KR20050059066A - Use of fermented wheat germ extract as anti-inflammatory agent - Google Patents
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Abstract
Description
본 발명은 상품명 아베마(Avemar)로 시판되는 발효된 밀 배 추출물의 신규한 치료적 용도, 보다 구체적으로 염증 상태, 특히 관절염을 예방 또는 치료 또는 완화시키기 위한 항염증제로서 유용한 약학 조성물의 제조용으로서의 아베마의 용도에 관한 것이다.The present invention is a product name (Avemar A novel therapeutic use of fermented wheat pear extract sold commercially), more specifically Abbe as a preparation for pharmaceutical compositions useful as anti-inflammatory agents for preventing, treating or alleviating inflammatory conditions, especially arthritis It relates to the use of.
발효된 밀 배의 추출물(이하 아베마라고 한다)의 면역자극 및 항전이 효과 뿐만 아니라 제조 방법은 WO99/08694에 기재되어 있다. 이 물질은 밀 배를 수용성 배지에서 사카로마이세스 세레비지애(Saccharomyces cerevisiae)와 함께 발효시키고, 여과된 액체 발효물을 건조시킴으로써 얻어질 수 있다. 얻어진 물질은 약 0.4 mg/g 건조 물질을 나타내는 2,6-디메톡시-p-벤조퀴논 성분에 의하여 특징지워진다.Extract of fermented wheat pears (hereafter Abema Immunostimulatory and anti-metastatic effects as well as methods of preparation are described in WO99 / 08694. This material can be obtained by fermenting wheat pears with Saccharomyces cerevisiae in an aqueous medium and drying the filtered liquid fermentation. The material obtained is characterized by a 2,6-dimethoxy-p-benzoquinone component which represents about 0.4 mg / g dry material.
놀랍게도, 본 발명자들의 조사동안 아베마가 염증성 질병, 특히 인간을 비롯한 포유류에서 발생하는 류마티스성 관절염을 치료 또는 예방하기 위하여 적용될 수 있다는 점을 밝혀내었다.Surprisingly, Abema during our investigation It has been found that can be applied to treat or prevent inflammatory diseases, particularly rheumatoid arthritis occurring in mammals, including humans.
관절염은 다수의 관절염 질병, 예컨대 류마티스성 관절염, 박테리아성 관절염, 반응성 관절염 등에 대한 일반적인 명칭이다. 류마티스성 관절염은 비박테리아성 상태이고, 가장 중요한 징후가 관절의 염증 및 변형인 다수의 그룹을 포함한다. 대부분의 경우에, 전통적인 류마티스성 관절염은 다수의 관절에 영향을 미치지만(다발관절염), 그것은 또한 단일 관절에 제한될 수 있다(홑관절염(monoarthritis)). 노화한 연골의 공격은 단지 다수의 관절 및 뼈를 변형시키고 관절 기능을 파괴하는 요소 중의 하나이다. 이 질병은 관절 집(sheath), 인대 및 뼈 조직에도 영향을 미친다. 대다수의 경우에, 상기 질병은 전체 수명에 걸쳐 악화 및 향상 기간을 포함하는 경과가 다양한 것을 특징으로 한다. 그러나, 관절 변형 및 전신 장애는 계속적으로 악화된다. 환자의 단지 약 10%만이 자발적으로 치료된다. Arthritis is a generic name for many arthritis diseases such as rheumatoid arthritis, bacterial arthritis, reactive arthritis, and the like. Rheumatoid arthritis is a non-bacterial condition and includes a number of groups, the most important of which are inflammation and deformation of the joints. In most cases, traditional rheumatoid arthritis affects multiple joints (polyarthritis), but it can also be limited to a single joint (monoarthritis). Aging cartilage attack is just one of the factors that deform many joints and bones and destroy joint function. The disease also affects joint sheaths, ligaments and bone tissue. In most cases, the disease is characterized by varying course, including periods of exacerbation and improvement over its entire lifespan. However, joint deformation and systemic disorders continue to worsen. Only about 10% of patients are treated spontaneously.
보급된 치료 방법은 고통을 완화하고 징후를 감소시키는 것으로 지시된다. 현재 이 질병으로부터 완전히 회복하게 하는 치료는 없다. 대부분의 공지된 치료 방법에 있어서, 항염증제, 예컨대 스테로이드(프레드니솔론(prednisolon), 덱사메타손(dexamethasone)), 비스테로이드성 항염증 약물(NSAID) 및 이 질병에 영향을 미치는 항류마티스성 약물(DMARD)가 적용된다. NSAID 그룹은 살리실레이트(salicilate), 이부프로펜(ibuprofen), 페노프로펜(fenoprofen), 나프록센(naproxen), 피록시캄(piroxicam), 톨메틴(tolmetine), 인도메타신(indomethacine) 및 기타 제제, 예컨대 시클로옥시게나제(cyclooxygenase) 효소 억제제를 포함한다. 이들 화학 요법 약물은 효과가 거의 없고 독성이 높은 특성을 갖는다. Disseminated treatment methods are indicated to alleviate pain and reduce signs. There is currently no cure to fully recover from this disease. In most known methods of treatment, anti-inflammatory agents such as steroids (prednisolon, dexamethasone), nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) and anti-rheumatic drugs (DMARDs) that affect the disease are applied. do. NSAID groups include salicilate, ibuprofen, fenoprofen, naproxen, pyroxicam, tolmetine, indomethacin and other agents Such as cyclooxygenase enzyme inhibitors. These chemotherapy drugs have little effect and have high toxicity properties.
DMARD 또는 SAAR의 그룹(연장된 효과를 갖는 항류마티스성 약물)은 D-페니실린아민(D-penicillinamine), 금의 염, 클로로퀸(chloroquine), 아사티오프린(asatioprine), 메소트렉세이트(methotrexate) 및 시클로포스파미드(cyclophosphamide)를 포함한다. 이들의 높은 독성의 측면에서, 이들 약물은 통상적으로 NSAID에 대한 환자의 반응이 좋지 못한 경우 2차적 경우에만 전문가에 의하여 선택된다. 이들 제제는 통상적으로 NSAID와 조합하여 적용된다. Groups of DMARDs or SAARs (anti-rheumatic drugs with extended effects) include D-penicillinamine, salts of gold, chloroquine, asatioprine, mesotrexate and Cyclophosphamide. In terms of their high toxicity, these drugs are usually selected by the specialist only in secondary cases when the patient's response to NSAIDs is poor. These agents are usually applied in combination with NSAIDs.
최근, 비스테로이드성 항염증제도 역시 류마티스성 관절염을 치료하기 위하여 발달되어 왔으며, 이들의 예로는 감마-인터페론 및 인터루킨-6 길항제, 시클로스포린(cyclosporine), PAF-길항제, 아이코사펜태노익산(eicosapentaenoic acid, EPA), 소마토스타틴(somatostatine) 유사체, 펩티드 유도체 및 면역 조절제를 포함한다. Recently, nonsteroidal anti-inflammatory agents have also been developed to treat rheumatoid arthritis, examples of which include gamma-interferon and interleukin-6 antagonists, cyclosporine, PAF-antagonists, and eicosapentaenoic acid. , EPA), somatostatine analogs, peptide derivatives and immune modulators.
헝가리 특허 제203044호에는 활성 제제가 허브 추출물인 관절염을 개선하는 약학 제제가 기재되어 있다. Hungarian patent 203044 describes pharmaceutical preparations for ameliorating arthritis, wherein the active agent is an herbal extract.
