KR20050102117A - 피페리딘-벤젠설폰아마이드 유도체 - Google Patents

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시모나 마리아 세카렐리
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 산부가염에 관한 것이다:
화학식 I
상기 식에서,
R1은 치환되지 않거나 또는 저급 알킬, 저급 알콕시, -OCF3, 할로겐, -NR'R" 또는 트라이플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환된 저급 알킬, -(CH2)n-아릴; 또는 헤테로아릴이고;
R2는 치환되지 않거나 또는 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 트라이플루오로메틸, 나이트로, 사이아노, -NR'R", 하이드록시 또는 헤테로아릴기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환된 저급 알킬, -(CH2)n-아릴; 또는 치환되지 않거나 또는 저급 알킬 또는 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환된 헤테로아릴이며;
R3은 치환되지 않거나 또는 할로겐 또는 저급 알킬에 의해 치환된 헤테로아릴 또는 아릴이고;
R4는 수소 또는 하이드록시이고;
A는 -S(O)2- 또는 -C(O)-이고;
X, Y는 서로 독립적으로 -CH2- 또는 -O-이나, 단 X와 Y는 동시에 -O-가 아니고;
R', R"은 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬 또는 -C(O)-저급 알킬이며;
n은 0, 1 또는 2이다.
이 화합물은 정신병, 통증, 기억 및 학습 기능장애, 정신분열증, 치매, 및 주의력 결핍 질환 및 알쯔하이머병으로 이루어진 군으로부터 선택되는 인지 과정이 손상된 다른 질환을 치료하는데 사용될 수 있다.

Description

피페리딘-벤젠설폰아마이드 유도체{PIPERIDINE-BENZENESULFONAMIDE DERIVATIVES}
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 산부가염에 관한 것이다:
상기 식에서,
R1은 치환되지 않거나 또는 저급 알킬, 저급 알콕시, -OCF3, 할로겐, -NR'R" 또는 트라이플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환된 저급 알킬, -(CH2)n-아릴; 또는 헤테로아릴이고;
R2는 치환되지 않거나 또는 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 트라이플루오로메틸, 나이트로, 사이아노, -NR'R", 하이드록시 또는 헤테로아릴기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환된 저급 알킬, -(CH2)n-아릴; 또는 치환되지 않거나 또는 저급 알킬 또는 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환된 헤테로아릴이며;
R3은 치환되지 않거나 또는 할로겐 또는 저급 알킬에 의해 치환된 헤테로아릴 또는 아릴이고;
R4는 수소 또는 하이드록시이고;
A는 -S(O)2- 또는 -C(O)-이고;
X, Y는 서로 독립적으로 -CH2- 또는 -O-이나, 단 X와 Y는 동시에 -O-가 아니고;
R', R"은 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬 또는 -C(O)-저급 알킬이며;
n은 0, 1 또는 2이다.
또한, 본 발명은 모든 라세미 혼합물, 이들의 모든 상응하는 거울상이성질체 및/또는 광학 이성질체를 포함한다.
본 발명은 화학식 I의 화합물, 이들을 함유하는 약학 조성물, 및 신경 질환 및 신경정신 질환 치료에서의 이들의 용도에 관한 것이다. 놀랍게도, 화학식 I의 화합물은 글리신 트랜스포터(transporter) 1(GlyT-1)의 우수한 저해제이고, 글리신 트랜스포터 2(GlyT-2) 저해제에 대해 우수한 선택성을 갖는 것으로 밝혀졌다.
정신분열증은 망상, 환각, 사고 장애 및 정신병 같은 간헐적인 양성 증상, 및 무미건조해진 정서, 손상된 주의력 및 사회적 도피 같은 지속적인 음성 증상, 및 인지 손상을 특징으로 하는 진행성의 파괴적인 신경 질환이다(문헌[루이스(Lewis DA) 및 리버맨(Lieberman JA), Neuron, 28:325-33, 2000]). 수십년동안, 도파민 시스템의 차단을 포함하는 치료법을 유도해낸 "도파민 과다활동" 가설에 대해 연구가 집중되어 왔다(문헌[반덴베르그(Vandenberg RJ) 및 오브리(Aubrey KR), Exp. Opin. Ther. Targets, 5(4):507-518, 2001; 나카자토(Nakazato A) 및 오쿠야마(Okuyama S) 등, Exp. Opin. Ther. Patents, 10(1):75-98, 2000]). 이 약리학적 접근법은 기능상의 결과에 대한 가장 우수한 예측 인자인 음성 및 인지 증상에 대해 제대로 다루지 않는다(문헌[샤마(Sharma T), Br. J. Psychiatry, 174(부록 28): 44-51, 1999]).
비경쟁적인 NMDA 수용체 길항제인 펜사이클리딘(PCP) 및 관련 약제(케타민) 같은 화합물에 의한 글루타메이트 시스템의 차단으로 인해 야기되는 정신병 유사 작용에 기초한 정신분열증의 보충적인 모델이 1960년대 중반에 제안되었다. 흥미롭게도, 건강한 지원자에서는, PCP-유도된 정신병 유사 작용이 양성 및 음성 증상은 물론 인지 기능장애를 포함하여, 환자의 정신분열증과 매우 유사하다(문헌[자비트(Javitt DC) 등, Biol. Psychiatry, 45:668-679, 1999]). 뿐만 아니라, 감소된 수준의 NMDAR1 아단위를 발현하는 유전자 도입 마우스는 약리학적으로 유도된 정신분열증 모델에서 관찰되는 것과 유사한 행동 이상을 나타내어, 감소된 NMDA 수용체 활성으로 인해 정신분열증과 유사한 행태를 야기하는 모델을 뒷받침한다(문헌[몬(Mohn AR) 등, Cell, 98:427-236, 1999]).
글루타메이트 신경전달, 특히 NMDA 수용체 활성은, NMDA 수용체가 시냅스 형성성 및 기억 형성의 문턱값을 제어하기 위한 등급이 매겨진 스위치로서 작용하는 것으로 보이는 것과 같이, 시냅스 형성성, 학습 및 기억에서 중요한 역할을 한다(문헌[윌리(Wiley, NY), 블리스(Bliss TV) 및 콜린그리지(Collingridge GL), Nature, 361: 31-39, 1993]). NMDA NR2B 아단위를 과발현하는 유전자 도입 마우스는 향상된 시냅스 형성성 및 탁월한 학습능과 기억능을 나타낸다(문헌[탕(Tang JP) 등, Natur, 401-63-69, 1999]).
따라서, 글루타메이트 결손이 정신분열증의 병태생리학에 관련되는 경우에는, 특히 NMDA 수용체 활성화를 통한 글루타메이트 전달의 향상에 의해 항정신병 및 인지 향상 효과가 생성될 것으로 예상된다.
아미노산 글리신은 CNS에서 둘 이상의 중요한 기능을 갖는 것으로 알려져 있다. 이는 스트라이키닌(strychnine) 감수성 글리신 수용체에 결합하는 저해성 아미노산으로서 작용하며, 또한 자극 활성에 영향을 끼쳐 N-메틸-D-아스파테이트(NMDA) 수용체 기능에 대해 글루타메이트와 필수적인 공동-작용제로서 작용한다. 글루타메이트는 시냅스 말단으로부터 활성-의존 방식으로 방출되는데 반해, 글리신은 외견상 더욱 일정한 수준으로 존재하며, 글루타메이트에 대한 그의 응답을 위해 수용체를 조절/제어하는 것으로 보인다.
신경 전달물질의 시냅스 농도를 제어하는데 가장 효과적인 방법중 하나는 시냅스에서의 이들의 재흡수에 영향을 주는 것이다. 세포외 공간으로부터 신경 전달물질을 제거함에 의한 신경 전달물질 트랜스포터는 이들의 세포외 수명을 제어함으로써 시냅스 전달의 정도를 조절할 수 있다(문헌[게이넷디노프(Gainetdinov RR) 등, Trends in Pharm. Sci., 23(8): 367-373, 2002]).
신경 전달물질 트랜스포터의 소듐 및 클로라이드 족의 일부를 구성하는 글리신 트랜스포터는 시냅스후 글리신 작용의 종결, 및 시냅스전 신경 말단 내로의 글리신 재흡수 및 주위의 미세 아교세포 과정에 의한 낮은 세포외 글리신 농도의 유지에 중요한 역할을 한다.
2가지 상이한 글리신 트랜스포터 유전자가 포유동물의 뇌로부터 클로닝되었으며(GlyT-1 및 GlyT-2), 이들은 50% 이하의 아미노산 서열 상동성을 갖는 2개의 트랜스포터를 발생시킨다. GlyT-1은 선택(alternative) 스플라이싱 및 선택 프로모터 사용으로부터 야기되는 네가지 아이소형(1a, 1b, 1c 및 1d)을 제공한다. 이들 아이소형중 2가지만이 설치류 뇌에서 발견되었다(GlyT-1a 및 GlyT-1b). GlyT-2는 또한 어느 정도의 이질성을 제공한다. 2개의 GlyT-2 아이소형(2a 및 2b)이 설치류 뇌에서 확인되었다. GlyT-1은 CNS 및 말단 조직에 위치되는 것으로 알려진 반면, GlyT-2는 CNA에 특이적이다. GlyT-1은 주로 아교세포에 분포되고, 스트라이키닌 감수성 글리신 수용체에 상응하는 구역에서 뿐만 아니라 NMDA 수용체 기능의 조절에 관련되는 것으로 가정되었던 이들 구역 외의 다른 구역에서도 발견되었다(문헌[로페즈-코쿠에라(Lopez-Corcuera B) 등, Mol. Mem. Biol., 18: 13-20, 2001]). 따라서, NMDA 수용체 활성을 향상시키는 한 가지 전략은 GlyT-1 트랜스포터를 억제함으로써 시냅스 NMDA 수용체의 국지적인 미소환경에서의 글리신 농도를 상승시키는 것이다(문헌[버게레온(Bergereon R.) 등, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95: 15730-15734, 1998]).
글리신 트랜스포터 저해제는 신경 질환 및 신경정신 질환을 치료하는데 적합하다. 관련 질환 상태의 대부분은 정신병, 정신분열증(문헌[아머(Armer RE) 및 밀러(Miller DJ), Exp. Opin. Ther. Patents, 11 (4): 563-572, 2001]), 심각한 주요 우울 장애 같은 정신증 기분 장애, 급성 조증 같은 정신 질환에 수반되는 기분 장애 또는 양극 장애에 수반되는 우울증 및 정신분열증에 수반되는 기분 장애(문헌[프랠롱(Pralong ET) 등, Prog. Neurobiol., 67: 173-202, 2002]), 자폐 장애(문헌[칼슨(Carlsson ML), J. Neural Trans., 105:525-535, 1998]), 연령 관련 치매 및 알쯔하이머 유형의 노인성 치매를 비롯한 치매 같은 인지 장애, 인간을 비롯한 포유동물에서의 기억 장애, 집중력 결핍 장애 및 통증(문헌[아머(Armer RE) 및 밀러(Miller DJ), Exp. Opin. Ther. Patents, 11 (4): 563-572, 2001])이다.
따라서, GlyT-1 저해를 통한 NMDA 수용체의 활성화를 증가시킴으로써, 정신병, 정신분열증, 치매 및 인지 과정이 손상된 다른 질환(예: 집중력 결핍 장애 또는 알쯔하이머병)을 치료하는 약제를 생성시킬 수 있다.
본 발명의 목적은 화학식 I의 화합물 자체, GlyT-1 저해를 통한 NMDA 수용체의 활성화에 관련된 질환 치료용 약제를 제조하기 위한 화학식 I의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염의 용도, 이들의 제조 방법, 본 발명에 따른 화합물을 기제로 하는 약제 및 이들의 제조 방법, 및 정신병, 기억 및 학습 기능장애, 정신분열증, 치매 및 인지 과정이 손상된 다른 질환(예: 집중력 결핍 장애 또는 알쯔하이머병) 같은 질병을 억제 또는 예방함에 있어서의 화학식 I의 화합물의 용도이다.
본 발명의 화합물을 이용하는 바람직한 증상은 정신분열증, 인지 손상 및 알쯔하이머병이다.
본원에 사용되는 용어 "저급 알킬"은 1 내지 6개의 탄소원자를 함유하는 포화 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, i-뷰틸, 2-뷰틸, t-뷰틸 등을 일컫는다. 바람직한 저급 알킬기는 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 기이다.
용어 "할로겐"은 염소, 요오드, 플루오르 및 브롬을 일컫는다.
용어 "저급 알콕시"는 산소원자를 통해 부착되는, 알킬 잔기가 상기 정의된 바와 같은 기를 일컫는다.
용어 "아릴"은 적어도 하나의 고리가 특성상 방향족인, 하나 이상의 융합된 고리로 이루어진 1가 환상 방향족 라디칼, 예를 들어 페닐 또는 나프틸을 일컫는다.
용어 "헤테로아릴"은 헤테로원자가 N, O 또는 S로부터 선택되는, 1가 헤테로환상 5 또는 6-원 방향족 라디칼, 예컨대 티오페닐, 피리딘일, 피리미딘일, 이미다졸릴, 피페리딘일, 퓨란일, 피롤릴, 아이속사졸릴, 피라졸릴, 피라진일, 벤조[1.3]다이옥솔릴, 벤조{b}티오페닐 또는 벤조트라이아졸릴을 일컫는다.
용어 "약학적으로 허용가능한 산부가염"은 염산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 폼산, 퓨마르산, 말레산, 아세트산, 석신산, 타타르산, 메테인-설폰산, p-톨루엔설폰산 등과 같은 무기산 및 유기산과의 염을 포함한다.
하기 화학식 IA의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 산부가염이 바람직하다:
상기 식에서,
R1은 치환되지 않거나 또는 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 또는 트라이플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환된 저급 알킬, 벤질 또는 페닐이고;
R2는 치환되지 않거나 또는 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 또는 트라이플루오로메틸, 나이트로, 아미노, 하이드록시 또는 -NHC(O)-저급 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환된 저급 알킬, 벤질, 티오페닐 또는 페닐이며;
R3은 치환되지 않거나 또는 할로겐 또는 저급 알킬에 의해 치환된 피리딘-3-일, 피리딘-4-일 또는 페닐이고;
R4는 수소 또는 하이드록시이고;
A는 -S(O)2- 또는 -C(O)-이고;
X, Y는 서로 독립적으로 -CH2- 또는 -O-이나, 단 X와 Y는 동시에 -O-가 아니다.
본원의 특히 바람직한 화합물은, X 및 Y가 둘 다 -CH2-이고, A가 -S(O)2-이며, R3이 치환되지 않은 페닐이고, R4가 수소인 화학식 I의 화합물, 예를 들어 (+/-)-3,4-다이클로로-N-페닐-N-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-벤젠설폰아마이드, (+/-)-4-메톡시-N-(3-메톡시-페닐)-N-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-벤젠설폰아마이드, (+/-)-4-메톡시-N-페닐-N-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-벤젠설폰아마이드, (+/-)-N-(4-플루오로-페닐)-4-메틸-N-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-벤젠설폰아마이드, (+/-)-N-(4-플루오로-페닐)-4-메톡시-N-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-벤젠설폰아마이드, (+/-)-4-메톡시-N-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-N-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-벤젠설폰아마이드 또는 (+)-4-메톡시-N-페닐-N-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-벤젠설폰아마이드이다.
더욱 바람직한 것은 X 및 Y가 둘 다 -CH2-이고, A가 -C(O)-이고, R3이 치환되지 않은 페닐이며, R4가 수소인 화합물, 예컨대 (+/-)-3-메톡시-N-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-N-p-톨릴-벤즈아마이드, (+/-)-4-플루오로-N-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-N-p-톨릴-벤즈아마이드, (+/-)-N-(4-클로로-페닐)-N-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-3-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드 또는 (+/-)-N-(4-클로로-페닐)-3-메톡시-N-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-벤즈아마이드이다.
다른 바람직한 화합물 군은 X 및 Y가 둘 다 -CH2-이고, A가 -C(O)-이며, R3이 치환되지 않은 페닐이고, R4가 하이드록시인 화합물, 예를 들어 (+/-)-N-(4-플루오로-페닐)-N-[시스-1-(2-하이드록시-2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-3-메톡시-벤즈아마이드, (+/-)-N-(4-클로로-페닐)-N-[시스-1-(2-하이드록시-2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-3-메톡시-벤즈아마이드, (+/-)-4-플루오로-N-[시스-1-(2-하이드록시-2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-N-p-톨릴-벤즈아마이드, (+/-)-N-[시스-1-(2-하이드록시-2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-N-(3-메톡시-페닐)-벤즈아마이드 또는 (+/-)-N-[시스-1-(2-하이드록시-2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-3-메톡시-N-p-톨릴-벤즈아마이드이다.
또한 바람직한 것은 X 및 Y가 둘 다 -CH2-이고, A가 -S(O)2-이며, R3이 치환되지 않은 페닐, 또는 클로로, 플루오로 또는 메틸로 치환된 페닐이며, R4가 하이드록시인 화합물, 예를 들어 (+/-)-N-[시스-1-(2-하이드록시-2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-4-메톡시-N-페닐-벤젠설폰아마이드, (+)-N-[시스-1-(2-하이드록시-2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-4-메톡시-N-페닐-벤젠설폰아마이드, (+/-)-N-(4-클로로-페닐)-N-[시스-1-(2-하이드록시-2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-4-메톡시-벤젠설폰아마이드, (+/-)-N-{시스-1-[2-(4-클로로-페닐)-2-하이드록시-사이클로헥실]-피페리딘-4-일}-4-메톡시-N-페닐-벤젠설폰아마이드, (+/-)-N-{시스-1-[2-(4-플루오로-페닐)-2-하이드록시-사이클로헥실]-피페리딘-4-일}-4-메톡시-N-페닐-벤젠설폰아마이드, (+/-)-N-[시스-1-(2-하이드록시-2-o-톨릴-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-4-메톡시-N-페닐-벤젠설폰아마이드, (+/-)-N-(4-플루오로-페닐)-N-[시스-1-(2-하이드록시-2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-4-메톡시-벤젠설폰아마이드, (+/-)-N-(4-플루오로-페닐)-N-{시스-1-[2-(4-플루오로-페닐)-2-하이드록시-사이클로헥실]-피페리딘-4-일}-4-메톡시-벤젠설폰아마이드, (+/-)-N-[시스-1-(2-하이드록시-2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-4-메톡시-N-(3-메톡시-페닐)-벤젠설폰아마이드, (+/-)-N-{시스-1-[2-(4-플루오로-페닐)-2-하이드록시-사이클로헥실]-피페리딘-4-일}-4-메톡시-N-(3-메톡시-페닐)-벤젠설폰아마이드 또는 (+/-)-N-[트랜스-1-(2-하이드록시-2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-4-메톡시-N-페닐-벤젠설폰아마이드이다.
X 및 Y가 둘 다 -CH2-이고, A가 -S(O)2-이고, R3이 피리딘-3-일 또는 피리딘-4-일이며, R4가 하이드록시인 화합물, 예컨대 (+/-)-N-(4-클로로-페닐)-N-[시스-1-(2-하이드록시-2-피리딘-3-일-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-4-메톡시-벤젠설폰아마이드, (+/-)-N-[시스-1-(2-하이드록시-2-피리딘-4-일-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-4-메톡시-N-페닐-벤젠설폰아마이드, (+/-)-N-[시스-1-(2-하이드록시-2-피리딘-3-일-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-4-메톡시-N-페닐-벤젠설폰아마이드, (+/-)-N-(4-플루오로-페닐)-N-[시스-1-(2-하이드록시-2-피리딘-4-일-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-4-메톡시-벤젠설폰아마이드, (+/-)-N-[시스-1-(2-하이드록시-2-피리딘-4-일-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-4-메톡시-N-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-벤젠설폰아마이드 또는 (+/-)-N-[시스-1-(2-하이드록시-2-피리딘-3-일-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-4-메톡시-N-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-벤젠설폰아마이드가 또한 바람직하다.
다른 바람직한 화합물은 X가 -CH2-이고, Y가 -O-이고, A가 -S(O)2-이며, R3이 치환되지 않은 페닐이고, R4가 하이드록시인 화합물, 예컨대 (+/-)-N-(4-플루오로-페닐)-N-[시스-1-(4-하이드록시-4-페닐-테트라하이드로-피란-3-일)-피페리딘-4-일]-4-메톡시-벤젠설폰아마이드이다.
X가 -CH2-이고, Y가 -O-이고, A가 -C(O)-이며, R3이 치환되지 않은 페닐이고, R4가 하이드록시인 화합물, 예를 들어 (+/-)-N-(4-플루오로-페닐)-N-[시스-1-(4-하이드록시-4-페닐-테트라하이드로-피란-3-일)-피페리딘-4-일]-3-메톡시-벤즈아마이드가 또한 바람직하다.
X 및 Y가 둘 다 -CH2-이고, A가 -C(O)-이며, R3이 치환되지 않거나 또는 할로겐 또는 저급 알킬로 치환된 헤테로아릴인 화합물, 또는 X 및 Y가 둘 다 -CH2-이고, A가 -C(O)-이며, R2가 치환되지 않거나 또는 저급 알킬 또는 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환된 헤테로아릴이며, R4가 수소인 화합물이 바람직하다.
화학식 I의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염은 당해 분야에 공지되어 있는 방법, 예컨대 a) 염기 및/또는 양성자 소거제의 존재하에서 하기 화학식 1의 화합물을 하기 화학식 2의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 3의 화합물을 수득하거나, b) 염기 및/또는 양성자 소거제의 존재하에서 하기 화학식 4의 화합물을 하기 화학식 5의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 6의 화합물을 수득하거나, c) 하기 화학식 7의 화합물을 하기 화학식 8의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 9의 화합물을 수득하거나, 또는 d) 하기 화학식 10의 화합물과 하기 화학식 11의 화합물을 반응시켜 하기 화학식 12의 화합물을 수득하고, 필요한 경우 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 산부가염으로 전환시킴을 포함하는 아래 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다:
R2SO2Cl
R2COCl
R3Li
상기 식에서, A, X, Y, R1, R2 및 R3은 상기 정의된 바와 같다.
화학식 I의 화합물은 변형 방법 a) 내지 d)에 따라, 또한 하기 반응식 1 내지 7에 따라 제조될 수 있다:
1. R 4 가 수소인 화학식 I의 화합물의 제조(반응식 1)
당해 분야에서 확립된 방법과 유사한 방법에 의해 본 발명의 화합물을 제조할 수 있다.
적합한 염기 또는 양성자 소거제의 존재하에서 설폰일 클로라이드로 아민을 처리하는 것(반응식 1, 단계 C)과 같이 당해 분야에서 확립된 절차를 이용하여, 상응하는 2급 아민을 설폰화시킴으로써, R4가 수소이고 A가 -S(O)2- 기인 화학식 I의 화합물을 용이하게 제조한다. 적합한 아민은 다이아이소프로필에틸아민, 4-다이메틸아미노피리딘, 피리딘, 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔 등을 포함한다. 양성자 소거제는 예컨대 1-메톡시-2-메틸-1-트라이메틸실릴옥시-프로펜을 포함한다.
적합한 염기 또는 양성자 소거제의 존재하에서 아실 클로라이드로 아민을 처리하는 것(반응식 1, 단계 D)과 같이 당해 분야에서 확립된 절차를 이용하여, 상응하는 2급 아민을 아실화시킴으로써, R4가 수소이고 A가 -C(O)- 기인 화학식 I의 화합물을 용이하게 제조한다. 적합한 아민은 다이아이소프로필에틸아민, 다이메틸아미노피리딘, 트라이에틸아민 등을 포함한다. 양성자 소거제는 예컨대 1-메톡시-2-메틸-1-트라이메틸실릴옥시-프로펜을 포함한다.
