KR20050059274A - Nerve fiber regeneration accelerator - Google Patents

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KR20050059274A
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마사미 와타나베
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코와 가부시키가이샤
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Abstract

A nerve fiber regeneration accelerator which contains 3,4-dihydro-8-(2- hydroxy-3-isopropylamino)propoxy-3-nitroxy-2H-1-benzopyran as an active ingredient.

Description

신경섬유 재생 촉진제 {NERVE FIBER REGENERATION ACCELERATOR}Nerve Fiber Regeneration Accelerator {NERVE FIBER REGENERATION ACCELERATOR}

본 발명은 우수한 신경섬유 재생 촉진 효과를 가지는 신경섬유 재생 촉진제에 관한 것이다.The present invention relates to a nerve fiber regeneration promoter having an excellent nerve fiber regeneration promoting effect.

척추동물의 신경 조직은 신경관(neural tube) 유래의 중추신경계와 신경능선(neural crest) 유래의 말초신경계로 구분된다. 중추신경계는 뇌, 척수와 망막으로 이루어지며, 말초신경계에는 뇌신경, 척수신경, 말초신경절, 부신수질 등이 포함된다. 이와 같이 두 신경계는 발생학적 및 해부학적으로도 구별되지만, 포유동물에 있어서는 절단된 신경섬유(軸索축색)의 재생 여부에 있어서도 달라진다.Neural tissues of vertebrates are divided into the central nervous system derived from the neural tube and the peripheral nervous system derived from the neural crest. The central nervous system consists of the brain, spinal cord and retina, and the peripheral nervous system includes the cranial nerve, the spinal nerve, the peripheral nerve ganglia, and the adrenal medulla. Thus, the two nervous systems are distinguished both embryologically and anatomically, but also in mammals, whether or not the cut nerve fibers ( axon axons ) are regenerated.

성숙한 포유동물의 중추신경계의 신경섬유는 절단되면 재생하지 않지만, 말초신경계의 신경섬유는 조건이 구비되면 재생한다. 이러한 차이는 중추신경계의 세포(신경 세포: neuron)와 말초신경계의 세포(신경절 세포: ganglion cell)의 성질 차이가 아니라 그들을 둘러싸고 있는 환경, 특히 신경섬유의 피막인 수초를 형성하는 세포(중추에서는 희소돌기교세포, 말초에서는 신경초 세포)의 차이에 의한다.The nerve fibers of the central nervous system of mature mammals do not regenerate when cut, but the nerve fibers of the peripheral nervous system regenerate when conditions are provided. This difference is not due to differences in the properties of the cells of the central nervous system (neuns) and those of the peripheral nervous system (ganglion cells), but the environment surrounding them, especially those that form myelin sheaths, which are the membranes of nerve fibers (rare in the central nervous system). Dendritic cells, peripheral nerve cells in the periphery).

신경섬유, 특히 중추신경섬유의 손상에 수반하는 질환으로서는 뇌, 척수, 시신경에서의 외상 및 그 외의 원인에 의한 많은 질환이 있으며, 신경섬유의 재생에 의한 치료가 요구되고 있다.  There are many diseases caused by trauma in the brain, spinal cord, optic nerve and other causes as the diseases accompanying damage to nerve fibers, especially central nerve fibers, and treatment by nerve fiber regeneration is required.

