KR20050071598A - 라프-키나아제 억제제로서의 메틸렌 우레아 유도체 - Google Patents

라프-키나아제 억제제로서의 메틸렌 우레아 유도체 Download PDF

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마티아스 그렐
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Abstract

본 발명은 화학식 I 의 메틸렌 우레아 유도체, 화학식 I 의 화합물의, raf-키나아제의 억제제로서의 용도, 화학식 I 의 화합물의, 약학적 조성물의 제조에서의 용도 및 상기 약학적 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 치료 방법에 관한 것이다.

Description

라프-키나아제 억제제로서의 메틸렌 우레아 유도체 {METHYLENE UREA DERIVATIVES AS RAF-KINASE INHIBITORS}
본 발명은 메틸렌 우레아 유도체, 의약으로서의 메틸렌 우레아 유도체, raf-키나아제의 억제제로서의 메틸렌 우레아 유도체, 메틸렌 우레아 유도체의 약제 제조에서의 용도, 상기 메틸렌 우레아 유도체를 함유하는 약학적 조성물의 제조 방법, 상기 방법으로 수득가능한 약학적 조성물, 및 상기 약학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는 치료 방법에 관한 것이다.
단백질 포스포릴화는 세포 기능의 조절에 있어서 기본적인 과정이다. 단백질 키나아제 및 포스페이트 둘의 통합 작용은 포스포릴화의 수위, 및 그로 인하여 특정 표적 단백질의 활성을 제어한다. 단백질 포스포릴화의 주요 역할 중 하나는 신호 변환에 있고, 여기서 예를 들어 p21ras/raf 경로에서 세포외 신호가 단백질 포스포릴화 및 탈포스포릴화의 케스케이드에 의해 증폭되고 전파된다.
p21ras 유전자는 Harvey (rasH) 및 Kirsten (rasK) 래트 육종 바이러스의 종양유전자로서 발견되었다. 인간에서, 세포성 ras 유전자 (c-ras) 의 특징적인 변이는 매우 상이한 유형의 암들과 연관되어 있다. Ras 를 구조적으로 활성으로록 만드는 이러한 변이체 대립유전자는 배양액 내에서 쥐 세포주 NIH 3T3 과 같은 세포를 형질변환시키는 것으로 나타나 있다.
p21ras 종양유전자는 인간 고형 암의 발병 및 진행의 주요인이고, 모든 인간암의 30 % 에서 변이한다 (Bolton 등 (1994) Ann. Rep. Med. Chem., 29, 165-74; Bos. (1989) Cancer Res., 49, 4682-9). 종양유전자성 Ras 변이는 예를 들어, 폐암, 결장암, 췌장, 갑상선암, 흑색종, 방광 종양, 간 종양, 신장 종양, 피부 종양 및 혈액 종양에서 확인되었다 (Ddjei 등 (2001), J. Natl. Cancer Inst. 93(14), 1062-74; Midgley, R.S. 및 Kerr, D.J. (2002) Critical Rev. Onc/hematol 44, 109-120; Downward, J. (2003), Nature reviews 3, 11-22). 정상의 미변이 형태에서의 ras 단백질은 거의 모든 조직에서 성장 인자 수용체에 의해 조작되는 신호 변환 케스케이드의 핵심 요소이다 (Avruch 등 (1994) Trends Biochem. Sci., 19, 279-83).
생화학적으로, ras 는 구아닌 뉴클레오티드 결합 단백질이고, GTP-기재 활성 형 및 GDP-결합 휴지형 사이의 순환은 ras 내인성 GTPase 활성 및 기타 조절 단백질에 의해 정밀하게 제어된다. ras 유전자 생성물은 구아닌 트리포스페이트 (GTP) 및 구아닌 디포스페이트 (GDP) 에 결합하고, GTP 를 GDP 로 가수분해시킨다. Ras 의 GTP-기재 상태가 활성이다. 암 세포에서의 ras 변이체에서, 내인성 GTPase 활성은 완화되고, 따라서 단백질은 효소 raf 키나아제와 같은 아래방향 작동체에 구조적 성장 신호를 전달한다. 이는 이러한 변이체를 수반하는, 세포의 암종을 유도한다 (Magnuson 등 (1994) Semin. Cancer Biol., 5, 247-53). ras 제1-종양유전자는 고등 진핵생물에서 수용체 및 비-수용체 티로신 키나아제에 의해 개시되는 성장 및 분화 신호를 변환시키기 위하여 기능적으로 본질적인 c-raf1 제1-종양유전자를 요한다.
활성화 Ras 는 c-raf-1 제1-종양유전자의 활성화에 필요하지만, Ras 가 Raf-1 단백질 (Ser/Thr) 키나아제를 활성화시키는 생화학적 단계는 현재 그 특성이 잘 규명되어 있다. raf 키나아제에 활성화 항체를 투여함으로써, 또는 주된 네가티브 raf 키나아제 또는 주된 네가티브 MEK (또한 ERK 로 칭함), raf 키나아제의 기질을 공동발현시킴으로써 raf 키나아제 신호전달 경로를 억제시킴으로써 활성 ras 의 효과를 억제시키면, 형질변환된 세포의 정상 성장 표현형으로의 복귀가 유도된다고 나타나 있다 (참고: Daum 등 (1994) Trends Biochem. Sci., 19, 474-80; Fridman 등 (1994) J Biol. Chem. 269, 30105-8. Kolch 등 (1991) Nature, 349, 426-28) 및 검토: Weinstein-Oppenheimer 등 Pharm. & Therap. (2000), 88, 229-279).
유사하게는, raf 키나아제의 억제 (안티센스 올리고데옥시뉴클레오티드에 의함) 는 생체외 및 생체내에서 다양한 인간 종양형의 성장의 억제와 연관되어 있다 (Monia 등, Nat. Med. 1996, 2, 668-75; Geiger 등 (1997), Clin. Cancer Res. 3(7): 1179-85; Lau 등 (2002), Antisense Nucl. Acid. Drug Dev. 12(1): 11-20; McPhillips 등 (2001), Br. J. Cancer 85(11): 1753-8).
Raf 세린- 및 트레오닌-특이적 단백질 키나아제는 다양한 세포계에서 세포 성장을 자극하는 세포질액성 효소이다 (Rapp, U.R., 등 (1988) The oncogene handbook; T. Curran, E.P. Reddy, 및 A. Skalka (ed.) Elsevier Science Publishers; The Netherlands, pp. 213-253; Rapp, U.R., 등 (1988) Cold Spring Harbor Sym. Quant. Biol. 53:173-184; Rapp, U.R., 등 (1990) Inv Curr. Top. Microbiol. Amunol. Potter 및 Melchers (eds), Berlin, Springer-Verlag 166:129-139).
이러한 동질효소는 다음을 특징으로 한다:
c-Raf (또한 Raf-1, c-raf-1 또는 c-raf1 로 칭함.) (Bonner, T.I., 등 (1986) Nucleic Acids Res. 14:1009-1015). A-Raf (Beck, T.W., 등 (1987) Nucleic Acids Res. 15:595-609), 및 B-Raf (Qkawa, S., 등 (1998) Mol. Cell. Biol. 8:2651-2654; Sithanandam, G. 등 (1990) Oncogene:1775).
이러한 효소들은 다양한 조직에서 그들의 발현을 달리한다. Raf-1 은 조사한 모든 기관 및 모든 세포주에서 발현되고, A- 및 B-Raf 는 각각 비뇨기 및 뇌조직에서 발현된다 (Storm, S.M. (1990) Oncogene 5:345-351).
Raf 유전자는 제1-종양유전자이다: 이들은 특이적으로 변형된 형태로 발현될 때 세포의 악성 변형을 개시시킬 수 있다. 종양유전자성 활성화를 유도하는 유전자의 변화는 단백질의 N-말단 네가티브 조절 영역을 제거 또는 방해함으로써 구조적으로 활성인 단백질 키나아제를 생성한다 (Heidecker, G., 등 (1990) Mol. Cell. Biol. 10:2503-2512; Rapp, U.R., 등 (1987) Oncogenes and cancer S. A. Aaronson, J. Bishop, T. Sugimura, M. Terada, K. Toyoshima, 및 P. K. Vogt (ed). Japan Scientific Press, Tokyo). 대장균 발현 벡터로 제조된, 종양유전자적으로 활성화되어 있지만 야생형은 아닌 Raf-단백질의 NIH 3T3 세포로의 현미주사는 형태상의 변형을 일으키고 DNA 합성을 자극시킨다 (Rapp, U.R., 등 (1987) Oncogenes and cancer; S. A. Aaronson, J. Bishop, T. Sugimura, M. Terada, K. Toyoshima, 및 P. K. Vogt (ed.) Japan Scientific Press, Tokyo; Smith, M, R., 등 (1990) Mol. Cell. Biol. 10:3828-3833). B-Raf 의 변이체의 활성화는 광범위한 인간암, 예를 들어, 결장, 난소, 흑색종 및 육종에서 확인된다 (Davies, H., 등 (2002), Nature 417 949-945. Published online June 9, 2002, 10.1038/natureOO766). 우세한 변이체는 키나아제 활성화 영역 (V599E) 의 단일 인-모방 치환체로, 이는 구조 키나아제 활성 및 NIH3T3 세포의 변형을 유도한다.
따라서, 활성화 Raf-1 은 세포 성장의 세포내 활성체이다. 분열촉진물질 신호 변환의 아래방향 작동체 후보자 중 Raf-1 단백질 세린 키나아제는, Raf 종양유전자가 세포성 변이 (ras 복귀돌연변이체 세포) 또는 항-ras 항체의 현미주사에 기인한 한 블록의 세포성 ras 활성으로부터 발생한 성장 저지를 겪는다 (Rapp, U.R., 등 (1988) The Oncogene Handbook, T. Curran, E.P. Reddy, 및 A. Skalka (ed.), Elsevier Science Publishers; The Netherlands, pp. 213-253; Smith, M.R., 등 (1986) Nature (London) 320:540-543).
c-Raf 작용은 다양한 막-경계 종양유전자에 의한 변형 및 혈청에 포함된 분열촉진물질에 의한 성장 자극에 요구된다 (Smith, M.R. 등 (1986) Nature (London) 320:540-543). Raf-1 단백질 세린 키나아제 활성은 포스포릴화를 통한 분열촉진물질에 의해 조절되고 (Morrison, D.K., 등 (1989) Cell 58:648-657), 이것은 또한 하위 세포성 분포에 영향을 준다 (Olah, Z., 등 (1991) Exp. Brain Res. 84:403; Rapp, U.R., 등 (1988) Cold Spring Harbor Sym. Quant. Biol. 53:173-184). Raf-1 활성화 성장 인자로는 혈소판-유도 성장 인자 (PDGF) (Morrison, D.K., 등 (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:8855-8859), 콜로니-자극 인자 (Baccarini, M., 등 (1990) EMBO J. 9:3649-3657), 인슐린 (Blackshear, P.J., 등 (1990) J. Biol. Chem. 265:12115-12118), 상피 성장 인자 (EGF) (Morrison, R.K., 등 (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:8855-8859), 인터류킨 2 (Turner, B.C., 등 (1991) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88:1227), 및 인터류킨 3 및 과립구대식세포 콜로니-자극 인자 (Carroll, M.P., 등 (1990) J. Biol. Chem. 265:19812-19817) 이 포함된다.
세포의 분열촉진물질 치료시, 일시적으로 활성화된 Raf-1 단백질 세린 키나아제는 핵 주위 영역 및 핵으로 이동한다 (Olah, Z., 등 (1991) Exp. Brain Res. 84:403; Rapp, U.R., 등 (1988) Cold Spring Habor Sym. Quant. Biol. 53:173-184). 활성화된 Raf 를 포함하는 세포는 그들의 유전자 발현 패턴을 바꾸고 (Heidecker, G., 등 (1989) Genes and signal transduction in multistage carcinogenesis, N. Colburn (ed.), Marcel Dekker, Inc., New York, pp. 339-374), Raf 종양유전자는 일시적 트랜스펙션 시험에서 Ap-I/PEA3-의존성 프로모터로부터 전사를 활성화시킨다 (Jamal, S., 등 (1990) Science 344:463-466; Kaibuchi, K., 등 (1989) J. Biol. Chem. 264:20855-20858; Wasylyk, C., 등 (1989) Mol. Cell. Biol. 9:2247-2250).
세포외 분열촉진물질에 의한 Raf-1 활성화에 있어서 적어도 두 가지의 독립적인 경로가 있다: 첫째) 단백질 키나아제 C (KC) 를 수반하는 것 및 둘째) 단백질 티로신 키나아제에 의해 개시되는 것 (Blackshear, P.J., 등 (1990) J. Biol. Chem. 265:12131-12134; Kovacina, K.S., 등 (1990) J. Biol. Chem. 265:12115-12118; Morrison, D.K., 등 (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:8855-8859; Siegel, J.N., 등 (1990) J. Biol. Chem. 265:18472-18480; Turner, B.C., 등 (1991) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88:1227). 각각의 경우, 활성화는 Raf-1 단백질 포스포릴화를 수반한다. Raf-1 포스포릴화는 자가포스포릴화에 의해 증폭된 키나아제 케스케이드의 결과일 수 있거나 디아실글리세롤에 의한 PKC 활성화와 유사한, Raf-1 조절 영역에 추정적 활성화 리간드를 결합시킴으로써 개시되는 자가포스포릴화에 의해 전적으로 야기될 수 있다 (Nishizuka, Y. (1986) Science 233:305-312).
혈관신생의 과정은 기존의 맥관구조로부터의 신규 혈관, 일반적으로 모세혈관의 발생이다. 혈관신생은 (i) 내피 세포의 활성화; (ⅱ) 혈관 투과성 증가; (ⅲ) 이어서 최하부 막의 용해 및 혈장 성분의 분출에 의한 일시적 피브린 겔 세포외 매트릭스 형성의 유도; (ⅳ) 내피 세포의 증식 및 동원; (ⅴ) 동원된 내피 세포를 재편성하여 작용성 모세혈관 형성; (ⅵ) 모세혈관 회로 형성; 및 (ⅶ) 최하부 막의 침탁 및 혈관근처 세포를 새로 형성된 혈관에 보충시키는 것을 수반하는 것으로서 정의된다.
정상적 혈관신생은 조직 성장 도중에, 성숙기를 통한 배아의 발생으로부터 활성화된 후, 성인기 동안 상대적인 휴지기에 들어간다.
정상적인 혈관신생은 또한 상처 치료 도중 및 여성 생식 주기의 특정 단계에서 활성화된다. 부적절한 또는 병리학적 혈관신생은 다양한 망막증; 국소빈혈성 질환; 아테롬성동맥경화증; 만성 염증성 장애; 류머티스성 관절염, 및 암을 포함하는 다수의 질환 상태와 연관되어 있다. 질환 상태에서의 혈관신생의 역할은 예를 들어 [Fan 등 Trends in Pharmacol Sci. 16:54 66; Shawver 등, DOT Vol. 2, No. 2 February 1997; Folkmann, 1995, Nature Medicine 1:27-31] 에서 논의되었다.
암에서 고형 종양의 성장은 혈관신생 의존성이라고 나타나 있다 (참고: Folkmann, J., J. Nat'l. Cancer Inst., 1990, 82, 4-6). 결과적으로는, 혈관신생 전의 경로의 표적화는, 넓게 추구되어 거대하면서 미처 접하지 못한 의학적 요구가 있는 영역에 신규 치료법을 제공하는 전략이다.
Raf 는 혈관신생 과정과 관련있다. 내피 성장 인자 (예를 들어, 혈관 내피 성장 인자 VEGF 또는 염기성 섬유아세포 성장 인자 bFGF)) 는 수용체 티로신 키나아제 (e.g. VEGFR-2) 및 Ras/Raf/Mek/Erk 키나아제 케스케이드를 통한 신호를 활성화시키고 내피 세포를 세포자멸사로부터 보호한다 (Alavi 등 (2003), Science 301, 94-96; Hood, J.D. 등 (2002), Science 296, 2404; Mikula, M. 등 (2001), EMBO J. 20, 1952; Hauser, M. 등 (2001), EMBO J. 20, 1940; Wojnowski 등 (1997), Nature Genet. 16, 293). VEGF 에 의한 VEGFR-2 의 활성화는 종양 혈관신생을 개시하는 신호 변환 경로에서 중요한 단계이다. VEGF 발현은 종양 세포의 요소일 수 있고, 또한 특정 자극에 반응하여 상향조절될 수 있다. 한가지 이러한 자극이 저산소증이고, 이 때 VEGF 발현은 종양 및 연관된 숙주 조직 둘 다에서 상향조절된다. VEGF 리간드는 VEGFR-2 의 세포외 VEGF 결합 부위와 결합시킴으로써 VEGFR-2 를 활성화시킨다. 이는 VEGFR 의 수용체 2량체화 및 VEGFR-2 의 세포내 키나아제 영역에서 티로신 잔기의 자가포스포릴화를 유도한다. 키나아제 영역은 포스페이트를 ATP 로부터 티로신 잔기로 이동시켜 궁극적으로는 혈관신생의 개시를 유도하는 VEGFR-2 의 아래방향 신호전달 단백질에 대한 결합 부위를 제공하는 작용을 한다 (McMahon, G., The Oncologist, Vol. 5, No. 90001, 3-10, April 2000).
Braf 유전자를 표적 붕괴시킨 쥐는 발생 도중 혈관 부족으로 죽는다 (Wojnowski, L. 등, 1997, Nature genetics 16, page 293-296). 이러한 쥐는 혈관계의 형성 및 혈관신생, 예를 들어 확장된 혈관의 부족 및 분화된 내피 세포의 증가한 세포자멸사를 나타낸다.
신호 변환 경로의 확인 및 기타 신호전달 경로와의 교신의 측정에 있어서, 적합한 모델 또는 모델계, 예를 들어 세포 배양 모델 (예를 들어 Khwaja 등, EMBO, 1997, 16, 2783-93) 및 유전자도입 동물 모델 (예를 들어 White 등, Oncogene, 2001, 20, 7064-7072) 은 다수의 과학자들에 의해 발생되었다. 신호 변환 케스케이드에서 특정 단계의 조사에 있어서, 방해 화합물을 신호 변조에 사용할 수 있다 (예를 들어 Stephens 등, Biochemical J., 2000, 351, 95-105). 본 발명에 따른 화합물은 또한 동물 및/또는 세포 배양 모델 또는 본원에 걸쳐 나열되어 있는 임의의 임상적 장애에서 키나아제 의존성 신호 변환 경로의 조사용 반응물로서 유용할 수 있다.
키나아제 활성의 측정은 당업자에게 실행가능한 잘 공지되어 있는 기술이다. 기질, 예를 들어 히스톤 (예를 들어 Alessi 등, FEBS Lett. 1996, 399, 3, page 333-8) 또는 미엘린 염기성 단백질로의 키나아제 활성 측정에 있어서의 일반적 시험 체계는 문헌에 잘 기술되어 있다 (예를 들어 Campos-Gonzalez, R. 및 Glenney, Jr., J.R. 1992 J. Biol. Chem. 267, Page 14535).
키나아제 억제제의 확인에 있어서, 다양한 분석 시스템이 가능하다 (예를 들어 Walters 등, Nature Drug Discovery 2003, 2; page 259-266 참고). 예를 들어, 신틸레이션 근접 분석법 (예를 들어 Sorg 등, J. of. Biomolecular Screening, 2002, 7, 11-19) 또는 플래쉬플레이트 (flashplate) 분석법에서, 기질로서의 단백질 또는 펩티드의 □ATP 와의 방사성 포스포릴화를 측정할 수 있다. 억제 화합물의 존재 하에, 신호나 감소하는 방사성 신호는 검출불가능하다. 또한 균질 시간-해상형 형광 공명 에너지 전이 (HTR-FRET), 및 형광 편광 (FP) 기술이 분석 방법에 유용하다 (예를 들어, Sills 등, J. of Biomolecular Screening, 2002, 191-214).
기타 비-방사성 ELISA 기재 분석 방법은 특정 인-항체 (AB) 를 사용한다. 인-AB 는 포스포릴화 기질에만 결합한다. 이 결합은 예를 들어 화학발광에 의해 측정한, 2차 퍼옥시다제 공액 항체로 검출가능하다 (예를 들어, Ross 등, Biochem. J., 2002, 366, 977-981).
본 발명은 일반적으로 메틸렌 우레아 유도체로서 기술되는 화합물을 제공하고, 여기에는 아릴 및/또는 헤테로아릴 유도체 둘 다 포함되고 이것은 바람직하게는 키나아제 억제제, 더욱 바람직하게는 효소 raf 키나아제의 억제제이다. 효소가 p21ras 의 아래방향 작동체이기 때문에, 억제제는 인간 또는 가축용 약학적 조성물에 유용하고, 여기서 raf 키나아제 경로의 억제는 예를 들어 raf 키나아제에 의해 매개되는 종양 및/또는 암세포종의 치료에서 나타난다. 특히, 본 화합물은 인간 또는 동물 고형 암, 예를 들어, 쥐 암의 치료에 유용하고, 이는 이러한 암의 진행이 ras 단백질 신호 변환 케스케이드 의존성이므로, 케스케이드의 방해에 의한, 즉 raf 키나아제 억제에 의한 치료가 쉽기 때문이다. 따라서, 화학식 I 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 raf 키나아제 경로에 의해 매개되는 질환, 특히 고형 암을 포함하는 암, 예컨대 예를 들어 암종 (예를 들어 폐, 췌장, 갑상선, 방광 또는 결장), 골수성 장애 (예를 들어, 골수성 백혈병) 또는 선종 (예를 들어 융모 결장 선종), 병리학적 혈관신생 및 전이성 세포 이주의 치료를 위해 투여된다. 또한 본 화합물은 상보성 활성화 의존성 만성 염증 (Niculescu 등 (2002) Immunol. Res., 24:191-199) 및 HIV-1 (인간 면역결핍성 바이러스 1형) 유발 면역결핍성 (Popik 등 (1998) J Virol, 72: 6406-6413) 및 감염 질환, 인플루엔자 A 바이러스 (Pleschka, S. 등 (2001), Nat. Cell. Biol, 3(3):301-5) 및 헬리코박터 파이로리 감염 (Wessler, S. 등 (2002), FASEB J., 16(3): 417-9) 의 치료에 유용하다.
따라서, 본 발명의 주제는 화학식 I 의 메틸렌 우레아 유도체, 및 이의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물, 염 및 입체이성체 (이의 모든 비의 혼합물을 포함) 이고, 더욱 바람직하게는 이의 염 및/또는 용매화물이고, 특히 바람직하게는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물이다:
A-D-B (I)
[식 중,
D 는 A 및 B 에, 바람직하게는 N-메틸렌 부분의 탄소 원자를 통해 한 개의 결합 파트너에 그리고 N'-질소 원자를 통해 나머지 하나의 결합 파트너에 직접 결합되어 있는 2가 메틸렌 우레아 부분이고, 여기서 N-메틸렌 부분의 탄소 원자는 비치환되거나 하나 이상의 치환기로 치환되고, 여기서 상기 치환기는 바람직하게는 알킬, 알킬렌, 할로겐, 할로알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬렌, 헤테로시클릴, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 히드록시, 알콕시, 할로알콕시, 아르알콕시, 아릴옥시, 메르캅토, 알킬술파닐, 할로알킬술파닐, 아릴술파닐, 헤테로아릴술파닐, 알킬술페닐, 할로알킬술페닐, 아릴술페닐, 헤테로아릴술페닐, 알킬술포닐, 할로알킬술포닐, 아릴술포닐, 헤테로아릴술포닐, 카르복시, 시아노, 시아노알킬, 아미노술포닐, 아실, 아실옥시, 카르바모일, 아로일, 헤테로아릴, 헤테로아로일옥시, 비치환 아미노기 및 치환 아미노기로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 메틸렌 우레아 부분의 카르보닐기는 바람직하게는 C=S, C=NR5, C=C(R5)-N02, C=C(R5)-CN 또는 C=C(CN)2 기로 유도될 수 있고,
A 는 화학식: -L-(M-L')α (식 중, D 에 직접 결합되어 있는 L 은 바람직하게는 아릴, 헤테로아릴, 아릴렌 및 헤테로아릴렌으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 5, 6 또는 7 원 시클릭 구조이고, L' 는 바람직하게는 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 시클로알킬 및 헤테로시클릴로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 5 원 이상의 임의 치환 시클릭 부분을 포함하고, M 은 결합, 또는 한 개 이상의 원자를 가지는 연결기이고, α 는 1-4 의 정수이고; L 및 L' 의 각각의 시클릭 구조는 질소, 산소 및 황으로 이루어지는 군 중 0-4 개의 원을 포함하고, 여기서 L' 는 바람직하게는 -SOβRx, -C(O)Rx 및 -C(NRy)Rz 로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨) 의 탄소 원자가 40 개 이하인 비치환 또는 바람직하게는 치환 부분이고,
B 는 질소, 산소 및 황으로 이루어지는 군 중 0-4 개의 원을 포함하는 D 에 직접 결합된, 하나 이상의 5-, 6-, 또는 7-원 시클릭 구조, 바람직하게는 5- 또는 6-원 시클릭 구조를 포함하는, 탄소 원자가 30 개 이하, 바람직하게는 탄소 원자가 20 개 이하인 치환 또는 비치환 트리시클릭 이하의 아릴 또는 헤테로아릴 부분이고, 여기서 D 에 직접 결합되어 있는 상기 시클릭 구조는 바람직하게는 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고, Ry 는 수소, 또는 탄소 원자가 24 개 이하인 탄소 기재 부분 (N, S 및 O 로부터 선택되는 헤테로원자를 임의 포함하고 퍼할로 이하로 임의 할로치환됨) 이고,
Rz 는 수소, 또는 탄소 원자가 30 개 이하인 탄소 기재 부분 (N, S 및 O 로부터 선택되는 헤테로원자를 임의 포함하고 할로겐, 히드록시 및 탄소 원자가 24 개 이하인 탄소 기재 치환기 (N, S 및 O 로부터 선택되는 헤테로원자를 임의 포함하고 할로겐으로 임의 치환됨) 로 임의 치환됨) 이고;
Rx 는 Rz 또는 NRaRb 이고, 여기서 Ra 및 Rb 는 다음과 같다:
a) 독립적으로는 수소, 탄소 원자가 30 개 이하인 탄소 기재 부분 (N, S 및 0 로부터 선택되는 헤테로원자를 임의 포함하고 할로겐, 히드록시 및 탄소 원자가 24 개 이하인 탄소 기재 치환기 (N, S 및 O 로부터 선택되는 헤테로원자를 임의 포함하고 할로겐으로 임의 치환됨) 이고, 또는
-OSi(Rf)3 (식 중, Rf 는 수소 또는 탄소 원자가 24 개 이하인 탄소 기재 부분 (N, S 및 O 로부터 선택되는 헤테로원자를 임의 포함하고 할로겐, 히드록시 및 탄소 원자가 24 개 이하인 탄소 기재 치환기 (N, S 및 O 로부터 선택되는 헤테로원자를 임의 포함하고 할로겐으로 임의 치환됨) 으로 임의 치환됨);
또는
b) Ra 및 Rb 는 함께 N, S 및 O 로부터 선택되는 헤테로원자가 1-3 개인 5-7 원 헤테로시클릭 구조, 또는 N, S 및 O 로부터 선택되는 헤테로원자가 1-3 개인 치환 5-7 원 헤테로시클릭 구조 (할로겐, 히드록시 또는 탄소 원자가 24 개 이하인 탄소 기재 치환기 (N, S 및 O 로부터 선택되는 헤테로원자를 임의 포함하고 할로겐으로 임의 치환됨) 로 임의 치환됨) 를 형성함; 또는
c) Ra 또는 Rb 중 하나는 L 부분에 결합하여 5 원 이상의 시클릭 구조를 형성하는, -C(O)-, C1-C5 2가 알킬렌기 또는 치환 C1-C5 2가 알킬렌기이고, 여기서 치환 C1-C5 2가 알킬렌기의 치환기는 할로겐, 히드록시, 및 탄소 원자가 24 개 이하인 탄소 기재 치환기 (N, S 및 O 로부터 선택되는 헤테로원자를 임의 포함하고 할로겐으로 임의 치환됨) 로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
여기서 B 는 치환되고, L 은 치환되고, 또는 L' 는 추가적으로 치환되고, 치환기들은 퍼할로 이하의 할로겐 및 Wγ (식 중, γ 는 0-3 임) 로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
여기서 각각의 W 는 독립적으로는 -CN, -CO2R, -C(O)NR5R5, -C(O)-R5, -NO2, -OR5, -SR5, -NR5R5, -NR5C(O)OR5, -NR5C(O)R5, -Q-Ar, 및 탄소 원자가 24 개 이하인 탄소 기재 부분 (N, S 및 O 로부터 선택되는 헤테로원자를 임의 포함하고 -CN, -CO2R, -C(O)NR5R5, -C(O)-R5, -NO2, -OR5, -SR5, -NR5R5, -NR5C(O)OR5, -NR5C(O)R5 및 퍼할로 이하의 할로겐으로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨) 으로 이루어지는 군으로부터 선택되고; 단, 각각의 R5 는 독립적으로는 H 또는 탄소 원자가 24 개 이하인 탄소 기재 부분 (N, S 및 O 로부터 선택되는 헤테로원자를 임의 포함하고 할로겐으로 임의 치환됨) 으로부터 선택되고, 여기서 Q 는 -O-, -S-, -N(R5)-, -(CH2)β, -C(O)-, -CH(OH)-, -(CH2)β-, -(CH2)βS-, -(CH2)βN(R5)-, -0(CH2)β-CHHal-, -CHal2-, -S-(CH2)- 및 -N(R5)(CH2)β- 이고, 여기서 β = 1-3 이고, Hal 은 할로겐이고;
Ar 은 질소, 산소 및 황으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 0-2 개의 원을 포함하는 5- 또는 6-원 방향족 구조이고, 이것은 퍼할로 이하의 할로겐으로 임의 치환되고, Zδ1 로 임의 치환되고, 여기서 δ1 은 0 내지 3 이고 각각의 Z 는 독립적으로는 -CN, -CO2R5, -C(O)NR5R5, -C(O)-R5, -NO2, -OR5, -SR5, -NR5R5, -NR5C(O)OR5, -NR5C(O)R5 및 탄소 원자가 24 개 이하인 탄소 기재 부분 (N, A 및 O 로부터 선택되는 헤테로원자를 임의 포함하고 -CN, -CO2R5, -C(O)NR5R5, -C(O)-R5, -NO2, -OR5, -SR5, -NR5R5, -NR5C(O)OR5, -NR5C(O)R5 로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환됨) 으로 이루어지는 군으로부터 선택되고, R5 는 상기 정의한 바와 같음].
더욱 바람직하게는, 화학식 I 의 화합물에서,
Ry 는 수소, C1-10 알킬, C1-10 알콕시, 헤테로원자가 0-3 개인 C3-10 시클로알킬, C2-10 알케닐, C1-10 알케노일, C6-12 아릴, N, S 및 O 로부터 선택되는 헤테로원자가 1-3 개인 C3-12 헤타릴, C7-24 아르알킬, C7-24 알크아릴, 치환 C1-10 알킬, 치환 C1-10 알콕시, N, S 및 O 로부터 선택되는 헤테로원자가 0-3 개인 치환 C3-10 시클로알킬, 치환 C6-C14 아릴, N, S 및 O 로부터 선택되는 헤테로원자가 1-3 개인 치환 C3-12 헤타릴, 치환 C7-24 알크아릴 또는 치환 C7-24 아르알킬이고, 여기서 Ry 는 치환기이고, 이는 퍼할로 이하의 할로겐으로 치환되고,
Rz 는 수소, C1-10 알킬, C1-10 알콕시, 헤테로원자가 0-3 개인 C3-10 시클로알킬, C2-10 알케닐, C1-10 알케노일, C6-12 아릴, S, N 및 O 로부터 선택되는 헤테로원자가 1-3 개인 C3-C12 헤타릴, C7-24 알크아릴, C7-24 아르알킬, S, N 및 O 로부터 선택되는 헤테로원자가 0-3 개인 치환 C3-C10 시클로알킬, S, N 및 O 로부터 선택되는 헤테로원자가 1-3 개인 치환 C3-12 헤타릴, 치환 C7-24 알크아릴 또는 치환 C7-C24 아르알킬이고, 여기서 Rz 는 치환기이고, 이는 퍼할로 이하의 할로겐, 히드록시, C1-10 알킬, N, S 및 O 로부터 선택되는 헤테로원자가 0-3 개인 C3-12 시클로알킬, N, S 및 O 로부터 선택되는 헤테로원자가 1-3 개인 치환 C3-C12 헤타릴, C1-10 알콕시, C6-12 아릴, 퍼할로알킬 이하의 C1-6 할로치환알킬, 퍼할로아릴 이하의 C6-C12 할로치환아릴, N, S 및 O 로부터 선택되는 헤테로원자가 0-3 개인 퍼할로시클로알킬 이하의 C3-C12 할로치환시클로알킬, O, N 및 S 로부터 선택되는 헤테로원자가 1-3 개인 퍼할로헤테로아릴 이하의 할로치환 C3-C12 헤타릴, 퍼할로아르알킬 이하의 할로치환 C7-24 아르알킬, 퍼할로알크아릴 이하의 할로치환 C7-C24 알크아릴, 및 -C(O)Rg 로 치환되고,
Ra 및 Rb 는
a) 독립적으로는 수소, 탄소 기재 부분 (C1-C10 알킬, C1-C10 알콕시, C3-10 시클로알킬, C2-10 알케닐, C1-10 알케노일, C6-12 아릴, O, N 및 S 로부터 선택되는 헤테로원자가 1-3 개인 C3-12 헤타릴, N, S 및 0 로부터 선택되는 헤테로원자가 0-3 개인 C3-12 시클로알킬, C7-24 아르알킬, C7-C24 알크아릴, 치환 C1-10 알킬, 치환 C1-10 알콕시, N, S 및 0 로부터 선택되는 헤테로원자가 0-3 개인 치환 C3-10 시클로알킬, 치환 C6-12 아릴, N, S 및 0 로부터 선택되는 헤테로원자가 1-3 개인 치환 C3-12 헤타릴, 치환 C7-24 아르알킬, 치환 C7-24 알크아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서 Ra 및 Rb 는 치환기이고, 이들은 퍼할로 이하의 할로겐, 히드록시, C1-10 알킬, 0, S 및 N 으로부터 선택되는 헤테로원자가 0-3 개인 C3-12 시클로알킬, N, S 및 O 로부터 선택되는 헤테로원자가 1-3 개인 C3-12 헤타릴, C1-10 알콕시, C6-12 아릴, 퍼할로 알킬 이하의 C1-6 할로 치환 알킬, 퍼할로 아릴 이하의 C6-C12 할로 치환 아릴, N, S 및 O 로부터 선택되는 헤테로원자가 0-3 개인, 퍼할로 시클로알킬 이하의 C3-C12 할로 치환 시클로알킬, 퍼할로 헤테로아릴 이하의 할로 치환 C3-C12 헤타릴, 퍼할로 아르알킬 이하의 할로 치환 C7-C24 아르알킬, 퍼할로 알크아릴 이하의 할로 치환 C7-C24 알크아릴, 및 -C(O)Rg 로 치환됨); 또는
-OSi(Rf)3 (식 중, Rf 는 수소, C1-C10 알킬, C1-C10 알콕시, C3-10 시클로알킬, C2-10 알케닐, C1-10 알케노일, C6-12 아릴, O, N 및 S 로부터 선택되는 헤테로원자가 1-3 개인 C3-12 헤타릴, N, S 및 0 로부터 선택되는 헤테로원자가 0-3 개인 C3-12 시클로알킬, C7-24 아르알킬, C7-24 알크아릴, 치환 C1-10 알킬, 치환 C1-10 알콕시, N, S 및 0 로부터 선택되는 헤테로원자가 0-3 개인 치환 C3-10 시클로알킬, 치환 C6-12 아릴, N, S 및 0 로부터 선택되는 헤테로원자가 1-3 개인 치환 C3-12 헤타릴, 치환 C7-24 아르알킬, 치환 C7-24 알크아릴이고, 여기서 Ra 및 Rb 는 치환기이고, 이들은 퍼할로 이하의 할로겐, 히드록시, C1-10 알킬, 0, S 및 N 으로부터 선택되는 헤테로원자가 0-3 개인 C3-12 시클로알킬, N, S 및 O 로부터 선택되는 헤테로원자가 1-3 개인 C3-12 헤타릴, C1-10 알콕시, C6-12 아릴, 퍼할로 알킬 이하의 C1-6 할로 치환 알킬, 퍼할로 아릴 이하의 C6-C12 할로 치환 아릴, N, S 및 O 로부터 선택되는 헤테로원자가 0-3 개인, 퍼할로 시클로알킬 이하의 C3-C12 할로 치환 시클로알킬, 퍼할로 헤테로아릴 이하의 할로 치환 C3-C12 헤타릴, 퍼할로 아르알킬 이하의 할로 치환 C7-C24 아르알킬, 퍼할로 알크아릴 이하의 할로 치환 C7-C24 알크아릴, 및 -C(O)Rg 로 치환됨) 이고,
또는
b) Ra 및 Rb 는 함께 N, S 및 O 로부터 선택되는 헤테로원자가 1-3 개인 5-7 원 헤테로시클릭 구조, 또는 N, S 및 O 로부터 선택되는 헤테로원자가 1-3 개인 치환 5-7 원 헤테로시클릭 구조 (치환기는 퍼할로 이하의 할로겐, 히드록시, C1-C10 알킬, C1-C10 알콕시, C3-10 시클로알킬, C2-10 알케닐, C1-10 알케노일, C6-12 아릴, O, N 및 S 로부터 선택되는 헤테로원자가 1-3 개인 C3-12 헤타릴, N, S 및 0 로부터 선택되는 헤테로원자가 0-3 개인 C3-12 시클로알킬, C7-24 아르알킬, C7-C24 알크아릴, 치환 C1-10 알킬, 치환 C1-10 알콕시, N, S 및 0 로부터 선택되는 헤테로원자가 0-3 개인 치환 C3-10 시클로알킬, 치환 C6-12 아릴, N, S 및 0 로부터 선택되는 헤테로원자가 1-3 개인 치환 C3-12 헤타릴, 치환 C7-24 아르알킬, 치환 C7-24 알크아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서 Ra 및 Rb 는 치환기이고, 이들은 퍼할로 이하의 할로겐, 히드록시, C1-10 알킬, 0, S 및 N 으로부터 선택되는 헤테로원자가 0-3 개인 C3-12 시클로알킬, N, S 및 O 로부터 선택되는 헤테로원자가 1-3 개인 C3-12 헤타릴, C1-10 알콕시, C6-12 아릴, 퍼할로 알킬 이하의 C1-6 할로 치환 알킬, 퍼할로 아릴 이하의 C6-C12 할로 치환 아릴, N, S 및 O 로부터 선택되는 헤테로원자가 0-3 개인, 퍼할로 시클로알킬 이하의 C3-C12 할로 치환 시클로알킬, 퍼할로 헤테로아릴 이하의 할로 치환 C3-C12 헤타릴, 퍼할로 아르알킬 이하의 할로 치환 C7-C24 아르알킬, 퍼할로 알크아릴 이하의 할로 치환 C7-C24 알크아릴, 및 -C(O)Rg 로 치환됨) 을 형성하고,
또는
c) Ra 또는 Rb 중 하나는 L 부분에 결합하여 5 원 이상의 시클릭 구조를 형성하는, -C(O)-, C1-C5 2가 알킬렌기 또는 치환 C1-C5 2가 알킬렌기이고, 여기서 치환 C1-C5 2가 알킬렌기의 치환기는 할로겐, 히드록시, C1-10 알킬, S 및 N 으로부터 선택되는 헤테로원자가 0-3 개인 C3-12 시클로알킬, N, S 및 O 로부터 선택되는 헤테로원자가 1-3 개인 C3-12 헤타릴, C1-10 알콕시, C6-12 아릴, C7-C24 알크아릴, C7-C24 아르알킬, 퍼할로 알킬 이하의 C1-6 할로 치환 알킬, 퍼할로 아릴 이하의 C6-C12 할로 치환 아릴, N, S 및 O 로부터 선택되는 헤테로원자가 0-3 개인 퍼할로 시클로알킬 이하의 C3-C12 할로 치환 시클로알킬, 퍼할로 헤타릴 이하의 할로 치환 C3-C12 헤타릴, 퍼할로 아르알킬 이하의 할로 치환 C7-C24 아르알킬, 퍼할로 알크아릴 이하의 할로 치환 C7-C24 알크아릴, 및 -C(O)Rg 로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
여기서 Rg 는 C1-10 알킬; -CN, -CO2Rd, -ORd,-SRd, -NO2, -C(O)Re, -NRdRe, -NRdC(O)ORe 및 -NRd(CO)Re 이고, Rd 및 Re 는 독립적으로 수소, C1-10 알킬, C1-10 알콕시, O, N 및 S 로부터 선택되는 헤테로원자가 0-3 개인 C3-10 시클로알킬, C6-12 아릴, O, N 및 S 로부터 선택되는 헤테로원자가 1-3 개인 C3-C12 헤타릴 및 C7-C24 아르알킬, C7-C24 알크아릴, 퍼할로 이하 치환 C1-C10 알킬, O, N 및 S 로부터 선택되는 헤테로원자가 0-3 개인 퍼할로 이하 치환 C3-C10 시클로알킬, 퍼할로 이하 치환 C6-C14 아릴, O, N 및 S 로부터 선택되는 헤테로원자가 1-3 개인 퍼할로 이하 치환 C3-C12 헤타릴, 퍼할로 알크아릴 이하 할로 치환 C7-C24 알크아릴, 및 퍼할로 이하 치환 C7-C24 아르알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
W 는 독립적으로는 -CN, -CO2R5, -C(O)NR5R5, -C(O)-R5, -NO2, -OR5, -SR5, -NR5R5, -NR5C(O)OR5, -NR5C(O)R5, C1-C10 알킬, C1-C10 알콕시, C2-C10 알케닐, C1-C10 알케노일, O, S 및 N 으로부터 선택되는 헤테로원자가 0-3 개인 C3-C10 시클로알킬, C6-C14 아릴, C7-C24 알크아릴, C7-C24 아르알킬, O, N 및 S 로부터 선택되는 헤테로원자가 1-3 개인 C3-C12 헤타릴, O, N 및 S 로부터 선택되는 헤테로원자가 1-3 개인 C4-C23 알크헤테로아릴, 치환 C1-C10 알킬, 치환 C1-C10 알콕시, 치환 C2-C10 알케닐, 치환 C1-C10 알케노일, O, N 및 S 로부터 선택되는 헤테로원자가 0-3 개인 치환 C3-C10 시클로알킬, 치환 C6-C12 아릴, O, N 및 S 로부터 선택되는 헤테로원자가 1-3 개인 치환 C3-C12 헤타릴, 치환 C7-C24 아르알킬, 치환 C7-C24 알크아릴, O, N 및 S 로부터 선택되는 헤테로원자가 1-3 개인 치환 C4-C23 알크헤테로아릴, 및 -Q-Ar 로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
R5 는 독립적으로는 H, C1-C10 알킬, C1-C10 알콕시, C2-C10 알케닐, C1-C10 알케노일, O, C 및 N 으로부터 선택되는 헤테로원자가 0-3 개인 C3-C10 시클로알킬, C6-C14 아릴, O, N 및 S 로부터 선택되는 헤테로원자가 1-3 개인 C3-C13 헤타릴, C7-C24 알크아릴, C7-C24 아르알킬, O, N 및 S 로부터 선택되는 헤테로원자가 1-3 개인 C4-C23 알크헤테로아릴, 퍼-할로 이하 치환 C1-C10 알킬, O, N 및 S 로부터 선택되는 헤테로원자가 0-3 개인 퍼-할로 이하 치환 C3-C10 시클로알킬, 퍼-할로 이하 치환 C6-C14 아릴, O, N 및 S 로부터 선택되는 헤테로원자가 1-3 개인 퍼-할로 이하 치환 C3-C13 헤타릴, 퍼-할로 이하 치환 C7-C24 아르알킬, 퍼-할로 이하 치환 C7-C24 알크아릴, 및 퍼-할로 이하 치환 C4-C23 알크헤테로아릴로부터 선택되고;
Z 각각은 독립적으로는 -CN, -CO2R5, -C(O)NR5R5, -C(O)-R5, -NO2, -OR5, -SR5, -NR5R5, -NR5C(O)OR5, -NR5C(O)R5, C1-C10 알킬, C1-C10 알콕시, C2-C10 알케닐, C1-C10 알케노일, O, S 및 N 으로부터 선택되는 헤테로원자가 0-3 개인 C3-C10 시클로알킬, C6-C14 아릴, C7-C24 알크아릴, C7-C24 아르알킬, O, N 및 S 로부터 선택되는 헤테로원자가 1-3 개인 C3-C12 헤테로아릴, O, N 및 S 로부터 선택되는 헤테로원자가 1-3 개인 C4-C23 알크헤테로아릴, 치환 C1-C10 알킬, 치환 C1-C10 알콕시, 치환 C2-C10 알케닐, 치환 C1-C10 알케노일, O, N 및 S 로부터 선택되는 헤테로원자가 0-3 개인 치환 C3-C10 시클로알킬, 치환 C6-C12 아릴, O, N 및 S 로부터 선택되는 헤테로원자가 1-3 개인 치환 C3-C12 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고; 여기서 Z 가 치환기인 경우, 하나 이상의 치환기는 -CN, -CO2R5, -C(O)NR5R5, -C(O)-R5, -NO2, -OR5, -SR5, -NR5R5, -NR5C(O)OR5, -NR5C(O)R5 로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
본 발명에 따르면, 각각의 M 은 서로 독립적으로 결합을 나타내거나 (CR5R5)h, 또는 (CHR5)h-Q-(CHR5)i 로 이루어지는 군으로부터 선택되는 연결기이고, 여기서
Q 는 0, S, N-R5, (CHal2)j, (0-CHR5)j, (CHR5-O)j, CR5=CR5, (0-CHR5CHR5)j, (CHR5CHR5-O)j, C=O, C=S, C=NR5, CH(OR5), C(OR5)(OR5), C(=O)O, OC(=O), OC(=O)O, C(=O)N(R5), N(R5)C(=O), OC(=O)N(R5), N(R5)C(=O)O, CH=N-O, CH=N-NR5, OC(O)NR5, NR5C(0)0, S=0, S02, S02NR5 및 NR5SO2 로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서
R5 는 각각의 경우 독립적으로 상기 제시한 의미, 바람직하게는 수소, 할로겐, 알킬, 아릴, 아르알킬로부터 선택되고,
h, i 는 서로 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6, 바람직하게는 0, 1, 2 또는 3 이고,
j 는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6, 바람직하게는 0, 1, 2 또는 3 이다.