케톤을 환원에 의해 아민화시킴으로써, 화학량론적 양의 티타늄 테트라아이소프로폭사이드의 존재하에 60℃에서 에탄올중에서 아민을 상응하는 피페리돈과 반응시킨 후, 실온에서 소듐 보로하이드라이드 또는 소듐 사이아노보로하이드라이드와 반응시킴으로써(반응식 1, 단계 B), 또는 예컨대 아세트산 같은 산 및 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드의 존재하에서 아민을 상응하는 피페리돈과 반응시킴으로써, 전구체인 2급 아민을 제조한다. 당해 분야에서 확립된 다른 환원성 아민화 절차를 이용할 수도 있다.
반응식 1, 단계 A에 도시된 바와 같이, 상응하는 사이클로알칸온을 1,4-다이옥사-8-아자스피로[4.5]데케인으로 환원성 아민화시킨 다음, 산성 조건하에서 아세탈을 가수분해시킴으로써, 전구체인 케톤을 제조한다. 티탄에 의해 촉진되거나 산 촉매에 의해 촉진되는 환원성 아민화를 둘 다 이용할 수 있다. 시스 배위만이 수득된다. 예를 들어 혼합물의 환류 온도에서 다이옥세인중 진한 염산으로 처리함으로써 아세탈을 탈보호시킨다.
병렬식 용액상 합성 방법 및 기법을 이용하여, 상기 경로중 하나에 의해, 본 발명의 화합물을 또한 제조할 수 있다.
2. R 4 가 하이드록시인 화학식 I의 화합물의 제조(반응식 2 내지 6)
당해 분야에서 확립된 절차(반응식 2, 단계 F)에 따라, -78℃에서 THF중에서 N-[1-(2-옥소-사이클로알킬)-피페리딘-4-일]-N-아릴-아릴설폰아마이드 또는 N-[1-(2-옥소-사이클로알킬)-피페리딘-4-일]-N-아릴-아릴아마이드를 시판중이거나 또는 상응하는 아릴 할라이드로부터 수득될 수 있는 아릴 리튬 시약 R3-Li중 하나와 반응시킴으로써, R4가 하이드록시기이고 A가 -S(O)2- 또는 -C(O)-인 화학식 I의 화합물을 제조할 수 있다. 이 절차에 의해서는 시스 배위만이 수득된다.
당해 분야에서 확립된 많은 절차중 하나에 따라, 예컨대 실온에서 트라이에틸아민 및 다이메틸설폭사이드의 존재하에서 피리딘-삼산화황 착체로 N-[1-(2-하이드록시-사이클로알킬)-피페리딘-4-일]-N-아릴-아릴설폰아마이드를 산화시킴으로써, 전구체인 N-[1-(2-옥소-사이클로알킬)-피페리딘-4-일]-N-아릴-아릴설폰아마이드를 수득한다. N-[1-(2-옥소-사이클로알킬)-피페리딘-4-일]-N-아릴-아릴아마이드의 합성에도 동일한 절차를 적용한다(반응식 3, 단계 E).
적합하게 작용화된 아민을 환상 에폭사이드와 반응시킴으로써(반응식 3, 단계 D), 예를 들어 용매의 환류 온도에서 에탄올중에 아민과 에폭사이드를 혼합시킴으로써, 전구체인 환상 2급 알콜을 제조할 수 있다.
N-t-뷰톡시카본일-4-피페리돈 또는 N-벤질-4-피페리딘온을 아민 R1NH2와 반응시킨 다음(반응식 3, 단계 A), 상기 기재된 바와 같이 설폰일화 또는 아실화시킴으로써(반응식 3, 단계 B), 적합하게 작용화된 아민을 수득할 수 있다. 이어, 당해 분야에 확립된 절차에 따라 산성 가수분해 또는 수소화시킴으로써 보호기를 절단한다(반응식 3, 단계 C).
다르게는, 반응식 4에 도시된 바와 같이, N-[1-(2-옥소-사이클로알킬)-피페리딘-4-일]-N-아릴-아릴설폰아마이드 또는 N-[1-(2-옥소-사이클로알킬)-피페리딘-4-일]-N-아릴-아릴아마이드의 합성에 제 2의 합성 경로를 적용할 수 있다. 티타늄 테트라아이소프로폭사이드 및 소듐 사이아노보로하이드라이드의 존재하에서 1-(2-하이드록시-사이클로헥실)-피페리딘-4-온을 아민 R1NH2로 처리한다(반응식 4, 단계 B). 생성된 2-(4-아릴아미노-피페리딘-1-일)-사이클로헥산올을 피리딘-삼산화황 착체로 산화시켜 상응하는 2-(4-아릴아미노-피페리딘-1-일)-사이클로헥산온을 수득한다(반응식 4, 단계 C). 이를 상기 기재된 바와 같이 2급 아민에서 설폰일화 또는 아실화시켜, N-[1-(2-옥소-사이클로알킬)-피페리딘-4-일]-N-아릴-아릴설폰아마이드 또는 N-[1-(2-옥소-사이클로알킬)-피페리딘-4-일]-N-아릴-아릴아마이드를 생성시킨다(반응식 4, 단계 D).
반응식 4, 단계 A에 도시된 바와 같이, 1,4-다이옥사-8-아자스피로[4.5]데케인을 사이클로헥센 옥사이드와 반응시킨 후, 산성 조건하에서 아세탈을 가수분해시킴으로써, 1-(2-하이드록시-사이클로헥실)-피페리딘-4-온을 제조한다.
반응식 3에 도시된 것과 같은 적합하게 작용화된 피페리딘을 반응식 5에 도시된 바와 같이 1-아릴-사이클로헥센 옥사이드와 반응시켜, 본 발명의 화합물(사이클로알케인 고리의 치환기의 배위는 트랜스임)을 제공할 수 있다.
또한, 반응식 3에 도시된 것과 같은 적합하게 작용화된 피페리딘을 (+/-)-3,7-다이옥사-바이사이클로[4.1.0]헵테인(문헌[켈릿체프(Tchelitcheff P.), C.R.Hebd.Seances Acad. Sci., 224, 1947, 1722]에 기재된 바와 같이 제조함)과 반응시킬 수 있고(반응식 6, 단계 A), 생성된 알콜을 상기 기재된 바와 같이 상응하는 케톤으로 산화시킬 수 있다(반응식 6, 단계 B). 이러한 케톤과 아릴 리튬 시약(반응식 2, 단계 F와 유사함)의 반응은 X 또는 Y가 -O-인 본 발명의 화합물을 제공한다.
3. R 2 내지 R 4 , X 및 Y가 상기 기재된 바와 같은 의미를 갖고 R 1 이 헤테로아릴인 화합물의 제조
강한 비-양성자성 염기, 예를 들어 2-t-뷰틸이미노-2-다이에틸아미노-1,3-다이메틸-퍼하이드로-1,3,2-다이아자포스포린(BEMP)의 존재하에서 상응하는 헤테로방향족 아민을 적합한 아실 클로라이드로 아실화시킴으로써, R1이 헤테로방향족 고리이고 A=CO인 화학식 I의 화합물을 또한 제조한다. 반응 혼합물의 정제를 용이하게 하기 위하여, 고상 결합 비-양성자성 염기, 예컨대 폴리스타이렌-결합 BEMP를 사용할 수 있다. 염기 및 총매량의 적합한 팔라듐 착체의 존재하에 상응하는 1급 아민을 헤테로아릴 할라이드, 바람직하게는 헤테로아릴 요오다이드 또는 브로마이드와 반응시킴으로써, R1이 헤테로방향족 고리, 특히 아진 고리인 본 발명의 2급 헤테로방향족 아민을 제조한다. NH3 공급원으로 상응하는 4-피페리돈을 환원성 아민화시킴으로써, 예를 들어 Pd(0)의 존재하에서 폼산암모늄과 반응시킴으로써, 또는 당해 분야에 공지되어 있는 다른 방법(반응식 7)에 의해서, 전구체인 1급 아민을 제조할 수 있다.
화학량론적 양 이상의 적절한 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등, 및 아세트산, 프로피온산, 글라이콜산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말론산, 석신산, 말레산, 퓨마르산, 타타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메테인설폰산, 에테인설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산 등과 같은 유기 산으로 처리함으로써, 화학식 I의 화합물을 염으로 전환시킨다. 전형적으로는, 자유 염기를 다이에틸 에터, 에틸 아세테이트, 클로로폼, 에탄올 또는 메탄올 등과 같은 불활성 유기 용매에 용해시키고, 산을 유사한 용매에 첨가한다. 온도를 0 내지 50℃로 유지시킨다. 생성된 산은 자발적으로 침전되거나, 또는 덜 극성인 용매로 용액으로 만들 수 있다.
화학량론적 당량 이상의 적합한 염기(예: 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산칼륨, 중탄산나트륨, 암모니아 등)로 처리함으로써, 화학식 I의 염기성 화합물의 산부가염을 상응하는 자유 염기로 전환시킬 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 이들의 약학적으로 사용가능한 부가염은 귀중한 약리학적 특성을 갖는다. 구체적으로, 본 발명의 화합물은 글리신 트랜스포터 I(GlyT-1)의 우수한 저해제로 밝혀졌다.
아래 기재된 시험에 따라 화합물을 조사하였다.
용액 및 물질
DMEM 완전 배지: DMEM(깁코 라이프-테크놀로지스(Gibco Life-Technologies)), 고글루코즈, 태아 송아지 혈청(FBS) 5%(깁코 라이프-테크놀로지스), 페니실린/스트렙토마이신 1%(깁코 라이프-테크놀로지스), 제네티신 1mg/ml(깁코 라이프-테크놀로지스), 프롤린 19.8mg/0.5L 배지(시그마(Sigma)).
흡수(uptake) 완충제(UB): 150mM NaCl, 10mM Hepes-Tris, pH 7.4, 1mM CaCl2, 2.5mM KCl, 2.5mM MgSO4, 10mM (+)D-글루코즈.
hglyT1b cDNA로 안정하게 형질 감염시킨 차이니즈 햄스터 난소(CHO) 세포, 클론 A467-47.
글리신 흡수 저해 분석(hGlyT-1b)
hGlyT-1b cDNA(클론 A467-47)로 형질 감염시킨지 1일 된 포유동물 세포(CHO)를 96개-웰 배양판에서 완전 DMEM 배지중 50,000개 세포/웰의 밀도로 접종하였다. 2일째에, 배지를 흡출시키고, 세포를 흡수 완충액(UB)으로 2회 세척하였다. 이어, 세포를 (i) 가능한 경쟁자 없이, (ii) 10mM 비-방사성 글리신과 함께, (iii) 특정 농도의 가능한 저해제와 함께, 22℃에서 30분간 배양하였다. 광범위한 농도의 가능한 저해제를 사용하여, 효과의 50%를 나타내는 저해제의 농도(예컨대, IC50, 즉 50%의 글리신 흡수를 저해하는 경쟁자의 농도)를 계산하기 위한 데이터를 생성시켰다. 이어, [3H]-글리신 60nM(11 내지 16 Ci/밀리몰) 및 25μM 비-방사성 글리신을 함유하는 용액을 즉시 첨가하였다. 이어, 세포를 22 내지 24℃에서 30분간 온화하게 진탕시키면서 배양한 다음, 혼합물을 흡출시키고 빙냉 UB로 세척(3회)함으로써 반응을 중지시켰다. 세포를 섬광 액체로 용해시키고, 3시간동안 진탕시킨 다음, 섬광 계수기를 이용하여 세포의 방사성을 계산하였다.
바람직한 화합물은 아래 표에서 볼 수 있는 바와 같이 0.015 내지 0.100 범위의 GlyT-1에서의 IC50(μM)을 나타낸다:
화학식 I의 화합물 및 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 약제로서, 예컨대 약학 제제의 형태로 사용될 수 있다. 약학 제제는, 예를 들어 정제, 코팅 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액의 형태로 경구 투여될 수 있다. 그러나, 예컨대 좌약의 형태로 직장 투여될 수도 있고, 예컨대 주사 용액의 형태로 비경구 투여될 수도 있다.
약학 제제를 제조하기 위하여 약학적으로 불활성인 무기 또는 유기 담체와 함께 화학식 I의 화합물을 가공할 수 있다. 락토즈, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 그의 염 등을 예컨대 정제, 코팅 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐용 담체로서 사용할 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐용으로 적합한 담체는 예컨대 식물유, 왁스, 지방, 반고체 및 액체 폴리올 등이다. 그러나, 활성 성분의 특성에 따라, 연질 젤라틴 캡슐의 경우에는 통상적으로 담체가 필요하지 않다. 용액 및 시럽의 제조에 적합한 담체는 예를 들어 물, 폴리올, 글라이세롤, 식물유 등이다. 좌약에 적합한 담체는 예를 들어 천연 또는 경화된 오일, 왁스, 지방, 반고체 또는 액체 폴리올 등이다.
뿐만 아니라, 약학 제제는 보존제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 향미제, 삼투압을 변화시키는 염, 완충액, 마스킹제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 이들은 또한 치료면에서 중요한 또 다른 성분도 함유할 수 있다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 치료면에서 불활성인 담체를 함유하는 약제, 및 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 약학적으로 허용가능한 산부가염 및 필요한 경우 하나 이상의 치료면에서 중요한 다른 성분을 하나 이상의 치료면에서 불활성인 담체와 함께 생약 투여형으로 만듦을 포함하는 이들의 제조 방법도 본 발명의 목적이다.
본 발명에 따른 가장 바람직한 조치는 중추신경계 질환을 포함한 조치, 예컨대 정신분열증, 인지 손상 및 알쯔하이머병의 치료 또는 예방이다.
투여량은 광범위한 한도 내에서 변화될 수 있으며, 물론 각각의 개별 경우에서의 개별적인 요구사항에 따라 조정될 수 있다. 경구 투여의 경우, 성인용 투여량은 1일당 약 0.01 내지 약 1000mg의 화학식 I의 화합물 또는 상응하는 양의 그의 약학적으로 허용가능한 염일 수 있다. 1일 투여량은 단일 투여량으로 또는 분할된 투여량으로 투여될 수 있을 뿐만 아니라, 처방되는 경우에는 상한을 초과할 수도 있다.
정제 제형(습식 과립화 )
제조 절차
1. 항목 1, 2, 3 및 4를 혼합하고, 정제수로 과립화시킨다.
2. 과립을 50℃에서 건조시킨다.
3. 과립을 적합한 분쇄 설비에 통과시킨다.
4. 항목 5를 첨가하고 3분간 혼합한 다음; 적합한 프레스에서 압착시킨다.
캡슐 제형
제조 절차
1. 항목 1, 2 및 3을 적합한 혼합기에서 30분간 혼합한다.
2. 항목 4와 5를 첨가하고 3분간 혼합한다.
3. 적합한 캡슐에 충전시킨다.
실시예 1
(+/-)-3,4-다이클로로-N-페닐-N-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-벤젠설폰아마이드
반응식 1에 도시된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다.
(A) (+/-)-시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-온의 제조. 톨루엔(380ml)중 2-페닐-사이클로헥산온(46.0g, 264밀리몰) 및 1,4-다이옥사-8-아자-스피로[4,5]-데케인(31.5g, 220밀리몰)의 용액에 p-톨루엔설폰산 일수화물(4.18g, 22.0밀리몰)을 첨가하고, 딘-스타크(Dean-Stark) 트랩이 설치된 장치에서 24시간동안 환류할 때까지 혼합물을 가열하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 생성된 조질 엔아민을 1,2-다이클로로에테인(900ml) 및 아세트산(8.00ml)에 용해시켰다. 이 용액에 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(69.0g, 308밀리몰)를 소량씩 첨가하였다. 2.5시간의 총 반응 시간 후, 반응 혼합물을 2N NaOH(250ml)로 처리하고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 모아진 유기 추출물을 염수로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음 여과 및 증발시켰다. n-헵테인/에틸 아세테이트 10:1, 이어 n-헵테인/에틸 아세테이트 9:1, 마지막으로 에틸 아세테이트를 용리제로서 사용하여 실리카겔 플러그(10:1) 상에서 조질 생성물을 정제시킴으로써, (+/-)-8-(시스-2-페닐-사이클로헥실)-1,4-다이옥사-8-아자-스피로[4,5]데케인(44.8g, 68%)을 황색 오일로서 수득하였다. MS (ISP): m/e=302.4 (M+H+).
MeOH(100ml) 및 6N HCl(445ml)중 (+/-)-8-(시스-2-페닐-사이클로헥실)-1,4-다이옥사-8-아자-스피로[4,5]데케인(44.8g)의 용액을 환류할 때까지 16시간동안 가열하였다. 이어, 반응 혼합물을 고체 탄산나트륨으로 염기성으로 만들고, 다이클로로메테인으로 추출한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과 및 증발시켰다. 용리제로서 n-헵테인을 사용하여 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피함으로써 조질 생성물을 정제시켰다. (+/-)-1-(시스-2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-온(28.8g, 75%)을 점착성 황색 오일로서 수득하였다. MS (ISP): m/e=258.3 (M+H+).
(B) (+/-)-페닐-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-아민으로의 환원성 아민화. 기술 등급 에탄올(3ml)중 (+/-)-시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-온(0.500g, 1.94밀리몰) 및 아닐린(0.360g, 3.88밀리몰)의 용액을 Ti(OiPr)4(1.10g, 1.15ml, 3.88밀리몰)로 처리하였다. 생성된 용액을 60℃로 가온시키고 2.5시간동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 소듐 사이아노보로하이드라이드(0.244g, 3.88밀리몰)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 다이클로로메테인(40ml)으로 희석시키고, 격렬하게 교반하면서 NaOH 5N(2ml) 및 황산나트륨(3.0g)으로 처리하였다. 15분 후, 백색 고체를 투명한 용액으로부터 분리하고, 이를 여과 및 증발시켜 조질 오일을 수득하였다. 플래시 크로마토그래피(다이클로로메테인중 20 내지 70% 에터)에 의해 정제시켰다. 표제 아민(0.460g, 70%)을 탈액화성(deliquescent) 백색 고체로서 수득하였다. MS (ISP): m/e=335.2 (M+H+).
(C) (+/-)-3,4-다이클로로-N-페닐-N-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-벤젠설폰아마이드로의 설폰화. 무수 피리딘(1.5ml) 및 다이클로로메테인(1.0ml)중 (+/-)-페닐-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-아민(0.105mg, 0.310밀리몰)의 용액을 다이클로로메테인(1.0ml)중 3,4-다이클로로-벤젠설폰일 클로라이드(0.131mg, 0.530밀리몰)의 용액으로 처리하고, 실온에서 24시간동안 교반하였다. 이어, 혼합물을 다이클로로메테인으로 희석시키고 물 및 수산화나트륨 1N(1.0ml)로 급랭시켰다. 상을 분리하고, 수성 상을 다이클로로메테인으로 2회 추출하였다. 모아진 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 농축시켜 조질 잔류물을 생성시켰다. 헵테인중 에틸 아세테이트 10 내지 30%로 용리시키면서 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피시킴으로써 이를 정제하였다. 본 실시예의 표제 화합물(0.158g, 92%)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS (ISP): m/e=543.3 및 545.3 (M+H+).
실시예 2
(+/-)-3,4-다이클로로-N-페닐-N-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-벤즈아마이드
단계 (A) 및 (B)에 대해서는 실시예 1에서와 같이 본 실시예의 화합물을 제조하였다. 단계 (C)는 다음 절차로 대체하였다.
(C) (+/-)-3,4-다이클로로-N-페닐-N-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-벤즈아마이드로의 아실화. 무수 테트라하이드로퓨란(0.5ml)중 (+/-)-페닐-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-아민(0.017g, 0.050밀리몰), 다이메틸아미노피리딘(0.012g, 0.010밀리몰) 및 1-메톡시-2-메틸-1-트라이메틸실록시프로펜(0.020ml, 0.10몰)의 용액을 무수 테트라하이드로퓨란(0.37ml)중 3,4-다이클로로벤조일 클로라이드(16mg, 0.075밀리몰)의 용액으로 처리하였다. 뷔키 신코어 쉐이커(Buchi Syncore Shaker)에서 혼합물을 20시간동안 진탕시킨 다음, 물(0.15ml)로 급랭시켰다. 반응 혼합물을 예비 HPLC 칼럼(YMC ODS-AQ; 50×20mm; 5㎛; 유속: 30ml/분; 실행 시간: 5분; 구배: 물중 20 내지 80% 아세토나이트릴; 검출: 광 산란) 내로 직접 주입하였다. 표제 화합물(7.0mg, 28%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ISP): m/e=507.30 (M+H+).
실시예 3
(+/-)-4-메톡시-N-(3-메톡시-페닐)-N-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-벤젠설폰아마이드
실시예 1, 단계 (A) 내지 (C)에서와 같이 표제 화합물(MS (ISP): m/e=535.5 (M+H+))을 제조하였다. 3-메톡시-아닐린을 사용하여 단계 (B)를 수행하고, (+/-)-(3-메톡시-페닐)-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-아민을 생성시켰으며, 이를 단계 (C)에서 4-메톡시-벤젠설폰일 클로라이드와 반응시켰다.
실시예 4
(+/-)-N-페닐-N-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-아이소뷰티르아마이드
실시예 2, 단계 (A) 내지 (C)에서와 같이 표제 화합물(MS (ISP): m/e=405.6 (M+H+))을 제조하였다. 아닐린을 사용하여 단계 (B)를 수행하고, (+/-)-페닐-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-아민을 생성시켰으며, 이를 단계 (C)에서 2-메틸-프로판오일 클로라이드와 반응시켰다.
실시예 5
(+/-)-3-메톡시-N-(3-메톡시-페닐)-N-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-벤즈아마이드
실시예 2, 단계 (A) 내지 (C)에서와 같이 표제 화합물(MS (ISP): m/e=499.3 (M+H+))을 제조하였다. 3-메톡시-아닐린을 사용하여 단계 (B)를 수행하고, (+/-)-(3-메톡시-페닐)-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-아민을 생성시켰으며, 이를 단계 (C)에서 3-메톡시벤조일 클로라이드와 반응시켰다.
실시예 6
(+/-)-N-(3-메톡시-페닐)-2-페닐-N-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-아세트아마이드
실시예 2, 단계 (A) 내지 (C)에서와 같이 표제 화합물(MS (ISP): m/e=483.5 (M+H+))을 제조하였다. 3-메톡시-아닐린을 사용하여 단계 (B)를 수행하고, (+/-)-(3-메톡시-페닐)-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-아민을 생성시켰으며, 이를 단계 (C)에서 2-페닐-아세틸 클로라이드와 반응시켰다.
실시예 7
(+/-)-N-페닐-N-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-벤즈아마이드
실시예 2, 단계 (A) 내지 (C)에서와 같이 표제 화합물(MS (ISP): m/e=439.5 (M+H+))을 제조하였다. 아닐린을 사용하여 단계 (B)를 수행하고, (+/-)-페닐-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-아민을 생성시켰으며, 이를 단계 (C)에서 벤조일 클로라이드와 반응시켰다.
실시예 8
(+/-)-N-(3-메톡시-페닐)-N-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-벤즈아마이드
실시예 2, 단계 (A) 내지 (C)에서와 같이 표제 화합물(MS (ISP): m/e=469.4 (M+H+))을 제조하였다. 3-메톡시-아닐린을 사용하여 단계 (B)를 수행하고, (+/-)-(3-메톡시-페닐)-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-아민을 생성시켰으며, 이를 단계 (C)에서 벤조일 클로라이드와 반응시켰다.
