KR20050075761A

KR20050075761A - Anti-tumor combinations comprising proteins and chemotherapeutics

Info

Publication number: KR20050075761A
Application number: KR1020057007413A
Authority: KR
Inventors: 알베르토 바르토렐리; 다니엘라 콘카스; 치라 아달베르토 아르차이; 카를로 모르
Original assignee: 제테시스 에스.피.아.
Priority date: 2002-10-30
Filing date: 2003-10-27
Publication date: 2005-07-21
Also published as: WO2004039393A1; MXPA05004514A; AU2003285304A1; BR0315813A; CN1708315A; RU2005113167A; ITMI20022307A1

Abstract

a. goat liver perchloric extract containing the protein UK 114, b. cyclophosphamide; c. doxorubicin or other anthracyclins; d. 5-fluorouracil, in the form of combination for the simultaneous, separated or sequential use in chemotherapy.

Description

단백질 및 화학요법제를 포함하는 항암제 조합{Anti-tumor combinations comprising proteins and chemotherapeutics}Anti-tumor combinations comprising proteins and chemotherapeutics}

본 발명은 The present invention

a. 단백질 UK 114를 함유하는, 염소의 간의 과염소산 추출물;a. Perchloric acid extract of goat's liver, containing protein UK 114;

b. 사이클로포스파마이드;b. Cyclophosphamide;

c. 독소루비신 또는 다른 안트라사이클린계 약물; 및c. Doxorubicin or other anthracycline-based drugs; And

d. 5-플루오로우라실을 함유하는, 화학요법에서 동시에, 분리하거나, 또는 순차적으로 사용하기 위한 조합 형태의 조성물에 관한 것이다.d. A composition in combination form for simultaneous, separate or sequential use in chemotherapy containing 5-fluorouracil.

본 발명은 또한 UK 114 또는 그것을 함유하는 염소의 간의 과염소산 추출물을, 표준 화학요법제 프로토콜과 함께 암의 상승적인 치료를 위한 의약의 제조를 위해 사용하는 방법에 관한 것이다.The present invention also relates to a method of using UK 114 or a goat's liver perchloric acid extract containing it for the manufacture of a medicament for the synergistic treatment of cancer in combination with standard chemotherapeutic protocols.

현재 사용 가능한 화학 요법제를 이용하여 암을 치료하는 것은 통상적으로 더 많은 약물이 미리 조정된 투여량에 따라 조합된 표준 프토콜을 필요로 하고, 이러한 프로토콜은 치료학적 반응을 최적화하는 반면에 독성 또는 부작용의 개시를 감소시키기 위해 개발되었다.Treatment of cancer with currently available chemotherapeutic agents typically requires standard protocols in which more drugs are combined according to pre-adjusted dosages, while these protocols optimize the therapeutic response while It was developed to reduce the onset of side effects.

이러한 치료 프로토콜의 일부는 여러 해동안 확립되어 온 것이며, 종양학에 대한 통상의 지식을 가진 자에게 공지되어 있는 지식의 일부이다. 특히 유방암의 치료의 제 1 요법(first-line treatment)에서 가장 많이 사용되는 프로토콜 중의 하나는 약어로 FAC로 알려져 있는 것으로서, FAC는 "칵테일(cocktail)" 화학요법제를 구성하는 3 개의 의약: 플루오로우라실, Adriamycin^R(독소루비신), 사이클로포스파마이드의 이니셜이다. 그 프로토콜은 특히 1 주간의 치료 주기를 4 주마다 실시하는 것을 4 내지 6 회 실시하고, 총 치료기간이 4 내지 6 달이 되도록 하는 것을 포함하며: 투여량은 1 일째에 플루오로우라실 500 mg/m², 독소루비신 50 mg/m², 사이클로포파마이드 500 mg/m²를 투여한 다음, 5-8 일째에 플루오로우라실 500 mg/m² 을 투여한다. 이것이 유방암의 제 1 치료에 있어서 최상의 프로토콜이고 완전하거나 부분적인 반응 배분율의 측면에 있어서 만족할 만한 결과를 얻는다고 할지라도, 여전히 현재 사용가능한 항암제 의약의 효과 및/또는 치료지수를 더욱 향상시킬 필요가 있다.Some of these treatment protocols have been established for many years and are part of the knowledge known to those of ordinary skill in oncology. One of the most commonly used protocols in the first-line treatment of breast cancer, in particular, is abbreviated as FAC, which is the three drugs that make up the "cocktail" chemotherapeutic agent: Fluoride Initials of uracil, Adriamycin ^R (doxorubicin), cyclophosphamide. The protocol particularly includes four to six sessions of one week of treatment every four weeks and a total duration of treatment of four to six months: the dose is 500 mg / fluorouracil per day m ² , doxorubicin 50 mg / m ² , cyclophosphamide 500 mg / m ² is administered followed by 500 mg / m ² of fluorouracil on days 5-8. Although this is the best protocol for the first treatment of breast cancer and a satisfactory result in terms of complete or partial response distribution, there is still a need to further improve the effectiveness and / or treatment index of currently available anticancer drugs.

