KR20050118775A - Orally disintegrating tablet utilizing crystallized solid bridge between sugars and drug particles - Google Patents
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Abstract
본 발명은 The present invention
(1) 생리활성물질을 포함하는 입자를, 결정성 당류(A)와 비결정성 당류(B)로 코팅하는 단계;(1) coating the particles containing the bioactive material with crystalline sugars (A) and amorphous saccharides (B);
(2) 당류로 제조된 과립 (이하, 당류 과립라 칭함)과, 상기 단계 1에서 제조된 코팅 입자를 혼합하는 단계;(2) mixing the granules made of saccharides (hereinafter referred to as saccharide granules) with the coated particles prepared in step 1;
(3) 혼합물을 타정하는 단계; 및 (3) tableting the mixture; And
(4) 타정물을 숙성하는 단계(4) ripening the still life
를 포함하는 제조방법에 의해 제조되는 구강 내 속붕해정에 관한 것이다.It relates to a fast disintegrating tablet in the oral cavity prepared by a manufacturing method comprising a.
상세하게는, 본 발명은 생리활성물질을 포함하는 입자를 결정성 당류(A)와 비결정성 당류(B)의 혼합 혹은 각각으로 코팅하고 이것을 당류로 제조된 과립과 혼합하여 타정하고 숙성함으로써 초기 약한 경도로 타정된 정제가 숙성 후 다공성 구조에는 변함없이 높은 경도를 가지게 되는, 구강 내에서 신속히 붕해되는 정제에 관한 것이다. Specifically, the present invention is initially weak by filtration of the particles containing the physiologically active substance (A) and amorphous saccharides (B) or coated with a mixture of granules made of saccharides and tableted and aged It is directed to tablets that disintegrate rapidly in the oral cavity, in which the tablets tableted to the hardness have a high hardness invariably in the porous structure after aging.
Description
본 발명은 당류의 재결정화를 이용한 구강 내 속붕해정에 관한 것이다.The present invention relates to fast disintegrating tablets in the oral cavity using recrystallization of sugars.
일반적인 정제나 캅셀 등의 제형은 물과 함께 삼켜 복용하도록 되어있는데 이렇게 삼켜서 복용하는데 불편함을 느끼는 환자들이 다수 존재한다. 소아, 노인, 연하 능력이 부족한 환자, 복용을 거부하는 정신질환자 등이 해당되며 활동 중인 환자의 경우에도 물을 찾지 않아도 되는 제형은 복용에 편리함을 줄 수 있다. 현재 노년층이 점차로 증가하고 있는 추세이므로 삼키지 않고 쉽게 복용할 수 있는 제형의 개발은 더욱 요구된다. 속붕해 제형은 이러한 문제를 해결해 줄 수 있는 방법 중 하나이다. 또한 빠르게 붕해되므로 생리활성물질의 흡수를 신속히 하고자 할 때나 생리활성물질을 구강과 식도에서 흡수시켜 생체이용률을 높이고자 할 경우에도 유용하게 사용될 수 있다. Formulations such as tablets and capsules are usually swallowed with water, but many patients feel uncomfortable taking them. Children, the elderly, patients with poor swallowing ability, and mental disorders that refuse to take, such as active patients can find a formulation that does not need to find water can be convenient. As the elderly are gradually increasing, the development of a dosage form that can be easily taken without swallowing is further required. Fast disintegrating formulations are one of the ways to solve this problem. In addition, since it quickly disintegrates, it may be useful for the rapid absorption of physiologically active substances or to increase bioavailability by absorbing physiologically active substances in the oral cavity and esophagus.
속붕해 제형은 입 안에서 침에 의해 신속하게 붕해되어 생리활성물질 또는 생리활성물질을 함유한 입자가 방출되는 제형으로 보통 1분 이내에 붕해된다. 알피쉐러 (R. P. Scherer) 사에 의해 동결건조로 제조된 상품명 지디스 (Zydis)라는 기술이 처음으로 개발된 후로 "패스트-디솔빙 (fast-dissolving)"이라는 명칭으로 이 기술이 주목을 받기 시작했으며 지디스 기술이 적용된 제품이 출시(1996년)됨에 따라 기술 개발이 더욱 가속화되었다. 현재까지 개발된 속붕해정의 제조 방법은 주형법, 동결건조법, 승화법, 붕해제 첨가, 당의 재결정화법 등으로 분류할 수 있는데 한가지 혹은 여러 방법의 혼합이 사용되기도 한다. Fast disintegrating formulations are those in which the disintegration is rapidly disintegrated by saliva in the mouth to release bioactive substances or particles containing bioactive substances, usually disintegrating within 1 minute. Since the first development of the lyophilized trade name Zydis by RP Scherer, the technology has attracted attention under the name "fast-dissolving." The development of the technology was further accelerated with the release of the product with Gdidis technology (1996). Sokbung tablets developed to date can be classified into the casting method, lyophilization method, sublimation method, disintegrating agent, recrystallization of sugar, etc. One or a mixture of methods may be used.
본 발명은 이 방법들 중 당의 재결정화법을 이용하여 적절한 경도와 빠른 붕해 시간을 가지는 정제를 제조하였다. 당류는 쉽게 용해되고 단맛을 주므로 속붕해정에 매우 적합한 부형제로 사용되는데 여러 시도에서 당이 비결정 상태에서 결정상태로 바뀌면서 정제의 경도를 적절한 정도로 향상시킬 수 있음이 확인되었고 이를 이용한 기술들이 개발되었다. 푸이쯔 테크 (Fuisz Tech.)사의 플래쉬 도스 (FlashDose)와 야마노우치 (Yamanouchi) 사의 상품명 와우탭 (WOWTab)이 여기에 해당하며 미국특허 제6,413,541호, 미국특허 제6,270,804호 등도 여기에 해당한다.The present invention uses a recrystallization method of sugar of these methods to prepare a tablet having the appropriate hardness and fast disintegration time. Since sugars are easily dissolved and sweetened, they are used as excipients that are very suitable for Sokbung. However, in many trials, it has been found that sugars can be changed from amorphous to crystalline state to improve the hardness of tablets. FlashDose from Fujitsu Tech. And WOWTab from Yamanouchi are examples of this, and US Patent No. 6,413,541, US Patent No. 6,270,804, and the like.
마사아키 스기모토 (Masaaki Sugimoto) 등 (Pharm. Dev. Tech, 6(4), 487-493, 2001)은 동결 건조한 수크로스 (sucrose)를 이용하여 정제를 제조하고 경도가 증가하는 것을 관찰하였으며 이 현상이 수크로스가 무정형에서 결정으로 바뀜으로써 나타나는 현상임을 디에스시 (DSC)와 엑스레이 (X-ray)로 확인하였다. 이 논문에서는 또한 정제의 붕해 시간은 수크로스의 결정상태와는 상관없이 정제의 다공성에만 관련이 있다는 것을 밝혔는데, 이로써 초기에 적절한 다공성을 가지도록 약한 힘으로 타정한 후 다공성 구조에는 변함없이 경도를 높이는 방법이 구강 내에서 빠르게 붕해되면서 적절한 경도를 가지는 정제를 제조하는 방법임을 알 수 있다.Masaaki Sugimoto et al. (Pharm. Dev. Tech, 6 (4), 487-493, 2001) prepared tablets using freeze-dried sucrose and observed an increase in hardness. Sucrose was confirmed by changing from amorphous to crystal, and it was confirmed by DSC and X-ray. The paper also found that the disintegration time of the tablets was related only to the porosity of the tablets regardless of the crystallization state of sucrose. It can be seen that the height is a method of preparing a tablet having a suitable hardness while rapidly disintegrating in the oral cavity.
당을 무정형 또는 비결정형으로 만드는 간단한 방법은 가온하여 녹인 후 급속히 냉각시키는 방법, 용매에 용해 시킨 후 용매를 제거하는 방법과 동결건조법 등인데, 푸이쯔테크 사는 가열한 후 냉각시키는 방법과 비슷한 리퀴드플래쉬 (liquidflash) 공정을 고안하였고 미국특허 제5,720,974호, 미국특허 제 6,413,541호, 야마노우치 사 등은 용매에 당을 녹인 후 과립을 형성하고 용매를 제거하여 비결정형으로 만들었다. Simple methods of making sugars amorphous or amorphous include heating, melting and rapidly cooling, dissolving in solvents, removing solvents, and lyophilization.Puiztech Co., Ltd. uses a liquid flash similar to heating and cooling. (liquidflash) process was devised, and U.S. Patent No. 5,720,974, U.S. Patent No. 6,413,541, and Yamanouchi Co., Ltd. dissolved the sugar in a solvent to form granules and remove the solvent to make it amorphous.