더욱 바람직하게는, 각각의 M 은 서로 독립적으로는 결합을 나타내거나 -O-, -S-, -N(R5)-, -(CH2)β-, -C(O)-, -CH(OH)-, -(CH2)βO-, -(CH2)βS-, -(CH2)βN(R5)-, -O(CH2)β, -CHHal-, -CHal2-, -S-(CH2)β- 및 -N(R5)(CH2)β 로 이루어지는 군으로부터 선택되는 연결기이고, 여기서 β 는 1 내지 6 이고, 특히 바람직하게는 1 내지 3 이고, Hal 은 할로겐이고 R5 는 상기 정의한 바와 같다. 더욱 바람직하게는, 화학식 I 의 B 기는 치환 또는 비치환 6 원 아릴 부분 또는 6 원 헤테로아릴 부분이고, 상기 헤테로아릴 부분은 질소, 산소 및 황으로 이루어지는 헤테로아릴 원자의 군으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 원을 가지고, 단 헤테로아릴 부분의 중심은 탄소이다.
더욱 더 바람직하게는, 화학식 I 의 B 기는 하기이다:
a) 비치환 페닐기, 비치환 피리딜기, 비치환 피리미디닐, 페닐기 (할로겐 및 Wγ (여기서 W 및 γ 는 청구항 1 에서 정의한 바와 같음) 로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기로 치환됨), 피리미딜기 (할로겐 및 Wγ (여기서 W 및 γ 는 상기 정의한 바와 같음) 로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기로 치환됨), 또는 치환 피리딜기 (할로겐 및 Wγ (여기서 W 및 γ 는 상기 정의한 바와 같음) 로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기로 치환됨); 또는 치환 페닐기, 치환 피리미디닐기, 또는 치환 피리딜기 (-CN, 할로겐, C1-C10 알킬, C1-C10 알킬 알콕시, -OH, 퍼할로 이하 치환 C1-C10 알킬, 퍼할로 이하 치환 C1-C10 알콕시 또는 퍼할로 이하의 할로겐으로 치환된 페닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 1 내지 3 회 치환됨); 또는
b) 치환 페닐기, 치환 피리미디닐기, 또는 치환 피리딜기 (-CN, 할로겐, 알킬, 특히 C1-C4 알킬, 알콕시, 특히 C1-C4 알콕시, -OH, 퍼할로 이하 치환 알킬, 특히 퍼할로 이하 치환 C1-C4 알킬, 퍼할로 이하 치환 알콕시, 특히 퍼할로 이하 치환 C1-C4 알콕시 또는 퍼할로 이하의 할로겐으로 치환된 페닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 1 내지 3 회 치환됨).
화학식 I 에서, D 에 직접 결합되어 있는 L 기는 바람직하게는 치환 또는 비치환 6 원 아릴 부분, 또는 치환 또는 비치환 6 원 헤테로아릴부분이고, 여기서 상기 헤테로아릴 부분은 질소, 산소 및 황으로 이루어지는 헤테로원자 군으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 원을 가지고, 단 상기 헤테로아릴 부분의 중심은 탄소이고, 여기서 하나 이상의 치환기는 할로겐 및 Wγ (여기서 W 및 γ 는 상기 정의한 바와 같음) 로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
더욱 바람직하게는, L 기는 치환 페닐, 비치환 페닐, 치환 피리미디닐, 비치환 피리미디닐, 치환 피리딜 또는 비치환 피리딜기이다.
화학식 I 에서, L' 기는 바람직하게는 5 내지 6 원 아릴 부분 또는 헤테로아릴 부분을 포함하고, 여기서 상기 헤테로아릴 부분은 질소, 산소 및 황으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 원을 포함한다.
더욱 바람직하게는, L' 기는 페닐, 피리디닐 또는 피리미디닐이다.
본 발명에 따르면, 메틸렌 부분은 화학식 -CRR- 의 2가 라디칼이고, 여기서 R 및 R 은 서로 독립적으로는 수소, 또는 수소 이외의 적합한 치환기로부터 선택된다. 적합한 치환기들은 바람직하게는 알킬, 알킬렌, 할로겐, 할로알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬렌, 헤테로시클릴, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 히드록시, 알콕시, 할로알콕시, 아르알콕시, 아릴옥시, 메르캅토, 알킬술파닐, 할로알킬술파닐, 아릴술파닐, 헤테로아릴술파닐, 알킬술페닐, 할로알킬술페닐, 아릴술페닐, 헤테로아릴술페닐, 알킬술포닐, 할로알킬술포닐, 아릴술포닐, 헤테로아릴술포닐, 카르복시, 시아노, 시아노알킬, 아미노술포닐, 아실, 아실옥시, 카르바모일, 아로일, 헤테로아릴, 헤테로아로일옥시, 비치환 아미노기 및 치환 아미노기로 이루어지는 군으로부터 선택된다. R 및 R 모두가 수소인 메틸렌 부분을 또한 비치환 메틸렌 부분이라 칭한다. R 및/또는 R 이 수소가 아닌 메틸렌 부분을 치환 메틸렌 부분이라 칭한다.
따라서, 본 발명에 따른 메틸렌 우레아 부분은 우레아 부분의 질소 원자 중 하나가 메틸렌 부분으로 치환된 2가 라디칼이다. 바람직하게는, A 및 B 는 메틸렌 부분으로 치환되지 않은 우레아 부분의 질소 원자를 통해 생성된 메틸렌 우레아 부분에, 및 메틸렌 부분의 탄소 원자에 각각 결합된다.
메틸렌 우레아 부분의 질소 원자 중 하나 또는 둘 다의 수소 원자는, 바람직하게는 알킬, 알킬렌, 할로알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬렌, 헤테로시클릴, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 카르복시, 시아노알킬, 아실 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적합한 치환기로 치환될 수 있다. 바람직하게는, 메틸렌 우레아 부분의 두 질소 원자는 비치환이다. 이러한 관점에서, D 의 질소 원자 중 하나 또는 둘 다는, 서로 독립적으로, 임의로 탈양자화, 양자화 및/또는 쿼턴화(quarternized)될 수 있다. 생성된 이온 또는 염은 또한 본 발명의 주제이다.
따라서, 화학식 I 의 바람직한 화합물은 화학식 Ia 의 화합물, 및 이의 염 또는 용매화물이다:
A-NH-CO-NH-B Ia
[식 중, A 및 B 는 상기/하기 정의한 바와 같고, 여기서 화학식 Ia 의 카르보닐 부분은 상기/하기 기술한 바와 같이 유도될 수 있다]. 특히 바람직한 것은 카르보닐 부분이 유도되지 않은 화학식 Ia 의 화합물이다.
바람직하게는, A 또는 B 는 상기/하기 기술한 바와 같이 하나 이상의 치환기로 치환된다. 더욱 바람직하게는, A 및 B 각각은 상기/하기 기술한 바와 같이 하나 이상의 치환기로 치환된다. 더욱 더 바람직하게는, A 는 상기/하기 기술한 바와 같이 2 개 이상의 치환기로 치환된다.
바람직하게는, 본 발명의 주제는 본 발명에 따른 화합물의 광학적 활성체 또는 입체이성체, 예컨대 거울상이성체, 부분입체이성체, 및/또는 예를 들어, 입체화학적으로 균일한 화합물 또는 라세미체와 같은 모든 비의 이들의 혼합물이다. 바람직하게는, 본 발명의 추가의 주제는 본 발명에 따른 화합물의 용매화물 및 수화물이다. 바람직하게는, 본 발명의 추가의 주제는 본 발명에 따른 화합물의 약학적으로 허용가능한 유도체 또는 생리학적 작용성 유도체이다. 더욱 바람직하게는, 본 발명의 추가의 주제는 본 발명에 따른 화합물의 염, 특히 본 발명에 따른 화합물의 약학적으로 및/또는 생리학적으로 허용가능한 염이다.
본원에 사용된 바와 같이, "유효량" 이라는 용어는 예를 들어 연구원 또는 임상의학자에 의해 탐구되는 조직, 기관, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 도출할 약물 또는 약제의 양을 의미한다. 또한, "치료적 유효량" 이라는 용어는 이같은 양을 투여받지 못한 해당 대상체에 비하여, 질환, 장애, 또는 부작용의 치료, 치유, 예방, 또는 개선을 향상시키거나, 질환 또는 장애의 진전율을 감소시키는 임의의 양을 의미한다. 상기 용어는 그 안에 또한 정상적인 생리학적 작용을 강화시키기에 유효한 양을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, "알킬" 이라는 용어는 바람직하게는 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬술파닐, C1-C6 알킬술페닐, C1-C6 알킬술포닐, 옥소, 히드록시, 메르캅토, 알킬로 임의 치환된 아미노, 카르복시, 알킬로 임의 치환된 카르바모일, 알킬로 임의 치환된 아미노술포닐, 니트로, 시아노, 할로겐, 또는 C1-C6 퍼플루오로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기로 임의 치환되는 탄소 원자가 1 내지 12 개인 선형 또는 분지형 사슬 탄화수소를 칭하고, 다중 치환이 허용된다. 본원에 사용된 바와 같은 "알킬" 의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소펜틸 등이 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다.
본원에 사용된 바와 같이, "C1-C6 알킬" 이라는 용어는 바람직하게는 1 개 이상 6 개 이하의 탄소 원자를 포함하는 상기 정의한 바와 같은 알킬기를 칭한다. 본 발명에 유용한 분지형 또는 선형 사슬 "C1-C6 알킬" 기의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 이소부틸, n-부틸, t-부틸, n-펜틸 및 이소펜틸이 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다. 본원에 사용된 바와 같이, "알킬렌" 이라는 용어는 바람직하게는 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬술파닐, 저급 알킬술페닐, 저급 알킬술포닐, 옥소, 히드록시, 메르캅토, 알킬로 임의 치환된 아미노, 카르복시, 알킬로 임의 치환된 카르바모일, 알킬로 임의 치환된 아미노술포닐, 니트로, 시아노, 할로겐 및 저급 퍼플루오로알킬을 포함하는 군으로부터 선택되는 치환기로 임의 치환되는 탄소 원자가 1 내지 10 개인 선형 또는 분지형 사슬 2가 탄화수소 라디칼을 칭하고, 다중 치환이 허용된다. 본원에 사용된 바와 같은 "알킬렌" 의 예로는 메틸렌, 에틸렌, n-프로필렌, n-부틸렌 등이 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다.
본원에 사용된 바와 같이, "C1-C6 알킬렌" 이라는 용어는 바람직하게는 상기 정의한 바와 같이, 각각 1 개 이상 6 개 이하의 탄소 원자를 포함하는 알킬렌기를 칭한다. 본 발명에 유용한 "C1-C6 알킬렌" 기의 예로는 메틸렌, 에틸렌 및 n-프로필렌이 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다.
본원에 사용된 바와 같이, "할로겐" 또는 "hal" 이라는 용어는 바람직하게는 불소 (F), 염소 (Cl), 브롬 (Br) 또는 요오드 (I) 를 칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, "C1-C6 할로알킬" 이라는 용어는 바람직하게는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 1 개 이상 6 개 이하의 탄소 원자를 포함하는 상기 정의한 바와 같은 알킬기를 칭하고, 할로겐은 본원에 정의한 바와 같다. 본 발명에 유용한 분지형 또는 선형 사슬 "C1-C6 할로알킬" 기의 예로는 독립적으로는 하나 이상의 할로겐, 예를 들어, 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도로 치환된 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸 및 n-부틸이 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다.
본원에 사용된 바와 같이, "C3-C7 시클로알킬" 이라는 용어는 바람직하게는 탄소 원자가 3 내지 7 개인 부착할 수 있는 C1-C6 알킬 연결기를 임의 포함하는 비방향족 시클릭 탄화수소 고리를 칭한다. C1-C6 알킬기는 상기 정의한 바와 같다. "C3-C7 시클로알킬" 기의 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸이 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다. 본원에 사용된 바와 같은 "시클로알킬" 이라는 용어는 또한 바람직하게는 포화 헤테로시클릭기를 포함하고, 이는 바람직하게는 상기 정의한 바와 같은 시클로알킬기로부터 선택되고, 여기서 1 또는 2 개의 탄소 원자는 O, N 및 S 로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로원자로 대체된다.
본원에 사용된 바와 같이, "C3-C7 시클로알킬렌" 이라는 용어는 바람직하게는 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬술파닐, 저급 알킬술페닐, 저급 알킬술포닐, 옥소, 히드록시, 메르캅토, 알킬로 임의 치환된 아미노, 카르복시, 알킬로 임의 치환된 카르바모일, 알킬로 임의 치환된 아미노술포닐, 니트로, 시아노, 할로겐, 저급 퍼플루오로알킬을 포함하는 군으로부터 선택되는 치환기로 임의 치환되는 탄소 원자가 3 내지 7 개인 비방향족 지환식 2가 탄화수소 라디칼을 칭하고, 다중 치환이 허용된다. 본원에 사용한 바와 같은 "시클로알킬렌" 의 예로는 시클로프로필-1,1-디일, 시클로프로필-1,2-디일, 시클로부틸-1,2-디일, 시클로펜틸-1,3-디일, 시클로헥실-1,4-디일, 시클로헵틸-1,4-디일, 또는 시클로옥틸-1,5-디일 등이 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다.
본원에 사용된 바와 같이, "헤테로시클릭" 이라는 용어 또는 "헤테로시클릴" 이라는 용어는 바람직하게는 S, SO, SO2, 0 또는 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자성 치환기를 포함하고, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬술파닐, C1-C6 할로알킬술파닐, C1-C6 알킬술페닐, C1-C6 알킬술포닐, 옥소, 히드록시, 메르캅토, 알킬로 임의 치환된 아미노, 카르복시, 알킬로 임의 치환된 카르바모일, 알킬로 임의 치환된 아미노술포닐, 니트로, 시아노, 할로겐, 또는 C1-C6 퍼플루오로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기로 임의 치환되는, 불포화도가 1 이상인 3 내지 12-원 헤테로시클릭 고리를 나타내고, 다중 치환이 허용된다. 이같은 고리는 하나 이상의 기타 "헤테로시클릭" 고리(들) 또는 시클로알킬 고리(들)에 임의 융합될 수 있다. "헤테로시클릭" 부분의 예로는 테트라히드로푸란, 피란, 1,4-디옥산, 1,3-디옥산, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 테트라히드로티오피란, 테트라히드로티오펜 등이 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다.
본원에 사용된 바와 같이, "헤테로시클릴렌" 이라는 용어는 바람직하게는 S, SO, SO2, 0 또는 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하고, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬술파닐, 저급 알킬술페닐, 저급 알킬술포닐, 옥소, 히드록시, 메르캅토, 알킬로 임의 치환된 아미노, 카르복시, 알킬로 임의 치환된 카르바모일, 알킬로 임의 치환된 아미노술포닐, 니트로, 시아노, 할로겐, 저급 퍼플루오로알킬을 포함하는 군으로부터 선택되는 치환기로 임의 치환된, 불포화도가 1 이상인 3 내지 12-원 헤테로시클릭 고리 이중라디칼이고, 다중 치환이 허용된다. 이같은 고리는 하나 이상의 벤젠 고리 또는 하나 이상의 또다른 "헤테로시클릭" 고리 또는 시클로알킬 고리에 임의 융합될 수 있다. "헤테로시클릴렌" 의 예로는 테트라히드로푸란-2,5-디일, 모르폴린-2,3-디일, 피란-2,4-디일, 1,4-디옥산-2,3-디일, 1,3-디옥산-2,4-디일, 피페리딘-2,4-디일, 피페리딘-1,4-디일, 피롤리딘-1,3-디일, 모르폴린-2,4-디일 등이 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다.
본원에 사용된 바와 같이, "아릴" 이라는 용어는 바람직하게는 임의 치환 벤젠 고리, 또는 하나 이상의 임의 치환 벤젠 고리에 융합되어 예를 들어, 안트라센, 페난트렌, 또는 나프탈렌 고리계를 형성하는 임의 치환 벤젠 고리계를 나타낸다. 임의 치환기의 예로는 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬술파닐, C1-C6 알킬술페닐, C1-C6 알킬술포닐, 옥소, 히드록시, 메르캅토, 알킬로 임의 치환된 아미노, 카르복시, 테트라졸릴, 알킬로 임의 치환된 카르바모일, 알킬로 임의 치환된 아미노술포닐, 아실, 아로일, 헤테로아로일, 아실옥시, 아로일옥시, 헤테로아로일옥시, 알콕시카르보닐, 니트로, 시아노, 할로겐, C1-C6 퍼플루오로알킬, 헤테로아릴, 또는 아릴이 포함되고, 다중 치환이 허용된다. "아릴" 기들의 예로는 페닐, 2-나프틸, 1 -나프틸, 비페닐, 뿐만 아니라 이들의 치환 유도체가 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다. 본원에 사용된 바와 같이, "아릴렌" 이라는 용어는 바람직하게는 벤젠 고리 이중라디칼, 또는 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬술파닐, 저급 알킬술페닐, 저급 알킬술포닐, 옥소, 히드록시, 메르캅토, 알킬로 임의 치환된 아미노, 카르복시, 테트라졸릴, 알킬로 임의 치환된 카르바모일, 알킬로 임의 치환된 아미노술포닐, 아실, 아로일, 헤테로아로일, 아실옥시, 아로일옥시, 헤테로아로일옥시, 알콕시카르보닐, 니트로, 시아노, 할로겐, 저급 퍼플루오로알킬, 헤테로아릴 및 아릴을 포함하는 군으로부터 선택되는 치환기로 임의 치환된 하나 이상의 임의 치환 벤젠 고리에 융합된 벤젠 고리계 이중라디칼을 나타내고, 다중 치환이 허용된다. "아릴렌" 의 예로는 벤젠-1,4-디일, 나프탈렌-1,8-디일, 안트라센-1,4-디일 등이 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다.
본원에 사용된 바와 같이, "아르알킬" 이라는 용어는 바람직하게는 본원에 정의한 바와 같이, C1-C6 알킬 연결기를 통해 부착된 아릴 또는 헤테로아릴기를 나타내고, 여기서 C1-C6 알킬은 본원에 정의한 바와 같다. "아르알킬" 의 예로는 벤질, 페닐프로필, 2-피리딜메틸, 3-이속사졸릴메틸, 5-메틸-3-이속사졸릴메틸 및 2-이미다졸릴에틸이 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다.
본원에 사용된 바와 같이, "헤테로아릴" 이라는 용어는 바람직하게는 모노시클릭 5 내지 7-원 방향족 고리, 또는 이같은 모노시클릭 5 내지 7-원 방향족 고리 2 개를 포함하는 융합 비시클릭 방향족 고리계를 나타낸다. 이러한 헤테로아릴 고리는 하나 이상의 질소, 황 및/또는 산소 헤테로원자를 포함하고, 여기서 N-산화물, 및 황 산화물 및 이산화물은 헤테로원자 치환기를 허용하고, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬술파닐, C1-C6 할로알킬술파닐, C1-C6 알킬술페닐, C1-C6 알킬술포닐, 옥소, 히드록시, 메르캅토, 알킬로 임의 치환된 아미노, 카르복시, 테트라졸릴, 알킬로 임의 치환된 카르바모일, 알킬로 임의 치환된 아미노술포닐, 아실, 아로일, 헤테로아로일, 아실옥시, 아로일옥시, 헤테로아로일옥시, 알콕시카르보닐, 니트로, 시아노, 할로겐, C1-C6 퍼플루오로알킬, 헤테로아릴 또는 아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되는 3 개 이하의 원으로 임의 치환될 수 있고, 다중 치환이 허용된다. 본원에 사용되는 "헤테로아릴" 기의 예로는 푸라닐, 티오페닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 옥소-피리딜, 티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 피리딜, 피리다질, 피라지닐, 피리미딜, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 인돌릴, 인다졸릴, 및 이들의 치환형이 포함된다
본원에 사용된 바와 같이, "헤테로아릴렌" 이라는 용어는 바람직하게는 5- 내지 7-원 방향족 고리 이중라디칼, 또는 하나 이상의 질소, 산소, 또는 황 헤테로원자를 포함하는 폴리시클릭 헤테로시클릭 방향족 고리 이중라디칼을 나타내고, 여기서 N-산화물, 및 황 일산화물 및 황 이산화물은 헤테로방향족 치환기를 허용하고, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬술파닐, 저급 알킬술페닐, 저급 알킬술포닐, 옥소, 히드록시, 메르캅토, 알킬로 임의 치환된 아미노, 카르복시, 테트라졸릴, 알킬로 임의 치환된 카르바모일, 알킬로 임의 치환된 아미노술포닐, 아실, 아로일, 헤테로아로일, 아실옥시, 아로일옥시, 헤테로아로일옥시, 알콕시카르보닐, 니트로, 시아노, 할로겐, 저급 퍼플루오로알킬, 헤테로아릴, 또는 아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기로 임의 치환되고, 다중 치환이 허용된다. 폴리시클릭 방향족 고리계 이중라디칼에서, 하나 이상의 고리는 하나 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있다. 본원에 사용되는 "헤테로아릴렌" 의 예로는 푸란-2,5-디일, 티오펜-2,4-디일, 1,3,4-옥사디아졸-2,5-디일, 1,3,4-티아디아졸-2,5-디일, 1,3-티아졸-2,5-디일, 피리딘-2,4-디일, 피리딘-2,3-디일, 피리딘-2,5-디일, 피리미딘-2,4-디일, 퀴놀린-2,3-디일 등이 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "알콕시" 라는 용어는 바람직하게는 RaO- 기를 나타내고, 여기서 Ra 는 상기 정의한 바와 같은 알킬이고, "C1-C6 알콕시" 라는 용어는 바람직하게는 본원에 정의한 바와 같은 알콕시기를 나타내고, 여기서 알킬 부분은 1 개 이상 6 개 이하의 탄소 원자를 포함한다. 본 발명에서 유용한 C1-C6 알콕시기의 예로는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시 및 t-부톡시가 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다.
본원에 사용된 바와 같이, "할로알콕시" 라는 용어는 바람직하게는 RaO- 기를 나타내고, 여기서 Ra 는 상기 정의한 바와 같은 할로알킬이고, "C1-C6 할로알콕시" 라는 용어는 바람직하게는 본원에 정의한 바와 같은 할로알콕시기를 나타내고 여기서 할로알킬 부분은 1 개 이상 6 개 이하의 탄소 원자를 포함한다. 본 발명에서 유용한 C1-C6 할로알콕시기들의 예로는 하나 이상의 할로기로 치환된 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시 및 t-부톡시, 예를 들어 트리플루오로메톡시가 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다.
본원에 사용한 바와 같이, "아르알콕시" 라는 용어는 바람직하게는 RCRBO- 기를 나타내고, 여기서 상기 정의한 바와 같이 RB 는 알킬이고 RC 는 아릴이다.
본원에 사용한 바와 같이, "아릴옥시" 라는 용어는 바람직하게는 RCO- 기를 나타내고, 여기서 RC 는 상기 정의한 바와 같은 아릴이다.
본원에 사용한 바와 같이, "알킬술파닐" 이라는 용어는 바람직하게는 RAS- 기를 나타내고, 여기서 RA 는 상기 정의한 바와 같은 알킬이고 "C1-C6 알킬술파닐" 이라는 용어는 바람직하게는 본원에 정의한 바와 같은 알킬술파닐기를 나타내고 여기서 알킬 부분은 1 개 이상 6 개 이하의 탄소 원자를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, "할로알킬술파닐" 이라는 용어는 바람직하게는 RDS- 기를 나타내고, 여기서 RD 는 상기 정의한 바와 같은 할로알킬이고 "C1-C6 할로알킬술파닐" 이라는 용어는 바람직하게는 본원에 정의한 바와 같은 할로알킬술파닐기를 나타내고 여기서 알킬 부분은 1 개 이상 6 개 이하의 탄소 원자를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, "알킬술페닐" 이라는 용어는 바람직하게는 RAS(O)- 기를 나타내고, 여기서 RA 는 상기 정의한 바와 같은 알킬이고 "C1-C6 알킬술페닐" 이라는 용어는 바람직하게는 본원에 정의한 바와 같은 알킬술페닐기를 나타내고 여기서 알킬 부분은 1 개 이상 6 개 이하의 탄소 원자를 포함한다.
본원에 사용한 바와 같이, "알킬술포닐" 이라는 용어는 바람직하게는 RASO2- 기를 나타내고, 여기서 RA 는 상기 정의한 바와 같은 알킬이고, "C1-C6 알킬술포닐" 이라는 용어는 바람직하게는 본원에 정의한 바와 같은 알킬술포닐기를 나타내고, 여기서 알킬 부분은 1 개 이상 6 개 이하의 탄소 원자를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, "옥소" 라는 용어는 바람직하게는 =0 기를 나타낸다.
본원에 사용된 바와 같이, "메르캅토" 라는 용어는 바람직하게는 -SH 기를 나타낸다.
본원에 사용된 바와 같이, "카르복시" 라는 용어는 바람직하게는 -COOH 기를 나타낸다.
본원에 사용된 바와 같이, "시아노" 라는 용어는 바람직하게는 -CN 기를 나타낸다.
본원에 사용된 바와 같이, "시아노알킬" 이라는 용어는 바람직하게는 -RBCN 기를 나타내고, 여기서 RB 는 상기 정의한 바와 같은 알킬렌이다. 본 발명에서 유용한 "시아노알킬" 기의 예로는 시아노메틸, 시아노에틸 및 시아노이소프로필이 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다.
본원에 사용된 바와 같이, "아미노술포닐" 이라는 용어는 바람직하게는 -S02NH2 기를 칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, "카르바모일" 이라는 용어는 바람직하게는 -C(O)NH2 기를 칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, "술파닐" 이라는 용어는 -S- 기를 칭할 것이다.
본원에 사용된 바와 같이, "술페닐" 이라는 용어는 -S(O)- 기를 칭할 것이다.
본원에 사용된 바와 같이, "술포닐" 이라는 용어는 -S(0)2- 또는 -SO2- 기를 칭할 것이다.
본원에 사용된 바와 같이, "아실" 이라는 용어는 바람직하게는 RFC(O)- 기를 칭하고, 여기서 RF 는 본원에 정의한 바와 같은 알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴이다.
본원에 사용된 바와 같이, "아로일" 이라는 용어는 바람직하게는 RCC(O)- 기를 칭하고, 여기서 RC 는 본원에 정의한 바와 같은 아릴이다.
본원에 사용된 바와 같이, "헤테로아로일" 이라는 용어는 바람직하게는 REC(O)- 기를 칭하고, 여기서 RE 는 본원에 정의한 바와 같은 헤테로아릴이다.
본원에 사용된 바와 같이, "알콕시카르보닐" 이라는 용어는 바람직하게는 RAOC(O)- 기를 칭하고, 여기서 RA 는 본원에 정의한 바와 같은 알킬이다.
본원에 사용된 바와 같이, "아실옥시" 라는 용어는 바람직하게는 RFC(0)0- 기를 칭하고, 여기서 RF 는 본원에 정의한 바와 같은 알킬, 시클로알킬, 또는 헤테로시클릴이다.
본원에 사용된 바와 같이, "아로일옥시" 라는 용어는 바람직하게는 RCC(0)0- 기를 칭하고, 여기서 RC 는 본원에 정의한 바와 같은 아릴이다.
본원에 사용된 바와 같이, "헤테로아로일옥시" 라는 용어는 바람직하게는 REC(0)0- 기를 칭하고, 여기서 RE 는 본원에 정의한 바와 같은 헤테로아릴이다.
본원에 사용된 바와 같이, "카르보닐" 또는 "카르보닐 부분" 이라는 용어는 바람직하게는 C=O 기를 칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, "티오카르보닐" 또는 "티오카르보닐 부분" 이라는 용어는 바람직하게는 C=S 기를 칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, "아미노", "아미노기" 또는 "이미노 부분" 이라는 용어는 바람직하게는 NRGRG' 기를 칭하고, 여기서 RG 및 RG' 는 바람직하게는, 서로 독립적으로, 수소, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 시클로알킬, 알킬렌시클로알킬, 시아노알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 아실 및 아로일로 이루어지는 군으로부터 선택된다. RG 및 RG' 둘 다 수소인 경우, NRGRG' 는 또한 "비치환 아미노 부분" 또는 "비치환 아미노기" 로서 칭한다. RG 및/또는 RG' 가 수소가 아닌 경우, NRGRG' 는 또한 "치환 아미노 부분" 또는 "치환 아미노기" 로서 칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, "이미노" 또는 "이미노 부분" 이라는 용어는 바람직하게는 C=NRG 기를 칭하고, 여기서 RG 는 바람직하게는 수소, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 시클로알킬, 알킬렌시클로알킬, 시아노알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 아실 및 아로일로 이루어지는 군으로부터 선택된다. RG 가 수소인 경우, C=NRG 는 또한 "비치환 이미노 부분" 으로서 칭한다. RG 가 수소 이외의 잔기인 경우, C=NRG 는 또한 "치환 이미노 부분" 으로서 칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, "에텐-1,1-디일 부분" 이라는 용어는 바람직하게는 C=CRKRL 기를 칭하고, 여기서 RK 및 RL 은 바람직하게는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 시클로알킬, 니트로, 알킬렌시클로알킬, 시아노알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 아실 및 아로일로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 두 수소 RK 및 RL 이 수소인 경우, C=CRKRL 은 또한 "비치환 에텐-1,1-디일 부분" 으로서 칭한다. RK 및 RL 중 하나 또는 둘 다가 수소 이외의 잔기인 경우, C=CRKRL 은 또한 "치환 에텐-1,1-디일 부분" 으로서 칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, "기", "잔기" 및 "라디칼" 또는 "기들", "잔기들" 및 "라디칼들" 이라는 용어는 업계에서 흔히 사용되는 것과 같이, 보통 각각 동의어로서 사용된다.
본원에 사용된 바와 같이, "임의" 라는 용어는 이어서 기술하는 사건(들)이 발생할 수 있거나 발생하지 않을 수 있다는 것을 의미하고, 발생하는 사건(들) 및 발생하지 않는 사건들 둘 다 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, "약학적으로 허용가능한 유도체" 라는 용어는 바람직하게는 본 발명의 화합물의 임의의 생리학적 작용성 유도체, 예를 들어, 에스테르 또는 아미드를 칭하고, 이를 포유류에게 투여할 시 본 발명의 화합물 또는 이의 활성 대사산물을 (직접 또는 간접적으로) 제공할 수 있다. 이같은 유도체는 실험 없이도, 그리고 [Burger's Medicinal Chemistry And Drug Discovery, 5th Edition, Vol 1: Principles and Practice] 의 교시를 참고하면 당업자에게 명백하고, 이것은 생리학적 작용성 유도체를 교시하는 정도로 본원에 참고로 반영되어 있다. 이같은 유도체는 바람직하게는 소위 프로드러그-화합물, 예를 들어 알킬기들, 아실기들, 당 또는 펩티드, 예컨대 올리고펩티드로 유도되고, 본 발명에 따른 활성 화합물로 쉽게 감쇄 또는 대사되는 본 발명에 따른 화합물을 포함한다. 이같은 유도체로는 바람직하게는 본 발명에 따른 화합물의 생물분해성 중합체 유도체가 포함된다. 생물분해성 중합체성 유도체의 제조에 적합한 중합체 및 방법은 업계에, 예를 들어, [Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995)] 로부터 공지되어 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "용매화물" 이라는 용어는 바람직하게는 용질 (본 발명에서, 화학식 I 또는 화학식 Ⅱ 의 화합물 또는 이들의 염 또는 생리학적 작용성 유도체) 및 용매에 의해 형성되는 다양한 화학양론의 착화물을 칭한다. 본 발명의 목적에 적합한 이같은 용매는 용질의 생물학적 활성을 방해하지 않을 수 있다. 적합한 용매의 예로는 물, 메탄올, 에탄올 및 아세트산이 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다. 바람직하게는 사용하는 용매는 약학적으로 허용가능한 용매이다. 적합한 약학적으로 허용가능한 용매의 예로는 물, 에탄올 및 아세트산이 포함되지만, 제한은 없다. 가장 바람직하게는, 사용하는 용매는 물이다. 적합한 용매의 예로는 본 발명에 따른 화합물의 단일- 또는 2수화물 또는 알콜레이트가 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "치환" 이라는 용어는 바람직하게는 소위 치환기 또는 치환기들로의 치환을 칭하고, 달리 언급하지 않는다면 다중 치환이 허용된다.
본원에 기술한 특정 화합물은 하나 이상의 키랄성 원자를 포함할 수 있고, 다르게는 2 개 이상의 입체이성체로서 존재할 수 있고, 이것은 보통 거울상이성체 및/또는 부분입체이성체이다. 따라서, 본 발명의 화합물로는 입체이성체의 혼합물, 특히 거울상이성체의 혼합물, 뿐만 아니라 정제 입체이성체, 특히 정제 거울상이성체, 또는 입체이성체가 풍부한 혼합물, 특히 거울상이성체가 풍부한 혼합물이 포함된다. 또한 본 발명의 범주에는 상기 화학식 I 및 Ⅱ 로 나타내는 화합물의 각각의 이성체 뿐만 아니라 이들의 임의의 전체적으로 또는 부분적으로 평형화된 혼합물이 포함된다. 본 발명은 또한 상기 화학식들로 나타내는 화합물의 각각의 이성체를 이들의 이성체와의 혼합물로서 포함하고, 여기서 하나 이상의 키랄 중심은 전도된다. 또한, 화학식 (I) 또는 (Ⅱ) 의 화합물의 모든 호변이체 및 호변이체의 혼합물은 화학식 (I) 및 (Ⅱ), 바람직하게는 여기에 상응하는 화학식 및 하위식의 화합물의 범주에 포함된다.
수득한 라세미체는 그 자체로 공지된 방법에 의해 물리적으로 또는 화학적으로 이성체로 분해될 수 있다. 부분입체이성체는 바람직하게는 광학적으로 활성인 분해제와의 반응에 의해 라세미성 혼합물로부터 형성된다. 적합한 분해제의 예로는 광학적 활성산, 예컨대 타르타르산, 디아세틸타르타르산, 디벤조일타르타르산, 만델산, 말산, 락트산 또는 다양한 광학적 활성 캄포술폰산, 예컨대 β-캄포술폰산의 D 및 L 형태가 있다. 또한 광학적으로 활성인 분해제 (예를 들어 디니트로벤조일페닐-글리신) 로 채운 칼럼을 이용한 거울상이성체 분해가 유리하고; 적합한 용리액의 예는 헥산/이소프로판올/아세토니트릴 혼합물이다.
부분입체이성체 분해는 또한 예를 들어 크로마토그래피 또한 분별 결정화와 같은 표준 정제 절차에 의해 수행할 수 있다.
또한 이미 광학적으로 활성인 출발 물질을 사용함으로써 상기 기술한 방법에 의해 화학식 I 또는 Ⅱ 의 광학적으로 활성인 화합물을 수득하는 것이 물론 가능하다.
달리 지시하지 않는다면, 화학식 I 의 화합물에 대한 언급은 바람직하게는 화학식 Ⅱ 의 화합물의 언급을 포함한다. 달리 지시하지 않는다면, 화학식 Ⅱ 의 화합물의 언급은 바람직하게는 여기에 상응하는 하위식, 예를 들어 하위식 Ⅱ.1 내지 Ⅱ.20, 및 바람직하게는 화학식 Ⅱa 내지 Ⅱx 에 대한 언급을 포함한다. 또한 하기 구현예에서, 용도 및 조성을 포함하여 화학식 I 에 대하여 인용하였음에도 불구하고, 바람직하게는 화학식 Ⅱ, 하위식 Ⅱ1 내지 Ⅱ.20, 바람직하게는 화학식 Ⅱa 내지 Ⅱx 에 또한 적용가능하다.