중추신경섬유의 재생 시도는 말초신경을 이식하여 축색 재생 세포를 역행성 표지에 의해 검출하는 방법이 널리 알려져 있다(A. J. AGUAYO: 시냅스 가소성, C. W. COTMAN ed., Guilford, 1985년, p.457-484). 또한, 축색 재생에 의한 기능 회복 검증에서는 동물의 시신경을 절단하여 말초신경의 자가이식에 의하여 중추와 가교함으로써 동공의 빛반사(S. J. O. WHITELEY 등: Exp. Neurol., 1999년, 제154권, p.560)나 회피 행동(H. SASAKI 등: Exp. Neurol., 1999년, 제159권, p.377) 등의 기능이 회복되는 것이 보고되어 있다.  Attempts to regenerate CNS are widely known by the method of implanting peripheral nerves to detect axon regenerated cells by retrograde labeling (AJ AGUAYO: Synaptic Plasticity, CW COTMAN ed., Guilford, 1985, p. 457-484 ). In addition, functional verification by axon regeneration was carried out by cutting the optic nerve of the animal and crosslinking with the center by autograft of peripheral nerve (SJO WHITELEY et al .: Exp. Neurol., 1999, Vol. 154, p. 560) or avoidance behavior (H. SASAKI et al .: Exp. Neurol., 1999, Vol. 159, p. 377).

그러나, 이러한 기능 회복에도 불구하고 극복해야 할 과제는 많은데 예를 들면, 전술한 바와 같이 시신경 재생의 경우, 말초신경을 이식하여 축색 재생을 촉진하더라도 뇌 내에 광범위하게 축색 말단을 확대하여 시냅스를 형성하는 데까지는 이르지 못한다. 특히, 재생 섬유의 수는 극히 적고, 시신경을 예로 들면, 전 시신경섬유의 4% 이하만이 재생할 뿐이다. 축색이 재생하기 위해서는 축색이 절단되어도 신경세포가 생존하는 것이 필수적이지만, 생존촉진이 직접적으로 축색 재생 촉진으로 연결되는 것은 아니다(Goldberg JL, Barres BA : Annu. Rev. Neurosci., 2000년, 제23권, p.579-612, Lu P 등: J. Comp. Neurol., 2001년, 제436권, p.456-470, Watanabe M 등 : Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 2000년, 제41권, S190). 본 발명자들도 후술하는 실시예와 동일계에서 신경 영양 인자와 포스콜린(folskolin)의 안구 내 주입은 생존 세포수를 증가시키지만, 축색 재생을 촉진하는 데에는 이르지 않는 결과를 얻었다. 따라서, 약제에 의해 중추신경의 축색 재생을 촉진하기 위해서는 약제가 생존 세포를 증가시키면서 또한, 축색 재생도 촉진하는 효과를 가질 것이 요구된다. 그러나, 중추신경의 축색 재생을 촉진하여 치료에 이용될 수 있는 이러한 작용을 가진 약제는 지금까지 알려지지 않았었다.However, despite such function recovery, there are many challenges to overcome. For example, as described above, in the case of optic nerve regeneration, even if the peripheral nerve is implanted to promote axon regeneration, the axon ends are broadly expanded in the brain to form synapses. It doesn't come until late. In particular, the number of regenerated fibers is extremely small, and taking the optic nerve as an example, only 4% or less of all optic nerve fibers are regenerated. For axon regeneration, nerve cells survive even if axons are cut, but it is not directly linked to promoting axon regeneration (Goldberg JL, Barres BA: Annu. Rev. Neurosci., 2000, 23 Vol., P. 579-612, Lu P et al .: J. Comp. Neurol., 2001, Vol. 436, p. 456-470, Watanabe M et al .: Invest.Ophthalmol.Vis.Sci., 2000, 41 Vol., S190). The inventors also obtained intraocular injection of neurotrophic factor and foskoline in the same manner as in Examples described later, which resulted in an increase in the number of viable cells, but did not lead to promoting axon regeneration. Therefore, in order to promote the axon regeneration of the central nerve by the drug, it is required that the drug has an effect of increasing the viable cells and also promoting the axon regeneration. However, drugs with this action that can be used for treatment by promoting axon regeneration of the central nerve have not been known until now.

