KR20050102080A

KR20050102080A - Methods and dosage forms for reducing heart attacks in a hypertensive individual with a diuretic or a diuretic and an ace inhibitor combination

Info

Publication number: KR20050102080A
Application number: KR1020057011108A
Authority: KR
Inventors: 제퍼슨 제이 그레고리; 빅토리아 크리스찬; 로버트 엠 캘리프; 레이몬드 제이 리피키
Original assignee: 킹 파마슈티컬즈, 인크.
Priority date: 2002-12-16
Filing date: 2003-12-16
Publication date: 2005-10-25
Also published as: CA2508269A1; WO2004056360A1; AU2003303208A1; JP2006511567A; EP1589965A1; IL169148A0; MXPA05006399A; BR0317326A; CN1731996A

Abstract

The present invention relates to methods and dosage forms for reducing and/or preventing the incidence of cardiovascular disease, including heart attacks, in individuals who are at risk, such as those individuals suffering from hypertension. The treatments and dosage forms of the present invention concern the administration of a diuretic, such as a thiazide diuretic like Thalitone(R), either alone or in combination with an ACE-inhibitor, such as ramipril or ramiprilat like Altace(R), to reduce and/or prevent the incidence of cardiovascular disease, namely, heart attacks or failure, in individuals who suffer from hypertension or are at risk.

Description

이뇨제 또는 이노제 및 ＡＣＥ 억제제의 혼합물에 과민성을 가진 개인에서 심장병을 감소하는 방법 및 투여 형태들{METHODS AND DOSAGE FORMS FOR REDUCING HEART ATTACKS IN A HYPERTENSIVE INDIVIDUAL WITH A DIURETIC OR A DIURETIC AND AN ACE INHIBITOR COMBINATION}METHODS AND DOSAGE FORMS FOR REDUCING HEART ATTACKS IN A HYPERTENSIVE INDIVIDUAL WITH A DIURETIC OR A DIURETIC AND AN ACE INHIBITOR COMBINATION

본 발명은 고혈압 환자와 같은 위험이 있는 환자에서 심장병을 포함하는 심혈관 질환의 빈도를 감소 및/또는 저해하는 방법들 및 투여 형태에 관한 것이다. 본 발명의 상기 치료 및 투여 형태들은 고혈압 환자 또는 위험군에서 심장병 또는 심부전과 같은 심혈관 질환의 발생을 감소 및/또는 저해하기 위하여 탈리톤(Thalitone^®)과 같은 티아지드 이뇨제 단독으로 또는 알테이스(Altace^®)와 같은 라미프릴 또는 라미프리레이트(ramiprilat)와 같은 ACE 억제제와 혼합하여 투여하는 것에 관한 것이다.The present invention relates to methods and dosage forms for reducing and / or inhibiting the frequency of cardiovascular diseases including heart disease in patients at risk, such as patients with hypertension. The treatments and dosage forms of the present invention may be administered alone or with a thiazid diuretic such as Thalitone ^® to reduce and / or inhibit the development of cardiovascular diseases such as heart disease or heart failure in hypertensive patients or at risk groups. ^®) and relates to the administration in combination with ACE inhibitors such as ramipril, or ramie-free rate (ramiprilat) same.

개인들 특히 고혈압의 위험에 있는 개인들에서 유효량의 클로탈리돈과 같은 티아지드 이뇨제 단독으로 또는 라미프릴 또는 라미프리레이트(ramiprilat)와 같은 안지오텐진-전환 효소 억제제("ACE 억제제")와 혼합하여 투여를 통하여 개인들에서 비록 제거하지는 못하지만 심장병을 포함하는 심혈관질환의 발생을 감소시킬 수 있다는 것이 현재 발견되었다. 상기 이뇨제가 ACE-억제제와 함께 투여될 때 , 그들은 정제, 액체, 카프렛(caplet) 또는 캡슐과 같은 단일 투여 형태 또는 별도의 개별적인 투여 형태들로 투여될 수 있다. 본 발명에서 사용하는 바람직한 이뇨제는 탈리톤(Thalitone^®)과 같은 탈리돈이고, 단일 매일 1회 복용량으로서 15mg, 30mg, 45mg, 50mg, 60mg 또는 그 이상이다. 본 발명에서 사용하는 바람직한 ACE 저해제는 알테이스(Altace^®)와 같은 라미프릴이고 단일 매일 1회 복용량으로서 1.25mg, 2.5mg, 5mg, 10mg 또는 그 이상이다.In individuals, especially individuals at risk of hypertension, an effective amount of a thiazid diuretic such as clotalidone alone or in combination with an angiotensin-converting enzyme inhibitor ("ACE inhibitor") such as ramipril or ramiprilat It has now been found that administration can reduce the incidence of cardiovascular disease, including heart disease, although not eliminated in individuals. When the diuretic is administered with an ACE-inhibitor, they may be administered in a single dosage form such as tablets, liquids, caplets or capsules or in separate individual dosage forms. Preferred diuretics for use in the present invention are thalidons such as Thalitone ^® and are 15 mg, 30 mg, 45 mg, 50 mg, 60 mg or more in a single daily dose. Preferred ACE inhibitors used in the present invention are ramipril, such as Altace ^® and are 1.25 mg, 2.5 mg, 5 mg, 10 mg or more in a single daily dose.

매우 뜻밖에, 심부전을 포함하여 위험에 있는 개인에서 심혈관 질환을 감소 또는 제거하는 이뇨제의 치료효과는 프로파노롤(propanolol) 및 아테노롤(atenolol)과 같은 베타-아드레날린작동 차단제, 칼슘 채널 차단제, 리시노프릴(Lisinopril)과 같은 ACE-억제제, 하이드라라진과 같은 혈관확장제, 경구 클로리딘 또는 메틸도파와 같은 중추 작용제, 또는 프라조신(prazosin) 및 도사조신(doxazosin)과 같은 레세르핀 또는 아날팔(analphal)-차단제로 처리한 개인과 비교하여 매우 크다는 것이 현재 발견되었다. 심지어 더욱 더 많이 뜻밖에, 탈리톤(Thalitone^®)과 같은 티아지드 이뇨제와 알테이스(Altace^®)와 같은 ACE 억제제의 혼합 투여의 치료 효과는 프로파노롤(propanolol) 및 아테노롤(atenolol)과 같은 베타-아드레날린작동 차단제, 칼슘 채널 차단제, 리시노프릴(Lisinopril)과 같은 ACE-억제제, 하이드라라진과 같은 혈관확장제, 경구 클로리딘 또는 메틸도파와 같은 중추 작용제, 또는 프라조신(prazosin) 및 도사조신(doxazosin)과 같은 레세르핀 또는 알파1-차단제로 처리한 개인에서 달성된 치료효과에 비교하여 매우 크다.Very unexpectedly, the therapeutic effects of diuretics that reduce or eliminate cardiovascular disease in at-risk individuals, including heart failure, include beta-adrenergic blockers such as propanolol and atenolol, calcium channel blockers, and ricino ACE-inhibitors such as Lisinopril, vasodilators such as hydrazine, oral agonists such as oral chloridine or methyldopa, or reserpine or analphal such as prazosin and doxazosin It has now been found to be very large compared to individuals treated with) -blockers. And even mixed therapeutic effect of administration of the ACE inhibitor, such as more and more unexpectedly, desorption tone (Thalitone ^®) thiazides diuretic al table's (Altace ^®), such as the such as propanoyl roll (propanolol) and brine norol (atenolol) Beta-adrenergic agonists, calcium channel blockers, ACE-inhibitors such as Lisinopril, vasodilators such as hydrazine, oral central agents such as oral chloridine or methyldopa, or prazosin and dosazosin ( Very large compared to the therapeutic effect achieved in individuals treated with reserpin or alpha1-blockers such as doxazosin).

본 발명은 바람직한 구체화 및 실시예에 의하여 기술되었기 때문에 당업자들은 본 발명의 내용 및 범위를 벗어남 없이 다른 변형이나 변화를 가능하다라는 것은 명백할 것이다. 따라서 본 발명은 바람직한 구체화들 및 실시예들에 기술된 특정화에 제한되지 아니하고 차라리 여기에 첨부된 청구범위에 정의된 본 발명의 범위에 의해서만 제한될 것이다.Since the invention has been described in terms of the preferred embodiments and examples, it will be apparent to those skilled in the art that other modifications or changes may be made without departing from the spirit and scope of the invention. Thus, the present invention should not be limited to the specificity described in the preferred embodiments and embodiments, but rather only by the scope of the invention as defined in the claims appended hereto.

I. 개요I. Overview

본 프로토콜은 항고혈압 약물 치료의 실제-기초한, 랜덤화된 임상 실험을 묘사하고 특히 적어도 55%의 아프리카계 미국 흑인(스스로 "흑인"이라고 묘사)을 포함하는 40,000명의 위험성이 높은 고혈압을 일으킨 환자들에서 콜레스테롤-강하를 기재한다. 항고혈압 실험 성분의 목적은 치명적인 관상동맥 심장병(CHD)와 비치명적인 심근 경색의 결합된 발생이 이뇨제(클로르탈리돈) 치료 및 세가지 다른 대안적인 항고혈압 약물 치료--칼슘 길항제(암로디핀), ACE 억제제(리시노프릴), 및 알파 교감신경 차단제(독사조신)[2000년 1월 21일에 항고혈압 실험의 독사조신 부분을 중지하라는 권고가 NHLBI에 의하여 수용되었다. JAMA 2000;283;1967-1975참조] 사이에서 차이가 있는지를 결정하는 것이다. 심혈관 질환들로부터 뇌졸증, 전체 질병률 및 사망률 및 모든 원인의 사망률의 감소에서 항고혈압 치료의 확립된 이익때문에 항고혈압 실험 요소는 위약 또는 비-치료 대조군을 포함하지 않을 것이다. 콜레스테롤 강하 실험 요소의 목적은 3-하이드록시메틸그루타릴 조효소 A(HMG CoA) 환원 효소 저해제 프라바스타틴(pravastatin)으로 55세 이상의 적당한 고콜레스테롤증을 갖는 남성과 여성에서 혈청 콜레스테롤 강하가 "통상적인 치료"를 받는 대조군과 비교하여 모든 원인 사망률을 감소시키는지를 결정하는 것이다. 양쪽 실험 구성요소 중 두번째 목적은 주된 사망률, 보건 의료 비용 및 삶의 건강-관련 질인 심혈관 사망률에 대한 그들의 상대적인 치료 처방의 효과를 비교하는 것이다. 항고혈압 실험의 부가적인 이차 목적은 모든 원인 사망률 및 좌 심실 비대 및 진행적인 신부전의 발생 및 회귀에 관한 대안적인 치료의 효과를 비교하는 것이다. 또한 상기 언급한 일차 및 이차 결과들에 관한 항고혈압 처방의 효과는 주요한 서브그룹[65세 이상, 여성들, 아프리카계 미국 흑인, 타입 Ⅱ 당뇨병 환자들]에서 평가될 것이다. 또한 지질강하 실험의 부차적인 두번째 목적들은 55세 이상의 남성과 여성에서 HMG CoA 환원효소 저해제의 장기간 안전성(특히 비-심혈관 원인에서 온 사망률에 관하여), 암 발생 및 사망률에 관한 지질-강하 효과 및 치명적 CHD 및 비-치명적 심근경색, 특히 주요 서브군[65세 이상, 여성들, 아프리카계 미국 흑인, 타입 Ⅱ 당뇨병 환자들]을 평가하는 것이다. 또한, 이 시험의 이 구성요소가 가리워 지지 않을 것이기 때문에, 2년간 ECG 연구에서 중심적으로 코드화된 변화에 기초한 심근 경색의 발생은 종료점으로서 보아질 것이다. 실험의 평균 지속 기간은 4.2 년(마지막 환자가 들어가는 기간에서는)에서 8년(최초 환자가 들어간 기간에서는)까지의 범위인 6.0년 정도가 바람직하다. The protocol describes real-based, randomized clinical trials of antihypertensive drug treatment, and specifically 40,000 patients with high-risk hypertension, including at least 55% of African-American blacks (described themselves as "black"). Cholesterol-lowering is described. The purpose of the antihypertensive test component was to combine the incidence of fatal coronary heart disease (CHD) with nonfatal myocardial infarction to treat diuretics (chlortalidone) and to treat three other alternative antihypertensive medications--calcium antagonists (amlodipine), ACE inhibitors ( Lisinopril), and alpha sympathetic blocker (doxazosin) [21] On 21 January 2000, the NHLBI received a recommendation to suspend the doxazo portion of antihypertensive experiments. JAMA 2000; 283; 1967-1975]. Because of the established benefits of antihypertensive treatment in stroke, overall morbidity and mortality from cardiovascular diseases and reduction of all-cause mortality, antihypertensive experimental elements will not include placebo or non-treated controls. The purpose of the cholesterol lowering test element was to treat serum cholesterol lowering in men and women with moderate hypercholesterolemia 55 years or older with the 3-hydroxymethylglutaryl coenzyme A (HMG CoA) reductase inhibitor pravastatin. "Determine whether to reduce all causal mortality compared to the control group." The second purpose of both experimental components is to compare the effect of their relative treatment regimen on cardiovascular mortality, the main mortality rate, health care costs and health-related quality of life. An additional secondary goal of antihypertensive experiments is to compare the effect of alternative treatments on all causal mortality and onset and regression of left ventricular hypertrophy and progressive renal failure. In addition, the effectiveness of antihypertensive regimens on the primary and secondary outcomes mentioned above will be assessed in the major subgroups [65 years of age and older, women, African-Americans, type II diabetics]. In addition, secondary secondary objectives of lipid-lowering trials are the long-term safety of HMG CoA reductase inhibitors (particularly in relation to mortality from non-cardiovascular causes), lipid-lowering effects on cancer incidence and mortality in men and women over 55 years of age. CHD and non-fatal myocardial infarction, especially major subgroups [65 years old and older, women, African-American, type II diabetic patients]. In addition, since this component of this test will not be hidden, the occurrence of myocardial infarction based on centrally coded changes in the ECG study over two years will be viewed as an endpoint. The average duration of the trial is preferably around 6.0 years, ranging from 4.2 years (for the last patient) to 8 years (for the first patient).

항고혈압 실험의 일차 가설,즉 이뇨제에 대한 각 대안 의약 처방의 비교에 관한 통계력을 최대화하기 위하여 1.7배 많은 환자들을 그것의 다른 세 부문의 각각에 대하여 그것의 이뇨제 부분이 지정될 것이다(표 1.1). ALLHAT 참가자의 반은 모든 실험 구성 요소에 랜덤화될 것이고 반은 단지 항고혈압 실험 구성요소에만 랜덤화될 것이 예상된다.To maximize the primary hypothesis of the antihypertensive trial, namely the comparison of each alternative medication regimen for diuretics, 1.7 times more patients will be assigned their diuretic portion for each of its other three categories (Table 1.1). ). It is expected that half of the ALLHAT participants will be randomized to all experimental components and half to only antihypertensive experimental components.

ALLHAT의 디자인ALLHAT's design 콜레스테롤-강하 실험(2 부문)Cholesterol-lowering experiments (2 categories) 항고혈압 실험(4 부문)Antihypertensive Experiment (4 categories) 전체all ChlorthalidoneChlorthalidone AmlodipineAmlodipine LisinoprilLisinopril DoxazosinDoxazosin PravastatinPravastatin 3,6553,655 2,1152,115 2,1152,115 2,1152,115 10,00010,000 통상 치료Conventional treatment 3,6553,655 2,1152,115 2,1152,115 2,1152,115 10,00010,000 적합하지 않은Unsuitable 7,3107,310 4,2304,230 4,2304,230 4,2304,230 20,00020,000 전체all 14,62014,620 8,4608,460 8,4608,460 8,4608,460 40,00040,000

독자적으로 펀드된 임상을 채택한 전통적인 임상 실험 구조에서 많은 참가자가 참여한 엄청한 비용때문에 이 실험은 각각 평균 67 환자들이 제공하는 약 600 일차 케어 및 고혈압 실습, 진료소 및 보건솔르 통하여 모집된 환자들을 사용하여 조직화된 모델을 채택할 것이다. 재향 군인 (VA) 고혈압 진료소과는 이들 임상 사이트들 중 약 70을 포함하고 이 연구 환자의 약 20%를 기여할 것이다. 형태들은 최소로 유지될 것이고, 통상적인 환자들에 수행되지 않은 임상 과정은 거의 필요하지 않을 것이다.Because of the tremendous cost involved by many participants in traditional clinical trial structures that employ independent funded clinical trials, the trial was organized using patients recruited through approximately 600 primary care and hypertension practices, clinics and health soles each serving an average of 67 patients each. Will adopt the model. The Veterans Affairs (VA) Hypertension Clinic will include about 70 of these clinical sites and contribute about 20% of the study patients. The forms will be kept to a minimum, and few clinical procedures that have not been performed in conventional patients will be rarely needed.

II. 배경 및 이론적 해석 II. Background and theoretical interpretation

A. 항고혈압 실험A. Antihypertensive Experiment

1) 고혈압 및 관상 심장 질환(CHD)1) hypertension and coronary heart disease (CHD)

미국에서 약 5000만 명의 사람들이 상승된 혈압(수축기 혈압, SBP, ≥ 140 mmHg 및/또는 이완기 혈압, DBP, ≥ 90 mmHg)을 가지거나 항고혈압 약을 복용하고 있다. 1983년에 2300만며의 사람들이 항고혈압 약물을 복용하고 있다[1]. 미국에서 고혈압 치료의 치료 비용은 1986년에 75억달러로 추정된다[2]. 이들 비용의 많은 부분이 사용되는 약물의 비용에 의하여 결정되고 치료된 환자들의 수를 가정하면 실질적인 경제적인 밀접성을 갖는다. 모든 다른 요소들이 일정할 때 치료 년 당 환자당 500달러에 해당하는 것과 견주되는 치료 년당 환자당 100달러 약제를 가지고 2500만명을 치료하는 것의 점증 비용은 100억달러이다. About 50 million people in the United States have elevated blood pressure (constrictor blood pressure, SBP, ≧ 140 mmHg and / or diastolic blood pressure, DBP, ≧ 90 mmHg) or are taking antihypertensive drugs. In 1983, 23 million people are taking antihypertensive drugs [1]. The cost of treating hypertension in the United States is estimated at $ 7.5 billion in 1986 [2]. Many of these costs are determined by the cost of the drug used and assuming a number of treated patients, there is a substantial economic closeness. When all other factors are constant, the incremental cost of treating $ 25 million with $ 100 per patient per year of treatment is comparable to $ 500 per patient per year of treatment.

고혈압의 CHD에 대한 알려진 병인학적 관계에도 불구하고 대부분 중년 대상에서 경도에서 중간정도 고혈압(DBP 90-114 mmHg)에서 대규모 랜덤화된 임상실험은 항고혈압 약물 치료가 CHD 사망의 발생이나 비 치명적인 심근경색을 감소시킨다는 것을 결론적으로 나타내는 것에 실패하였다. 주로 티아지드같은 이뇨제들을 채택하고 43,000명 이상의 대상이 관련된 아홉의 그러한 시험의 모아진 결과는 19이익, 1% 역 효과와 일치하는 95 % 신뢰성 한계에서 9% 이익을 제안하였다[3]. 이 관찰된 치료 효과는 의생태학 데이타로부터 얻어진 것과 같이 같은 BP 차이에 대하여 약 23%의 CHD에 대한 최대 예상되는 효과와 비교된다. 대조적으로, 이들 실험에서 뇌졸증에 대한 관찰된 이로운 효과인 36%는 의생태학 데이터로부터 예상된 것과 거의 동일한다[4]. 모두 고혈압 수준을 갖는 14 실험 참가자의 더욱 최근 개요[5]는 다소 더 큰 효과(14 % 이익, 95 % 신뢰 구간, 4-22 %)을 판단하였습니다. 이것은 이익이 과대평가될 수도 있다는 의심할 이유가 있지만 이들 개요는 이뇨제-기초한 치료가 뇌졸증 발생을 36%감소하고 주된 CHD를 27%(95 % 신뢰성 간격, 4-43 %)로 감소한 중년 특히 중년 프로그램에서 수축기 고혈압에서 최근 실험의 강한 양성 결과들을 포함하지 않았다.Despite the known etiological relationship to CHD in hypertension, large-scale randomized clinical trials in mild to moderate hypertension (DBP 90-114 mmHg) in most middle-aged subjects suggest that antihypertensive medications may cause CHD death or nonfatal myocardial infarction. Failed to conclude conclusively that The combined results of nine such trials, mainly adopting diuretics such as thiazides and involving more than 43,000 subjects, suggested a 9% benefit at the 19%, 95% confidence limit consistent with the 1% adverse effect [3]. This observed therapeutic effect is compared with the maximum expected effect on CHD of about 23% for the same BP difference as obtained from bioecological data. In contrast, the observed beneficial effect on stroke in these experiments, 36%, is nearly identical to that expected from medical ecology data [4]. A more recent overview of 14 participants with all hypertension levels [5] judged a somewhat greater effect (14% profit, 95% confidence interval, 4-22%). There is reason to doubt that benefits may be overestimated, but these summaries show that diuretics-based treatment reduced stroke incidence by 36% and reduced primary CHD by 27% (95% confidence interval, 4-43%). Did not include the strong positive results of recent experiments in systolic hypertension.

CHD 감소의 기대된 정도를 증명하는 이전 시험의 실패에 대한 하나의 설명은 연구 약물 특히 이뇨제의 역 효과가 혈압 감소의 잠재적인 이익을 상쇄할 수도 있다는 것이다. 이들 역 효과들은 이뇨제-유도된 저칼륨혈증, 저마그네슘혈증, 고요산혈증, 고지방혈증, 고혈당증, 손상된 인슐린 감수성 및 아마 증가된 심실 외 활성을 포함한다[6,7]. 총 콜레스테롤에서 이뇨제-유도된 증가는 비록 이들 효과가 장기간 치료에서 약화되지만 약 4%이고 LDL콜레스테롤에서 이뇨제-유도된 증가는 10% 정도로 측정되었다[5]. 혈중 지질에서의 그러한 증가는 지속된다면 혈압 감소로부터 CHD 이익의 실질적인 부분을 상쇄하기에 충분할 것이다.One explanation for the failure of previous trials to demonstrate the expected degree of CHD reduction is that the adverse effects of study drugs, especially diuretics, may offset the potential benefit of blood pressure reduction. These adverse effects include diuretic-induced hypokalemia, hypomagnesemia, hyperuricemia, hyperlipidemia, hyperglycemia, impaired insulin sensitivity, and possibly increased extraventricular activity [6, 7]. The diuretic-induced increase in total cholesterol was about 4%, although these effects diminished in long-term treatment, and the diuretic-induced increase in LDL cholesterol was measured by 10% [5]. Such an increase in blood lipids, if sustained, would be sufficient to offset a substantial portion of the CHD benefit from decreasing blood pressure.

2) 새로운 군의 항고혈압 약물2) a new group of antihypertensive drugs

1980년대 초, 두 새로운 군들의 항고혈압 약물인 칼슘 길항제 및 안지오텐진-전환 효소(ACE) 억제제자들이 개발되었고 만성 항고혈압 치료에서 사용 인가 되었다. 이들 약제들은 이뇨제들 및 베타-차단제들과 같은 기존 약품에 비하여 고가였고 증가된 가격에도 불구하고 그들의 사용을 정당화할 수 있는 증거(예를 들어 효과가 증가되거나 부작용이 감소)가 제한되었다[2]. 고혈압 진단, 평가 및 지료에 관한 4번째 합동 국가 위원회(JNC)는 동등하게 수용가능한 첫번-라인 치료로 베타-차단제, 칼슘 길항제, ACE-억제제 및 이뇨제를 추천하였다[9]. 이 모든 네 군의 약품들은 경증 고혈압을 갖는 환자의 50% 이상에서 확장기 혈압을 조절하는 것이 발견되었다. 제 5차 JNC 리포트[10]는 바람직한 약품으로 최초 치료 및 추천된 이뇨제 및 베타-차단제의 선택을 재고하였다. 또 JNC-V는 대안적인 첫번-라인 치료로서 혼합된 알파와 베타 차단 작용 외에 알파-아드레날린 작용 차단제를 첨가하였다.In the early 1980s, two new groups of antihypertensive drugs, calcium antagonists and angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitors, were developed and approved for use in the treatment of chronic antihypertensives. These drugs were more expensive than conventional drugs such as diuretics and beta-blockers, and despite the increased price, there was limited evidence to justify their use (eg, increased effectiveness or reduced side effects) [2] . The fourth Joint National Committee on Diagnosis, Evaluation and Treatment of Hypertension recommended beta-blockers, calcium antagonists, ACE-inhibitors and diuretics as equally acceptable first-line treatments [9]. Drugs in all four groups have been found to control diastolic blood pressure in more than 50% of patients with mild hypertension. The fifth JNC report [10] reconsidered the selection of diuretics and beta-blockers initially treated and recommended as preferred drugs. JNC-V also added an alpha-adrenergic blocker in addition to the mixed alpha and beta blockers as an alternative first-line treatment.

이 약품 중에서 단지 베타 차단제들만 고혈압의 대대적인 장기간 임상실험들에서 이뇨제들에 직접적으로 비교되었다. 유럽에서 1985-86년에 완성된 세 그러한 실험은 이뇨제- 및 베타 차단제-기초한 처방에서의 발병률 및 사망률에 대한 거의 동등한 효과를 보였다. 이들 실험의 모아진 분석은 베타-차단제로부터 6% (95 % 신뢰 구간 , -10 % 에서 +22 %) 낮은 사망률을 낸다[11]. 이들 데이터는 티아지드 이뇨제를 가지고 치료한 환자들은 베타-차단제(아테노롤) 치료 또는 위약과 비교하여 모두 CHD의 률을 약 45% 정도 크게 낮춘다는 중년에서 최근 Medical Research Council (MRC)와 대비된다.Only beta-blockers of this drug were directly compared to diuretics in extensive long-term clinical trials of hypertension. Three such experiments, completed in 1985-86 in Europe, showed nearly equal effects on morbidity and mortality in diuretic- and beta-blocker-based regimens. The combined analysis of these experiments yields a 6% lower mortality rate from beta-blockers (95% confidence interval, -10% to + 22%) [11]. These data contrast with the recent Medical Research Council (MRC) in the middle-aged that patients treated with thiazide diuretics significantly lower the rate of CHD by about 45% compared to beta-blocker (athenorol) treatment or placebo.

다른 데이타는 칼슘-차단제들이 토끼 모델에서 동맥경화 소견의 발생을 저해하나 발병률 및 사망률에 대한 실험 데이터는 모순된다. 포스트-MI 환자에서 딜티아젬(diltiazem)의 한 실험은 낮은 배출 분획없이 환자에서 이익을 보이는 것으로 해석되나 칼슘-차단제로 포스트-MI 실험에서 모은 개요들은 사망률이 6 %(-4 % 에서 + 18 %) 증가된다고 보고되었다[12]. 협심증 또는 심근 경색을 갖는 환자들에서 세 부가적인 실험을 포함한 이 최신 개요는 다이하이드로피리딘(dihydropyridine) 칼슘 차단제와 비교하여 심장 박동을 늦추는 약물고 더 바람직한 결과를 제안한다[13]. 고혈압에서 다른 실험은 칼슘-차단제 치료로 좌 심실 중량의 감소를 보였다[14].Other data suggest that calcium-blockers inhibit the development of atherosclerotic findings in rabbit models, but experimental data on morbidity and mortality are inconsistent. One study of diltiazem in post-MI patients is interpreted to benefit patients without a low emission fraction, but the summaries collected in post-MI experiments with calcium-blockers have a mortality rate of 6% (-4% to +18). %) Was reported to increase [12]. This latest overview, including three additional experiments in patients with angina or myocardial infarction, suggests a drug that slows the heart rate compared to dihydropyridine calcium blockers and suggests more desirable results [13]. Another experiment in hypertension showed a decrease in left ventricular weight with calcium-blocker treatment [14].

ACE-억제제 중에서 이들 군의 7개의 인가된 약물 중 적어도 세가지는 좌 심실 비대를 감소시킨다는 보고가 있다[15]. ACE 억제제들은 중증 및 덜 중증 심장 쇠약 모두에서 사망률을 감소시키고[16], 무증후성 좌 심실 부전에서 CHD를 포함하는 발병률을 감소시킨다[17]. 동맥 경화증에 대한 효과에 관해서, 코바니안과 동료들은 아마도 혈관 벽에서 세포 증식에 관한 효과때문에 Watanabe 토끼 모델에서 관상 소견의 예방이 보고되었다[18].At least three of the seven approved drugs in this group of ACE-inhibitors have been reported to reduce left ventricular hypertrophy [15]. ACE inhibitors reduce mortality in both severe and less severe heart failure [16] and reduce the incidence of CHD including CHD in asymptomatic left ventricular failure [17]. Regarding the effects on atherosclerosis, Kovanian and colleagues reported prevention of coronary findings in the Watanabe rabbit model, presumably because of their effect on cell proliferation in the vessel wall [18].

몇몇 알파-차단제들은 지질 프로화일, 특히 LDL 콜레스테롤에 대한 적당한 바람직한 효과를 갖는다는 것을 보였다[19, 20]. 몇 몇 연구는 또한 타입 Ⅱ 진성 당뇨병 환자에게 특히 적절한 결과인 인슐린 저항성에서 개선이 발견되었다[21, 22]. 이들 약물들은 좌심실 비대 및 혈소판 응집을 감소시키고 조직 프라즈미노겐 활성자를 촉진시킨다는 일부 증거가 있다[23-27].Some alpha-blockers have been shown to have a moderately desirable effect on lipid profiles, especially LDL cholesterol [19, 20]. Some studies have also found improvements in insulin resistance, a particularly relevant result for patients with type II diabetes mellitus [21, 22]. There is some evidence that these drugs reduce left ventricular hypertrophy and platelet aggregation and promote tissue prasminogen activators [23-27].

단지 두 장기간 임의 시험은 모든 이들 약물 군의 대표를 비교하였다; 항고혈압 약품들에 대한 VA 협동조합 연구 그룹에 의하여 수행된 1 년 시험[28], 및 경증 고혈압 연구(TOMHS) 4.4 년 치료[19]. 이들 시험이 BP 조절, 부작용, 삶의 질, 생화학적 효과 및 목표 조직 변화에서 일부 차이가 있다는 보고가 있지만 이러한 차이는 지속적으로 일부 약물 및 다른 것을 선호하는 패턴을 나타내지 않았다.Only two long term randomized trials compared representatives of all these drug groups; 1 year trial conducted by VA Cooperative Study Group on antihypertensive drugs [28], and mild hypertension study (TOMHS) 4.4 years treatment [19]. Although these tests reported some differences in BP control, adverse events, quality of life, biochemical effects, and target tissue changes, these differences did not consistently show a pattern of preference for some drugs and others.

따라서 인간들과 동물 모델에 아주 다양한 종류 연구로부터 온 데이타는 더 새로운 약품이 고혈압의 치료에서 표준 약물들 보다 우수하고, 상당하거나 열등할 지도 모른 다는 것을 제안한다. 영국 고혈압 협회에서 온 보고서는 "따라서 우리는 베타-차단제 또는 이뇨제들이 동등하게 받아들일 만한 첫째-라인 치료이다.. 불행히도 대규모 실험이 칼슘 길항제 및 안지오텐진 전환 효소 억제제와 같은 새로운 항고혈압제에 사용되지 못했다. 따라서 이들 널리 사용된 약품에 대한 비교 데이터가 없고 우리는 긴급하게 이들 약물의 작용을 평가할 대규모 비교 실험이 필요하다[29]라고 결론 내린다"라고 말한다. 미국 연구자들은 유사한 결론에 도달하였다[30-32].Thus, data from a wide variety of studies in human and animal models suggest that newer drugs may be superior, significant or inferior to standard drugs in the treatment of hypertension. A report from the British Association for Hypertension said, "So we are a first-line treatment where beta-blockers or diuretics are equally acceptable. Unfortunately, large-scale trials have not been used for new antihypertensives such as calcium antagonists and angiotensin converting enzyme inhibitors. "There is no comparative data on these widely used drugs, and we conclude that we need large-scale comparative trials to urgently evaluate the behavior of these drugs [29]." US researchers reached similar conclusions [30–32].

3) 아프리카계 미국 흑인에서 항고혈압 약물 비교의 중요성.3) Importance of Antihypertensive Drug Comparison in African-Americans.

고혈압은 백인보다 아프리카계 미국 흑인 사이에서 더 많이 일반적이고 그것의 후유증들은 더 많이 자주 그리고 심하다. 두번째 국가 건강 및 영양 조사 보고서(NHANES II)에서 고혈압 증상은 백인에서 40%와 비교하여 25세에서 74세인 아프리카계 미국 흑인에서 51 %이였다[33]. 고혈압에 이차적인 말기 신장병의 발생은 백인 고혈압환자에 비하여 아프리카계 미국 흑인에서 거의 8배 이상이었다[34]. 좌심실 비대, 뇌졸증 및 뇌졸증 사망의 위험은 아프리카계 미국 흑인에서 더 크다고 보고되었다. 이들 차이에 대한 가능한 설명은 아프리카계 미국 흑인 사이에서 당뇨병과 같은 동시 존재하는 질병의 만연 및 의학적 치료에 대한 낮은 접근도를 포함한다. Hypertension is more common among African-Americans than whites, and its sequelae is more frequent and severe. In the second National Health and Nutrition Survey Report (NHANES II), the symptoms of hypertension were 51 percent in African-Americans, aged 25 to 74, compared to 40 percent in whites [33]. The incidence of end-stage renal disease secondary to hypertension was nearly eight times higher in African-American blacks than in white hypertensives [34]. The risk of left ventricular hypertrophy, stroke and stroke death has been reported to be greater in African-Americans. Possible explanations for these differences include low access to the prevalence and medical treatment of coexisting diseases such as diabetes among African-Americans.

만약 고혈압-관련된 심혈관 발병률 및 사망률을 효과적으로 감소시키는 치료가 주어지면 치료에 대한 낮은 접근도를 갖는 사람들이 불균형하게 높은 비율의 이들 합병증을 겪는 것이 기대될 지도 모른다. 그러한 군 특히 낮은 사회 경제적인 지위(SES) 군들에서 약품 치료의 비용은 치료의 선택과 유지에 과중한 부담이 될 지도 모른다. 따라서 더 비싼 약물의 사용에 관한 최근 경향은 아프리카계 미국 흑인에 의하여 불균형적으로 대표되고 또한 고혈압-관련 질환의 더 큰 부담을 갖는 하층 SES 사람들의 치료에 더욱 장벽이 될 것이다. 만약 이뇨제와 같은 저렴한 약물이 다른 가능한 약물로 고혈압 합병증을 예방하는데 동등하게 효과적이라면 하층 SES 아프리카계 미국 흑인은 이 정보로부터 더욱 이익이 될 것이다. 만약 저렴한 약물들이 덜 효과적이면 하층 SES 아프리카계 미국 흑인은 그들이 더 저렴한 약물을 받거나 또는 전혀 못받을 것이기 때문에 결론을 가장 경험할 것 같다. 이들 상황 및 아프리카계 미국 흑인에 임상 시험들 정보의 주어진 상대적인 부족에서 그들은 현재 실험에서 심하게 기술되어져 그 결과들은 직접 그들에게 적용될 것이다. 이러한 이유들때문에 이 실험의 군은 적어도 55 % 아프리카계 미국 흑인이 될 것이다.Given treatments that effectively reduce hypertension-related cardiovascular incidence and mortality, people with low access to treatment may be expected to experience disproportionately high rates of these complications. In such groups, especially in low socioeconomic status (SES) groups, the cost of drug treatment may be a heavy burden on the choice and maintenance of treatment. Thus, recent trends in the use of more expensive drugs will be more barriers to the treatment of lower SES people who are disproportionately represented by African-Americans and who also have a greater burden of hypertension-related diseases. If inexpensive drugs, such as diuretics, are equally effective in preventing high blood pressure complications with other possible drugs, lower SES African-American blacks will benefit from this information. If inexpensive drugs are less effective, lower SES African-Americans are most likely to experience conclusions because they may or may not receive cheaper drugs. In these situations and given the relative lack of information on clinical trials in African-Americans, they will be heavily described in the current experiment and the results will be applied directly to them. For these reasons, this group will be at least 55% African-American.

B., 콜레스테롤-강하 시험B., cholesterol-lowering test

1) 콜레스테롤 및 관상동맥 심장 병 .1) Cholesterol and Coronary Heart Disease.

콜레스테롤,특히 저밀도 지질단백질(LDL) 분획과 관련된 콜레스테롤의 순환 레벨 은 인간 및 선택된 동물 모델에서 대사, 병리 및 유전학 연구들에 의한 관찰적 의생택학적 연구 및 랜덤화된 임상 실험들에 의하여 설정되었고 관상 심장 질환(CHD)에서 주된 병인학적 요소가 되었다[35]. 강하된 LDL-콜레스테롤 수준에서 CHD의 감소를 나타내는 임상 실험은 주로 과 콜레스테롤혈증 또는 확립된 CHD를 갖는 과 중년의 남자들에서 수행되었다[36-41]. 중년 남자들에서 콜레스테롤 강하의 효과에 대한 실험적 증거는 임상 실험의 작은 소그룹의 분석에 한정되고 같은 연령대의 여자에 대한 것은 부족하다. 임상 실험 데이터의 이 부족은 성인에서 높은 혈중 콜레스테롤을 검출, 분석 및 치료하는 국가 콜레스테롤 교육 프로그램의(NCEP) 전문가 패널을 그들의 1987년 가이드라인에서 중년층에 대한 의사 판정의 상당한 공간을 허락하게 되었다[42].Circulation levels of cholesterol, particularly cholesterol associated with low density lipoprotein (LDL) fractions, were established by observational bioecological studies and randomized clinical trials by metabolic, pathological and genetic studies in human and selected animal models and coronary It has become a major etiological factor in heart disease (CHD) [35]. Clinical trials showing a decrease in CHD at lowered LDL-cholesterol levels were performed mainly in hypercholesterolemia or in middle-aged men with established CHD [36-41]. Experimental evidence on the effect of cholesterol lowering in middle-aged men is limited to the analysis of small groups of clinical trials and lacks for women of the same age. This lack of clinical trial data has allowed a panel of experts in the National Cholesterol Education Program (NCEP), which detects, analyzes and treats high blood cholesterol in adults, to allow considerable space for decision making in the 1987 guidelines [42]. ].

중년 남녀에 대한 NCEP 가이드라인의 적용에서 불확실성은 공중 보건에 상당한 결과의 문제이다. 중년에서 심근 경색들이 삶과 생산성의 비극적 손실이지만 미국에서 모든 CHD 사망의 80% 이상이 65세 이후에 일어난다[43]. 여성들은 65세 이상에서 약 인구의 60 % 이상을 포함하고 이들 연령에서 대부분의 CHD 사건은 여성들이다. 1989년에, CHD는 거의 400,000명의 사망과 이들 연령 군에서 직접적인 일년 건강 관리 비용에서 144억달러에 해당한다. 이 일년 금액은 "베이 붐" 세대의 노화 및 미국 인구의 연령 분포의 위쪽으로 노령 이동때문에 향 후 4십년 이상 증가될 것이다.Uncertainty in the application of NCEP guidelines for middle-aged men and women is a matter of significant consequences for public health. In middle age, myocardial infarction is a tragic loss of life and productivity, but more than 80% of all CHD deaths in the United States occur after age 65 [43]. Women cover about 60% of the population over 65 years of age and most CHD events at these ages are women. In 1989, CHD was equivalent to $ 14.4 billion in nearly 400,000 deaths and direct annual health care costs in these age groups. This yearly amount will increase over the next four decades because of the aging of the "Bay Boom" generation and the aging shift toward the age distribution of the US population.

CHD에 대한 높아진 콜레스테롤 수준과 관련된 증거가 강하고 일관적이지만 임상 실험들[44, 45]은 콜레스테롤-강하가 전체 사망률을 감소시킨다는 것을 나타내지 않는다. 게다가, 관찰 연구[46]는 160-240mg/dl 범위에 사람들과 비교하여 160mg/dl 이하 및 240mg/dl 이상의 콜레스테롤 수준을 갖는 사람들에 대하여 더 높은 사망률을 갖는 콜레스테롤 및 사망률의 U자 꼴 관계를 나타낸다. 출혈 뇌졸증, 일부 암 및 호흡기 및 소화기 질환으로부터 사망은 가장 낮은 콜레스테롤 수준에서 과량의 사망률을 나타낸다[46].또 고 콜레스테롤 환자들에서 임의로 추출된 일차적인 예방에서 적당한(의약-유도된) 콜레스테롤 강하로부터 CHD 사망률 감소는 외상-관련된 사망률의 증가에 의하여 상쇄된다[44]. 비록 일부가 바람직한 유리한 시험이후 동향들이 관찰되었지만 이들 실험들은 계획된 치료 기간내에 전체 사망률을 제출하는 적당한 통계력을 가지고 고안되지 않았다[45, 47]. 더 크고 더욱 강력한 임상 시험들은 이 문제를 제출하는데 요구된다.Although the evidence associated with elevated cholesterol levels for CHD is strong and consistent, clinical trials [44, 45] do not indicate that cholesterol-lowering reduces overall mortality. In addition, observational studies [46] show a U-shaped relationship between cholesterol and mortality with higher mortality for people with cholesterol levels below 160 mg / dl and above 240 mg / dl compared to those in the 160-240 mg / dl range. . Mortality from bleeding stroke, some cancers, and respiratory and digestive disorders results in excessive mortality at the lowest cholesterol levels [46], and from moderate (medicine-induced) cholesterol drop in primary prevention, optionally extracted from high cholesterol patients. The decrease in CHD mortality is offset by an increase in trauma-related mortality [44]. Although some trends have been observed following favorable favorable trials, these trials are not designed with adequate statistics to submit the total mortality rate within the planned treatment period [45, 47]. Larger and more powerful clinical trials are required to submit this question.

2) 중년 및 아프리카계 미국 흑인에서 콜레스테롤2) Cholesterol in Middle-aged and Afro-Americans

관찰된 연구는 임상 시험 결과가 더 낮은 콜레스테롤 수준을 갖는 남성 및 여성들에 적용될 수 있지만 이들 연구들에서 콜레스테롤 수준의 전조력은 나이가 들수록 감소한다[48-51]. 21명 남자 및 13명 여성 지원자의 모아진 분석들은 65세 이상에서 더 낮은 콜레스테롤 수준과 관련된 CHD 위험의 감소는 비록 적어도 남성에서 통계적으로 유의적이지만 연구에 따라 상당한 편차를 갖는 아마 65세 이하의 것의 약 60%이다는 것을 제안한다[50]. 그러나, 노화와 관련된 상대적 위험의 명백한 감소는 CHD 사망과 심근 경색들의 절대적 발생의 동시 증가에 의하여 더 상쇄될 수 있다[51]. 따라서 장년층에서 콜레스테롤 강항의 잠재적인 공중 위생 중요성은 무시될 수 없다. 반박되지 않은 질문은 콜레스테롤 강하 치료가 비교적 나이먹은 연령에서 시작될 때 이 "기인하는"CHD 사건을 실질적으로 예방할 수 있는 정도이다.Observed studies can be applied to men and women with lower cholesterol levels, but the prognostic power of cholesterol levels in these studies decreases with age [48–51]. Collected analyzes of 21 male and 13 female volunteers indicated that the reduction in CHD risk associated with lower cholesterol levels at 65 and older, although at least statistically significant in males, was estimated to be about 65 years of age or less with significant deviations from the study. It is suggested that it is 60% [50]. However, the apparent reduction in the relative risk associated with aging can be further offset by the simultaneous increase in CHD death and the absolute incidence of myocardial infarction [51]. Thus, the potential public health significance of cholesterol intensities in older people cannot be ignored. The non-refuted question is the extent to which this "acceptable" CHD event can be substantially prevented when cholesterol lowering therapy begins at a relatively old age.

비록 아프리카계 미국 흑인에서 LDL-콜레스테롤 수준이 비-소수 군들보다 약간 보다 낮고 HDL-콜레스테롤 수준이 약간 더 높지만 과 콜레스테롤혈증은 아프리카계 미국 흑인, 특히 비만과 당뇨병을 갖는 여성들에서 여전히 실질적인 문제이다. 약 23%의 25-74세의 아프리카계 미국 흑인 남녀는 1976-80 년에 높은 위험 혈청 콜레스테롤 수준을 갖고33], 이들에서 콜레스테롤 수준의 감소는 CHD 발병률 및 사망률을 감소시키게 될 것이다. 기존의 콜레스테롤-강하 실험은 단지 소수의 아프리카계 미국 흑인 대상만을 포함하였다.콜레스테롤 강하가 아프리카계 미국 흑인과 백인에서 CHD의 유사한 감소들을 일으킬 가설은 증명되지 않았다.Although LDL-cholesterol levels are slightly lower than non-minority groups and HDL-cholesterol levels are slightly higher in African-American blacks, hypercholesterolemia is still a real problem in African-Americans, especially women with obesity and diabetes. About 23% of African-American black men and women between the ages of 25 and 74 have high risk serum cholesterol levels in 1976-8033, and reducing cholesterol levels in them will reduce the incidence and mortality of CHD. Existing cholesterol-lowering experiments included only a few African-American subjects. No hypothesis has been shown that cholesterol-lowering causes similar decreases in CHD in African-American blacks and whites.

3) 중년 남성 및 여서에서 HMG CoA 환원 효소 억제제들의 사용3) Use of HMG CoA Reductase Inhibitors in Middle-aged Men and Women

중년 남성에서 콜레스테롤 강하의 많은 이전 임상 시험들은 채택된 약물의 제한된 효능 및 수용성에 의하여 약화되었다. 그러나, 첫번 HMG CoA 환원 효소 억제제인 로바스타틴이 1987년 9월에 FDA에 의해 그것의 승인 이후 점점 널리 사용되었고,모든 연령들의 환자에서 잘 허용되었다[52 -55]. 두 작은 혈관조영법 실험은 관상동맥 동맥 경화증에 대한 로바스타틴의 이로운 효과를 나타낸다[56, 57]. 두 추가적인 HMG CoA 환원 효소 억제제들인 프라바스타틴 및 심바스타틴은 1991년 말에 FDA에 의하여 승인받았다; 둘다 다른 국가들에 몇몇을 위해 수 년을 사용되었다. FDA는 최근 네번째 HMG CoA 환원 효소 억제제인 후루바스타틴의 승인을 현재 고려하고 있다.Many previous clinical trials of cholesterol lowering in middle-aged men have been weakened by the limited efficacy and acceptability of the drugs adopted. However, the first HMG CoA reductase inhibitor, lovastatin, has been increasingly used since its approval by the FDA in September 1987 and has been well accepted in patients of all ages [52-55]. Two small angiography experiments show the beneficial effect of lovastatin on coronary atherosclerosis [56, 57]. Two additional HMG CoA reductase inhibitors, pravastatin and simvastatin, were approved by the FDA at the end of 1991; Both have been used for several years in other countries. The FDA is currently considering approval of the fourth HMG CoA reductase inhibitor, furvastatin.

이 약품의 심각한 부작용은 현재까지 관찰되지 않았다. 로바스타틴의 EXCEL 연구의 1990년 보고서에서 불리한 수정체 변화의 부존재는 FDA가 제품 레이블로부터 연간 슬릿 램프 시험에 대한 필요성을 제거하도록 자극하였다. 혈청 트랜스아미나아제 수준에서 중요한 그러나 가역적인 무증후성 증가는 이들 약물을 처리한 1-2 % 환자에서 보여졌다. 횡문근융해증 및 신부전으로 진행되는 희귀한 질병인 근염(Myositis)은 HMG CoA 환원 효소 억제제들의 가장 심각하게 보고된 부작용이고 다른 잠재적인 근독성 약물(면역억제제, 파이브레이트 등)의 동시 사용 및 손상된 신장 기능에 의하여 가능하게 되었다. 그러나, 근염의 발생은 이들 요소들의 부존재에서 아주 낮고 낮은 용량에서 위약 비율을 대단히 초과하지 않는다. 비록 HMG CoA 환원 효소 억제제들이 항응혈성 물질들의 효과를 강화할 수 있지만 ALLHAT에서 사용되는 항고혈압 약물과의 임상적으로 중요한 상호작용은 보고되지 않았다.No serious side effects of this drug have been observed to date. The absence of adverse lens changes in the 1990 report of lovastatin's EXCEL study prompted the FDA to eliminate the need for annual slit lamp testing from product labels. Significant but reversible asymptomatic increases in serum transaminase levels have been seen in 1-2% patients treated with these drugs. Myositis, a rare disease that progresses to rhabdomyolysis and renal failure, is the most seriously reported side effect of HMG CoA reductase inhibitors and the simultaneous use of other potential mycotoxic drugs (immunosuppressants, fibrates, etc.) and impaired renal function. Was made possible. However, the occurrence of myositis is very low in the absence of these elements and does not significantly exceed the placebo rate at low doses. Although HMG CoA reductase inhibitors can enhance the effects of anticoagulants, no clinically significant interactions with the antihypertensive drugs used in ALLHAT have been reported.

전체 그들의 효과, 투여의 용이성, 낮은 독성, 및 대부분의 다른 약제와의 적합성 때문에, HMG CoA 환원 효소 억제제들은 중년 남성 및 여성에서 사용하기에 적절한 것처럼 보인다. 그들은 또한 큰 임상 실험에 의하여 전에 보고되지 않은 감소의 정도 및 콜레스테롤 수준에 대한 콜레스테롤 강하의 잇점 및 안전성의 우리의 지식을 확장하는 기회를 제공한다.Because of their overall effectiveness, ease of administration, low toxicity, and compatibility with most other agents, HMG CoA reductase inhibitors appear to be suitable for use in middle-aged men and women. They also provide an opportunity to expand our knowledge of the benefits and lowering of cholesterol drop in cholesterol levels and the extent of reduction not previously reported by large clinical trials.

연장자들(시니어 프로그램에서 콜레스테롤 감소, CRISP)에서 콜레스테롤 감소의 실험에 대한 2년간 준비 조사는 5개의 임상 센터에서 1990년7월에 착수하게 되었다.A two-year preliminary study of the trial of cholesterol reduction in the elderly (Cholesterol Reduction in the Senior Program, CRISP) was undertaken in July 1990 at five clinical centers.

비록 그것이 현재 실험에 대하여 계획된 사무실-기초한 모집 모델 대신에 전통적인 시험 모델을 사용하였을지라도 파이롯트 연구는 콜레스테롤 강하의 실험으로 중년 사람들 모집이 가능하다는 것을 나타낸다[58]. 10 개월내에 400 명의 목표를 초과하는 65살 이상의 총 431 명의 남자와 여자가 파일롯트에 모집되었다. 25 % 소수집단들을 갖는 72 % 여성인 파일롯트 연구 군은 1992년 6월을 통하여 로바스타틴 대 위약의 두 대안적인 투여 처방(매일 20 mg와 40 mg)의 컴플라이언스, 안전, 및 효과를 비교하기 위하여 수행되었다. 양쪽 복용량들은 치료 후 1 년의 뒤 85-90 % 컴플라이언스를 갖지고 잘-허용되었다. 40 mg 복용량으로 얻어진 평균 LDL 감소(28 %)는 20 mg 복용량(24 %)으로 얻어진 것을 단지 약간 초과하였다. 20 mg와 40 mg 복용량들에서 HDL 콜레스테롤(7 %와 9 %)의 약간 증가 및 트리글리세라이드의 약간 감소(4% 및 10%)가 (각각) 관찰되었다.Although it used a traditional test model instead of the office-based recruitment model planned for the current experiment, the pilot study indicated that middle-aged people could be recruited into experiments with cholesterol lowering [58]. Within 10 months, a total of 431 men and women over 65 years of age exceeded the 400 goal, and were recruited to the pilot. The pilot study group, a 72% female with 25% minority group, conducted a study in June 1992 to compare the compliance, safety, and effectiveness of two alternative dosage regimens of lovastatin versus placebo (20 mg and 40 mg daily). It became. Both doses were well-tolerated with 85-90% compliance 1 year after treatment. The average LDL reduction (28%) obtained at the 40 mg dose only slightly exceeded that obtained at the 20 mg dose (24%). At 20 mg and 40 mg doses a slight increase in HDL cholesterol (7% and 9%) and a slight decrease in triglycerides (4% and 10%) were observed (respectively).

III. 가설들과 연구력III. Hypotheses and Research

A. 항고혈압 실험 성분A. Antihypertensive Test Ingredients

이 시험적인 구성요소의 주요한 가설들은 첫번째-라인 치료로 티아지드-같은 이뇨제(클로르탈리돈)를 사용하여 달성된 비슷한 정도의 혈압 조절을 갖는 사람들보다 첫번째-라인 치료로 (1)칼슘 길항제(암로디핀),(2) ACE 억제제(리시노프릴), 또는 (3) 알파 아드레날린 작용 차단제(독사조신)를 투여한 고혈압 환자에서 치명적인 CHD와 비치명적인 심근 경색의 결합된 발생이 감소될 것이다라는 것이다.The main hypotheses of this experimental component are (1) calcium antagonists (amlodipine) as first-line treatments than those with similar blood pressure control achieved using thiazide-like diuretics (chlorthalidone). The combined incidence of fatal CHD and nonfatal myocardial infarction will be reduced in patients with hypertension administered (2), (2) ACE inhibitors (lysinopril), or (3) alpha adrenergic blockers (doxazosin).

이 가설들은 적어도 55 %가 아프리카계 미국 흑인이고 고혈압외에 적어도 하나의 추가적인 CHD 위험 인자를 모두 갖은 55세 이상의 남성 및 여성의 군에서 테스트될 것이다. 이들 가설을 실험하는 통계력은 다음 가설에 기초하여 약 82.5%이다:These hypotheses will be tested in a group of men and women 55 years or older who are at least 55% African-American and all have at least one additional CHD risk factor in addition to hypertension. The statistical power to test these hypotheses is about 82.5% based on the following hypotheses:

1) 표 1.1에 보여진 것처럼 4가지 치료군 중 할당된 40,000의 샘플 크기(약 22,000 명의 남성 및 18,000명의 여성)1) A sample size of 40,000 allocated among the four treatment groups (approximately 22,000 men and 18,000 women) as shown in Table 1.1.

2) 이뇨제 군에서 7.8 %의 CHD 사건의 6 년 발생. 이 비율, 연간 1.35 %는 프라밍감(Framingham)과 HDFP의 경험에 기초하고(일시적인 경향에 대해서 33-50% 하향 조정 및 건강한 자원자 효과에 대해 25% 하향 조정)이고 SHEP에서 더 최근 관찰된 비율과 유사하다.2) 6 years of CHD events of 7.8% in the diuretic group. This ratio, 1.35% per year, is based on the experience of Framingham and HDFP (33-50% downgrade for temporary trends and 25% downgrade for healthy volunteer effects) and the more recently observed rates in SHEP. similar.

3) 이뇨제 부문과 비교하여 세개의 비-이뇨제 처리 부분 각각에서 20 % CHD 사건 감소(비-컴플라이언스 및 추적하기 위한 손실에 대한 조정 전, 16.3% 효과 감소를 내기 위하여 결합).3) 20% CHD event reduction in each of the three non-diuretic treatment sections compared to the diuretic sector (combined to yield a 16.3% reduction in effect before non-compliance and loss to track).

4) 시간 의존 마르코브 모델을 사용하여, 다른 연구 약품의 각각 및 클로르탈리돈 및/또는 비-연구 약물 사이의 교차율은 처음 3년 각각 2.75%이었고 추적의 마지막 3년간 6%이상이다(TOMHS에 의거). 연구동안에 적어도 한 번 이상 대략 24 %의 교차 가능성이 추정된다. 이것은 비-연구 약물들과 관련된 CHD 위험이 클로르탈리돈에 대한 것과 같다는 것을 보수적으로 추측한다.4) Using the time dependent Markov model, the cross-over rate between each of the other study drugs and chlorthalidon and / or non-study drugs was 2.75% for the first three years and more than 6% for the last three years of follow-up (TOMHS According to). An estimated 24% chance of crossing at least once during the study is estimated. This conservatively assumes that the CHD risk associated with non-study drugs is the same as for chlortalidone.

5) CHD 상태는 프라밍감(Framingham)과 HDFP로부터 데이터에 기초한 경쟁하는 위험(비-CHD 사망) 또는 추적(follow-up)의 손실때문에 연구 말기에는 16.8%(연간 8.6 %)에 대해서 결정할 수 없게 될 것이다(첨부 I 참조).5) CHD status cannot be determined for 16.8% (8.6% per year) at the end of the study because of competing risks (non-CHD deaths) or loss of follow-up from Framingham and HDFP. Will be (see Annex I).

6) 콜레스테롤-강하 실험 성분의 활성 치료 부문에서 임의로 추출된 10,000명의 환자 중에서 CHD 사건 비율이 25 % 감소( 비-컴플라이언스 및 추적하기 위한 손실에 대한 조정 전).6) 25% reduction in the rate of CHD events among 10,000 patients randomly extracted from the active treatment sector of cholesterol-lowering experimental components (before adjustment for non-compliance and loss to track).

7) 타입 I 오차 α= 0.05(두 면). 이것은 다수 비교에 대한 조정 후 2.37의 절대 Z-값에 해당한다.7) Type I error α = 0.05 (two sides). This corresponds to an absolute Z-value of 2.37 after adjustment for the majority comparison.

파워는 교차(4번)와 손실(5번) 비율의 더 많은 비관적 또는 낙관적인 가정에 대하여 77-86 % 범위로 평가된다.Power is estimated in the 77-86% range for more pessimistic or optimistic assumptions of the ratio of crossing (no. 4) and loss (no. 5).

이들 계산들에 대한 더욱 상세한 것은 첨부 I에서 알 수 있다.More details on these calculations can be found in Appendix I.

암로디핀,리시노프릴, 또는 독사조신(클로르탈리돈 투여한 것과 비교하여)을 투여한 임의 추출된 환자들에서 하기 종결점의 효과에 관련된 제2 가설들이 평가될 것이다: (1) 모든 원인 사망률, (2) 혼합된 관상동맥 심장 질환(CHD + 혈관이식 과정 + 입원치료된 협심증), (3) 뇌졸증, (4)혼합된 심혈관 질환(CHD+ 뇌졸증 + 혈관이식 과정 + 협심증[입원 또는 치료]+ CHF[입원 또는 치료] + 말초 동맥 질환[입원 또는 외래 환자 혈관이식 과정]), (5) ECG에 의한 좌 심실 비대, (6) 혈청 크레아티닌의 역 구배 및 말기 신장병을 포함하는 신장 질환(투석 또는 이식), (7) 삶의 건강 관련 질, (8) 타입에 의한 치명적이고 비치명적인 암, 및 (9) 위장 출혈.Secondary hypotheses related to the effect of the following endpoints in any extracted patients administered amlodipine, ricinopril, or doxazosin (compared to chlorthalidone) will be evaluated: (1) all causal mortality, ( 2) mixed coronary heart disease (CHD + angioplasty + inpatient angina), (3) stroke, (4) mixed cardiovascular disease (CHD + stroke + angioplasty + angina [hospitalization or treatment] + CHF [ Hospitalization or treatment] + peripheral arterial disease (inpatient or outpatient angioplasty process)), (5) left ventricular hypertrophy by ECG, (6) renal gradient of serum creatinine and end stage kidney disease (dialysis or transplantation) , (7) health-related quality of life, (8) fatal and non-fatal cancer by type, and (9) gastrointestinal bleeding.

B., 콜레스테롤 강하 시험 구성요소 : (프로토콜 부록 1 참조)B., Cholesterol-lowering Test Component: (See Protocol Appendix 1)

이 시험 구성요소의 주요한 가설은 통상의 치료를 받은 임의 추출된 사람들보다 프라바스타틴+콜레스테롤 강하 식사를 받은 임의 추출된 120과 189 mg/dl(공지된 CHD를 갖는 사람들에 대해서는 100과 129 mg/dl 사이) 사이에 LDL 콜레스테롤 수준을 갖는 상기 기술된 고혈압 환자들의 서브세트에서 모든 원인의 사망률은 낮아질 것이다라는 것이다. 이 가설을 테스트하기 위한 통계력은 하기 가정에 기초하여 약 80%이다: The main hypothesis of this test component is that between 120 and 189 mg / dl randomized to receive pravastatin + cholesterol lowered meals than any randomized ones treated with conventional treatment (between 100 and 129 mg / dl for those with known CHD) Mortality of all causes will be lower in the subset of hypertensive patients described above with LDL cholesterol levels between The statistical power to test this hypothesis is about 80% based on the following assumptions:

1) 프라바스타틴 및 통상 치료 군 사이에 동등하게 할당된 20,000 명( 대략 11,000명의 남성 및 9,000명의 여성)의 샘플 크기.1) Sample size of 20,000 (approximately 11,000 males and 9,000 females) allocated equally between pravastatin and conventional treatment groups.

2) 통상 치료 군에서 13.2 %(연간 2.35 %)의 6 년 전체 사망률(프라밍감, HDFP 및 SHEP로부터 데이터에 의거(부록 1 참조). ALLHAT 환자들에게 비교가능하기 위해 선택된 고 위험 서브군의 SHEP 참가자에서 사망률 데이터에 기초하여, 사망 중 40 %는 CHD, 16%는 다른 심혈관 원인때문에 그리고 44 %는 비심혈관 원인때문이라고 예측된다.2) Six-year overall mortality of 13.2% (2.35% per year) in the usual treatment group (based on data from the feeling of priming, HDFP and SHEP (see Appendix 1) SHEP in the high risk subgroup selected for comparability in ALLHAT patients Based on mortality data in participants, it is predicted that 40% of deaths are due to CHD, 16% due to other cardiovascular causes and 44% due to non-cardiovascular causes.

3) 프라바스타틴 치료 부문에서 12.5 %의 사망률 감소. 이 평가는 CHD 사망률이 25 % 감소, 다른 심혈관 질환으로부터 사망률이 15 % 감소되고, 다른 원인의 사망률이 영향을 받지 않았다는 가설에 기초한다. 만약 약품 처방에 완전한 승낙이 LDL 콜레스테롤 수치를 30 % 감소시키고 평균 LDL 콜레스테롤 수치가 시작시 155 mg/dl(범위: 120에서 189 mg/dl)이라고 가정하면, CHD에서 25 % 감소는 0.0062의 회귀계수와 일치한다. 비교를 위하여, 356,222 MRFIT (남성) 스크리니에서 CHD 사망률 대 총 콜레스테롤에 관한 논리 지수는 모든 연령 범위(35-57세)에서 0.0118이고 가장 연장자 그룹(55에서 57세)내 36,704명의 남성에서는 0.0086이었다. MRFIT 데이타로부터 외삽법은 ALLHAT에서 CHD대 총 콜레스테롤 관련 계수가 0.005에서 0.006 사이에 해당될지도 모른다고 제안한다.3) 12.5% mortality reduction in pravastatin treatment. This assessment is based on the hypothesis that CHD mortality is reduced by 25%, mortality from other cardiovascular diseases is reduced by 15%, and mortality from other causes is not affected. If full acceptance of the drug prescription reduces LDL cholesterol levels by 30% and the average LDL cholesterol level is 155 mg / dl at the beginning (range: 120 to 189 mg / dl), a 25% reduction in CHD is a regression coefficient of 0.0062. Matches For comparison, the logical index for CHD mortality versus total cholesterol in 356,222 MRFIT (male) screenies was 0.0118 in all age ranges (35-57 years) and 0.0086 in 36,704 men in the oldest group (55 to 57 years). . Extrapolation from the MRFIT data suggests that the CHD versus total cholesterol related factor in ALLHAT may range between 0.005 and 0.006.