항암 활성을 갖는 단백질이 WO 92/10197, WO 96/02567, 및 WO 97/30154에 개시되어 있으며; 이러한 단백질 중 하나는 염소의 간 추출물로부터 유리된 것으로서 137 개의 아미노산으로 구성된 아마노산 서열로 구성되는 것으로 Biochim. Biophys. Acta, 1442 (1998) 49-59에 보고되었으며, 여기에는 대장균의 해당 cDNA의 발현이 또한 개시되어 있다. 이러한 단백질 및 그 단백질을 함유하는 염소의 간 과염소산 추출물 모두는 WO 92/10197에 기재되어 있으며, 다양한 치료학적 적용, 특히 다양한 기관의 암 치료를 위한 잠재적인 의약으로서 현재 연구중에 있으며, 그것은 그러하 다양한 기관에 대하여 명백히 항체-매개의 현저한 세포독성 활성을 나타내었으며, 이는 예를 들어, British J. Cancer, 79(1), 1999, 54-58; J. Tumor Marker Oncol. 12(1), 1997, 29-37; Virchws Arch (1997), 431:323-328; Int. J. Oncol. 10: 779-785, 1997; ibidem 8:543-548, 1996에 보고되어 있다.Proteins with anticancer activity are disclosed in WO 92/10197, WO 96/02567, and WO 97/30154; One such protein is free from liver extracts of goats and consists of the amino acid sequence consisting of 137 amino acids. Biophys. Acta, 1442 (1998) 49-59, which also discloses the expression of the corresponding cDNA of E. coli. Both such proteins and hepatic perchloric acid extracts of goats containing them are described in WO 92/10197 and are currently being studied as potential medicaments for various therapeutic applications, in particular for the treatment of cancers of various organs, It clearly showed antibody-mediated significant cytotoxic activity against organs, for example, British J. Cancer, 79 (1), 1999, 54-58; J. Tumor Marker Oncol. 12 (1), 1997, 29-37; Virchws Arch (1997), 431: 323-328; Int. J. Oncol. 10: 779-785, 1997; ibidem 8: 543-548, 1996.

본 발명자들은 UK 114로서 알려져 있는 단백질 또는 UK 101을 함유하는 추출물을 화학요법 프로토콜에서 통상적으로 이용되는 의약과 동시에, 분리하여, 또는 순차적으로 투여하는 것이 그들의 활성을 현저하게 향상시킬 수 있는 반면에 부작용은 감소시킬 수 있다는 것을 발견하였다.The inventors have found that the administration of an extract containing a protein known as UK 114 or UK 101 simultaneously, separately, or sequentially with a medicament commonly used in chemotherapeutic protocols can significantly improve their activity, whereas Found that can be reduced.

본 발명에 따르면, UK 114 및/또는 UK 101을 바람직하게는 특히 유방암의 치료를 위해 상기 FAC 치료와 함께 조합하여 사용한다. FAC 프로토콜은 물론 내과의사의 판단에 따라 단일 케이스로 적용될 것이나, 반면에 UK114/UK101은 화학요법 주기의 지속시간동안 1 주에 1 회 또는 2 회 비경구적으로, 바람직하게는 피하로, 1 내지 20 mg 바람직하게는 2 내지 10 mg의 투여량으로 투여될 것이다. UK 114/101의 투여는 FAC 치료를 하는 주동안, 그리고 FAC 치료 주기 사이에 모두 수행할 수 있다.According to the invention, UK 114 and / or UK 101 are preferably used in combination with said FAC therapy, especially for the treatment of breast cancer. The FAC protocol would of course be applied in a single case at the physician's discretion, whereas UK114 / UK101 would be parenterally, preferably subcutaneously, 1 to 20 once or twice a week for the duration of the chemotherapy cycle. mg will preferably be administered at a dosage of 2 to 10 mg. Administration of UK 114/101 can be performed both during the week of FAC treatment and between FAC treatment cycles.