본 발명에 따른 특히 바람직한 화합물은, 화학식 Ⅱ 의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물, 염 및 입체이성체 (이들의 모든 비의 혼합물 포함) 이고, 더욱 바람직하게는 이의 염 및/또는 용매화물이고, 특히 바람직하게는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물이다:
[식 중,
Ar1, Ar2 는 서로 독립적으로 6 내지 14 개의 탄소 원자를 포함하는 방향족 탄화수소, 및 3 내지 10 개의 탄소 원자 및 독립적으로 N, O 및 S 로부터 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로원자를 포함하는 에틸렌계 불포화 또는 방향족 헤테로시클릭 잔기로부터 선택되고,
R6, R7 은 독립적으로 R8, R9 및 R10 에 대하여 제시한 의미로부터 선택되고,
또는 R6 및 R7 은 함께 3 내지 7 개의 탄소 원자를 포함하는 카르보시클릭 잔기, 또는 O, N 및 S 로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자 및 2 내지 6 개의 탄소 원자를 포함하는 헤테로시클릭 잔기를 형성하고, 상기 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 잔기는 비치환이거나 R8, R9 및 R10 에 대하여 제시한 의미로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기를 포함하고,
E, G, M, Q 및 U 는 서로 독립적으로는 탄소 원자 및 질소 원자로부터 선택되고, 단, E, G, M, Q 및 U 중 하나 이상은 탄소 원자이고 X 는 탄소 원자에 결합되어 있고,
R8, R9 및 R10 은 독립적으로는 H, A, 3 내지 7 개의 탄소 원자를 포함하는 시클로알킬, Hal, CH2Hal, CH(Hal)2, C(Hal)3, NO2, (CH2)nCN, (CH2)nNR11R12, (CH2)nO(CH2)kNR11R12, (CH2)nNR11(CH2)kNR11R12, (CH2)nO(CH2)kOR11, (CH2)nNR11(CH2)kOR12, (CH2)nCOOR13, (CH2)nCOR13, (CH2)nCONR11R12, (CH2)nNR11COR13, (CH2)nNR11CONR11R12, (CH2)nNR11SO2A, (CH2)nSO2NR11R12, (CH2)nS(O)uR13, (CH2)nOC(O)R13, (CH2)nCOR13, (CH2)nSR11, CH=N-OA, CH2CH=N-OA, (CH2)nNHOA, (CH2)nCH=N-R11, (CH2)nOC(O)NR11R12, (CH2)nNR11COOR13, (CH2)nN(R11)CH2CH2OR13, (CH2)nN(R11)CH2CH2OCF3, (CH2)nN(R11)C(R13)HCOOR12, (CH2)nN(R11)C(R13)HCOR11, (CH2)nN(R11)CH2CH2N(R12)CH2COOR11, (CH2)nN(R11)CH2CH2NR11R12, CH=CHCOOR13, CH=CHCH2NR11R12, CH=CHCH2NR11R12, CH=CHCH2OR13, (CH2)nN(COOR13)COOR14, (CH2)nN(CONH2)COOR13, (CH2)nN(CONH2)CONH2, (CH2)nN(CH2COOR13)COOR14, (CH2)nN(CH2CONH2)COOR13, (CH2)nN(CH2CONH2)CONH2, (CH2)nCHR13COR14, (CH2)nCHR13COOR14, (CH2)nCHR13CH2OR14, (CH2)nOCN 및 (CH2)nNCO 로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서
R11, R12 는 독립적으로는 H, A, (CH2)mAr3 및 (CH2)mHet 로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 또는 NR11R12 에서,
R11 및 R12 는 이들이 결합되어 있는 N-원자와 함께, N, O 및 S 로부터 선택되는 1 또는 2 개의 추가의 헤테로원자를 임의로 포함하는 5-, 6- 또는 7-원 헤테로시클러스를 형성하고,
R13, R14 는 독립적으로 H, Hal, A, (CH2)mAr4 및 (CH2)mHet 로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
A 는 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 알킬렌시클로알킬, 알콕시, 알콕시알킬 및 포화 헤테로시클릴로 이루어지는 군, 바람직하게는 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 알킬렌 시클로알킬, 알콕시 및 알콕시알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
Ar3, Ar4 는 서로 독립적으로는 A, Hal, NO2, CN, OR15, NR15R16, COOR15, CONR15R16, NR15COR16, NR15CONR15R16, NR16SO2A, COR15, SO2R15R16, S(O)uA 및 OOCR15 로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환된, 5 내지 12, 바람직하게는 5 내지 10 개의 탄소 원자를 포함하는 방향족 탄화수소 잔기이고,
Het 는 A, Hal, NO2, CN, OR15, NR15R16, COOR15, CONR15R16, NR15COR16, NR15CONR15R16, NR16SO2A, COR15, SO2R15R16, S(O)uA 및 OOCR15 로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환된 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로시클릭 잔기이고,
R15, R16 은 독립적으로는 H, A, 및 (CH2)mAr6 으로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서
Ar6 은 메틸, 에틸, 프로필, 2-프로필, tert.-부틸, Hal, CN, OH, NH2 및 CF3 로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환된 5- 또는 6-원 방향족 탄화수소이고,
k, n 및 m 은 서로 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5 이고;
X 는 결합을 나타내거나 (CR11R12)h, 또는 (CHR11)h-Q-(CHR12)i 이고, 여기서
Q 는 0, S, N-R15, (CHal2)j, (0-CHR18)j, (CHR18-0)j, CR18=CR19, (O-CHR18CHR19)j, (CHR18CHR19-O)j, C=O, C=S, C=NR15, CH(OR15), C(OR15)(OR20), C(=O)O, OC(=O), OC(=O)O, C(=)N(R15), N(R15)C(=O), OC(=O)N(R15), N(R15)C(=O)O, CH=N-0, CH=N-NR15, OC(O)NR15, NR15C(0)0, S=O, SO2, S02NR15 및 NR15SO2 로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서
h, i 는 서로 독립적으로는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 이고,
j 는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 이고,
Y 는 0, S, NR21, C(R22)-NO2, C(R22)-CN 및 C(CN)2 로부터 선택되고, 여기서
R21 은 독립적으로는 R13, R14 에 대하여 제시한 의미로부터 선택되고,
R22 는 독립적으로는 R11, R12 에 대하여 제시한 의미로부터 선택되고,
p, r 은 서로 독립적으로는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 이고,
q 는 0, 1, 2, 3 또는 4, 바람직하게는 0, 1 또는 2 이고,
u 는 0, 1, 2 또는 3, 바람직하게는 0, 1 또는 2 이고,
Hal 은 독립적으로는 F, Cl, Br 및 I 로 이루어지는 군으로부터 선택된다].
하기와 같은 화학식 Ⅱ 의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물, 염 및 입체이성체 (모든 비의 이들의 혼합물 포함), 더욱 바람직하게는 이들의 염 및/또는 용매화물, 특히 바람직하게는 이들의 생리학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물이 더욱 더 바람직하다:
Ar1, Ar2 는 서로 독립적으로는 6 내지 10, 특히 6 개의 탄소 원자를 포함하는 방향족 탄화수소, 및 3 내지 8, 특히 4 내지 6 개의 탄소 원자 및 독립적으로는 N, O 및 S, 특히 N 및 O 로부터 선택되는 하나 또는 두 개의 헤테로원자를 포함하는 에틸렌계 불포화 또는 방향족 헤테로시클릭 잔기로부터 선택되고,
R8, R9 및 R10 은 독립적으로는 H, A, 3 내지 7 개의 탄소 원자를 포함하는 시클로알킬, Hal, CH2Hal, CH(Hal)2, C(Hal)3, NO2, (CH2)nCN, (CH2)nNR11R12, (CH2)nO(CH2)kNR11R12, (CH2)nNR11(CH2)kNR11R12, (CH2)nO(CH2)kOR11, (CH2)nNR11(CH2)kOR12, (CH2)nCOR13, (CH2)nCOOR13, (CH2)nCONR11R12, (CH2)nNR11COR13, (CH2)nNR11CONR11R12, (CH2)nNR11SO2A, (CH2)nSO2NR11R12, (CH2)nS(O)uR13, (CH2)nOC(O)R13, (CH2)nCOR13, (CH2)nSR11, (CH2)nNHOA, (CH2)nNR11COOR13, (CH2)nN(R11)CH2CH2OR13, (CH2)nN(R11)CH2CH2OCF3, (CH2)nN(R11)C(R13)HCOOR8, (CH2)nN(R11), C(R13)HCOR8, (CH2)nN(COOR13)COOR14, (CH2)nN(CONH2)COOR13, (CH2)nN(CONH2)CONH2, (CH2)nN(CH2COOR13)COOR14, (CH2)nN(CH2CONH2)COOR13, (CH2)nN(CH2CONH2)CONH2, (CH2)nCHR13COR14, (CH2)nCHR13COOR14 및 (CH2)nCHR13CH2OR14 로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
R6, R7 은 독립적으로는 R8, R9 및 R10 에 대하여 제시한 의미로부터 선택되고, 더욱 바람직하게는 H, A, Hal, CH2Hal, CH(Hal)2, C(Hal)3, NO2, (CH2)nCN, (CH2)nNR11R12, (CH2)nO(CH2)kNR11R12, (CH2)nNR11(CH2)kNR11R12, (CH2)nO(CH2)kOR11, (CH2)nNR11(CH2)kOR12, (CH2)nCOR13, (CH2)nCOOR13, (CH2)nCONR11R12, (CH2)nNR11COR13, (CH2)nNR11CONR11R12, (CH2)nNR11SO2A, (CH2)nSO2NR11R12, (CH2)nS(O)uR13, (CH2)nCOR13, (CH2)nSR11, (CH2)nNHOA 및 (CH2)nNR11COOR13 로 이루어지는 군으로부터 선택되거나
R6 및 R7 은 함께 3 내지 7 개의 탄소 원자를 포함하는 카르보시클릭 잔기, 또는 O, N 및 S 로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자 및 2 내지 6 개의 탄소 원자를 포함하는 헤테로시클릭 잔기를 형성하고, 상기 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 잔기는 비치환이거나, R8, R9 및 R10 에 대하여 제시한 의미로부터 선택되고, 더욱 바람직하게는 H, A, Hal, CH2Hal, CH(Hal)2, C(Hal)3, NO2, (CH2)nCN, (CH2)nNR11R12, (CH2)nO(CH2)kNR11R12, (CH2)nNR11(CH2)kNR11R12, (CH2)nO(CH2)kOR11, (CH2)nNR11(CH2)kOR12, (CH2)nCOR13, (CH2)nCOOR13, (CH2)nCONR11R12, (CH2)nNR11COR13, (CH2)nNR11CONR11R12, (CH2)nNR11SO2A, (CH2)nSO2NR11R12, (CH2)nS(O)uR13, (CH2)nCOR13, (CH2)nSR11, (CH2)nNHOA 및 (CH2)nNR11COOR13 로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기를 포함하고,
X 는 결합을 나타내거나 (CR11R12)h, 또는 (CHR11)h-Q(CHR12)i 이고, 여기서
Q 는 O, S, N-R15, (CHal2)j, (0-CHR18)j, (CHR18-O)j, CR18=CR19, (0-CHR18CHR19)j, (CHR18CHR19-O)j, C=O, C=NR15, CH(OR15), C(OR15)(OR20), C(=O)N(R15), N(R15)C(=O), CH=N-NR15, S=O, S02, S02NR15 및 NR15SO2 로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서
h, i 및 k 는 서로 독립적으로는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6, 바람직하게는 0, 1, 2 또는 3 이고,
j 는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6, 바람직하게는 1, 2, 3 또는 4 이고,
p 는 1, 2, 3 또는 4, 바람직하게는 1, 2 또는 3 이고
r 은 0, 1, 2, 또는 3, 바람직하게는 0, 1 또는 2 이다.
본 발명의 주제는 특히 화학식 I 및 Ⅱ 의 화합물이고, 여기서 하나 이상의 치환기 또는 기, 바람직하게는 치환기 또는 기의 주요 부분은 바람직하게, 더욱 바람직하게, 더욱 더 바람직하게 또는 특히 바람직하다고 나타낸 의미를 가진다.
화학식 Ⅱ 의 화합물에서, E, G, M, Q 및 U 는 E 및 U 가 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 2가 6-원 방향족 또는 질소 포함 헤테로방향족 고리를 구성한다. 바람직하게는, E, G, M, Q 및 U 중 하나 이상, 더욱 바람직하게는 E, G, M, Q 및 U 중 둘 이상, 특히 E, G, M, Q 및 U 중 셋 이상은 탄소 원자이다. 특히 바람직하게는 E, G, M, Q 및 U 중 하나는 질소 원자이거나 모두 질소 원자가 아니다. 특히 바람직하게는, E, G, M, Q 및 U 는 E 및 U 가 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 페닐렌, 피리디닐렌 및 피리미딜렌으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 6-원 방향족 또는 질소 포함 헤테로방향족 고리를 구성하고, 여기서 X 는 바람직하게는 탄소 원자에 결합되어 있다. 치환기 R9 는 바람직하게는 탄소 원자에 결합되어 있다.
화학식 Ⅱ 의 화합물로서 특히 바람직한 것은 화학식 Ⅱ' 의 화합물이다:
[식 중, E 및 G 는 상기 정의한 바와 같고, 바람직하게는 E 및 G 는 둘 다 질소 원자이고; 더욱 바람직하게는 E 및 G 중 하나는 질소 원자이거나 E 및 G 둘 다는 탄소 원자이다. E 및/또는 G 가 탄소 원자인 경우, 이들은 비치환되거나 R9 로 치환될 수 있고, 즉 E 및/또는 G 는 CH 이거나 CR9 이다].
화학식 Ⅱ 의 화합물에서, 알킬이라는 용어는 바람직하게는 비분지형 또는 분지형 알킬 잔기, 바람직하게는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10, 바람직하게는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6, 더욱 바람직하게는 1, 2, 3 또는 4, 특히 1 또는 2 개의 탄소 원자를 포함하는 비분지형 알킬 잔기, 또는 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10, 바람직하게는 3, 4, 5 또는 6, 더욱 바람직하게는 3 또는 4 개의 탄소 원자를 포함하는 분지형 알킬 잔기를 칭한다. 알킬 잔기는 특히 하나 이상의 할로겐 원자로, 예를 들어 퍼할로알킬 이하로, 하나 이상의 히드록시기로 또는 하나 이상의 아미노기로 임의 치환될 수 있고, 이들 모두는 알킬로 임의 치환될 수 있다. 알킬 잔기가 할로겐으로 치환되는 경우, 이는 보통 알킬 잔기의 탄소 원자의 수에 따라, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 할로겐 원자를 포함한다. 예를 들어, 메틸기는 1, 2 또는 3 개의 할로겐 원자를 포함할 수 있고, 에틸기 (알킬 잔기가 2 개의 탄소 원자를 포함) 는 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 할로겐 원자를 포함할 수 있다. 알킬 잔기가 히드록시기로 치환된 경우, 이는 보통 1 또는 2, 바람직하게는 1 개의 히드록시기를 포함한다. 히드록시기가 알킬로 치환된 경우, 알킬 치환기는 바람직하게는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 포함하고 바람직하게는 비치환이거나 할로겐으로 치환되고, 더욱 바람직하게는 비치환이다. 알킬 잔기가 아미노기로 치환된 경우, 이는 보통 1 또는 2, 바람직하게는 1 개의 아미노기를 포함한다. 아미노기가 알킬로 치환된 경우, 알킬 치환기는 바람직하게는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 포함하고 바람직하게는 비치환이거나 할로겐으로 치환되고 더욱 바람직하게는 비치환이다. 화학식 Ⅱ 의 화합물에 따르면, 알킬은 바람직하게는 메틸, 에틸, 트리플루오로 메틸, 펜타플루오로 에틸, 이소프로필, tert.-부틸, 2-아미노 에틸, N-메틸-2-아미노 에틸, N,N-디메틸-2-아미노 에틸, N-에틸-2-아미노 에틸, N,N-디에틸-2-아미노 에틸, 2-히드록시 에틸, 2-메톡시 에틸 및 2-에톡시 에틸로 이루어지는 군, 더욱 바람직하게는, 2-부틸, n-펜틸, 네오-펜틸, 이소펜틸, 헥실 및 n-데실, 더욱 바람직하게는 메틸, 에틸, 트리플루오로 메틸, 이소프로필 및 tert.-부틸로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
화학식 Ⅱ 의 화합물에서, 알케닐은 바람직하게는 알릴, 2- 또는 3-부테닐, 이소부테닐, sec-부테닐, 더욱 바람직하게는 4-펜테닐, 이소펜테닐 및 5-헥세닐로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
화학식 Ⅱ 의 화합물에서, 알킬렌은 바람직하게는 비분지형이고, 더욱 바람직하게는 메틸렌 또는 에틸렌, 더욱 바람직하게는 프로필렌 또는 부틸렌이다.
화학식 Ⅱ 의 화합물에서, 알킬렌시클로알킬은 바람직하게는 5 내지 10 개의 탄소 원자를 가지고, 바람직하게는 메틸렌시클로프로필, 메틸렌시클로부틸, 더욱 바람직하게는 메틸렌시클로펜틸, 메틸렌시클로헥실 또는 메틸렌시클로헵틸, 더욱 대안적으로는 에틸렌시클로프로필, 에틸렌시클로부틸, 에틸렌시클로펜틸, 에틸렌시클로헥실 또는 에틸렌시클로헵틸, 프로필렌시클로펜틸, 프로필렌시클로헥실, 부틸렌시클로펜틸 또는 부틸렌시클로헥실이다.
화학식 Ⅱ 의 화합물에서, "알콕시" 라는 용어는 바람직하게는 화학식 O-알킬기를 포함하고, 여기서 알킬은 상기 정의한 바와 같은 알킬기이다. 더욱 바람직하게는, 알콕시는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, 2-부톡시, tert.-부톡시 및 이들의 할로겐화, 특히 퍼할로겐화 유도체로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 바람직한 퍼할로겐화 유도체는 O-CCl3, O-CF3, O-C2Cl5, O-C2F5, O-C(CCl3)3 및 O-C(CF3)3 으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
화학식 Ⅱ 의 화합물에서, "알콕시알킬" 이라는 용어는 바람직하게는 화학식 CUH2U+1-O-(CH2)v 의 분지형 및 비분지형 잔기, 더욱 바람직하게는 비분지형 잔기를 포함하고, 여기서 u 및 v 는 서로 독립적으로 1 내지 6 이다. 특히 바람직하게는 u=1 이고 v 는 1 내지 4 이다.
화학식 Ⅱ 의 화합물에서, "알콕시알킬" 이라는 용어는 상기 정의한 바와 같은 알콕시알킬기를 포함하고, 여기서 하나 이상의 수소 원자가 할로겐으로 예를 들어 퍼할로 알콕시알킬 이하로 치환된다.
화학식 Ⅱ 의 화합물에서, 시클로알킬은 바람직하게는 3-7 개의 탄소 원자를 가지고 바람직하게는 시클로프로필 또는 시클로부틸, 더욱 바람직하게는 시클로펜틸 또는 시클로헥실, 또한 더욱이 시클로헵틸, 특히 바람직하게는 시클로펜틸이다. 본원에 사용한 바와 같은 "시클로알킬" 이라는 용어는 바람직하게는 또한 포화 헤테로시클릭기를 포함하고, 여기서 하나 또는 두 개의 탄소 원자는 0, NH, NA 및 S 로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로원자로 치환되고, 여기서 A 는 상기/하기 정의한 바와 같다.
화학식 Ⅱ 의 화합물에서, Ar3 내지 Ar6 은 바람직하게는 서로 독립적으로는 페닐, 나프틸 및 비페닐로부터 선택되고, 이들은 A, Hal, NO2, CN, OR15, NR15R16, COOR15, CONR15R16, NR15COR16, NR15CONR15R16, NR16SO2A, COR15, SO2R15R16, S(O)uA 및 OOCR15 로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환된다.
화학식 Ⅱ 의 화합물에서, het 는 바람직하게는 임의 치환 방향족 헤테로시클릭 잔기, 더욱 더 바람직하게는 임의 치환 포화 헤테로시클릭 잔기이고, 여기서 치환기들은 바람직하게는 A, CN 및 hal 로부터 선택된다. 더욱 더 바람직하게는, het 는 1-피페리딜, 1-피페라질, 1-(4-메틸)-피페라질, 4-메틸피페라진-1-일 아민, 4-모르폴리닐, 1-피롤리디닐, 2-피롤리디닐, 3-피롤리디닐, 1-피라졸리디닐 1-(2-메틸)-피라졸리디닐, 1-이미다졸리디닐 또는 1-(3-메틸)-이미다졸리디닐, 티오펜-2-일, 티오펜-3-일, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 치놀리닐, 이소치놀리닐, 2-피리다질, 4-피리다질, 2-피리미딜, 4-피리미딜, 5-피리미딜, 2-피라지닐 및 3-피라지닐로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 특히 티오페닐 및 피리딜 잔기는 하나 이상의 시아노기로 임의 치환될 수 있다.
화학식 Ⅱ 의 화합물에서, 포화 헤테로시클릴은 바람직하게는 치환 또는 비치환 포화 헤테로시클릭 잔기, 더욱 바람직하게는 비치환 포화 헤테로시클릭 잔기이고, 바람직하게는 het 의 정의에서 상기 제시한 포화기로부터 선택된다.
화학식 Ⅱ 의 화합물에서, 6 내지 14 개의 탄소 원자를 포함하는 방향족 탄화수소, 및 3 내지 10 개의 탄소 원자 및 독립적으로 N, O 및 S 로부터 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로원자를 포함하는 에틸렌계 불포화 또는 방향족 헤테로시클릭 잔기는 바람직하게는 아릴, 헤테로아릴 및/또는 het 에 대하여 본원에 제시한 정의로부터 선택된다. 헤테로아릴은 더욱 바람직하게는 푸라닐, 티오페닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 옥소-피리딜, 티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 피리딜, 피리다질, 피라지닐, 피리미딜, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 인돌릴, 인다졸릴, 더욱 더 바람직하게는 피리디닐, 피리미딜, 치놀리닐, 이소치놀리닐, 티오페닐, 티아디아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴 및/또는 이미다졸릴이다. 아릴은 더욱 바람직하게는 임의 치환 벤젠 고리, 또는 하나 이상의 임의 치환 벤젠 고리에 융합되어 예를 들어 안트라센, 페난트렌, 또는 나프탈렌 고리계를 형성하는 임의 치환 벤젠 고리계를 칭한다. 더욱 더 바람직하게, 아릴은 페닐, 2-나프틸, 1-나프틸, 비페닐로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
화학식 Ⅱ 의 화합물에서, Ar1 은 바람직하게는 페닐, 피리디닐, 피리미딜, 치놀리닐, 이소치놀리닐, 티오페닐, 티아디아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴 및 이미다졸릴, 특히 페닐, 피리디닐, 치놀리닐, 이소치놀리닐, 티오페닐, 벤조티아디아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴 및 옥사졸릴로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
화학식 Ⅱ 의 화합물에서, Ar2 는 바람직하게는 페닐, 피리디닐, 피리미딜, 치놀리닐, 이소치놀리닐, 티오페닐, 티아디아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴 및 이미다졸릴, 더욱 더 바람직하게는 페닐, 피리디닐 및 피리미딜, 특히 바람직하게는 페닐 및 피리디닐로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
바람직하게는, h 및 i 의 합은 0 을 초과한다.
본 발명의 바람직한 측면은 n 이 0 또는 1, 특히 0 인 화학식 Ⅱ 의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 바람직한 측면은 잔기 R8, R9 및/또는 R10, 특히 R10 에서 n 이 0 인 화학식 Ⅱ 의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 바람직한 측면은 잔기 R6 및/또는 R7 에서 n 이 0 인 화학식 Ⅱ 의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 바람직한 측면은 X 가 (CR11R12)h 또는 (CHR11)h-Q-(CHR12)i 로부터 선택되는 연결기를 나타내는 화학식 Ⅱ 의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 특히 상기 라디칼 중 하나 이상이 상기 제시한 바람직한 의미 중 하나를 가지는 화학식 Ⅱ 의 화합물에 관한 것이다.
더욱 바람직한 일부 화합물 군을 하기 하위식 Ⅱ.1) 내지 Ⅱ.20) 으로 표현할 수 있고, 이는 화학식 Ⅱ 에 상응하고 여기서 더 상세하게 나타내지 않는 라디칼은 다음을 제외하고는 화학식 Ⅱ 에서 정의한 바와 같다:
Ⅱ.1) Ar1 은 페닐, 피리디닐, 피리미딜, 치놀리닐, 이소치놀리닐, 티오페닐, 티아디아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴 또는 이미다졸릴, 바람직하게는 페닐, 피리디닐, 치놀리닐, 이소치놀리닐, 티오페닐, 벤조티아디아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴 또는 옥사졸릴이고;
Ⅱ.2) Ar1 은 페닐, 피리디닐, 피리미딜, 치놀리닐, 이소치놀리닐, 티오페닐, 티아디아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴 또는 이미다졸릴, 바람직하게는 페닐, 피리디닐, 치놀리닐, 이소치놀리닐, 티오페닐, 벤조티아디아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴 또는 옥사졸릴이고,
p 는 1, 2 또는 3 이고;
Ⅱ.3) Ar1 은 페닐, 피리디닐, 피리미딜, 치놀리닐, 이소치놀리닐, 티오페닐, 티아디아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴 또는 이미다졸릴, 바람직하게는 페닐, 피리디닐, 치놀리닐, 이소치놀리닐, 티오페닐, 벤조티아디아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴 또는 옥사졸릴이고,
p 는 1, 2 또는 3 이고,
R8 은 1 내지 4 개의 탄소 원자를 포함하는 알킬, 1 내지 4 개의 탄소 원자를 포함하는 알콕시, Hal, CH2Hal, CH(Hal)2, 1 내지 4 개의 탄소 원자를 포함하는 퍼할로알킬, N02, (CH2)nCN, (CH2)nNR11R12, (CH2)nO(CH2)kNR11R12, (CH2)nNR11(CH2)kNR11R12, (CH2)nO(CH2)kOR11, (CH2)nNR11(CH2)kOR12, (CH2)nCOR13, (CH2)nCOOR13, (CH2)nCONR11R12, (CH2)nSO2NR11R12 및 (CH2)nS(O)uR13 으로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
Ⅱ.4) Ar1 은 페닐, 피리디닐, 피리미딜, 치놀리닐, 이소치놀리닐, 티오페닐, 티아디아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴 또는 이미다졸릴, 바람직하게는 페닐, 피리디닐, 치놀리닐, 이소치놀리닐, 티오페닐, 벤조티아디아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴 또는 옥사졸릴이고,
p 는 1, 2 또는 3 이고,
R8 은 1 내지 4 개의 탄소 원자를 포함하는 알킬, 1 내지 4 개의 탄소 원자를 포함하는 알콕시, Hal, CH2Hal, CH(Hal)2, 1 내지 4 개의 탄소 원자를 포함하는 퍼할로알킬, N02, (CH2)nCN, (CH2)nNR11R12, (CH2)nO(CH2)kNR11R12, (CH2)nNR11(CH2)kNR11R12, (CH2)nO(CH2)kOR11, (CH2)nNR11(CH2)kOR12, (CH2)nCOR13, (CH2)nCOOR13, (CH2)nCONR11R12, (CH2)nSO2NR11R12 및 (CH2)nS(O)uR13 으로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
Ⅱ.5) Ar1 은 페닐, 피리디닐, 피리미딜, 치놀리닐, 이소치놀리닐, 티오페닐, 티아디아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴 또는 이미다졸릴, 바람직하게는 페닐, 피리디닐, 치놀리닐, 이소치놀리닐, 티오페닐, 벤조티아디아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴 또는 옥사졸릴이고,
p 는 1, 2 또는 3 이고,
R8 은 1 내지 4 개의 탄소 원자를 포함하는 알킬, 1 내지 4 개의 탄소 원자를 포함하는 알콕시, Hal, CH2Hal, CH(Hal)2, 1 내지 4 개의 탄소 원자를 포함하는 퍼할로알킬, N02, (CH2)nCN, (CH2)nNR11R12, (CH2)nO(CH2)kNR11R12, (CH2)nNR11(CH2)kNR11R12, (CH2)nO(CH2)kOR11, (CH2)nNR11(CH2)kOR12, (CH2)nCOR13, (CH2)nCOOR13, (CH2)nCONR11R12, (CH2)nSO2NR11R12 및 (CH2)nS(O)uR13 으로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서
n 은 0 또는 1 이고;
Ⅱ.6) Ar1 은 페닐, 피리디닐, 피리미딜, 치놀리닐, 이소치놀리닐, 티오페닐, 티아디아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴 또는 이미다졸릴, 바람직하게는 페닐, 피리디닐, 치놀리닐, 이소치놀리닐, 티오페닐, 벤조티아디아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴 또는 옥사졸릴이고,
p 는 1, 2 또는 3 이고,
R8 은 1 내지 4 개의 탄소 원자를 포함하는 알킬, 1 내지 4 개의 탄소 원자를 포함하는 알콕시, Hal, CH2Hal, CH(Hal)2, 1 내지 4 개의 탄소 원자를 포함하는 퍼할로알킬, N02, (CH2)nCN, (CH2)nNR11R12, (CH2)nO(CH2)kNR11R12, (CH2)nNR11(CH2)kNR11R12, (CH2)nO(CH2)kOR11, (CH2)nNR11(CH2)kOR12, (CH2)nCOR13, (CH2)nCOOR13, (CH2)nCONR11R12, (CH2)nSO2NR11R12 및 (CH2)nS(O)uR13 으로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서
n 은 0 또는 1 이고,
u 는 0 이고;
Ⅱ.7) Ar1 은 페닐, 피리디닐, 피리미딜, 치놀리닐, 이소치놀리닐, 티오페닐, 티아디아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴 또는 이미다졸릴, 바람직하게는 페닐, 피리디닐, 치놀리닐, 이소치놀리닐, 티오페닐, 벤조티아디아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴 또는 옥사졸릴이고,
p 는 1, 2 또는 3 이고,
R8 은 1 내지 4 개의 탄소 원자를 포함하는 알킬, 1 내지 4 개의 탄소 원자를 포함하는 알콕시, Hal, CH2Hal, CH(Hal)2, 1 내지 4 개의 탄소 원자를 포함하는 퍼할로알킬, N02, (CH2)nCN, (CH2)nNR11R12, (CH2)nO(CH2)kNR11R12, (CH2)nNR11(CH2)kNR11R12, (CH2)nO(CH2)kOR11, (CH2)nNR11(CH2)kOR12, (CH2)nCOR13, (CH2)nCOOR13, (CH2)nCONR11R12, (CH2)nSO2NR11R12 및 (CH2)nS(O)uR13 으로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서
n 은 0 또는 1 이고,
u 는 0 이고,
q 는 0 또는 1 이고,
X 는 0, S, NR11, CHOR11, CH2, CH2CH2, OCH2, CH20, OCH2CH2, CH2CH20, 바람직하게는 0, S 및 CH2, 특히 0 및 S 로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
Ⅱ.8) Ar1 은 페닐, 피리디닐, 피리미딜, 치놀리닐, 이소치놀리닐, 티오페닐, 티아디아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴 또는 이미다졸릴, 바람직하게는 페닐, 피리디닐, 치놀리닐, 이소치놀리닐, 티오페닐, 벤조티아디아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴 또는 옥사졸릴이고,
p 는 1, 2 또는 3 이고,
R8 은 1 내지 4 개의 탄소 원자를 포함하는 알킬, 1 내지 4 개의 탄소 원자를 포함하는 알콕시, Hal, CH2Hal, CH(Hal)2, 1 내지 4 개의 탄소 원자를 포함하는 퍼할로알킬, N02, (CH2)nCN, (CH2)nNR11R12, (CH2)nO(CH2)kNR11R12, (CH2)nNR11(CH2)kNR11R12, (CH2)nO(CH2)kOR11, (CH2)nNR11(CH2)kOR12, (CH2)nCOR13, (CH2)nCOOR13, (CH2)nCONR11R12, (CH2)nSO2NR11R12 및 (CH2)nS(O)uR13 으로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서
n 은 0 또는 1 이고,
u 는 0 이고,
q 는 0 또는 1 이고,
X 는 0, S, NR11, CHOR11, CH2, CH2CH2, OCH2, CH20, OCH2CH2, CH2CH20, 바람직하게는 0, S 및 CH2, 특히 0 및 S 로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
Ar2 는 페닐, 피리디닐 또는 피리미딜이고, 특히 페닐 또는 피리디닐이고;
Ⅱ.9) Ar1 은 페닐, 피리디닐, 피리미딜, 치놀리닐, 이소치놀리닐, 티오페닐, 티아디아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴 또는 이미다졸릴, 바람직하게는 페닐, 피리디닐, 치놀리닐, 이소치놀리닐, 티오페닐, 벤조티아디아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴 또는 옥사졸릴이고,
p 는 1, 2 또는 3 이고,
R8 은 1 내지 4 개의 탄소 원자를 포함하는 알킬, 1 내지 4 개의 탄소 원자를 포함하는 알콕시, Hal, CH2Hal, CH(Hal)2, 1 내지 4 개의 탄소 원자를 포함하는 퍼할로알킬, N02, (CH2)nCN, (CH2)nNR11R12, (CH2)nO(CH2)kNR11R12, (CH2)nNR11(CH2)kNR11R12, (CH2)nO(CH2)kOR11, (CH2)nNR11(CH2)kOR12, (CH2)nCOR13, (CH2)nCOOR13, (CH2)nCONR11R12, (CH2)nSO2NR11R12 및 (CH2)nS(O)uR13 으로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서
n 은 0 또는 1 이고,
u 는 0 이고,
q 는 0 또는 1 이고,
X 는 0, S, NR11, CHOR11, CH2, CH2CH2, OCH2, CH20, OCH2CH2, CH2CH20, 바람직하게는 0, S 및 CH2, 특히 0 및 S 로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
Ar2 는 페닐, 피리디닐 또는 피리미딜이고, 특히 페닐 또는 피리디닐이고,
R10 은 H, 1 내지 4 개의 탄소 원자를 포함하는 알킬, 1 내지 4 개의 탄소 원자를 포함하는 알콕시, Hal, CH2Hal, CH(Hal)2, 1 내지 4 개의 탄소 원자를 포함하는 퍼할로알킬, N02, (CH2)nCN, (CH2)nNR11R12, (CH2)nO(CH2)kNR11R12, (CH2)nNR11(CH2)kNR11R12, (CH2)nO(CH2)kOR11, (CH2)nNR11(CH2)kOR12, (CH2)nCOR13, (CH2)nCOOR13, (CH2)nCONR11R12, (CH2)nSO2NR11R12 및 (CH2)nS(O)uR13, 바람직하게는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 포함하는 알킬, (CH2)nNR11R12, (CH2)nO(CH2)kNR11R12, (CH2)nCOR13, (CH2)nCOOR13, (CH2)nCONR11R12, 특히 (CH2)nCONR11R12 로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
Ⅱ.10) Ar1 은 페닐, 피리디닐, 피리미딜, 치놀리닐, 이소치놀리닐, 티오페닐, 티아디아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴 또는 이미다졸릴, 바람직하게는 페닐, 피리디닐, 치놀리닐, 이소치놀리닐, 티오페닐, 벤조티아디아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴 또는 옥사졸릴이고,
p 는 1, 2 또는 3 이고,
R8 은 1 내지 4 개의 탄소 원자를 포함하는 알킬, 1 내지 4 개의 탄소 원자를 포함하는 알콕시, Hal, CH2Hal, CH(Hal)2, 1 내지 4 개의 탄소 원자를 포함하는 퍼할로알킬, N02, (CH2)nCN, (CH2)nNR11R12, (CH2)nO(CH2)kNR11R12, (CH2)nNR11(CH2)kNR11R12, (CH2)nO(CH2)kOR11, (CH2)nNR11(CH2)kOR12, (CH2)nCOR13, (CH2)nCOOR13, (CH2)nCONR11R12, (CH2)nSO2NR11R12 및 (CH2)nS(O)uR13 으로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서
n 은 0 또는 1 이고,
u 는 0 이고,
q 는 0 또는 1 이고,
X 는 0, S, NR11, CHOR11, CH2, CH2CH2, OCH2, CH20, OCH2CH2, CH2CH20, 바람직하게는 0, S 및 CH2, 특히 0 및 S 로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
Ar2 는 페닐, 피리디닐 또는 피리미딜이고, 특히 페닐 또는 피리디닐이고,
R10 은 H, 1 내지 4 개의 탄소 원자를 포함하는 알킬, 1 내지 4 개의 탄소 원자를 포함하는 알콕시, Hal, CH2Hal, CH(Hal)2, 1 내지 4 개의 탄소 원자를 포함하는 퍼할로알킬, N02, (CH2)nCN, (CH2)nNR11R12, (CH2)nO(CH2)kNR11R12, (CH2)nNR11(CH2)kNR11R12, (CH2)nO(CH2)kOR11, (CH2)nNR11(CH2)kOR12, (CH2)nCOR13, (CH2)nCOOR13, (CH2)nCONR11R12, (CH2)nSO2NR11R12 및 (CH2)nS(O)uR13, 바람직하게는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 포함하는 알킬, (CH2)nNR11R12, (CH2)nO(CH2)kNR11R12, (CH2)nCOR13, (CH2)nCOOR13, (CH2)nCONR11R12, 특히 (CH2)nCONR11R12 로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서
n 은 0, 1 또는 2, 바람직하게는 0 또는 1 이고;
Ⅱ.11) Ar1 은 페닐, 피리디닐, 피리미딜, 치놀리닐, 이소치놀리닐, 티오페닐, 티아디아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴 또는 이미다졸릴, 바람직하게는 페닐, 피리디닐, 치놀리닐, 이소치놀리닐, 티오페닐, 벤조티아디아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴 또는 옥사졸릴이고,
p 는 1, 2 또는 3 이고,
R8 은 1 내지 4 개의 탄소 원자를 포함하는 알킬, 1 내지 4 개의 탄소 원자를 포함하는 알콕시, Hal, CH2Hal, CH(Hal)2, 1 내지 4 개의 탄소 원자를 포함하는 퍼할로알킬, N02, (CH2)nCN, (CH2)nNR11R12, (CH2)nO(CH2)kNR11R12, (CH2)nNR11(CH2)kNR11R12, (CH2)nO(CH2)kOR11, (CH2)nNR11(CH2)kOR12, (CH2)nCOR13, (CH2)nCOOR13, (CH2)nCONR11R12, (CH2)nSO2NR11R12 및 (CH2)nS(O)uR13 으로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서
n 은 0 또는 1 이고,
u 는 0 이고,
q 는 0 또는 1 이고,
X 는 0, S, NR11, CHOR11, CH2, CH2CH2, OCH2, CH20, OCH2CH2, CH2CH20, 바람직하게는 0, S 및 CH2, 특히 0 및 S 로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
Ar2 는 페닐, 피리디닐 또는 피리미딜이고, 특히 페닐 또는 피리디닐이고,
R10 은 H, 1 내지 4 개의 탄소 원자를 포함하는 알킬, 1 내지 4 개의 탄소 원자를 포함하는 알콕시, Hal, CH2Hal, CH(Hal)2, 1 내지 4 개의 탄소 원자를 포함하는 퍼할로알킬, N02, (CH2)nCN, (CH2)nNR11R12, (CH2)nO(CH2)kNR11R12, (CH2)nNR11(CH2)kNR11R12, (CH2)nO(CH2)kOR11, (CH2)nNR11(CH2)kOR12, (CH2)nCOR13, (CH2)nCOOR13, (CH2)nCONR11R12, (CH2)nSO2NR11R12 및 (CH2)nS(O)uR13, 바람직하게는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 포함하는 알킬, (CH2)nNR11R12, (CH2)nO(CH2)kNR11R12, (CH2)nCOR13, (CH2)nCOOR13, (CH2)nCONR11R12, 특히 (CH2)nCONR11R12 로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서
n 은 0, 1 또는 2, 바람직하게는 0 또는 1 이고,
r 은 0, 1 또는 2, 바람직하게는 0 또는 1 이고;
Ⅱ.12) p 는 1, 2 또는 3 이고,
R8 은 1 내지 4 개의 탄소 원자를 포함하는 알킬, 1 내지 4 개의 탄소 원자를 포함하는 알콕시, Hal, CH2Hal, CH(Hal)2, 1 내지 4 개의 탄소 원자를 포함하는 퍼할로알킬, N02, (CH2)nCN, (CH2)nNR11R12, (CH2)nO(CH2)kNR11R12, (CH2)nNR11(CH2)kNR11R12, (CH2)nO(CH2)kOR11, (CH2)nNR11(CH2)kOR12, (CH2)nCOR13, (CH2)nCOOR13, (CH2)nCONR11R12, (CH2)nSO2NR11R12 및 (CH2)nS(O)uR13 으로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서
n 은 0 또는 1 이고,
u 는 0 이고,
q 는 0 또는 1 이고,
X 는 0, S, NR11, CHOR11, CH2, CH2CH2, OCH2, CH20, OCH2CH2, CH2CH20, 바람직하게는 0, S 및 CH2, 특히 0 및 S 로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
Ar2 는 페닐, 피리디닐 또는 피리미딜이고, 특히 페닐 또는 피리디닐이고,
R10 은 H, 1 내지 4 개의 탄소 원자를 포함하는 알킬, 1 내지 4 개의 탄소 원자를 포함하는 알콕시, Hal, CH2Hal, CH(Hal)2, 1 내지 4 개의 탄소 원자를 포함하는 퍼할로알킬, N02, (CH2)nCN, (CH2)nNR11R12, (CH2)nO(CH2)kNR11R12, (CH2)nNR11(CH2)kNR11R12, (CH2)nO(CH2)kOR11, (CH2)nNR11(CH2)kOR12, (CH2)nCOR13, (CH2)nCOOR13, (CH2)nCONR11R12, (CH2)nSO2NR11R12 및 (CH2)nS(O)uR13, 바람직하게는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 포함하는 알킬, (CH2)nNR11R12, (CH2)nO(CH2)kNR11R12, (CH2)nCOR13, (CH2)nCOOR13, (CH2)nCONR11R12, 특히 (CH2)nCONR11R12 로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서
n 은 0, 1 또는 2, 바람직하게는 0 또는 1 이고,
r 은 0, 1 또는 2, 바람직하게는 0 또는 1 이고;
Ⅱ.13) R8 은 1 내지 4 개의 탄소 원자를 포함하는 알킬, 1 내지 4 개의 탄소 원자를 포함하는 알콕시, Hal, CH2Hal, CH(Hal)2, 1 내지 4 개의 탄소 원자를 포함하는 퍼할로알킬, N02, (CH2)nCN, (CH2)nNR11R12, (CH2)nO(CH2)kNR11R12, (CH2)nNR11(CH2)kNR11R12, (CH2)nO(CH2)kOR11, (CH2)nNR11(CH2)kOR12, (CH2)nCOR13, (CH2)nCOOR13, (CH2)nCONR11R12, (CH2)nSO2NR11R12 및 (CH2)nS(O)uR13 으로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서
n 은 0 또는 1 이고,
u 는 0 이고,
q 는 0 또는 1 이고,
X 는 0, S, NR11, CHOR11, CH2, CH2CH2, OCH2, CH20, OCH2CH2, CH2CH20, 바람직하게는 0, S 및 CH2, 특히 0 및 S 로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
Ar2 는 페닐, 피리디닐 또는 피리미딜이고, 특히 페닐 또는 피리디닐이고,
R10 은 H, 1 내지 4 개의 탄소 원자를 포함하는 알킬, 1 내지 4 개의 탄소 원자를 포함하는 알콕시, Hal, CH2Hal, CH(Hal)2, 1 내지 4 개의 탄소 원자를 포함하는 퍼할로알킬, N02, (CH2)nCN, (CH2)nNR11R12, (CH2)nO(CH2)kNR11R12, (CH2)nNR11(CH2)kNR11R12, (CH2)nO(CH2)kOR11, (CH2)nNR11(CH2)kOR12, (CH2)nCOR13, (CH2)nCOOR13, (CH2)nCONR11R12, (CH2)nSO2NR11R12 및 (CH2)nS(O)uR13, 바람직하게는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 포함하는 알킬, (CH2)nNR11R12, (CH2)nO(CH2)kNR11R12, (CH2)nCOR13, (CH2)nCOOR13, (CH2)nCONR11R12, 특히 (CH2)nCONR11R12 로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서
n 은 0, 1 또는 2, 바람직하게는 0 또는 1 이고,
r 은 0, 1 또는 2, 바람직하게는 0 또는 1 이고;
Ⅱ.14) R8 은 1 내지 4 개의 탄소 원자를 포함하는 알킬, 1 내지 4 개의 탄소 원자를 포함하는 알콕시, Hal, CH2Hal, CH(Hal)2, 1 내지 4 개의 탄소 원자를 포함하는 퍼할로알킬, N02, (CH2)nCN, (CH2)nNR11R12, (CH2)nO(CH2)kNR11R12, (CH2)nNR11(CH2)kNR11R12, (CH2)nO(CH2)kOR11, (CH2)nNR11(CH2)kOR12, (CH2)nCOR13, (CH2)nCOOR13, (CH2)nCONR11R12, (CH2)nSO2NR11R12 및 (CH2)nS(O)uR13 으로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서
u 는 0 이고,
q 는 0 또는 1 이고,
X 는 0, S, NR11, CHOR11, CH2, CH2CH2, OCH2, CH20, OCH2CH2, CH2CH20, 바람직하게는 0, S 및 CH2, 특히 0 및 S 로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
Ar2 는 페닐, 피리디닐 또는 피리미딜이고, 특히 페닐 또는 피리디닐이고,
R10 은 H, 1 내지 4 개의 탄소 원자를 포함하는 알킬, 1 내지 4 개의 탄소 원자를 포함하는 알콕시, Hal, CH2Hal, CH(Hal)2, 1 내지 4 개의 탄소 원자를 포함하는 퍼할로알킬, N02, (CH2)nCN, (CH2)nNR11R12, (CH2)nO(CH2)kNR11R12, (CH2)nNR11(CH2)kNR11R12, (CH2)nO(CH2)kOR11, (CH2)nNR11(CH2)kOR12, (CH2)nCOR13, (CH2)nCOOR13, (CH2)nCONR11R12, (CH2)nSO2NR11R12 및 (CH2)nS(O)uR13, 바람직하게는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 포함하는 알킬, (CH2)nNR11R12, (CH2)nO(CH2)kNR11R12, (CH2)nCOR13, (CH2)nCOOR13, (CH2)nCONR11R12, 특히 (CH2)nCONR11R12 로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서
n 은 0, 1 또는 2, 바람직하게는 0 또는 1 이고,
r 은 0, 1 또는 2, 바람직하게는 0 또는 1 이고;
Ⅱ.15) R8 은 1 내지 4 개의 탄소 원자를 포함하는 알킬, 1 내지 4 개의 탄소 원자를 포함하는 알콕시, Hal, CH2Hal, CH(Hal)2, 1 내지 4 개의 탄소 원자를 포함하는 퍼할로알킬, N02, (CH2)nCN, (CH2)nNR11R12, (CH2)nO(CH2)kNR11R12, (CH2)nNR11(CH2)kNR11R12, (CH2)nO(CH2)kOR11, (CH2)nNR11(CH2)kOR12, (CH2)nCOR13, (CH2)nCOOR13, (CH2)nCONR11R12, (CH2)nSO2NR11R12 및 (CH2)nS(O)uR13 으로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서
q 는 0 또는 1 이고,
X 는 0, S, NR11, CHOR11, CH2, CH2CH2, OCH2, CH20, OCH2CH2, CH2CH20, 바람직하게는 0, S 및 CH2, 특히 0 및 S 로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
Ar2 는 페닐, 피리디닐 또는 피리미딜이고, 특히 페닐 또는 피리디닐이고,
R10 은 H, 1 내지 4 개의 탄소 원자를 포함하는 알킬, 1 내지 4 개의 탄소 원자를 포함하는 알콕시, Hal, CH2Hal, CH(Hal)2, 1 내지 4 개의 탄소 원자를 포함하는 퍼할로알킬, N02, (CH2)nCN, (CH2)nNR11R12, (CH2)nO(CH2)kNR11R12, (CH2)nNR11(CH2)kNR11R12, (CH2)nO(CH2)kOR11, (CH2)nNR11(CH2)kOR12, (CH2)nCOR13, (CH2)nCOOR13, (CH2)nCONR11R12, (CH2)nSO2NR11R12 및 (CH2)nS(O)uR13, 바람직하게는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 포함하는 알킬, (CH2)nNR11R12, (CH2)nO(CH2)kNR11R12, (CH2)nCOR13, (CH2)nCOOR13, (CH2)nCONR11R12, 특히 (CH2)nCONR11R12 로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서
n 은 0, 1 또는 2, 바람직하게는 0 또는 1 이고,
r 은 0, 1 또는 2, 바람직하게는 0 또는 1 이고;
Ⅱ.16) q 는 0 또는 1 이고,
X 는 0, S, NR11, CHOR11, CH2, CH2CH2, OCH2, CH20, OCH2CH2, CH2CH20, 바람직하게는 0, S 및 CH2, 특히 0 및 S 로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
Ar2 는 페닐, 피리디닐 또는 피리미딜이고, 특히 페닐 또는 피리디닐이고,
R10 은 H, 1 내지 4 개의 탄소 원자를 포함하는 알킬, 1 내지 4 개의 탄소 원자를 포함하는 알콕시, Hal, CH2Hal, CH(Hal)2, 1 내지 4 개의 탄소 원자를 포함하는 퍼할로알킬, N02, (CH2)nCN, (CH2)nNR11R12, (CH2)nO(CH2)kNR11R12, (CH2)nNR11(CH2)kNR11R12, (CH2)nO(CH2)kOR11, (CH2)nNR11(CH2)kOR12, (CH2)nCOR13, (CH2)nCOOR13, (CH2)nCONR11R12, (CH2)nSO2NR11R12 및 (CH2)nS(O)uR13, 바람직하게는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 포함하는 알킬, (CH2)nNR11R12, (CH2)nO(CH2)kNR11R12, (CH2)nCOR13, (CH2)nCOOR13, (CH2)nCONR11R12, 특히 (CH2)nCONR11R12 로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서
n 은 0, 1 또는 2, 바람직하게는 0 또는 1 이고,
r 은 0, 1 또는 2, 바람직하게는 0 또는 1 이고;
Ⅱ.17) X 는 0, S, NR11, CHOR11, CH2, CH2CH2, OCH2, CH20, OCH2CH2, CH2CH20, 바람직하게는 0, S 및 CH2, 특히 0 및 S 로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
Ar2 는 페닐, 피리디닐 또는 피리미딜이고, 특히 페닐 또는 피리디닐이고,
R10 은 H, 1 내지 4 개의 탄소 원자를 포함하는 알킬, 1 내지 4 개의 탄소 원자를 포함하는 알콕시, Hal, CH2Hal, CH(Hal)2, 1 내지 4 개의 탄소 원자를 포함하는 퍼할로알킬, N02, (CH2)nCN, (CH2)nNR11R12, (CH2)nO(CH2)kNR11R12, (CH2)nNR11(CH2)kNR11R12, (CH2)nO(CH2)kOR11, (CH2)nNR11(CH2)kOR12, (CH2)nCOR13, (CH2)nCOOR13, (CH2)nCONR11R12, (CH2)nSO2NR11R12 및 (CH2)nS(O)uR13, 바람직하게는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 포함하는 알킬, (CH2)nNR11R12, (CH2)nO(CH2)kNR11R12, (CH2)nCOR13, (CH2)nCOOR13, (CH2)nCONR11R12, 특히 (CH2)nCONR11R12 로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서
n 은 0, 1 또는 2, 바람직하게는 0 또는 1 이고,
r 은 0, 1 또는 2, 바람직하게는 0 또는 1 이고;
Ⅱ.18) Ar2 는 페닐, 피리디닐 또는 피리미딜이고, 특히 페닐 또는 피리디닐이고,
R10 은 H, 1 내지 4 개의 탄소 원자를 포함하는 알킬, 1 내지 4 개의 탄소 원자를 포함하는 알콕시, Hal, CH2Hal, CH(Hal)2, 1 내지 4 개의 탄소 원자를 포함하는 퍼할로알킬, N02, (CH2)nCN, (CH2)nNR11R12, (CH2)nO(CH2)kNR11R12, (CH2)nNR11(CH2)kNR11R12, (CH2)nO(CH2)kOR11, (CH2)nNR11(CH2)kOR12, (CH2)nCOR13, (CH2)nCOOR13, (CH2)nCONR11R12, (CH2)nSO2NR11R12 및 (CH2)nS(O)uR13, 바람직하게는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 포함하는 알킬, (CH2)nNR11R12, (CH2)nO(CH2)kNR11R12, (CH2)nCOR13, (CH2)nCOOR13, (CH2)nCONR11R12, 특히 (CH2)nCONR11R12 로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서
n 은 0, 1 또는 2, 바람직하게는 0 또는 1 이고,
r 은 0, 1 또는 2, 바람직하게는 0 또는 1 이고;
Ⅱ.19) R10 은 H, 1 내지 4 개의 탄소 원자를 포함하는 알킬, 1 내지 4 개의 탄소 원자를 포함하는 알콕시, Hal, CH2Hal, CH(Hal)2, 1 내지 4 개의 탄소 원자를 포함하는 퍼할로알킬, N02, (CH2)nCN, (CH2)nNR11R12, (CH2)nO(CH2)kNR11R12, (CH2)nNR11(CH2)kNR11R12, (CH2)nO(CH2)kOR11, (CH2)nNR11(CH2)kOR12, (CH2)nCOR13, (CH2)nCOOR13, (CH2)nCONR11R12, (CH2)nSO2NR11R12 및 (CH2)nS(O)uR13, 바람직하게는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 포함하는 알킬, (CH2)nNR11R12, (CH2)nO(CH2)kNR11R12, (CH2)nCOR13, (CH2)nCOOR13, (CH2)nCONR11R12, 특히 (CH2)nCONR11R12 로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서
n 은 0, 1 또는 2, 바람직하게는 0 또는 1 이고,
r 은 0, 1 또는 2, 바람직하게는 0 또는 1 이고;
Ⅱ.20) R10 은 H, 1 내지 4 개의 탄소 원자를 포함하는 알킬, 1 내지 4 개의 탄소 원자를 포함하는 알콕시, Hal, CH2Hal, CH(Hal)2, 1 내지 4 개의 탄소 원자를 포함하는 퍼할로알킬, N02, (CH2)nCN, (CH2)nNR11R12, (CH2)nO(CH2)kNR11R12, (CH2)nNR11(CH2)kNR11R12, (CH2)nO(CH2)kOR11, (CH2)nNR11(CH2)kOR12, (CH2)nCOR13, (CH2)nCOOR13, (CH2)nCONR11R12, (CH2)nSO2NR11R12 및 (CH2)nS(O)uR13, 바람직하게는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 포함하는 알킬, (CH2)nNR11R12, (CH2)nO(CH2)kNR11R12, (CH2)nCOR13, (CH2)nCOOR13, (CH2)nCONR11R12, 특히 (CH2)nCONR11R12 로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서
r 은 0, 1 또는 2, 바람직하게는 0 또는 1 임.