현재 이용가능한 많은 수의 의약에도 불구하고 많은 환자들의 상태를 의약적 치료에 의하여 향상하는 것이 어렵거나 불가능하다. 또한, 류마티스성 관절염의 예방 방법은 없다. Despite the large number of medications currently available, it is difficult or impossible to improve the condition of many patients by medical treatment. In addition, there is no preventive method for rheumatoid arthritis.
따라서, 독성이 거의 없고, 부작용을 거의 생성하지 않으며 류마티스성 관절염의 징후를 제거하고 완화하고 예방하기에 적절한 신규한 종류의 항류마티스성 약물에 대한 요구가 계속되고 있다. 신규한 제제는 동시에 고통을 받게 되는 염증, 종창 및 비정상적인 신생혈관증식, 뼈나 관절의 진무름을 억제 또는 감소시킬 것이 요구된다. Accordingly, there is a continuing need for new classes of antirheumatic drugs that are toxic, produce little side effects and are suitable for eliminating, alleviating and preventing the signs of rheumatoid arthritis. The new formulations are required to inhibit or reduce inflammation, swelling and abnormal neovascularization, erosion of bones or joints, which will simultaneously suffer.
도 1은 AA에 대한 22일간 p.o. 처리의 효과를 나타낸다(주입된 발 패드). 1 shows p.o. The effect of the treatment is shown (injected foot pads).
도 2는 AA에 대한 22일간 p.o. 처리의 효과를 나타낸다(비주입된 발 패드).2 shows p.o. for 22 days for AA. Show the effect of the treatment (non-injected foot pads).
도 3은 14일째에 AA에 대한 22일간 p.o. 처리의 효과를 나타낸다(주입된 발 패드).3 shows p.o. for 22 days for AA at day 14. The effect of the treatment is shown (injected foot pads).
도 4는 18일째에 AA에 대한 22일간 p.o. 처리의 효과를 나타낸다(주입된 발 패드).4 shows p.o. for 22 days for AA at day 18. FIG. The effect of the treatment is shown (injected foot pads).
도 5는 22일째에 AA에 대한 22일간 p.o. 처리의 효과를 나타낸다(주입된 발 패드).5 shows p.o. for 22 days for AA at day 22. FIG. The effect of the treatment is shown (injected foot pads).
도 6은 14일째에 AA에 대한 22일간 p.o. 처리의 효과를 나타낸다(비주입된 발 패드).FIG. 6 shows p.o. for 22 days for AA at day 14. FIG. Show the effect of the treatment (non-injected foot pads).
도 7은 18일째에 AA에 대한 22일간 p.o. 처리의 효과를 나타낸다(비주입된 발 패드).FIG. 7 shows p.o. for 22 days for AA on day 18. FIG. Show the effect of the treatment (non-injected foot pads).
도 8은 22일째에 AA에 대한 22일간 p.o. 처리의 효과를 나타낸다(비주입된 발 패드).8 shows p.o. for 22 days for AA at day 22. FIG. Show the effect of the treatment (non-injected foot pads).
도 9는 시간 함수로 래트의 체중에 대한 22일간 p.o. 처리의 효과를 나타낸다. 9 shows p.o. 22 days for body weight of rats as a function of time. It shows the effect of the treatment.
도 10은 22일째에 래트의 체중에 대한 22일간 p.o. 처리의 효과를 나타낸다. 10 is p.o. of 22 days for body weight of rats at day 22. FIG. It shows the effect of the treatment.
도 11은 AA에 대한 35일간 p.o. 처리의 효과를 나타낸다(주입된 발 패드). 11 shows p.o. for 35 days for AA. The effect of the treatment is shown (injected foot pads).
도 12는 AA에 대한 35일간 p.o. 처리의 효과를 나타낸다(비주입된 발 패드).12 shows p.o. for 35 days for AA. Show the effect of the treatment (non-injected foot pads).
도 13은 28일째에 AA에 대한 35일간 p.o. 처리의 효과를 나타낸다(주입된 발 패드).FIG. 13 shows p.o. for 35 days for AA on day 28. FIG. The effect of the treatment is shown (injected foot pads).
도 14는 32일째에 AA에 대한 35일간 p.o. 처리의 효과를 나타낸다(주입된 발 패드).14 shows p.o. for 35 days for AA at day 32. FIG. The effect of the treatment is shown (injected foot pads).
도 15는 35일째에 AA에 대한 35일간 p.o. 처리의 효과를 나타낸다(주입된 발 패드).FIG. 15 shows p.o. for 35 days for AA at day 35. FIG. The effect of the treatment is shown (injected foot pads).
도 16은 28일째에 AA에 대한 35일간 p.o. 처리의 효과를 나타낸다(비주입된 발 패드).FIG. 16 shows p.o. for 35 days for AA on day 28. FIG. Show the effect of the treatment (non-injected foot pads).
도 17은 32일째에 AA에 대한 35일간 p.o. 처리의 효과를 나타낸다(비주입된 발 패드).17 shows p.o. for 35 days for AA at day 32. FIG. Show the effect of the treatment (non-injected foot pads).
도 18은 35일째에 AA에 대한 35일간 p.o. 처리의 효과를 나타낸다(비주입된 발 패드).18 shows p.o. for 35 days for AA at day 35. FIG. Show the effect of the treatment (non-injected foot pads).
도 19는 시간 함수로 래트의 체중에 대한 35일간 p.o. 처리의 효과를 나타낸다. FIG. 19 is a 35-day p.o. of body weight of rats as a function of time. It shows the effect of the treatment.
도 20은 35일째에 래트의 체중에 대한 35일간 p.o. 처리의 효과를 나타낸다. 20 shows p.o. for 35 days for body weight of rats on day 35. FIG. It shows the effect of the treatment.
도 21은 AA를 나타내는 비처리된 래트의 활액막(synovium) 및 근접 조직에서의 심각한 만성 염증 침투를 나타낸다. 21 shows severe chronic inflammatory penetration in synoviium and adjacent tissues of untreated rats showing AA.
도 22는 AA를 나타내는 비처리된 래트의 활액막에서 거대 세포(giant cell)를 함유하는 심각한 침투를 나타낸다. FIG. 22 shows severe infiltration containing giant cells in the synovial membrane of untreated rats showing AA.
도 23은 AA를 나타내는 비처리된 래트의 관절 주위 조직에서 염증 침투 내의 미소 종기를 나타낸다. FIG. 23 shows microscopic boils in inflammatory penetration in periarticular tissue of untreated rats showing AA.
도 24는 AA를 나타내는 비처리된 래트의 활액막에서 발견된 염증 침투에서 CD4 양성 림프구를 나타낸다. 24 shows CD4 positive lymphocytes in inflammatory infiltration found in the synovial membrane of untreated rats showing AA.
도 25는 이전에 AA를 나타내고 아베마에 의하여 처리된 래트의 활액막 및 주변 활액 조직에서의 감염 침투의 결여를 나타낸다. 25 shows the lack of infection penetration in the synovial membrane and surrounding synovial tissue of rats previously showing AA and treated with Abema.