한편, 3,4-디히드로-8-(2-히드록시-3-이소프로필아미노)프로폭시-3-니트록시-2H-1-벤조피란(일반명:니프라딜롤)은 뛰어난 β차단 작용을 가져 고혈압증, 협심증 등의 순환계 질환 치료제로서 유용한 것으로 알려져 있다(일본특허공고 소60-54317호, 일본특허공고 평01-53245호). 그러나, 니프라딜롤이 신경섬유의 재생에 대해서 어떠한 작용을 하는지는 전혀 알려지지 않았다.On the other hand, 3,4-dihydro-8- (2-hydroxy-3-isopropylamino) propoxy-3-nithoxy-2H-1-benzopyran (common name: nipradilol) has excellent β blocking action. It is known to be useful as a therapeutic agent for circulatory diseases such as hypertension and angina (Japanese Patent Publication No. 60-54317, Japanese Patent Publication No. 01-53245). However, it is not known at all how nipradilol acts on the regeneration of nerve fibers.

본 발명의 목적은 신경섬유 재생 촉진 효과를 가지는 신경섬유 재생 촉진제를 제공하는 것에 있다.An object of the present invention is to provide a nerve fiber regeneration accelerator having a nerve fiber regeneration promoting effect.

전술한 바와 같은 실정을 감안하여 본 발명자는 예의 연구한 결과, 전혀 의외로 고혈압·협심증의 치료에 이용되는 β 차단제로 알려져 있는 니프라딜롤에 신경섬유 재생 촉진 작용이 있는 것을 발견하고, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.In light of the above-described circumstances, the present inventors have made intensive studies and found that nipradilol, which is a β blocker used for the treatment of hypertension and angina, has a neurofibroblast regeneration-promoting effect. It came to the following.

즉, 본 발명은 니프라딜롤을 유효 성분으로 하는 신경섬유 재생 촉진제를 제공하는 것이다.That is, the present invention is to provide a nerve fiber regeneration accelerator comprising nipradil as an active ingredient.

또한, 본 발명은 니프라딜롤의 신경섬유 재생 촉진제 제조를 위한 사용을 제공하는 것이다.The present invention also provides a use for the preparation of a nerve fiber regeneration accelerator of nipradil.

나아가, 본 발명은 니프라딜롤의 유효량을 투여하는 것을 특징으로 하는 신경계 질환 환자에 있어서의 신경섬유 재생 촉진 방법을 제공하는 것이다.Furthermore, this invention provides the method of promoting nerve fiber regeneration in a neurological disease patient characterized by administering an effective amount of nipradillal.

본 발명에 의하면, 우수한 신경섬유 재생 촉진 효과를 가지는 신경섬유 재생 촉진제를 제공할 수 있다.According to the present invention, it is possible to provide a nerve fiber regeneration accelerator having an excellent nerve fiber regeneration promoting effect.

[발명을 실시하기 위한 최선의 형태]Best Mode for Carrying Out the Invention

본 발명에서 사용하는 니프라딜롤은 전술한 바와 같이 일본특허공고 소60-54317호에 기재된 방법에 의해 제조할 수 있으며, 후술하는 실시예에 나타낸 바와 같이 고양이 시신경 절단 모델에서 우수한 신경섬유 재생 촉진 작용을 나타내므로 신경섬유 재생 촉진제로서 유용하다.Nipradilol used in the present invention can be prepared by the method described in Japanese Patent Publication No. 60-54317, as described above, and excellent nerve fiber regeneration-promoting action in a cat optic nerve cutting model as shown in the Examples below. It is useful as a nerve fiber regeneration promoter.

본 발명의 신경섬유 재생 촉진제는 니프라딜롤을 유효 성분으로 하며, 경구제 또는 비경구제 예를 들면, 경구제, 주사제, 좌약제, 연고제, 첨부제, 점안제 등으로 하여 투여 형태에 적합한 조성물로서 약학적으로 허용되는 담체를 배합하여 당업자에게 공지 관용인 제재 방법에 의해 제조할 수 있다.The nerve fiber regeneration promoter of the present invention is a pharmaceutical composition suitable for the dosage form using nipradil as an active ingredient, oral or parenteral, for example, oral, injection, suppository, ointment, attachment, eye drop, and the like. It can be prepared by a method of preparation known to those skilled in the art by combining a carrier that is acceptable.