본 발명의 한 가지 바람직한 구현예는 p 가 1, 2 또는 3 이고 R8 이 독립적으로는 메틸, 에틸, 이소프로필, tert.-부틸, F, Cl, Br, CF3, C(CF3)3, S02CF3, 메톡시, 에톡시, tert.-부톡시, 퍼플루오로 tert.-부톡시 (OC(CF3)3), 메틸 술파닐 (SCH3), 에틸 술파닐 (SCH2CH3), 아세틸 (COCH3), 프로피오닐 (COCH2CH3), 부티릴 (COCH2CH2CH3) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 Ⅱ, 바람직하게는 하위식 Ⅱ.1) 내지 Ⅱ.20) 중 하나 이상의 화합물에 관한 것이다. p 가 2 또는 3 인 경우, 모든 치환기는 동일 또는 상이할 수 있다.
본 발명의 또다른 바람직한 구현예는 X 가 S, N-R21, CH2, CH2CH2, OCH2 및 CH2O 로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화학식 Ⅱ, 바람직하게는 하위식 Ⅱ.1) 내지 Ⅱ.20) 중 하나 이상의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 바람직한 구현예는 X 가 S, CH2 로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화학식 Ⅱ, 바람직하게는 하위식 Ⅱ.1) 내지 Ⅱ.20) 중 하나 이상의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 바람직한 구현예는 X 가 O 인 화학식 Ⅱ, 바람직하게는 하위식 Ⅱ.1) 내지 Ⅱ.20) 중 하나 이상의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 바람직한 구현예는 Y 가 C(R22)-NO2, C(R22)-CN 및 C(CN)2 로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화학식 Ⅱ, 바람직하게는 하위식 Ⅱ.1) 내지 Ⅱ.20) 중 하나 이상의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 바람직한 구현예는 Y 가 O, S 및 NR21 로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화학식 Ⅱ, 바람직하게는 하위식 Ⅱ.1) 내지 Ⅱ.20) 중 하나 이상의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 바람직한 구현예는 Y 가 O 및 S 로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화학식 Ⅱ, 바람직하게는 하위식 Ⅱ.1) 내지 Ⅱ.20) 중 하나 이상의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 바람직한 구현예는 Y 가 O 인 화학식 Ⅱ, 바람직하게는 하위식 Ⅱ.1) 내지 Ⅱ.20) 중 하나 이상의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 바람직한 구현예는 R6 및 R7 모두가 수소인 화학식 Ⅱ, 바람직하게는 하위식 Ⅱ.1) 내지 Ⅱ.20) 중 하나 이상의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 바람직한 구현예는 R6 또는 R7 이 수소 이외의 잔기인 화학식 Ⅱ, 바람직하게는 하위식 Ⅱ.1) 내지 Ⅱ.20) 중 하나 이상의 화합물에 관한 것이다. 본 구현예에서, 수소 이외의 잔기는 바람직하게는 R8, R9 및 R10 에 대하여 제시한 의미, 더욱 바람직하게는 A, 특히 바람직하게는 치환 또는 바람직하게는 비치환 알킬, 치환 또는 바람직하게는 비치환 알케닐, 치환 또는 바람직하게는 비치환 시클로알킬, 및 치환 또는 바람직하게는 비치환 알킬렌시클로알킬, 더욱 더 바람직하게는, 탄소 원자가 1 내지 6 개인 치환 또는 비치환 알킬, 예를 들어 하나 이상의 히드록시기, 바람직하게는 1 또는 2 개의 히드록시기 및/또는 퍼할로 이하의 하나 이상의 할로겐 원자로 임의 치환된, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2-부틸, tert.-부틸로부터 선택된다. 바람직한 치환 알킬기의 예는 CH2Hal (특히 CH2F, CH2Cl 및 CH2Br), CHal3 (특히 CF3, CCl3 및 CBr3), 및 (CH2)ZOH (여기서 Z 는 1 내지 6 임), 특히 CH2OH 및 CH2CH2OH 이다.
본 발명의 또다른 바람직한 구현예는 R6 또는 R7 이 수소 이외의 잔기인 화학식 Ⅱ, 바람직하게는 하위식 Ⅱ.1) 내지 Ⅱ.20) 중 하나 이상의 화합물에 관한 것이다. 본 구현예에서, 수소 이외의 잔기는 바람직하게는 (CH2)nCOOR13, (CH2)nCONR11R12, (CH2)nNR11COR13, (CH2)nNR11CONR11R12, (CH2)nO(CH2)kNR11R12 및 (CH2)nNR11(CH2)kNR11R12, 더욱 바람직하게는 (CH2)nCOOR13, 더욱 더 바람직하게는 (CH2)nCOOA 및 (CH2)nCOOH, 특히 바람직하게는 (CH2)nCOOA (여기서 A 는 C1-C4-알킬) 및 (CH2)nCOOH 로부터 선택된다. 본 구현예에서, n 은 상기/하기 정의한 바와 같고 특히 0 이다.
본 발명의 또다른 바람직한 구현예는 R6 이 수소이고 R7 이 메틸이고, 또는 R6 이 메틸이고 R7 이 수소인 화학식 Ⅱ, 바람직하게는 하위식 Ⅱ.1) 내지 Ⅱ.20) 중 하나 이상의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 바람직한 구현예는 R6 및 R7 이 수소 이외의 잔기인 화학식 Ⅱ, 바람직하게는 하위식 Ⅱ.1) 내지 Ⅱ.20) 중 하나 이상의 화합물에 관한 것이다. 본 구현예에서, R6 및 R7 은 바람직하게는 서로 독립적으로 R8, R9 및 R10 에 대하여 제시한 의미, 더욱 바람직하게는 A 에 대하여 제시한 의미, 특히 바람직하게는 치환 또는 바람직하게는 비치환 알킬, 치환 또는 바람직하게는 비치환 알케닐, 치환 또는 바람직하게는 비치환 시클로알킬, 및 치환 또는 바람직하게는 비치환 알킬렌시클로알킬, 더욱 더 바람직하게는, 탄소 원자가 1 내지 6 개인 치환 또는 비치환 알킬, 예를 들어 하나 이상의 히드록시기, 바람직하게는 1 또는 2 개의 히드록시기 및/또는 퍼할로 이하의 하나 이상의 할로겐 원자로 임의 치환된 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2-부틸, tert.-부틸로부터 선택된다. 바람직한 치환 알킬기의 예는 CH2Hal (특히 CH2F, CH2Cl 및 CH2Br), CHal3 (특히 CF3, CCl3 및 CBr3), 및 (CH2)ZOH (여기서 Z 는 1 내지 6 임), 특히 CH2OH 및 CH2CH2OH 이다. 본 구현예에서, R6 및 R7 은 더욱 더 바람직하게는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자 (즉, 메틸렌 우레아 부분의 메틸렌 부분의 탄소 원자) 와 함께 3 내지 6 개의 탄소 원자를 포함하는 카르보시클릭 잔기, 또는 O, N 및 S 로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로원자 및 2 내지 5 개의 탄소 원자를 포함하는 헤테로시클릭 잔기를 형성하고, 여기서 헤테로시클릭 잔기와 카르보시클릭 잔기는 각각 서로 독립적으로 R8, R9 및 R10 에 대하여 제시한 의미로부터 선택되는 하나 이상의 치환기, 바람직하게는 1 또는 2 개의 치환기로 치환될 수 있다. R6 및 R7 이, 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 시클릭 잔기를 형성하는 경우, 카르보시클릭 잔기가 바람직하다. 상기 제시한 바와 같이 1 회 또는 2 회 치환될 수 있고, 바람직하게는 비치환인, 3, 4 또는 5 개의 탄소 원자, 특히 3 개의 탄소 원자를 포함하는 카르보시클릭 잔기가 더욱 더 바람직하다. 이러한 관점에서, 본 발명의 한 가지 바람직한 구현예는 R6 및 R7 이, 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로프로판 부분을 형성하는 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 바람직한 구현예는 잔기 R6 또는 R7 중 하나 또는 잔기 R6 및 R7 둘 다가 수소 이외의 것이고, 바람직하게는 상기 제시한 R6 및 R7 에 관한 바람직한 구현예에서 정의한 바와 같은 화학식 Ⅱ, 바람직하게는 하위식 Ⅱ.1) 내지 Ⅱ.20) 중 하나 이상의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 바람직한 구현예는 Ar2 가 피리디닐인 화학식 Ⅱ, 바람직하게는 하위식 Ⅱ.1) 내지 Ⅱ.20) 중 하나 이상의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 바람직한 구현예는 r 은 0 또는 1 인 화학식 Ⅱ, 바람직하게는 하위식 Ⅱ.1) 내지 Ⅱ.20) 중 하나 이상의 화합물에 관한 것이다. r 이 1 인 경우, R10 은 바람직하게는 (CH2)nCONR11R12, 특히 n 이 0 인 (CH2)nCONR11R12 이다. 본 구현예에서, R11 은 바람직하게는 H 및 A, 더욱 바람직하게는 H 및 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고, R12 는 바람직하게는 H 및 A, 더욱 바람직하게는 H 및 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 잔기 R10 으로서 카르바모일이 특히 바람직하고, 알킬 카르바모일 또는 디알킬 카르바모일이 더욱 바람직하고, 메틸 카르바모일 또는 디메틸 카르바모일, 에틸 카르바모일 또는 디에틸 카르바모일이 더욱 더 바람직하고, 메틸 카르바모일 (-CONHCH3) 이 특히 바람직하다. 본 구현예는 Ar2 가 피리디닐인 경우 특히 바람직하다. Ar2 가 피리디닐인 경우, R10 은 바람직하게는 피리디닐 잔기의 질소 원자의 인접 위치에, 즉 피리디닐 잔기의 2- 및/또는 6-위치에 결합한다.
본 발명의 또다른 바람직한 구현예는 Ar1 이 둘 이상의 치환기 R8 을 포함하고, 여기서 하나 이상, 바람직하게는 하나의 치환기 R8 이 (CH2)nNR11R12, (CH2)nO(CH2)kNR11R12, (CH2)nNR11(CH2)kOR12, (CH2)nNR11(CH2)kNR12R12, (CH2)nCOOR13 및 (CH2)nS(O)uR13 으로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서 R11, R12 및 R13 이 상기와 같이 정의되고 n 이 상기 정의한 바와 같고, 바람직하게는 n 이 0, 1 또는 2 이고, 특히 0 이고, k 가 1 내지 4, 바람직하게는 1 또는 2 이고, u 가 바람직하게는 2 인 화학식 Ⅱ, 바람직하게는 하위식 Ⅱ.1) 내지 Ⅱ.20) 중 하나 이상의 화합물에 관한 것이다. 본 구현예에서, R11, R12 및 R13 은 더욱 바람직하게는 서로 독립적으로 H, 메틸 및 에틸로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 본 구현예에서, 하나 또는 두 개의 치환기 R8, 바람직하게는 하나의 치환기 R8 은 특히 바람직하게는 NH2, N(CH3)2, N(C2H5)2, NHCH2CH2NH2, N(CH3)CH2CH2NH2, N(CH3)CH2CH2N(CH3)2, N(CH3)CH2CH2N(CH3)2, N(CH3)CH2CH2OCH3, OCH2CH2N(CH3)2, SCH3, SC2H5, SO2CH3, COOCH3 및 COOH 로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 따라서, 본 구현예에서 Ar1 은 특히 바람직하게는 본 절에서 정의한 바와 같이 (CH2)nNR11R12, (CH2)nO(CH2)kNR11R12, (CH2)nNR11(CH2)kOR12, (CH2)nNR11(CH2)kNR12R12, (CH2)nCOOR13 및 (CH2)nS(O)uR13 이외, 특히 NH2, N(CH3)2, N(C2H5)2, NHCH2CH2NH2, N(CH3)CH2CH2NH2, N(CH3)CH2CH2N(CH3)2, N(CH3)CH2CH2N(CH3)2, N(CH3)CH2CH2OCH3, OCH2CH2N(CH3)2, SCH3, SC2H5, SO2CH3, COOCH3 및 COOH 이외의 하나 이상의 치환기 R8 을 포함한다.
본 발명의 또다른 바람직한 구현예는 q 가 0 이고, 즉 메틸렌 우레아 부분의 메틸렌기에 결합되어 있는 페닐기가 비치환되어 있는 화학식 Ⅱ, 바람직하게는 하위식 Ⅱ.1) 내지 Ⅱ.20) 중 하나 이상의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 바람직한 구현예는 q 가 1 이고, 즉 메틸렌 우레아 부분의 메틸렌기에 결합되어 있는 페닐기가 하나의 치환기, 바람직하게는 상기 정의한 바와 같은 치환기, 더욱 바람직하게는 알킬 및 hal 로부터 선택되는, 특히 CH3, CH2CH3 및 hal 로부터 선택되는 치환기로 치환되는 화학식 Ⅱ, 바람직하게는 하위식 Ⅱ.1) 내지 Ⅱ.20) 중 하나 이상의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 바람직한 구현예는 (R8)p-Ar1 이 3-아세틸-페닐, 4-아세틸-페닐, 2-브로모-페닐, 3-브로모-페닐, 4-브로모-페닐, 4-브로모-2-클로로-페닐, 4-브로모-3-메틸-페닐, 4-브로모-3-트리플루오로메틸-페닐, 2-클로로-페닐, 2-클로로-4-트리플루오로메틸-페닐, 2-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐, 3-클로로-페닐, 3-클로로-4-메틸-페닐, 3-클로로-4-메톡시-페닐, 3-클로로-4-메톡시-페닐, 4-클로로-페닐, 4-클로로-2-트리플루오로메틸-페닐, 4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐, 4-클로로-2-메틸-페닐, 5-클로로-2-메틸-페닐, 5-클로로-2-메톡시-페닐, 2,3-디클로로-페닐, 2,4-디클로로-페닐, 2,5-디클로로-페닐, 3,4-디클로로-페닐, 3,5-디클로로-페닐, 2,4,5-트리클로로-페닐, 4-플루오로-페닐, 4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐, 4-에톡시-페닐, 2-메톡시-페닐, 2-메톡시-5-트리플루오로메틸-페닐, 4-메톡시-페닐, 2,5-디메톡시-페닐, 2-트리플루오로메틸-페닐, 3-트리플루오로메틸-페닐, 3-트리플루오로메톡시-페닐, 4-트리플루오로메틸-페닐, 4-트리플루오로메톡시-페닐, 3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐, 3-메톡시-페닐, 3-메틸술파닐-페닐, 4-메틸술파닐-페닐, o-톨릴 (2-메틸-페닐), m-톨릴 (3-메틸-페닐), p-톨릴 (4-메틸-페닐), 2,3-디메틸-페닐, 2,3-디메틸-페닐, 2,5-디메틸-페닐, 3,4-디메틸-페닐, 3,5-디메틸-페닐, 2-에틸-페닐, 3-에틸-페닐, 4-에틸-페닐, 4-이소프로필-페닐, 4-tert-부틸-페닐 및 5-tert-부틸-이속사졸-3-일로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화학식 Ⅱ, 바람직하게는 하위식 Ⅱ.1) 내지 Ⅱ.20) 중 하나 이상의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 바람직한 구현예는 잔기 (R8)p-Ar1 이 하기 화학식의 화합물:
및/또는 독립적으로는 R8 에 대하여 제시한 의미로부터 선택되는 1 또는 2, 바람직하게는 하나의 추가의 치환기를 포함하는 상기 제시한 구조의 잔기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화학식 Ⅱ 및 여기에 관련된 하위식, 바람직하게는 화학식 Ⅱ.1) 내지 Ⅱ.20) 중 하나 이상의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 바람직한 구현예는 (R8)p-Ar1 이 상기 정의한 바와 같지만, 하나 이상의 추가적인 잔기, 바람직하게는 하나의 추가적인 잔기를 포함하는 화학식 Ⅱ 및 바람직하게는 하위식 Ⅱ.1) 내지 Ⅱ.20) 중 하나 이상의 화합물에 관한 것이다. 추가적인 잔기는 바람직하게는 R8 에 대하여 제시한 의미로부터 선택되고, 더욱 바람직하게는 (CH2)nNR11R12, (CH2)nO(CH2)kNR11R12, (CH2)nNR11(CH2)kOR12, (CH2)nNR11(CH2)kNR11R12, (CH2)nCOOR13, (CH2)nS(O)uNR11R12 및 (CH2)nS(O)uR13 으로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서 R11, R12 및 R13 은 상기와 같이 정의되고 n 은 상기 정의한 바와 같고, 바람직하게는 n 은 0, 1 또는 2 이고, 특히 0 이고, k 는 1 내지 4, 바람직하게는 1 또는 2 이고, u 는 바람직하게는 2 이다. 본 구현예에서, R11, R12 및 R13 은 더욱 바람직하게는 서로 독립적으로 H, 메틸 및 에틸로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 더욱 더 바람직하게는, 추가의 잔기(들)는 NH2, N(CH3)2, N(C2H5)2, NHCH2CH2NH2, N(CH3)CH2CH2NH2, N(CH3)CH2CH2N(CH3)2, N(CH3)CH2CH2N(CH3)2, N(CH3)CH2CH2OCH3, OCH2CH2N(CH3)2, SCH3, SC2H5, SO2CH3, SO2CF3, OSO2CH3, OSO2CF3, SO2NH2, SO2NHCH(CH3)2, SO2N(CH3)2, SO2N(CH2CH3)2, 4-모르폴리노-술포닐, COOCH3 및 COOH 로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
본 발명의 또다른 바람직한 구현예는 잔기 Ar2-(R10)r 이 하기 화학식의 화합물:
및/또는 독립적으로는 R10 에 대하여 제시한 의미로부터 선택된 하나 또는 둘, 바람직하게는 하나의 추가적 치환기를 포함하는 상기 제시한 구조의 잔기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화학식 Ⅱ 및 여기에 관련된 하위식, 바람직하게는 화학식 Ⅱ.1) 내지 Ⅱ.20) 중 하나 이상의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 바람직한 구현예는 X 가 메틸렌 우레아 부분의 메틸렌기에 직접 결합되어 있는 페닐 잔기에 파라- (p-) 또는 메타- (m-) 위치에 결합되어 있는 화학식 Ⅱ 및 바람직하게는 하위식 Ⅱ.1) 내지 Ⅱ.20) 중 하나 이상의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 바람직한 구현예는 Ar2 가 피리디닐 잔기이고, 여기서 상기 피리디닐 잔기가 피리디닐 잔기의 질소 원자에 대하여 3- 또는 4-위치, 바람직하게는 4-위치에서 X 에 결합되어 있는 화학식 Ⅱ 및 바람직하게는 하위식 Ⅱ.1) 내지 Ⅱ.20) 중 하나 이상의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 바람직한 구현예는 Ar1 이 하나 이상의 치환기 R8 이 포함하고, 여기서 하나 또는 둘, 바람직하게는 하나의 치환기 R8 은 NH2, N(CH3)2, N(C2H5)2, NHCH2CH2NH2, N(CH3)CH2CH2NH2, N(CH3)CH2CH2N(CH3)2, N(CH3)CH2CH2N(CH3)2, N(CH3)CH2CH2OCH3, OCH2CH2N(CH3)2, SCH3, SC2H5, SO2CH3, SO2CF3, OSO2CH3, OSO2CF3, SO2NH2, SO2NHCH(CH3)2, SO2N(CH3)2, SO2N(CH2CH3)2, 4-모르폴리노-술포닐, COOCH3 및 COOH, 더욱 바람직하게는 NH2, N(CH3)2, NHCH3, N(C2H5)2, HNCH2CH2NH2, OCH2CH2NH2, HOCH2CH2NH, OCH2CH2NHCH3, N(CH3)CH2CH2NH2, HN(CH3)CH2CH2NH, N(CH3)CH2CH2N(CH3)2, N(CH3)CH2CH2N(CH3)2, N(CH3)CH2CH2OCH3, OCH2CH2N(CH3)2, OCH2CH2N(CH2CH3)2, SCH3, SC2H5, 및/또는 하기 화학식의 화합물로 이루어지는 군으로부터 선택되고/되거나, Ar2 가 하나 이상의 치환기 R10 을 포함하고, 여기서, 하나 또는 둘, 바람직하게는 하나의 치환기 R10 이 독립적으로는 본 절에서 R8 에 대하여 제시한 의미로부터 선택되는 화학식 Ⅱ 및 바람직하게는 하위식 Ⅱ.1) 내지 Ⅱ.20) 중 하나 이상의 화합물에 관한 것이다:
.
본 발명의 또다른 바람직한 구현예는 Ar1 이 하나 이상의 치환기 R8 을 포함하고, 여기서 하나 또는 둘, 바람직하게는 하나의 치환기 R8 이 하기 화학식으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화학식 Ⅱ 및 바람직하게는 하위식 Ⅱ.1) 내지 Ⅱ.20) 중 하나 이상의 화합물에 관한 것이다:
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본 발명의 또다른 바람직한 구현예는 Ar1 이 하나 이상의 치환기 R8 을 포함하고, 여기서 하나 또는 둘, 바람직하게는 하나의 치환기 R8 이 SO2CH3, SO2CF3, OSO2CH3, OSO2CF3, SO2NH2, SO2NHCH(CH3)2, SO2N(CH3)2, SO2N(CH2CH3)2 및 4-모르폴린-4-술포닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화학식 Ⅱ 및 바람직하게는 하위식 Ⅱ.1) 내지 Ⅱ.20) 중 하나 이상의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 바람직한 구현예는 Ar2 가 하나 이상의 치환기 R10 을 포함하고, 여기서 하나 또는 둘, 바람직하게는 하나의 치환기 R10 이 비치환 또는 치환 카르바모일 부분으로부터 선택되는 화학식 Ⅱ 및 바람직하게는 하위식 Ⅱ.1) 내지 Ⅱ.20) 중 하나 이상의 화합물에 관한 것이다. 치환 카르바모일 부분은 바람직하게는 CONHR23 또는 CONR23R24, 바람직하게는 CONHR23 으로부터 선택되고, 여기서 R23 및 R24 는 독립적으로는 R8 에 대하여 제시한 정의로부터 선택되고, 더욱 바람직하게는 알킬 (바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸), (CH2)nNR11R12 및 (CH2)nOR12 로부터 선택되고, 여기서 R11, R12 및 n 은 상기 정의한 바와 같다. 본 구현예에서, n 은 바람직하게는 0 이 아니고, 더욱 바람직하게는 1 내지 3, 특히 1 또는 2 이다. R23 의 바람직한 예는 메틸, 에틸, CH2CH2NH2, CH2CH2N(CH3)2, CH2CH2N(CH2CH3)2, CH2CH2OH, CH2CH2OCH3 및 CH2CH2OCH2CH3 로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
본 발명의 또다른 바람직한 구현예는 Ar2 가 하나 이상의 치환기 R10 을 포함하고, 여기서 하나 또는 둘, 바람직하게는 하나의 치환기 R10 이 치환 카르바모일 부분으로부터 선택되는 화학식 Ⅱ 및 바람직하게는 하위식 Ⅱ.1) 내지 Ⅱ.20) 중 하나 이상의 화합물에 관한 것이다. 치환 카르바모일 부분은 바람직하게는 CONHR23 으로부터 선택되고, 여기서 R23 은 바람직하게는 비치환 C1-C4-알킬, 특히 메틸이다.
본 발명의 또다른 바람직한 구현예는 Ar2 가 하나 이상의 치환기 R10 을 포함하고, 여기서 하나 또는 둘, 바람직하게는 하나의 치환기 R10 이 치환 카르바모일 부분으로부터 선택되는 화학식 Ⅱ 및 바람직하게는 하위식 Ⅱ.1) 내지 Ⅱ.20) 중 하나 이상의 화합물에 관한 것이다. 치환 카르바모일 부분은 바람직하게는 CONHR23 으로부터 선택되고, 여기서 R23 은 (CH2)nNR11R12 및 (CH2)nOR12 로부터 선택되고, 여기서 R11, R12 및 n 은 상기 정의한 바와 같다. 본 구현예에서, n 은 바람직하게는 0 이 아니고, 더욱 바람직하게는 1 내지 3, 특히 1 또는 2 이다. R23 의 바람직한 예는 CH2CH2NH2, CH2CH2N(CH3)2, CH2CH2N(CH2CH3)2, CH2CH2OH, CH2CH2OCH3 및 CH2CH2OCH2CH3 로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
본 발명의 또다른 바람직한 구현예는 -Ar2-(R10) 이 하기 화학식으로부터 선택되고, 여기서 R10, R23 및 R24 가 상기 및 하기 정의한 바와 같은 화학식 Ⅱ 및 바람직하게는 하위식 Ⅱ.1) 내지 Ⅱ.20) 중 하나 이상의 화합물에 관한 것이다:
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본 발명의 특히 바람직한 또다른 구현예는 상기 및 하기 언급한 구현예 중 하나 이상의 특징이 하나의 화합물에 조합되어 있는 화학식 Ⅱ 및 바람직하게는 하위식 Ⅱ.1) 내지 Ⅱ.20) 중 하나 이상의 화합물에 관한 것이다.
따라서, 본 발명의 주제는 바람직하게는 화학식 Ⅱa 및 Ⅱb 중 하나 또는 둘 다에 따른 화학식 Ⅱ 의 화합물이다:
[식 중, Ar1, R8, p, Y, R6, R7, X, R9, q, Ar2, R10 및 r 은 상기 및 하기에 정의한 바와 같고, 바람직하게는 하위식 Ⅱ.1) 내지 Ⅱ.20) 및/또는 여기에 관련된 구현예에 정의한 바와 같다].
따라서, 본 발명의 주제는 특히 바람직하게는 화학식 Ⅱc 및 Ⅱd 중 하나 또는 둘 다에 따른 화학식 Ⅱ 의 화합물 및/또는 화학식 Ⅱe 내지 Ⅱx 중 하나 이상에 따른 화학식 Ⅱ 의 화합물이다:
[식 중, Ar1, R8, p, Y, R6, R7, X, R9 및 q 는 상기 및 하기에 정의한 바와 같고, R10 은 H 이거나 상기/하기 정의한 바와 같고, 바람직하게는 하위식 Ⅱ.1) 내지 Ⅱ.20) 및/또는 여기에 관련된 구현예에 정의한 바와 같다],
[식 중, R6, R7, R8, p, Y, X, R9 및 q 는 상기 및 하기 정의한 바와 같고, R10 은 H 이거나 상기/하기 정의한 바와 같고, 바람직하게는 하위식 Ⅱ.1) 내지 Ⅱ.20) 및/또는 여기에 관련된 구현예에 정의한 바와 같다].
본 발명의 하나의 바람직한 측면은 R6 및 R7 이 둘 다 수소인 화학식 Ⅱ 의 화합물, 특히 화학식 Ⅱa 내지 Ⅱx 중 하나 이상의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 바람직한 측면은 R6 및/또는 R7 이 수소 이외의 잔기인 화학식 Ⅱ 의 화합물, 특히 화학식 Ⅱa 내지 Ⅱx 중 하나 이상의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 바람직한 구현예는 R10 이 치환 카르바모일 부분 CONHR23 또는 CONR23R24, 바람직하게는 CONHR23 이고, 여기서 R23 및 R24 가 독립적으로는 R8 에 대한 정의로부터 선택되고, 더욱 바람직하게는 (CH2)nNR11R12 및 (CH2)nOR12 로부터 선택되고, 여기서 R11, R12 및 n 이 상기 정의한 바와 같은 화학식 Ⅱ 및 바람직하게는 하위식 Ⅱ.1) 내지 Ⅱ.20) 및 Ⅱa 내지 Ⅱx 중 하나 이상의 화합물에 관한 것이다. 본 구현예에서, n 은 바람직하게는 0 이 아니고, 더욱 바람직하게는 1 내지 3, 특히 1 또는 2 이다. R23 의 바람직한 예는 CH2CH2NH2, CH2CH2N(CH3)2, CH2CH2N(CH2CH3)2, CH2CH2OH, CH2CH2OCH3 및 CH2CH2OCH2CH3 으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
잔기, 예를 들어, R8, R9, R10 또는 R14 또는 R23 이 화학식 I, Ⅱ 및 여기에 상응하는 하위식 중 하나 이상에서 2 회 이상 포함된다면, 매 경우 서로 독립적으로 각각의 잔기에 대하여 제시된 의미로부터 선택된다. 예를 들어, R11 및 R12 는 독립적으로 H, A, (CH2)mAr3 및 (CH2)mHet 로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것으로 정의된다. 이 때, (CH2)nNR11(CH2)mNR12R12 는 (CH2)nNA(CH2)mNA2 (R11 = A, R12 = A 및 R12 = H 인 경우) 뿐만 아니라 (CH2)nNA(CH2)mNHA (R11 = A, R12 = H 및 R12 = A 인 경우) 또는 (CH2)nNA(CH2)mNH(CH2mHet (R11 = A, R12 = H 및 R12 = (CH2)mHet 인 경우) 일 수 있다. 따라서, 화학식 Ⅱ 의 화합물이 하나의 잔기 R8, R9 및 R10 을 포함하는 경우, 이 때 예를 들어 R8, R9 및 R10 은 모두 (CH2)nCOOR13 일 수 있고, 여기서 모든 잔기 R13 은 동일 (예를 들어, Hal 이 Cl 인 CH2Hal; 이 때 모든 잔기 R8, R9 및 R10 은 동일함) 또는 상이 (예를 들어, R8 에서 Hal 이 Cl 이고; R9 에서 Hal 이 F 이고; R10 에서 Hal 이 Br 인 CH2Hal; 이 때 모든 잔기 R8, R9 및 R10 은 상이함) 하고; 또는 예를 들어, R8 은 (CH2)nCOOR13 이고, R9 는 NO2 이고 R10 은 (CH2)nSR11 이고, 여기서 R11 및 R13 은 동일 (예를 들어 둘 다 H 일 수 있거나 둘 다 A 일 수 있고, 이것은 메틸임) 또는 상이 (예를 들어 R11 은 H 일 수 있고 R13 은 A 일 수 있고 이것은 메틸임) 할 수 있다.
달리 언급하지 않는다면, 화학식 I 및 화학식 Ⅱ 의 화합물에 대한 언급은 또한 여기에 관련된 하위식, 특히 하위식 Ⅱ.1) 내지 Ⅱ.20) 및 Ⅱa 내지 Ⅱx 를 포함한다.