따라서, 아베마의 효과를, 인간의 류마티스성 관절염(RA)의 실험적 모델로서 가장 자주 사용되는 래트(rat)에서 유발가능한 보조 관절염(AA)에서 조사하였다. 보조 관절염의 발달은 인간의 류마티스성 관절염와 몇가지 특성에서 상응하며, 따라서 이것은 화합물을 선별하는데 적절히 사용될 수 있다는 것이 밝혀졌다. 대부분, 이 만성 염증 모델은 약물(pharmacone)의 항염증 및 면역 억제 효과를 테스트하기 위하여 약물학자에 의하여 사용된다.Thus, Abema The effect of was investigated in the adjuvant arthritis (AA) in rats most often used as an experimental model of human rheumatoid arthritis (RA). The development of adjuvant arthritis corresponds in some properties with human rheumatoid arthritis, and thus it has been found that it can be used appropriately to select compounds. Most often this chronic inflammation model is used by pharmacologists to test the anti-inflammatory and immunosuppressive effects of pharmacones.
래트에서의 AA 발달의 시간과 정도는 몇가지 요소, 예컨대 유발 제제 및 그 투여량, 주입 위치, 실험용 래트의 종 등에 의존한다. 급성 염증 반응(제1 반응)은 주입된 발 패드 상에서 투여 후 24 시간 내에 나타나고, 발의 부피는 4일 또는 5일동안 점진적으로 증가한다. 사용된 래트의 종에 따라, 염증의 정도는 6일째 내지 11일째에 일정하게 되고(정체 효과), 이어서 반응의 강도는 더욱 증가한다. 염증 반응은 주입 후 10일째 내지 12일째에 비주입된 발 패드에서도 발생한다(제2 또는 면역 매개 반응). 염증 반응, 즉 발 부피의 증가는 18일째 내지 21일째에 처리된 발 패드와 비처리된 발 패드에서 모두 최대에 도달한다. The time and extent of AA development in rats depends on several factors, such as the triggering agent and its dosage, location of infusion, species of the experimental rat, and the like. An acute inflammatory response (first response) occurs within 24 hours after administration on the infused foot pad, and the volume of the foot gradually increases for 4 or 5 days. Depending on the species of rat used, the degree of inflammation is constant on days 6-11 (static effect), and then the intensity of the response is further increased. Inflammatory responses also occur in non-injected foot pads 10 to 12 days post-infusion (second or immune mediated response). The inflammatory response, ie, an increase in foot volume, reaches a maximum on both treated and untreated foot pads on days 18-21.
래트의 보조 관절염에 대한 아베마 의 효과 Avema for Assisted Arthritis in Rats Effect
본 발명자들의 실험에서, 액체 파라핀 중에 현탁되고 균질화된 0.5%의 치사된 마이코박테리아 부티리컴(Mycobacterium butyricum)(Difco) 0.1 ml를 암컷 위스타 래트의 우측 뒷발의 바닥 피부하에 주입함으로써 암컷 위스타 래트에서 보조 관절염을 유발하였다. 실험용 동물의 평균 초기 체중은 22일간 처리된 그룹에서 138 ±5 g, 35일간 처리된 그룹에서 118 ±5 g이었다. 상기 동물들의 체중을, 주입된 우측 다리 및 비주입된 좌측 다리의 부피(제1 및 제2 반응의 변화를 따름)와 함께, 아베마에 의한 처리 동안 혈량측정법(plethysmography)에 의하여, 22일간의 실험에서는 0, 1, 4, 7, 12, 14, 18 및 22일에, 35일간의 실험에서는 0, 3, 7, 11, 15, 18, 21, 25, 28, 32 및 35일에 측정하였다. 염증 반응은 아베마에 의한 처리 시작 후에 각각 1일(22일간 테스트) 및 14일(35일간 테스트)에 유발되었다. 하기 실험 그룹 및 방법을 2개의 실험 모두에 적용하였다: 1. 대조 2 ×1.0 ml/150 g(증류수); 2. 아베마 2 ×2.5 g/kg/일; 3. 아베마 2 ×1.0 g/kg/일; 4. 아베마 2 ×0.25 g/kg/일; 5. 아베마 2 ×0.05 g/kg/일; 6. 인도메타신 2 ×0.5 mg/kg/일; 7. 덱사메타손 2 ×0.05 mg/kg/일. 각 실험 그룹은 10 내지 16 마리의 래트로 구성된다.In our experiments, in female Wistar rats by injecting 0.1 ml of 0.5% Mycobacterium butyricum (Difco) suspended and homogenized in liquid paraffin under the bottom skin of the right hind paw of the female Wistar rats. Secondary arthritis was induced. The average initial body weight of the experimental animals was 138 ± 5 g in the 22-day treated group and 118 ± 5 g in the 35-day treated group. The body weight of the animals, together with the volume of the injected right leg and the non-injected left leg (follows the change in the first and second reactions), By plethysmography during treatment with 0, 1, 4, 7, 12, 14, 18 and 22 for 22 days of experiment, 0, 3, 7, 11, 15, for 35 days of experiment Measurements were taken at 18, 21, 25, 28, 32 and 35 days. Inflammatory Response Avema It was induced on day 1 (22 day test) and day 14 (35 day test), respectively, after the start of treatment. The following experimental groups and methods were applied to both experiments: 1. Control 2 × 1.0 ml / 150 g (distilled water); 2. Abema 2 x 2.5 g / kg / day; 3. Abema 2 x 1.0 g / kg / day; 4. Abema 2 x 0.25 g / kg / day; 5. Abema 2 x 0.05 g / kg / day; 6. Indomethacin 2 × 0.5 mg / kg / day; 7. Dexamethasone 2 x 0.05 mg / kg / day. Each experimental group consists of 10 to 16 rats.
아베마의 현탁액(헝가리 부다페스트 비로메디시나 피씨엘(Biromedicina Pcl.)에서 제조) 및 덱사메타손 용액은 항상 투여 직전에 제조 및/또는 희석하였다. 양성 대조로서 적용된 인도메타신(헝가리 부다페스트 치노인 파마슈티컬 앤드 케미컬 웍스(Chinoin Pharmaceutical and Chemical Works)에서 제조)은 0.5% 카복시메틸셀룰로즈에 현탁시켜 투여하였다. 인도메타신 및 덱사메타손(오르가논(Organon)에서 제조) 뿐만 아니라 아베마의 다양한 투여량을 하루에 2회, 즉 일간 투여량 중 처음 반은 오전 8.00시와 10.00시 사이에, 그리고 나머지 반은 오후 4.00시와 6.00시 사이에, 1.0 ml/150 g 체중으로 위장 튜브에 의하여 투여하였다. 대조 그룹은 1 ml/150 g의 증류수를 받았다.Abema Suspension (manufactured by Hungary Budapest Viromedisina Pcl.) And dexamethasone solution were always prepared and / or diluted immediately prior to administration. Indomethacin (manufactured by Hungary Budapest and Chinoin Pharmaceutical and Chemical Works) applied as a positive control was suspended and administered in 0.5% carboxymethylcellulose. Indomethacin and dexamethasone (manufactured by Organon) as well as Abema A variety of doses of twice daily, i.e. between the first half of the daily dose between 8.00 am and 10.00 pm, and the other half between 4.00 pm and 6.00 pm, were placed in the gastrointestinal tube at 1.0 ml / 150 g body weight. By administration. The control group received 1 ml / 150 g of distilled water.
가변 조건(ANOVA)의 단일 방식 분석(single-way analysis)을 결과의 통계적 평가를 위하여 수행하였다. Single-way analysis of variable conditions (ANOVA) was performed for statistical evaluation of the results.
