KR20050058419A - 2-시오-치환된 이미다졸 유도체 및 이들의 약학적 용도 - Google Patents

2-시오-치환된 이미다졸 유도체 및 이들의 약학적 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 식 1 의 2-시오-치환된이미다졸 유도체에 관한 것이며,
여기서 라디칼 R1, R2 , R3 와 m 은 상세한 설명에 기술된 것들이다. 본 발명에 따른 화합물은 면역조절성 및/또는 사이토카인 방출억제성을 가지며, 그러므로 교란된 면역계와 관련된 질병을 치료하는데 적절하다.

Description

2-시오-치환된 이미다졸 유도체 및 이들의 약학적 용도{2-THIO-SUBSTITUTED IMIDAZOLE DERIVATIVES AND THEIR USE IN PHARMACEUTICS}
본 발명은 유도체 면역조절 및 사이토카인-방출-억제 작용성을 가지는 2-시오-치환된이미다졸 유도체와 이들 화합물을 포함하는 제약 조성물, 및 이들의 약학적 용도에 관한 것이다.
항염증 활성을 가지는 약리학적으로 활성 이미다졸 화합물은 이미 공지되어 있다. 그래서, 그중에서도 특히, 4.5-디(헤테로)아릴이미다졸 부분을 가지는 화합물은 보다 상세하게 검토되어 왔으며, 이들의 다양한 제약적 활성이 기술되어 왔다. 또한 2- 위치에서 치환된 화합물이 알려져 있다.
미국특허 제 4.585.771 호는 2 위치에서, 피롤일, 인돌릴, 이미다졸릴, 또는 시아졸일 라디칼로 치환되고, 그리고 항염증성과 항알러지성을 가지는 4.5-디페닐이미다졸 유도체를 기술하고 있다. US 특허 4.528.298 및 4.402.960 는2 위치에서 시오, 설피닐 또는 설포닐 그룹을 통해서, 페닐, 피리딜, N-옥시피리딜, 피리미딜, 시아졸일 또는 시에닐 라디칼로 치환되고, 그리고 항 염증성과 항 알러지성을 가지는 4.5-디(헤테로)아릴이미다졸 유도체를 기술하고 있다.
US 특허 4.461,770, 4.528.298 및 4.584.310 (EP 004648 A) 는 2-위치에서 시오, 설피닐, 또는 설포닐기를 통해서, 치환되거나 또는 비치환된 지방족 탄화수소로 치환되고, 그리고 특히 항염증성을 가지는 4-(5-아릴)-5-(4-헤테로아릴)이미다졸 유도체를 기술하고 있다. 면역조절 활성과 사이토카인-방출-억제활성을 가지는 이미다졸 화합물이 WO 02/066458, WO 02/076951 및 DE 10222103에 기술되어 있다. 항 염증성을 가지는 추가적인 이미다졸 화합물들이 WO 96/03387, EP 005545 (US 4.440,776; 4.355.039; 4,269.847), EP 236628 (US 4.686,231), DE 3504678, US 4.190,666, US 4.402.960 및 US 4.585.771에 기술되어 있다. EP 372445 (US 5.318,984; US 5.166,214) 및 US 5.364,875는 항하이퍼콜레스테롤레믹 활성을 가지는 이미다졸 화합물을 기술하고 있다.
WO 00/17192 (DE 19842833) 는 2-위치에서 페닐알킬시오기에 의해서 치환된 4-헤테로아릴-5-페닐이미다졸 유도체에 관한 것이다. 이들 화합물들은 항염증제 및 사이토카인 방출 억제제로서 작용한다. WO 99/03837 및 WO 93/14081 는 다숭의 염증성 사이토카인의 합성을 억제하는 2-치환된 이미다졸들을 기술하고 있다. WO 93/14081에 기술된 화합물은 2- 위치에서 황원자를 통해서 부착된, 인-함유 치환체 또는 아릴 또는 헤테로아릴 치환체를 가진다. WO 91/10662 및 WO 91/13876 는 아실-코엔자임 A:콜레스테롤-O-아실 트랜스퍼라제와 트롬복산 TxA2의 합성을 억제하는 이미다졸 유도체를 기술하고 있다. WO 95/00501 는 사이클로 옥시나제 억제제로 사용될 수 있는 이미다졸 유도체를 기술하고 있다.
J. Med. Chem. 1996, 39, 3927-37 는 5-리폭시게나제 및 사이클로옥시게나제-억제 활성을 가지는 화합물과 사이토카인 억제 활성을 2-(4-메틸설피닐페닐)-4-(4-플로로페닐-5-(피리디-4-일)이미다졸을 기술하고 있다.
추가적인 2-시오-치환된이미다졸 유도체들이 JP 01-040 467, SU 1415725, Acta Chim. 1969, 61, 69 - 77, J. prakt. Chem. 1972, 314, 785 792 및DE10114775, Indian J. Chem., Sect. B, 1983, 22B(3), 268-269, Bioorganic & Medicinal Chem. Lett., Vol 5, No. 2, 177-180, 1995, Phosphorus Sulfur 1988, 35(1-2), 83-88, Arch. Biochem. Biophys. Vol. 297, 258-264, 1992, J. Med. Chem. 1995, 38, 1067-1083, Helv. Chim. Acta 82, 1999, 290-296, Helv. Chim. Acta 81, 1998, 1585-1595에 기술되어 있다.
많은 화합물들이 공지되었다는 사실에도 불구하고, 사이토카인 방출을 억제할 수 있는 항 염증성을 가지는 화합물에 대한 수용가 여전히 계속되고 있다.
본 발명의 목적은 그러한 화합물을 제공하는 것이다.
놀랍게도, 어떤 2-치환된 이미다졸 유도체가 높은 면역 조절성 및/또는 사이토카인 방출 억제 활성을 가진다는 사실이 발견되었다.
따라서, 본 발명은 식 I 의 2-시오-치환된이미다졸 유도체를 제공하며,
여기서,
R1 은 C1-C6-알킬, C3-C7-사이클로알킬 또는 아릴로서 비치환되거나 또는 할로겐 원자, C1-C6-알킬 또는 할로-C1-C6-알킬로 치환되며;
R2 은
a) 아릴-C1-C4-알킬, 여기서 아릴 라디칼은 C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 할로겐, C1-C6-알킬설파닐, C1-C6-알킬설피닐, C1-C6-알킬설포닐 및 하이드록실로 구성된 그룹에서 서로 독립적으로 선택되는 하나, 둘 또는 세 치환체 를 가질 수 있으며, 그리고
b) 비치환되거나 또는 CN or 할로겐으로 치환된 C1-C6-알킬;
c)
d)
로 구성된 그룹에서 선택되며;
R3는
a) NR4R10;
b) NR7COR10;
c) NR7COOR10;
d) NR7CONR7R10;
e) NR7CONR7COR10;
f) OR10;
g) S(O)mR10;
h) 할로겐;
i) OH;
j) N3
k) NH2
l) SH;
로 이루어진 그룹에서 선택되며,여기서 만일 R2 가 페닐-C1-C4-알킬이며, 그리고 페닐 라디칼이 C1-C6-알킬설파닐, C1-C6-알킬설피닐 또는 C1-C6-알킬설포닐 치환체를 가진다며, R3 는 OH, 할로겐, C1-C6-알킬시오 또는 C1-C6-알콕시가 아니며;
R4 는 H 또는 생리적으로 쪼갤수 있는 그룹이며;
R5 과 R6 는 동일하거나 또는 상이할 수 있는 H, 할로겐, OH, C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬설파닐, NH2, C1-C6-알킬아미노 또는 디-C1-C6-알킬아미노이며;
R7 은 R4, C1-C6-알킬 또는 벤질이며;
R10 는 하기 의미하는 것 중 하나를 가지며:
a) A - B
b)
c)
d)
e)
f) 2 또는 3 페닐기로 치환된 C1-C6-알킬 ;
g) 트리플로로메틸 (특히, 만일 R3 가 라디칼 b) 에서 f)중의 하나라면)
A 는 직쇄 또는 가지쇄C1-C6-알킬렌, C2-C6-알케닐렐 또는 C3-알키닐렌이며;
B 는 하기로 구성되 그룹에서 선택되며;
a) H
b)
c)
d)
e)
f) OC1-C6-알킬;
g) NR11R12;
h) OH;
i) 할로겐;
j) C1-C6-알킬설파닐
R11 및 R12 는 동일하거나 상이한 H, C1-C6-알킬 또는 페닐이며;
Hy 는 3-에서 10-개의 비-할로겐 모노-, 바이- 또는 트리사이클 카보사이클로서, 벤젠고리와 융합되지 않았으며;
Ar 은 5- 또는 6-개의 방향족 헤테로사이클로서, 벤젠고리와 융합되거나 되지 않을 수 있는 O, N, S 로 이루어진 그룹에서 선택된 서로 독립적인 1, 2, 또는 3 헤테로원자를 가지며,
Het 는 바이사이클적으로 또는 트리사이클적으로 브리지되거나 또는 되지 않을 수 있으며, 벤젠고리와 융합되거나 되지 않을 수 있는 O, N, S 로 이루어진 그룹에서 선택된 서로 독립적인 1, 2, 또는 3 헤테로원자를 가지는 5- 또는 6-개의 방향족 헤테로사이클이며,
m 은 0, 1 또는 2;
n 은 1, 2, 3, 4 또는5이며;
및 이들의 호변이성체, 광학 이성체, 및 생리적으로 수용가능한 염이다.
본 발명에 따른 화합물들이 비대칭의 센터를 가진다면, 본 발명의 범위는 라세메이트와 광학 이성체(엔안티오머들, 디아스테레오머) 둘 다를 포함한다. 발명에 따른 화합물에서, 하기 호변이성체적인 평형이 존재할 수 있다.
본 발명은 두 호변이성체 형을 포괄한다.
본 발명은 또한 식 I 의 화합물의 생리적으로 수용가능한 염을 포함한다. 본 경우에 있어서, 특별한 산 첨가 염이 있다. 산 첨가 염에 대해서, 사용되는 것은 무기산, 일예로 하이드로클로라이드 산, 황산, 인산, 또는 유기산, 일예로 타타르산, 시트르산, 말레산, 푸말산, 말릭산, 만델릭산, 아스코빅산, 글루코닉산, 및 등등이다.
용어 "알킬" (또한 다른 기, 일예로 페닐알킬, 알킬 설포닐, 알콕시 등과의 조합)은 1 에서 6 또는 1 에서 4 탄소 원자를 가지는 직쇄 또는 가지쇄 알킬을 포함하며, 일예로 메틸, 에틸, n- 및 이소프로필, n-, 이소-, 및 t-부틸, sec-부틸, n-펜틸, 이소아밀, 네오펜틸 및 n-헥실이다. 이들은 C1 C6-알킬렌에 상응하게 적용된다.
용어 "카르보사이클"은 포화 또는 비포화된 비-방향족 모노사이클, 바이사이클, 및 트리사이클 탄화수소를 포함한다. 탄화수소는 하나 또는 두개의 벤젠고리와 융화될 수 있다. 모노사이클 하이드로 카본은 C3-C6-사이클로알킬, 일예로 사이클로 프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실이다. 바이- 및 트리-사이클릭 하이드로카본 및 벤조-융화된 카보사이클은 인단닐, 데카린닐, 테트랄니닐, 풀루오레닐, 디하이드로안트라세닐, 디벤조수베레닐, 노르보닐, 및 아다만틸이다. 치환된 카르보 사이클의 예는 메틸사이클로프로필, 또는 메틸사이클로헥실이다. 비치환된 라디칼이 더 바람직하다.
용어 "아릴"은 아로마틱 고리계를 포함하며, 일예로 페닐 또는 나프틸이다.
용어 "할로겐"은 플로린, 클로린, 브로민, 또는 요오드 원자, 특히 플로린 또는 클로린 원자를 나타낸다.
용어 "할로-C1-C6-알킬"은 1 에서 6 및 특히 1 에서 4 원자를 가지는 모노- 또는 폴리할로겐화된 직쇄 및 가지쇄 알킬기를 포함한다. 바람직하게는, 1,2,3,4, 또는 5 할로겐 원자가 존재한다. 바람직한 할로겐 원자는 F 와 Cl 이다. 할로-C1-C6-알킬의 예로는 -CH2Cl, -CH2CH2Cl, -CH2CCl3, -CF3, -CHF2, -CH2F, CH2CF3 및 -CF2CF3이다. CF3 가 바람직하다.
생리적으로 쪼개질수 있는 기는 생리적 조건하에서 분자의 잔류물로부터 효소적으로 또는 화학적으로 쪼개질 수 있는 그룹이다. -COR14, -CO2R14, -CONH2, -CONHR14, -CHR16-OR14, -CHR16-O-COR14, COC(R16)2-OH, -COR15, SO2R15 and -SO2R14, 이며, 여기서 R14 는 C1-C6-알킬 또는 CF3 이며, R15 는 페닐 또는 톨릴(특히 p-톨릴) 이며, 그리고 R16 는 H 또는 C1-C6-알킬이다.