4) 1년간 5%의 "탈락"률(프라바스타틴 치료에서 비 치료까지), 및 모든 차후 년에서는 2.5 %, 그리고 년간 2%의 "참가(drop-in)"률(비처리로부터 프라바스타틴 또는 유사한 약품). 이 비율들은 6년 말에 치료에 대하여 10.6%의 통상 치료 환자 및 15.3%의 프라바스타틴 환자들 오프 치료를 내기 위하여 계획되었다. 특정 약이나 약품 군이라기 보다는 콜레스테롤 강하의 일반적 효과에 초점을 맞춘(항고혈압 실험과 달리) 콜레스테롤 강하 실험의 힘은 동등한 지질 변화를 산출하는 프라바스타틴으로부터 다른 처방으로의 "교차"에 의하여 감소되지 않는다.4) "dropout" rate of 5% for one year (from pravastatin treatment to non-treatment), and 2.5% for all subsequent years, and "drop-in" rate of 2% per year (from pravastatin or similar drugs) ). These ratios were planned to pay off treatment at 10.6% of conventional and 15.3% pravastatin patients at the end of 6 years. The strength of cholesterol-lowering experiments, which focus on the general effects of cholesterol-lowering (rather than antihypertensive tests) rather than specific drugs or drug groups, is not diminished by "crossing" from pravastatin to other regimens that yields equivalent lipid changes.

5) 추적에 의한 손실이 없음.5) No loss by tracking.

6) 항 고혈압 시험 요소의 세가지 비-이뇨제 치료 부분 각각에서 10 %의 사망률 감소.6) 10% reduction in mortality in each of the three non-diuretic treatment portions of the antihypertensive test component.

7) I 타입 오차 α= 0.05(두 면) 이것은 1.96의 절대 Z-값에 해당한다.7) Type I error α = 0.05 (two sides) This corresponds to an absolute Z-value of 1.96.

파워는 연간 사망률 범위(2.2에서 2.5%) 및 승낙에 관한 가정의 다소 더 많은 비관적인 세트에 대하여 계산된다(6년의 끝에 탈락률 및 참가율이 각각 17.8%와 12.9%). 통계력은 이들 가정하에서 75-82% 범위에 해당한다(첨부 I 참조).Power is calculated over the annual mortality range (2.2 to 2.5%) and a somewhat more pessimistic set of assumptions about acceptance (17.8% and 12.9% dropout and participation rates, respectively, at the end of six years). Statistical power falls within the 75-82% range under these assumptions (see Appendix I).

프라바스타틴(통상 치료를 받은 사람들과 비교하여)을 투여한 임의 추출된 환자들에서 하기 종결점의 효과에 관련된 제2 가설들이 평가될 것이다: (1) 혼합된 CHD 사망 및 비치명적인 심근 경색, 특히 65세 이상의 아프리카계 미국 흑인과 같은 특정한 부분군(고유한 CRISP 가설), 타입 Ⅱ 당뇨병 환자들, 그리고 여성들, (2) 심근 경색의 2년간 ECG 지수 연구에서 변화, (3) 원인 특이적인 사망률, (4) 전체 및 특정 위치 암 발생, 및 (5) 삶의 건강 관련 질.Secondary hypotheses related to the effect of the following endpoints in any extracted patients administered pravastatin (compared to those who were usually treated) will be evaluated: (1) Mixed CHD death and nonfatal myocardial infarction, especially 65 years old. Certain subgroups (unique CRISP hypotheses), type II diabetic patients, and women, (2) changes in the two-year ECG index study of myocardial infarction, (3) cause-specific mortality, (4) A) overall and specific location of cancer occurrence, and (5) health-related quality of life.

결합된 CHD 사망과 비치명적인 심근경색의 발생에 대한 프라바스타틴의 효과를 언급한 이 연구의 힘은 전체 그룹과 유사하게 위험 특성을 갖는 10,000명 환자를 포함하는 서브 그룹에서는 80%에 근접하고 전체 97%인 것으로 평가된다(부록 1 참조). 그러나, 비치명적인 심근 경색의 임상 진단의 객관성은 치료한 의사들이 그들의 환자들이 프라바스타틴 또는 일반적인 치료를 받았는지에 대하여 모르지 않는다는 사실에 의하여 잠재적으로 타협된다. 선입견에 대한 보호를 위하여 비치명적인 심근 경색의 발병률은 또한 2년간 ECG 연구의 변화에 의하여 평가될 것이고, 그것의 평가는 환자 치료 임무를 모르는 코더에 의하여 수행될 것이다. 임상에서 프라바스타틴-통상 치료 차이는 단지 ECG 종료점에서 질적으로 유사한 차이에 의하여 승인될 때만 신뢰가 주어질 것이다.The strength of this study, citing the effect of pravastatin on the development of combined CHD death and nonfatal myocardial infarction, was close to 80% and 97% overall in the subgroup containing 10,000 patients with risk characteristics similar to the overall group. (See Appendix 1). However, the objectivity of clinical diagnosis of nonfatal myocardial infarction is potentially compromised by the fact that the treating physicians do not know whether their patients have received pravastatin or general treatment. For protection against prejudice, the incidence of nonfatal myocardial infarction will also be assessed by changes in the ECG study over the course of two years, and its assessment will be performed by coders who do not know the task of treating the patient. Pravastatin-normal treatment differences in the clinic will only be trusted when approved by a qualitatively similar difference at the ECG endpoint.

IV. 적격성과 배타성IV. Eligibility and Exclusion

A. 항고혈압 실험 A. Antihypertensive Experiment

1. 나이/성: 55세 이상의 남성들과 여성들.1. Age / Gender: Men and women over 55 years old.

2.병력: 설명된 고혈압 력.2. History: Hypertension described.

3. 정착(Seated) 혈압: 3. Settled blood pressure:

적격성은 환자의 현재 치료 상태 및 두 방문 각각에서 두 정착된 혈압 측정의 평균치에 기초한다(표 1.2): 적어도 2 개월 동안 하나 이상의 항고혈압 약으로 혈압이 조절(대부분의 혈압 측정≤ 160/100 mmHg)되는 환자들이 적격이다. 치료용량 이하(subtherapeutic) 또는 비효과적인 혼합에서 셋 이상의 항고혈압 약제를 복용하는 환자들 및 ALLHAT 프로토콜에서 조절되는 것 같다고 느끼는 환자들은 주된 심사자 또는 그/그녀 고안자의 고려하에서 실험에 가입할 수 있다.Eligibility is based on the patient's current treatment status and the average of two settled blood pressure measurements at each of the two visits (Table 1.2): Blood pressure is controlled by one or more antihypertensive drugs for at least two months (most blood pressure measurements ≤ 160/100 mmHg Patients are eligible. Patients taking three or more antihypertensive medications at subtherapeutic or ineffective combinations and patients who feel likely to be controlled in the ALLHAT protocol can join the trial under the consideration of the main examiner or his / her designer.

(b) 비치료받은 환자들에 대하여, 고혈압 진단이 먼저 수행되어야 한다. 고혈압 진단을 위한 JNC V 척도들은 시행 매뉴얼에 포함된다.(b) For untreated patients, high blood pressure diagnosis should be performed first. JNC V measures for diagnosing hypertension are included in the Implementation Manual.

비치료받은 또는 두달 이하 치료받은 환자들은 표 1.2에서 나타난 최대 혈압 기준 뿐 아니라 최소 혈압 기준을 충족하여야 한다. 참가 자격을 위하여 적어도 하루를 건너서 두 경우에 하한치 SBP 또는 DBP 한계 및 모두 상한치를 만족하여야 한다. 방문 1 또는 방문 2에서 혈압 참가 자격을 충족하지 못하는 환자들은 후에 혈압 적격성에 대하여 재평가할 수 있다.Patients who are untreated or treated for less than two months should meet the minimum blood pressure criteria as well as the maximum blood pressure criteria shown in Table 1.2. In order to be eligible, the minimum SBP or DBP limit and both upper limits must be met in at least two days. Patients who do not qualify for blood pressure at Visit 1 or Visit 2 may later be reevaluated for blood pressure eligibility.

혈압 적격성 기준Blood pressure eligibility criteria 방문1 및 방문 2에서의 상태Status at Visit 1 and Visit 2 하한치¹(mmHg)Lower limit ¹ (mmHg) 상한치²(mmHg)Upper limit ² (mmHg) SBPSBP DBPDBP SBPSBP DBPDBP 두달 이상동안 고혈압에 1-2 가지 약 사용1-2 drugs used for high blood pressure for more than two months 방문 1Visit 1 ------ ------ 160160 100100 방문 2Visit 2 ------ ------ 180180 110110 두달 이하 동안 약 사용 또는 최근 치료받지 않은Unused or recently untreated for two months or less 방문 1 및 방문 2Visit 1 and Visit 2 140140 9090 180180 110110 1 SBP 또는 DBP 하한치는 방문1 및 방문2에서 충족되어야 함2 SBP 또는 DBP 상한치는 방문1 및 방문2에서 충족되어야 함1 SBP or DBP lower limit must be met at Visit 1 and 2 2 SBP or DBP upper bound must be met at Visit 1 and 2

4. 적어도 아래 내용 중 하나:4. At least one of the following:

a.동맥경화성 심혈관 질환의 하기 징후 중 하나 이상: a.One or more of the following signs of atherosclerotic cardiovascular disease:

(i) 중년 또는 연령 미정의 심근 경색 또는 뇌졸증(6개월 이상),(i) middle age or age undetermined myocardial infarction or stroke (6 months or more),

(ii) 혈관이식 수술 병력(언제나), (ii) history of angioplasty (always),

(iii) 문서화된 동맥경화성 심혈관 질환. 이것은 혈관 조영술, 도플러 연구 또는 감소된 발목-팔 지수에 의하여 문서화된 것과 같은 관상동맥, 말초 혈관, 대동맥, 또는 경동맥 협착증; 심전계(예를 들어 ST-T-파장 변화), 초음파심음향법, 또는 방사성 핵종 이미지에 의하여 문서화된 허혈성 심장 질환; 간헐성 파행증의 병력; 또는 일과성 뇌허혈 발작의 병력을 포함하나 이에 한정되지 아니한다. (더 완성된 동맥경화성 심혈관 질환의 징후들의 리스트는 시행 매뉴얼레서 제공된다).(iii) documented atherosclerotic cardiovascular disease. This includes coronary, peripheral, aortic, or carotid artery stenosis as documented by angiography, Doppler studies, or reduced ankle-arm index; Ischemic heart disease documented by an electrocardiogram (eg ST-T-wavelength change), echocardiography, or radionuclide images; History of intermittent claudication; Or history of transient cerebral ischemic attack. (A list of more complete signs of atherosclerotic cardiovascular disease is provided in the Implementation Manual).

b. 타입 Ⅱ 진성 당뇨병[혈당 〉140mg/dl(금식) 또는 200 mg/dl(비-금식) 및/또는인슐린 또는 경구용 혈당강하제](과거 2년 내).b. Type II diabetes mellitus [blood glucose> 140 mg / dl (fasting) or 200 mg / dl (non-fasting) and / or insulin or oral hypoglycemic agents] (in the past two years).

c. HDL-콜레스테롤 < 35 mg/dl (과거 5년 내 2번 측정)c. HDL-cholesterol <35 mg / dl (measured twice in past 5 years)

d.과거 2년 이내에 ECG에 대한 좌심실 비대(하기 내용 중 하나):d. Left ventricular hypertrophy of the ECG within the past two years (one of the following):

●V5 또는 V6 >26 mm 내에서 R 진폭●V5 또는 V6 내에서 R 진폭+ Vl >35 mm에서 S 진폭●VL > 12 mm내에서 R 진폭●리드 I > 15 mm내에서 R 진폭●리드 II 또는 III 또는 VF > 20 mm내에서 R 진폭●리드 I 내에서 R 진폭+리드 III > 25 mm내에서 S 진폭●VL 내에서 R 진폭+남성에서는 V3 > 28 mm 또는 여성에서는 > 22 mm에서의 S 진폭●계산화된 ECG 기계 문서화된 LVHR amplitude within V5 or V6> 26 mmR amplitude within V5 or V6 + S amplitude at Vl> 35 mmR amplitude within VL> 12 mmR amplitude within lead I> 15 mmR amplitude II or R amplitude within III or VF> 20 mmR amplitude within lead I + S amplitude within lead III> 25 mm R amplitude within VL + S amplitude at V3> 28 mm in male or> 22 mm in female Computerized LVH with Computerized ECG Machine 시각적 LVH 리딩을 위하여 QUR 진폭이 리드의 최종 완성된 정상 비티 다음에 측정된다.For visual LVH readings, the QUR amplitude is measured after the last completed normal beat of the read.

e. 25 mm 또는 그 이상 결합된 벽(심실 중격+후부 벽) 두께에 기초한 초음파 심장 진단도(과거 2년 내에)에 대한 좌심실 비대.e. Left ventricular hypertrophy with respect to echocardiogram (within 2 years past) based on combined wall thickness (ventricular septal + posterior wall) 25 mm or more.

f. 최근 흡연 (과거 30 일내에 피운 어떠한 담배)f. Recent smoking (any cigarette smoked in the past 30 days)

5. 배제:5. Exclusions:

a. 과거 6개월 내에 징후(Symptomatic) MI 또는 뇌졸증.a. Symptomatic MI or stroke in the past 6 months.

b. 병원 입원 또는 전조가 된 울혈성 심부전 및/또는 만약 알려졌으면 박출계수< 35 %.b. Hospital admission or precursor congestive heart failure and / or ejection count if known <35%.

c., 과거 6 개월내에 협심증.(이것은 실질적 가슴 통증을 의미한다. 만약 환자가 협심증 병력을 가지고 가슴 통증이 없다면, 심지어 그/그녀는 항협심증 약 투여중일지라도 이 배제는 적용되지 않는다. 배제 5e 참조).c., Angina within the past 6 months. (This means substantial chest pain. If the patient has a history of angina and there is no chest pain, this exclusion does not apply even if he / she is on antianginal drug. Exclusion 5e Reference).

d. 공지된 신장 불충분(혈청 크레아틴 ≥ 2 mg/dl).d. Known kidney insufficiency (serum creatine ≥ 2 mg / dl).

e. 고혈압 외에 다른 원인들로 이뇨제, 칼슘 길항제, ACE 억제제, 또는 알파 아드레날린 작용성 차단제들이 필요환 환자들.e. Patients in need of diuretics, calcium antagonists, ACE inhibitors, or alpha adrenergic blockers besides hypertension.

(만약 환자가 협심증으로 인하여 칼슘-채녈 차단제를 복용 중이라면, 그/그녀는 그렇게하는 것이 안정하다면 이 지적을 위하여 베타-차단제로 대체할 수 있다.그런 후에는 이 배제 규정이 적용되지 않음).(If the patient is taking calcium-challenging blockers for angina, he / she may substitute beta-blockers for this indication if it is stable to do so; then this exclusion rule does not apply).

f.만족스런 혈압 조절을 달성하기 위하여 둘 이상의 항고혈압 약품이 필요한 환자들(SBP≤ 160 mmHg 및 DBP ≤l00 mmHg). 치료용량 이하(subtherapeutic) 또는 비효과적인 혼합에서 셋 이상의 항고혈압 약제를 복용하는 환자들 및 ALLHAT 프로토콜에서 조절되는 것 같다고 느끼는 환자들은 주된 심사자 또는 그/그녀 고안자의 고려하에서 실험에 가입할 수 있다. IV A3(a) 참조.f. Patients requiring two or more antihypertensive medications to achieve satisfactory blood pressure control (SBP ≦ 160 mmHg and DBP ≦ l00 mmHg). Patients taking three or more antihypertensive medications at subtherapeutic or ineffective combinations and patients who feel likely to be controlled in the ALLHAT protocol can join the trial under the consideration of the main examiner or his / her designer. See IV A3 (a).

g. 최초- 라인 연구 약물 중 하나에 민감성 또는 금기.g. Sensitivity or contraindications to one of the first-line study drugs.

h. 프로토콜을 가지고 승낙의 낮은 가능성을 암시하는 요소들; 치매, 과거 6 개월내에 알코올 또는 마약의 남용의 병력, 멀리 이동 또는 여행 계획 또는 약속 또는 처방 약 복용에서 신뢰할 수 없는 병력.h. Factors that imply a low likelihood of acceptance with the protocol; History of dementia, abuse of alcohol or drug within the past six months, unreliable history of travel away or travel planning or taking appointments or prescription medications.

i. 연구 과정에서 비 심혈관 사망에 이를 수 있는 치료불능의 악성종양과 같은 질환들.i. Diseases such as incurable malignancies that can lead to non-cardiovascular death during the study.

j. 항고혈압 약물의 감소 동안 두 분리된 리딩에서 심장 수축기 혈압 180mmHg 이상또는 심장 이완기 혈압 110 mmHg 이상.j. More than 180 mm Hg systolic blood pressure or 110 mm Hg diastolic blood pressure in two separate readings during the reduction of antihypertensive drugs.

k. 현재 또 다른 임상 시험에 참가.k. Currently participating in another clinical trial.

B. 콜레스테롤 강하 실험(Cholesterol-Lowering Trial) B. Cholesterol-Lowering Trial

1.항고혈압 실험에서 적격하고 등록.1. Qualified and enrolled in antihypertensive experiments.

2. 금식 LDL 콜레스테롤 : 120에서 189 mg/dl(알려진 CHD와 환자들에서는 100에서 129mg/dl). ALLHAT 연령 범위에서 남성에서는 대략 30번째 및 90번째 백분위수들에 해당하고 여성들에서는 25번째 및 85번째 백분위수들에 해당하는 이 절단지점(cutpoints)들은 거절 및 다른 배제 후에 남아 있는 20,000명으로 부터 ALLHAT 참여자들 중 대략 60 %(24,000)을 포함하기 위하여 계획되었다.2. Fasting LDL cholesterol: 120 to 189 mg / dl (known CHD and 100 to 129 mg / dl in patients). These cutpoints, roughly the 30th and 90th percentiles for men in the ALLHAT age range and the 25th and 85th percentiles for women, are ALLHAT from 20,000 remaining after rejection and other exclusions. It is planned to include approximately 60% (24,000) of participants.

3. 금식 트리글리세라이드는 350 mg/dl 이하 수준.3. Fasting triglyceride levels below 350 mg / dl.

4. 부가적인 배제들: 4. Additional Exclusions:

a.처방된 지질 강하제의 현재 사용 또는 대 용량(500 mg/하루)의 비 처방 니아신의 현재 사용. 적격 환자들은 방문 2 시기에 적어도 두달은 지질 강하제를 끊어야하고 1 년이상 동안 프로부콜(probucol)을 끊어야한다.a.Current use of prescribed lipid lowering agents or current use of large doses (500 mg / day) of non-prescription niacin. Eligible patients should stop their lipid-lowering agents for at least two months at Visit 2 and probucol for at least one year.

b. HMG CoA 환원효소-억제제들에 대한 금기(예를 들어, 연구 약물에 대한 중요한 간 질환, 면역치료 진행, 공지된 앨러지 또는 과민성).b. Contraindications to HMG CoA reductase-inhibitors (eg, significant liver disease, immunotherapy progression, known allergy or hypersensitivity to study drug).

c.고지방혈증의 공지된 치료받지 않은 2차 원인(예를 들어, 갑상선 기능 저하증, 신증후군).c. Known untreated secondary causes of hyperlipidemia (eg hypothyroidism, nephrotic syndrome).

d. ALT > 정상 상태의 2.0배 이상의 상한치.d. ALT> upper limit of 2.0 times normal.

V. 모집.V. Recruitment.

ALLHAT에 대한 모집은 항고혈압 또는 양쪽 실험 구성요소 모두에 잠재적으로 적격성을 갖는 환자를 동정하기 위하여 주로 차트 리뷰에 의존할 것이다. 항고혈압 실험 구성요소에 대한 적격성의 결정적인 결정을 하기위하여 필요한 데이타는 일반적으로 2 개월을 초과하지 않는 기간동안 일어날 일련의 사 랜덤 방문에 서 얻어질 것이다. 방문한 사람의 수와 빈도수는 환자의 사전 연구 처방, 그 처방의 감소에 대한 혈압 및 콜레스테롤 강하 실험 구성요소에 대한 환자의 적합성 및 그 실험 구성요소에서의 문제의 복잡성에 의존할 것이다. 항고혈압 시험 구성요소에서 임의로 추출되었던 환자들 만이 콜레스테롤 강하 시험 구성요소에 대한 랜덤화에 고려될 것이기 때문에 , 후자에 대한 랜덤화는 항고혈압 시험에 대한 첫번 랜덤화 방문(4 주)까지 일어나지 않을 것이다. ALLHAT 지원자들의 이 여러가지 범주들의 동정으로부터 하나 또는 양쪽 모두 연구 구성요소에서 랜덤화까지에 이르는 단계들은 하기에서 기술한다.Recruitment to ALLHAT will rely primarily on chart reviews to identify patients who are potentially eligible for antihypertensive or both experimental components. The data needed to make a definitive determination of eligibility for antihypertensive test components will generally be obtained from a series of random visits that will occur over a period not exceeding two months. The number and frequency of visits will depend on the patient's pre-study prescription, the patient's suitability for reducing blood pressure and cholesterol for the reduction of the prescription, and the complexity of the problem in that experimental component. Since only patients randomly extracted from the antihypertensive test component will be considered for randomization of the cholesterol-lowering test component, the randomization for the latter will not occur until the first randomized visit (4 weeks) for the antihypertensive test component. . The steps from identification of these various categories of ALLHAT applicants to randomization in one or both study components are described below.

차트 리뷰 :Chart review:

각각 임상 사이트에서, 잠재적으로 ALLHAT의 항고혈압 구성요소에 적합한 환자들과 또한 ALLHAT의 콜레스테롤 강하 구성요소에 적합한 그러한 환자들의 부분집합은 챠트 리뷰에 의하여 동정될 것이다. 혈압 및 항고혈압 치료,LDL(또는 만약 LDL이 불가능하면 전체) 콜레스테롤 수치 및 콜레스테롤 강하 식품 및/또는 약품, 다른 적절한 의학적 역사, 및 전에 처방한 치료에 대한 환자의 신뢰성 및 승낙성에 대한 정보는 그/그녀의 최초 연구 방문 전에 연구 적격성 요구(4장)과 일치하기 위하여 리뷰되어야한다.At each clinical site, a subset of patients potentially eligible for the antihypertensive component of ALLHAT and also those patients suitable for the cholesterol lowering component of ALLHAT will be identified by chart review. Information about patients' reliability and acceptance of blood pressure and antihypertensive therapy, LDL (or total, if LDL is not available) cholesterol levels and cholesterol-lowering foods and / or drugs, other appropriate medical history, and previously prescribed treatment Before her initial study visit, it should be reviewed to match the study eligibility requirements (Chapter 4).

A. 항고혈압 시험 구성요소A. Antihypertensive Test Components

방문 1 : 적격성과 문제의 사전 결정Visit 1: Predetermination of Eligibility and Issues

방문1의 목적은 ALLHAT에서 적격성 및 문제를 평가하는 것이고 현존하는 항고혈압 치료로부터 환자를 포기하게 시작하는 것이다. 치료받은 고혈압환자들의 대부분은 차트 리뷰에 의해 동정되고, 적절한 정보(연령, 위험요소 상태, 항고혈압 약품의 수 등)을 미리 알 수 있을 것이라는 것이 예측된다. 조사자는 그 모든 예비적인 포함 및 배제 기준(4장)을 충족한 것을 서류화하기 위하여 1 페이지 질문표를 완성하는 것이 요구될 것이다. 챠트 리뷰에 의하여 달성되지 않거나 과거 2년 내 또는 HDL의 두번 결정에 대한 최근 5년내(좌심실 비대 존재를 측정하기 위한 ECG, 당뇨에 대한 금식 혈당치, 지질 적격성을 측정하기 위한 총 콜레스테롤(TC)치)에 얻을 수 없는 어떠한 서류화는 환자의 일상적인 의약 처리의 일부로 간주될 것이고 연구에 의하여 특이적으로 배상되지 않을 것이다.The purpose of Visit 1 is to assess eligibility and problems in ALLHAT and to begin to abandon the patient from existing antihypertensive treatment. Most of the hypertensive patients treated are identified by chart reviews, and it is predicted that appropriate information (age, risk status, number of antihypertensive drugs, etc.) will be known in advance. The investigator will be required to complete a one-page questionnaire to document that all preliminary inclusion and exclusion criteria (Chapter 4) have been met. Not achieved by a chart review or within the past two years or within the last five years for two determinations of HDL (ECG for determining left ventricular hypertrophy, fasting blood glucose for diabetes, and total cholesterol (TC) for determining lipid eligibility) Any documentation not available will be considered part of the patient's routine medical treatment and will not be specifically reimbursed by the study.

방문 1은 주로 최초 시작 혈압을 얻고, 연구에 대한 환자의 질문에 답변하고, 필요하다면 연구전 항고혈압 약물을 감소하기 시작하는데 대한 환자의 정보화된 동의를 얻는 것으로 구성될 것이다. 항고혈압 약품 포기에 대한 추천은 아래에 포함된다.만약 환자의 항고혈압 약물들이 차츰 줄지않고 안전하게 바꿀 수 있다면 참가자는 방문2로 직접 이동할 수 있다. 방문1과 2는 적어도 하루는 분리되어야하나 연속적인 방문이 아닐 필요가 있다.Visit 1 will primarily consist of obtaining initial starting blood pressure, answering the patient's questions about the study, and obtaining the patient's informed consent to begin reducing pre-study antihypertensive drugs, if necessary. Recommendations for abandoning antihypertensive medications are included below.If the patient's antihypertensive medications can be safely changed without diminishing, the participant can go directly to visit2. Visits 1 and 2 should be separated at least one day, but not consecutive visits.

치료를 받지 않은 환자들에 대해서 JNC V 기준들에 따른 고혈압의 진단이 수립되는 것이 필요하다. 이것이 일단 되면, SBP ≥140 mmHg 및/또는 DBP ≥ 90mmHg 환자 및 SBP 및 DBP가 각각 180 및 110 mmHg을 초과하지 않는 환자들(표 1.2 참조)이 ALLHAT로 참가에 대하여 고려될 수 있다.It is necessary to establish a diagnosis of hypertension according to JNC V criteria for untreated patients. Once this is done, patients with SBP ≧ 140 mmHg and / or DBP ≧ 90 mmHg and patients whose SBP and DBP do not exceed 180 and 110 mmHg (see Table 1.2) may be considered for participation as ALLHAT.

임상 사이트에 그들의 최초 방문시에 상승된 혈압을 갖는 것으로 발견된 새로운 환자들에 대하여 이 첫번 방문은 연구 적격성을 결정하기 위하여 필요한 부가적인 평가가 수행된다면 ALLHAT 방문 1로 이바지할 수 있다(연구에 비용없이) 그러한 환자들의 차후 과정은 사전 연구 약물 처방으로부터 감소(step-down)에 대한 필요의 제거에 의하여 단순화된다.For new patients found to have elevated blood pressure at their initial visit to the clinical site, this first visit may contribute to ALLHAT visit 1 if the additional assessments needed to determine study eligibility are performed. The subsequent process of such patients is simplified by eliminating the need for step-down from pre-study drug prescriptions.

단계적으로 감소 방문: 항고혈압 약물들에 대하여 모든 환자들이 단계적으로 감소한 방문을 요구하지는 않을 것이다.Decrease visits: Not all patients will require a progressive visit for antihypertensive drugs.

대체로, 항고혈압 약품의 다음 카테고리들은 약을 점점 감소함이 없이 대체로 종료될 수 있다: In general, the following categories of antihypertensive medications can usually be terminated without gradually decreasing the drug:

이뇨제들 : 환자는 만약 그 또는 그녀가 뚜렷한 부종 및/또는 호흡곤란(야간 또는 과로 중에 호흡 곤란)이 발생한다면 의사와 접촉하여 알려야한다.Diuretics: The patient should contact a doctor if he or she develops distinct edema and / or dyspnea (shortness of breath during the night or overwork).

2. 혈압강하제(Reserpine)2. Reserpine

3. 안지오텐진 전환 효소(ACE) 억제제들.3. Angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors.

4. 칼슘 채널 차단제들.4. Calcium channel blockers.

5. 혈관 확장제들(예를 들면, 하이드라라진).5. vasodilators (eg hydrazine).

6.알파1-차단제들(예를 들면, 프라조신).6. Alpha1-blockers (eg prazosin).

다음 범주들은 만약 환자가 일반적인 시작 용량보다 더 많이 복용하고 있다면 점차 줄어야 할 필요가 있다.The following categories need to be gradually reduced if the patient is taking more than the usual starting dose.

1. 중추성 작용제들(예를 들어 경구 클로니딘 또는 메틸도파)- 1에서 2 주 이상 점차 감소.1. Central agents (eg oral clonidine or methyldopa)-gradually decrease from 1 to 2 weeks or more.

2. 베타 아드레날린성 차단제들(예를 들어 프로프라놀룰 또는 아테노롤)- 2주 이상 점차 감소(taper)2. Beta adrenergic blockers (eg propranolol or atenolol) —taper more than two weeks

예방을 위하여 베타-차단제를 투여받은 심근경색을 겪은 환자들은 치료를 중단할 필요가 없다. 의사 판단에서 밀접한 모니터링 또는 더 장기간의 철회가 바람직한 한 특별한 상황이 있을 수 있다. 여분의 치료는 심혈관 질환을 갖는 환자들에서 항고혈압 약물의 점차적인 감소가 취해지어야 한다.Patients with myocardial infarction who received beta-blockers for prophylaxis do not need to stop treatment. There may be special circumstances as long as close monitoring or longer withdrawal is desirable in decision making. Extra treatment should be taken with a gradual decrease in antihypertensive drugs in patients with cardiovascular disease.

심장 수축기 혈압이 180 mmHg 또는 심장 이완기 혈압이 110 mmHg을 초과하는 환자들은 반복 혈압 측정을 위하여 몇 일내에 되돌아와야 한다. 만약 혈압이 여전히 180/110 이상이면 , 환자는 항고혈압 실험으로부터 임의로 추출되지 않아야 한다.Patients with systolic blood pressure above 180 mmHg or diastolic blood pressure above 110 mmHg should return within a few days for repeated blood pressure measurements. If blood pressure is still above 180/110, the patient should not be randomly extracted from antihypertensive studies.

방문 2: 랜덤화:Visit 2: Randomization:

모든 ALLHAT 적격성 기준들을 만족하는 환자들은 조사자의 판단에서 모든 이전의 항고혈압 약물들을 안전하게 중단할 수 있고 그들의 정보화된 동의를 준 후에 네가지 ALLHAT 치료 부문들 중 하나에 임의추출될 수 있고, 방문 2에 연구에 들어갈 수 있다. 이 방문은 연구 전 약물로부터 점차적 감소가 필요한 시간의 길이에 따라 방문 1 후 1 일에서 12 주 사이에서 일반적으로 행해질 것이다. 처음에는 약물을 복용하지 않거나 하나의 약물에 대해 잘 조절된 환자들은 방문 1 후에 곧 임의추출될 수 있는 반면에 다른 환자들은 방문2를 완성하기 전에 보다 긴 점차적 감소 과정이 필요할 수 있다(일반적으로 3개월 이하). 그들의 연구 전 처방으로부터 빠르게 포기될 수 없는 많은 환자들은 그 실험 동안 단순한 처방을 유지하기가 더욱 어렵기때문에 더욱 연장된 점차적 감소는 낙담한다(비록 금지되지 않지만).Patients who meet all ALLHAT eligibility criteria can safely discontinue all previous antihypertensive drugs at the investigator's discretion and can be randomized to one of the four ALLHAT treatment sectors after giving their informed consent, study at visit 2 Can enter This visit will generally be made between 1 and 12 weeks after Visit 1, depending on the length of time for which a gradual reduction from the drug prior to study is needed. Patients who do not take the drug at first or are well-controlled for one drug may be randomized soon after visit 1, while others may require a longer, gradual reduction process before completing visit 2 (generally 3 Months or less). Many patients who cannot be quickly abandoned from their pre-study regimen are discouraged (although not prohibited) because the longer progressive decline is more difficult to maintain a simple prescription during the experiment.

조사자는 서명된 동의서를 포함하는 방문2에서 모든 적격성 조건을 충족하는 각 환자들에 대하여 임상 시험 센터에 전화를 걸 것이다. 임상 시험 센터는 적격성과 배제 기준들을 재검토할 것이고 그 환자에게 연구 확인 번호와 (1) 클로르탈리돈, (2) 암로디핀, (3) 리시노프릴, 또는 (4)독사조신에 해당하는 연구 식별 번호와 병 번호를 그 환자에게 할당할 것이다. 치료 과제는 실행자와 환자 양쪽 모두로부터 감주어지게 될 것이다. 휴식 ECG, 혈당, 혈청 칼륨과 크레아티닌, 금식 지질 프로화일 및 ALT는 임의로 추출된 모든 환자들을에 대하여 이 방문에서 얻어지어야 한다. 각 임의추출된 환자는 그 또는 그녀의 지정된 연구 약품의 시작 용량의 적합한 공급이 지급될 것이고 4주 후 첫 용량 적정(방문 3)에 대한 재방문이 지시될 것이다(6절 참조).The investigator will call the clinical trial center for each patient who meets all eligibility conditions at visit 2 including a signed consent form. The clinical trial center will review eligibility and exclusion criteria and provide the patient with a study identification number and a study identification number corresponding to (1) chlortalidone, (2) amlodipine, (3) ricinolop, or (4) doxazosin. The disease number will be assigned to the patient. The treatment task will be hidden from both practitioner and patient. Resting ECG, blood sugar, serum potassium and creatinine, fasting lipid profile and ALT should be obtained at this visit for all patients who were randomly extracted. Each randomized patient will be given a suitable supply of the starting dose of his or her designated study drug and will be instructed to return to the first dose titration (Visit 3) after 4 weeks (see Section 6).

모든 임의로 추출된 환자들은 시험동안 필요한 보강을 갖는 위생적인 조언(나트륨과 알코올 제한, 흡연 중지, 과체중인 경우 운동, 칼로리 제한)이 주어질 것이다.All randomly extracted patients will be given hygienic advice (sodium and alcohol restrictions, smoking cessation, exercise if overweight, calorie restriction) with the necessary reinforcement during the trial.

B. 콜레스테롤 강하 시험 구성요소B. Cholesterol Lowering Test Components

방문 1: 적격성과 문제의 사전 결정Visit 1: Predetermination of Eligibility and Problem

항고혈압 시험 구성요소에 대한 모든 방문 1 적격성 요구(상기 참조)를 만족 및/또는 연구 전 항고혈압 약물들로부터 점차적인 감소를 시작하는데 동의한 환자들은 또한 ALLHAT의 콜레스테롤 강하 시험 구성요소를 통지하여야한다. 이 구성요소에서 그들의 가능한 문제를 나타내고 방문 1 이전 두 달 동안 지질 강하 약물들(반(counter) 니아신에 대하여 하루에 대하여 500 mg 또는 그 이상을 포함하는)로 처리되지 않은 환자들은 이 시험에 대한 잠재적인 지원자들로 간주될 것이다. 방문 1 이전에 1년 내에 프로부콜을 복용한 환자들 또한 ALLHAT의 이 구성요소에 대한 비적격자이다.Patients who have met all Visit 1 eligibility requirements (see above) for the antihypertensive test component and / or agreed to initiate a gradual reduction from antihypertensive drugs prior to the study should also notify the cholesterol lowering test component of ALLHAT. . Patients who exhibited their possible problems with this component and were not treated with lipid-lowering drugs (containing 500 mg or more per day for counter niacin) for the two months prior to visit 1 were not eligible for this trial. Applicants will be considered. Patients who have taken probucol within one year prior to Visit 1 are also ineligible for this component of ALLHAT.

방문 2: 금식 LDL 결정(항고혈압 시험 구성요소에 대한 랜덤화)Visit 2: Fasting LDL Determination (Randomization for Antihypertensive Test Components)

금식 지질 전지(총 콜레스테롤, 트리글리세라이드, HDL-콜레스테롤, 계산된 LDL 콜레스테롤)와 혈청 ALT는 ALLHAT의 항고혈압 시험 구성요소로 적합하고 임의추출된 환자들에 대하여 얻어질 것이다. 적어도 9 시간(12 시간이 최적)을 금식시키지 않았던 환자들은 방문 2의 일 주일 이내에 재스케쥴된 그들의 혈액 추출을 가져야 한다. 만약 금식 지질에 대한 재스케쥴이 필요하다면 이것은 방문 2의 부분으로 고려될 것이다.Fasting lipid cells (total cholesterol, triglycerides, HDL-cholesterol, calculated LDL cholesterol) and serum ALT will be obtained for patients who are suitable and randomized as an antihypertensive test component of ALLHAT. Patients who have not fasted for at least 9 hours (12 hours optimal) should have their blood extracted rescheduled within a week of Visit 2. If rescheduling of fasting lipids is needed, this will be considered part of Visit 2.

방문 3 또는 4: 랜덤화Visit 3 or 4: Randomize

방문 2에서 120과 189 mg/dl 사이(공지된 CHD를 갖는 환자들에 대해서는 100과 129mg/dl 사이)의 금식 LDL-C 및 금식 TG≤ 350 mg/dl을 갖는 환자들은 콜레스테롤 강하 시험 구성요소에 대한 적합성을 전화로 통지하여야 할 것이고 방문 3 동안 금식하에서 오라고 이야기하여야 할 것이다.Patients with fasting LDL-C and fasting TG ≦ 350 mg / dl between visits 120 and 189 mg / dl (between 100 and 129 mg / dl for patients with known CHD) at visit 2 were included in the cholesterol-lowering test component. You will be notified by telephone of your suitability and you will be told to come under fasting during Visit 3.

만약 그들이 방문 3에서 이 ALLHAT 구성요소에 참여한다는 정보화된 동의서에 서명한다면 그 조사자는 임상 시험 센터에 전화를 하고 지질 강하 구성요소에 대한 적합성 및 배제 기준을 검토하고 그 환자에게 프라바스타틴 또는 통상의 치료에 대한 임의 지정을 받을 것이다. 프라바스타틴(pravastatin)을 투여 받은 임의로 추출된 각 환자는 적당한 양의 20 mg 타블렛들을 지정받고 각 저녁에 2 알씩 섭취하도록 지시받을 것이다. 통상적인 치료를 지정받은 환자들은 ALLHAT에 의한 어떤 지질 강하 약물을 처방받지 않을 것이다. 프라바스타틴을 할당받은 환자 뿐만 아니라 통상적인 치료를 할당된 환자들은 NCEP 단계 I 식이요법(하루 당 지방으로부터 칼로리의 30 % 미만, 포화 지방으로부터 칼로리의 10 % 미만, <300 mg 콜레스테롤)을 따르는 것을 지시받을 것이다. 금식 지질단백질 프로화일은 이 시험 구성요소에서 각각 임의로 추출된 참여자에 대한 기준선으로서 이 방문에서 얻어질 것이다.If they sign an informed consent form to participate in this ALLHAT component at Visit 3, the investigator will call the clinical trial center, review the eligibility and exclusion criteria for the lipid-lowering component, and ask the patient for pravastatin or conventional treatment. You will receive an arbitrary specification for. Each randomly extracted patient receiving pravastatin will be assigned an appropriate amount of 20 mg tablets and instructed to take 2 tablets each evening. Patients assigned to conventional treatment will not be prescribed any lipid lowering drug by ALLHAT. Patients assigned pravastatin as well as those assigned conventional treatment will be instructed to follow the NCEP stage I diet (less than 30% of calories from fat per day, less than 10% of calories from saturated fat, <300 mg cholesterol) will be. Fasting lipoprotein profiles will be obtained at this visit as baseline for participants, each randomly extracted from this test component.

ALLHAT의 인종 구성의 유지:Retention of ethnic composition of ALLHAT:

그들의 실행들이 ALLHAT을 위한 임상 사이트들로서 선택되기 전에 , 잠재적 연구 조사자들은 그들이 연구로 모집하는 것을 기대한 미국 흑인 환자들의 대략 비율을 나타내는 것을 요구받을 것이다. 임상 사이트들은 적어도 55 %의 아프리카계 미국 흑인의 전체 연구 군을 산출하기 위하여 선택될 것이고 그들의 수행이 그들의 희망과 일치하는 것을 보증하기 위하여 연구동안 계속해서 임상 시험 센터에 의하여 모니터될 것이다. 만약 아프리카계 미국 흑인의 전체 비율이 55 %에 크게 부족한 것으로 나타나면, 조정 위원은 일시적으로 몇몇 또는 모든 현존하는임상 사이트들에서 비-미국 흑인 환자들의 모집을 중지하게 하거나 부족분을 보충하기 위하여 새로운 임상 사이트들을 첨가하는 것과 같은 수정적인 조치를 이행할 수도 있다.Before their practices are selected as clinical sites for ALLHAT, potential research investigators will be required to indicate the approximate percentage of black American patients they expect to recruit into the study. Clinical sites will be selected to yield an overall study population of at least 55% of African-Americans and will be monitored by clinical trial centers continuously during the study to ensure that their performance is consistent with their hopes. If the overall proportion of African-Americans is significantly short of 55%, the Coordinator will temporarily suspend recruitment of non-American patients at some or all of the existing clinical sites or supplement the shortage with new clinical sites. You can also implement corrective measures, such as adding them.

두 ALLHAT 구성요소로 환자들의 참가의 도식적 요약Schematic summary of patient participation with two ALLHAT components 방문 번호Visit number 방문2로부터 달Month from visit 2 목적purpose 항고혈압 시험Antihypertensive test 콜레스테롤 강하 시험Cholesterol drop test -- -6.0에서 -0.2-6.0 to -0.2 챠트 리뷰Chart Reviews 1*One* -2.0에서 -0.2-2.0 to -0.2 적합성 및 문제 평가Suitability and Problem Assessment 1 a,b,c*1 a, b, c * -1.5,-1.0,-0.5(필요된 경우)-1.5, -1.0, -0.5 (if needed) 연구 전 항고혈압 약물 점차 감소Gradual decrease in antihypertensive drugs before study 22 00 랜덤화, 식이/생활습관 자문Randomization, Diet / Lifestyle Advice 금식 LP 프로화일**, ALTFast LP Profile **, ALT 3*3 * 1One 통상적 데이터 수집,필요한 경우 용량 적정Normal data collection, dose titration if necessary 랜덤화, 금식 LP 프로화일**, NCEP 단계 1 식이 Randomized, Fasted LP Profile **, NCEP Phase 1 Diet 44 33 통상적 데이터 수집,필요한 경우 용량 적정Normal data collection, dose titration if necessary 필요한 경우 통상적 데이터 수집, ALT, TCNormal data acquisition if required, ALT, TC 5,6,75,6,7 6,9,12(필요한 경우 더 자주*)6,9,12 (more often * if needed) 통상적 데이터 수집,필요한 경우 용량 적정Normal data collection, dose titration if necessary 통상적 데이터 수집,필요한 경우 용량 적정Normal data collection, dose titration if necessary 8,9,10,...8,9,10, ... 4달 마다Every 4 months 통상적 데이터 수집Conventional data collection 통상적 데이터 수집Conventional data collection

* 분리된 배상들이 이들 방문에 제공되지 않는다. 방문 3(1 달)에서 환자가 지질 강하 구성요소로 임의 추출된다면 배상들이 제공된다. 1 개월 지난 방문에 대하여, 배상은 첫해의 3,6,9, 및 12달 외 및 그로부터 매 네달마다의 방문에 대해서는 제공되지 않는다.* No separate reimbursement will be provided for these visits. Indemnification is provided if the patient is randomly extracted as a lipid lowering component at Visit 3 (month 1). For visits past one month, reimbursement will not be provided for visits other than 3, 6, 9, and 12 months of the first year and every four months thereafter.

**총 콜레스테롤, 트리글리세라이드, 및 HDL 콜레스테롤 수치. LDL은 프리드발트 공식에 의하여 계산된다. ** Total cholesterol, triglycerides, and HDL cholesterol levels. LDL is calculated by the Friedwald formula.

랜덤화 방문 이후는 음영 처리하였다.After randomization visits were shaded.

Ⅵ. 항고혈압 참가(intervention)Ⅵ. Antihypertensive participation

모든 4 부문에서 혈압 목표는 심장 이완기 90 mmHg 미만 그리고 심장 수축기 140 mmHg 미만일 것이다(이 목표는 5차 공동 국가 위원회(Joint National Committee) 추천을 수반[10]. JNC는 수축기 혈압과 CVD 사망률과의 알려진 강한 역학 관계때문에 SHEP에서 사용된 142 mmHg의 평균 측정치를 갖는 140에서 159 mmHg 사이값보다 더 낮은 수축기 목표를 정한다[59]). 이 목표를 추구하기 위하여 처방된 연구 약물의 수와 용량은 환자 내성 및 임상적 판단, 특히 두 약물 처방보다 더 큰 사용에 의하여 영향을 받을 것이다. 매우 예외적으로, 치료는 160 mm Hg 이상의 심장 수축기 BP 수치 및/또는 100 mm Hg 이상의 심장 이완기 수치를 갖는 환자에 대해서 강화되어야 한다; 비록 블라인드 단계 1로 같은 군에서 낮은 용량의 약물들이 첨가되어야 하지만.In all four sectors, blood pressure targets would be less than 90 mmHg of cardiac diastolic and less than 140 mmHg of systole (this goal entails the 5th Joint National Committee recommendation [10]. Because of the strong dynamics, the systolic target is lower than the value between 140 and 159 mmHg with an average measurement of 142 mmHg used in SHEP [59]. The number and dose of study drugs prescribed to pursue this goal will be influenced by patient tolerance and clinical judgment, especially greater use than the two drug regimens. In very exceptional cases, treatment should be enhanced for patients with cardiac systolic BP levels of 160 mm Hg or greater and / or cardiac diastolic levels of 100 mm Hg or greater; Although blind stage 1 requires lower doses of drugs in the same group.

치료 목표는 가능한 최소량의 첫번-라인 약물에 대한 혈압 조절을 달성하는 것이다. 두번째-라인 약물(열린 레이블)의 첨가는 첫번-라인 약물의 최대 용량 수준이 불충분한 사람들에 대해 예정되어야 한다. The goal of treatment is to achieve blood pressure control for the smallest amount of first-line drug possible. The addition of the second-line drug (open label) should be scheduled for those whose maximum dose level of the first-line drug is insufficient.

네개의 첫번-라인 약물 각자([2000년 1월 24일에 항고혈압 실험의 독사조신 부분을 중지하라는 권고가 NHLBI에 의하여 수용되었다. JAMA 2000;283;1967-1975참조] )는 아침에 한 번 매일 투여될 것이다. 각 약물에 대한 하기 투여 수치들은 가능할 것이다.Each of the four first-line drugs (recommended by NHLBI to suspend the doxazosin portion of the antihypertensive test on January 24, 2000. See JAMA 2000; 283; 1967-1975) was once daily in the morning. Will be administered. The following dosage values for each drug will be possible.

첫번-라인(블라인드) 항고혈압 약물들First-line (blind) antihypertensive drugs 단계 1 약제Step 1 medications 최초 용량First dose 용량 1Capacity 1 용량 2Capacity 2 용량 3Capacity 3 클로르탈리돈Chlorthalidone 12.512.5 12.512.5 12.512.5 2525 암로디핀Amlodipine 2.52.5 2.52.5 55 1010 리시노프릴Lisinopril 1010 1010 2020 4040 독사조신Viper 1One 22 44 88

4 단계 1의 약제 공급원은; 클로르탈리돈: Ogden Bioservices, Inc., Rockville, 메릴랜드; 암로디핀: 화이자, 뉴욕, 뉴욕; 및 리시노프릴: 제네카 제약 그룹, 윌밍톤, 데라웨어 및 독사조신: 화이자, 뉴욕, 뉴욕이다.4 The source of medicament of step 1 is; Chlorthalidone: Ogden Bioservices, Inc., Rockville, Maryland; Amlodipine: Pfizer, New York, NY; And Lysinopril: Geneca Pharmaceutical Group, Wilmington, Delaware and Viperzosin: Pfizer, New York, New York.

약품의 확인은 각각의 복용량 수준에서 비밀화 될 것이지만 그 복용량 수준의 확인은 감추지않을 것이다. 최초 복용량 수준은 독사조신의 잠재적 부작용을 최소화하기 위하여 랜덤화 후 첫째 주 동안만 사용될 것이다. (다른 세 약물에 대해서는 최초 용량 및 단계 1 용량은 같다.) 단계 1 복용량 수준은 주말에 시작되어야 한다. 진료소 방문이 필요하지 않는다.The identification of the drug will be secreted at each dosage level but the confirmation of the dosage level will not be hidden. Initial dose levels will be used only during the first week after randomization to minimize potential side effects of doxazosin. (The initial dose and the Phase 1 dose are the same for the other three drugs.) The Phase 1 dose level should begin on the weekend. No clinic visit is required.

모든 환자들은 필요시 용량 적정 동안 적어도 1달(방문 3) 및 3달(방문 4)에 재평가받을 것이다.All patients will be reevaluated at least 1 month (Visit 3) and 3 months (Visit 4) during dose titration as needed.

연구 약물은 최초 용량에서 시작될 것이고 환자들은 필요한 증가를 위하여 전형적으로 한달의 간격으로 돌아와야 한다.The study drug will begin at the initial dose and patients should typically return at monthly intervals for the necessary increase.

IX. 결과 측정IX. Measuring results

연구 종결의 발생은 각 추적 방문에서 연구 의사에 의하여 완성되고 필요한 경우 중간 리포트에 의하여 보충된 체크리스트에 의하여 서류화될 것이다. 이 진단들은 하기에 기재된 바와 같이 사망 진단서들의 사본들, 디스차지 요약들 그리고 얼굴 시트들에 의하여 지원될 것이다. 하기 결과 측정은 연구 과정에서 얻어지고 표로 만들어 질 것이다: The occurrence of study termination will be documented by a checklist completed by the research physician at each follow-up visit and supplemented by an interim report if necessary. These diagnoses will be supported by copies of the death certificates, discharge summaries and face sheets as described below. The following outcome measures will be obtained and tabulated during the research process:

A. 사망(사망 진단서에 의하여 서류화)A. Death (documented by death certificate)

사망의 근본 원인은 의사-조사자에 의하여 (1) 관상동맥 심장 질환, (2) 다른 심혈관 질환, (3) 암 질환, (4) 다른 의학 원인, 또는 (5) 비의학적 원인으로 인한 것으로 임상 사이트에서 분류될 것이다. 국가 사망 색인(NDT) 조사는 추적을 잃은 환자들 중에 일어날 수 있는 사망들을 확인하고 서류화하기 위하여 연구의 말기 근처에 수행될 것이다. NDI 고유한 타임 래그 때문에, 사적인 추적 서비스는 선택된 참가자에 대하여 이용될 것이다. 의사들은 또한 연구 종결 형태에 대한 사망의 원인을 레포트하기 위하여 질문받을 것이다.The underlying cause of death may be due to (1) coronary heart disease, (2) other cardiovascular disease, (3) cancer disease, (4) other medical cause, or (5) non-medical cause by the physician-investigator. Will be classified in. National Death Index (NDT) surveys will be conducted near the end of the study to identify and document possible deaths among patients who have lost track of. Because of the NDI-specific time lag, a private tracking service will be used for the selected participant. Physicians will also be asked to report the cause of death for the study termination form.

B. 심혈관 종결 점들B. Cardiovascular Termination Points

1) 혈전용해 치료로 의심된 심근 경색을 포함하는 심근 경색(병원 디스차지 요약 또는 얼굴 시트 또는 2년간 연구 ECG에 의해 서류화된).1) Myocardial infarction, including myocardial infarction suspected of thrombolytic treatment (documented by hospital discharge summary or face sheet or two-year study ECG).

2) 뇌졸증(병원 디스차지 요약 또는 얼굴 시트에 의해 서류화된).2) Stroke (documented by hospital discharge summary or face sheet).

3) 울혈성 심부전3) congestive heart failure

a) 입원 또는 수술(병원 디스차지 요약 또는 얼굴 시트에 의해 서류화된)a) hospitalization or surgery (documented by hospital discharge summary or face sheet)

b) 입원하지 않았으나 치료(종결 점 질문표에 대한 체크박스에 의해 서류화된)b) Not hospitalized but treated (documented by the checkbox for endpoint questionnaire)

4) 협심증4) angina pectoris

a) (i)혈관 이식 수술을 갖거나 또는 (ii)혈관 이식 수술이 없는 입원 또는 수술(병원 디스차지 요약 또는 얼굴 시트에 의해 서류화된)a) (i) hospitalization or surgery with or without vascular transplant surgery (documented by a hospital discharge summary or face sheet)

5) 말초 동맥 질환5) Peripheral Arterial Disease

a) (i)혈관 이식 수술을 갖거나 또는 (ii)혈관 이식 수술이 없는 입원 또는 수술(병원 디스차지 요약 또는 얼굴 시트에 의해 서류화된) 또는 외래 혈관 이식 수술(수술 시트에 의해 서류화된)a) (i) hospitalization or surgery with vascular graft surgery or (ii) without vascular graft surgery (documented by the hospital discharge summary or face sheet) or outpatient vascular graft surgery (documented by the surgical sheet) )

b) 외래에서 의학적으로 치료(종결 점 질문표에 대한 체크박스에 의해 서류화된)b) Medically treated on an outpatient basis (documented by a check box for endpoint questionnaire)

6)좌 심실 비대(2년간 ECG 연구에 의하여 서류화된)6) left ventricular hypertrophy (documented by a 2-year ECG study)

LVH 포함 기준들은 4.A.4.d에 리스트된 것과 같이 특정한 ECG 기준에 기초하고 임상 사이트에서 해석될 것이다. ECG는 미네소타 코드를 할당하기 위하여 중심적으로 재판독될 것이다.LVH에 대한 결과 기준들은 미네소타 코드에 기초한다. 미네소타 코드 센터는 만연한 LVH를 동정하기 위하여 코드 3-1 또는 3-3을 사용할 것이다. 이들 크기 기준들 집합은 일반적으로 "예상되는 ECG-LVH "로 간주되나, 4-3 또는 더 심한 4-코드, 또는 5-3 또는 더 심한 5-코드와 결합하였을 때 "명확한 ECG-LVH"로 간주된다.LVH inclusion criteria are based on specific ECG criteria as listed in 4.A.4.d and will be interpreted at the clinical site. The ECG will be reviewed centrally to assign the Minnesota Code. The outcome criteria for LVH are based on the Minnesota Code. The Minnesota Code Center will use Code 3-1 or 3-3 to identify the rampant LVH. These sets of size criteria are generally considered to be "expected ECG-LVH", but when combined with 4-3 or worse 4-code, or 5-3 or worse 5-code, they are referred to as "clear ECG-LVH". Is considered.

미네소타 코드 3-1 : V5 또는 V6에서 R 진폭 > 26 mm 또는 리드 I,II,III, aVF 중 R 진폭 > 20 또는 리드 VL에서 R 진폭 > 12 mm. Minnesota Code 3-1 : R amplitude> 26 mm in V5 or V6 or R amplitude> 20 in leads I, II, III, aVF or R amplitude> 12 mm in lead VL.

미네소타 코드 3-3: V5 또는 V6에서 R 진폭 +V1에서 S 진폭> 35 mm 또는 R 진폭 > 15mm 그러나 리드 I에서 ≤20mm. Minnesota Code 3-3 : S amplitude> 35 mm at R amplitude + V1 at V5 or V6 or R amplitude> 15 mm but ≤20 mm at lead I.

코딩 센터는 또 사건 ECG-LVH 및 일련의 ECG 비교를 사용한 ECG-LVH의 진행/회귀를 서류화할 것이다.The coding center will also document the progression / regression of the ECG-LVH using the event ECG-LVH and a series of ECG comparisons.

C. 다른 종결 점들C. Other Terminations

1) 감소된 신장 기능(시간대 혈청 크레아틴 수준의 상호 기울기에 의해 서류화-연속 측정)1) reduced renal function (documentation-continuous measurements by mutual slope of time-phase serum creatine levels)

2) 말기 신장병(만성적인 투석의 개시, 신장 이식2) end stage kidney disease (initiation of chronic dialysis, kidney transplantation)

3) 종양-자리 및 타입3) tumor-site and type

4) 비치명적인 사고들 및 시도된 자살들4) Nonfatal accidents and attempted suicides

5) 위장 출혈5) gastrointestinal bleeding

a) 건강 관리 재정부(Health Care Finance Administration) 및 재향회(Department of Veterans Affairs)로부터 온 데이타를 통하여 평가a) Evaluation through data from the Health Care Finance Administration and the Department of Veterans Affairs

6) 삶의 질-- 건강 상태의 일반적인 범주의 측정은 건강 관련 삶의 질을 평가하는데 사용될 것이다.6) Quality of life-Measurements of general categories of health status will be used to assess health-related quality of life.

7) 의학적 보호 이용률-- 이용률 데이타는 인터뷰에 의하여 수집될 것이다. 비용은 그것의 DRG에 기초가 된 각 단위의 이용률(입원, 사무실 방문, 수술, 등)에 지정될 것이다. 또 질-조정된 생활 년(life year)을 결정하기 위하여 연속적인 규모에 대한 삶의 질을 확인하는 한가지 질문을 요청받을 것이다. 10 % 샘플의 65세 이상의 환자들에 대하여 이 인터뷰 데이타는 노인 의료 보험 제도(Medicare) 기록들과 비교하여 비교검토될 것이다.7) Medical care utilization--Utilization data will be collected by interviews. The cost will be specified in each unit's utilization (hospitalization, office visit, surgery, etc.) based on its DRG. You will also be asked one question to identify quality of life on a continuous scale to determine a quality-adjusted life year. For patients age 65 and older in a 10% sample, this interview data will be compared against the Medicare records.

연구 조사자들은 동정된 연구 종결점의 각 사건 또는 정기적인 방문 사이 동안에 짧은 종결 지점 질문표를 완성하여 임상 시험 센터에 제출하는 것이 요구될 것이다. 사망 또는 입원과 관련된 각각의 종료점에 대하여 조사자는 사망 진단서의 사본 또는 진단에 기초한 병원 디스차지 요약 또는 얼굴 시트를 얻어서 제출할 것이다.입원한 (치명적 및 비치명적) 심근경색 및 뇌졸증의 임의(10 %)의 부분집합에 대하여 임상 시험 센터는 첨부 I에 기재된 것과 같은 더욱 상세한 정보를 요청할 것이고, 그리하여 병원 내 ECG 및 효소 수치(심근 경색들을 위한), 및 신경과의사 보고서 및 CT 및 MRI 보고서(뇌졸증을 위한)는 연구 종료점들 위원회에 의하여 평가받을 수 있고 디스차지의 정확성(첨부 I의 정의와 비교하여)은 평가될 수 있다.Study investigators will be required to complete and submit a short endpoint questionnaire to the clinical trial center between each event or regular visit of the identified study endpoint. For each endpoint associated with death or hospitalization, the investigator will obtain and submit a copy of the death certificate or a hospital discharge summary or face sheet based on the diagnosis. Any (10%) of hospitalized (fatal and non-fatal) myocardial infarction and stroke For a subset of, the clinical trial center will ask for more detailed information, such as that described in Appendix I, so that in-hospital ECG and enzyme levels (for myocardial infarction), and neurologist reports and CT and MRI reports (for stroke) ) Can be assessed by the study endpoints committee and the accuracy of the discharge (as compared to the definition in Appendix I) can be assessed.

X. 연구 구성X. Study Composition

개요summary

ALLHAT은 NHLBI이 지원하는 임상 시험과 현저하게 다른 조직 구조를 채택할 것이다. 그 시험은 고정된 지급 계획에 따라 진찰하는 각 환자 1인당(600) 현재 활동하고 있는 내과 시험과(physician-investigators)들에 의해 수행될 것이다. 연구 환자의 약 20%는 재향군인부(Veterans Affairs, VA) 고혈압 진료소에 의해 모집될 것으로 예상된다. 임상시험 센터는 그것의 통상적인 자료 취급과 관찰 책임과 더불어 상기 내과 연구자(physician-investigators)들에게 확인하고 임금을 지불하고, 모집원 및 충실도를 관찰하기 위한 지역 책임자를 고용하고 본 실험실 및 ECG 암호 센터에 대한 하청을 재정하고 감시하는 것에 대하여 책임질 것이다. 조정위원회는 그들의 전문가적 의견을 위해 관련대상지역에서 선발될 것이다. 연구 구성요소의 본질과 역할에 대한 자세한 설명은 다음과 같다. ALLHAT will adopt a tissue structure that is significantly different from the clinical trials supported by NHLBI. The trial will be carried out by 600 currently active physician-investigators per patient examined by a fixed payment plan. Approximately 20% of study patients are expected to be recruited by Veterans Affairs (VA) hypertension clinics. In addition to its usual data handling and observation responsibilities, the Clinical Trials Center employs local directors to identify and pay the above-mentioned physician-investigators, and to monitor recruitment and fidelity. Responsible for financing and monitoring subcontracts to the center. The coordination committee will be selected in the relevant area for their expert opinion. A detailed description of the nature and role of the study components follows.

프로그램 사무실Program office

NHLBI에 위치한 프로그램 사무실, 역학 및 임상적용부 (DECA) 및 심장 및 혈관질환부(DHVD)는 연구를 위한 자금을 제공하는 계약을 재정하며 검토하고 제대군인부 진료소에 자금을 투자하기 위해 동의서를 만들고 연구를 위한 IND를 개최할 것이다. 회장 NHLBI는 데이터 안전성 모니터링 위원회(Data and Safety Monitoring Board, DSMB) 및 조정위원회의 의장과 부의장을 지정할 것이다. 회장인 NHLBI와 함께 프로그램 사무실은 조정위원회 및 연구 과정 또는 결과에 속하는 문제들에 대해 NHLBI에게 충고하기 위해 반드시 필요하다고 판단되는 다른 위원회를 설립할 것이다. Program offices in the NHLBI, the Department of Epidemiology and Clinical Applications (DECA), and the Department of Cardiovascular and Cardiovascular Disease (DHVD), develop agreements to finance and review contracts that provide funding for research and fund funds in Veterans Affairs clinics. An IND for the study will be held. Chairman NHLBI will appoint the Chairman and Vice-Chairman of the Data and Safety Monitoring Board (DSMB) and the Coordination Committee. Together with the president, NHLBI, the Program Office will establish a Coordination Committee and other committees deemed necessary to advise the NHLBI on matters pertaining to the research process or results.

임상 시험 센터:Clinical Trial Center:

임상 시험 센터는 ALLHAT에 참가하기 위한 적합한 의학 과정을 정의하고, 고정된 지급 계획에 따라 그들에게 무작위된 각 환자 및 완료된 연구 형식에 대해 지급하며 연구에서 나온 데이터를 편집하고, 저장하며 분석하는 1차적인 책임을 가질 것이다. 조사자들 및 스텝은 데이터 수집 시스템을 계획하고 데이터의 품질을 관찰하는데 중심적인 역할을 갖을 것이다. 특정한 임상 시험 센터 임무는:The Clinical Trial Center defines the appropriate medical courses to participate in ALLHAT, and pays them for each randomized patient and completed study format according to a fixed payment plan and edits, stores and analyzes the data from the study. Will be responsible. Investigators and staff will play a central role in planning the data collection system and observing the quality of the data. Specific clinical trial center missions are:

1) 연구계획서, 데이터 형식 및 조작과 순서 안내서를 개발, 준비 및 배부한다.1) Develop, prepare, and distribute research proposals, data formats, and manipulation and sequence guides.

2) 연구 수행을 위한 임상 지역을 제공하기 위해 활동하고 있는 의사들을 임명하고 그들에게 지불한다.2) Appoint and pay physicians working to provide clinical areas for conducting the study.

3) 지역 책임자를 임명하고 그들에게 지불한다(하기 참조).3) Appoint local directors and pay them (see below).

4) 공개된 활동을 위한 기관 심의 위원회(Institutional Review Board, OPRR)를 승인한다.4) Approve the Institutional Review Board (OPRR) for open activities.

5) 조정위원회 구성원들이 잠재적 이해충돌을 명확히 하기 위해 연차 재무 공개보고 서류를 보존한다. 5) Maintain annual financial disclosure documents to clarify potential conflicts of interest for members of the Coordination Committee.

6) 중앙 실험실 및 ECG 코딩 센터가 연구에 필요 되는 시기 적절하고 표준화된 장치를 제공하는 것에 대해 하청계약 한다(제8장 참조).6) The central laboratory and the ECG Coding Center subcontract to provide timely and standardized equipment for the study (see Chapter 8).

7) 약품 유통 센터가 연구용 약물을 받아 병에 담고, 라벨을 붙이고, 임상 지역에 배포하는 것에 대해 하청계약 한다.7) The Drug Distribution Center subcontracts for receiving, labeling, and distributing the study drug to the clinical area.