결과result
22일간 처리의 결과는 도 1 내지 도 10에 나타나 있고, 35일간 처리의 결과는 도 11 내지 도 22에 나타나 있다. 도면들은 표준편차(±SEM)를 갖는 그룹 평균 값을 나타낸다(22일간 실험에서 n=14-15이고, 35일간 실험에서 n=10-12임). 대조 그룹과 비교하여 중요성 수준은 막대 그래프 위에 *에 의하여 표시하였다(*= p<0.05; **= p<0.01; ***= p<0.001).The results of the 22-day treatment are shown in FIGS. 1-10, and the results of the 35-day treatment are shown in FIGS. 11-22. The figures show group mean values with standard deviation (± SEM) (n = 14-15 in 22-day experiments and n = 10-12 in 35-day experiments). Compared to the control group, the importance level is indicated by * on the bar graph (* = p <0.05; ** = p <0.01; *** = p <0.001).
상기 결과는 아베마가 투여량에 따라 래트에서의 제1 및 제2 염증 반응 모두의 발달을 상당히 방지할 수 있다는 것을 나타내며, 이것은 아베마의 항염증 효과를 지지한다. 인도메타신 및 덱사메타손과 유사하게, 아베마는 투여량 의존적 방식으로 처리된 래트에서 보조 관절염을 최소화하였다. (그것의 효과는 양성 대조로서 적용된 인도메타신 및 덱사메타손의 것에 미치지는 못했지만, 그것은 여전히 보조 관절염을 상당히 방지할 수 있다.) 14일간의 예비처리 동안, 다리 부피에의 영향은 없고, 이것은 그것이 일반화된 염증 반응을 유발하지 않는다는 것을 의미한다. 예비처리 기간에 따라, 그것은 관절염 발달을 방지한다. 아베마에 의한 예비처리는 22일간 또는 35일간 처리 동안 관절염을 갖는 래트의 체중을 단지 약간 증가시킬 수 있거나 증가시킬 수 없다.The result is Abema Indicates that depending on the dosage, it can significantly prevent the development of both the first and second inflammatory responses in rats, which is Abema Support the anti-inflammatory effects of. Similar to indomethacin and dexamethasone, Abema Minimized adjuvant arthritis in rats treated in a dose dependent manner. (Its effect did not reach that of indomethacin and dexamethasone applied as a positive control, but it can still significantly prevent co-arthritis.) During the 14 days of pretreatment, there was no effect on leg volume, which it generalized. Means that it does not cause an inflammatory response. Depending on the pretreatment period, it prevents the development of arthritis. Abema Pretreatment by may or may not only slightly increase the body weight of rats with arthritis during 22 or 35 days of treatment.
조직학적 연구Histological studies
뼈의 골단 및 주변의 섬유성 및 근육성 조직과 함께 우측 뒷발의 영향받은 관절을 완충된 중성 4% 포르말린에 고정시켰다. EDTA를 이용하여 칼슘제거를 수행하고, 시료를 파라핀에 매립하였다. 8 ㎛의 얇은 세로 섹션을 자르고, 그 섹션을 헤모톡실린(hemotoxiline)(H) 및 에오신(eosine)(E)으로 착색하였다. 선택된 양성 대조에 있어서, 그리고 처리된 케이스에 있어서, 면역과산화효소 반응을 수행하여 CD4 및 CD8 양성 T-림프구를 나타내었다. 사용된 항체는 1:100으로 희석된 산타크루즈(미국 캘리포니아주 Santa Cruz)의 제품이었다. The affected joints of the right hind paw, along with the epiphysis and surrounding fibrous and muscular tissue of the bone, were fixed in buffered neutral 4% formalin. Calcium depletion was performed using EDTA and the sample was embedded in paraffin. A thin longitudinal section of 8 μm was cut and the sections were colored with hemotoxiline (H) and eosine (E). For selected positive controls, and in treated cases, immunoperoxidase reactions were performed to show CD4 and CD8 positive T-lymphocytes. The antibody used was a product of Santa Cruz (Santa Cruz, CA, USA) diluted 1: 100.
AA를 앓는 비처리된 대조 래트의 관절의 조직학적 조사는 활액막 및 주변의(주변활액) 조직의 심각한 염증 변화를 나타내었다(도 21, H 및 E에 의하여 착색됨, 300배 확대). 세포 침투는 림프구, 혈장 세포, 조직구, 다중핵 거대 세포 및 피브로플라스트로 이루어졌다(도 22, H 및 E에 의하여 착색, 300배 확대). 염증 침투 내에, 호중성 과립구에 의하여 형성된 미소 종기도 역시 관찰되었다(도 23, H 및 E에 의하여 착색, 300 배 확대). 대부분의 림프구는 AA 래트의 염증 침투에서 CD4 양성인 것으로 판명되었다(도 24, CD4 면역과산화효소). Histological examination of the joints of untreated control rats with AA showed severe inflammatory changes in the synovial membrane and surrounding (peripheral synovial) tissue (stained by Figures 21, H and E, 300-fold magnification). Cell infiltration consisted of lymphocytes, plasma cells, histocytes, multinucleated giant cells and fibroplas (stained by FIG. 22, H and E, magnified 300 times). Within inflammatory infiltration, microspecies formed by neutrophil granulocytes was also observed (stained by Figure 23, H and E, magnified 300 times). Most lymphocytes were found to be CD4 positive in inflammatory penetration of AA rats (FIG. 24, CD4 immunoperoxidase).
아베마 2 ×1.0 또는 2 ×2.5 g/kg/일에 의하여 처리된 래트의 관절은 염증 침투가 전혀 나타나지 않거나 최소로 나타났다. 아베마에 의한 처리의 결과로서 활액 및 주변 활액 세포 중의 CD4 림프구의 침투는 거의 전체적으로 나타나지 않았고 섬유증이 최소화되었다(도 25, H 및 E에 의하여 착색, 300 배 확대). 유사한 결과가 양성 대조로서 사용된 인도메타신 및 덱사메타손에 의하여 처리된 동물에서도 발견되었다. 상이한 그룹에서 염증 침투의 정도의 반정량적(semi-quantitative) 평가가 표 1에 나타나 있다. 24시간 및 14일간 예비처리를 각각 받은 그룹들 사이에서는 상당한 차이가 없었다.Abema Joints of rats treated with 2 × 1.0 or 2 × 2.5 g / kg / day showed no or minimal inflammatory penetration. Abema Infiltration of CD4 lymphocytes in synovial fluid and surrounding synovial cells as a result of treatment with almost no appearance and fibrosis was minimized (staining, magnified 300 times by FIG. 25, H and E). Similar results were found in animals treated with indomethacin and dexamethasone used as positive controls. A semi-quantitative assessment of the extent of inflammatory penetration in the different groups is shown in Table 1. There was no significant difference between the groups that received pretreatment for 24 hours and 14 days respectively.
결과적으로, 조직학적 연구는 확실하게 아베마의 항염증 효과를 지지한다.As a result, histological studies are certainly Abema Support the anti-inflammatory effects of.
이들 결과를 기초로, 류마티스성 관절염의 발달이 아베마의 적절한 투여에 의하여 방지될 수 있다는 것이 예측될 수 있다.Based on these results, the development of rheumatoid arthritis is Abema It can be expected that it can be prevented by proper administration of.
