KR20050084250A - Prevention and treatment of alzheimer's disease - Google Patents
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Abstract
Description
본 발명의 목적은 알츠하이머병을 예방 및 치료하기 위해서 담즙산 장 재흡수 억제제를 사용하는 것이다.It is an object of the present invention to use bile acid intestinal reuptake inhibitors to prevent and treat Alzheimer's disease.
알츠하이머병(AD)은 다수 비율의 노령 인구에 영향을 미치는 진행성의 신경퇴행성 질환이다. 이 질환은, 임상적 수준에서의 기억의 손실 및 인지 작용의 저하, 및 신경병리학적 수준에서의 세포내 신경섬유 침착 및 아밀로이드 플라크를 형성하는 β-아밀로이드(A-β) 펩타이드의 세포외 침착이 뇌에 존재하는 것을 특징으로 한다[참조: Yankner BA (1996) Neuron 16: 921-932]. 이러한 징후 이외에, 다수의 기타 비정상적 변화, 예를 들어 면역계 및 감염계의 손상, 및 산소성 스트레스의 증가로 아폽토시스의 기작을 활성화하여 결국 세포사를 야기할 수 있는 미토콘드리아 작용의 손상이 있다.Alzheimer's disease (AD) is a progressive neurodegenerative disorder that affects a large proportion of older people. The disease is characterized by a loss of memory and a decrease in cognitive function at the clinical level, and by extracellular deposition of β-amyloid (A-β) peptides that form amyloid plaques and intracellular neurofiber deposition at the neuropathological level. It is characterized by its presence in the brain. Yankner BA (1996) Neuron 16: 921-932. In addition to these indications, there are a number of other abnormal changes, such as damage to the immune and infectious systems, and impairment of mitochondrial action that can activate the mechanism of apoptosis with increased oxygenated stress and eventually lead to cell death.
아밀로이드 플라크는 주로 β-아밀로이드 펩타이드 전구체 단백질(APP)에 있어서 단백질가수분해 공정 동안 생성되는 40 또는 42개 잔기를 함유하는 A-β 펩타이드로 이루어져 있다. A-β의 세포외 침착은 AD 및 관련 장애에 상당히 특이적이다. 이들은 가족형(FAD)을 포함하는 모든 형태의 AD의 불변의 특징으로 나타낸다. 초기 가족형 질환(40 내지 60세에 출현)은 APP 유전자 및 프레세닐린-1(PS1) 및 프레세닐린-2(PS2) 유전자에서의 돌연변이에 인한 것이다. 이들 3개의 유전자에서의 돌연변이는 APP의 단백질가수분해에서의 변화를 유도하여 Aβ의 과생성 및 산발형의 AD와 유사한 병변 및 증상의 초기 출현을 야기한다[참조: Czech C., et al. (2000) Progress in Neurobiology 60: 361-382].Amyloid plaques consist primarily of A-β peptides containing 40 or 42 residues produced during the hydrolysis process for β-amyloid peptide precursor protein (APP). Extracellular deposition of A-β is quite specific for AD and related disorders. They are shown as a constant feature of all forms of AD, including the familial type (FAD). Early familial disease (appearing at age 40-60) is due to mutations in the APP gene and presenilin-1 (PS1) and presenilin-2 (PS2) genes. Mutations in these three genes induce changes in proteolysis of APP, leading to overproduction of Αβ and early appearance of sporadic AD-like lesions and symptoms. Czech C., et al. (2000) Progress in Neurobiology 60: 361-382.
또한, 콜레스테롤과 알츠하이머병 사이의 관계는 역학적 연구 및 최근의 생화학적 및 세포 생물학적 연구 결과로부터 확립되었다[참조: Hartmann, T. (2001) TINS 24: S45-48]. 성인 연령에서 높은 콜레스테롤 수준 및 고혈압은 현저하게 알츠하이머병의 위험을 증가시킨다[참조: Kivipelto et al., 2001 Br Med J. 322: 1447].In addition, the relationship between cholesterol and Alzheimer's disease has been established from epidemiological studies and recent biochemical and cellular biological studies (Hartmann, T. (2001) TINS 24: S45-48). High cholesterol levels and hypertension at adult age significantly increase the risk of Alzheimer's disease (Kivipelto et al., 2001 Br Med J. 322: 1447).
그러나, 스타틴-유형의 저콜레스테롤혈증제를 사용하여 치료받은 집단에서 상당한 위험 감소가 기록되고 있다[참조: Wolozin et al. (2000) Arch Neurol. 57: 1439; Jick et al. (2000) Lancet 356: 1627].However, significant risk reductions have been recorded in populations treated with statin-type hypocholesterolemia [Wolozin et al. (2000) Arch Neurol. 57: 1439; Jick et al. (2000) Lancet 356: 1627.
분자 관계는 최근에 확립된 것으로 보인다. 시험관내 및 생체내에서, 높은 콜레스테롤 수준은 A-β펩타이드의 생성을 증가시키고, 아밀로이드 플라크의 출현을 촉진시키는 반면[참조: Sparks et al. (1994) Exp. Neurol. 126: 88-94; Refolo et al. (2000) Neurobiol. Dis. 7: 321-331; Puglielli et al. (2001) Nat. Cell Biol. 3: 905; Shie et al. (2002). Neuroreport 13: 455], 콜레스테롤 합성 경로의 억제제는 이들을 감소시킨다[참조: Simons et al. (1998) PNAS USA 95: 6460-6464; Faβbender et al. (2001) PNAS USA 98: 5856, Refolo et al., (2001) Neurobiol. Dis. 8: 890-899].Molecular relationships seem to have been established recently. In vitro and in vivo, high cholesterol levels increase the production of A-β peptides and promote the appearance of amyloid plaques, while Sparks et al. (1994) Exp. Neurol. 126: 88-94; Refolo et al. (2000) Neurobiol. Dis. 7: 321-331; Puglielli et al. (2001) Nat. Cell Biol. 3: 905; Shie et al. (2002). Neuroreport 13: 455], inhibitors of the cholesterol synthesis pathway reduce them (Semons et al. (1998) PNAS USA 95: 6460-6464; Faβbender et al. (2001) PNAS USA 98: 5856, Refolo et al., (2001) Neurobiol. Dis. 8: 890-899.