푸이쯔테크 사의 플래쉬도스는 수크로스, 솔비톨, 자일리톨 등의 당들을 기퀴드플래쉬 공정으로 솜사탕처럼 만든 후 구형 입자들로 만들고 이를 이용하여 타정한 기술로, 쉬어폼 매트릭스 (shearform matrix)를 만드는 기계, 처방, 표면처리방법 등을 모두 개발하여 특허화 하였다 (미국특허 제6,165,512호, 미국특허 제6,086,920호, 미국특허 제6,048,541호, 미국특허 제5,720,974호 등). 쉬어폼 매트릭스는 내부는 비결정질이고 외부는 일부 결정화가 진행된 상태로 이것으로 타정된 정제를 경화시킴으로써 비결정성 당이 결정으로 변하면서 다공성 구조는 변함이 없이 경도가 증가하게 되어 빨리 붕해 되면서 다루기도 쉬운 상태가 된다.Fuitsetech's FlashDoss is a machine that makes sugarforms such as sucrose, sorbitol, and xylitol by making it into cotton candy by using a quiquid flash process and then making them into spherical particles. All prescriptions and surface treatment methods were developed and patented (US Pat. No. 6,165,512, US Pat. No. 6,086,920, US Pat. No. 6,048,541, US Pat. No. 5,720,974, etc.). Sheaform matrix is amorphous and the outside is partially crystallized, and the tablet is compressed into hardened tablets.The amorphous sugar is converted into crystals and the porous structure is not changed. Becomes
미국특허 제5,720,974호는 생리활성물질, 20-70 마이크론 크기의 수용성 탄수화물에 1-3%의 입자의 표면을 습윤할 정도의 물을 혼합하여 타정하고 건조한 방법으로 이렇게 할 경우 타정 공정에서 스티킹 (sticking)이 일어나기 쉽다. 미국특허 제6,413,541호는 0.4-2.5 g/mL 이상의 용해도를 갖는 당류와 수용성 결합제를 물 혹은 물/알코올 혼합액에 녹이고 하나 이상의 부형제에 혼합하여 과립을 제조하고 타정 한 후 경화 단계를 거쳐 제조하였는데, 여기에 생리활성물질을 포함하는 입자를 당류로 코팅하는 내용에 관한 언급은 없다.U.S. Pat.No. 5,720,974 discloses sticking in the tableting process when the bioactive material, 20-70 micron-size water-soluble carbohydrate, is mixed with water to wet the surface of 1-3% of the particles and compressed and dried. sticking is easy to occur. U. S. Patent No. 6,413, 541 was prepared by dissolving sugars and water-soluble binders having a solubility of 0.4-2.5 g / mL or more in water or a water / alcohol mixture and mixing them with one or more excipients to prepare granules, tableting, and curing. There is no mention of coating the particles containing bioactive substances with sugars.
야마노우치 사의 초기 특허는 성형성이 높은 당으로 성형성이 낮은 당을 과립화하여 타정하는 것이 내용이었고 (미국특허 제5,576,014호), 이후 이 발명의 작용기전을 바탕으로 생리활성물질, 당류 및 비결정성 당류를 포함하고 성형 후 가습 건조하여 제조하는 방법을 특허화 하였다 (대한민국 특허공개 제2001-0041894). 이 방법은 녹여 과립화 하는 과정으로 간단히 비결정성이 되는 당을 이용하여 과립을 만들고 이 과립을 타정한 후 가습과 건조 공정을 거쳐 비결정이 결정으로 되면서 초기에 낮은 경도로 타정한 정제가 경도가 높아지도록 한 것인데, 붕해 시간이 빠르고 경도가 높은 정제를 통상의 제제화 기기로 만들었다는 장점이 있다. 대한민국 특허공개 제2003-0036656은 서방성 미립자와 부형제와의 편석을 방지하기 위해 서방성 미립자와 당류를 조립하는 것을 내용으로 한다.Yamanouchi's initial patent was to granulate and tablet low-mouldable sugars into high-mouldable sugars (US Pat. No. 5,576,014), and then based on the mechanism of action of the present invention, bioactive substances, sugars and amorphous Patented a method for producing sugars, followed by humidification drying after molding (Korean Patent Publication No. 2001-0041894). This method is a process of melting and granulating to make granules using sugars that are simply amorphous, and after granulating the granules, the crystals are crystallized through a humidification and drying process. It is advantageous in that tablets having a high disintegration time and a high hardness are made into a conventional formulation device. Korean Patent Publication No. 2003-0036656 discloses assembling sustained-release particles and sugars to prevent segregation of the sustained-release particles and excipients.
본 발명의 정제는 다루기 쉽게 적절히 높은 경도를 가지고 우수한 미감으로 구강 내에서 신속히 붕해되며 통상의 과립기와 정제기를 사용하여 제조할 수 있음은 물론이고 높은 생리활성물질 함량이 가능한 속붕해정 시스템이다.The tablet of the present invention is a fast disintegrating tablet system capable of being easily disintegrated in the oral cavity with an excellent aesthetic with an appropriately high hardness and can be prepared using a conventional granulator and tablet, as well as a high bioactive substance content.
본 발명은 The present invention
(1) 생리활성물질을 포함하는 입자를, 결정성 당류(A)와 비결정성 당류(B)로 코팅하는 단계;(1) coating the particles containing the bioactive material with crystalline sugars (A) and amorphous saccharides (B);
(2) 당류로 제조된 과립 (이하, 당류 과립라 칭함)과, 상기 단계 1에서 제조된 코팅 입자를 혼합하는 단계;(2) mixing the granules made of saccharides (hereinafter referred to as saccharide granules) with the coated particles prepared in step 1;
(3) 혼합물을 타정하는 단계; 및 (3) tableting the mixture; And
(4) 타정물을 숙성하는 단계(4) ripening the still life
를 포함하는 제조방법에 의해 제조되는 구강 내 속붕해정에 관한 것이다.It relates to a fast disintegrating tablet in the oral cavity prepared by a manufacturing method comprising a.
상세하게는, 본 발명은 생리활성물질을 포함하는 입자를 결정성 당류(A)와 비결정성 당류(B)의 혼합 혹은 각각으로 코팅하고 이것을 당류로 제조된 과립과 혼합하여 타정하고 숙성함으로써 초기 약한 경도로 타정된 정제가 숙성 후 다공성 구조에는 변함없이 높은 경도를 가지게 되는, 구강 내에서 신속히 붕해되는 정제에 관한 것이다. Specifically, the present invention is initially weak by filtration of the particles containing the physiologically active substance (A) and amorphous saccharides (B) or coated with a mixture of granules made of saccharides and tableted and aged It is directed to tablets that disintegrate rapidly in the oral cavity, in which the tablets tableted to the hardness have a high hardness invariably in the porous structure after aging.
본 발명의 속붕해정은, 선행기술인 생리활성물질, 당류 및 비결정성 당류를 그냥 혼합한여 성형한 경우와 달리, 생리활성물질 입자와 당류 과립사이, 더욱 정확하게는 코팅된 결정성 당류(A)와 당류 과립사이에 비결정성 당류(B)에 의한 고체 가교가 형성되어 소량의 당류 함량으로도 효과적으로 신속한 붕해효과 뿐만아니라 적절한 수준의 강도를 얻을 수 있다. 따라서 제제 중 생리활성물질의 함량을 크게 높일 수 있어서 환자의 복약 순응도를 높일 수 있을 뿐만아니라 투여량이 많은 약물의 경우에도 적용할 수 있는 장점이 있다. 또한 속붕해정의 제조시 문제가 되었던 약한 강도를 본 발명에서는 쉽게 극복하였다. 본 발명의 정제는 구강 내에서 신속하게 붕해되며 다루기 쉽도록 높은 경도를 가지고 통상의 제제화 기기를 사용하여 제조할 수 있다.The fast disintegrating tablet of the present invention is different from the case in which the prior art bioactive substances, sugars and amorphous sugars are simply mixed and molded, and are more precisely coated between the bioactive substance particles and the sugar granules, and more precisely, coated crystalline sugars (A) and Solid crosslinking by amorphous saccharides (B) is formed between the saccharide granules, so that a small amount of sugar can effectively effectively disintegrate and obtain an appropriate level of strength. Therefore, it is possible to greatly increase the content of the bioactive substance in the formulation can not only increase the compliance of the patient medication, there is an advantage that can be applied to a large dose of the drug. In addition, the present invention easily overcome the weak strength, which was a problem in the preparation of fast disintegrating tablets. Tablets of the present invention can be prepared using conventional formulation devices with high hardness to disintegrate quickly in the mouth and to be easy to handle.