GLP(Good Laboratory Practice) 조건 하에서 수행한 급성 및 아급성 독성 테스트는 스테로이드성 및 비스테로이드성 항염증 화합물과 달리 아베마가 진무름성 위염 및 급성 위궤양을 비롯한 어떠한 독성 효과도 발휘하지 않았다는 것을 나타내었다(Report. Acute oral toxicity study of Avemar in mice. Code: 9901. Univ. Vet. Sci., Dept. Pharmacol. Toxicol., Budapest, 1999; Acute oral toxicity study of Avemar in rats. Code: 9902. Univ. Vet. Sci., Dept. Pharmacol. Toxicol., Budapest, 1999; Subacute oral toxicity study of Avemar. Code: 0001. Univ. Vet. Sci., Dept. Pharmacol. Toxicol., Budapest, 2000). 또한, 상기 제제는 래트 골수의 소핵(micronucleus) 테스트에서 유전독성(genotoxic)이 없었다.Acute and subacute toxicity tests performed under GLP (Good Laboratory Practice) conditions, unlike steroidal and nonsteroidal anti-inflammatory compounds, Showed no toxic effects, including purulent gastritis and acute gastric ulcer (Report. Acute oral toxicity study of Avemar) in mice. Code: 9901. Univ. Vet. Sci., Dept. Pharmacol. Toxicol., Budapest, 1999; Acute oral toxicity study of Avemar in rats. Code: 9902. Univ. Vet. Sci., Dept. Pharmacol. Toxicol., Budapest, 1999; Subacute oral toxicity study of avemar . Code: 0001. Univ. Vet. Sci., Dept. Pharmacol. Toxicol., Budapest, 2000). In addition, the formulation was not genotoxic in the micronucleus test of rat bone marrow.
상기 실험 결과를 기초로, 아베마가 인간의 류마티스성 관절염의 치료에 적절한 치료 도구가 될 수 있다는 점이 제안되었다. 기타 면역병리학적 질병도 역시 이 관점에서 고려될 수 있다.Based on the above experimental results, Abbe Has been proposed to be a suitable therapeutic tool for the treatment of rheumatoid arthritis in humans. Other immunopathological diseases can also be considered in this regard.
인간의 류마티스성 관절염에 대한 아베마 의 효과 Avema for Human Rheumatoid Arthritis Effect
류마티스성 관절염을 앓는 것으로 증명된 치료-저항성 환자들을 류마티즘학 및 물리 요법을 위한 국가 기관(헝가리 부다페스트 소재)의 류마티즘학의 IV부에서 아베마에 의하여 처리하였다. 자체 관리를 하는 이 공개 임상 테스트는 아베마의 효과, 내성 및 부작용을 평가하는 것이 목적이었다. 하기 사항은 15명의 환자들을 1년간 치료하는 동안 얻은 실험 결과의 평가이다.Treatment-resistant patients who have been proven to have rheumatoid arthritis are treated by Abbema in Part IV of Rheumatology of the National Institute of Rheumatology and Physiotherapy (Budapest, Hungary). Treated by. This self-administered open clinical test is Abema The purpose was to assess the effectiveness, resistance and side effects of the drug. The following is an evaluation of the experimental results obtained during the 1 year treatment of 15 patients.
A. 환자의 선택 A. Patient Choice
스테인브로커(Steinbrocker)의 해부학상 단계 II 내지 III으로 분류되는 15명의 외래환자는 상기 연구에 참가한 이들의 ACR 분류 기준에 기초하여 RA를 앓는 것으로 입증되었다. 이들의 RA는 아베마에 의한 처리를 시작하기 전에 3개월 간의 치료 세트하에서 정체되고 악화되었다. 환자들은 상기 연구에 참가하는 것에 동의하였다.Fifteen outpatients, classified as Steinbrocker's anatomical stages II to III, have been shown to suffer from RA based on their ACR classification criteria in the study. Their RA is Abema It was stagnant and worsened under the treatment set for 3 months before starting treatment by. Patients agreed to participate in the study.
B. 배제의 기준 B. Criteria for Exclusion
- 연령 18세 미만 및 80세 초과;Ages under 18 and over 80;
- 간, 심장, 신장 및 조혈성(haematopoietic) 기관의 심각한 질병;Serious diseases of the liver, heart, kidneys and hematopoietic organs;
- 활성 위궤양;Active gastric ulcer;
- 정신의학적 질병, 정신적 퇴보;Psychiatric illness, mental degeneration;
- 협동심 부족;-Lack of cooperation;
- 임신 또는 수유. -Pregnancy or lactation.
제제가 효과가 없는 경우, 즉 기대되는 향상이 약 3 개월 후에 나타나지 않는다면, 투여는 중단될 것이다. If the formulation is ineffective, that is, the expected improvement does not appear after about three months, administration will be discontinued.
C. 연구 과정 C. Research Process
본래의 의약적 처리(기준 치료, 스테로이드 및 NSAID) 이외에, 15명의 RA 환자들에게 일간 투여량 2 ×9 g의 수용성 과립 아베마를 투여하였다(아침에 9 g, 저녁에 9 g). 환자들을 처리 시작시 및 매달 체크하였으며, 이들의 통계학적 평가를 6월 및 12월에 각각 수행하였다.In addition to the original medical treatment (baseline treatment, steroids and NSAIDs), 15 patients with RA received a daily dose of 2 × 9 g of water-soluble granules Avema Was administered (9 g in the morning and 9 g in the evening). Patients were checked at the start of treatment and monthly, and their statistical evaluation was performed in June and December, respectively.
D. 테스트 매개 변수 D. Test Parameters
상기 연구의 임상적 매개 변수는 다음과 같다;The clinical parameters of this study are as follows;
- Ritchie 인덱스;Ritchie index;
- HAQ(건강 평가 질문서);-HAQ (Health Assessment Questionnaire);
- 아침 관절 경직 기간 시간; -Time of morning joint stiffness period;
- 침적;-Deposition;
- CRP;CRP;
- 헤마토크리트(haematocryte) 값. Hematocrit values.
연구 동안, 투여된 스테로이드 투여량의 변화도 역시 기록하였다. 본 연구에 참가한 15명의 여성 RA 환자들의 평균 연령은 54.5세(44-68세)이었으며, 평균 질병 기간은 8년(3-25년)이었고, 한 명 이외의 전부는 혈청 반응 양성이었다. 연구의 시작시, 환자들 중 10명은 기준선 치료를 받았다: 1명의 환자에게는 설파살라진(Salazopyrin)을, 5명의 환자에게는 메토트렉세이트(Methotrexate, Lachema)를, 3명의 환자에게는 시클로스포린(Sandimmun, Neoral)을, 그리고 1명의 환자에게는 클로로퀸(Delagil)을 처리하였다. 5명의 환자들은 기준 치료를 받지 않았다. 더 빨리 적용된 기준 치료 약물은 효과적이거나 및/또는 부작용을 내는 것으로 입증되지 않았다. 연구의 시작시, 11명의 환자들에게 스테로이드를 투여하였으며, 가장 많은 경구 스테로이드 투여량은 7.5-10 mg의 프레드니솔론(prednisolone) 또는 동량의 메틸프레드니솔론 또는 덱사메타손이었다. 환자 특성들은 표 2에 나타나 있다. During the study, changes in the steroid dose administered were also recorded. The average age of the 15 female RA patients in this study was 54.5 years (44-68 years), and the mean disease duration was 8 years (3-25 years). At the start of the study, 10 of the patients received baseline treatment: one patient received salzopyrin, five patients methotrexate (Lachema), and three patients cyclosporin (Sandimmun, Neoral). One patient was treated with chloroquine (Delagil). Five patients did not receive baseline treatment. Baseline therapeutic drugs applied sooner have not been proven to be effective and / or have side effects. At the start of the study, 11 patients received steroids, with the highest oral steroid dose being 7.5-10 mg of prednisolone or an equivalent amount of methylprednisolone or dexamethasone. Patient characteristics are shown in Table 2.