따라서, 생체내 β-아밀로이드 펩타이드의 수준을 감소시키고, 알츠하이머병을 치료, 예방 또는 이의 진행을 저하시킬 목적으로, 콜레스테롤 합성 억제제, 예를 들어 3-하이드록시-3-메틸글루타릴 조효소 A 리덕타제(HMG CoA 리덕타제), WO 제00/28981호에 기재된 콜레스테롤의 생체합성과 관련된 효소 및 특히 스타틴, 예를 들어 심바스타틴의 사용이 제시되었다[참조: Hartman, 2001 TINS 24: S45-48].Thus, cholesterol synthesis inhibitors, such as 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A redox, for the purpose of reducing the levels of β-amyloid peptides in vivo and for treating, preventing or slowing the progression of Alzheimer's disease. The use of enzymes related to the biosynthesis of cholesterol as described in Hase CoA reductase (HMG CoA reductase), WO # 00/28981, and in particular statins, for example simvastatin, has been proposed (Hartman, 2001 TINS 24: S45-48).
지금까지, 스타틴의 치료적 효과가 중추신경계에 대한 직접 작용에 인한 것인지, 또는 이들이 혈장 콜레스테롤을 감소시킴으로써 작용했기 때문인지는 정의되지 않았다. 실제로, 일반적으로 대뇌 콜레스테롤이 혈장 콜레스테롤과 관계없는 것으로 용인된 이래로, 혈장 콜레스테롤 수준에 제한된 효과가 공교롭게도 나타났다[참조: Dietschy and Turley (2001) Curr. Opin. Lipidol. 12: 105-112].To date, it has not been defined whether the therapeutic effects of statins are due to direct action on the central nervous system or because they act by reducing plasma cholesterol. Indeed, since cerebral cholesterol has generally been tolerated to be unrelated to plasma cholesterol, a limited effect on plasma cholesterol levels has been found to be unacceptable. Dietschy and Turley (2001) Curr. Opin. Lipidol. 12: 105-112.
본 출원인은, 담즙산의 장에서의 재흡수를 차단함으로써 혈장 콜레스테롤 수준을 감소시킬 수 있고, 또한 뇌에서의 β-아밀로이드 펩타이드 수준을 감소시킬 수 있는, 특이적 약리학적 부류의 담즙산 재흡수 억제제(BARI)를 제시하고 있다.Applicants have a specific pharmacological class of bile acid reuptake inhibitors (BARIs) that can reduce plasma cholesterol levels by blocking the resorption of bile acids in the gut, and can also reduce β-amyloid peptide levels in the brain. ).
담즙산 재흡수 억제제는 흡수되지 않고, 이들의 작용 부위는 장이며, 여기서, 이들은 콜레스테롤 전구체의 다량의 공급원을 이루는 분비된 담즙산의 재흡수를 차단한다.Bile acid reuptake inhibitors are not absorbed and their site of action is the intestine, where they block the reuptake of secreted bile acids, which constitute a large source of cholesterol precursors.
실험 부분에서 하기 수득되고 기재된 결과로, 뇌에서 β-아밀로이드 펩타이드 수준을 감소시키기 위해서는 단지 혈장 콜레스테롤 수준만 감소되어야 한다는 것이 증명될 수 있다.The results obtained and described below in the experimental section may demonstrate that only plasma cholesterol levels should be reduced to reduce β-amyloid peptide levels in the brain.
놀랍게도, 따라서 담즙산 재흡수 억제제(BARI)는 혈장 콜레스테롤 수준 조절을 통해서만 작용함으로써, 및 특히 체내에 흡수되지 않기 때문에 뇌내로 관통하지 않음으로써 알츠하이머병의 동물 모델에서 효과적임이 증명되었다.Surprisingly, therefore, bile acid reuptake inhibitors (BARIs) have proven effective in animal models of Alzheimer's disease by acting only through the regulation of plasma cholesterol levels, and not penetrating into the brain, especially because they are not absorbed into the body.
알츠하이머병의 발현 예방 또는 치료는 알츠하이머병의 출현 및/또는 진행을 예방하거나 지연시킬 수 있는 가능성을 의미하는 것으로 이해된다.Prevention or treatment of expression of Alzheimer's disease is understood to mean the possibility of preventing or delaying the onset and / or progression of Alzheimer's disease.
따라서, 본 발명의 목적은 알츠하이머병을 예방하거나 치료할 수 있는 약제 제조용 담즙산 재흡수 억제제인 화합물의 용도이다.Accordingly, an object of the present invention is the use of a compound which is a bile acid reuptake inhibitor for the manufacture of a medicament capable of preventing or treating Alzheimer's disease.
보다 일반적으로는, 본 발명의 목적은 경구 투여후 체내에 흡수될 필요가 없이 혈장 콜레스테롤 수준을 감소시키는, 알츠하이머병의 예방 또는 치료용 화합물 또는 화합물의 혼합물의 용도이다.More generally, the object of the present invention is the use of a compound or mixture of compounds for the prevention or treatment of Alzheimer's disease, which reduces plasma cholesterol levels without needing to be absorbed into the body after oral administration.
담즙산 재흡수 억제제 활성(BARI)을 갖는 분자는 특히 미국 특허 제6,221,897호 및 제6,245,744호에 기재되어 있다.Molecules with bile acid reuptake inhibitor activity (BARI) are described in particular in US Pat. Nos. 6,221,897 and 6,245,744.