경구 주위형 제재를 조제하는 경우에는, 예를 들면, 니프라딜롤에 부형제, 필요에 따라서 결합제, 붕괴제, 활택제, 착색제, 교미제, 교취제 등을 첨가한 후, 일반적 방법에 의해 정제, 피복 정제, 과립제, 산제, 캅셀제 등을 제조할 수 있다. 이러한 첨가제로서는 해당 분야에서 일반적으로 사용되고 있는 것이면 좋고 예를 들면, 부형제로서는 락토오스, 흰 설탕, 염화나트륨, 포도당, 전분, 탄산칼슘, 카올린, 미결정 셀룰로오스, 규산 등을, 결합제로서는 물, 에탄올, 프로판올, 시럽, 포도당액, 전분액, 젤라틴액, 카복시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필스타치, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 셸락, 인산칼슘, 폴리비닐피롤리돈 등을, 붕괴제로서는 건조 전분, 알긴산나트륨, 칸텐 분말, 탄산수소나트륨, 탄산칼슘, 라우릴황산나트륨, 스테아린산모노글리세리드, 갈락토오스 등을, 활택제로서는 정제 탈크, 스테아린산염, 붕사, 폴리에틸렌글리콜 등을, 교미제로서는 흰 설탕, 등피, 구연산, 주석산 등을 예시할 수 있다.When preparing an oral peripheral preparation, for example, an excipient, a binder, a disintegrating agent, a lubricant, a coloring agent, a coagulant, a odorant, and the like are added to nipradil, and then purified and coated by a general method. Tablets, granules, powders, capsules and the like can be prepared. Such additives may be generally used in the field, for example, lactose, white sugar, sodium chloride, glucose, starch, calcium carbonate, kaolin, microcrystalline cellulose, silicic acid and the like as excipients, and water, ethanol, propanol and syrup as binders. , Glucose solution, starch solution, gelatin solution, carboxymethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl starch, methyl cellulose, ethyl cellulose, shellac, calcium phosphate, polyvinylpyrrolidone and the like as dry starch, Sodium alginate, canten powder, sodium bicarbonate, calcium carbonate, sodium lauryl sulfate, stearic acid monoglyceride, galactose, and the like; , Tartaric acid and the like can be exemplified.

경구용 액체 제재를 조제하는 경우에는 예를 들면, 니프라딜롤에 교미제, 완충제, 안정화제, 교취제 등을 첨가하여 일반적 방법에 의해 내복용 물약, 시럽제, 에릭실제 등을 제조할 수 있다. 이 경우 교미제로서는 상기 예시된 것이면 좋고, 완충제로서는 구연산나트륨 등이, 안정화제로서는 트라간트, 아라비아 고무, 젤라틴 등을 들 수 있다.When preparing an oral liquid preparation, for example, nitradil can be prepared by adding a mating agent, a buffer, a stabilizing agent, a chelating agent, or the like, to prepare an internal medicine potion, a syrup, an ericsil, or the like by a general method. In this case, as a mating agent, what was illustrated above may be sufficient, As a buffer, sodium citrate etc. are mentioned, As a stabilizer, a tragant, gum arabic, gelatin, etc. are mentioned.