쉽게 용해되고 단맛을 주므로 속붕해정에 매우 적합한 부형제로 사용될 수 있는 단당류, 이당류, 당알콜류 등을 포함하는 당류는 가열하여 액체 상태로 만든 후 냉각하거나 용매에 녹인 후 용매를 제거하거나 용매에 녹인 후 동결 건조하여 무정형 혹은 결정화가 덜 진행된 상태로 만들 수 있는데 이 상태는 경화 공정으로 안정한 결정상태로 변하게 된다. Sugars, including monosaccharides, disaccharides, sugar alcohols, etc., which can be used as excipients that are very suitable for Sokbung tablets because they are easily dissolved and sweetened, are heated to make them liquid and then cooled, dissolved in solvents, removed solvents or dissolved in solvents and frozen. Drying can result in amorphous or less advanced crystallization, which is changed to a stable crystalline state by the curing process.
본 발명에서는 당류를 용매에 녹인 후 분무하고 건조하여 무정형으로 만들고 정제로 성형 후 경화 시키는 방법으로 다시 결정화를 유도하는 방법을 사용하였다. 당류 중에서 결정화 속도가 지나치게 빠른 당류는 단순히 분무 건조하는 방법으로 무정형으로 만들기는 어려운데 만니톨, 에리스리톨 등이 여기에 해당하며 본 발명에서는 이들을 결정성 당류(A)로 나타내었다. 또한 자일리톨, 솔비톨, 수크로스, 말티톨, 이소말트, 락토스, 말토스, 글루코스, 락티톨, 트리할로스 등의 당류로 단독 혹은 혼합으로 사용되어 결정성 고체 가교를 형성하는 당류로 사용될 수 있음을 실험과정에서 확인하였고 이들을 비결정성 당류(B)로 나타내었다. In the present invention, a method of inducing crystallization by dissolving sugars in a solvent, spraying and drying to make an amorphous form, and curing after forming into tablets was used. Among the sugars, sugars having too high a crystallization rate are difficult to be made amorphous by simply spray drying, but mannitol, erythritol, and the like correspond to them. In the present invention, these are referred to as crystalline sugars (A). In addition, it can be used as sugars such as xylitol, sorbitol, sucrose, maltitol, isomalt, lactose, maltose, glucose, lactitol, trihalose, or the like to be used alone or in combination to form crystalline solid crosslinks. It was identified in the course of the procedure and these are referred to as amorphous saccharides (B).
당의 재결정화를 이용한 속붕해정은 미감이 우수하고 구강 붕해 시간도 빠르며 적절한 경도를 가지는 정제를 만들 수 있는 방법이지만 생리활성물질의 종류와 함량에 따라 이러한 성질을 만족하는 것이 쉽지 않은 경우가 많다. 생리활성물질의 함량이 높을 경우에는 전체 정제에서 구강 내에서 용해됨으로써 정제가 빠르게 붕해 되도록 하는 당류의 함량이 낮아지므로 정제의 구강 붕해 속도를 빠르게 유지하기 위해서는 정제를 더욱 다공성 (porous)으로 타정해야 하는데 이렇게 되면 경화 후 정제의 경도는 더 낮아지게 된다. 이를 해결하기 위한 방법으로 생리활성물질을 함유하는 입자와 부형제인 당류 사이에 고체 가교를 형성하는 것을 생각할 수 있는데, 당류 이외의 물질에서는 고체 가교 형성으로 인한 경도 증가의 효과를 확인할 수 없었으므로 본 발명은 생리활성물질을 포함하는 입자의 표면을 우선 결정성 당류(A)로 코팅하는 방법을 사용하였다. 결정상태로 생리활성물질을 포함하는 입자 표면에 부착된 결정성 당류(A)와 당류과립 사이의 고체 가교를 형성하는 역할은 비결정성 당류(B)가 하게 된다.Sokbung tablets using recrystallization of sugar is a method of making tablets having a good taste, fast oral disintegration time, and suitable hardness, but it is not easy to satisfy these properties depending on the type and content of bioactive substance. When the content of bioactive substance is high, the content of saccharides that dissolve in the oral cavity in the whole tablet decreases rapidly, so tablets need to be tableted more porous to maintain the oral disintegration rate of the tablet faster. This lowers the hardness of the tablet after curing. In order to solve this problem, it is conceivable to form a solid crosslink between the bioactive substance-containing particles and the excipient saccharide, but the effect of increasing the hardness due to solid crosslinking cannot be confirmed in a material other than the saccharide. The surface of the particle containing the silver bioactive material was first coated with crystalline sugar (A). Amorphous saccharide (B) is responsible for forming a solid crosslink between the crystalline sugar (A) and the sugar granules attached to the surface of the particle containing the bioactive material in a crystalline state.
본 발명에 사용되는 생리활성물질로는 의약 혹은 영양, 건강식품 성분으로 사용되는 것이면 특별히 한정되지 않는다. 이러한 의약 활성 성분으로서는, 예를 들면 최면진정제, 수면제, 항불안제, 항간질제, 항우울제, 항파킨슨제, 항알츠하이머제 등의 정신신경계 생리활성물질, 혈압강하제, 혈관수축제, 혈관확장제, 순환기관용약, 고지혈증용제 등의 심혈관계 생리활성물질, 호흡촉진제, 진해제, 거담제, 기관지확장제 등의 호흡기계 생리활성물질, 지사제, 정장제, 소화성궤양용제, 소화제, 제산제, 이담제, 구토방지제 등의 소화기계 생리활성물질, 종합감기약, 골다공증 치료제, 진통제, 해열제, 관절염 치료제, 당뇨병 치료제, 알러지 치료제 등을 들 수 있다. 영양, 건강식품 성분으로는 각종 비타민류, 미네랄성분, 단백질, 아미노산, 다당류 등을 들 수 있다. The bioactive substance used in the present invention is not particularly limited as long as it is used as a medicine, nutrition or health food ingredient. Such medicinal active ingredients include, for example, psychiatric nervous system bioactive substances such as hypnotic transcripts, sleeping pills, anti-anxiety agents, antiepileptic agents, antidepressants, anti-Parkinson's agents, anti-Alzheimer's agents, blood pressure lowering agents, vasoconstrictors, vasodilators, circulatory organ drugs, and hyperlipidemia. Cardiovascular bioactive substances such as solvents, respiratory stimulants, antitussives, expectorants, bronchodilators, etc., respiratory physiological active substances, anti-digestive agents, suits, peptic ulcers, digestive agents, antacids, biliary agents, anti-vomiting agents , Synthetic cold medicine, osteoporosis treatment, analgesic, antipyretic, arthritis treatment, diabetes treatment, allergy treatment, and the like. Nutritional and health food ingredients include various vitamins, minerals, proteins, amino acids, polysaccharides, and the like.
본 발명의 제조 단계 1에서 사용하는 "생리활성물질을 포함하는 입자"는 생리활성물질 단독이거나 쓴 맛 은폐 혹은 방출 조절의 목적을 가진 물질을 추가로 포함하는 것일 수 있다. 상기 쓴 맛 은폐 혹은 약물 방출 조절의 기능을 가진 물질은 특별히 한정되지는 않지만, 카르복시메틸 셀룰로즈, 메틸셀룰로즈, 히드록시프로필 셀룰로즈, 히드록시프로필 메틸 셀룰로즈, 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로즈 아세테이트 트리멜리테이트, 구아검, 카라기난, 카라야검, 아라비아검, 알긴산 나트륨, 전분, 키토산, 젤라틴, 폴리비닐 알콜, 폴리아크릴산, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 프로필렌 글리콜 공중합체, 폴리비닐 피롤리돈, 가교된 폴리비닐 피롤리돈, 에틸셀룰로즈, 제인, 쉘락, 폴리락트산, 폴리락트산 글리콜산 공중합체, 메타크릴레이트 공중합체류, 지방산, 경화유, 왁스류, 스테아린산 등이 사용될 수 있다. "Particles containing a bioactive material" used in the manufacturing step 1 of the present invention may be a bioactive material alone or may further include a material for the purpose of concealing bitter taste or controlled release. The substance having the function of the bitter taste concealment or drug release control is not particularly limited, but carboxymethyl cellulose, methylcellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, cellulose acetate phthalate, hydroxypropyl methylcellulose acetate phthalate, Cellulose acetate trimellitate, guar gum, carrageenan, caraya gum, gum arabic, sodium alginate, starch, chitosan, gelatin, polyvinyl alcohol, polyacrylic acid, polyethylene glycol, polyethylene glycol propylene glycol copolymer, polyvinyl pyrrolidone, crosslinking Polyvinyl pyrrolidone, ethyl cellulose, zein, shellac, polylactic acid, polylactic acid glycolic acid copolymer, methacrylate copolymers, fatty acids, hardened oils, waxes, stearic acid and the like can be used.