따라서, 본 발명의 목적은 보다 특히 알츠하이머병을 예방하거나 치료할 수 있는 약제 제조에 있어서 화학식 IA의 화합물의 담즙산 재흡수 억제제인 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 부가염의 용도이다:Accordingly, an object of the present invention is the use of a compound which is a bile acid reuptake inhibitor of a compound of formula (IA) and a pharmaceutically acceptable addition salt thereof, more particularly in the manufacture of a medicament capable of preventing or treating Alzheimer's disease:
상기식에서,In the above formula,
R1은 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸을 나타내고,R 1 represents methyl, ethyl, propyl or butyl,
R2는 H, OH, NH2, 또는 NH-(C1-C6)알킬을 나타내며,R 2 represents H, OH, NH 2 , or NH— (C 1 -C 6 ) alkyl,
R3은 단당류, 2당류, 3당류 또는 4당류이고, 상기 라디칼은 비치환되거나 당을 보호하기 위한 그룹으로 일치환 또는 다치환되며,R 3 is a monosaccharide, disaccharide, trisaccharide or tetrasaccharide, the radicals being unsubstituted or mono- or polysubstituted in groups to protect the sugar,
R4는 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸이고,R 4 is methyl, ethyl, propyl or butyl,
R5는 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸이며,R 5 is methyl, ethyl, propyl or butyl,
Z는 (C=O)n-(C0-C16)-알킬, (C=O)n-(C0-C16)-알킬-NH, (C=O)n-(C0-C16)-알킬-O, (C=O)n-(C0-C16)-알킬-(C=O)- 또는 공유 결합이고,Z is (C═O) n — (C 0 -C 16 ) -alkyl, (C═O) n — (C 0 -C 16 ) -alkyl-NH, (C═O) n- (C 0 -C 16 ) -alkyl-O, (C═O) n — (C 0 -C 16 ) -alkyl- (C═O)-or a covalent bond,
n은 0 또는 1이며,n is 0 or 1,
m은 0 또는 1이다.m is 0 or 1;
용어 단당류 라디칼은 5, 6, 7 또는 8개의 탄소원자를 함유하고, 또한 카보닐(케톤 또는 알데하이드) 그룹을 포함하는 다가알코올을 의미하는 것으로 이해되며, 이는 때때로 유리 상태로 존재하지 않지만, 동일한 분자의 하나 이상의 하이드록실 그룹과 헤미케탈 또는 사이클릭 헤미케탈 형태로 배합된다. 이는 5개의 탄소 원자를 함유하는 당, 예를 들어 L-아라비노스, D-리보스, 2-데옥시-D-리보스 및 D-크실로스를 포함할 수 있다.The term monosaccharide radical is understood to mean polyhydric alcohols containing 5, 6, 7 or 8 carbon atoms and also comprising carbonyl (ketone or aldehyde) groups, which sometimes do not exist in free state, but It is combined with one or more hydroxyl groups in the form of hemical or cyclic hemical. It may include sugars containing five carbon atoms, for example L-arabinose, D-ribose, 2-deoxy-D-ribose and D-xylose.
이들 당은 펜토스(또는 알도펜토스) 계열의 부분을 형성한다.These sugars form part of the pentos (or aldopentose) family.
또한, 6개의 탄소를 함유하는 당, 예를 들어 D-글루코스, D-프럭토스, D-갈락토스 및 D-만노스를 포함할 수 있다. 또한, 에리트로스, 글리세르알데하이드, 세도헵툴로스, 글루코사민, 갈락토사민, 글루코론산, 갈락투론산, 글루콘산, 갈락톤산, 만논산, 글루카민, 3-아미노-1,2-프로판디올, 글루카르산 및 갈락타르산을 포함할 수 있다. 특히 바람직한 탄수화물중에서, 다음 라디칼이 언급될 수 있다:It may also include sugars containing six carbons such as D-glucose, D-fructose, D-galactose and D-mannose. In addition, erythrose, glyceraldehyde, sedoheptulose, glucosamine, galactosamine, glucononic acid, galacturonic acid, gluconic acid, galactonic acid, mannonic acid, glucamine, 3-amino-1,2-propanediol, glu Carboxylic acid and galactaric acid. Among particularly preferred carbohydrates, the following radicals may be mentioned:
본 발명의 목적은 가장 특히 알츠하이머병을 예방하거나 치료할 수 있는 약제 제조에 있어서 다음 화학식 IA의 화합물(생성물 A)의 담즙산 재흡수 억제제인 화합물의 용도이다:The object of the present invention is the use of compounds which are bile acid reuptake inhibitors of the compound of formula (IA) (Product A), most particularly in the manufacture of a medicament capable of preventing or treating Alzheimer's disease:
화학식 IAFormula IA
또한, 본 발명의 목적은 보다 특히 알츠하이머병을 예방하거나 치료할 수 있는 약제 제조에 있어서 화학식 IB의 화합물의 담즙산 재흡수 억제제인 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 부가염의 용도이다: Also an object of the present invention is the use of a compound which is a bile acid reuptake inhibitor of a compound of formula (IB) and a pharmaceutically acceptable addition salt thereof, more particularly in the manufacture of a medicament capable of preventing or treating Alzheimer's disease:
상기식에서,In the above formula,