스테로이드steroid
덱사메타손: DDexamethasone: D
메틸프레드니솔론: MMethylprednisolone: M
트리암시놀론(Triamcinolone): TTriamcinolone: T
프레드니솔론: PPrednisolone: P
기준선 치료 제제Baseline Therapeutic Agents
클로로퀸: ChChloroquine: Ch
메토트렉세이트: MTXMethotrexate: MTX
시클로스포린: CCyclosporin: C
설파살라진: SSulfasalazine: S
ESR: 적혈구 침적 비율ESR: red blood cell deposition rate
HAQ: 건강 평가 질문서HAQ: Health Assessment Questionnaire
결과result
통계학적 계산을 윌콕손(Wilcoxon) 테스트를 이용하여 수행하였다. Statistical calculations were performed using the Wilcoxon test.
결과는 표 3 내지 9에 나타나 있다. The results are shown in Tables 3-9.
비교를 단일 시료의 T-테스트로 하였다. The comparison was made with a T-test of a single sample.
비교를 단일 시료의 T-테스트로 하였다. The comparison was made with a T-test of a single sample.
4명의 환자는 스테로이드를 받지 않았다. Four patients did not receive steroids.
스테로이드를 섭취한 11명의 환자 중 5명이 변하지 않은 초기 투여량의 의약을 먹었고, 2명의 환자는 초기 양의 반으로 감소하도록 조절하였으며, 2명의 환자는 7.5 mg에서 5 mg으로 조절하였다. 기준 치료 약물의 투여량은 12 개월 테스트 기간동안 4명의 환자에서 변화하였다: 이들 중 한 명에서는 MTX가 12.5 mg에서 15 mg로 증가하였고, 나머지 세 명에서는 시클로스포린의 투여량이 175에서 125 mg로, 225 에서 100 mg로, 200 에서 100 mg로 감소하였다. 이 투여량은 5명의 환자에서는 변하지 않았다. Five of the eleven patients on steroids consumed the unchanged initial dose of medication, two patients adjusted to halved the initial dose, and two patients adjusted from 7.5 mg to 5 mg. The dose of baseline treatment drug varied in four patients during the 12-month test period: in one of them the MTX increased from 12.5 mg to 15 mg, and in the other three, the dose of cyclosporin from 175 to 125 mg, Decreased from 225 to 100 mg and from 200 to 100 mg. This dose did not change in five patients.
헤모글로빈, 간 및 신장 기능의 실험실 매개 변수에서는 어떠한 중요한 변화도 검출되지 않았다. No significant changes were detected in the laboratory parameters of hemoglobin, liver and kidney function.
얻어진 데이터는 아베마에 의한 치료 저항성 RA 환자들의 처리가 놀랍게도 첫 6개월 내에 호전적인 결과를 나타냈다는 것을 나타낸다. 환자들의 임상적 매개변수와 관련하여, 상당한 향상이 예외없이 나타났고, 더욱이 이것은 또한 환자의 스테로이드 투여량을 감소시킬 수 있었다. 초기 상태와 비교하여 처리의 두번째 반의 말기까지 임상적 매개변수의 상당한 향상이 여전히 이루어졌다.The data obtained is Abema Treatment of patients with treatment resistant RA by surprisingly surprisingly improved outcomes within the first 6 months. Regarding the clinical parameters of the patients, a significant improvement appeared without exception, and moreover this could also reduce the patient's steroid dose. Significant improvements in clinical parameters were still made by the end of the second half of treatment compared to the initial state.
상기 사항에 기초하여, 본 발명의 목적은 염증 상태를 치료 또는 예방 또는 완화하기 위한 약학 조성물을 제조하기 위한 발효된 밀 배 추출물(아베마)의 용도이다.Based on the above, an object of the present invention is to provide a fermented wheat pear extract (Abema) for preparing a pharmaceutical composition for treating, preventing or alleviating an inflammatory condition. ).
바람직하게, 아베마는 관절염, 보다 바람직하게는 류마티스성 관절염을 치료 또는 예방 또는 완화시키기에 유용한 약학 조성물을 제조하기 위하여 적용될 수 있다.Preferably, Abema Can be applied to prepare pharmaceutical compositions useful for treating, preventing or alleviating arthritis, more preferably rheumatoid arthritis.
본 발명의 또 하나의 목적은 활성 성분으로서 발효된 밀 배 추출물을 함유하는 약학 조성물을 제조하는 방법으로서, 염증성 질병을 치료 또는 예방 또는 완화시키기에 유용한 약학 조성물에 일반적으로 사용되는 약학적 첨가제와 함께 상기 활성 성분을 첨가하여 제조하는 단계를 포함하는 방법이다. Another object of the present invention is a method of preparing a pharmaceutical composition containing fermented wheat pear extract as an active ingredient, together with pharmaceutical additives generally used in pharmaceutical compositions useful for treating, preventing or alleviating inflammatory diseases. It is a method comprising the step of preparing by adding the active ingredient.
또한, 아베마는 다른 비스테로이드성(NSAID) 종류의 항염증제, 예컨대 디클로페낙(diclophenac), 이부프로펜, 피록시캄, 톨메틴 등과 함께 바람직하게 적용될 수 있다는 것이 밝혀졌다. 병용 투여의 결과로서, NSAID 종류 약물의 투여량을 상당히 감소시킬 수 있고, 이것은 이들 약물의 독성과 관련하여 큰 이점이다. 예컨대, 디클로페낙과의 병용 투여는 이들 두 제제의 양을 50%까지 감소시키면서 동시에 유사한 효과의 향상을 달성할 수 있다.Also, Abema Has been found to be preferably applied in combination with other nonsteroidal (NSAID) types of anti-inflammatory agents such as diclophenac, ibuprofen, pyroxhamm, tolmetin and the like. As a result of the combined administration, the dosage of NSAID class drugs can be significantly reduced, which is a great advantage with regard to the toxicity of these drugs. For example, co-administration with Diclofenac can reduce the amount of these two agents by 50% while at the same time achieving similar enhancements.
상기 사항을 기초로, 본 발명의 또 하나의 목적은 관절염을 치료 또는 예방 또는 완화하기기 위한 의약의 제조를 위한 발효된 밀 배 추출물(아베마)과 또 다른 활성 성분, 특히 항염증제의 용도이다. 본 발명에 따르면, 비스테로이드성 항염증제가 또 다른 항염증제로서 바람직하게 사용된다.Based on the above, another object of the present invention is to provide a fermented wheat pear extract (abbema) for the manufacture of a medicament for treating, preventing or alleviating arthritis. ) And another active ingredient, in particular anti-inflammatory. According to the invention, nonsteroidal anti-inflammatory agents are preferably used as another anti-inflammatory agent.
더욱이, 본 발명은 또한 또 다른 활성 성분, 특히 항염증제 및 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 유효량의 발효된 밀 배 추출물(아베마)를 함유하는 혼합된 약학 조성물에 관한 것이다.Moreover, the present invention also provides an effective amount of fermented wheat pear extract (Abema) with another active ingredient, in particular an anti-inflammatory agent and a pharmaceutically acceptable carrier. To a mixed pharmaceutical composition containing).