본 발명의 주제는 특히 상기 화학식에 언급된 잔기 중 적어도 하나가 상기 및 하기에 제시된 바람직한 또는 특히 바람직한 의미 중 하나를 가지는 화학식 I 및/또는 화학식 Ⅱ 의 화합물이다.
본 발명은 또한 화학식 A-NH-CO-NH-CH2-B 의 화합물 (1) 내지 (224) 에 관한 것이고, 여기서 A 및 B 는 하기 표에 제시한 바와 같다:
본 발명은 또한 화학식 A-NH-CO-NH-(CHMe)-B 의 화합물 (225) 내지 (449) 에 관한 것이고, 여기서 Me 는 메틸기이고 A 및 B 는 하기 표에 제시한 바와 같다:
본 발명은 또한 화학식 A-NH-CO-CR6R7-NH-B 의 화합물 (449) 내지 (672) 에 관한 것이고, 여기서 R6 및 R7 은 이들이 결합되어 있는 메틸렌 부분의 탄소 원자와 함께 시클로프로판 부분을 형성하고, 여기서 A 및 B 는 하기 표에 제시한 바와 같다:
본 발명은 또한 하기 표에 제시한 바와 같은 화합물 (673) 내지 (758) 에 관한 것이다:
본 발명은 또한 하기 표에 제시한 바와 같은 화합물 (759) 내지 (825) 에 관한 것이다:
본 발명은 또한 하기 표에 제시한 바와 같은 화합물 (826) 내지 (874) 에 관한 것이다:
화합물, 특히 본 발명에 따른 화합물을 정의하는데 있어서 본원에 사용한 바와 같은 명명법은 일반적으로 화학적 화합물 및 특히 유기 화합물에 대한 IUPAC-기구의 규칙을 따른다.
특정 구현예에서, 하위식 Ⅱa 내지 Ⅱx 및/또는 화합물 (1) 내지 (224), 화합물 (225) 내지 (448), 화합물 (449) 내지 (672), 화합물 (673) 내지 (758), 화합물 (759) 내지 (825) 및/또는 화합물 (826) 내지 (874) 에 따른 메틸렌 우레아 유도체 중 하나 이상은 부가적으로는 O(CH2)nNR11R12, NR11(CH2)nNR11R12, O(CH2)nOR12 및 NR11(CH2)nOR12 로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 또는 두 개의 치환기를 포함하고,
여기서 R11, R12 는 독립적으로 H, A, (CH2)mAr3 및 (CH2)mHet 로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 또는 NR11R12 에서,
R11 및 R12 는 이들이 결합되어 있는 N-원자와 함께 N, O 및 S 로부터 선택되는 1 또는 2 개의 추가의 헤테로원자를 임의로 포함하는 5-, 6- 또는 7-원 헤테로시클릭을 형성하고,
n 은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6, 바람직하게는 2, 3 또는 4 이다.
본 특정 구현예에서, 치환기는 바람직하게는 HNCH2CH2NH2, OCH2CH2NH2, NHCH2CH2OH, OCH2CH2NHCH3, N(CH3)CH2CH2NH2, HN(CH3)CH2CH2NH, N(CH3)CH2CH2N(CH3)2, N(CH3)CH2CH2N(CH3)2, N(CH3)CH2CH2OCH3, OCH2CH2N(CH3)2, OCH2CH2N(CH2CH3)2 및 화학식
의 화합물 및/또는 화학식
의 화합물로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
추가의 특정 구현예에서, 하위식 Ⅱa 내지 Ⅱx 및/또는 화합물 (1) 내지 (224), 화합물 (225) 내지 (448), 화합물 (449) 내지 (672), 화합물 (673) 내지 (758), 화합물 (759) 내지 (825) 및/또는 화합물 (826) 내지 (874) 에 따른 메틸렌 우레아 유도체 중 하나 이상은 추가적으로는 (CH2)nS(O)uNR11R12 및 (CH2)nS(O)uR13 으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 또는 두 개의 치환기를 포함하고, 여기서 R11, R12 및 R13 은 상기와 같이 정의되고 n 은 상기 정의한 바와 같고, 바람직하게는 n 은 0, 1 또는 2 이고, 특히 0 이고, u 는 바람직하게는 2 또는 3 이다. 본 구현예에서, 잔기들은 바람직하게는 SO2CH3, SO2CF3, OSO2CH3, OSO2CF3, SO2NH2, SO2NHCH(CH3)2, SO2N(CH3)2, SO2N(CH2CH3)2 및 4-모르폴리노-술포닐로부터 선택된다.
본 특정 구현예에서, 추가의 치환기는 바람직하게는 메틸렌 우레아 부분에 직접 결합되어 있는 방향족 잔기 및/또는 피리디닐 잔기 중 하나에 결합되어 있다. 더욱 바람직하게는, 하나 또는 두 개의 추가의 치환기는 화학식 Ⅱ 에 따르면 잔기 Ar1 에 결합되어 있다. 더욱 더 바람직하게는, 화학식 Ⅱa 내지 Ⅱd 중 하나 이상에서, 하나 또는 두 개의 추가의 치환기는 메틸렌 우레아 부분의 질소 원자에 직접 결합되어 있는 페닐 부분, 즉 각각의 화학식의 왼쪽편에서의 페닐 부분에 결합되어 있다. 하나 또는 두 개의 추가의 치환기가 A 부분에 결합되어 있는 화합물 (1) 내지 (224), 화합물 (225) 내지 (448) 및/또는 화합물 (449) 내지 (672) 가 특히 바람직하다.
본 발명의 또다른 측면은 하기를 특징으로 하는, 화학식 Ⅱ 의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
a) 화학식 Ⅲ 의 화합물,
[식 중, FG 는 -N=C=Y 및 -NH-(C=Y)-LG 로부터 선택되는 작용기이고, 여기서 Y 는 상기 및 하기 정의한 바와 같고, LG 는 이탈기, 바람직하게는 OR25 및 CHal3 으로부터 선택되는 이탈기이고, 여기서 R25 는 비치환 또는 치환 방향족 잔기, 비치환 또는 치환 헤테로방향족 잔기 및 (O)2S-R26 으로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서 R26 은 비치환 또는 치환 방향족 잔기 및 비치환 또는 치환 알킬 잔기로부터 선택되고, 여기서 R8, p 및 Ar1 은 상기 및 하기 정의한 바와 같다] 을,
b) 화학식 Ⅳ 의 화합물,
[식 중, L2, L3 은 서로 독립적으로 H 또는 금속 이온이고, R6, R7, E, G, M, Q, U, R9, q, X, Ar2, R10 및 r 은 상기 및 하기 정의한 바와 같다] 과 반응시키고,
임의로,
c) 상기 반응에 의해 수득한 화학식 Ⅱ 의 화합물을 단리시키고/시키거나 산으로 처리하여 이의 염을 수득함.
화학식 I 의 화합물 및 바람직하게는 화학식 Ⅱ 의 화합물 및 또한 이들의 제조를 위한 출발 물질은 또한 문헌 (예를 들어 [Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart)] 와 같은 표준 논문) 에 기술되어 있는 바와 같이, 그 자체로 공지되어 있는, 상기 반응에 대하여 공지되어 있고 적합한 반응 조건 하에서 정밀한 방법에 의해 제조된다. 그 자체로 공지되어 있는 변형물을 또한 본원에서 이용할 수 있지만, 본원에 더욱 상세하게 언급하지는 않는다.
원한다면, 출발 물질은 또한 이들을 반응 혼합물로부터 단리시키지는 않지만, 대신 이들을 추가로 화학식 I 또는 Ⅱ 각각의 화합물로 즉시 전환시킴으로써 그 자리에서 형성할 수 있다. 다른 한편으로는, 반응을 단계적으로 수행하는 것이 가능하다.
화학식 I 의 화합물 및 특히 화학식 Ⅱ 의 화합물은 바람직하게는 화학식 Ⅲ 의 화합물과 화학식 Ⅳ 의 화합물을 반응시킴으로써 수득할 수 있다.
화학식 Ⅲ 의 화합물에서, FG 기는 적합한 작용기이고, 이는 바람직하게는 -N=C=Y 및 -NH-(C=Y)-LG 로부터 선택된다. 작용기 -N=C=Y 및/또는 -NH-(C=Y)-LG 에서, Y 는 바람직하게는 O, S, NR21, C(R22)-NO2, C(R22)-CN 및 C(CN)2 로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 더욱 바람직하게는 O, S 및 NR21 로부터 선택되고, 더욱 더 바람직하게는 O 및 S 로부터 선택되고, 특히 O 이고, 여기서 R21 및 R22 는 상기/하기 정의한 바와 같다.
FG 가 -NH-(C=Y)-LG 인 화학식 Ⅲ 의 화합물에서, LG 는 적합한 이탈기이다. 적합한 이탈기는 업계에, 예를 들어 [Houben-Weyl, Methods of Organic chemistry] 에 공지되어 있다. 바람직하게는, 이탈기는 CHal3 (여기서 Hal 은 상기/하기 정의한 바와 같고, 바람직하게는 염소 또는 브롬이고, 특히 염소임) 및 OR25 (여기서 R25 는 비치환 또는 치환 방향족 잔기, 비치환 또는 치환 헤테로방향족 잔기 및 (O)2S-R26 (R26 은 비치환 또는 치환 방향족 잔기 및 비치환 또는 치환 알킬 잔기로부터 선택됨) 로부터 선택됨) 로부터 선택되고, 여기서 R8, p 및 Ar1 은 상기 및 하기 정의한 바와 같다.
FG 가 -NH-(C=Y)-LG 이고, LG 가 CHal3 인 화학식 Ⅲ 의 화합물에서, Hal 은 바람직하게는 서로 독립적으로 염소, 브롬 및 요오드, 더욱 더 바람직하게는 염소 및 브롬, 특히 바람직하게는 염소로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 바람직하게는 CHal3 은 CCl3 및 CBr3 으로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 특히 바람직하게는 CHal3 은 CCl3 이다.
FG 가 -NH-(C=Y)-LG 이고 LG 가 OR25 인 화학식 Ⅲ 의 화합물에서, 바람직하게는 R25 는 하나 이상의 니트로기 (-NO2) 및/또는 하나 이상의 술폰산기 (-SO3H) 또는 이들의 염을 치환기로서 포함하는, 비치환 또는 치환 페닐 부분, 바람직하게는 치환 페닐 부분, 및 (O)2S-R26 으로부터 선택되고, 여기서 R26 은 비치환 또는 치환 페닐 부분, 바람직하게는 알킬 치환 페닐 부분, 및 비치환 또는 치환 알킬 잔기, 바람직하게는 비치환 또는 치환 C1-C4-알킬 부분 및 특히 비치환 또는 치환 메틸 부분으로부터 선택된다. 치환 알킬 부분은 바람직하게는 퍼할로 이하의 하나 이상의 할로겐 치환기를 포함한다. 할로겐 치환기로서 불소 및 염소가 바람직하고, 염소가 특히 바람직하다. 치환 알킬 부분으로서 -CF3 이 특히 바람직하다. 바람직한 이탈기 OR25 의 예로는 파라-토실- (즉, p-Me-C6H4-SO3-) 기, 파라-니트로-페놀레이트- (즉, p-O2N-C6H4-O-) 기 및 트리플레이트- (즉, F3C-SO3-) 기가 있다.
그러나, Y 가 O 이외의 것인 화학식 Ⅱ 의 화합물을 원할 경우, Y 가 O 인 화학식 Ⅲ 의 화합물 및 본 발명에 따른 화학식 Ⅳ 의 화합물의 반응을 수행하여 Y 가 O 인 화학식 Ⅱ 의 화합물을 수득하고, 화학식 Ⅱ 의 화합물에서 상응하는 C=O 기 (즉, C=Y 기, 여기서 Y 는 O 임) 를 업계에, 예를 들어, [Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry] 에 공지되어 있는 방법에 따라 C=NR21, C=C(R22)-NO2, C=C(R22)-CN 또는 C=C(CN)2 기로 변형 또는 전환시키는 것이 유리할 수 있다.
화학식 Ⅳ 의 화합물에서, L2 및/또는 L3 은 바람직하게는 H, 또는 이것이 결합되어 있는 아미노기를 활성화시키는 부분, 예를 들어 금속 이온이다. 적합한 금속 이온은 바람직하게는 알칼리 금속 이온, 알칼리-토금속 이온 및 알루미늄 이온으로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 특히 바람직한 금속 이온은 알칼리 금속 이온이고, 이 중 Li, Na 및 K 가 특히 바람직하다. 다가 금속 이온의 경우, 금속 이온 및 화학식 Ⅳ 의 화합물은 화학식 Ⅳ 의 하나 이상의 화합물 및 하나 이상의 금속 이온을 포함하는 착화물을 형성하고, 여기서 화학식 Ⅳ 의 화합물 및 금속 이온의 비는 화학량론 및/또는 전자중립론에 따른 금속 이온(들)의 원자가에 따른다. 바람직하게는, L2 또는 L3, 더욱 바람직하게는 L2 및 L3 은 수소이다.
상세하게는, 화학식 Ⅲ 의 화합물과 화학식 Ⅳ 의 화합물의 반응은 약 -20 ℃ 내지 약 200 ℃, 바람직하게는 0 ℃ 내지 150 ℃, 특히 실온 (25 ℃) 내지 120 ℃ 의 온도에서 바람직하게는 비활성 용매의 존재 또는 부재 하에 수행된다. 많은 경우, 주어진 온도 범위의 저온부, 바람직하게는 -20 ℃ 내지 75 ℃, 더욱 바람직하게는 0 ℃ 내지 60 ℃, 특히 10 ℃ 내지 40 ℃, 예를 들어 대략 실온에서 화학식 Ⅲ 의 하나의 화합물과 화학식 Ⅳ 의 하나의 화합물을 조합시키고, 상기 혼합물을 주어진 온도 범위의 고온부, 바람직하게는 65 ℃ 내지 180 ℃, 더욱 바람직하게는 75 ℃ 내지 150 ℃, 특히 80 ℃ 내지 120 ℃, 예를 들어 약 80 ℃, 약 90 ℃ 또는 약 100 ℃ 까지 가열시키는 것이 유리하다. 이러한 방식으로 진행시키면 RG 가 -NH-(C=Y)-LG 로부터 선택되는 경우에 특히 유리할 수 있다. RG 가 -N=C=Y 로부터 선택되고, 바람직하게는 -N=C=O 또는 -N=C=S 이고, 특히 -N=C=O 인 경우, 더 높은 온도로 재차 가열시키지 않으면서 반응을 적당하게 수행할 수 있다. 예를 들어 0 ℃ 내지 60 ℃의 온도, 바람직하게는 대략 실온에서 수행할 수 있다.
FG 가 -NH-(C=Y)-LG 이고 특히 여기서 LG 가 CHal3 인 화학식 Ⅲ 의 화합물과 화학식 Ⅳ 의 화합물의 반응은 바람직하게는 산 결합 수단, 예를 들어 하나 이상의 염기의 존재 하에 수행한다. 적합한 산 결합 수단은 업계에 공지되어 있다. 산 결합 수단으로서 무기 염기, 및 특히 유기 염기가 바람직하다. 무기 염기의 예로는 알칼리 또는 알칼리-토 수산화물, 알칼리 또는 알칼리-토 탄산염 및 알칼리 또는 알칼리-토 중탄산염, 또는 기타 약산과 알칼리 또는 알칼리-토금속, 바람직하게는 칼륨, 나트륨, 칼슘 또는 세슘의 염이 있다. 유기 염기의 예로는 트리에틸 아민, 디이소프로필 에틸 아민 (DIPEA), 디아자 비시클로 운데센 (DBU), 디메틸 아닐린, 피리딘 또는 치놀린이 있다. 유기 염기를 사용하는 경우, 일반적으로 반응 도중에 이용되는 가장 높은 반응 온도보다 더 높은 비등점을 가지는 염기를 사용하는 것이 유리하다. 유기 염기로서 DBU 및 DIPEA 가 특히 바람직하다. DBU 는 LG 가 CHal3 인 경우 특히 바람직하다. DIPEA 는 LG 가 OR25 인 경우 특히 바람직하다.
반응 시간은 각각의 화합물의 반응성 및 각각의 반응 조건에 따라, 일반적으로 수분 내지 수일의 범위이다. 적합한 반응 시간은 업계에 공지되어 있는 방법, 예를 들어 반응 모니터링에 의해 쉽게 측정된다. 상기 제시한 반응 온도에 기초하여, 적합한 반응 시간은 일반적으로 10 분 내지 36 시간, 바람직하게는 30 분 내지 24 시간, 특히 45 분 내지 16 시간의 범위, 예를 들어, 약 1 시간, 약 2 시간, 약 4 시간, 약 6 또는 약 16 시간이다.
바람직하게는, 화학식 Ⅲ 의 화합물과 화학식 Ⅳ 의 화합물의 반응은 각각의 반응 조건 하에서 바람직하게는 비활성인, 적합한 용매의 존재 하에 수행된다. 적합한 용매의 예로는 탄화수소, 예컨대 헥산, 석유 에테르, 벤젠, 톨루엔 또는 자일렌; 염소화 탄화수소, 예컨대 트리클로로에틸렌, 1,2-디클로로에탄, 테트라클로로메탄, 클로로포름 또는 디클로로메탄; 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-프로판올, n-부탄올 또는 tert-부탄올; 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란 (THF) 또는 디옥산; 글리콜 에테르, 예컨대 에틸렌 글리콜 모노메틸 또는 모노에틸 에테르 또는 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 (디글림); 케톤, 예컨대 아세톤 또는 부타논; 아미드, 예컨대 아세트아미드, 디메틸아세트아미드, 디메틸포름아미드 (DMF) 또는 N-메틸 피롤리디논 (NMP); 니트릴, 예컨대 아세토니트릴; 술폭시드, 예컨대 디메틸 술폭시드 (DMSO); 니트로 화합물, 예컨대 니트로메탄 또는 니트로벤젠; 에스테르, 예컨대 에틸 아세테이트, 또는 상기 용매들의 혼합물이 있다. 극성 용매가 일반적으로 바람직하다. 적합한 극성 용매의 예로는 염소화 탄화수소, 알콜, 글리콜 에테르, 니트릴, 아미드, 및 술폭시드 또는 이들의 혼합물이 있다. 염소화 탄화수소, 특히 디클로로메탄, 및 술폭시드, 특히 DMSO 가 더욱 바람직하다.
바람직하게는, FG 가 -N=C=Y 이고, 바람직하게는 -N=C=O 또는 -N=C=S 이고, 특히 -N=C=O 인 화학식 Ⅲ 의 화합물과 화학식 Ⅳ 의 화합물, 특히 L2 및 L3 이 H 인 화학식 Ⅳ 의 화합물의 반응은 주어진 온도 범위의 저온부에서 비활성 용매 내에서, 예를 들어 0 ℃ 내지 60 ℃ 의 온도 범위, 바람직하게는 대략 실온에서 염소화 탄화수소, 예를 들어 디클로로메탄 내에서 수행한다. 반응 시간은 일반적으로 2 시간 내지 24 시간의 범위, 예를 들어 약 16 시간이다. 바람직하게는, 산 결합 수단은 존재하지 않는다.
바람직하게는, FG 가 -NH-(C=Y)-LG 이고 특히 여기서 LG 가 CHal3 인 화학식 Ⅲ 의 화합물과 화학식 Ⅳ, 특히 L2 및 L3 이 H 인 화학식 Ⅳ 의 화합물의 반응은 비활성 용매, 바람직하게는 더 높은 온도에서 비등하는 용매 내에서, 예를 들어 술폭시드, 특히 DMSO 내에서 60 ℃ 내지 120 ℃ 의 온도 범위, 예를 들어 약 80 ℃ 에서 수행된다. 반응 시간은 일반적으로 1 시간 내지 10 시간, 예를 들어 2 내지 6 시간이다. 바람직하게는, 상기 반응은 산 결합 수단, 바람직하게는 상기 언급한 하나의 산 결합 수단, 더욱 바람직하게는 유기 염기의 존재 하에, 특히 DBU 의 존재 하에 수행된다.
바람직하게는, FG 가 -NH-(C=Y)-LG 이고 특히 여기서 LG 가 OR25 인 화학식 Ⅲ 의 화합물과 화학식 Ⅳ, 특히 L2 및 L3 이 H 인 화학식 Ⅳ 의 화합물의 반응은 주어진 온도 범위의 저온부에서 비활성 용매 내에서, 예를 들어, 염소화 탄화수소, 예를 들어 디클로로메탄 내에서, 0 ℃ 내지 60 ℃ 의 온도 범위에서, 바람직하게는 대략 실온에서 수행된다. 반응 시간은 일반적으로 2 시간 내지 24 시간의 범위이다. 바람직하게는, 반응은 산 결합 수단, 바람직하게는 상기 언급한 하나의 산 결합 수단, 더욱 바람직하게는 유기 염기의 존재 하에, 특히 DIPEA 의 존재 하에 수행된다.
일반적으로, 화학식 Ⅲ 및/또는 화학식 Ⅳ 의 화합물은 새 것이다. 어떠한 경우에도, 이들은 업계에 공지되어 있는 방법에 따라 제조할 수 있다.
화학식 Ⅲ 의 화합물은 업계에 공지되어 있는 방법에 따라 수득할 수 있다. 유리한 방식으로, 이들은 하기 제시한 반응 경로 중 하나 이상에 의해 쉽게 수득할 수 있다:
FG 가 -N=C=Y 이고 Y 가 O 또는 S 인 화학식 Ⅲ 의 화합물은 이소시아네이트 및 티오이소시아네이트의 제조에 있어서 공지되어 있는 절차에 따라 (R8)p-Ar1 의 적합한 치환 유도체로부터 쉽게 수득할 수 있다. FG 가 -N=C=O 인 경우, 화학식 Ⅲ 의 화합물은 업계에 기술되어 있는 바와 같이, (R8)p-Ar1-COOH 또는 각각의 산 할로겐화물로부터 출발하여 Curtius-, Hoffmann 또는 Lossen 재배열을 통해 쉽게 수득할 수 있다. 원한다면, Y 가 O 인 화학식 Ⅲ 의 화합물은 업계에 공지되어 있는 절차에 따라, Y 가 S 인 화학식 Ⅲ 의 화합물로 쉽게 유도시킬 수 있다.
FG 가 -NH-(C=Y)-LG 이고, 특히 여기서 LG 가 CHal3 인 화학식 Ⅲ 의 화합물은 화학식 Ⅴ,
[식 중, R8, p, 및 Ar1 은 상기/하기 정의한 바와 같고 L4 및 L5 는 서로 독립적으로 L2 및 L3 에 대하여 제시한 의미로부터 선택되고, 더욱 바람직하게는 수소이다] 의 (R8)p-Ar1 의 적합한 아미노 치환 유도체와 화학식 Ⅵ 의 화합물,
[식 중, Y 는 상기/하기 정의한 바와 같고 L6 은 바람직하게는 Cl, Br, I, OH, 반응성 유도 OH-부분, 특히 반응성 에스테르화 OH-부분, 예를 들어, 1 내지 6 개의 탄소 원자를 포함하는 알킬술포닐옥시-부분 (바람직하게는 메틸술포닐옥시) 또는 6 내지 10 개의 탄소 원자를 포함하는 아릴술포닐옥시-부분 (바람직하게는 페닐- 즉 p-톨릴술포닐옥시), 및 디아조늄 부분으로부터 선택되고, 더욱 바람직하게는 Cl, Br 또는 I 로부터 선택되고, 더욱 더 바람직하게는 Cl 이다] 의 반응으로부터 쉽게 수득할 수 있다.
FG 가 -NH-(C=Y)-LG 이고 특히 여기서 LG 가 CHal3 인 화학식 Ⅲ 의 화합물은 화학식 Ⅴ,
[화학식 Ⅴ]
[식 중, R8, p, 및 Ar1 은 상기/하기 정의한 바와 같고 L4 및 L5 는 서로 독립적으로 L2 및 L3 에 대하여 제시한 의미로부터 선택되고 더욱 바람직하게는 수소이다] 의 (R8)p-Ar1 의 적합한 아미노 치환 유도체와 화학식 Ⅵa 의 화합물,
[식 중, Y 및 L6 은 상기/하기 정의한 바와 같다] 의 반응으로부터 쉽게 수득할 수 있다.
화학식 Ⅴ 의 화합물과 화학식 Ⅵ 의 화합물의 반응은 선택한 반응 조건에서 바람직하게는 비활성인 적합한 용매의 존재 하에 수행할 수 있다. 적합한 용매는 업계에 공지되어 있다. 적합한 용매의 예로는 탄화수소, 예컨대 헥산, 석유 에테르, 벤젠, 톨루엔 또는 자일렌; 염소화 탄화수소, 예컨대 트리클로로에틸렌, 1,2-디클로로에탄, 테트라클로로메탄, 클로로포름 또는 디클로로메탄; 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란 (THF) 또는 디옥산; 니트릴, 예컨대 아세토니트릴; 에스테르, 예컨대 에틸 아세테이트, 또는 상기 용매들의 혼합물이 포함된다. 비-양성자성 용매가 일반적으로 바람직하다.
화학식 Ⅴ 의 화합물과 화학식 Ⅵ 의 화합물의 반응은 적합한 산 결합 수단, 특히 유기 또는 무기 염기의 존재 하에 수행할 수 있다. 무기 염기의 예로는 알칼리 또는 알칼리-토 수산화물, 알칼리 또는 알칼리-토 탄산염 및 알칼리 또는 알칼리-토 중탄산염, 또는 기타 약산과 알칼리 또는 알칼리-토금속, 바람직하게는 칼륨, 나트륨, 칼슘 또는 세슘의 염이 있다. 유기 염기의 예로는 트리에틸 아민, 디이소프로필 에탈 아민 (DIPEA), 디아자 비시클로 운데칸 (DBU), 디메틸 아닐린, 피리딘 또는 치놀린이 있다. 유기 염기를 사용하는 경우, 일반적으로 반응 도중에 이용하는 가장 높은 반응 온도보다 비등점이 더 높은 염기를 사용하는 것이 유리하다.
화학식 Ⅴ 의 화합물과 화학식 Ⅵ 의 화합물의 반응은 선택한 반응 조건에서 바람직하게는 비활성인 적합한 용매의 존재 하에 수행할 수 있다. 적합한 용매는 업계에 공지되어 있다. 적합한 용매의 예로는 탄화수소, 예컨대 헥산, 석유 에테르, 벤젠, 톨루엔 또는 자일렌; 염소화 탄화수소, 예컨대 트리클로로에틸렌, 1,2-디클로로에탄, 테트라클로로메탄, 클로로포름 또는 디클로로메탄; 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란 (THF) 또는 디옥산; 니트릴, 예컨대 아세토니트릴; 에스테르, 예컨대 에틸 아세테이트, 또는 상기 용매들의 혼합물이 포함된다. 비-양성자성 용매가 일반적으로 바람직하다.
화학식 Ⅴ 의 화합물과 화학식 Ⅵ 의 화합물의 반응을 선택한 반응 조건에서 액체인 유기 염기의 존재 하에 수행하는 경우, 추가의 용매를 첨가하지 않는 것이 유리할 수 있다.
FG 가 -NH-(C=Y)-LG 이고, 바람직하게는 여기서 LG 가 OR25 이고, 특히 R25 가 비치환 또는 치환 페닐 부분인 화학식 Ⅲ 의 화합물은 화학식 Ⅴ,
[화학식 Ⅴ]
[식 중, R8, p, 및 Ar1 은 상기/하기 정의한 바와 같고 L4 및 L5 는 서로 독립적으로 L2 및 L3 에 대하여 제시한 의미로부터 선택되고, 더욱 바람직하게는 수소이다] 의 (R8)p-Ar1 의 적합한 아미노 치환 유도체와 화학식 Ⅵb 의 화합물,
[식 중, Y 및 L6 은 상기/하기 정의한 바와 같다] 의 반응으로부터 쉽게 수득할 수 있다.
화학식 Ⅴ 의 화합물과 각각의 화학식 Ⅵ, Ⅵa 및 Ⅵb 의 화합물의 반응을 수행하는데 적합한 반응 조건은 업계에 공지되어 있다. 상세하게는, 화학식 Ⅴ 의 화합물과 화학식 Ⅵ 의 화합물의 반응은 비활성 용매, 바람직하게는 상기 언급한 비활성 용매 중 하나, 더욱 바람직하게는 에테르 및 염소화 탄화수소의 존재 또는 부재 하에, 바람직하게는 존재 하에, 특히 디클로로메탄 내에서, 바람직하게는 0 ℃ 내지 60 ℃ 의 온도 범위 내에서, 더욱 바람직하게는 대략 실온에서 수행한다.
화학식 Ⅴ 의 화합물과 화학식 Ⅵ 의 화합물의 반응은 바람직하게는 산 결합 수단, 예를 들어, 하나 이상의 염기의 존재 하에 수행한다. 적합한 산 결합 수단은 업계에 공지되어 있다. 산 결합 수단으로서 유기 염기가 바람직하고, 상기 언급한 유기 염기 중 하나, 특히 피리딘이 더욱 바람직하다.
일반적으로, 화학식 Ⅴ 의 화합물과 화학식 Ⅵ 의 화합물의 반응에서의 반응 시간은 6 시간 내지 36 시간, 바람직하게는 12 시간 내지 24 시간의 범위, 예를 들어 약 16 시간이다.
화학식 Ⅴ 및/또는 화학식 Ⅵ 의 출발 물질 중 일부는 공지되어 있고, 바람직하게는 시판된다. 이들이 공지되어 있지 않다면, 이들은 그 자체로 공지되어 있는 방법에 의해 제조될 수 있다.
화학식 Ⅳ 의 화합물은 업계에 공지되어 있는 방법에 따라 수득할 수 있다.
화학식 Ⅳ 의 화합물이 화학식 Ⅳa 에 따른 화합물,
인 경우, 이는 화학식 Ⅶa 의 화합물,
[식 중, E, G, M, Q, U, R9 및 q 는 상기/하기 정의한 바와 같다] 을 화학식 Ⅷ 의 화합물,
L8-X-Ar2-(R10)r Ⅷ
[식 중, L8 은 H 또는 금속 이온, 바람직하게는 알칼리 금속 이온, 알칼리-토금속 이온 및 알루미늄 이온, 특히 바람직하게는 알칼리 금속 이온으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 금속 이온이고, 이 중 Li, Na 및 K 가 특히 바람직하고, H 가 더욱 더 바람직하고; Ar2, R10, r 및 X 는 상기/하기 정의한 바와 같고, 바람직하게는 X 는 (CHR11)h-Q-(CHR12)i 이고, 여기서 R11, h 및 i 및 R12 는 상기/하기 정의되어 있고, 더욱 바람직하게는 h 및/또는 i 는 0 이고 Q 는 O, S, N-R15, (O-CHR18O)j, (O-CHR18CHR19)j, O-N=CH, NR15-N=CH, NR15SO2 로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서 R15, R18, R19 및 j 는 상기/하기 정의한 바와 같고, 더욱 더 바람직하게는 h 및 i 는 0 이고 Q 는 O, S, N-R15 로 이루어지는 군으로부터 선택된다] 과 반응시키고;
임의로 반응 생성물을 단리시키고,
수득한 화학식 Ⅸ 의 반응 생성물,
을 바람직하게는 화학식 Ⅸ 의 화합물의 CN-부분을 H2NCH2-부분으로 환원시키고 더욱 바람직하게는 수소화시킴으로써 화학식 Ⅳa 의 화합물로 전환시키는 유리한 방식 (반응 경로 A) 으로 쉽게 수득할 수 있다. 상기 CN-부분을 H2NCH2-부분으로 수소화시키는 방법 및 반응 조건은 업계에 공지되어 있다. 일반적으로, 수소화 반응은 수소 전달 수단, 예를 들어 수소 기체의 존재 하에, 적합한 촉매, 바람직하게는 니켈 촉매, 예를 들어 라니-니켈의 존재 하에 수행하는 것이 유리하다. 일반적으로, 이같은 수소화 반응은 적합한 용매 내에서 수행된다. 수소화 반응에 적합한 용매는 업계에 공지되어 있다. 적합한 용매로는, 예를 들어, 알콜, 특히 메탄올 및 에탄올, 및 에테르, 특히 THF, 및 이들의 혼합물이 있다. 바람직하게는, 수소화 반응은 바람직하게는 라니 니켈의 존재 하에, 메탄올/암모니아 혼합물 내에서 수행된다. 일반적으로, 수소화 반응은 대략 상압 또는 승압에서, 예를 들어 상압 내지 10 bar 압력, 바람직하게는 약 5 bar 압력 (약 500 kPa) 에서 수행된다. 수소화 반응은 보통 -20 ℃ 내지 150 ℃, 바람직하게는 +20 ℃ 내지 100 ℃ 의 온도 범위에서, 예를 들어 약 45 ℃ 에서 수행된다.
Ar2 는 바람직하게는 피리디닐이다. 따라서, 화학식 Ⅷ 의 화합물은 바람직하게는 화학식 Ⅷa 및 Ⅷb,
[식 중, L8, X, R10 및 r 은 상기 정의한 바와 같다] 로 이루어지는 군으로부터, 특히 바람직하게는 화학식 Ⅷc 및 Ⅷd,
[식 중, R10 및 r 은 상기 정의한 바와 같다] 또는 이들의 알칼리 금속 염 및 특히 이들의 나트륨 또는 칼륨 염으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
따라서, 화학식 Ⅳa, Ⅷ, Ⅷa, Ⅷb 및 Ⅸ 에서, 연결기 X 는 바람직하게는 O, S, OCH2 및 OCH2CH2 이고, 특히 O 이다.
화학식 Ⅷ, Ⅷa 및 Ⅷb 에서, L8 은 바람직하게는 H 이거나, Na, K 및 Cs 로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 특히 바람직하게는 H 이다.
일반적으로, 본 반응은 화학식 Ⅳaa 의 화합물을 제조하는데 유리하다:
[식 중, E, G, M, U, R9, q, X, Ar2, R10 및 r 은 상기/하기 정의한 바와 같다].
화학식 Ⅳaa 의 화합물을 수득하기 위하여, 화학식 Ⅶa 의 화합물로부터 선택되는 화학식 Ⅶ 의 화합물을 사용하고, 상기/하기 기술한 바와 같이 반응을 진행시키는 것이 타당하다:
[화학식 Ⅶa]
.
따라서, 화학식 Ⅶa 의 화합물 및 화학식 Ⅷa 의 화합물로부터 출발함으로써, 반응은 바람직하게는 화학식 Ⅳaaa 의 화합물을 유도해낸다:
[식 중, E, G, M, U, R9, q, X, R10 및 r 은 상기/하기 정의한 바와 같다].
따라서, 화학식 Ⅶa 의 화합물 및 화학식 Ⅷb 의 화합물로부터 출발함으로써, 반응은 바람직하게는 화학식 Ⅳaab 의 화합물을 유도해낸다:
[식 중, E, G, M, U, R9, q, X, R10 및 r 은 상기/하기 정의한 바와 같다].
따라서, 화학식 Ⅶa 의 화합물 및 화학식 Ⅷc 의 화합물로부터 출발함으로써, 반응은 바람직하게는 화학식 Ⅳaac 의 화합물을 유도해낸다:
[식 중, E, G, M, U, R9, q, X, R10 및 r 은 상기/하기 정의한 바와 같다].
따라서, 화학식 Ⅶa 의 화합물 및 화학식 Ⅷd 의 화합물로부터 출발함으로써, 반응은 바람직하게는 화학식 Ⅳaad 의 화합물을 유도해낸다:
[식 중, E, G, M, U, R9, q, X, R10 및 r 은 상기/하기 정의한 바와 같다].
화학식 Ⅶ 및/또는 화학식 Ⅷ 의 출발 물질의 일부는 공지되어 있고 바람직하게는 시판된다. 이들이 공지되어 있지 않다면, 이들은 그 자체로 공지되어 있는 방법에 의해 제조할 수 있다.
화학식 Ⅶ 및 Ⅷ 의 화합물의 반응은 바람직하게는 0 ℃ 내지 250 ℃, 더욱바람직하게는 실온 내지 200 ℃ 의 온도 범위, 예를 들어 약 120 ℃, 약 150 ℃ 또는 약 180 ℃ 에서 수행한다. 반응 시간은 각각의 반응물 및 각각의 반응 온도에 의존하지만, 일반적으로 30 분 내지 36 시간, 바람직하게는 3 시간 내지 24 시간, 더욱 바람직하게는 8 시간 내지 20 시간의 범위, 예를 들어 약 10 시간, 약 16 시간 또는 약 18 시간이다.
반응은 각각의 반응 조건 하에서 바람직하게는 비활성인 용매의 부재 하에 또는 바람직하게는 용매의 존재 하에 수행할 수 있다. 반응을 수행하는데 적합한 비활성 용매는 업계에 공지되어 있다. 적합한 용매의 예로는 고비등성 지방족 탄화수소, 고비등성 방향족 탄소, 예를 들어 톨루엔, 자일렌, 고비등성 염소화 탄화수소, 예컨대 트리클로로에틸렌, 테트라클로로에탄, 펜타클로로에탄 및 헥사클로로에탄; 고비등성 에테르, 예컨대 에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜; 글리콜 에테르, 예컨대 에틸렌 글리콜 모노메틸 또는 모노에틸 에테르 또는 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 (디글림); 아미드, 예컨대 아세트아미드, 디메틸세트아미드, 디메틸포름아미드 (DMF) 또는 N-메틸 피롤리디논 (NMP); 술폭시드, 예컨대 디메틸 술폭시드 (DMSO); 또는 상기 용매들의 혼합물이 있다. 아미드, 특히 디메틸포름아미드 (DMF) 또는 N-메틸 피롤리디논 (NMP) 이 바람직하다.
바람직하게는, 반응은 염기의 존재 하에 수행한다. 적합한 염기는 업계에 공지되어 있다. 바람직한 염기는 유기 염기 및 특히 무기 염기이다. 무기 염기의 예로는 알칼리 또는 알칼리-토 수산화물, 알칼리 또는 알칼리-토 탄산염 및 알칼리 또는 알칼리-토 중탄산염, 또는 기타 약산과 알칼리 또는 알칼리-토금속, 바람직하게는 칼륨, 나트륨, 칼슘 또는 세슘의 염이 있다. 바람직한 무기 염기는 K2CO3, Na2CO3, MgCO3, CaCO3, NaOH 및 KOH 이고, 특히 K2CO3 가 바람직하다. 유기 염기의 예로는 트리에틸 아민, 디이소프로필 에틸 아민 (DIPEA), 디메틸 아닐린, 피리딘 또는 치놀린이 있다. 유기 염기를 사용하는 경우, 일반적으로 반응 도중에 이용하는 가장 높은 반응 온도보다 비등점이 더 높은 염기를 사용하는 것이 유리하다.
대안적으로는, 화학식 Ⅳ 의 화합물이 화학식 Ⅳb 에 따른 화합물,
인 경우, 이는 화학식 Ⅶb 의 화합물,
[식 중, E, G, M, Q, U, R9 및 q 는 상기/하기 정의한 바와 같고, 여기서 L9 는 독립적으로 H, 또는 이것이 결합되어 있는 기를 활성화시키는 부분 (바람직하게는 헤테로원자, 예컨대 N, S 및 특히 O 이고 이는 상기 기의 일부임), 예를 들어 금속 이온으로부터 선택된다. 적합한 금속 이온은 바람직하게는 알칼리 금속 이온, 알칼리-토금속 이온 및 알루미늄 이온으로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는, 특히 X 가 R11, h 및 i 및 R12 가 상기/하기 정의되어 있고, 더욱 바람직하게는 h 및/또는 i 가 0 이고 Q 는 O, S, N-R15, (CHR18-O)j, (CHR18CHR19-O)j, CH=N-O, CH=N-NR15, SO2NR15 로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서 R15, R18, R19 및 j 는 상기/하기 정의한 바와 같고, 더욱 더 바람직하게는 h 및 i 는 0 이고 Q 는 O, S, N-R15 로 이루어지는 군으로부터 선택되는 (CHR11)h-Q-(CHR12)i 로부터 선택되는 경우, L9 는 H, Na 및 K 로부터 선택되고, 더욱 더 바람직하게는 H 이다] 을 화학식 Ⅷb 의 화합물;
[화학식 Ⅷb]
L10-Ar2-(R10)r Ⅷb
[식 중, L10 은 바람직하게는 Cl, Br, I 또는 디아조늄 부분이고, 더욱 바람직하게는 Cl, Br 또는 I 이고, 더욱 더 바람직하게는 Br 및 Cl 이다] 과 반응시키고;
임의로 반응 생성물을 단리시키고,
수득한 화학식 Ⅸb 의 반응 생성물,
을 바람직하게는 화학식 Ⅸ 에 대하여 상기 기술한 바와 같이, 바람직하게는 화학식 Ⅸa 의 화합물의 CN-부분을 H2NCH2-부분으로 환원시킴으로써, 더욱 바람직하게는 수소화시킴으로써, 화학식 Ⅳa 의 화합물로 전환시키는 유리한 방식 (반응 경로 B) 으로 쉽게 수득할 수 있다.
Ar2 는 바람직하게는 피리디닐이다. 따라서, 화학식 Ⅷb 의 화합물은 바람직하게는 화학식 Ⅷe 및 Ⅷf,
[식 중, L10, R10 및 r 은 상기 정의한 바와 같다] 로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 특히 바람직하게는 화학식 Ⅷg 및 Ⅷh,
[식 중, Hal, R10 및 r 은 상기 정의한 바와 같고, 여기서 Hal 은 화학식 Ⅷg 의 화합물에서는 바람직하게는 Cl 이고 화학식 Ⅷh 의 화합물에서는 바람직하게는 Br 이다] 로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
따라서, 화학식 Ⅳb, Ⅷb, Ⅷe, Ⅷf 및 Ⅸb 에서, 연결기 X 는 바람직하게는 O, S, OCH2 및 OCH2CH2 이고, 특히 O 이다.
일반적으로, 본 대안적인 반응은 화학식 Ⅳbb 의 화합물을 제조하는데 유리하다:
[식 중, E, G, Q, U, R9, q, X, Ar2, R10 및 r 은 상기/하기 정의한 바와 같다].