본 발명의 제조 단계 1에서 사용하는 "생리활성물질을 포함하는 입자"는 결정상태, 과립, 코팅된 결정, 코팅된 과립 등 어떤 상태도 가능한데 쓴 맛 은폐 혹은 생리활성물질 방출 조절의 기능을 가지는 물질과 혼합되거나 코팅 되어 있을 수도 있다. 생리활성물질을 포함하는 입자의 크기는 코팅 공정을 원활히 수행할 수 있고 붕해 후 입 안에서 껄끄러운 느낌도 적게 하는 크기가 적당한데 대략 50~500 마이크론이 적당하고, 바람직하게는 100~400 마이크론이 적당하다. 본 발명의 생리활성물질을 함유하는 입자의 배합량으로는 통상 치료학적 유효량의 생리활성물질을 포함하면 특별히 제한되지 않지만, 대략 제제 전체의 1~60 중량%이고, 바람직하게는 1~40 중량%이다. "Particles containing physiologically active substances" used in the preparation step 1 of the present invention is a substance having a function of controlling the bitter taste or controlling the release of bioactive substances in any state such as crystal state, granules, coated crystals, coated granules It may be mixed with or coated with. The size of the particles containing the bioactive material is suitable to facilitate the coating process and to reduce the gritty feeling in the mouth after disintegration. Approximately 50 to 500 microns is suitable, preferably 100 to 400 microns. Do. The compounding amount of the particles containing the bioactive substance of the present invention is not particularly limited as long as it contains a therapeutically effective amount of the bioactive substance, but is generally 1 to 60% by weight of the entire formulation, preferably 1 to 40% by weight. .
생리활성물질을 함유한 입자 표면에, 코팅 과정에서 결정 상태가 되는 만니톨, 에리스리톨 등의 결정성 당류(A)를 코팅하는데, 코팅액에는 당류, PVP, HPMC 등의 결합제가 첨가되는 것이 바람직한데 비결정성 당류(B)가 함께 혼합되어 결합제의 역할을 할 수도 있다. 실제 입자의 표면은 매끈한 코팅이 아니라 결정성 당류(A)의 결정이 입자 표면에 부착되어 있는 상태일 것이다. A crystalline saccharide (A) such as mannitol or erythritol, which becomes a crystalline state in the coating process, is coated on the surface of the particle containing a bioactive substance, and a binder such as saccharides, PVP, HPMC, etc. is preferably added to the coating liquid. The sugars (B) may be mixed together to serve as binders. The surface of the actual particle will not be a smooth coating but a state in which crystals of crystalline saccharides (A) are attached to the particle surface.
자일리톨, 솔비톨, 수크로스, 말티톨, 이소말트, 락토스, 말토스, 글루코스, 락티톨, 트리할로스 등의 비결정성 당류(B)는 필요에 따라 결정성 당류(A)의 코팅액에 함께 첨가되거나 결정성 당류(A)가 코팅된 입자 위에 다시 코팅될 수도 있다.Amorphous sugars (B), such as xylitol, sorbitol, sucrose, maltitol, isomalt, lactose, maltose, glucose, lactitol, trihalose, etc., may be added together or determined in the coating liquid of crystalline sugar (A) as necessary. Sex saccharides (A) may be coated again on the coated particles.
비결정성 당류(B)는 단독 혹은 혼합으로 사용될 수 있는데 본 발명의 고안자는 적절하게 비결정성 당류(B)를 혼합하여 사용할 경우 경화에 소비되는 시간을 줄일 수 있거나 단독으로는 효과가 없는 당류를 사용 가능하게 할 수 있었다. 예를 들어 대한민국 특허공개 제2001-0041894에서는 실시예에서 자일리톨이 비결정성 당류 즉 결정성 고체 가교를 형성하는 당류로 사용될 수 없음을 밝히고 있으나 본 발명의 고안자는 자일리톨을 소량의 이소말트와 혼합하여 사용하면 정제의 경도를 증가시킬 수 있음을 확인하였고, 솔비톨과 이소말트를 혼합하여 사용할 경우 솔비톨 혹은 이소말트를 단독으로 사용할 경우에 비해 충분한 경도 증가를 이끌어내기 위해 필요한 가습 공정의 시간을 상당히 줄일 수 있었다. Amorphous sugars (B) can be used alone or in combination. The inventors of the present invention can reduce the time spent on curing when appropriately mixed with amorphous sugars (B) or use sugars that have no effect alone. Could be possible. For example, Korean Patent Publication No. 2001-0041894 shows that xylitol cannot be used as an amorphous sugar, that is, a crystalline solid crosslinking sugar, in the examples, but the inventors of the present invention mix xylitol with a small amount of isomalt. It was confirmed that the hardness of tablets could be increased, and when the sorbitol and isomalt were mixed, the time required for the humidification process to bring about sufficient hardness increase was significantly reduced compared to the case of using sorbitol or isomalt alone. .
각각의 당류 코팅 액에는 활택제, 향, 색소, 안정화제 등을 포함한 의약적으로 허용된 첨가제가 함께 혼합될 수 있다. 결정성 당류(A)는 생리활성물질을 포함하는 입자의 크기에 따라 다르지만 대략, 단계 1에서 제조되는 코팅 입자 총중량의 2-20 중량%에 해당하는 양을 물에 녹인 후 코팅하고 비결정성 당류(B)는 코팅 입자 총중량의 1~10 중량%에 해당하는 양을 물에 녹인 후 코팅하는데 어떤 방법으로도 가능하나 유동층 기기를 사용하는 방법이 선호된다. 코팅하는 당류의 양을 늘리는 것은 결국 전체 정제의 양을 늘리는 결과가 될 수 있으므로 적절한 경도까지 이를 수 있는 최소량을 사용하는 것이 바람직하다.Each sugar coating liquid may be mixed with pharmaceutically acceptable additives including glidants, flavors, pigments, stabilizers and the like. Crystalline saccharide (A) depends on the size of the particles containing the bioactive material, but, approximately 2-20% by weight of the total weight of the coating particles prepared in step 1 dissolved in water and coated and the amorphous sugar ( B) can be applied by dissolving in water the amount corresponding to 1 to 10% by weight of the total coated particles, but the method of using a fluidized bed device is preferred. Increasing the amount of sugar to be coated may eventually result in increasing the amount of the total tablet, so it is desirable to use a minimum amount that can reach a suitable hardness.
따라서, 단계 1에서 제조되는 코팅 입자 중 결정성 당류(A)의 함유량은 입자 총 중량에 대하여 2~20중량%이고 비결정성 당류(B)는 입자 총 중량에 대하여 1~10중량% 가 되는 것이 바람직하다. Therefore, the content of the crystalline sugars (A) in the coating particles prepared in step 1 is 2 to 20% by weight based on the total weight of the particles and the amorphous sugar (B) is 1 to 10% by weight relative to the total weight of the particles. desirable.
본 발명의 당류 과립은 단당류, 이당류, 당알콜류 등을 포함하는 당류 중 하나 이상을 부형제로 하여 제제학적으로 허용된 과립 제조 방식으로 제조한 과립이다. 결합제로는 특별히 제한되지 않지만, 결정성 고체 가교를 형성 할 수 있는 자일리톨, 솔비톨, 수크로스, 말티톨, 이소말트, 락토스, 말토스, 글루코스, 락티톨, 트리할로스 등 중 하나 이상의 물질을 물에 녹여 사용하면 정제의 경도를 더욱 증가시키고자 할 때 유용하다. 당류 과립의 양은 정제의 크기와 생리활성물질의 함량에 따라 다르지만 통상적으로 제제 전체 중량에 대하여 30-95 중량%이고, 바람직하게는 50-90 중량%이다. The sugar granules of the present invention are granules prepared by a pharmaceutically acceptable granule production method using at least one of sugars including monosaccharides, disaccharides, sugar alcohols, and the like as excipients. The binder is not particularly limited, but one or more substances of xylitol, sorbitol, sucrose, maltitol, isomalt, lactose, maltose, glucose, lactitol, trihalose, and the like, which may form crystalline solid crosslinks, may be used in water. Melting is useful when you want to increase the hardness of the tablet. The amount of sugar granules depends on the size of the tablet and the content of the bioactive material, but is usually 30-95% by weight, preferably 50-90% by weight, based on the total weight of the preparation.