비록 상기 프로토콜에 따라 플루오로우라실, 독소루비신(또는 이다루비신, 에피루비신과 같은 다른 안트라사이클린계 약물), 및 사이클로포스파마이드와 조합하여 사용하는 것이 바람직하다고 할 지라도, 상승적이거나 여하한 잇점을 갖는 UK 114/101의 유익한 효과는 또한 다른 항암제 단독 또는 적절한 조합과 함께 투여시 관찰될 수 있다.Although according to the above protocol it is desirable to use in combination with fluorouracil, doxorubicin (or other anthracycline based drugs such as idarubicin, epirubicin), and cyclophosphamide, it has synergistic or any advantage The beneficial effect of UK 114/101 can also be observed upon administration with other anticancer agents alone or in combination with an appropriate combination.

원하는 치료학적 사용를 위해, 추출 또는 재조합 DNA 기술(Biochim. Biophys. Acta, 1442 (1998) 49-50 및 WO 00/63368에 기재되어 있음)에 의해 얻어지는 UK 114 단백질 또는 WO 92/10197에 기재되어 있는 염소의 간 과염소산 추출물이 사용될 수 있다.For the desired therapeutic use, the UK 114 protein obtained by extraction or recombinant DNA techniques (described in Biochim. Biophys. Acta, 1442 (1998) 49-50 and WO 00/63368) or described in WO 92/10197 Hepatic perchloric acid extracts of chlorine can be used.

FAC 프로토콜(4개월동안 4주마다 1일 째에 플루오로우라실 500 mg/m², 독소루비신 50 mg/m², 및 사이클로포파마이드 500 mg/m²를 투여한 다음, 8 일째에 플루오로우라실 500 mg/m² 을 투여) 치료를 받고 있는 27 내지 76 세의 연령 범위의 유방 관성(ductal) 또는 침윤성 수질 유방암을 갖는 22 명의 환자들로 구성되어 있는 제한된 그룹에 대한 예비 시험은 4 개월동안 매주 10 mg의 UK 101 단회 투여가 삶의 질을 향상시키고, 진통제이 소비를 줄이며, FAC 치료 단독으로부터 예측되는 치료학적 반응을 감소시킨다는 것을 입증하였다.FAC protocol (4 months 4 weeks each administration of uracil, 500 mg / m ^2, doxorubicin 50 mg / m ^2, and cycloalkyl Four permanent Id 500 mg / m ² as fluoro second one days uracil to the next, fluoro day 8 500 mg / administration of the m ²⁾ preliminary tests on a restricted group that is made up of 22 patients with an age range of breast inertia (ductal) or invasive water breast cancer of 27 to 76 years who is also receiving treatment every week for four months A single dose of 10 mg of UK 101 has been demonstrated to improve quality of life, reduce analgesic consumption, and reduce the therapeutic response expected from FAC treatment alone.

Claims

a. 단백질 UK 114를 함유하는, 염소의 간(goat liver)의 과염소산 추출물(percloric extracts);a. Perchloric extracts of goat liver, containing the protein UK 114;

b. 사이클로포스파마이드;b. Cyclophosphamide;

d. 5-플루오로우라실을 함유하는,d. Containing 5-fluorouracil,

화학요법에서 동시에, 분리하여, 또는 순차적으로 사용하기 위한 조합 형태의 약제학적 조성물.A pharmaceutical composition in combination form for use simultaneously, separately, or sequentially in chemotherapy.

단백질 UK 114 또는 그것을 함유하는 염소 간의 과염소산 추출물을, 화학요법 표준 프로토콜과 함께 암의 상승적인 치료를 위한 의약의 제조에 사용하는 방법.A method of using protein UK 114 or a goat's liver perchlorate extract in combination with a chemotherapeutic standard protocol for the manufacture of a medicament for the synergistic treatment of cancer.

제 2 항에 있어서, 5-플루오로우라실, 사이클로포스파마이드, 및 독소루비신과 함께 조합하는 것을 특징으로 하는 방법.The method of claim 2, characterized in combination with 5-fluorouracil, cyclophosphamide, and doxorubicin.

제 2 항 또는 제 3 항에 있어서, 유방암의 치료를 위한 것을 특징으로하는 방법.4. A method according to claim 2 or 3 for the treatment of breast cancer.