화학식 Ⅳbb 의 화합물을 수득하기 위하여, 화학식 Ⅶbb 의 화합물로부터 선택되는 화학식 Ⅶb 의 화합물을 사용하고, 상기/하기 기술한 바와 같이 대안적인 반응을 진행시키는 것이 타당하다:
[식 중, E, G, Q, U, X 및 L9 는 상기/하기 정의한 바와 같고, 더욱 바람직하게는 X-L9 는 SH, OH, 및 HN-R17 로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 특히 여기서 X-L9 는 OH 이다].
따라서, 화학식 Ⅶbb 의 화합물 및 화학식 Ⅶe 의 화합물로부터 출발함으로써, 반응은 바람직하게는 화학식 Ⅳbbe 의 화합물을 유도해낸다:
[식 중, E, G, Q, U, R9, q, X, Ar2, R10 및 r 은 상기/하기 정의한 바와 같다].
따라서, 화학식 Ⅶbb 의 화합물 및 화학식 Ⅷf 의 화합물로부터 출발함으로써, 반응은 바람직하게는 화학식 Ⅳbbf 의 화합물을 유도해낸다:
[식 중, E, G, Q, U, R9, q, X, Ar2, R10 및 r 은 상기/하기 정의한 바와 같다].
따라서, 화학식 Ⅶbb 의 화합물 및 화학식 Ⅷg 의 화합물로부터 출발함으로써, 반응은 바람직하게는 화학식 Ⅳbbg 의 화합물을 유도해낸다:
[식 중, E, G, Q, U, R9, q, R10 및 r 은 상기/하기 정의한 바와 같다].
따라서, 화학식 Ⅶb 의 화합물 및 화학식 Ⅷh 의 화합물로부터 출발함으로써, 반응은 바람직하게는 화학식 Ⅳbbh 의 화합물을 유도해낸다:
[식 중, E, G, Q, U, R9, q, R10 및 r 은 상기/하기 정의한 바와 같다].
화학식 Ⅶb 및/또는 화학식 Ⅷb 의 출발물질의 일부는 공지되어 있고, 바람직하게는 시판된다. 이들이 공지되어 있지 않다면, 이들은 그 자체로 공지되어 있는 방법에 의해 제조될 수 있다.
화학식 Ⅶb 및 Ⅷb 의 화합물 사이의 반응은 바람직하게는 0 ℃ 내지 250 ℃, 더욱 바람직하게는 50 ℃ 내지 220 ℃ 의 온도 범위, 예를 들어 약 90 ℃, 약 120 ℃, 약 160 ℃, 약 180 ℃ 또는 약 200 ℃ 에서 수행된다. 반응 시간은 각각의 반응물 및 각각의 반응 온도에 의존하지만, 일반적으로 10 분 내지 36 시간, 바람직하게는 60 분 내지 24 시간, 더욱 바람직하게는 3 시간 내지 20 시간의 범위, 예를 들어 약 6 시간, 약 12 시간, 약 15 시간 또는 약 18 시간이다.
반응은 용매, 바람직하게는 각각의 반응 조건 하에서 비활성인 용매의 부재 또는 존재 하에 수행될 수 있다. 반응을 수행하는데 적합한 비활성 용매는 업계에 공지되어 있다. 적합한 용매의 예로는 고지방족 탄화수소, 방향족 탄소, 예를 들어 톨루엔 및 자일렌, 고비등성 염소화 탄화수소, 예컨대 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 트리클로로에틸렌, 테트라클로로에탄, 펜타클로로에탄 및 헥사클로로에탄; 에테르, 예컨대 디에틸에테르, tert.-부틸 메틸 에테르, 에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜; 글리콜 에테르, 예컨대 에틸렌 글리콜 모노메틸 또는 모노에틸 에테르 또는 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 (디글림); 니트릴, 예컨대 아세토니트릴, 아미드 예컨대 아세트아미드, 디메틸아세트아미드, 디메틸포름아미드 (DMF) 또는 N-메틸 피롤리디논 (NMP); 술폭시드, 예컨대 디메틸 술폭시드 (DMSO); 또는 상기 용매의 혼합물이 있다.
많은 경우, 촉매의 존재 하에 반응을 수행하는 것이 유리하다. 적합한 촉매는 업계에 공지되어 있다. 바람직한 촉매는 촉매적으로 활성인 금속을 함유하는 화합물 및 특히 촉매적으로 활성인 구리를 함유하는 화합물이다. 촉매적으로 활성인 구리를 함유하는 바람직한 화합물은 요오드화구리이고 특히 CuI 이다. L10 또는 Hal 이 브롬인 화학식 Ⅷ 의 화합물을 사용하는 경우, 특히 L10 또는 Hal 이 브롬인 화학식 Ⅷf 또는 Ⅷh 인 화합물을 사용하는 경우, 상기 기술한 바와 같은 촉매의 존재 하에 반응을 수행하는 것이 바람직하다.
많은 경우, 산 결합 수단, 바람직하게는 상기 기술한 바와 같은 유기 염기, 더욱 바람직하게는 무기 염기의 존재 하에 반응을 수행하는 것이 유리하다. 바람직한 무기 염기로는 K2CO3, Na2CO3, MgCO3, CaCO3, NaOH 및 KOH 가 있고, 특히 K2CO3 이 바람직하다. L10 또는 Hal 이 브롬인 화학식 Ⅷ 의 화합물을 사용하는 경우, 특히 L10 또는 Hal 이 브롬인 화학식 Ⅷf 또는 Ⅷh 를 사용하는 경우, 상기 기술한 바와 같은 산 결합 수단의 존재 하에 반응을 수행하는 것이 바람직하다.
바람직하게는, 화학식 Ⅶb 의 하나의 화합물 및 화학식 Ⅷb 의 하나의 화합물을 함유하는 반응 혼합물을, 바람직하게는 적합한 촉매의 존재 하에, 특히 구리의 존재 하에, 바람직하게는 제시된 온도 범위의 고온부, 더욱 바람직하게는 150 ℃ 내지 200 ℃ 의 범위, 예를 들어 약 180 ℃ 인, 적합한 반응 온도까지 가열시킴으로써 반응을 수행한다. 위 온도에서의 반응 시간은 바람직하게는 상기 제시한 바와 같고, 특히 1 시간 내지 5 시간의 범위, 예를 들어 약 3 시간이다. 바람직하게는, 이어서 반응 혼합물을 제시한 온도의 저온부, 더욱 바람직하게는 50 ℃ 내지 150 ℃ 의 범위, 예를 들어 약 90 ℃ 의 온도로 냉각시킨다. 바람직하게는, 이어서 적합한 용매, 특히 tert.-부틸 메틸 에테르를 첨가하고 반응 혼합물을 바람직하게는 대략 동일한 온도에서 얼마간 더, 바람직하게는 30 분 내지 2 시간 더욱 바람직하게는 약 1 시간 동안 유지시킨다.
화합물 Ⅳ 가 화학식 Ⅳc 에 따른 화합물,
인 경우, 이는 화학식 ⅩI 의 화합물,
[식 중, L9 는 H 또는 금속 이온, 바람직하게는 알칼리 금속 이온, 알칼리-토금속 이온 및 알루미늄 이온으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 금속 이온, 특히 바람직하게는 알칼리 금속 이온이고, 이 중 Li, Na, 및 K 가 특히 바람직하고, H 가 더욱 더 바람직하고; E, G, M, Q, U, R9, q 및 X 는 상기/하기 정의한 바와 같고, 특히 X 는 R11, h 및 i 및 R12 가 상기/하기 정의되어 있는, 더욱 바람직하게는 h 및/또는 i 가 0 이고, Q 가 O, S, N-R15, (CHR18-O)j, (CHR18CHR19-O)j, CH=N-O, CH=N-NR15, SO2NR15 로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서 R15, R18, R19 및 j 는 상기/하기 정의한 바와 같은, 더욱 바람직하게는 h 및 i 는 0 이고, Q 는 O, S, N-R15 로 이루어지는 군으로부터 선택되는 (CHR11)h-Q-(CHR12)i 로 이루어지는 군으로부터 선택된다] 을 화학식 ⅩⅡ 의 화합물,
[식 중, hal 은 독립적으로 Cl, Br 및 I 로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 잔기 R10 은 동일 또는 상이하고 상기/하기 제시된 의미를 가지고, 바람직하게는 둘 다 동일한 의미를 가지고, r 표시는 동일하거나 상이하고 상기/하기 제시한 의미를 가지고 바람직하게는 동일하다] 과 반응시키고,
임의로 반응 생성물을 단리시키고, 수득한 화학식 ⅩⅢ 의 반응 생성물,
을 예를 들어 화학식 Ⅸ 의 화합물에 대하여 상기 기술한 바와 같이, 바람직하게는 화학식 Ⅸ 의 화합물의 CN-부분을 H2NCH2-부분으로 환원 또는 수소화시킴으로써 화학식 Ⅳc 의 화합물로 전환시키는 유리한 방식 (반응 경로 C) 으로 쉽게 수득할 수 있다.
화학식 Ⅳc, ⅩⅡ 및 ⅩⅢ 의 화합물에서, r 은 바람직하게는 각각의 경우에 동일하고, 더욱 더 바람직하게는 각각의 경우 0 이다.
화학식 Ⅳc, ⅩⅡ 및 ⅩⅢ 에서, 연결기 X 는 바람직하게는 O, S, OCH2 및 OCH2CH2 이고 특히 O 이다.
화학식 ⅩI 에서, L9 는 바람직하게는 H 이거나 Na, K 및 Cs 로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 특히 바람직하게는 H 이다.
화학식 ⅩI 및 ⅩⅡ 의 화합물 사이의 반응은 바람직하게는 0 ℃ 내지 250 ℃, 더욱 바람직하게는 실온 내지 200 ℃ 의 온도 범위, 예를 들어 약 120 ℃, 약 150 ℃ 또는 약 180 ℃ 에서 수행한다. 반응 시간은 각각의 반응물 및 각각의 반응 온도에 의존하지만, 일반적으로 30 분 내지 24 시간, 바람직하게는 1 시간 내지 12 시간의 범위, 예를 들어 약 2 시간, 약 3 시간 또는 약 6 시간이다. 반응은 용매, 바람직하게는 각각의 반응 조건 하에서 비활성인 용매의 부재 또는 존재 하에 수행할 수 있다. 반응을 수행하는데 적합한 비활성 용매는 업계에 공지되어 있다.
본 발명에 따른 화합물들을 제조하는 방법에서, E, G, M, Q, 및 U 는 예를 들어 본 발명에 따른 화합물에 대하여 상기/하기 정의한 바와 같이, 상기/하기에 정의된 바와 같다. 더욱 바람직하게는, E, G, M, Q, 및 U 중 둘 이상은 탄소 원자이다. 본 발명에 따른 화합물들을 제조하는 방법의 한 구현예에서, E, G, M, Q, 및 U 는 모두 탄소 원자이다.
화학식 ⅩI 및/또는 화학식 ⅩⅡ 의 출발 물질의 일부는 공지되어 있고, 바람직하게는 시판된다. 이들이 공지되어 있지 않다면, 이들은 그 자체로 공지되어 있는 방법에 의해 제조할 수 있다.
선택한 반응 경로에 따라 독립적으로, 잔기 R8, R9 및/또는 R10 을 상기 기술한 화합물 중 하나 이상에 도입시키는 것, 또는 만약 화합물이 이미 하나 이상의 잔기 R8, R9 및/또는 R10 을 포함하고 있다면 추가의 잔기 R8, R9 및/또는 R10 을 상기 화합물에 도입시키는 것이 많은 경우 가능하거나 적어도 실행가능하다. 추가의 잔기의 도입은 업계에 공지되어 있는 방법, 특히 방향족 치환, 예를 들어 친핵성 방향족 치환 또는 친전자성 방향족 치환에 의해 쉽게 수행할 수 있다. 예를 들어, Ar1 을 포함하는 화합물에서, Ar1 이 하나 이상의 할로겐, 바람직하게는 불소 치환기를 포함하는 경우, 할로겐/불소 치환기 중 하나 이상은 히드록시, 티오 및/또는 아미노 치환 탄화수소에 의해 쉽게 치환될 수 있고, 이는 바람직하게는 HO(CH2)nNR11R12, HO(CH2)nO(CH2)kNR11R12, HO(CH2)nNR11(CH2)kOR12, HO(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12, HO(CH2)nCOOR13, HO(CH2)nS(O)uR13, HNR11(CH2)nNR11R12, HNR11(CH2)nO(CH2)kNR11R12, HNR11(CH2)nNR11(CH2)kOR12, HNR11(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12, HNR11(CH2)nCOOR12 및 HNR11(CH2)nS(O)uR13 로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서 R11, R12 및 R13 은 상기와 같이 정의되어 있고 n 은 상기 정의한 바와 같고, 바람직하게는 n 은 0, 1 또는 2 이고, 특히 0 이고, k 는 1 내지 4 이고, 바람직하게는 1 또는 2 이고, u 는 바람직하게는 2 이다. 본 구현예에서, R11, R12 및 R13 은 더욱 바람직하게는 서로 독립적으로 H, 메틸 및 에틸로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 더욱 더 바람직하게는, 히드록시, 티오 및/또는 아미노 치환 탄화수소는 NH3, HN(CH3)2, NH2CH3, HN(C2H5)2, H2NCH2CH2NH2, HOCH2CH2NH2, HOCH2CH2NHCH3, HN(CH3)CH2CH2NH2, HN(CH3)CH2CH2N(CH3)2, HN(CH3)CH2CH2N(CH3)2, HN(CH3)CH2CH2OCH3, HOCH2CH2N(CH3)2, HOCH2CH2N(CH2CH3)2, HSCH3, HSC2H5 및 화학식
의 화합물 또는 이들의 염, 특히 금속 염으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
다른 한편으로는, 잔기 R8, R9 및 R10 중 하나 이상을 본래 존재하던 것 이외의 잔기 R8, R9 및/또는 R10 으로 변형 또는 유도시키는 것이 많은 경우 가능하거나 적어도 실행가능하다. 예를 들어, CH3-기는 알데하이드기 또는 탄소산기로 산화될 수 있고, 티오 원자 포함기, 예를 들어 S-알킬 또는 S-아릴기는 각각 SO2-알킬 또는 SO2-아릴기로 산화될 수 있고, 탄소산기는 탄소산 에스테르기 또는 탄소 아미드기로 유도시킬 수 있고, 탄소산 에스테르기 또는 탄소 아미드기는 상응하는 탄소산기로 가수분해시킬 수 있다. 이같은 변형 또는 유도를 수행하는 방법은 업계에, 예를 들어, [Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry] 에 공지되어 있다.
본원에 기술되어 있는 모든 반응 단계에 이어 하나 이상의 처리 절차 및/또는 단리 절차를 임의로 행할 수 있다. 이같은 적합한 절차는 업계에, 예를 들어 표준 논문 예컨대 [Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) 에 공지되어 있다. 이같은 절차의 예로는 용매 증발, 증류, 결정화, 분별 결정화, 추출 절차, 세척 절차, 증해 (digest) 절차, 여과 절차, 크로마토그래피, HPLC 크로마토그래피 및 건조 절차, 특히 진공 및/또는 승온에서의 건조 절차가 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다.
화학식 I 또는 화학식 Ⅱ 의 염기는 예를 들어 바람직하게는 비활성 용매, 예컨대 에탄올 내에서 등량의 염기 및 산을 반응시킨 후, 증발시킴으로써, 산을 이용하는 회합 산-부가염으로 전환시킬 수 있다. 본 반응에 적합한 산은 특히 생리학적으로 허용가능한 염을 제공하는 것들이다. 따라서, 무기 산, 예를 들어 황산, 아황산, 디티온산, 질산, 할로겐화수소산, 예컨대 염산 또는 브롬화수소산, 인산, 예컨대 오르토인산, 술팜산, 또한 유기 산, 특히 지방족, 지환식, 아르지방족, 방향족 또는 헤테로시클릭 1염기성 또는 다염기성 카르복실산, 술폰산 또는 황산, 예를 들어 포름산, 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 옥탄산, 데칸산, 헥사데칸산, 옥타데칸산, 피발산, 디에틸아세트산, 말론산, 숙신산, 피멜산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 타르타르산, 말산, 시트르산, 글루콘산, 아스코르브산, 니코틴산, 이소니코틴산, 메탄- 또는 에탄술폰산, 에탄디술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 벤젠술폰산, 트리메톡시벤조산, 아다만탄카르복실산, p-톨루엔술폰산, 글리콜산, 엠본산, 클로로페녹시아세트산, 아스파르트산, 글루탐산, 프롤린, 글리옥실산, 팔미트산, 파라클로로페녹시이소부티르산, 시클로헥산카르복실산, 글루코스-1-포스페이트, 나프탈렌모노- 및 -디술폰산 또는 라우릴황산을 사용하는 것이 가능하다. 생리학적으로 허용불가능한 산과의 염, 예를 들어 피크르산염을 사용하여 화학식 I 의 화합물을 단리 및/또는 정제시킬 수 있다. 다른 한편으로는, 염기 (예를 들어, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨) 를 사용하여 화학식 I 의 화합물을 상응하는 금속 염, 특히 알칼리 금속 염 또는 알칼리 토금속 염으로, 또는 상응하는 암모늄 염으로 전환시킬 수 있다. 적합한 염은 또한 치환 암모늄 염, 예를 들어 디메틸-, 디에틸- 및 디이소프로필-암모늄 염, 모노에탄올-, 디에탄올- 및 디이소프로판올암모늄 염, 시클로헥실- 및 디시클로헥실암모늄 염, 디벤질에틸렌디암모늄 염, 또한, 예를 들어, 아르기닌 또는 리신과의 염이 있다.
다른 한편으로는, 원한다면, 화학식 I 또는 화학식 Ⅱ 의 유리 염기를 염기 (예를 들어 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨) 를 사용하여 이들의 염으로부터 유리시킬 수 있다.
본 발명은 의약으로서의 화학식 I 및 화학식 Ⅱ 의 화합물 및 이들의 생리학적으로 허용가능한 염 및 용매화물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 키나아제 억제제로서의 화학식 I 및 화학식 Ⅱ 의 화합물 및 이들의 생리학적으로 허용가능한 염 및 용매화물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 화학식 I 의 화합물 및/또는 이들의 생리학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물의, 특히 비-화학적 방법에 의한 약학적 조성물 및/또는 약학적 제제의 제조에서의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 화학식 Ⅱ 의 화합물 및/또는 이들의 생리학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물의, 특히 비-화학적 방법에 의한 약학적 조성물 및/또는 약학적 제제의 제조에서의 용도에 관한 것이다. 이 경우, 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물을 하나 이상의 고체형, 액체형 및/또는 반-액체형 부형제 또는 보조제와 함께, 원한다면, 하나 이상의 추가의 활성 성분과 조합하여 적합한 투약형태로 전환시킬 수 있다.
본 발명은 또한 유리 염기로서의 화학식 I 의 화합물, 화학식 I 의 화합물의 용매화물, 화학식 I 의 화합물의 염, 유리 염기로서의 화학식 Ⅱ 의 화합물, 화학식 Ⅱ 의 화합물의 용매화물 및 화학식 Ⅱ 의 화합물의 염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 본 발명에 따른 화합물 중 하나 이상의, 특히 비-화학적 경로에 의한 약학적 조성물 및/또는 약학적 제제의 제조에서의 용도에 관한 것이다. 일반적으로, 약학적 조성물 및/또는 약학적 제제의 제조를 위한 비-화학적 경로는 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물을 이같은 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하기 적합한 투약형태로 전환시키는, 업계에 공지되어 있는 적합한 물리적 수단을 이용하는 처리 단계를 포함한다. 보통, 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물의 이같은 투약형태로의 전환은 본 발명에 따른 화합물 이외의 담체, 부형제, 보조물 및 약학적 활성 성분으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물의 첨가를 포함한다. 적합한 처리 단계로는 각각의 활성 및 비-활성 성분의 조합, 분쇄, 혼합, 과립화, 용해, 분산, 균질화, 캐스트화 및/또는 압착이 포함되지만 여기에 한정되지는 않는다. 이러한 관점에서, 활성 성분은 바람직하게는 값비싼 약학적 특성을 나타내는, 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물 및 본 발명에 따른 화합물 이외의 하나 이상의 추가적 화합물, 바람직하게는 본원에 기재된 본 발명에 따른 화합물 이외의 약학적 활성제이다.
약학적 조성물 및/또는 약학적 제제의 제조 방법은 바람직하게는 조합, 분쇄, 혼합, 과립화, 용해, 분산, 균질화 및 압착으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 처리 단계를 포함한다. 바람직하게는 상기 하나 이상의 처리 단계는 바람직하게는, 본 발명에 따른 약학적 조성물 및/또는 약학적 제제를 형성하기 위한 성분 중 하나 이상에 대하여 수행된다. 더욱 더 바람직하게는, 상기 처리 단계는 약학적 조성물 및/또는 약학적 제제를 형성하기 위한 성분 중 둘 이상에 대하여 수행되고, 상기 성분은 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물 및, 추가적으로 바람직하게는 본 발명에 따른 화합물 이외의 활성 성분, 부형제, 보조물, 보조제 및 담체로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물을 포함한다. 상기 처리 단계를 수행하기 위한 기계적 수단은 업계에, 예를 들어 [Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, 5th Edition] 에 공지되어 있다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물은 부형제, 보조물, 보조제 및 담체, 특히 고체형, 액체형 및/또는 반-액체형 부형제, 보조물, 보조제 및 담체로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물, 원한다면 하나 이상의 추가의 활성 성분과 조합하여 적합한 투약 형태로 전환된다.
적합한 투약 형태로는 정제, 캡슐, 반-고체, 좌제, 에어로졸이 포함되지만 여기에 한정되지는 않고, 이것은 예를 들어 하기 기술한 바와 같이 업계에 공지되어 있는 방법에 따라 제조할 수 있다:
정제 활성 성분(들) 및 보조물을 혼합시킴, 상기 혼합물을 정제로 압착시킴 (직접 압착), 압착 전 혼합물 일부을 임의 과립화시킴
캡슐 활성 성분(들) 및 보조물을 혼합하여 유동성 분말을 수득함, 분말을 임의 과립화시킴, 분말/과립을 개방형 캡슐에 충전시킴, 캡슐 막음
반-고체 (연고, 겔, 크림) 활성 성분(들)을 수성 또는 지성 담체에 용해/분산시킴; 이어서 수성/지성상을 상보적 지성 반응형 수성상과 혼합시킴, 균질화시킴 (크림에 한함)
좌제 (직장성 및 질성) 활성 성분(들)을 열에 의해 액화된 담체 물질에 용해/분산시킴 (직장: 담체 물질은 보통 왁스; 질: 담체는 보통 겔화제의 가열 용액), 상기 혼합물을 좌제 형태로 캐스트화시킴, 상기 형태로부터 좌제를 단련 (annealing) 및 회수함
에어로졸: 활성제(들)를 추진제에 분산/용해시킴, 상기 혼합물을 분무기에 담음.
따라서 본 발명은 화학식 I 의 하나 이상의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 약학적 조성물 및/또는 약학적 제제 및 특히 화학식 Ⅱ 의 하나 이상의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 약학적 조성물 및/또는 약학적 제제에 관한 것이다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 약학적 조성물 및/또는 약학적 제제는 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물의 치료적 유효량을 함유한다. 본 발명에 따른 화합물 중 하나 이상의 상기 치료적 유효량은 당업자에게 공지되어 있거나, 업계에 공지되어 있는 표준 방법에 의해 쉽게 결정될 수 있다. 예를 들어, 본 발명에 따른 화합물은 raf-키나아제 억제제로서 효과적인 기타 화합물에 유사한 방식, 특히 WO 00/42012 (Bayer) 에 기술되어 있는 화합물에 유사한 방식으로 환자에게 투여할 수 있다. 보통, 치료적으로 유효한 적합한 투약량은 투약 단위 당 0.0005 ㎎ 내지 1000 ㎎, 바람직하게는 0.005 ㎎ 내지 500 ㎎, 특히 0.5 내지 100 ㎎ 범위이다. 1일 투약량은 바람직하게는 0.001 ㎎ 초과, 더욱 바람직하게는 0.01 ㎎ 초과, 더욱 더 바람직하게는 0.1 ㎎ 초과, 특히 1.0 ㎎ 초과, 예를 들어 2.0 ㎎ 초과, 5 ㎎ 초과, 10 ㎎ 초과, 20 ㎎ 초과, 50 ㎎ 초과 또는 100 ㎎ 초과 내지 바람직하게는 1500 ㎎ 미만, 더욱 바람직하게는 750 ㎎ 미만, 더욱 더 바람직하게는 500 ㎎ 미만, 예를 들어 400 ㎎ 미만, 250 ㎎ 미만, 150 ㎎ 미만, 100 ㎎ 미만, 50 ㎎ 미만 또는 10 ㎎ 미만을 포함한다.
그러나, 각각의 환자의 특정한 투약량은 여러가지 인자, 예를 들어 사용하는 특정 화합물의 효능, 연령, 체중, 일반적인 건강 상태, 성별, 식단 종류, 투약 시간 및 경로, 배설율, 투여 형태 및 투여되는 투약 형태, 약학적 조합 및 치료와 관련된 특정 장애의 심각성에 달려 있다. 각각의 환자에 대한 특정 치료적 유효 투약량은 일상적인 시도, 예를 들어 치료적 처치를 권하거나 돌보는 의사 또는 주치의에 의해 쉽게 결정될 수 있다.
그러나, 각각의 환자의 특정 투약량은 광범위한 인자, 예를 들어, 사용하는 화합물의 효능, 연령, 체중, 일반적인 건강 상태, 성별, 식단, 투여 시간 및 방법, 배설율, 의약 조합 및 치료를 적용하는 특정한 병의 심각성에 달려 있다. 비경구 투여가 바람직하다. 경구 투여가 특히 바람직하다.
이러한 조성물 및/또는 제제를 인간 또는 가축용 약에서의 의약으로서 사용할 수 있다. 적합한 부형제로는 경구 (예를 들어, 구강), 비경구 또는 국부 투여에 적합하고, 신규 화합물과 반응하지 않는 유기 또는 무기 물질, 예를 들어 물, 식물성 오일, 벤질 알콜, 알킬렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤 트리아세테이트, 젤라틴, 탄수화물, 예컨대 락토스 또는 전분, 마그네슘 스테아레이트, 탈크 또는 바세린이 있다. 경구 투여에 특히 적합한, 적합한 투약 형태의 예로는 특히 정제, 알약, 코팅된 정제, 캡슐, 분말, 과립, 시럽, 쥬스 또는 점적약이 있다. 직장 투여에 특히 적합한, 적합한 투약 형태의 추가의 예로는 좌제가 있고, 비경구 투여에 특히 적합한, 적합한 투약 형태의 추가의 예로는 용액, 바람직하게는 오일-기재 또는 수성 용액, 추가로 현탁액, 에멀션 또는 임플란트가 있고, 연고, 크림 또는 분말은 국부 투여에 적합하다. 신규 화합물을 또한 동결건조시킬 수 있고, 생성된 동결건조물은 예를 들어 주사액 제제의 제조에 사용된다. 지적한 조성물 및/또는 제제는 멸균시킬 수 있고/있거나 보조물질, 예컨대 윤활제, 보존제, 안정제 및/또는 가습제, 유화제, 삼투압 조절용 염, 완충 물질, 염료 및 풍미제 및/또는 하나 이상의 추가의 활성 성분, 예를 들어 하나 이상의 비타민을 포함할 수 있다.
흡입 스프레이로서의 투여에 있어서, 활성 성분이 추진제 가스 또는 추진제 가스 혼합물 (예를 들어, CO2 또는 클로로플루오로카본) 에 용해 또는 현탁되어 있는 스프레이를 사용하는 것이 가능하다. 이때 활성 성분은 유리하게는 미분화된 형태로 사용되고, 이 경우 하나 이상의 생리학적으로 허용가능한 추가의 용매, 예를 들어 에탄올이 존재할 수 있다. 흡입 용액을 통상적인 흡입기를 사용하여 투여할 수 있다.
화학식 I 의 화합물 및 이들의 생리학적으로 허용가능한 염 및 용매화물, 및 특히 화학식 Ⅱ 의 화합물 및 이들의 생리학적으로 허용가능한 염 및 용매화물을 하나 이상의 질환, 예를 들어 알레르기성 질환, 건선 및 기타 피부 질환, 특히 흑색종, 자가면역성 질환, 예컨대, 류머티스성 관절염, 다발성 경화증, 크론병, 당뇨병 또는 궤양성 대장염과 싸우는데 사용할 수 있다.
일반적으로, 본 발명에 따른 물질은 바람직하게는 투약형태 단위 당 1 내지 500 ㎎, 특히 5 내지 100 ㎎ 의 화합물 롤리프람 (rolipram) 에 상응하는 투약량으로 투여된다. 1일 투약량은 바람직하게는 약 0.02 내지 10 ㎎/체중 ㎏ 이다. 그러나, 각각의 환자에 대한 특정 투약량은 광범위한 인자, 예를 들어 사용하는 특정 화합물의 효능, 연령, 체중, 일반적인 건강 상태, 성별, 식단, 투여 시간 및 방법, 배설율, 의약 조합 및 치료를 적용하는 특정한 병의 심각성에 달려 있다. 경구 투여가 바람직하다.
청구항 1 에 따른 화학식 I 의 화합물 및/또는 이들의 생리학적으로 허용가능한 염은 또한 특히 종양, 재협착, 당뇨성 망막증, 황반변성 질환 또는 류머티스성 관절염에서의 혈관신생에 의해 매개 또는 진전된 병리학적 과정에서 사용된다.
당업자들은 투약량 수준이 특정 화합물, 증상의 심각성 및 환자의 부작용 가능성의 함수로서 변동할 수 있다는 것을 쉽게 감지할 것이다. 특정 화합물의 일부는 나머지 것들보다 더욱 강력하다. 제시한 화합물에 대한 바람직한 투약 형태는 다양한 수단에 의해 당업자에 의해 쉽게 결정된다. 바람직한 수단은 제시한 화합물의 생리학적 효능을 측정하기 위한 것이다.
본 방법에 사용하기 위하여, 본 화합물은 본 발명에 따른 화합물 이외의 약학적 활성제, 특히 기타 항-전이성, 항종양성 또는 항혈관신생성 제제와 제형화될 수 있다. 흥미있는 혈관증식억제성 화합물로는 안지오스타틴, 엔클로스타틴, 콜라겐 알파의 카르복시 말단 펩티드 (XV) 등이 포함된다. 흥미있는 세포독성 및 세포증식억제성 제제로는 아드리아마이신, 알레란, AraC, BICNU, 부술판, CNNU, 시스플라티늄, 시톡산, 다우노루비신, DTIC, 5-FU, 하이드리아, 이포스파미클, 메토트렉세이트, 미트라마이신, 미토마이신, 미톡산트론, 질소 머스타드, 벨반, 빈크리스틴, 빈블라스틴, VP-16, 백금탄소, 플루다라빈, 젬시타빈, 이다루비신, 이리노테칸, 류스타틴, 나벨빈, 탁솔, 탁소테르, 토포테칸 등이 포함된다.
본 발명의 화합물은 생체내 이종이식 종양 모델에서 항증식성 효과를 갖는 것으로 나타나 있다. 본 화합물은 과다증식성 장애를 가지는 환자에게, 예를 들어, 종양 성장을 억제하고, 림프증식성 장애와 연관된 염증을 감소시키고, 이식 거부, 또는 조직 치료에 기인한 신경학적 손상을 억제시키는 것 등을 위하여 투여된다. 본 화합물은 예방적 또는 치료적 목적에 유용하다. 본원에 사용한 바와 같이, "치료" 라는 용어는 질환의 예방, 및 전조 상태의 치료 모두를 칭하는 것으로 사용된다. 증식의 예방은 예를 들어 종양의 재성장을 예방하고, 전이성 성장을 예방하고, 심혈관계 수술과 연관된 재협착을 감소시키는 것 등을 위하여 명백한 질환의 발병 이전에 본 화합물의 투여에 의해 수행된다. 대안적으로는 본 화합물은 환자의 임상적 증상을 안정화 또는 개선시킴으로써, 진행형 질환을 치료하는데 사용된다.
숙주, 즉 환자는 임의의 포유류 종, 예를 들어 영장류, 특히 인간; 쥐, 래트 및 햄스터를 포함하는 설치류; 토끼; 말과, 소과, 개과, 고양이과 등일 수 있다. 동물 모델은 인간 질환의 치료용 모델을 제공하여서 실험용 연구에 있어서 흥미있다.
특정 세포의 본 화합물로의 치료 수월성은 생체외 실험에 의해 결정될 수 있다. 전형적으로 활성제가 보통 1 시간 내지 1 주 사이에 세포사를 유발하거나 이전을 억제시키기에 충분한 시간 동안 다양한 농도로 본 화합물을 세포 배양액에 조합시킨다. 생체외 시험에 있어서, 생검 (biopsy) 샘플로부터의 배양 세포를 사용할 수 있다. 이어서 처리 후 남은 생존가능한 세포의 수를 센다.
투약량은 이용하는 특정 화합물, 특정 장애, 환자 상태 등에 따라 변할 것이다. 전형적으로 치료적 투약량은 환자의 생존가능성을 유지하면서 표적 조직에서의 바람직하지 않은 세포 개체수를 실질적으로 감소시키기에 충분할 것이다. 치료는 일반적으로 실질적인 감소, 예를 들어, 약 50 % 이상의 세포 더미의 감소가 있을 때까지 계속될 것이고 체내에서 바람직하지 않은 세포가 본질적으로 하나도 검출되지 않을 때까지 계속될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 바람직하게는 인간 또는 비인간형 동물, 더욱 바람직하게는 포유류 동물 특히 인간에게 투여된다.
본 화합물은 또한 단백질 키나아제에 의해 매개되는 신호전달 경로의 특정 억제에 사용된다. 단백질 키나아제는 세포외 신호 및 세포 주기 표지점에 대한 반응으로서 이같이 중요한 세포적 활성에 있어서의 신호전달 경로와 관련이 있다. 특정 단백질 키나아제의 억제는 예를 들어 세포외 신호의 효과를 차단하고, 세포 주기 표지점으로부터 세포를 떼어 놓는 등을 위하여 이러한 신호전달 경로에 끼어드는 수단을 제공한다. 단백질 키나아제의 활성의 결핍은 단백질 키나아제에 의해 매개되는 신호전달에 흠이 있는 다양한 병리학적 또는 임상적 상태와 연관되어 있다. 이같은 상태로는 세포 주기 조절 또는 세포외 신호에 대한 반응에 흠이 있는 것들, 예를 들어, 면역학적 장애, 자가면역성 및 면역결핍성 질환; 과다증식성 장애 (건선, 통풍, 염증, 자궁내막증, 흉터, 암, 등이 포함될 수 있음) 가 포함된다. 본 발명의 화합물은 정제된 키나아제 단백질 바람직하게는 raf 키나아제 억제 활성이 있고, 예를 들어 본 화합물의 존재 하에 특정 물질의 포스포릴화가 감소한다. 본 발명의 화합물은 또한 신호 변환 또는 본원에 걸쳐 나열된 임의의 임상적 장애 연구용 반응물로서 유용할 수 있다.
세포 증식의 조절장애와 연관된 많은 장애가 있다. 흥미있는 증상으로는 하기의 증상들이 포함되지만 여기에 한정되지는 않는다. 본 화합물은 평활근 세포의 증식 및/또는 전이, 및/또는 혈관의 인접층에 염증성 세포가 있어서 그 혈관 예를 들어, 신생내막 폐색성 병소를 통한 혈류를 방해하는 다양한 증상의 치료에 유용하다. 흥미있는 폐색성 혈관 증상으로는 아테롬성동맥경화증, 이식 후의 이식 관상 혈관 질환, 정맥 이식 협착증, 문합부 주변 보철 이식 협착증, 혈관성형술 또는 스텐트 설치 후의 재협착 등이 포함된다.
과다증식 및 조직 개조 또는 회복, 또는 재생성 조직이 있는 질환, 예를 들어, 자궁, 고환 및 난소암종, 자궁내막증, 비늘형 및 과립형 상피 경부암종 등은 본 화합물의 투여에 의해 세포 개수가 감소한다. 신경 세포의 성장 및 증식 또한 흥미있다.
종양 세포는 통제되지 않은 성장, 주변 조직으로의 침투, 및 원격지로의 전이성 확장을 특징으로 한다. 성장 및 팽창은 증식 뿐만 아니라 세포사 (세포자멸사) 하향조절 및 혈관신생을 활성화시켜 종양 신생혈관구조를 생성하는 능력을 요한다.
치료할 흥미가 있는 종양으로는 암종, 예를 들어, 결장, 십이지장, 전립선, 유방, 흑색종, 관상, 간, 췌장, 신장, 자궁내막, 위, 형성장애성 경구 점막, 용종, 침투성 경구 암, 비-소세포 폐암종, 변형성 및 비늘형 세포 비뇨기 암종 등; 신경학적 악성 종양; 예를 들어, 신경모세포종, 신경교종 등; 혈액 악성 종양, 예를 들어 아동 급성 백혈병, 비-호지킨 임파종, 만성 림프구성 백혈병, 악성 피부형 T-세포, 사상균성 균상, 비-MF 피부형 T-세포-임파종, 임파종성 구진, T-세포가 많은 피부의 림프성 과다증식, 수포성 천포창, 원반성 홍반성 낭창, 편평태선 등; 등이 포함된다.
신경 조직의 종양, 예를 들어, 신경교종, 신경종 등이 특히 흥미 있다. 특히 흥미있는 일부 암으로는 일차 선암종 아형인 유방암이 포함된다. 본래 위치에서의 관상 암종이 비침투성 유방암의 가장 흔한 유형이다. DCIS 에서, 악성 세포는 도관의 벽을 통해 유방의 지방조직으로 전이하지는 않는다. 침입성 (즉 침투성) 관상 암종 (IDC) 은 도관의 벽을 통해 전이되어 유방의 지방 조직으로 침투한다. 침입성 (즉 침투성) 소엽 암종 (ILC) 은 체내 어디에서든 전이가능하다는 점에서 IDC 와 유사하다. 약 10 % 내지 15 % 의 침투성 유방암은 침투성 소엽 암종이다.
또한 흥미있는 것은 비-소세포 폐암종이다. 비-소세포 폐암 (NSCLC) 은 일반 폐암의 세 가지 아형으로 이루어진다. 표피 암종 (또한 상피 세포암종으로 칭함) 은 보통 비교적 큰 기관지 관 중 하나에서 시작하여 비교적 천천히 성장한다. 이러한 종양의 크기는 매우 작거나 꽤 클 수 있다. 선종은 폐의 외피 부근에서 자라기 시작하고, 크기 및 성장률 모두 다를 수 있다. 일부 천천히 자라는 선종은 소아형 세포암으로 기술된다. 대세포 암종은 폐의 표면 부근에서 시작하고, 급속하게 성장하고, 진단시 보통 꽤 성장해 있다. 기타 덜 흔한 폐암의 형태로는 암양종, 원주종, 점막표피양암종, 및 악성 중피종이 있다.
흑색종은 멜라닌 세포의 악성 종양이다. 대부분의 흑색종은 피부에서 발생하지만, 이들은 또한 점막 표면 또는 신경 융기 세포가 이동하는 기타 부위에서 발생할 수 있다. 흑색종은 성인에게서 월등히 발생하고, 그 중 반 이상의 경우 명백하게 일반 피부 영역에서 발생한다. 예후는 임상적 및 조직학적 요인 및 병소의 해부학적 위치에 의해 영향을 받는다. 일차 부위에서의 흑색종의 두께 및/또는 침투 정도, 유사분열 지수, 종양 침입 립프구, 및 궤양 또는 출혈이 예후에 영향을 준다. 임상적 단계는 종양이 국부 림프절 또는 원격 부위에 퍼졌는지에 기초한다. 일차 부위에 임상적으로 한정된 질환에 있어서, 흑색종의 두께가 두껍고 국부 침투의 깊이가 깊을수록 림프절 전이의 기회는 많아지고, 예후는 나빠진다. 흑색종은 (림프액을 통한) 국부 확장에 의해 및/또는 혈액내 경로에 의해 원격 부위로 퍼질 수 있다. 어떠한 기관도 전이될 수 있지만, 페 및 간이 흔한 부위이다.
흥미 있는 기타 과다증식성 질환은 상피 과다증식, 조직 개조 및 회복과 관련되어 있다. 예를 들어, 건선의 만성 피부 염증은 과형성 상피 각화세포 뿐만 아니라 CD4+ 기억 T 세포, 호중구 및 대식세포를 포함하는 침입성 단핵성 세포와 관련되어 있다.
면역 세포의 증식은 다수의 자가면역성 및 림프증식성 장애와 관련되어 있다. 흥미있는 질환으로는 다발성 경화증, 류머티스성 관절염 및 인슐린 의존성 당뇨병이 포함된다. 세포자멸사에서의 이상이 전신성 홍반성 낭창 (SLE) 의 발병에 연관이 있다는 증거가 있다. 기타 림프증식성 상태는 림프구 세포자멸사의 유전성 장애이고, 이것은 자가면역성 림프증식성 증후군, 뿐만 아니라 다수의 백혈병 및 임파종이다. 환경 및 식품에 대한 알러지 증상, 뿐만 아니라 염증성 장 질환은 또한 본 발명의 화합물에 의해 완화될 수 있다.
놀랍게도, 본 발명에 따른 메틸렌 우레아 유도체가 신호전달 경로, 특히 본원에 기술된 신호전달 경로 및 바람직하게는 raf-키나아제 신호전달 경로와 상호작용이 가능하다는 것이 발견되었다. 본 발명에 따른 메틸렌 우레아 유도체는 바람직하게는 유리한 생물학적 활성을 나타내고, 이것은 업계에 공지되어 있는 방법에 따라 예를 들어 효소 기재 분석법에 의해 쉽게 입증할 수 있다. 적합한 분석법은 업계에, 예를 들어, 본원에 인용한 문헌 및 그 문헌에 인용된 참고문헌으로부터 공지되어 있거나, 이와 유사한 방식으로 전개 및/또는 수행할 수 있다. 이같은 효소 기재 분석법에서, 본 발명에 따른 메틸렌 우레아 유도체는 효과, 바람직하게는 변형, 및 특히 억제 효과를 나타내고, 이것은 보통 적합한 범위, 바람직하게는 마이크로몰 범위 더욱 바람직하게는 나노몰 범위의 IC50 수치로 기록된다.