방향족 5- 또는 6-개 헤테로사이클은 특히 비치환된 (R5, R6 = H) 또는 치환된 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2- 또는 3-티에닐, 2- 또는 3-푸릴, 티아졸닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이소시아졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 트리아졸릴, 또는 피리미디닐이다. 바람직한 치환체는 할로겐, 특히 Cl 및 C1-C6-알킬로 이뤄진 그룹에서 선택된 서로 독립적인 하나 또는 두 그룹이다. 치환체는 방향족 라디칼의 탄소원자 또는 질소원자에 부착된다. 비치환된 라디칼이 바람직하다. 치환된 라디칼의 예는 클로로시에닐, 특히 5-클로로시엔-2-닐, 클로로퓨릴, 특히 5-클로로퓨-2-닐이다. 융화된 라디칼의 예는 벤조큐라닐, 벤조시아졸릴 및 벤조시오펜이다.
비-방향족 5-, 또는 6-멤버 헤테로사이클은 포화되거나 또는 불포화될 수 있다. 비치환된 또는 치환된 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로피라닐, 피롤리디닐, N-메틸피롤리디닐, N-에틸피롤리디닐, 피러라지닐, 또는 몰포리닐이며, 여기서 헤테로사이클은 질소 헤테로 원자 또는 고리탄소원자를 통해서 부착되거나 또는 치환될 수 있다. 바람직한 치환체는 할로겐, 특히 Cl 및 C1-C6-알킬로 이루어진 그룹에서 서로 독립적으로 선택된 하나 또는 두개의 라디칼이다. 비치환된 라디칼이 바람직하다.
는 치환된 또는 비치환된 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로헵틸 및 특히 사이클로펜틸 및 사이클로헥실이다. R5 및 R6 는 바람직하게 서로 독립적인 H, 할로겐 또는 C1-C6-알킬이다. 치환된 사이클로알킬기의 예는 메틸사이클로프로필 또는 메틸사이클로헥실이다. 비치환된 라디칼이 바람직하다.
페닐-C1-C4-알킬은 특히 벤질, 1-페닐에틸 또는 2-페닐에틸이다.
R1 은 바람직하게 페닐 라디칼이며, 특히 할로겐-, CF3- 또는 C1-C6-알킬-치환된 페닐 라디칼, 플로린-치환된 페닐 라디칼 이며, 특히 바람직하다. 치환체는 바람직하게는 3- 그리고 특히 바람직하게는 4-위치이다. 치환된 페닐라디칼의 예는 4-플로로페닐, 2.4-디플로로페닐, 3-트리플로로메틸, 3-톨닐 또는 3-클로로페닐이다.
R2 은 바람직하게 벤질, C3-C6-사이클로알킬, C4-C7-메틸사이클로알킬 또는 C1-C6-알킬 라디칼이며, 여기서 벤질 라디칼의 페닐 그룹은 상기와 같이 치환될 수 있다. 벤질 라디칼의 페닐기의 바람직한 치환체는 C1-C6-알킬설파닐, C1-C6-알킬설피닐 및 C1-C6-알킬설포닐이다. R2 의 예는 CH3, CH3CH2, (CH3)2CH, CH2CN, CH2CF3, CF3 및 사이클로프로필이다.
R3 은 하기 식의 라디칼이 바람직하며,
여기서 R4, R5 및 R6 및 또한 A 는 상기 정의된 것과 같다. R5 및 R6 는 바람직하게는 H, 메틸, 메톡시 또는 클로린이다. 만일 이 그룹의 페닐 고리가 치환되면, 라디칼 R5 및 R6 는 바람직하게는 3- 및/또는 4-위치에 위치한다.
또한 , R3 는 바람직하게
a) NR4R10, 여기서 R10 는 사이클로프로필, 사이클로프로필메틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸이며;
b) NR4R10, 여기서 R10 은 C1-C6-알킬, 특히 메틸, 에틸 또는 이소프로필, 이며, 또는3,3-디페닐프로필 또는 1,3-디페닐프로피-2-일이며;
c) NR4R10, 여기서 R10 는 A B 이며, B 는 OH, C1-C6-알콕시, NR11R12 또는 페닐이며;
d) NR7COR10, 여기서R10 은 A B 및 B 는 페닐이며;
e) NR7COOR10, 여기서 R10 는 C1-C6-알킬이다.
A 는 바람직하게는 C1-C2-알킬렌이며, 그리고 특히 에틸리덴이다.
m 은 바람직하게는 0이다.
특히 바람직한 실시예는 식 I 의 화합물이며, 여기서 R1 은 4-플로로페닐, R2 은 C1-C6-알킬 또는 벤질이며, 여기서 벤질라디칼의 페닐기는 상기와 같이 치환될 수 있다. R3 는 하기 식의 라디칼이며
여기서 R4, R5, R6 와 A 는 상기 정의된 바와 같으며, 그리고 m 은 0이다.
다른 바람직한 실시예는 식 1 의 화합물이며, 여기서 R2 는 C1-C6-알킬, 특히 메틸이며, 그리고 R1 은 할로페닐 또는 할로-C1-C6-알킬페닐, 특히 4-플로로페닐, 2.4-디플로로페닐, 4-트리플로로메틸페닐 또는 3-트리플로로메틸페닐이다. 다음 R3 는 바람직하게 하기와 같이 정의된다.
a) 할로겐, 특히 F 또는 Cl;
b) OH 또는 O C1-C6-알킬, 특히 메톡시 및 이소프로폭시,
c) 페닐아미노;
d) 페닐- 또는 나프틸-C1-C4-알킬아미노 1 또는 2 할로겐이며, 특히 F 또는 Cl, C1-C6-알콕시 또는 C1-C6-알킬이 치환될 수 있다. 아미노기는 추가적으로 C1-C6-알킬에 의해서 추가적으로 치환될 수 있다. 그러한 라디칼들의 예는 아미노, 4-메톡시벤질아미노, 4-메틸벤질아미노, 4-클로로벤질아미노, 3,4-디클로로벤질아미노, 2-페닐에틸아미노, 1-페닐에틸아미노, 1-나프티-1-일-아미노 1-나프티-2-일아미노; 1-페닐프로피-3-일아미노, 3-페닐프로필아미노, 1-(4-이소부틸페닐)에틸아미노이며;
e)
여기서 A 는 C1-C2-알킬렌이며, R5 및R6 은 H 그리고
은 시에닐, 퓨릴, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 시아졸닐, 옥사졸닐, 벤조시오페닐 또는 벤조퓨라닐이며, 여기서 헤테로사이클라디칼은 할로겐, 특히 F 또는 Cl, 또는 C1-C6-알킬로 치환될 수 있다.
f)
여기서 A, R5, R6 및
는 e) 이하에서 정의된 것과 같다.
g) 2 또는 3 페닐기, 예를 들어 3,3-디페닐프로필아미노, 1,3-디페닐프로피-2-일아미노에 의해서 치환된 NH-C1-C6-알킬;
h)
여기서 A 는 C1-C2-알킬렌, R5 및 R6 이H이며, 그리고
는 테트라하이드로퓨란닐, 테트라하이드로퓨란닐, 피롤리딘, N-메틸- 또는 N-에틸피롤리딘이며;
i)
여기서 R5, R6 및
는 h)이하에서 정의된 것과 같다;
j) -NH-COOR10, 여기서 R10 는 C3-C6-사이클로알킬이며;
k) -NH-CO-NHR10, 여기서 R10 는 C3-C6-사이클로알킬이며;
l) -NH-COR10, 여기서 R10 는 C3-C6-사이클로알킬-C1-C4-알킬, 예를 들어 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실메틸이며;
m) NH-CONH CO 페닐;
n) -A-C3-C6-사이클로알킬, 여기서 A 는 C1-C2-알킬렌, 예를 들어 사이클로펜틸메틸아미노, 사이클로헥실메틸아미노이다.
본 발명에 따른 화합물은 처음에 언급된 종래기술에 기술된 공정에 따른 상응하는 방법에서 제조될 수 있으며, 특히 WO00/17192이다. 하디 2 단계 공정에 따른 제조가 특히 용이한 것으로 발견되었다. 1 단계에서, 식 II의 치환된 이미다졸-2-시온은 초기에 제조되었다. 2 단계에서, 이것은 다음에 식 I 의 2-시오-치환된 이미다졸 유도체가 소정의 치환체 R2 의 도입으로 얻어지도록 반응된다.
1) 이미다졸-2-시온의 제조
이미다졸-2-시온, 여기서 R3 = H, 할로겐 (Br, Cl, F), O-알킬 또는 S-알킬은 공정 A 또는 B에 따라서 제조된다. 실시예의 방법에 의해서, 공정A 가 화합물에 대해서 예시되고, 여기서 R1 은 4-플로로페닐이며, R3 는 H이며, 공정 B 는 화합물에 대해서 예시되고, 여기서 R1 은 4-플로로페닐이며, R3 는 Cl, (25a), F (25b) 또는 O-알킬 (25c, 25d) (괄호안의 수는 실시예의 번호를 의미한다)이다. R3 = NR4R10 인 2-시오-치환된이미다졸 유도체는 R3 = NR4R10 인 상응하는 이미다졸-2-시온으로부터 제조된 것이 아니라, 공정 C 의 다른 공정에 따라서 제조된다. R3 = O-알킬 또는 S-알킬 2-시오-치환된이미다졸는 공정 B 와 공정 C 둘다에 따라서 제조될 수 있다.
Process A
치환된 이미다졸-2-시온, 여기서 R3 = H, 은 개요 1 의 반응 경로에 따라서 제조되며, 출발물질로서 에틸 이소니코티네이트와 4-플로로페닐아세토니트릴을 이용한다.
출발물질은 알코올, 일예로 에탄올내 금속 쏘듐의 도움으로 축합에 의해서 2-시아노-2-(4-플로로페닐)-1-(4-피리딜)에탄온으로 전환되었다(IIIa). 시아노기는 다음 가수분해, 예를 들어 브롬수소산으로 제거되며, 그리고 디카르복실화되어, 2-(4-플로로페닐)-1-(4-피리딜)에탄온(IVa)을 제공한다. 다음 단계에서, IVa 는 메탄올과 같은 알코올 용매에서 암모늄 클로라이드/쏘듐아세테이트로 처리하여 옥심(Va)으로 전환된다. 피리딘에서 p-톨루렌 설포닐 클로라이드와 반응에 의해서, 후자가 토실레이트(Vla)로 전환된다. 토실레이트로부터, 시온 화합물(lla)가 쏘듐 에톡사이드로의 처리와 포타슘 시오시아네이트로 형성된 아지렌 중간체의 반응으로 얻어진다.
Scheme 1:
본 발명의 공정 A에 따른 시온의 합성
Process B:
피리딘 라디칼이 할로겐, O-알킬 또는 S-알킬 치환체인 발명에 따른 화합물의 제조는 상응하는 2-할로피리디닐-치환된 이미다졸시온을 통해서 개요 2 에 따라서 수행된다(공정 B). 이들 이미다졸 시온의 제조는 2-플로로치환된 피리딘 화합물 (R3 = 2-F) 을 통해서 예시되며, 여기서 예로서 R1 = p-플로로페닐이다. 위치 4 에서, 알킬 및 사이클로알킬 라디칼(R1 = C1-C4-알킬, C3-C7-사이클로알킬) 을 운반하는 이미다졸시온이 적절하게 치환된 2-플로로--피콜린 케톤으로 출발하는 비슷한 방법으로 얻어진다.
Scheme 2:
y-피콜린(R3 = H) 및 할로겐- (R3 = F, Cl, Br, I), 메톡시- (R3 = OCH3) 및 메틸시오- (24, R3 = SCH3) 치환된 y-피콜린들이 y-메틸기에서 습기 배제와 함께, 이 목적에 적절한 용매, 일예로 하이드로카본, 에테르, 및 이들의 혼합물(예를 들어 헥산, 테트라하이드로퓨란, 에틸렌글리콜, 디메틸 에테르)에서, 리튬 디이소프로필아미드(LDA)를 이용하여 리시에이트(lithiate)되고, 그리고 적절한 카르복실산 유도체 (R1-COOR, R1-CONR2, R1-CN)로 응축된다. 여기서 N,O-디메틸하이드록시아민 (R1-CONCH3(OCH3), 20)의 아미드가 특히 적절한 것으로 발견되었다. 나이트리트와 베이스를 이용하여, 예를 들어 아밀나이크리트/쏘듐 메톡사이드를 이용하거나, 또는 알카리 금속 나이트리트 및 산을 이용하여, 형성된 y-피콜릴 케톤 (IVb)이 y-피콜릴 위치에서, 니트로소화되었다. 빙초산에 용해된 y-피콜릴 케톤과 쏘듐나이트레이트 수용액의 반응이 매우 좋은 것으로 발견되었다. 이 반응 중, 니트로소케톤이 완전히 토토메릭 옥심 케톤 (VIIb)으로 전환되었다.