코팅된 생리활성물질 입자와 당류 과립을 혼합하고 구강 내에서 1분 이내에 붕해될 수 있도록 약하게 타정한다. 향, 감미제, 안정화제, 붕해제, 보존제, 활택제 등의 각종 의약적으로 허용된 첨가제가 혼합될 수 있다. 따라서 본 발명의 조성물은 본 발명의 제조 단계 2에 의하여 붕해제, 활택제, 보존제, 방향제 감미제, 착색제 및 안정화제로 이루어진 군 중에서 선택된 1종 이상의 의약적으로 허용 가능한 첨가제를 추가로 포함할 수 있다. The coated bioactive particles and saccharide granules are mixed and lightly compressed to disintegrate within 1 minute in the oral cavity. Various pharmaceutically acceptable additives such as flavors, sweeteners, stabilizers, disintegrants, preservatives, lubricants and the like can be mixed. Therefore, the composition of the present invention may further include one or more pharmaceutically acceptable additives selected from the group consisting of disintegrants, lubricants, preservatives, fragrance sweeteners, colorants and stabilizers by step 2 of the present invention.
정제의 숙성하는 단계 즉 경화공정은 정제 내에서 무정형 혹은 일부만 결정화된 상태로 있는 당의 분자들이 규칙적으로 재배열하여 재결정화가 일어나면서 결정성 고체 가교를 형성하여 정제의 경도가 급격히 증가하도록 하는 것이다. 당의 재결정화는 수분, 열, 시간의 함수로서 실온에서 공기 중에 방치하거나 열을 가하여도 시간이 지남에 따라 점차 결정화가 일어나지만, 빠른 시간에 충분히 효과적으로 결정화가 진행되도록 하기 위해서는 가습된 환경에 노출하였다가 건조하여 수분을 제거하는 방법이 효율적이다. 가습된 환경은 상대습도 30%RH에서 100%RH가 적당한데 60%RH에서 80%RH가 더욱 바람직하고 이 때의 온도는 20℃에서 60℃가 적당하다. 가습공정의 시간은 30분에서 24시간이 가능하고 30분에서 12시간이 바람직하다. 건조는 수분을 제거할 수 있는 정도의 온도와 시간이면 적당한데 온도는 40℃에서 80℃로 생리활성물질의 안정성에 문제가 없는 온도면 적당하고 시간은 20분 이상 5시간 이하가 적당하다. In the step of aging the tablet, that is, the curing process, sugar molecules in an amorphous or only partially crystallized state are rearranged regularly so that recrystallization occurs to form crystalline solid crosslinks, thereby rapidly increasing the hardness of the tablet. Recrystallization of sugars gradually crystallizes over time as a function of moisture, heat and time at room temperature or when heated, but it is exposed to a humid environment in order to allow the crystallization to proceed quickly and effectively enough. The method of drying to remove moisture is efficient. The humidified environment is suitable for a relative humidity of 30% RH to 100% RH, more preferably 60% RH to 80% RH, and the temperature at this time is preferably 20 ° C to 60 ° C. The time of the humidification process can be from 30 minutes to 24 hours, preferably from 30 minutes to 12 hours. Drying is suitable if the temperature and time enough to remove the moisture, the temperature is 40 ℃ to 80 ℃ suitable temperature if there is no problem in the stability of physiologically active substances, the time is suitable for 20 minutes or more and less than 5 hours.
본 발명은 먼저 생리활성물질을 포함한 입자를 당류로 코팅하고 이 당류와 혼합한 당류 사이에 당류-당류 결정성 고체 가교를 유도하여 생리활성물질의 함량을 높일 수 있는 방법을 제시하였는데, 이는 생리활성물질 및/혹은 당류를 비결정성 당류로 조립하여 제조하는 방법인 Yamanouchi의 특허에서는 구체적으로 제시된 바가 없다. The present invention first proposed a method of increasing the content of the bioactive material by coating the particles containing the bioactive material with a saccharide and inducing a saccharide-saccharide crystalline solid crosslinking between the saccharide and the mixed sugar, which is a bioactive There is no specific disclosure in Yamanouchi's patent, which is a method of assembling materials and / or sugars into amorphous sugars.
본 발명의 고안자는 당의 재결정화를 이용하여 속붕해정을 제조하는 연구를 거듭한 결과 생리활성물질을 함유한 입자의 함량이 전체 중량에 대하여 20 중량% 이상으로 높아질 경우에는 생리활성물질을 제외한 나머지 부분에 사용된 결정화 당류의 고체가교 만으로는 빠른 구강 붕해 시간과 높은 정제 경도를 동시에 실현하기에 어려움이 있음을 알게 되었고 이를 해결할 수 있는 방안을 찾게 되었다. 정제의 경도를 증가시키는 역할을 하는 당류는 당류와 당류 사이에 고체 가교를 형성함으로써 역할을 하게 되는데 반복된 실험 경험에서 당류 이외의 물질 사이에서는 경화 후에도 정제의 경도를 증가시키지 못하는 것으로 확인되었다. 특히 생리활성물질에 변성을 주지 않는 비교적 낮은 온도와 짧은 시간의 경화조건을 사용하여야 하고 구강 붕해 시간에도 영향을 주지 않아야 하므로 당류-당류 사이에 형성되는 고체가교를 이용하는 것이 유용하다.The inventors of the present invention have repeatedly studied the preparation of fast disintegrating tablets by recrystallization of sugar, and when the content of the particles containing the bioactive substance is increased to 20% by weight or more with respect to the total weight, the remaining portion except for the bioactive substance The solid crosslinking of the crystallized saccharides used in the present invention was found to be difficult to simultaneously achieve rapid oral disintegration time and high tablet hardness, and found a solution to this problem. Sugars, which play a role in increasing the hardness of tablets, play a role in forming solid crosslinks between sugars and saccharides. In repeated experiments, it was confirmed that the hardness of tablets was not increased even after curing between materials other than sugars. Particularly, it is useful to use solid crosslinking formed between saccharides and saccharides, since curing conditions of relatively low temperature and short time that do not denature the physiologically active substance should be used and do not affect oral disintegration time.
본 특허의 속붕해정이 갖는 특징은 다음과 같다. The characteristics of the fast dissolving tablet of this patent are as follows.
① 생리활성물질 함유 입자의 함량이 전체 중량에 대하여 20 중량% 이상일 경우에도 적절한 구강 붕해시간과 경도를 가지는 속붕해정을 제조할 수 있다. 생리활성물질에 쓴 맛 은폐 혹은 생리활성물질 방출 조절 등의 목적으로 부형제를 혼합하고 코팅을 하는 공정을 가하게 되면 전체 정제에서 생리활성물질 함유 입자의 함량은 더욱 늘어날 수 밖에 없어 적절한 정제 크기를 유지하면서 속붕해정의 성질을 가지기 위해서는 본 특허의 방법이 유용하다. ① Even if the content of the bioactive substance-containing particles is more than 20% by weight based on the total weight, it is possible to prepare a fast disintegrating tablet having an appropriate oral disintegration time and hardness. When the excipients are mixed and coated for the purpose of concealing bitterness or controlling the release of the bioactive substances, the content of the bioactive substance-containing particles in the whole tablet can be further increased. The method of this patent is useful to have the properties of fast disintegrating tablets.
② 또한 생리활성물질 함량이 낮을 경우에도 구강 붕해 시간을 더 빠르게 하거나 혹은 정제의 경도를 더 증가시킬 수 있는 방법으로 유용하다. 구강 붕해시간과 정제의 경도는 서로 상반되는 성질로 정제의 경도를 공정상 문제가 없을 정도의 적절한 경도로 고정하면 구강 붕해시간을 짧게 하는 처방을 만들 수 있다. ② It is also useful as a way to increase oral disintegration time or tablet hardness even when the bioactive substance content is low. Oral disintegration time and the hardness of the tablets are mutually opposite properties by fixing the hardness of the tablets to an appropriate hardness that does not have a problem in the process can make a prescription to shorten the oral disintegration time.