실시예 9
(+/-)-N-벤질-N-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-벤즈아마이드
실시예 2, 단계 (A) 내지 (C)에서와 같이 표제 화합물(MS (ISP): m/e=453.6 (M+H+))을 제조하였다. 벤질 아민을 사용하여 단계 (B)를 수행하고, (+/-)-벤질-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-아민을 생성시켰으며, 이를 단계 (C)에서 벤조일 클로라이드와 반응시켰다.
실시예 10
(+/-)-N-페닐-N-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-벤젠설폰아마이드
실시예 1, 단계 (A) 내지 (C)에서와 같이 표제 화합물(MS (ISP): m/e=475.3 (M+H+))을 제조하였다. 아닐린을 사용하여 단계 (B)를 수행하고, (+/-)-페닐-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-아민을 생성시켰으며, 이를 단계 (C)에서 벤젠설폰일 클로라이드와 반응시켰다.
실시예 11
(+/-)-4-메톡시-N-페닐-N-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-벤젠설폰아마이드
실시예 1, 단계 (A) 내지 (C)에서와 같이 표제 화합물(MS (ISP): m/e=505.3 (M+H+))을 제조하였다. 아닐린을 사용하여 단계 (B)를 수행하고, (+/-)-페닐-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-아민을 생성시켰으며, 이를 단계 (C)에서 4-메톡시-벤젠설폰일 클로라이드와 반응시켰다.
실시예 12
(+/-)-N-(3-메톡시-페닐)-N-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-벤젠설폰아마이드
실시예 1, 단계 (A) 내지 (C)에서와 같이 표제 화합물(MS (ISP): m/e=505.4 (M+H+))을 제조하였다. 3-메톡시-아닐린을 사용하여 단계 (B)를 수행하고, (+/-)-(3-메톡시-페닐)-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-아민을 생성시켰으며, 이를 단계 (C)에서 벤젠설폰일 클로라이드와 반응시켰다.
실시예 13
(+/-)-N-벤질-4-메톡시-N-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-벤젠설폰아마이드
실시예 1, 단계 (A) 내지 (C)에서와 같이 표제 화합물(MS (ISP): m/e=519.3 (M+H+))을 제조하였다. 벤질아민을 사용하여 단계 (B)를 수행하고, (+/-)-벤질-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-아민을 생성시켰으며, 이를 단계 (C)에서 4-메톡시-벤젠설폰일 클로라이드와 반응시켰다.
실시예 14
(+/-)-N-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-N-p-톨릴-벤즈아마이드
실시예 2, 단계 (A) 내지 (C)에서와 같이 표제 화합물(MS (ISP): m/e=453.6 (M+H+))을 제조하였다. p-톨릴-아민을 사용하여 단계 (B)를 수행하고, [시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-p-톨릴-아민을 생성시켰으며, 이를 단계 (C)에서 벤조일 클로라이드와 반응시켰다.
실시예 15
(+/-)-2-메틸-N-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-N-p-톨릴-벤즈아마이드
실시예 2, 단계 (A) 내지 (C)에서와 같이 표제 화합물(MS (ISP): m/e=467.4 (M+H+))을 제조하였다. p-톨릴-아민을 사용하여 단계 (B)를 수행하고, [시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-p-톨릴-아민을 생성시켰으며, 이를 단계 (C)에서 2-메틸-벤조일 클로라이드와 반응시켰다.
실시예 16
(+/-)-N-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-N-p-톨릴-3-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드
실시예 2, 단계 (A) 내지 (C)에서와 같이 표제 화합물(MS (ISP): m/e=521.4 (M+H+))을 제조하였다. p-톨릴-아민을 사용하여 단계 (B)를 수행하고, [시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-p-톨릴-아민을 생성시켰으며, 이를 단계 (C)에서 3-트라이플루오로메틸-벤조일 클로라이드와 반응시켰다.
실시예 17
(+/-)-3-메톡시-N-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-N-p-톨릴-벤즈아마이드
실시예 2, 단계 (A) 내지 (C)에서와 같이 표제 화합물(MS (ISP): m/e=483.5 (M+H+))을 제조하였다. p-톨릴-아민을 사용하여 단계 (B)를 수행하고, [시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-p-톨릴-아민을 생성시켰으며, 이를 단계 (C)에서 3-메톡시-벤조일 클로라이드와 반응시켰다.
실시예 18
(+/-)-4-메틸-N-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-N-p-톨릴-벤즈아마이드
실시예 2, 단계 (A) 내지 (C)에서와 같이 표제 화합물(MS (ISP): m/e=467.4 (M+H+))을 제조하였다. p-톨릴-아민을 사용하여 단계 (B)를 수행하고, [시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-p-톨릴-아민을 생성시켰으며, 이를 단계 (C)에서 4-메틸-벤조일 클로라이드와 반응시켰다.
실시예 19
(+/-)-4-클로로-N-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-N-p-톨릴-벤즈아마이드
실시예 2, 단계 (A) 내지 (C)에서와 같이 표제 화합물(MS (ISP): m/e=487.4 (M+H+))을 제조하였다. p-톨릴-아민을 사용하여 단계 (B)를 수행하고, [시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-p-톨릴-아민을 생성시켰으며, 이를 단계 (C)에서 4-클로로-벤조일 클로라이드와 반응시켰다.
실시예 20
(+/-)-4-메톡시-N-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-N-p-톨릴-벤즈아마이드
실시예 2, 단계 (A) 내지 (C)에서와 같이 표제 화합물(MS (ISP): m/e=483.6 (M+H+))을 제조하였다. p-톨릴-아민을 사용하여 단계 (B)를 수행하고, [시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-p-톨릴-아민을 생성시켰으며, 이를 단계 (C)에서 4-메톡시-벤조일 클로라이드와 반응시켰다.
실시예 21
(+/-)-3,4-다이클로로-N-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-N-p-톨릴-벤즈아마이드
실시예 2, 단계 (A) 내지 (C)에서와 같이 표제 화합물(MS (ISP): m/e=521.4, 523.4 (M+H+))을 제조하였다. p-톨릴-아민을 사용하여 단계 (B)를 수행하고, [시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-p-톨릴-아민을 생성시켰으며, 이를 단계 (C)에서 3,4-다이클로로-벤조일 클로라이드와 반응시켰다.
실시예 22
(+/-)-4-플루오로-N-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-N-p-톨릴-벤즈아마이드
실시예 2, 단계 (A) 내지 (C)에서와 같이 표제 화합물(MS (ISP): m/e=471.3 (M+H+))을 제조하였다. p-톨릴-아민을 사용하여 단계 (B)를 수행하고, [시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-p-톨릴-아민을 생성시켰으며, 이를 단계 (C)에서 4-플루오로-벤조일 클로라이드와 반응시켰다.
실시예 23
(+/-)-N-(4-메톡시-페닐)-N-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-벤즈아마이드
실시예 2, 단계 (A) 내지 (C)에서와 같이 표제 화합물(MS (ISP): m/e=469.4 (M+H+))을 제조하였다. 4-메톡시-아닐린을 사용하여 단계 (B)를 수행하고, (+/-)-(4-메톡시-페닐)-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-아민을 생성시켰으며, 이를 단계 (C)에서 벤조일 클로라이드와 반응시켰다.
실시예 24
(+/-)-N-(4-메톡시-페닐)-2-메틸-N-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-벤즈아마이드
실시예 2, 단계 (A) 내지 (C)에서와 같이 표제 화합물(MS (ISP): m/e=483.5 (M+H+))을 제조하였다. 4-메톡시-아닐린을 사용하여 단계 (B)를 수행하고, (+/-)-(4-메톡시-페닐)-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-아민을 생성시켰으며, 이를 단계 (C)에서 2-메틸-벤조일 클로라이드와 반응시켰다.
실시예 25
(+/-)-N-(4-메톡시-페닐)-N-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-3-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드
실시예 2, 단계 (A) 내지 (C)에서와 같이 표제 화합물(MS (ISP): m/e=537.5 (M+H+))을 제조하였다. 4-메톡시-아닐린을 사용하여 단계 (B)를 수행하고, (+/-)-(4-메톡시-페닐)-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-아민을 생성시켰으며, 이를 단계 (C)에서 3-트라이플루오로메틸-벤조일 클로라이드와 반응시켰다.
실시예 26
(+/-)-3-메톡시-N-(4-메톡시-페닐)-N-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-벤즈아마이드
실시예 2, 단계 (A) 내지 (C)에서와 같이 표제 화합물(MS (ISP): m/e=499.4 (M+H+))을 제조하였다. 4-메톡시-아닐린을 사용하여 단계 (B)를 수행하고, (+/-)-(4-메톡시-페닐)-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-아민을 생성시켰으며, 이를 단계 (C)에서 3-메톡시-벤조일 클로라이드와 반응시켰다.
실시예 27
(+/-)-N-(4-메톡시-페닐)-4-메틸-N-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-벤즈아마이드
실시예 2, 단계 (A) 내지 (C)에서와 같이 표제 화합물(MS (ISP): m/e=483.60 (M+H+))을 제조하였다. 4-메톡시-아닐린을 사용하여 단계 (B)를 수행하고, (+/-)-(4-메톡시-페닐)-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-아민을 생성시켰으며, 이를 단계 (C)에서 4-메틸-벤조일 클로라이드와 반응시켰다.
실시예 28
(+/-)-4-클로로-N-(4-메톡시-페닐)-N-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-벤즈아마이드
실시예 2, 단계 (A) 내지 (C)에서와 같이 표제 화합물(MS (ISP): m/e=503.4 (M+H+))을 제조하였다. 4-메톡시-아닐린을 사용하여 단계 (B)를 수행하고, (+/-)-(4-메톡시-페닐)-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-아민을 생성시켰으며, 이를 단계 (C)에서 4-클로로-벤조일 클로라이드와 반응시켰다.
실시예 29
(+/-)-3,4-다이클로로-N-(4-메톡시-페닐)-N-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-벤즈아마이드
실시예 2, 단계 (A) 내지 (C)에서와 같이 표제 화합물(MS (ISP): m/e=537.4, 539.4 (M+H+))을 제조하였다. 4-메톡시-아닐린을 사용하여 단계 (B)를 수행하고, (+/-)-(4-메톡시-페닐)-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-아민을 생성시켰으며, 이를 단계 (C)에서 3,4-다이클로로-벤조일 클로라이드와 반응시켰다.
실시예 30
(+/-)-4-플루오로-N-(4-메톡시-페닐)-N-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-벤즈아마이드
실시예 2, 단계 (A) 내지 (C)에서와 같이 표제 화합물(MS (ISP): m/e=487.40 (M+H+))을 제조하였다. 4-메톡시-아닐린을 사용하여 단계 (B)를 수행하고, (+/-)-(4-메톡시-페닐)-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-아민을 생성시켰으며, 이를 단계 (C)에서 4-플루오로-벤조일 클로라이드와 반응시켰다.
실시예 31
(+/-)-티오펜-2-카복실산 (4-메톡시-페닐)-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-아마이드
실시예 2, 단계 (A) 내지 (C)에서와 같이 표제 화합물(MS (ISP): m/e=475.40 (M+H+))을 제조하였다. 4-메톡시-아닐린을 사용하여 단계 (B)를 수행하고, (+/-)-(4-메톡시-페닐)-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-아민을 생성시켰으며, 이를 단계 (C)에서 2-티오펜카본일 클로라이드와 반응시켰다.
실시예 32
(+/-)-N-(4-클로로-페닐)-N-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-벤즈아마이드
실시예 2, 단계 (A) 내지 (C)에서와 같이 표제 화합물(MS (ISP): m/e=473.3 (M+H+))을 제조하였다. 4-클로로-아닐린을 사용하여 단계 (B)를 수행하고, (+/-)-(4-클로로-페닐)-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-아민을 생성시켰으며, 이를 단계 (C)에서 벤조일 클로라이드와 반응시켰다.
실시예 33
(+/-)-N-(4-클로로-페닐)-2-메틸-N-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-벤즈아마이드
실시예 2, 단계 (A) 내지 (C)에서와 같이 표제 화합물(MS (ISP): m/e=487.4 (M+H+))을 제조하였다. 4-클로로-아닐린을 사용하여 단계 (B)를 수행하고, (+/-)-(4-클로로-페닐)-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-아민을 생성시켰으며, 이를 단계 (C)에서 2-메틸-벤조일 클로라이드와 반응시켰다.
실시예 34
(+/-)-N-(4-클로로-페닐)-N-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-3-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드
실시예 2, 단계 (A) 내지 (C)에서와 같이 표제 화합물(MS (ISP): m/e=541.4 (M+H+))을 제조하였다. 4-클로로-아닐린을 사용하여 단계 (B)를 수행하고, (+/-)-(4-클로로-페닐)-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-아민을 생성시켰으며, 이를 단계 (C)에서 3-트라이플루오로메틸-벤조일 클로라이드와 반응시켰다.
실시예 35
(+/-)-N-(4-클로로-페닐)-3-메톡시-N-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-벤즈아마이드
실시예 2, 단계 (A) 내지 (C)에서와 같이 표제 화합물(MS (ISP): m/e=503.4 (M+H+))을 제조하였다. 4-클로로-아닐린을 사용하여 단계 (B)를 수행하고, (+/-)-(4-클로로-페닐)-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-아민을 생성시켰으며, 이를 단계 (C)에서 3-메톡시-벤조일 클로라이드와 반응시켰다.
실시예 36
(+/-)-4-클로로-N-(4-클로로-페닐)-N-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-벤즈아마이드
실시예 2, 단계 (A) 내지 (C)에서와 같이 표제 화합물(MS (ISP): m/e=507.5, 509.5 (M+H+))을 제조하였다. 4-클로로-아닐린을 사용하여 단계 (B)를 수행하고, (+/-)-(4-클로로-페닐)-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-아민을 생성시켰으며, 이를 단계 (C)에서 4-클로로-벤조일 클로라이드와 반응시켰다.
실시예 37
(+/-)-N-(4-클로로-페닐)-4-메톡시-N-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-벤즈아마이드
실시예 2, 단계 (A) 내지 (C)에서와 같이 표제 화합물(MS (ISP): m/e=503.5 (M+H+))을 제조하였다. 4-클로로-아닐린을 사용하여 단계 (B)를 수행하고, (+/-)-(4-클로로-페닐)-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-아민을 생성시켰으며, 이를 단계 (C)에서 4-메톡시-벤조일 클로라이드와 반응시켰다.
실시예 38
(+/-)-3,4-다이클로로-N-(4-클로로-페닐)-N-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-벤즈아마이드
실시예 2, 단계 (A) 내지 (C)에서와 같이 표제 화합물(MS (ISP): m/e=507.5, 509.5 (M+H+))을 제조하였다. 4-클로로-아닐린을 사용하여 단계 (B)를 수행하고, (+/-)-(4-클로로-페닐)-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-아민을 생성시켰으며, 이를 단계 (C)에서 3,4-다이클로로-벤조일 클로라이드와 반응시켰다.
실시예 39
(+/-)-N-(4-클로로-페닐)-4-플루오로-N-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-벤즈아마이드
실시예 2, 단계 (A) 내지 (C)에서와 같이 표제 화합물(MS (ISP): m/e=491.30 (M+H+))을 제조하였다. 4-클로로-아닐린을 사용하여 단계 (B)를 수행하고, (+/-)-(4-클로로-페닐)-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-아민을 생성시켰으며, 이를 단계 (C)에서 4-플루오로-벤조일 클로라이드와 반응시켰다.
실시예 40
(+/-)-티오펜-2-카복실산 (4-클로로-페닐)-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-아마이드
실시예 2, 단계 (A) 내지 (C)에서와 같이 표제 화합물(MS (ISP): m/e=479.4 (M+H+))을 제조하였다. 4-클로로-아닐린을 사용하여 단계 (B)를 수행하고, (+/-)-(4-클로로-페닐)-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-아민을 생성시켰으며, 이를 단계 (C)에서 2-티오펜카본일 클로라이드와 반응시켰다.
실시예 41
(+/-)-3-메톡시-N-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-N-p-톨릴-벤젠설폰아마이드
실시예 1, 단계 (A) 내지 (C)에서와 같이 표제 화합물(MS (ISP): m/e=519.4 (M+H+))을 제조하였다. p-톨릴-아민을 사용하여 단계 (B)를 수행하고, (+/-)-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-p-톨릴-아민을 생성시켰으며, 이를 단계 (C)에서 3-메톡시-벤젠설폰일 클로라이드와 반응시켰다.
실시예 42
(+/-)-4-클로로-N-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-N-p-톨릴-벤젠설폰아마이드
실시예 1, 단계 (A) 내지 (C)에서와 같이 표제 화합물(MS (ISP): m/e=523.3 (M+H+))을 제조하였다. p-톨릴-아민을 사용하여 단계 (B)를 수행하고, (+/-)-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-p-톨릴-아민을 생성시켰으며, 이를 단계 (C)에서 4-클로로-벤젠설폰일 클로라이드와 반응시켰다.
실시예 43
(+/-)-3,4-다이클로로-N-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-N-p-톨릴-벤젠설폰아마이드
실시예 1, 단계 (A) 내지 (C)에서와 같이 표제 화합물(MS (ISP): m/e=557.3, 559.3 (M+H+))을 제조하였다. p-톨릴-아민을 사용하여 단계 (B)를 수행하고, (+/-)-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-p-톨릴-아민을 생성시켰으며, 이를 단계 (C)에서 3,4-다이클로로-벤젠설폰일 클로라이드와 반응시켰다.
실시예 44
(+/-)-3,4-다이클로로-N-(4-메톡시-페닐)-N-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-벤젠설폰아마이드
실시예 1, 단계 (A) 내지 (C)에서와 같이 표제 화합물(MS (ISP): m/e=573.3, 575.3 (M+H+))을 제조하였다. 4-메톡시-아닐린을 사용하여 단계 (B)를 수행하고, (+/-)-(4-메톡시-페닐)-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-아민을 생성시켰으며, 이를 단계 (C)에서 3,4-다이클로로-벤젠설폰일 클로라이드와 반응시켰다.
실시예 45
(+/-)-4-클로로-N-(4-클로로-페닐)-N-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-벤젠설폰아마이드
실시예 1, 단계 (A) 내지 (C)에서와 같이 표제 화합물(MS (ISP): m/e=543.3, 545.3 (M+H+))을 제조하였다. 4-클로로-아닐린을 사용하여 단계 (B)를 수행하고, (+/-)-(4-클로로-페닐)-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-아민을 생성시켰으며, 이를 단계 (C)에서 4-클로로-벤젠설폰일 클로라이드와 반응시켰다.
실시예 46
(+/-)-N-(4-클로로-페닐)-4-메톡시-N-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-벤젠설폰아마이드
실시예 1, 단계 (A) 내지 (C)에서와 같이 표제 화합물(MS (ISP): m/e=539.5 (M+H+))을 제조하였다. 4-클로로-아닐린을 사용하여 단계 (B)를 수행하고, (+/-)-(4-클로로-페닐)-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-아민을 생성시켰으며, 이를 단계 (C)에서 4-메톡시-벤젠설폰일 클로라이드와 반응시켰다.
실시예 47
(+/-)-티오펜-2-설폰산 [시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-p-톨릴-아마이드
실시예 1, 단계 (A) 내지 (C)에서와 같이 표제 화합물(MS (ISP): m/e=495.3 (M+H+))을 제조하였다. p-톨릴-아민을 사용하여 단계 (B)를 수행하고, (+/-)-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-p-톨릴-아민을 생성시켰으며, 이를 단계 (C)에서 2-티오펜일-설폰일 클로라이드와 반응시켰다.
실시예 48
(+/-)-N-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-N-p-톨릴-벤젠설폰아마이드
실시예 1, 단계 (A) 내지 (C)에서와 같이 표제 화합물(MS (ISP): m/e=489.4 (M+H+))을 제조하였다. p-톨릴-아민을 사용하여 단계 (B)를 수행하고, (+/-)-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-p-톨릴-아민을 생성시켰으며, 이를 단계 (C)에서 벤젠설폰일 클로라이드와 반응시켰다.
실시예 49
(+/-)-2-메틸-N-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-N-p-톨릴-벤젠설폰아마이드
실시예 1, 단계 (A) 내지 (C)에서와 같이 표제 화합물(MS (ISP): m/e=503.5 (M+H+))을 제조하였다. p-톨릴-아민을 사용하여 단계 (B)를 수행하고, (+/-)-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-p-톨릴-아민을 생성시켰으며, 이를 단계 (C)에서 2-메틸-벤젠설폰일 클로라이드와 반응시켰다.
실시예 50
(+/-)-4-메틸-N-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-N-p-톨릴-벤젠설폰아마이드
실시예 1, 단계 (A) 내지 (C)에서와 같이 표제 화합물(MS (ISP): m/e=503.5 (M+H+))을 제조하였다. p-톨릴-아민을 사용하여 단계 (B)를 수행하고, (+/-)-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-p-톨릴-아민을 생성시켰으며, 이를 단계 (C)에서 4-메틸-벤젠설폰일 클로라이드와 반응시켰다.
실시예 51
(+/-)-N-(4-클로로-페닐)-2-메틸-N-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-벤젠설폰아마이드
실시예 1, 단계 (A) 내지 (C)에서와 같이 표제 화합물(MS (ISP): m/e=523.3 (M+H+))을 제조하였다. 4-클로로-아닐린을 사용하여 단계 (B)를 수행하고, (+/-)-(4-클로로-페닐)-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-아민을 생성시켰으며, 이를 단계 (C)에서 2-메틸-벤젠설폰일 클로라이드와 반응시켰다.
실시예 52
(+/-)-N-(4-클로로-페닐)-3-메톡시-N-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-벤젠설폰아마이드
실시예 1, 단계 (A) 내지 (C)에서와 같이 표제 화합물(MS (ISP): m/e=539.5 (M+H+))을 제조하였다. 4-클로로-아닐린을 사용하여 단계 (B)를 수행하고, (+/-)-(4-클로로-페닐)-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-아민을 생성시켰으며, 이를 단계 (C)에서 3-메톡시-벤젠설폰일 클로라이드와 반응시켰다.
실시예 53
(+/-)-N-(4-클로로-페닐)-4-메틸-N-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-벤젠설폰아마이드
실시예 1, 단계 (A) 내지 (C)에서와 같이 표제 화합물(MS (ISP): m/e=523.3 (M+H+))을 제조하였다. 4-클로로-아닐린을 사용하여 단계 (B)를 수행하고, (+/-)-(4-클로로-페닐)-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-아민을 생성시켰으며, 이를 단계 (C)에서 4-메틸-벤젠설폰일 클로라이드와 반응시켰다.
실시예 54
(+/-)-3,4-다이클로로-N-(4-클로로-페닐)-N-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-벤젠설폰아마이드
실시예 1, 단계 (A) 내지 (C)에서와 같이 표제 화합물(MS (ISP): m/e=577.1, 579.1 (M+H+))을 제조하였다. 4-클로로-아닐린을 사용하여 단계 (B)를 수행하고, (+/-)-(4-클로로-페닐)-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-아민을 생성시켰으며, 이를 단계 (C)에서 3,4-다이클로로-벤젠설폰일 클로라이드와 반응시켰다.
실시예 55
(+/-)-N-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-N-p-톨릴-3-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아마이드
실시예 1, 단계 (A) 내지 (C)에서와 같이 표제 화합물(MS (ISP): m/e=557.5 (M+H+))을 제조하였다. p-톨릴-아민을 사용하여 단계 (B)를 수행하고, (+/-)-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-p-톨릴-아민을 생성시켰으며, 이를 단계 (C)에서 3-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일 클로라이드와 반응시켰다.