8) 연구 구성요소의 수행을 관찰하고 프로그램 사무실 및 조정위원회에 요약 보고서를 시기 적절하게 제공한다. 8) Observe the performance of the research components and provide timely summary reports to the program office and coordination committee.

9) 모집기간 동안, 각 임상 지역에 아프리카-미국계의 비율을 관찰하고, 전체에 대한 연구의 전반적 비율이 목표의 55%에 미치지 못한다면 적절한 시정조치를 제안한다.9) During the recruitment period, observe the African-American ratio in each clinical region, and propose appropriate corrective action if the overall proportion of the study to the whole does not meet 55% of the target.

10) 연구 진행의 정밀하고 최신 통계적인 보고서를 연 2회의 회의에서 데이터 안정성 모니터링 위원회에 제공한다(하기 참조).10) Provide accurate and up-to-date statistical reports on the progress of the study to the Data Stability Monitoring Committee at two annual meetings (see below).

11) 연구 대상 환자들이 지리적으로 새로운 지역으로 옮기고 그들의 기존 의사로부터 계속 진료를 받을 수 없게 하는 위탁 네트워크를 유지한다. 11) Maintain a referral network that prevents patients to move to new geographical areas and continue to see their existing doctors.

12) 연구 회의를 위한 물적 지원(필요한 만큼) 및 시간을 제공한다. 12) Provide material support (as needed) and time for research meetings.

13) 종결점 검증활동을 조정하고 관리한다. 13) Coordinate and manage endpoint verification activities.

14) DSMB 및 조정위원회에 의해 제시된 간격으로 추적조사를 실패한 환자의 인구동태현황(vital status)을 세우기 위한 전국사망등록을 통해 조사를 개시한다(하기 참조).14) Initiate the investigation through national death registration to establish the vital status of patients who failed the follow-up at the intervals set by the DSMB and the Coordination Committee (see below).

15) 조정위원회와 협력하여 연구 원고를 준비한다. 15) Work with the Coordination Committee to prepare the manuscript.

임상 지역: Clinical area :

임상지역들은 연구를 수행하기 위해 임상 시험센터에 의해 지정된 600개의 분리된 의학 진료로 구성될 것이다. 몇몇 진료는(특히 VA 진료소, HMOs 및 넓은 그룹의 진료)은 더 많은 환자들을 제공할 것이며 환자 100명 이상에게 공헌할 것으로 예상된다. 아프리카- 미국계 비율은 또한 진료소들 사이에서 다양할 것으로 예상되지만, 전체적으로 대상자의 55%가 충족되게 하기 위해 조절될 것이다(제 5장 참조). The clinical sites will consist of 600 separate medical treatments designated by clinical trial centers to conduct the study. Some care (particularly VA clinics, HMOs, and a broad group of care) will provide more patients and are expected to contribute to more than 100 patients. The African-American ratio is also expected to vary among clinics, but will be adjusted to ensure that 55% of subjects are met as a whole (see Chapter 5).

각 임상 지역은 ALLHAT의 수행에 책임지도록 임명된 의사의 감독하에 있을 것으로 예상된다. 그러나 연구 형태는 의학 진료의 내부 구조와 일치하는 의사의 보조자, 간호의료인 또는 다른 자격이 있는 직원에 의한 완성될 수 있다. 각 지역에서, 도와주는 스텝 구성원은 계획서 이행을 주로 책임지도록 임명되어야한다; 이러한 사람은 중앙 교육 및 연간 회의에 참가할 것이다. 각 ALLHAT 구성에 무작위된 각 환자들 및 완성된 연구 방문에 대한 지불은 적절하게 완결하고, 교정하며 서명된 연구 형태의 영수증에 따라 임상시험센터에 의해 완료될 것이다. Each clinical area is expected to be under the supervision of a physician appointed to be responsible for the performance of ALLHAT. However, the study form may be completed by a physician's assistant, nurse practitioner or other qualified staff consistent with the internal structure of medical practice. In each area, assisting staff members should be appointed to be primarily responsible for the implementation of the plan; Such persons will participate in central education and annual meetings. Payment for each patient randomized to each ALLHAT configuration and the completed study visit will be completed by the Clinical Trial Center upon receipt of the appropriately completed, corrected and signed study form.

지역 코디네이터: Regional Coordinator :

지역 코디네이터들은 고혈압과 콜레스테롤 저하치료에 전문지식을 갖춘 의사가 될 것이며, 그들은 대략 50개의 각 임상 지역의 정기 연구계획서 의문점들을 해결할 것이다. 임상시험센터의 지침에 따라, 지역 코디네이터들은 그들이 맡은 지역의 품질관리, 연구계획서 고수, 모집원 및 확보에 관련된 문제들을 해결하는데 조력할 것이다. 간호 코디네이터들은 의사 코디네이터들을 보조할 것이며 의사 코디네이터들은 임상 지역에 참가할 것을 택한다. 참가하는 모든 VA 고혈압 진료소 모두는 한명의 코디네이터에 의해 감독될 것이다.Regional coordinators will be physicians with expertise in the treatment of hypertension and cholesterol lowering, and they will address routine research protocol questions in approximately 50 clinical sites. Under the guidance of the clinical trial center, regional coordinators will assist in addressing issues related to quality control, protocol adherence, recruitment and acquisition in their area. Nursing coordinators will assist physician coordinators and physician coordinators choose to participate in the clinical area. All participating VA hypertension clinics will be supervised by one coordinator.

약물 유통 센터Drug distribution center

약물유통센터는 (1) 둘의 ALLHAT 구성요소에 필요한 모든 약을 받고, 포장하여 유통하기 위해, (2) 1차 항고혈압제 4개가 다른 것들과 연구시험자 및 그들의 환자에 의해 구분 될 수 없게 마스킹 시스템(a system of masking)을 수행하기 위해(2차 항고혈압제는 마스킹 되지 않을 것이다) 및 (3) 모든 연구 약물들의 적절한 물품들을 시기적절하게 임상지역에 제공하기 위해 임상시험센터에 의해 설립될 것이다. The Drug Distribution Center (1) masks the system so that the four primary antihypertensives are indistinguishable from others and the investigator and their patient in order to (1) receive, package and distribute all the drugs required for the two ALLHAT components. It will be established by clinical trial centers to perform a system of masking (secondary antihypertensives will not be masked) and (3) to provide timely delivery of appropriate articles of all study drugs to clinical areas.

조정위원회: Mediation Committee :

조정위원회는 연구 연구계획서와 연구 결과의 맹검법 데이터, 최종분석 및 공개에 접근할 필요가 없는 연구의 디자인 및 수행에 관계된 추후 모든 결정에 전분가의 조언을 제공하기 위해 NHLBI에 의해 임명될 것이다. 조정위원회의 선거 구성원들은 NHLBI 프로젝트 경영자; 임상시험센터의 주요시험자; 지역 코디네이터; 및 고혈압 및/또는 콜레스테롤 과잉혈증의 치료 및 모집과 가입 같은 중요한 임상시험 문제에서 전문지식과 경험으로 선택된 7 내지 9명의 전문가가 될 것이다. 각 조정위원회 구성원들은 연차 재정공개보고서를 임상시험센터에 제출하고 약학 및 연구의 결과에 직접적으로 재정관여에 있는 회사의 주식보유 또는 보유형태(retainer-type) 컨설턴트 위치로부터 포기하게 될 것이다. 조정위원회는 일년에 한번(연구계획서 개발하는 동안은 더 자주) 회의를 가질 것이다.The Coordination Committee will be appointed by the NHLBI to provide all-informational advice for all future decisions regarding the design and conduct of studies that do not require access to the study protocol and blind data of the results, final analysis and disclosure. Election members of the Coordination Committee are NHLBI project managers; Key investigators in clinical trial centers; Regional coordinator; And 7 to 9 experts selected with expertise and experience in critical clinical trial issues such as the treatment and recruitment and enrollment of hypertension and / or hypercholesterolemia. Each coordination committee member will submit an annual financial disclosure report to the clinical trial center and will withdraw from the company's shareholding or retainer-type consultant position in direct financial involvement in the results of pharmacy and research. The coordination committee will meet once a year (more often during the development of the proposal).

재정위원회는 조정위원회 회의에서 시험적 운행을 감독하기 위해 설립될 것이다. 재정위원회의 구성은 조정위원회의 의장과 부의장 및 프로그램 사무실, 임상시험센터 및 재향군이부의 대표자들을 포함할 것이다. 집행위원회에 보고하는 것은 다음의 소위원회일 것이다: 자격 및 의료, 수술, 공개문 및 보조적 연구들, 과학적이고 교육적인 프로그램 및 종결점(Eligibility and Medical Care, Operations, Publications and Ancillary Studies, Scientific and Educational Program, and Endpoints) 소위원회들 각각은 잦은 참석 및/또는 참가자 모집, 가입, 품질관리, 혈압 및 지방시술, 실험방법, 종결점확인, 보조적 연구, 공개 및 시험자의 모임을 위한 연간프로그램과 같은 특별한 전문지식을 요구하는 시험적 측면을 감독하기 위해 프로그램 사무실, 임상시험센터 및 조정위원회로부터 대표권을 가질 것이다. The finance committee will be established to oversee the trial operation at the coordination committee meeting. The composition of the finance committee will include the chairman and vice chair of the coordination committee and representatives of the program office, the clinical trial center and the Veterans Division. Reporting to the Executive Committee would be the following subcommittees: Eligibility and Medical Care, Operations, Public Statement and Auxiliary Studies, Scientific and Educational Programs and End Points (Eligibility and Medical Care, Operations, Publications and Ancillary Studies, Scientific and Educational Program) Each of the subcommittees has special expertise, such as frequent attendance and / or recruitment, enrollment, quality control, blood pressure and fat procedures, experimental methods, endpoint identification, supplementary research, publication and annual programs for investigator meetings. Representation will be taken from the program office, the clinical trial center and the coordination committee to oversee the experimental aspects requiring

연구계획서(Protocol) 심사위원회: Protocol Review Committee :

연구계획서 심사위원회는 연구계획서의 초기 승인에 관해서 NHLBI를 조언할 책임을 가질 것이다. 연구계획서 심사위원회의 구성원들 및 의장은 책임자 NHLBI에 의해 임명될 것이며, 본 연구에 어떤 방법으로도 가입되지 않은 최소 7명으로 구성될 것이다. 연구계획서 심사위원회는 본 연구 연구계획서가 완성될 때 베데스다(Bethesda)에 만날 것이다. 상기 모임에는 임상시험센터의 주요 시험자(및 지정된 직원) 및 연구계획서에 관한 발표를 하고 질문에 대답할 조정위원회의 의장과 부의장 및 프로그램국 직원이 참석할 것이다. The protocol review committee will be responsible for advising the NHLBI on initial approval of the protocol. Members and chairs of the proposal review committee will be appointed by the responsible NHLBI and will consist of at least seven members who have not joined the study in any way. The proposal review committee will meet with Bethesda at the completion of the proposal. The meeting will be attended by the Chair, Vice-Chairman and Program Office staff of the Coordination Committee who will make presentations and answer questions about the principal investigator (and designated staff) of the clinical trial center and answer questions.

데이터 안전성 모니터링 위원회(DSMB): Data Safety Monitoring Committee (DSMB) :

DSMB는 맹검데이터에 접근을 필요로 하는 측면을 포함하여 연구의 모든 측면을 모니터링 하는 것에 대해 책임질 것이다. DSMB 및 DSMB 회장은 책임자 NHLBI에 의해 임명될 것이며, 본 연구에 어떤 방식으로도 속하지 않는 최소 7명의 전문가로 이루어질 것이다. DSMB 구성원의 명단은 연구계획서 심사 위원회(Protocol Review Committee)로부터 거의 또는 완전히 나온 것이며, DSMB가 구성될 때 연구계획서 심사 위원회는 그들의 임무를 완성할 것이다. The DSMB will be responsible for monitoring all aspects of the study, including those requiring access to blinded data. DSMB and DSMB Chairman will be appointed by the Director NHLBI and will consist of at least seven experts who are not in any way in the study. The list of DSMB members is almost or completely from the Protocol Review Committee, and when the DSMB is formed, the proposal review committee will complete their task.

DSMB는 최소 반년마다 모일 것이다. 임상시험센터의 주요 시험자 및 지정된 임상시험센터 직원은 이러한 모임에 참가할 것이며(그러나 투표권은 갖지 않을 것이다), 본 연구 과정의 최신 통계 보고서를 작성하고 제출하는 책임이 있을 것이다. 이러한 보고서들은 DSMB가 요청한 통계적 조사 및 특수 분석 뿐만 아니라 참가자 모집, 무작위화, 충실도, 혈압수치, 혈장 지질단백질, 약물부작용 및 연구종결점에 대한 데이터를 포함할 것이다. (DSMB의 비서실장으로서 근무할)기획자, 프로젝트 사무실 및 지정된 NHLBI 직원 및 조정위원회의 의장과 부의장은 또한 직권상 이러한 회의에 참여할 것이다. DSMB will meet at least every half year. The principal investigator of the trial center and designated clinical trial center staff will attend (but will not have the right to vote) these meetings and will be responsible for preparing and submitting the latest statistical report of the study process. These reports will include data on participant recruitment, randomization, fidelity, blood pressure, plasma lipoproteins, drug side effects and study endpoints, as well as statistical and special analyzes requested by DSMB. The planner, project office and designated NHLBI staff and the coordinating committee and chair of the coordinating committee will also participate in these meetings ex officio.

활발한 참가자 모집기간동안, DSMB는 참가자 모집의 과정(특히 아프리카-미국계 환자) 및 다양한 치료 암(treatment arms)에 참가자들의 무작위 할당을 지켜볼 것이며, 연구 설계목적이 충족되지 않으면 연구 구성요소에서 하나 또는 둘을 수정(또는 파기)하기를 권할 수 있다. DSMB는 연구의 활발한 참가자 모집 활동이 끝날 때 추천할 것이다. 또한 연구의 진행 기간동안 조정위원회에 의해 추천된 연구계획서에서 중요한 변화를 위해서 DSMB의 승인이 필요할 것이다. 모든 투표는 다수결에 의해 결정된다. During the active participant recruitment period, the DSMB will monitor the randomization of participants in the process of recruitment (especially African-American patients) and various treatment arms, and if one of the study components is not met, It may be advisable to correct (or destroy) the two. DSMB will be recommended at the end of the active recruitment of the study. In addition, DSMB approval will be required for significant changes in the protocol recommended by the coordination committee during the course of the study. All votes are decided by majority vote.

연구기간동안 언제든지, DSMB는 다음의 경우에 있어서 연구 구성요소의 어느 치료 암을 중지하기를 권고 할 수 있다: At any time during the study, DSMB may recommend discontinuing any therapeutic cancer of the study component in the following cases:

(1) CHD에서 잠재적인 이익을 남용하고 목표 모집단에서 더 나은 사용을 방해하기에 충분한 본 연구의 치료 부작용에 대한 본 연구 및 다른 연구로부터의 억지스런 증명;(1) Forced proof from this and other studies of the therapeutic side effects of this study sufficient to abuse potential benefits in CHD and hinder better use in the target population;

2) 다른 연구 그룹에서 계속되는 거절이 윤리적으로 옹호할 수 없는 것과 같이 본 연구 치료법의 중요 유익한 효과의 본 연구 및 다른 연구로부터의 억지스런 증명;2) a compelling demonstration from this and other studies of the significant beneficial effects of this study treatment, such that continued rejection in other study groups cannot be ethically advocated;

3) 부적절한 참가자 모집, 충실도, 약물 반응, 발생빈도 등 때문에 가능한 시간 프레임 내에 연구 가설들을 성공적으로 대처하기에 낮은 확률.3) Low probability of successfully coping with research hypotheses within the possible time frame due to inadequate recruitment, fidelity, drug response, frequency of occurrence, etc.

DSMB는 언제나 집행회의를 개최할 수 있다. DSMB 구성원들, 프로젝트 디렉터 및 프로젝트 오피서은 이러한 회의에 참가할 것이다. DSMB may hold an executive meeting at any time. DSMB members, project directors, and project offices will attend these meetings.

책임자, NHLBI는 본 연구의 어떠한 구성요소를 중단할 DSMB의 권고를 받아들일지의 여부에 대한 최종 결정을 할 것이다. Director, NHLBI will make a final decision on whether to accept DSMB's recommendation to discontinue any component of the study.

XI. 데이터 관리XI. Data management

보고서 배포(Report distribution)Report distribution

최소 5종류의 보고서가 만들어질 것이다:At least five reports will be produced:

1) 참가자 모집 보고서: 이것은 항고혈압 시험 및 지질 강하 시험을 위해 최소 매주 진료소 및 지역에 의해 만들어질 것으로 예상된다. 이 보고서는 프로젝트 사무실, 조정위원회 및 지역 코디네이터에게 배포될 것이다. 1) Participant Recruitment Report: This is expected to be made by the clinic and area at least weekly for antihypertensive testing and lipid lowering testing. This report will be distributed to project offices, coordination committees, and regional coordinators.

2) 다른 정기 모니터링 레포트들은 내원 및 약물치료 충실도, 품질관리 및 연구 종결점 증명서류의 데이터를 포함한다. 이 보고서는 최소 매달 진료소 및 지역에 의해 만들어질 것이고 프로젝트 사무실, 조정위원회 및 지역 코디네이터에게 배포될 것이다. 2) Other periodic monitoring reports include data on visit and medication fidelity, quality control and study endpoint documentation. This report will be produced at least monthly by the clinic and area and distributed to the project office, coordination committee, and regional coordinator.

3) 진료소 사용을 위한 보고서는 무작위화 확인서, 내원 스케줄 및 재확인서, 종결점 증명서류 및 제한된 교차형 편집을 포함한다. 이것은 매달 만들어 질 것이다. 내원 스케쥴은 참가자들이 무작위로 추출됨에 따라 만들어지고, 연구 기간동안 모든 방문(visit windows) 및 예상되는 특별한 절차를 포함한다. 보고서와 적절한 목록은 진료소로 보내질 것이며, 요약 보고서는 프로젝트 사무실, 조정위원회 및 지역 코디네이터로 보내질 것이다. 3) Reports for clinic use include randomization acknowledgments, visit schedules and reaffirmations, end point documentation, and limited crossover editing. This will be made monthly. Visit schedules are created as participants are randomized and include all visit windows and special procedures expected during the study. Reports and appropriate lists will be sent to the clinic, and summary reports will be sent to the project office, coordination committee, and local coordinator.

4) 조정위원회 보고서는 연간 회의를 위해 작성될 것이며, 정기 모집 및 모니터링 보고서와 비슷할 것이다. 4) The Coordination Committee report will be prepared for the annual meeting and will be similar to the regular recruitment and monitoring report.

5) 데이터 안정성 모니터링 위원회 보고서는 모집 및 항고혈압 시험과 지질 강하 시험 둘 모두를 위한 치료군에 의한 모니터링 데이터를 포함할 것이다. 그들은 또한 치료군의 연구 종결점 뿐만 아니라 중아 연구실의 데이터 요약자료 및 격년의 발병 ECG 데이터를 포함할 것이다. 5) Data Stability Monitoring Committee reports will include monitoring data by treatment group for both recruitment and antihypertensive and lipid drop tests. They will also include a summary of data from the Middle and High Laboratories and biennial onset ECG data, as well as treatment end points in the treatment group.

품질관리(Quality Control)Quality Control

모든 임상 지역들은 지역교육 3곳 중의 한곳에 참석하기를 요구될 것이다. 이러한 교육은 연구 연구계획서, 혈압측정교육 및 증명서, ECG 과정의 방향 및 연구서식의 이수를 포함할 것이다. All clinical areas will be required to attend one of three regional educations. These trainings will include research protocols, blood pressure training and certification, the direction of the ECG process, and completion of the research form.

주기적인 보충교육은 정규 조정위원회 회의와 함께 열릴 것이다. 이러한 보충교육은 올바른 혈압측정과정의 복습 또는 일상측정활동의 복습을 통해 확인된 문제점을 포함할 수 있다. Regular supplementary education will be held in conjunction with regular coordination committee meetings. Such supplementary education may include problems identified through a review of the correct blood pressure measurement process or a review of routine measurement activities.

모든 형식들은 자료입력에 앞서 임상시험센터에서 완전성 및 정확성을 위해 재확인될 것이다. 확인된 문제점들은 임상지역들과 함께 전화 또는 팩스전송에 의해 해결될 것이다. 그런 다음 연구 형식들은 입력된 자료의 두배가 될 것이다. 제한된 교차-서식 편집들은 놓친 형식 및 과정을 확인하기 위해 수행될 것이다. All formats will be rechecked for completeness and accuracy at the clinical trial center prior to data entry. Identified problems will be solved by telephone or fax transmission with the clinical sites. The study formats will then be double the data entered. Limited cross-format editing will be performed to identify missed forms and processes.

비맹검법(Unblinding)Unblinding

몇몇 특정 환경(예를들어, 의료응급)에서, 환자의 지정된 치료그룹은 밝혀 질 수 있다. 지역 코디네이터들은 맹검법(blind)의 중단여부의 결정에 있어서 첫 번째 의사결정을 가질 것이다. 만약 지역 코디네이터가 결정을 할 수 없다면, 시험자는 연관된 의료문제들을 토론하기 위해 다른 지역 코디네이터, 임상시험센터의 Dr. Davis 또는 Dr. Goff, 또는 NHLBI의 Dr. Cutler에게 교신해야 한다. 만약 의학적으로 적절하다면, 환자와 임상센터 시험자의 맹검법(blinding)을 유지하기 위한 시도가 있을 것이다. 만약 지역 코디네이터가 동의하거나 시험자가 주장한다면, 시험자는 비맹검 처리연구과제를 결정하기 위해 임상시험센터와 교신해야 한다. 만약 응급상황이 발생하고 임상시험세터와 연결될 수 없다며, 시험자는 중앙 비맹검법 기관과 연결함으로서 비맹검법 처리임무를 밝힐 것이다. In some specific circumstances (eg, medical emergencies), a designated treatment group of patients may be identified. Regional coordinators will have the first decision in deciding whether to abort the blind. If the regional coordinator is unable to make a decision, the investigator will be able to Davis or Dr. Dr. Goff, or NHLBI You should contact Cutler. If medically appropriate, attempts will be made to maintain blinding for patients and clinical center investigators. If the local coordinator agrees or the investigator insists, the investigator should contact the clinical trial center to determine the unblind treatment project. If an emergency occurs and cannot be connected to the clinical trial setter, the investigator will clarify the non-blind treatment mission by connecting to a central unblind agency.

맹검법을 중지하는 것이 필요 될 것으로 결정될 때, 상황들은 임상 시험자에 의해 1-페이지 형식에 기록 될 것이다. 상기 서식은 임상시험센터 및 환자의 연구기록을 영구적 부분으로서 마스터파일로 입력된 데이터에 전송될 것이다.When it is determined that it will be necessary to stop the blinding, situations will be recorded in a one-page format by the clinical investigator. The form will be sent to the data entered into the master file as a permanent part of the study center and patient study records.

의약품 연구중단(Stopping Study Mediations)Stopping Study Mediations

만약 시험자가 부작용, 다른 증상 및 의사의 판단으로 인해 연구 치료로부터 환자를 철회시키는 것이 필수적이라 판단할지라도, 환자에서 맹검법을 중지시키는 것은 필수적이지 않을 수 있다. 지역 코디네이터들은 연구 치료로부터 환자를 철회시키는 여부의 결정에 있어서 첫 번째 의사결정을 가질 것이다. 만약 지역 코디네이터가 동의하거나 시험자가 주장한다면, 시험자는 이러한 조치를 취하는 그것들 및 그것의 이유를 알리기 위해 임상시험센터와 교신해야한다. If the investigator determines that it is essential to withdraw the patient from the study treatment due to side effects, other symptoms, and physician judgment, it may not be necessary to stop the blinding in the patient. Regional coordinators will have the first decision in deciding whether to withdraw a patient from study treatment. If the local coordinator agrees or the investigator insists, the investigator should contact the clinical trial center to inform them of the action and the reasons for it.

배상(Reimbursements)Reimbursements

임상 지역들은 항고혈압 시험에 무작위화, 지질 강하 시험의 무작위화, 연구계획서가 요구된 추적방문 및 각 완성된 연구 종결점의 인원수를 근거로 배상될 것이다. 이러한 지급는 임상시험센터로부터 매달 지급될 것이다. 배상이 위임되기 위해, 연구 형식은 임상시험센터에 제공 되어야 하고, 형식에 관계된 모든 문제들은 해결되어야 하고, 그러한 형식은 연구 데이터베이스에 입력되어야 한다. 연구 종결점인 경우, 배상은 연구 형태, 사망진단서 또는 퇴원 요약지 및 확인을 위한 10% 샘플의 추가적인 문서기록에 따라 부분적으로 지급될 것이다. Clinical areas will be reimbursed based on randomization in antihypertensive trials, randomization of lipid-lowering trials, follow-up visits requiring protocols, and the number of people at each completed study endpoint. These payments will be made monthly from the clinical center. For reimbursement to be delegated, the study format must be provided to the clinical trial center, all issues related to the format to be solved, and such format entered into the research database. At the end of the study, reimbursement will be paid in part according to the study form, death certificate or discharge summary and additional documentation of the 10% sample for confirmation.

데이터 분석Data analysis

ALLHAT의 항고혈압 구성요소의 1차 종결점은 치명적 및 비치명적 CHD를 더한 것이다. 1차 응답변수는 이 발병의 무작위화에서 발전까지의 시간이다. 로그 순위검증[60]은 비이뇨작용 치료그룹과 이뇨작용 치료그룹을 비교하기 위해 사용될 것이다. 모든 원인으로 인한 사망률, 뇌졸증, 관상동맥(CHD+혈관이식절차+입원치료 되는 앙기나)과 심장혈관(CHD+뇌졸증+혈관이식절차+앙기나[입원치료 또는 치료되는]+CHF[입원치료 또는 치료되는]+말초동맥질환[입원치료 또는 외래환자 혈관이식절차])결과 및 말기신장질환의 2차 종결점인 경우, 로그 순위검증은 또한 사용될 것이다. 로그 순위검증은 치명적 및 비치명적 결과에 따르는 다음의 소집단 1) 남자 및 여자, 2)65세 이상 및 65세 미만, 3) 아프리카계 미국인, 4) 당뇨병 및 비당뇨병에 있어서 치료적 차이가 있는지 확인하기 위해 로그순위검증이 또한 사용될 것이다. ECG에 의한 LVH 및 건강과 관련된 삶의 질의 결과인 경우, 치료그룹에서 차이가 있는지 보기위해 비율의 비교가 사용될 것이다. 신장질환의 결과인 경우, 크레아틴의 기울기의 역수는 각 참가자들에 따라 계산될 것이다. 각 치료그룹에 있어서 참가자들의 역수의 가중평균은 계산될 것이고, 이러한 평균은 Laird 및 Ware의 장기간 모델을 사용하는 그룹과 교차로 비교될 것이다[61]. The primary end point of the antihypertensive component of ALLHAT plus fatal and nonfatal CHD. The primary response variable is the time from randomization to development of this outbreak. Log rank validation [60] will be used to compare the nondiuretic and diuretic treatment groups. Mortality due to all causes, stroke, coronary artery (CHD + vascular transplantation + angiogenesis) and cardiovascular (CHD + stroke + vascular transplantation procedure + Anggi [inpatient or treated] + CHF [inpatient treatment or treatment] In the case of peripheral arterial disease [inpatient or outpatient angioplasty] outcome and secondary end point of terminal kidney disease, log rank verification will also be used. Log rank validation is based on fatal and nonfatal outcomes in the following subgroups: 1) male and female, 2) over 65 and under 65, 3) African-American, and 4) diabetic and non-diabetic. Log rank verification will also be used to do this. For outcomes of LVH and health-related quality of life by ECG, a comparison of ratios will be used to see if there is a difference in the treatment group. In the case of kidney disease, the inverse of the creatine slope will be calculated for each participant. The weighted average of the reciprocal of the participants in each treatment group will be calculated and this average will be compared with the group using the long term models of Laird and Ware [61].

ALLHAT의 지질 강하 구성요소의 1차 종결점은 모든 원인으로 인한 사망이다. 1차 반응변수는 무작위화에서 사망까지 이르는 시간이다. 로그순위검증은 지질 강하 치료에 할당된 그룹과 치료되지 않는 그룹을 비교하기 위해 사용될 것이다. 치명적 및 비치명적 CHD, 치명적 및 비치명적 암, 및 원인 특이적 사망률의 2차 종결점인 경우, 로그순위검증은 또한 사용될 것이다. 치명적 및 비치명적 CHD의 결과에 따르는 다음 소집단인 1) 남자 및 여자; 2) 65세 이상 및 65세 미만; 3) 아프리카계 미국인; 4) 당뇨병 및 비당뇨병;에 있어서 치료적 차이가 있는지 확인하기 위해 로그순위검증이 또한 사용될 것이다. ECG에 의한 MI 및 건강과 관련된 삶의 질의 결과인 경우, 치료그룹에 차이가 있는지 보기 위해 비율의 비교가 사용될 것이다. The primary end point of ALLHAT's lipid lowering component is death from all causes. The primary response is the time from randomization to death. Log rank validation will be used to compare the groups assigned to lipid lowering treatment with those not treated. Log rank verification will also be used for secondary endpoints of fatal and nonfatal CHD, fatal and nonfatal cancer, and cause specific mortality. The following subgroups resulting from fatal and nonfatal CHD: 1) men and women; 2) 65 years of age or older and under 65 years of age; 3) African American; 4) Log rank verification will also be used to identify therapeutic differences in diabetes and non-diabetic; For MI by ECG and the results of health-related quality of life, a comparison of ratios will be used to see if there is a difference in the treatment group.

중간 모니터링 및 분석 (연구계획서 부록 2 참조) Interim Monitoring and Analysis (see Annex 2 of the proposal)

중간 모니터링은 임상센터 내부에서 및 전반적 환자의 섭취량, 연구계획서에 대한 센터 충실도, 처리그룹의 기준선 비교도, 발병율에 관한 샘플크기 추정, 교차율, 경쟁적 위험 및 추적조사 실패, 부작용 데이터, 및 1차 및 2차 연구결과에서 처리효과에 초점을 맞출 것이다. 중간 분석은 데이터 안전성 모니터링(DSMB)의 회의와 동시에 진행할 것이다. Interim monitoring includes internal and general patient intake, center fidelity to study protocols, baseline comparability of treatment groups, sample size estimates of incidence rates, crossover rates, competitive risks and follow-up failures, adverse event data, and primary and The second study will focus on treatment effects. Interim analysis will proceed concurrently with the meeting of Data Safety Monitoring (DSMB).

본 발명자들은 DSMB가 고혈압 및 지질 강하 연구[62,63] 둘 모두에서 약물치료 차이점들을 관찰하기 위해 확률단축을 사용하도록 권한다. 이러한 방법에 의해, 대안적 가설(H_a)에 찬성하는 결론은 현 데이터 및 추정되는 H_o이 사실로 주어질 때, 연구의 계획된 종결에서 귀무가설(H_o)을 거절하는 조건적 가능성은 선 명시된 값γ₀이상인 것으로 생각될 수 있다. 대신에, 귀무가설을 찬성하는 결론은 디자인 특이적 대안적 가설 계획 하에 Ho을 거절할 조건적 가능성은 소정의 값 γ₀이하인 것으로 생각될 수 있다. 이러한 절차와 함께, 형태Ⅰ 오류는 α위로(데이타, 관찰한 시간 및 γ₀의 값에서 관찰한 수에 따라) 약간 상승하고 형태Ⅱ 오류는 β위로(다시, 데이타, 관찰한 시간 및 γ_a의 값에서 관찰한 수에 따라) 약간 상승한다. γ의 선택은 DSMB에 의해 결정될 것이다.We recommend that DSMB use probability reduction to observe drug differences in both hypertension and lipid lowering studies [62, 63]. In this way, the conclusions in favor of the alternative hypothesis (H _a ) indicate that the conditional likelihood of rejecting the null hypothesis (H _o ) at the planned conclusion of the study is pre-specified given the current data and the estimated H _o are true. It can be considered that the value γ is ₀ or more. Instead, the conclusions in favor of the null hypothesis can be considered that the conditional likelihood of rejecting Ho under a design specific alternative hypothesis scheme is less than or equal to the predetermined value γ ₀ . With this procedure, Form I errors rise slightly above α (depending on the number observed in data, time observed and values of γ ₀ ) and Form II errors rise above β (again, data, observed time and γ _a Slightly rises depending on the number observed in the value). The choice of γ will be determined by DSMB.

이러한 모니터링 과정은 각 모임의 확률화 및/또는 추적을 계속하거나 종결하려 할 때, DSMB가 해야할 복잡하고 주관적인 결정을 위한 지침서로서 제시된다. This monitoring process is presented as a guide for the complex and subjective decisions that DSMB must make when continuing or terminating the probabilities and / or tracking of each meeting.

고혈압 시험Hypertension test

이번 시험에서, 본 발명자들은 안지오텐신 전환효소억제제와 비교되는 이뇨제, 칼슘채널 차단제와 비교되는 이뇨제, 및 알파억제제와 비교되는 이뇨제와 같이 3가지 비교를 한다. 각 비교는 α=0.019로 하는 Dunnett 과정하의 각 비교의 모니터링 지침서를 갖는다. 도1은 각 비교의 80% 확률적 단축(stochastic curtailment) 경계들을 보여준다. 이러한 보기들은 데이터 안전성 모니터링 위원회 모임의 달력시간에 맞춘 안내시간(예상되는 CHD 발생수에 의해 나눠진 기록된 CHD 발생수)에 달려있을 것이다. In this trial, we make three comparisons: diuretics compared to angiotensin converting enzyme inhibitors, diuretics compared to calcium channel blockers, and diuretics compared to alpha inhibitors. Each comparison has a monitoring guide for each comparison under the Dunnett procedure with α = 0.019. 1 shows 80% stochastic curtailment boundaries of each comparison. These examples will depend on the guided time (the number of recorded CHD occurrences divided by the estimated number of CHD occurrences) aligned with the calendar time of the data safety monitoring committee meeting.

도1. 고혈압 시험의 경계 모니터링- ACE(또는 CCB 또는 알파-차단제*) 대 이뇨제 Figure 1. Boundary Monitoring in Hypertension Testing-ACE (or CCB or Alpha-Blocker *) vs. Diuretics

(*: On January 24, 2000, a recommendation to discontinue the doxazosin arm of the antihypertensive trial was accepted by NHLBI. Please refer to JAMA. 2000; 283:1967-1975.)(*: On January 24, 2000, a recommendation to discontinue the doxazosin arm of the antihypertensive trial was accepted by NHLBI.Please refer to JAMA. 2000; 283: 1967-1975.)

본 발명자들은 또한 효과를 보여줄 분석능의 부족으로 인해 중단하는 규칙 또한 사용하기를 바란다. 여기서 본 발명자들은 또한 확률적 단축 또는 조건적 분석치을 사용하기를 제안한다. 본 발명자들은 제안된 대안적 가설 하에 조건적 분석치가 10% 미만이라면 중단하기를 고려할 것이다. 도 1은 또한 이러한 조건적 분석치의 경계를 보여준다. We also hope to use the rules to abort due to the lack of analytical power to effect. Here we also propose to use stochastic shortening or conditional analysis. We will consider stopping if the conditional analysis is less than 10% under the proposed alternative hypothesis. 1 also shows the boundaries of these conditional analyzes.

전체 사망률은 또한 고혈압 시험에서 측정될 것이다. Total mortality will also be measured in the hypertension test.

지질 강하 시험 Lipid drop test

이번 시험경우에는, α=0.05를 갖는 하나의 비교만을(모든 원인으로 인한 사망률)를 제외하고는 고혈압 시험과 비슷한 과정을 제안할 것이다. 도 2는 모니터링 경계들을 보여준다. In this case, we will propose a procedure similar to the hypertension test except for one comparison with α = 0.05 (mortality due to all causes). 2 shows monitoring boundaries.

도 2. 지질 강하 시험의 경계 모니터링.2. Boundary monitoring of lipid drop tests.

ⅩII. 선두 단계(Vanguard Phase)II. Vanguard Phase

처음 6개월간의 연구는 전체 시험의 선두 단계를 포함한다. 20가지의 진료가 무작위 선출된 (전체 40,000명 중에서) 600명의 환자에게 선두 단계를 수행하기 위해 선택될 것이다. 선두 단계의 목적은 다음과 같다:The first six months of study included the first phase of the full trial. Twenty treatments will be selected to perform the lead steps to 600 patients randomly elected (out of a total of 40,000). The objectives of the first phase are to:

1. 본부 기반의 진료 및 고혈압 진료소에서 외래 고혈압환자를 대상으로 모집 및 추적조사의 실행 가능성을 결정하기 위한 것이다. 1. To determine the feasibility of recruitment and follow-up in outpatient hypertensive patients at headquarters-based care and hypertension clinics.

2. 콜레스테롤 저하 시험에 참가하려는 의지가 있고 항고혈압 시험에 적합한 대상의 비율을 결정하기 위한 것이다.2. To determine the proportion of subjects who are willing to participate in cholesterol-lowering trials and who are eligible for antihypertensive testing.

3. 최소 55% 아프리카계 미국인 참가자들의 모집계획을 가장 효과적으로 하기 위한 것이다.3. The most effective plan for recruiting at least 55% African American participants.

4. 외래 고혈압 환자를 대상으로 항고혈압 및 콜레스테롤 저하 치료요법에 순응도를 최적화 하는 방법을 개발하기 위한 것이다.4. To develop a method for optimizing compliance with antihypertensive and cholesterol-lowering therapies in patients with outpatient hypertension.

5. 본부 기반의 진료에서 외래 고혈압 환자의 이상정체에 대한 계획을 가장 효과적으로 하기 위한 것이다.5. The most effective planning for outpatient congestion of outpatient hypertension in headquarters-based care.

6. 본부 기반의 진료 및 고혈압 진료소에서 표준 끝점 확인방법을 개발하기 위한 것이다. 6. To develop standard endpoint identification methods in headquarters-based care and hypertension clinics.

7 약물 분배, 임상시험심사위원회(Institutional Review Board)승인, 교육, 및 지역코디네이터들의한 활동과 같은 다양한 전략의 효과를 평가하고 최적화하기 위한 것이다.7 To evaluate and optimize the effectiveness of various strategies, such as drug distribution, Institutional Review Board approval, education, and the work of local coordinators.

만약 선두 단계가 이번 연구계획서의 타당성을 세운다면, 필요한 수정들은 행해질 것이며, 추가적인 진료들은 연구에 필요한 모집원을 충족시키 위해 필요 되는 만큼 재모집이 될 것이다. If the lead phase justifies the proposal, the necessary modifications will be made and additional care will be re-assigned as needed to meet the recruitment needed for the study.

ⅩIII. 참고문헌들ⅩIII. References

1. Hypertension prevalence and the status of awareness, treatment and control in the United States: Final report of the subcommittee on definition and prevalence of the 1984 Joint National Committee. Hypertension 1985; 7: 457-468.1. Hypertension prevalence and the status of awareness, treatment and control in the United States: Final report of the subcommittee on definition and prevalence of the 1984 Joint National Committee. Hypertension 1985; 7: 457-468.

2.Stason WB. Cost and quality trade-offs in the treatment of hypertension. Hypertension 1989; 13(SupplⅠ) :I-145--I-148.2.Stason WB. Cost and quality trade-offs in the treatment of hypertension. Hypertension 1989; 13 (SupplⅠ): I-145--I-148.

3. MacMahon SW, Cutler JA, Furberg CD, et al. The effects of drug treatment for hypertension on morbidity and mortality from cardiovascular disease: A review of randomized controlled trials. Prog Cardiovasc Dis 1986; XXIX (3,Suppl 1): 99-119.3. MacMahon SW, Cutler JA, Furberg CD, et al. The effects of drug treatment for hypertension on morbidity and mortality from cardiovascular disease: A review of randomized controlled trials. Prog Cardiovasc Dis 1986; XXIX (3, Suppl 1): 99-119.

4. MacMahon S, Cutler JA, Stamler J. Antihypertensive drug treatment : Potential, expected, and observed effects on vascular disease. Hypertension 1990; 335: 827-838.MacMahon S, Cutler JA, Stamler J. Antihypertensive drug treatment: Potential, expected, and observed effects on vascular disease. Hypertension 1990; 335: 827-838.

5. Collins R, Peto R, MacMahon S, et al. Blood pressure, stroke, and coronary heart disease. Part 2: Short-term reductions in blood pressure: Overview of randomized drug trials in their epidemiological context. Lancet 1990;335 :827-838.5. Collins R, Peto R, Mac Mahon S, et al. Blood pressure, stroke, and coronary heart disease. Part 2: Short-term reductions in blood pressure: Overview of randomized drug trials in their epidemiological context. Lancet 1990; 335: 827-838.

6. SHEP Cooperative Research Group. Prevention of stroke by antihypertensive drug treatment in older persons with isolated systolic hypertension: Final results of the Systolic Hypertension in the Elderly Program (SHEP). JAMA 1991 ;265 : 3255-3264.6. SHEP Cooperative Research Group. Prevention of stroke by antihypertensive drug treatment in older persons with isolated systolic hypertension: Final results of the Systolic Hypertension in the Elderly Program (SHEP). JAMA 1991; 265: 3255-3264.

7. Cohen JD, Neaton JD, Prineas RJ, Daniels KA for the MRFIT Research Group. Diuretics, serum potassium, and ventricular arrhythmias in the Multiple Risk Factor Intervention Trial. Am J Cardiol 1987;60 : 548-554.7. Cohen JD, Neaton JD, Prineas RJ, Daniels KA for the MRFIT Research Group. Diuretics, serum potassium, and ventricular arrhythmias in the Multiple Risk Factor Intervention Trial. Am J Cardiol 1987; 60: 548-554.

8. Ferrari P, Rosman J, Weidman P. Antihypertensive agents, serum lipoproteins, and glucose metabolism. Am J Cardiol 1991 ; 67: 26B-35B.8.Ferrari P, Rosman J, Weidman P. Antihypertensive agents, serum lipoproteins, and glucose metabolism. Am J Cardiol 1991; 67: 26B-35B.

9.1988 Report of the Joint National Committee on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure. Arch Int Med 1988 ; 148: 1023-1038.9.1988 Report of the Joint National Committee on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure. Arch Int Med 1988; 148: 1023-1038.

10. National High Blood Pressure Education Program. The Fifth Report of the Joint National Committee on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure. Arch Int Med 1993 ; 153:154-183.10.National High Blood Pressure Education Program. The Fifth Report of the Joint National Committee on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure. Arch Int Med 1993; 153: 154-183.

11. Furberg CD, Cutler JA. Diuretic agents versus beta-blockers : Comparisons of effects on mortality, stroke, and coronary events. Hypertension 1989; 13 (Suppl I) : I-57--I-61.Furberg CD, Cutler JA. Diuretic agents versus beta-blockers: Comparisons of effects on mortality, stroke, and coronary events. Hypertension 1989; 13 (Suppl I): I-57--I-61.

12. Held PH, Yusuf S, Furberg CD. Calcium channel blockers in acute myocardial infarction and unstable angina: An overview. Brit Med J 1989; 299: 1187-1192.12. Held PH, Yusuf S, Furberg CD. Calcium channel blockers in acute myocardial infarction and unstable angina: An overview. Brit Med J 1989; 299: 1187-1192.

13. Yusuf S, Held P, Furberg C. Update of effects of calcium antagonists in myocardial infarction or angina in light of the second Danish Verapamil Infarction Trial(DAVIT-II) and other recent studies. Am J Cardiol 1991 ; 67: 1295-1297.13. Yusuf S, Held P, Furberg C. Update of effects of calcium antagonists in myocardial infarction or angina in light of the second Danish Verapamil Infarction Trial (DAVIT-II) and other recent studies. Am J Cardiol 1991; 67: 1295-1297.

14. Messerli FH, Oren S, Grossman E. Left ventricular hypertrophy and antihypertensive therapy. Drags 1988 ;35(Suppl 5) : 27-33.14. Messerli FH, Oren S, Grossman E. Left ventricular hypertrophy and antihypertensive therapy. Drags 1988; 35 (Suppl 5): 27-33.

15. Yusuf S, Wittes J, Friedman L. Overview of results of randomized clinical trials in heart disease. I. Treatments following myocardial infarction. JAMA 1988; 260: 2088-2093.15.Yusuf S, Wittes J, Friedman L. Overview of results of randomized clinical trials in heart disease. I. Treatments following myocardial infarction. JAMA 1988; 260: 2088-2093.

16. The SOLVD Investigators. Effect of enalapril on survival in patients with reduced left ventricular ejection fractions and congestive heart failure. N Engl J Med 1991; 325 :293-302.16. The SOLVD Investigators. Effect of enalapril on survival in patients with reduced left ventricular ejection fractions and congestive heart failure. N Engl J Med 1991; 325: 293-302.

17. The SOLVD Investigators. Effect of enalapril on mortality and the development of heart failure in asymptomatic patients with reduced left ventricular ejection fractions. N Enal J Med 1992; 327: 685-691.17. The SOLVD Investigators. Effect of enalapril on mortality and the development of heart failure in asymptomatic patients with reduced left ventricular ejection fractions. N Enal J Med 1992; 327: 685-691.

18. Chobanian AV, Haudenschild CC, Nickerson C, et al. Anti-atherogenic effect of captopril in the Watanabe heritable hyperlipidemic rabbit. Hypertension 1990 ; 15:327-331.18. Chobanian AV, Haudenschild CC, Nickerson C, et al. Anti-atherogenic effect of captopril in the Watanabe heritable hyperlipidemic rabbit. Hypertension 1990; 15: 327-331.

19. Neaton JD, Grimm RH Jr, Prineas RJ, et al. for the Treatment of Mild Hypertension Study Research Group. Treatment of Mild Hypertension Study: final results. JAMA 1993 ; 270: 713-724.19. Neaton JD, Grimm RH Jr, Prineas RJ, et al. for the Treatment of Mild Hypertension Study Research Group. Treatment of Mild Hypertension Study: final results. JAMA 1993; 270: 713-724.

20. Pool JL. Effects of doxazosin on serum lipids : A review of the clinical data and molecular basis for altered lipid metabolism. Am Heart J 1991; 121: 251-259.20. Pool JL. Effects of doxazosin on serum lipids: A review of the clinical data and molecular basis for altered lipid metabolism. Am Heart J 1991; 121: 251-259.

21. Lithell H. Effects of antihypertensive drugs on insulin, glucose and lipid metabolism. Diabetes Care 1991 ; 14: 203-209.21.Lithell H. Effects of antihypertensive drugs on insulin, glucose and lipid metabolism. Diabetes Care 1991; 14: 203-209.

22. Sowers J et al. The effects of doxazosin on blood pressure, glucose tolerance and insulin metabolism in patients with mild-to-moderate hypertension and type II diabetes mellitus. Presented at the Inter-American Society of Hypertension, April1993.22. Sowers J et al. The effects of doxazosin on blood pressure, glucose tolerance and insulin metabolism in patients with mild-to-moderate hypertension and type II diabetes mellitus. Presented at the Inter-American Society of Hypertension, April 1993.

23. Grimm et al. Alpha blockade and diuretic treatment of hypertension : A double-blind randomized comparison of doxazosin and hydrochlorothiazide. Presented at the American Society of Hypertension, May 1992.23. Grimm et al. Alpha blockade and diuretic treatment of hypertension: A double-blind randomized comparison of doxazosin and hydrochlorothiazide. Presented at the American Society of Hypertension, May 1992.

24. DeQuattro et al. Neurogenic factors in primary hypertension: Analpha-receptor blocker-doxazosin-lowers stress and resting blood pressure. Presented at the American Heart Association65th Scientific Sessions, November 1992.24. DeQuattro et al. Neurogenic factors in primary hypertension: Analpha-receptor blocker-doxazosin-lowers stress and resting blood pressure. Presented at the American Heart Association 65th Scientific Sessions, November 1992.

25. Hemandez RH et al. Evidence of an antiplatelet aggregation in normotensive subjects and patients with hypertension: An in-vitro study. Am Heart J 1991 ; 121 : 389-394.25. Hemandez RH et al. Evidence of an antiplatelet aggregation in normotensive subjects and patients with hypertension: An in-vitro study. Am Heart J 1991; 121: 389-394.

26. Hernandez RH et al. Evidence of an antiplatelet aggregation action of doxazosin in patients with hypertension: An ex-vivo study. Am Heart J 1991 ; 121 : 395-401.26. Hernandez RH et al. Evidence of an antiplatelet aggregation action of doxazosin in patients with hypertension: An ex-vivo study. Am Heart J 1991; 121: 395-401.

27. Jansson JH. Effects of doxazosin and atentolol on the fibrinolytic system in patients with hypertension and elevated serum cholesterol. Eur J Clin Pharmacol 1991; 40: 321-326.27.Jansson JH. Effects of doxazosin and atentolol on the fibrinolytic system in patients with hypertension and elevated serum cholesterol. Eur J Clin Pharmacol 1991; 40: 321-326.

28. Materson BJ, Reda DJ, Cushman WC, et al. for the VA Cooperative Study Group on Antihypertensive Agents. Single-drug therapy for hypertension in men: a comparison of six antihypertensive agents with placebo. NEngl J Med 1993 ; 328: 914-921.28. Materson BJ, Reda DJ, Cushman WC, et al. for the VA Cooperative Study Group on Antihypertensive Agents. Single-drug therapy for hypertension in men: a comparison of six antihypertensive agents with placebo. N Engl J Med 1993; 328: 914-921.

29. Report of the British Hypertension Society Working Party.Treating mild hypertension: Agreement from the large trials. Br Med J 1989; 298: 694-698.29. Report of the British Hypertension Society Working Party.Treating mild hypertension: Agreement from the large trials. Br Med J 1989; 298: 694-698.

30. Zusman RM. Alternatives to traditional antihypertensive therapy. Hypertension 1986 ; 8:837-842.30. Zusman RM. Alternatives to traditional antihypertensive therapy. Hypertension 1986; 8: 837-842.

31. O'Kelly BF, Massie BM, Tubau JF, Szlacbcic J. Coronary morbidity and mortality, pre-existing silent coronary artery disease, and mild hypertension. Annals Intern Med 1989; 110: 1017-1026.31.O'Kelly BF, Massie BM, Tubau JF, Szlacbcic J. Coronary morbidity and mortality, pre-existing silent coronary artery disease, and mild hypertension. Annals Intern Med 1989; 110: 1017-1026.

32. National Heart, Lung, and Blood Institute Report of the Task Force on Research in Hypertension. U. S. Department of Health and Human Services, Public Health Service, National Institutes of Health, May,1991.32.National Heart, Lung, and Blood Institute Report of the Task Force on Research in Hypertension. U. S. Department of Health and Human Services, Public Health Service, National Institutes of Health, May, 1991.

33. National Center for Health Statistics. Health. United States. 1988. DHHS Publication No. : (PHS) 89-1232. Public Health Service. Washington, D.C. U.S. Government Printing Office, March, 1989,p.99.33. National Center for Health Statistics. Health. United States. 1988 . DHHS Publication No. (PHS) 89-1232. Public Health Service. Washington, DCUS Government Printing Office, March, 1989, p. 99.

34. Whittle JC, Whelton PK, Seidler AJ, Klag MJ. Does racial variation in risk factors explain black-white differences in the incidence of hypertensive end-stage renal disease? Arch Intern Med 1991 ; 151:1359-1364.34. Whittle JC, Whelton PK, Seidler AJ, Klag MJ. Does racial variation in risk factors explain black-white differences in the incidence of hypertensive end-stage renal disease? Arch Intern Med 1991; 151: 1359-1364.

35. NIH Consensus Conference. Lowering blood cholesterol to prevent heart disease. JAMA 1985; 253: 2080-2086.35. NIH Consensus Conference. Lowering blood cholesterol to prevent heart disease. JAMA 1985; 253: 2080-2086.

36. Lipid Research Clinics Investigators. The Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention Trial. Results.1.Reduction in incidence of coronary heart disease. JAMA 1984; 251:351-364.36. Lipid Research Clinics Investigators. The Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention Trial. Reduction in incidence of coronary heart disease. JAMA 1984; 251: 351-364.

37. Prick MH,Elo O, Heinonen O, et al. Helsinki Heart Study: Primary-prevention trial with gemfibrozil in middle-aged men withdyslipidemia. Safety of treatment, changes in risk factors, and incidence of coronary heart disease. N Engl J Med 1987; 317: 1237-1245.37. Prick MH, Elo O, Heinonen O, et al. Helsinki Heart Study: Primary-prevention trial with gemfibrozil in middle-aged men withdyslipidemia. Safety of treatment, changes in risk factors, and incidence of coronary heart disease. N Engl J Med 1987; 317: 1237-1245.

38. Holme I. An analysis of randomized trials evaluating the effect of cholesterol reduction on total mortality and coronary heart disease incidence. Circulation 1990; 82: 1916-1924.38. Holme I. An analysis of randomized trials evaluating the effect of cholesterol reduction on total mortality and coronary heart disease incidence. Circulation 1990; 82: 1916-1924.

39. Ravnskov U. Cholesterol lowering trials in coronary heart disease: frequency of citation and outcome. Br Med J 1992 ; 305:15-19.39.Ravnskov U. Cholesterol lowering trials in coronary heart disease: frequency of citation and outcome. Br Med J 1992; 305: 15-19.

40. Rossouw JE, Lewis B, Rifkind BR. The value of lowering cholesterol after myocardial infarction. N Engl J Med 1990; 323: 1112-1119.40. Rossouw JE, Lewis B, Rifkind BR. The value of lowering cholesterol after myocardial infarction. N Engl J Med 1990; 323: 1112-1119.

41. Buchwald H, Varco RL, Mills JP, et al. Effect of partial ileal bypass surgery on morbidity and mortality from coronary heart disease in patients with hypercholesterolemia. Report of the Program on the Surgical Control of Hypercholesterolemia (POSCH). N Engl J Med 1990 ;323 :946-955.41. Buchwald H, Varco RL, Mills JP, et al. Effect of partial ileal bypass surgery on morbidity and mortality from coronary heart disease in patients with hypercholesterolemia. Report of the Program on the Surgical Control of Hypercholesterolemia (POSCH). N Engl J Med 1990; 323: 946-955.

42. Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. Summary of the second report of the Nation Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment PanelII). JAMA 1993 ; 269: 3015-3023.42. Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. Summary of the second report of the Nation Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel II). JAMA 1993; 269: 3015-3023.

43. Feinlieb M, Gillum RF. Coronary heart disease in the elderly: The magnitude of the problem in the United States. In Wenger NK, Furberg CD, Pitt E (eds): Coronary Heart Disease in the Elderly. New York, Elsevier,1986, pp.29-59.43. Feinlieb M, Gillum RF. Coronary heart disease in the elderly: The magnitude of the problem in the United States. In Wenger NK, Furberg CD, Pitt E (eds): Coronary Heart Disease in the Elderly . New York, Elsevier, 1986, pp. 29-59.

44. Muldoon MF, Manuck SB, Mathews KA. Lowering cholesterol concentrations and mortality : A quantitative review of primary prevention trials. Br Med J 1990 ; 301: 309-314.44. Muldoon MF, Manuck SB, Mathews KA. Lowering cholesterol concentrations and mortality: A quantitative review of primary prevention trials. Br Med J 1990; 301: 309-314.

45. Canner PL, Berge KG, Wenger NK, et al for the Coronary Drug Project Research Group. Fifteen year mortality in Coronary Drug Project patients: Long term benefit with niacin. J Am Coll Cardiol 1986 ; 8: 1245-1255.45. Canner PL, Berge KG, Wenger NK, et al for the Coronary Drug Project Research Group. Fifteen year mortality in Coronary Drug Project patients: Long term benefit with niacin. J Am Coll Cardiol 1986; 8: 1245-1255.

46. Jacobs D, Blackburn H, Higgins M, et al. Report of the conference on low blood cholesterol : mortality associations. Circulation 1992 ; 86:1046-1060.46. Jacobs D, Blackburn H, Higgins M, et al. Report of the conference on low blood cholesterol: mortality associations. Circulation 1992; 86: 1046-1060.

47. The Lipid Research Clinics Investigators. The Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention Trial: Results of Six Years of Post-Trial Follow-Up. Arch Int Med 1992;152 : 1399-1410.47. The Lipid Research Clinics Investigators. The Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention Trial: Results of Six Years of Post-Trial Follow-Up. Arch Int Med 1992; 152: 1399-1410.

48. Anderson KM, Castelli WP, Levy D. Cholesterol and mortality: 30 years of follow-up from the Framingham Study. J Am Med Assoc 1987; 257: 2176-2180.48. Anderson KM, Castelli WP, Levy D. Cholesterol and mortality: 30 years of follow-up from the Framingham Study. J Am Med Assoc 1987; 257: 2176-2180.

49. Stamler J, Wentworth D, Neaton JD, for the MRFIT Research Group. Is relationship between serum cholesterol and risk of premature death from coronary heart disease continuous and graded? Findings in 356,222 primary screenees of the multiple risk factor intervention trial(MRFIT). JAMA 1987; 256: 2823-2828.49. Stamler J, Wentworth D, Neaton JD, for the MRFIT Research Group. Is relationship between serum cholesterol and risk of premature death from coronary heart disease continuous and graded? Findings in 356,222 primary screenees of the multiple risk factor intervention trial (MRFIT). JAMA 1987; 256: 2823-2828.

50. Manolio TA, Pearson TA, Wenger NK, Barrett-Connor E, Payne GH,Harlan, WH.50. Manolio TA, Pearson TA, Wenger NK, Barrett-Connor E, Payne GH, Harlan, WH.

Cholesterol and heart disease in older persons and women: review of an NHLBI workshop. Ann Epidemiol 1992; 2: 161-176Cholesterol and heart disease in older persons and women: review of an NHLBI workshop. Ann Epidemiol 1992; 2: 161-176

51. Gordon DJ, Rifkind BM. Cholesterol-lowering and the older patient. Am J Cardiol 1989 ; 63:48H-52H.51. Gordon DJ, Rifkind BM. Cholesterol-lowering and the older patient. Am J Cardiol 1989; 63: 48H-52H.

52. Hoeg JM, Brewer HB. 3-hydroxy-3-methyglutaryl coenzyme A (HMG CoA) reductase inhibitors in the treatment of hypercholesterolemia. J Am Med Assoc 1987; 258:3532-3536.52. Hoeg JM, Brewer HB. 3-hydroxy-3-methyglutaryl coenzyme A (HMG CoA) reductase inhibitors in the treatment of hypercholesterolemia. J Am Med Assoc 1987; 258: 3532-3536.

53. Gordon DJ, Rifkind BM. 3-hydroxy-3-methyglutaryl coenzyme A (HMG CoA) reductase inhibitors : a new class of cholesterol-lowering agents. Ann Intern Med 1987; 107: 759-761.53. Gordon DJ, Rifkind BM. 3-hydroxy-3-methyglutaryl coenzyme A (HMG CoA) reductase inhibitors: a new class of cholesterol-lowering agents. Ann Intern Med 1987; 107: 759-761.

54. Grundy SM. HMG-CoA reductase inhibitors for treatmentof hypercholesterolemia. N Engl J Med 1988 ; 319:24-33.54. Grundy SM. HMG-CoA reductase inhibitors for treatmentof hypercholesterolemia. N Engl J Med 1988; 319: 24-33.

55. BradfordRH, Shear CL, Chremos AN, Dujovne C, Downton M, Franklin FA, GouldAL, Hesney M,Higgins J, Hurley DP,LangendorferA, Nash DT, Pool JL, Schnaper H. Expanded Clinical Evaluation of Lovastatin (EXCEL) results. I. Efficacy in modifying plasma lipoproteins and adverse event profile in 8245 patients with moderate hypercholesterolemia. Arch Intern Med 1991 ; 151:43-49.55.Bradford RH, Shear CL, Chremos AN, Dujovne C, Downton M, Franklin FA, GouldAL, Hesney M, Higgins J, Hurley DP, Langendorfer A, Nash DT, Pool JL, Schnaper H. Expanded Clinical Evaluation of Lovastatin (EXCEL) results . I. Efficacy in modifying plasma lipoproteins and adverse event profile in 8245 patients with moderate hypercholesterolemia. Arch Intern Med 1991; 151: 43-49.

56. Brown G, Albers JJ, Fisher LD, Schaefer SM, Lin JT, Kaplan C, Zhao XQ, Bisson BD, Fitzpatrick VF, Dodge HT. Regression of coronary artery disease as a result of intensive lipid lowering therapy in men with high levels of apolipoprotein B. N Engl J Med 1990; 323: 1289-1298.56. Brown G, Albers JJ, Fisher LD, Schaefer SM, Lin JT, Kaplan C, Zhao XQ, Bisson BD, Fitzpatrick VF, Dodge HT. Regression of coronary artery disease as a result of intensive lipid lowering therapy in men with high levels of apolipoprotein B. N Engl J Med 1990; 323: 1289-1298.

57. Kane JP, Malloy MJ, Ports TA, Phillips NR, Diehl JC, Havel RJ. Regression of coronary artery disease during treatment of familial hypercholesterolemia with combined drug regimens. JAMA 1990; 284: 3007-3012.57.Kane JP, Malloy MJ, Ports TA, Phillips NR, Diehl JC, Havel RJ. Regression of coronary artery disease during treatment of familial hypercholesterolemia with combined drug regimens. JAMA 1990; 284: 3007-3012.

58. LaRosa J, Applegate W, Crouse J, Hunninghake D, Grimm R, Knopp R, Eckfeldt J, DavisC, Gordon D. Cholesterol lowering in the elderly-Results of the Cholesterol Reduction in Seniors Program (CRISP) Pilot Study. Arch Intern Med 1994, 154 : 529-539.58. LaRosa J, Applegate W, Crouse J, Hunninghake D, Grimm R, Knopp R, Eckfeldt J, Davis C, Gordon D. Cholesterol lowering in the elderly-Results of the Cholesterol Reduction in Seniors Program (CRISP) Pilot Study. Arch Intern Med 1994, 154: 529-539.

59. Stamler J, Stamler R, Neaton J. Blood pressure, systolic and diastolic, and cardiovascular risks. U.S. population data. Arch Intern Med 1993; 153:598-615.59. Stamler J, Stamler R, Neaton J. Blood pressure, systolic and diastolic, and cardiovascular risks. U.S. population data. Arch Intern Med 1993; 153: 598-615.

60. Mantel N. Evaluation of survival data and two new rank order statistics arising in its consideration. Cancer Chemother Rep. 1966 ; 50: 163-170.60. Mantel N. Evaluation of survival data and two new rank order statistics arising in its consideration. Cancer Chemother Rep . 1966; 50: 163-170.

61. Laird NM, Ware JH. Random effects models for longitudinal data. Biometrics 1982 ; 38: 963-974.61. Laird NM, Ware JH. Random effects models for longitudinal data. Biometrics 1982; 38: 963-974.

62. Lan KKG and Wittes J. The B-value : A tool for monitoring data. Biometrics1988 ; 44: 579-585.62. Lan KKG and Wittes J. The B-value: A tool for monitoring data. Biometrics 1988; 44: 579-585.

63. Davis BR and Hardy RJ. Upper bounds for type I and type II error rates in conditional power calculations. Communications in Statistics 1990; A19 (10): 3571-3584.63. Davis BR and Hardy RJ. Upper bounds for type I and type II error rates in conditional power calculations. Communications in Statistics 1990; A 19 (10): 3571-3584.

부록 Ⅰ : 샘플 크기 연산(Sample Size Calculateions). Appendix I: Sample Size Calculateions.

ALLHAT을 위한 연산은 항고혈압(AH) 및 지질 강하(LL) 성분을 분리하여 수행되었다. AH 성분인 경우, 분석치은 이뇨제 암(arms)과 전체적인 타입1 불량률 .05을 사용하는 다른 암들과의 양쪽 꼬리(two-tailed) 비교를 근거로 연산되었다. 이것은 다중비교를 위한 Dunnett 타입 조절장치를 사용하여 완성되었다. LL 성분의 경우, 단일 비교만 있어서, 어떤 조절장치도 요구되지 않았다. The calculation for ALLHAT was performed by separating the antihypertensive (AH) and lipid lowering (LL) components. For the AH component, the analysis was calculated based on a two-tailed comparison between diuretic arms and other cancers using the overall Type 1 defective rate .05. This was accomplished using Dunnett type controls for multiple comparisons. For the LL component, there was only a single comparison, so no controls were required.