본 발명의 바람직한 항염증성 약학 조성물은 유효량의 발효된 밀 배 추출물(아베마) 및 디클로페낙을 함유한다.Preferred anti-inflammatory pharmaceutical compositions of the present invention comprise an effective amount of fermented wheat pear extract (Abema ) And diclofenac.
본 발명에서 사용된 활성 성분은 여러 가지의 경구 및 비경구 투여 형태로 제제화되어 류마티스성 관절염을 치료 및 예방하기 위하여 투여될 수 있다. 일반적으로, 활성 성분은 조성물 중에 약 5% 내지 95%로 존재한다. The active ingredients used in the present invention can be formulated into a variety of oral and parenteral dosage forms and administered to treat and prevent rheumatoid arthritis. Generally, the active ingredient is present in the composition at about 5% to 95%.
약학 조성물을 제조하기 위하여 사용되는 약학적으로 허용가능한 첨가제는 고상 또는 액상일 수 있다. 고체 약학 조성물의 예로는 분말제, 정제, 필제(pill), 캅셀제, 캐쳇(cachet), 마름모형 의약 제형, 좌제 및 분산가능한 과립제를 포함한다. 고체 조성물은 희석제, 향미료, 가용화제, 활택제, 현탁제, 결합제, 방부제, 정제 붕해제 또는 캅셀화 물질과 같은 여러 가지 첨가제를 포함할 수 있다. Pharmaceutically acceptable additives used to prepare the pharmaceutical compositions may be solid or liquid. Examples of solid pharmaceutical compositions include powders, tablets, pills, capsules, cachets, rhombic pharmaceutical formulations, suppositories, and dispersible granules. The solid composition may comprise various additives such as diluents, flavors, solubilizers, lubricants, suspending agents, binders, preservatives, tablet disintegrating agents or capsules.
분말과 관련하여, 첨가제는 미세하게 분산된 활성 성분과 혼합물을 구성하는 미세하게 분말화된 고체 물질이다. In the context of powders, additives are finely powdered solid materials which constitute a mixture with the finely dispersed active ingredient.
정제와 관련하여, 필요한 결합 특성을 갖는 담체는 활성 성분과 적당한 비율로 혼합되고 필요한 형태와 크기로 압축된다. With regard to tablets, the carrier with the necessary binding properties is mixed with the active ingredient in suitable proportions and compacted in the shape and size required.
바람직하게, 분말제 및 정제는 5% 내지 70%의 제제를 함유한다. 적절한 첨가제의 예로는 마그네슘 카보네이트, 마그네슘 스테아레이트, 탈컴(talcum), 설탕, 락토즈, 펙틴, 덱스트린, 시클로덱스트린, 말토덱스트린, 전분, 젤라틴, 트래거캔트(tragacanta), 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈, 저융점의 왁스, 코코아 버터 등을 포함한다. 상기 제조는 첨가제로서 캅셀화 물질과 함께 활성 성분의 제제화를 포함하며, 이에 의하여 다른 담체를 갖거나 갖지 않는 활성 성분이 첨가제에 의하여 둘러싸인 캅셀이 얻어지고, 따라서 첨가제는 활성 성분과 연결된다. 캐쳇 및 마름모형 약물 제형은 유사하게 제조된다. 정제, 분말제, 캅셀제, 필제, 캐쳇 및 마름모형 약물 제형은 경구 투여용으로 적용될 수 있다. Preferably the powders and tablets contain 5% to 70% of the formulation. Examples of suitable additives are magnesium carbonate, magnesium stearate, talcum, sugar, lactose, pectin, dextrin, cyclodextrin, maltodextrin, starch, gelatin, tragacanta, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose Low melting point waxes, cocoa butter and the like. The preparation includes the formulation of the active ingredient with the encapsulating material as an additive, whereby a capsule is obtained in which the active ingredient with or without other carriers is surrounded by the additive, thus connecting the additive with the active ingredient. Caching and rhombus drug formulations are similarly prepared. Tablets, powders, capsules, pills, cachets and rhombic drug formulations may be applied for oral administration.
좌제를 제조하기 위하여 저융점을 갖는 왁스, 예컨대 지방산 글리세리드 또는 코코아 버터의 혼합물을 우선 용융시키고, 활성 성분을 혼합함으로써 거기에 균질하게 분산시킨다. 이어서, 용융된 균질 혼합물을 적당한 크기의 좌제 주형틀에 붓고 냉각시키고 고형화한다. To prepare suppositories, waxes with low melting points such as fatty acid glycerides or cocoa butter are first melted and homogeneously dispersed therein by mixing the active ingredients. The molten homogeneous mixture is then poured into suppository molds of suitable size, cooled and solidified.
액체 약학 제제는 용액, 현탁액, 에멀전, 시럽 및 엘릭시르제, 예컨대 수용성 또는 수용성 프로필렌 글리콜 용액을 포함한다. 비경구 주입을 위하여, 액체 약학 조성물은 수용성 폴리에틸렌 글리콜 용액으로 제제화될 수 있다. Liquid pharmaceutical formulations include solutions, suspensions, emulsions, syrups and elixirs, such as aqueous or water soluble propylene glycol solutions. For parenteral injection, the liquid pharmaceutical composition may be formulated with a water soluble polyethylene glycol solution.
경구 투여에 적합한 용액은 활성 성분을 물에 용해시키고 적절한 착색제, 향미료, 안정화제 및 응집제를 첨가함으로써 제조될 수 있다. Solutions suitable for oral administration can be prepared by dissolving the active ingredient in water and adding the appropriate colorants, flavors, stabilizers, and flocculants.
경구 투여에 적합한 현탁액는 미세하게 분쇄된 활성 성분을 천연 또는 합성 고무, 수지, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및 기타 공지된 현탁제와 같은 점성 물질과 함께 물에 분산시킴으로써 제조될 수 있다. Suspensions suitable for oral administration can be prepared by dispersing the finely divided active ingredient in water together with viscous materials such as natural or synthetic rubbers, resins, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose and other known suspending agents.
고체 약학 조성물은 또한 경구 투여용으로 사용 전에 신속하게 액체 제제로 전환될 것으로 의도된 것들을 포함한다. 이들 액체 약학 제제의 예로는 용액, 현탁액 및 에멀전을 포함한다. 상기 활성 성분 이외에, 이들 약학 제제는 착색제, 향미료, 안정화제, 완충제, 인공 및 천연 감미료, 분산제, 응집제, 가용화제 및 유사한 물질을 함유할 수 있다. Solid pharmaceutical compositions also include those intended to be rapidly converted to liquid formulations prior to use for oral administration. Examples of these liquid pharmaceutical formulations include solutions, suspensions, and emulsions. In addition to the active ingredients, these pharmaceutical preparations may contain colorants, flavors, stabilizers, buffers, artificial and natural sweeteners, dispersants, flocculants, solubilizers and similar materials.