실시예 56
(+/-)-N-(4-메톡시-페닐)-N-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-벤젠설폰아마이드
실시예 1, 단계 (A) 내지 (C)에서와 같이 표제 화합물(MS (ISP): m/e=505.4 (M+H+))을 제조하였다. 4-메톡시-아닐린을 사용하여 단계 (B)를 수행하고, (+/-)-(4-메톡시-페닐)-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-아민을 생성시켰으며, 이를 단계 (C)에서 벤젠설폰일 클로라이드와 반응시켰다.
실시예 57
(+/-)-N-(4-메톡시-페닐)-2-메틸-N-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-벤젠설폰아마이드
실시예 1, 단계 (A) 내지 (C)에서와 같이 표제 화합물(MS (ISP): m/e=519.5 (M+H+))을 제조하였다. 4-메톡시-아닐린을 사용하여 단계 (B)를 수행하고, (+/-)-(4-메톡시-페닐)-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-아민을 생성시켰으며, 이를 단계 (C)에서 2-메틸-벤젠설폰일 클로라이드와 반응시켰다.
실시예 58
(+/-)-N-(4-메톡시-페닐)-4-메틸-N-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-벤젠설폰아마이드
실시예 1, 단계 (A) 내지 (C)에서와 같이 표제 화합물(MS (ISP): m/e=519.4 (M+H+))을 제조하였다. 4-메톡시-아닐린을 사용하여 단계 (B)를 수행하고, (+/-)-(4-메톡시-페닐)-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-아민을 생성시켰으며, 이를 단계 (C)에서 4-메틸-벤젠설폰일 클로라이드와 반응시켰다.
실시예 59
(+/-)-4-클로로-N-(4-메톡시-페닐)-N-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-벤젠설폰아마이드
실시예 1, 단계 (A) 내지 (C)에서와 같이 표제 화합물(MS (ISP): m/e=539.4 (M+H+))을 제조하였다. 4-메톡시-아닐린을 사용하여 단계 (B)를 수행하고, (+/-)-(4-메톡시-페닐)-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-아민을 생성시켰으며, 이를 단계 (C)에서 4-클로로-벤젠설폰일 클로라이드와 반응시켰다.
실시예 60
(+/-)-N-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메톡시-N-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-벤젠설폰아마이드
실시예 1, 단계 (A) 내지 (C)에서와 같이 표제 화합물(MS (ISP): m/e=573.3, 575.3 (M+H+))을 제조하였다. 3,4-다이클로로-아닐린을 사용하여 단계 (B)를 수행하고, (+/-)-(3,4-다이클로로-페닐)-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-아민을 생성시켰으며, 이를 단계 (C)에서 4-메톡시-벤젠설폰일 클로라이드와 반응시켰다.
실시예 61
(+/-)-4-클로로-N-(3-메톡시-페닐)-N-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-벤젠설폰아마이드
실시예 1, 단계 (A) 내지 (C)에서와 같이 표제 화합물(MS (ISP): m/e=539.5 (M+H+))을 제조하였다. 3-메톡시-아닐린을 사용하여 단계 (B)를 수행하고, (+/-)-(3-메톡시-페닐)-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-아민을 생성시켰으며, 이를 단계 (C)에서 4-클로로-벤젠설폰일 클로라이드와 반응시켰다.
실시예 62
(+/-)-N-(3-메톡시-페닐)-4-메틸-N-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-벤젠설폰아마이드
실시예 1, 단계 (A) 내지 (C)에서와 같이 표제 화합물(MS (ISP): m/e=519.5 (M+H+))을 제조하였다. 3-메톡시-아닐린을 사용하여 단계 (B)를 수행하고, (+/-)-(3-메톡시-페닐)-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-아민을 생성시켰으며, 이를 단계 (C)에서 4-메틸-벤젠설폰일 클로라이드와 반응시켰다.
실시예 63
(+/-)-3,4-다이클로로-N-(3-메톡시-페닐)-N-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-벤젠설폰아마이드
실시예 1, 단계 (A) 내지 (C)에서와 같이 표제 화합물(MS (ISP): m/e=573.3, 575.3 (M+H+))을 제조하였다. 3-메톡시-아닐린을 사용하여 단계 (B)를 수행하고, (+/-)-(3-메톡시-페닐)-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-아민을 생성시켰으며, 이를 단계 (C)에서 3,4-다이클로로-벤젠설폰일 클로라이드와 반응시켰다.
실시예 64
(+/-)-4-플루오로-N-(3-메톡시-페닐)-N-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-벤젠설폰아마이드
실시예 1, 단계 (A) 내지 (C)에서와 같이 표제 화합물(MS (ISP): m/e=523.3 (M+H+))을 제조하였다. 3-메톡시-아닐린을 사용하여 단계 (B)를 수행하고, (+/-)-(3-메톡시-페닐)-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-아민을 생성시켰으며, 이를 단계 (C)에서 4-플루오로-벤젠설폰일 클로라이드와 반응시켰다.
실시예 65
(+/-)-N-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-N-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-벤젠설폰아마이드
실시예 1, 단계 (A) 내지 (C)에서와 같이 표제 화합물(MS (ISP): m/e=519.4 (M+H+))을 제조하였다. 3-메톡시-아닐린을 사용하여 단계 (B)를 수행하고, (+/-)-(3-메톡시-페닐)-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-아민을 생성시켰으며, 이를 단계 (C)에서 2-메틸-벤젠설폰일 클로라이드와 반응시켰다.
실시예 66
(+/-)-4-클로로-N-(4-플루오로-페닐)-N-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-벤젠설폰아마이드
실시예 1, 단계 (A) 내지 (C)에서와 같이 표제 화합물(MS (ISP): m/e=527.3 (M+H+))을 제조하였다. 4-플루오로-아닐린을 사용하여 단계 (B)를 수행하고, (+/-)-(4-플루오로-페닐)-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-아민을 생성시켰으며, 이를 단계 (C)에서 4-클로로-벤젠설폰일 클로라이드와 반응시켰다.
실시예 67
(+/-)-N-(4-플루오로-페닐)-4-메틸-N-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-벤젠설폰아마이드
실시예 1, 단계 (A) 내지 (C)에서와 같이 표제 화합물(MS (ISP): m/e=507.5 (M+H+))을 제조하였다. 4-플루오로-아닐린을 사용하여 단계 (B)를 수행하고, (+/-)-(4-플루오로-페닐)-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-아민을 생성시켰으며, 이를 단계 (C)에서 4-메틸-벤젠설폰일 클로라이드와 반응시켰다.
실시예 68
(+/-)-3,4-다이클로로-N-(4-플루오로-페닐)-N-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-벤젠설폰아마이드
실시예 1, 단계 (A) 내지 (C)에서와 같이 표제 화합물(MS (ISP): m/e=561.4, 563.4 (M+H+))을 제조하였다. 4-플루오로-아닐린을 사용하여 단계 (B)를 수행하고, (+/-)-(4-플루오로-페닐)-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-아민을 생성시켰으며, 이를 단계 (C)에서 3,4-다이클로로-벤젠설폰일 클로라이드와 반응시켰다.
실시예 69
(+/-)-N-(4-플루오로-페닐)-4-메톡시-N-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-벤젠설폰아마이드
실시예 1, 단계 (A) 내지 (C)에서와 같이 표제 화합물(MS (ISP): m/e=523.3 (M+H+))을 제조하였다. 4-플루오로-아닐린을 사용하여 단계 (B)를 수행하고, (+/-)-(4-플루오로-페닐)-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-아민을 생성시켰으며, 이를 단계 (C)에서 4-메톡시-벤젠설폰일 클로라이드와 반응시켰다.
실시예 70
(+/-)-4-플루오로-N-(4-플루오로-페닐)-N-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-벤젠설폰아마이드
실시예 1, 단계 (A) 내지 (C)에서와 같이 표제 화합물(MS (ISP): m/e=511.4 (M+H+))을 제조하였다. 4-플루오로-아닐린을 사용하여 단계 (B)를 수행하고, (+/-)-(4-플루오로-페닐)-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-아민을 생성시켰으며, 이를 단계 (C)에서 4-플루오로-벤젠설폰일 클로라이드와 반응시켰다.
실시예 71
(+/-)-N-(4-플루오로-페닐)-N-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-벤젠설폰아마이드
실시예 1, 단계 (A) 내지 (C)에서와 같이 표제 화합물(MS (ISP): m/e=493.3 (M+H+))을 제조하였다. 4-플루오로-아닐린을 사용하여 단계 (B)를 수행하고, (+/-)-(4-플루오로-페닐)-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-아민을 생성시켰으며, 이를 단계 (C)에서 벤젠설폰일 클로라이드와 반응시켰다.
실시예 72
(+/-)-N-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-N-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-벤젠설폰아마이드
실시예 1, 단계 (A) 내지 (C)에서와 같이 표제 화합물(MS (ISP): m/e=507.5 (M+H+))을 제조하였다. 4-플루오로-아닐린을 사용하여 단계 (B)를 수행하고, (+/-)-(4-플루오로-페닐)-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-아민을 생성시켰으며, 이를 단계 (C)에서 2-메틸-벤젠설폰일 클로라이드와 반응시켰다.
실시예 73
(+/-)-4-클로로-N-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-N-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-벤젠설폰아마이드
실시예 1, 단계 (A) 내지 (C)에서와 같이 표제 화합물(MS (ISP): m/e=577.3 (M+H+))을 제조하였다. 3-트라이플루오로메틸-아닐린을 사용하여 단계 (B)를 수행하고, (+/-)-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-아민을 생성시켰으며, 이를 단계 (C)에서 4-클로로-벤젠설폰일 클로라이드와 반응시켰다.
실시예 74
(+/-)-4-메틸-N-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-N-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-벤젠설폰아마이드
실시예 1, 단계 (A) 내지 (C)에서와 같이 표제 화합물(MS (ISP): m/e=557.4 (M+H+))을 제조하였다. 3-트라이플루오로메틸-아닐린을 사용하여 단계 (B)를 수행하고, (+/-)-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-아민을 생성시켰으며, 이를 단계 (C)에서 4-메틸-벤젠설폰일 클로라이드와 반응시켰다.
실시예 75
(+/-)-4-메톡시-N-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-N-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-벤젠설폰아마이드
실시예 1, 단계 (A) 내지 (C)에서와 같이 표제 화합물(MS (ISP): m/e=573.4 (M+H+))을 제조하였다. 3-트라이플루오로메틸-아닐린을 사용하여 단계 (B)를 수행하고, (+/-)-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-아민을 생성시켰으며, 이를 단계 (C)에서 4-메톡시-벤젠설폰일 클로라이드와 반응시켰다.
실시예 76
(+/-)-4-플루오로-N-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-N-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-벤젠설폰아마이드
실시예 1, 단계 (A) 내지 (C)에서와 같이 표제 화합물(MS (ISP): m/e=561.5 (M+H+))을 제조하였다. 3-트라이플루오로메틸-아닐린을 사용하여 단계 (B)를 수행하고, (+/-)-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-아민을 생성시켰으며, 이를 단계 (C)에서 4-플루오로-벤젠설폰일 클로라이드와 반응시켰다.
실시예 77
(+/-)-N-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-N-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-벤젠설폰아마이드
실시예 1, 단계 (A) 내지 (C)에서와 같이 표제 화합물(MS (ISP): m/e=543.4 (M+H+))을 제조하였다. 3-트라이플루오로메틸-아닐린을 사용하여 단계 (B)를 수행하고, (+/-)-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-아민을 생성시켰으며, 이를 단계 (C)에서 벤젠설폰일 클로라이드와 반응시켰다.
실시예 78
(+/-)-2-메틸-N-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-N-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-벤젠설폰아마이드
실시예 1, 단계 (A) 내지 (C)에서와 같이 표제 화합물(MS (ISP): m/e=557.5 (M+H+))을 제조하였다. 3-트라이플루오로메틸-아닐린을 사용하여 단계 (B)를 수행하고, (+/-)-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-아민을 생성시켰으며, 이를 단계 (C)에서 2-메틸-벤젠설폰일 클로라이드와 반응시켰다.
실시예 79
(+/-)-4-클로로-N-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-N-o-톨릴-벤젠설폰아마이드
실시예 1, 단계 (A) 내지 (C)에서와 같이 표제 화합물(MS (ISP): m/e=523.3 (M+H+))을 제조하였다. o-톨릴-아민을 사용하여 단계 (B)를 수행하고, (+/-)-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-o-톨릴-아민을 생성시켰으며, 이를 단계 (C)에서 4-클로로-벤젠설폰일 클로라이드와 반응시켰다.
실시예 80
(+/-)-4-메틸-N-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-N-o-톨릴-벤젠설폰아마이드
실시예 1, 단계 (A) 내지 (C)에서와 같이 표제 화합물(MS (ISP): m/e=503.5 (M+H+))을 제조하였다. o-톨릴-아민을 사용하여 단계 (B)를 수행하고, (+/-)-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-o-톨릴-아민을 생성시켰으며, 이를 단계 (C)에서 4-메틸-벤젠설폰일 클로라이드와 반응시켰다.
실시예 81
(+/-)-3,4-다이클로로-N-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-N-o-톨릴-벤젠설폰아마이드
실시예 1, 단계 (A) 내지 (C)에서와 같이 표제 화합물(MS (ISP): m/e=557.4, 559.4 (M+H+))을 제조하였다. o-톨릴-아민을 사용하여 단계 (B)를 수행하고, (+/-)-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-o-톨릴-아민을 생성시켰으며, 이를 단계 (C)에서 3,4-다이클로로-벤젠설폰일 클로라이드와 반응시켰다.
실시예 82
(+/-)-4-메톡시-N-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-N-o-톨릴-벤젠설폰아마이드
실시예 1, 단계 (A) 내지 (C)에서와 같이 표제 화합물(MS (ISP): m/e=519.5 (M+H+))을 제조하였다. o-톨릴-아민을 사용하여 단계 (B)를 수행하고, (+/-)-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-o-톨릴-아민을 생성시켰으며, 이를 단계 (C)에서 4-메톡시-벤젠설폰일 클로라이드와 반응시켰다.
실시예 83
(+/-)-4-플루오로-N-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-N-o-톨릴-벤젠설폰아마이드
실시예 1, 단계 (A) 내지 (C)에서와 같이 표제 화합물(MS (ISP): m/e=507.5 (M+H+))을 제조하였다. o-톨릴-아민을 사용하여 단계 (B)를 수행하고, (+/-)-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-o-톨릴-아민을 생성시켰으며, 이를 단계 (C)에서 4-플루오로-벤젠설폰일 클로라이드와 반응시켰다.
실시예 84
(+/-)-N-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-N-o-톨릴-벤젠설폰아마이드
실시예 1, 단계 (A) 내지 (C)에서와 같이 표제 화합물(MS (ISP): m/e=489.5 (M+H+))을 제조하였다. o-톨릴-아민을 사용하여 단계 (B)를 수행하고, (+/-)-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-o-톨릴-아민을 생성시켰으며, 이를 단계 (C)에서 벤젠설폰일 클로라이드와 반응시켰다.
실시예 85
(+/-)-2-메틸-N-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-N-o-톨릴-벤젠설폰아마이드
실시예 1, 단계 (A) 내지 (C)에서와 같이 표제 화합물(MS (ISP): m/e=503.5 (M+H+))을 제조하였다. o-톨릴-아민을 사용하여 단계 (B)를 수행하고, (+/-)-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-o-톨릴-아민을 생성시켰으며, 이를 단계 (C)에서 2-메틸-벤젠설폰일 클로라이드와 반응시켰다.
실시예 86
(+/-)-4-클로로-N-페닐-N-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-벤젠설폰아마이드
실시예 1, 단계 (A) 내지 (C)에서와 같이 표제 화합물(MS (ISP): m/e=509.5 (M+H+))을 제조하였다. 아닐린을 사용하여 단계 (B)를 수행하고, (+/-)-페닐-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-아민을 생성시켰으며, 이를 단계 (C)에서 4-클로로-벤젠설폰일 클로라이드와 반응시켰다.
실시예 87
(+/-)-4-메틸-N-페닐-N-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-벤젠설폰아마이드
실시예 1, 단계 (A) 내지 (C)에서와 같이 표제 화합물(MS (ISP): m/e=489.4 (M+H+))을 제조하였다. 아닐린을 사용하여 단계 (B)를 수행하고, (+/-)-페닐-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-아민을 생성시켰으며, 이를 단계 (C)에서 4-메틸-벤젠설폰일 클로라이드와 반응시켰다.
실시예 88
(+/-)-4-플루오로-N-페닐-N-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-벤젠설폰아마이드
실시예 1, 단계 (A) 내지 (C)에서와 같이 표제 화합물(MS (ISP): m/e=493.3 (M+H+))을 제조하였다. 아닐린을 사용하여 단계 (B)를 수행하고, (+/-)-페닐-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-아민을 생성시켰으며, 이를 단계 (C)에서 4-플루오로-벤젠설폰일 클로라이드와 반응시켰다.
실시예 89
(+/-)-2-메틸-N-페닐-N-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-벤젠설폰아마이드
실시예 1, 단계 (A) 내지 (C)에서와 같이 표제 화합물(MS (ISP): m/e=489.5 (M+H+))을 제조하였다. 아닐린을 사용하여 단계 (B)를 수행하고, (+/-)-페닐-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-아민을 생성시켰으며, 이를 단계 (C)에서 2-메틸-벤젠설폰일 클로라이드와 반응시켰다.
실시예 90
(+/-)-N-벤질-4-클로로-N-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-벤젠설폰아마이드
실시예 1, 단계 (A) 내지 (C)에서와 같이 표제 화합물(MS (ISP): m/e=523.3 (M+H+))을 제조하였다. 벤질아민을 사용하여 단계 (B)를 수행하고, (+/-)-벤질-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-아민을 생성시켰으며, 이를 단계 (C)에서 4-클로로-벤젠설폰일 클로라이드와 반응시켰다.
실시예 91
(+/-)-N-벤질-4-메틸-N-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-벤젠설폰아마이드
실시예 1, 단계 (A) 내지 (C)에서와 같이 표제 화합물(MS (ISP): m/e=503.5 (M+H+))을 제조하였다. 벤질아민을 사용하여 단계 (B)를 수행하고, (+/-)-벤질-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-아민을 생성시켰으며, 이를 단계 (C)에서 4-메틸-벤젠설폰일 클로라이드와 반응시켰다.
실시예 92
(+/-)-N-(3,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-N-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-벤젠설폰아마이드
실시예 1, 단계 (A) 내지 (C)에서와 같이 표제 화합물(MS (ISP): m/e=557.4, 559.4 (M+H+))을 제조하였다. 3,4-다이클로로-아닐린을 사용하여 단계 (B)를 수행하고, (+/-)-(3,4-다이클로로-페닐)-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-아민을 생성시켰으며, 이를 단계 (C)에서 2-메틸-벤젠설폰일 클로라이드와 반응시켰다.
실시예 93
(+/-)-4-클로로-N-(3,4-다이클로로-페닐)-N-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-벤젠설폰아마이드
실시예 1, 단계 (A) 내지 (C)에서와 같이 표제 화합물(MS (ISP): m/e=577.2, 579.2 (M+H+))을 제조하였다. 3,4-다이클로로-아닐린을 사용하여 단계 (B)를 수행하고, (+/-)-(3,4-다이클로로-페닐)-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-아민을 생성시켰으며, 이를 단계 (C)에서 4-클로로-벤젠설폰일 클로라이드와 반응시켰다.
실시예 94
(+/-)-4-나이트로-N-페닐-N-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-벤젠설폰아마이드
실시예 1, 단계 (A) 내지 (C)에서와 같이 표제 화합물(MS (ISP): m/e=520.3 (M+H+))을 제조하였다. 아닐린을 사용하여 단계 (B)를 수행하고, (+/-)-페닐-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-아민을 생성시켰으며, 이를 단계 (C)에서 4-나이트로-벤젠설폰일 클로라이드와 반응시켰다.
실시예 95
(+/-)-4-아미노-N-페닐-N-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-벤젠설폰아마이드
하기 절차에 따라 (+/-)-4-나이트로-N-페닐-N-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-벤젠설폰아마이드를 수소화시킴으로써, 표제 화합물(MS (ISP): m/e=490.3 (M+H+))을 제조하였다.
(+/-)-4-나이트로-N-페닐-N-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-벤젠설폰아마이드(0.05g, 0.096밀리몰)를 아이소프로판올(3ml)에 현탁시키고, 혼합물을 아르곤으로 퍼징시켰다. 수산화팔라듐/C를 현탁액에 첨가하고, 이를 수소 대기하에 둔 다음 실온에서 20시간동안 교반하였다. 이어, 촉매를 여과해내고 용매를 증발시켜, 표제 화합물을 백색의 발포(foamy) 고체(0.039g, 82%)로서 수득하였다.
실시예 96
(+)-4-메톡시-N-페닐-N-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-벤젠설폰아마이드
(+/-)-4-메톡시-N-페닐-N-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-벤젠설폰아마이드를 키랄 칼럼(키랄팩(Chiralpak) AD, 용액: 에탄올(2ml)/헵테인(3ml), 용리: 헵테인중 5% 아이소프로판올, 환류: 35ml/분, 파장: 245nm, 체류 시간: 26.73분) 상에서 크로마토그래피에 의해 분리시킴으로써, 표제 화합물(MS (ISP): m/e=505.5 (M+H+))을 수득하였다.
실시예 97
(-)-4-메톡시-N-페닐-N-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-벤젠설폰아마이드
(+/-)-4-메톡시-N-페닐-N-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-벤젠설폰아마이드를 키랄 칼럼(키랄팩 AD, 용액: 에탄올(2ml)/헵테인(3ml), 용리: 헵테인중 5% 아이소프로판올, 환류: 35ml/분, 파장: 245nm, 체류 시간: 32.5분) 상에서 크로마토그래피에 의해 분리시킴으로써, 표제 화합물(MS (ISP): m/e=505.5 (M+H+))을 수득하였다.
실시예 98
(+/-)-N-(4-플루오로-페닐)-N-[시스-1-(2-하이드록시-2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-3-메톡시-벤즈아마이드
반응식 2 및 3에 도시된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다.
(A) 4-(4-플루오로-페닐아미노)-피페리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터로의 환원성 아민화. 1,2-다이클로로에테인(100ml)중 1-Boc-4-피페리돈(10.0g, 50.0밀리몰)의 용액에 4-플루오로아닐린(5.60g, 50.0밀리몰), 아세트산(6.20ml, 103밀리몰) 및 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(16.8g, 75.3밀리몰)를 첨가하였다. 실온에서 18시간동안 교반한 다음, 반응 혼합물을 수산화나트륨 1N(200ml)로 급랭시켰다. 수성 상을 다이클로로메테인으로 추출하고, 모아진 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 에터에 넣어 침전물을 제공하였다. 여과하여, 4-(4-플루오로-페닐아미노)-피페리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터(11.1g, 75%)를 회백색 고체로서 수득하였다. MS (ISP): m/e=295.3 (M+H+).
(B) 4-[(4-플루오로-페닐)-(3-메톡시-벤조일)-아미노]-피페리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터로의 아실화. 다이클로로메테인(60ml)중 4-(4-플루오로-페닐아미노)-피페리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터(5.0g, 17밀리몰)의 용액에 트라이에틸아민(5.9ml, 42밀리몰), 4-다이메틸아미노피리딘(0.21g, 1.7밀리몰) 및 3-메톡시벤조일 클로라이드(3.5g, 20밀리몰)를 첨가하였다. 실온에서 20시간동안 교반한 다음, 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨(50ml)으로 급랭시켰다. 수성 상을 다이클로로메테인으로 추출하고, 모아진 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 에터에 넣어 침전물을 제공하였다. 여과시켜, 4-[(4-플루오로-페닐)-(3-메톡시-벤조일)-아미노]-피페리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터(6.2g, 84%)를 백색 고체로서 수득하였다. MS (ISP): m/e=429.3 (M+H+).