ALLHAT을 위한 동력을 평가하기 위해, 본 발명자들은 예상발병률, 치료효과, 및 경쟁적 위험 또는 다른 이유들로부터 추적의 교차률 및 손실률을 명시해야한다. To assess the drivers for ALLHAT, we must specify the rate of crossover and loss of follow-up from expected incidence, therapeutic effects, and competitive risks or other reasons.

항고혈압제의 성분Antihypertensive Components

본 발명자들은 1년에 약 1.35%(6년간 대략 7.8%의 비율)가 되게 하기 위해 이뇨제 암에 CHD비율을 어림잡아 평가했다. 이것은 프래밍함(Framingham)12, 프래밍함 16 및 HDFP의 데이터에 적용된 지수 회기모델에 근거하였다. 본 발명자들은 최근 MI 환자를 제외하며(2년 이내), 45에서 75세의 모든 고혈압 환자의 프레밍함 데이터로부터 포함하였다. 그 모델의 변수들로는 나이, 성별 및 환자가 높은 위험에 노출여부를 포함하였다. 비율은 남성의 평균나이를 67세로 하고 57%의 발병률로 조절되었다. 비슷한 분석이 50세 이상인 환자를 포함하는 HDFP에서 행해졌다. HDFP의 계단식 및 참조된 관리 코호트(cohort)는 따로 분석되었다. 다음 감소상태는 장기적 추세 및 건강한 지원자로 적용되었다. We estimated CHD rates for diuretic cancer to be about 1.35% per year (approximately 7.8% for 6 years). This was based on an exponential regression model applied to the data of Framingham 12, Framingham 16 and HDFP. We excluded recent MI patients (within 2 years) and included from framing data of all hypertensive patients aged 45 to 75 years. Variables in the model included age, gender and whether the patient was at high risk. The rate was adjusted to an incidence of 57% with a mean age of 67 years. Similar analyzes were performed in HDFP, including patients older than 50 years. The cascading and referenced management cohorts of HDFP were analyzed separately. The following declines were applied as long-term trends and healthy volunteers.

예를 들어, 프래밍함 12의 지수 회귀의 연간 평가된 발병률에 (1-1/2)(1-1/4) =3/8이다. 장기적 추세 및 건강한 지원자에서 조절된 지수 회귀들에 근거하여 추정된 발병률은 다음과 같다:For example, (1-1 / 2) (1-1 / 4) = 3/8 in the annual estimated incidence of exponential regression of Framingham 12. Based on long-term trends and controlled index regressions in healthy volunteers, the estimated incidence is:

본 발명자들은 연간 1.35%의 CHD 비율이 합리적인 것으로 보았다. SHEP 비율은 다고 높았다. SHEP 비율은 자동으로 건강한 지원자의 효과를 반영하고, 최근 시험이었기 때문에 그것의 비율은 장기적 추세 조절을 덜 필요로 하였다. 본 발명자들은 연간 1.05%에서 1.65%의 발병률의 범위를 검토하여 결정하였다. The inventors found that the CHD ratio of 1.35% per year was reasonable. SHEP rate was high. The SHEP rate automatically reflects the effect of healthy volunteers, and since it was a recent trial, its rate needed less long-term trend control. The inventors have determined by examining a range of incidence rates of 1.05% to 1.65% per year.

교차율은 TOMHS로부터 추정되었다. 본 발명자들은 시간-의존형 마코브(markov)모델을 데이터에 맞췄다. 첫 3년 동안에 다른 약물치료에 대한 2.75%의 교차율의 변화 및 마지막 3년 동안 6%를 추정하는 모델이 잘 맞는 것으로 보인다(도 1 참조). 이러한 모델 하에, 환자의 약 24%는 6년간 최소 한번 다른 약물로 교차할 것이고, 환자의 약 21%는 6년째 말에 다른 약물로 옮길 것이다. 비록 다른 항고혈압제 일부가 어떤 좋은 효과는 주지 못하더라도 다른 활성 항고혈압 약물로 옮긴 이뇨제 암의 환자는 발병률이 감소될 것으로 추정된다. 비록 다른 항고혈압 약물로 옮긴 환자들이 이미 그 약물에 배정된 환자들만큼 효과가 있을 지라고 다른 항고혈압 약물로 옮긴 활성 항고혈압 암에 있는 환자는 이뇨제 암과 일치하는 발병률이 증가될 것으로 추정된다. 환자는 옮길 수 있고 원래대로 돌아갈 수 있다. 다양한 차선의 항고혈압 약물 중에 선택하는 것에 지체되어 있기 때문에 다른 어떤 약물을 전혀 복용하지 않는 소수의 환자가 있을 것으로 본 발명자들은 가정한다. 이러한 가정은 다소 반보수적이지만, 앞서 언급한 보수적 가정에 의해 보충될 것으로 본 발명자들은 생각한다. 본 발명자들은 또한 최소 한번에 각각 옮기는 22% 및 26%인 비율을 검토했다. 이러한 것은 6년말에 다른 약물치료를 받는 약 20% 및 22.5%의 환자와 일치한다. 나중 비율은 꽤 보수적으로 나타났다. 최소 한번 교차한 22%, 24% 및 26%의 비율은 지금부터 각각 1, 2 및 3으로 언급될 것이다. Crossover rates were estimated from TOMHS. We fit a time-dependent markov model to the data. The model of estimating a change of 2.75% crossover for other drug treatments in the first three years and 6% in the last three years seems to fit well (see Figure 1). Under this model, about 24% of patients will cross over to another drug at least once in six years, and about 21% of patients will move to another drug at the end of six years. Although some of the other antihypertensive drugs do not have any good effect, it is estimated that patients with diuretic cancer who have transferred to other active antihypertensive drugs will have reduced incidence. Although patients who have transferred to other antihypertensive drugs will be as effective as those already assigned to the drug, patients with active antihypertensive cancer who have transferred to other antihypertensive drugs are expected to increase incidence consistent with diuretic cancer. The patient can move and return to normal. We hypothesize that there will be a small number of patients who do not take any other drugs at all because of the delay in choosing among the various suboptimal antihypertensive drugs. This assumption is somewhat semi-conservative, but we believe it will be supplemented by the conservative assumptions mentioned above. The inventors also examined the rates of 22% and 26%, respectively, transferring at least once. This is consistent with about 20% and 22.5% of patients receiving other medications at the end of 6 years. Later ratios were quite conservative. The proportions of 22%, 24% and 26% crossed at least once will now be referred to as 1, 2 and 3 respectively.

경쟁적 위험으로부터의 감소는 6년에 걸쳐 대략 8%로 추정되었다. 이것은 다른 심장혈관 사망률(6년에 걸쳐 2.6%) 및 비심장혈관 사망률(6년에 걸쳐 5.4%)로 구성되었다. 이러한 비율은 1차 종결점의 발병률이 계산된 방법과 비슷한 방식으로 연산되었다. 건강한 지원자 및 장기적 추세에도 똑같이 적용되었다. 본 발명자들은 추적조사를 감소시키기 위해 일년에 약 1.5%를 추가하였고, 총 약 6년간 16.8%의 감소율을 얻었다. 본 발명자들은 16.8%ㅁ 1.5%인 두개의 다른 감소율을 고려하였다. 11.8%, 16.8% 및 21.8%인 세 개의 감소율은 지금부터 감소율 1, 2 및 3으로 언급될 것이다. The reduction from competitive risk was estimated at approximately 8% over six years. It consisted of other cardiovascular mortality rates (2.6% over 6 years) and non-cardiovascular mortality rates (5.4% over 6 years). This ratio was calculated in a similar manner to how the incidence of primary endpoints was calculated. The same applies to healthy volunteers and long-term trends. We added about 1.5% a year to reduce follow-up and achieved a reduction rate of 16.8% over a total of about 6 years. We considered two different reduction rates of 16.8% W 1.5%. Three reduction rates of 11.8%, 16.8% and 21.8% will now be referred to as reduction rates 1, 2 and 3.

AH 성분을 위한 분석치를 산출하기 위해서 본 발명자들은 또한 LL 성분를 고려해야만 했다. LL의 성분에 적합한 환자들이 대략 적합하지 않는 환자들과 같은 위험에 있다는 것은 HDFP 및 프래밍함에 나타났다. 따라서 본 발명자들은 이러한 가정을 만들었다. 항고혈압 약물치료 효과를 생각하기 전에, 본 발명자들은 콜레스테롤 저하의 유익한 효과를 위해 LL 활성 암에서 발병률을 25% 로 감소시켰다. 모든 LL활성 환자들이 그 약에 익숙해 있고 그것의 유익한 모든 효과가 받을 것이라 본 발명자들은 추정한 것에 보수적인 것을 주의해야 한다. 본 발명자들은 40,000 ALLHAT 환자들 중에 20,000이 LL 성분에 속할 것이라 가정했다. To calculate the assay for the AH component, we also had to consider the LL component. It has been shown in HDFP and framing that patients who fit the components of the LL are at about the same risk as those who are not very suitable. We therefore made this assumption. Before considering the antihypertensive pharmacotherapeutic effects, we reduced the incidence to 25% in LL activated cancers for the beneficial effect of cholesterol lowering. We should note that all LL active patients are familiar with the drug and that all of its beneficial effects will be conservative. We assumed that 20,000 of 40,000 ALLHAT patients would belong to the LL component.

활성 항고혈압 암에서 발병률이 20% 있을 것이라 가정했다. 그리고 본 발명자들은 다음을 근거로 하여 분석치를 산출하였다: It was assumed that there was a 20% incidence in active antihypertensive cancers. The inventors then calculated analytical values based on the following:

1) 이뇨제 및 치료 암에의 환자의 최적할당은, 즉 이뇨제 암에서 환자의 수 대 각기 다른 AH 암에서 환자의 수의 비율은: (총 # 암-1)^1/2=√3(표 2.3 참조)이 되어야한다.1) The optimal allocation of patients to diuretic and therapeutic cancers is the ratio of the number of patients in diuretic cancer to the number of patients in different AH cancers: (total # cancer-1) ^1/2 = √3 (Table 2.3 ).

2) 각 치료제와 이뇨제의 비교를 위한 조절(대략 c=2.37의 조절된 임계치)2) adjustment for comparison of each treatment with diuretics (adjusted threshold of approximately c = 2.37)

본 발명자들은 연 발병률, 교차률 및 감소률을 근거로 시험 발병률을 평가하는 컴퓨터 프로그램을 사용하였다. 본 발명자들은 LL 활성 및 LL 플라시보 암에서 환자들에게 각각 상기 프로그램을 적용하였다. 표 2.3에 명시된 값들 및 환자의 분배량을 기초로 하여, 본 발명자들은 이뇨제 암 및 다른 AH 암들의 시험 발병률을 얻었다. 예를 들어, 대략 0.0135의 연간 발병률, 교차률 2 및 감소율 2를 사용하여, 본 발명자들은 시험 발병률이 다음과 같음을 평가하였다:We used a computer program to evaluate test incidence based on annual incidence, crossover rate and reduction rate. We applied the program to patients in LL activity and LL placebo cancer, respectively. Based on the values specified in Table 2.3 and the patient's dose, we obtained a test incidence of diuretic and other AH cancers. For example, using an annual incidence rate, crossover rate 2 and reduction rate 2 of approximately 0.0135, we assessed that the test incidence rate was as follows:

본 발명자들은 p₀=(0.0710)(0.75)+(0.0537)(0.25)=0.0667 및 p₁=(0.0595)(0.75)+(0.0449)(0.25)=0.0559가 되기 위해 이뇨제 암 및 다른 AH 암에서 전체 발병률을 추정하였다.We have found in diuretic and other AH cancers to be p ₀ = (0.0710) (0.75) + (0.0537) (0.25) = 0.0667 and p ₁ = (0.0595) (0.75) + (0.0449) (0.25) = 0.0559. Overall incidence was estimated.

아크사인 변환(arcsin transformation)이 검증통계를 위해 사용되었다. Arcsin transformation was used for the validation statistics.

수학식 (1)에서, n₀ 및 n₁ 각각은 이뇨제 암 및 AH 암에서 샘플크기이고, p₀ 및 p₁은 그러한 암들에서 관찰된 발병률이다. 환자의 최적 분배로, n₀=40,000[√3/(3+√3)]=14,641 및 n₁=40,000[1/(3+√3)]=8,453이다. 본 발명자들은 Z통계치가 조절된 임계값 c=2.37을 초과하면 받아들이지 않을 것이다. 우리가 Φ(x)에 의한 누적분포함수를 나타낸다며, 분석치는 다음 수학식 2로 보여질 수 있다:In Equation (1), n ₀ and n ₁ are each the sample size in diuretic and AH cancers, and p ₀ and p ₁ are the incidence observed in such cancers. With optimal distribution of patients, n ₀ = 40,000 [√3 / (3 + √3)] = 14,641 and n ₁ = 40,000 [1 / (3 + √3)] = 8,453. We will not accept if the Z-statistic exceeds the adjusted threshold c = 2.37. We represent the cumulative distribution function by Φ (x), and the analysis can be shown by the following equation:

연간 발병률 0.0135 교차율 2 및 손실률 2를 사용한 본 발명의 실시예들에 있어서, 본 발명자들은 p₀=0.0667 및 p₁=0.0559를 발견하였다는 것을 상기하자. 이러한 값들 및 수학식 (2)에 있는 n₀=14,641 및 n₁=8,453으로 치환하면, 분석치=0.824를 얻는다.Recall that in embodiments of the present invention using the annual incidence of 0.0135 crossing rate 2 and loss rate 2, the inventors found p ₀ = 0.0667 and p ₁ = 0.0559. Substituting these values and n ₀ = 14,641 and n ₁ = 8,453 in equation (2) yields an analysis value of 0.824.

지질 강하 성분Lipid lowering component

지질 저하 성분을 위한 주요 종결점은 총 사망률이다. 본 발명자들은 모든 참가자들의 인구동태를 전국사망등록으로부터 확인하여 추적조사의 시패를 없앨 수 있을 것으로 추정한다. The main end point for the lipid lowering component is total mortality. The present inventors presume that the demographics of all participants can be confirmed from national death registration, thereby eliminating the loss of follow-up.

HMG CoA 환원효소 억제제를 사용한 앞선 실험을 근거로, 본 발명자들은 시험에서 일찍 생기는 많은 비순응도와 더불어 순응도가 너무 좋은 것이라 기대한다. 본 발명자들은 또한 LL 제제 비용 및 환자들의 중하정도의 지질레벨이 주어지면, 활성 LL 약물을 복용하는 많은 LL 플라시보 환자들이 없을 것으로 추정한다. 본 발명자들은 또한 연간 모든 LL 플라시보 환자들의 약 2%는 그것의 프라바스타틴(Pravastatin)과 비슷한 유익한 효과를 갖는 활성 LL약물을 복용할 것으로 추정한다((연 2% 누락). 이것은 LL 플라시보 환자들중 약 11.4%가 6년에 최소 한번 활성 약물을 복용할 것을 의미한다. 또한 본 발명자들은 LL 활성 환자의 5%는 첫 년도 한 시점에 그들의 약물 복용을 멈추고, 남은 년도에는 LL 활성 환자들의 약 2.5%는 그들의 약물 복용을 멈출 것으로 추정한다(첫 년도에서는 5%의 누락 비율 및 그 이후 각 년도에는 2.5%). 이것은 6년에 최소 한번 그들의 약물을 중단하는 LL 활성 환자의 약 16.3%와 일치한다. 위의 추정 하에, 모든 LL 플라시보 환자의 약 10.6%는 6년째 말에 활성 약물을 복용될 것이며, LL 활성 환자의 15.3%는 6년째 말에 그들이 복용하던 약물을 중단될 것이다. 본 발명자들은 추가적인 세트의 비관적인 가정을 고려하였는데, 이는 첫 년도에 연간 2.5%의 보충인원 및 6%의 누락비율 및 그다음 년도엔 3%로 생각했다. 가정의 첫 번째 세트는 보충인원/누락 1로서 참조될 것이고 더 비관적인 추정들은 보충인원/누락 2로서 참조될 것이다. Based on previous experiments with HMG CoA reductase inhibitors, the inventors expect that the compliance is too good, with many noncompliances occurring early in the test. We also estimate that given the cost of LL formulation and moderate lipid levels in patients, there will be no LL placebo patients taking active LL drugs. We also estimate that about 2% of all LL placebo patients per year will take active LL drugs that have a beneficial effect similar to its Pravastatin (missing 2% per year). 11.4% means taking active drug at least once every six years, and we also note that 5% of LL-active patients stop taking their drug at one time in the first year and about 2.5% of LL-active patients in the remaining year. It is estimated that they will stop taking their drugs (5% missing rate in the first year and 2.5% in each subsequent year), which is equivalent to about 16.3% of LL active patients who discontinue their drug at least once every six years. Under the presumption, approximately 10.6% of all LL placebo patients will take active drugs at the end of six years and 15.3% of LL active patients will discontinue their medication at the end of six years. They considered an additional set of pessimistic assumptions, which included an annual 2.5% supplement and 6% omissions in the first year and 3% in the following year.The first set of assumptions was supplemental / missing 1. References will be made and more pessimistic estimates will be referred to as supplementary / missing 2.

본 발명자들은 사망률이 연간 약 2.35%가 될 것으로 추정하였다. 이러한 추정은 CHD 사망률(6년간 4.5%와 5%사이), 다른 심장혈관 사망률(6년간 약 2.6%) 및 비-심장혈관 사망률(6년간 약 5.4%)의 각 질병으로 인한 사망률에 근거를 두고 있다. 이러한 각 비율은 1차 종결점에 사용되었던 모수회귀방법을 사용하여 평가되었다. 추세변동 및 건강한 지원자 조정은 AH 성분에 만들어 졌던 것과 같이 만들어 졌다. 이것은 연간 2.25% 및 2.30%사이의 어림잡은 사망률을 추정하게 했다. 본 발명자들은 이러한 사망률을 SHEP에서 관찰된 다소 높은 사망률을 근거로 연간 2.35%로 증가시켰다. 본 발명자들은 2.20% 및 2.50%사이의 연간 사망률의 범위를 검토하였다.The inventors estimated that the mortality rate would be about 2.35% per year. These estimates are based on mortality from each disease, including CHD mortality (between 4.5% and 5% over 6 years), other cardiovascular mortality rates (about 2.6% over 6 years), and non-cardiovascular mortality rates (about 5.4% over 6 years). have. Each of these ratios was evaluated using the parameter regression method used at the primary endpoint. Trend fluctuations and healthy volunteer adjustments were made as they were made for AH components. This led to an estimated mortality rate between 2.25% and 2.30% per year. We increased this mortality rate to 2.35% per year based on the rather high mortality observed in SHEP. We examined the range of annual mortality between 2.20% and 2.50%.

LL 약물로부터 사망률의 합리적 감소를 추정하기는 어렵다. CHD 으로 인한 사망이 30%감소, 다른 심장혈관으로 인한 사망률이 15%감소, 및 비-심장혈관 사망률에서 감소가 없다면 14% 감소할 것이다. 이것은 약간 낙관적으로 보인다. 본 발명자들은 12.5% 감소는 합리적인 값이라 생각하여서 11%, 12.5% 및 14%의 세 가지 감소를 고려해 보았다. It is difficult to estimate a reasonable reduction in mortality from LL drugs. A 30% reduction in CHD mortality, a 15% reduction in other cardiovascular mortality, and a 14% reduction in non-cardiovascular mortality would be reduced. This seems a bit optimistic. We considered three reductions of 11%, 12.5% and 14% as the 12.5% reduction was a reasonable value.

이뇨제 암이 아닌 세 개의 AH 암에서 사망률을 10%로 감소시켰다. Mortality was reduced to 10% in three non-diuretic cancers.

AH 성분의 연산과 비슷한 방법으로 LL 플라시보 및 LL 활성 암의 6년간 사망률이 연산되었다. 이뇨제 암 및 다른 AH 암의 각 비율이 연산되었고, 결합률을 표 2.3에 표시된 할당량을 사용하여 얻었다. ALLHAT의 LL 성분에서 6년간 비율은 아래 표 2.5에 나타내었다. In a similar manner to the calculation of the AH component, the six-year mortality rates for LL placebo and LL activated cancers were calculated. Each ratio of diuretic cancer and other AH cancers was calculated and binding rates were obtained using the quotas indicated in Table 2.3. The six-year proportions for the LL component of ALLHAT are shown in Table 2.5 below.

따라서 LL 플라시보 및 활성 암의 6년간 비율은:Thus, the six-year rate of LL placebo and active cancer is:

p₀=[√3/(3+√3)](0.13253)+[3/(3+√3)](0.11998)=0.12457 및 p₁=[√3/(3+√3)](0.11903)+[3/(3+√3)](0.10769)=0.11184p ₀ = [√3 / (3 + √3)] (0.13253) + [3 / (3 + √3)] (0.11998) = 0.12457 and p ₁ = [√3 / (3 + √3)] (0.11903 ) + [3 / (3 + √3)] (0.10769) = 0.11184

아크사인 변환을 사용하여 분석치를 다시 연산하였다. 이러한 연산과 AH 연산과의 차이점들은 LL플라시보 및 활성 암에서 n₀ 및 n₁의 샘플크기가 동일한 것과 다중비교를 위한 어떤 조정도 없다는 것이다. 따라서 본 발명자들은 n₀=n₁=10,000 및 c=1을 식 2에 대입하여 사용할 수 있다.The analyte was recalculated using an arcsine transform. The difference between this operation and the AH operation is that there are no adjustments for multiple comparisons with the same sample sizes of n ₀ and n ₁ in the LL placebo and active arm. Therefore, the present inventors can substitute n ₀ = n ₁ = 10,000 and c = 1 into Equation 2.

결과result

다른 가설 하에 AH 성분을 위한 분석치는 도 4-6에 나타내었다. 다른 가설의 분석치에서는 큰 차이가 없다. 교차률 2 및 감소 2를 보면, 위에서 연산되었던 것처럼 예상된 연간 1.35%인 이뇨제 비율의 분석치가 82.4%인 것을 알 수 있다.Analytical values for AH components under different hypotheses are shown in FIGS. 4-6. There is no big difference in the analysis of other hypotheses. Crossover 2 and Decrease 2 reveal an 82.4% analysis of the expected annual diuretic rate of 1.35%, as calculated above.

LL 전체 사망률 성분의 분석치는 도 7에 나타내었다. 분석치는 보충인원/누락 비율 1하에서 거의 정확시 80%이고 LL 치료후 사망률에서 12.5% 감소인 것으로 본다. 사망률에서 오직 11% 만의 감소를 보인다면(전처럼 다른 가설들), 68.6%로 떨어질 것이다. 한편, LL 치료후 사망률에서 14%감소가 있다면(전처럼 다른 가설들), 분석치는 88.1%가 될 것이다. 더욱 비관적인 보충인우너/누락 비율 2 하에서, 분석치는 연간 사망률 2.35%하에서 76.9%이고, LL 치료후의 사망률에서 12.5% 감소를 보인다(그래프에 나타나진 않음). Analyzes of LL total mortality components are shown in FIG. 7. The assay is considered to be nearly accurate at 80% under supplemental / missing ratio 1 and a 12.5% reduction in mortality following LL treatment. If only a 11% reduction in mortality was seen (other hypotheses as before), it would fall to 68.6%. On the other hand, if there was a 14% reduction in mortality after LL treatment (other hypotheses as before), the analysis would be 88.1%. Under the more pessimistic supplement inner / missing ratio 2, the assay shows 76.9% under 2.35% annual mortality and a 12.5% reduction in mortality following LL treatment (not shown in the graph).

부록 Ⅱ: 심장동맥사, 비치명적 급성심근경색증 및 뇌졸증의 자세한 정의(Detailed Definitions of Coronary Death, Nonfatal Acute Myocardial Infarction and Stroke).Appendix II: Detailed Definitions of Coronary Death, Nonfatal Acute Myocardial Infarction and Stroke.

심장동맥사:Cardiac Artery:

사망진단서에서 근본적인 원인으로서 심장동맥 질환(CHD)과 연관된 사망, 또한 다음 중 하나:Death associated with coronary artery disease (CHD) as the underlying cause of mortality, and also one of the following:

1) 심근경색증 말기전의 입원1) Hospitalization before the end of myocardial infarction

2) 이전의 양기나 또는 심근경색증 및 알려지지 않은 치명적 비심장 질환진행2) progression of previous abdominal or myocardial infarction and unknown fatal non-cardiac diseases

3) 알려지지 않은 비심장 질환진행의 영향을 제외한 CHD 증상이 나타난후 24시간이내 사망 또는 CHD 증상없이 24시간이내 사망(즉사 및 규명되지 않은 사망)3) Death within 24 hours after the onset of CHD symptoms, excluding the effects of unknown non-cardiac disease progression, or within 24 hours without CHD symptoms (immediate and unidentified death).

4) 심장동맥우회술(CABG) 또는 경피경심장혈관확장술(PTCA)와 같은 심장동맥질환에 관련된 처치에 따른 사망. 4) Death following treatment associated with coronary artery disease, such as coronary artery bypass grafting (CABG) or transcutaneous cardiovascular angioplasty (PTCA).

주의: 심장질환이 아닌 근본적인 원인으로 인한 사망은 말기증상일때 MI shall에 CHD가 아닌 근본적 원인으로 나타났었다. Note: Death from underlying causes, not heart disease, was the primary cause of MI shall not be CHD in terminal symptoms.

심장동맥사는 다음과 같이 하위분류 될 것이다:Coronary arteries will be subclassified as follows:

1) 명확한 치명적 MI: 사망 4주 안에 알려지지 않은 죽상경화가 아닌 원인 및 명확한 MI1) Clear fatal MI: unknown cause and unknown MI at 4 weeks of death

2) 명확한 치명적 CHD: 알려지지 않은 비죽상경화 원인 및 다음: 사망전 72시간 안에 가슴 통증 또는 판막심장병 또는 비허혈만성허혈심장질환의 동반없이 만성허혈심장질환의 병력, 또는 2) Definite fatal CHD: unknown cause of atherosclerosis and the following: a history of chronic ischemic heart disease without chest pain or valve heart disease or non-ischemic chronic ischemic heart disease within 72 hours prior to death, or

3) 가능한 치명적 CHD: 알려지지 않은 비죽상경화 원인 및 근본적인 원인과 일치하는 사망진단서.3) Possible fatal CHD: A death certificate consistent with an unknown cause of atherosclerosis and the underlying cause.

알려진 잠재적으로 치명적 비심장동맥질환 진행이 없는 환자에서, 심장동맥사는 증상이(또는 환자가 증상없이 마지막으로 보여지는 시간) 발병한지 24시간 내에 사망이 일어나는지 여부에 근거하여 급속 또는 비급속으로써 분류될 것이다. In patients with no known potentially fatal non-cardiovascular disease progression, cardiovascular death may be classified as rapid or non-rapid, based on whether death occurs within 24 hours of onset of symptoms (or the last time the patient is shown without symptoms). will be.

비치명적 급성심근경색증Nonfatal acute myocardial infarction

명확한 임상 급성심근경색증(MI)의 확인 및 코딩은 세계보건기구 평가기준과 동일한 다음과 같은 일반적으로 받아들어지는 평가기준에서 최소 2개를 충족시키는 것을 근거로 한다:Identification and coding of definite clinical acute myocardial infarction (MI) is based on meeting at least two of the following commonly accepted criteria, identical to the World Health Organization criteria:

1. 최소 20분 동안 급성 MI과 양립하는 (가슴통증과 같은) 증상.1. Symptoms (such as chest pain) that are compatible with acute MI for at least 20 minutes.

2. 접촉성 리드에서 각각, 0.1mV이상 또는 병적 Q 파장(QRS>0.04초)의 새로운 안정된 ST 부분상승(new persistent ST segment elevation)과 같은 급성 MI를 양립하는 ECG 변화들.2. ECG changes compatible with acute MI such as new persistent ST segment elevation above 0.1 mV or pathological Q wavelength (QRS> 0.04 sec), respectively, in contact leads.

3. 다음과 같은 급성 MI와 양립할 수 있는 혈청 생화학적 지표: 3. Serum biochemical indicators compatible with acute MI such as:

총 CK의 5% 이상 MB 분율과 함께 평균 상한치의 최소 두 번의 총 CK, 또는At least two total CKs with an average upper limit with a MB fraction of at least 5% of total CKs, or

평균 상한치의 2배 초과의 트로포닌(troponin), 또는More than 2 times the upper limit of troponin, or

1이상인 LDH1 대 LDH2의 비율LDH1 to LDH2 ratio of 1 or more

뇌졸증Stroke

수술중 일어나는 뇌졸중을 포함하는 뇌외상, 종양, 감염 또는 다른 비허혈성 원인에 이차적으로 알려지지 않은 동맥계의 장애 또는 파열에 의한 지속적인 신경결함의 빠른 발병. 사망이 잇따라 일어나거나 CT 또는 MRI상에서 급성 뇌졸중을 동반한 분명한 병변이 없다면, 결함은 24시간이상 지속되어야 한다. Rapid onset of persistent nerve defects due to rupture or rupture of the arterial system, secondary to brain trauma, tumors, infections, or other non-ischemic causes, including stroke occurring during surgery. If death does not occur subsequently or there are no obvious lesions with acute stroke on CT or MRI, the defect should last more than 24 hours.

A. 비치명적 뇌졸중(다음들 중 하나): A. Nonfatal stroke (one of the following):

1) 국부적 신경결함(심한 두통의 최근 발병 또는 의식불명의 여부)의 명백하게 구체적인 소견, 종양, 경막하혈종, 뇌혈관조혈증 또는 대사장애와 같은 신경결함에 의한 다른 질병1) Obviously specific findings of local neurologic defects (whether recent onset or unconsciousness of severe headache), other diseases caused by neurologic defects such as tumors, subdural hematoma, cerebrovascular hematopoiesis or metabolic disorders

2) CT 또는 MRI에 의해 검진된 현 신경계 증상 또는 징후와 일치하는 비정상에 근거하는 뇌졸중의 진단, 또는 (지주막하 출혈을 위한)긍정적 요추천자. 2) Diagnosis of a stroke based on abnormalities consistent with current nervous system symptoms or signs examined by CT or MRI, or a positive lumbar recommender (for subarachnoid hemorrhage).

B. 치명적 뇌졸중: 선행사인 또는 즉사, 덧붙여 다음 중에 하나 이상과 일치하는 뇌졸중을 열거한 사망 진단서. B. Fatal Stroke: A death certificate listing strokes that are precedent or immediate, plus one or more of the following:

1) 위에서 언급한 것 같이 말기전 입원치료1) Inpatient treatment before end as mentioned above

2) 이전의 뇌졸중 및 알려지지 않은 잠재적 치명 비뇌혈관 질환 치료 및/또는 2) treating previous strokes and unknown potential fatal noncerebrovascular disease; and / or

3) 부검결과 사망원인으로 진단된 뇌졸중.3) Stroke diagnosed as cause of death by autopsy.

부록 Ⅲ: 무증상심근경색증, 허혈증, 좌심실비대 및 다발갈래차단을 위한 심전도 평가기준(Electrocardiographic Criteria for Silent Myocardial Infarction, Ischemia, Left Ventricular Hypertrophy, and Bundle Branch Block) Addendum III: Electrocardiographic Criteria for Silent Myocardial Infarction, Ischemia, Left Ventricular Hypertrophy, and Bundle Branch Block

ALLHAT 연구는 표준 및 이년에 한번씩 있는 왕진 및 품질관리사건으로 나타낸 단기입원의 샘플로부터 심전도 정보를 기록한다. 임상 ECG들은 "무증상(silent)"심근경색증을 포함하는 일반적이면서 임시적인 발병으로 평가받는다. The ALLHAT study records electrocardiogram information from a sample of short-term admissions as standard and biennial visit and quality control events. Clinical ECGs are evaluated for common and temporary onset, including "silent" myocardial infarction.

왕진결과 만연하면서 임시적 ECG 소견들Prevalence ECG findings prevalent in visit

ALLHAT 참가자들은 일반적인 MI, 허혈증, LVH 또는 다발갈래차단을 갖는 경향은 미네소타 코드 평가기준에 의해 정해질 수 있다. 임시 MI, 허혈증, LVH 또는 다발갈래차단은 ECG들의 동시비교로 보여 지는 평가기준을 사용하여 정해질 수 있다.AllHAT participants have a general MI, ischemia, LVH, or multidisciplinary tendency to be defined by the Minnesota Code Criteria. Temporary MI, ischemia, LVH, or multi-blockade can be determined using criteria that are viewed as simultaneous comparisons of ECGs.

만연된 표준 ECG 소견들Prevalent Standard ECG Findings

1. 만연한 MI1. rampant MI

기준선 ECG 코드: Baseline ECG Codes:

a) 1-1-x 코드 또는 a) 1-1-x code or

b) 1-2-x 플러스 4-1-x, 또는 4-2, 또는 5-1, 또는 5-2 b) 1-2-x plus 4-1-x, or 4-2, or 5-1, or 5-2

2. 만연한 허혈증2. rampant ischemia

기준선 ECG 코드: Baseline ECG Codes:

a) 4-2부터 4-1-x a) 4-2 to 4-1-x

b) 5-2부터 5-1 b) 5-2 to 5-1

3. 만연한 LVH3. rampant LVH

기준선 ECG 코드: Baseline ECG Codes:

a) 3-1 또는 3-3(무른 LVH) a) 3-1 or 3-3 (soft LVH)

b) 3-1 또는 3-3 플러스 4-3부터 4-1-x, 또는 5-3부터 5-1(굳은 LVH) b) 3-1 or 3-3 plus 4-3 to 4-1-x, or 5-3 to 5-1 (solid LVH)

4. 만연한 다발갈래차단4. Widespread Bundle Blocking

기준선 ECG 코드: Baseline ECG Codes:

a) 7-1-1 a) 7-1-1

b) 7-2-1 b) 7-2-1

c) 7-4 c) 7-4

임시 ECG 발병Temporary ECG Onset

표준 왕진과 동시적 ECG 비교서류 임시사건에 의한 확인된 나중의 왕진으로부터의 ECG상이에 연관된 ECG 패턴. ECG pattern associated with ECG differences from standard visits and later visits identified by concurrent ECG comparison dossier.

a. 임시 MIa. Temporary MI

ED1부터 ED7 ED1 to ED7

b. 임시 허혈성 발병b. Temporary Ischemic Onset

EV1부터 EV9 패턴 EV1 to EV9 patterns

c. 임시 LVH 또는 LVH의 진행/퇴행c. Proceed / Regression of Temporary LVH or LVH

E-LVH 1부터 E-LVH 4 E-LVH 1 through E-LVH 4

d. 임시 다발갈래차단d. Temporary Bundle Blocking

EBBB 1부터 EBBB 3 EBBB 1 to EBBB 3

첨부 1Attachment 1

ECGs의 동시비교Simultaneous Comparison of ECGs

동시적 ECG 비교 설명들:Concurrent ECG comparison descriptions:

코드 1-2-6은 연속적 비교목적을 위한 Q-코드 번호로 여겨진다. Codes 1-2-6 are considered Q-code numbers for consecutive comparison purposes.

모호한 Q-코드는 1-2-8 또는 1-3-x 코드이다. Ambiguous Q-codes are 1-2-8 or 1-3-x codes.

진단 Q-코드는 1-2-6 또는 1-2-8을 제외한 1-1-x 또는 1-2-x Diagnostic Q-codes are 1-1-x or 1-2-x except 1-2-6 or 1-2-8

ED의 명칭은 진단 Q-코드 패턴을 전개시키는 것을 의미한다. The name ED means to develop a diagnostic Q-code pattern.

모든 ED 패턴은 연속적 비교에 의한 의미 있는 증거로서 확인된다. All ED patterns are identified as meaningful evidence by successive comparisons.

ED1부터 ED7까지는 7-1-1 코드가 존재하는지에 따라 지정될 수 없다. ED1 to ED7 cannot be specified depending on whether a 7-1-1 code is present.

ED2부터 ED7까지는 7-2-1 또는 7-4코드가 존재하는지에 따라 지정될 수 없다. ED2 to ED7 cannot be specified depending on whether 7-2-1 or 7-4 codes exist.

EV의 명칭은 ST-T파형(wave pattern)을 전개시키는 것을 의미한다. The name EV means to develop an ST-T wave pattern.

모든 EV 패턴은 연속적 비교에 의한 유의적 증가 또는 감소로서 확인된다. All EV patterns are identified as significant increases or decreases by successive comparisons.

모든 EV1부터 EV9까지는 7-1-1, 7-2-1 또는 7-4 코드가 존재하는지에 따라 지정될 수 없다. All EV1 through EV9 cannot be specified depending on whether 7-1-1, 7-2-1 or 7-4 codes are present.

유의적 연속적 변화 패턴Significant continuous change pattern

(증상패턴을 전개시키는) 명확한 Q-파장 MIClear Q-wavelength MI (developing symptom pattern)

ED1. 기준선 ECG에 있는 Q-코드(또는 1-2-6)는 없고 그 다음으로 진단 Q-코드를 갖는 기록(미네소타 코드 1-1-1에서 1-2-5 또는 1-2-7까지)도 없는데, 이것은 유의적 증가로 판명된다. ED1. There is no Q-code (or 1-2-6) in the baseline ECG, followed by records with diagnostic Q-codes (Minnesota codes 1-1-1 to 1-2-5 or 1-2-7) No, this proves to be a significant increase.

또는 기준선 ECG에 있는 1-2-8 또는 1-3-x 코드 다음으로 1-1-x를 갖는 기록이 있으며, 이것은 유의적 증가로 판명된다. Or a record with 1-1-x after the 1-2-8 or 1-3-x code in the baseline ECG, which proves to be a significant increase.

ED2a. 기준선 ECG에서 모호한 Q-코드(1-2-8 또는 1-3-x 코드)는 있으면서 주요한 ST 저하는 없고, 다음으로 진단 Q-코드(1-1-1에서 1-2-5 또는 1-2-7까지)를 갖는 기록 더하기 주요한 ST 저하(4-1-x 또는 4-2)가 있으며, 이것은 유의적 증가로 판명된다. ED2a. Ambiguous Q-code (1-2-8 or 1-3-x code) in baseline ECG with no major ST degradation, followed by diagnostic Q-code (1-1-5 in 1-2-1 or 1- Recordings with up to 2-7) plus major ST degradation (4-1-x or 4-2), which proves to be a significant increase.

ED2b. 기준선 ECG에서 기존에 주요했던 ST 저하(4-1-X 또는 4-2)를 갖는 모호한 Q-코드(1-2-8 또는 1-3-x 코드) 다음으로 진단 Q-코드(1-1-1에서 1-2-5 또는 1-2-7까지) 더하기 더 심한 ST 저하(4-1-X)이며, 이것은 유의적 증가로 판명된다. ED2b. Ambiguous Q-code (1-2-8 or 1-3-x code) with ST degradation (4-1-X or 4-2) that was previously major in baseline ECG, followed by diagnostic Q-code (1-1 -1 to 1-2-5 or 1-2-7) plus more severe ST degradation (4-1-X), which turns out to be a significant increase.

ED3a. 기준선 ECG에서 모호한 Q-코드(1-2-8 또는 1-3-x 코드)는 있으면서 주요한 T-파장 뒤집힘은 없고, 다음으로 진단 Q-코드(1-1-1에서 1-2-5 또는 1-2-7까지)를 갖는 기록 더하기 주요한 T-파장 뒤집힘(5-1 또는 5-2)가 있으며, 이것은 유의적 증가로 판명된다. ED3a. Ambiguous Q-code (1-2-8 or 1-3-x code) in baseline ECG, but no major T-wave flipping, followed by diagnostic Q-code (1-1-5 in 1-1-1 or Recordings with up to 1-2-7) plus major T-wavelength flipping (5-1 or 5-2), which proves to be a significant increase.

ED3b. 기준선 ECG에서 기존에 주요했던 T-파장 뒤집힘(5-1 또는 5-2)를 갖는 모호한 Q-코드(1-2-8 또는 1-3-x 코드) 다음으로 진단 Q-코드(1-1-1에서 1-2-5 또는 1-2-7까지) 더하기 더 심한 T-파장 뒤집힘(5-1 또는 5-2)이며, 이것은 유의적 증가로 판명된다. ED3b. Ambiguous Q-code (1-2-8 or 1-3-x code) with T-wavelength flipping (5-1 or 5-2), which was previously major in baseline ECG, followed by diagnostic Q-code (1-1 -1 to 1-2-5 or 1-2-7) plus more severe T-wave flipping (5-1 or 5-2), which proves to be a significant increase.

ED4a. 기준선 ECG에서 모호한 Q-코드(1-2-8 또는 1-3-x 코드)는 있으면서 ST 분절상승은 없고, 다음으로 진단 Q-코드(1-1-1에서 1-2-5 또는 1-2-7까지)를 갖는 기록 더하기 ST 분절상승(9-2)이 있으며, 이것은 유의적 증가로 판명된다. ED4a. Ambiguous Q-code (1-2-8 or 1-3-x code) in baseline ECG with no ST segment elevation, followed by diagnostic Q-code (1-2-1 to 1-2-5 or 1- There is a recording plus ST segment rise (9-2) with 2-7), which turns out to be a significant increase.

ED4b. 기준선 ECG에서 기존 ST 분절상승(9-2)를 갖는 모호한 Q-코드(1-2-8 또는 1-3-x 코드) 다음으로 진단 Q-코드(1-1-1에서 1-2-5 또는 1-2-7까지) 더하기 더 심한 ST 분절상승(9-2)이며, 이것은 유의적 증가로 판명된다. ED4b. Ambiguous Q-code (1-2-8 or 1-3-x code) with existing ST segment elevation (9-2) at baseline ECG followed by diagnostic Q-code (1-1-1 to 1-2-5 Or 1-2-7) plus more severe ST segment elevation (9-2), which proves to be a significant increase.

ED5a. 기준선 ECG에는 Q-코드(또는 1-2-6)이 없고 4-1-X도 4-2도 없고, 다음으로 모호한 Q-코드(1-2-8 또는 1-3-x 코드)를 갖는 기록도 없으며, 더하기 5-1 또는 5-2이며, 유의적 증가로 판명된다. ED5a. Baseline ECG has no Q-code (or 1-2-6), no 4-1-X, no 4-2, and next with an ambiguous Q-code (1-2-8 or 1-3-x code) There is no record, plus 5-1 or 5-2, which proves to be a significant increase.

ED5b. 기준선 ECG에서 기존에 주요했던 ST 저하(4-1-X 또는 4-2)를 갖는 Q-코드(또는 1-2-6)가 없고, 다음으로 모호한 Q-코드(1-2-8 또는 1-3-x 코드) 더하기 더 심한 ST 저하(4-1-X)이며, 이것은 유의적 증가로 판명된다. ED5b. There is no Q-code (or 1-2-6) with ST degradation (4-1-X or 4-2) that was previously major in baseline ECG, followed by the ambiguous Q-code (1-2-8 or 1). -3-x code) plus more severe ST degradation (4-1-X), which turns out to be a significant increase.

ED6a. 기준선 ECG에는 Q-코드(또는 1-2-6)이 없고 5-1도 5-2도 없고, 다음으로 모호한 Q-코드(1-2-8 또는 1-3-x 코드)를 갖는 기록도 없으며, 더하기 5-1 또는 5-2이며, 유의적 증가로 판명된다. ED6a. Baseline ECG has no Q-code (or 1-2-6), no 5-1 nor 5-2, and a recording diagram with the next ambiguous Q-code (1-2-8 or 1-3-x code) None, plus 5-1 or 5-2, and proved to be a significant increase.

ED6b. 기준선 ECG에서 기존에 주요했던 T-파장 뒤집힘(5-1 또는 5-2)을 갖는 Q-코드(또는 1-2-6)가 없고, 다음으로 모호한 Q-코드(1-2-8 또는 1-3-x 코드) 더하기 더 심한 T-파장 뒤집힘(5-1 또는 5-2)이며, 이것은 유의적 증가로 판명된다. ED6b. There is no Q-code (or 1-2-6) with T-wavelength flipping (5-1 or 5-2) that was previously major in baseline ECG, followed by an ambiguous Q-code (1-2-8 or 1). -3-x code) plus more severe T-wavelength flipping (5-1 or 5-2), which turns out to be a significant increase.

ED7a. 기준선 ECG에는 Q-코드(또는 1-2-6) 및 9-2가 없고, 다음으로 모호한 Q-코드(1-2-8 또는 1-3-x 코드)를 갖는 기록도 없으며, 더하기 9-2이며, 유의적 증가로 판명된다. ED7a. There are no Q-codes (or 1-2-6) and 9-2 in the baseline ECG, no record with the next ambiguous Q-code (1-2-8 or 1-3-x code), plus 9- 2, indicating a significant increase.

ED7b. 기준선 ECG에서 기존에 주요했던 ST 분절상승(9-2)을 갖는 Q-코드(또는 1-2-6)가 없고, 다음으로 모호한 Q-코드(1-2-8 또는 1-3-x 코드) 더하기 더 심한 ST 분절상승(9-2)이며, 이것은 유의적 증가로 판명된다. ED7b. There is no Q-code (or 1-2-6) with ST segment elevation (9-2) that was previously major in baseline ECG, followed by the ambiguous Q-code (1-2-8 or 1-3-x code). ) Plus more severe ST segment elevation (9-2), which turns out to be a significant increase.

진단 ECG:Diagnostic ECG:

D1. 진단 Q-코드(1-1-1에서 1-2-5 또는 1-2-7)을 갖는 ECG 기록. D1. ECG recording with a diagnostic Q-code (1-2-5 or 1-2-7 in 1-1-1).

D2. ST 분절상승(9-2) 더하기 T 파장 뒤집힘(5-1 또는 5-2)을 갖는 ECG 기록. D2. ECG recording with ST segment rise (9-2) plus T wavelength flip (5-1 or 5-2).

전개하는 ST-T 패턴:Expanding ST-T Patterns:

이러한 진단은 7-1-1, 7-2-1 또는 7-4가 존재하는지에 따라 정의될 수 없다. 입원된 참가자들 경우, EV 패턴들은 코드의 심각도에서 증가 또는 감소로부터 생겨날 수 있다. This diagnosis cannot be defined depending on whether 7-1-1, 7-2-1 or 7-4 is present. For hospitalized participants, EV patterns can arise from an increase or a decrease in the severity of the code.

EV1. 기준선 ECG에서 4-0(4-코드는 없음), 4-4 또는 4-3이 있고, 다음으로 4-1-1, 4-1-2 또는 4-2를 갖는 기록이 있으며, 이것은 유의적 증가로서 판명됨; 또는 병원 ECG들인 경우, 가장 이른 병원 ECG에서 4-1-1, 4-1-2 또는 4-2이고, 다음으로 4-0, 4-4 또는 4-3을 갖는 발병기록이 있으며, 이것은 유의적 감소로 판명됨. EV1. In baseline ECG there is 4-0 (no 4-code), 4-4 or 4-3, followed by a record with 4-1-1, 4-1-2 or 4-2, which is significant Proved to be an increase; Or for hospital ECGs, there is an outbreak record with 4-1-1, 4-1-2 or 4-2 in the earliest hospital ECG, followed by 4-0, 4-4 or 4-3, which is significant Turned out to be reduced.

더하기Plus

기준선 ECG 및 추적 ECG 둘 모두에서 Q-코드가 없거나 기준선 ECG 또는 추적 ECG에서 Q-코드가 존재함, 그러나 Q-코드에서 유의적 증가는 발견되지 않음. No Q-code in both baseline and tracking ECG or Q-code in baseline or tracking ECG, but no significant increase was found in Q-code.

EV2. 기준선 ECG에서 4-2 또는 4-1-2가 있고, 다음으로 4-1-1을 갖는 기록이 있으며, 이것은 유의적 증가로서 판명됨, 또는 기준선에서 4-2이고 다음으로 4-1-2를 갖는 기록이 있으며, 이것은 유의적 증가로 판명됨; 또는 병원 ECG들인 경우, 가장 이른 병원 ECG에서 4-1-1이고, 다음으로 4-1-2 또는 4-2를 갖는 기록이 있으며, 이것은 유의적 감소로 판명됨. 더하기EV2. There is 4-2 or 4-1-2 at baseline ECG, followed by a record with 4-1-1, which turns out to be a significant increase, or 4-2 at baseline and then 4-1-2 There is a record with, which turns out to be a significant increase; Or for hospital ECGs, there is a record with 4-1-1 in the earliest hospital ECG, followed by 4-1-2 or 4-2, which turned out to be a significant decrease. Plus

기준선 ECG 및 추적 ECG 둘 모두에서 Q-코드가 없거나 기준선 ECG 또는 추적 ECG에서 Q-코드가 존재함, 그러나 Q-코드에서 유의적 증가는 발견되지 않음.No Q-code in both baseline and tracking ECG or Q-code in baseline or tracking ECG, but no significant increase was found in Q-code.

EV3. 기준선 ECG에서 5-0, 5-4 또는 5-3이 있고, 다음으로 5-2 또는 5-1을 갖는 기록이 있으며, 이것은 유의적 증가로서 판명됨; 또는 병원 ECG들인 경우, 가장 이른 병원 ECG에서 5-1 또는 5-2이고, 다음으로 5-0, 5-4 또는 5-3을 갖는 발병기록이 있으며, 이것은 유의적 감소로 판명된다. 더하기EV3. There is a 5-0, 5-4 or 5-3 in baseline ECG followed by a record with 5-2 or 5-1, which proved to be a significant increase; Or for hospital ECGs, there is an outbreak record with 5-1 or 5-2 in the earliest hospital ECG, followed by 5-0, 5-4 or 5-3, which turns out to be a significant decrease. Plus

EV4. 기준선 ECG에서 코드 5-2가 있고, 다음으로 5-1을 갖는 기록이 있으며, 이것은 유의적 증가로서 판명됨; 또는 병원 ECG들인 경우, 가장 이른 병원 ECG에서 5-1이고, 다음으로 5-2를 갖는 발병기록이며, 이것은 유의적 감소로 판명됨. 더하기EV4. There is a code 5-2 at baseline ECG followed by a record with 5-1, which turns out to be a significant increase; Or hospital ECGs, 5-1 in the earliest hospital ECG, followed by a 5-2 onset of disease, which turned out to be a significant decrease. Plus

EV5. 기준선 ECG에서 코드 9-0이 있고, 다음으로 9-2를 갖는 기록이 있으며, 이것은 유의적 증가로서 판명됨; 또는 병원 ECG들인 경우, 가장 이른 병원 ECG에서 9-2이고, 다음으로 9-0을 갖는 발병기록이 있으며, 이것은 유의적 감소로 판명됨. EV5. There is a code 9-0 at baseline ECG followed by a record with 9-2, which turns out to be a significant increase; Or for hospital ECGs, there is an outbreak record of 9-2 in the earliest hospital ECG, followed by 9-0, which turned out to be a significant decrease.

더하기Plus

EV6. 기준선 ECG에서 코드 4-1-1이 있고, 다음으로 4-1-1를 갖는 기록이 있으며, 이것은 유의적 증가로서 판명됨; 또는 병원 ECG들인 경우, 가장 이른 병원 ECG에서 4-1-1이고, 다음으로 4-1-1을 갖는 발병기록이 있으며, 이것은 유의적 감소로 판명됨. 더하기EV6. There is a code 4-1-1 at baseline ECG followed by a record with 4-1-1, which turns out to be a significant increase; Or in the case of hospital ECGs, there is an outbreak record of 4-1-1 in the earliest hospital ECG, followed by 4-1-1, which turns out to be a significant decrease. Plus

EV7. 기준선 ECG에서 코드 5-1이 있고, 다음으로 5-1을 갖는 기록이 있으며, 이것은 유의적 증가로서 판명됨; 또는 병원 ECG들인 경우, 가장 이른 병원 ECG에서 5-1이고, 다음으로 5-1을 갖는 발병기록이 있으며, 이것은 유의적 감소로 판명됨. EV7. There is a code 5-1 in baseline ECG followed by a record with 5-1, which turns out to be a significant increase; Or for hospital ECGs, there is an outbreak record of 5-1 in the earliest hospital ECG and then 5-1, which turns out to be a significant decrease.

더하기Plus

EV8. 기준선 ECG에서 코드 5-2이 있고, 다음으로 5-2를 갖는 기록이 있으며, 이것은 유의적 증가로서 판명됨; 또는 병원 ECG들인 경우, 가장 이른 병원 ECG에서 5-2이고, 다음으로 5-1을 갖는 발병기록이 있으며, 이것은 유의적 감소로 판명됨. EV8. There is a code 5-2 at baseline ECG followed by a record with 5-2, which turns out to be a significant increase; Or for hospital ECGs, there is an outbreak record of 5-2 in the earliest hospital ECG, followed by 5-1, which turns out to be a significant decrease.

더하기Plus

EV9a. 기준선 ECG에서 Q-코드(또는 1-2-6) 및 기존에 주요했던 ST 저하는 없고, T 파장 뒤집힘 또는 ST 분절 상승(4-2/4-1-x, 5-2/5-1, 또는 9-2)은 있고, 다음으로 모호한 Q-코드(1-2-8 또는 1-3-x 코드) 및 덜 엄격하거나 없는 ST 저하, T 파장 뒤집힘 또는 ST 분절상승(4-0/4-4/4-3/4-2/4-1-x, 5-0/5-3/5-2/5-1, 또는 9-0/9-2)이 있고, 유의적 증가로 판명된 Q-코드와 함께 있으며, 유의적 증가로 판명된 ST 또는 T 파장 변화들이 있음. EV9a. There is no Q-code (or 1-2-6) and previously significant ST degradation in baseline ECG, and T-wave flipping or ST segment elevation (4-2 / 4-1-x, 5-2 / 5-1, Or 9-2), followed by an ambiguous Q-code (1-2-8 or 1-3-x code) and less stringent or no ST degradation, T wavelength flip or ST segment rise (4-0 / 4- 4 / 4-3 / 4-2 / 4-1-x, 5-0 / 5-3 / 5-2 / 5-1, or 9-0 / 9-2), which proved to be a significant increase With the Q-code, there are ST or T wavelength changes that have proven to be significant increases.

EV9b. 기준선 ECG에서 모호한 Q-코드(1-2-8 또는 1-3-x 코드) 및 기존에 주요했던 ST 저하, T 파장 뒤집힘 또는 ST 분절 상승(4-2/4-1-x, 5-2/5-1, 또는 9-2)이 있고, 다음으로 진단 Q-코드(1-1-1에서 1-2-5 또는 1-2-7) 및 덜 엄격하거나 없는 ST 저하, T 파장 뒤집힘 또는 ST 분절상승(4-0/4-4/4-3/4-2/4-1-x, 5-0/5-3/5-2/5-1, 또는 9-0/9-2)이 있고, 유의적 증가로 판명된 Q-코드와 함께 있으며, 유의적 증가로 판명된 ST 또는 T 파장 변화들이 있음. EV9b. Ambiguous Q-code (1-2-8 or 1-3-x code) at baseline ECG and previously major ST degradation, T wavelength flip or ST segment rise (4-2 / 4-1-x, 5-2 / 5-1, or 9-2), followed by a diagnostic Q-code (1-2-5 or 1-2-7 in 1-1-1) and less stringent or no ST degradation, T wavelength flipped or ST segment rise (4-0 / 4-4 / 4-3 / 4-2 / 4-1-x, 5-0 / 5-3 / 5-2 / 5-1, or 9-0 / 9-2 ), With a Q-code found to be a significant increase, and there are ST or T wavelength changes found to be a significant increase.

전개하는 다발갈래차단Blocking forks to unfold

E-BBB 1. 참고문에 7-1-1코드는 없고, 다음으로 0.02초 이상 증가된 QRS 기간을 갖는 7-1-1에 의한 ECG. E-BBB 1. There is no 7-1-1 code in the reference, followed by ECG according to 7-1-1 with a QRS period increased by 0.02 seconds or more.

E-BBB 2 참고문에 7-1-1코드는 없고, 다음으로 0.02초 이상 증가된 QRS 기간을 갖는 7-2-1에 의한 ECG. There is no 7-1-1 code in the E-BBB 2 reference, followed by ECG according to 7-2-1 with a QRS period increased by at least 0.02 seconds.

E-BBB 3 참고문에 7-1-1코드는 없고, 다음으로 0.02초 이상 증가된 QRS 기간을 갖는 7-4에 의한 ECG. There is no 7-1-1 code in the E-BBB 3 reference, followed by ECG 7-4 with a QRS period increased by at least 0.02 seconds.

전개하는 LVHLVH unfolding

E-LVH 1. 참고문 ECG에 3-1코드는 없고, 다음으로 3-1을 갖는 ECG는 있으며, 유의적 증가로 판명됨. E-LVH 1. References There is no 3-1 code in the ECG, followed by an ECG with 3-1, which is found to be a significant increase.

E-LVH 2. 참고문 ECG에 3-3코드는 없고, 다음으로 3-3을 갖는 ECG는 있으며, 유의적 증가로 판명됨. E-LVH 2. References There are no 3-3 codes in the ECG, followed by ECGs with 3-3, which proved to be a significant increase.

E-LVH 3. 참고문 ECG에 3-1코드는 있고, 다음으로 3-1은 있으나 3 코드는 없는 ECG가 있으며, 유의적 증가로 판명됨. E-LVH 3. References There is a 3-1 code in the ECG, followed by an ECG with 3-1 but without the 3 code, which proved to be a significant increase.

E-LVH 4. 참고문 ECG에 3-1코드는 없고, 다음으로 3-3은 있으나 3 코드는 없는 ECG는 있으며, 유의적 증가로 판명됨. E-LVH 4. References There are ECGs without 3-1 codes in the ECG, followed by 3-3 but without 3 codes, which proved to be a significant increase.

모호한 ECG 패턴:Ambiguous ECG Patterns:

E1. 1-2-8을 갖는 ECG 기록; 또는 7-2-1 또는 7-4는 없으면서 1-3-x를 갖는 ECG 기록E1. ECG recording with 1-2-8; Or ECG recording with 1-3-x without 7-2-1 or 7-4

E2. ST-분절하강(4-4-x, 4-2 또는 4-3)을 갖는 ECG 기록E2. ECG recording with ST-segmentation (4-4-x, 4-2 or 4-3)

E3. T-파장 뒤집힘(5-1, 5-2 또는 5-3)을 갖는 ECG 기록E3. ECG recording with T-wavelength flipping (5-1, 5-2 or 5-3)

E4. ST-분절 상승코드 9-2를 갖는 ECG 기록E4. ECG recording with ST-segment elevation code 9-2

다른 ECG 패턴 : Other ECG Patterns :

정상을 포함한 모든 ECG 발견들.All ECG discoveries, including normal.

정보화 되지 못하는 ECG 패턴 : Uninformed ECG Patterns :

UI. 미네소타 코드에 의해 코드화된 9-8-1의 기술적 오류들.UI. Technical errors in 9-8-1 coded by the Minnesota Code.

a. 3개 이상의 잃어버린 리드a. 3 or more lost leads

b. 있을 수 있는 그릇된 초기 R's를 발생시키는 근육 떨림. b. Muscle tremors that can cause false initial R's.

c. 중심의 절대부족 또는 현저한 클립핑(clipping)같은 Q-파장 측정을 불가능하게 만드는 다른 기술적 오류들.c. Other technical errors that make Q-wavelength measurements impossible, such as absolute lack of center or significant clipping.

d. 미네소타 코드에 의한 "정보화 되지 못하는"으로 정의된 다른 조건들. d. Other terms defined as "informative" by the Minnesota Code.

ECG의 부재: Absence of ECG :

A. 코드화를 위해 이용가능한 ECG가 없음. A. There is no ECG available for coding.

부록 IV: 입원치료를 요하는 심근경색증(MI)의 품질관리 평가(Quality Control Evaluation of Hospitalized Myocardia Infarctions)Appendix IV: Quality Control Evaluation of Hospitalized Myocardia Infarctions Requiring Myocardial Infarction (MI) Requiring Inpatient Care

단기 입원치료를 요하는 MI의 다음과 같은 정의들은 지역 조사에 의한 AL04에서 분류하기 위한 것을 의미하는 것이 아니고, 종결점 소위원회에 의해 품질관리 평가검토하기 위한 것이다. The following definitions of MI requiring short-term inpatient treatment are not meant to classify in AL04 by regional surveys, but rather to review quality control assessments by endpoint subcommittees.

제시된 평가기준은 CCSP 예비실험, 미네소타 심장조사 및 ARIC 연구에 편입된 것으로서 감시연구에 근거를 두고 있다. 아래의 각 진단에 요구되는 통증, ECG 및 효소 범주의 통합은 위에서 언급한 서류에 포함된 것과 거의 같다. The criteria presented are based on surveillance studies as part of the CCSP preliminary trial, the Minnesota Cardiology Survey, and the ARIC Study. The integration of the pain, ECG, and enzyme categories required for each of the diagnosis below is almost as included in the above mentioned documents.

명확한 입원치료를 요망하는 MIMI wants clear hospitalization

다음의 평가기준에서 하나 이상을 반드시 충족시켜야한다:At least one of the following criteria must be met:

1. 전개하는 진단 ECG 패턴 (ED1-ED7)(부록 Ⅲ, 첨부 1) 또는1. Developing Diagnostic ECG Patterns (ED1-ED7) (Appendix III, Annex 1) OR

2. 진단 ECG 패턴(D1 또는 D2) 및 비정상 효소(부록 Ⅲ, 첨부 1) 또는 2. Diagnostic ECG patterns (D1 or D2) and abnormal enzymes (Appendix III, Annex 1) or

3. 심장 통증(아래에서 정의됨) 및 비정상 효소들 및3. heart pain (defined below) and abnormal enzymes and

a. 전개하는 ST-T 패턴 EV1-EV9(부록 Ⅲ, 첨부1) 또는 a. Expanding ST-T Pattern EV1-EV9 (Appendix III, Annex 1) OR

b. 모호한 ECG 패턴 E1에서 E4까지 (부록 Ⅲ. 첨부1) b. Ambiguous ECG Patterns E1 to E4 (Appendix III.Appendix 1)

병원내 치료가 가능한 MIMI for hospital treatment

명확하게 입원치료를 요하는 MI에 대한 충분한 근거없이 다음의 평가기준에서 하나 이상을 충족시켜야 한다:One or more of the following criteria should be met without sufficient justification for MI that clearly requires inpatient treatment:

1. 심장통증 및 비정상적 효소들 또는1. heart pain and abnormal enzymes or

2. 심장통증 및 모호한 효소 및 2. heart pain and ambiguous enzymes and

a. 전개하는 ST-T 패턴 a. Expanding ST-T Pattern

b. 진단 ECG 패턴 또는 b. Diagnostic ECG patterns or

3. a. 비정상적 효소들 및 3. a. Abnormal enzymes and

b. 전개하는 ST-T 패턴 b. Expanding ST-T Pattern

의심되는 병원내 치료를 요하는 MIMI requires suspected in-hospital care

병원내 치료를 명백히 요하거나 병원내 치료 가능성이 있는 MI에 대한 충분한 증거없이 다음의 평가기준에서 하나 이상을 충족시켜야 한다:One or more of the following criteria should be met without sufficient evidence of MI that clearly requires intra-hospital treatment or is likely in-hospital treatment:

1. 비정상적 효소들 또는1. abnormal enzymes or

2. 심장통증 및 불완전한 효소 및 2. heart pain and incomplete enzymes and

a. 진단 ECG 패턴 a. Diagnostic ECG Pattern

b. 전개하는 ST-T 패턴 또는 b. ST-T pattern to expand or

3. 심장통증 및 모호한 효소들 또는3. heart pain and ambiguous enzymes or

4. 모호한 효소들 및 4. ambiguous enzymes and

a. 진단 ECG 패턴 또는 a. Diagnostic ECG patterns or

b. 전개하는 ST-T 패턴 또는 b. ST-T pattern to expand or

c. 모호한 ST-T 패턴 c. Blurry ST-T Pattern

명확한, 가능성이 있는, 의심되는 MI 또는 MI가 아닌 마지막 진단에 필요한 가슴통증, 효소들 및 ECG들이 특정요소의 정화학 정의는 다음에서 제공된다. A definitive definition of a specific element of chest pain, enzymes and ECGs required for the final diagnosis of a clear, probable, suspected MI or non-MI is provided below.