③ 생리활성물질 함유 입자에 결합력을 부여하여 타정을 용이하게 한다. 타정 직후의 정제는 결정성 고체가교가 형성되지 않은 상태로 매우 부서지기 쉬운데 생리활성물질 입자를 당류로 코팅하여 사용하면 입자들 간에 결합력이 생긴다. ③ It provides the binding force to particles containing bioactive substances to facilitate tableting. Tablets immediately after tableting are very fragile in the absence of crystalline solid crosslinking, and when the bioactive particles are coated with saccharides, binding between the particles occurs.
④ 적절한 당의 종류와 양을 사용할 경우 좋지 않은 맛을 은폐하는 효과를 가질 수 있다. 생리활성물질의 쓴맛을 은폐하기 위해 폴리머를 코팅한 경우에도 폴리머의 좋지 않은 맛이 남는 경우가 있는데, 당류로 코팅하여 이를 은폐할 수 있다. ④ If you use the appropriate type and amount of sugar can have the effect of concealing the bad taste. Even when the polymer is coated to conceal the bitter taste of the bioactive substance, the polymer may have a bad taste, which may be concealed by coating it with sugars.
본 발명에 의한 정제는 구강 내에서 60초 이내에 붕해되고 경도가 3 kp (kiloponds = kilogram force) 이상이다. 경도 3 kp 이상의 정제는 운반과 포장 공정에서의 진동을 충분히 견디고 복용 시 손으로 PTP 포장에서 꺼내어 입에 넣는 동안 파손의 우려가 없는 정도의 경도를 가진다. Tablets according to the invention disintegrate within 60 seconds in the oral cavity and have a hardness of at least 3 kp (kiloponds = kilogram force). Tablets with a hardness of 3 kp or more have sufficient hardness to withstand the vibrations in the transport and packaging processes and to be free from breakage while in the mouth when taken out of the PTP packaging by hand.
이하, 실시예를 들어 본 발명을 설명하지만, 본 발명이 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다. Hereinafter, although an Example is given and this invention is demonstrated, this invention is not limited to these Examples.
[실시예 1]Example 1
약물 입자의 함량이 증가함에 따른 정제 경도의 변화를 알아보기 위한 실험을 실시하였다. 약물 입자를 당류 코팅하지 않았을 경우와 당류 코팅을 실시하였을 경우를 비교하기 위해 유드라짓 L이 코팅된 이부프로펜 펠렛을 각각 10%, 20%, 30%, 40%를 함유한 속붕해정을 제조하였다. An experiment was conducted to determine the change in tablet hardness as the content of drug particles increased. Sokbung tablets containing 10%, 20%, 30%, and 40% of ibuprofen pellets coated with Eudragit L were prepared in order to compare the case where the drug particles were not coated with saccharides and the saccharides were coated.
이부프로펜 500 g과 미결정셀룰로오스 (Avicel PH101, Asahi chemical) 500 g을 혼합하고 로터형 유동층 기기(GPCG-1, Glatt, 독일)에서 물을 분사하면서 구형 입자를 제조하였다. 제조된 펠렛 중 40 mesh를 통과하는 입자를 분리하였다. 제조된 이부프로펜 펠렛 900 g을 유동층 기기에서 bottom-spray로 유드라짓 L 수분산액(고형물 16.5%, polymer 9%) 1600 mL를 분사하여 코팅하였다. 이렇게 제조된 유드라짓 L이 코팅된 이부프로펜 펠렛을 일반 약물입자(대조군)로 사용하였다. 유드라짓 L이 코팅된 이부프로펜 펠렛 중 700 g을 20% 만니톨 (Roquette) /말티톨 (Roquette) 수용액 (만니톨/말티톨=8/2) 340 mL를 분무하여 코팅하였고 이를 당류코팅 약물입자(실시예 1)로 사용하였다.Spherical particles were prepared by mixing 500 g of ibuprofen and 500 g of microcrystalline cellulose (Avicel PH101, Asahi chemical) and spraying water on a rotor-type fluidized bed machine (GPCG-1, Glatt, Germany). Particles passing through 40 mesh of the prepared pellets were separated. 900 g of ibuprofen pellets prepared were coated by spraying 1600 mL of Eudragit L aqueous dispersion (16.5% solids, 9% polymer) by bottom-spray in a fluidized bed apparatus. Eudragit L-coated ibuprofen pellets thus prepared were used as general drug particles (control). 700 g of ibuprofen pellets coated with Eudragit L were sprayed with 340 mL of 20% Roquette / Maltitol (Roquette) aqueous solution (mannitol / maltitol = 8/2) and coated with a saccharide-coated drug particle (Example 1 ) Was used.
유동층 기기에서 top-spray로 만니톨(Roquette) 950 g에 말티톨(Roquette) 50 g을 정제수 500 mL에 녹인 용액을 분무하여 당류 과립을 제조하였다. Sugar granules were prepared by spraying a solution of 50 g of mannitol (Roquette) and 500 g of purified water in 500 mL of purified water using a top-spray in a fluidized bed apparatus.
일반 약물입자 각 10g, 20g, 30g, 40g, 50g을 당류 과립 각 89g, 79g, 69g, 59g, 49g과 혼합하고 스테아린산 마그네슘을 각각 1g씩 혼합하여 정제당 200 mg이 되도록 직경 8 mm로 타정하였다. 당류코팅 약물입자 각 11g, 22g, 33g, 44g, 55g을 당류 과립 각 88g, 76g, 66g, 55g, 44g과 혼합하고 스테아린산 마그네슘을 각각 1g씩 혼합하여 정제당 200 mg이 되도록 직경 8 mm로 타정하였다. 최종 구강 붕해시간이 30초에 가까운 조건을 선택하기 위해 각 정제는 세가지 각각 다른 타정 압력으로 제조되었다. 제조된 정제를 25℃, 75%RH에서 4시간 가습한 후 50℃, 30%RH에서 1시간 건조하였다.10 g, 20 g, 30 g, 40 g, and 50 g of general drug particles were mixed with 89 g, 79 g, 69 g, 59 g, and 49 g of sugar granules, respectively, and 1 g of magnesium stearate was mixed and tableted to a diameter of 8 mm to 200 mg per tablet. Each 11g, 22g, 33g, 44g, 55g of sugar coating drug particles were mixed with 88g, 76g, 66g, 55g, 44g of sugar granules, and 1g each of magnesium stearate was mixed and tableted to a diameter of 8 mm to 200 mg per tablet. Each tablet was prepared at three different tableting pressures to select conditions for which the final oral disintegration time was close to 30 seconds. The prepared tablet was humidified at 25 ° C., 75% RH for 4 hours, and then dried at 50 ° C. and 30% RH for 1 hour.
정제의 경도와 구강 붕해시간을 5개씩 측정하여 평균을 취하였고, 동일한 조성에 대하여 구강 붕해시간이 30초에 가까운 정제를 선택하여 표 1에 나타내었다. The hardness and oral disintegration time of the tablets were measured five times, and averaged. The tablets of which the oral disintegration time was close to 30 seconds were selected for the same composition.
표 1의 결과로부터 약물입자의 함량이 높을수록 정제의 경도가 낮아짐을 알 수 있었으며 당류코팅을 실시한 경우 일반 약물입자에 비해 동일한 구강 붕해시간에서 더 높은 정제 경도를 얻을 수 있어 높은 약물 입자 함량을 가지면서 적절한 경도를 가진 속붕해정 제조가 가능함을 알 수 있었다. From the results of Table 1, it can be seen that the higher the content of drug particles, the lower the hardness of the tablets. When sugar coating is performed, higher tablet hardness can be obtained at the same oral disintegration time than the general drug particles. It was found that the fast disintegrating tablet with suitable hardness can be produced.