R1은 페닐 라디칼 또는 헤테로아릴 그룹이고, 이는 비치환되거나 F, Cl, Br, I, -OH, -CF3, -NO2, -NHR9, -NR9R10, -CHO, -CO2H, -CO2R11, -COR12, -(C1-C6)-알킬-OH, -(C1-C6)-알킬-OH-페닐, -(C1-C6)-알킬-CF3, -(C1-C6)-알킬-NO2, -(C1-C6)-알킬-CN, -(C1-C6)-알킬-NH2, -(C1-C6)-알킬-NHR9, -(C1-C6)-알킬-NR9R10, -(C1-C6)-알킬-CHO, -(C1-C6)-알킬-CO2H, -(C1-C6)-알킬-CO2R11, -(C1-C6)-알킬-COR12, -O-(C1-C6)-알킬-OH,R 1 is a phenyl radical or heteroaryl group, which is unsubstituted or substituted with F, Cl, Br, I, -OH, -CF 3 , -NO 2 , -NHR 9 , -NR 9 R 10 , -CHO, -CO 2 H, -CO 2 R 11 , -COR 12 ,-(C 1 -C 6 ) -alkyl-OH,-(C 1 -C 6 ) -alkyl-OH-phenyl,-(C 1 -C 6 ) -alkyl -CF 3 ,-(C 1 -C 6 ) -alkyl-NO 2 ,-(C 1 -C 6 ) -alkyl-CN,-(C 1 -C 6 ) -alkyl-NH 2 ,-(C 1- C 6 ) -alkyl-NHR 9 ,-(C 1 -C 6 ) -alkyl-NR 9 R 10 ,-(C 1 -C 6 ) -alkyl-CHO,-(C 1 -C 6 ) -alkyl-CO 2 H, - (C 1 -C 6) - alkyl, -CO 2 R 11, - (C 1 -C 6) - alkyl, -COR 12, -O- (C 1 -C 6) - alkyl, -OH,
-O-(C1-C6)-알킬(-OH)-페닐, -O-(C1-C6)-알킬-CF3, -O-(C1-C6)-알킬-NO2, -O-(C1-C6)-알킬-CN, -O-(C1-C6)-알킬-NH2, -O-(C1-C6)-알킬-NHR9, -O-(C1-C6)-알킬-NR9R10, -O-(C1-C6)-알킬-CHO, -O-(C1-C6)-N-S3H, -S2-CH3, -O-(C1-C6)-알킬-O-(C1-C6)-알킬페닐, -(C1-C6)-알킬티오 또는 피리딜로부터 선택된 1 내지 3개의 독립적인 라디칼로 치환되며, 여기서, 상기 알킬 유도체는 하나 이상의 불소 원자로 치환될 수 있고, 페닐 또는 피리딜 그룹은 메틸, 메톡시 또는 할로겐으로 일치환될 수 있으며,-O- (C 1 -C 6) - alkyl, (-OH) - phenyl, -O- (C 1 -C 6) - alkyl, -CF 3, -O- (C 1 -C 6) - alkyl, -NO 2 , -O- (C 1 -C 6 ) -alkyl-CN, -O- (C 1 -C 6 ) -alkyl-NH 2 , -O- (C 1 -C 6 ) -alkyl-NHR 9 , -O - (C 1 -C 6) - alkyl, -NR 9 R 10, -O- (C 1 -C 6) - alkyl, -CHO, -O- (C 1 -C 6 ) -NS 3 H, -S 2 - 1 to 3 independents selected from CH 3 , -O- (C 1 -C 6 ) -alkyl-O- (C 1 -C 6 ) -alkylphenyl,-(C 1 -C 6 ) -alkylthio or pyridyl Substituted with a phosphorus radical, wherein the alkyl derivative may be substituted with one or more fluorine atoms, the phenyl or pyridyl group may be monosubstituted with methyl, methoxy or halogen,
R2는 H, OH, -CH2OH, -OMe, -CHO 또는 -NH2이고,R 2 is H, OH, —CH 2 OH, —OMe, —CHO or —NH 2 ,
R3은 단당류 잔기, 2당류, 3당류 또는 4당류이고, 상기 라디칼은 비치환되거나 당을 보호하기 위한 그룹 HO-SO2- 또는 (HO)2-PO-로 일치환 또는 다치환되며,R 3 is a monosaccharide residue, disaccharide, trisaccharide or tetrasaccharide, the radical being unsubstituted or mono- or polysubstituted with the group HO-SO 2 -or (HO) 2 -PO- to protect the sugar,
R4는 H, 메틸, F 또는 -OMe이고,R 4 is H, methyl, F or -OMe,
R9 내지 R12는 서로 독립적으로 H 또는 -(C1-C8)-알킬을 나타내며,R 9 to R 12 independently of each other represent H or-(C 1 -C 8 ) -alkyl,
Z는 공유 결합 또는 그룹 -NH-(C0-C36)-알킬-CO-, -O-(C0-C36)-알킬-CO-, -(CO)m-(C0-C36)-알킬-(CO)n-, 아미노산 잔기 또는 디아미노산 잔기를 나타내고, 상기 아미노산 잔기 또는 디아미노산 잔기는 아미노산-보호 그룹으로 일치환 또는 다치환될 수 있는 것으로 이해된다.Z is a covalent bond or group -NH- (C 0 -C 36 ) -alkyl-CO-, -O- (C 0 -C 36 ) -alkyl-CO-,-(CO) m- (C 0 -C 36 ) -Alkyl- (CO) n- , amino acid residues or diamino acid residues are understood to be understood that said amino acid residues or diamino acid residues may be mono- or polysubstituted with amino-protecting groups.
본 발명의 목적은 보다 특히 알츠하이머병을 예방하거나 치료할 수 있는 약제 제조에 있어서 다음 화학식 IB의 화합물(생성물 B)의 담즙산 재흡수 억제제인 화합물의 용도이다:An object of the present invention is more particularly the use of a compound which is a bile acid reuptake inhibitor of the compound of formula IB (Product B) in the manufacture of a medicament capable of preventing or treating Alzheimer's disease:
화학식 IBFormula IB
이들 화합물의 제조는 상기 인용된 특허에 기재되어 있다.The preparation of these compounds is described in the patents cited above.
본 발명에 따른 용도에서, 담즙산 재흡수 억제제는 그 자체로 투여되거나 다음으로부터 선택된 하나 이상의 화합물과 배합되어 투여될 수 있다:In the use according to the invention, the bile acid reuptake inhibitor may be administered on its own or in combination with one or more compounds selected from:
- HMG-CoA 리덕타제 억제제, 예를 들어 스타틴,-HMG-CoA reductase inhibitors such as statins,
- 콜레스테롤 재흡수 억제제,Cholesterol reuptake inhibitors,
- 콜레스테롤 합성 억제제 및 혈장 및/또는 대뇌 콜레스테롤 수준을 감소시키는 임의의 기타 제제,-Cholesterol synthesis inhibitors and any other agents that reduce plasma and / or cerebral cholesterol levels,
- γ및 βAPP 세크레타제 억제제.Γ and βAPP secretase inhibitors.
콜레스테롤 재흡수 억제제 중에는 에제티미브가 언급될 수 있다. γ및 βAPP 세크레타제 억제제 중에는 문헌[참조: H. Josien., 2002, Current Opinion in Drug Disc. & dev 5: 513-525 또는 M.S. Wolfe., 2002, Nat. Rev. Drug. Discov. 1: 859-866]에 기재된 화합물이 언급될 수 있다.Among the cholesterol reuptake inhibitors may be mentioned ezetimibe. Among the γ and βAPP secretase inhibitors are described in H. Josien., 2002, Current Opinion in Drug Disc. & dev 5: 513-525 or M.S. Wolfe., 2002, Nat. Rev. Drug. Discov. 1: 859-866 may be mentioned.