(C) N-(4-플루오로-페닐)-3-메톡시-N-피페리딘-4-일-벤즈아마이드로의 탈보호. 다이클로로메테인(60ml)중 4-[(4-플루오로-페닐)-(3-메톡시-벤조일)-아미노]-피페리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터(6.0g, 14밀리몰)의 0℃ 용액에 트라이플루오로아세트산(11ml, 141밀리몰)을 첨가하였다. 실온에서 1.5시간동안 교반한 다음, 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 다이클로로메테인 및 수산화나트륨(1N)에 넣었다. 수성 상을 다이클로로메테인으로 추출하고, 모아진 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 에터에 넣어 침전물을 제공하였다. 여과하여, N-(4-플루오로-페닐)-3-메톡시-N-피페리딘-4-일-벤즈아마이드(4.2g, 90%)를 담황색 고체로서 수득하였다. MS (ISP): m/e=329.3 (M+H+).
(D) (+/-)-N-(4-플루오로-페닐)-N-[트랜스-1-(2-하이드록시-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-3-메톡시-벤즈아마이드의 제조. 에탄올(30ml)중 N-(4-플루오로-페닐)-3-메톡시-N-피페리딘-4-일-벤즈아마이드(3.0g, 9.1밀리몰)의 용액에 사이클로헥센 옥사이드(0.90ml, 9.1밀리몰)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 44시간동안 환류시킨 다음 실온으로 냉각시키고 농축시켰다. 잔류물을 에터중에서 1시간동안 비등시킨 다음, 실온으로 냉각시켜 침전물을 제공하였다. 여과에 의해, (+/-)-N-(4-플루오로-페닐)-N-[트랜스-1-(2-하이드록시-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-3-메톡시-벤즈아마이드(3.5g, 90%)를 담황색 고체로서 수득하였다. MS (ISP): m/e=427.3 (M+H+).
(E) (+/-)-N-(4-플루오로-페닐)-3-메톡시-N-[1-(2-옥소-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-벤즈아마이드로의 산화. 다이클로로메테인(6.0ml) 및 다이메틸설폭사이드(6.0ml)중 (+/-)-N-(4-플루오로-페닐)-N-[트랜스-1-(2-하이드록시-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-3-메톡시-벤즈아마이드(1.0g, 2.3밀리몰)의 용액에 트라이에틸아민(1.6ml, 12밀리몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 다이메틸설폭사이드중 삼산화황-피리딘 착체(1.1g, 7.0밀리몰)의 용액을 적가하였다. 실온에서 2시간동안 교반한 다음, 반응 혼합물을 물 및 다이클로로메테인에 부어넣었다. 수성 상을 다이클로로메테인으로 추출하고, 모아진 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(CH2Cl2-MeOH 97:3)함으로써, (+/-)-N-(4-플루오로-페닐)-3-메톡시-N-[1-(2-옥소-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-벤즈아마이드(0.82g, 83%)를 백색 고체로서 제공하였다. MS (ISP): m/e=425.3 (M+H+).
(F) (+/-)-N-(4-플루오로-페닐)-N-[시스-1-(2-하이드록시-2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-3-메톡시-벤즈아마이드의 제조. 테트라하이드로퓨란(2.5ml)중 (+/-)-N-(4-플루오로-페닐)-3-메톡시-N-[1-(2-옥소-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-벤즈아마이드(0.13g, 0.30밀리몰)의 -78℃ 용액에 페닐 리튬(사이클로헥세인/에터중 1.7M 용액, 0.18ml, 0.30밀리몰)을 첨가하였다. -78℃에서 40분간 교반한 다음, 반응 혼합물을 포화 염화암모늄(5ml)으로 급랭시키고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 모아진 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과한 다음 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH 99:1)시켜, (+/-)-N-(4-플루오로-페닐)-N-[시스-1-(2-하이드록시-2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-3-메톡시-벤즈아마이드(0.050g, 34%)를 백색 발포체로서 수득하였다. MS (ISP): m/e=503.4 (M+H+).
실시예 99
(+/-)-N-[시스-1-(2-하이드록시-2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-4-메톡시-N-페닐-벤젠설폰아마이드
반응식 2 및 4에 도시된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
(A) (+/-)-트랜스-1-(2-하이드록시-사이클로헥실)-피페리딘-4-온의 제조. 에탄올(75ml)중 1,4-다이옥사-8-아자스피로[4.5]데케인(14.7g, 100밀리몰)의 용액에 사이클로헥센 옥사이드(10.0g, 100밀리몰)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 40시간동안 환류시킨 다음 실온으로 냉각시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(헥세인/에틸아세테이트 4:1)시켜, (+/-)-트랜스-2-(1,4-다이옥사-8-아자-스피로[4.5]데크-8-일)-사이클로헥산올(22.1g, 91%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ISP): m/e=241.2 (M+).
다이옥세인(45ml)중 (+/-)-트랜스-2-(1,4-다이옥사-8-아자-스피로[4.5]데크-8-일)-사이클로헥산올(1.50g, 6.25밀리몰)의 용액을 5N 염화수소(10ml)로 처리하였다. 혼합물을 105℃로 가온하고 4시간동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물(9ml)을 혼합물에 첨가한 다음, 5N 수산화나트륨을 서서히 첨가함으로써 pH 14까지 염기성화시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 모아진 유기 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 농축시켰다. 다이클로로메테인중 메탄올 0 내지 5%로 용리시키면서 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피시킴으로써 잔류 오일을 정제시켰다. (+/-)-트랜스-1-(2-하이드록시-사이클로헥실)-피페리딘-4-온(0.830g, 68%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ISP): m/e=198.3 (M+H+).
(B) (+/-)-트랜스-2-(4-페닐아미노-피페리딘-1-일)-사이클로헥산올로의 환원성 아민화. 에탄올(4ml)중 (+/-)-트랜스-1-(2-하이드록시-사이클로헥실)-피페리딘-4-온(0.68g, 3.4밀리몰)의 용액을 아닐린(0.32g, 3.4밀리몰) 및 티타늄 테트라아이소프로폭사이드(1.2g, 4.1밀리몰)로 처리하였다. 혼합물을 38℃로 가온하고 15시간동안 교반하였다. 빙수욕에 의해 0℃로 냉각시킨 후, 소듐 보로하이드라이드(0.19g, 5.1밀리몰)를 소량씩 첨가하였을 때 수소가 격렬하게 발생되었다. 생성된 슬러리를 에탄올(4ml)로 희석시키고 실온에서 3시간동안 교반하였다. 반응물을 에탄올로 추가로 희석시키고 1N 수산화나트륨으로 급랭시켰다. 두 상을 분리하고, 수성 상을 다이클로로메테인으로 추출하였다. 모아진 유기 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 농축시켰다. 다이클로로메테인중 메탄올 0 내지 10%로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 상에서 플래시 크로마토그래피시킴으로써 잔류물을 정제시켰다. (+/-)-트랜스-2-(4-페닐아미노-피페리딘-1-일)-사이클로헥산올(0.50g, 53%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ISP): m/e=275.4 (M+H+).
(C) (+/-)-2-(4-페닐아미노-피페리딘-1-일)-사이클로헥산온으로의 산화. 무수 다이메틸설폭사이드(4.8ml)중 (+/-)-트랜스-2-(4-페닐아미노-피페리딘-1-일)-사이클로헥산올(0.22g, 0.81밀리몰)의 용액을 트라이에틸아민(0.41g, 4.1밀리몰)으로 처리하였다. 무수 다이메틸설폭사이드(1.9ml)중, 진공 펌프에서 하룻밤동안 건조시킨 피리딘-삼산화황 착체(0.39g, 2.4밀리몰)의 용액을 3시간에 걸쳐 혼합물에 적가하였다. 용액을 실온에서 1시간동안 교반한 다음 물(50ml)로 급랭시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트(4×20ml)로 4회 추출하였다. 모아진 유기 상을 물(2×20ml)로 2회 세척한 다음 무수 황산나트륨으로 건조시키고 농축시켜 무색 오일을 수득하였다. 다이클로로메테인중 메탄올 0 내지 10%로 용리시키면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피시킴으로써 정제시켰다. (+/-)-2-(4-페닐아미노-피페리딘-1-일)-사이클로헥산온(0.12g, 53%)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS (ISP): m/e=273.4 (M+H+).
(D) (+/-)-4-메톡시-N-[1-(2-옥소-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-N-페닐-벤젠설폰아마이드로의 설폰일화. 실시예 1, 단계 (C)에서와 같이, (+/-)-2-(4-페닐아미노-피페리딘-1-일)-사이클로헥산온을 4-메톡시-벤젠설폰일 클로라이드로 설폰일화시켰다. (+/-)-4-메톡시-N-[1-(2-옥소-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-N-페닐-벤젠설폰아마이드(MS (ISP): m/e=443.5 (M+H+))를 백색 발포 고체로서 수득하였다.
(F) (+/-)-N-[시스-1-(2-하이드록시-2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-4-메톡시-N-페닐-벤젠설폰아마이드의 제조. 무수 테트라하이드로퓨란(2.1ml)중 브로모벤젠(0.16g, 1.0밀리몰)의 용액을 -70℃로 냉각시키고, 헥세인(0.65ml, 1.0밀리몰)중 뷰틸 리튬 1.6M의 용액을 적가하였다. 생성된 용액을 -70℃에서 1시간동안 교반한 다음, 무수 테트라하이드로퓨란(2.1ml)중 (+/-)-4-메톡시-N-[1-(2-옥소-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-N-페닐-벤젠설폰아마이드(0.12mg, 0.26밀리몰)의 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 -70℃에서 1시간동안 교반한 다음 실온으로 서서히 가온시키고 10분간 교반하였다. -78℃로 냉각시킨 후, 반응물을 20% 염화암모늄(3.4ml)으로 급랭시켰다. 2개의 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 모아진 유기 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 농축시켰다. 다이클로로메테인중 메탄올 0 내지 5%로 용리시키면서 실리카겔 상에서 잔류물을 플래시 크로마토그래피시켜 정제시켰다. (+/-)-N-[시스-1-(2-하이드록시-2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-4-메톡시-N-페닐-벤젠설폰아마이드(MS (ISP): m/e=521.5 (M+H+))를 백색 발포 고체(0.093g, 69%)로서 수득하였다.
실시예 100
(+)-N-[시스-1-(2-하이드록시-2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-4-메톡시-N-페닐-벤젠설폰아마이드
(+/-)-N-[시스-1-(2-하이드록시-2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-4-메톡시-N-페닐-벤젠설폰아마이드를 키랄 칼럼(키랄팩 AD, 용액: 에탄올(2ml)/헵테인(3ml), 용리: 헵테인중 10% 에탄올, 환류: 35ml/분, 파장: 245nm, 체류 시간: 29.64분) 상에서 크로마토그래피에 의해 분리시킴으로써, 표제 화합물(MS (ISP): m/e=521.5 (M+H+))을 수득하였다.
실시예 101
(-)-N-[시스-1-(2-하이드록시-2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-4-메톡시-N-페닐-벤젠설폰아마이드
(+/-)-N-[시스-1-(2-하이드록시-2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-4-메톡시-N-페닐-벤젠설폰아마이드를 키랄 칼럼(키랄팩 AD, 용액: 에탄올(2ml)/헵테인(3ml), 용리: 헵테인중 10% 에탄올, 환류: 35ml/분, 파장: 245nm, 체류 시간: 39.56분) 상에서 크로마토그래피에 의해 분리시킴으로써, 표제 화합물(MS (ISP): m/e=521.5 (M+H+))을 수득하였다.
실시예 102
(+/-)-N-(4-클로로-페닐)-N-[시스-1-(2-하이드록시-2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-4-메톡시-벤젠설폰아마이드
실시예 99, 단계 (A) 내지 (F)에서와 같이, 표제 화합물(MS (ISP): m/e=555.3 (M+H+))을 제조하였다. 4-클로로-아닐린을 사용하여 단계 (B)를 수행하였고, (+/-)-트랜스-2-[4-(4-클로로-페닐아미노)-피페리딘-1-일]-사이클로헥산올을 수득하였으며, 이를 단계 (c)에서 산화시켜 (+/-)-2-[4-(4-클로로-페닐아미노)-피페리딘-1-일]-사이클로헥산온을 수득하였다. 이어, 이를 단계 (D)에서 4-메톡시-벤젠설폰일 클로라이드와 반응시켜, (+/-)-N-(4-클로로-페닐)-4-메톡시-N-[1-(2-옥소-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-벤젠설폰아마이드를 생성시켰다. 브로모벤젠을 사용하여 최종 단계 (F)를 수행하였다.
실시예 103
(+/-)-N-(4-클로로-페닐)-N-{시스-1-[2-(4-클로로-페닐)-2-하이드록시-사이클로헥실]-피페리딘-4-일}-4-메톡시-벤젠설폰아마이드
실시예 102, 단계 (A) 내지 (F)에서와 같이, 표제 화합물(MS (ISP): m/e=589.3 (M+H+))을 제조하였다. 4-브로모-클로로벤젠을 사용하여 최종 단계 (F)를 수행하였다.
실시예 104
(+/-)-N-(4-클로로-페닐)-N-{시스-1-[2-(4-클로로-페닐)-2-하이드록시-사이클로헥실]-피페리딘-4-일}-4-메톡시-벤젠설폰아마이드
실시예 102, 단계 (A) 내지 (F)에서와 같이, 표제 화합물(MS (ISP): m/e=573.3 (M+H+))을 제조하였다. 4-브로모-플루오로벤젠을 사용하여 최종 단계 (F)를 수행하였다.
실시예 105
(+/-)-N-(4-클로로-페닐)-N-[시스-1-(2-하이드록시-2-피리딘-3-일-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-4-메톡시-벤젠설폰아마이드
실시예 102, 단계 (A) 내지 (F)에서와 같이, 표제 화합물(MS (ISP): m/e=556.3 (M+H+))을 제조하였다. 3-브로모-피리딘을 사용하여 최종 단계 (F)를 수행하였다.
실시예 106
(+/-)-N-(4-클로로-페닐)-N-[시스-1-(2-하이드록시-2-o-톨릴-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-4-메톡시-벤젠설폰아마이드
실시예 102, 단계 (A) 내지 (F)에서와 같이, 표제 화합물(MS (ISP): m/e=569.4 (M+H+))을 제조하였다. 2-브로모-톨루엔을 사용하여 최종 단계 (F)를 수행하였다.
실시예 107
(+/-)-N-{시스-1-[2-(4-클로로-페닐)-2-하이드록시-사이클로헥실]-피페리딘-4-일}-4-메톡시-N-페닐-벤젠설폰아마이드
실시예 99, 단계 (A) 내지 (F)에서와 같이, 표제 화합물(MS (ISP): m/e=555.3 (M+H+))을 제조하였다. 4-브로모-클로로벤젠을 사용하여 최종 단계 (F)를 수행하였다.
실시예 108
(+/-)-N-{시스-1-[2-(4-플루오로-페닐)-2-하이드록시-사이클로헥실]-피페리딘-4-일}-4-메톡시-N-페닐-벤젠설폰아마이드
실시예 99, 단계 (A) 내지 (F)에서와 같이, 표제 화합물(MS (ISP): m/e=539.4 (M+H+))을 제조하였다. 4-브로모-플루오로벤젠을 사용하여 최종 단계 (F)를 수행하였다.
실시예 109
(+/-)-N-[시스-1-(2-하이드록시-2-피리딘-4-일-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-4-메톡시-N-페닐-벤젠설폰아마이드
실시예 99, 단계 (A) 내지 (F)에서와 같이, 표제 화합물(MS (ISP): m/e=522.4 (M+H+))을 제조하였다. 4-브로모-피리딘을 사용하여 최종 단계 (F)를 수행하였다.
실시예 110
(+/-)-N-[시스-1-(2-하이드록시-2-피리딘-3-일-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-4-메톡시-N-페닐-벤젠설폰아마이드
실시예 99, 단계 (A) 내지 (F)에서와 같이, 표제 화합물(MS (ISP): m/e=522.4 (M+H+))을 제조하였다. 3-브로모-피리딘을 사용하여 최종 단계 (F)를 수행하였다.
실시예 111
(+/-)-N-[시스-1-(2-하이드록시-2-o-톨릴-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-4-메톡시-N-페닐-벤젠설폰아마이드
실시예 99, 단계 (A) 내지 (F)에서와 같이, 표제 화합물(MS (ISP): m/e=535.4 (M+H+))을 제조하였다. 2-브로모-톨루엔을 사용하여 최종 단계 (F)를 수행하였다.
실시예 112
(+/-)-N-(4-플루오로-페닐)-N-[시스-1-(2-하이드록시-2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-4-메톡시-벤젠설폰아마이드
실시예 99, 단계 (A) 내지 (F)에서와 같이, 표제 화합물(MS (ISP): m/e=539.4 (M+H+))을 제조하였다. 4-플루오로-아닐린을 사용하여 단계 (B)를 수행하였고, (+/-)-트랜스-2-[4-(4-플루오로-페닐아미노)-피페리딘-1-일]-사이클로헥산올을 수득하였으며, 이를 단계 (C)에서 산화시켜 (+/-)-2-[4-(4-플루오로-페닐아미노)-피페리딘-1-일]-사이클로헥산온을 수득하였다. 이어, 이를 단계 (D)에서 4-메톡시-벤젠설폰일 클로라이드와 반응시켜, (+/-)-N-(4-플루오로-페닐)-4-메톡시-N-[1-(2-옥소-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-벤젠설폰아마이드를 생성시켰다. 브로모벤젠을 사용하여 최종 단계 (F)를 수행하였다.
실시예 113
(+/-)-N-{시스-1-[2-(4-클로로-페닐)-2-하이드록시-사이클로헥실]-피페리딘-4-일}-N-(4-플루오로-페닐)-4-메톡시-벤젠설폰아마이드
실시예 112, 단계 (A) 내지 (F)에서와 같이, 표제 화합물(MS (ISP): m/e=573.3 (M+H+))을 제조하였다. 4-브로모-클로로벤젠을 사용하여 최종 단계 (F)를 수행하였다.
실시예 114
(+/-)-N-(4-플루오로-페닐)-N-{시스-1-[2-(4-플루오로-페닐)-2-하이드록시-사이클로헥실]-피페리딘-4-일}-4-메톡시-벤젠설폰아마이드
실시예 112, 단계 (A) 내지 (F)에서와 같이, 표제 화합물(MS (ISP): m/e=557.3 (M+H+))을 제조하였다. 4-브로모-플루오로벤젠을 사용하여 최종 단계 (F)를 수행하였다.
실시예 115
(+/-)-N-(4-플루오로-페닐)-N-[시스-1-(2-하이드록시-2-피리딘-4-일-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-4-메톡시-벤젠설폰아마이드
실시예 112, 단계 (A) 내지 (F)에서와 같이, 표제 화합물(MS (ISP): m/e=540.4 (M+H+))을 제조하였다. 4-브로모-피리딘을 사용하여 최종 단계 (F)를 수행하였다.
실시예 116
(+/-)-N-(4-플루오로-페닐)-N-[시스-1-(2-하이드록시-2-피리딘-3-일-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-4-메톡시-벤젠설폰아마이드
실시예 112, 단계 (A) 내지 (F)에서와 같이, 표제 화합물(MS (ISP): m/e=540.4 (M+H+))을 제조하였다. 3-브로모-피리딘을 사용하여 최종 단계 (F)를 수행하였다.
실시예 117
(+/-)-N-[시스-1-(2-하이드록시-2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-4-메톡시-N-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-벤젠설폰아마이드
실시예 99, 단계 (A) 내지 (F)에서와 같이, 표제 화합물(MS (ISP): m/e=589.4 (M+H+))을 제조하였다. 4-트라이플루오로메틸-아닐린을 사용하여 단계 (B)를 수행하였고, (+/-)-트랜스-2-[4-(4-트라이플루오로메틸-페닐아미노)-피페리딘-1-일]-사이클로헥산올을 수득하였으며, 이를 단계 (C)에서 산화시켜 (+/-)-2-[4-(4-트라이플루오로메틸-페닐아미노)-피페리딘-1-일]-사이클로헥산온을 수득하였다. 이어, 이를 단계 (D)에서 4-메톡시-벤젠설폰일 클로라이드와 반응시켜, (+/-)-N-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-4-메톡시-N-[1-(2-옥소-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-벤젠설폰아마이드를 생성시켰다. 브로모벤젠을 사용하여 최종 단계 (F)를 수행하였다.
실시예 118
(+/-)-N-{시스-1-[2-(4-클로로-페닐)-2-하이드록시-사이클로헥실]-피페리딘-4-일}-4-메톡시-N-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-벤젠설폰아마이드
실시예 117, 단계 (A) 내지 (F)에서와 같이, 표제 화합물(MS (ISP): m/e=623.4 (M+H+))을 제조하였다. 4-브로모-클로로벤젠을 사용하여 최종 단계 (F)를 수행하였다.
실시예 119
(+/-)-N-{시스-1-[2-(4-플루오로-페닐)-2-하이드록시-사이클로헥실]-피페리딘-4-일}-4-메톡시-N-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-벤젠설폰아마이드
실시예 117, 단계 (A) 내지 (F)에서와 같이, 표제 화합물(MS (ISP): m/e=607.3 (M+H+))을 제조하였다. 4-브로모-플루오로벤젠을 사용하여 최종 단계 (F)를 수행하였다.
실시예 120
(+/-)-N-[시스-1-(2-하이드록시-2-피리딘-4-일-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-4-메톡시-N-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-벤젠설폰아마이드
실시예 117, 단계 (A) 내지 (F)에서와 같이, 표제 화합물(MS (ISP): m/e=590.40 (M+H+))을 제조하였다. 4-브로모-피리딘을 사용하여 최종 단계 (F)를 수행하였다.
실시예 121
(+/-)-N-[시스-1-(2-하이드록시-2-피리딘-3-일-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-4-메톡시-N-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-벤젠설폰아마이드
실시예 117, 단계 (A) 내지 (F)에서와 같이, 표제 화합물(MS (ISP): m/e=590.40 (M+H+))을 제조하였다. 3-브로모-피리딘을 사용하여 최종 단계 (F)를 수행하였다.
실시예 122
(+/-)-N-[시스-1-(2-하이드록시-2-o-톨릴-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-4-메톡시-N-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-벤젠설폰아마이드
실시예 117, 단계 (A) 내지 (F)에서와 같이, 표제 화합물(MS (ISP): m/e=603.4 (M+H+))을 제조하였다. 2-브로모-톨루엔을 사용하여 최종 단계 (F)를 수행하였다.
실시예 123
(+/-)-N-[시스-1-(2-하이드록시-2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-4-메톡시-N-(3-메톡시-페닐)-벤젠설폰아마이드
실시예 99, 단계 (A) 내지 (F)에서와 같이, 표제 화합물(MS (ISP): m/e=551.4 (M+H+))을 제조하였다. 3-메톡시-아닐린을 사용하여 단계 (B)를 수행하였고, (+/-)-트랜스-2-[4-(3-메톡시-페닐아미노)-피페리딘-1-일]-사이클로헥산올을 수득하였으며, 이를 단계 (C)에서 산화시켜 (+/-)-2-[4-(3-메톡시-페닐아미노)-피페리딘-1-일]-사이클로헥산온을 수득하였다. 이어, 이를 단계 (D)에서 4-메톡시-벤젠설폰일 클로라이드와 반응시켜, (+/-)-N-(3-메톡시-페닐)-4-메톡시-N-[1-(2-옥소-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-벤젠설폰아마이드를 생성시켰다. 브로모벤젠을 사용하여 최종 단계 (F)를 수행하였다.