주사제를 조제하는 경우에는 예를 들면, 니프라딜롤에 pH 조정제, 완충제, 안정화제, 등장화제, 국소 마취제 등을 첨가하여 일반적인 방법에 의해 피하, 근육 및 정맥 내 주사제를 제조할 수 있다. 이 경우, pH 조정제 및 완충제로서는 구연산나트륨, 아세트산나트륨, 인산나트륨 등을 들 수 있다. 안정화제로서는 피로아황산나트륨, EDTA, 티오글리콜산, 티오락트산 등을 들 수 있다. 국소 마취제로서는 염산프로카인, 염산리도카인 등을 들 수 있다. 등장화제로서는 염화나트륨, 포도당 등을 들 수 있다.When preparing an injection, for example, nitradil may be prepared by subcutaneous, intramuscular and intravenous injections by adding a pH adjuster, a buffer, a stabilizer, an isotonic agent, a local anesthetic and the like by a general method. In this case, sodium citrate, sodium acetate, sodium phosphate, etc. are mentioned as a pH adjuster and a buffer. Examples of the stabilizer include sodium pyrosulfite, EDTA, thioglycolic acid, thiolactic acid and the like. Examples of local anesthetics include procaine hydrochloride and lidocaine hydrochloride. Examples of the tonicity agent include sodium chloride and glucose.

다른 제형에 있어서도 공지의 방법에 준하여 유사하게 제재화할 수가 있다. Also in other formulations, it can similarly formulate according to a well-known method.

이와 같이 얻어질 수 있는 본 발명의 신경섬유 재생 촉진제는 축색 손상을 일으키거나 이를 수반하는 모든 중추신경계의 손상 또는 질환 즉, 뇌, 척수 또는 시신경을 포함하는 임의 부분의 손상 또는 질환 치료에 유효하다. 특히 상처받은 부분의 직하의 손상, 상처받은 반대편의 직하의 손상, 관통 외상, 신경외과 수술 또는 그 외의 처치 중에 생기는 외상 등의 외상이나, 출혈성 졸중, 허혈성 졸중 등의 졸중이나, 시신경병증, 녹내장 등에 수반하는 시신경 손상 치료 등에 유효하다.The neurofibrillary promoters of the present invention thus obtainable are effective for treating any central nervous system injury or disease that causes or involves axon damage, ie, any part of the injury or disease, including the brain, spinal cord or optic nerve. In particular, injuries immediately under the wound, injuries underneath the wound, through trauma, trauma, etc. during neurosurgery or other procedures, strokes such as hemorrhagic stroke, ischemic stroke, optic neuropathy, glaucoma, etc. It is effective for treating accompanying optic nerve damage.

본 발명의 신경섬유 재생 촉진제의 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 증상, 투여형태 및 투여횟수 등에 따라서 다르지만, 통상적으로 성인에 대해서 니프라딜롤로서 하루 0.01∼1000mg, 바람직하게는 0.1∼100mg을 1 회 또는 수회로 나누어 경구투여 또는 비경구투여하는 것이 바람직하다. The dosage of the nerve fiber regeneration accelerator of the present invention varies depending on the weight, age, sex, symptoms, dosage form and frequency of administration of the patient, but is usually 0.01 to 1000 mg, preferably 0.1 to 100 mg per day, as nipradil for an adult. It is preferable to administer orally or parenterally by dividing once or several times.

실시예Example

이하, 실시예를 들어 본 발명을 상세하게 설명하지만, 본 발명은 이에 한정되는 것은 아니다. Hereinafter, although an Example is given and this invention is demonstrated in detail, this invention is not limited to this.

실시예 1Example 1

신경섬유 재생 촉진 작용은 이하의 순서에 따라서 평가했다.The nerve fiber regeneration promoting action was evaluated in the following order.

1. 마취1. Anesthesia

성장한 고양이를 아산화질소(0.5ℓ/min), 할로센(1∼1.5%), 산소(1ℓ/min)의 혼합기체로 마취하여 뇌정위 고정장치에 고정했다. 황산아트로빈 4mg과 페니실린 20만 단위를 복강 내 및 피하에 각각 주사하였다. The grown cat was anesthetized with a mixed gas of nitrous oxide (0.5 L / min), halocene (1 to 1.5%) and oxygen (1 L / min) and fixed to the cerebral stereotactic device. 4 mg of atrobin sulfate and 200,000 units of penicillin were injected intraperitoneally and subcutaneously, respectively.