따라서, 또한 본 발명의 목적은 알츠하이머병을 예방하거나 치료할 수 있는 약제 제조에 있어서 다음으로부터 선택된 하나 이상의 다른 화합물과 배합된 담즙산 재흡수 억제제인 화합물의 용도이다:Therefore, it is also an object of the present invention to use a compound which is a bile acid reuptake inhibitor in combination with one or more other compounds selected from the following in the manufacture of a medicament capable of preventing or treating Alzheimer's disease:
a) HMG-CoA 리덕타제 억제제, 또는 a) HMG-CoA reductase inhibitor, or
b) 콜레스테롤 재흡수 억제제, 또는b) a cholesterol reuptake inhibitor, or
c) 콜레스테롤 합성 억제제, 또는c) a cholesterol synthesis inhibitor, or
d) APP 세크레타제 억제제.d) APP secretase inhibitor.
따라서, 또한 본 발명의 목적은 알츠하이머병을 예방하거나 치료할 수 있는 약제 제조에 있어서 HMG-CoA 리덕타제 억제제, 콜레스테롤 흡수 억제제, 콜레스테롤 합성 억제제 또는 γ및 βAPP 세크레타제 억제제와 배합되어 동시에, 개별적으로 또는 시간 간격을 두고 투여하기 위한 담즙산 재흡수 억제제인 화합물의 용도이다.Accordingly, it is also an object of the present invention to combine HMG-CoA reductase inhibitors, cholesterol absorption inhibitors, cholesterol synthesis inhibitors or γ and βAPP secretase inhibitors in the manufacture of a medicament capable of preventing or treating Alzheimer's disease, simultaneously, individually or Use of a compound that is a bile acid reuptake inhibitor for administration at timed intervals.
또한, 본 발명의 목적은, 알츠하이머병이 발병할 위험에 있는 환자 또는 알츠하이머병이 발명중인 환자에게 저콜레스테롤혈증 활성을 갖고 경구 투여후 체내로 관통되지 않는 치료적 유효량의 화합물을 투여함을 포함하여 상기 환자에 있어서 알츠하이머병을 예방 또는 치료하기 위한 방법이다.It is also an object of the present invention to administer a therapeutically effective amount of a compound having hypocholesterolemic activity and not penetrating into the body after oral administration to a patient at risk of developing Alzheimer's disease or a patient invented with Alzheimer's disease A method for preventing or treating Alzheimer's disease in the patient.
보다 상세하게는, 본 발명의 목적은 저콜레스테롤혈증 활성을 갖고 체내로 관통되지 않는 화합물이 담즙산 재흡수 억제제인, 상기 정의된 알츠하이머병을 예방 또는 치료하기 위한 방법이다.More specifically, an object of the present invention is a method for preventing or treating Alzheimer's disease as defined above, wherein the compound having hypocholesterolemic activity and not penetrating into the body is a bile acid reuptake inhibitor.
가장 특히, 본 발명의 목적은, 알츠하이머병이 발병할 위험에 있는 환자 또는 알츠하이머병이 발병중인 환자에게 치료적 유효량의 화학식 IA 및 IB의 담즙산 재흡수 억제제 및 특히 화합물 A 또는 화합물 B를 투여함을 포함하여 상기 환자에 있어서 알츠하이머병을 예방 또는 치료하기 위한 방법이다.Most particularly, it is an object of the present invention to administer a therapeutically effective amount of a bile acid reuptake inhibitor of Formulas IA and IB and in particular Compound A or Compound B to a patient at risk of developing Alzheimer's disease or a patient with Alzheimer's disease It is a method for preventing or treating Alzheimer's disease in the patient.
추가로, 본 발명의 목적은, 담즙산 재흡수 억제제가 HMG-CoA 리덕타제 억제제, 콜레스테롤 재흡수 억제제, 콜레스테롤 합성 억제제 또는 γ및 βAPP 세크레타제 억제제로부터 선택된 하나 이상의 화합물과 배합되어 투여되는, 상기 정의된 알츠하이머병을 예방 또는 치료하기 위한 방법이다.Further, it is an object of the present invention that the bile acid reuptake inhibitor is administered in combination with one or more compounds selected from HMG-CoA reductase inhibitors, cholesterol reuptake inhibitors, cholesterol synthesis inhibitors or γ and βAPP secretase inhibitors. It is a method for preventing or treating Alzheimer's disease.
담즙산 재흡수 억제제는 경구 또는 비경구(예, 설하)로 투여될 수 있는 약제학적 제제(약제학적 조성물) 형태로 투여될 수 있다.Bile acid reuptake inhibitors can be administered in the form of pharmaceutical preparations (pharmaceutical compositions) that can be administered orally or parenterally (eg sublingual).
따라서, 본 발명의 목적은 알츠하이머병을 치료 또는 예방할 수 있는 약제 제조에 있어서 경구로 투여될 수 있는 약제학적 조성물 형태인 담즙산 재흡수 억제제의 용도이다.Accordingly, an object of the present invention is the use of a bile acid reuptake inhibitor in the form of a pharmaceutical composition that can be administered orally in the manufacture of a medicament capable of treating or preventing Alzheimer's disease.
보다 구체적으로는, 본 발명의 목적은 유효 용량의 하나 이상의 담즙산 재흡수 억제제 화합물 및 하나 이상의 약제학적으로 불활성인 담체 및/또는 하나 이상의 통상적인 첨가제를 함유하는, 경구 또는 비경구로 투여될 수 있는 약제학적 조성물의 상기 정의된 바와 같은 용도이다.More specifically, an object of the present invention is an agent that can be administered orally or parenterally, containing an effective dose of one or more bile acid reuptake inhibitor compounds and one or more pharmaceutically inert carriers and / or one or more conventional additives. Use of a pharmaceutical composition as defined above.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 통상적으로 0.01 내지 100mg, 및 바람직하게는 0.02 내지 50mg의 담즙산 재흡수 억제제를 함유한다.The pharmaceutical compositions according to the invention usually contain 0.01 to 100 mg, and preferably 0.02 to 50 mg of bile acid reuptake inhibitors.
따라서, 본 발명의 목적은, 보다 특히 알츠하이머병을 예방 또는 치료할 수 있는 약제 제조에 있어서 경구로 투여될 수 있는 약제학적 조성물이 0.02 내지 50mg의 담즙산 재흡수 억제제를 함유하는, 담즙산 재흡수 억제제의 용도이다.Accordingly, an object of the present invention is the use of a bile acid reuptake inhibitor, more particularly wherein the pharmaceutical composition which can be administered orally contains 0.02 to 50 mg of bile acid reuptake inhibitors in the manufacture of a medicament capable of preventing or treating Alzheimer's disease. to be.