실시예 124
(+/-)-N-{시스-1-[2-(4-클로로-페닐)-2-하이드록시-사이클로헥실]-피페리딘-4-일}-4-메톡시-N-(3-메톡시-페닐)-벤젠설폰아마이드
실시예 123, 단계 (A) 내지 (F)에서와 같이, 표제 화합물(MS (ISP): m/e=585.3 (M+H+))을 제조하였다. 4-클로로-브로모벤젠을 사용하여 최종 단계 (F)를 수행하였다.
실시예 125
(+/-)-N-{시스-1-[2-(4-플루오로-페닐)-2-하이드록시-사이클로헥실]-피페리딘-4-일}-4-메톡시-N-(3-메톡시-페닐)-벤젠설폰아마이드
실시예 123, 단계 (A) 내지 (F)에서와 같이, 표제 화합물(MS (ISP): m/e=569.4 (M+H+))을 제조하였다. 4-플루오로-브로모벤젠을 사용하여 최종 단계 (F)를 수행하였다.
실시예 126
(+/-)-N-[시스-1-(2-하이드록시-2-피리딘-4-일-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-4-메톡시-N-(3-메톡시-페닐)-벤젠설폰아마이드
실시예 123, 단계 (A) 내지 (F)에서와 같이, 표제 화합물(MS (ISP): m/e=552.4 (M+H+))을 제조하였다. 4-브로모피리딘을 사용하여 최종 단계 (F)를 수행하였다.
실시예 127
(+/-)-N-[시스-1-(2-하이드록시-2-피리딘-3-일-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-4-메톡시-N-(3-메톡시-페닐)-벤젠설폰아마이드
실시예 124, 단계 (A) 내지 (F)에서와 같이, 표제 화합물(MS (ISP): m/e=552.4 (M+H+))을 제조하였다. 3-브로모피리딘을 사용하여 최종 단계 (F)를 수행하였다.
실시예 128
(+/-)-4-클로로-N-[시스-1-(2-하이드록시-2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-N-페닐-벤젠설폰아마이드
실시예 99, 단계 (A) 내지 (F)에서와 같이, 표제 화합물(MS (ISP): m/e=525.3 (M+H+))을 제조하였다. 4-클로로-벤젠설폰일 클로라이드를 사용하여 단계 (D)를 수행하였고, (+/-)-4-클로로-N-[1-(2-옥소-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-N-페닐-벤젠설폰아마이드를 생성시켰다. 브로모벤젠을 사용하여 최종 단계 (F)를 수행하였다.
실시예 129
(+/-)-4-클로로-N-{시스-1-[2-(4-클로로-페닐)-2-하이드록시-사이클로헥실]-피페리딘-4-일}-N-페닐-벤젠설폰아마이드
실시예 128, 단계 (A) 내지 (F)에서와 같이, 표제 화합물(MS (ISP): m/e=559.30 (M+H+))을 제조하였다. 4-클로로-브로모벤젠을 사용하여 최종 단계 (F)를 수행하였다.
실시예 130
(+/-)-4-클로로-N-{시스-1-[2-(4-플루오로-페닐)-2-하이드록시-사이클로헥실]-피페리딘-4-일}-N-페닐-벤젠설폰아마이드
실시예 128, 단계 (A) 내지 (F)에서와 같이, 표제 화합물(MS (ISP): m/e=543.4 (M+H+))을 제조하였다. 4-플루오로-브로모벤젠을 사용하여 최종 단계 (F)를 수행하였다.
실시예 131
(+/-)-4-클로로-N-[시스-1-(2-하이드록시-2-피리딘-4-일-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-N-페닐-벤젠설폰아마이드
실시예 128, 단계 (A) 내지 (F)에서와 같이, 표제 화합물(MS (ISP): m/e=526.3 (M+H+))을 제조하였다. 4-브로모피리딘을 사용하여 최종 단계 (F)를 수행하였다.
실시예 132
(+/-)-4-클로로-N-[시스-1-(2-하이드록시-2-피리딘-3-일-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-N-페닐-벤젠설폰아마이드
실시예 128, 단계 (A) 내지 (F)에서와 같이, 표제 화합물(MS (ISP): m/e=526.3 (M+H+))을 제조하였다. 3-브로모피리딘을 사용하여 최종 단계 (F)를 수행하였다.
실시예 133
(+/-)-4-클로로-N-[시스-1-(2-하이드록시-2-o-톨릴-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-N-페닐-벤젠설폰아마이드
실시예 128, 단계 (A) 내지 (F)에서와 같이, 표제 화합물(MS (ISP): m/e=539.4 (M+H+))을 제조하였다. 2-브로모톨루엔을 사용하여 최종 단계 (F)를 수행하였다.
실시예 134
(+/-)-3,4-다이클로로-N-[시스-1-(2-하이드록시-2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-N-페닐-벤젠설폰아마이드
실시예 99, 단계 (A) 내지 (F)에서와 같이, 표제 화합물(MS (ISP): m/e=559.3 (M+H+))을 제조하였다. 3,4-다이클로로-벤젠설폰일 클로라이드를 사용하여 단계 (D)를 수행하였고, (+/-)-3,4-다이클로로-N-[1-(2-옥소-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-N-페닐-벤젠설폰아마이드를 생성시켰다. 브로모벤젠을 사용하여 최종 단계 (F)를 수행하였다.
실시예 135
(+/-)-3,4-다이클로로-N-{시스-1-[2-(4-클로로-페닐)-2-하이드록시-사이클로헥실]-피페리딘-4-일}-N-페닐-벤젠설폰아마이드
실시예 134, 단계 (A) 내지 (F)에서와 같이, 표제 화합물(MS (ISP): m/e=593.3 (M+H+))을 제조하였다. 4-클로로-브로모벤젠을 사용하여 최종 단계 (F)를 수행하였다.
실시예 136
(+/-)-3,4-다이클로로-N-{시스-1-[2-(4-플루오로-페닐)-2-하이드록시-사이클로헥실]-피페리딘-4-일}-N-페닐-벤젠설폰아마이드
실시예 134, 단계 (A) 내지 (F)에서와 같이, 표제 화합물(MS (ISP): m/e=577.3 (M+H+))을 제조하였다. 4-플루오로-브로모벤젠을 사용하여 최종 단계 (F)를 수행하였다.
실시예 137
(+/-)-3,4-다이클로로-N-[시스-1-(2-하이드록시-2-피리딘-3-일-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-N-페닐-벤젠설폰아마이드
실시예 135, 단계 (A) 내지 (F)에서와 같이, 표제 화합물(MS (ISP): m/e=560.2 (M+H+))을 제조하였다. 3-브로모피리딘을 사용하여 최종 단계 (F)를 수행하였다.
실시예 138
(+/-)-3,4-다이클로로-N-[시스-1-(2-하이드록시-o-톨릴-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-N-페닐-벤젠설폰아마이드
실시예 134, 단계 (A) 내지 (F)에서와 같이, 표제 화합물(MS (ISP): m/e=573.2 (M+H+))을 제조하였다. 2-브로모톨루엔을 사용하여 최종 단계 (F)를 수행하였다.
실시예 139
(+/-)-N-(4-클로로-페닐)-N-[시스-1-(2-하이드록시-2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-3-메톡시-벤즈아마이드
실시예 98, 단계 (A) 내지 (F)에서와 같이, 표제 화합물(MS (ISP): m/e=519.4 (M+H+))을 제조하였다. 4-클로로-아닐린을 사용하여 단계 (A)를 수행하였고, 4-(4-클로로-페닐아미노)-피페리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터를 생성시켰으며, 이를 단계 (B)에서 아실화시켜 4-[(4-클로로-페닐)-(3-메톡시-벤조일)-아미노]-피페리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터를 생성시켰다. 이를 탈보호시켜 N-(4-클로로-페닐)-3-메톡시-N-피페리딘-4-일-벤즈아마이드(C)로 만들었으며, 사이클로헥센 옥사이드와 반응시켜, (+/-)-N-(4-클로로-페닐)-N-[트랜스-1-(2-하이드록시-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-3-메톡시-벤즈아마이드를 생성시켰다(단계 (D)). 단계 (E)에서 산화시켜 (+/-)-N-(4-클로로-페닐)-3-메톡시-N-[1-(2-옥소-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-벤즈아마이드를 생성시킨 다음, 페닐 리튬과 반응시켜(단계 (F)) 본 실시예의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 140
(+/-)-N-[시스-1-(2-하이드록시-2-o-톨릴-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-4-메톡시-N-(3-메톡시-페닐)-벤젠설폰아마이드
실시예 123, 단계 (A) 내지 (F)에서와 같이, 표제 화합물(MS (ISP): m/e=565.4 (M+H+))을 제조하였다. 2-브로모톨루엔을 사용하여 최종 단계 (F)를 수행하였다.
실시예 141
(+/-)-4-플루오로-N-[시스-1-(2-하이드록시-2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-N-p-톨릴-벤즈아마이드
실시예 98, 단계 (A) 내지 (F)에서와 같이, 표제 화합물(MS (ISP): m/e=487.4 (M+H+))을 제조하였다. 4-톨릴아민을 사용하여 단계 (A)를 수행하였고, 4-p-톨릴아미노-피페리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터를 생성시켰으며, 이를 단계 (B)에서 4-플루오로벤조일 클로라이드로 아실화시켜 4-[(4-플루오로-벤조일)-p-톨릴-아미노]-피페리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터를 생성시켰다. 이를 탈보호시켜 4-플루오로-N-피페리딘-4-일-N-p-톨릴-벤즈아마이드(C)로 만들었으며, 사이클로헥센 옥사이드와 반응시켜, (+/-)-4-플루오로-N-[트랜스-1-(2-하이드록시-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-N-p-톨릴-벤즈아마이드를 생성시켰다(단계 (D)). 단계 (E)에서 산화시켜 (+/-)-4-플루오로-N-[1-(2-옥소-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-N-p-톨릴-벤즈아마이드를 생성시킨 다음, 페닐 리튬과 반응시켜(단계 (F)) 본 실시예의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 142
(+/-)-N-[시스-1-(2-하이드록시-2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-N-(3-메톡시-페닐)-벤즈아마이드
실시예 98, 단계 (A) 내지 (F)에서와 같이, 표제 화합물(MS (ISP): m/e=485.4 (M+H+))을 제조하였다. 3-메톡시-아닐린을 사용하여 단계 (A)를 수행하였고, 4-(3-메톡시-페닐아미노)-피페리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터를 생성시켰으며, 이를 벤조일 클로라이드로 아실화시켜 4-[벤조일-(3-메톡시-페닐)-아미노]-피페리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터(B)를 생성시켰다. 이를 탈보호시켜 N-(3-메톡시-페닐)-N-피페리딘-4-일-벤즈아마이드(C)로 만들었으며, 사이클로헥센 옥사이드와 반응시켜, (+/-)-N-[트랜스-1-(2-하이드록시-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-N-(3-메톡시-페닐)-벤즈아마이드를 생성시켰다(단계 (D)). 단계 (E)에서 산화시켜 (+/-)-N-(3-메톡시-페닐)-N-[1-(2-옥소-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-벤즈아마이드를 생성시킨 다음, 페닐 리튬과 반응시켜(단계 (F)) 본 실시예의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 143
(+/-)-3-메톡시-N-페닐-N-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-벤즈아마이드
실시예 2, 단계 (A) 내지 (C)에서와 같이, 표제 화합물(MS (ISP): m/e=469.4 (M+H+))을 제조하였다. 아닐린을 사용하여 단계 (B)를 수행하였고, (+/-)-페닐-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-아민을 생성시켰으며, 이어 단계 (C)에서 이를 3-메톡시-벤조일 클로라이드와 반응시켰다.
실시예 144
(+/-)-N-[시스-1-(2-하이드록시-2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-3-메톡시-N-p-톨릴-벤즈아마이드
실시예 141, 단계 (A) 내지 (F)에서와 같이, 표제 화합물(MS (ISP): m/e=499.0 (M+H+))을 제조하였다. 3-메톡시벤조일 클로라이드를 사용하여 단계 (B)를 수행하였고, 4-[(3-메톡시-벤조일)-p-톨릴-아미노]-피페리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터를 생성시켰다. 이를 탈보호시켜 3-메톡시-N-피페리딘-4-일-N-p-톨릴-벤즈아마이드로 만들었으며(단계 C), 사이클로헥센 옥사이드와 반응시켜, (+/-)-N-[트랜스-1-(2-하이드록시-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-3-메톡시-N-p-톨릴-벤즈아마이드를 생성시켰다(단계 (D)). 단계 (E)에서 산화시켜 (+/-)-3-메톡시-N-[1-(2-옥소-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-N-p-톨릴-벤즈아마이드를 생성시킨 다음, 페닐 리튬과 반응시켜(단계 (F)) 본 실시예의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 145
(+/-)-4-플루오로-N-페닐-N-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-벤즈아마이드
실시예 2, 단계 (A) 내지 (C)에서와 같이, 표제 화합물(MS (ISP): m/e=457.4 (M+H+))을 제조하였다. 아닐린을 사용하여 단계 (B)를 수행하였고, (+/-)-페닐-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-아민을 생성시켰으며, 이어 단계 (C)에서 이를 4-플루오로-벤조일 클로라이드와 반응시켰다.
실시예 146
(+/-)-N-페닐-N-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-3-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드
실시예 2, 단계 (A) 내지 (C)에서와 같이, 표제 화합물(MS (ISP): m/e=507.4 (M+H+))을 제조하였다. 아닐린을 사용하여 단계 (B)를 수행하였고, (+/-)-페닐-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-아민을 생성시켰으며, 이어 단계 (C)에서 이를 3-트라이플루오로-벤조일 클로라이드와 반응시켰다.
실시예 147
(+/-)-3-메톡시-N-(3-메톡시-페닐)-N-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-벤즈아마이드
실시예 2, 단계 (A) 내지 (C)에서와 같이, 표제 화합물(MS (ISP): m/e=499.4 (M+H+))을 제조하였다. 3-메톡시-아닐린을 사용하여 단계 (B)를 수행하였고, (+/-)-(3-메톡시-페닐)-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-아민을 생성시켰으며, 이어 단계 (C)에서 이를 3-메톡시-벤조일 클로라이드와 반응시켰다.
실시예 148
(+/-)-4-플루오로-N-(3-메톡시-페닐)-N-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-벤즈아마이드
실시예 2, 단계 (A) 내지 (C)에서와 같이, 표제 화합물(MS (ISP): m/e=487.4 (M+H+))을 제조하였다. 3-메톡시-아닐린을 사용하여 단계 (B)를 수행하였고, (+/-)-(3-메톡시-페닐)-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-아민을 생성시켰으며, 이어 단계 (C)에서 이를 4-플루오로-벤조일 클로라이드와 반응시켰다.
실시예 149
(+/-)-N-(3-메톡시-페닐)-N-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-3-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드
실시예 2, 단계 (A) 내지 (C)에서와 같이, 표제 화합물(MS (ISP): m/e=537.4 (M+H+))을 제조하였다. 3-메톡시-아닐린을 사용하여 단계 (B)를 수행하였고, (+/-)-(3-메톡시-페닐)-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-아민을 생성시켰으며, 이어 단계 (C)에서 이를 3-트라이플루오로-벤조일 클로라이드와 반응시켰다.
실시예 150
(+/-)-3,4-다이클로로-N-(3-메톡시-페닐)-N-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-벤즈아마이드
실시예 2, 단계 (A) 내지 (C)에서와 같이, 표제 화합물(MS (ISP): m/e=537.4 (M+H+))을 제조하였다. 3-메톡시-아닐린을 사용하여 단계 (B)를 수행하였고, (+/-)-(3-메톡시-페닐)-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-아민을 생성시켰으며, 이어 단계 (C)에서 이를 3,4-다이클로로-벤조일 클로라이드와 반응시켰다.
실시예 151
(+/-)-N-(4-플루오로-페닐)-3-메톡시-N-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-벤즈아마이드
실시예 2, 단계 (A) 내지 (C)에서와 같이, 표제 화합물(MS (ISP): m/e=487.5 (M+H+))을 제조하였다. 4-플루오로-아닐린을 사용하여 단계 (B)를 수행하였고, (+/-)-(4-플루오로-페닐)-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-아민을 생성시켰으며, 이어 단계 (C)에서 이를 3-메톡시-벤조일 클로라이드와 반응시켰다.
실시예 152
(+/-)-4-플루오로-N-(4-플루오로-페닐)-N-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-벤즈아마이드
실시예 2, 단계 (A) 내지 (C)에서와 같이, 표제 화합물(MS (ISP): m/e=475.3 (M+H+))을 제조하였다. 4-플루오로-아닐린을 사용하여 단계 (B)를 수행하였고, (+/-)-(4-플루오로-페닐)-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-아민을 생성시켰으며, 이어 단계 (C)에서 이를 4-플루오로-벤조일 클로라이드와 반응시켰다.
실시예 153
(+/-)-N-(4-플루오로-페닐)-N-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-3-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드
실시예 2, 단계 (A) 내지 (C)에서와 같이, 표제 화합물(MS (ISP): m/e=525.4 (M+H+))을 제조하였다. 4-플루오로-아닐린을 사용하여 단계 (B)를 수행하였고, (+/-)-(4-플루오로-페닐)-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-아민을 생성시켰으며, 이어 단계 (C)에서 이를 3-트라이플루오로-벤조일 클로라이드와 반응시켰다.
실시예 154
(+/-)-3,4-다이클로로-N-(4-플루오로-페닐)-N-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-벤즈아마이드
실시예 2, 단계 (A) 내지 (C)에서와 같이, 표제 화합물(MS (ISP): m/e=525.3 (M+H+))을 제조하였다. 4-플루오로-아닐린을 사용하여 단계 (B)를 수행하였고, (+/-)-(4-플루오로-페닐)-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-아민을 생성시켰으며, 이어 단계 (C)에서 이를 3,4-다이클로로-벤조일 클로라이드와 반응시켰다.
실시예 155
(+/-)-4-플루오로-N-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-N-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-벤즈아마이드
실시예 2, 단계 (A) 내지 (C)에서와 같이, 표제 화합물(MS (ISP): m/e=525.4 (M+H+))을 제조하였다. 3-트라이플루오로-아닐린을 사용하여 단계 (B)를 수행하였고, (+/-)-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-아민을 생성시켰으며, 이어 단계 (C)에서 이를 4-플루오로-벤조일 클로라이드와 반응시켰다.
실시예 156
(+/-)-N-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-3-트라이플루오로메틸-N-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-벤즈아마이드
실시예 2, 단계 (A) 내지 (C)에서와 같이, 표제 화합물(MS (ISP): m/e=575.3 (M+H+))을 제조하였다. 3-트라이플루오로-아닐린을 사용하여 단계 (B)를 수행하였고, (+/-)-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-아민을 생성시켰으며, 이어 단계 (C)에서 이를 3-트라이플루오로-벤조일 클로라이드와 반응시켰다.
실시예 157
(+/-)-4-하이드록시-N-페닐-N-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-벤젠설폰아마이드
다이클로로메테인(2ml)중 (+/-)-4-메톡시-N-페닐-N-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-벤젠설폰아마이드(0.047g, 0.090밀리몰)의 용액을 -78℃로 냉각시켰다. 다이클로로메테인(0.30ml, 0.30밀리몰)중 삼브롬화붕소 1M을 이 온도에서 적가하였다. 이어, 혼합물을 실온으로 가온시키고 5시간동안 교반하였다. 반응물을 수산화나트륨 1N로 급랭시키고 다이클로로메테인으로 3회 추출하였다. 모아진 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고 농축시켰다. 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피함으로써(다이클로로메테인/메탄올/암모니아 110:10:1) 잔류물을 정제하여, 표제 화합물(0.029mg, 63%)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS (ISP): m/e=491.3 (M+H+).
실시예 158
(+/-)-N-(4-{페닐-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-설팜오일}-페닐)-아세트아마이드
아세트산(5ml)중 (+/-)-4-아미노-N-페닐-N-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-벤젠설폰아마이드(0.1g, 0.2밀리몰)의 용액을 아세트산 무수물(1ml)로 처리하고, 실온에서 1시간동안 교반하였다. 휘발성분을 증발시키고, 다이클로로메테인/메탄올/암모니아 110:10:1로 용리시키면서 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피시킴으로써 잔류물을 정제시켰다. 생성물을 헥세인/에터로부터 결정화시켜, 표제 화합물(0.06g, 59%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ISP): m/e=532.5 (M+H+).
실시예 159
(+/-)-N-[트랜스-1-(2-하이드록시-2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-4-메톡시-N-페닐-벤젠설폰아마이드
반응식 5에 도시된 바와 같이, 본 실시예의 화합물을 제조하였다.
에탄올(3.5ml)중 4-메톡시-N-페닐-N-피페리딘-4-일-벤젠설폰아마이드(1.1g, 3.2밀리몰)의 용액에 (+/-)-1-페닐-7-옥사-바이사이클로[4.1.0]헵테인(0.180g, 1.06밀리몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 48시간동안 환류시킨 다음, 실온으로 냉각시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켜(CH2Cl2/MeOH 49:1), (+/-)-N-[트랜스-1-(2-하이드록시-2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-4-메톡시-N-페닐-벤젠설폰아마이드(65mg, 6%)를 백색 발포체로서 수득하였다. MS (ISP): m/e=521.4 (M+H+).
실시예 160
(+/-)-N-(4-클로로-페닐)-N-[트랜스-1-(2-하이드록시-2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-3-메톡시-벤즈아마이드
N-(4-클로로-페닐)-3-메톡시-N-피페리딘-4-일-벤즈아마이드로부터 출발하여 실시예 159에서와 같이, 표제 화합물(MS (ISP): m/e=519.3 (M+H+)), 즉 백색 발포체를 제조하였다.
실시예 161
(+/-)-3-메톡시-N-(3-메틸-뷰틸)-N-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-벤즈아마이드
실시예 2, 단계 (A) 내지 (C)에서와 같이, 표제 화합물(MS (ISP): m/e=463.5 (M+H+))을 제조하였다. 3-메틸-뷰틸아민을 사용하여 단계 (B)를 수행하였고, (+/-)-(3-메틸-뷰틸)-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-아민을 수득하였으며, 이를 단계 (C)에서 3-메톡시-벤조일 클로라이드와 반응시켰다.
실시예 162
(+/-)-4-메톡시-N-(3-메틸-뷰틸)-N-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-벤젠설폰아마이드
실시예 1, 단계 (A) 내지 (C)에서와 같이, 표제 화합물(MS (ISP): m/e=499.5 (M+H+))을 제조하였다. 3-메틸-뷰틸아민을 사용하여 단계 (B)를 수행하였고, (+/-)-(3-메틸-뷰틸)-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-아민을 수득하였으며, 이를 단계 (C)에서 4-메톡시-벤젠설폰일 클로라이드와 반응시켰다.
실시예 163
(+/-)-N-(4-플루오로-페닐)-N-[시스-1-(4-하이드록시-4-페닐-테트라하이드로-피란-3-일)-피페리딘-4-일]-4-메톡시-벤젠설폰아마이드
반응식 2 및 6에 도시된 바와 같이, 본 실시예의 화합물을 제조하였다.