2. 니프라딜롤의 주입2. Injection of nipradil

왼쪽 안구의 거상연 후방의 강막에 25G의 주사바늘로 작은 구멍을 뚫었다. 초자체의 체적을 평균 2.7㎖로서 니프라딜롤의 초자체내 농도가 1×10-7mol/ℓ가 되도록 농도를 조정하여 링거액에 용해시켰다. 10㎕ 해밀톤 주사통으로 수용액 10㎕를 작은 구멍으로부터 초자체내에 주입하였다. 또한, 콘트롤로서 니프라딜롤을 주입하지 않은 군을 준비하였다.A small hole was made with a 25G needle in the steel film behind the ridge of the left eye. The volume of the vitreous body was 2.7 ml on average, and the concentration was adjusted so that the concentration of nipradil in the vitreous body was 1 × 10 −7 mol / l, and dissolved in Ringer's solution. 10 µl of aqueous solution was injected into the vitreous body through a small hole with a 10 µl Hamilton syringe. In addition, a group without injecting nipradilol was prepared as a control.

3. 시신경의 절단과 말초신경 이식3. Optic Nerve Cleavage and Peripheral Nerve Graft

총배골신경(40∼50mm 길이)을 동일 개체의 대퇴부로부터 꺼냈다. 후술하는 재생세포 표지의 편의를 위해서 중추 말단으로부터 10mm와 20mm의 위치에 10-0 봉합실로 표를 하였다. The total abdominal nerve (40-50 mm long) was removed from the thigh of the same individual. For the convenience of the labeling of regenerated cells to be described later, 10-0 sutures were placed at positions of 10 mm and 20 mm from the central end.

니프라딜롤을 주입하여 30∼60분 후에, 시신경을 안구 바로 뒤에서 완전히 절단하여 절단한 끝부분에 총배골신경을 봉합하였다. 다른 쪽 끝은 근육 내에 유치하였다.  30 to 60 minutes after the injection of nipradil, the total optic nerve was sutured to the cut end by completely cutting the optic nerve directly behind the eyeball. The other end was placed in the muscle.

4. 재생 세포의 표지4. Labeling of Regenerative Cells

말초신경을 이식하여 24일 후 (4주째의 4일전) 또는 38일 후 (6주째의 4일전), 마취한 상태에서 이식신경을 나누어 꺼냈다. 10-0 봉합실을 단서로 이식신경을 접합부로부터 20mm 되는 곳을 절단하여 끝부분에 붉은 형광 색소인 덱스트란-로다민(dexstran-rhodamine) 분말을 놓고 10-0 봉합실로 봉합하였다. 2일 후 (실험처리 2일전), 이식신경을 접합부로부터 10mm 되는 곳을 절단하여 끝부분에 황색 형광 색소인 덱스트란-플루오레세인(dexstran-fluorescein) 분말을 놓고 10-0 봉합실로 봉합하였다. Peripheral nerves were transplanted 24 hours later (4 days before the fourth week) or 38 days later (4 days before the 6th week), and the transplanted nerves were divided in anesthesia. The implanted nerve was cut 20 mm from the junction with a 10-0 suture thread, and a dextran-rhodamine powder, a red fluorescent dye, was placed at the end and sutured with a 10-0 suture chamber. After 2 days (2 days before the experimental treatment), the transplanted nerve was cut 10 mm from the junction, and the dextran-fluorescein powder, a yellow fluorescent pigment, was placed at the end and sealed with a 10-0 suture chamber.

5. 총세포수 추측5. Estimate total cell number

말초신경을 이식하여 4주간 또는 6주간 후, 고양이를 넴브탈로 깊이 마취하고 왼쪽 안구를 적출하였다. Ames 배양액 중에서 망막을 적출하여 3% 파라포름알데히드-인산 완충액으로 고정하였다.After 4 or 6 weeks of implantation of the peripheral nerves, the cat was deeply anesthetized with Nembtal and the left eye was taken out. The retina was extracted in Ames culture and fixed with 3% paraformaldehyde-phosphate buffer.