약제학적 조성물은 경구, 예를 들어 환제, 정제, 피복 정제, 막-피복 정제, 과립제, 경질 젤라틴 캡슐제 및 연질 젤라틴 캡슐제, 용액제, 시럽제, 에멀젼제, 현탁제 또는 에어로졸 혼합물 형태로 투여될 수 있다.The pharmaceutical compositions can be administered orally, e.g. in the form of pills, tablets, coated tablets, membrane-coated tablets, granules, hard gelatin capsules and soft gelatin capsules, solutions, syrups, emulsions, suspensions or aerosol mixtures. Can be.
약제학적 조성물은, 약제학적으로 불활성인 유기 또는 무기 담체가 담즙산 재흡수 억제제에 첨가되는 자체 공지된 방법에 따라 제조된다.Pharmaceutical compositions are prepared according to methods known per se, in which a pharmaceutically inert organic or inorganic carrier is added to the bile acid reuptake inhibitor.
환제, 정제, 피복 정제 및 경질 젤라틴 캡슐제에 있어서, 예를 들면 락토스, 옥수수 전분 및 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염 등이 사용될 수 있다.In pills, tablets, coated tablets and hard gelatin capsules, for example, lactose, corn starch and derivatives thereof, talc, stearic acid or its salts and the like can be used.
용액제, 예를 들어 에멀젼제 또는 시럽제 제조에 적합한 비히클은, 예를 들면 물, 알코올, 글리세롤, 폴리올, 슈크로스, 전화당, 글루코스 및 식물성 오일 등이다. 약제학적 제제는 일반적으로 0.05 내지 90중량%의 담즙산 재흡수 억제제를 함유한다.Suitable vehicles for the preparation of solutions, for example emulsions or syrups, are for example water, alcohols, glycerol, polyols, sucrose, invert sugar, glucose and vegetable oils and the like. Pharmaceutical formulations generally contain from 0.05 to 90% by weight bile acid reuptake inhibitors.
활성 성분 및 담체 이외에, 약제학적 제제는 첨가제, 예를 들어 희석제, 붕해제, 결합제, 윤활제, 습윤제, 안정화제, 유화제, 방부제, 감미제, 착색제, 풍미제, 증점제, 완충제, 및 또한 용매 또는 가용화제 또는 지연 효과를 수득하기 위한 제제 및 또한 삼투압을 변화시키기 위한 염, 피복제 또는 항산화제를 함유할 수 있다.In addition to the active ingredients and carriers, pharmaceutical preparations may contain additives such as diluents, disintegrants, binders, lubricants, wetting agents, stabilizers, emulsifiers, preservatives, sweeteners, colorants, flavors, thickeners, buffers, and also solvents or solubilizers Or agents for obtaining a delayed effect and also salts, coatings or antioxidants for changing the osmotic pressure.
또한, 약제학적 제제는 2개 이상의 담즙산 재흡수 억제제를 함유할 수 있다. 또한, 적어도 하나 이상의 담즙산 재흡수 억제제 이외에, 이들은 치료적 또는 예방적으로 사용될 수 있는 적어도 하나 이상의 기타 활성 성분, 예를 들어 HMG-CoA 리덕타제 억제제, 콜레스테롤 재흡수 억제제, 콜레스테롤 합성 억제제 또는 γ및 βAPP 세크레타제 억제제를 함유할 수 있다.In addition, the pharmaceutical formulation may contain two or more bile acid reuptake inhibitors. Furthermore, in addition to at least one or more bile acid reuptake inhibitors, they are at least one or more other active ingredients that can be used therapeutically or prophylactically, such as HMG-CoA reductase inhibitors, cholesterol reuptake inhibitors, cholesterol synthesis inhibitors or γ and βAPP. May contain a secretase inhibitor.
담즙산 재흡수 억제제가 사용되는 경우, 용량은 광범위한 한도내에서 달라질 수 있고, 치료될 사람에 따라서 결정되어야 한다. 이는, 예를 들어 사용된 화합물 또는 치료될 질환의 특성 및 중증도, 및 중증 또는 만성적 상태가 지속되는지 여부 또는 예방적 치료가 사용되는지 여부에 따라서 달라진다. When bile acid reuptake inhibitors are used, the dosage may vary within wide limits and should be determined by the person to be treated. This depends, for example, on the nature and severity of the compound used or the disease to be treated and whether a severe or chronic condition persists or whether prophylactic treatment is used.
경구 투여의 경우, 1일 용량은 일반적으로 0.1 내지 100mg/kg, 및 바람직하게는 0.1 내지 50mg/kg, 특히 0.1 내지 5mg/kg으로 다양하다. 예를 들면, 75kg 성인은 0.3 내지 0.5mg/kg의 다양한 1일 용량으로 관찰될 수 있다.For oral administration, the daily dose generally varies from 0.1 to 100 mg / kg, and preferably from 0.1 to 50 mg / kg, in particular from 0.1 to 5 mg / kg. For example, a 75 kg adult can be observed at various daily doses of 0.3 to 0.5 mg / kg.
1일 용량은 특히 다량의 활성 성분이 투여되는 경우 수회, 예를 들어 2, 3 또는 4회 부분으로 분할된다. 적절하게는, 개개인의 반응에 따라서, 양을 증가시키거나 감소시키는 상이한 용량으로 투여할 필요가 있을 수 있다.The daily dose is divided into several, eg two, three or four portions, especially when large amounts of the active ingredient are administered. Suitably, depending on the individual's response, it may be necessary to administer at different doses that increase or decrease the amount.
형질전환 마우스 모델에서 아밀로이드 펩타이드 생성에 대한 생성물 A의 생체내 시험을 다음과 같이 수행하였다:In vivo testing of product A for amyloid peptide production in a transgenic mouse model was performed as follows:
a) 실험적 시험 1(도 1)a) experimental test 1 (FIG. 1)
- 동물 처리-Animal treatment
분말 형태의 생성물 A를 0.01%(중량/중량)의 용량으로 분말 형태의 표준 식이와 혼합하였다.Product A in powder form was mixed with a standard diet in powder form at a dose of 0.01% (w / w).