옥심 케톤은 수소와 미네랄 산, 예를 들어 HCl 의 존재하에서 알코올 용액에서 카본-상-팔라듐을 이용하여 환원되어, 아민 케톤 (VIIIb) (23b)의 암모늄 염을 제공하였다.
선택적으로, 다른 옥심 케톤들이 미네란 산, 예를 들어 황산의 존재하에서 알코올 용액에서 아연 가루를 이용하여 환원시켜, 상응하는 암모늄 케톤(23f)을 제공할 수 있다.
이들 암모늄 케톤 화합물은 알카리 금속 시오시아네이트, 예를 들어 드라이 디메틸포름알데히드( DMF)내 포타슘 시오시아네이트의 작용 후 환류하에서 가열 후, 식 Iib 의 이미다졸시온을 노란색 고체(24b)로 제공하며, R3 = F, Cl, Br, O-알킬 또는 S-알킬이다.
피리딘 라디칼이 에테르(R3 = OR10), 시오에테르(R3 = SR10) 또는 아미노 치환체 (R3 = NR4R10) 를 가지는 본 발명에 따른 화합물의 제조는 개요 4 또는 5 에 따라서, 상응하는 2-할로피리딘-치환된 이미다졸시온(공정 C, 하기 참조)을 통해서 수행된다. .
2) 2-시오이미다졸 화합물의 제조
2 위치에서 황원자의 치환에 의해서 공정 A 또는 B 를 따라서 얻어지는 식 II 의 이미다졸시온 화합물이 본 발명에 따른 식 I 의 화합물로 전환된다. 개요 3 에서 일부 화합물에 대한 예시적 방법에서 보여진 것처럼, 치환체는 친핵 치환 반응을 이용하여 공지된 방법으로 수행된다. 여기서, 화합물 IIa 또는 Ib 는 비활성 극성 용매, 일예로 알코올에서 R2X 와 반응된다. X 는 용이하게 치환가능한 그룹, 일예로 Hal, 특히 Cl, Br, I, 메틸설포닐, 토실, 등등이다. 적절한 공정은 평균적 기술자들에게 공지되고, 예를 들어, WO 00/17192, EP 0372445 및US 4.440,776에 기술되어 있다. 화합물R2-X 는 공지되고, 또는 예를 들어, WO00/17192에 공지된 공정에 의해서 제조될 수 있다.
Scheme 3:
3. 알킬 할라이드 및 아릴알킬 할라이드 또는 알코올 설포네이트에 의한 황의 치환
3.1.
3.2.
Process C:
R3 가 아미노 치환체 (R3 = NR4R10)인 본 발명에 따른 화합물은 2-시오이미다졸로부터 4(5)-(2-할로피리딘-4-일) 치환을ㅇ 이요하여 제조된다. 공정 (공정C) 은 개요 4 에 나타나있으며, 실시예(25f)로서 R1 = p-플로로페닐인 2-벤질아미노 (R3 = NH-CH2Ph)를 이용한다.
출발 물질(Ib)은 상기 기술된 방법에 의해서 제조될 수 있다.
Scheme 4:
4.1. 4-(2-아미노피리딘-4-일)-치환된2-시오이미다졸
4.2. 4-(2-아릴옥시피리딘4-일)-치환된 2-시오이미다졸
4.3. 4-(2-아릴시오피리딘-4-일)-치환된 2-시오이미다졸
4.4. 4-(2-아릴설포피리딘4-일)-치환된 2-시오이미다졸s
반응은 아민에서 용이하게 수행되며, 이것은 바람직하게 화합물(lb)의 등가몰당 5 에서 20 등가몰의 양으로 사용되는 것이 바람직하다. 반응 온도는 일반적으로 100 에서 200 C이다. 바람직하다면, 불활성 용매, 일예로 디옥산, 디메틸포름아마이드, 디에텔아세트아미드, 테트라에틸우레아, 메틸피롤리돈, 등과 적절한 첨가제, 일예로 알카리 금속 카보네이트 또는 단가 구리 할라이드를 이용하는 것이 가능하다(방출된 등가의 산을 중화시키거나 또는 할로겐의 제거를 촉매화하거나).
R3 가 알콕시 치환체 또는 알킬시오 치환체 (R3 = O-C1-C6-알킬, S-C1-C6-알킬)인 발명에 따른 화합물이 공정 B (치환된 피콜린으로 적절하게 시작) 뿐만 아니라, 4(5)-(2-할로피리딘-4-일)-치환된 2-시오이미다졸로 시작하는 공정 C로 제조될 수 있다.
Process D:
R3 가 알콕시 치환체 (R3 = O-C1-C6-알킬)인 발명에 따른 화합물은 공정 B 또는 C뿐만아니라, 4(5)-(2-할로피리딘-4-일)-치환된 2-시오이미다졸로 시작하는 공정 D 에 의해서도 제조될 수 있다. 공정은 개요 5 에서 도시되고 있으며, 2-이소프로필옥시피리딘 화합물(R3 = OCH(CH3)2)을 이용하며, 여기서 R1 = p-플로로페닐이 실시예이다.
출발 물질 (Ib)은 상기 기술된 공정에 의해서 제조될 수 있다.
Scheme 5:
4-(2-알콕시피리딘4-일)-치환된 2-시오이미다졸
반응은 편의적으로 알코올에서 수행될 수 있으며, 이것은 화합물(Ib)의 등가몰당 5 에서 20 등가몰의 양으로 사용되는 것이 바람직하며, 저가알코올의 경우에는 강산, 일예로 염산, 또는 트리플로로아세트산, 메탄설폰산 등의 존재하에서는 백 등가몰까지이다. 반응 온도는 일반적으로 저가 알코올의 끓는 점이내에서, 고가 알코올의 경우에는 100 에서 200 C 의 범위이다. 예를 들어 알코올을 기상 염산을 포화시키거나, 또는 반응중 재-포화시키는 것이 바람직하다는 것이 발견되었다.
선택적으로, 피리딜 치환체의 2-위치에서 알콕시에 대한 플로린의 치환은 합성의 초기 단계에서 수행될 수 있으며, 예를 들어 옥심케톤 또는 아민케톤단계에서 이다. 이 경우, 반응은 중간체 Ib(22c)에 대해서 기술된 것들에 필적하는 조건하에서 진행된다.
Processes E, F and G:
R3 가 아미노 치환체(R3 = NR7COR10)인 발명에 따른 화합물은 먼저 4(5)-(2-할로피리딘-4-일)-치환된 2-시오이미다졸로부터 제조된다. 공정(공정 E)는 개요 6.1에서 예시되며, 2-벤조일아미도 (R3 = NH-COPh), 여기서 일예로R1 = p-플로로페닐을 이용한다. 2차적으로, 아민-치환된 (R3 = NR7H, NHR10) 2-시오이미다졸로의 가수분해와 이들의 재-아실화 또는 아미드, 우레아 및 우레탄으로의 유도화 후, 추가적인 아미도 치환체가 얻어질 수 있다(공정 F). 이것은 개요 6.2 에서 예시된다. 세번째로, 2-아미노피리딘 전구체 화합물이4(5)-(2-할로피리딘-4-일) 화합물이, 4(5)-(2-아지도피리딘-4-일) 화합물 (공정G)을 통해서 얻어질 수 있다. 이 변이체에서, 할로겐은 알카리 금속 아지드에 의해서 친핵적으로 치환되고, 아지드기는 다음 아미노기로의 환원법에 의해서 전환된다. 6.3 참조.
Process H:
흥미로운 변이체가 또한 알데히드 및 케톤 전구체로부터 알킬레이트 아민으로의 접근을 가능하게 한다. 아지드 기의 아미노기로의 전환이 수소화 조건하에서 수소화 촉매를 이용하여 이들 알데히드 및 케톤의 존재하에서 수행된다면, R3 = NHCH2-B 또는 NHCH(알킬)-B 인 알킬레이티드 아민이 얻어진다(공정 H, 개요 6.4). 동일한 결과가 아지드가 포스핀으로 쪼개져서 포스피이미드를 제공할 때 얻어지며, 알데히드(또는 케톤)와 aza-Wittig 반응 후 얻어지는 이들 이미드가 환원되어, 복합 하이드라이드를 이용하여 아민으로 환원된다(공정H, 공정 6.5).
출발 물질 (Ib) 는 상기의 공정에 의해서 제조될 수 있다.
Scheme 6:
6.1: 4-(2-아미노피리딘4-일)-치환된 2-시오이미다졸s
반응은 편의적으로 아미드에서 수행되며, 이것은 바람직하게는 화합물(Ib)의 등가 몰당 5 에서 20 등가몰의 양으로 이용되는 것이 바람직하다. 반응 온도는 일반적으로 100 에서 200 C 이다. 바람직하다면, 비활성 용매, 일예로 다이옥산, 디메틸포름아미드, 디에틸아세트아미드, 테트라에틸우레아, 메틸리롤리돈 등과 적절한 첨가제, 일예로 알카리 금속 카보네이트 또는 등가 구리 할라이드를 이용하는 것이 가능하다 (방출된 등가산을 중화시키거나 또는 할로겐의 제거를 촉매화하기 위해서).
2-아미노피리딘 화합물은 가수분해(6.2) 또는 그밖에 2-플로로 화합물의 아지드 치환과 2-아지도피리딘의 이어지는 환원, 일예로 알코올 용매에서 탄소-상-팔라듐에서 수소화에 의해서(6.3) 얻어질 수 있다.
6.2
6.3
6.4
6.5
추가적인 유도체화에 의해 얻어지는 아민의 전환(Ik, Id)이 가능하다(공정 F). 이용되는 것은 추가적인 아미드를 제공하기 위한 산 무수물과 산 클로라이드 둘다와 아민 Id 및 lk 의 반응이며, 우레탄을 제공하기 위한 클로로포름 에스테르와 반응, 우레아를 제공하기 위해서 이소시아테이트와 아실우레아를 제공하기 위해서 아실 이소시아네이트와의 반응이다. 유도체의 이들 형성은 개요 7 에 예시되어 있다.
Scheme 7
아민 (Ik, Id)의 아미드, 우레탄, 및 우레아로의 전환
In vitro and in vivo에서, 발명에 따른 화합물은 면역 조절 및 사이토카인 억제 활성을 보여준다. 사이토카인은 수많은 염증 증상에서 중용한 역할을 하는 TNF- 및 IL- 같은 단백질이다. 발명에 따른 화합물은 이들의 사이토카인 방출 억제 활성을 통해서 면역계 교란에 관련된 질병을 치료하는데 적절하다. 예를 들어, 이들은 자동면역 질병, 암, 류마티스 관절염, 통풍, 폐혈성 쇼크, 골다공증, 신경병증성 통증, HIV 의 확산, HIV 치매, 바이러스성 심금염, 인슐린-의존성 당뇨병, 치주 질병, 재발협착증, 탈모증, HIV 감염 또는 AIDS와 관련된 T세포 결핍, 건선, 급성 췌장염, 동종 이식의 거부 반응, 알레르기 폐렴, 동맥경화증, 악액질, 알츠하이머 병, 발작, 강음, 대장염 궤양성, 몰보스 크론(Morbus Crohn), 염증성 창자 질병(IBD), 국소빈혈, 층혈성 심장파열, 폐섬유증, 간염, 글리오블라스토마, 길리안-바레 증후군(Guillain-Barre syndrome), 전신 홍반성 낭창, 성인 호흡기 장애 증후군(ARDS) 및 호흡기 장애 증후군이다.
본 발명에 따른 화합물은 개개의 치료적으로 활성인 화합물로 또는 다른 치료적으로 활성인 화합물과의 혼합물로 투여될 수 있다. 화합물은 일반적으로 그 자체로 투여될 수 있지만, 그리나 제약적 조성물의 형태로 조제되고 투여될 수 있다. 즉, 활성 화합물과 적절한 제약적 캐리어 또는 희석제의 형태이다. 화합물 또는 조성물은 경구적으로, 또는 비경구적으로 투여될 수 있으며, 바람직하게는 경구 복용형으로 투여된다.
제약적 조성물 또는 캐리어 또는 희석제는 소정의 투여 형에 의존한다. 경구형 조성물은, 예를 들어 정제 또는 캡슐로 존재할 수 있으며, 통상의 부형제, 일예로 바인더(일예로, 시럽, 아라빅 검, 젤라틴, 솔비톨, 트라가칸트 또는 폴리비닐 피롤리돈), 충진제(예를 들어락토즈, 슈가, 콘스타치, 칼슘 포스페이트, 솔비톨 또는 글리세롤), 글리던트 (예를 들어 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 폴리에틸렌 글리콜, 또는 실리카), 붕괴제 (예를 들어 스타치) 또는 습윤제 (예를 들어 쏘듐 라우릴 설페이트)를 포함할 수 있다 . 액체 경구 조제는 수용액 또는 유성상 서스펜션, 용액, 에멀젼, 시럽, 엑사이러 또는 스프레이등을 가정할 수 있다. 이들은 또한 물 또는 다른 적절한 캐리어를 이용하는 재구성된 건성 파우더로서 존재할 수 있다. 그러한 액체 조제는 통상의 첨가물을 포함할 수 있으며, 예를 들어 부형화제, 향기, 희석제, 또는 유화제이다. 비경구적 투여를 위해서, 용액 또는 서스펜션을 통상의 제약적 캐리어와 함께 사용하는 것이 가능하다.