망막을 PermaFluor에 봉입하여 진전 표본을 제작하고, 형광 현미경으로 총세포수와 이중 표지율을 구했다. 즉, 사방 480μm 내에 있는 플루오레세인 표지세포(축색을 10∼20mm 신장한 세포, 10R) 및 플루오레세인과 로다민 양쪽 모두에 표지된 세포(축색을 20mm 이상 신장한 세포, 20R)를 1mm 간격으로 세어 총세포수를 추측하였다. 20R/10R을 이중 표지율로 하여 축색신장 속도의 기준으로 하였다. 총세포수의 결과 및 이중 표지율의 결과를 표 1 에 나타낸다.The retina was encapsulated in PermaFluor to make a tremor sample, and the total cell count and double labeling rate were determined by fluorescence microscopy. That is, fluorescein marker cells (cells 10 to 20 mm elongated, 10R) and cells labeled on both fluorescein and rhodamine (cells elongated 20 mm or more in axons, 20R) within 480 μm in all directions are separated by 1 mm. The total cell count was estimated by counting. 20R / 10R was used as the reference | standard of axon elongation rate by double labeling rate. The results of the total cell number and the results of the double labeling rate are shown in Table 1.

표 1Table 1

투여 약물Dosing medication nn 총재생세포수(개)(평균치±표준 편차)Total number of regenerated cells (number) (mean ± standard deviation) 20R/10R(%)(평균치±표준 편차)20R / 10R (%) (mean ± standard deviation) 없음(콘트롤) (4주후)니프라딜롤 10-7mol/ℓ (4주후)없음(콘트롤) (6주후)니프라딜롤 10-7mol/ℓ (6주후)None (Control) (After 4 weeks) Nipradilol 10 -7 mol / ℓ (After 4 weeks) None (Control) (After 6 weeks) Nipradilol 10 -7 mol / ℓ (After 6 weeks) 62746274 2139 ± 79589633678 ± 31311278 ± 55682139 ± 79589633678 ± 31311278 ± 5568 17 ± 43865 ± 1077 ± 1417 ± 43 865 ± 1077 ± 14

표 1에 나타난 바와 같이, 콘트롤의 총세포수는 말초신경을 이식하여 4주간 후 및 6주간 후에 각각 2139 ± 795개, 3678 ± 313개인데 대해, 니프라딜롤(최종농도: 10-7mol/ℓ)의 초자체내 주입에 의해 총세포수는 4주간 후에 평균 8963개, 6주간 후에 11278 ± 5568개로 증가하였다. 또한, 20R/10R은 축색을 10mm 이상 재생한 세포 중에서 20mm 이상 재생한 비율을 나타내지만, 표 1에 나타난 바와 같이, 콘트롤 망막의 20R/10R은 4주간 후 및 6주간 후에 각각 17 ± 4% 및 65 ± 10% 인데 대해, 니프라딜롤(최종농도: 10-7mol/ℓ)을 초자체 내에 주입한 망막에서는 4주간 후 및 6주간 후에 각각 38% 및 77 ± 14%로 상승하였다. 표 1의 결과로부터 니프라딜롤에 의한 축색 재생의 촉진이 확인되었다.As shown in Table 1, the total cell number of the control was 2139 ± 795 and 3678 ± 313 cells after 4 weeks and 6 weeks after implantation of the peripheral nerve, respectively, with nipradil (final concentration: 10 -7 mol / By vitreous injection, the total cell number increased to 8,963 cells after 4 weeks and 11,278 ± 5568 cells after 6 weeks. In addition, although 20R / 10R shows the ratio which reproduced 20mm or more among the cells which reproduced axons 10mm or more, As shown in Table 1, 20R / 10R of the control retina was 17 +/- 4% and after 4 weeks and 6 weeks, respectively. At 65 ± 10%, the retinas injected with nipradil (final concentration: 10 −7 mol / L) in the vitreous body rose to 38% and 77 ± 14% after 4 weeks and 6 weeks, respectively. From the results in Table 1, promotion of axon regeneration by nipradil was confirmed.