형질전환 8 내지 10주령의 암컷 마우스 Tg53("Swedish" 및 "London" 돌연변이를 수행하여 사람 APP 형질유전자를 과발현시킴[참조: 2002 Wirths, et al. (2002). Brain Pathol. 12, 275-286])을 3주 동안 처리하였다. 마우스는 음료를 자유롭게 이용할 수 있도록 하면서 각각의 우리에 수용하였다. 매일, 6g의 분말 식이(그렇지 않으면 생성물 A로 보충된 식이)를 각각의 우리에 공급하였다. 11 내지 12마리 동물의 2개의 그룹(대조군 섭식 또는 생성물 A로 보충된 섭식)을 사용하였다. 처리 마지막에, 혈액 샘플을 수거하고, 혈장 콜레스테롤 수준을 생물학적 분석용 자동화 장치를 사용하여 측정하였다.Female mice Tg53 (“Swedish” and “London” mutations) 8 to 10 weeks of age of transformation were subjected to overexpression of the human APP transgene [2002 Wirths, et al. (2002). Brain Pathol. 12, 275-286 ]) Was treated for 3 weeks. Mice were housed in each cage with the drink freely available. Each day, 6 g of a powder diet (otherwise supplemented with product A) were fed to each cage. Two groups of 11-12 animals (control feeding or feeding supplemented with product A) were used. At the end of the treatment, blood samples were collected and plasma cholesterol levels were measured using an automated device for biological analysis.
- 대뇌 추출물의 제조Preparation of Cerebral Extracts
인도적으로 죽인 후, 마우스의 뇌를 제거하고 중량을 측정하였다. 조직을 10용적(중량/용적)의 프로테아제 억제제의 칵테일을 함유하는 완충 용액(0.32M 슈크로스, 4mM 트리스-HCl, pH 7.4)중의 Potter 장치(CompleteTM, Roche Diagnostics)를 사용하여 빙상에서 개별적으로 균질화하였다. 이어서, 균질액을 50,000 ×g에서 4℃로 2시간 동안 원심분리하고, 상등액을 수거하여 가용성(가용성 Aβ)의 뇌 분획물을 제조하고, -80℃에서 저장하였다.After killing humanely, the brains of the mice were removed and weighed. Tissues were individually separated on ice using a Potter device (Complete ™ , Roche Diagnostics) in a buffer solution (0.32 M sucrose, 4 mM Tris-HCl, pH 7.4) containing a 10 volume (weight / volume) cocktail of protease inhibitor. Homogenized. The homogenate was then centrifuged at 50,000 × g at 4 ° C. for 2 hours, and the supernatant was collected to prepare brain fractions of soluble (soluble Aβ) and stored at −80 ° C.
총 Aβ를 측정하기 위해서, 균질액의 분취량을 6M 구아니딘 하이드로클로라이드(최종 농도)로 변성시킨 후, 모든 Aβ펩타이드 형(총 분획물)을 용해시키기 위해서 4℃ 15분의 사이클로 3회 초음파(Bandelin Electronique Sonorex Super RK 102K - Germany)하였다.To determine total Aβ, an aliquot of the homogenate was denatured to 6M guanidine hydrochloride (final concentration), followed by three sonications (Bandelin Electronique) in a cycle of 15 minutes at 4 ° C. to dissolve all Aβ peptide types (total fractions). Sonorex Super RK 102K-Germany).
- 면역전기화학발광법에 의한 아밀로이드 펩타이드의 분석Analysis of Amyloid Peptides by Immunoelectrochemical Chemiluminescence
형질전환 마우스로부터의 가용성 또는 가용성 및 불용성 뇌 분획물중의 Aβ 펩타이드의 농도를 2마리의 마우스 모노클로날 항체 항-Aβ펩타이드(4G8 및 6E10) 및 판독기 Origen M8 분석기(IGEN Europe Inc. Oxford)에 이어 문헌[참조: Khorkova et al., J. Neurosci. Methods 82, 159-166 (1998)]에 따라 변형된 프로토콜을 사용하는 면역전기화학발광법[참조: Yang et al. (1994). Biotechnology (NY) 12 (2), 193-194]으로 측정하였다.Concentrations of Aβ peptides in soluble or soluble and insoluble brain fractions from transgenic mice were followed by two mouse monoclonal antibody anti-Aβ peptides (4G8 and 6E10) and reader Origen M8 analyzer (IGEN Europe Inc. Oxford). See Khorkova et al., J. Neurosci. Methods 82, 159-166 (1998)] immunoelectrochemical luminescence using a modified protocol according to Yang et al. (1994). Biotechnology (NY) 12 (2), 193-194].
Aβ펩타이드의 에피토프 잔기 17 내지 24를 인식하는 모노클로날 항체 4G8(Senetek PLC)을 제조업자(IGEN Europe Inc., Oxford)로부터의 프로토콜에 따라 에스테르 TAG-NHS에 의해 루테닐화(ruthenylate)한다. Ru-4G8 및 바이오틴화된 항체 6E10, Aβ펩타이드의 에피토프 1 내지 10(Senetek PLC)을 가용성 뇌 분획물 또는 총 뇌 분획물에 노출시키고, 3개로 이루어진 복합체 Ru-4G8/Aβ/6E10-biot를 Origen 판독기로 정량한다. 총 분획물에 있어서, 구아니딘 하이드로클로라이드 농도는 Aβ펩타이드에 분석을 위해 미리 희석하여 0.3M으로 제조한다. 합성 Aβ펩타이드(Bachem)의 범위를 사용하여 각각의 실험을 보정한다. Aβ펩타이드 수준을 대뇌조직의 초기 중량 g당 ng으로 계산한다.Monoclonal antibody 4G8 (Senetek PLC) that recognizes epitope residues 17-24 of the Αβ peptide is ruthenylate by ester TAG-NHS following protocol from the manufacturer (IGEN Europe Inc., Oxford). Epitopes 1-10 (Senetek® PLC) of Ru-4G8 and biotinylated antibody 6E10, Aβ peptide were exposed to soluble brain fractions or total brain fractions, and the three complex Ru-4G8 / Aβ / 6E10-biot was transferred to an Origen reader. Quantify For the total fractions, guanidine hydrochloride concentrations were prepared prior to dilution for analysis in Aβ peptides to 0.3M. Each experiment is calibrated using a range of synthetic Aβ peptides (Bachem). Αβ peptide levels are calculated in ng per gram of initial weight of cerebral tissue.