일반적으로, 본 발명에 따른 화합물은, 이들이 바람직하게는 IC50-수치로 측정하였을 때, 100 마이크로몰 이하, 바람직하게는 10 마이크로몰 이하, 더욱 바람직하게는 3 마이크로몰 이하, 더욱 더 바람직하게는 1 마이크로몰 이하, 가장 바람직하게는 나노몰 범위인, 하나 이상의 키나아제, 바람직하게는 하나 이상의 raf-키나아제에 대한 효과 또는 활성을 나타낸다면, 본 발명에 따른 적합한 키나아제-조절제, 및 특히 적합한 키나아제-억제제로 간주된다. IC50-수치로 측정하였을 때, 바람직하게는 A-raf, B-raf 및 c-raf1 을 포함하거나 A-raf, B-raf 및 c-raf1 로 이루어지고, 더욱 바람직하게는 c-raf1 을 포함하거나 c-raf1 로 이루어지는 하나 이상의 raf-키나아제에 대하여, 0.5 마이크로몰 이하의 범위, 특히 0.1 마이크로몰 이하의 범위의 활성을 나타내는 상기/하기 정의된 바와 같은 키나아제-억제제가 본 발명에 따른 용도에 특히 적합하다. 많은 경우, 제시한 범위의 하한에 IC50-수치가 유리하고, 일부 경우에 있어서, IC50-수치가 가능한 한 작거나 IC50-수치들이 가능한 한 작은 것이 바람직하지만, 일반적으로 상기 제시한 상한 내지 하한 사이의 IC50-수치가 0.0001 마이크로몰, 0.001 마이크로몰, 0.01 마이크로몰 또는 심지어 0.1 마이크로몰을 초과하는 범위가 바람직한 약학적 활성을 나타내기에 충분하다. 그러나, 측정한 활성은 선택한 각각의 시험체계 또는 분석법에 따라 변할 수 있다.
대안적으로는, 본 발명에 따른 화합물의 유리한 생물학적 활성은 생체외 증식 분석법과 같은 생체외 분석법 또는 생체내 성장 분석법으로 쉽게 입증할 수 있다. 적합한 생체외 분석법은 업계에, 예를 들어, 본원에 인용된 문헌 및 그 문헌에 인용된 참고문헌으로부터 공지되어 있거나, 하기 기술한 바와 같이 수행할 수 있고, 또는 그와 유사한 방식으로 전개 및/또는 수행할 수 있다.
생체외 성장 분석법의 예로서, 변이된 K-ras 유전자를 함유하는 인간 종양 세포주, 예를 들어, HCT116, DLD-1 또는 MiaPaCa 를 표준 증식 분석법, 예를 들어 플라스틱 부착성 성장 또는 연질 아가배지 내에서의 부유성 성장에 사용할 수 있다. 인간 종양 세포주는 예를 들어 ATCC (Rockville MD) 로부터 시판되고, 업계에 공지되어 있는 방법에 따라, 예를 들어, 10 % 가열 비활성화 소 태아 혈청 및 200 mM 글루타민이 있는 RPMI 내에서 배양시킬 수 있다. 세포 배양 배지, 소 태아 혈청 및 첨가물은 예를 들어, Invitrogen/Gibco/BRL (Karlsruhe, Germany) 및/또는 QRH Biosciences (Lenexa, KS) 로부터 시판된다. 부착성 성장을 위한 표준 증식 분석법에서, 3 × 103 개의 세포를 96-웰 조직 배양 플레이트에 뿌리고, 예를 들어 5 % CO2 배양기 내에서 37 ℃ 에서 하룻밤 동안 부착시킨다. 화합물을 묽기가 다른 일련의 배지로 희석시키고 96 웰 세포 배양액에 첨가할 수 있다. 세포들을 예를 들어 1 내지 5 일 동안, 전형적으로는 세포들이 5 일 동안 성장한다면, 성장 기간 중 시기적으로 약 반 정도, 예를 들어 3 일째에 배지를 함유하는 새로운 화합물을 공급하여 성장시킨다. 업계에 공지되어 있는 방법, 예컨대 OD 490/560 에서 표준 ELISA 플레이트 판독기에 의해 측정되는, 예를 들어 표준 XTT 색채 분석법 (Boehringer Mannheim) 으로의 물질대사 활성 측정에 의해, DNA 로의 3H-티미딘 혼입을 측정한 후, 1μCu 3H-티미딘으로 8 시간 배양하고, 세포 수확기를 사용하여 세포들을 유리 섬유 매트 위에 수확시킴으로써, 및 액체 섬광 계수법, 또는 염색 기술, 예컨대 크리스탈 바이올렛 염색에 의해 3H-티미딘 혼입을 측정함으로써 증식을 모니터링할 수 있다. 기타 적합한 세포 분석 시스템은 업계에 공지되어 있다.
대안적으로는, 부유성 세포 성장에 있어서, 세포를 RPMI 완전 배지 내에서 0.4 % Seaplaque 아가로우스 내에 1 × 103 내지 3 × 103 으로 놓고, 예를 들어 24-웰 조직 배양 플레이트 내에 RPMI 완전 배지 내에서 0.64 % 아가배지만을 함유하는 바닥층을 덮을 수 있다. 완전 배지 + 묽기가 다른 일련의 화합물을 웰에 첨가하고, 예를 들어 5 % CO2 배양기 내에서 37 ℃ 에서 충분한 시간, 예를 들어 10-14 일, 바람직하게는 전형적으로는 3-4 일 간격으로 화합물을 함유하는 새로운 배지를 계속 공급하면서 배양시킬 수 있다. 콜로니 형성 및 총 세포 질량을 모니터링할 수 있고, 평균 콜로니 크기 및 콜로니의 개수를 업계에 공지되어 있는 방법에 따라, 예를 들어 영상 캡쳐 기술 및 영상 분석 소프트웨어, 예컨대 Image Pro Plus 또는 media Cybernetics 를 사용하여 정량할 수 있다.
본원에서 논의한 바와 같이, 이러한 신호전달 경로는 다양한 장애와 관련되어 있다. 따라서, 상기 하나 이상의 신호전달 경로와 상호작용함으로써, 메틸렌 우레아 유도체는 상기 신호전달 경로 의존성 장애의 예방 및/또는 치료에 유용하다.
본 발명에 따른 화합물은 바람직하게는 키나아제 조절제, 및 더욱 바람직하게는 키나아제 억제제이다. 본 발명에 따르면, 키나아제로는 하나 이상의 Raf-키나아제, 하나 이상의 Tie-키나아제, 하나 이상의 VEGFR-키나아제, 하나 이상의 PDGFR-키나아제, p38-키나아제 및/또는 SAPK2알파가 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다.
이러한 관점에서, Raf-키나아제는 바람직하게는 A-Raf, B-Raf 및 c-Raf1 을 포함하거나 이것으로 이루어진다.
이러한 관점에서, Tie-키나아제는 바람직하게는 Tie-2 키나아제를 포함하거나 이것으로 이루어진다.
이러한 관점에서, VEGFR-키나아제는 바람직하게는 VEGFR-2 키나아제를 포함하거나 이것으로 이루어진다.
본 발명에 따른 화합물의 키나아제 변형 또는 억제성에 기인하여, 바람직하게는 본 발명에 따른 화합물은, 바람직하게는 세포 신호전달 경로인 하나 이상의 신호전달 경로와, 바람직하게는 상기 신호전달 경로를 하향조절 또는 억제시킴으로써 상호작용한다. 이같은 신호전달 경로의 예로는 raf-키나아제 경로, Tie-키나아제 경로, VEGFR-키나아제 경로, PDGFR-키나아제 경로, p38-키나아제 경로, SAPK2알파 경로 및/또는 Ras-경로가 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다.
raf-키나아제 경로의 변형은 다양한 암형 및 비암형 장애, 바람직하게는 암형 장애, 예컨대 피부 종양, 혈액 종양, 육종, 비늘형 세포암, 위암, 두부암, 경부암, 식도암, 임파종, 난소암, 자궁암 및/또는 전립선암에서 중요한 역할을 한다. raf-키나아제 경로의 변형은 raf-키나아제 의존성 신호전달 경로의 구조적 활성화를 나타내는 다양한 암 형태, 예컨대 흑색종, 결장암, 폐암, 뇌암, 췌장암, 유방암, 부인암, 난소암, 갑상선암, 만성 백혈병 및 급성 백혈병, 방광암, 간암 및/또는 신장암에서 더욱 더 중요한 역할을 한다. raf-키나아제 경로의 변형은 또한 감염 질환, 바람직하게는 상기/하기 언급한 바와 같은 감염 질환, 및 특히 헬리코박터 파이로리 감염, 예컨대 소화성 궤양 질환 도중의 헬리코박터 파이로리 감염에서 중요한 역할을 한다.
상기/하기 언급한 하나 이상의 신호전달 경로, 및 특히 VEGFR-키나아제 경로는 혈관신생에서 중요한 역할을 한다. 따라서, 본 발명에 따른 화합물의 키나아제 변형 또는 억제성에 기인하여, 본 발명에 따른 화합물은 예를 들어, 항-혈관신생을 유발시킴으로써, 혈관신생에 의해 야기, 매개 및/또는 진전되는 병리학적 과정 또는 장애의 예방 및/또는 치료에 적합하다. 혈관신생에 의해 야기, 매개 및/또는 진전되는 병리학적 과정 또는 장애로는 종양, 특히 고형 종양, 통풍, 특히 류머티스 또는 류머티스성 관절염, 당뇨성 망막증, 건선, 재협착; 섬유증성 장애; 혈관간 세포 증식성 장애, 당뇨성 신장병, 악성 신경화증, 혈전성 미세혈관병증 증후군, 장기 이식 거부, 사구체병증, 물질대사성 장애, 염증 및 뇌퇴행성 질환, 및 특히 고형 종양, 류머티스성 관절염, 당뇨성 망막증 및 건선이 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다.
p38-신호전달 경로의 변형은 다양한 암형 및 비록 다양한 비암형 장애, 예컨대 섬유증, 아테롬성동맥경화증, 재협착, 혈관 질환, 심혈관계 질환, 염증, 신장 질환 및/또는 혈관신생에서도, 특히 비암형 장애, 예컨대 류머티스성 관절염, 염증, 자가면역성 질환, 만성 폐색성 폐 질환, 천식 및/또는 염증성 장 질환에서 중요한 역할을 한다.
PDGF-신호전달 경로의 변형은 다양한 암형 장애 및 비록 다양한 비암형 장애, 예컨대 류머티스성 관절염, 염증, 자가면역성 질환, 만성 폐색성 폐 질환, 천식 및/또는 염증성 장 질환에서도, 특히 비암형 장애, 예컨대 섬유증, 아테롬성동맥경화증, 재협착, 혈관 질환, 심혈관계 질환, 염증, 신장 질환 및/또는 혈관신생에서 중요한 역할을 한다.
따라서, 본 발명의 주제는 본원에 기술한 신호전달 경로의 프로모터 또는 억제제, 바람직하게는 억제제로서의 본 발명에 따른 메틸렌 우레아 유도체이다. 따라서, 본 발명의 바람직한 주제는 raf-키나아제 경로의 프로모터 또는 억제제, 바람직하게는 억제제로서의 본 발명에 따른 메틸렌 우레아 유도체이다. 따라서, 본 발명의 더욱 바람직한 주제는 raf-키나아제의 프로모터 또는 억제제, 바람직하게는 억제제로서의 본 발명에 따른 메틸렌 우레아 유도체이다. 본 발명의 더욱 더 바람직한 주제는 A-raf, B-raf 및 c-raf1 로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 raf-키나아제의 프로모터 또는 억제제, 바람직하게는 억제제로서의 본 발명에 따른 메틸렌 우레아 유도체이다. 본 발명의 특히 바람직한 주제는 c-raf1 의 프로모터 또는 억제제, 바람직하게는 억제제로서의 본 발명에 따른 메틸렌 우레아 유도체이다.
따라서, 본 발명의 주제는 의약으로서의 본 발명에 따른 메틸렌 우레아 유도체이다. 본 발명의 주제는 의약 활성 성분으로서의 본 발명에 따른 메틸렌 우레아 유도체이다. 본 발명의 추가의 주제는 본 발명에 따른 하나 이상의 메틸렌 우레아 유도체의, 약제로서의 용도이다. 본 발명의 추가의 주제는 본 발명에 따른 하나 이상의 메틸렌 우레아 유도체의, 장애, 바람직하게는 본원에 기술된 장애, 더욱 바람직하게는 본원에 논의된 신호전달 경로에 의해 야기, 매개 및/또는 진전되는 장애, 더욱 더 바람직하게는 raf-키나아제에 의해 야기, 매개 및/또는 진전되는 장애, 특히 A-raf, B-raf 및 c-raf1 로 이루어지는 군으로부터 선택되는 raf-키나아제에 의해 야기, 매개 및/또는 진전되는 장애의 치료 및/또는 예방에서의 용도이다. 보통, 본원에서 논의되는 장애는 두 가지 군, 과다증식성 및 비과다증식성 장애로 분류된다. 본문에서는, 건선, 통풍, 염증, 자궁내막증, 흉터, 양성전립선비대증, 면역학적 질환, 자가면역성 질환 및 면역결핍성 질환은 비암형 장애로서 간주되고, 이 중, 통풍, 염증, 면역학적 질환, 자가면역성 질환 및 면역결핍성 질환은 보통 비과다증식성 장애로서 간주된다. 본문에서는, 뇌암, 폐암, 비늘형 세포암, 방광암, 위암, 췌장암, 간암, 신장암, 결장암, 유방암, 두부암, 경부암, 식도암, 부인암, 갑상선암, 임파종, 만성 백혈병 및 급성 백혈병은 암형 장애로서 간주되고, 이들 모두는 보통 과다증식성 장애로서 간주된다. 특히 암세포종, 및 특히 raf-키나아제에 의해 매개되는 암세포종이 본 발명의 표적이 되는 장애이다. 따라서, 본 발명의 주제는 상기 장애의 치료 및/또는 예방에서의 의약 및/또는 의약 활성 성분으로서의 본 발명의 메틸렌 우레아 유도체, 및 본 발명에 따른 메틸렌 우레아 유도체의, 상기 장애의 치료 및/또는 예방용 약제의 제조에서의 용도 뿐만 아니라 이같은 투여를 필요로 하는 환자에게 본 발명에 따른 하나 이상의 메틸렌 우레아 유도체를 투여하는 것을 포함하는 상기 장애의 치료 방법이다. 따라서, 본 발명의 주제는 상기 장애의 치료 및/또는 예방에서의 의약 및/또는 의약 활성 성분으로서의 본 발명의 메틸렌 우레아 유도체, 및 본 발명에 따른 메틸렌 우레아 유도체의, 상기 장애의 치료 및/또는 예방용 약제의 제조에서의 용도 뿐만 아니라 이같은 투여를 필요로 하는 환자에게 본 발명에 따른 하나 이상의 메틸렌 우레아 유도체를 투여하는 것을 포함하는 상기 장애의 치료 방법이다.
따라서, 본 발명의 주제는 본 발명에 따른 하나 이상의 메틸렌 우레아 유도체를 함유하는 약학적 조성물이다. 본 발명의 주제는 특히 본 발명에 따른 하나 이상의 메틸렌 우레아 유도체, 및 바람직하게는 본 발명에 따른 화합물 이외의 생리학적으로 허용가능한 부형제, 보조물, 보조제, 담체 및 약학적 활성 성분으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 추가의 화합물 (본 발명의 화합물 이외의 것) 을 함유하는 약학적 조성물이다.
따라서, 본 발명의 주제는 본 발명에 따른 하나 이상의 메틸렌 우레아 유도체, 및 바람직하게는 본 발명에 따른 화합물 이외의 담체, 부형제, 보조물, 보조제 및 약학적 활성 성분으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물 (본 발명의 화합물 이외의 것) 을 함유하는 약학적 조성물의 제조 방법이다.
따라서, 본 발명에 따른 화합물의, 과다증식성 장애의 치료에서의 용도는 본 발명의 주제이다.
따라서, 본 발명에 따른 화합물의, 과다증식성 장애의 치료를 위한 의약의 제조에서의 용도는 본 발명의 주제이다.
상기 및 하기에, 모든 온도는 ℃ 로 제시되어 있다. 하기 실시예에서, "통상적인 처리" 는 유기상을 포화 NaHCO3 용액, 원한다면 물 및 포화 NaCl 용액으로 세척하고, 상기 상들을 분리하고, 유기상을 황산나트륨에서 건조시키고 증발시키고, 생성물을 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피, 분리용 HPLC 및/또는 결정화에 의해 정제시키는 것을 의미한다.
본 발명은 화학식 I 의 메틸렌 우레아 유도체, 화학식 I 의 화합물의, raf-키나아제의 억제제로서의 용도, 화학식 I 의 화합물의, 약학적 조성물의 제조에서의 용도 및 상기 약학적 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 치료 방법에 관한 것이다.
실험부
벤질아민 부분의 합성
4-(4-피리디닐옥시)벤질아민
a) 5 g (42 mmol) 의 4-히드록시벤조니트릴 및 13.36 g (42 mmol) 의 비피리딘을 혼합하고 150 ℃ 로 가열하였다. 반응 혼합물을 150 ℃ 에서 3 시간 동안 교반한 후, 냉각시키고, 500 ml 의 10 % Na2CO3 용액을 첨가하고, 혼합물을 교반하였다. 생성된 침전물을 흡입여과해내고, 500 ml 의 물로 헹구고 감압하에 건조시켰다. 에틸 아세테이트로 수성상을 추출한 후, 건조 및 증발시켜 추가의 생성물을 얻었다.
수율: 3.86 g (47 %) 1, 담갈색 고체
b) 화합물 1 을 50 ℃ 및 5 bar 에서 메탄올계 암모니아 용액 중 라니 니켈을 사용하여 수소화시켰다. 반응 용액을 키젤거 (kieselguhr) 를 통해 여과하고, MeOH 로 헹구고, 이어서 여과액을 증발시켰다.
수율: 3.49 g (78 %) 2, 갈색 오일
3-(4-피리디닐옥시)벤질아민
a) 5 g (42 mmol) 의 3-히드록시벤조니트릴 및 13.36 g (42 mmol) 의 비피리딘을 혼합하고 150 ℃ 로 가열하였다. 반응 혼합물을 150 ℃ 에서 3 시간 동안 교반한 후, 냉각시키고, 600 ml 의 에틸 아세테이트로 희석시키고 600 ml 의 10 % Na2CO3 용액으로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4 를 사용하여 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (100 g 의 실리카 겔; 용리액: 에틸 아세테이트:석유 에테르 = 1:1) 에 의해 정제시켰다.
수율: 2.46 g (35 %) 3, 담황색 결정
b) 화합물 3 을 50 ℃ 및 5 bar 에서 메탄올계 암모니아 용액 중 라니 니켈을 사용하여 수소화시켰다. 반응 용액을 키젤거를 통해 여과하고, MeOH 로 헹구고, 이어서 여과액을 증발시켰다.
수율: 2.33 g (96 %) 4, 갈색 오일
4-(3-피리디닐옥시)벤질아민
a) 3 g (25 mmol) 의 4-히드록시벤조니트릴, 2.44 g (25 mmol) 의 3-브로모피리딘 및 5.71 g (30 mmol) 의 요오드화구리를 DMF 에 용해시키고, 6.91 g (50 mmol) 의 K2CO3 를 첨가하고, 혼합물을 18 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 200 ml 의 디클로로메탄을 첨가하고, 혼합물을 15 분 동안 교반하고 여과시켰다. 여과액을 물로 세척하고 10 % HCl 용액으로 추출하였다. HCl 상을 NH40H 용액을 사용하여 중성화시키고 디클로로메탄으로 추출하였다. 조합한 유기상을 NaOH 용액 (2M) 으로 세척하고, Na2SO4 를 사용하여 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (25 g 의 실리카 겔, 용리액: 에틸 아세테이트:석유 에테르 = 1:2) 에 의해 정제시켰다.
수율: 375 mg (8 %) 5, 황색 결정
b) 화합물 5 를 50 ℃ 및 4.8 bar 에서 메탄올계 암모니아 용액 중 라니 니켈을 사용하여 수소화시켰다. 반응 용액을 키젤거를 통해 여과하고, MeOH 로 헹구고, 이어서 여과액을 증발시켰다.
수율: 440 mg (97 %) 6, 갈색 오일
3-(3-피리디닐옥시)벤질아민
a) 1 g (11 mmol) 의 3-히드록시피리딘 및 3.26 g (22 mmol) 의 3-니트로벤조니트릴을 DMF 에 용해시키고, 3.34 g (24 mmol) 의 탄산칼륨을 첨가하고, 혼합물을 하룻밤 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 150 ml 의 디클로로메탄에 녹이고, 30 분 동안 교반시키고 여과시켰다. 여과액을 물로 세척하고 10 % HCl 용액으로 추출하였다. HCl 상을 NH40H 를 사용하여 중성화시키고 디클로로메탄으로 추출하였다. 조합한 유기상을 Na2SO4 를 사용하여 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (33 g 의 실리카 겔, 용리액: 에틸 아세테이트:석유 에테르 = 1:2) 에 의해 정제시켰다.
수율: 956 mg (44 %) 7 황색 오일
b) 화합물 7 을 50 ℃ 및 4.8 bar 에서 메탄올계 암모니아 용액 중 라니 니켈을 사용하여 수소화시켰다. 반응 용액을 키젤거를 통해 여과하고, MeOH 로 헹구고, 이어서 여과액을 증발시켰다.
수율: 945 mg (97 %) 8, 갈색 오일
벤질우레아의 합성
변형물 A
1-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-3-[4-(4-피리디닐옥시)벤질]우레아
150 mg (0.75 mmol) 의 2 를 166 mg (0.75 mmol) 의 4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐 이소시아네이트와 함께 디클로로메탄에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (11 g 의 실리카 겔, 용리액: 에틸 아세테이트:석유 에테르 = 2:1) 에 의해 정제시켰다.
수율: 119 mg (37 %), 무색 오일
1-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-3-[3-(4-피리디닐옥시)벤질]우레아
100 mg (0.5 mmol) 의 4 를 133 mg (0.6 mmol) 의 4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐 이소시아네이트 및 0.1 ml (0.6 mmol) 의 N-에틸디이소프로필아민과 함께 디클로로메탄에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 흡입여과해내고, 디클로로메탄으로 세척하고 감압하에 건조시켰다.
수율: 201 mg (96 %), 무색 고체
1-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-3-[4-(3-피리디닐옥시)벤질]우레아
100 mg (0.5 mmol) 의 6 을 111 mg (0.5 mmol) 의 4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐 이소시아네이트와 함께 디클로로메탄에 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반시킨 후, 1 시간 동안 환류시키고 이어서 실온에서 하룻밤 동안 다시 교반시켰다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 포화 Na2HCO3 용액으로 추출하고, Na2SO4 를 사용하여 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 잔류물을 분리용 HPLC 에 의해 정제시켰다.
수율: 40 mg (19 %), 황색 오일
1-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-3-[3-(3-피리디닐옥시)벤질]우레아
100 mg (0.5 mmol) 의 8 을 111 mg (0.5 mmol) 의 4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐 이소시아네이트와 함께 디클로로메탄에 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반시킨 후, 1 시간 동안 환류시키고 이어서 실온에서 하룻밤 동안 다시 교반시켰다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 포화 Na2HCO3 용액으로 추출하고, Na2SO4 를 사용하여 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (3 g 의 실리카 겔, 용리액: 에틸 아세테이트:석유 에테르 = 1:3) 에 의해 정제시켰다.
수율: 34 mg (16 %), 무색 고체
변형물 B
5-t-부틸-3-이속사졸릴)카르밤산, 4-니트로페닐 에스테르
2.91 g (20.76 mmol) 의 3-아미노-5-tert-부틸이속사졸 및 1.84 ml (22.83 mmol) 의 피리딘을 디클로로메탄에 용해시키고, 4.18 g (20.76 mmol) 의 4-니트로페닐 클로로포르메이트를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2.5 시간 동안 교반시킨 후, 증발시키고, 잔류물을 디에틸 에테르로 증해시키고, 흡입여과해내고 이어서 감압하에 건조시켰다.
수율: 5.68 g (90 %) 9, 무색 고체
1-(5-t-부틸-3-이속사졸릴)-3-[4-(4-피리디닐옥시)벤질]우레아
100 mg (0.33 mmol) 의 9 및 79 mg (0.39 mmol) 의 2 를 디클로로메탄에 용해시키고, 상기 용액을 실온에서 4 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (5 g 의 실리카 겔, 용리액: 에틸 아세테이트) 에 의해 정제시켰다.
수율: 67 mg (56 %), 무색 고체
1-(5-t-부틸-3-이속사졸릴)-3-[3-(4-피리디닐옥시)벤질]우레아
100 mg (0.33 mmol) 의 9 및 79 mg (0.39 mmol) 의 4 를 디클로로메탄에 용해시키고, 상기 용액을 실온에서 4 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (5 g 의 실리카 겔, 용리액: 에틸 아세테이트) 에 의해 정제시켰다.
수율: 33 mg (27.5 %), 무색 오일
치환 벤질 아미노 빌딩 블록의 합성
4-[(4-아미노메틸)페녹시]-2-피리딘 탄소산, 메틸아미드
60 ml 티오닐클로라이드를 질소 대기 하에 45 ℃ 의 온도로 가열시키고 1.83 ml 디메틸포름아미드를 천천히 첨가하였다. 20 g 피리딘-2-탄소산을 상기 용액에 조금씩 첨가하고, 반응 혼합물을 45 ℃ 에서 추가로 15 분 동안 교반시킨 후, 80 ℃ 로 24 시간 동안 가열시켰다. 반응 혼합물을 증발시키고 생성된 잔류물을 담체로서의 건식 톨루엔으로 처리한 후 증발시켰다. 이 절차를 수 회 반복하였다. 생성된 오일을 톨루엔에 용해시키고, 0 ℃ 로 냉각시키고, 메탄올로 천천히 처리하고 1 시간 동안 교반시켰다. 생성된 침전물을 흡입여과하고, 톨루엔으로 세척하고 아세톤으로부터 재결정화시켰다.
수율: 15 g (44 %) 10, 무색 결정
13 g (62.5 mmol) 10 을 2.98 g (31.24 mmol) 건식 마그네슘클로라이드와 함께 THF 에 용해시켰다. 5 분 후 110 ml 메틸 아민 용액 (THF 중 2M) 을 10 분에 걸쳐 적하하고 상기 현탁액을 2 시간 동안 실온에서 교반시켰다. 120 ml 물 및 63 mL 1M HCl-용액을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 조합한 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과 및 증발시켰다.
수율: 10.5 g (98.5 %) 11, 무색 오일.
4.15 g (24.32 mmol) 11 을 5.8 g (48.65 mmol) 4-시아노페놀과 함께 아르곤 대기에서 18 시간 동안 160 ℃ 의 온도로 가열시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 연속하여 30 ml 2N NaOH-용액으로 2 회, 30 ml 물로 2 회 및 30 ml 염수로 1 회 세척하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로 증해시키고, 흡입여과시키고, 디에틸 에테르:석유 에테르 = 1:1 로 세척하고 진공에서 건조시켰다.
수율: 3.27 g (52 %) 12, 갈색 고체.
3.27 g (12.65 mmol) 12 를 45 ℃ 및 5 bar 압력에서 라니 니켈의 존재 하에 메탄올계 암모니아 용액 내에서 수소화시켰다. 반응 혼합물을 키젤거 상에서 여과시키고, MeOH 로 세척하고 여과액을 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (120 g 키젤거, 용리액: CH2Cl2/메탄올/NH3 (9:1 + 0,1 %) 에 의해 정제시켰다.
수율: 2.55 g (78 %) 13, 황색 고체
4-[(3-아미노메틸)페녹시]-2-피리딘탄소산, 메틸아미드
5 g (29.31 mmol) 11 을 6.98 g (58.62 mmol) 3-시아노페놀과 함께 아르곤 대기 하에 160 ℃ 의 온도에서 가열시켰다. 18 시간 후, 추가의 3.49 g (29.30 mmol) 3-시아노페놀을 첨가하고 160 ℃ 에서 6 시간 동안 계속 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 연속하여 40 ml 2N NaOH-용액으로 2 회, 35 ml 물로 2 회 및 30 ml 염수로 1 회 세척하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로 증해시키고, 흡입여과시키고, 디에틸 에테르:석유 에테르 = 2:1 로 세척하고 진공에서 건조시켰다. 모액을 크로마토그래피 (95 g 실리카 겔, 용리액: 에틸 아세테이트:석유 에테르 = 7:3) 하여 또다른 분획의 생성물을 수득하였다.
수율: 3.58 g (46 %) 14, 갈색 고체
3.16 g (12.65 mmol) 14 를 45 ℃ 및 5 bar 압력에서 라니 니켈의 존재 하에 메탄올계 암모니아 용액 내에서 수소화시켰다. 반응 혼합물을 키젤거 상에서 여과시키고, MeOH 로 세척하고 여과액을 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (120 g 실리카 겔, 용리액: CH2Cl2/메탄올/NH3 (9:1 + 0,1 %) 에 의해 정제시켰다.
수율: 2.67 g (86 %) 15, 밝은 갈색 오일
벤질 우레아의 합성
변형물 A
디클로로메탄 중 0.16 mmol 이소시아네이트 및 0.16 mmol 벤질 아민 2 또는 13 의 용액을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 각각의 반응 경로 별로, 하기 제시한 변형물 중 하나에 따라 반응 혼합물을 처리하였다:
변형물 A: 생성된 침전물을 흡입여과하고, 연속하여 디클로로메탄, 에틸 아세테이트 및 디에틸 에테르로 세척하고 40 ℃ 에서 진공 하에 건조시켰다.
변형물 B: 반응 혼합물을 증발시키고 잔류물을 0.5 ml 아세토니트릴로 처리하였다. 생성된 침전물을 흡입여과하고, 아세토니트릴 및 디에틸 에테르로 세척하고 40 ℃ 에서 진공 하에 건조시켰다.
변형물 C: 반응 혼합물을 증발시키고, 오일성 잔류물을 2 ml 아세토니트릴:물 = 1:1 에 녹이고, 동결시킨 후 16 시간 동안 동결건조시켰다.
변형물 D: 반응 혼합물을 증발건조시켰다. 잔류물을 40 ℃ 에서 진공 하에 건조시켰다.
변형물 E: 반응 혼합물을 증발건조시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (4 g 실리카 겔, 용리액: 디클로로메탄:메탄올 = 98:2 내지 95:5) 에 의해 정제시켰다. 수득한 미정제 생성물을 1.2 ml 아세토니트릴:물 = 2:1 에 녹이고, 동결시키고 16 시간 동안 동결건조시켰다.
변형물 F: 반응 혼합물을 증발건조시키고, 잔류물을 15 ml 에틸 아세테이트에 용해시키고 10 ml 25 % 염산으로 1 회 추출하였다. 수상을 분리시키고, 32 % 수산화나트륨 용액 (pH = 9-10) 으로 알칼리성으로 만들고, 매번 10 ml 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 조합한 유기상을 15 ml 염수로 세척하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과시키고 여과액을 증발시켰다. 잔류물을 40 ℃ 에서 하룻밤 동안 건조시켰다.
0.16 mmol 이소시아네이트 및 0.16 mmol 벤질 아민 4 또는 15 를 디클로로메탄에 용해시키고 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 각각의 반응 경로 별로, 하기 제시한 변형물 중 하나에 따라 반응 혼합물을 처리하였다:
변형물 A: 생성된 침전물을 흡입여과하고, 연속하여 디클로로메탄, 에틸 아세테이트 및 디에틸 에테르로 세척하고 40 ℃ 에서 진공 하에 건조시켰다.
변형물 B: 반응 혼합물을 증발시켰다. 잔류물을 40 ℃ 에서 진공 하에 건조시켰다.
변형물 C: 반응 혼합물을 증발건조시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (4 g 실리카 겔, 용리액: 디클로로메탄:메탄올 = 98:2 내지 95:5) 에 의해 정제시켰다. 수득한 미정제 생성물을 1.2 ml 아세토니트릴: 물 = 2:1 에 녹이고, 동결시키고 16 시간 동안 동결건조시켰다.
변형물 D: 반응 혼합물을 증발시키고, 오일성 잔류물을 2 ml 아세토니트릴:물 = 1:1 에 녹이고, 동결시키고 16 시간 동안 동결건조시켰다.
변형물 E: 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 1 ml 에틸 아세테이트:디에틸 에테르 = 2:1 로 증해시키고, 흡입여과하고, 디에틸 에테르로 세척하고 40 ℃ 에서 진공 하에 건조시켰다.
변형물 F: 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 0.5 ml 아세토니트릴로 처리하였다. 생성된 침전물을 흡입여과하고, 아세토니트릴 및 디에틸 에테르로 세척하고 40 ℃ 에서 진공 하에 건조시켰다.
변형물 G: 반응 혼합물을 증발건조시키고, 잔류물을 15 ml 에틸 아세테이트에 용해시키고 10 ml 25 % 염산으로 1 회 추출하였다. 수상을 분리시키고, 32 % 수산화나트륨 용액 (pH = 9-10) 으로 알칼리성으로 만들고, 매번 10 ml 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 조합한 유기상을 15 ml 염수로 세척하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과시키고 여과액을 증발시켰다. 잔류물을 40 ℃ 에서 하룻밤 동안 건조시켰다.
변형물 B
b) 트리클로로 아세토 아닐라이드의 합성
1 g 의 치환 아닐린 및 1.3 당량의 피리딘을 디클로로메탄에 용해시키고, 0 ℃ 로 냉각시키고 1.1 당량의 트리클로로 아세트산 클로라이드를 천천히 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 1 시간 동안 계속 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 1N 염산 및 물로 연속하여 추출하고 유기상을 Na2SO4 로 건조시키고, 여과 및 증발시켰다.
R1 = 2-OMe, 5-CF3; 무색 고체, 수율: 93 %
R1 = 3-CF3, 4-Br; 무색 고체, 수율: 100 %
R1 = 3-OCF3; 황색 고체, 수율: 82 %
R1 = 2-OMe, 4-Me, 5-Cl; 베이지색 고체, 수율: 84 %
R1 = 2-OMe, 4-Cl, 5-CF3; 황색 오일, 수율: 85 %
R1 = 2-SMe, 5-CF3; 황색 고체, 수율: 92 %
R1 = 2-OMe, 5-Me; 베이지색 고체, 수율: 99 %
R1 = 3-Me, 4-Cl; 무색 고체, 수율: 97 %
b) 최종 생성물의 합성
0.15 mmol 의 치환 트리클로로 아세토 아닐라이드 및 0.15 mmol 벤질 아민 2 또는 13 을 DMSO 에 용해시키고, 0.15 mmol DBU 를 첨가하고 상기 혼합물을 2.5 - 5.5 시간 동안 80 ℃ 로 가열하였다. 각각의 반응 경로 별로, 하기 제시한 변형물 중 하나에 따라 반응 혼합물을 처리하였다:
변형물 A: 반응 혼합물을 냉각시키고, 디클로로메탄으로 희석시키고 1N 염산으로 추출하였다. 수상을 2N 수산화나트륨 용액으로 알칼리성으로 만들고 에틸 아세테이트로 수 회 추출하였다. 조합한 유기상을 Na2SO4 로 건조시키고, 여과 및 증발시켰다.
변형물 B: 반응 혼합물을 냉각시키고, 디클로로메탄으로 희석시키고 1N 염산으로 추출하였다. 수상을 2N 수산화나트륨 용액으로 알칼리성으로 만들고 에틸 아세테이트로 수 회 추출하였다. 조합한 유기상을 Na2SO4 로 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (5 g 실리카 겔, 용리액:디클로로메탄:메탄올 = 98:2 내지 95:5) 에 의해 정제시켰다.
변형물 C: 반응 혼합물을 냉각시키고, 디클로로메탄으로 희석시키고 물로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4 로 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 잔류물을 소량의 물로 증해시키고, 생성된 침전물을 흡입여과시키고 40 ℃ 에서 진공 하에 건조시켰다.
변형물 D: 반응 혼합물을 냉각시키고, 디클로로메탄으로 희석시키고, 연속하여 1N 염산으로 2 회 및 물로 추출하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과 및 증발시켰다.
0.15 mmol 의 치환 트리클로로 아세토 아닐라이드 및 0.15 mmol 벤질 아민 4 또는 15 를 DMSO 에 용해시키고, 0.15 mmol DBU 를 첨가하고 상기 혼합물을 2.5 - 5.5 시간 동안 80 ℃ 로 가열하였다. 각각의 반응 경로 별로, 하기 제시한 변형물 중 하나에 따라 반응 혼합물을 처리하였다:
변형물 A: 반응 혼합물을 냉각시키고, 디클로로메탄으로 희석시키고 1N 염산으로 추출하였다. 수상을 2N 수산화나트륨 용액으로 알칼리성으로 만들고 에틸 아세테이트로 수 회 추출하였다. 조합한 유기상을 Na2SO4 로 건조시키고, 여과 및 증발시켰다.
변형물 B: 반응 혼합물을 냉각시키고, 디클로로메탄으로 희석시키고 1N 염산으로 추출하였다. 수상을 2N 수산화나트륨 용액으로 알칼리성으로 만들고 에틸 아세테이트로 수 회 추출하였다. 조합한 유기상을 Na2SO4 로 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (5 g 실리카 겔, 용리액:디클로로메탄:메탄올 = 98:2 내지 95:5) 에 의해 정제시켰다.
변형물 C: 반응 혼합물을 냉각시키고, 디클로로메탄으로 희석시키고 물로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4 로 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 잔류물을 소량의 물로 증해시키고, 생성된 침전물을 흡입여과시키고 40 ℃ 에서 진공 하에 건조시켰다.
변형물 C
a) 아닐린의 합성
2 mmol 4-플루오로-3-니트로벤조트리플루오라이드를 디메틸 술폭시드 (DMSO) 에 용해시키고, 2-2.4 mmol 아민으로 처리하고 50 ℃ 에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고 물로 2 회 추출하였다. 유기상을 Na2SO4 로 건조시키고, 여과시키고 진공에서 증발시켰다. 수득한 미정제 생성물을 추가의 정제 없이 다음 합성 단계에 사용하였다.
R1, R2 = Me; 오렌지색 오일, 수율: 96 %
R1, R2 = Et; 오렌지색 오일, 수율: 97 %
R1 = Me, R2 = (CH2)20CH3; 오렌지색 오일, 수율: 91.5 %
R1 =Me, R2 = (CH2)2N(CH3)2; 오렌지색 오일, 수율: 85 %
이와 같이 수득한 니트로 화합물을 H2 및 Pd/C (5 %) 의 존재 하에 THF 내에서 실온에서 하룻밤 동안 수소화시켰다. 이어서 촉매를 여과에 의해 분리시키고 여과액을 증발시켜 각각의 아닐린을 수득하였다.
R1, R2 = Me; 황색 오일, 수율: 92 %
R1, R2 = Et; 황색 오일, 수율: 92 %
R1 = Me, R2 = (CH2)20CH3; 적색 오일, 수율: 99 %
R1 = Me, R2 = (CH2)2N(CH3)2; 황색 오일, 수율 98.5 %
R1 = Me, R2 = (CH2)2N(CH3)2; 황색 오일, 수율: 98.5 %
2 mmol 4-플루오르-3-니트로벤조트리플루오라이드를 디메틸포름아미드에 용해시키고, 2.2 mmol 2-(디메틸아미노)에탄올 및 4.6 mmol 탄산세슘으로 처리하고 실온에서 교반하였다. 48 시간 후, 추가의 1 mmol 2-(디메틸아미노)에탄올을 첨가하고 반응 혼합물을 40 ℃ 에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고 생성된 용액을 물로 2 회 세척하였다. 유기상을 Na2SO4 로 건조시키고, 여과시키고, 담체로서의 건식 톨루엔으로 처리한 후 회전증발기를 사용하여 수 회 증발시킨 다음 증발건조시켰다. 수득한 잔류물을 크로마토그래피 (35 g 실리카 겔, 용리액: 디클로로메탄:아세톤 = 100:0 내지 90:10) 에 의해 정제시켰다.
수율: 43 %, 황색 오일
이와 같이 수득한 니트로 화합물을 H2 및 Pd/C (5 %) 의 존재 하에 THF 내에서 실온에서 하룻밤 동안 수소화시켰다. 이어서 촉매를 여과에 의해 분리시키고 여과액을 증발시켜 각각의 아닐린을 수득하였다.
수율: 97 %, 황색 결정
THF 중 5-클로르-2-니트로아니솔을 H2 및 라니 니켈의 존재 하에 실온에서 하룻밤 동안 수소화시켰다. 촉매를 여과에 의해 분리시키고 여과액을 증발건조시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (35 g 실리카 겔, 용리액: 디클로로메탄:메탄올 = 99:1) 에 의해 정제시켰다.
수율: 69.5 %, 갈색 오일
b) 최종 생성물의 합성
0.3 mmol 아닐린을 디클로로메탄에 용해시키고, 연속하여 0.33 mmol 피리딘 및 0.3 mmol 의, 클로로 포름산의 p-니트로페닐에스테르로 처리하고 실온에서 교반하였다. 반응이 완료된 후, 디클로로메탄에 현탁시킨 0.33 mmol 13 및 0.3 mmol DIPEA 를 첨가하고 생성된 용액을 실온에서 교반하였다. 각각의 반응 경로 별로, 하기 제시한 변형물 중 하나에 따라 반응 혼합물을 처리하였다:
변형물 A: 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고 물로 3 회 세척하였다. 유기상을 Na2SO4 로 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 잔류물을 에틸아세테이트로부터 재결정화시켰다.