심장통증의 정의Definition of heart pain

다음의 특징 둘 모두를 갖는 통증Pain with both of the following characteristics

1. 앞가슴, 왼팔 또는 아래턱에서 통증이 일어나고,1. a pain occurs in the front chest, left arm, or lower jaw,

2. 명확한 비심장원인의 통증은 없다. 2. There is no obvious non-cardiac cause pain.

비정상적 심장효소들Abnormal cardiac enzymes

효소들은 기록된 효소 수치들이 다음의 평가기준에 어느 하나라도 만족시킨다면 비정상으로 분류된다. Enzymes are classified as abnormal if the recorded enzyme levels meet any of the following criteria.

1.a. CK-MB는 존재하거나(만약 실허실에서 특정수치를 발표하지 않고 "존재" 또는 "부재"의 평가기준을 사용한다면) 또는 CK-MB는 총 CK 수치의 10%보다 많거나 같고, 1.a. CK-MB is present (if the licensed room does not publish specific values and uses criteria of "exists" or "absent") or CK-MB is greater than or equal to 10% of the total CK value,

b. 상승된 효소 수치에 대한 알려지지 않은 비허혈성 원인(심장수술, 심각한 근육 외상, 횡문근융해)이 있다. 또는b. There is an unknown non-ischemic cause for elevated enzyme levels (heart surgery, severe muscle trauma, rhabdomyolysis). or

2.a. LDH1:LDH2의 비율이 1이상. 및 2.a. LDH1: LDH2 ratio is 1 or more. And

b. 용혈병의 어떠한 증거가 없다. 또는b. There is no evidence of hemolysis. or

3.a. 총 CK 및 LDH는 정상치의 최소 2배의 상한치이다.3.a. Total CK and LDH are at least twice the upper limit of normal.

b. 상승된 효소수치에 대한 알려지지 않은 비허혈성 원인(심장수술, 심각한 근육외상, 횡문근융해)및 용혈병의 아무런 증거가 없다. b. There is no evidence of unknown non-ischemic causes (cardiac surgery, severe muscle trauma, rhabdomyolysis) and hemolysis for elevated enzyme levels.

모호한 심장 효소Blurry heart enzymes

효소들은 비정상 효소들에 대한 평가기준이 충족되지 않고 다음의 기준이라면 모호한 것으로 분류된다:Enzymes are classified as ambiguous if the criteria for abnormal enzymes are not met and the following criteria:

1. 총 CK 또는 총 LDH의 중에 정상치의 최소 2배의 상한치이다. 1. The upper limit of at least twice normal value in total CK or total LDH.

2. 총 CK 및 총 LDH 둘 모두 (이러한 증가들은 같은 날 일어나서는 안된다) 또는2. Both total CK and total LDH (these increases should not occur on the same day) or

3. 총 CK의 CK-MB-5-9%는 일주일 존재한다. 3. CK-MB-5-9% of total CK exists for a week.

총 CK 및 LDH와 연관된 효소 진단 평가기준의 요약은 다음의 알고리즘, 표 2.6에 나타냈다.A summary of enzyme diagnostic criteria associated with total CK and LDH is presented in the following algorithm, Table 2.6.

프로토콜 부록(ADDENDUM) 1Protocol Addendum 1

ALLHAT의 지질-감소 비율(lipid-lowering portion)에 대한 정정된 검정력Corrected power for the lipid-lowering portion of ALLHAT

ALLHAT의 지질-감소 비율(lipid-lowering portion)에 대한 검정력(power)이 10,000의 총 샘플 크기 및 크기 4,000의 서브그룹에 기초하여 정정되었다. 드롭아웃 비율(dropout rate)은 프로토콜의 두 가지 시나리오 중 더 비관적인 것- 첫해 6%이었고 그 후 매년 3%이었다. 드롭인(dropin)은 두 가지 프로토콜 시나리오 중 더 비관적인 것, 즉 매년 2.5%이었다 . 총 사망률에 대한 손실은 0인 반면, CHD에 대해서는 항고혈압 성분에 대해 프로토콜에서 특정된 바와 같았다 (매년 약 3% 이상). 나타난 이벤트 비율(event rate)은 항고혈압 치료의 이점과 관련된다. 검정력 결과를 표 2.1 및 표 2.2에 나타내었다. 매년 5%보다 더 비관적인 손실 또한 고려되었다. 이러한 약 2 퍼센트 감소한 검정력(power)의 경향이 있다. The power for the lipid-lowering portion of ALLHAT was corrected based on a total sample size of 10,000 and a subgroup of size 4,000. The dropout rate was the more pessimistic of the two scenarios of the protocol-6% in the first year and then 3% annually. The drop-in was the more pessimistic of the two protocol scenarios, 2.5% annually. Loss on total mortality was zero, while for CHD as specified in the protocol for antihypertensive components (about 3% or more per year). Event rates shown are related to the benefits of antihypertensive therapy. Power results are shown in Table 2.1 and Table 2.2. More pessimistic losses than 5% per year were also considered. There is a tendency for this power to decrease by about 2 percent.

동일한 드롭아웃 및 위와 같은 드롭인. 프로토콜에서 손실 비율을 추정하는 검정력은 다음과 같다.Same dropout and same drop-in as above. The power to estimate the loss ratio in the protocol is

프로토콜 부록 2Protocol Appendix 2

경계 모니터링(Monitoring Boundaries)Monitoring Boundaries

시험에서 데이터들이 반복적으로 평가될 때, 이러한 다중 "looks"를 고려하지 않는다면 타입 1 에러 비율이 매우 증가할 수 있다 (Armitage, Mc. Pherson and Rowe, 1969; Proschan, Follmann, and Waclaviw 1992). 이러한 타입 1 에러 비율 증가를 제거하거나 또는 매우 감소시키는 경계가 two-armed 시험 내에 세워졌다. 이러한 것은 중간(interim) 분석이 매 새로운 관찰 후보다는 여러 그룹의 데이터가 축적된 후에 행하여지기 때문에 연속 경계(sequential boundaries) 보다는 그룹-순차적(group-sequential)이라고 불린다. 이러한 것의 가장 중요한 점은 시험에 있어 매우 초기에 유의성(significance)을 선언하기 위해서는 매우 강력한 증거를 필요로하는 것이고, 만약 중간 관찰(interim look)이 없다면 필요한 시험의 말기에 동일한 정도의 증거를 대략 필요로 한다. 이것은 제안된 첫 번째 그룹-순차적 절차에 대한 케이스가 아니다 (Pocock, 1977). 이러한 이유 때문에, Pocock 그 자신은 그의 절차를 사용하는 것을 추천하지 않는다 (개인적 서신(personal communication)).When the data are evaluated repeatedly in the test, the type 1 error rate can be greatly increased if these multiple "looks" are not taken into account (Armitage, Mc. Pherson and Rowe, 1969; Proschan, Follmann, and Waclaviw 1992). A boundary that eliminates or greatly reduces this type 1 error rate increase was established in the two-armed test. This is called group-sequential rather than sequential boundaries because the interim analysis is performed after several groups of data have been accumulated rather than after every new observation. The most important point of this is that very strong evidence is needed to declare significance very early in the test, and if there is no interim look, roughly the same amount of evidence is needed at the end of the required test. Shall be. This is not the case for the first group-sequential procedure proposed (Pocock, 1977). For this reason, Pocock himself does not recommend using his procedures (personal communication).

0'Brien-Fleming (1979) 경계(boundary)는 위와 같은 성질을 가진다. 단점은 그것이 미리 특정된 관찰의 수를 필요로 하고, 이러한 관찰은 정보의 동일한 증가량 후에 발생해야 한다는 것이다. 이러한 시험 환경에서, 정보 시간(information time) t는 시험의 끝에 예상되는 수에 대비하여 지금까지 관측된 경우의 수의 비율에 의해 추정된다. 따라서 t=0은 시작이고 t=l은 연구의 끝이다. 정보의 동일한 증가 후에 데이터에 있어 여덟 관찰을 계획하였음을 생각해 보라 (경우의 수). 경계는 이뇨제를 이용한 주어진 암(arm)의 비교를 위하여 도 1에 주어졌다. 다중 비교 조절(multiple comparison adjustment)이 이뇨제와의 세 가지 비교를 위하여 만들어졌다.0'Brien-Fleming (1979) The boundary has the same properties as above. The disadvantage is that it requires a predetermined number of observations, which must occur after the same increase in information. In this test configuration, t the time information (time information) is estimated by the ratio of the number of cases observed in preparation for the expected end of the test to date. Thus t = 0 is the beginning and t = l is the end of the study. Recall that we planned eight observations in the data after the same increase in information (number of cases). Boundaries are given in FIG. 1 for comparison of a given arm with diuretics. Multiple comparison adjustments were made for three comparisons with diuretics.

Lan 및 DeMets (1983)는 데이터가 정보의 다른 증가 후에 시험 될 수 있도록 하며, 미리 특정된 관찰 수를 필요로 하지 않는 "spending function" 접근을 제안하였다. spending function α^*(t)는 정보 시간(information time) t에 의해 소비된 타입 1 에러 확률의 누적 양을 의미하며, α^*(1)=α이다. 소비된 타입 1 에러 확률의 양은 정보 시간과 뒤엉켜 연결된다. 이것은 Slud 및 Wei (1982)의 방법과 대조되는데, 이것은 정보 시간과 상관없이 데이터의 각 관찰에서 타입 1 에러 확률의 고정된 양을 소비한다. 타입 1 에러 비율의 심각한 증가가 Slud 및 Wei 절차에서 발생할 수 있는 반면, Lan-DeMets 절차 (Proschan, Follmann, 및 Waclawiw, 1992)에서는 그러하지 않다. Lan 및 DeMets에 의해 제안된 spending functions 중 하나 (부록의 식 참조)는 관찰이 정보의 동일한 증가 후에 발생한다면 O'Brien-Fleming 경계(boundary)와 매우 유사한 경계를 가진다 (도 1 참조). Lan-DeMets 접근의 이점은 그것이 관찰이 동등하게 이루어지지 않았을 때에도 사용될 수 있다는 것이다. 이러한 경우에 경계는 다소 변화할 것이다.Lan and DeMets (1983) proposed a "spending function" approach that allows data to be tested after another increase in information and does not require a predetermined number of observations. The spending function α ^* (t) means the cumulative amount of type 1 error probability consumed by the information time t, and α ^* (1) = α. The amount of type 1 error probability spent is intertwined with the information time. This is in contrast to the methods of Slud and Wei (1982), which consume a fixed amount of type 1 error probability in each observation of the data, regardless of information time. Significant increases in type 1 error rates can occur in the Slud and Wei procedures, while not in the Lan-DeMets procedure (Proschan, Follmann, and Waclawiw, 1992). One of the spending functions proposed by Lan and DeMets (see Appendix) has a very similar boundary to the O'Brien-Fleming boundary if the observation occurs after the same increase in information (see Figure 1). The advantage of the Lan-DeMets approach is that it can be used even when observations are not made equal. In this case the boundary will change somewhat.

다른 매우 유용한 모니터링 도구(tool)는 조건부 검정력(conditional power) (Lan, Simon, and Halperin, 1982 또는 Lan and Wittes, 1988)이다. 시험의 끝에 통계적으로 유의성 있는 결과를 얻는 조건화된 확률(conditional probability)은 다른 가정된(hypothesized) 치료 효과 하에서 평가된다(computed). O'Brien-Fleming 또는 Lan-DeMets 경계와 달리, 조건부 검정력(conditional power)는 일반적으로 통계적으로 유의성 있는 결과를 만들 수 있는 실질적 기회가 없는 시험을 종결하는 것을 정의하기 위해 사용된다. 시험의 나머지에 대해 큰 치료 이득이 추정될 때조차 조건부 검정력(conditional power)이 매우 낮다면 시험은 중단된다. 확률론적 단축(Stochastic curtailment)은 조건부 검정력(conditional power)이 미리-규정한 역치 값을 초과(cross)하기 때문에 시험을 중단하는 것을 말한다. 예를 들어, 미리-규정된 대안적 가설(alternative hypothesis)을 추정한 조건부 검정력(conditional power)이 .10 보다 적거나 동일하다면 시험을 중단하는 것에 동의할 수 있을 것이다. 만약 그러한 규칙을 사용한다면, 타입 2 에러의 확률(그것이 거짓일 때 귀무 가설(null hypothesis)을 받아들이는)은 확률론적 단축이 없는 것보다 크다. 이것은 연구의 끝에 또는 중간 시점에 귀무 가설을 받아들일 수 있기 때문이다. 타입 2 에러 비율 증가의 정도는 매우 적다. Lan, Simon, 및 Halperin (1982)는 시험을 연속적으로 모니터하는 경우조차도 그것이 매우 적다는 것을 보여주었다. Davis 및 Hardy (1990)는 5 내지 10번 시험을 모니터하는 더 실제의 상황에서도 인플레이션은 훨씬 적다는 것을 보여주었다. Another very useful monitoring tool is conditional power (Lan, Simon, and Halperin, 1982 or Lan and Wittes, 1988). Conditional probability of obtaining statistically significant results at the end of the trial is evaluated under other hypothesized therapeutic effects. Unlike the O'Brien-Fleming or Lan-DeMets boundary, conditional power is generally used to define the conclusion of a test where there is no practical opportunity to produce statistically significant results. Even when large therapeutic gains are estimated for the rest of the trial, the trial is discontinued if the conditional power is very low. Stochastic curtailment is the interruption of a test because conditional power crosses a pre-defined threshold value. For example, one may agree to discontinue testing if the conditional power from which pre-defined alternative hypothesis is estimated is less than or equal to .10. If you use such a rule, the probability of type 2 error (accepting the null hypothesis when it is false) is greater than without a stochastic shortening. This is because the null hypothesis can be accepted at the end of the study or at an intermediate point in time. The degree of type 2 error rate increase is very small. Lan, Simon, and Halperin (1982) have shown that it is very small even when the test is continuously monitored. Davis and Hardy (1990) have shown that inflation is much less, even in more real-world situations that monitor five to ten trials.

그룹 순차적 모니터링에서 나타나는 중요한 이슈는 정보 시간(information time)의 그것이다. 우리는 위에서 정보 시간은 시험의 끝에 예상되는 수로 나누어진 지금까지 관측된 경우의 수를 사용하여 평가될 수 있음을 언급하였다. 각 암(arm)에서의 수는 두 가지 암(two armed) 모니터링에서 우리는 양쪽 암의 총 경우의 수를 사용할 수도 또는 대조군 암의 경우의 수를 사용할 수도 있다. 양쪽 암을 사용하는 이점은 그것이 정보 시간을 평가하는데 보다 큰 샘플 크기를 제공한다는 것이다. 단점은 시험의 끝에 예상되는 경우의 수를 측정하기 위하여 대조군 그룹 경우 비율뿐만 아니라 치료 결과 그룹 또한 계획해야 한다는 것이다. 우리는 ALLHAT에 있어 네 가지 고혈압 암(arm)을 가지며, 따라서 특정된 세 가지 치료 결과들을 가진다. 우리는 정보 시간을 측정하기 위하여 이뇨제 암(arm) 이벤트를 사용할 것을 추천한다. An important issue with group sequential monitoring is that of information time. We mentioned above that the information time can be assessed using the number of observed cases divided by the number expected at the end of the test. The number in each arm may be the number of cases in both arms or the number of cases in the control arm in two armed monitoring. The advantage of using both arms is that it provides a larger sample size to assess information time. The disadvantage is that in order to determine the number of cases expected at the end of the trial, the control group as well as the treatment result group must be planned. We have four hypertensive arms in ALLHAT and therefore three specific treatment outcomes. We recommend using diuretic arm events to measure information time.

참고문헌references

Armitage, P., Mc. Pherson, C. K., and Rowe, B. C. (1969). Repeated significance tests on accumulating data. Joural of the Royal Statistical Society A. 132, 235-244.Armitage, P., Mc. Pherson, CK, and Rowe, BC (1969). Repeated significance tests on accumulating data. Joural of the Royal Statistical Society A. 132 , 235-244.

Lan, K. K. G. and DeMets, D. L. (1983). Discrete sequential boundaries for clinical trials. Biometrika 70, 659-663.Lan, KKG and DeMets, DL (1983). Discrete sequential boundaries for clinical trials. Biometrika 70 , 659-663.

Lan, K. K. G., Simon, R., and Halperin, M. (1982). Stochastically curtailed tests in long term clinical trials. Communications in Statistics-Sequential Analysis 1(3), 207-219.Lan, KKG, Simon, R., and Halperin, M. (1982). Stochastically curtailed tests in long term clinical trials. Communications in Statistics-Sequential Analysis 1 (3) , 207-219.

Lan, K. K. G. and Wittes, J. (1988). The B-value: a tool for monitoring data. Biometrics 44, 579-585.Lan, KKG and Wittes, J. (1988). The B-value: a tool for monitoring data. Biometrics 44 , 579-585.

O'Brien, P. C. and Fleming, T. R. (1979). A multiple testing procedure for clinical trials. Biometrics 35, 549-556.O'Brien, PC and Fleming, TR (1979). A multiple testing procedure for clinical trials. Biometrics 35 , 549-556.

Pocock, S. J. (1977). Group sequential methods in the design and analysis of clinical trials. Biometrika 64, 191-199.Pocock, SJ (1977). Group sequential methods in the design and analysis of clinical trials. Biometrika 64 , 191-199.

Proschan, M. A., Follmann, D. A., and Waclawiw, M. A. (1992). Effects of assumption violations on type 1 error rate in group sequential monitoring. Biometrics 48, 1131-1143.Proschan, MA, Follmann, DA, and Waclawiw, MA (1992). Effects of assumption violations on type 1 error rate in group sequential monitoring. Biometrics 48 , 1131-1143.

Slud, E. and Wei, L. J.(1982). Two sample repeated significance tests based on the modified Wilcoxon statistic. Journal of the American Statistical Association 77, 862-868.Slud, E. and Wei, LJ (1982). Two sample repeated significance tests based on the modified Wilcoxon statistic. Journal of the American Statistical Association 77 , 862-868.

부록(APPENDIX)APPENDIX

추천 스펜딩 함수 (Spending Function)Recommended Spending Function

추천하는 Lan-DeMets 스펜딩 함수에서 α는 이뇨제와의 비교를 위한 2-측면 타입 1 에러 비율(two-sided type 1 error rate)이고, Φ는 표준 정규 분포 함수(standard normal distribution function)이고, Z_α/4는 그것의 100(1-α/4)번째 백분위수(percentile)이다. 이뇨제와의 다자 비교(multiple comparisons)를 위해 조정할 때, Z_α/4의 값은 대략 2.64이다.In the recommended Lan-DeMets spanning function, α is the two-sided type 1 error rate for comparison with diuretics, Φ is the standard normal distribution function, Z _{α / 4} is its 100 (1-α / 4) percentile. When adjusted for multiple comparisons with diuretics, the value of Z _{α / 4} is approximately 2.64.

제안된 중지 규칙(PROPOSED STOPPING RULES)Proposed Stopping Rule (PROPOSED STOPPING RULES)

1) 손해/이익에 있어 O'Brien-Fleming의 Lan-DeMets 버전을 사용하라.1) Use the Lan-DeMets version of O'Brien-Fleming for damages / benefits.

2) 경계(boundaries)는 대칭적(symmetric)일 것이다.2) Boundaries may be symmetric.

3) 정보 시간(Information time)은 이뇨제 암(arm)에 있어 기대되는 경우수의 비율로 계산될 것이다.Information time will be calculated as the percentage of cases expected for diuretic cancer.

4) 정보 시간의 약 10%에서 첫 번째 관찰을 하고, 그 후 DSMB 미팅에서 매년 관찰하라. 4) Make the first observation at about 10% of the information time, and then annually at the DSMB meeting.

5) 시작 단계에 항고혈압 성분에 있어 Z=4.0의 Haybittle-Peto 경계를 넘는 결과와, 지질-감소(lipid-lowering) 성분에 있어 Z=3.0을 넘는 결과들에 특별한 주의를 기울여라. 5) At the beginning, pay particular attention to the results above the Haybittle-Peto boundary of Z = 4.0 for antihypertensive components and above Z = 3.0 for lipid-lowering components.

6) 무용(futility)에 있어 프로토콜 특정 대안 가설(protocol specified alternative hypothesis) 하에서 조건부 검정력(conditional power)을 사용하라. 6) Use conditional power under protocol specified alternative hypothesis for futility.

ALLHATALLHAT

심장 발작을 예방하기 위한 항고혈압 및 지질-감소 처리 시험 (The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) (1994-2002) Antihypertensive and lipid to prevent a heart attack - reduced treatment test (The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) (1994-2002)

The University of Texas School of Public HealthThe University of Texas School of Public Health

Coordinating Center for clinical TrialsCoordinating Center for clinical Trials

심장 발작을 예방하기 위한 항고혈압 및 지질-감소 처리 시험(ALLHAT)은 National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI)에 의해 스폰서 된 진료-기초(practice-based) 임상 시험이다. 시험은 미국, Puerto Rico, Virgin Islands, 및 캐나다의 약 600 오피스(office)-기반 진료 및 일반 의료 및 특화 클리닉에서 수행되고 있다. The antihypertensive and lipid-reducing treatment trial (ALLHAT) to prevent heart attacks is a practice-based clinical trial sponsored by the National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI). Trials are conducted in about 600 office-based care and general medical and specialized clinics in the United States, Puerto Rico, Virgin Islands, and Canada.

총 42,418 환자가 1994년 2월 14일부터 1998년 1월 31일까지 참여하였고, 그들 중 많은 퍼센트가 아프리카계 미국인이다. 선두 시험(vanguard phase)이 1994년 전반기에 수행되었고; 전체-규모 시험은 1994년 전반기에 시작하여 2002년 3월 31일까지 8년 동안 계속될 것이다. A total of 42,418 patients participated from February 14, 1994 to January 31, 1998, with a large percentage of them African-American. A vanguard phase was conducted in the first half of 1994; The full-scale test will begin in the first half of 1994 and continue for eight years until March 31, 2002.

연구는 두 가지 성분을 가진다:The study has two components:

● ACE 억제제, 칼슘 차단제, 및 알파 차단제와 같은 더 새로운 항고혈압 성분이 이뇨제와 비교하여 고-위험 고혈압에 있어 관상 심장 질환(CHD)의 발생을 감소시킬 수 있는지 여부를 결정하기 위한 항고혈압 성분. Antihypertensive components to determine whether newer antihypertensive components such as ACE inhibitors, calcium blockers, and alpha blockers can reduce the incidence of coronary heart disease (CHD) in high-risk hypertension compared to diuretics.

● 프라바스타틴(pravastatin) 같은 HMG-CoA 리덕타제 억제제를 이용한 혈청 콜레스테롤의 감소가 중증 고콜레스테롤 노령 고혈압(moderately hypercholesterolemic older hypertensives)에서 총 사망률을 감소시키는지를 결정하기 위한 지질-감소 성분.Lipid-reducing components to determine whether the reduction of serum cholesterol with HMG-CoA reductase inhibitors such as pravastatin reduces total mortality in moderately hypercholesterolemic older hypertensives.

지질-감소의 효율성은 ALLHAT의 항고혈압 성분 연구를 위해 타겟된 환자의 부분 집합(subset)에서 시험 될 수 있기 때문에, 두 가지 시험은 단지 하나를 수행하는 대략적 비용 때문에 합쳐졌다. Since the efficiency of lipid-reduction can be tested in a subset of patients targeted for the study of the antihypertensive component of ALLHAT, the two trials were combined because of the approximate cost of performing only one.

아프리카계 미국인은 불균형적으로 고혈압 및 그것의 후유증으로 고통받기 때문에, 참여자의 많은 퍼센트가 아프리카계 미국인일 것이다. Since African Americans disproportionately suffer from high blood pressure and its sequelae, many percent of participants will be African Americans.

배경background

항고혈압 성분Antihypertensive components

1980년대 초기에, 칼슘 길항제, 안지오텐신-전환 효소 (ACE) 억제제, 및 알파-아드레날린 차단제의 세 가지 새로운 클래스의 항고혈압 성분이 개발되었고 만성 항고혈압 치료의 사용을 위해 허가되었다. 이러한 성분의 몇몇은 이뇨제 및 베타 차단제와 같은 과거 치료법보다 최고 30배 많은 비용이 들 수 있다. 그것들은 또한 보다 적은 부작용을 가질 것으로 예상되고 (그들의 혈압 감소 효과에 더하여) 관상 심장 질환(CHD)으로부터 이환율(morbidity) 및 사망률을 줄일 수 있는 보조 성질(ancillary properties)을 가질 것이다. In the early 1980s, three new classes of antihypertensive components, calcium antagonists, angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitors, and alpha-adrenergic blockers, were developed and licensed for use in chronic antihypertensive therapy. Some of these ingredients can cost up to 30 times more than past therapies such as diuretics and beta blockers. They are also expected to have fewer side effects and will have ancillary properties that can reduce morbidity and mortality from coronary heart disease (CHD) (in addition to their blood pressure reducing effects).

그러나, TOMHS (Arch Intern Med 1991; 151:1413-1423) 및 VA Monotherapy 시험 (N Engl J Med 1993; 328:914-921)와 같이 그러한 연구에서 이러한 성분들의 비교는 부작용 또는 혈압 감소에서 주요한 차이를 나타내지는 않았다. CHD를 예방하는데 새로운 성분들의 효능은 큰-규모 임상 시험에서는 평가되지 않았다. 과거 성분들과 비교하여 비용이 증가하고 증명된 우월성(superiority)이 부족함에도 불구하고, 그들의 사용(특히 칼슘 길항제 및 ACE 억제제의 사용)은 과거 5년 내지 10년 동안 매우 증가하였다.However, the comparison of these components in such studies, such as TOMHS ( Arch Intern Med 1991; 151: 1413-1423) and the VA Monotherapy test ( N Engl J Med 1993; 328: 914-921), showed major differences in side effects or blood pressure reduction. Not shown. The efficacy of new ingredients in preventing CHD has not been evaluated in large-scale clinical trials. Despite the increased costs and lack of proven superiority compared to past ingredients, their use (particularly the use of calcium antagonists and ACE inhibitors) has increased significantly over the past five to ten years.

지질-감소 성분(Lipid-Lowering Component)Lipid-Lowering Component

증가된 콜레스테롤은 주된 CHD 위험 인자로 알려져 있지만, 콜레스테롤 감소가 CHD 감소를 유도하는 것을 보여주는 시험은 모든-원인 사망률의 순감소(net reduction)를 보여주지는 않았다. 이러한 시험은 주로 중간-나이(middle-aged) 남자들에서 수행되었기 때문에, 노령의 남자 및 여자에게 결과를 외삽(extrapolation)하는 것 또한 의문시되어 왔다. 1980년대 말기에 HMG-CoA 리덕타제 억제제의 도입은 잘 견디어지고(well-tolerated) 부작용이 거의 없는 강력하고 새로운 지질-감소 치료법을 제공하였다. 최근의 NHLBI 연구는 결정적으로 노령의 성인에 있어 로바스타틴으로 콜레스테롤을 낮추는 것의 가능성 및 효능을 보여주었다 (Arch Int Med 1994 ; 154: 529-539).Increased cholesterol is known as a major CHD risk factor, but tests showing that cholesterol reduction induces CHD reduction did not show a net reduction in all-cause mortality. Since these tests were performed mainly in middle-aged men, extrapolation of results to older men and women has also been questioned. The introduction of HMG-CoA reductase inhibitors in the late 1980s provided a powerful new lipid-reducing treatment with well-tolerated side effects. Recent NHLBI studies have decisively demonstrated the potential and efficacy of lowering cholesterol with lovastatin in older adults ( Arch Int Med 1994 ; 154: 529-539).

ALLHAT 연구 디자인ALLHAT Research Design

ALLHAT의 이론적 근거(rationale) 및 디자인은 출판되었다 (Am J Hypertension 1996; 9:342-360). ALLHAT에서, 고혈압 환자는 이중-맹검 디자인에서 무작위로 네 가지 약물들 중 하나를 지정받았다. 어떠한 환자도 위약을 받지는 않았고, 첫 단계 치료에서 조절되지 않은 환자들에게는 두 번째 단계 성분의 제한된 선택(limited choice)이 제공되었다. 환자들은 첫해에는 3개월 마다 추적조사되었고, 그 후 평균 6년간의 추적조사 동안 4개월 마다 조사되었다.The rationale and design of ALLHAT have been published ( Am J Hypertension 1996; 9: 342-360). In ALLHAT, hypertensive patients were randomly assigned one of four drugs in a double-blind design. None of the patients received placebo, and patients who were not controlled in the first stage treatment were given a limited choice of second stage ingredients. Patients were followed every three months in the first year and then every four months for an average of six years.

항고혈압 성분의 약 10,000 환자들은 또한 개방 설계(unblinded design)로 추가 지질-감소 또는 추가 일반식(usual care)을 복용하도록 무작위로 조정되었다. 무작위 조정 후에, 두 가지 시험 성분에 대한 추적조사의 빈도 및 내용은 일치한다. About 10,000 patients with antihypertensive components were also randomly adjusted to take additional lipid-reducing or additional universal care in an unblinded design. After randomization, the frequency and content of follow-up for the two test components is consistent.

ALLHAT 연구 후보들(Candidates)ALLHAT Study Candidates

● 항고혈압 성분● antihypertensive components

ㅇ 나이 55세 이상ㅇ Age 55 years or older

ㅇ 치료시 BP가 160/100 mmHg 이하이거나, 또는 치료가 없는 경우 BP가 140/90 mmHg 이상인 알려진 고혈압 환자Known hypertensive patients with BP below 160/100 mmHg at treatment or BP above 140/90 mmHg without treatment

ㅇ 적어도 다음 중 하나에 해당:O At least one of the following:

1. ECG 또는 심장초음파(echocardiogram) 시 좌심실 비대(Left ventricular hypertrophy)1. Left ventricular hypertrophy during ECG or echocardiogram

2. 알려진 죽상경화성(Known atherosclerotic) CVD 2. Known atherosclerotic CVD

3. 제2형 당뇨병3. Type 2 Diabetes

4. HDL 콜레스테롤 < 35 mg/dl4.HDL cholesterol <35 mg / dl

5. 현재 흡연자5. Current smokers

● 주 제외(Major Exclusions):Major Exclusions:

ㅇ 최근 MI 또는 스트로크ㅇ Recent MI or stroke

ㅇ 알려진 울혈성 심부전 또는 협심증ㅇ Known congestive heart failure or angina pectoris

ㅇ 고혈압 제외의 다른 이유 때문에 어떠한 연구 약물이 필요한 경우If any study drug is needed for other reasons except high blood pressure

ㅇ BP 조절을 위해 두 가지 이상의 항고혈압 약물이 필요한 경우ㅇ If more than one antihypertensive drug is needed to control BP

ㅇ 심각한 전신성 질환ㅇ Serious systemic diseases

ㅇ 증가된 혈청 크레아티닌 (2 mg/dl 이상)Increased serum creatinine (> 2 mg / dl)

● 지질-감소 성분Lipid-reducing components

ㅇ 고혈압 성분에서 적합하고 무작위 선정됨ㅇ Suitable and randomly selected from high blood pressure components

ㅇ LDL 콜레스테롤 120-189 mg/dl (CHD 환자에서는 100-129)LDL cholesterol 120-189 mg / dl (100-129 in CHD patients)

● 주 제외(Major Exclusions):Major Exclusions:

ㅇ 지질-감소 약물을 최근 사용ㅇ Recent use of lipid-reducing drugs

ㅇ HMG-CoA 리덕타제 억제제 금기ㅇ Contraindications to HMG-CoA reductase inhibitors

ㅇ 고지질혈증의 알려진 비치료 이차 원인(untreated secondary cause)ㅇ Untreated secondary cause of hyperlipidemia

ㅇ ALT가 정상 경계보다 2배 이상ALT is more than twice as normal

------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- ---------------------

ALLHAT 홈페이지ALLHAT Homepage

2002년 2월 20일 수정됨Edited February 20, 2002

ALLHAT 뉴스 기사 ALLHAT news articles

THE UNIVERSITY OF TEXAS-HOU THE UNIVERSITY OF TEXAS-HOU

HEALTH SCIENCE CENTER HEALTH SCIENCE CENTER

Monday MorningMonday Morning

2000년 4월 17일 월요일Monday, April 17, 2000

연구는 혈압 약물이 심혈관 질환의 위험을 감소시킨다는 것을 보여준다.Studies show that blood pressure drugs reduce the risk of cardiovascular disease.

--------------------------------------------------

By Jackie Preston By Jackie Preston

Office of Public AffairsOffice of Public Affairs

--------------------------------------------------

UT-Houston에서 연구자들은 고혈압 환자를 치료하기 위하여 사용되는 일반적 이뇨제인 클로르탈리돈(Chiorthalidone)이 알파-차단제인 독사조신과 비교하여 심혈관 질환의 위험을 극적으로 감소시킨다고 말한다.At UT-Houston, the researchers say that the common diuretic used to treat hypertensive patients, Chlorthalidone, dramatically reduces the risk of cardiovascular disease compared to the alpha-blocker doxazosin.

이러한 발견은 심장 발작을 감소시키기 위한 항고혈압 및 지질-감소 치료 시험 (ALLHAT)의 일부로 School of Public Health 연구자들에 의해 보고되었으며, 상기 시험은 National Heart, Lung and Blood Institute(NHLBI)에 의해 자금이 지원되는 8년, 다-센터(multi-center) 연구이다. 연구 결과는 the Journal of the American Medical Association의 4월 19일 이슈(issue)에 발표될 것이다.These findings were reported by the School of Public Health researchers as part of the Antihypertensive and Lipid-Reduction Treatment Test (ALLHAT) to reduce heart attacks, which were funded by the National Heart, Lung and Blood Institute (NHLBI). Eight-year, multi-center research supported. The findings will be published in the April 19 issue of the Journal of the American Medical Association.

"우리는 클로르탈리돈을 복용한 연구 참여자들에서 나타나는 심장 발작의 위험성이 독사조신을 복용한 참여자들에 비하여 반이라는 것을 보여주었다"고 the School of Public Health의 생체계측학(biometry) 교수이자 임상 시험을 위한 상기 학교의 Coordinating Center 부 디렉터인 Barry R. Davis. M.D., Ph.D.가 말했다."We showed that the risk of heart attack in study participants taking chlortalidone was half that of those taking doxazosin," said biometry professor and clinical trial at the School of Public Health. Barry R. Davis, Associate Director of the Coordinating Center for the School. M.D., Ph.D. said.

ALLHAT 연구자들은 이뇨제와 같은 값싼 약물들이 고혈압 및 심장 발작과 스트로크를 포함하는 그의 나쁜 부작용에 대처하는데 더 낳은지 여부를 알기 원한다. ALLHAT researchers want to know whether cheaper drugs, such as diuretics, are better at coping with their bad side effects, including high blood pressure and heart attacks and strokes.

연구는 55세 이상이며 고혈압 및 당뇨병, 스트로크 가족력과 같은 여러 심혈관 질환 위험 인자 중 적어도 하나르르 가진 24,335 환자를 조사하였다. 환자들은 클로르탈리돈 및 독사조신을 포함하는 네 가지 고혈압 약물 중 하나를 받도록 무작위로 지정되었다. The study examined 24,335 patients older than 55 years and had at least one of several cardiovascular risk factors, such as hypertension, diabetes and stroke family history. Patients were randomized to receive one of four hypertensive drugs, including chlortalidone and doxazosin.

"독사조신 그룹은 심혈관 질환에 있어 25 퍼센트 증가된 위험도를 가졌으며 이것은 클로르탈리돈 그룹과 비교하여 심장 발작에 있어 2배의 위험도였다"고 Davis는 말했다."The doxazosin group had a 25 percent increased risk of cardiovascular disease, which was twice the risk of heart attack compared to the chlortalidone group," Davis said.

NHLBI는 이러한 발견에 기초하여 연구 초기에 독사조신 파트를 중지하였다. NHLBI discontinued the doxazosin part early in the study based on these findings.

Davis는 이러한 연구가 고혈압 노령 환자의 더 낳은 치료를 이끌어낼 수 있다고 말했다.Davis said these studies could lead to better treatment for older hypertensive patients.

"우리의 연구 결과는 현재 시점에서 클로타릴돈의 심장 질환 위험에 있어 고혈압 노령 성인을 치료하는 첫 번째 방어 라인이어야 한다는 것을 증명한다"고 Davis는 말했다. "Our findings at this point demonstrate that clotaryldon should be the first line of defense to treat older adults with hypertension at risk of heart disease for clotaridone," Davis said.

The School of Public Health는 1993년 ALLHAT를 조정(coordinate)하는데에 NHLBI로부터 103.2 백만 달러 계약을 했으며, 이것은 UT-Houston에 지금까지 수여된 가장 큰 계약이다. The School of Public Health signed a $ 103.2 million contract from the NHLBI to coordinate ALLHAT in 1993, the largest contract ever awarded to UT-Houston.

4.6 백만 명 이상의 미국인들이 심장 발작으로 고통받고 있으며, 이것은 미국에서 장애 및 사망의 주된 원인이고, 65세 이상의 사람들에서 가장 일반적인 병원 퇴원 진단(discharge diagnosis)이다. More than 4.6 million Americans suffer from heart attacks, the leading cause of disability and death in the United States, and the most common hospital discharge diagnosis in people over 65 years old.

50 백만 명 이상의 미국인들이 고 혈액 압력(high blood pressure), 또는 고혈압(hypertension)을 가지고 있다. 이러한 질병은 백인 보다 아프리카계 미국인에서 50 퍼센트 이상 자주 발생한다. More than 50 million Americans have high blood pressure, or hypertension. These diseases occur more than 50 percent more frequently in African Americans than whites.

2000년 4월 20일April 20, 2000

독사조신 또는 클로르탈리돈을 무작위로 지정받은 고혈압 환자에 있어 항고혈압 치료 처방 및 심장 부전 위험성에 대한 혈압 변화와의 상관성(Relationship of Antihypertensive Treatment Regimens and Change Blood Pressure to Risk for Heart Failure in Hypertensive patients Randomly Assigned to Doxazosin or Chlorthalidone): 심장 발작을 예방하기 위한 항고혈압 및 지질-감소 치료의 추가 분석 실험(Further Analyses from the Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial)Relationship of Antihypertensive Treatment Regimens and Change Blood Pressure to Risk for Heart Failure in Hypertensive patients Randomly Assigned to Hypertensive Patients with Randomization of Doxazosin or Chlorthalidone Doxazosin or Chlorthalidone): Further Analyses from the Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial

ALLHAT 공동연구 그룹의 Barry R. Davis, MD, PhD; Jeffrey A. Cutler, MD; Curt D. Furberg, MD, PhD; Jackson T. Wright Jr., MD, PhD; Michael A. Farber, MD; James V. Felicetta, MD; 및 John D. Stokes, MD, Barry R. Davis, MD, PhD of the ALLHAT Collaboration Group; Jeffrey A. Cutler, MD; Curt D. Furberg, MD, PhD; Jackson T. Wright Jr., MD, PhD; Michael A. Farber, MD; James V. Felicetta, MD; And John D. Stokes, MD,

배경: 심장 발작을 예방하기 위한 항고혈압 및 지질-감소 치료 시험은 독사조신으로 시작된 치료가 클로르탈리돈과 비교하여 고-위험 고혈압 환자에게서 심장 부전의 위험성을 배가시킨다고 보고하였다 (상대적 위험도, 2.04 [95% CI, 1.79 내지 2.32]). 독사조신 치료를 지정받은 환자는 클로르탈리돈을 지정받은 환자에 비하여 시험에 있어(in-trial) 평균적으로 3/0 mmHg 더 놓은 수축기/이완기 혈압을 나타내었다. 전자 환자의 육십-팔 퍼센트 (9061 중 6167) 및 후자 환자의 59% (15356 중 9081)가 140/90 mmHg 보다 적은 목표 혈압을 달성하기 위하여 추가적 약물이 주어졌다. BACKGROUND: Antihypertensive and lipid-reducing treatment trials to prevent heart attacks have reported that treatment initiated with doxazosin doubles the risk of heart failure in patients with high-risk hypertension compared with chlortalidone (relative risk, 2.04 [95] % CI, 1.79-2.32]). Patients assigned to doxazosin treatment had systolic / diastolic blood pressure on average 3/0 mmHg higher in-trial than patients assigned chloritaridone. Sixty-eight percent of the former patient (6167 out of 9901) and 59% of the latter patient (9081 out of 15356) were given additional drugs to achieve a target blood pressure of less than 140/90 mmHg.

목적: 심장 부전의 상대적 위험도에 대한 개방-표지(open-label) 항고혈압 약물 및 연속된 혈압의 영향을 확인하기.Purpose: To determine the effect of open-label antihypertensive drugs and serial blood pressure on the relative risk of heart failure.

디자인: 무작위, 이중-맹검, 활동-조절(active-controlled) 임상 시험Design: Randomized, double-blind, active-controlled clinical trial

세팅: 미국 및 캐나다의 623 사이트Setting: 623 sites in the US and Canada

환자: 심혈관 질환에 대하여 적어도 하나 이상의 추가 위험 인자를 가진 55세 이상의 고혈압 환자Patients: hypertensive patients 55 years or older with at least one additional risk factor for cardiovascular disease

처방(Intervention): 4 내지 8년 동안 계획된 추적조사 클로르탈리돈(Chlorthalidone, 12.5 내지 25 mg/일) 또는 독사조신(doxazosin, 2 내지 8 mg/일d).Intervention: Follow-up chlorthalidone (Chlorthalidone, 12.5 to 25 mg / day) or doxazosin (2 to 8 mg / day) scheduled for 4 to 8 years.

측정: 1994년 2월부터 1999년 12월까지 혈압, 투약(medication), 및 (병원 밖에서 치료된, 입원한, 또는 사망한) 심장 부전에 대한 데이터Measurements: Data on blood pressure, medication, and heart failure (treated, hospitalized, or dead) from February 1994 to December 1999

결과: 개방-표지 투약(단일치료(monotherapy)에 노출되지 않거나 개방-표지 치료에 노출되는 것으로 치료 그룹이 분류된 후에, 독사조신 대 클로르탈리돈을 투여받은 심장 부전에 대한 상대적 위험도는 각각 3.10 (CI, 2.51 내지 3.82) 및 1.42 (CI, 1.20 내지 1.69)이었다. 수축기/이완기 혈압의 추적조사로 조정(adjustment)한 후에, 총 상대적 위험도는 2.00 (CI, 1.72 내지 2.32)였다. RESULTS: After treatment groups were classified as either open-label dosing (no monotherapy or open-label therapy), the relative risk for heart failure receiving doxazosin versus chlortalidone was 3.10 (CI, respectively). , 2.51 to 3.82) and 1.42 (CI, 1.20 to 1.69) After adjusting for follow-up of systolic / diastolic blood pressure, the total relative risk was 2.00 (CI, 1.72 to 2.32).

결론: 고혈압이 있는 고-위험 환자에 있어, 클로르탈리돈 투약 환자와 비교하여 독사조신을 복용하는 동안 생기는 심장 부전의 더 높은 위험도는 다른 항고혈압 약물을 첨가함으로써 약화하였지만, 제거되지는 않았다. 수축기 혈압에서 관찰된 작은 차이는 이러한 증가한 위험도를 설명하는 것은 아니다. CONCLUSIONS: In high-risk patients with hypertension, the higher risk of cardiac insufficiency during doxazosin compared to chlortalidone-treated patients was attenuated by the addition of other antihypertensive drugs, but not eliminated. Small differences observed in systolic blood pressure do not account for this increased risk.

Ann Interm Med. 2002; 137:313-320 Ann Interm Med. 2002; 137: 313-320

------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ --------------------

623 임상 사이트의 42,418 참여자를 포함하는 무작위, 이중-맹검, 다센터(multicenter) 임상 시험인 심장 발작을 예방하기 위한 항고혈압 및 지질-감소 치료 시험(ALLHAT)이 칼슘-채널 차단제(암로디핀), 안지오텐신-전환 효소 억제제(리시노프릴), 또는 α-아드레날린 차단제(독사조신)을 이용하는 치료가 이뇨제(클로르탈리돈)를 이용한 치료와 비교하여 고혈압을 가진 고-위험 환자에게서 치명적 관상 심장 질환 또는 비치명적 심근 경색의 발생을 줄일 수 있는지 파악하기 위하여 설계되었다 (1). 두 번째 종결 포인트는 모든-원인의 사망, 스트로크, 및 다른 심혈관 이벤트이다. 10,356 참여자의 부분집단에서 수행된 지질-감소 시험은 하이드록시메틸 글루타밀 코엔자임 A 리덕타제 억제제 (프라바스타틴)을 이용하여 콜레스테롤 레벨을 감소시키는 것이 일반식(usual care)과 비교하여 노령의, 중증도 고콜레스테롤혈증 환자에서 모든-원인의 사망률을 감소시키는지를 파악하기 위하여 설계되었다.An antihypertensive and lipid-reducing therapy trial (ALLHAT) to prevent heart attacks, a randomized, double-blind, multicenter clinical trial involving 42,418 participants at 623 clinical sites, is a calcium-channel blocker (amlodipine), angiotensin Treatment with a conversion enzyme inhibitor (lysinopril), or α-adrenergic blocker (doxazosin), is fatal coronary heart disease or nonfatal myocardium in high-risk patients with hypertension compared to treatment with diuretics (chlorthalidone). It was designed to determine whether infarction could be reduced (1). The second termination point is all-cause mortality, stroke, and other cardiovascular events. Lipid-reduction tests conducted in a subset of 10,356 participants have shown that reducing cholesterol levels using hydroxymethyl glutamyl coenzyme A reductase inhibitors (pravastatin) in older, severe hypercholesterol compared to conventional care It was designed to determine whether to reduce the all-cause mortality in patients with hyperemia.

2000년 1월, 클로르탈리돈 암(arm)과 비교하여 주 심혈관 질환 (상대적 위험도, 1.25 [95% CI, 1.17 내지 1.33]; P<0.001), 특히 심장 부전 (상대적 위험도, 2.04 [95% CI, 1.79 내지 2.32]; P<0.001)가 유의하게 증가하였기 때문에 시험의 독사조신 암(arm)은 중단되었다 (2). 동등하게 중요하게, 그 당시에 차이의 부족(lack of difference) (상대적 위험도, 1.02 [95% CI, 0.90 내지 1.17]; P>0.2)을 고려할 때, 계획된 연구 종결의 주 종결 시점에서 독사조신이 클로르탈리돈과 비교하여 더 낳은 이점을 나타낼 가능성은 작다. 이러한 intention-to-treat 분석은 클로르타릴돈을 지정받은 환자와 독사조신을 지정받은 환자를 비교하여 분석한다.Primary cardiovascular disease (relative risk, 1.25 [95% CI, 1.17-1.33]; P <0.001), especially heart failure (relative risk, 2.04 [95% CI), compared to chlorthalidone arm, January 2000. , 1.79 to 2.32]; the doxazosin arm of the test was discontinued because P <0.001) was significantly increased (2). Equally important, considering that the lack of difference at that time (relative risk, 1.02 [95% CI, 0.90 to 1.17]; P> 0.2), doxazosin is chlortaly at the end of the main study at the end of the planned study. The likelihood of showing better advantages compared to money is small. This intention-to-treat assay compares patients assigned to chlortaridone with those assigned to doxazosin.

이 논문에서, 우리는 심장 부전의 관점에서 치료 변화(treatment changes)가 어떻게 독사조신과 클로르탈리돈의 비교에 영향을 미치는지를 분석한다. 우리의 주 목적은 독사조신 대 클로르탈리돈의 상대적 위험도가 어느 정도로 다음의 사항에 의존하는지를 평가하는 것이다: 1) 지정된 약물이 단일치료(monotherapy)로 사용되는지 아니면 다른 성분과 병용하여 사용되는지 여부 및 2) 수축기 및 이완기 혈압의 감소 차이.In this paper, we analyze how treatment changes affect the comparison of doxazosin and chlortalidone in terms of heart failure. Our main objective is to assess to what extent the relative risk of doxazosin versus chlortalidone depends on: 1) whether the designated drug is used as a monotherapy or in combination with other ingredients, and 2 A) The difference in systolic and diastolic blood pressure.

방법(Methods)Methods

연구 설계(Study Design)Study Design

ALLHAT의 이론적 근거 및 디자인은 다른 곳에서 상세하게 설명되었다 (1). 간단하게 적합한 참여자는 수축기 또는 이완기 고혈압(≥ 140/90 mmHg 또는 의약품으로 조절된 고혈압)을 가지며 적어도 하나의 추가적 관상 심장 질환 이벤트 위험 인자를 가진 55세 이상의 남성 및 여성이다. 위험 인자는 사전 (6개월 이상) 심근 경색 또는 스트로크, ECG 또는 심장초음파(echocardiogram) 시 좌심실 비대(Left ventricular hypertrophy), 제2형 당뇨병, 현재 흡연자, 및 낮은 고-밀도 지질단백 콜레스테롤 레벨을 포함한다. 입원 또는 치료된 증상성(symptomatic) 심장 부전 또는 0.35보다 적은 알려진 박출 계수(ejection fraction)의 경험을 가진 환자는 제외되었다. The rationale and design of ALLHAT have been described in detail elsewhere (1). Briefly suitable participants are men and women 55 years or older having systolic or diastolic hypertension (≧ 140/90 mmHg or hypertension controlled by medicine) and at least one additional coronary heart disease event risk factor. Risk factors include prior (6 months or more) myocardial infarction or stroke, left ventricular hypertrophy on ECG or echocardiogram, type 2 diabetes, current smokers, and low high-density lipoprotein cholesterol levels . Patients with hospitalized or treated symptomatic heart failure or with a known ejection fraction experience of less than 0.35 were excluded.

약물 처방이 안전성 때문에 약화될(tapering) 필요가 없다면, 항고혈압 약물을 복용하고 있는 참여자는 무작위 선정의 날까지 계속 복용하였고, 그 시점에 그들은 모든 사전 의약품 복용을 중단하였다. 무작위 선정 다음날부터, 연구 약물을 이용한 치료가 시작되었다. If drug prescriptions do not need to be tapered for safety reasons, participants taking antihypertensive drugs continued to take until the day of randomization, at which point they stopped taking all pre-drugs. From the day after the randomization, treatment with the study drug began.

참여는 1994년 2월부터 1998년 1월까지 있었다. 625 사이트와 42,448 참여자의 초기 보고 수는 30 환자들이 정보 동의(informed consent) 서류가 제대로 처리되지 않아 제외되었기 때문에 변경되었다 (2). 참여자들은 컴퓨터-생성 무작위 선정 스케줄에 따라 클로로탈리돈 또는 독사조신을 복용하도록 1.7:1의 비율로 지정되었다. 무작위 선정은 센터에 의해 정하여 졌고 시간이 지나도 상기 비율이 유지되도록 고정되었다. 모든 참여자들은 서명된 정보 동의를 작성하였으며, 모든 센터는 관계기관 검토 이사회 승인을 받았다. Participation took place from February 1994 to January 1998. The initial number of reports at 625 sites and 42,448 participants was changed because 30 patients were excluded because informed consent documents were not properly processed (2). Participants were assigned a ratio of 1.7: 1 to take chlorothalidone or doxazosin according to a computer-generated randomization schedule. Random selection was established by the center and fixed to maintain the ratio over time. All participants completed a signed informed consent, and all centers were approved by the Review Board.

배경(Context)-----------------------------------------------------------------------------이러한 무작위, 이중-맹검 시험의 전에 출판된 결과는 클로르탈리돈 보다 독사조신으로 처리된 고혈압 환자가 더 종종 발전된(developed) 심장 부전을 보인다고 보여주었다. 다른 약물을 이용한 치료 또는 조절 혈압의 차이가 이러한 발견을 설명할 수 있는가?공헌(Contribution)-----------------------------------------------------------------------------이러한 분석은 독사조신으로 생겨난 조금 더 악화된 혈압 조절이 심장 부전의 더 높은 위험도를 설명하지 않는다는 것을 보여준다. 독사조신 대 클로르탈리돈의 위험도는 단일치료를 받은 환자들에게서 가장 높았고 (상대적 위험도, 3.10) 추가 약물로 강화된 치료를 받은 환자들에게서 가장 낮았다 (상대적 위험도, 1.42).관련성(Implications)-----------------------------------------------------------------------------독사조신 대 클로르탈리돈의 심장 부전에 있어서의 증가된 위험도는 추가 항고혈압 약물이 사용될 때 약화되지만 제거되지는 않는다.- 편집자들 Context ---------------------------------------------- ------------------------------- Results published before these randomized, double-blind trials are more virulent than chlorthalidone. Treated hypertensive patients have been shown to show more often developed heart failure. Can treatment with other drugs or differences in controlled blood pressure explain this finding? Contribution --------------------------- -------------------------------------------------- This analysis shows that slightly worse blood pressure control caused by doxazosin does not account for the higher risk of heart failure. The risk of doxazosin versus chlortalidone was highest in patients receiving monotherapy (relative risk, 3.10) and lowest in patients receiving treatment fortified with additional drugs (relative risk, 1.42). -------------------------------------------------- The increased risk of heart failure of doxazosin versus chlortalidone is weakened but not eliminated when additional antihypertensive drugs are used. -Editors

결과의 확인(Ascertainment of Outcomes)Ascertainment of Outcomes

각 클리닉 방문시에, 연구 종결 시점의 발생이 임상 조사자에 의해 평가되었다. 병원 퇴원(discharge) 요약서가 각 입원 연구 결과에 대하여 요구되어 졌고, 각 사망 환자에 대해서는 사망 증명서가 요구되어 졌다. At each clinic visit, the incidence of study termination was assessed by clinical investigators. A hospital discharge summary was required for each inpatient study and a death certificate was required for each death patient.

ALLHAT는 증상성(symptomatic) 심장 부전을 다른 원인으로 발생한 것이 아닌 좌 또는 우 심실 기능부전의 뚜렷한 사인 또는 증상으로 정의하였다. 환자들은 적어도 하나의 증상 (발작야간호흡곤란(paroxysmal nocturnal dyspnea), 휴식 중 호흡곤란(dyspnea at rest), New York Heart Association class Ⅲ 호흡곤란 또는 다른 증상 [정상적 운동보다 적을 때] 또는 좌위호흡(orthopnea)) 및 한 가지 사인 (수포음(rales), 발목 부종(ankle edema), 빠른 맥(tachycardia), 심장비대(cardiomegaly) 또는 가슴 방사 촬영시 특징적 폐 패턴(pulmonary pattern), S₃ 말달림심장음(gallop), 또는 목 정맥 팽창(jugular venous distention))을 가져야 한다 (3). 증상 및 사인은 환자 치료력, 차트 검토, 또는 치료 전문의와의 상의를 통하여 임상 조사자에 의해 결정되었지만, 그러한 데이터는 중심 기관에 모으지 않았다.ALLHAT defined symptomatic heart failure as a distinct sign or symptom of left or right ventricular dysfunction, not due to other causes. Patients have at least one symptom (paroxysmal nocturnal dyspnea, dyspnea at rest, New York Heart Association class III dyspnea or other symptoms [less than normal exercise] or orthopednea) ) And one sine (rales, ankle edema, rapid tachycardia, cardiomegaly, or pulmonary pattern on chest radiography, S ₃ running heart sounds ( gallop, or jugular venous distention (3). Symptoms and signs were determined by the clinical investigator through patient treatment, chart review, or consultation with the therapist, but such data were not collected at the central organ.

24 입원 또는 치명적 심장 부전 이벤트의 일부 샘플이 ALLHAT Endpoint 소위원회에 의해 맹검법으로 검토되었다; 24 중 20 (83%)이 최종적 진단을 위한 완전한 데이터를 가졌다. 20 케이스 중에서 소위원회와 임상 조사자 사이의 의견일치 비율은 90% (20 중 18)이었고 두 개의 치료 그룹 모두에서 유사하였다. 심장 부전의 진단의 유효성에 대한 자세한 사항은 추후 보고를 통해 자세히 제공될 것이다.Some samples of 24 inpatient or fatal heart failure events were blinded by the ALLHAT Endpoint subcommittee; 20 of 24 (83%) had complete data for final diagnosis. Of the 20 cases, the consensus rate between the subcommittee and the clinical investigator was 90% (18 of 20) and was similar in both treatment groups. Further details on the validity of the diagnosis of heart failure will be provided in future reports.

혈압의 측정 및 치료(Measurement and Treatment of Blood Pressure)Measurement and Treatment of Blood Pressure

ALLHAT 프로토콜은 고혈압에 대하여 단계화된-케어 치료 프로그램(stepped-care treatment program)을 규정하였다. 훈련된 관측자들이 표준화된 기술을 상요하여 시험 동안 혈압을 측정하였다 (1, 2). 모든 혈압은 30초 간격으로 측정된 두 번의 측정값의 평균으로 계산되었다. 모든 네 가지 연구 암에서 혈압 목표는 140/90 mm Hg 이하였다. 이러한 레벨은 맹검 첫-단계(blinded first-line) 약물의 가능한 가장 낮은 투여량, 첫-단계 약물의 최대 투여량에 도달한 후에는 필요한 경우 두 번째- 및 세 번째-단계의 개방-표지 치료의 추가로 달성될 것이다.The ALLHAT protocol defined a stepped-care treatment program for hypertension. Trained observers measured blood pressure during the test using standardized techniques (1, 2). All blood pressures were calculated as the average of two measurements taken at 30 second intervals. Blood pressure targets were below 140/90 mm Hg in all four study cancers. This level is determined by the lowest possible dose of blinded first-line drug, and if necessary, after reaching the maximum dose of first-step drug, of the second- and third-step open-label treatment. Will be further achieved.

클로탈리돈 및 독사조신은 아침에 하루에 한번 복용 되었다. 설계에 의하면 투여량은 치료 그룹에서 동등한 혈압 조절 정도를 달성하기 위하여 선택되었다. 첫 번째, 두 번째, 및 세 번째 투여량 레벨은 클로르탈리돈에 대하여 각각 12.5 mg/d, 12.5 mg/d (sham titration), 및 25 mg/d이었고, 독사조신에 대하여 각각 2 mg/d, 4 mg/d, 및 8 mg/d이었다. 독사조신 및 클로르타릴돈 각각의 이중-맹검 1-mg 및 12.5-mg 투여량은 독사조신과 관련된 자세성(postural) 저혈압을 최소화하기 위하여 첫주 동안 사용되었다. 약물의 식별은 각 투여량 레벨에 있어 가려졌으나, 투여량 레벨은 아니었다. Clotalidone and doxazosin were taken once a day in the morning. By design, the dosage was chosen to achieve an equivalent degree of blood pressure control in the treatment group. The first, second, and third dose levels were 12.5 mg / d, 12.5 mg / d (sham titration), and 25 mg / d for chlortalidone, respectively, and 2 mg / d, 4 for doxazosin, respectively. mg / d, and 8 mg / d. The double-blind 1-mg and 12.5-mg doses of doxazosin and chlortaridone, respectively, were used during the first week to minimize postural hypotension associated with doxazosin. Identification of the drug was masked at each dose level, but not at the dose level.

무작위 선정 후에, 프로토콜에 따라 1 및 3개월에 필요에 따라 투여량 조절을 위해 관찰되었지만, 그들은 목표 혈압에 도달할 때까지 종종 되돌려졌다. 연속적으로, 필요한 방문에 첫 해에는 3개월 간격으로 그 후에는 4개월 간격으로 이루어졌다. 개방-표지(Open-label) 두 번째-단계 약물은 필요에 따라 추가되었고 견디어졌다. 이러한 성분은 레세르핀(reserpine, 0.05 내지 0.2 mg/d), 클로니딘(clonidine, 0.1 내지 0.3 mg 하루에 두 번), 및 아테놀롤(atenolol, 25 내지 100 mg/d)이었다. 두 번째-단계 약물의 선택은 치료 임상의-조사자에 의해 결정되었다. 세 번째-단계 성분은 하이드라라진(hydralazine, 25 내지 100 mg, 하루에 두 번)이었다. 이러한 치료의 구체적 내용은 다른 곳에 제공된다 (1). After random selection, observations were made for dose adjustment as needed at 1 and 3 months according to the protocol, but they were often returned until the target blood pressure was reached. Subsequently, the required visits consisted of three months in the first year and four months thereafter. Open-label Second-stage drugs were added and tolerated as needed. These components were reserpine (0.05 to 0.2 mg / d), clonidine (0.1 to 0.3 mg twice a day), and atenolol (25 to 100 mg / d). The choice of second-stage drug was determined by the treating clinician-investigator. The third-step component was hydrazine (25-100 mg, twice a day). Details of this treatment are provided elsewhere (1).

조사자들은 연구에 의해 제공된 것 이외의 다른 개방-표지 항고혈압 약물을 처방하는 것을 선택할 수 있다. 그러나, 연구 대상인 약물 클래스 - 티아자이드계 이뇨제, 칼슘 길항제, 안지오텐신-전환 효소 억제제, 및 α-아드레날린 차단제 -에 속하는 약물의 사용은 치료 비교의 희석을 피하기 위하여 강하게 제한되었다. 조절되지 않은 고혈압 이외의 임상 조건 (예를 들어, 협심증 또는 심장 부전)이 존재할 때, 어떠한 연구 클래스의 약물도 사용될 수 있었다. 맹검 약물 치료가 계속되는 동안 단계 1 약물이 특이적으로 혈압 조절을 위해 필요하다면, 단계 1 약물이 개방-표지 치료로써 추가되었지만 Fifth Joint National Committee에 의해 추천된 최대 양의 반을 초과할 수는 없다. 대부분의 그러한 경우에, 환자 또는 조사자에게 치료 지정에 관하여 알리는 것은 필요하지 않았다. (결국, 1% 미만의 약물 식별이 참여자 또는 조사자에게 제공되었다.) 9개의 가능한 개방-표지 약물 타입 - 이뇨제, 칼슘-채널 차단제, 안지오텐신-전환 효소 억제제, α-아드레날린 차단제, 아테놀롤, 레세르핀, 클로니딘, 하이드라라진, 및 다른 항고혈압 약물 (비록 약물 명칭은 기록되지 않았지만 이것은 비아테놀롤(nonatenolol) β-차단제를 포함할 수 있다) - 중 어느 것도 각 방문 시에 기록될 수 있었다. 이뇨제, 안지오텐신-전환 효소 억제제, 및 β-차단제는 심장 부전을 예방 또는 치료하는데 유용하기 때문에, 우리는 이것을 항고혈압 심장 부전 약물(antihypertensive heart failure drug)로 명명한다. 연구 참여 전 항고혈압 약물에 대한 데이터는 모아졌지만 약물 클래스에 의한 것은 아니다.Investigators may choose to prescribe other open-label antihypertensive drugs other than those provided by the study. However, the use of drugs belonging to the drug class under study-thiazide diuretics, calcium antagonists, angiotensin-converting enzyme inhibitors, and α-adrenergic blockers-was strongly limited to avoid dilution of treatment comparisons. When a clinical condition other than uncontrolled hypertension (eg angina or heart failure) is present, any study class of drug could be used. If the stage 1 drug is specifically required for blood pressure control while the blind drug treatment continues, the stage 1 drug was added as an open-label treatment but cannot exceed half the maximum amount recommended by the Fifth Joint National Committee. In most such cases, it was not necessary to inform the patient or investigator about the treatment assignment. (Finally less than 1% drug identification was given to participants or investigators.) Nine possible open-label drug types-diuretics, calcium-channel blockers, angiotensin-converting enzyme inhibitors, α-adrenergic blockers, atenolol, reser Any of pin, clonidine, hydrazine, and other antihypertensive drugs (although no drug name was recorded but this may include nonatenolol β-blockers) could be recorded at each visit. Since diuretics, angiotensin-converting enzyme inhibitors, and β-blockers are useful for preventing or treating heart failure, we call them antihypertensive heart failure drugs . Data on antihypertensive drugs were collected prior to study entry, but not by drug class.

도면: 연구 치료 그룹으로 무작위 선정되고 단일치료(monotherapy) 및 개방-표지 치료 분석이 수행된 참여자들.Figures: Participants randomly selected to study treatment group and performed monotherapy and open-label therapy analysis.