[실시예 2] Example 2
염산 트라마돌 600 g과 미결정셀룰로오스 (Avicel PH101, Asahi chemical) 400 g을 혼합하고 로터형 유동층 기기(GPCG-1, Glatt, 독일)에서 물을 분사하면서 구형 입자를 제조하였다. 제조된 펠렛 중 40 mesh를 통과하는 입자를 분리하였다. 제조된 염산 트라마돌 펠렛 700 g을 유동층 기기(GPCG-1, Glatt, 독일)에서 bottom-spray로 유드라짓 E 수분산액(고형물 16.5%, polymer 9%) 1300 mL를 분사하고 건조한 후 코팅한 입자 중 700 g을 20% 만니톨(Roquette)/말티톨(Roquette) 수용액 (만니톨/말티톨=8/2) 350 mL를 분무하고 코팅된 시료를 연속하여 5% 말티톨 수용액 280 mL를 분무하여 코팅하였다.Spherical particles were prepared by mixing 600 g of tramadol hydrochloride and 400 g of microcrystalline cellulose (Avicel PH101, Asahi chemical) and spraying water on a rotor-type fluidized bed machine (GPCG-1, Glatt, Germany). Particles passing through 40 mesh of the prepared pellets were separated. 700 g of tramadol hydrochloride prepared was sprayed with 1300 mL of Eudragit E aqueous dispersion (16.5% solids, 9% polymer) with a bottom-spray in a fluidized bed machine (GPCG-1, Glatt, Germany). 700 g were sprayed with 350 mL of 20% Roquette / Maltitol (Roquette) aqueous solution (mannitol / maltitol = 8/2) and the coated samples were subsequently coated by spraying 280 mL of 5% aqueous Maltitol solution.
증류수 25 mL에 말티톨(Roquette) 15 g을 녹인 후 만니톨(Roquette) 285 g과 연합하고 이를 20 mesh에 통과한 후 50℃ 오븐에서 건조하고 이를 다시 20 mesh 체로 제립하였다. After dissolving 15 g of maltitol (Roquette) in 25 mL of distilled water, it was associated with 285 g of mannitol (Roquette), passed through 20 mesh, dried in a 50 ℃ oven and granulated again in a 20 mesh sieve.
당류 코팅된 생리활성물질 입자 147 g과 당류과립 199.5 g, 스테아린산 마그네슘 3.5 g을 혼합하여 염산 트라마돌 50 mg/T가 되도록 직경 10 mm로 타정하였다. 제조된 정제를 25℃, 75%RH에서 4시간 가습한 후 50℃, 30%RH에서 1시간 건조하였다. 147 g of the sugar-coated bioactive substance particles, 199.5 g of the sugar granules, and 3.5 g of magnesium stearate were mixed and compressed into 10 mm in diameter so as to form tramadol hydrochloride 50 mg / T. The prepared tablet was humidified at 25 ° C., 75% RH for 4 hours, and then dried at 50 ° C. and 30% RH for 1 hour.
[실시예 3]Example 3
미결정셀룰로오스로 제조된 seed (Cellet?200, Pharma Lines Int., Germany) 1000 g에 로라타딘 200 g을 5% PVP 수용액 380 mL를 결합액으로 하여 로터형 유동층 기기(GPCG-1, Glatt, 독일)에서 layering하였다. 제조된 로라타딘 펠렛 1 kg을 bottom-spray로 20% 만니톨(Roquette)/말토스(삼양사) 수용액 (만니톨/말토스=9/1) 400 mL를 분무하고 연속하여 5% 말토스 수용액 200 mL를 분무하여 코팅하였다.Made of microcrystalline cellulose seed (Cellet? 200, Pharma Lines Int., Germany) 1000 g for loratadine 200 g of 5% PVP aqueous solution of 380 mL with a combination liquid rotor-type fluidized bed apparatus (GPCG-1, Glatt, Germany) Layered in 1 kg of the prepared loratadine pellet was sprayed with 400 mL of 20% mannitol / maltose (Samyangsa) aqueous solution (mannitol / maltose = 9/1) with a bottom-spray, followed by 200 mL of 5% aqueous maltose solution in succession. Sprayed and coated.
증류수 15 mL에 말토스(삼양사) 10 g과 자일리톨(Roquette) 2 g을 녹인 후 만니톨(Roquette) 188 g과 연합하고 이를 20 mesh에 통과한 후 50℃ 오븐에서 건조하고 이를 다시 20 mesh로 제립하였다. After dissolving 10 g maltose (Samyang) and 2 g xylitol (Roquette) in 15 mL of distilled water, the mixture was combined with 188 g of mannitol, passed through 20 mesh, dried in a 50 ° C oven, and granulated again to 20 mesh. .
당류 코팅된 로라타딘 입자 67 g과 당류과립 129 g, 스테아린산 마그네슘 2 g, 페파민트 분말향 2 g을 혼합하여 로라타딘 10 mg/T가 되도록 직경 8mm로 타정하였다. 제조된 정제를 25℃, 75%RH에서 4시간 가습한 후 50℃, 30%RH에서 1시간 건조하였다. 67 g of saccharide-coated loratadine particles, 129 g of sugar granules, 2 g of magnesium stearate, and 2 g of peppermint powder were mixed and compressed into a diameter of 8 mm to obtain loratadine 10 mg / T. The prepared tablet was humidified at 25 ° C., 75% RH for 4 hours, and then dried at 50 ° C. and 30% RH for 1 hour.
[실시예 4]Example 4
미결정셀룰로오스로 제조된 seed (Cellet?100, Pharma Lines Int., Germany) 1000 g에 염산 파록세틴 200 g을 5% PVP 수용액 390 mL를 결합액으로 하여 로터형 유동층 기기에서 layering하였다. 제조된 염산 파록세틴 펠렛 700 g을 유동층 기기(GPCG-1, Glatt, 독일)에서 bottom-spray로 유드라짓 E 수분산액(고형물 16.5%, polymer 9%) 1700 mL를 분사하고 건조한 후 코팅한 펠렛을 연속공정으로 20% 만니톨(Roquette)/솔비톨(Roquette) 수용액 (만니톨/솔비톨=9/1) 400 mL를 분무하고 연속하여 5% 말티톨(Roquette) 수용액 200 mL를 분무하여 코팅하였다.1000 g of microcrystalline cellulose seed (Cellet ? 100, Pharma Lines Int., Germany) was layered in a rotor-type fluidized bed apparatus using 200 g of paroxetine hydrochloride in 390 mL of a 5% PVP aqueous solution as a binding solution. 700 g of paroxetine hydrochloride prepared was sprayed 1700 mL of Eudragit E aqueous dispersion (16.5% solids, 9% polymer) with a bottom-spray in a fluidized bed machine (GPCG-1, Glatt, Germany), dried and coated. In a continuous process, 400 mL of 20% mannitol (Roquette) / sorbitol (Roquette) aqueous solution (mannitol / sorbitol = 9/1) was sprayed and successively coated by spraying 200 mL of 5% aqueous solution of maltitol (Roquette).
증류수 15 mL에 솔비톨(Roquette) 10 g과 이소말트(보락) 2 g을 녹인 후 mannitol(부형제) 188 g과 연합하고 이를 20 mesh에 통과한 후 50℃ 오븐에서 건조하고 이를 다시 20 mesh로 제립하였다. 10 g of sorbitol (roquette) and 2 g of isomalt (borax) were dissolved in 15 mL of distilled water, and then combined with 188 g of mannitol (excipient). After passing through 20 mesh, the resultant was dried in a 50 ° C oven and granulated again to 20 mesh. .
당류 코팅된 염산 파록세틴 입자 94 g과 당류과립 154 g, 스테아린산 마그네슘 2 g을 혼합하여 염산 파록세틴 10 mg/T가 되도록 직경 9mm로 타정하였다. 제조된 정제를 25℃, 80%RH에서 2시간 가습한 후 50℃, 30%RH에서 2시간 건조하였다. 94 g of saccharide-coated paroxetine hydrochloride particles, 154 g of sugar granules, and 2 g of magnesium stearate were mixed and compressed into 9 mm diameter to make paroxetine hydrochloride 10 mg / T. The prepared tablet was humidified at 25 ° C. and 80% RH for 2 hours, and then dried at 50 ° C. and 30% RH for 2 hours.
[실시예 5]Example 5
만니톨(Roquette) 900 g과 리스페리돈 50 g을 혼합하고 말토스(삼양사) 5% 수용액 1000 mL를 결합액으로 하여 유동층 기기(GPCG-1, Glatt, 독일)에서 top-spray 방식으로 과립을 제조하였다. 충분히 건조된 과립 위에 bottom-spray 방식으로 20% 만니톨(Roquette)/수크로스(제일제당) 수용액 (만니톨/수크로스=9/1) 500 mL를 분무하고 이 중 800g을 5% 수크로스(제일제당) 용액 200 mL를 분무 코팅하였다. 900 g of mannitol and 50 g of risperidone were mixed, and granules were prepared in a fluidized bed apparatus (GPCG-1, Glatt, Germany) using a 1000 mL maltose (Samyang Corporation) 5 mL aqueous solution as a binding solution. Spray 500 mL of a 20% mannitol / sucrose (first sugar) aqueous solution (mannitol / sucrose = 9/1) in a bottom-spray method on the sufficiently dried granules, 800 g of which is 5% sucrose ) 200 mL of the solution was spray coated.