발명에 따른 화합물 또는 조성물은 하루당 체중당 0.5mg 에서 100mg의 약량으로 포유류(사람 또는 동물)에 투여될 수 있다. 이들은 한번의 개별 복용으로 또는 복수의 복용으로 투여될 수 있다. 사이토 카인 방출 억제제로서 화합물의 활성 스펙트럼은 하기 시험법을 이용하여 검사되었으며, C.Donat and S.Laufer in Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem. 333, Suppl. 1, 1-40. 2000에 기술되어 있다.
인간 전 혈핵으로 In vitro 시험
시험 물질이 인간 포타슘-EDTA 전 혈액 (각각 400l)의 시료에 투여되고, 그리고 시료들은 CO2 인큐베이터 (5% CO2; 95% 습도-포화된 공기) 에서 37C로 15min간 전배양되었다. 다음 시료들은 1g/ml 의 LPS (E.coli 026:B6)로 37C에서 CO2 인큐베이터내에서 (5% CO2; 95% 습기-포화 공기) 4hours동안 자극되었다. 반응은 시료를 얼음에 위치시키고, DPBS 버퍼를 투입하고, 그리고 나서 1000 g 을 15min동안 원심분리하여 정지되었다. 혈장 상청액 서스펜션 내 IL1 및 TNF 의 양은 ELISA로 측정되었다.
PBMCs 로 In vitro 시험
1) 1:3 희석된, 인간 포타슘-EDTA전 혈액으로부터 단핵 세포 (PBMCs)들이 밀도 구배 원심분리를 통해서 분리되었다(Histopaque-1.077). 세포들은 DPBS 버퍼로 2 회 세척되고, 마크로파지SFM 배지에서 재분산되고, 그리고 1106 cells/ml의 셀 수에 조절되었다.
결과적인 PBMCs 서스펜션(각 경우390l의 시료) 과 테스트 시료는 37C 에서 CO2 인큐베이터내에서 (5% CO2; 95% 습기-포화된 공기) 15min간 전 배양되었다. 시료들은 다음 각 경우에서1l/ml 의 LPS (E.coli 026:B6)로 37C에서 CO2 인큐베이터 내 (5% CO2; 95% 습기-포화 공기) 4hours동안 자극되었다. 반응은 시료를 얼음에 위치시키고 DPBS 버퍼를 투입하고,그리고 다음 15880g 을 12min간 원심 분리시켜 정지되었다. 플라즈마 싱청액내 IL1 와TNF 의 양이 ELISA로 측정되었다.
2) 키나제 측정(Kinase assay)
37C에서, 마이크로리터 플레이트가 1 시간동안 50l 의 ATF2 용액으로 (20 g/ml)코팅되었다. 플레이트들은 물로 3 회 세척되고, 그리고 50l 의 키나제 혼합물(50mM tris-HCl,10mM MgCl2, 10mM -글리세로 포스페이트, 10g/ml 의 BSA, 1mM DTT, 100M ATP, 100M Na3VO4, 10ng 의 활성p38) 로 억제제 유 또는 무로 웰에 투입되었으며, 플레이트들은 37C 에서 1 hour동안 인큐베이트되었다. 플레이트들은 3 회 세척되고, 그리고 다음 포스포러스-ATF-2 항체로 1 시간 동안 인큐베이트되었다. 플레이트들은 한번더 3 회 세척되고, 그리고 알카린 포스페이트로 표지된 goat-antirabbit IgG 가 37C 에서 1 시간동안 투입되었다(항체-포스포릴레이트된 단백질/부재 복합체를 고정하기 위해서). 플레이트들은 3 회 세척되고, 그리고 알카린 포스페이트/부재 용액 (3mM 4-NPP, 50mM NaHCO3, 50mM MgCl2, 100l/well) 이 37C 에서 1.5 시간동안 투입되었다. 4-니트로페놀레이트의 형성은 405nm 에서 마이크로적정 판 판독기를 이용하여 측정되었다. IC50 스치가 계산되었다.
in vitro 테스트의 결과는하기 표 1 에 나타내었다.
표1 :테스트 결과
Compound No. IC50 (μM)p 38 IC50 (μM)TNF-a PBMCAIL-1b K50 (μM)TNF-a Whole bloodIL-1b
25a25b25c25d25e25f25g25h25i 3.88.70.650.790.830.95 2.22.84.61.93.10.630.640.670.50 0.350.302.70.150.500.1080.0560.0850.15 7.217.314.8 2.222.313.3
25j25k25l25m25n25o26a26b26c26d26e27a27b27c27d 0.700.130.240.380.340.904.21.420.389.31.450.27 0.720.340.350.160.170.3760.040.53.22.721.012.06.92.00.91 0.230.0300.0310.0390.0410.0441.82.90.200.0450.182.12.450.470.040 14.92.710.0 17.10.9915.7
하기 실시예는 발명을 제한함이 없이 예시한다.
Example 1
a) 4-(4-플로로페닐)-5-피리딘-4-일-1,3-디하이드로이미다졸-2-시온
2-(4-플로로페닐)-3-하이드록시-3-피리딘-4-일아크릴로니트릴 (a1)
에틸 이소니코티네이트 (75.8g; 0.5mol)와 4-플로로페닐아세토니트릴 (67.6g; 0.5mol) 의 혼합물이 순수 에탄올(250ml)내 금속 쏘듐(17.3g; 0.7mol) 용액에 방울씩 투입되었다. 반응 혼합물은 100C 에서 15min간 교반되었다. 반응 혼합물은 이후 얼음조에서 냉각되고, 600ml 의 증류된 H2O 가 투입되었다. 혼합물이 진한 HCl (90ml)산성화 될 때, a1 의 하이드로클로라이드가 노란색 침전물로 pH 1에서 얻어졌다. 침전물은 여과되고, 물로 세척된 후, P2O5 하에서, 감압으로 건조되었다. M.p. 226C
2-(4-플로로페닐)-1-피리딘-4-일에탄온 (a2)
48% 강도 브롬수소산 (130ml) 내 a1 (40.6g; 0.15mol)의 용액이 19 시간의 환류하에서 교반되었다. 혼합물은 어름조에서 냉각되었으며, 그리고 얻어진 침전물 (4-플로로페닐아세트산)은 여과되고, 물로 세척되었다. 여액이 암모니아수(80 ml) 로 중화되고 때, a2 가 여과되고, 물로 세척되고, P2O5 하에서 감암으로 건조되어, 어두운-녹색 침전물로 얻어졌다. 밝은 회색/베이지파우더. M.p. 215C
2-(4-플로로페닐)-1-피리딘-4-일에탄온 옥심(a3)
쏘듐 아세테이트(36.1g; 0.44 mol) 와 하이드록실아민하이드로클로라이드 (22.0g; 0.32mol)가 50% 강도 메탄올 (350ml) 내 a2 (21.5g; 0.1mol) 서스펜션으로 도입되었다. 반응 혼합물은 환류하에서 1 시간동안 교반되었다. 얼음조에서 깨끗한 용액이 얻어질 때, a3 가 베이지 침전물로, 여과되고, 물로 세척되고, P2O5 하에서 감압으로 건조되어 얻어졌다. M.p. 155C
2-(4-플로로페닐)-1-피리딘-4-일에탄온, O-[(4-메틸페닐)설포닐]옥심 (a4)
아르곤 분위기하에서, a3 (10.1g; 0.04mol)가 순 피리딘 (50ml)에 용해되었다. 용액은 6C 까지 냉각되고, 그리고 톨루엔설포닐클로라이드 (10.1g; 0.05mol)가 거의 동시에 투입되었다. 투입이 종료된 후, 반응 혼합물은 실온에서 20 시간동안 교반되었다. 혼합물은 그 후, 500ml 의 얼음물에 부어졌다. 침전물(a4) 이 여과되고, 차가운 물로 세척된 후, 그리고 건조 케비넷에서 50C로 건조되었다. M.p. 201C
4-(4-플로로페닐)-5-피리딘-4-일-1,3-디하이드로이미다졸-2-시온 (1a).
아르곤 분위기하에서, 순 에탄올(56 ml) 내 a4 (10.0g; 0.03mol) 용액이 5C 까지 냉각되고, 그리고 새로 제조된 순 에탄올(30 ml) 내 금속 쏘듐 (0.75g; 0.03mol) 용액이 방울씩 투입되었다. 반응혼합물은 5C 에서 5h동안 교반되었다. 디에틸 에테르 (500ml)의 투입 후, 교반은 30min동안 지속되었다. 침전물(TosOH) 은 여과되고, 디에틸 에테르(4 50ml)로 세척되었다. 혼화된 에테르상은 10% 강도 하이드로클로라이드산 (3 90ml)으로 추출되었다. 수성 추출물은 40 ml 부피까지 농축되고, 그리고 포타슘 시오시아네이트(5.0g; 0.05mol)가 투입되었다. 반응 혼합물은 환류하에서 1 시간동안 교반되었다. 혼합물이 5 % 강도 쏘듐 바이카보네이트 용액(270 ml) 로 중화되고, a5 가 여과되고, 물로 세척되고, 그리고 건조 케비넷에서 건조되어, 베이지 침전물로 얻어졌다. 수율 5.6g (79%); m.p. 382C
1H-NMR (DMSO-d 6 ): d (ppm) 7.1 (m, 2H, 4-F-Ph), 7.3 (m, 2H, 4-Pyr), 7.5 (m, 2H, 4-F-Ph), 8.5 (m, 2H, 4-Pyr), 12.7 (d, 2H, 치환가능, NH)
하기 화합물들이 상응하는 방법으로 얻어졌다.
1b: 3-(4-플로로페닐)-5-피리딘-4-일-1,3-디하이드로이미다졸-2-시온
1c: 4-(4-클로로페닐)-5-피리딘-4-일-1,3-디하이드로이미다졸-2-시온
1d: 4-(4-브로모페닐)-5-피리딘-4-일-1,3-디하이드로이미다졸-2-시온
1e: 4-페닐-5-피리딘-4-일-1,3-디하이드로이미다졸-2-시온
Example 2
1-클로로메틸-4-메틸설파닐벤젠 (2)
4-메틸설파닐벤질 알코올 (30.5g; 0.2mol) 이 디클로로메탄(180ml)에 용해되었다. 디클로로메탄(120 ml) 내 시올클로라이드(23.8g; 0.2mol) 용액이 ) 에 초기 충전량까지 방울씩 투입되고, 이것은 환류하에서 유지되었다. 반응 혼합물은 환류하에서 2 시간 더 교반되었다. 용액은 실온까지 냉각되고, 물로 세척 (2 250ml)되고, Na2SO4 하에 건조되고, 농축되었다. 기름성 잔류분 (6) 은 컬럼 크로마토그래피를 통해서 (Al2O3, CH2Cl2) 정제되었다.
1H-NMR (CDCl3): d (ppm) 2.46 (s, 3H, CH3), 4.5 (s, 2H, CH2), 7.2-7.3 (q, 4H, 4-MeS-Ph)
Example 3
1-클로로메틸-4-메탄설피닐벤젠 (3)
빙초산(150 ml)내 2 (17.3g; 0.1mol)의 용액이10C까지 냉각되었다. 빙초산(50 ml)내 H2O2 (35% 강도 용액; 13.1g; 0.13mol) 용액이 초기 충전량까지 방울씩 투입되었다. 반응 혼합물은 상온에서 2 시간동안 교반되었다. 혼합물은 얼음조에서 냉각되었으며, 얼음(200g)이 투입되고, 혼합물은 암모니아수 (290ml)로 중화되었다. 수용액상은 에틸아세테이트(2 300ml)로 추출되었다. 유기상은 물 (2 300ml)로 세척되고, Na2SO4 하에서 건조되고, 그리고 농축되었다. 오일성 잔류물의 스크래칭과 냉각에 의해서, 3 이 결정형으로 얻어졌다.