비경구 투여를 위한 멸균 조성물은 바람직하게는 수용성 또는 비수용성 용액, 현탁액 또는 에멀전일 수 있다. 물, 프로필렌 글리콜, 동일한 종류의 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 오일, 에틸 올리에이트와 같은 주입가능한 유기 에스테르가 용매로서 적용될 수 있다. 이들 조성물은 또한 다른 보조제, 특히 활택제, 이소토나이징(isotonising), 에멀전화제(emulgeating agent), 분산제 및 안정화제를 함유할 수 있다. 멸균은 무균 여과, 멸균제의 조성물에의 함입, 방사 또는 열 처리를 비롯한 여러가지 방식으로 수행될 수 있다. 멸균 고체 조성물은 또한 멸균수 또는 임의의 다른 사용직후 주입가능한 매개물에 용해될 수 있도록 제조될 수 있다. Sterile compositions for parenteral administration may preferably be aqueous or non-aqueous solutions, suspensions or emulsions. Water, propylene glycol, polyethylene glycol of the same kind, vegetable oils such as olive oil, injectable organic esters such as ethyl oleate can be applied as solvent. These compositions may also contain other adjuvants, in particular glidants, istonizing, emulgeating agents, dispersants and stabilizers. Sterilization can be performed in a variety of ways, including aseptic filtration, incorporation of the sterilant into the composition, spinning or heat treatment. Sterile solid compositions can also be prepared so that they can be dissolved in sterile water or any other injectable medium immediately following use.
바람직하게, 약학 조성물은 단위 투여량으로 포장될 수 있다. 제제가 단위 투여량으로 나누어진 상기 약물 형태에 있어서, 각각은 특정 양의 활성 성분을 함유한다. 상기 단위 투여 형태는 포장이 개별 양의 제제를 함유하는 포장된 제제, 예컨대 병 또는 앰플에 포장된 정제, 캅셀제 및 분말제일 수 있다. 단위 투여 형태는 또한 캅셀제, 정제, 캐쳇, 마름모형 약물 또는 포장내에 포함된 이들의 특정 수를 포함할 수 있다. Preferably, the pharmaceutical composition may be packaged in unit doses. In the above drug form wherein the agent is divided into unit doses, each contains a specific amount of active ingredient. The unit dosage form can be a packaged preparation, such as tablets, capsules and powders, which are packaged in a package containing an individual amount of the preparation, such as a bottle or ampoule. Unit dosage forms may also include capsules, tablets, cachets, rhombic drugs, or a specific number thereof contained in a package.
활성 성분의 양은 변화할 수 있으며, 활성 성분의 용도 및 잠재력에 따라 단위 투여 제제 내에 1 내지 1000 mg, 바람직하게는 10 내지 100 mg로 조절될 수 있다. 약학 조성물은 또한 필요한 경우 다른 상용가능한 치료제를 함유할 수 있다. The amount of active ingredient can vary and can be adjusted to 1 to 1000 mg, preferably 10 to 100 mg in unit dosage formulations depending on the use and potential of the active ingredient. The pharmaceutical composition may also contain other compatible therapeutic agents if necessary.
본 발명에 따라 적용된 조성물의 유효 투여량 및 관절염을 예방, 억제 또는 방지하기 위한 투여량 비율은 다수의 요소에 의존한다. 적절한 투여량은 의무적으로 전문가에 의하여 결정되어야 한다. 일반적으로, 처리하고자 하는 사람의 나이, 체중 및 기타 개별적 요소에 따라 적절한 투여량을 특정하는 사람은 담당 내과 의사이다. 일간 투여량 수준은 약 0.1 내지 1000 mg/kg체중, 바람직하게는 약 1 내지 500 mg/kg/일, 보다 바람직하게는 약 50 내지 250 mg/kg일로 다양하다. 안전성 이유로, 필요한 경우 전체 일간 투여량이 하루동안 여러 부분으로 나누어 투여될 수 있다. The effective dosage of the composition applied according to the invention and the dosage ratio for preventing, inhibiting or preventing arthritis depend on a number of factors. Appropriate dosages are mandatory and must be determined by a specialist. In general, it is the physician in charge who specifies the appropriate dosage depending on the age, weight and other individual factors of the person to be treated. Daily dosage levels vary from about 0.1 to 1000 mg / kg body weight, preferably from about 1 to 500 mg / kg / day, more preferably from about 50 to 250 mg / kg day. For safety reasons, the entire daily dose may be divided into several portions throughout the day, if necessary.
약학 조성물이 아베마를 제외한 또 다른 활성 성분을 포함하는 경우, 상기 다른 제제는 코르티코스테로이드, 항염증제, 항류마티스제, 면역 억제제, 항대사제 및 면역 조절제로부터 선택될 수 있다. 이들 카테고리에 해당하는 화합물의 리스트는 문헌["Comprehensive Medical Chemistry", Pergamon Press, Oxford, 970-986 (1990)]에서 찾아질 수 있다. 이 그룹은 예컨대 설파살라진 및 아미노살리실레이트(항염증제); 시클로스포린, FK-506 및 라파미신(면역 억제제); 시클로포스파미드 및 메토트렉세이트(항대사제); 덱사메타손, 메틸프레드니솔론, 트리암시놀론, 프레드니솔론(스테로이드); 및 인터페론(면역 조절제)를 포함한다. 아베마가 1종 이상의 제제들과 병용되는 경우, 이들은 함께 포장될 수 있거나 이들은 병용투여될 수 있다. 아베마와 1종 이상의 제제의 병용투여는 실질적으로 동시에 또는 연속적으로 수행될 수 있다. 전문가는 방출되는 제제, 원하는 결과, 환자 및 치료하고자 하는 상태에 따라 투여의 가장 적절한 방법을 결정할 수 있다.Pharmaceutical Composition Abema When other active ingredients are included, the other agents may be selected from corticosteroids, anti-inflammatory agents, antirheumatic agents, immunosuppressants, anti-metabolic agents and immunomodulators. A list of compounds that fall under these categories can be found in Comprehensive Medical Chemistry, Pergamon Press, Oxford, 970-986 (1990). This group includes, for example, sulfasalazine and aminosalicylates (anti-inflammatory); Cyclosporin, FK-506 and rapamicin (immune inhibitor); Cyclophosphamide and methotrexate (antimetabolites); Dexamethasone, methylprednisolone, triamcinolone, prednisolone (steroid); And interferon (immune modulators). Abema When is used in combination with one or more agents, they may be packaged together or they may be co-administered. Abema Combination administration with and one or more agents can be carried out substantially simultaneously or sequentially. The expert can determine the most appropriate method of administration depending on the agent being released, the desired result, the patient and the condition to be treated.
본 발명의 전술한 실시 상태를 통하여, 당업자는 상기 기재가 단지 예시적이고, 다양한 대안, 개조 및 변형이 본 발명의 범위 내에 있으며 이것은 출원인에 의하여 계획된 것이라는 것을 인식할 것이다. 따라서, 본 발명은 상기에서 예시된 특정 실시 상태에 제한되지 않으며, 단지 후술하는 청구범위에 의하여 한정된다. Through the foregoing embodiments of the present invention, those skilled in the art will recognize that the above description is merely exemplary and that various alternatives, modifications and variations are within the scope of the present invention and are intended by the applicant. Accordingly, the invention is not limited to the particular embodiments illustrated above, but only by the claims set forth below.
본 발명은 상표명 아베마(Avemar)로 시판되는 발효된 밀 배 추출물의 신규한 치료적 용도, 보다 구체적으로 염증 상태, 특히 관절염을 예방 또는 치료 또는 완화시키기 위한 항염증제로서 유용한 약학 조성물의 제조용으로서의 아베마의 용도에 관한 것이다.The invention is trade name Avemar A novel therapeutic use of fermented wheat pear extract sold commercially), more specifically Abbe as a preparation for pharmaceutical compositions useful as anti-inflammatory agents for preventing, treating or alleviating inflammatory conditions, especially arthritis It relates to the use of.
Claims (10)
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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