증류수 15 mL에 수크로스(제일제당) 10 g을 녹인 후 만니톨(Roquette) 190 g과 연합하고 이를 20 mesh에 통과한 후 50℃ 오븐에서 건조하고 이를 다시 20 mesh로 제립하였다.After dissolving 10 g of sucrose (Cheil) in 15 mL of distilled water, it was associated with 190 g of mannitol (Roquette), passed through 20 mesh, dried in a 50 ° C oven, and granulated again to 20 mesh.
당류 코팅된 리스페리돈 과립 11g과 당류과립 185 g, 스테아린산 마그네슘 2 g, 페파민트 분말향 2 g을 혼합하여 리스페리돈 0.5 mg/T가 되도록 직경 8 mm로 타정하였다. 제조된 정제를 25℃, 75%RH에서 4시간 가습한 후 50℃, 30%RH에서 1시간 건조하였다. 11 g of saccharide-coated risperidone granules, 185 g of sugar granules, 2 g of magnesium stearate, and 2 g of peppermint powder were mixed and compressed into a diameter of 8 mm to achieve risperidone 0.5 mg / T. The prepared tablet was humidified at 25 ° C., 75% RH for 4 hours, and then dried at 50 ° C. and 30% RH for 1 hour.
[비교예 1]Comparative Example 1
실시예 2에서 제시된 방법과 동일하게 유드라짓 E가 코팅 된 염산 트라마돌 펠렛을 제조하고 이 펠렛 700g을 5% 말티톨(Roquette) 수용액 280 mL를 분무하여 코팅하였다. 증류수 25 mL에 말티톨(Roquette) 15 g을 녹인 후 만니톨(Roquette) 285 g과 연합하고 이를 20 mesh에 통과한 후 50℃ 오븐에서 건조하고 이를 다시 20 mesh에 통과하여 과립을 제조하였다.In the same manner as in Example 2, Eudragit E-coated tramadol hydrochloride was prepared, and 700 g of the pellet was coated by spraying 280 mL of 5% aqueous solution of Maltitol. After dissolving 15 g of maltitol (Roquette) in 25 mL of distilled water, it was associated with 285 g of mannitol (Roquette) and passed through 20 mesh, dried in a 50 ℃ oven, and passed through 20 mesh again to prepare granules.
말티톨이 코팅된 염산 트라마돌 입자 119 g과 당류과립 227.5 g, 스테아린산 마그네슘 3.5 g을 혼합하여 염산 트라마돌 50 mg/T가 되도록 직경 10 mm로 타정하였다. 제조된 정제를 25℃, 75%RH에서 4시간 가습한 후 50℃, 30%RH에서 1시간 건조하였다.119 g of maltitol-coated tramadol hydrochloride, 227.5 g of saccharide granules, and 3.5 g of magnesium stearate were mixed and compressed into a diameter of 10 mm to obtain 50 mg / T of tramadol hydrochloride. The prepared tablet was humidified at 25 ° C., 75% RH for 4 hours, and then dried at 50 ° C. and 30% RH for 1 hour.
표 2의 결과로부터 비결정성 당류(B)만을 코팅한 비교예 1은 트라마돌 과립을 결정성 당류(A)와 비결정성 당류(B)로 코팅한 실시예 2에 비해 비슷한 구강 붕해시간에서 경도가 더 낮았으며 이로써 결정성 당류(A)와 비결정성 당류(B)가 함께 코팅되어 당류-당류 사이의 고체 가교를 형성하는 것이 효과가 있음을 알 수 있다. From the results in Table 2, Comparative Example 1, which coated only amorphous saccharides (B), had more hardness at similar oral disintegration times than Example 2, wherein the tramadol granules were coated with crystalline saccharides (A) and amorphous saccharides (B). It can be seen that it is effective to coat the crystalline saccharides (A) and the crystalline saccharides (B) together to form a solid crosslinking between the saccharides and the saccharides.
본 발명의 정제는 다루기 쉽게 적절히 높은 경도를 가지고 우수한 미감으로 구강 내에서 신속히 붕해되며 높은 생리활성물질을 함유하는 것이 가능한 속붕해정을 통상의 과립기와 정제기를 사용하여 제조할 수 있음은 물론, 높은 함량의 생리활성물질을 함유하는 것을 가능하게 한다.The tablets of the present invention can be prepared using conventional granulators and tablets, and of course, high disintegrating tablets which can disintegrate rapidly in the oral cavity with a high aesthetics and have excellent aesthetics and can contain a high bioactive substance. It is possible to contain a bioactive substance.
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Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2009020268A1 (en) | 2007-08-03 | 2009-02-12 | Choongwae Pharma Corporation | Composition for manufacturing orally disintegrating dosage form to protect coating layer of active substance |
| KR20190131192A (en) | 2018-05-16 | 2019-11-26 | 코오롱제약주식회사 | Orally Disintegrating Tablet comprising sugar or sugar alcohol granules reformed with ethyl cellulose |
| KR102197952B1 (en) * | 2020-10-19 | 2021-01-04 | (주)아모레퍼시픽 | Snowpowder, granular composition comprising sugar alcohol and method for preparing the same |
| KR20210110160A (en) * | 2020-02-28 | 2021-09-07 | (주)아모레퍼시픽 | Snowpowder, granular composition comprising sugar alcohol and method for preparing the same |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH1112162A (en) * | 1997-06-27 | 1999-01-19 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | Tablet rapidly disintegrable in oral cavity and its production |
| KR20010042940A (en) * | 1998-05-18 | 2001-05-25 | 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 | Orally disintegrable tablets |
| JP2002154988A (en) * | 2000-11-21 | 2002-05-28 | Taiyo Yakuhin Kogyo Kk | Disintegrable tablet in oral cavity and method for producing the same |
| US6589554B1 (en) * | 1998-03-16 | 2003-07-08 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Tablets quickly disintegrating in the oral cavity and process for producing the same |
| KR20040037138A (en) * | 2001-09-28 | 2004-05-04 | 가부시키가이샤산와카가쿠켄큐쇼 | Press-Coated Fast-Dissolving/Disintegrating Molded Product |
-
2004
- 2004-06-15 KR KR1020040043869A patent/KR20050118775A/en not_active Application Discontinuation
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH1112162A (en) * | 1997-06-27 | 1999-01-19 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | Tablet rapidly disintegrable in oral cavity and its production |
| US6589554B1 (en) * | 1998-03-16 | 2003-07-08 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Tablets quickly disintegrating in the oral cavity and process for producing the same |
| KR20010042940A (en) * | 1998-05-18 | 2001-05-25 | 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 | Orally disintegrable tablets |
| JP2002154988A (en) * | 2000-11-21 | 2002-05-28 | Taiyo Yakuhin Kogyo Kk | Disintegrable tablet in oral cavity and method for producing the same |
| KR20040037138A (en) * | 2001-09-28 | 2004-05-04 | 가부시키가이샤산와카가쿠켄큐쇼 | Press-Coated Fast-Dissolving/Disintegrating Molded Product |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2009020268A1 (en) | 2007-08-03 | 2009-02-12 | Choongwae Pharma Corporation | Composition for manufacturing orally disintegrating dosage form to protect coating layer of active substance |
| US10548847B2 (en) | 2007-08-03 | 2020-02-04 | Choongwae Pharma Corporation | Composition for manufacturing orally disintegrating dosage form to protect coating layer of active substance |
| KR20190131192A (en) | 2018-05-16 | 2019-11-26 | 코오롱제약주식회사 | Orally Disintegrating Tablet comprising sugar or sugar alcohol granules reformed with ethyl cellulose |
| KR20210110160A (en) * | 2020-02-28 | 2021-09-07 | (주)아모레퍼시픽 | Snowpowder, granular composition comprising sugar alcohol and method for preparing the same |
| KR102197952B1 (en) * | 2020-10-19 | 2021-01-04 | (주)아모레퍼시픽 | Snowpowder, granular composition comprising sugar alcohol and method for preparing the same |
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