1H-NMR (CDCl3): d (ppm) 2.73 (s, 3H, CH3), 4.6 (s, 2H, CH2), 7.5 (d, 2H, 4-MeS(O)-Ph), 7.6 (d, 2H, 4-MeS(O)-Ph)
Example 4
1-클로로메틸-4-메탄설포닐벤젠 (4)
m-클로로퍼벤조산(70%; 8.6g; 0.04mol) 이 클로로포름(50 ml) 내 3 (3.0g; 0.02mol) 의 용액으로 도입되었다. 반응 혼합물은 환류하에서 4 시간동안 교반되었다. 혼합물은 실온까지 냉각되고, 여과되었다. 여액은 포화 NaHCO3 용액으로 2 회 세척되고, Na2SO4 하에서 건조되었다. 유기상의 농축 후, 8 이 흰색 결정성 고체로 남았다. M.p. 102C
1H-NMR (CDCl3): (ppm) 3.07 (s, 3H, CH3), 4.6 (s, 2H, CH2), 7.6 (d, 2H, 4-MeSO2-Ph), 7.9 (d, 2H, 4-MeSO2-Ph)
Example 5
메틸 5-클로로설포닐-2-하이드록시벤조에이트 (5a)
5a가 5c 의 합성에서 기술된 방법을 이용하여 메틸 살리실레이트(10.0g; 65.7mmol)로부터 제조되었다.
1H-NMR (CDCl3): d (ppm) 4.05 (s, 3H, CH3), 7.18 (d, 1H, 8.9 Hz, C3-H), 8.09 (dd, 1H, 2.5/9.0 Hz, C4-H), 8.57 (d, 1H, 2.5 Hz, C6-H), 11.55 (s, 1H, 치환가능, 페놀-OH)
메틸 5-클로로-3-클로로설포닐-2-하이드록시벤조에이트 (5b)
5b가 5c 의 합성에서 기술된 방법을 이용하여 메틸 5-클로로살리실레이트(16.0g; 85.7mmol)로부터 제조되었다.
1H-NMR (CDCl3): d (ppm) 4.06 (s, 3H, CH3), 8.11 (d, 1H, 2.7 Hz, C6-H), 8.19 (d,1H, 2.7 Hz, C4-H), 12.09 (s, 1H, 교환성, 페놀-OH)
에틸 3-클로로설포닐-4-메톡시벤조에이트 (5c)
CCl4 (60ml) 내 에틸 4-메톡시벤조에이트(15.7g; 87.2mmol) 용액이 15C까지 냉각되고, 그리고 클로로설폰산 (17.5ml; 263mmol) 이 방울씩 15 분에 걸쳐 투입되었으며, 온도는 10C 까지 높아졌다. 투입이 종료된 후, 반응 혼합물은 상온에서 2 시간동안 교반되고, 그리고 다음 50C 에서, 추가적인 박막크로마토그래피로 추가적인 출발물질이 검출되지 않을 때까지, 가열되었다. 얼음냉각과 격렬한 교반과 함께, 반응 CCl4 (100ml) 내 얼음(50 g) 서스펜션에 투입되었다. 혼합물은 3 분간 격렬하게 교반되었다. 유기상이 분리되고, 수성상이 CH2Cl2 (3 100ml)로 추출되었다. 혼화된 유기 추출물은 포화된 NaCl용액 (3)으로 세척되고, Na2SO4 하에서 건조 및 농축되었다. 디에틸 에테르와 함께 기름성 갈색 잔류물의 분쇄는 백색 결정 고체로서 침전되어 5c 가 된다.
1H-NMR (CDCl3): d (ppm) 1.41 (t, 3H, 7.1 Hz, CH3), 4.14 (s, 3H, CH3), 4.42 (q, 2H, 7.1Hz, CH2), 7.18 (d, 1H, 8.8 Hz, C5-H), 8.37 (dd, 1H, 2.1/8.8 Hz, C6-H), 8.63 (d, 1H, 2.1 Hz, C2-H)
Example 6
2-하이드록시-5-머켑도 벤조산 (6a)
6a 가 5a (0.50g; 2.0mmol)로부터 디메틸 설페이트로 알키화 가 없이 7c의 합성에서 기술된 방법으로 제조되었다.
1H-NMR (DMSO-d 6): d (ppm) 5.39 (bs, 1H, 치환가능한 , 카르복시-OH), 6.90 (d, 1H, 8.7 Hz, C3-H), 7.45 (dd, 1H, 2.5/8.6 Hz, C4-H), 7.75 (d,1H, 2.5 Hz, C6-H), 페놀-OH 보이지 않음
Example 7
2-하이드록시-5-메틸설파닐벤조산 (7a)
7a 가 7c의 합성에서 기술된 방법을 이용하여 5a (10.0g; 40.0mmol) 로부터 제조되었다.
1H-NMR (CDCl3): d (ppm) 2.48 (s, 3H, CH3), 6.97 (d, 1H, 8.7 Hz, C3-H), 7.51 (dd, 1H, 2.5/8.7 Hz, C4-H), 6.97 (d, 1H, 8.7 Hz, C3-H), 7.87 (d, 1H, 2.4 Hz, C6-H), 10.26 (bs, 1H, 페놀-OH), CO2H 보이지 않음
5-클로로-2-하이드록시-3-메틸설파닐벤조산 (7b)
7b 가 7c 의 합성에서 기술된 방법을 이용하여 5b (13.0g; 45.6mmol)로부터 제조되었다.
1H-NMR (DMSO-d 6): d (ppm) 2.47 (s, 3H, CH3), 7.33 (d, 1H, 2.4 Hz, C6-H), 7.52 (d, 1H, 2.4 Hz, C4-H), 페놀-OH 및 CO2H 보이지 않음.
4-메톡시-3-메틸설파닐벤조산 (7c)
트리페닐포스핀(20.5g; 78.2mmol) 이 거의 한꺼번에 톨루엔 내(50ml) 5c (5.1g; 18.3mmol) 용액에 도입되었다. 반응혼합물은 4.5h동안 실온에서 교반되었다. 침전물 (트리페닐포스핀 산)이 여과되고, 그리고 노란색 여액이 10 % 강도 쏘듐 하이드록사이드 수용액(4)으로 추출되었다. 디메틸 설페이트(2ml)가 혼화된 수성 추출물에 투입되었으며, 그리고 반응 혼합물은 2 시간동안 실온에서 교반되었다. 얻어진 침전물은 환류 온도까지 가열함으로서 용해된다. 깨끗한 용액이 냉각되고,그리고 pH 1 로 20 % 강도 염산을 이용하여 조절되었다. 침전물(7c)는 여과되고, 물로 세척되고, CaCl2하에서 감압 건조되었다.
1H-NMR (CD3OD): d (ppm) 2.43 (s, 3H, S-CH3), 3.93 (s, 3H, O-CH3), 6.98 (d, 1H, 8.4 Hz, C5-H), 7.79-7.86 (m, 2H, C2-/C6-H)
4-하이드록시-3-메틸설파닐벤조산(7d)
빙초산/48 % 강도 염화수소산(1+1, 7ml) 내 7c (0.5g; 2.5mmol) 서스펜션이 환류하에서 6 시간동안 교반되었다. 반응 혼합물은 냉각되고, 물(20 ml)에 투입되고, 그리고 pH 2 로 10 % 강도의 Na2CO3를 용액을 이용하여 조절되었다. 수용액은 디에틸에테르로(4 x 20 ml) 추출되었다. 혼화된 유기 추출물은 포화된 NaCl로 세척되고(2x), Na2SO4하에서 건조되고, 그리고 농축되었다. 실온에서 정치시, 탈-갈색 오일성 잔류물(7d)가 결정화되었다. 결정은 물로 분쇄되고, 여과되고 그리고 건조되었다.
1H-NMR (CDCl3): d (ppm) 2.38 (s, 3H, CH3), 7.05 (d, 1H, 8.5 Hz, C5-H), 8.02 (dd, 1H, 2.2/8.5 Hz, C6-H), 8.29 (d, 1H, 2.2 Hz, C2-H), 페놀-OH 및 CO2H 보이지 않음
Example 8
2-하이드록시메틸-4-메틸설파닐페놀 (8a)
8a 가 8c 의 합성에서 기술된 방법을 이용하여 7a (1.5g; 8.1mmol) 로부터 제조되었다.
1H-NMR (CDCl3): d (ppm) 2.42 (s, 3H, CH3), 4.79 (s, 2H, CH2), 6.81 (d, 1H, 8.4 Hz, C6-H), 7.01 (d, 1H, 2.1 Hz, C3-H), 7.17 (dd, 1H, 2.3/8.4 Hz, C3-H), OH 보이지 않음
4-클로로-2-하이드록시메틸-6-메틸설파닐페놀(8b)
8b 가 8c 의 합성에서 기술된 방법을 이용하여 7b (2.2g; 10.1mmol) 로부터 제조되었다.
1H-NMR (DMSO-d 6): d (ppm) 2.38 (s, 3H, CH3), 4.52 (s, 2H, CH2), 5.3-5.5 (bs, 1H, 치환가능, 하이드록시l-OH), 7.03 (d, 1H, 2.6 Hz, C5-H), 7.11 (d, 2.4 Hz, C3-H), 9.02 (bs, 1H, 치환가능, 페놀-OH)
4-하이드록시메틸-2-메틸설파닐페놀 (8c)
얼음 냉각과 함께 순 테트라하이드로퓨란(THF; 15ml) 내 7d (1.37g; 7.4mmol)의 용액이 3 구 플라스크(가열하여 건조되고, 아르곤으로 플러쉬)내의 순 THF(10 ml)내의 95 % 순도의 LiAlH4 (0.55g; 14mmol) 서스펜션에 투입되고, 단순한 가스의 전개가 있게된다. 투입이 종료된 후, 냉각이 제거되고, 반응 혼합물이 실온에서 30 분간 그리고 55 65 C 로 21h시간동안 더 교반되었다. 얼음 냉각으로, 얼음물이 반응 혼합물에 투입되었다. Al(OH)3 의 침전물은 10 % 강도의 황산의 투입에 의해서 용해되고, 그리고 산성 수용액(pH 1)이 디에틸 에테르(3x50 ml)로 추출되었다. 혼화된 에테르 추출물이 10 % 강도 쏘듐 하이드록사이드 수용액(3x 50ml)으로 추출되었다. 혼화된 쏘듐 하이드록사이드 용액이 20 % 강동의 염산으로 중화되었다. 침전물(8c)은 여과되고, 물로 세척되고, 건조되었다. 8c의 추가적인 분량이 디에틸에테르의 중성 수용액의 추출에 의해서 얻어졌다. 에테르 추출물이 포화된 NaCl 용액으로 세척되고, Na2SO4하에서 건조되고, 그리고 농축되었다: 흰색 고체 결정
1H-NMR (CDCl3): d (ppm) 2.34 (s, 3H, CH3), 4.60 (s, 2H, CH2), 6.97 (d, 1H, 8.3 Hz, C6-H), 7.24 (dd, 1H, 2.0/8.4 Hz, C5-H), 7.50 (d, 1H, 2.0 Hz, C3-H), OH 보이지 않음
Example 9
2-하이드록시-5-메틸설파닐벤즈알데히드 (9a)
목적 화합물이 8a의 합성에서 부산물로서 얻어졌다.
1H-NMR (CDCl3): d (ppm) 2.48 (s, 3H, CH3), 6.96 (d, 1H, 9.8 Hz, C3-H), 7.48-7.54 (m, 2H, C4-/C6-H), 9.87 (s, 1H, 치환가능, OH), 10.91 (s, 1H, 알데히드-H)
Example 10
4-(3-클로로에틸)벤젠설포닐 클로라이드(10a)
얼음 냉각으로, (2-클로로에틸)벤젠(14.0g; 0.1mol) 이 40 분에 걸쳐서 클로로설폰산(72 g)에 투입되었다. 갈색 용액이 실온에서 24 시간동안 교반되고, 얼음조에서 냉각되고, 거의 한꺼번에 얼음에 투입되고, 거기서 여과되지 않는 점성 물질이 분리되었다. 수용액은 에틸아세테이트(3회)로 추출되었다. 혼화된 유기 추출물이 10 % 강도 NaHCO3 용액으로 세척되고, Na2SO4하에서 건조되고, 농축되었다. 오일상 잔류물이 t-부틸 메틸 에테르/페트롤륨 에테르에서 취해졌다. 백색 결정이 여과되고 건조되었다. 추가적인 반응 생산물이 모액으로부터 얻어졌다. 원생성물이 11a의 합성을 위해서 추가적인 정제없이 사용되었다..
1H-NMR (CDCl3): d (ppm) 3.20 (t, 2H, 6.8 Hz, CH2), 3.79 (t, 2H, 6.8 Hz, CH2), 7.46-7.53 (m, 2H, 페닐), 7.97-8.04 (m, 2H, 페닐)
4-(3-클로로프로필)벤젠sulfonyl chloride (10b)
10b 가 10a의 합성에서 기술된 방법을 이용하여 (3-클로로프로필)벤젠(15.5g; 0.1mol)으로부터 제조되었다. 원 생성물은 추가적인 정제 없이 11b 의합성을 위해서 사용되었다.