N-(4-플루오로-페닐)-4-메톡시-N-피페리딘-4-일-벤젠설폰아마이드의 제조. 실시예 98, 단계 (A) 내지 (C)에서와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 단계 (B)(아실화)는 하기 설폰일화 절차로 대체하였다. 다이클로로메테인(60ml) 및 피리딘(32ml)중 4-(4-플루오로-페닐아미노)-피페리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터(4.00g, 13.6밀리몰)의 용액에 4-메톡시벤젠설폰일 클로라이드(3.40g, 16.3밀리몰)를 첨가하였다. 실온에서 40시간동안 교반한 다음, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(80ml)로 희석시키고, 염산(2×50ml, 0.5N) 및 포화 탄산수소나트륨(50ml)으로 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 에터에 넣어 침전물을 제공하였다. 여과에 의해, 4-[(4-플루오로-페닐)-(4-메톡시-벤젠설폰일)-아미노]-피페리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터(4.70g, 74%)를 회백색 고체로서 수득하였다. MS (ISP): m/e=465.2 (M+H+).
(A 및 B) (+/-)-N-(4-플루오로-페닐)-4-메톡시-N-[1-(4-옥소-테트라하이드로-피란-3-일)-피페리딘-4-일]-벤젠설폰아마이드 및 (+/-)-N-(4-플루오로-페닐)-4-메톡시-N-[1-(3-옥소-테트라하이드로-피란-4-일)-피페리딘-4-일]-벤젠설폰아마이드의 제조. 에탄올(30ml)중 N-(4-플루오로-페닐)-4-메톡시-N-피페리딘-4-일-벤젠설폰아마이드(7.60g, 20.8밀리몰)의 용액에 라세미-3,7-다이옥사-바이사이클로[4.1.0]헵테인(2.50g, 25.0밀리몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤동안 환류시키고, 진공에서 농축시킨 다음, 다이클로로메테인(60ml), 다이메틸설폭사이드(30ml) 및 트라이에틸아민(4.93ml)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 다이메틸설폭사이드(30ml)중 삼산화황-피리딘 착체(7.47g, 21.1밀리몰)의 용액을 적가하였다. 실온에서 2.5시간동안 교반한 다음, 반응 혼합물을 물 및 다이클로로메테인에 부어넣었다. 수성 상을 다이클로로메테인으로 추출하고, 모아진 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켜(헵테인-에틸아세테이트 1:1), N-(4-플루오로-페닐)-4-메톡시-N-[1-(4-옥소-테트라하이드로-피란-3-일)-피페리딘-4-일]-벤젠설폰아마이드(1.45g, 15%, 제 1 용리 화합물)를 황색 오일로서(MS (ISP): m/e=463.2 (M+H+)), 또한 N-(4-플루오로-페닐)-4-메톡시-N-[1-(3-옥소-테트라하이드로-피란-4-일)-피페리딘-4-일]-벤젠설폰아마이드(0.120g, 1.2%, 제 2 용리 화합물)를 황색 오일로서(MS (ISP): m/e=463.2 (M+H+)) 수득하였다.
(F) (+/-)-N-(4-플루오로-페닐)-N-[시스-1-(4-하이드록시-4-페닐-테트라하이드로-피란-3-일)-피페리딘-4-일]-4-메톡시-벤젠설폰아마이드의 제조. 테트라하이드로퓨란(5ml)중 (+/-)-N-(4-플루오로-페닐)-4-메톡시-N-[1-(4-옥소-테트라하이드로-피란-3-일)-피페리딘-4-일]-벤젠설폰아마이드(0.30g, 0.65밀리몰)의 -78℃ 용액에 페닐 리튬(사이클로헥세인/에터중 1.7M 용액, 0.84ml, 1.4밀리몰)을 첨가하였다. 90분동안 -78℃에서 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 염화암모늄(5ml)으로 급랭시키고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 모아진 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 다음 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피시킴으로써(헵테인/에틸아세테이트 7:3), (+/-)-N-(4-플루오로-페닐)-N-[시스-1-(4-하이드록시-4-페닐-테트라하이드로-피란-3-일)-피페리딘-4-일]-4-메톡시-벤젠설폰아마이드(0.040g, 12%)를 담황색 고체로서 제공하였다. MS (ISP): m/e=541.3 (M+H+).
실시예 164
(+/-)-N-(4-플루오로-페닐)-N-[시스-1-(3-하이드록시-3-페닐-테트라하이드로-피란-4-일)-피페리딘-4-일]-4-메톡시-벤젠설폰아마이드
N-(4-플루오로-페닐)-4-메톡시-N-[1-(3-옥소-테트라하이드로-피란-4-일)-피페리딘-4-일]-벤젠설폰아마이드로부터 출발하여, 실시예 163, 단계 (B)에서와 같이, 본 실시예의 표제 화합물(MS (ISP): m/e=541.3 (M+H+)), 즉 황색 고체를 제조하였다.
실시예 165
(+/-)-N-(4-플루오로-페닐)-N-[시스-1-(4-하이드록시-4-페닐-테트라하이드로-피란-3-일)-피페리딘-4-일]-3-메톡시-벤즈아마이드
실시예 163, 단계 (A) 내지 (F)에서와 같이, 본 실시예의 표제 화합물(MS (ISP): m/e=505.3 (M+H+)), 즉 백색 발포체를 제조하였다. N-(4-플루오로-페닐)-3-메톡시-N-피페리딘-4-일-벤즈아마이드를 단계 (A)에 사용하였으며, 산화시켜 (+/-)-N-(4-플루오로-페닐)-3-메톡시-N-[1-(4-옥소-테트라하이드로-피란-3-일)-피페리딘-4-일]-벤즈아마이드를 제공하였고, 이를 단계 (F)에서 페닐 리튬과 반응시켰다.
실시예 166
(+/-)-N-페닐-N-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-니코틴아마이드
실시예 2, 단계 (A) 내지 (C)에서와 같이, 표제 화합물(MS (ISP): m/e=440.4 (M+H+))을 제조하였다. 아닐린을 사용하여 단계 (B)를 수행하였고, (+/-)-페닐-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-아민을 수득하였으며, 이를 단계 (C)에서 니코틴오일 클로라이드와 반응시켰다.
실시예 167
(+/-)-퓨란-2-카복실산 페닐-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-아마이드
실시예 2, 단계 (A) 내지 (C)에서와 같이, 표제 화합물(MS (ISP): m/e=429.4 (M+H+))을 제조하였다. 아닐린을 사용하여 단계 (B)를 수행하였고, (+/-)-페닐-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-아민을 수득하였으며, 이를 단계 (C)에서 퓨란-2-카본일 클로라이드와 반응시켰다.
실시예 168
(+/-)-티오펜-2-카복실산 페닐-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-아마이드
실시예 2, 단계 (A) 내지 (C)에서와 같이, 표제 화합물(MS (ISP): m/e=445.4 (M+H+))을 제조하였다. 아닐린을 사용하여 단계 (B)를 수행하였고, (+/-)-페닐-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-아민을 수득하였으며, 이를 단계 (C)에서 티오펜-2-카본일 클로라이드와 반응시켰다.
실시예 169
(+/-)-티오펜-3-카복실산 페닐-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-아마이드
실시예 2, 단계 (A) 내지 (C)에서와 같이, 표제 화합물(MS (ISP): m/e=445.4 (M+H+))을 제조하였다. 아닐린을 사용하여 단계 (B)를 수행하였고, (+/-)-페닐-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-아민을 수득하였으며, 이를 단계 (C)에서 티오펜-3-카본일 클로라이드와 반응시켰다.
실시예 170
(+/-)-아이속사졸-5-카복실산 페닐-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-아마이드
실시예 2, 단계 (A) 내지 (C)에서와 같이, 표제 화합물(MS (ISP): m/e=430.4 (M+H+))을 제조하였다. 아닐린을 사용하여 단계 (B)를 수행하였고, (+/-)-페닐-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-아민을 수득하였으며, 이를 단계 (C)에서 아이속사졸-5-카본일 클로라이드와 반응시켰다.
실시예 171
(+/-)-5-메틸-아이속사졸-3-카복실산 페닐-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-아마이드
실시예 2, 단계 (A) 내지 (C)에서와 같이, 표제 화합물(MS (ISP): m/e=444.4 (M+H+))을 제조하였다. 아닐린을 사용하여 단계 (B)를 수행하였고, (+/-)-페닐-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-아민을 수득하였으며, 이를 단계 (C)에서 5-메틸-아이속사졸-3-카본일 클로라이드와 반응시켰다.
실시예 172
(+/-)-2,5-다이메틸-2H-피라졸-3-카복실산 페닐-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-아마이드
실시예 2, 단계 (A) 내지 (C)에서와 같이, 표제 화합물(MS (ISP): m/e=457.5 (M+H+))을 제조하였다. 아닐린을 사용하여 단계 (B)를 수행하였고, (+/-)-페닐-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-아민을 수득하였으며, 이를 단계 (C)에서 2,5-다이메틸-2H-피라졸-3-카본일 클로라이드와 반응시켰다.
실시예 173
(+/-)-피라진-2-카복실산 페닐-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-아마이드
실시예 2, 단계 (A) 내지 (C)에서와 같이, 표제 화합물(MS (ISP): m/e=441.7 (M+H+))을 제조하였다. 아닐린을 사용하여 단계 (B)를 수행하였고, (+/-)-페닐-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-아민을 수득하였으며, 이를 단계 (C)에서 피라진-2-카본일 클로라이드와 반응시켰다.
실시예 174
(+/-)-2-메틸-N-페닐-N-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-벤즈아마이드
실시예 2, 단계 (A) 내지 (C)에서와 같이, 표제 화합물(MS (ISP): m/e=453.8 (M+H+))을 제조하였다. 아닐린을 사용하여 단계 (B)를 수행하였고, (+/-)-페닐-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-아민을 수득하였으며, 이를 단계 (C)에서 2-메틸-벤조일 클로라이드와 반응시켰다.
실시예 175
(+/-)-벤조[1,3]다이옥솔-5-카복실산 페닐-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-아마이드
실시예 2, 단계 (A) 내지 (C)에서와 같이, 표제 화합물(MS (ISP): m/e=483.8 (M+H+))을 제조하였다. 아닐린을 사용하여 단계 (B)를 수행하였고, (+/-)-페닐-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-아민을 수득하였으며, 이를 단계 (C)에서 벤조[1,3]다이옥솔-5-카본일 클로라이드와 반응시켰다.
실시예 176
(+/-)-N-(3,5-다이메틸-페닐)-N-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-벤즈아마이드
실시예 2, 단계 (A) 내지 (C)에서와 같이, 표제 화합물(MS (ISP): m/e=467.4 (M+H+))을 제조하였다. 3,5-다이메틸아닐린을 사용하여 단계 (B)를 수행하였고, (+/-)-(3,5-다이메틸-페닐)-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-아민을 수득하였으며, 이를 단계 (C)에서 벤조일 클로라이드와 반응시켰다.
실시예 177
(+/-)-4-다이메틸아미노-N-(3,5-다이메틸-페닐)-N-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-벤즈아마이드
실시예 2, 단계 (A) 내지 (C)에서와 같이, 표제 화합물(MS (ISP): m/e=510.3 (M+H+))을 제조하였다. 3,5-다이메틸아닐린을 사용하여 단계 (B)를 수행하였고, (+/-)-(3,5-다이메틸-페닐)-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-아민을 수득하였으며, 이를 단계 (C)에서 4-다이메틸아미노 벤조일 클로라이드와 반응시켰다.
실시예 178
(+/-)-3-메톡시-N-펜에틸-N-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-벤즈아마이드
실시예 2, 단계 (A) 내지 (C)에서와 같이, 표제 화합물(MS (ISP): m/e=497.4 (M+H+))을 제조하였다. 펜에틸아민을 사용하여 단계 (B)를 수행하였고, (+/-)-펜에틸-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-아민을 수득하였으며, 이를 단계 (C)에서 3-메톡시 벤조일 클로라이드와 반응시켰다.
실시예 179
(+/-)-3,4-다이메톡시-N-펜에틸-N-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-벤즈아마이드
실시예 2, 단계 (A) 내지 (C)에서와 같이, 표제 화합물(MS (ISP): m/e=527.3 (M+H+))을 제조하였다. 펜에틸아민을 사용하여 단계 (B)를 수행하였고, (+/-)-펜에틸-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-아민을 수득하였으며, 이를 단계 (C)에서 3,4-다이메톡시 벤조일 클로라이드와 반응시켰다.
실시예 180
(+/-)-N-벤질-4-다이메틸아미노-N-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-벤즈아마이드
실시예 2, 단계 (A) 내지 (C)에서와 같이, 표제 화합물(MS (ISP): m/e=496.4 (M+H+))을 제조하였다. 벤질아민을 사용하여 단계 (B)를 수행하였고, (+/-)-벤질-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-아민을 수득하였으며, 이를 단계 (C)에서 4-다이메틸아미노 벤조일 클로라이드와 반응시켰다.
실시예 181
(+/-)-N-벤질-3,4-다이메톡시-N-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-벤즈아마이드
실시예 2, 단계 (A) 내지 (C)에서와 같이, 표제 화합물(MS (ISP): m/e=513.3 (M+H+))을 제조하였다. 벤질아민을 사용하여 단계 (B)를 수행하였고, (+/-)-벤질-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-아민을 수득하였으며, 이를 단계 (C)에서 3,4-다이메톡시 벤조일 클로라이드와 반응시켰다.
실시예 182
(+/-)-N-(3,5-다이플루오로-페닐)-2,5-다이플루오로-N-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-벤즈아마이드
실시예 2, 단계 (A) 내지 (C)에서와 같이, 표제 화합물(MS (ISP): m/e=511.2 (M+H+))을 제조하였다. 3,5-다이플루오로아닐린을 사용하여 단계 (B)를 수행하였고, (+/-)-(3,5-다이플루오로-페닐)-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-아민을 수득하였으며, 이를 단계 (C)에서 2,5-다이플루오로 벤조일 클로라이드와 반응시켰다.
실시예 183
N-(3,5-다이플루오로-페닐)-2-메틸-N-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-벤즈아마이드
실시예 2, 단계 (A) 내지 (C)에서와 같이, 표제 화합물(MS (ISP): m/e=489.3 (M+H+))을 제조하였다. 3,5-다이플루오로아닐린을 사용하여 단계 (B)를 수행하였고, (+/-)-(3,5-다이플루오로-페닐)-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-아민을 수득하였으며, 이를 단계 (C)에서 2-메틸-벤조일 클로라이드와 반응시켰다.
실시예 184
(+/-)-2-에틸-5-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (3,5-다이플루오로-페닐)-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-아마이드
실시예 2, 단계 (A) 내지 (C)에서와 같이, 표제 화합물(MS (ISP): m/e=507.2 (M+H+))을 제조하였다. 3,5-다이플루오로아닐린을 사용하여 단계 (B)를 수행하였고, (+/-)-(3,5-다이플루오로-페닐)-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-아민을 수득하였으며, 이를 단계 (C)에서 2-에틸-5-메틸-2H-피라졸-3-카본일 클로라이드와 반응시켰다.
실시예 185
(+/-)-벤조[1,3]다이옥솔-5-카복실산 (4-클로로-페닐)-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-아마이드
실시예 2, 단계 (A) 내지 (C)에서와 같이, 표제 화합물(MS (ISP): m/e=517.2 (M+H+))을 제조하였다. 4-클로로아닐린을 사용하여 단계 (B)를 수행하였고, (+/-)-(4-클로로-페닐)-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-아민을 수득하였으며, 이를 단계 (C)에서 벤조[1,3]다이옥솔-5-카본일 클로라이드와 반응시켰다.
실시예 186
(+/-)-벤조[1,3]다이옥솔-5-카복실산 [시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-p-톨릴-아마이드
실시예 2, 단계 (A) 내지 (C)에서와 같이, 표제 화합물(MS (ISP): m/e=497.3 (M+H+))을 제조하였다. p-톨릴-아민을 사용하여 단계 (B)를 수행하였고, (+/-)-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-p-톨릴-아민을 수득하였으며, 이를 단계 (C)에서 벤조[1,3]다이옥솔-5-카본일 클로라이드와 반응시켰다.
실시예 187
(+/-)-4-사이아노-N-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-N-p-톨릴-벤즈아마이드
실시예 2, 단계 (A) 내지 (C)에서와 같이, 표제 화합물(MS (ISP): m/e=478.4 (M+H+))을 제조하였다. p-톨릴-아민을 사용하여 단계 (B)를 수행하였고, (+/-)-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-p-톨릴-아민을 수득하였으며, 이를 단계 (C)에서 4-사이아노-벤조일 클로라이드와 반응시켰다.
실시예 188
(+/-)-벤조[b]티오펜-3-카복실산 [시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-p-톨릴-아마이드
실시예 2, 단계 (A) 내지 (C)에서와 같이, 표제 화합물(MS (ISP): m/e=509.3 (M+H+))을 제조하였다. p-톨릴-아민을 사용하여 단계 (B)를 수행하였고, (+/-)-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-p-톨릴-아민을 수득하였으며, 이를 단계 (C)에서 벤조[b]티오펜-3-카본일 클로라이드와 반응시켰다.
실시예 189
(+/-)-N-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-N-p-톨릴-아이소니코틴아마이드
실시예 2, 단계 (A) 내지 (C)에서와 같이, 표제 화합물(MS (ISP): m/e=454.2 (M+H+))을 제조하였다. p-톨릴-아민을 사용하여 단계 (B)를 수행하였고, (+/-)-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-p-톨릴-아민을 수득하였으며, 이를 단계 (C)에서 아이소니코틴오일 클로라이드와 반응시켰다.
실시예 190
(+/-)-4-사이아노-N-(3-메톡시-페닐)-N-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-벤즈아마이드
실시예 2, 단계 (A) 내지 (C)에서와 같이, 표제 화합물(MS (ISP): m/e=494.3 (M+H+))을 제조하였다. 3-메톡시-아닐린을 사용하여 단계 (B)를 수행하였고, (+/-)-(3-메톡시-페닐)-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-아민을 수득하였으며, 이를 단계 (C)에서 4-사이아노-벤조일 클로라이드와 반응시켰다.
실시예 191
(+/-)-N-(3-메톡시-페닐)-N-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-4-피라졸-1-일-벤즈아마이드
실시예 2, 단계 (A) 내지 (C)에서와 같이, 표제 화합물(MS (ISP): m/e=535.3 (M+H+))을 제조하였다. 3-메톡시-아닐린을 사용하여 단계 (B)를 수행하였고, (+/-)-(3-메톡시-페닐)-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-아민을 수득하였으며, 이를 단계 (C)에서 4-피라졸-1-일-벤조일 클로라이드와 반응시켰다.
실시예 192
(+/-)-1-메틸-1H-벤조트라이아졸-5-카복실산 (3-메톡시-페닐)-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-아마이드
실시예 2, 단계 (A) 내지 (C)에서와 같이, 표제 화합물(MS (ISP): m/e=524.3 (M+H+))을 제조하였다. 3-메톡시-아닐린을 사용하여 단계 (B)를 수행하였고, (+/-)-(3-메톡시-페닐)-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-아민을 수득하였으며, 이를 단계 (C)에서 1-메틸-1H-벤조트라이아졸-5-카본일 클로라이드와 반응시켰다.
실시예 193
(+/-)-5-클로로-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산 (3-메톡시-페닐)-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-아마이드
실시예 2, 단계 (A) 내지 (C)에서와 같이, 표제 화합물(MS (ISP): m/e=507.3 (M+H+))을 제조하였다. 3-메톡시-아닐린을 사용하여 단계 (B)를 수행하였고, (+/-)-(3-메톡시-페닐)-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-아민을 수득하였으며, 이를 단계 (C)에서 5-클로로-1-메틸-1H-피라졸-4-카본일 클로라이드와 반응시켰다.
실시예 194
(+/-)-3,4-다이메톡시-N-(3-메톡시-페닐)-N-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-벤즈아마이드
실시예 2, 단계 (A) 내지 (C)에서와 같이, 표제 화합물(MS (ISP): m/e=529.3 (M+H+))을 제조하였다. 3-메톡시-아닐린을 사용하여 단계 (B)를 수행하였고, (+/-)-(3-메톡시-페닐)-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-아민을 수득하였으며, 이를 단계 (C)에서 3,4-다이메톡시-벤조일 클로라이드와 반응시켰다.
실시예 195
(+/-)-2-에틸-5-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (3-메톡시-페닐)-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-아마이드
실시예 2, 단계 (A) 내지 (C)에서와 같이, 표제 화합물(MS (ISP): m/e=501.3 (M+H+))을 제조하였다. 3-메톡시-아닐린을 사용하여 단계 (B)를 수행하였고, (+/-)-(3-메톡시-페닐)-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-아민을 수득하였으며, 이를 단계 (C)에서 2-에틸-5-메틸-2H-피라졸-3-카본일 클로라이드와 반응시켰다.
실시예 196
(+/-)-2-메틸-N-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-N-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-벤즈아마이드
실시예 2, 단계 (A) 내지 (C)에서와 같이, 표제 화합물(MS (ISP): m/e=537.3 (M+H+))을 제조하였다. 4-트라이플루오로메톡시-아닐린을 사용하여 단계 (B)를 수행하였고, (+/-)-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아민을 수득하였으며, 이를 단계 (C)에서 2-메틸-벤조일 클로라이드와 반응시켰다.
실시예 197
(+/-)-N-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-N-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-니코틴아마이드
실시예 2, 단계 (A) 내지 (C)에서와 같이, 표제 화합물(MS (ISP): m/e=524.2 (M+H+))을 제조하였다. 4-트라이플루오로메톡시-아닐린을 사용하여 단계 (B)를 수행하였고, (+/-)-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아민을 수득하였으며, 이를 단계 (C)에서 니코틴오일 클로라이드와 반응시켰다.
실시예 198
(+/-)-2-에틸-5-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 [시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아마이드
실시예 2, 단계 (A) 내지 (C)에서와 같이, 표제 화합물(MS (ISP): m/e=555.3 (M+H+))을 제조하였다. 4-트라이플루오로메톡시-아닐린을 사용하여 단계 (B)를 수행하였고, (+/-)-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아민을 수득하였으며, 이를 단계 (C)에서 2-에틸-5-메틸-2H-피라졸-3-카본일 클로라이드와 반응시켰다.
실시예 199
(+/-)-나프탈렌-2-카복실산 (2-클로로-페닐)-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-아마이드
실시예 2, 단계 (A) 내지 (C)에서와 같이, 표제 화합물(MS (ISP): m/e=523.3 (M+H+))을 제조하였다. 2-클로로-아닐린을 사용하여 단계 (B)를 수행하였고, (+/-)-(2-클로로-페닐)-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-아민을 수득하였으며, 이를 단계 (C)에서 나프탈렌-2-카본일 클로라이드와 반응시켰다.
실시예 200
(+/-)-N-(2-클로로-페닐)-2-메틸-N-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-벤즈아마이드
실시예 2, 단계 (A) 내지 (C)에서와 같이, 표제 화합물(MS (ISP): m/e=487.3 (M+H+))을 제조하였다. 2-클로로-아닐린을 사용하여 단계 (B)를 수행하였고, (+/-)-(2-클로로-페닐)-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-아민을 수득하였으며, 이를 단계 (C)에서 2-메틸-벤조일 클로라이드와 반응시켰다.
실시예 201
(+/-)-벤조[1,3]다이옥솔-5-카복실산 (3-다이메틸아미노-페닐)-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-아마이드
실시예 2, 단계 (A) 내지 (C)에서와 같이, 표제 화합물(MS (ISP): m/e=526.3 (M+H+))을 제조하였다. 3-다이메틸아미노-아닐린을 사용하여 단계 (B)를 수행하였고, (+/-)-(3-다이메틸아미노-페닐)-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-아민을 수득하였으며, 이를 단계 (C)에서 벤조[1,3]다이옥솔-5-카본일 클로라이드와 반응시켰다.