괄호 안의 값들은 총 참여자 대비 퍼센트이다. ^* 환자는 무작위로 지정된 약물을 이용한 치료를 중단하였다. ACE = 안지오텐신-전환 효소; HF = 심장 부전.Values in parentheses are percentages of total participants. ^* Patients were randomized discontinuation of treatment with drugs specified by. ACE = angiotensin-converting enzyme; HF = heart failure.

통계 분석(Statistical Analysis)Statistical Analysis

데이터는 맹검(blinded) 연구 치료의 계속 여부를 불문하고 참여자의 무작위 치료 선정에 따라서 추가 약물의 사용에 대하여 분석됐다. 결과 "모든 심장 부전" (병원 밖에서 치료된, 입원된, 또는 치명적인) 및 "입원된 또는 치명적 심장 부전"은 전체 코호트(cohort)에 대하여 치료 그룹에 의해 분석되었다. 전에 "as-randomized" 분석으로 발행된 이벤트 시간(time to event)이 결과(outcome)를 가진 환자에 있어 무작위 선정으로부터 심장 부전의 첫 번째 진단까지, 또는 무작위 선정으로부터 결과 없이 그들에 대한 추적조사를 중단하는 연구 종료 또는 손실(loss)까지의 간격이었다. 이러한 연구에 있어, 결과 비율(outcome rates)은 개방-표지 의약을 투여받지 않은 참여자에 대하여 치료 그룹에 의해 비교되어 졌고, 이러한 비교의 결과는 그러한 복용을 받은 각각의 치료 그룹의 비율들과 대조되어 졌다. 유사한 비교가 복용(exposure) 환자들 및 항고혈압 심장 부전 약물을 복용하기 않은 환자들에 대하여 행하여 졌다. 투여량-복용(Dose-exposure) 분석이 관측된 상대적 위험도에 있어 독사조신의 세 가지 투여량의 영향과 클로르탈리돈의 두 가지 투여량의 영향을 비교하기 위하여 행하여 졌다 (6개의 가능한 비교들).The data were analyzed for the use of additional drugs according to the participant's randomized treatment selection, whether or not to continue blinded study treatment. Results "All heart failure" (treated outside the hospital, hospitalized, or fatal) and "hospitalized or fatal heart failure" were analyzed by the treatment group for the entire cohort. In patients with previous outcomes, the time to event published by the "as-randomized" analysis may be followed by a follow-up study from randomization to the first diagnosis of heart failure, or from randomization to no outcome. Interval between discontinuing study termination or loss. In this study, outcome rates were compared by treatment group for participants who did not receive open-label medication, and the results of this comparison were compared with the proportions of each treatment group receiving such doses. lost. Similar comparisons were made for patients taking and those who did not take antihypertensive heart failure drugs. Dose-exposure analysis was performed to compare the effects of the three doses of doxazosin and the two doses of chlortalidone on the relative risks observed (six possible comparisons).

누적 이벤트(Cumulative event) 비율이 Kaplan-Meier 절차를 사용하여 계산되었다 (5). 95% CI 및 2-측면 P 값을 가진 상대적 위험도(위험성 비율)가 비례 하자드 모델(proportional hazards model)을 사용하여 계산되었다 (5). 약물-복용 및 비-약물-복용 분석이 또한 복용(exposure)을 나타내는 시간-의존 공변량(covariate) 및 이러한 기간(term)의 프로덕트와 약물 지정(drug assignment)을 나타내는 상호작용 기간(interaction term)이 있는 Cox 회귀(regression)를 사용하여 수행되었다. 독사조신 및 클로르타릴돈의 다양한 투여량의 복용 기간에 제한되는 Cox 회귀 분석이 또한 수행되었다. 이러한 시간-의존 분석은 통계적 및 에피데미오로직(epidemiologic) 치우침에 종속되기 때문에, P 값, 상대적 위험도, 및 그들에 대한 신뢰구간이 주의 깊게 해석되어야 한다 (6).Cumulative event rates were calculated using the Kaplan-Meier procedure (5). Relative risks (risk ratios) with 95% CI and two-sided P values were calculated using the proportional hazards model (5). Drug-dose and non-drug-dose assays also have time-dependent covariates indicative of dosage and interaction terms indicative of product and drug assignment of these terms. Using Cox regression. Cox regression analysis was also performed, which was limited to the dosing period of various doses of doxazosin and chlortaridone. Since these time-dependent analyzes are subject to statistical and epidemiologic biases, P values, relative risks, and confidence intervals for them should be interpreted with caution (6).

전에 보고된 바와 같이 무작위 선정 치료 그룹들 간의 수축기 혈압 차이를 설명하기 위하여, 두 가지 타입의 분석이 수행되었다. 첫째, 참여자들은 무작위 선정 9 내지 12 개월 후에 그들의 혈압에 따라 수축기 혈압 (≥140 mm Hg 또는 <140 mm Hg), 이완기 혈압 (≥90 mm Hg 또는 <90mm Hg), 및 이러한 혈압의 조합 (8개의 그룹핑)의 카테고리로 나뉘어졌다. 이러한 시점의 치료 그룹들 간의 수축기 및 이완기 혈압의 평균 차이, 이벤트 비율, 상대적 위험도, 및 1년을 넘는 95% CI가 계산되었다. 둘째, 베이스라인 수축기 및 이완기 혈압의 고정된 공변량(covariate) 및 추적조사의 수축기 및 이완기 혈압 시간-의존 공변량을 포함한 전체 코호트(cohort)의 Cox 회귀 분석이 수행되었다.As reported previously, two types of analysis were performed to account for systolic blood pressure differences between randomized treatment groups. First, participants received systolic blood pressure (≥140 mm Hg or <140 mm Hg), diastolic blood pressure (≥90 mm Hg or <90mm Hg), and combinations of these blood pressures (depending on their blood pressure) 9 to 12 months after randomization. Grouping). The average difference in systolic and diastolic blood pressure, event rate, relative risk, and 95% CI over 1 year were calculated between treatment groups at this time point. Second, Cox regression analysis of the entire cohort was performed, including fixed covariates of baseline systolic and diastolic blood pressure and follow-up systolic and diastolic blood pressure time-dependent covariates.

추적조사 혈압은 클리닉 방문시에 얻어졌다. 방문하지 않은 경우 혈압 데이터도 없다. 방문하지 못한 이유는 기록되었고, 추적조사 못 함, 귀환(return) 거절, 및 중간 질병을 포함하였다. 분석은 모든 이용 가능한 정보(이러한 것은 값을 읽어버림에 따라 샘플 수를 감소시켰다.)를 이용하여 수행되었고 multiple imputation의 방법을 사용하여 시간 피리어드(time period) 및 치료 그룹에 따라 놓친 관측(지난 6개월 내에 행해지지 않은 측정치)에 대하여 추적조사 혈압을 지정하여 수행되었다 (7,8).Follow-up blood pressure was obtained at the clinic visit. There is no blood pressure data if not visited. Reasons for not visiting were recorded and included no follow-up, refusal of return, and intermediate illness. The analysis was performed using all available information (this reduced the number of samples as the value was read) and the observations missed by time period and treatment group using the method of multiple imputation (last 6 Measurement was not done within months) was performed by designating follow-up blood pressure (7,8).

펀딩 공급원의 역할(Role of the Funding Source)Role of the Funding Source

The National Heart, Lung, and Blood Institute는 연구를 지원하였고 연구 센터의 직접적 조절 이외의 모든 측면에 참여하였다. 이것은 수집, 분석, 및 데이타의 해석과 출판을 위한 원고의 제출 결정을 포함한다. The National Heart, Lung, and Blood Institute supported the research and participated in all aspects other than direct control of the research center. This includes the decision to collect, analyze, and submit the manuscript for interpretation and publication of the data.

결과(RESULTS)RESULTS

여기에 제시된 결과는 전에 공개된 분석과 동일한 데이터 세트에 한정된다 (1). 모든 참여자에 대한 추적조사의 평균 지속(median duration)은 3.3년이었다. 클로르탈리돈 그룹 중 5백 (3.3%) 환자와 독사조신 그룹 중 338 (3.7%) 환자가 추적조사에 실패하였다. 시험 동안, 클로르탈리돈 그룹 중 약 59%의 환자와 독사조신 그룹의 약 68% 환자가 추가 약물까지 진행되었다. The results presented here are limited to the same data set as the analysis published previously (1). The median duration of follow-up for all participants was 3.3 years. Five hundred (3.3%) patients in the chlortalidone group and 338 (3.7%) patients in the doxazosin group failed to follow up. During the trial, about 59% of patients in the chlortalidone group and about 68% of patients in the doxazosin group advanced to the additional drug.

상기 도는 무작위로 지정되며 각 분석의 시간에 따른 환자의 수를 보여준다. 그것은 또한 맹검 단계 1 약물의 최대 투여량 레벨에 도달한 참여자 및 심장 부전이 발생하기 전에 어떠한 개방-표지 약물 또는 어떠한 항고혈압 심장 부전 개방-표지 약물에 다다른 참여자의 수를 보여준다. 심장 부전의 보고된 개시 전에 추가 의약품을 받은 상대적 위험도(독사조신 대 클로르탈리돈)는 1.31 (95% CI, 1.27 내지 1.35) (P < 0.001)이었다. 항고혈압 심장 부전 의약품 복용을 시작하지 않은 환자의 약 1/4은 칼슘 길항제로 치료를 시작하였고; 이러한 환자는 심장 부전 이벤트가 거의 없었다 (클로르탈리돈 그룹에서 7 및 독사조신 그룹에서 2).The figure is randomly assigned and shows the number of patients over time of each analysis. It also shows the number of participants who reached the maximum dose level of the blind phase 1 drug and who had reached any open-label drug or any antihypertensive heart failure open-label drug before heart failure occurred. The relative risk of receiving additional medications prior to the reported onset of heart failure (doxazosin vs chlortalidone) was 1.31 (95% CI, 1.27-1.35) (P <0.001). About one quarter of patients who did not begin taking antihypertensive heart failure medications started treatment with calcium antagonists; These patients had few heart failure events (7 in the chlorthalidone group and 2 in the doxazosin group).

표 4.1은 개방-표지 의약품 미치료 및 그러한 약물 치료로 구분되는 클로르탈리돈 및 독사조신 그룹의 베이스라인 특성을 보여준다. 각 층(stratum)에 있어, 적은 예외 이외에 치료 그룹의 특성 분포는 매우 유사하다. 단일치료 층에 있어서, 독사조신 암(arm)은 클로르탈리돈 암과 비교하여 백인 환자보다 더 많은 흑인 환자를 포함하였고, 반면에 개방-표지 치료 층에 있어서는 클로르탈리돈 암이 백인 환자보다 더 많은 흑인 환자를 포함하였다. 추가로 단일치료 층에 있어서, 독사조신 암은 더 많은 히스패닉 환자와 더 많은 동맥경화 심혈과 질환 환자를 포함하였지만, 더 적은 ST-T 웨이브 이상 환자를 포함하였다. 연구 진입 전에 항고혈압 치료를 받았던 참여자의 약 30%가 140/90 mm Hg 보다 낮은 혈압을 나타내었다. 전에 치료를 받은 사람 (90.2%) 및 전에 치료를 받지 않은 사람들의 총 평균 혈압은 각각 145/83 mm Hg 및 156/89 mm Hg이었다. Table 4.1 shows the baseline characteristics of the open-label drug untreated and the chlorthalidone and doxazosin groups that are divided into such drug treatments. For each stratum, the characteristic distribution of the treatment group is very similar, with few exceptions. In the monotherapy layer, the doxazosin arm included more black patients than white patients compared to chlortalidone cancer, whereas in the open-label treatment layer, chlortalidone cancer was more black than white patients. Patients were included. In addition, in the monotherapy layer, doxazosin cancer included more Hispanic patients and more atherosclerotic cardiovascular and disease patients, but included fewer ST-T wave abnormalities. Approximately 30% of participants who received antihypertensive treatment prior to study entry had blood pressure lower than 140/90 mm Hg. The total mean blood pressure of previously treated (90.2%) and untreated before patients was 145/83 mm Hg and 156/89 mm Hg, respectively.

표 4.2는 무작위로 지정된 대로의 모든 환자, 개방-표지 의약을 투여받지 않은 환자, 및 그러한 의약품을 투여받은 환자에 대한 심장 부전 결과에 관한 치료 그룹 간의 비교를 나타내는 Cox 회귀 분석 결과를 보여준다. 4-년 이벤트 비율은 개방-표지 약물을 복용한 참여자들 사이에서 복용하지 않는 참여자들보다 더 높다. 양 결과에 있어, 독사조신 치료의 위험도는 클로르탈리돈 치료와 비교하여 개방-표지 약물을 복용한 또는 복용하지 않은 환자 모두에 있어 실질적(substantial)이다. 단일치료 그룹에서의 위험도 비율 (심장 부전의 모든 케이스에 대하여는 3.1이고 입원 또는 치명적 심장 부전에 대해서는 2.5임)은 무작위 선정 그룹 그대로의 그것보다 크다. 개방-표지 약물을 복용한 참여자에 대한 위험도 비율은 더 작지만 (약 1.4) 그렇다 할지라도 통계적으로 유의하다 (P < 0.001).Table 4.2 shows Cox regression results showing a comparison between treatment groups for all patients as randomized, patients not receiving open-label medications, and outcomes of heart failure for those patients receiving such medications. The four-year event rate is higher than those who do not take between participants who take open-label drugs. In both outcomes, the risk of doxazosin treatment is substantial in both patients with or without open-labeled medication compared to chlortalidone treatment. The risk ratio in the monotherapy group (3.1 for all cases of heart failure and 2.5 for hospitalization or fatal heart failure) is greater than that in the randomized group. The risk ratio for participants taking open-label drugs is smaller (about 1.4) but is still statistically significant (P <0.001).

개방-표지 치료(또는 항고혈압 심장 부전 개방-표지 치료)를 받은 것을 나타내는 시간-의존 공변량(covariate)과 복용 및 치료 지정 상호작용 기간을 가진 Cox 회귀는 거의 동일한 결과를 나타내었다. 종족, 히스패닉 민족, 동맥경화 심혈관질환의 존재, 및 ST-T 웨이브 이상의 존재가 공변량으로 첨가될 때, 상기 발견은 본질적으로 변화가 없었다. Cox regression with time-dependent covariates and open and treatment-designated interaction periods indicating open-labeled treatment (or antihypertensive heart failure open-labeled treatment) gave nearly identical results. The findings were essentially unchanged when race, Hispanic ethnicity, the presence of atherosclerotic cardiovascular disease, and the presence of ST-T wave abnormalities were added at covariate.

표 4.3은 독사조신 및 클로르탈리돈의 투여량 레벨에 따라 치료 그룹에 따라 모든 심장 부전 및 입원 또는 치명적 심장 부전에 대한 상대적 위험도를 나타낸다. 이러한 분석은 개방-표지 치료를 받지 않은 환자에 대한 추적 조사의 지속 동안에만 제한된다. 증가된 위험도는 모든 투여량 레벨의 독사조신에서 분명하다. 고정된 투여량의 클로르탈리돈에 있어, 상대적 위험도의 증가는 독사조신의 투여량이 2 mg에서 4 mg으로 증가할 때 관측되었지만 그것이 4 mg에서 8 mg으로 증가할 때에는 관측되지 않았다. 고정된 투여량의 독사조신에 있어, 상대적 위험도는 클로르탈리돈의 투여량이 12.5에서 25 mg으로 증가할 때 감소하였다. 그러나, 모든 상대적 위험도는 실재적(substantial)이고 총 결과와 일치(consistent)하였다.Table 4.3 shows the relative risk for all heart failure and hospitalization or fatal heart failure, depending on treatment group, depending on the dose level of doxazosin and chlortalidone. This analysis is limited only for the duration of follow-up for patients not receiving open-label treatment. Increased risk is evident at doxazosin at all dose levels. For fixed doses of chlortalidone, an increase in relative risk was observed when the dose of doxazosin increased from 2 mg to 4 mg but not when it increased from 4 mg to 8 mg. For a fixed dose of doxazosin, the relative risk decreased when the dose of chlortalidone increased from 12.5 to 25 mg. However, all relative risks were substantial and consistent with total outcomes.

표 4.2에 나타난 전체 코호트(cohort)에 있어 두 가지 결과(outcome) 비교의 결과는 추적조사 혈압에 대해서는 조절되지 않는다. 시험을 통하여, 클로르탈리돈 그룹보다 독사조신 그룹에서 수축기 혈압이 2 내지 3 mm Hg 더 높았지만, 이완기 혈압은 상기 그룹들 사이에서 실질적으로 다르지 않았다 (2). 놓친 혈압 측정의 비율은 1개월에 7%, 6개월에 16%, 1년에 16%, 3년에 20%, 및 5년에 16%였다. For the overall cohort shown in Table 4.2, the results of the two outcomes comparisons are not adjusted for follow-up blood pressure. Through testing, systolic blood pressure was 2-3 mm Hg higher in the doxazosin group than in the chlortalidone group, but diastolic blood pressure was not substantially different between the groups (2). The percentage of missed blood pressure measurements was 7% at 1 month, 16% at 6 months, 16% at 1 year, 20% at 3 years, and 16% at 5 years.

표 4.4는 1년째에 혈압에 대한 조절로 분류되고, 1년 후에 심장 부전 결과에 대한 치료 그룹의 이벤트 비율 및 상대적 위험도를 보여준다. 더 낮은 수축기 또는 이완기 혈압을 가진 층은 더 높은 상대적 위험도를 가졌고 독사조신 대 클로르탈리돈에 대한 평균 수축기 혈압의 차이는 작았다. 병용 그룹핑(grouping)에서, 가장 좋은 조절(혈압 < 140/90 mm Hg)을 가진 층은 가장 큰 상대적 위험도를 가졌고 평균 수축기 혈압에서 매우 작은 차이를 나타내었다. 베이스라인 및 추적조사 혈압에 대한 조정 후에, 결과는 모든 심장 부전(상대적 위험도 , 2.04 [CI, 1.79 내지 2.32] 대 2.00 [CI, 1.76 내지 2.28]; P < 0.001) 및 입원 또는 치명적 심장 부전(상대적 위험도, 1.83 [CI, 1.58 내지 2.13] 대 1.80 [CI, 1.54 내지 2.09]; P < 0.001)에 대하여 본질적으로 변하지 않았다.Table 4.4 is categorized as a control for blood pressure at year 1 and shows the rate and relative risk of event in the treatment group for cardiac failure results after 1 year. Layers with lower systolic or diastolic blood pressure had a higher relative risk and the difference in mean systolic blood pressure for doxazosin versus chlortalidone was small. In combination grouping, the layer with the best control (blood pressure <140/90 mm Hg) had the greatest relative risk and showed a very small difference in mean systolic blood pressure. After adjustment for baseline and follow-up blood pressure, the results showed that all heart failures (relative risk, 2.04 [CI, 1.79 to 2.32] vs. 2.00 [CI, 1.76 to 2.28]; P <0.001) and hospitalization or fatal heart failure (relative) The risk was essentially unchanged for 1.83 [CI, 1.58-2.13] versus 1.80 [CI, 1.54-2.09]; P <0.001).

토론(DISCUSSION)DISCUSSION

우리는 독사조신이 주 심장혈관 이벤트, 특히 심장 부전을 예방하는데 클로르탈리돈보다 덜 효과적이라는 것을 알아내었다. 이것은 활성 조절 시험(active control trial)이었기 때문에, 우리는 클로르탈리돈이 유리한지, 독사조신이 해로운지, 또는 둘 다인지 결정할 수 없다. 클로르탈리돈은 심장 부전을 치료 및 예방하는 것으로 나타났고 (9), 반면에 독사조신은 둘 중 어느 것도 수행하는 것으로 나타나지 않았다. 노령자 프로그램의 수축기 고혈압에 있어, 심장 부전에 대한 위험도는 위약과 비교하여 클로르탈리돈의 사용으로 50% 감소하였다 (9).We found that doxazosin is less effective than chlortalidone in preventing major cardiovascular events, especially heart failure. Since this was an active control trial, we cannot determine whether chloritalidone is beneficial, doxazosin is harmful, or both. Chlorthalidone has been shown to treat and prevent heart failure (9), while doxazosin does not appear to perform either. In systolic hypertension of the elderly program, the risk for heart failure was reduced by 50% with the use of chlortalidone compared to placebo (9).

ALLHAT에 있어, 모든 참여자가 계속하여 그들의 지정 치료를 받은 것은 아니고, 개방-표지 약물까지 강화된 이유는 무작위 선정 그룹들 사이에 달랐다. 이러한 이유들은 심장 부전의 연속된 위험도에 대한 차별적인 영향을 미쳤다. 이러한 연구의 주된 발견은 클로르탈리돈과 비교하여 독사조신을 사용하는 더 높은 위험도가 다른 항고혈압 약물의 추가로 약화하였지만 없어지지는 않는다는 것이다.For ALLHAT, not all participants continued to receive their designated treatments, and the reasons for the enhancement to open-label drugs varied among randomized groups. These reasons have had a differential effect on the continued risk of heart failure. The main finding of this study is that the higher risk of using doxazosin compared to chlortalidone is weakened by the addition of other antihypertensive drugs but does not go away.

현재의 분석은 징조(indication) 및 진단적 선입견에 종속된다 (10). 징조 선입견(Indication bias)은 예를 들어 조사자가 혈압을 조절하거나 또는 인지된 부작용을 감소하기 위하여 사인 및 증상에 기초하여 추가적 약물을 주었을 때 발생한다. 진단적 선입견은 조사자 또는 환자가 치료에 대한 정보에 의해 영향받았을 때 생길 수 있다. 독사조신 그룹의 참여자들은 클로르탈리돈 그룹의 참여자들보다 다른 약물을 받을 가능성이 유의적으로 높고 (상대적 위험도, 1.31), 다른 약물의 투여는 독사조신 그룹에서 먼저 발생하는 경향이 있다. 심장 부전 발생 시간은 클로르탈리돈 그룹에서보다 독사조신 그룹에서 더 짧기 때문에, 모든 심장 부전 이벤트의 더 큰 비율(46%)이 클로르탈리돈 그룹 (34%)과 비교하여 독사조신 그룹의 개방-표지 치료의 사용 전에 발생하고, 이것이 상대적 위험도의 과장(exaggeration)을 초래한다. 진단적 선입견은 개방-표지 치료가 아직 주어지지 않았기 때문에 발생하지 않았어야 한다. 징조 선입견은 혈압 및 부작용이 영향을 받을 수도 있기 때문에 가능하고 어떤 참여자는 추가 약물로 강화되고 다른 참여자들은 그러하지 않은 이유이다. Current analysis is subject to indications and diagnostic biases (10). Indication bias occurs, for example, when an investigator gives additional medication based on signs and symptoms to control blood pressure or reduce perceived side effects. Diagnostic bias may arise when the investigator or patient has been affected by information about the treatment. Participants in the doxazosin group are significantly more likely to receive other drugs than participants in the chlortalidone group (relative risk, 1.31), and administration of other drugs tends to occur first in the doxazosin group. Since the incidence of heart failure is shorter in the doxazosin group than in the chlortalidone group, a greater proportion (46%) of all heart failure events were associated with the open-label treatment of the doxazosin group compared to the chlortalidone group (34%). Occurs before use, and this leads to an exaggeration of relative risk. Diagnostic preconceptions should not have arisen because open-label treatment has not yet been given. Signs prejudice is possible because blood pressure and side effects may be affected, which is why some participants are fortified with additional drugs and others do not.

이러한 이유에 기초하여, 개방-표지 약물을 복용한 참여자들은 약화된 상대적 위험도를 가졌어야 한다. 이러한 결과가 심장 부전의 모든 경우 및 입원 또는 치명적 심장 부전에서 나타났다. 추가로, 다른 약물의 존재가 혈압-관련 및 미관련 효과때문에 영향받은 차이를 더 가질 수 있다. 진단 및 징조 선입견은 일정 역할을 할 수 있었고, 이는 참여자들과 조사자들이 어떠한 개방-표지 약물이 주어지고 왜인지를 알았기 때문이다. 복용 후 결과는 항고혈압 심장 부전 치료를 포함하는 개방-표지 치료가 두 치료 그룹에서 양쪽 결과의 상대적 위험도를 감소시켰지만 제거하지는 않았다는 것을 나타낸다. 각 치료 그룹에서 이러한 결과의 발생은 그러한 복용 전보다 다른 약물을 복용한 후에 더 높았다. 아마 조절하기 더 힘든 고혈압을 가진 참여자들이 심장 부전의 더 높은 위험도에 있었다. Based on this reason, participants who took open-label drugs should have a weakened relative risk. These results were seen in all cases of heart failure and in hospitalization or fatal heart failure. In addition, the presence of other drugs may have further influenced differences due to blood pressure-related and unrelated effects. Diagnosis and preconceptions could play a role because participants and investigators knew what open-label drugs were given and why. Post-dose results indicate that open-label treatment, including antihypertensive heart failure treatment, reduced but did not eliminate the relative risk of both outcomes in both treatment groups. The incidence of these results in each treatment group was higher after taking other drugs than before such taking. Perhaps participants with hypertension, which are more difficult to control, were at a higher risk of heart failure.

단일치료를 받은 참여자들에 제한된 투여량에 의한 분석은 위에서 설명된 동일한 잠재적 선입견에 종속된다. 클로르탈리돈의 고정 투여량에 대하여, 상대적 위험도는 독사조신의 투여량이 증가함에 따라 증가하는 경향이 있는 반면에, 독사조신의 고정 투여량에 대해서는, 상대적 위험도는 클로르탈리돈의 투여량이 증가함에 따라 감소하였다. 클로르탈리돈의 투여량 증가와 관련된 독사조신의 투여량 증가는 약물을 이용한 치료의 짧은 지속시간(duration)과 관련이 있었다. 만약 독사조신이 심장 부전의 예방에 대하여 영향을 미치지 않는다면, 클로르탈리돈 고정 투여량을 받는 환자와 독사조신의 증가되는 투여량을 받는 환자의 비교는 혈압을 더 조절하기 어렵다는 점 때문에 심장 부전의 더 큰 위험도에 있는 사람의 증가되는 비율을 포함할 수 있다. 이러한 효과는 상대적 위험도를 증가시키는 경향이 있다. Analysis by limited dose in participants receiving monotherapy is subject to the same potential biases described above. For fixed doses of chlortalidone, the relative risk tended to increase with increasing dose of doxazosin, while for fixed doses of doxazosin, the relative risk decreased with increasing dose of chlortalidone. . The increased dose of doxazosin associated with an increased dose of chlortalidone was associated with a short duration of treatment with the drug. If doxazosin does not affect the prevention of heart failure, the comparison between patients receiving a fixed dose of chlortalidone and an increased dose of doxazosin is at greater risk of heart failure due to the difficulty in controlling blood pressure further. It can include an increased rate of people in the group. This effect tends to increase relative risk.

마지막으로, 평균 수축기 혈압은 시험을 통하여 독사조신 그룹보다 클로르타릴돈 그룹에서 2 내지 3 mm Hg 더 낮았다. 그러나, 상대적 위험도는 시험을 통하여 혈압 차이를 조절한 후에는 거의 변하지 않았다. Framingham Heart Study (11)의 결과에 기초하여, 수축기 혈압의 관측된 차이는 상대적 위험도에 있어 최대 2% 감소와 관련이 있을 것이고, 우리의 결과와 일치하는 발견이다 (조정 후의 상대적 위험도, 2.00 [2.04에서 감소됨]). 첨가로, 1년째에 혈압에 의해 참여자들을 분류한 것은 더 낮은 혈압이 위험도에 있어 더 큰 상대적 증가와 관련이 있었다는 것을 나타내었다. 이것은 ALLHAT에서 혈압의 차이의 정도는 클로르탈리돈 그룹과 비교하여 독사조신 그룹의 심장 부전에 대한 증가된 위험도를 설명하지 않는다는 것을 나타낸다. 우리의 분석의 가능한 제한은 혈압의 측정 에러 및 알려진 및 알려지지 않은 특성의 가능한 균형 손실(loss of balance)을 포함하며, 이것은 우리가 무작위 선정 후 변수(variables)를 사용했기 때문이다. Finally, mean systolic blood pressure was 2 to 3 mm Hg lower in the chlortaridone group than in the doxazosin group throughout the test. However, the relative risk did not change much after the blood pressure difference was adjusted through the test. Based on the results of the Framingham Heart Study (11), the observed difference in systolic blood pressure would be related to a maximum reduction of 2% in relative risk and is consistent with our findings (relative risk after adjustment, 2.00 [2.04]. Reduced from]. In addition, grouping participants by blood pressure at year 1 showed that lower blood pressure was associated with a greater relative increase in risk. This indicates that the degree of difference in blood pressure in ALLHAT does not account for the increased risk for heart failure of the doxazosin group compared to the chlortalidone group. Possible limitations of our analysis include measurement errors of blood pressure and possible loss of balance of known and unknown properties, since we used variables after random selection.

복합화되지 않은 고혈압을 가진 젊은 사람 또는 심혈관 질환에 대한 다른 위험 인자가 없는 사람과 같은 심장 부전의 위험도가 매우 낮은 환자에서, ALLHAT의 발견은 α-아드레날린 차단제를 이용한 초기 치료의 전략을 지지하지도 반박하지도 않으며, 혈압이 잘 조절되지 않는다면 다른 항고혈압 약물 클래스의 추가 또는 대체를 인정한다. α-아드레날린 차단제가 요로병증의 최선의 치료로 보이는 양성 전립성 비대증 노령자에서, 공존하는 고혈압은 또한 다른 항고혈압 약물로 치료되어야 한다. 그러나, 우리의 분석은 이차 약물 클래스의 선택에 관하여 어떠한 가이드를 제공하는 것은 아니다.In patients at very low risk of heart failure, such as young people with uncomplicated hypertension or without other risk factors for cardiovascular disease, the discovery of ALLHAT neither supports nor refutes the strategy of initial treatment with α-adrenergic blockers. And if the blood pressure is not well controlled, the addition or replacement of other antihypertensive drug classes is accepted. In elderly people with benign prostatic hypertrophy in which α-adrenergic blockers are seen as the best treatment of uropathy, coexisting hypertension should also be treated with other antihypertensive drugs. However, our analysis does not provide any guidance regarding the choice of secondary drug class.

요약하면, 독사조신 복용자는 클로르탈리돈 복용자보다 추가 약물을 받을 가능성이 높았다. 추가 약물을 복용하기 전에 클로르탈리돈 그룹보다 독사조신 그룹에서 비례적이지 않은 높은 비율의 심장 부전이 발생하였다. 데이터는 클로르탈리돈과 비교하여 독사조신의 용량-반응 상관성을 제안한다. 어떠한 약물로, 심장 부전 예방 약물 조차, 강화하는 것은 심장 부전 이벤트에 대한 상대적 위험도를 감소시켰지만, 상대적 위험도를 제거하지는 않았다. 연구 치료의 수행 동안 혈압 차이는 관측된 결과를 설명하는 것으로 보이지는 않는다. 주된 발견은 클로르탈리돈과 비교하여 독사조신을 이용한 치료는 고-위험 고혈압 환자에서 다른 약물의 추가 및 사용된 투여량에도 불구하고 심장 부전의 높은 위험도를 수반한다는 것이다. In summary, doxazosin users were more likely to receive additional medication than chlortalidone users. Before taking the additional drug, a non-proportional high rate of heart failure occurred in the doxazosin group than in the chlortalidone group. The data suggest a dose-response correlation of doxazosin compared to chlortalidone. With any drug, even strengthening the heart failure prevention drug reduced the relative risk for heart failure events, but did not eliminate the relative risk. Blood pressure differences during the performance of the study treatment do not appear to explain the observed results. The main finding is that treatment with doxazosin as compared to chlortalidone involves a high risk of heart failure despite the addition and other doses of other drugs used in patients with high-risk hypertension.

The University of Texas School of Public Health, Houston, Texas; the National Heart, Lung. and Blood Instirure, Bethesda, Maryland; Wake Forest University School of Medicine, Winston-Salem, North Carolina; Case Western Reserve University School of Medicine, Cleveland, Ohio; Pitman Internal Medicine Associates, Pirman, New Jersey; 및 Carl T. Hayden Veterans Affairs Medical Center, Phoenix, Arizona 제공.The University of Texas School of Public Health, Houston, Texas; the National Heart, Lung. and Blood Instirure, Bethesda, Maryland; Wake Forest University School of Medicine, Winston-Salem, North Carolina; Case Western Reserve University School of Medicine, Cleveland, Ohio; Pitman Internal Medicine Associates, Pirman, New Jersey; And Carl T. Hayden Veterans Affairs Medical Center, Phoenix, Arizona.

주된 도움(Grant Support): the National Heart, Lung, and Blood Institute의 계약번호 NO-HC-35130에 의함. 연구 약물은 Pfizer, Inc. (암로디핀 및 독사조신), AstraZeneca (아테놀롤 및 리시노프릴), 및 Bristol-Myers Squibb (프라바스타틴)에서 제공받음; Pfizer, Inc.는 the National Heart, Lung, and Blood Institute에 재정적 지원을 하였음.Grant Support: Under Contract No. HC-35130 of the National Heart, Lung, and Blood Institute. The study drug is Pfizer, Inc. (Amlodipine and Doxazosin), AstraZeneca (Athenolol and Ricinopril), and Bristol-Myers Squibb (Pravastatin); Pfizer, Inc. provided financial support to the National Heart, Lung, and Blood Institute.

Potential Financial Conflicts of Interest: Consultancies: B.R. Davis, J.T. Wright Jr., J.V. Felicetra; Honoraria: C.D. Furberg, J.T. Wright Jr., J.V. Felicerta; Stock Ownership: M.A. Farber; Grants Received: C.D. Furberg, J.T. Wrighr Jr., J.V. Felicerta.Potential Financial Conflicts of Interest: Consultancies : BR Davis, JT Wright Jr., JV Felicetra; Honoraria : CD Furberg, JT Wright Jr., JV Felicerta; Stock Ownership : MA Farber; Grants Received : CD Furberg, JT Wrighr Jr., JV Felicerta.

저자의 현재 주소: Author's current address:

Dr. Davis: The University of Texas School of Public Health, 1200 Herman Presser Street, Houston, TX 77030. Dr. Davis: The University of Texas School of Public Health, 1200 Herman Presser Street, Houston, TX 77030.

Dr. Cutler: The National, Heart. Lung, and Blood Institute, 6701 Rock-ledge Dirve, Bethesda, MD 20892.Dr. Cutler: The National, Heart. Lung, and Blood Institute, 6701 Rock-ledge Dirve, Bethesda, MD 20892.

Dr. Furberg : Wake Forest University School of Medicine, Medical Cen ter Boulevard, Winston-Salem, NC 27157.Dr. Furberg: Wake Forest University School of Medicine, Medical Cen ter Boulevard, Winston-Salem, NC 27157.

Dr. Wright: Case Western Reserve University School of Medicine. 10900 Euclid Avenue, Cleveland, OH44106.Dr. Wright: Case Western Reserve University School of Medicine. 10900 Euclid Avenue, Cleveland, OH44106.

Dr. Farber: Pitman Internal Medicine Associates, 410 North Broadway, Pitman. NJ.Dr. Farber: Pitman Internal Medicine Associates, 410 North Broadway, Pitman. NJ.

Dr. Felicetra: Carl T. Hayden Veterans Affairs Medical Center, 650 East Indian School Road, Phoenix, AZ 85012.Dr. Felicetra: Carl T. Hayden Veterans Affairs Medical Center, 650 East Indian School Road, Phoenix, AZ 85012.

Dr. Stokes: 2323 Curlew Road, Palm Harbor, FL 34683.Dr. Stokes: 2323 Curlew Road, Palm Harbor, FL 34683.

저자 공헌들(Author Contributions): Author Contributions:

개념 및 설계(Conception and design): B.R. Davis, J.A. Cutler, C.D. Furberg, J.T. Wright.Concept and design: B.R. Davis, J. A. Cutler, C.D. Furberg, J. T. Wright.

분석 및 데이터 해석: B.R. Davis, J.A. Cutler, C.D. Furberg, J.T. Wright.Analysis and Data Interpretation: B.R. Davis, J. A. Cutler, C.D. Furberg, J. T. Wright.

논문 드래프팅(Drafting of the article): B.R. Davis, J.A. Cutler, J.T. Wright, M.A. Farber.Drafting of the article: B.R. Davis, J. A. Cutler, J.T. Wright, M.A. Farber.

중요 지적(intellectual) 내용에 대한 논문의 중요 교정: B.R. Davis, J.A. Cutler, C.D. Furberg, J.T. Wright, M.A. Farber, J.V. Felicerta, J.D. Stokes.Significant correction of thesis for the intellectual content: B.R. Davis, J. A. Cutler, C.D. Furberg, J. T. Wright, M.A. Farber, J.V. Felicerta, J.D. Stokes.

논문의 최종 승인: B.R. Davis, J.A. Cutler, C.D. Furberg, J.T. Wright, J.V. Felicerta.Final approval of the paper: B.R. Davis, J. A. Cutler, C.D. Furberg, J. T. Wright, J.V. Felicerta.

연구 물질 및 환자의 공급: B.R. Davis, M.A. Farber, J.D. Stokes.Study material and patient supply: B.R. Davis, M. A. Farber, J.D. Stokes.

통계 전문가: B.R. Davis.Statistical expert: B.R. Davis.

자금 조달: B.R. Davis, J.A. Cutler.Funding: B.R. Davis, J. A. Cutler.

행정적, 기술적, 또는 논리적(logistic) 지원: B.R. Davis, J.A. Cultler, C.D. Furberg.Administrative, technical or logistical support: B.R. Davis, J. A. Cultler, C.D. Furberg.

데이타의 수집 및 취합: B.R. Davis, J.V. Felicetta, J.D. Stokes.Collection and Collection of Data: B.R. Davis, J. V. Felicetta, J.D. Stokes.

참고문헌들References

1. Davis BR, Cutler JA, Gordon DJ, Furberg CD, Wright JT Jr, Cushman WC, et al. Rationale and design for the Antihypertensive and Lipid Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). ALLHAT Research Group. Am J Hypertens. 1996;9:342-60. [PMID: 8722437] 1. Davis BR, Cutler JA, Gordon DJ, Furberg CD, Wright JT Jr, Cushman WC, et al. Rationale and design for the Antihypertensive and Lipid Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). ALLHAT Research Group. Am J Hypertens. 1996; 9: 342-60. [PMID: 8722437]

2. Major cardiovascular events in hypertensive patients randomized to doxazosin vs chlorthalidone: the antihypertensive and lipid-lowering treatment to prevent heart attack trial (ALLHAT). ALLHAT Collaborative Research Group. JAMA. 2000;283:1967-75. [PMID: 10789664] 2.Major cardiovascular events in hypertensive patients randomized to doxazosin vs chlorthalidone: the antihypertensive and lipid-lowering treatment to prevent heart attack trial (ALLHAT). ALLHAT Collaborative Research Group. JAMA. 2000; 283: 1967-75. [PMID: 10789664]

3. Piller LP, Davis BR, Cutler JA, et al. Validation of heart failure events in ALLHAT participants assigned to doxazosin [Abstract]. Am J Hypertens. 2001;14:181A.Piller LP, Davis BR, Cutler JA, et al. Validation of heart failure events in ALLHAT participants assigned to doxazosin [Abstract]. Am J Hypertens. 2001; 14: 181 A.

4. The fifth report of the Joint National Committee on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure (JNC V). Arch Intern Med. 1993;153:154-83. [PMID: 8422206] 4.The fifth report of the Joint National Committee on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure (JNC V). Arch Intern Med. 1993; 153: 154-83. [PMID: 8422206]

5. Klein JP, Moeschberger ML. Survial Analysis: Techniques for Censored and Truncated Data. New York: Springer-Verlag; 1997.5. Klein JP, Moeschberger ML. Survial Analysis: Techniques for Censored and Truncated Data. New York: Springer-Verlag; 1997.

6. Jennison C, Turnbull BW. Group Sequential Methods with Applications to Clinical Trials. Boca Raton, FL: Chapman & Hall/CRC Pr; 2000.6. Jennison C, Turnbull BW. Group Sequential Methods with Applications to Clinical Trials. Boca Raton, FL: Chapman & Hall / CRC Pr; 2000.

7. Rubin DB, Schenker N. Multiple imputation for interval estimation from simple random samples with ignorable nonresponse. Journal of the American Statistical Association. 1986;81:366-74.Rubin DB, Schenker N. Multiple imputation for interval estimation from simple random samples with ignorable nonresponse. Journal of the American Statistical Association. 1986; 81: 366-74.

8. Schafer JL. Multiple imputation: a primer. Stat. Methods Med Res. 1999;8:3-15. [PMID: 10347857] 8. Schafer JL. Multiple imputation: a primer. Stat. Methods Med Res. 1999; 8: 3-15. [PMID: 10347857]

9. Kostis JB, Davis BR, Cutler J, Grimm RH Jr, Berge KG, Cohen JD, et al. Prevention of heart failure by antihypertensive drug treatment in older persons with isolated systolic hypertension. SHEP Cooperative Research Group. JAMA. 1997; 278: 212-6. [PMID: 9218667] 9. Kostis JB, Davis BR, Cutler J, Grimm RH Jr, Berge KG, Cohen JD, et al. Prevention of heart failure by antihypertensive drug treatment in older persons with isolated systolic hypertension. SHEP Cooperative Research Group. JAMA. 1997; 278: 212-6. [PMID: 9218667]

10. Peduzzi P, Wittes J, Detre K, Holford T. Analysis as-randomized and the problem of non-adherence: an example from the Veterans Affairs Randomized Trialof Coronary Artery Bypass Surgery. Star Med. 1993;12:1185-95. [PMID: 8210821] 10.Peduzzi P, Wittes J, Detre K, Holford T. Analysis as-randomized and the problem of non-adherence: an example from the Veterans Affairs Randomized Trialof Coronary Artery Bypass Surgery. Star Med. 1993; 12: 1118-95. [PMID: 8210821]

11. Kannel WB, D'Agostino RB, Silbershatz H, Belanger AJ, Wilson PW, Levy D. Profile for estimating risk of heart failure. Arch Intern Med. 1999;159:1197-204. [PMID: 10371227]Kannel WB, D'Agostino RB, Silbershatz H, Belanger AJ, Wilson PW, Levy D. Profile for estimating risk of heart failure. Arch Intern Med. 1999; 159: 1197-204. [PMID: 10371227]

심장 마비를 방지하기 위한 고혈압 치료 및 지질 저하 치료 시험(ALLHAT)에 참가한 사람들의 기준선 특징BASELINE CHARACTERISTICS OF PARTICIPANTS IN THE ANTIHYPERTENSIVE AND LIPID LOWERING TREATMENT TO PREVENT HEART ATTACK TRIAL(ALLHAT)BASELINE CHARTERTERISTICS OF PARTICIPANTS IN THE ANTIHYPERTENSIVE AND LIPID LOWERING TREATMENT TO PREVENT HEART ATTACK TRIAL (ALLHAT)

ALLHAT 공동 연구 그룹: Richard H. Grimm, Jr, Karen L. Margolis, Vasilios Papademetriou, William C. Cushman, Charles E. Ford, Judy Bettencourt, Michael H. Alderman, Jan N. Basile, Henry R. Black, Vincent DeQuattro, John Eckfeldt, C. Morton Hawkins, H. Mitchell Perry, Jr, Michael Proschan.ALLHAT Joint Research Group: Richard H. Grimm, Jr, Karen L. Margolis, Vasilios Papademetriou, William C. Cushman, Charles E. Ford, Judy Bettencourt, Michael H. Alderman, Jan N. Basile, Henry R. Black, Vincent DeQuattro John Eckfeldt, C. Morton Hawkins, H. Mitchell Perry, Jr, Michael Proschan.

요약: 이뇨제 및 β-차단제는 장기간 임상 시험에서 고혈압 환자의 심혈관질환의 이환율 및 사망률의 위험성을 감소시키는 것으로 알려져 있다. 어떠한 연구에서도 중년 및 노년의 고혈압 환자들의 인종적으로 다양한 그룹에서 보다 새롭고 더욱 고가의 고혈압 치료제(칼슘 길항제, ACE 억제제 및 α-아드레날린 차단제)가 심혈관 질환의 발병률을 감소시키는 이뇨제와 비교되지 않았다. 상기 연구는 일차 결과, 치명적인 관상동맥 심질환 또는 비-치명적인 심근경색의 발병률이 이뇨제 대 3종의 다른 고혈압 치료제 각각에 의한 치료 개시점 사이에 차이가 있는지의 여부를 결정하기 위해 디자인된 무작위 선별된 이중맹검 능동 제어형 임상시험이다. 하나 이상의 심장질환 위험 요소를 갖고 있는 55세 이상의 남녀가 4 내지 8년 동안의 계획된 추적 조사를 위하여 클로르탈리돈(chlorthalidone; 12.5 내지 25mg/d), 암로디핀(amlodipine; 2.5 내지 10mg/d), 리시노프릴(lisinopril; 10 내지 40mg/d) 또는 독사조신(doxazosin: 2 내지 8mg/d)에 무작위로 할당되었다. 이러한 보고서에서는 심장 마비를 방지하기 위한 고혈압 치료 및 지질 저하 치료 시험(ALLHAT)의 참가자들의 기준선 특징이 개시되어 있다. 총 42,448명의 참가자들은 미국, 캐나다, 푸에르토리코 및 미국 버진 제도의 625개 지역에서 무작위로 선별되었다. 이들의 평균 연령은 67세이고, 70세 이상도 35%이었다. 무작위로 선정된 이들 중, 36%가 흑인이고, 19%가 히스패닉계이고, 47%가 여성이었다. 샘플은 높은 비율의 당뇨병 환자(36%), 현재 심혈관 질환을 앓는 환자(47%) 및 흡연자(22%)를 포함한다. 기준선에서 무작위 선별된 처리 그룹 사이에는 중요한 차이는 없다. ALLHAT은 하기 질문에 대한 답을 제공함으로써 고혈압의 관리에 대한 이해에 많은 도움이 될 것이다: 보다 새로운 고혈압 치료제가 이뇨제에 의해 치료와 동일하거나, 우수하거나 또는 열등합니까?(Hypertension. 2001; 37:19-27). Summary: Diuretics and β-blockers are known to reduce the risk of morbidity and morbidity of cardiovascular disease in hypertensive patients in long-term clinical trials. In no study did new and more expensive hypertension treatments (calcium antagonists, ACE inhibitors and α-adrenergic blockers) in the racially diverse group of hypertensive patients of middle age and old age compare with diuretics that reduce the incidence of cardiovascular disease. The study was a randomized, double-selected randomized screen designed to determine whether the primary outcome, the incidence of fatal coronary heart disease or non-fatal myocardial infarction, differs between treatment initiation by diuretics versus each of the three other hypertensive treatments. Blind active controlled clinical trial. Chlorthalidone (12.5 to 25 mg / d), amlodipine (2.5 to 10 mg / d), lees for men and women 55 years or older with one or more risk factors for heart disease for planned follow-up for 4 to 8 years. It was randomly assigned to lisinopril (10-40 mg / d) or doxazosin (2-8 mg / d). These reports disclose the baseline characteristics of participants in the Hypertension Therapy and Lipid Lowering Therapy Test (ALLHAT) to prevent heart failure. A total of 42,448 participants were randomly selected from 625 regions of the United States, Canada, Puerto Rico and the US Virgin Islands. Their average age was 67 years old and 35% of them were over 70 years old. Of those randomly selected, 36% were black, 19% were Hispanic, and 47% were women. The sample includes a high percentage of diabetic patients (36%), patients with current cardiovascular disease (47%) and smokers (22%). There is no significant difference between treatment groups randomized at baseline. ALLHAT will help you better understand the management of hypertension by providing answers to the following questions: Are newer hypertension drugs the same, better or inferior to treatment by diuretics? ( Hypertension . 2001; 37:19 -27).

검색어: 고혈압; 필수요소: 고혈압 치료제, 이뇨제, 임상시험, 지질. Search term : hypertension; Essentials: Hypertension, Diuretics, Clinical Trials, Lipids.

Received May 2, 2000; first decision May 18, 2000; revision accepted June 30, 2000.Received May 2, 2000; first decision May 18, 2000; revision accepted June 30, 2000.

From the Berman Center for Outcomes and Clinical Research and Hennepin County Medical Center (R.H.G., K.L.M.), Minneapolis, Minn; Veterans Affairs Medical Center (V.P.), Washington, DC; Memphis Veterans Affairs Medical Center(W.C.C.), Memphis,Tenn; University of Texas-Houston (C.E.F., J.B., C.M.H.), School of Public Health, Houston; Albert Einstein College of Medicine(M.H.A.), Bronx, NY: Veterans Affairs Medical Center(J.N.B.), Charleston, SC; Rush-Presbyterian-St. Luke's Medical Center(H.R.B.), Chicago,Ill: Los Angeles County/University of Southern California Medical Center and White Memorial Medical Center (V.D.), Los Angeles; University of Minnesota Hospital and Clinic (J.E.), Minneapolis: Veterans Affairs Medical Center (H.M.P.), St. Louis, Mo; and the National Heart. Lung, and Blood Institute(M.P.), Division of Epidemiology and Clinical Applications, Bethesda, Md.From the Berman Center for Outcomes and Clinical Research and Hennepin County Medical Center (R.H.G., K.L.M.), Minneapolis, Minn; Veterans Affairs Medical Center (V.P.), Washington, DC; Memphis Veterans Affairs Medical Center (W.C.C.), Memphis, Tenn; University of Texas-Houston (C.E.F., J.B., C.M.H.), School of Public Health, Houston; Albert Einstein College of Medicine (M.H.A.), Bronx, NY: Veterans Affairs Medical Center (J.N.B.), Charleston, SC; Rush-Presbyterian-St. Luke's Medical Center (H.R.B.), Chicago, Ill: Los Angeles County / University of Southern California Medical Center and White Memorial Medical Center (V.D.), Los Angeles; University of Minnesota Hospital and Clinic (J.E.), Minneapolis: Veterans Affairs Medical Center (H.M.P.), St. Louis, Mo; and the National Heart. Lung, and Blood Institute (M.P.), Division of Epidemiology and Clinical Applications, Bethesda, Md.

Correspondence to Richard H. Grimm, Jr, MD, PhD, Director, Berman Center for Outcomes and Clinical Research, Hennepin County Medical Center-865B, 701 Park Ave South, Minneapolis. MN 55415.Correspondence to Richard H. Grimm, Jr, MD, PhD, Director, Berman Center for Outcomes and Clinical Research, Hennepin County Medical Center-865B, 701 Park Ave South, Minneapolis. MN 55415.

명세서: 미국에서는 400백만 이상의 사람들이 증가된 혈압(BP), 즉 140mmHg 이상의 수축기 BP(SBP) 및/또는 90mmHg 이상의 이완기 BP(DBP)를 갖거나, 이들은 고혈압 치료를 받고 있다¹. 60 내지 74세의 미국 백인 남녀의 절반과 이 나이 그룹의 흑인 남녀의 2/3 이상이 고혈압에 걸려 있다. 고혈압 1기 및 2기(DBP 90 내지 114mmHg)인 주로 중년의 피실험자를 대상으로 1970년대 및 1980년대에 수행되었던 대규모의 무작위 선별된 임상 시험에서, 고혈압 치료제에 의한 치료는 발작의 빈도를 40%정도 감소시켰다는 것이 증명되었다. 그러나, 발작에 대한 발견에도 불구하고, 관상동맥 심질환(CHD) 발생의 감소는 10% 내지 15%이었으며, 이는 전염병학적인 데이터에 기초하여 기대했던 것 미만이었다². Specifications: In the United States, more than 400 million people have increased blood pressure (BP), namely systolic BP (SBP) of 140 mmHg or more and / or diastolic BP (DBP) of 90 mmHg or more, or they are being treated for hypertension ¹ . Half of American white men and women ages 60 to 74 and more than two thirds of black men and women in this age group have high blood pressure. In large-scale randomized clinical trials conducted in the 1970s and 1980s, primarily in middle-aged subjects with stages 1 and 2 of hypertension (DBP 90-114 mmHg), treatment with hypertensive agents reduced the incidence of seizures by 40%. Proved to be reduced. However, despite the discovery of seizures, the reduction in coronary heart disease (CHD) incidence was 10% to 15%, which was less than expected based on epidemiological data ² .

이어, Systolic Hypertension in the Elderly Program(SHEP) 시험에서 소량의 티아지드 이뇨제 치료는 CHD 사망 및 비-치명적인 심근경색(MI)을 27%(95% CI: 6% 내지 43%) 정도 감소시키는 것으로 나타났다³. 수축기 및 이완기 고혈압을 갖는 보다 나이가 많은 사람에 대한 다른 시험도 유사한 결과를 보고하였다^4,5. 초기 시험에서 예상된 정도의 CHD 감소를 증명하지 못한 것에 대한 하나의 가능한 설명은 연구에 사용된 약물, 특히 다량의 티아지드 이뇨제가 BP 감소에 잠재적인 이점을 상쇄할 수 있다는 것이다. 이러한 역효과로는 당뇨병 유도 저칼륨 혈증, 저마그네슘 혈증, 고요산 혈증, 고지방 혈증, 고혈당증, 손상된 인슐린 민감도, 및 가능하게는 증가된 심실 이소성 활성을 들 수 있다^5-8. 그러나, 이들 부작용은 현재 추천되고 있는 투여량(예를 들어, 클로르탈리돈 12.5 내지 25mg)에서 최소이고, 최근 메타분석(meta-analysis)은 소량의 이뇨제에 기초한 치료에 있어 특정한 CHD 이점을 강조하였다⁹.Subsequently, a small amount of thiazide diuretics treatment reduced CHD death and non-fatal myocardial infarction (MI) by 27% (95% CI: 6% to 43%) in the Systolic Hypertension in the Elderly Program (SHEP). ³ . Other tests for more older people with a systolic and diastolic blood pressure were also reported similar results ^4,5. One possible explanation for failing to demonstrate the expected degree of CHD reduction in the initial trials is that the drugs used in the study, particularly high amounts of thiazide diuretics, can offset potential benefits in reducing BP. Such adverse effects include diabetes induced hypokalemia, hypomagnesemia, hyperuricemia, hyperlipidemia, hyperglycemia, impaired insulin sensitivity, and possibly increased ventricular ectopic activity ^5-8 . However, these side effects are minimal at currently recommended dosages (eg, chlorthalidone 12.5-25 mg), and recent meta-analysis has highlighted certain CHD benefits for treatments based on small amounts of diuretics. ⁹ .

1970년대 후기 및 1980년대에는 칼슘 길항제, ACE 억제제 및 α-아드레날린 차단제와 같은 보다 새롭고 보다 비싼 고혈압 치료제가 고혈압 치료제로서 사용하기 위해 도입되었다. 그러나, 보다 오래된 약물의 부류에 우선해서 이들의 사용을 주장할 수 있는 증거는 제한되어 있고, 서로 상충된다. 소수의 연구만이 유사한 그룹의 시험에서 상이한 고혈압 치료제에 대해 시험하였다. ACE 억제제인 캅토프릴(captopril)은 2부류, 예를 들어 Captopril Prevention Project(CAPPP)¹⁰ 및 UK Prospective Diabetes Study(UKDPS)¹¹의 대규모 시험에서 이뇨제 및/또는 β-차단제와 비교되었다. 이들 중 어떠한 연구에서도 주요 심혈관 질환 종말점의 방지에서 캅토프릴에 대한 이점을 제시하지 못했다. 몇몇 관찰 연구 및 임상 시험의 결과는 칼슘 길항제, 특히 심장 질환 또는 당뇨병을 앓는 고혈압 환자에서 심혈관 질환의 발병을 방지하기 위한 고활성(short-acting) 디하이드로피리딘의 효능에 관한 문제점을 야기했지만^12-15; 다른 데이터에서는 일반적으로 처방되는 칼슘 길항제가 안전하며, 이들 환자 그룹에서 심혈관 이환율을 방지하는데 효과적이라는 것을 보여주었다1^6-19.In the late 1970's and 1980's, newer and more expensive antihypertensive drugs such as calcium antagonists, ACE inhibitors and α-adrenergic blockers were introduced for use as antihypertensive agents. However, the evidence to claim their use over older classes of drugs is limited and conflicting with each other. Only a few studies tested different hypertension drugs in a similar group of trials. Captopril, an ACE inhibitor, was compared with diuretics and / or β-blockers in two classes, for example, in large-scale trials of Captopril Prevention Project (CAPPP) ¹⁰ and UK Prospective Diabetes Study (UKDPS) ¹¹ . None of these studies has provided an advantage for captopril in the prevention of major cardiovascular disease endpoints. Results of several observational studies and clinical trials, but causes a problem on the efficacy of the high activity (short-acting) dihydropyridine to prevent the onset of cardiovascular disease in hypertensive patients with calcium antagonists, in particular, heart disease or diabetes ^{12 15} ; Other data have shown that commonly prescribed calcium antagonists are safe and effective in preventing cardiovascular morbidity in these patient ^{groups1 6-19} .

4회의 무작위 선별화 시험은 3 이상의 약물 부류의 견본을 비교하였다. Department of Veterans' Affairs Cooperative Study Group on Antihypertensive Agents에 의해 수행된 1년 동안의 시험²⁰, 4년 동안의 HANE 연구²¹ 및 4년 동안의 Treatment of Mild Hypertensive Study(TOMHS)²²에서는 BP 조절에서의 몇몇 차이점, 부작용, 삶의 질, 생화학적 효과 및 표적 기관의 변화를 보고했다. 그러나, 이들 차이들은 다른 부류의 약물에 대해 이 부류의 약물을 일관되게 선호하는 패턴을 나타내지는 않는다. 이들 시험은 약물 부류의 비교에 대한 일차적인 결과로서 심혈관 종말점을 갖지 않았다. 최근에 끝난 Swedish Trial in Old Patients with Hypertension(STOP-2)²³은 고혈압을 앓고 있는 6,614명의 노인 환자에서 ACE 억제제, 칼슘 길항제 및 이뇨제 및/또는 β-차단제를 비교하였다. 이러한 연구에서, BP 감소 및 치명적인 및 비-치명적인 심혈관 질환 발병은 3개의 그룹 사이에서 유사하였다. 그러나, STOP-2는 흑인, 고혈압 1기 환자 또는 70세 미만의 사람은 포함되지 않았다. 또한, 이러한 시험의 결과는 고혈압 환자의 보다 넓은 개체로 보다 큰 시험에 의한 확인이 필요하였다.Four randomized screening tests compared samples of three or more drug classes. Some differences in BP regulation in the one-year trials conducted by the Department of Veterans' Affairs Cooperative Study Group on Antihypertensive Agents ²⁰ , the four-year HANE study ²¹ and the four-year Treatment of Mild Hypertensive Study (TOMHS) ²² , Side effects, quality of life, biochemical effects and changes in target organs were reported. However, these differences do not represent a pattern of consistent preference for drugs of this class for other classes of drugs. These tests did not have a cardiovascular endpoint as the primary result of the comparison of drug classes. The recently finished Swedish Trial in Old Patients with Hypertension (STOP-2) ²³ compared ACE inhibitors, calcium antagonists and diuretics and / or β-blockers in 6,614 elderly patients with hypertension. In this study, BP reduction and the development of fatal and non-fatal cardiovascular disease were similar between the three groups. However, STOP-2 was not included in blacks, stage 1 patients with hypertension, or people under 70 years of age. In addition, the results of these trials needed to be confirmed by larger trials in a wider population of hypertensive patients.

따라서, 보다 새로운 부류의 약물이 고혈압성 심혈관 질환 합병증의 빈도를 낮추기 위한 이뇨제보다 우수하거나, 이와 유사하거나 또는 이보다 열등한 효과를 갖는지의 여부를 평가하기 위해 보다 많은 데이터가 필요로 한다. 특히, 이뇨제 치료와 3개의 대안적인 항고혈압 약리학적 치료 사이에 치명적인 CHD 및 비-치명적인 MI의 합병증 발병률이 차이가 있는지의 여부를 결정하기 위해 심장 마비를 방지하기 위한 고혈압 치료 및 지질 저하 치료(ALLHAT) 연구가 디자인되었다. 고혈압 환자의 광범위한 개체에 대해 ALLHAT의 결과를 일반화하기 위해, 고혈압-관련 이환율로 심한 고통을 겪고 있는 높은 비율의 그룹, 예를 들어 노인, 여성, 아프리카계 미국인 및 2형 당뇨 환자를 모집하도록 상기 연구가 디자인되었다. 항고혈압 시험 이외에, 프라바스타틴(pravastatin) 대 일반 치료에 무작위로 선별된 중등도 과콜레스테롤 혈증에 대해 경증 환자와 전체 환자의 사망률을 비교하기 위해 디자인된 지질 저하 시험에 참가자의 하위부류를 무작위 선별하였다. 이러한 그룹의 기준선 특징은 각각의 보고서에서 기술될 것이다. 본 발명의 보고서는 ALLHAT의 항고혈압 구성요소에서 참가자의 기준선 특징을 상세하게 기술하고 있다.Thus, more data are needed to assess whether newer classes of drugs have superior, similar, or inferior effects to diuretics to lower the frequency of hypertensive cardiovascular disease complications. In particular, hypertension therapy and lipid lowering therapy to prevent heart failure to determine whether there is a difference in the complication rate of fatal CHD and non-fatal MI between diuretic therapy and three alternative antihypertensive pharmacological treatments (ALLHAT The study was designed. In order to generalize the results of ALLHAT for a wide range of individuals with hypertension, the study recruits a high percentage of groups suffering from hypertension-related morbidity, for example, elderly, female, African-American and type 2 diabetic patients. Was designed. In addition to the antihypertensive test, a subset of participants were randomly selected for a lipid lowering test designed to compare the mortality rates of mild and total patients for moderately hypercholesterolemia selected randomly for pravastatin versus general therapy. Baseline characteristics of this group will be described in each report. The report of the present invention details participants' baseline characteristics in the antihypertensive component of ALLHAT.

방법Way

ALLHAT의 무작위 선별된 이중 맹검 능동 제어형 디자인이 이전에 상세하게 기술되어 있다²⁴. ALLHAT에 참가자들은 미국, 캐나다, 푸에르토리코 및 미국 버진 제도의 625개 임상 지역에서 모집된 매우 심각한 고혈압 환자이다. 회원모집은 1994년 2월 14일부터 1998년 1월 31일까지 수행되었다. 시험은 6년 동안의 평균 추적 조사 이후에 2002년 3월에 종료되도록 계획되었다. 그러나, 2000년 2월에 클로르탈리돈에 비해 독사조신의 4년 동안의 누적형 울혈성 심부전(cumulative congestive heart failure)(각각 8.1% 대 4.5%)으로 인해 상기 시험의 독사조신 암(doxazosin arm)가 중단되었다. 부가적으로, 독사조신 그룹(상대적인 위험성: 1.25, 95% Cl 1.17 내지 1.33)에서 합병증 심혈관 질환의 발생 위험이 25% 높게 나타났다.The randomized, double-blind, active-controlled design of the ALLHAT has been described in detail previously ^24. Participants in ALLHAT are very serious hypertensive patients recruited from 625 clinical sites in the United States, Canada, Puerto Rico and the US Virgin Islands. Membership recruitment was conducted from February 14, 1994 to January 31, 1998. The trial was scheduled to end in March 2002 after a six year average follow-up. However, due to four years of cumulative congestive heart failure (8.1% vs. 4.5% each) of doxazosin compared to chlortalidone in February 2000, the doxazosin arm of the test was discontinued. It became. In addition, the doxazosin group (relative risk: 1.25, 95% Cl 1.17-1.33) showed a 25% higher risk of developing cardiovascular disease.