MS: m/z (%) 253 (90. M+), 217 (100. M+-Cl), 189 (35), 153 (97, M+-SO2Cl), 125 (94), 119 (65, 페닐프로필카베니윰+), 91(90), 77 (29, 페닐+)
Example 11
1-(3-클로로에틸)-4-메틸설파닐벤젠 (11a)
11a 가 11b의 합성에서 기술된 방법을 이용하여 10a (12.0g; 0.05mol)로부터 제조되었다.
1H-NMR (CDCl3): d (ppm) 2.47 (s, 3H, CH3), 3.02 (t, 2H, 7.4 Hz, CH2), 3.68 (t, 2H, 7.5 Hz, CH2), 7.11-7.25 (m, 4H, 페닐)
1-(3-클로로프로필)-4-메틸설파닐벤젠 (11b)
실온에서, 디에틸에테르(75 ml)내 10b (12.7g; 5.0mmol) 의 용액이 2,5 시간동안 디에틸에테르(50ml)so LiAlH4 (2.9g; 7.6mmol) 서스펜션에 투입되었다. 투입이 종료된 후, 반응혼합물이 실온에서 교반되고, 더 이상의 출발물질이 박막층 크로마토그래피(2.5시간)에 의해서 검출되지 않을 때까지 LiAlH4 의 간헐적인 투입이 이루어졌다. 얼음 냉각과 함께, 얼음이 반응 혼합물 내로 도입되었으며, 그리고 수성상은 10 % 염산(pH 1)으로 산성화되었다. 유기상은 제거되고, 수성상은 디에틸에테르로 (3회) 추출되었다. 혼화된 유기 추출물은 10 % 강도 쏘듐 하이드록사이드 수용액(4x 50 ml)로 실질적으로 색이 없어질 때까지 세척되었다. 디메틸 설페이트(9.0 g; 7.0 mmol)가 혼화된 쏘듐 하이드록사이드 추출물로 투입되고, 그리고 혼합물은 16.5 시간 동안 실온에서 교반되었다. 유기상은 분리되고, 수성상은 다시 디에틸 에테르로 2 회 추출되었다. 혼화된 유기추출물은 Na2SO4상에서 건조되고, 농축되었다. 갈색 오일성 잔류물은 kugelrohr 증류를 거쳤다. (0.2 mbar, 250 C).
1H-NMR (CDCl3): d (ppm) 2.01-2.11 (m, 2H, CH2), 2.46 (s, 3H, CH3), 2.73 (t, 2H, 7.1 Hz, CH2), 3.51 (t, 2H, 6.5 Hz, CH2), 7.09-7.25 (m, 4H, 페닐)
Example 12
1-(2-클로로에틸)-4-메탄설피닐벤젠 (12a)
냉각과 함께, 35% 강도의 H2O2 (0.9g; 9.3mmol) 용액이 빙초산(20 ml)내 11a (1.5g; 8.0mmol) 의 용액에 투입되었다. 투입이 종료된 후, 반응 혼합물은 실온에서 2.5 시간동안 교반되고, 희석되고, 얼음물로 냉각되고, 그리고 25 % 강도 암모니아수를 이용하여 pH 8 에 조절되었다. 오일성 백색 침전물이 디에틸 에테르로 취해지고, 수성상은 디에틸에테르로 3 회 추출되었다. 혼화된 유기 추출물은 Na2SO4하에서 건조되고, 농축되었다.
1H-NMR (CDCl3): d (ppm) 2.73 (s, 3H, CH3), 3.14 (t, 2H, 7.1 Hz, CH2), 3.76 (t, 2H, 7.1 Hz, CH2), 7.38-7.42 (m, 2H, 페닐), 7.60-7.64 (m, 2H, 페닐)
1-(3-클로로프로필)-4-메탄설피닐벤젠 (12b)
12b 가 12 a 의 합성에서 기술된 방법을 이용하여 11b (2.0g; 10.0mmol) 로부터 제조되었다. M.p.: 46C
식 I 의 화합물을 제조하는 일반적인 방법
2-아릴알킬- 또는 알킬설파닐이미다졸 (일반법 A)의 제조
에탄올/THF(8+2) 내에 각각의 이미다졸-2-시온 (1 당량), 각각의 염기(1.2 당량) 및 각각의 아릴알킬 또는 알킬 할라이드 (1 당량) 이 환류하에서, 더 이상의 이미다졸-2-시온이 박막 크로마토그래피에 의해서 검출되지 않을 때까지 교반된다. 반응 혼합물은 실온까지 냉각되고, 여과된다. 대부분의 경우에 레드/오렌지 컬러인 여액이 농축되고, 잔류물은 컬럼 크로마토그래피, 재결정, 또는 분쇄에 의해서 정제된다. 13a - c, 14a - c 및 17a - m 가 이 방법으로 제조된다.
페놀성 관능기를 R2 에 가지는 2-벤질설파닐이미다졸의 제조(일반법 B)
10% 강도 하이드로클로릭산(10 - 15 방울)의 투입에 의해서, 이미다졸-2-시온 1a (1당량)이 빙초산 (5ml)에 용해되었다. 각각의 벤질 알코올(1당량)이 초기 충진물에 투입되고, 이것은 옅은 노란색이며, 그리고 반응 혼합물은 적절한 온도에서(온도/시간) 교반되어, 더 이상의 1a 가 박막 크로마토그래피에 의해서 검출되지 않았다. 설폭사이드 18g-I 의 경우에, 35 % 강도 용액의 H2O2 가 투입되고, 반응 혼합물은 실온에서 4 시간 더 교반되었다. 반응 혼합물은 물(5ml)로 희석되고, 그리고 25 % 강도 암모니아수를 이용하여 pH 8 에 조절되었다. 침전물은 여과되고, 그리고 물로 세척되었다. 원생성물은 컬럼 크로마토그래피, 재결정, 또는 분쇄로 정제되었다. 이미다졸-2-일설파닐메틸페놀 18a-I 가 이 방법으로 제조되었다.
N-치환된 2-아미노피리딘의 제조 (일반법 C)
아르곤하에서, 각각의 5-(2-할로피리딘-4-일)이미다졸 (1 당량)이 각각의 아민(약 10 당량)내에 서스펜션되었다. 반응 혼합물은 각각의 온도에서 교반되어, 출발 물질이 박막 크로마토그래피에 의해서 검출되었다. 반응 혼합물은 실온으로 냉각되고, 20 % 강도 NaOH을 이용하여 pH 5 로 직전에 조절된 10 % 시트르산내로 취해졌다. 수성 에멀젼은 에틸아세테이트로 3 회 추출되었다. 혼화된 유기 추출물은 10 % 강도 시트르산/pH 5(1x) 10 % 강도 Na2CO3 용액(2x), 및 포화된 NaCl 용액(1x)로 세척되고, 그리고 Na2SO4 하에서 건조되고, 그리고 농축되었다. 오일상 잔류물은 컬럼크로마토그래피로 분리되었다. 아미노피리딘 25f-p, 26c-e 및 27c-d 가 이 방법으로 제조되었다.
Example 13
3-[5-(4-플로로페닐)-2-(4-메틸설파닐벤질설파닐)-3H-이미다졸-4-일]피리딘 (13a)
일반법 A 를 이용하여 타이틀 화합물이 4.5 시간의 반응과 컬럼크로마토그래피에 의한 분리(SiO2 60, CH2Cl2/EtOH 9+1)에 의해서 1b (0.42g; 1.5mmol) 및 2 (0.25g; 1.4mmol) 로부터 얻어졌다. M.p. 163C
IR (ATR) (감쇠 전반사) 1506, 1493, 1222 (C-F), 837, 806cm-1
1H-NMR (DMSO-d 6 ): d (ppm) 2.45 (s, 3H, CH3), 4.38 (s, 2H, CH2), 7.19-7.49 (m, 10H, 3-Pyr, 4-F-Ph 및 4-MeS-Ph), 7.78-7.82 (m, 1H, 3-Pyr), 8.45-8.47 (m, 1H, 3-Pyr), 8.61 (s, 1H, 3-Pyr), 12.71 (bs, 1H, 치환가능, NH)
3-[5-(4-플로로페닐)-2-(4-메탄설피닐벤질설파닐)-3H-이미다졸-4-일]피리딘 (13b).
일반법 A 를 이용하여 8 시간의 반응과 컬럼 크로마토그래피 분리(SiO2 60, CH2Cl2/EtOH 9+1) 후, 타이틀화합물이 1b (0.42g; 1.5mmol) 및 3 (0.27g; 1.5mmol) 으로부터 얻어졌다. M.p. 127C
IR (ATR): 1506, 1222 (C-F), 1027 (S=O), 1013, 838, 811cm-1
1H-NMR (DMSO-d 6 ): d (ppm) 3.19 (s, 3H, CH3), 4.46 (s, 2H, CH2), 7.16-7.46 (m, 5H, 3-Pyr 및 4-F-Ph), 7.56-7.66 (m, 4H, 4-MeS(O)-Ph), 7.72-7.81 (m, 1H, 3-Pyr), 8.41-8.62 (m, 2H, 3-Pyr), 12.77 (bs, 1H, 치환가능, NH)
3-[5-(4-플로로페닐)-2-(4-메탄설포닐벤질설파닐)-3H-이미다졸-4-일]피리딘 (13c).
일반법 A 를 이용하여 타이틀 화합물이 6.5 시간의 반응과 뜨거운 에틸아세테이트로 마쇄 후 Na2CO3 의 투입에 의해서 1b (0.42g; 1.5mmol) 및 4 (0.29g; 1.43mmol)가 얻어졌다. M.p. 129C
IR (ATR): 1506, 1296 (SO2), 1222 (C-F), 1145 (SO2), 1089, 839, 812cm-1
1H-NMR (DMSO-d 6 ): d (ppm) 3.19 (s, 3H, CH3), 4.50 (s, 2H, CH2), 7.17-7.45 (m, 5H, 3-Pyr 및 4-F-Ph), 7.64-7.90 (m, 5H, 3-Pyr and 4-MeSO2-Ph), 8.43-8.61 (m, 2H, 3-Pyr), 12.78 (bs, 1H, 치환가능, NH)
Example 14
4-[5-(4-클로로페닐)-2-(4-메틸설파닐벤질설파닐)-3H-이미다졸-4-일]피리딘 (14a)
일반법 A 를 이용하여, Na2CO3 투입과(2 스페튜라 팁) 6.5 시간의 반응 및 컬럼크로마토그래피에 의한 분리에 의해(SiO2 60, CH2Cl2/EtOH 9+1), 타이틀 화합물이 1c (0.26g; 0.9mmol) 및 6 (0.15g; 0.87mmol)로부터 얻어졌다. M.p. 236C
IR (ATR): 1600, 1492, 1094, 1005, 968, 829, 684 (C-Cl), 561cm-1
1H-NMR (DMSO-d 6 ): d (ppm) 2.44 (s, 3H, CH3), 4.38 (s, 2H, CH2), 7.18-7.56 (m, 10H, 4-Pyr, 4-Cl-Ph 및 4-MeS-Ph), 8.45-8.55 (m, 2H, 4-Pyr), 12.86 (bs, 1H, 치환가능, NH)
4-[5-(4-클로로페닐)-2-(4-메탄설피닐벤질설파닐)-3H-이미다졸-4-일]피리딘 (14b)
일반법 A 를 이용하여, Na2CO3 투입과 6.5 시간의 반응 및 컬럼크로마토그래피 분리(SiO2 60, CH2Cl2/EtOH 9+1)에 의해, 타이틀 화합물이 1c (0.26g; 0.9mmol) 및 3 (0.16g; 0.85mmol) 로부터 얻어졌다. M.p. 224C
IR (ATR): 1600, 1510, 1490, 1033 (S=O), 1001, 967, 829, 677cm-1 (C-Cl)
1H-NMR (DMSO-d 6 ): d (ppm) 2.70 (s, 3H, CH3), 4.47 (s, 2H, CH2), 7.31-7.65 (m, 10H, 4-Pyr, 4-Cl-Ph 및 4-MeS(O)-Ph), 8.44-8.54 (m, 2H, 4-Pyr), 12.87 (bs, 1H, 치환가능, NH)
4-[5-(4-클로로페닐)-2-(4-메탄설포닐벤질설파닐)-3H-이미다졸-4-일]피리딘 (14c)
일반법 A 를 이용하여, Na2CO3 투입(2 스페튜라 팁)과 6.5 시간의 반응 및 컬럼크로마토그래피 분리(SiO2 60, CH2Cl2/EtOH 9+1)에 의해, 타이틀 화합물이 1c (0.26g; 0.9mmol) 및 4(0.18g; 0.9mmol) 로부터 얻어졌다. M.p. 232C
IR (ATR): 1603, 1490, 1300 (SO2), 1141 (SO2), 1086, 1002, 952, 829, 681 (C-Cl), 550cm-1
1H-NMR (DMSO-d 6 ): d (ppm) 3.19 (s, 3H, CH3), 4.52 (s, 2H, CH2), 7.32-7.58 (m, 6H, 4-Pyr 및 4-Cl-Ph), 7.67 (d, 2H, 8.2 Hz, 4-MeSO2-Ph), 7.88 (d, 2H, 8.3 Hz, 4-MeSO2-Ph), 8.45-8.55 (m, 2H, 4-Pyr), 12.89 (bs, 1H, 치환가능, NH)
Example 15
4-[5-(4-브로모페닐)-2-(4-메틸설파닐벤질설파닐)-3H-이미다졸-4-일]피리딘 (15a)
일반법 A 를 이용하여, 5 시간의 반응 및 컬럼크로마토그래피 분리(SiO2 60, CH2Cl2/EtOH 9+1)에 의해, 타이틀 화합물이 1d (0.25g; 0.75mmol) 및 2 (0.13g; 0.72mmol) 로부터 얻어졌다.