실시예 202
(+/-)-N-(3-다이메틸아미노-페닐)-3,4-다이메톡시-N-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-벤즈아마이드
실시예 2, 단계 (A) 내지 (C)에서와 같이, 표제 화합물(MS (ISP): m/e=542.3 (M+H+))을 제조하였다. 3-다이메틸아미노-아닐린을 사용하여 단계 (B)를 수행하였고, (+/-)-(3-다이메틸아미노-페닐)-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-아민을 수득하였으며, 이를 단계 (C)에서 3,4-다이메톡시벤조일 클로라이드와 반응시켰다.
실시예 203
(+/-)-5-클로로-N-(3-다이메틸아미노-페닐)-2-플루오로-N-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-벤즈아마이드
실시예 2, 단계 (A) 내지 (C)에서와 같이, 표제 화합물(MS (ISP): m/e=534.7 (M+H+))을 제조하였다. 3-다이메틸아미노-아닐린을 사용하여 단계 (B)를 수행하였고, (+/-)-(3-다이메틸아미노-페닐)-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-아민을 수득하였으며, 이를 단계 (C)에서 5-클로로-2-플루오로-벤조일 클로라이드와 반응시켰다.
실시예 204
(+/-)-5-클로로-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산 (3-다이메틸아미노-페닐)-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-아마이드
실시예 2, 단계 (A) 내지 (C)에서와 같이, 표제 화합물(MS (ISP): m/e=520.3 (M+H+))을 제조하였다. 3-다이메틸아미노-아닐린을 사용하여 단계 (B)를 수행하였고, (+/-)-(3-다이메틸아미노-페닐)-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-아민을 수득하였으며, 이를 단계 (C)에서 5-클로로-1-메틸-1H-피라졸-4-카본일 클로라이드와 반응시켰다.
실시예 205
(+/-)-N-(3-아세틸아미노-페닐)-2-메틸-N-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-3-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드
실시예 2, 단계 (A) 내지 (C)에서와 같이, 표제 화합물(MS (ISP): m/e=578.9 (M+H+))을 제조하였다. 3-아세틸아미노-아닐린을 사용하여 단계 (B)를 수행하였고, (+/-)-N-{3-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일아미노]-페닐}-아세트아마이드를 수득하였으며, 이를 단계 (C)에서 2-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤조일 클로라이드와 반응시켰다.
실시예 206
(+/-)-피라진-2-카복실산 (4-메톡시-페닐)-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-아마이드
실시예 2, 단계 (A) 내지 (C)에서와 같이, 표제 화합물(MS (ISP): m/e=471.8 (M+H+))을 제조하였다. 4-메톡시-아닐린을 사용하여 단계 (B)를 수행하였고, (+/-)-(4-메톡시-페닐)-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-아민을 수득하였으며, 이를 단계 (C)에서 피라진-2-카본일 클로라이드와 반응시켰다.
실시예 207
(+/-)-나프탈렌-2-카복실산 (2-아세틸아미노-페닐)-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-아마이드
실시예 2, 단계 (A) 내지 (C)에서와 같이, 표제 화합물(MS (ISP): m/e=546.8 (M+H+))을 제조하였다. 2-아세틸아미노-아닐린을 사용하여 단계 (B)를 수행하였고, (+/-)-N-{2-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일아미노]-페닐}-아세트아마이드를 수득하였으며, 이를 단계 (C)에서 나프탈렌-2-카본일 클로라이드와 반응시켰다.
실시예 208
(+/-)-아이속사졸-5-카복실산 (2-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-[1-((1S,2S)-2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-아마이드
실시예 2, 단계 (A) 내지 (C)에서와 같이, 표제 화합물(MS (ISP): m/e=516.1 (M+H+))을 제조하였다. 2-플루오로-4-트라이플루오로메틸-아닐린을 사용하여 단계 (B)를 수행하였고, (+/-)-(2-플루오로-4-트라이플루오로-페닐)-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-아민을 수득하였으며, 이를 단계 (C)에서 아이속사졸-5-카본일 클로라이드와 반응시켰다.
실시예 209
(+/-)-N-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-N-피리딘-2-일-벤즈아마이드
(A) (+/-)-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-아민으로의 환원성 아민화. 기술 등급 메탄올(48ml) 및 물(5.1ml)중 (+/-)-시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-온(4.67g, 18.14밀리몰) 및 암모늄 포미에이트(10.60g, 168.1밀리몰)의 용액을 Pd/C(10%, 2.11g)로 처리하였다. 생성된 현탁액을 아르곤 대기하에서 18시간동안 교반하였다. 촉매를 메탄올로 세척 여과한 다음, 여액을 증발시켜, 조질 (+/-)-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-아민(4.07g, 87%)을 무색 액체로서 수득하였다. MS (ISP): m/e=259.3 (M+H+).
(B) (+/-)-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-아민과 2-브로모-피리딘을 커플링시켜 (+/-)-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-피리딘-2-일-아민을 수득함. 톨루엔(30ml)중 (+/-)-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-아민(1.00g, 3.83밀리몰)의 현탁액을 아르곤 기류로 10분간 탈기시켰다. 아세트산팔라듐(II)(27.0mg, 0.12밀리몰), 라세미-2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸(BINAP, 71.6mg, 0.11밀리몰), t-뷰톡시화나트륨(0.45g, 4.65밀리몰) 및 2-브로모피리딘(0.49g, 3.13밀리몰)을 아르곤하에 첨가하였다. 플라스크를 밀봉시키고, 3시간동안 70℃로 가온시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트(30ml) 및 다이에틸 에터(30ml)로 희석시키고, 염화나트륨 포화 용액으로 3회 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고 증발시켜, 오렌지색 오일을 수득하였다. 플래시 크로마토그래피(다이클로로메테인/메탄올/25% NH3 90:10:1)에 의해 정제시켰다. 표제 아민(0.326g, 25%)을 황색 오일로서 수득하였다. MS (ISP): m/e=336.3 (M+H+).
(C) (+/-)-N-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-N-피리딘-2-일-벤즈아마이드로의 아실화. 폴리스타이렌-결합된 2-t-뷰틸이미노-2-다이에틸아미노-1,3-다이메틸-퍼하이드로-1,3,2-다이아자포스포린(PS-BEMP, 2.2밀리몰/g, 0.120g, 0.264밀리몰) 분취량에 THF중 (+/-)-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-피리딘-2-일-아민의 용액(0.15M, 0.6ml, 0.088밀리몰) 및 THF중 벤조일 클로라이드의 용액(1.17M, 0.3ml, 0.35밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간동안 진탕시킨 다음, THF로 세척 여과하였다. 여액을 예비 HPLC(칼럼: YMC Combiprep C18, CCASS05-052OWT, 50×20mm 내경, S-5㎛ 120Å; 환류: 30ml/분; 프로그램: 0-0.5' 물중 20% 아세토나이트릴+0.05% HCO2H; 2.5'에서 9.5%; 4.75'에서 95%; 4.80'에서 20%; 5분에 프로그램 종결)에 주입한다. 표제 화합물(MS (ISP): m/e=440.4 (M+H+))을 백색 고체(5.8mg, 15%)로서 수득한다.
실시예 210
(+/-)-5-메틸-아이속사졸-3-카복실산 [시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-피리딘-2-일-아마이드
실시예 209, 단계 (A) 내지 (C)에서와 같이, 표제 화합물(MS (ISP): m/e=445.4 (M+H+))을 제조하였다. 2-브로모-피리딘을 사용하여 단계 (B)를 수행하였고, (+/-)-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-피리딘-2-일-아민을 수득하였으며, 이를 단계 (C)에서 5-메틸-아이속사졸-3-카본일 클로라이드와 반응시켰다.
실시예 211
(+/-)-N-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-N-피리딘-3-일-벤즈아마이드
실시예 209, 단계 (A) 내지 (C)에서와 같이, 표제 화합물(MS (ISP): m/e=440.4 (M+H+))을 제조하였다. 3-브로모-피리딘을 사용하여 다음과 같이 단계 (B)를 수행하였다: 톨루엔(30ml)중 (+/-)-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-아민(1.00g, 3.88밀리몰)의 현탁액을 아르곤 기류로 10분간 탈기시켰다. 트리스-(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐 클로로폼 착체(124mg, 0.12밀리몰), 라세미-2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸(BINAP, 76.0mg, 0.12밀리몰), t-뷰톡시화나트륨(0.470g, 4.89밀리몰) 및 3-브로모피리딘(0.483g, 3.06밀리몰)을 아르곤하에 첨가하였다. 플라스크를 밀봉하고, 3시간동안 70℃로 가온하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(30ml) 및 다이에틸 에터(30ml)로 희석시키고, 염화나트륨 포화 용액으로 3회 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고 증발시켜 적색 오일을 생성시켰다. 플래시 크로마토그래피(다이클로로메테인/메탄올/25% NH3 90:10:1)에 의해 정제하였다. (+/-)-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-피리딘-3-일-아민(0.260g, 20%)을 오렌지색 발포체로서 수득하였다. MS (ISP): m/e=336.3 (M+H+). 이를 단계 (C)에서 벤조일 클로라이드와 반응시켰다.
실시예 212
(+/-)-5-메틸-아이속사졸-3-카복실산 [시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-피리딘-3-일-아마이드
실시예 209, 단계 (A) 내지 (C)에서와 같이, 표제 화합물(MS (ISP): m/e=445.4 (M+H+))을 제조하였다. 3-브로모-피리딘을 사용하여 단계 (B)를 수행하였고, (+/-)-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-피리딘-3-일-아민을 수득하였으며, 이를 단계 (C)에서 5-메틸-아이속사졸-3-카본일 클로라이드와 반응시켰다.
실시예 213
(+/-)-N-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-N-피리딘-4-일-벤즈아마이드
실시예 209, 단계 (A) 내지 (C)에서와 같이, 표제 화합물(MS (ISP): m/e=440.4 (M+H+))을 제조하였다. 4-브로모-피리딘을 사용하여 다음과 같이 단계 (B)를 수행하였다: 톨루엔(10ml)중 (+/-)-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-아민(0.303g, 1.17밀리몰)의 현탁액을 아르곤 기류로 10분간 탈기시켰다. 아세트산팔라듐(II)(8.0mg, 0.036밀리몰), 라세미-2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸(BINAP, 23.0mg, 0.037밀리몰), t-뷰톡시화나트륨(0.280g, 2.91밀리몰) 및 4-브로모피리딘 하이드로클로라이드(0.194g, 1.00밀리몰)를 아르곤하에 첨가하였다. 플라스크를 밀봉하고, 3시간동안 70℃로 가온하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(10ml) 및 다이에틸 에터(10ml)로 희석시키고, 염화나트륨 포화 용액으로 3회 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고 증발시켜 오렌지색 오일을 생성시켰다. 플래시 크로마토그래피(다이클로로메테인/메탄올/25% NH3 65:10:1)에 의해 정제하였다. (+/-)-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-피리딘-4-일-아민(0.187g, 47%)을 담황색 발포체로서 수득하였다. MS (ISP): m/e=336.3 (M+H+). 이를 단계 (C)에서 벤조일 클로라이드와 반응시켰다.
실시예 214
(+/-)-5-메틸-아이속사졸-3-카복실산 [시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-피리미딘-5-일-아마이드
실시예 209, 단계 (A) 내지 (C)에서와 같이, 표제 화합물(MS (ISP): m/e=446.4 (M+H+))을 제조하였다. 5-브로모-피리미딘을 사용하여 다음과 같이 단계 (B)를 수행하였다: 톨루엔(35ml)중 (+/-)-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-아민(1.46g, 5.65밀리몰)의 현탁액을 아르곤 기류로 10분간 탈기시켰다. 트리스-(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐 클로로폼 착체(179mg, 0.17밀리몰), 라세미-2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸(BINAP, 108.0mg, 0.17밀리몰), t-뷰톡시화나트륨(0.660g, 6.87밀리몰) 및 5-브로모피리미딘(0.720g, 4.53밀리몰)을 아르곤하에 첨가하였다. 플라스크를 밀봉하고, 3시간동안 70℃로 가온하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(30ml) 및 다이에틸 에터(30ml)로 희석시키고, 염화나트륨 포화 용액으로 3회 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고 증발시켜 적색 오일을 생성시켰다. 플래시 크로마토그래피(다이클로로메테인/메탄올/25% NH3 90:10:1)에 의해 정제하였다. (+/-)-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-피리미딘-5-일-아민(0.392g, 20.6%)을 오렌지색 발포체로서 수득하였다. MS (ISP): m/e=337.3 (M+H+). 이를 단계 (C)에서 5-메틸-아이속사졸-3-카본일 클로라이드와 반응시켰다.

Claims (25)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 산부가염:
    화학식 I
    상기 식에서,
    R1은 치환되지 않거나 또는 저급 알킬, 저급 알콕시, -OCF3, 할로겐, -NR'R" 또는 트라이플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환된 저급 알킬, -(CH2)n-아릴; 또는 헤테로아릴이고;
    R2는 치환되지 않거나 또는 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 트라이플루오로메틸, 나이트로, 사이아노, -NR'R", 하이드록시 또는 헤테로아릴기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환된 저급 알킬, -(CH2)n-아릴; 또는 치환되지 않거나 또는 저급 알킬 또는 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환된 헤테로아릴이며;
    R3은 치환되지 않거나 또는 할로겐 또는 저급 알킬에 의해 치환된 헤테로아릴 또는 아릴이고;
    R4는 수소 또는 하이드록시이고;
    A는 -S(O)2- 또는 -C(O)-이고;
    X, Y는 서로 독립적으로 -CH2- 또는 -O-이나, 단 X와 Y는 동시에 -O-가 아니고;
    R', R"은 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬 또는 -C(O)-저급 알킬이며;
    n은 0, 1 또는 2이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 IA의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 산부가염:
    화학식 IA
    상기 식에서,
    R1은 치환되지 않거나 또는 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 또는 트라이플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환된 저급 알킬, 벤질 또는 페닐이고;
    R2는 치환되지 않거나 또는 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 또는 트라이플루오로메틸, 나이트로, 아미노, 하이드록시 또는 -NHC(O)-저급 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환된 저급 알킬, 벤질, 티오페닐 또는 페닐이며;
    R3은 치환되지 않거나 또는 할로겐 또는 저급 알킬에 의해 치환된 피리딘-3-일, 피리딘-4-일 또는 페닐이고;
    R4는 수소 또는 하이드록시이고;
    A는 -S(O)2- 또는 -C(O)-이고;
    X, Y는 서로 독립적으로 -CH2- 또는 -O-이나, 단 X와 Y는 동시에 -O-가 아니다.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    X와 Y가 둘 다 -CH2-이고, A가 -S(O)2-이며, R3이 치환되지 않은 페닐이고, R4가 수소인 화합물.
  4. 제 3 항에 있어서,
    (+/-)-3,4-다이클로로-N-페닐-N-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-벤젠설폰아마이드,
    (+/-)-4-메톡시-N-(3-메톡시-페닐)-N-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-벤젠설폰아마이드,
    (+/-)-4-메톡시-N-페닐-N-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-벤젠설폰아마이드,
    (+/-)-N-(4-플루오로-페닐)-4-메틸-N-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-벤젠설폰아마이드,
    (+/-)-N-(4-플루오로-페닐)-4-메톡시-N-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-벤젠설폰아마이드,
    (+/-)-4-메톡시-N-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-N-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-벤젠설폰아마이드 또는
    (+)-4-메톡시-N-페닐-N-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-벤젠설폰아마이드인 화합물.
  5. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    X 및 Y가 둘 다 -CH2-이고, A가 -C(O)-이고, R3이 치환되지 않은 페닐이며, R4가 수소인 화합물.
  6. 제 5 항에 있어서,
    (+/-)-3-메톡시-N-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-N-p-톨릴-벤즈아마이드,
    (+/-)-4-플루오로-N-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-N-p-톨릴-벤즈아마이드,
    (+/-)-N-(4-클로로-페닐)-N-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-3-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드 또는
    (+/-)-N-(4-클로로-페닐)-3-메톡시-N-[시스-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-벤즈아마이드인 화합물.
  7. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    X 및 Y가 둘 다 -CH2-이고, A가 -C(O)-이며, R3이 치환되지 않은 페닐이고, R4가 하이드록시인 화합물.
  8. 제 7 항에 있어서,
    (+/-)-N-(4-플루오로-페닐)-N-[시스-1-(2-하이드록시-2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-3-메톡시-벤즈아마이드,
    (+/-)-N-(4-클로로-페닐)-N-[시스-1-(2-하이드록시-2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-3-메톡시-벤즈아마이드,
    (+/-)-4-플루오로-N-[시스-1-(2-하이드록시-2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-N-p-톨릴-벤즈아마이드,
    (+/-)-N-[시스-1-(2-하이드록시-2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-N-(3-메톡시-페닐)-벤즈아마이드 또는
    (+/-)-N-[시스-1-(2-하이드록시-2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-3-메톡시-N-p-톨릴-벤즈아마이드인 화합물.
  9. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    X 및 Y가 둘 다 -CH2-이고, A가 -S(O)2-이며, R3이 치환되지 않은 페닐, 또는 클로로, 플루오로 또는 메틸에 의해 치환된 페닐이며, R4가 하이드록시인 화합물.
  10. 제 9 항에 있어서,
    (+/-)-N-[시스-1-(2-하이드록시-2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-4-메톡시-N-페닐-벤젠설폰아마이드,
    (+)-N-[시스-1-(2-하이드록시-2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-4-메톡시-N-페닐-벤젠설폰아마이드,
    (+/-)-N-(4-클로로-페닐)-N-[시스-1-(2-하이드록시-2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-4-메톡시-벤젠설폰아마이드,
    (+/-)-N-{시스-1-[2-(4-클로로-페닐)-2-하이드록시-사이클로헥실]-피페리딘-4-일}-4-메톡시-N-페닐-벤젠설폰아마이드,
    (+/-)-N-{시스-1-[2-(4-플루오로-페닐)-2-하이드록시-사이클로헥실]-피페리딘-4-일}-4-메톡시-N-페닐-벤젠설폰아마이드,
    (+/-)-N-[시스-1-(2-하이드록시-2-o-톨릴-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-4-메톡시-N-페닐-벤젠설폰아마이드,
    (+/-)-N-(4-플루오로-페닐)-N-[시스-1-(2-하이드록시-2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-4-메톡시-벤젠설폰아마이드,
    (+/-)-N-(4-플루오로-페닐)-N-{시스-1-[2-(4-플루오로-페닐)-2-하이드록시-사이클로헥실]-피페리딘-4-일}-4-메톡시-벤젠설폰아마이드,
    (+/-)-N-[시스-1-(2-하이드록시-2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-4-메톡시-N-(3-메톡시-페닐)-벤젠설폰아마이드,
    (+/-)-N-{시스-1-[2-(4-플루오로-페닐)-2-하이드록시-사이클로헥실]-피페리딘-4-일}-4-메톡시-N-(3-메톡시-페닐)-벤젠설폰아마이드 또는
    (+/-)-N-[트랜스-1-(2-하이드록시-2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-4-메톡시-N-페닐-벤젠설폰아마이드인 화합물.
  11. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    X 및 Y가 둘 다 -CH2-이고, A가 -S(O)2-이고, R3이 피리딘-3-일 또는 피리딘-4-일이며, R4가 하이드록시인 화합물.
  12. 제 11 항에 있어서,
    (+/-)-N-(4-클로로-페닐)-N-[시스-1-(2-하이드록시-2-피리딘-3-일-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-4-메톡시-벤젠설폰아마이드,
    (+/-)-N-[시스-1-(2-하이드록시-2-피리딘-4-일-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-4-메톡시-N-페닐-벤젠설폰아마이드,
    (+/-)-N-[시스-1-(2-하이드록시-2-피리딘-3-일-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-4-메톡시-N-페닐-벤젠설폰아마이드,
    (+/-)-N-(4-플루오로-페닐)-N-[시스-1-(2-하이드록시-2-피리딘-4-일-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-4-메톡시-벤젠설폰아마이드,
    (+/-)-N-[시스-1-(2-하이드록시-2-피리딘-4-일-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-4-메톡시-N-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-벤젠설폰아마이드 또는
    (+/-)-N-[시스-1-(2-하이드록시-2-피리딘-3-일-사이클로헥실)-피페리딘-4-일]-4-메톡시-N-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-벤젠설폰아마이드인 화합물.
  13. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    X가 -CH2-이고, Y가 -O-이고, A가 -S(O)2-이며, R3이 치환되지 않은 페닐이고, R4가 하이드록시인 화합물.
  14. 제 13 항에 있어서,
    (+/-)-N-(4-플루오로-페닐)-N-[시스-1-(4-하이드록시-4-페닐-테트라하이드로-피란-3-일)-피페리딘-4-일]-4-메톡시-벤젠설폰아마이드인 화합물.
  15. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    X가 -CH2-이고, Y가 -O-이고, A가 -C(O)-이며, R3이 치환되지 않은 페닐이고, R4가 하이드록시인 화합물.
  16. 제 15 항에 있어서,
    (+/-)-N-(4-플루오로-페닐)-N-[시스-1-(4-하이드록시-4-페닐-테트라하이드로-피란-3-일)-피페리딘-4-일]-3-메톡시-벤즈아마이드인 화합물.
  17. 제 1 항에 있어서,
    X 및 Y가 둘 다 -CH2-이고, A가 -C(O)-이며, R3이 치환되지 않거나 또는 할로겐 또는 저급 알킬에 의해 치환된 헤테로아릴인 화합물.
  18. 제 1 항에 있어서,
    X 및 Y가 둘 다 -CH2-이고, A가 -C(O)-이며, R2가 치환되지 않거나 또는 저급 알킬 또는 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환된 헤테로아릴이며, R4가 수소인 화합물.
  19. a) 염기 및/또는 양성자 소거제의 존재하에서 하기 화학식 1의 화합물을 하기 화학식 2의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 3의 화합물을 수득하거나,
    b) 염기 및/또는 양성자 소거제의 존재하에서 하기 화학식 4의 화합물을 하기 화학식 5의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 6의 화합물을 수득하거나,
    c) 하기 화학식 7의 화합물을 하기 화학식 8의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 9의 화합물을 수득하거나, 또는
    d) 하기 화학식 10의 화합물과 하기 화학식 11의 화합물을 반응시켜 하기 화학식 12의 화합물을 수득하고,
    필요한 경우, 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 산부가염으로 전환시킴을 포함하는, 제 1 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    화학식 1
    화학식 2
    R2SO2Cl
    화학식 3
    화학식 4
    화학식 5
    R2COCl
    화학식 6
    화학식 7
    화학식 8
    R3Li
    화학식 9
    화학식 10
    화학식 11
    화학식 12
    상기 식에서, A, X, Y, R1, R2 및 R3은 상기 정의된 바와 같다.
  20. 제 1 항 내지 제 18 항중 어느 한 항에 있어서,
    제 19 항에 따른 방법 또는 동등한 방법에 의해 제조되는 화합물.
  21. 제 1 항 내지 제 18 항중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 함유하는 약제.
  22. 제 21 항에 있어서,
    글리신 흡수 저해제에 기초한 질병을 치료하기 위한 약제.
  23. 제 21 항 또는 제 22 항에 있어서,
    상기 질병이 정신병, 통증, 기억 및 학습 기능장애, 정신분열증, 치매, 및 주의력 결핍 질환 및 알쯔하이머병으로 이루어진 군으로부터 선택되는 인지 과정이 손상된 다른 질환인 약제.
  24. 정신병, 통증, 기억 및 학습에서의 신경 퇴행성 기능장애, 정신분열증, 치매, 및 주의력 결핍 질환 및 알쯔하이머병으로 이루어진 군으로부터 선택되는 인지 과정이 손상된 다른 질환을 치료하는 약제를 제조하기 위한, 제 1 항 내지 제 18 항중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  25. 상기 본원에 기재된 발명.
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