변형물 B: 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고 물로 3 회 세척하였다. 유기상을 Na2SO4 로 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (10 g 실리카 겔, 용리액:석유 에테르:에틸 아세테이트 = 100:0 내지 50:50) 에 의해 정제시켰다.
변형물 C: 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고 물로 3 회 세척하였다. 유기상을 Na2SO4 로 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (10 g 실리카 겔, 용리액: 디클로로메탄:메탄올 = 100:0 내지 95:5) 에 의해 정제시켰다.
변형물 D: 반응 혼합물을 물로 처리하고, 교반시킨 후 수상을 폐기시켰다. 유기상을 물로 1 회, 염수로 1 회 세척하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 잔류물을 고온의 아세토니트릴에 녹였다. 냉각시, 백색의 침전물이 수득되었고 이것을 흡입여과시키고 디에틸에테르로 세척하였다. 얼마 후, 모액으로부터 추가의 분획의 생성물이 침전되었고 이것을 디에틸에테르/아세토니트릴 (9:1) 로 세척하였다. 조합한 생성물을 40 ℃ 에서 진공 하에 건조시켰다.
아세트산 중 16 의 용액을 3 당량의 과붕소산나트륨 3수화물로 처리하고 55 ℃ 로 가열하였다. 2 시간 동안 55 ℃ 에서 교반시킨 후 반응 혼합물을 하룻밤 동안 방치하였다. 이어서, 추가의 1.5 당량의 과붕소산나트륨 3수화물을 첨가하고 반응 혼합물을 추가로 4 시간 동안 55 ℃ 에서 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 냉각시키고 얼음에 부었다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 수 회 추출한 후, 조합한 유기상을 2N 수산화나트륨 용액으로 2 회, 물로 1 회 세척하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (4 g 실리카 겔, 용리액: 에틸 아세테이트:n-헵탄 = 4:6 내지 8:2) 에 의해 정제시켰다.
수율: 58 %, 무색 결정
메틸렌 부분에서 치환된 메틸렌 우레아 유도체의 합성
60 ml 티오닐 클로라이드를 질소 대기 하에 45 ℃ 로 가열시키고 1.83 ml 디메틸포름아미드로 천천히 처리하였다. 이 용액에, 20 g 피리딘-내지-탄소산을 조금씩 첨가하고 반응 혼합물을 동일한 온도에서 추가로 45 분 동안 교반시킨 후 24 시간 동안 80 ℃ 로 가열시켰다. 반응 혼합물을 증발시키고 생성된 잔류물을 담체로서의 건식 톨루엔으로 처리한 후 증발시켰다. 이 절차를 수 회 반복하였다. 생성된 오일을 톨루엔에 용해시키고, 0 ℃ 로 냉각시키고, 메탄올로 천천히 처리하고 1 시간 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 흡입여과시키고, 톨루엔으로 세척하고 아세톤으로부터 재결정화시켰다.
수율: 15 g (45 %) 화합물 17, 무색 결정
13 g (62.5 mmol) 의 화합물 17 을 2.98 g (31.24 mmol) 건식 MgC12 와 함께 THF 에 용해시켰다. 5 분 후, 110 ml 메틸 아민 용액 (THF 중 2M) 을 10 분에 걸쳐 첨가하고 생성된 현탁액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 120 ml 물 및 63 ml 1N 염산으로 처리하고 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 조합한 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과 및 증발시켰다.
수율: 10.5 g (98.5 %) 화합물 18, 무색 오일.
440 mg (2.58 mmol) 의 화합물 18 을 1.05 g (7.74 mmol) 4-히드록시-아세토페논과 함께 아르곤 대기 하에 18 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 2N 수산화나트륨 용액으로 3 회 및 물로 2 회 세척하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (10 g 실리카 겔, 용리액: 에틸 아세테이트/n-헵탄 = 4:6 내지 7:3) 에 의해 정제시켰다. 혼합된 분획을 석유 에테르/디에틸 에테르로 결정화시켜 추가의 생성물을 단리시켰다.
수율: 344 mg (49 %) 화합물 19, 무색 고체
1 mg (0.37 mmol) 의 화합물 19 를 59 mg (0.37 mmol) O-벤질-히드록실아민과 함께 2 ml 에탄올에 현탁시키고 진한 황산 1 방울로 처리하였다. 생성된 맑은 용액을 환류 하에 16 시간 동안 가열한 후, 증발건조시켰다. 황색 잔류물을 물로 처리하고, 1N 수산화나트륨 용액 (pH = 8-9) 으로 알칼리성으로 만들고 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 조합한 유기상을 Na2SO4 로 건조시키고, 여과 및 증발시켰다.
수율: 151 mg (99 %) 화합물 20, 연한 황색 오일
3.46 g (9.22 mmol) 의 화합물 20 을 라니 니켈의 존재 하에 메탄올계 암모니아 용액 내에서 실온 및 5 bar 의 압력에서 수소화시켰다. 반응 혼합물을 키젤거 상에서 여과시키고, 메탄올로 세척하고 여과액을 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (120 g 실리카 겔, 용리액: CH2Cl2/메탄올/NH3 = 94:6:0.1) 에 의해 정제시켰다.
수율: 2.29 g (91 %) 화합물 21, 연한 황색 고체
메틸렌 부분에서 치환된 메틸렌 우레아 유도체의 합성:
방법 A
0.16 g 이소시아네이트 및 0.16 mmol 벤질 아민을 디클로로메탄에 희석시키고 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 각각의 반응 경로 별로, 하기 제시한 변형물 중 하나에 따라 반응 혼합물을 처리하였다:
변형물 A: 생성된 침전물을 흡입여과시키고, 약간의 디클로로메탄으로 세척하고 40 ℃ 에서 진공 하에 건조시켰다.
변형물 B: 반응 혼합물을 증발시키고 오일성 잔류물을 아세토니트릴:물 = 2:1 에 녹이고, 동결시키고 하룻밤 동안 동결건조시켰다.
변형물 C: 반응 혼합물을 증발건조시키고 잔류물을 40 ℃ 에서 진공 하에 건조시켰다.
방법 B
a) 트리클로로 아세토 아닐라이드의 합성
1 g 치환 아닐린 및 1.3 당량의 피리딘을 디클로로메탄에 용해시키고, 0 ℃ 로 냉각시키고 1.1 당량의 트리클로로 아세트산 클로라이드를 천천히 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고 1 시간 동안 계속 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 1M 염산 및 물로 연속하여 추출하고 유기상을 Na2SO4 로 건조시키고, 여과 및 증발시켰다.
R1 = 2-OMe, 5-CF3; 무색 고체, 수율: 93 %
R1 = 3-CF3, 4-Br; 무색 고체, 수율: 100 %
R1 = 3-OCF3; 황색 고체, 수율: 82 %
b) 최종 생성물의 합성
0.15 mmol 의 치환 트리클로로 아세토 아닐라이드 및 0.15 mmol 벤질 아민 5 를 DMSO 에 용해시키고, 0.15 mmol DBU 를 첨가하고 혼합물을 2.5-34 시간 동안 80 ℃ 로 가열하였다. 각각의 반응 경로 별로, 하기 제시한 변형물 중 하나에 따라 반응 혼합물을 처리하였다:
변형물 A: 반응 혼합물을 냉각시키고, 디클로로메탄으로 희석시키고 연속하여 1N 염산으로 2 회 및 물로 세척하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 잔류물을 소량의 물로 증해시키고, 생성된 침전물을 흡입여과시키고, 디에틸 에테르로 세척하고 40 ℃ 에서 진공 하에 건조시켰다.
변형물 B: 반응 혼합물을 냉각시키고, 디클로로메탄으로 희석시키고, 연속하여 1N 염산으로 2 회 및 물로 세척하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (5 g 실리카 겔, 용리액: 에틸 아세테이트/n-헵탄 = 4:6 내지 6:4) 에 의해 정제시키고, 아세토니트릴:물 = 2:1 에 녹이고, 동결시키고 하룻밤 동안 동결건조시켰다.
HPLC 법:
그라디언트 (gradient): 5.5 분; 유속: 2.75 ml/분 90:10 내지 0:100 H20/ACN
물 + TFA (0.01 부피%); 아세토니트릴 + TFA (0.01 부피%)
칼럼: Chromolith SpeedROD RP 18e 50-4.6
파장: 220 nm, Rt = 체류 시간.
αHPLC 법:
그라디언트: 9 분; 유속: 1.5 ml/분 80:20 내지 0:100 H20/ACN
물 + TFA (0.01 부피%); 아세토니트릴 + TFA (0.01 부피%)
칼럼: Lichrospher RP-select-B (5 ㎛/125 mm)
파장: 220 nm; Rt = 체류 시간.
상기 기술한 바와 같은 화합물 (1) 내지 (224) 는 바람직하게는 본원에 기술한 절차에 따라 또는 이와 유사한 방식으로 제조할 수 있다.
상기 기술한 바와 같은 화합물 (225) 내지 (449) 는 바람직하게는 본원에 기술한 절차에 따라, 특히 메틸렌 부분에서 치환된 메틸렌 우레아 유도체 제조 절차에 따라, 또는 이와 유사한 방식으로 제조할 수 있다.
상기 기술한 바와 같은 화합물 (450) 내지 (672) 는 바람직하게는 본원에 기술한 절차에 따라, 특히 메틸렌 부분에서 치환된 메틸렌 우레아 유도체 제조 절차에 따라, 또는 이와 유사한 방식으로 제조할 수 있다.
실시예 A: 주사액 바이알
화학식 I 의 활성 화합물 100 g 및 5 g 의 인산수소2나트륨을 3 l 의 이차증류수 내에서 2N 염산을 사용하여 pH 6.5 로 조절하고, 멸균-여과하고, 주사액 바이알에 투여하고, 멸균 조건 하에 동결건조시키고 무균처리밀봉하였다. 각각의 주사액 바이알은 5 mg 의 활성 화합물을 포함한다.
실시예 B: 좌제
화학식 I 의 활성 화합물 20 g 의 혼합물을 100 g 의 대두 레시틴 및 1400 g 의 코코아 버터와 융합시키고, 몰드에 붓고 냉각시켰다. 각각의 좌제는 20 mg 의 활성 화합물을 포함한다.
실시예 C: 용액
화학식 I 의 활성 화합물 1 g, 9.38 g 의 NaH2PO4ㆍ2H20, 28.48 g 의 Na2HPO4ㆍ12H20 및 0.1 g 의 벤즈알코늄 클로라이드의 940 ml 의 이차증류수 중 용액을 제조하였다. pH 6.8 로 조절하고, 1 l 로 만들고 방사시켜 멸균시켰다. 이 용액은 점안액의 형태로 사용할 수 있다.
실시예 D: 연고
화학식 I 의 활성 화합물 500 mg 을 무균처리 조건 하에 99.5 g 의 석유 젤리와 혼합시켰다.
실시예 E: 정제
화학식 I 의 활성 화합물 1 kg, 4 kg 의 락토스, 1.2 kg 의 감자 전분, 0.2 kg 의 탈크 및 0.1 kg 의 마그네슘 스테아레이트의 혼합물을 통례의 방식으로 압착시켜 정제를 얻었고, 각각의 정제는 10 mg 의 활성 화합물을 포함한다.
실시예 F: 코팅된 정제
실시예 E 와 유사하게, 정제를 압착시킨 후, 수크로스, 감자 전분, 탈크, 트라가칸트 및 색소 코팅을 이용하는 통례의 방식으로 코팅시켰다.
실시예 G: 캡슐
화학식 I 의 활성 화합물 2 kg 을 통례의 방식으로 경질 젤라틴 캡슐에 투여하였고, 각각의 캡슐은 20 mg 의 활성 화합물을 포함한다.
실시예 H: 앰플
화학식 I 의 활성 화합물 1 kg 의 60 l 이차증류수 중 용액을 멸균여과시키고, 앰플에 투여하고, 멸균 조건 하에 동결건조시키고 무균처리밀봉하였다. 각각의 앰플은 1O mg 의 활성 화합물을 포함한다.

Claims (32)

  1. 화학식 I 의 메틸렌 우레아 유도체, 및 이의 약학적으로 허용가능한 유도체, 염 및 용매화물:
    [화학식 I]
    A-D-B (I)
    [식 중,
    D 는 2가 메틸렌 우레아 부분, 또는 이의 유도체이고,
    A 는 화학식: -L-(M-L')α (식 중, D 에 직접 결합되어 있는 L 은, 바람직하게는 아릴, 헤테로아릴, 아릴렌 및 헤테로아릴렌으로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 5, 6 또는 7 원 시클릭 구조이고, L' 는, 바람직하게는 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 시클로알킬 및 헤테로시클릴로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 5 원 이상의 임의 치환 시클릭 부분을 포함하고, M 은 결합 또는 한 개 이상의 원자를 가지는 연결기이고, α 는 1-4 의 정수이고; L 및 L' 의 각각의 시클릭 구조는 질소, 산소 및 황으로 이루어지는 군 중 0-4 개의 원을 포함하고, 여기서 바람직하게는 L' 는 -SOβRx, -C(O)Rx 및 -C(NRy)Rz 로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨) 의 탄소 원자가 40 개 이하인 비치환 또는 치환 부분이고,
    B 는 질소, 산소 및 황으로 이루어지는 군 중 0-4 개의 원을 포함하는 D 에 직접 결합된, 하나 이상의 5-, 6-, 또는 7-원 시클릭 구조, 바람직하게는 5- 또는 6-원 시클릭 구조를 포함하는, 탄소 원자가 30 개 이하인, 바람직하게는 탄소 원자가 20 개 이하인 치환 또는 비치환 트리시클릭 이하의 아릴 또는 헤테로아릴 부분이고, 여기서 D 에 직접 결합되어 있는 상기 시클릭 구조는 바람직하게는 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고, Ry 는 수소, 또는 탄소 원자가 24 개 이하인 탄소 기재 부분 (N, S 및 O 로부터 선택되는 헤테로원자를 임의 포함하고 퍼할로 이하로 임의 할로치환됨) 이고,
    Rz 는 수소, 또는 탄소 원자가 30 개 이하인 탄소 기재 부분 (N, S 및 O 로부터 선택되는 헤테로원자를 임의 포함하고 할로겐, 히드록시 및 탄소 원자가 24 개 이하인 탄소 기재 치환기 (N, S 및 O 로부터 선택되는 헤테로원자를 임의 포함하고 할로겐으로 치환됨) 로 임의 치환됨) 이고;
    Rx 는 Rz 또는 NRaRb 이고, 여기서 Ra 및 Rb 는 다음과 같다:
    a) 독립적으로는 수소, 탄소 원자가 30 개 이하인 탄소 기재 부분 (N, S 및 0 로부터 선택되는 헤테로원자를 임의 포함하고 할로겐, 히드록시 및 탄소 원자가 24 개 이하인 탄소 기재 치환기 (N, S 및 O 로부터 선택되는 헤테로원자를 임의 포함하고 할로겐으로 임의 치환됨) 로 임의 치환되거나,
    -OSi(Rf)3 (식 중, Rf 는 수소 또는 탄소 원자가 24 개 이하인 탄소 기재 부분 (N, S 및 O 로부터 선택되는 헤테로원자를 임의 포함하고 할로겐, 히드록시 및 탄소 원자가 24 개 이하인 탄소 기재 치환기 (N, S 및 O 로부터 선택되는 헤테로원자를 임의 포함하고 할로겐으로 임의 치환됨) 로 임의 치환됨);
    b) Ra 및 Rb 는 함께 N, S 및 O 로부터 선택되는 헤테로원자가 1-3 개인 5-7 원 헤테로시클릭 구조, 또는 N, S 및 O 로부터 선택되는 헤테로원자가 1-3 개인 치환 5-7 원 헤테로시클릭 구조 (할로겐, 히드록시 또는 탄소 원자가 24 개 이하인 탄소 기재 치환기 (N, S 및 O 로부터 선택되는 헤테로원자를 임의 포함하고 할로겐으로 임의 치환됨) 로 임의 치환됨) 를 형성함; 또는
    c) Ra 또는 Rb 중 하나는 L 부분에 결합하여 5 원 이상의 시클릭 구조를 형성하는, -C(O)-, C1-C5 2가 알킬렌기 또는 치환 C1-C5 2가 알킬렌기이고, 여기서 치환 C1-C5 2가 알킬렌기의 치환기는 할로겐, 히드록시, 및 탄소 원자가 24 개 이하인 탄소 기재 치환기 (N, S 및 O 로부터 선택되는 헤테로원자를 임의 포함하고 할로겐으로 임의 치환됨) 로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    여기서 B 는 치환되고, L 은 치환되거나, L' 는 추가적으로 치환되고, 치환기들은 퍼할로 이하의 할로겐 및 Wγ (식 중, γ 는 0-3 임) 로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    여기서 각각의 W 는 독립적으로는 -CN, -CO2R, -C(O)NR5R5, -C(O)-R5, -NO2, -OR5, -SR5, -NR5R5, -NR5C(O)OR5, -NR5C(O)R5, -Q-Ar, 및 탄소 원자가 24 개 이하인 탄소 기재 부분 (N, S 및 O 로부터 선택되는 헤테로원자를 임의 포함하고 -CN, -CO2R, -C(O)NR5R5, -C(O)-R5, -NO2, -OR5, -SR5, -NR5R5, -NR5C(O)OR5, -NR5C(O)R5 및 퍼할로 이하의 할로겐으로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨) 으로 이루어지는 군으로부터 선택되고; 단, 각각의 R5 는 독립적으로는 H 또는 탄소 원자가 24 개 이하인 탄소 기재 부분 (N, S 및 O 로부터 선택되는 헤테로원자를 임의 포함하고 할로겐으로 임의 치환됨) 으로부터 선택되고, 여기서 Q 는 -O-, -S-, -N(R5)-, -(CH2)β, -C(O)-, -CH(OH)-, -(CH2)β-, -(CH2)βS-, -(CH2)βN(R5)-, -0(CH2)β-CHHal-, -CHal2-, -S-(CH2)- 및 -N(R5)(CH2)β- 이고, 여기서 β = 1-3 이고, Hal 은 할로겐이고;
    Ar 은 질소, 산소 및 황으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 0-2 개의 원을 포함하는 5- 또는 6-원 방향족 구조이고, 이것은 퍼할로 이하의 할로겐으로 임의 치환되고, Zδ1 로 임의 치환되고, 여기서 δ1 은 0 내지 3 이고 각각의 Z 는 독립적으로는 -CN, -CO2R5, -C(O)NR5R5, -C(O)-R5, -NO2, -OR5, -SR5, -SO2R5, -SO3H, -NR5R5, -NR5C(O)OR5, -NR5C(O)R5 및 탄소 원자가 24 개 이하인 탄소 기재 부분 (N, S 및 O 로부터 선택되는 헤테로원자를 임의 포함하고 -CN, -CO2R5, -C(O)NR5R5, -C(O)-R5, -NO2, -OR5, -SR5, -SO2R5, -SO3H,-NR5R5, -NR5C(O)OR5, -NR5C(O)R5 로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환됨) 으로 이루어지는 군으로부터 선택됨].
  2. 제 1 항에 있어서, 하기를 특징으로 하는 메틸렌 우레아 유도체:
    각각의 M 이 서로 독립적으로 결합을 나타내거나, (CR5R5)h, 또는 (CHR5)h-Q-(CHR5)i 로 이루어지는 군으로부터 선택되는 연결기이고,
    Q 는 0, S, N-R5, (CHal2)j, (0-CHR5)j, (CHR5-O)j, CR5=CR5, (0-CHR5CHR5)j, (CHR5CHR5-O)j, C=O, C=S, C=NR5, CH(OR5), C(OR5)(OR5), C(=O)O, OC(=O), OC(=O)O, C=O)N(R5)C(=O), OC(=O)N(R5), N(R5)C(=O)O, CH=N-NR5, OC(O)NR5, NR5C(0)0, S=0, S02, S02NR5 및 NR5SO2 로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서
    R5 는 각각의 경우 독립적으로 상기 제시한 의미, 바람직하게는 수소, 할로겐, 알킬, 아릴, 아르알킬로부터 선택되고,
    h, i 는 서로 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6, 바람직하게는 0, 1, 2 또는 3 이고,
    j 는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6, 바람직하게는 0, 1, 2 또는 3 임.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 화학식 Ⅱ 의 화합물로부터 선택되는 메틸렌 우레아 유도체 및 이의 약학적으로 허용가능한 유도체, 염 및 용매화물:
    [화학식 Ⅱ]
    [식 중,
    Ar1, Ar2 는 서로 독립적으로 6 내지 14 개의 탄소 원자를 포함하는 방향족 탄화수소, 및 3 내지 10 개의 탄소 원자와 독립적으로 N, O 및 S 로부터 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로원자를 포함하는 에틸렌계 불포화 또는 방향족 헤테로시클릭 잔기로부터 선택되고,
    R6, R7 은 독립적으로 R8, R9 및 R10 에 대하여 제시한 의미로부터 선택되거나 R6 및 R7 은 함께 3 내지 7 개의 탄소 원자를 포함하는 카르보시클릭 잔기, 또는 O, N 및 S 로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자와 2 내지 6 개의 탄소 원자를 포함하는 헤테로시클릭 잔기를 형성하고, 상기 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 잔기는 비치환되거나, R8, R9 및 R10 에 대하여 제시한 의미로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기를 포함하고,
    E, G, M, Q 및 U 는 서로 독립적으로는 탄소 원자 및 질소 원자로부터 선택되고, 단, E, G, M, Q 및 U 중 하나 이상은 탄소 원자이고 X 는 탄소 원자에 결합되어 있고,
    R8, R9 및 R10 은 독립적으로는 H, A, 3 내지 7 개의 탄소 원자를 포함하는 시클로알킬, Hal, CH2Hal, CH(Hal)2, C(Hal)3, NO2, (CH2)nCN, (CH2)nNR11R12, (CH2)nO(CH2)kNR11R12, (CH2)nNR11(CH2)kNR11R12, (CH2)nO(CH2)kOR11, (CH2)nNR11(CH2)kOR12, (CH2)nCOOR13, (CH2)nCOR13, (CH2)nCONR11R12, (CH2)nNR11COR13, (CH2)nNR8CONR11R12, (CH2)nNR11SO2A, (CH2)nSO2NR11R12, (CH2)nS(O)uR13, (CH2)nOC(O)R13, (CH2)nCOR13, (CH2)nSR11, CH=N-OA, CH2CH=N-OA, (CH2)nNHOA, (CH2)nCH=N-R11, (CH2)nOC(O)NR11R12, (CH2)nNR11COOR13, (CH2)nN(R11)CH2CH2OR13, (CH2)nN(R11)CH2CH2OCF3, (CH2)nN(R11)C(R13)HCOOR8, (CH2)nN(R11), C(R13)HCOR8, (CH2)nN(R11)CH2CH2N(R12)CH2COOR8, (CH2)nN(R8)CH2CH2NR12R8, CH=CHCOOR13, CH=CHCH2NR11R12, CH=CHCH2NR11R12, CH=CHCH2OR13, (CH2)nN(COOR13)COOR14, (CH2)nN(CONH2)COOR13, (CH2)nN(CONH2)CONH2, (CH2)nN(CH2COOR13)COOR14, (CH2)nN(CH2CONH2)COOR13, (CH2)nN(CH2CONH2)CONH2, (CH2)nCHR13COR14, (CH2)nCHR13COOR14, (CH2)nCHR13CH2OR14, (CH2)nOCN 및 (CH2)nNCO 로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서
    R11, R12 는 독립적으로는 H, A, (CH2)mAr3 및 (CH2)mHet 로 이루어지는 군으로부터 선택되거나, NR11R12 에서,
    R11 및 R12 는 이들이 결합되어 있는 N-원자와 함께, N, O 및 S 로부터 선택되는 1 또는 2 개의 추가의 헤테로원자를 임의로 포함하는 5-, 6- 또는 7-원 헤테로시클루스를 형성하고,
    R13, R14 는 독립적으로 H, Hal, A, (CH2)mAr4 및 (CH2)mHet 로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
    A 는 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 알킬렌시클로알킬, 알콕시, 알콕시알킬 및 포화 헤테로시클릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
    Ar3, Ar4 는 서로 독립적으로는 5 내지 12, 바람직하게는 5 내지 10 개의 탄소 원자를 포함하는 방향족 탄화수소 잔기 (A, Hal, NO2, CN, OR15, NR15R16, COOR15, CONR15R16, NR15COR16, NR15CONR15R16, NR16SO2A, COR15, SO2R15R16, S(O)uA 및 OOCR15 로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환됨) 이고,
    Het 는 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로시클릭 잔기 (A, Hal, NO2, CN, OR15, NR15R16, COOR15, CONR15R16, NR15COR16, NR15CONR15R16, NR16SO2A, COR15, SO2R15R16, S(O)uA 및 OOCR15 로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환됨) 이고,
    R15, R16 은 독립적으로는 H, A, 및 (CH2)mAr6 로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서
    Ar6 은 5- 또는 6-원 방향족 탄화수소 (메틸, 에틸, 프로필, 2-프로필, tert.-부틸, Hal, CN, OH, NH2 및 CF3 으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환됨) 이고,
    k, n 및 m 은 서로 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5 이고;
    X 는 결합을 나타내거나, (CR11R12)h 또는 (CHR11)h-Q-(CHR12)i 이고, 여기서
    Q 는 0, S, N-R15, (CHal2)j, (0-CHR18)j, (CHR18-0)j, CR18=CR19, (O-CHR18CHR19)j, CHR18CHR19-O)j, C=O, C=S, C=NR15, CH(OR15), C(OR15)(OR20), C(=O)O, OC(=O), OC(=O)O, C(=)N(R15), N(R15)C(=O), OC(=O)N(R15), N(R15)C(=O)O, CH=N-0, CH=N-NR15, OC(O)NR15, NR15C(0)0, S=O, SO2, S02NR15 및 NR15SO2 로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서
    h, i 는 서로 독립적으로는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 이고,
    j 는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 이고,
    Y 는 0, S, NR21, C(R22)-NO2, C(R22)-CN 및 C(CN)2 로부터 선택되고, 여기서
    R21 은 독립적으로는 R13, R14 에 대하여 제시한 의미로부터 선택되고,
    R22 는 독립적으로는 R11, R12 에 대하여 제시한 의미로부터 선택되고,
    p, r 은 서로 독립적으로는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 이고,
    q 는 0, 1, 2, 3 또는 4, 바람직하게는 0, 1 또는 2 이고,
    u 는 0, 1, 2 또는 3, 바람직하게는 0, 1 또는 2 이고,
    Hal 은 독립적으로는 F, Cl, Br 및 I 로 이루어지는 군으로부터 선택된다].
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 Ⅱc, Ⅱd, Ⅱe, Ⅱf, Ⅱg, Ⅱh, Ⅱi, Ⅱj, Ⅱk, Ⅱl, Ⅱm, Ⅱn, Ⅱo, Ⅱp, Ⅱq, Ⅱr, Ⅱs, Ⅱt, Ⅱu, Ⅱv, Ⅱw 및 Ⅱx 의 화합물로부터 선택되는 메틸렌 우레아 유도체, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 유도체, 염 및 용매화물:
    [화학식 Ⅱc]
    [화학식 Ⅱd]
    [화학식 Ⅱe]
    [화학식 Ⅱf]
    [화학식 Ⅱg]
    [화학식 Ⅱh]
    [화학식 Ⅱi]
    [화학식 Ⅱj]
    [화학식 Ⅱk]
    [화학식 Ⅱl]
    [화학식 Ⅱm]
    [화학식 Ⅱn]
    [화학식 Ⅱo]
    [화학식 Ⅱp]
    [화학식 Ⅱq]
    [화학식 Ⅱr]
    [화학식 Ⅱs]
    [화학식 Ⅱt]
    [화학식 Ⅱu]
    [화학식 Ⅱv]
    [화학식 Ⅱw]
    [화학식 Ⅱx]
    [식 중, R6, R7, R8, p, Ar1, Y, X, R9 및 q 는 제 3 항에서 정의한 바와 같고, R10 은 H 또는 제 3 항에서 정의한 바와 같다].
  5. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 표 1 의 화합물 (1) 내지 (224), 표 2 의 화합물 (225) 내지 (449) 및/또는 표 3 의 화합물 (450) 내지 (672) 로부터 선택되는 메틸렌 우레아 유도체, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 유도체, 염 및 용매화물.
  6. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 (673) 내지 (758), 화합물 (759) 내지 (825) 및/또는 화합물 (826) 내지 (874) 로부터 선택되는 메틸렌 우레아 유도체, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 유도체, 염 및 용매화물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 의약으로서의 메틸렌 우레아 유도체.
  8. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 키나아제 억제제로서의 메틸렌 우레아 유도체.
  9. 제 8 항에 있어서, 키나아제가 raf-키나아제로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 메틸렌 우레아 유도체.
  10. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  11. 제 10 항에 있어서, 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 이외의, 생리학적으로 허용가능한 부형제, 보조물, 보조제, 담체 및 약학적 활성 성분으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 추가적인 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  12. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물, 및 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 이외의, 담체, 부형제, 보조물 및 약학적 활성 성분으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물을, 물리적 수단에 의해, 환자에게 적용 및/또는 투여하기에 적합한 투약형태인 약학적 조성물로 처리하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물의 제조 방법.
  13. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 제약으로서의 용도.
  14. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 장애의 치료 및/또는 예방에서의 용도.
  15. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 장애의 치료 및/또는 예방용 약학적 조성물의 제조에서의 용도.
  16. 제 14 항 또는 제 15 항에 있어서, 장애가 raf-키나아제에 의해 야기, 매개 및/또는 진전되는 것을 특징으로 하는 용도.
  17. 제 14 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서, 장애가 과다증식성 및 비과다증식성 장애로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 용도.
  18. 제 14 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서, 장애가 암인 것을 특징으로 하는 용도.
  19. 제 14 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서, 장애가 비암형인 것을 특징으로 하는 용도.
  20. 제 14 항, 제 15 항, 제 16 항, 제 17 항 또는 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서, 장애가 건선, 통풍, 염증, 자궁내막증, 흉터, 헬리코박터 파이로리 감염, 인플루엔자 A, 양성전립선비대증, 면역학적 질환, 자가면역성 질환 및 면역결핍성 질환으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 용도.
  21. 제 14 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서, 장애가 흑색종, 뇌암, 폐암, 비늘형 세포암, 방광암, 위암, 췌장암, 간암, 신장암, 결장암, 유방암, 두부암, 경부암, 식도암, 부인암, 난소암, 난소암, 자궁암, 전립선암, 갑상선암, 임파종, 만성 백혈병 및 급성 백혈병으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 용도.
  22. 제 14 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서, 장애가 통풍, 재협착; 섬유증성 장애; 혈관간 세포 증식성 장애, 당뇨성 신장병, 악성 신경화증, 혈전성 미세혈관병증 증후군, 장기 이식 거부, 사구체병증, 물질대사성 장애, 염증, 고형 종양, 류머티스성 관절염, 당뇨성 망막증, 및 뇌퇴행성 질환으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 용도.
  23. 제 14 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서, 장애가 류머티스성 관절염, 염증, 자가면역성 질환, 만성 폐색성 폐 질환, 천식, 염증성 장 질환, 섬유증, 아테롬성동맥경화증, 재협착, 혈관 질환, 심혈관계 질환, 염증, 신장 질환 및 혈관신생 장애로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 용도.
  24. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 raf-키나아제 억제제로서의 용도.
  25. 제 24 항에 있어서, raf-키나아제가 A-Raf, B-Raf 및 c-Raf1 로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 용도.
  26. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물을 이같은 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 특징으로 하는 장애의 치료 및/또는 예방 방법.
  27. 제 26 항에 있어서, 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물을 제 10 항 또는 제 11 항에 따른 약학적 조성물로서 투여하는 것을 특징으로 하는 방법.
  28. 제 27 항에 있어서, 장애가 제 16 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에서 정의한 바와 같은 것을 특징으로 하는 장애의 치료 및/또는 예방 방법.
  29. 제 28 항에 있어서, 장애가 raf-키나아제에 의해 매개되는 암세포성 증식인 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  30. 하기를 특징으로 하는, 화학식 Ⅱ 의 화합물의 제조 방법:
    a) 화학식 Ⅲ 의 화합물,
    [화학식 Ⅲ]
    [식 중, FG 는 -N=C=Y 및 -NH-(C=Y)-LG 로부터 선택되는 관능기이고, 여기서 Y 는 제 3 항에서 정의한 바와 같고 LG 는 이탈기이다] 을,
    b) Ⅳ 의 화합물,
    [화학식 Ⅳ]
    [식 중, L2, L3 은 서로 독립적으로 H 또는 금속 이온이고, R6, R7, E, G, M, Q, U, R9, q, X, Ar2, R10 및 r 은 제 3 항에서 정의한 바와 같다] 과 반응시키고,
    임의로
    c) 상기 반응에 의해 수득한 화학식 Ⅱ 의 화합물을 단리시키고/시키거나 산으로 처리하여 이의 염을 수득함.
  31. 화학식 Ⅲ 의 화합물 :
    [화학식 Ⅲ]
    [식 중, FG 는 -N=C=Y 및 -NH-(C=Y)-LG 로부터 선택되는 관능기이고, 여기서 Y 는 제 3 항에서 정의한 바와 같고 LG 는 이탈기이다].
  32. 화학식 Ⅳ 의 화합물 :
    [화학식 Ⅳ]
    [식 중, L2, L3 은 서로 독립적으로 H 또는 금속 이온이고, R6, R7, E, G, M, Q, U, R9, q, X, Ar2, R10 및 r 은 제 3 항에서 정의한 바와 같다].
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Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002534468A (ja) 1999-01-13 2002-10-15 バイエル コーポレイション ｐ３８キナーゼ阻害剤としてのω−カルボキシアリール置換ジフェニル尿素
US8124630B2 (en) 1999-01-13 2012-02-28 Bayer Healthcare Llc ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
US8329924B2 (en) * 2001-06-11 2012-12-11 Vertex Pharmaceuticals (Canada) Incorporated Compounds and methods for the treatment or prevention of Flavivirus infections
OA12622A (en) * 2001-06-11 2006-06-12 Shire Biochem Inc Thiophene derivatives as antiviral agents for flavivirus infection.
WO2003068229A1 (en) 2002-02-11 2003-08-21 Bayer Pharmaceuticals Corporation Pyridine, quinoline, and isoquinoline n-oxides as kinase inhibitors
WO2003068228A1 (en) 2002-02-11 2003-08-21 Bayer Pharmaceuticals Corporation Aryl ureas with angiogenesis inhibiting activity
PE20040522A1 (es) 2002-05-29 2004-09-28 Novartis Ag Derivados de diarilurea dependientes de la cinasa de proteina
BR0315580A (pt) * 2002-10-24 2005-08-30 Merck Patent Gmbh Derivados de metileno uréia
US7135575B2 (en) * 2003-03-03 2006-11-14 Array Biopharma, Inc. P38 inhibitors and methods of use thereof
KR20060025141A (ko) 2003-05-15 2006-03-20 아르퀼 인코포레이티드 Ｐ38의 억제제 및 이를 사용하는 방법
DE602004011340T2 (de) 2003-05-20 2008-11-06 Bayer Healthcare Llc Diaryl-harnstoffe mit kinasehemmender wirkung
US20070213374A1 (en) * 2003-07-07 2007-09-13 Merck Patent Gmbh Malonamide Derivatives
ME00294B (me) 2003-07-23 2011-05-10 Bayer Pharmaceuticals Corp Fluoro supstituisana omega-karaboksiaril difenil urea za liječenje i prevenciju bolesti i stanja bolesti
JP2007515412A (ja) * 2003-12-10 2007-06-14 メルク　パテント　ゲゼルシャフト　ミット　ベシュレンクテル　ハフトング ジアシルヒドラジン誘導体
EP1718637A2 (en) * 2004-02-26 2006-11-08 MERCK PATENT GmbH Benzimidazolyl derivatives as kinase inhibitors
US7829560B2 (en) 2004-07-08 2010-11-09 Arqule, Inc. 1,4-disubstituted naphthalenes as inhibitors of P38 MAP kinase
EP2258704A1 (en) 2004-10-19 2010-12-08 ArQule, Inc. Synthesis of imidazooxazole and imidazothiazole inhibitors of p38 map kinase
EP1917244A2 (de) 2005-08-24 2008-05-07 Abbott GmbH & Co. KG Hetaryl substituierte guanidinverbindungen und ihre verwendung als bindungspartner für 5-ht5-rezeptoren
EP1970375A4 (en) * 2005-11-29 2010-06-02 Toray Industries ARYLMETHYLENE UREE DERIVATIVE AND USE THEREOF
PT1981851E (pt) * 2006-01-31 2012-04-13 Array Biopharma Inc Inibidores de cinase e processos para a sua utilização
CA2774372A1 (en) 2009-09-17 2011-03-24 Vanderbilt University Substituted heteroarylamine carboxamide analogs as mglur5 negative allosteric modulators and methods of making and using the same
CN102408426B (zh) * 2011-09-14 2013-07-10 湖南有色凯铂生物药业有限公司 取代的芳香脲类化合物及其作为抗癌药物的应用
AU2013307688A1 (en) * 2012-08-29 2015-04-09 Merck Patent Gmbh Ddr2 inhibitors for the treatment of osteoarthritis
EP3071568A1 (en) 2013-11-19 2016-09-28 Vanderbilt University Substituted imidazopyridine and triazolopyridine compounds as negative allosteric modulators of mglur5
KR20150098296A (ko) 2014-02-20 2015-08-28 (주)엘지하우시스 고무계 점착제 조성물 및 이를 이용한 자동차용 고무계 점착테이프
US9533982B2 (en) 2014-03-20 2017-01-03 Vanderbilt University Substituted bicyclic heteroaryl carboxamide analogs as mGluR5 negative allosteric modulators
US9550778B2 (en) 2014-10-03 2017-01-24 Vanderbilt University Substituted 6-aryl-imidazopyridine and 6-aryl-triazolopyridine carboxamide analogs as negative allosteric modulators of mGluR5
WO2017025419A2 (de) 2015-08-07 2017-02-16 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft 2-(het)aryl-substituierte kondensierte heterocyclen-derivate als schädlingsbekämpfungsmittel
CN110573513B (zh) 2017-05-02 2022-08-09 拜耳公司 作为害虫防治剂的2-(杂)芳基取代的稠合双环杂环衍生物

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4057635A (en) * 1973-05-23 1977-11-08 Simes Societa Italiana Medicinali E Sintetici S.P.A. Carbamates of ergolines and therapeutic compositions therewith
GB1489879A (en) * 1974-12-20 1977-10-26 Leo Pharm Prod Ltd N'-cyano-n'-3-pyridylguanidines
GB9326611D0 (en) 1993-12-31 1994-03-02 Fujisawa Pharmaceutical Co New compound
US5441984A (en) * 1994-01-06 1995-08-15 Eli Lilly And Company Urea, thiourea and guanidine derivatives
JPH10182588A (ja) * 1996-10-30 1998-07-07 Ss Pharmaceut Co Ltd 置換ベンジル尿素誘導体及びこれを含有する医薬
US5922767A (en) 1996-10-30 1999-07-13 Ss Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted benzylurea derivatives and medicine containing the same
NZ504124A (en) * 1997-11-07 2002-10-25 Schering Corp Phenyl-alkyl-imidazoles and use in treating inflammatory disease
US6040321A (en) * 1997-11-12 2000-03-21 Bristol-Myers Squibb Company Aminothiazole inhibitors of cyclin dependent kinases
PL349131A1 (en) * 1998-12-09 2002-07-01 American Home Prod Acetamide and substituted acetamide-containing thiourea inhibitors of herpes viruses
US7928239B2 (en) * 1999-01-13 2011-04-19 Bayer Healthcare Llc Inhibition of RAF kinase using quinolyl, isoquinolyl or pyridyl ureas
AU4076500A (en) * 1999-04-09 2000-11-14 Shionogi Bioresearch Corp. (n)-substituted cyanoguanidine compounds
WO2000061561A1 (en) 1999-04-09 2000-10-19 Shionogi Bioresearch Corp. Cyanoguanidine compounds
DE19947457A1 (de) * 1999-10-02 2001-04-05 Aventis Pharma Gmbh 2'-Substituierte 1,1'-Biphenyl-2-carbonamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament sowie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
US6531495B1 (en) 1999-10-02 2003-03-11 Aventis Pharma Deutschland Gmbh 2′-Substituted 1,1′-biphenyl-2-carboxamides, processes for their preparation, their use as medicaments, and pharmaceutical preparations comprising them
KR20020050294A (ko) * 1999-11-22 2002-06-26 피터 기딩스 신규화합물
ES2293980T3 (es) * 2000-01-13 2008-04-01 Amgen Inc. Agentes antibacterianos.
CA2398754A1 (en) 2000-02-07 2001-08-09 Abbott Gmbh & Co. Kg 2-benzothiazolyl urea derivatives and their use as protein kinase inhibitors
JP2003522613A (ja) * 2000-02-18 2003-07-29 ユニバーシティ・オブ・ユタ・リサーチ・ファウンデーション 交流を用いて物質を抽出する方法
AU2002216758A1 (en) 2000-07-03 2002-01-14 Astrazeneca Ab Quinazolines with therapeutic use
FR2812876B1 (fr) 2000-08-08 2002-09-27 Galderma Res & Dev Nouveaux composes bi-aromatiques activateurs des recepteurs de type ppar-gamma et leur utilisation dans des compositions cosmetiques ou pharmaceutiques
JP4272338B2 (ja) * 2000-09-22 2009-06-03 バイエル アクチェンゲゼルシャフト ピリジン誘導体
US7507767B2 (en) * 2001-02-08 2009-03-24 Schering Corporation Cannabinoid receptor ligands
BR0315580A (pt) * 2002-10-24 2005-08-30 Merck Patent Gmbh Derivados de metileno uréia
WO2004078116A2 (en) * 2003-03-03 2004-09-16 Array Biopharma, Inc. P38 inhibitors and methods of use thereof

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EP1562905A2 (en) 2005-08-17
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