IR (ATR): 1600, 1517, 1490, 1089, 1069, 1003, 968, 826cm-1
1H-NMR (DMSO-d 6 ): d (ppm) 2.43 (s, 3H, CH3), 4.36 (s, 2H, CH2), 7.16-7.87 (m, 10H, 4-Pyr, 4-Br-Ph 및 4-MeS-Ph), 8.45-8.55 (m, 2H, 4-Pyr), 12.90 (bs, 1H, 치환가능, NH)
4-[5-(4-브로모페닐)-2-(4-메탄설피닐벤질설파닐)-3H-이미다졸-4-일]피리딘 (15b)
일반법 A 를 이용하여, 10 시간의 반응 및 컬럼크로마토그래피 분리(SiO2 60, CH2Cl2/EtOH 9+1)에 의해, 타이틀 화합물이 1d (0.25g; 0.75mmol) 및 3 (0.14g; 0.72mmol) 으로부터 얻어졌다.
M.p. 222C
IR (ATR): 1604, 1487, 1035 (S=O), 1010, 1000, 966, 822cm-1
1H-NMR (DMSO-d 6 ): d (ppm) 2.71 (s, 3H, CH3), 4.48 (s, 2H, CH2), 7.40-7.62 (m, 20H, 4-Pyr, 4-Br-Ph and 4-MeS(O)-Ph), 8.49-8.57 (m, 2H, 4-Pyr), 12.90 (bs, 1H, 치환가능, NH)
4-[5-(4-Bromo페닐)-2-(4-methanesulfonyl벤질설파닐)-3H-이미다졸-4-일]피리딘 (15c)
일반법 A 를 이용하여, 5 시간의 반응 및 컬럼크로마토그래피 분리(SiO2 60, CH2Cl2/EtOH 9+1)에 의해, 타이틀 화합물이 1d (0.25g; 0.75mmol) 과 4 (0.15g; 0.72mmol) 로부터 얻어졌다.
M.p. 226C
IR (ATR): 1605, 1318, 1303 (SO2), 1145 (SO2), 1003, 967, 957, 827, 822cm-1
1H-NMR (DMSO-d 6 ): d (ppm) 3.18 (s, 3H, CH3), 4.50 (s, 2H, CH2), 7.33-7.89 (m, 10H, 4-Pyr, 4-Br-Ph 및 4-MeSO2-Ph), 8.45-8.54 (m, 2H, 4-Pyr), 12.91 (bs, 1H, 치환가능, NH)
Example 16
4-[2-(4-메틸설파닐벤질설파닐)-5-페닐-3H-이미다졸-4-일]피리딘 (16a)
일반법 A 를 이용하여, 5.75 시간의 반응 및 컬럼크로마토그래피 분리(SiO2 60, CH2Cl2/EtOH 9+1)에 의해, 타이틀 1e (0.38g; 1.5mmol) 와 2 (0.25g; 1.4mmol)로부터 얻어졌다.
M.p. 213C
IR (ATR): 1601, 1491, 1417, 1094, 1004, 967, 828, 771, 700cm-1
1H-NMR (DMSO-d 6 ): d (ppm) 2.44 (s, 3H, CH3), 4.38 (s, 2H, CH2), 7.18-7.58 (m, 11H, 4-Pyr, Ph 및 4-MeS-Ph), 8.44-8.47 (m, 2H, 4-Pyr), 12.82 (bs, 1H, 치환가능, NH)
4-[2-(4-메탄설피닐벤질설파닐)-5-페닐-3H-이미다졸-4-일]피리딘 (16b)
일반법 A 를 이용하여, 5.5 시간의 반응 및 컬럼크로마토그래피 분리(SiO2 60, CH2Cl2/EtOH 9+1)에 의해, 타이틀 화합물이 1e (0.38g; 1.5mmol) 와 3 (0.27g; 1.43mmol) 로부터 얻어졌다.
M.p. 189C
IR (ATR): 1603, 1494, 1051 (S=O), 1003, 833, 701cm-1
1H-NMR (DMSO-d 6 ): d (ppm) 2.71 (s, 3H, CH3), 4.48 (s, 2H, CH2), 7.32-7.52 (m, 7H, 4-Pyr and Ph), 7.57-7.67 (m, 4H, 4-MeS(O)-Ph), 8.45-8.54 (m, 2H, 4-Pyr), 12.84 (bs, 1H, 치환가능, NH)
4-[2-(4-메탄설포닐벤질설파닐)-5-페닐-3H-이미다졸-4-일]피리딘 (16c)
일반법 A 를 이용하여, 4.25 시간의 반응 및 컬럼크로마토그래피 분리(SiO2 60, CH2Cl2/EtOH 9+1)에 의해, 타이틀 화합물이 1e (0.38g; 1.5mmol) 와 4 (0.29g; 1.43mmol)로부터 얻어졌다.
M.p. 247C
IR (ATR): 1602, 1298 (SO2), 1145 (SO2), 1006, 953, 827, 775, 701cm-1
1H-NMR (DMSO-d 6 ): d (ppm) 3.21 (s, 3H, CH3), 4.54 (s, 2H, CH2), 7.31-7.58 (m, 7H, 4-Pyr 및 Ph), 7.70 (d, 2H, 8.3 Hz, 4-MeSO2-Ph), 7.91 (d, 2H, 8.3 Hz, 4-MeSO2-Ph), 8.45-8.59 (m, 2H, 4-Pyr), 12.87 (bs, 1H, 치환가능, NH)
Example 17
4-{5-(4-플로로페닐)-2-[2-(4-메탄설피닐페닐)에틸설파닐]-1H-이미다졸-4-일}피리딘 (17a)
일반법 A 를 이용하여, Na2CO3 (1 스페튜라 팁)과 촉매량의 Nal 의 투입과, 50 시간의 반응 및 컬럼크로마토그래피에 의한 분리에 의해(SiO2 60, CH2Cl2/EtOH 9+1), 타이틀 화합물이 1a (0.25g; 0.9mmol) 와 12a (0.22g; 1.1mmol) 로부터 얻어졌다.
M.p. 177C
IR (ATR): 1221 (C-F), 1032 cm-1 (S=O)
1H-NMR (DMSO-d 6 ): d (ppm) 2.71 (s, 3H, CH3), 3.06-3.13 (m, 2H, CH2), 3.42-3.49 (m, 2H, CH2), 7.25-7.65 (m, 10H, 4-Pyr, 4-F-Ph 및 4-MeS(O)-Ph), 8.40-8.58 (m, 2H, 4-Pyr), 12.80 (bs, 1H, 치환가능, NH)
4-{5-(4-플로로페닐)-2-[2-(4-메탄설피닐페닐)프로필설파닐]-1H-이미다졸-4-일}피리딘 (17b)
일반법 A 를 이용하여, Na2CO3 (1 스페튜라 팁)과 촉매량의 Nal 의 투입과, 40 시간의 반응 및 컬럼크로마토그래피에 의한 분리에 의해(SiO2 60, CH2Cl2/EtOH 9+1), 타이틀 화합물이 1a (0.25g; 0.9mmol) 와 12b (0.22g; 1.0mmol)로부터 얻어졌다.
M.p. 142C
IR (ATR): 1222 (C-F), 1043cm-1 (S=O)
1H-NMR (DMSO-d 6 ): d (ppm) 1.95-2.09 (m, 2H, CH2), 2.71 (s, 3H, CH3), 2.82 (t, 2H, 7.4 Hz, CH2), 3.15 (t, 2H, 7.0 Hz, CH2), 7.25-7.62 (m, 10H, 4-Pyr, 4-F-Ph and 4-MeS(O)-Ph), 8.46-8.49 (m, 2H, 4-Pyr), 12.86 (bs, 1H, 치환가능, NH)
4-[2-벤질설파닐-5-(4-플로로페닐)-1H-이미다졸-4-일]피리딘 (17c)
일반법 A를 이용하여, 6 시간의 반응과 MeOH 로 파쇄 후, 타이틀 1a (0.28g; 1.0mmol) 와 1-클로로메틸벤젠 (0.13g; 1.0mmol)으로부터 얻어졌다. M.p. 223C
IR (ATR): 1233cm-1 (C-F)
1H-NMR (DMSO-d 6 ): d (ppm) 4.41 (s, 2H, CH2), 7.23-7.51 (m, 11H, 4-Pyr, 4-F-Ph and Bz), 8.44-8.47 (m, 2H, 4-Pyr), 12.82 (bs, 1H, 치환가능, NH)
4-[5-(4-플로로페닐)-2-펜에틸설파닐-1H-이미다졸-4-일]피리딘 (17d)
일반법 A 를 이용하여, Na2CO3 (1 스페튜라 팁)과 촉매량의 Nal 의 투입과, 70 시간의 반응 및 EtOH로 파쇄 후, 타이틀 화합물이 1a (0.5g; 1,9mmol) 와 2-클로로에틸벤젠 (0.28g; 2.0mmol)으로부터 얻어졌다. M.p. 257C
IR (ATR): 1223cm-1 (C-F)
1H-NMR (DMSO-d 6 ): d (ppm) 2.99 (t, 2H, 7.4 Hz, CH2), 3.40 (t, 2H, 7.5 Hz, CH2), 7.17-7.53 (m, 11H, 4-Pyr, 4-F-Ph and Bz), 8.44-8.46 (m, 2H, 4-Pyr), NH 보이지 않음
4-[5-(4-플로로페닐)-2-(3-페닐프로필설파닐)-1H-이미다졸-4-일]피리딘 (17e)
일반법 A 를 이용하여, Na2CO3 (1 스페튜라 팁)과 촉매량의 Nal 의 투입과, 70 시간의 반응 및 EtOH로 파쇄 후, 타이틀 화합물이 1a (0.5g; 1,9mmol) 와 3-클로로프로필벤젠 (0.31g; 2.0mmol) 으로부터 얻어졌다. M.p. 183C
IR (ATR): 1226cm-1 (C-F)
1H-NMR (DMSO-d 6 ): d (ppm) 1.90-2.04 (m, 2H, CH2), 2.72 (t, 2H, 7.4 Hz, CH2), 3.12 (t, 2H, 7.0 Hz, CH2), 7.18-7.51 (m, 11H, 4-Pyr, 4-F-Ph 및 Bz), 8.37-8.44 (m, 2H, 4-Pyr), 12.82 (bs, 1H, 치환가능, NH)
[5-(4-플로로페닐)-4-피리딘-4-일-1H-이미다졸-2-일설파닐]아세토니트릴(17f)
일반법 A를 이용하여, 18 시간의 반응과 컬럼크로마토그래피 분리(SiO2 60, 에틸 아세테이트)에 의해, 타이틀 화합물이 1a (1.1g; 4.0mmol) 와 클로로아세토니트릴 (0.30; 4.0mmol)로부터 얻어졌다.