BP 자격 요건(eligibility criteria)은 현재 환자의 고혈압 치료 상태, 및 각각 2회의 왕진에서 2회의 좌상 BP 측정치의 평균치를 기준으로 하였다. 치료를 받지 않은 환자(2달 미만의 치료를 받은 환자)에 있어서, 2회 모두의 왕진에서의 BP 포함 기준(inclusion criteria)은 140mmHg 이상의 SBP 또는 90mmHg 이상의 DBP였다. 2회 모두의 왕진에서180mmHg 이하의 SBP 및 110mmHg 이하의 DBP가 요구되었다. 2달 이상 동안 1 내지 2종의 약물로 치료받았던 환자에 있어서, 첫 번째 왕진시의 기준은 160mmHg 이하의 SBP 및 100mmHg 이하의 DBP이고, 두 번째 왕진시의 기준은 180mmHg 이하의 SBP 및 110mmHg 이하의 DBP였다. 두 번째 왕진시의 보다 높은 기록은 고혈압 치료에 있어 부분적인 중단을 허용하였다. 2개 초과의 고혈압 치료제의 치료학적 투여량을 처방 받은 환자는 적합하지 않았다. BP 자격 요건을 충족시키는 것 이외에, 환자는 55세 이상이어야 하고, 심혈관 이환율에 대해 하나 이상의 위험 요소를 가져야 한다. 이들 부가적인 포함 기준은 시험에 있어서의 배제 기준과 함께 표 5.1에 나열되어 있다. 초기 디자인에는 45% 여성 및 55% 흑인 참가자의 회원모집 목표를 포함하였다.BP eligibility criteria were based on the current patient's hypertensive treatment status, and the average of two upper left BP measurements in two visits each. For untreated patients (patients treated for less than two months), the inclusion criteria for both visits were SBP of 140 mmHg or greater or DBP of 90 mmHg or greater. In both visits, SBP below 180 mmHg and DBP below 110 mmHg were required. In patients who have been treated with one or two drugs for more than two months, the first visit criteria are 160 mmHg or less SBP and 100 mmHg or less DBP, and the second visit criteria are 180 mmHg or less SBP and 110 mmHg or less DBP. Higher records at the second visit allowed partial discontinuation in the treatment of hypertension. Patients who were prescribed a therapeutic dose of more than two antihypertensive agents were not suitable. In addition to meeting BP eligibility requirements, patients must be 55 years of age or older and have at least one risk factor for cardiovascular morbidity. These additional inclusion criteria are listed in Table 5.1 along with the exclusion criteria for testing. The initial design included recruitment goals for 45% female and 55% black participants.

고지에 입각한 동의(informed consent)를 얻은 후, 참가자들은 1일 1회 정해진 4종의 이중 맹검 1단계 치료 중 하나의 치료를 받도록 무작위로 지정되었다: 클로르탈리돈(제 1 및 제 2 적정을 위해 12.5mg, 및 제 3 적정을 위해 25mg), 암로디핀(2.5, 5 또는 10mg), 리시노프릴(10. 20 또는 40mg), 또는 독사조신(2, 4 또는 8 mg). 각 연구의 약물 치료는 모든 투여에서 외관상 동일하다. 무작위 선별화는 임상센터에 의해 차단되고 분류되었다. 참가자들을 각각의 암(arm)으로의 지정은 1.7:1:1.1의 비율이며, 이뇨제 투여 암과 3개의 비-이뇨제 투여 암을 비교하기 위해 통계 분석능(statistical power)을 최소화하도록 가장 큰 수치는 클로르탈리돈에 지정하였다.After informed consent, participants were randomly assigned to receive one of four defined double-blind Phase I treatments once daily: chlortalidone (first and second titrations). 12.5 mg for challenge, and 25 mg for third titration), amlodipine (2.5, 5 or 10 mg), ricinopril (10. 20 or 40 mg), or doxazosin (2, 4 or 8 mg). Drug treatment in each study is apparently identical for all doses. Random screening was blocked and sorted by the clinical center. The assignment of participants to each arm is in the ratio of 1.7: 1: 1.1, with the largest number to minimize statistical power to compare diuretic and three non-diuretic cancers. Chlorthalidone was assigned.

독사조신의 초기 투여량은 1주 동안 1mg이고, 이어 한달 동안 2mg이고, 이후 매달 적정하여 140mmHg 미만의 SBP 및 90mmHg 미만의 DBP의 BP 목표를 달성하였다. 1주 후에 어떠한 투여량의 변화도 없었다는 것을 제외하고는 최소 투여량에서 시작하여 클로르탈리돈, 암로디핀 및 리시노프릴을 유사하게 적정하였다. 부가적으로, 최대 허용 투여량(maximum tolerated dose)에서의 만족스러운 BP 제어를 달성하기 못한 참가자들을 치료하도록 공개 라벨(open-label) 약물치료가 제공되었다. 3회의 공개 라벤 약물치료는 단계2에서 이용 가능하고 1회의 공개 라벨 약물치료는 단계3에서 이용 가능하였다. 제공된 단계2의 약물치료로는 레세르핀(0.05 내지 0.2mg로 매일 1회), 클로리딘(0.1 내지 0.3mg로 매일 2회), 및 아테놀롤(25 내지 100mg로 매일 1회)을 들 수 있다. 단계3의 약물치료는 히드라진(25 내지 100mg로 매일 1회)이다. 모든 참가자들은 연구 도중에 필요한 보충인원을 비롯하여 생활양식 요인(나트륨, 알콜, 물리적 운동, 및 칼로리 섭취)에 대한 표준 조언에 관해 들었다.The initial dose of doxazosin is 1 mg for 1 week, then 2 mg for 1 month, and then titrated monthly to achieve the BP goal of SBP below 140 mmHg and DBP below 90 mmHg. Chlorthalidone, amlodipine and ricinopril were similarly titrated starting at the minimum dose except that there was no change in dose after 1 week. In addition, open-label medication was provided to treat participants who did not achieve satisfactory BP control at the maximum tolerated dose. Three open-label Raven medications were available in Step 2 and one open-label medication was available in Step 3. Medications of stage 2 provided include reserpin (once daily at 0.05 to 0.2 mg), chloridine (twice daily at 0.1 to 0.3 mg), and atenolol (once daily at 25 to 100 mg). have. Stage 3 drug treatment is hydrazine (once daily at 25-100 mg). All participants were told about standard advice on lifestyle factors (sodium, alcohol, physical exercise, and calorie intake), as well as the number of supplements needed during the study.

기준선에서, 참여자들은 혈청 칼륨, 단식 포도당, 크레아티닌, 총 콜레스테롤, HDL 콜레스테롤, 트리글리세리드 및 알라닌 아미노트랜스퍼라제의 측정을 위해 헌혈하였다. LDL 콜레스테롤은 프리드발트(Friedewald)의 식으로 추정되었다. 가능한 경우, 지난 8시간 이내에 음식 또는 음료수를 섭취하지 않았던 참가자들은 단식 헌혈을 위해 후에 되돌아오도록 요구받았다. ECG는 지난해에 어떠한 현존하는 ECG가 없는 경우에 수행되었다. 이어, 모든 ECG는 미네소타 코드 기준(Minnesota code criteria)을 사용하여 중점적으로 판독되었다. 기준선에서, 임상 센터 연구 진행자는 기준을 나열하고 있는 질문서를 완성하도록 지시를 받았고(표 5.1), 참가자들에게 적용하기 위해 공지되고 기록된 모든 조건을 체크하였다. 또한, 질문서로는 인종, 민족, 성, 교육의 년도, 현재 에스트로겐의 복용, 현재 규칙적인 아스피린의 복용, 흡연(과거 또는 현재), 및 CHD의 존재를 들 수 있다. CHD의 존재는 MI(잠재성 IM를 포함함), 원발성 심장박동 정지, 관상 동맥 재혈관화, 협심증, 50% 초과의 혈관 조영술에 의해 한정된 관상동맥 협착증, 또는 비-침습성 심장 시험에 대한 가역성 관상동맥 관류 결함의 이력으로서 정의되었다. 신장 및 체중은 기준선에서 측정하였다.At baseline, participants donated blood for determination of serum potassium, fasting glucose, creatinine, total cholesterol, HDL cholesterol, triglycerides and alanine aminotransferase. LDL cholesterol was estimated by the formula of Friedewald. If possible, participants who did not consume food or drink within the last 8 hours were asked to return later for fast blood donation. The ECG was conducted last year in the absence of any existing ECG. All ECGs were then read intensively using Minnesota code criteria. At baseline, the clinical center study coordinator was instructed to complete a questionnaire listing the criteria (Table 5.1) and checked all known and recorded conditions for application to the participants. Questionnaires also include race, ethnicity, sex, year of education, current estrogen dose, current regular aspirin dose, smoking (past or present), and the presence of CHD. The presence of CHD may be due to MI (including potential IM), primary cardiac arrest, coronary revascularization, angina, coronary stenosis defined by more than 50% angiography, or reversible coronary examination for non-invasive heart testing. It was defined as the history of arterial perfusion defects. Height and weight were measured at baseline.

본 연구의 기준선 데이터에 있어서, 참가자들은 2형 진성 당뇨병이 포함 기준의 목록 상에서 체크된 경우 당뇨병을 갖는 것으로 간주되었다(표 5.1). 당뇨병의 진단을 위한 기준은 연구 초기에 미국 당뇨병 협회(American Diabetes Association)의 기준이었고, 미국 당뇨병 협회가 1997년에 단식 포도당 기준을 낮추었을 때도 이들 기준을 바꾸지 않았다²⁶. 하기 정의에 따라서 참가자들은 아테롬성 심혈관 질환(ASCVD)을 갖는 것으로 간주되었다: 상술된 바와 같은 CHD가 기준선 질문서에 존재하는 바와 같이 나열되는 경우, 또는 포함 기준 체크리스트가 노년 또는 중년 MI 또는 발작의 존재 재혈관화 과정의 이력, 또는 기타 ASCVD를 기입하는 경우(정의를 위해 표 5.1 참조).In the baseline data of this study, participants were considered to have diabetes if Type 2 diabetes mellitus was checked on the list of inclusion criteria (Table 5.1). Criteria for the diagnosis of diabetes was based on an initial study (American Diabetes Association) American Diabetes Association, the American Diabetes Association also lowered fasting glucose criteria in 1997 did not change these criteria ^26. Participants were considered to have atherosclerosis (ASCVD) according to the following definitions: if the CHD as described above is listed as present in the baseline questionnaire, or the inclusion criteria checklist is the presence of old age or middle age MI or seizures Enter the history of the revascularization process, or other ASCVD (see Table 5.1 for definition).

하기 과정, 연구 종말점 및 발생의 추정은 이전에 기술되었다^24-25. 일차 연구 종말점은 치명적인 CHD 및 비-치명적인 MI의 합병증 발생률이다. 상기 연구 샘플 크기는 교차 치료, 후기의 손실 및 다중 비교 이후에 이뇨제와 각각의 3개의 다른 약물 그룹 사이의 일차 종말점에서 16% 차이를 검출하기 위해 80% 전력을 갖도록 산정되었다.The following process, study endpoint and estimation of occurrence were previously described ^24-25 . The primary study endpoint is the incidence of complications of fatal CHD and non-fatal MI. The study sample size was calculated to have 80% power to detect a 16% difference in the primary endpoint between the diuretic and each of the three different drug groups after cross treatment, late loss and multiple comparisons.

결과result

표 5.2는 인종, 민족, 성, 엔트리의 나이, 당뇨병의 이력, 및 이미 존재하는 ASCVD에 의해 ALLHAT 무작위 선별된 참가자들의 빈도 분포를 제공한다. ALLHAT에 무작위로 선별된 42,448명의 참가자들 중에서, 25,292(59.6%)명은 백인이고, 15,094(35.6%)명은 흑인이었다. 아시아인 및 미국계 인디언은 각각 1.1 및 0.2%를 차지하였다. 자신들이 “기타”로서 분류된 참가자들은 가장 큰 제 3의 그룹이었으며, 무작위로 선별된 총 1,503(또는 3.5%)명 대부분은 자신이 히스패닉계로서 자칭하였다. 8,100(19.1%)의 히스패닉계 참가자들이 있었으며, 이들 중 65.6%는 “백인 히스패닉계”로서, 17.4%는 “흑인 히스패닉계”로서, 0.2%는 “아시안계 히스패닉계” 또는 “미국계 인디언 히스패닉계”로서, 및 16.8%는 “기타 히스패닉계”로서 자칭하였다. 남성은 ALLHAT 참가자의 53.2%를 구성하였다. 참가자를 위한 가장 큰 나이 범주는 60 내지 69세(45.8%)이었다. 두 번째로 가장 큰 나이 소집단은 70 내지 79세(28.6%)이고, 55 내지 59세도 19.1%를 차지하고, 80세 이상도 6.5%이었다. 기준선에서, 가장 큰 비율의 ALLHAT 참가자는 진성 당뇨병(36.0%) 및/또는 ASCVD(46.9%)의 징후를 갖고 있었다.Table 5.2 provides race, ethnicity, gender, age of entry, history of diabetes, and frequency distribution of ALLHAT randomized participants by ASCVD already present. Of the 42,448 participants randomly selected for ALLHAT, 25,292 (59.6%) were white and 15,094 (35.6%) were black. Asian and American Indians accounted for 1.1 and 0.2%, respectively. Participants who were classified as “other” were the largest third group, with most of the 1,503 (or 3.5%) randomly selected individuals claiming to be Hispanic. There were 8,100 (19.1%) Hispanic participants, of whom 65.6% were “white Hispanics”, 17.4% were “Black Hispanics”, 0.2% were “Asian Hispanics” or “American Hispanics”, and 16.8% Proclaimed to be “other Hispanics”. Men made up 53.2% of ALLHAT participants. The largest age category for participants was 60 to 69 years old (45.8%). The second largest age subgroup was 70 to 79 years (28.6%), 55 to 59 years old accounted for 19.1%, and 80 years or older was 6.5%. At baseline, the largest proportion of ALLHAT participants had signs of diabetes mellitus (36.0%) and / or ASCVD (46.9%).

표 5.3은 무작위 선별된 처리 그룹에 의한 기준선 특성을 나타내고 있다. 계획에 따라, 클로르탈리돈 그룹은 15,268 참가자(36.0%)로서 가장 크고, 각각의 3개의 다른 약물 그룹은 9,000명(21.3%)을 약간 초과하였다. 이 표 및 모든 후속적인 표에서, 비-히스패닉계 백인 범주는 “백인 히스패닉계”로서 자칭하는 5314명의 참가자(12.5%)를 배제하였다. 상기 참가자들은 “기타” 범주에 결합되었다. 흑인 범주는 히스패닉계 및 비-히스패닉계 흑인 둘 모두를 포함한다. 히스패닉계 ALLHAT 참가자들의 특징은 각각의 간행물에서 상세하게 설명될 것이다. 무작위 선별된 처리 그룹에서의 유의하지만 작은 차이(P<0.05)를 주목하였다. 리시노프릴과 클로르탈리돈 그룹 사이의 혈청 칼륨의 차이가 존재하는데, 이는 몇몇 참가자의 무작위 선별 이후에 단식 헌혈로 인해 가능하다. 클로르탈리돈 그룹과의 비교시, 암로디핀으로 무작위로 선별된 참가자들은 보다 낮은 DHD 이력을 가질 가능성을 갖고, 보다 낮은 크레아티닌 수준을 가졌다.Table 5.3 shows the baseline characteristics by randomly selected treatment groups. By plan, the chlortalidone group was the largest with 15,268 participants (36.0%), with each of the three other drug groups slightly exceeding 9,000 (21.3%). In this table and all subsequent tables, the non-Hispanic Caucasian category excluded 5314 participants (12.5%), who called themselves “white Hispanics”. The participants were combined in the "Other" category. The black category includes both Hispanic and non-Hispanic blacks. The characteristics of Hispanic ALLHAT participants will be described in detail in each publication. Significant but small differences (P <0.05) in the randomly selected treatment groups were noted. There is a difference in serum potassium between ricinopril and chlortalidone groups, which is possible due to fast blood donation after random selection of some participants. In comparison to the chlortalidone group, participants randomly selected with amlodipine were likely to have a lower DHD history and had lower creatinine levels.

성과 인종에 의한 기준선 특징은 표 5.4에 제공되어 있다. 참가자의 평균 나이는 67세이고, 남녀 백인 참가자 둘 모두는 흑인 참가자들의 나이보다 많았다. 이러한 차이는 55 내지 59세의 범주에서 백인에 비해 흑인의 비가 더 크고(각각 29.1% 대 15.8%), 70 내지 79세의 범주에서 흑인에 비해 백인의 비가 크기(각각 32.0% 대 25.9%) 때문에 주로 기인하였다. 남성에 비해 보다 적은 비율의 여성 참가자들은 백인(각각 38.5% 대 54.6%)이고, 보다 큰 비율은 흑인(각각 41.5% 대 30.4%)이었다.Baseline characteristics by gender and race are provided in Table 5.4. The average age of participants was 67 years, and both male and female participants were older than those of black participants. This difference is due to the greater proportion of blacks compared to whites (29.1% vs. 15.8%) in the category of 55-59 years, and the greater proportion of whites (32.0% vs. 25.9%, respectively) than blacks in the category of 70-79 years. Mainly due to Fewer female participants were white (38.5% vs. 54.6%) compared to males, and larger proportions were black (41.5% vs. 30.4% respectively).

대부분의 참가자들(90.2%)은 기준선에서 고혈압 치료를 받고 있었다. 다른 그룹과 비교시, 2달 이상 동안 고혈압 치료를 받았던 흑인은 약간 더 높은 기준선 DBP를 갖고, 또한 백인(각각 26.9% 대 29.8%)과 비교해서 기준선에서 보다 낮은 BP 제어율(140mmHg 미만의 SBP 및 90mmHg 미만의 DBP)을 가졌다. 최대의 BP 제어는 백인 남성(30.9%)에서 관측되었다. 백인 여성에서의 BP 제어 수준은 28.1%이고, 흑인 남성에서는 27.6%이며, 흑인 여성에서는 26.3%이었다. 흑인 남성은 현재 흡연자일 가능성이 보다 많았고, 일반적으로 당뇨병의 이력을 가질 가능성이 보다 높았으며, 보다 높은 맥박 휴지를 나타내고, 보다 높은 글루코즈 수준을 갖고 있었다. 흑인 여성은 보다 높은 체질량 지수를 갖고 있었고, 전반적으로 흑인은 백인에 비해 ECG에 대한 좌심실 비대증의 주요한 실험실 기록(각각 8.6% 대 3.3%)을 가질 가능성이 훨씬 높았다. 백인은 아스피린(각각 48% 대 25%) 및 에스트로겐(여성들 중 각각 28.4% 대 11.4%)을 복용할 가능성이 흑인보다 높았다. 또한, 백인은 CHD의 이력을 가질 가능성이 흑인의 거의 2배였다(각각 33% 대 17%). 지단백질의 기준선 수준은 인종 및 성의 소집단에 따라 차이가 났다. 흑인은 백인보다 높은 총 콜레스테롤, LDL 콜레스테롤, HDL 콜레스테롤을 갖고 있으며, 백인보다 훨씬 낮은 트리글리세리드 수준을 갖고 있었다.Most of the participants (90.2%) were receiving hypertension at baseline. Compared to the other groups, blacks who had been treated for hypertension for more than two months had a slightly higher baseline DBP and also had lower BP control rates (SBP less than 140 mmHg and 90 mmHg at baseline) compared to whites (26.9% vs. 29.8%, respectively). Less than DBP). Maximum BP control was observed in white males (30.9%). The level of BP control in white women was 28.1%, in black men 27.6% and in black women 26.3%. Black men were more likely to be current smokers, generally more likely to have a history of diabetes, had higher pulse pacing, and had higher glucose levels. Black women had a higher body mass index, and overall blacks were much more likely to have a major laboratory record of left ventricular hypertrophy (8.8% vs. 3.3%) for ECG than whites. Whites were more likely to take aspirin (48% vs. 25% respectively) and estrogen (28.4% vs. 11.4% among women) than blacks. In addition, whites were nearly twice as likely as blacks to have a history of CHD (33% versus 17%, respectively). Baseline levels of lipoproteins differed according to race and gender subgroups. Blacks had higher total cholesterol, LDL cholesterol, HDL cholesterol than whites, and much lower triglyceride levels than whites.

표 5.5는 시험에서 엔트리용 참가자의 자격을 한정하는 각각의 위험 요소 기준으로 참가자의 비율을 나열하고 있다. 흑인 참가자와 비교해서, 백인 참가자들은 MI 및/또는 발작, 재혈관화 과정, 또는 기타 ASCVD의 이력에 기초하여 연구될 가능성이 보다 높았다. 흑인은 더욱 빈번하게 허혈성 ECG 변화, 당뇨병, 흡연 및 ECG에 의한 좌심실 비대증에 대한 연구에 적격하였다. 남성은 이전의 MI, 발작 또는 재혈관화로 인해 연구될 가능성이 높은 반면, 여성은 당뇨병의 이력에 기초하여 연구될 가능성이 보다 높았다. 35mg/dL 미만으로 한정된 낮은 수준의 HDL 콜레스테롤은 백인 남성(20.2%)에 대한 빈번한 포함 기준이었지만, 흑인 및 백인 여성에서는 훨씬 빈도가 낮았다.Table 5.5 lists the percentage of participants by each risk factor that limits the qualifications of entries for entries in the exam. Compared to black participants, white participants were more likely to be studied based on MI and / or seizure, revascularization process, or other history of ASCVD. Blacks were more frequently eligible for studies of left ventricular hypertrophy caused by ischemic ECG changes, diabetes, smoking, and ECG. Men are more likely to be studied because of previous MI, seizures or revascularization, while women are more likely to be studied based on the history of diabetes. Low levels of HDL cholesterol, limited to less than 35 mg / dL, were a frequent inclusion criterion for white men (20.2%), but much less frequently in black and white women.

매우 위험한 하위그룹을 위한 기준선 특징은 표 5.6에 나열되어 있다. 진성 당뇨병을 앓고 있는 사람들은 ALLHAT 참가자 중 15,294(36.0%)명을 구성한다. 예상된 바와 같이, 당뇨병을 앓는 참가자는 다른 그룹에 비해 보다 과체중으로, 평균 체질량 지수는 31.1kg/㎡이었다. 당뇨병 환자들은 다른 하위그룹에 비해 보다 높은 단식 글루코즈(9.51mmol/L), 보다 높은 트리글리세리드(191.1mg/dL), 및 보다 낮은 HDL 콜레스테롤(44.9mg/dL))을 갖고 있었다. 기준선 심혈관 질환을 앓고 있는 참여자들 중에서 당뇨병의 비율은 보다 낮았으며, 그 반대도 존재하였다. 몇몇 경우에 자격 요건이 확립된 후에 부가적인 엔트리 기준의 자료 분류가 완성되지 않았을 수도 있다. 70세 초과의 그룹은 다른 매우 위험한 그룹에 비해 다소 높은 기준선 수축기 혈압 및 다소 낮은 이완기 혈압을 나타냈고, 이러한 그룹은 좌심실 비대증을 가질 가능성이 더욱 높았다. 70세 초과의 그룹 및 당뇨병을 앓는 그룹 둘 모두에 있어서, 여성이 상기 그룹의 절반을 차지하였다. 약 60%의 ASCVD 및 현재 흡연 하위그룹은 남성이었다.Baseline features for very dangerous subgroups are listed in Table 5.6. People with diabetes mellitus make up 15,294 (36.0%) of ALLHAT participants. As expected, participants with diabetes were overweight compared to the other groups, with an average body mass index of 31.1 kg / m 2. Diabetic patients had higher fasting glucose (9.51 mmol / L), higher triglycerides (191.1 mg / dL), and lower HDL cholesterol (44.9 mg / dL) compared to other subgroups. Among participants with baseline cardiovascular disease, the proportion of diabetes was lower, and vice versa. In some cases, additional entry-based data classification may not be completed after qualification requirements have been established. Groups over 70 had somewhat higher baseline systolic and diastolic blood pressure than other very risky groups, and these groups were more likely to have left ventricular hypertrophy. In both the groups over 70 and the diabetic group, women accounted for half of this group. About 60% of ASCVD and current smoking subgroups were male.

토의discussion

ALLHAT은 고혈압을 앓고 있는 환자에서 지금가지 수행된 것 중 가장 큰 무작위 선별된 이중맹검 시험이었다. 4년이라는 기간에 걸쳐, 미국, 캐나다, 푸에르토리코 및 미국 버진 제도의 625개 센터에서는 42,448명 매우 위험한 환자들이 지원하였다. 매우 위험하다는 것은 고혈압의 존재, 55세 이상의 나이 및 하나 이상의 부가적인 심혈관 위험 요소에 기초하여 결정하였다.ALLHAT was the largest randomized double-blind trial ever performed in patients suffering from hypertension. Over a four-year period, 625 centers in the United States, Canada, Puerto Rico, and the US Virgin Islands supported 42,448 very dangerous patients. Very dangerous was determined based on the presence of hypertension, age 55 years or older and one or more additional cardiovascular risk factors.

ALLHAT에 참가한 환자들은 4개의 처리 그룹, 예를 들어 클로르탈리돈, 암로디핀, 리시노프릴 도는 독사조신 중 하나의 그룹으로 무작위로 분류되었다. 처리그룹은 기준선에서 비교되었으며, 임의의 기록 변수에서는 임상적으로 어떠한 중요한 차이가 없었다. 디자인에 의한 연구는 높은 비율의 아프리카계 미국인(35.6 %), 성에 있어서 거의 동일한 비율(여46.8%의 여성)을 포함하였다. 상기 연구는 또한 큰 부류의 히스패닉 참가자(19.1%)를 포함하였다. 엔트리에서, 35.1%의 환자는 70세 초과였고, 36%는 당뇨병을 앓고 있었고, 46.9%는 ASCVD(이들 중 절반 이상이 CHD를 갖고 있음)의 이력을 갖고 있었으며, 22%는 현재 흡연자였다. ALLHAT에 등록한 다수의 환자로 인해, 이들 하위그룹에서 ALLHAT 치료의 효과를 검사할 수 있을 것이다.Patients participating in ALLHAT were randomly assigned to one of four treatment groups, for example, chlorthalidone, amlodipine, lysinopril or doxazosin. Treatment groups were compared at baseline and there were no clinically significant differences in any of the recording variables. The study by design included a high proportion of African Americans (35.6%) and nearly equal proportions of women (46.8% women). The study also included a large class of Hispanic participants (19.1%). At entry, 35.1% of patients were over 70 years old, 36% had diabetes, 46.9% had a history of ASCVD (more than half of them had CHD), and 22% were current smokers. Due to the large number of patients enrolled in ALLHAT, the effectiveness of ALLHAT treatment in these subgroups may be examined.

대부분의 이전 시험에서 흑인 및 히스패닉계는 적은 비율로 대표되었다. 심혈관 질환 발병을 측정하는 고혈압 시험에서 흑인은 이뇨제계 능동 치료 암을 갖는 유의한 하위그룹을 대표하였다. 흑인은 초년기에 발생하는 보다 빈번하고 보다 심각한 고혈압을 앓는 것으로 알려져 있다¹. 이러한 발견은 기준선에서 ALLHAT 그룹에 반영되었다: 흑인 참가자들은 보다 젊고 보다 높은 DBP를 갖는다. 또한, 흑인은 추가적인 심혈관 합병증을 앓고 있으며, 말기 신장병에 대한 보다 높은 위험성을 갖고 있었다^6,27. 본 연구의 기준선에서, 백인에 비해 흑인은 이전의 MI 또는 발작의 이력, 재혈관화 과정 또는 ASCVD에 기초하여 등록될 가능성이 보다 낮았고, 흑인은 당뇨병, 흡연 또는 ECG에 대한 좌심실 비대증에 기초하여 등록될 가능성이 보다 높았다. ALLHAT는 흑인에서의 심혈관 질환의 발병에 대한 치료의 유형 및 BP 제어의 효과를 연구하고 평가할 우수한 가능성을 제공할 것이다.In most previous tests, blacks and Hispanics were represented in small proportions. In the hypertension test, which measures cardiovascular disease incidence, blacks represented a significant subgroup with diuretic active treatment cancers. Blacks are known to have more frequent and more severe hypertension that occurs in early years ¹ . This finding was reflected in the ALLHAT group at baseline: black participants had younger and higher DBPs. In addition, blacks suffer from additional cardiovascular complications and have a higher risk for end-stage renal disease ^6,27 . At baseline in this study, blacks were less likely to be registered based on previous MI or seizure history, revascularization process, or ASCVD compared to whites, and blacks were enrolled based on left ventricular hypertrophy for diabetes, smoking, or ECG. Were more likely. ALLHAT will offer excellent possibilities to study and evaluate the effects of BP control and the type of treatment on the development of cardiovascular disease in black people.

ALLHAT는 또한 다른 시험으로부터 야기되는 몇몇 문제점을 제시할 수도 있다. CAPPP에서 고혈압을 앓고 있는 환자들은 통상적인 치료(이뇨제 또는β-차단제)나 캅프토프릴로의 공개 라벨 형태로 무작위 선별되었다¹⁰. 비록 심혈관 질환 사망률 또는 치명적이거나 비-치명적인 MI에서는 2개의 그룹 사이에 어떠한 차이도 없을 지라도, 치명적 및 비치명적 발작은 캅프토프릴로 치료한 그룹에서 보다 빈번하게 나타났다. 이러한 발견은, 캅프토프릴 그룹이 보다 높은 기준선 SBP 및 기준선 DBP를 갖고 있으며, 이는 연구 기간 내내 통상적인 치료 그룹에서 약간 높은 값으로 유지되었다는 점에 부분적으로 기인하였다. 어떠한 이 같은 기준선 BP의 차이는 ALLHAT에서 존재하지 않았다.ALLHAT may also present some problems resulting from other tests. Patients suffering from hypertension in CAPPP were randomly selected in the form of conventional treatments (diuretics or β-blockers) or open labels with captopril ¹⁰ . Fatal and nonfatal seizures appeared more frequently in the group treated with captopril, although there was no difference between the two groups in cardiovascular disease mortality or fatal or non-fatal MI. This finding was due, in part, to the fact that the captopril group had higher baseline SBP and baseline DBP, which remained slightly higher in the conventional treatment group throughout the study period. No such baseline BP difference existed in ALLHAT.

최근에 완료된 Heart Outcomes Prevention Evaluation(HOPE) 연구에서는 좌심실 기능은 정상인 매우 위험한 노인 환자에서 ACE 억제제인 라미프릴(ramipril)과 위약의 효과를 비교하였다²⁸. 이러한 연구에서는 위약에 비해 라미프릴이 사망률, MI, 발작, 재혈관화 과정, 심부전 및 기타 심혈관 합병증의 비율이 상당히 감소하였다는 것을 증명하였다. HOPE 연구에서 절반 미만의 환자는 고혈압을 갖고 있었다. 고혈압을 앓는 참가자에서, 연구용 약물 치료는 현존하는 이들 고혈압 치료에 부가되었으며, 그 결과 라미프릴-처리 환자에서 SBP 및 DBP가 낮아졌다. 이러한 소량의 BP 저하(2 내지 3mmHg)가 라미프릴 이점의 절반 훨씬 이하로 차지하는 것으로 예상될 지라도, HOPE 연구 계획에는 여전히 해결되지 않은 많은 문제점이 존재한다. 따라서, ALLHAT는 주요 문제점에 대한 답을 제공하기 위해 유일한 입장을 표명하고 있다: 보다 새로운 고혈압 치료제가 이뇨제에 의한 종래의 치료보다 우수하거나, 이와 유사하거나 또는 이보다 열등합니까?.The recently completed Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) study left ventricular function compared the effects of the ACE inhibitor ramipril (ramipril) and placebo in healthy high-risk elderly patients ^28. These studies demonstrated that ramipril significantly reduced mortality, MI, seizures, revascularization processes, heart failure, and other rates of cardiovascular complications compared to placebo. Less than half of the patients in the HOPE study had hypertension. In participants with hypertension, study drug treatment was added to these existing hypertension treatments, resulting in lower SBP and DBP in ramipril-treated patients. Although this small amount of BP lowering (2-3 mmHg) is expected to account for well below half of the ramipril benefits, there are still many problems unresolved in the HOPE design. Therefore, ALLHAT is taking a unique position to answer the main question: Are newer hypertension medications better, similar or inferior to conventional treatments with diuretics ?.

ALLHAT는 20세기의 전화기에 고혈압 치료라는 최우선적인 문제점을 검토하는 현재 진행중인 연구이다. ALLHAT의 결과는 고혈압의 관리에 대한 우리의 이해를 상당해 증가시킬 것이고, 또한 미래 관리 지침의 공식화에 기여할 것이다.ALLHAT is an ongoing study that looks at the top priority of treating hypertension in 20th century phones. The results of ALLHAT will significantly increase our understanding of the management of hypertension and will also contribute to the formulation of future management guidelines.

감사의 글Acknowledgment

이 연구는 National Heart, Lung, and Blood Institute와의 계약에 의해 지원을 받았다.The research was supported by a contract with the National Heart, Lung, and Blood Institute.

참고 문헌references

심장 마비를 방지하기 위한 고혈압 치료 및 지질 저하 치료 시험(ALLHAT)을 위한 이론적 해석과 디자인RATIONALE AND DESIGN FOR THE ANTIHYPERTENSIVE AND LIPID LOWERING TREATMENT TO PREVENT HEART ATTACK TRIAL(ALLHAT)RATEALE AND DESIGN FOR THE ANTIHYPERTENSIVE AND LIPID LOWERING TREATMENT TO PREVENT HEART ATTACK TRIAL (ALLHAT)

ALLHAT 연구 그룹: Barry R. Davis, Jeffrey A. Cutler, David J. Gordon, Curt D. Furberg, Jackson T. Wright, Jr., William C. Cushman, Richard H. Grimm, John LaRosa, Paul K. Whelton, H. Mitchell Perny, Michael H. Alderman, Charles E. Ford, Suzannne Oparil, Charles Francis, Michael Prosckan, Sara Pressel, Henry R. Black, and C. Morton Hawkins.ALLHAT Research Group: Barry R. Davis, Jeffrey A. Cutler, David J. Gordon, Curt D. Furberg, Jackson T. Wright, Jr., William C. Cushman, Richard H. Grimm, John LaRosa, Paul K. Whelton, H. Mitchell Perny, Michael H. Alderman, Charles E. Ford, Suzannne Oparil, Charles Francis, Michael Prosckan, Sara Pressel, Henry R. Black, and C. Morton Hawkins.

현재 대략적으로 보다 비싸게 구매되고 있는 보다 새로운 유형의 고혈압 치료제가 관상동맥 심질환의 발병율 및 진행을 감소시키는데 있어 이뇨제만큼 양호하거나 이보다 우수합니까?. 중등도의 과콜레스테롤 혈증을 앓고 있는 노인에서 LDL 콜레스테롤을 감소시키는 것이 심혈관 질환의 발병률 및 총 사망률을 감소시킬까?.Are newer types of antihypertensive medications that are currently being purchased at roughly higher prices as good or better than diuretics in reducing the incidence and progression of coronary heart disease? Will reducing LDL cholesterol reduce the incidence and total mortality of cardiovascular disease in older adults with moderate hypercholesterolemia?

이러한 중요한 의료 행위 및 공중 위생에 대한 문제들이 40,000명의 매우 위험한 고혈압 환자에서의 무작위 선별된 이중 맹검 시험인 심장 마비를 방지하기 위한 고혈압 치료 및 지질 저하 치료 시험(ALLHAT)에 의해 제시될 것이다. ALLHAT는 치명적인 관상동맥 심질환(CHD) 및 비-치명적인 심근경색의 합병증 발생률이 이뇨제(클로르탈리돈) 처리, 및 3개의 대안적인 처리 각각, 예를 들어 칼슘 길항제(암로디핀), 안지오텐신 전환 효소 억제제(리시노프릴), 및α-아드레날린 차단제(독사조신)에 무작위로 선별된 사람들 사이에서 차이가 있는지의 여부를 결정하도록 디자인되었다. ALLHAT는 또한 무작위 선별된 공개 라벨의 지질 강하 시험을 포함하며, 상기 시험은 20,000명의 중등도 과콜레스테롤 혈증 환자(40,000명의 하위그룹)에서 3-하이드록시메틸글루타릴 조효소 A(HMG CoA) 환원효소 억제제인 프라바스타틴(pravastatin)으로 LDL 콜레스테롤을 저하시키는 것이 “일반 치료”를 받고 있는 대조군에 비해 모든 원인으로 인한 사망(all-cause mortality)을 감소시킬 수 있는지의 여부를 결정하기 위해 디자인되었다.These important medical behavior and public health issues will be addressed by the Hypertension Therapy and Lipid Lowering Therapy Test (ALLHAT) to prevent heart failure, a randomly selected double-blind trial in 40,000 very dangerous hypertensive patients. ALLHAT has complication rates of fatal coronary heart disease (CHD) and non-fatal myocardial infarction treated with diuretics (chlortalidone), and three alternative treatments, respectively, such as calcium antagonists (amlodipine), angiotensin converting enzyme inhibitors (Lee Cynopril), and α-adrenergic blockers (doxazosin), designed to determine whether there is a difference between those randomly selected. ALLHAT also includes a lipid-lowering test of a randomly selected published label, which tests 3-hydroxymethylglutaryl coenzyme A (HMG CoA) reductase inhibitors in 20,000 moderate hypercholesterolemia patients (40,000 subgroups). It was designed to determine whether lowering LDL cholesterol with inpravastatin could reduce all-cause mortality as compared to controls receiving “general treatment”.

ALLHAT의 주요 자격 요건(eligibility criteria)은 1) 55세 이상; 2) 수축기 또는 이완기 고혈압; 및 3) 심부전(예를 들어, 동맥경화성 질환 또는 2형 당뇨병의 증거)에 대한 하나 이상의 부가적인 위험 요소이다. 지질 저하 시험에 있어서, 참가자들은 120 내지 189mg/dL의 LDL 콜레스테롤(알려진 CHD를 앓는 사람들에 있어서는 100 내지 129mg/dL) 및 350mg/dL 미만의 트리글리세리드 수준을 가져야 한다. 치료와 추적 조사의 평균 기간은 6년으로 계획된다. 또한 ALLHAT의 이론적 해석, 디자인, 목적, 치료 프로그램, 및 연구 조직의 특징은 논문[Am J Hypertens 1996; 9: 342-360]에 개시되어 있다.ALLHAT's key eligibility criteria are: 1) 55 years of age or older; 2) systolic or diastolic hypertension; And 3) one or more additional risk factors for heart failure (eg, evidence of atherosclerosis disease or type 2 diabetes). In the lipid lowering test, participants should have 120 to 189 mg / dL of LDL cholesterol (100 to 129 mg / dL for those with known CHD) and triglyceride levels of less than 350 mg / dL. The average duration of treatment and follow-up is planned for six years. In addition, the theoretical interpretation, design, purpose, treatment program, and characterization of the research organization of ALLHAT are described in Am J Hypertens 1996; 9: 342-360.

검색어: 고혈압, 과콜레스테롤 혈증, 약물학적 치료, 임상 시험, ALLHAT 시험, 클로르탈리돈, 암로디핀, 독사조신, 리시노프릴, 경제성. Keywords : hypertension, hypercholesterolemia, pharmacological treatment, clinical trials, ALLHAT test, chlortalidone, amlodipine, doxazosin, ricinopril, economics.

Received January 9,1995. Accepted September 28,1995.Received January 9,1995. Accepted September 28,1995.

From the Coordinating Center for Clinical Trials, University of Texas School of Public Health, Houston, Texas (BRD, CEF, SP, CMH); Division of Epidemiology and Clinical Applications, National Heart, Lung, and Blood Institute, Bethesda, Maryland (JAC, DJG, MP); Department of Public Health Sciences, Bowman Gray School of Medicine, Winston-Salem, North Carolina (CDF); Division of Hypertension, Case Western University School of Medicine, Cleveland, Ohio (JTW); Memphis Veterans' Administration Medical Center, Memphis, Tennessee (WCC); Department of Internal Medicine, University of Minnesota Medical School, Minneapolis, Minnesota (RHG); Tulane Medical Center, New Orleans, Louisiana (JL); Welch Center for Prevention, Epidemiology and Clinical Research, Johns Hopkins Medical Institutions, Baltimore, Maryland (PKW); St. Louis Veterans' Administration Medical Center, St. Louis, Missouri (HMP); Department of Epidemiology and Social Medicine, Albert Einstein College of Medicine, Bronx, New York (MHA); Division of Medicine, University of Alabama at Birmingham, Birmingham, Alabama (SO); Columbia University, New York, New York (CF); and Rush-Presbyterian-St. Luke's Medical Center, Chicago, Illinois(HRB).From the Coordinating Center for Clinical Trials, University of Texas School of Public Health, Houston, Texas (BRD, CEF, SP, CMH); Division of Epidemiology and Clinical Applications, National Heart, Lung, and Blood Institute, Bethesda, Maryland (JAC, DJG, MP); Department of Public Health Sciences, Bowman Gray School of Medicine, Winston-Salem, North Carolina (CDF); Division of Hypertension, Case Western University School of Medicine, Cleveland, Ohio (JTW); Memphis Veterans' Administration Medical Center, Memphis, Tennessee (WCC); Department of Internal Medicine, University of Minnesota Medical School, Minneapolis, Minnesota (RHG); Tulane Medical Center, New Orleans, Louisiana (JL); Welch Center for Prevention, Epidemiology and Clinical Research, Johns Hopkins Medical Institutions, Baltimore, Maryland (PKW); St. Louis Veterans' Administration Medical Center, St. Louis, Missouri (HMP); Department of Epidemiology and Social Medicine, Albert Einstein College of Medicine, Bronx, New York (MHA); Division of Medicine, University of Alabama at Birmingham, Birmingham, Alabama (SO); Columbia University, New York, New York (CF); and Rush-Presbyterian-St. Luke's Medical Center, Chicago, Illinois (HRB).

참여 센터 및 연구자들의 목록은 이 논문의 끝 부분에 기재되어 있다.A list of participating centers and researchers is listed at the end of this paper.

이 연구는 미국 메릴랜드 베테스다 소재의 National Heart, Lung, and Blood Institute, National Institutes of Health, US Department of Health and Human Services와의 Health and Human Services 계약 번호(NO1-HC-35130)하에 후원 받았다. 감사의 글에서 부가적인 성명서를 참고한다.The study was sponsored under the Health and Human Services contract number (NO1-HC-35130) with National Heart, Lung, and Blood Institute, National Institutes of Health, US Department of Health and Human Services, Bethesda, Maryland. See the additional statement in the Acknowledgments.

통신문 및 재판 요구: Barry R. Davis(MD, PhD, University of Texas School of 공중 위생, 1200 Herman Pressler Street, Houston TX 77830).Correspondence and trial request: Barry R. Davis (MD, PhD, University of Texas School of Public Health, 1200 Herman Pressler Street, Houston TX 77830).

명세서: 5,000만명으로 추정되는 미국인이 증가된 혈압(140mmHg 이상의 수축기 혈압(SBP) 또는 90mmHg 이상의 이완기 혈압(DBP)을 갖거나 고혈압 치료를 받고 있다^1,2. 고혈압은 백인들 보다 흑인들 사이에서 훨씬더 일반적이고, 이의 휴유증은 흑인에서 더욱 더 빈번하며, 심각하다. 흑인들 사이에서의 증가된 합병증 발병율에 대한 제시된 설명으로는 진성 당뇨병과 같은 보다 높은 공존성 질병의 만연, 및 부분적으로는 의학적 치료에 대한 감소된 접근성으로 인한 덜 효과적인 치료 및 제어를 들 수 있었다. 고혈압을 치료하기 위한 비용의 편차는 사용된 고혈압 치료제의 비용에 의해 주로 결정된다³. 치료받을 환자(1988-91년에 2,300만명)를 고려한다면, 약물의 선택이 실질적인 경제 문제가 되었다^2,3. 기타 모든 요인들이 불변이라고 하면, 환자 당 500$의 비용이 드는 약물에 비해 환자 당 100$의 비용이 드는 약물로 2,500만명을 치료하는 연간 증분성 비용(incremental yearly cost)은 100억$이다. Specifications: An estimated 50 million Americans have increased blood pressure (SBP) above 140 mmHg or diastolic blood pressure (DBP) above 90 mmHg or are being treated for hypertension ^1,2 Hypertension is much higher among blacks than whites. More common, its absence is more frequent and severe in blacks, as suggested explanations for the increased incidence of complications among blacks include the prevalence of higher coexisting diseases, such as diabetes mellitus, and in part medical treatment. the reduction could be a less effective treatment and control due to the accessibility to the variation in the costs for the treatment of high blood pressure is mainly determined by the cost of hypertension treatment using ³ patients to be treated (2,300 million in 1988-91 ) If you consider, the choice of drugs was a real economic problem ^2,3. If that all other factors are constant, the cost of $ 500 per patient This is $ 10 billion in incremental yearly costs for treating 25 million people with drugs costing $ 100 per patient compared to drugs.

고혈압 대 관상동맥 심질환(CHD)의 공지된 병인학적 관계에도 불구하고, 주로 중년의 개체에서 경증 내지 중등도의 고혈압(90 내지 114mmHg의 DBP)에서의 대규모 무작위 선별된 임상 시험의 결과는 일반적으로 고혈압 치료제가 CHD 사망률 및 비-치명적인 심근경색의 발생율을 감소시킨다는 것을 증명하지 못했다⁴. 모든 고혈압 시험의 개요는 고혈압 치료가 CHD 발병율을 감소시킨다는 것을 나타냈다⁵. 그러나, 이러한 감소는 유행병학적 데이터에 기초하여 예상보다 적은 것이었다⁶. 또한, 인용된 개요는 최근 Systolic Hypertension in the Elderly Program(SHEP)의 매우 긍정적인 결과를 설명하지 못하였으며, 상기 결과에서 이뇨제에 기초한 치료는 주요 CHD 발병을 27% 정도 감소시켰다(95% 신뢰 구간: 4 내지 43%)⁷. 수축기/이완기 고혈압을 앓는 보다 늙은 사람에서의 다른 시험에서도 유사한 결과가 보고되었다^8,9. 이전 시험이 예상된 정도의 CHD 감소를 증명하는 못했던 이유에 대한 하나의 가능한 설명은, 연구용 약물, 특히 이뇨제의 악영향이 혈압 감소의 잠재성 이점을 상쇄할 수 있다는 것이다. 이러한 악영향으로는 이뇨제-유도 칼륨 감소증, 저마그네슘 혈증, 고요산 혈증, 고지방 혈증, 고혈당증, 손상된 인슐린 민감도, 및 가능하게 증가된 심실 이소성을 들 수 있다^1,10,11. 그러나, 이러한 부작용은 현재 권장 투여량에서는 최소이다.Despite the known etiological relationship of hypertension versus coronary heart disease (CHD), the results of large randomized screening clinical trials in mild to moderate hypertension (DBP between 90 and 114 mmHg), mainly in middle-aged individuals, are generally used to treat hypertension. It has not been demonstrated that CHD reduces mortality and the incidence of non-fatal myocardial infarction ⁴ . A summary of all hypertension trials showed that hypertension treatment reduced the incidence of CHD ⁵ . However, this reduction was less than expected based on epidemiological data ⁶ . In addition, the cited summary did not explain the very positive results of the recent Systolic Hypertension in the Elderly Program (SHEP), where diuretic-based treatment reduced major CHD incidence by 27% (95% confidence interval: 4 to 43%) ⁷ . Similar results have been reported in other trials in older people with systolic / diastolic hypertension ^8,9 . One possible explanation for why previous trials have not demonstrated the expected reduction in CHD is that the adverse effects of study drugs, especially diuretics, can offset the potential benefits of blood pressure reduction. These adverse effects include diuretic-induced potassium reduction, hypomagnesemia, hyperuricemia, hyperlipidemia, hyperglycemia, impaired insulin sensitivity, and possibly increased ventricular ectopic ^1,10,11 . However, these side effects are minimal at the current recommended dosage.

1970년대 후반 및 1980년대에 새로운 유형의 고혈압 치료제, 예를 들어 칼슘 길항제, 안지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제 및 α-아드레날린 차단제가 개발되었고, 만성 고혈압 치료의 사용에 대해 승인을 받았다. 현재 이들 치료제들은 평균적으로 구매하기에는 매우 비싸다. 그러나, 보다 오래된 부류의 약물을 선호하여 이들 사용을 주장할 수 있는 증거들은 제한되어 있다. 단지 2개의 크고 장기간의 무작위 선별된 시험은 이들 모든 약물 부류의 표본을 비교하였는데, 이들은 Department of Veterans' Affairs Cooperative Study Group on Antihypertensive Agents에 의해 수행된 1년 동안의 시험¹², 및 4.4년 동안의 Treatment of Mild Hypertension Study(TOMHS)이다¹³. 이들 시험이 혈압 조절, 부작용, 삶의 질, 생화학적 효과 및 표적-조직 변화에서 몇몇 차이를 보고하였을 지라도, 이들 차이는 다른 약물보다 하나의 부류의 약물을 일관되게 선호하는 패턴을 나타내지는 않았다. 또한, 이들 시험은 약물 부류를 비교하기 위한 일차적인 결과로서 임상 종말점을 갖지 않았다.In the late 1970s and 1980s new types of hypertension therapeutics, such as calcium antagonists, angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors and α-adrenergic blockers, were developed and approved for use in the treatment of chronic hypertension. These drugs are currently very expensive to purchase on average. However, there is limited evidence in favor of older classes of drugs to claim these uses. Test only two large long-term randomized screening these were compared to a sample of all drug classes, which Department of Veterans' Affairs Cooperative Study Group on the examination of Antihypertensive Agents for a one year carried out by ^12, and during the 4.4 years Treatment of Mild Hypertension Study (TOMHS) ¹³ . Although these tests reported some differences in blood pressure control, side effects, quality of life, biochemical effects, and target-tissue changes, these differences did not show a pattern of consistent preference for one class of drugs over the other. In addition, these trials did not have clinical endpoints as the primary outcome for comparing drug classes.

다른 관련 자료는 동물 실험 및 심장 질환을 앓는 환자에서 임상 시험으로부터 유래하였다. 칼슘 채널 차단제(calcium channel blocker)는 토끼 모델에서 동맥경화성 손상의 진행을 억제하지만, 이환율 및 사망률에 관한 임상 시험 데이터는 서로 상충된다. 후-심근경색(MI) 환자의 딜티아젬(diltiazem)의 시험에서, 사후 분석(post-hoc analysis)은 낮은 박출 계수(ejection fraction)를 갖는 환자에서 악영향을 제시하였지만, 낮은 박출 계수가 없는 환자에서의 이점을 제시하였다. 칼슘 채널 차단제에 의한 모든 후-MI 시험의 개요는 6%(95% 신뢰 구간: -4% 내지 +18%)의 사망률의 증가를 보고하였다¹⁴. 협심증 또는 심근 경색을 앓는 환자에서의 3가지 부가적인 시험을 포함하는 이러한 개요의 갱신은 바람직하지 못한 결과, 특히 디하이드로피리딘 칼슘 채널 차단제에 의한 결과를 제시하였다¹⁵. 니페디핀(nifedipine) 및 니카르디핀(nicardipine)의 고활성 제제에 의한 증가된 사망률은 최근 MI를 앓는 환자에서 주로 발생하였다. 이러한 결과는 암로디핀과 같은 저활성 디하이드로피리딘과 상이할 수 있다.Other relevant data were derived from animal trials and clinical trials in patients with heart disease. Calcium channel blockers inhibit the progression of atherosclerotic damage in rabbit models, but clinical trial data on morbidity and mortality conflict with each other. In the test of diltiazem in patients with myocardial infarction (MI), post-hoc analysis suggested adverse effects in patients with low ejection fraction, but without low ejection coefficient. Presented the advantages. An overview of all post-MI tests with calcium channel blockers reported an increase in mortality of 6% (95% confidence interval: -4% to + 18%) ¹⁴ . An update of this summary, including three additional trials in patients suffering from angina or myocardial infarction, presented undesirable results, particularly with dihydropyridine calcium channel blockers ¹⁵ . Increased mortality by high activity agents of nifedipine and nicardipine has occurred mainly in patients with recent MI. These results may differ from low activity dihydropyridine such as amlodipine.

안지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제는 심각한 심부전 및 덜 심각한 심부전^16-18 둘 모두에서 사망률을 감소시키고, 무증후성 좌심실 부전에서 CHD를 비롯한 이환율을 감소시킨다¹⁹. 인슐린 내성의 향상은 ACE 억제제에 의해 보고되었으며, 이는 특히 2형 진성 당뇨병을 앓고 있는 환자와 관련이 있을 수 있다는 관측이었다^20,21. 또한, 초바니안(Chobanian)과 동료들은 아마도 혈관 벽에서의 세포 증식을 인해 캅토프릴에 의해 와타나베 토기 모델(Watanabe rabbit model)에서의 관상동맥 손상을 예방한다는 것을 보고하였다²². ACE 억제제의 동맥경화증 억제 효과(antiatherosclerotic effect)가 인간에서는 증명되지 않았다.Angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors reduce mortality in both severe and less severe heart failure ^16-18 and reduce morbidity, including CHD, in asymptomatic left ventricular failure ¹⁹ . Improvements in insulin resistance have been reported by ACE inhibitors, which may be particularly relevant to patients suffering from type 2 diabetes mellitus ^20,21 . In addition, Chobanian and colleagues reported that captopril prevents coronary artery damage in the Watanabe rabbit model by presumably cell proliferation in the vessel wall ²² . The antiatherosclerotic effect of ACE inhibitors has not been demonstrated in humans.

α-차단제는 지질 프로파일, 특히 HDL 콜레스테롤, LDL 콜레스테롤 및 LDL/HDL 비에 대한 다소 바람직한 효과를 갖는 것으로 나타났다^13,23. 인슐린 내성의 향상은 α-차단제에 의해서도 보고되었다²⁴. 이들 약제가 혈소판 응집성을 감소시킬 수 있고, 조직 플라스미노겐 활성화제(tissue plasminogen activator)를 자극할 수 있다^25-27.α-blockers have been shown to have a rather desirable effect on lipid profiles, especially HDL cholesterol, LDL cholesterol and LDL / HDL ratios ^13,23 . Improvements in insulin resistance have also been reported by α-blockers ²⁴ . These agents can reduce platelet aggregation and stimulate tissue plasminogen activators ^25-27 .

인간 및 동물 모델에서의 현 연구로부터의 이들 데이터는 새로운 약물이 고혈압의 치료 및 이의 심혈관 합병증의 예방에서 보다 오래된 약물보다 우수하거나, 이와 동일하거나 또는 이보다 열악한 지의 여부를 결정하지 못하였다. 이러한 논점의 임상적 및 공중 위생학적 중요성을 고려하면, 대규모 비교 시험의 결과는 심혈관 질환의 예방에서의 보다 새로운 고혈압 치료제 대 보다 오래된 고혈압 치료제의 역할을 성급하게 평가할 필요는 없다.These data from current studies in human and animal models did not determine whether the new drug was superior to, equal to or worse than the older drug in the treatment of hypertension and the prevention of its cardiovascular complications. Given the clinical and sanitary significance of this issue, the results of large scale comparative trials do not need to hastily assess the role of newer versus older hypertension agents in the prevention of cardiovascular disease.

CHD의 발병률을 감소시키는데 있어서의 콜레스테롤 저하 효능에 대한 실험적 증거는 백인의 중년 남성의 연구에서 전적으로 유래되었고, 여성, 소수민족 및 노인에서는 나타나지 않았다. 관측상 유행병학적 증거는, 콜레스테롤 수준과 CHD의 관계가 나이가 들수록 덜 강력하고(콜레스테롤과 연관된 귀속 위험도(attributable risk)가 이들의 높은 절대 발병율로 인해 노인에게 높게 유지될지라도)²⁸, 남성들 보다 여성 및 소수민족에 있어서 덜 강제적이다²⁹. 이들 시험의 메타분석에서 CHD의 감소에도 불구하고, CHD 사망률의 감소는 다른 사망 원인의 증가에 의해 상쇄되었다^30-40. 총 사망률의 순 변화(net change)가 이전에 심근경색을 앓은 환자^30,32와 같이 매우 위험한 개체에서 선호되는 경향이 있는 반면^30,40, 대부분의 일차 예방 시험에서 선호되지 않는다³¹. 그러나, 하나의 예외 사항⁴¹이 있는 최근에 공개된 콜레스테롤 저하 시험은 CHD 발병률의 감소에도 불구하고 총 사망률에 대한 영향을 제시하기에 충분한 통계적 분석능으로 디자인되지 않았다. 또한, 이들 분석에 대한 해석은 제한된 치료 기간, 이들 대부분의 시험에서의 콜레스테롤 저하 정도뿐만 아니라 몇몇 오래된 콜레스테롤 저하 약물의 가능한 독성에 의해 모호하게 되었다^30,35-40. LDL 콜레스테롤 수준을 25% 이상으로 감소시켜 명백한 부작용을 낮출 수 있는 3-하이드록시메틸-글루타릴 조효소 A(HMG CoA) 환원효소 억제제의 도래는 이러한 논점을 제시하기 위한 보다 크고 보다 강력한 시험의 개발을 조장하였다. 최근 1년 동안의 준비 조사(pilot study)인 Cholesterol Reduction in Seniors Program(CRISP)은 환원효소 억제제의 위약 제어 시험에서 노인의 회원모집 및 유지 가능성을 증명하였다⁴².Experimental evidence of cholesterol lowering efficacy in reducing the incidence of CHD was derived entirely from the study of Caucasian middle-aged men and did not appear in women, ethnic minorities and the elderly. Observation on epidemiological evidence, deulsurok is the relationship between cholesterol levels and CHD age (although to be maintained due to the attributable risk (attributable risk) higher absolute incidence of these is associated with cholesterol, higher in the elderly) less powerful than the ²⁸ men Less compulsory for women and minorities ²⁹ . Despite the reduction in CHD in the meta-analysis of these trials, the decrease in CHD mortality was offset by an increase in other causes of death ^30-40 . While the total net change (net change) in mortality rates, which tend to be favored in highly dangerous objects, such as patients with previous myocardial infarction ^{30 and 32} suffer from is not the preferred ^{30, 40,} the majority of primary prevention trials ^31. However, the recently published cholesterol lowering test with one exception ⁴¹ is not designed with sufficient statistical analytical power to suggest the effect on total mortality despite a reduction in CHD incidence. In addition, the interpretation of these assays has been obscured by the limited treatment duration, the degree of cholesterol lowering in most of these trials, as well as the possible toxicity of some older cholesterol lowering drugs ^30,35-40 . The advent of 3-hydroxymethyl-glutaryl coenzyme A (HMG CoA) reductase inhibitors, which can reduce LDL cholesterol levels by more than 25% and lower the apparent side effects, has led to the development of larger and more robust tests to address this issue. Encouraged. The Cholesterol Reduction in Seniors Program (CRISP), a pilot study over the past year, has demonstrated the possibility of recruiting and retaining older people in placebo-controlled trials of reductase inhibitors ⁴² .

상술한 한가지 예외가 Scandinavian Simvastatin Survival Study(4S)였다⁴¹. 이러한 연구는 심바스타틴 또는 위약에 의한 치료에 대해 212 내지 309mg/dL의 기록된 CHD 및 콜레스테롤 수준을 갖는 스칸디나비아 6개국으로부터 4,444명의 남성 및 여성을 무작위로 선별하였다. 일차 종말점은 5.4년의 중간 추적 조사에서의 총 사망률이었다. 상기 시험의 결과는 다음과 같다: 1) 심바스타틴 그룹에서의 평균 LDL 콜레스테롤의 35% 감소; 2) 위약 대조군에 비해 심바스타틴 그룹에서의 30% 이하의 사망; 3) 다른 사망 원인에서의 상쇄 경향 없이 CHD 사망률의 42% 감소; 4) 유사하고 상당히 감소된 비-치명적인 CHD 종말점; 5) 보다 늙은 환자(60 내지 70세) 및 보다 젊은 환자에서의 감소된 모든 원인으로부터 사망률; 및 6) 남성 및 여성 둘 모두에서의 CHD 비율의 감소.One exception mentioned above was the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) ⁴¹ . This study randomly selected 4,444 men and women from six Scandinavian countries with recorded CHD and cholesterol levels of 212 to 309 mg / dL for treatment with simvastatin or placebo. The primary endpoint was total mortality in the mid-term follow-up of 5.4 years. The results of this test were as follows: 1) a 35% reduction in mean LDL cholesterol in the simvastatin group; 2) up to 30% death in the simvastatin group compared to the placebo control; 3) a 42% reduction in CHD mortality without a tendency to offset from other causes of death; 4) similar and significantly reduced non-lethal CHD endpoints; 5) mortality from all reduced causes in older patients (60-70 years old) and younger patients; And 6) reduction in the CHD ratio in both males and females.

4S 시험 결과는 본 연구가 디자인되었을 때에도 여전히 보고되지 않았다. 상기 결과가 발표되었을 때, 운영 위원회(Steering Committee)는 콜레스테롤 시험에 계속되어야 할지의 여부에 관한 문제를 고려하였다. 2가지 이유에 기초하여 계속되어야 한다는 결정이 나왔다. 먼저, 4S 시험 및 심장 마비를 방지하기 위한 고혈압 치료 및 지질 저하 치료 시험(ALLHAT)은 매우 상이한 연구 개체를 다루고 있다. 실제로, 1994년 11월 현재 ALLHAT 콜레스테롤 시험에 무작위로 선별된 오직 3%의 환자는 이전의 CHD, 70세 이상의 나이, 및 212mg/dL 초과의 총 콜레스테롤의 4S 시험 엔트리 기준을 만족시켜야 했다. 두 번째로, ALLHAT 대조 그룹이 위약이 아닌 “일반 치료”를 받도록 지정되기 때문에, 연구 의사는 콜레스테롤 저하 약물을 필요로 하는 것을 생각되는 임의의 환자에게 콜레스테롤 저하 약물을 처방하지 못하게 하지는 않는다. 오직 변경된 점은 129mg/dL 초과의 CHD 및 LDL를 갖는 환자, 콜레스테롤 저하 약물을 섭취하도록 진단 받을 가능성이 가장 큰 것으로 생각되는 환자를 제외하는 것이었다. 이전에 이러한 상한치는 159mg/dL이었다. 몇몇 의사가 또한 다른 ALLHAT "일반 치료" 환자를 위해 이들 약물의 처방을 결정할 수 있을 지라도, 운영 위원회는 130mg/dL 미만의 LDL 수준으로 일차 예방 및 이차 예방에서 콜레스테롤 저하의 이점이 4S 시험 이후에도 여전히 명확하지 않다는 것을 믿었고, 이들 범주내의 대부분의 일반 치료 환자는 이 같은 약물을 투여 받지 않을 수 있다는 것을 믿었다.4S test results were still not reported when the study was designed. When the results were published, the Steering Committee considered the question of whether to continue with the cholesterol test. The decision was made to continue based on two reasons. First, the 4S test and the Hypertension Therapy and Lipid Lowering Therapy Test (ALLHAT) to prevent heart failure deal with very different study subjects. Indeed, as of November 1994, only 3% of patients randomly selected for the ALLHAT cholesterol test had to meet the 4S test entry criteria of previous CHD, age over 70, and total cholesterol greater than 212 mg / dL. Second, because the ALLHAT control group is designated to receive “general treatment,” not placebo, the study physician does not prevent any cholesterol hypothesizing drug from being prescribed to any patient suspected of needing it. The only change was to exclude patients with CHD and LDL greater than 129 mg / dL and those who were most likely to be diagnosed with cholesterol-lowering drugs. Previously this upper limit was 159 mg / dL. Although some physicians may also decide to prescribe these medications for other ALLHAT "general treatment" patients, the Steering Committee has a LDL level of less than 130 mg / dL, and the benefits of lowering cholesterol in primary and secondary prevention are still clear after the 4S test. It was believed that most common treatment patients within these categories may not be receiving such drugs.