- 결과- result
대조군 섭식 그룹과 비교하여, 생성물 A로 보충된 섭식 그룹(도 1에서 BARI로 제시된 0.01%의 생성물 A)은, 가용성 Aβ펩타이드의 대뇌 수준이 18%로 감소하는 것으로 나타났다[18.85 ±0.96ng/조직g(n=12)과 비교하여 15.45 ±0.71ng/조직g(n=11), 대응표본 t 시험(unpaired t test), p = 0.0103].Compared to the control feeding group, the feeding group supplemented with product A (0.01% of product A shown as BARI in FIG. 1) showed a decrease in cerebral level of soluble Αβ peptide by 18% [18.85 ± 0.96 ng / tissue 15.45 ± 0.71 ng / tissue g (n = 11) compared to g (n = 12), unpaired t test, p = 0.0103].
이의 일부에 있어서, 혈장 콜레스테롤 수준은 또한 14%까지 감소하였다[대조군 섭식 그룹: 0.72 ±0.023g/l(n=12)와 비교하여 생성물 A로 보충된 섭식 그룹: 0.62 ±0.030g/l(n=11); 대응표본 t 시험 p=0.0154](도 1 참조)In some of these, plasma cholesterol levels were also reduced by 14% [control feeding group: feeding group supplemented with product A as compared to 0.72 k ± 0.023 g / l (n = 12): 0.62 k ± 0.030 g / l (n = 11); Sample t test p = 0.0154] (see FIG. 1).
b) 실험적 시험 두번째(도 2 및 3)b) 두번째 experimental test second (FIGS. 2 and 3)
처리 마지막에서 연령으로 인하여 보다 높은 Aβ 수준을 갖는 15.5주령의 암컷 형질전환 마우스를 사용한 실험에서, 대조군 섭식 그룹과 비교하여 생성물 A(0.01%, 도 2 내지 4에서 BARI로 제시됨)로 보충된 섭식 그룹은 가용성 Aβ펩타이드의 대뇌 수준에서 훨씬 보다 현저한 40%의 감소를 나타냈다[40.8 ±2.5ng/조직g(n=7)와 비교하여 24.5 ±1.2ng/조직g(n=8), 대응표본 t 시험, p = 0.0001](도 2). 총 펩타이드 Aβ의 대뇌 수준(Aβ 펩타이드의 가용성 형태 및 막 또는 전체 형태)은 그들 일부에 있어서 46%까지 감소한다[364.2 ±40.9ng/조직g(n=7)과 비교하여 196.3 ±17.8ng/조직g(n=8), 대응표본 t 시험, p = 0.0017](도 3). Aβ의 전체 형태의 풀(pool)에 미치는 이의 효과는 알츠하이머병을 앓고 있는 환자 및 노령 플라크에서 총 Aβ펩타이드의 수준이 매우 상당한 환자의 치료용으로 상당히 중요하다.In experiments with 15.5 week old female transgenic mice with higher Aβ levels due to age at the end of treatment, a feeding group supplemented with product A (0.01%, shown as BARI in FIGS. 2-4) compared to the control feeding group Showed a much more significant 40% reduction in cerebral levels of soluble Αβ peptide [24.5 ± 1.2 ng / tissue g (n = 8) compared to 40.8 비교 ± 2.5 ng / tissue g (n = 7), paired t test , p = 0.0001] (FIG. 2). Cerebral levels of total peptide Αβ (soluble forms and membrane or total form of Αβ peptide) decreased by 46% in some of them [364.2 ± 40.9 ng / tissue g (n = 7) compared to 196.3 ± 17.8 ng / tissue g (n = 8), paired t test, p = 0.0017] (FIG. 3). Its effect on the full form pool of Aβ is of great importance for the treatment of patients with Alzheimer's disease and patients with very high levels of total Aβ peptides in old plaques.
상기와 같이, 혈장 콜레스테롤 수준은 그 자체가 18%까지 감소하였다[대조군 섭식: 0.85 ±0.03g/l(n=7)과 비교하여 생성물 A로 보충된 섭식 그룹: 0.70 ±0.03g/l(n=8); 대응표본 t 시험, p = 0.0037]As above, plasma cholesterol levels decreased by themselves by 18% [control diet: feeding group supplemented with product A compared to 0.85 ± 0.03 g / l (n = 7): 0.70 ± 0.03 g / l (n = 8); Sample t, p = 0.0037]
c) 실험적 시험 세번째(도 4)c) experimental test third (FIG. 4)
동일한 실험적 조건하에서, 각종 용량의 생성물 A로 처리한 것은 총 Aβ 펩타이드의 대뇌 수준에는 감소 효과를 유지하면서, 생성물 A의 용량을 적어도 1/100 인자까지(즉, 0.0001%로 보충된 섭식) 감소시킬 수 있는 것으로 밝혀졌다. 실제로, 총 Aβ수준은 0.0001%의 생성물 A에 있어서 21%까지 감소하였고[대조군 그룹에서 108.1 ±8.5ng/조직g(n=10)과 비교하여 85.4 ±4.1ng/조직g(n=8), 대응표본 t 시험, p = 0.04], 0.001%의 생성물 A에 있어서는 20%까지 감소하였으며[86.5 ±5.9ng/조직g(n=10), p = 0.050], 0.01%의 생성물 A에 있어서는 16%까지 감소하였다[90.5 ±6.9ng/조직g(n=10), p = 0.123, ns](도 4).Under the same experimental conditions, treatment with various doses of Product A will reduce the dose of Product A by at least 1/100 factor (ie, feeding supplemented with 0.0001%) while maintaining a decreasing effect on cerebral levels of total Aβ peptides. It turns out that you can. Indeed, total Aβ levels decreased by 21% for 0.0001% of Product A (85.4 ± 4.1 ng / tissue g (n = 8) compared to 108.1 ± 8.5 ng / tissue g (n = 10) in the control group), Corresponding sample t test, p = 0.04], decreased to 20% for 0.001% Product A [86.5 ± 5.9 ng / tissue g (n = 10), p = 0.050], 16% for 0.01% Product A It decreased until [90.5 mm ± 6.9 ng / tissue g (n = 10), p = = 0.123, ns] (Fig. 4).
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