본 발명에 의하면, 니프라딜롤을 유효 성분으로 하는 우수한 신경섬유 재생 촉진 효과를 가지는 신경섬유 재생 촉진제를 제공할 수 있다. 또한, 니프라딜롤의 신경섬유 재생 촉진제 제조를 위한 사용을 제공할 수 있다.According to the present invention, it is possible to provide a nerve fiber regeneration accelerator having an excellent nerve fiber regeneration-promoting effect containing nipradil as an active ingredient. It is also possible to provide use for the preparation of nerve fiber regeneration accelerators of nipradil.

나아가, 본 발명에 의하면 니프라딜롤의 유효량을 투여하는 것을 특징으로 하는 신경계 질환 환자에 있어서의 신경섬유 재생 촉진 방법을 제공할 수 있다.Furthermore, according to this invention, the method of promoting nerve fiber regeneration in a neurological disease patient characterized by administering an effective amount of nipradilol can be provided.

Claims (9)

3,4-디히드로-8-(2-히드록시-3-이소프로필아미노)프로폭시-3-니트록시-2H-1-벤조피란을 유효 성분으로 하는 신경섬유 재생 촉진제.A nerve fiber regeneration accelerator comprising 3,4-dihydro-8- (2-hydroxy-3-isopropylamino) propoxy-3-nitoxy-2H-1-benzopyran as an active ingredient. 제1항에 있어서, 신경섬유가 중추신경섬유인 것을 특징으로 하는 신경섬유 재생 촉진제.The nerve fiber regeneration promoter according to claim 1, wherein the nerve fiber is a central nerve fiber. 제2항에 있어서, 중추신경섬유가 시신경섬유인 것을 특징으로 하는 신경섬유 재생 촉진제. The nerve fiber regeneration accelerator according to claim 2, wherein the central nerve fiber is an optic nerve fiber. 3,4-디히드로-8-(2-히드록시-3-이소프로필아미노)프로폭시-3-니트록시-2H-1-벤조피란의 신경섬유 재생 촉진제 제조를 위한 사용.Use of 3,4-dihydro-8- (2-hydroxy-3-isopropylamino) propoxy-3-nitoxy-2H-1-benzopyran for the preparation of nerve fiber regeneration accelerators. 제4항에 있어서, 신경섬유가 중추신경섬유인 것을 특징으로 하는 신경섬유 재생 촉진제 제조를 위한 사용.5. Use according to claim 4, wherein the nerve fibers are central nerve fibers. 제5항에 있어서, 중추신경섬유가 시신경섬유인 것을 특징으로 하는 신경섬유 재생 촉진제 제조를 위한 사용.6. Use according to claim 5, wherein the central nerve fiber is an optic nerve fiber. 3,4-디히드로-8-(2-히드록시-3-이소프로필아미노)프로폭시-3-니트록시-2H-1-벤조피란의 유효량을 투여하는 것을 특징으로 하는 신경계 질환 환자에 있어서의 신경섬유 재생 촉진 방법.An effective amount of 3,4-dihydro-8- (2-hydroxy-3-isopropylamino) propoxy-3-nithoxy-2H-1-benzopyran is administered. How to promote nerve fiber regeneration. 제7항에 있어서, 신경섬유가 중추신경섬유인 것을 특징으로 하는 신경섬유 재생 촉진 방법.8. The method of claim 7, wherein the nerve fiber is a central nerve fiber. 제8항에 있어서, 중추신경섬유가 시신경섬유인 것을 특징으로 하는 신경섬유 재생 촉진 방법.9. The method of claim 8, wherein the central nerve fiber is an optic nerve fiber.
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