목적 및 디자인Purpose and design

Department of Veterans' Affairs와 함께 National, Heart, Lung, and Blood Institute(NHLBI)에 의해 후원을 받은 ALLHAT은 40,000명의 매우 위험한 55세 이상의 고혈압 환자에서의 실험에 기초하고 무작위 선별된 임상 시험이며, 이때 상기 환자들 중 약 45%가 여성일 것이고, 55% 이상이 흑인일 것이다. ALLHAT는 2개의 구성요소를 갖는다. 항고혈압 구성요소는 치명적인 관상동맥 심질환(CHD)과 비-치명적인 심근경색의 합병증 발생율이 이뇨제(클로르탈리돈) 치료와 3개의 대안적인 항고혈압 약리학적 치료, 예를 들어 칼슘 길항제(암로디핀), ACE 억제제(리시노프릴) 및 α-아드레날린 차단제(독사조신) 사이에 차이점이 있는지의 여부를 결정하도록 디자인된 무작위 선별된 이중 맹검 시험이다. 지질 저하 구성요소는 55세 이상인 20,000명의 중등도 과콜레스테롤 혈증을 앓는 남성 및 여성(항고혈압 시험으로부터의 40,000명의 하위부류)에서 HMG CoA 환원효소 억제제(프라바스타틴)로 혈청 콜레스테롤을 저하시키는 것이 “일반 치료”를 받고 있는 대조 그룹에 비해 모든 원인에 의한 사망률을 감소시킬 것인 지의 여부를 결정하도록 디자인된 무작위 선별된 공개 라벨 시험이다.Sponsored by the National, Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI) in conjunction with the Department of Veterans' Affairs, ALLHAT is a clinical trial based on randomized screening in 40,000 hypertensive patients 55 years or older. About 45% of patients will be female, and over 55% will be black. ALLHAT has two components. Antihypertensive components have a complication rate of fatal coronary heart disease (CHD) and non-fatal myocardial infarction and diuretic (chlorthalidone) treatment and three alternative antihypertensive pharmacological treatments such as calcium antagonist (amlodipine), ACE It is a randomly selected double blind test designed to determine whether there is a difference between an inhibitor (lysinopril) and an α-adrenergic blocker (doxazosin). The lipid-lowering component is a "general treatment" of lowering serum cholesterol with an HMG CoA reductase inhibitor (pravastatin) in 20,000 men and women (40,000 subclasses from antihypertensive tests) with moderate hypercholesterolemia who are 55 or older. A randomized, open label test designed to determine whether to reduce mortality from all causes relative to the control group receiving the test.

가설과 연구 분석능: 항고혈압 시험 구성요소의 일차 가설은 치명적인 CHD와 비치명적인 심근경색(일차 또는 재발)의 합병증 발병율이 제일선 치료로서 티아지드형 이뇨제(클로르탈리돈)에 무작위 선별된 고혈압 환자에서보다 제일선 치료로서 1) 칼슘 길항제(암로디핀), 2) ACE 억제제 (리시노프릴) 또는 3) α-아드레날린 차단제(독사조신)에 무작위로 선별된 고혈압 환자에서 보다 낮을 것이라는 것이다. 따라서 통계적인 디자인은 3개의 일차 비교를 설명할 수 있어야만 한다. Hypothesis and research analytical : The primary hypothesis of the antihypertensive test component is that the incidence of complications of fatal CHD and nonfatal myocardial infarction (primary or relapse) is the first line of treatment than in patients with hypertension randomized to thiazide diuretics (chlorthalidone). The first line of treatment would be lower in hypertensive patients randomly selected for 1) calcium antagonist (amlodipine), 2) ACE inhibitor (ricinopril) or 3) α-adrenergic blocker (doxazosin). Therefore, the statistical design must be able to account for three primary comparisons.

항고혈압 시험에 대한 통계적 분석능을 최대화하기 위해, 1,7배의 많은 환자가 이의 3개의 다른 각각의 암으로서 이뇨제 암에 지정될 것이다(표 6.1)⁴³. 샘플 크기의 이론적 해적은 부록에 제시되어 있다. 이들 가정 중 하나는, ALLHAT 참가자들이 둘 모두의 시험 구성요소에 무작위로 선별될 것이고, 절반이 항고혈압 치료 구성요소에만 무작위 선별될 것이라는 것이다. 이러한 구성요소에 대한 두 번째 가설은 표 6.2에 나열되어 있다.In order to maximize the statistical analysis function for antihypertensive test, it will be the number of patients assigned to the 1,7 times the diuretic cancer as three different each arm thereof (Table 6.1) ^43. Theoretical pirates of the sample size are given in the appendix. One of these assumptions is that ALLHAT participants will be randomly selected for both test components and half will be randomly selected for the antihypertensive treatment component only. The second hypothesis for these components is listed in Table 6.2.

콜레스테롤 저하 시험 구성요소의 일차 가설은, 모든 원인으로 인한 사망이 다이어트 + 일반 치료를 받도록 무작위 선별된 고혈압 환자에서보다 프라바스타틴 + 콜레스테롤 저하 다이어트(National Cholesterol Education Program[NCEP]의 단계 1 다이어트⁴⁴)를 받도록 무작위 선별된, 120 내지 189mg/dL(공지된 CHD를 앓는 환자에 있어서는 100 내지 129mg/dL)의 콜레스테롤 수준을 갖는 고혈압 환자의 하위부류에서 적을 것이라는 것이다. 샘플 크기의 이론적 해석은 부록에 제시되어 있다. 이러한 구성요소에 대한 두 번째 가설은 표 6.2에 나열되어 있다.The primary hypothesis of the cholesterol lowering test component is that all cause-related deaths are subject to the pravastatin + cholesterol-lowering diet (Step 1 Diet ⁴⁴ of the National Cholesterol Education Program [NCEP]) than in hypertensive patients randomized to receive diet + general treatment. Randomized, low in the subclass of hypertensive patients with cholesterol levels of 120-189 mg / dL (100-129 mg / dL for patients with known CHD). Theoretical interpretation of the sample size is given in the appendix. The second hypothesis for these components is listed in Table 6.2.

일차 종말점으로서 모든 원인에 의한 사망률을 선택하는 주용 이유 중 하나는, 이러한 시험이 맹검 시험이 아니라는 것이다. 또한, 이러한 구성요소에 대한 심근 경색 의 평가는 연구 의사의 잠재적으로 편향된 평가가 아닌 일상적인 중심 코드화 심전도(ECG)에 의존할 것이다. 다른 이차 종말점이 검토될 지라도, 이들은 기껏해야 일차 종말점을 확인하거나 보충하는 “설문 자료(soft data)”로서 간주될 것이다.One of the main reasons for choosing all-cause mortality as the primary endpoint is that these tests are not blind tests. In addition, the assessment of myocardial infarction for these components will rely on routine centralized coded electrocardiograms (ECGs) rather than the potential biased assessment of the study physician. Although other secondary endpoints will be reviewed, they will at best be regarded as “soft data” identifying or supplementing the primary endpoint.

맹검 연구는 명확히 많은 방식에서 바람직할 수 있지만, 다른 요인이 ALLHAT의 전반적인 상황에서 이를 실행 가능하게 하지 못하였다. 순응도와 교차율은 시험 진행으로서 관리될 것이고, 상기 연구는 실제 데이터가 부적절한 분석능을 나타내는 경우에 계속되지 않을 것이다.Blind studies may clearly be desirable in many ways, but other factors have not made this viable in the overall context of ALLHAT. Compliance and crossover rates will be managed as the test progresses and the study will not continue if the actual data exhibits inadequate analytical capabilities.

회원가입 및 추적 조사 방법How to sign up and track

회원가입 및 기준선 왕진: ALLHAT을 위한 회원가입은 상기 시험 구성요소에 잠재적으로 적합한 환자의 신분을 확인하기 위해 다양한 방법, 특히 참여 임상 연구 장소 내의 챠트 검토(chart review)에 의존할 것이다. ALLHAT 참가자를 위한 왕진 스케줄 및 방법은 표 6.3에 설명되어 있다. 항고혈압 시험 구성요소에 대한 적합성을 명확하게 결정하기 위해 필요한 데이터는 2회의 사전 무작위 선별화 왕진에서 얻어질 것이고, 이는 일반적으로 1일 내지 2개월 간격으로 수행될 것이다. 첫 번째 왕진의 목적은 ALLHAT에 대한 적합성 및 관심을 평가하는 것이고, β-차단제 및 필요한 경우에 중추 α-길항제로부터 환자를 철회시키기 시작하는 것이다. 많은 치료받은 고혈압 환자는 차트 검토에 의해 확인되었을 것이고, 많은 관련 정보(예를 들어, 나이, 위험 요소 상태 및 고혈압 치료제의 수)가 이미 공지될 것이라는 것이 예상된다. 부가적인 중간 왕진은 β-차단제 또는 중추 α-길항제에 대해 환자가 약물 치료를 줄이도록 요구될 수 있다. 항고혈압 시험 구성요소에 무작위 선별된 환자만이 콜레스테롤 저하 구성요소에 무작위 선별된 것으로 간주될 것이고, 콜레스테롤 저하 구성요소에의 무작위 선별화는 항고혈압 시험을 위한 첫 번째 후-무작위 선별화 왕진 이전에 발생하지 않을 것이다(일반적으로 4주 이후). Membership and Baseline Visits : Membership for ALLHAT will rely on a variety of methods, especially chart review within participating clinical research sites, to identify patients who are potentially suitable for the test component. The visit schedules and methods for ALLHAT participants are described in Table 6.3. The data needed to clearly determine suitability for antihypertensive test components will be obtained from two pre-randomized screening visits, which will generally be performed at one to two month intervals. The purpose of the first visit is to assess the suitability and interest for ALLHAT and to begin withdrawing patients from β-blockers and, if necessary, central α-antagonists. Many treated hypertensive patients will have been identified by chart review, and it is expected that a lot of relevant information (eg, age, risk factor status and number of hypertension medications) will already be known. Additional intermediate visits may be required for patients to reduce drug treatment for β-blockers or central α-antagonists. Only patients randomly selected for the antihypertensive test component will be considered randomly selected for the cholesterol lowering component, and randomization of the cholesterol lowering component will occur prior to the first post-randomized screening visit for antihypertensive testing. It will not occur (usually after 4 weeks).

표 6.4에 나열된 항고혈압 시험을 위한 혈압 적합성 기준은 환자의 현재 치료 상태 및 2회 방문 각각에서 2회의 앉은 상태의 혈압 측정치의 평균에 기초한다. 치료받지 않은 환자에 있어서, 사용된 상기 기준은 이완기 및 수축기 고혈압(단계 I-II)의 현 JNC V 정의이다³. 치료받은 환자에 있어서, 상기 기준은 합리적인 수준의 혈압 조절, 즉 일차 왕진시의 160mmHg 이하의 수축기 혈압 및 100mmHg 이하의 이완기 혈압, 및 이차 왕진시의 180mmHg 이하의 수축기 혈압 및 110mmHg 이하의 이완기 혈압(약물 치료가 부분적으로 철회될 수 있었던 경우)이다. 항고혈압 및 지질 저하 시험을 위한 부가적인 포함 및 제외 기준은 표 6.5에 제시되어 있다.The blood pressure suitability criteria for the antihypertensive tests listed in Table 6.4 are based on the average of the two sitting state blood pressure measurements at each patient's current treatment state and two visits. In untreated patients, the criteria used is the current JNC V definition of diastolic and systolic hypertension (step I-II) ³ . In treated patients, the criteria are reasonable levels of blood pressure control, namely, systolic blood pressure below 160 mmHg and diastolic blood pressure below 100 mmHg during primary visit, and systolic blood pressure below 180 mmHg and diastolic blood pressure below 110 mmHg (drug) If the treatment could be partially withdrawn). Additional inclusion and exclusion criteria for antihypertensive and lipid lowering tests are shown in Table 6.5.

무작위 선별화: ALLHAT 적합성 기준을 충족시키고, 이전의 고혈압 치료제를 안전하게 중단할 수 있고, 4개의 ALLHAT 치료 암 중 하나에 무작위로 선별될 수 있으며, 고지에 입각하여 동의한 환자는 두 번째 왕진시 연구를 개시할 수 있다. 이러한 왕진은 일반적으로 사전 연구용 약물치료를 줄이거나 고혈압 상태를 결정하기 위해 필요로 한 시간에 의존하여 첫 번째 왕진 이후에 1일과 8주 사이에 발생할 것이다. 초기에 어떠한 약물도 복용하지 않거나 하나의 약물로 충분히 조절되는 환자는 첫 번째 왕진 직후에 무작위 선별화될 것이지만, 다른 환자들은 두 번째 왕진이 끝나기 전에 보다 긴 약물 복용 감소 과정(일반적으로 2달 미만)을 필요로 할 수 있다. 이들의 사전 연구용 식이요법을 신속히 철회할 수 없는 많은 환자가 또한 시험 도중에 간단한 식이요법을 유지하는 것이 더욱 어려울 수 있으므로, 더욱 길어진 철회 단계는 (비록 불가능하게 되진 않지만) 의욕을 상실케 한다. 모든 무작위 선별된 환자는 시험 도중에 필요로 한 것으로서 보충인원과 함께 적절한 위생학적 조언(나트륨 및 알코올 감소, 과체중시의 칼로리 제한)을 듣게 될 것이다. Randomized Screening: Patients who meet the ALLHAT compliance criteria, can safely discontinue previous antihypertensive medications, be randomly screened for one of four ALLHAT-treated cancers, and informed consent agreed in a second visit May be initiated. This visit will generally occur between 1 and 8 weeks after the first visit, depending on the time needed to reduce pre-study medication or determine the state of hypertension. Patients who are not initially taking any drugs or are sufficiently controlled by one drug will be randomized immediately after the first visit, while others will have a longer course of drug reduction (usually less than two months) before the second visit is over. You may need Many patients who cannot quickly withdraw their pre-study diet may also be more difficult to maintain a simple diet during the trial, so a longer withdrawal step (though not impossible) loses motivation. All randomly selected patients will receive appropriate hygiene advice (sodium and alcohol reduction, calorie restriction during overweight) with the supplement as needed during the trial.

항고혈압 시험에 대한 모든 첫 번째 왕진의 적합성 요건을 만족시키거나 사전 연구용 고혈압 치료제의 복용을 줄이기 시작하는 것을 동의하였던 환자는 또한 ALLHAT의 콜레스테롤 저하 시험 구성요소에 관한 정보를 통지 받을 것이다. 관심을 표명하고 첫 번째 왕진 이전 2달 동안 지질 저하 약물로 치료를 받았던 사람들은 이러한 시험에 대한 잠정적인 후보로서 고려된다.Patients who have agreed to meet all first visit eligibility requirements for antihypertensive testing or have agreed to begin taking pre-study antihypertensive medications will also be informed of the ALLHAT cholesterol lowering test component. Those who expressed interest and were treated with lipid-lowering drugs for two months prior to their first visit are considered potential candidates for this trial.

단식 지질 검사(fasting lipid battery)(총 콜레스테롤, 트리글리세리드, HDL 콜레스테롤, 산정된 LDL 콜레스테롤⁴⁴) 및 혈청 알라닌 트랜스아미나제(ALT, 이전에는 SGPT로 지칭됨)가 두 번째 왕진시에 얻어질 것이다. 이러한 왕진에서 관심을 표명하고 120 내지 189mg/dL(공지된 CHD를 앓는 환자에 있어서는 100 내지 129mg/dL)의 LDL 콜레스테롤, 및 350mg/dL 이하의 단식 트리글리세리드를 갖는 환자는 콜레스테롤 저하 시험 구성요소에 대해 이들의 적합성에 관해서 전화로 통지 받을 거시고, 세 번째 왕진을 위해 단식을 하도록 지시를 받을 것이다. 이들이 세 번째 왕진시에 이러한 ALLHAT 구성요소에 참여하는 것이 적합한 경우, 연구자들은 임상 시험 센터(Clinical Trials Center)에 전화를 하여 환자를 프라바스타틴 또는 일반 치료에 무작위 지정을 접수할 것이다. (환자는 또한 네 번째 왕진시에 이러한 시험에 무작위 선별될 수 있다.) 프라바스타틴을 투여하도록 무작위 선별된 각각의 환자는 20mg 정제의 적절한 공급량을 지급 받을 것이고, 매일 저녁에 2정씩 섭취하라고 지시를 받을 것이다. 일반 치료에 지정된 환자뿐만 아니라, 프라바스타틴에 지정된 환자들도 NCEP 1단계 다이어트를 하도록 통지 받을 것이다(30% 미만의 지방 칼로리, 10% 미만의 불포화 지방 칼로리, 300mg 미만의 콜레스테롤/일 섭취). 연구 의사는 충분한 투여량(full dose)을 견디지 못하는 환자의 투여량을 감소시킨다는 대안을 갖고 있다. 지질 프로파일은 두 번째 왕진시에 모든 ALLHAT 환자에 대해 세 번째 왕진시에 콜레스테롤 시험에 참가한 모든 환자에 대해 작성될 것이다. 프라바스타틴 그룹에서, 콜레스테롤 수준은 또한 네 번째 왕진 및 모든 매년 왕진시에 측정될 것이지만, 전체 지질 프로파일은 무작위로 선택된 10% 무리에서 수행될 것이다. 일반 치료 그룹에서, 콜레스테롤 수준은 두 번째 년도, 네 번째 년도, 및 여섯 번째 년도의 왕진시에 측정될 것이지만, 전체 지질 프로파일은 무작위로 선택된 5% 무리에서 수행될 것이다.Fasting lipid batteries (total cholesterol, triglycerides, HDL cholesterol, calculated LDL cholesterol ⁴⁴ ) and serum alanine transaminase (ALT, previously referred to as SGPT) will be obtained at the second visit. Attention to these visits and patients with LDL cholesterol of 120 to 189 mg / dL (100 to 129 mg / dL for patients with known CHD), and fasting triglycerides of 350 mg / dL or less were tested for cholesterol lowering test components. You will be notified by phone regarding their suitability and you will be instructed to fast for the third visit. If it is appropriate for them to participate in this ALLHAT component at the third visit, the researchers will call the Clinical Trials Center and accept a random assignment of patients to pravastatin or general treatment. (Patients may also be randomly selected for this trial at the fourth visit.) Each patient randomized to receive pravastatin will receive an adequate supply of 20 mg tablets and will be instructed to take two tablets each evening. will be. In addition to patients assigned to general treatment, patients assigned to pravastatin will be notified for the NCEP Phase 1 diet (less than 30% fat calories, less than 10% unsaturated fat calories, and less than 300 mg cholesterol / day). Study physicians have the alternative of reducing the dose of patients who do not tolerate a full dose. Lipid profiles will be created for all ALLHAT patients at the second visit and for all patients who participated in the cholesterol test at the third visit. In the pravastatin group, cholesterol levels will also be measured at the fourth visit and all yearly visits, but the overall lipid profile will be performed in a randomly selected 10% herd. In the general treatment group, cholesterol levels will be measured at the end of the second, fourth, and sixth years, but the overall lipid profile will be performed in a randomly selected 5% herd.

치료 프로그램Treatment program

항고혈압 중재: 4개 모두의 암에서의 혈압 목표는 90mmHg 미만의 이완기 혈압 및 140mmHg 미만의 수축기 혈압이다. 치료 목표는 제일선 약물의 가장 적은 가능한 투여량으로 혈압 조절을 달성하는 것이다. 이러한 목표를 위해 처방된 연구용 약물의 수 및 투여량은 환자의 내성 및 임상적 소견, 특히 2-약물 초과의 식이요법을 이용시에 영향을 받을 것이다. 각각의 약물에 대해 허용 가능한 투여 수준은 표 6.6에 나열되어 있다. Antihypertensive Mediation : Blood pressure targets in all four cancers are diastolic blood pressure less than 90 mm Hg and systolic blood pressure less than 140 mm Hg. The goal of treatment is to achieve blood pressure control at the lowest possible dose of the first line of drugs. The number and dosage of study drugs prescribed for this goal will be affected by patient tolerance and clinical findings, especially when using a diet beyond two-drugs. Acceptable dosage levels for each drug are listed in Table 6.6.

상기 약물의 동일성은 각각의 투여 수준에서 마스킹(masking)될 것이다. 초기 투여 수준은 첫 번째 투여량의 독사조신으로 잠정적인 고혈압을 최소화하기 위해 무작위 선별된 이후 첫 번째 주 도중에만 사용될 것이다. 다른 3종의 약물에 있어서, 초기 투여량 및 1단계 투여는 동일하다. 또한, 맹검을 유지하면서 다른 약제에 대한 3종의 투여량 수준을 허용하기 위해, 클로르탈리돈의 첫 번째 및 두 번째 투여량은 둘 모두 12.5mg이다. 환자는 전형적으로 수축기 및 이완기 둘 모두의 목표 혈압에 도달할 때까지 투여에 필요한 임의의 증가를 위해 1개월 간격으로 회진할 것이다. 맹검 약물의 초기 투여량을 견지지 못하면, 투여는 중단될 것이다. 약물 치료에 의한 재도전은 추후에 시도될 수 있지만, 환자는 적절한 혈압 조절을 제공하기 위해 필요한 공개 라벨 약물로 치료될 것이고, 계속해서 이 연구에 참여하게 될 것이다.The identity of the drug will be masked at each dose level. Initial dose levels will be used only during the first week after randomization to minimize potential hypertension with the first dose of doxazosin. For the other three drugs, the initial dose and the first stage of administration are the same. In addition, the first and second doses of chlortalidone are both 12.5 mg to allow three dose levels for other agents while maintaining blinding. Patients will typically round at monthly intervals for any increase needed for administration until the target blood pressure of both systolic and diastolic is reached. If the initial dose of the blind drug cannot be reached, dosing will be stopped. Re-challenge by drug treatment may be attempted later, but the patient will be treated with the open label drug needed to provide adequate blood pressure control and will continue to participate in this study.

이들의 제일선 약물의 최대 허용 가능한 투여량에 대해 만족스러운 혈압 조절을 달성할 수 없는 임의의 4개의 치료 암의 환자에 있어서, 제일선 약물을 견디지 못하는 경우, 제이선 및 제삼선 약물의 선택이 제일선 약물(표 6.6) 이외(이를 치환하지 않음)의 약물을 사용하기 위해 공개 라벨 형태로 제공된다. 제이선 약물(들)의 선택은 치료 연구의 연구자의 판단에 따른다. 연구자들은 각각의 환자가 지정된 제일선 약물의 동일성에 대해 맹검되므로, 4개의 치료암 중에서 각각의 제이선 약물의 사용 빈도가 유사할 것이라는 가능성이 있다. 특별한 경우에 연구자들은 연구에 의해 제공된 약물이 아닌 제이선 고혈압 치료제를 처방하는 것을 선택할 수 있을 지라도, 3-약물 식이요법의 최대 허용된 투여가 시도되지 않는 경우에 티아지드 이뇨제, 칼슘 길항제, ACE 억제제 및 α-아드레날린 차단제는 피하고, 혈압을 조절하는데 실패하였다.In patients with any of the four therapeutic cancers that are unable to achieve satisfactory blood pressure control over the maximum tolerated dose of their foremost drugs, the choice of J. and third line drugs is the first line drug if the forefront drugs are not tolerated. It is provided in the form of a public label for use of drugs other than (not substituted) (Table 6.6). The choice of the Jayne drug (s) is at the discretion of the investigator in the therapeutic study. Since researchers are blinded to the identity of designated first-line drugs, there is a possibility that the frequency of use of each J-line drug among the four treatment cancers will be similar. In special cases, although researchers may choose to prescribe Jayon hypertension drugs other than the drugs provided by the study, thiazide diuretics, calcium antagonists, ACE inhibitors when the maximum allowed administration of a three-drug diet is not attempted And α-adrenergic blockers were avoided and failed to control blood pressure.

콜레스테롤 저하 중재: ALLHAT의 콜레스테롤 저하 구성요소는 상기 연구의 항고혈압 구성요소에 참가하는 하위부류의 환자에서 HMG CoA 환원효소 억제제(프라바스타틴) + 다이어트 대 일반 치료 + 다이어트의 무작위 비교를 수행할 것이다. 프라바스타틴의 투여량은 40mg로서 저녁에 섭취할 것이다. 이 ALLHAT 구성요소의 참가자들은 상기 연구에 무작위 선별되는 경우에 National Cholesterol Education Program⁴³에 의해 추천되는 1단계 다이어트의 지침서를 받을 것이다. 이러한 시험 구성요소로의 무작위 선별화는 ALLHAT의 항고혈압 구성요소로의 무작위 선별화 이후 4주 이상 및 최대 90일까지 수행될 것이다. Cholesterol Lowering Mediation: The cholesterol lowering component of ALLHAT will perform a random comparison of HMG CoA reductase inhibitor (pravastatin) + diet versus general treatment + diet in a subclass of patients participating in the antihypertensive component of the study. The dose of pravastatin will be taken in the evening as 40 mg. Participants in this ALLHAT component will receive guidelines for the Tier 1 diets recommended by the National Cholesterol Education Program ⁴³ when randomized to the study. Random selection into these test components will be performed for at least 4 weeks and up to 90 days after random selection of ALLHAT into antihypertensive components.

결과의 측정Measurement of results

연구 종말점의 발생은 각각의 추적 조사 왕진에서 완성된 점검표에 기록될 것이고, 필요한 경우에 중간 보고에 보충될 것이다. 이들 진단은 사망 증명서 및 퇴원 계획(hospital discharge summary)의 사본에 의해 지원될 것이다. 상기 연구 기간에 걸쳐 얻어지고 표로 나열된 결과는 표 6.7에 나열되어 있다. 사망의 근원적인 원인은 임상 연구 장소에서 의사-연구자에 의해 분류될 것이다. National Death Index(NDI) 연구는 추적 조사를 할 수 없는 환자들 중에서 발생하였을 사망을 확인하고 기록하기 위해 연구가 끝날 무렵에 수행될 것이다. NDI 고유의 시차로 인해, 개인 추적 서비스가 또한 선별된 참가자들을 위해 사용될 것이다.The occurrence of the study endpoints will be recorded in the completed checklist at each follow-up visit and will be supplemented in the interim report if necessary. These diagnoses will be supported by a copy of the death certificate and hospital discharge summary. The results obtained and tabulated over the study period are listed in Table 6.7. The underlying cause of death will be classified by the physician-researcher at the clinical research site. The National Death Index (NDI) study will be conducted at the end of the study to identify and record deaths that may have occurred among patients who could not follow up. Due to NDI-specific parallax, personal tracking services will also be used for selected participants.

연구자들은 정기적인 왕진시 또는 이들 사이에 확인된 연구 종말점의 각각의 발생에 대한 임상 시험 센터(Clinical Trials Center)에 간단한 종말점 점검표를 완성하여 제출하도록 요구받을 것이다. 사망 또는 입원과 관련된 각각의 종말점에 있어서, 연구자는 또한 상기 진단이 기초하고 있는 사망증명서 및 퇴원 계획의 사본을 작성하여 제출할 것이다. 무작위(10%) 하위부류의 입원 (치명 또는 비-치명적인) 심근경색 및 발작에 있어서, 임상 시험 센터는 보다 상세한 정보를 요구할 것이다. 이러한 하위부류에 있어서, 입원 ECG 및 효소 수준(심근경색의 경우), 및 신경의 보고서, 전산화 단층촬영술(Computed Tomography: CT) 또는 자기공명영상(Magnetic resonance imaging, MRI) 보고서(발작의 경우)는 연구 종말점 위원회(Endpoints Committee)에 의해 평가될 것이고, 퇴원 진단의 정확성이 측정될 것이다.Researchers will be required to complete and submit a simple endpoint checklist to the Clinical Trials Center for each occurrence of the study endpoint identified at regular visits or between them. For each endpoint associated with death or hospitalization, the investigator will also make and submit a copy of the death certificate and discharge plan on which the diagnosis is based. For randomized (10%) subclasses of hospitalization (fatal or non-fatal) myocardial infarction and seizures, the clinical trial center will require more detailed information. In this subclass, inpatient ECG and enzyme levels (for myocardial infarction), and reports of nerves, computed tomography (CT) or magnetic resonance imaging (MRI) reports (for seizures) The endpoints of the study will be assessed and the accuracy of the discharge diagnosis will be measured.

데이터 분석: ALLHAT의 항고혈압 구성요소의 일차 종말점은 합병증인 치명적인 CHD 및 비-치명적인 MI이다. 일차 반응변수는 무작위 선별화에서 이러한 발병의 진행으로의 무작위 선별화까지의 시간이다. 로그-순위 검정(log- rank test)⁴⁶은 비-이뇨제 처리 그룹과 이뇨제 그룹 각각을 비교하기 위해 사용될 것이다. 모든 원인으로 인한 사망, 발작, 합병증 관상동맥 및 심혈관 결과 및 말기 신장병의 이차 종말점에 있어서, 로그-순위 검정이 또한 사용될 것이다. ECG에 의한 좌심실 비대증(LVH), 및 건강-관련 삶의 질의 결과에서, 비율의 비교는 처리 그룹에서 차이가 나타나는 지를 알아보기 위해 사용될 것이다. 신장병 결과에 있어서, 기준선, 3개월, 및 2, 4 및 6년의 시점에서 참가자의 크레아티닌 값의 역수가 얻어질 것이다. 처리그룹을 고정된 효과로서 이용하고, 시간을 무작위 효과로서 이용함으로써, 시간 작용 효과에 의한 치료는 레어드(Laird) 및 웨어(Ware)의 장기적인 모델을 이용하여 측정될 것이다⁴⁷. Data Analysis : The primary endpoints of the antihypertensive component of ALLHAT are complications lethal CHD and non-lethal MI. The primary response is the time from random selection to random selection from the onset of this onset. A log-rank test ⁴⁶ will be used to compare each of the non-diuretic treatment groups with the diuretic group. For all causes of death, seizures, complications, coronary and cardiovascular outcomes, and secondary endpoints of terminal kidney disease, log-rank tests will also be used. In the results of left ventricular hypertrophy (LVH) by ECG, and health-related quality of life, a comparison of the ratios will be used to see if differences occur in the treatment group. In nephropathy results, the inverse of the participant's creatinine values will be obtained at baseline, 3 months, and at 2, 4 and 6 years. By using treatment groups as fixed effects and time as random effects, treatment with time action effects will be measured using long-term models of Laird and Were ⁴⁷ .

ALLHAT의 지질 저하 구성요소의 일차 종말점은 모든 원인으로 인한 사망이다. 주요 반응 변수는 무작위 선별화에서부터 사망까지의 시간이다. 로그-순위 검정은 프라바스타틴 + 다이어트에 지정된 그룹과 일반 치료 + 다이어트에 지정된 그룹을 비교하기 위해 사용될 것이다. 합병증인 치명적인 CHD와 비-치명적인 MI, 치명적 및 비-치명적 암, 및 모든 원인으로 인한 사망의 이차 종말점에 있어서, 로그-순위 검정이 사용될 것이다. 또한, 로그-순위 검정은 합병증인 치명적인 CHD와 비-치명적인 MI의 결과에 대해 하기 하위그룹 각각, 예를 들어 남성, 여성, 65세 이상, 65세 미만, 흑인, 비-흑인, 이뇨제 및 비-이뇨제의 범주 내에서 치료를 비교하기 위해 사용될 것이다. ECG에 의한 MI 및 건강-관련 삶의 질의 결과에 있어서, 비율의 비교는 처리 그룹에서 차이가 존재하는 지를 알아보기 위해 사용될 것이다.The primary end point of the lipid lowering component of ALLHAT is death from all causes. The main response variable is the time from random selection to death. The log-rank test will be used to compare the group assigned to pravastatin + diet and the group assigned to general therapy + diet. For complications of fatal CHD and non-fatal MI, fatal and non-fatal cancer, and secondary endpoints of all-cause mortality, log-rank tests will be used. In addition, the log-rank test is performed on the results of the complications of fatal CHD and non-fatal MI, for example, male, female, 65 and older, under 65, black, non-black, diuretic and non- It will be used to compare treatments within the category of diuretics. In the results of MI and health-related quality of life by ECG, a comparison of ratios will be used to see if there is a difference in the treatment group.

중간 관리는 전반적으로 및 각각의 임상 센터; 프로토콜에 대한 센터의 순응도; 처리 그룹의 기준선 양립성; 발생율, 교차율, 경쟁 위험 및 추적 조사에 실패에 대한 샘플 크기의 추정; 악영향 데이터; 및 일차 및 이차 연구 결과에 대한 치료 효과 내에서 환자의 섭취량에 중점을 둘 것이다. 중간 분석은 Data and Safety Monitoring Board(DSMB)의 대회와 일치할 것이다. 확률론적인 단축(stochastic curtailment)은 항고혈압 연구 및 지질 저하 연구 둘 모두에서 치료 차이를 체크하기 위해 사용될 것이다^48,49.Intermediate management is generally and at each clinical center; Center's compliance with the protocol; Baseline compatibility of treatment groups; Estimation of sample size for incidence, crossover rate, competition risk, and failure to follow up; Adverse effect data; And the intake of the patient within the therapeutic effect on the primary and secondary study results. Interim analysis will be consistent with the competition in the Data and Safety Monitoring Board (DSMB). Stochastic curtailment will be used to check for therapeutic differences in both antihypertensive studies and lipid lowering studies ^48,49 .

조직 구조Organizational structure

ALLHAT은 일반적인 NHLBI-지원 임상 시험과 상당히 상이한 조직 구조를 갖는다. 옥스퍼드 대학교(Oxford University) 연구자들에 의해 조정된 International Study of Infarct Survival(ISIS) 시험에서 이전에 수행되었고⁵⁰ Digitalis Investigative Group 시험⁵¹에서 NHLBI에 의해 최초로 사용된 이러한 소위 “대규모의 간단한 시험” 모델은 하기 조건이 적용되는 경우에 적합하다: 1) 매우 큰 샘플 크기가 요구됨. 2) 간결한 프로토콜이 가능함. 3) 표적 조건이 임상 실습에서 일반적으로 접하게 됨. 및 4) 임상의 사이의 연구 질문에 광범위한 관심을 갖고 있음.ALLHAT has a significantly different tissue structure than normal NHLBI-assisted clinical trials. This so-called “large scale simple test” model, previously conducted by the International Study of Infarct Survival (ISIS) test coordinated by Oxford University researchers and first used by the NHLBI in the ⁵⁰ Digitalis Investigative Group Test ⁵¹ , Suitable when conditions apply: 1) Very large sample size is required. 2) Simple protocol is possible. 3) Target conditions are commonly encountered in clinical practice. And 4) extensive interest in research questions among clinicians.

상기 시험은 고정 지불 계획서(fixed payment schedule)에 따라 만나게 되는 환자 각각에 대한 1인 기준으로 보상될 개원의의 보다 많은 수(400 내지 500명)에 의해 수행될 것이다. 약 15 내지 20%의 연구 환자는 Department of Veterans' Affairs(DVA) 고혈압 클리닉에 의해 회원 모집되는 것으로 예상된다. 임상 시험 센터의 통상적인 데이터 처리 및 관리 책임성 이외에, 임상 시험 센터는 이들 의사-연구자의 신원을 확인하고 임금을 지불하는 책임이 있을 것이고, 지역 의사 및 간호사 연구 참여자의 명단을 작성하여 회원모집 및 순응도를 체크하는데 책임이 있으며, 약물 유통 센터, 중앙 실험실 및 ECG 부호화 센터에 대한 하부계약을 위임받아 관리하는데 책임이 있을 것이다. 관련 주제 분야에서의 전문가로 이루어진 운영 위원회는 또한 NHLBI에 의해 임명되었다.The test will be performed by a larger number of physicians (400-500) to be compensated on a one person basis for each patient encountered on a fixed payment schedule. About 15-20% of study patients are expected to be recruited by the Department of Veterans' Affairs (DVA) hypertension clinic. In addition to the usual data processing and management responsibilities of the clinical trial center, the clinical trial center will be responsible for verifying and paying the wages of these physician-researchers, creating a list of local physician and nurse research participants, It will be responsible for checking compliance and will be responsible for mandated subcontracts for drug distribution centers, central laboratories and ECG coding centers. A steering committee of experts in the relevant subject area was also appointed by the NHLBI.

개업 의사는 시험의 각각의 구성요소에 무작위 선별된 각각의 환자에 대해 및 각각의 후속적인 완결된 연구 왕진에 대해 고정된 임금을 상환받게 될 것이다. 이러한 임금은 상술한 데이터 수집의 비용(복용의 감소 및 적정 왕진, 질문서, 헌혈, ECG 기록)을 커버하는 것으로 예상된다. 중앙 시설에 의해 수행되고 임상 시험 센터에서 직접 지불할 필요한 실험실 작업 및 ECG 부호화의 비용, 또는 개별적으로 상환될 연구 종말점을 기록하는 비용은 상기 임금에 포함되지 않는다.The practitioner will be reimbursed a fixed wage for each patient randomized to each component of the trial and for each subsequent completed study visit. These wages are expected to cover the costs of data collection described above (reduction of use and appropriate visits, questionnaires, blood donations, ECG records). The cost of the required laboratory work and ECG encoding performed by the central facility and paid directly by the clinical trial center, or the cost of recording the study endpoints to be repaid separately, are not included in the wage.

임상 시험 센터는 교육 및 품질 관리에 대해 전반적인 책임을 질 것이다. 모든 임상 연구 장소는 교육 과정(training session)에 참석하도록 요구받을 것이다. 교육 과정으로는 연구 프로토콜에 대한 오리엔테이션, 혈압 측정 교육 및 자격증 부여, ECG 및 실습 방법에 대한 오리엔테이션, 및 회원모집 및 참가자의 유지에 대한 교육뿐만 아니라, 연구 약식의 완성 및 전달을 들 수 있을 것이다. 주기적인 특별 교육이 정기적으로 계획된 연구자의 회의와 동시에 개체될 것이다. 이들 특별 과정으로는 정확한 혈압 측정 방법의 개요, 또는 일상적인 감시 활동의 개요를 통해 확인될 수 있는 문제점을 들 수 있다.The clinical trial center will assume overall responsibility for training and quality control. All clinical study sites will be required to attend a training session. Curriculum may include orientation to research protocols, training and certification of blood pressure measurement, orientation to ECG and practice methods, and training on recruitment and retention of participants, as well as completion and delivery of research briefs. Periodic special education will be organized concurrently with regularly scheduled research meetings. These special procedures may include problems that can be identified through an overview of accurate blood pressure measurement methods or an overview of routine surveillance activities.

품질 관리에 대한 임상 시험 센터의 책임으로는 1) 데이터 엔트리 이전에 완성 및 정확성을 위해 모든 양식을 검토하기; 2) 임상 연구 장소에 의한 전화 또는 팩스 전송에 의한 문제점을 해결하기; 3) 양식의 이중 데이터 엔트리를 제공하기; 4) 분실한 양식 및 방법을 교차 편집하기; 5) 연구 구성요소의 성취도를 관리하고 프로그램 사무실(Program Office) 및 운영 위원회에 시기 적절하게 요약 보고서를 제공하기; 및 6) 이들의 회의에서 DSMB에 연구 진행에 대한 상세하고 최신의 통계 자료를 제공하기를 들 수 있다.The clinical trial center's responsibility for quality control includes: 1) Reviewing all forms for completeness and accuracy prior to data entry; 2) solving problems caused by telephone or fax transmissions by the clinical study site; 3) providing dual data entries in a form; 4) cross-edit lost forms and methods; 5) managing the achievement of research components and providing timely summary reports to the Program Office and Steering Committee; And 6) provide detailed and up-to-date statistics on the progress of the research to the DSMB at their meetings.

DSMB는 맹검 데이터에 접속하는 사람들을 비롯하여 연구의 모든 측면을 관리하는데 책임을 질 것이다. DSMB 및 이의 위원장은 NHLBI의 의장에 의해 임명되었을 뿐, 이들은 상기 연구에 제휴한 전문가들이다. 활발한 회원 모집 단계 동안에, DSMB는 회원모집(특히, 흑인 환자), 및 다양한 치료 암에 참가한 사람들의 무작위 배정의 과정을 관리할 것이고, 연구 디자인 목표가 충족되지 않는 경우에 하나 또는 둘 모두의 연구 구성요소의 변형(또는 이의 종결)을 추천할 수 있다. DSMB의 승인은 또한 상기 연구 과정 도안에 운영 위원회에 의해 추천된 프로토콜의 임의의 기타 유의한 변경을 위해 요구될 것이다.The DSMB will be responsible for managing all aspects of the research, including those who access blinded data. DSMB and its Chairman have been appointed by the Chairman of the NHLBI, who are experts in the study. During the active recruitment phase, the DSMB will manage the process of randomization of recruitment (particularly black patients), and those who participate in various treatment cancers, and one or both study components if study design goals are not met. A variation of (or the termination thereof) may be recommended. Approval of the DSMB will also be required for any other significant modification of the protocol recommended by the steering committee in the course of the study.

연구 도중의 임의의 시간에, DSMB는 하기 임의의 기반을 토대로 연구 구성요소 중에서 임의의 치료 암의 중단을 추천할 수 있다: At any time during the study, DSMB may recommend discontinuation of any therapeutic cancer among the study components based on any of the following bases:

1) CHD에 관한 임의의 잠재적인 이점을 무효로 하고, 표적 개체에서 이들의 추가적인 복용을 배제하기에 충분한 연구 치료(들)의 유의한 악영향을 갖는 이러한 시험 또는 기타 시험으로부터의 필연적인 증거;1) inevitable evidence from these or other trials that negate any potential benefit with respect to CHD and have significant adverse effects of the study treatment (s) sufficient to exclude their further dosing in the target subject;

2) 다른 연구 그룹에 대한 이의 계속되는 부인이 윤리적으로 유지될 수 없는 것과 같은 연구 치료의 유의하고 유리한 효과를 갖는 이러한 시험 또는 다른 시험으로부터의 필연적인 증거; 또는2) consequent evidence from this or other trials with a significant and beneficial effect of the study treatment, such that its continuing denial to other study groups cannot be ethically maintained; or

3) 부적절한 회원 모집, 순응도, 약물 반응, 발병율 또는 기타 중요한 성취도 기준으로 인해 실현 가능한 기간 내의 연구 가설을 성공적으로 제시하는데 있어 매우 낮은 가능성.3) Very low likelihood of successfully presenting research hypotheses within a feasible time frame due to inadequate recruitment, compliance, drug response, incidence, or other important achievement criteria.

NHLBI의 디렉터는 상기 연구의 임의의 구성요소를 취소하려는 DSMB의 추천서에 대해 받아들일 것인지의 여부에 대한 최종 결정을 할 것이다.The Director of NHLBI will make a final decision on whether to accept DSMB's recommendation to revoke any component of the study.

결론conclusion

고혈압은 미국인, 특히 노인 및 흑인들 사이에서 빈번한 건강 문제이다. 이는 상당히 증가된 이환율 및 사망률의 위험성과 연관되어 있다. 오직 이뇨제 및 β-차단제만이 고혈압을 앓는 개인들 사이에서 장기간 임상 시험 중의 이러한 위험성을 감소시키는 것으로 나타났다. 심혈관 질환의 발병률이 감소한다는 측면에서 보다 새롭고 보다 값비싼 고혈압 치료제가 증가된 이점을 제공하는지의 여부는 알려져 있지 않다.Hypertension is a frequent health problem among Americans, especially the elderly and blacks. This is associated with a significantly increased morbidity and mortality risk. Only diuretics and β-blockers have been shown to reduce this risk during long-term clinical trials among individuals with hypertension. It is not known whether newer and more expensive treatments for hypertension offer increased benefits in terms of reducing the incidence of cardiovascular disease.

관상동맥 심장병뿐만 아니라, 전체 사망률이 감소한다는 측면에서 HMG CoA-환원효소 억제제로 중등도의 과콜레스테롤 혈증을 앓는 노인 남성 및 여성을 치료하는 잠재적인 이점도 또한 알려져 있지 않다. ALLHAT의 결과는 2002년 정도에 이용 가능할 것으로 예상되고, 의료 실습 및 공중위생에 대해 매우 중요한 이들 논점을 해결하는데 도움이 되어야 한다.In addition to coronary heart disease, the potential benefit of treating elderly men and women with moderate hypercholesterolemia with HMG CoA-reductase inhibitors in terms of reduced overall mortality is also unknown. The results of ALLHAT are expected to be available in 2002 and should help address these issues of great importance for medical practice and sanitation.

감사의 글Acknowledgment

이 연구는 National, Heart, Lung, and Blood Institute과의 계약 하에서 지원을 받았다. ALLHAT 연구자들은 파이자 인코포레이션(Pfizer, Inc.)(암로디핀 및 독사조신), 제네카(Zeneca)(알코올 및 리시노프릴), 및 브리스톨 마이어 스큅(Bristol-Myers Squibb)(프로바스타틴)에 의해 제공된 연구 약물 치료의 기고문, 및 파이자에 의해 NHLBI로 제공된 경제적인 지원에 대해 감사의 글을 전합니다. 본 저자는 전 NHLBI 프로젝트 직원인 테리 마놀리오(Teri Manolio) 박사의 ALLHAT의 입안 및 뱅가드 단계에 대한 특별 기고문에 대해 감사의 글을 전하고 싶습니다.The research was funded under a contract with the National, Heart, Lung, and Blood Institutes. ALLHAT researchers are investigating research drugs provided by Pfizer, Inc. (amlodipine and doxazosin), Zenca (alcohol and ricinopril), and Bristol-Myers Squibb (provastatin). Thank you for your contribution to the treatment and for the economic support provided to NHLBI by Paiza. This author would like to thank Dr. Terry Manolio, a former NHLBI project employee, for a special contribution to ALLHAT's drafting and vanguard stages.

참고문헌references

부록Appendix

샘플 크기에 대한 고려: 항고혈압 시험의 초기 가설을 시험하기 위한 통계 분석능(statistical power)은 하기 가정에 기초하여 약 82.5%이다: 1) 40,000개의 샘플 크기(약 22,000명의 남성 및 18,000명의 여성); 2) 이뇨제 그룹(Framingham Study, Hypertension Detection and Follow-up Program[HDFP], 및 Systolic Hypertension in the Elderly Program [SHEP](개인적인 서신 연락))에서의 7.8%의 CHD 발생의 6년 동안의 발병률; 3) 이뇨제 암에 비해 3종의 비-이뇨제 치료 암에서의 추적 조사의 불응 및 실패에 대한 조정 이후에 CHD 발병율에서의 16.3% 감소; 4) 기타 연구용 약물과 클로르탈리돈 각각 및 비-연구용 치료 사이의 교차율, 및 최초 3년의 추적 조사에서 2.75% 및 지난 3년의 추적 조사에서 6%의 비-연구용 약물치료(TOMHS로부터 유래된 교차율(개인적인 서신 연락))- 6년 이내에 1회 이상의 다른 약물 치료와 교차되는 환자의 24%의 축척율을 수득함; 5) 필적할만한 위험(비-CHD 사망) 또는 추적 조사의 실패로 인해 16.8%의 환자에 대한 연구가 끝났을 때 특정할 수 없는 CHD 상태; 6) 콜레스테롤 저하 시험 구성요소의 활성 치료 암에 무작위로 선별된 10,000명의 환자들 중 CHD 발병율의 25% 감소(추적 조사의 불응 및 실패에 대한 조정 전); 및 7) 듀넷 방법(Dunnett procedure)을 이용하여 다중 비교를 위한 조정 이후의 2.37의 임계 Z-점수에 상응하는 0.05의 I형 오차(양면)⁴³.Consideration of sample size: The statistical power to test the initial hypothesis of the antihypertensive test is about 82.5% based on the following assumptions: 1) 40,000 sample sizes (about 22,000 men and 18,000 women) ; 2) six-year incidence of 7.8% CHD incidence in the diuretic group (Framingham Study, Hypertension Detection and Follow-up Program [HDFP], and Systolic Hypertension in the Elderly Program [SHEP]); 3) a 16.3% reduction in CHD incidence after adjustment for refractory and failure of follow-up in three non-diuretic treatment cancers compared to diuretic cancers; 4) Crossover rates between other study drugs and chlorthalidon, respectively, and non-study treatments, and 2.75% in the first three years of follow-up and 6% of non-study drugs in the last three years of follow-up (TOMHS-derived). Crossover rate (personal correspondence))-to obtain a scale rate of 24% of patients who are crossed with one or more other drug treatments within 6 years; 5) CHD status unspecified at the end of the study of 16.8% of patients due to comparable risk (non-CHD deaths) or failure to follow up; 6) 25% reduction in the incidence of CHD among 10,000 patients randomly selected for active treatment cancer of the cholesterol lowering test component (before adjustment for non-response and failure of follow-up investigation); And 7) Type I error (two-sided) of 0.05 corresponding to a critical Z-score of 2.37 after adjustment for multiple comparisons using the Dunnett procedure ⁴³ .

원형 ALLHAT 프로토콜은 60세 초과의 연령 범주를 이용하였고, 위험 요소로서 현재 흡연을 포함하지 않았다. 엔트리 연령이 낮아지면 CHD 발병율이 감소되지만, 흡연 위험 요소를 부가한 결과, CHD 발병율의 예상치는 1.35%/년으로 유지되었다. 더욱 비관적이거나 낙관적인 가정도 또한 고려되었다. 이러한 것들로는 11.8% 내지 21.8%의 손실율과 더불어 1.05%/년 내지 1.65%/년의 발병률, 및 22% 내지 26%의 교차율을 들 수 있다. 분석능 예상치는 이들 가정하에 77% 내지 86% 범위였다.The prototype ALLHAT protocol used an age category over 60 and did not include current smoking as a risk factor. The lower age of entry reduced the incidence of CHD, but with the addition of a smoking risk factor, the estimate of CHD incidence remained at 1.35% / year. More pessimistic or optimistic assumptions were also considered. These include incidences from 1.05% / year to 1.65% / year, and crossover rates from 22% to 26%, with loss rates of 11.8% to 21.8%. Analytical estimates ranged from 77% to 86% under these assumptions.

CHD를 앓지 않는 ALLHAT 환자에 대한 LDL 콜레스테롤 경계점(cutpoint)이 25 및 86번째 백분위수(남성) 및 14 및 76번째 백분위수(여성)에 상응하는 65세 내지 74세에 대한 National Health and Nutrition Examination Survey(NHANES) II⁵² 데이터에 기초하여, ALLHAT 연구에서 60%를 약간 초과하는 환자가 콜레스테롤 저하 시험에 대해 LDL-적합성에 부합할 것이다. 약 80%의 LDL 적합 환자(또는 모든 ALLHAT 환자 중 50%)가 콜레스테롤 저하 시험에서 참가할 것으로 가정되었다. 추후에 약간 낮은 예상치(60% 약간 미만)가 보다 최근(1988-91년)의 NHANES III 데이터(National Center for Health Statistics, 개인적인 서신 연락)에서 수득되었으며, 이는 흑인 및 75 내지 84세의 사람들로부터의 보다 많은 데이터의 결합뿐만 아니라 LDL 콜레스테롤 수준의 일반적이고 일시적인 하향 경향을 반영하였다.National Health and Nutrition Examination Survey for ages 65 to 74 with LDL cholesterol cutpoints for males without CHD corresponding to 25th and 86th percentiles (male) and 14th and 76th percentiles (female) Based on (NHANES) II ⁵² data, slightly more than 60% of patients in the ALLHAT study will meet LDL-compatibility for the cholesterol lowering test. About 80% of LDL-compliant patients (or 50% of all ALLHAT patients) were assumed to participate in the cholesterol lowering trial. Subsequent slightly lower estimates (somewhat less than 60%) were obtained from more recent (1988-91) NHANES III data (National Center for Health Statistics, personal correspondence), from blacks and people aged 75 to 84 years. The combination of more data reflects a general and temporary downward trend in LDL cholesterol levels.

콜레스테롤 저하 시험의 초기 가설을 시험하기 위한 통계 분석능은 하기 가정에 기초하여 약 85.5%이다: 1) 프라바스타틴 치료 그룹과 일반 치료 그룹 사이에서 동일하게 지정된 20,000명(약 11,000명의 남성 및 9,000명의 여성)의 샘플 크기; 2) 일반 치료 그룹(프라밍함(Framingham), HDFP 및 SHEP로부터 유래함[개인적인 서신 연락])에서의 12.2%의 6년 동안의 총 사망율(2.15%/년); 3) 중도 탈락자 및 중도 참가자에 대한 조정 이전에 프라바스타틴 치료 암에서의 14%의 사망률 감소; 4) 첫 번째 해에 5% 및 이후의 매년 2.5%의 중도 탈락자 비율(프라바스타틴 치료 그룹에서 무처리 그룹으로), 및 매년 2%의 중도 참가자의 비율(무처리 그룹에서 프라바스타틴 또는 유사한 약물 치료 그룹으로)-6년의 기간이 끝났을 때 프라바스타틴의 치료를 받지 않는 환자의 15.3% 축척율 및 계속 일반적인 치료를 받는 환자의 10.6% 축척율; 5) 사망률 추적 조상의 실패; 6) 항고혈압 시험 구성요소의 3가지 비-이뇨제 처리 암 각각에서의 10%의 사망률 감소; 및 7) 1.96의 임계 Z-점수에 상응하는 0.05의 I형 오차(α)(양면)⁴³.The statistical analytical capacity to test the initial hypothesis of the cholesterol lowering test is about 85.5% based on the following assumptions: 1) 20,000 people (about 11,000 men and 9,000 women) assigned equally between the pravastatin treatment group and the general treatment group. Sample size; 2) a total mortality rate of 6 years (2.15% / year) of 12.2% in the general treatment group (from Framingham, HDFP and SHEP [personal correspondence]); 3) a 14% reduction in mortality in pravastatin-treated cancer prior to adjustments for dropouts and moderate participants; 4) The proportion of dropouts at 5% in the first year and 2.5% annually thereafter (from the pravastatin-treated group to the untreated group), and the ratio of 2% of moderate participants annually (from the untreated group to the pravastatin or similar drug treatment group). At the end of the 6-year period, the 15.3% scale rate of patients not receiving pravastatin treatment and the 10.6% scale rate of patients still receiving general treatment; 5) failure of mortality tracking ancestors; 6) a 10% reduction in mortality in each of the three non-diuretic treated cancers of the antihypertensive test component; And 7) Type I error α (both sides) of 0.05 corresponding to a critical Z-score of 1.96 ⁴³ .

중도 참가자 및 중도 탈락자는 몇몇 가정으로부터 유도되었다. 1) HMG CoA 환원효소 억제제를 이용한 이전 시험에 기초하여 순응도가 매우 양호한 것을 기대되며, 많은 불응이 시험 초기에 나타났다. 2) 대부분의 경우에 연구 의사는 환자의 주치의이고, 따라서 더욱 통상적인 대학에서의 시험보다 환자의 약을 변경하는 외부 의사들에 관한 관심이 보다 낮다. 3) 콜레스테롤 저하 시험에 고려되는 환자는 전형적으로 통상적인 관례에 따라 치료되는 것보다 콜레스테롤 수준이 낮다. 특히 콜레스테롤 저하 약물을 필요로 하는 많은 미국인 환자는 보다 높은 LDL 수준에도 불구하고 치료를 받고 있지 않다. 지질 저하 약제의 비용 및 환자의 비교적 적절한 지질 수준을 고려하면, 어떠한 약물 치료를 받지 않은 많은 환자가 능동적으로 지질 저하 약물 치료를 받는 것으로 예상되지 않는다. 4) ALLHAT 의사들은 콜레스테롤 저하 약물을 이미 투여하고 있거나, 의사의 소견으로 이들의 “일반 치료”의 일부로서 이들 약물을 처방 받아야 하는 환자를 무작위로 선별하지 않도록 지시를 받는다. 따라서, 능동 치료와의 잠재거인 교차는 선적으로 무작위 선별되지 않는 대부분의 경우에 존재한다. 5) 4S 시험 결과를 공개한 이후, 프로토콜은 콜레스테롤 저하 시험으로부터 130mg/dL 초과의 확립된 CHD 및 LDL 콜레스테롤을 갖는 혼자를 제외하도록 수정되었다. 또한, 4S 연구에서는 5.4년에 걸쳐 중도 참가자 비율이 13%이었고, 중도 탈락자 비율은 10%였다.Midway participants and dropouts were derived from several households. 1) Very good compliance is expected based on previous tests with HMG CoA reductase inhibitors and many non-compliances appeared early in the test. 2) In most cases, the study physician is the patient's primary care physician and, therefore, has less interest in external physicians who change the patient's medication than in a more conventional university trial. 3) Patients considered in cholesterol lowering trials typically have lower cholesterol levels than are treated according to conventional practice. Many American patients, especially those requiring cholesterol-lowering drugs, are not treated despite higher LDL levels. Given the cost of lipid lowering drugs and the relatively appropriate lipid level of the patient, many patients who do not receive any drug therapy are not expected to receive active lipid lowering drug treatment. 4) ALLHAT physicians are instructed not to randomly select patients who are already taking cholesterol-lowering drugs or who are required to prescribe them as part of their “general treatment”. Thus, latent crossover with active treatment exists in most cases that are not randomly selected by shipment. 5) After publishing the 4S test results, the protocol was modified to exclude alone with established CHD and LDL cholesterol greater than 130 mg / dL from the cholesterol lowering test. In addition, the 4S study found that 13% of all participants and 13% of dropouts were enrolled over 5.4 years.

60세 이상의 나이 기준을 갖고, 위험 요소로서 현재 흡연을 포함하지 않은 원형 ALLHAT 프로토콜에서, 본 발명자들은 2.35%/년 사망률 및 12.5%의 조정된 치료 차이를 추정하였다. 변형 프로토콜 및 4S 시험연구 결과(30%의 조정된 치료 차이)로 인해, 새로운 가정이 합당한 것으로 간주되었다.In the prototype ALLHAT protocol with an age criterion of 60 years or older and no current smoking as a risk factor, we estimated an adjusted treatment difference of 2.35% / year mortality and 12.5%. Due to the modification protocol and 4S study results (30% adjusted treatment difference), new assumptions were considered reasonable.

더욱 비관적이거나 낙관적인 가정도 또한 고려되었다. 이들 가정으로는 1) 2.15%/년 내지 2.50%/년의 사망률; 2) 17.8%의 중도 탈락자 비율 및 12.9%의 중도 참가자 비율; 및 3) 12.5% 내지 14%의 사망률 감소를 들 수 있다. 분석능 예상치는 이들 가정하에 76 내지 90% 범위였다.More pessimistic or optimistic assumptions were also considered. These assumptions include 1) mortality from 2.15% / year to 2.50% / year; 2) 17.8% dropout rate and 12.9% dropout rate; And 3) a mortality reduction of 12.5% to 14%. Analytical estimates ranged from 76 to 90% under these assumptions.

ALLHAT 연구 그룹 연구자ALLHAT Research Group Researcher

ALLHAT 연구 그룹의 임상 센터 및 조정 및 서비스 센터의 연구자들은 하기에 나열되었다.The researchers at the Clinical Center and Coordination and Service Center of the ALLHAT Study Group are listed below.

Claims

심혈관 질환을 감소시키는 이뇨제의 치료 효과가 단지 베타-아드레날린성 차단제만으로 치료한 개인들에서의 치료 효과보다 더 큰 그 개인에게 유효량의 이뇨제를 일일 단위로 투여하는 것을 포함하는 위험있는 개인에서 심혈관 질환을 감소시키는 방법. To treat cardiovascular disease in a risky individual, including administering an effective amount of a diuretic daily to that individual whose therapeutic effect is diminished in individuals treated only with beta-adrenergic blockers. How to reduce.

심혈관 질환을 감소시키는 이뇨제의 치료 효과가 단지 칼슘-채널 차단제만으로 치료한 개인들에서의 치료 효과보다 더 큰 그 개인에게 유효량의 이뇨제를 일일 단위로 투여하는 것을 포함하는 위험있는 개인에서 심혈관 질환을 감소시키는 방법. Reducing cardiovascular disease in risky individuals, including administering an effective amount of diuretic daily to the individual, where the therapeutic effect of diuretics that reduces cardiovascular disease is greater than in those treated with only calcium-channel blockers. How to let.

심혈관 질환을 감소시키는 이뇨제의 치료 효과가 단지 혈관 확장제만으로 치료한 개인들에서의 치료 효과보다 더 큰 그 개인에게 유효량의 이뇨제를 일일 단위로 투여하는 것을 포함하는 위험있는 개인에서 심혈관 질환을 감소시키는 방법. A method of reducing cardiovascular disease in a risky individual, comprising administering an effective amount of diuretic daily to that individual whose therapeutic effect is diminished in individuals treated only with vasodilators. .

심혈관 질환을 감소시키는 이뇨제의 치료 효과가 단지 중추성 작용제만으로 치료한 개인들에서의 치료 효과보다 더 큰 그 개인에게 유효량의 이뇨제를 일일 단위로 투여하는 것을 포함하는 위험있는 개인에서 심혈관 질환을 감소시키는 방법. To reduce cardiovascular disease in a risky individual, including administering an effective amount of diuretic on a daily basis to that individual whose therapeutic effect is to diminish cardiovascular disease than that in individuals treated with only a central agent. Way.

심혈관 질환을 감소시키는 이뇨제의 치료 효과가 단지 레서핀만으로 치료한 개인들에서의 치료 효과보다 더 큰 그 개인에게 유효량의 이뇨제를 일일 단위로 투여하는 것을 포함하는 위험있는 개인에서 심혈관 질환을 감소시키는 방법. A method of reducing cardiovascular disease in a risky individual, including administering an effective amount of diuretic daily to the individual whose therapeutic effect is diminished by those who have only been treated with resorpine alone. .

심혈관 질환을 감소시키는 이뇨제 및 ACE-억제제의 치료 효과가 단지 이뇨제만으로 치료한 개인들에서의 치료 효과보다 더 큰 그 개인에게 유효량의 이뇨제 및 ACE-억제제를 일일 단위로 투여하는 것을 포함하는 위험있는 개인에서 심혈관 질환을 감소시키는 방법. At-risk individuals, including administering effective amounts of diuretics and ACE-inhibitors daily to those individuals whose therapeutic effect of diuretics and ACE-inhibitors that reduce cardiovascular disease is greater than those in individuals treated with diuretics alone. To reduce cardiovascular disease.

심혈관 질환을 감소시키는 이뇨제 및 ACE-억제제의 치료 효과가 단지 혈관 확장제, 중추성 작용제, 칼슘-채널 차단제, 알파₁-차단제, 베타-아드레날린성 차단제, 레세르핀만으로 치료한 개인들에서의 치료 효과보다 더 큰 그 개인에게 유효량의 이뇨제 및 ACE-억제제를 일일 단위로 투여하는 것을 포함하는 위험있는 개인에서 심혈관 질환을 감소시키는 방법.Therapeutic effects of diuretics and ACE-inhibitors that reduce cardiovascular disease have therapeutic effects in individuals treated with only vasodilators, central agents, calcium-channel blockers, alpha ₁ -blockers, beta-adrenergic blockers, reserpin only A method of reducing cardiovascular disease in a risky individual comprising administering to the individual an effective amount of diuretics and ACE-inhibitors on a daily basis.

제1항, 제2항, 제3항, 제4항, 제5항, 제6항 또는 제7항에 있어서, 상기 이뇨제는 클로르탈리돈인 것을 특징으로 하는 방법.8. A method according to claim 1, 2, 3, 4, 5, 6 or 7, wherein the diuretic is chlortalidone.

제6항 또는 제7항에 있어서, 상기 이뇨제는 클로르탈리돈인 것을 특징으로 하는 방법.8. The method of claim 6 or 7, wherein the diuretic is chlortalidone.

제6항 또는 제7항에 있어서, 상기 ACE-억제제는 라미프릴인 것을 특징으로 하는 방법.8. The method of claim 6 or 7, wherein said ACE-inhibitor is ramipril.

제6항 또는 제7항에 있어서, 상기 ACE-억제제는 라미프리테트인 것을 특징으로 하는 방법.8. The method of claim 6 or 7, wherein the ACE-inhibitor is ramipretet.

제6항 또는 제7항에 있어서, 상기 이뇨제는 클로르탈리돈이고 상기 ACE-억제제는 라미프리테트인 것을 특징으로 하는 방법.8. The method of claim 6 or 7, wherein the diuretic is chlortalidone and the ACE-inhibitor is ramipritte.

제1항, 제2항, 제3항, 제4항, 제5항, 제6항, 제7항,제8항, 제9항, 제10항, 제11항, 제12항 또는 제13항에 있어서, 상기 심혈관 질환은 심부전인 것을 특징으로 하는 방법.Claims 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, or 13 The method of claim 2, wherein the cardiovascular disease is heart failure.

제1항, 제2항, 제3항, 제4항, 제5항, 제6항, 제7항,제8항, 제9항, 제10항, 제11항, 제12항 또는 제13항에 있어서, 상기 개인은 고혈압 환자인 것을 특징으로 하는 방법.Claims 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, or 13 The method of claim 1, wherein the individual is a hypertensive patient.