M.p. 219C
IR (ATR): 2243 (CN), 1226cm-1 (C-F)
1H-NMR (DMSO-d 6 ): d (ppm) 4.32 (s, 2H, CH2), 7.34-7.57 (m, 6H, 4-Pyr 및 4-F-Ph), 8.50-8.52 (m, 2H, 4-Pyr), 13.20 (bs, 1H, 치환가능, NH)
4-[5-(4-플로로페닐)-2-(나프탈렌-1-일메틸설파닐)-1H-이미다졸-4-일]피리딘 (17g)
일반법 A를 이용하여, 6.5 시간의 반응과 컬럼크로마토그래피 분리(SiO2 60, 에틸 아세테이트)에 의해, 타이틀 화합물이 1a (0.28g; 1.0mmol) 와 1-클로로메틸나프톨 (0.18g; 1.0mmol) 로부터 얻어졌다. M.p. 364C
IR (ATR): 1225 cm-1 (C-F)
1H-NMR (DMSO-d 6 ): d (ppm) 4.90 (s, 2H, CH2), 7.25-7.62 (m, 10H, 4-Pyr, 4-F-Ph 및 나프틸), 7.80-7.98 (m, 2H, 나프틸), 8.20-8.23 (m, 1H, 나프틸), 8.48-8.52 (m, 2H, 4-Pyr), 12, (bs, 1H, 치환가능, NH)
4-[2-사이클로헥실메틸설파닐-5-(4-플로로페닐)-1H-이미다졸-4-일]피리딘 (17h)
일반법 A 를 이용하여, Na2CO3 (1 스페튜라 팁)과 촉매량의 Nal 의 투입과, 47 시간의 반응 및 EtOH로 파쇄 후, 타이틀 화합물이 1a (0.25g; 0.9mmol) 와 1-클로로메틸사이클로헥산 (0.18g; 1.0mmol)으로부터 얻어졌다. M.p. 235C
IR (ATR): 2922, 2852 (c-Hex), 1222cm-1 (C-F)
1H-NMR (DMSO-d 6 ): d (ppm) 0.95-1.23 (m, 5H, 사이클로-Hex), 1.51-1.85 (m, 6H, 사이클로-Hex), 3.06 (d, 2H, 6.7 Hz, CH2), 7.22-7.51 (m, 6H, 4-Pyr 및 4-F-Ph), 8.43-8.45 (m, 2H, 4-Pyr), 12.76 (bs, 1H, 치환가능, NH)
4-[5-(4-플로로페닐)-2-메틸설파닐-1H-이미다졸-4-일]피리딘 (17i)
일반법 A를 이용하여, 8 시간의 반응과 MeOH 로 파쇄 후, 타이틀 화합물이 1a (0.41g; 1.5mmol) 와 메틸 요오드 (0.27g; 1.9mmol) 로부터 얻어졌다. 263C
IR (ATR): 1226cm-1 (C-F)
1H-NMR (DMSO-d 6 ): d (ppm) 2.61 (s, 3H, CH3), 7.22-7.51 (m, 6H, 4-Pyr 및 4-F-Ph), 8.42-8.45 (m, 2H, 4-Pyr), NH 보이지 않음
4-[5-(4-플로로페닐)-2-(2-메틸설파닐벤질설파닐)-1H-이미다졸-4-일]피리딘 (17j)
일반법 A를 이용하여, 5.5 시간의 반응과 컬럼크로마토그래피 분리(SiO2 60, 에틸 아세테이트)에 의해, 타이틀 화합물이 1a (0.28g; 1.0mmol) 와 1-클로로메틸-2-메틸설파닐벤젠 (0.17g; 1.0mmol) 로부터 얻어졌다. M.p. 223C
IR (ATR): 1228cm-1 (C-F)
1H-NMR (CD3OD): d (ppm) 2.51 (s, 3H, CH3), 4.44 (s, 2H, CH2), 7.13-7.48 (m, 10H, 4-Pyr, 4-F-Ph 및 2-MeS-Ph), 8.43-8.46 (m, 2H, 4-Pyr)
4-[5-(4-플로로페닐)-2-(2-메탄설피닐벤질설파닐)-1H-이미다졸-4-일]피리딘 (17k)
일반법 A를 이용하여, 4 시간의 반응과 메탄올/에틸아세테이트(1+1)로부터의 재결정 후, 타이틀 화합물이 1a (0.28g; 1.0mmol) 과 1-클로로메틸-2-메탄설피닐벤젠 (0.18g; 1.0mmol)으로부터 얻어졌다. M.p. 205C
IR (KBr): 1213 (C-F), 1033cm-1 (S=O)
1H-NMR (CD3OD): d (ppm) 2.87 (s, 3H, CH3), 4.50 (d, 1H, 13.6 Hz, CH2), 4.62 (d, 1H, 13.6 Hz, CH2), 7.24-7.33 (m, 2H, 4-F-Ph), 7.47-7.62 (m, 5H, 4-F-Ph, C4-/C5-/C6-H 2-MeS(O)-Ph), 7.95 (d, 1H, 7.2 Hz, C3-H 2-MeS(O)-Ph), 7.99-8.03 (m, 2H, 4-Pyr), 8.55-8.58 (m, 2H, 4-Pyr)
4-[5-(4-플로로페닐)-2-(3-메틸설파닐벤질설파닐)-1H-이미다졸-4-일]피리딘 (17l)
일반법 A를 이용하여, 11 시간의 반응과 EtOH 로부터의 재결정 후, 타이틀 화합물이 1a (1.1g; 4.1mmol) 과 1-클로로메틸-3-메틸설파닐벤젠 (0.7g; 4.1mmol) 으로부터 얻어졌다. M.p. 218C
IR (KBr): 1225cm-1 (C-F)
1H-NMR (DMSO-d 6 ): d (ppm) 2.40 (s, 3H, CH3), 4.46 (s, 2H, CH2), 7.16-7.43 (m, 6H, 4-F-Ph 및 3-MeS-Ph), 7.56-7.63 (m, 2H, 4-F-Ph), 7.90-7.93 (m, 2H, 4-Pyr), 8.66-8.69 (m, 2H, 4-Pyr), NH 보이지 않음
4-[5-(4-플로로페닐)-2-(3-메탄설피닐벤질설파닐)-1H-이미다졸-4-일]피리딘 (17m)
35% 강도의 H2O2 (0.13ml; 1.3mmol) 용액이 빙초산(7 ml) 내 17l (0.50g; 1.2mmol) 의 서스펜션에 방울씩 투여되었다. 반응 혼합물은 실온에서 20.5 시간동안 교반되고, 물(5 ml)로 희석되고, 25 % 강도 암모니아수를 이용하여 pH 9 로 조절되고, 그리고 에틸아세테이트로 3 회 추출되었다. 혼화된 유기 추출물은 포화된 NaCl 용액으로 3 회 세척되고, 그리고 Na2SO4 하에서 건조되었다. 용매의 제거 후 얻어진 오일성 원생성물은 디에틸 에테르/에틸아세테이트(1+1)로 파쇄되고, 그리고 반고체 잔류물이 컬럼크로마토그래피 (RP-18, MeOH)로 정제되었다. M.p. 171C
IR (KBr): 1228 (C-F), 1019cm-1 (S=O)
1H-NMR (CD3OD): d (ppm) 2.67 (s, 3H, CH3), 4.37 (s, 2H, CH2), 7.13-7.21 (m, 2H, 4-F-Ph), 7.37-7.58 (m, 8H, 4-Pyr, 4-F-Ph 및 3-MeS(O)-Ph), 8.40-8.43 (m, 2H, 4-Pyr)
Example 18
2-[5-(4-플로로페닐)-4-피리딘-4-일-1H-이미다졸-2-일설파닐메틸]페놀 (18a)
일반법 B (23h, 실온)을 이용하여, EtOH 로 파쇄 후, 타이틀 화합물이 1a (0.20g; 0.7mmol) 와 2-하이드록시메틸페놀 (0.10g; 0.8mmol)로부터 얻어졌다. M.p. 200C (분해)
IR (ATR): 1266 (OH 벤딩), 1222 (C-F), 1005 (C-O)
1H-NMR (DMSO-d 6): d (ppm) 4.37 (s, 2H, CH2), 6.70-6.85 (m, 2H, 2-HO-Ph), 7.05-7.14 (m, 1H, 2-HO-Ph), 7.23-7.53 (m, 7H, 4-Pyr, 4-F-Ph and 2-HO-Ph), 8.46-8.49 (m, 2H, 4-Pyr), 9.95 (bs, 1H, 치환가능, OH), 12.81 (bs, 1H, 치환가능, NH)
3-[5-(4-플로로페닐)-4-피리딘-4-일-1H-이미다졸-2-일설파닐메틸]페놀 (18b)
일반법 B (9h, 환류)를 이용하여, 컬럼크로마토그래피(SiO2 60, CH2Cl2/EtOH 9+1)에 의한 정제 후, 타이틀 화합물이 1a (0.20g; 0.7mmol) 와 3-하이드록시메틸페놀 (0.10g; 0.8mmol)로부터 얻어졌다. M.p. 230C
IR (ATR): 1287 (OH bending), 1241 (C-F), 1007cm-1 (C-O)
1H-NMR (DMSO-d 6): d (ppm) 4.34 (s, 2H, CH2), 6.65 (dd, 1H, 1.4/8.0 Hz, 3-HO-Ph C4-H), 6.79-6.82 (m, 2H, 3-HO-Ph C2-/C6-H), 7.07-7.15 (m, 1H, 3-HO-Ph C5-H), 7.27-7.53 (m, 6H, 4-Pyr and 4-F-Ph), 9.45 (s, 1H, 치환가능, OH), 12.83 (bs, 1H, 치환가능, NH)
4-[5-(4-플로로페닐)-4-피리딘-4-일-1H-이미다졸-2-일설파닐메틸]페놀 (18c)
일반법 B (14h, 실온)를 이용하여, 컬럼크로마토그래피(SiO2 60, CH2Cl2/EtOH 9+1)에 의한 정제 후, 타이틀 화합물이 1a (0.20g; 0.7mmol) 과 4-하이드록시메틸페놀 (0.10g; 0.8mmol)로부터 얻어졌다. M.p. 250C (분해)
IR (ATR): 1271 (OH 벤딩), 1232 (C-F), 1004cm-1 (C-O)
1H-NMR (DMSO-d 6): d (ppm) 4.32 (s, 2H, CH2), 6.69 (d, 2H, 7.5 Hz, 4-HO-Ph), 7.19 (d, 2H, 7.9 Hz, 4-HO-Ph), 7.27-7.51 (m, 6H, 4-Pyr and 4-F-Ph), 8.43-8.53 (m, 2H, 4-Pyr), 9.41 (s, 1H, 치환가능, OH), 12.79 (bs, 1H, 치환가능, NH)
2-[5-(4-플로로페닐)-4-피리딘-4-일-1H-이미다졸-2-일설파닐메틸]-4-메틸설파닐페놀 (18d)
일반법 B (1h, 실온)을 이용하여, MeOH 로 파쇄 후, 타이틀 화합물이 1a (0.50g; 2.9mmol) 과 8a (0.50g; 2.9mmol) 로부터 얻어졌다. M.p. 243C
IR (KBr): 1275 (OH bending), 1230 (C-F), 1005cm-1 (C-O)
1H-NMR (DMF-d 7 ): d (ppm) 2.36 (s, 3H, CH3), 4.46 (s, 2H, CH2), 6.90 (d, 1H, 8.4 Hz, 2-HO-Ph C3-H), 7.13 (dd, 1H, 2.3/8.3 Hz, 2-HO-Ph C4-H), 7.27-7.35 (m, 3H, 4-F-Ph and 2-HO-Ph C6-H), 7.51-7.53 (m, 2H, 4-Pyr), 7.58-7.65 (m, 2H, 4-F-Ph), 8.52-8.55 (m, 2H, 4-Pyr), 10.30-10.70 (bs, 1H, 치환가능, NH), OH 보이지 않음
4-클로로-2-[5-(4-플로로페닐)-4-피리딘-4-일-1H-이미다졸-2-일설파닐메틸]-6-메틸설파닐페놀 (18e)
일반법 B (1.5h, 75 C )을 이용하여, MeOH 로 파쇄 후, 타이틀 1a (0.80g; 3.0mmol) 과 8b (0.60g; 3.0mmol) 로부터 얻어졌다. M.p. 220C (분해)
IR (KBr): 1259 (OH 벤딩), 1225 (C-F), 1007cm-1 (C-O)
1H-NMR (DMSO-d 6 ): d (ppm) 2.34 (s, 3H, CH3), 4.38 (s, 2H, CH2), 6.97 (d, 1H, 2.3Hz, 3-Cl-Ph C2-H), 7.17 (d, 1H, 2.3 Hz, 3-Cl-Ph C4-H), 7.23-7.51 (m, 6H, 4-Pyr and 4-F-Ph), 8.48-8.50 (m, 2H, 4-Pyr), 12.74 (bs, 1H, 치환가능, NH), OH 보이지 않음
4-[5-(4-플로로페닐)-4-피리딘-4-일-1H-이미다졸-2-일설파닐메틸]-2-메틸설파닐페놀 (18f)
일반법 B (2h, 실온)을 이용하여, MeOH 로 파쇄 후, 타이틀 1a (0.20g; 0.7mmol)와 8c (0.14g, 0.8mmol)로부터 얻어졌다. M.p. 230C (분해)
IR (KBr): 1227 (C-F), 1019cm-1 (C-O)
1H-NMR (CD3OD): d (ppm) 2.21 (s, 3H, CH3), 4.17 (s, 2H, CH2), 6.69 (d, 1H, 8.0 Hz, 4-HO-Ph C3-H), 6.90-7.01 (m, 2H, 4-HO-Ph C2-/C6-H), 7.12-7.21 (m, 2H, 4-F-Ph), 7.32-7.53 (m, 4H, 4-Pyr and 4-F-Ph), 8.39-8.43 (m, 2H, 4-Pyr)
2-[5-(4-플로로페닐)-4-피리딘-4-일-1H-이미다졸-2-일설파닐메틸]-4-메탄설피닐페놀 (18g)
일반법 B (1h, 실온)을 이용하여, 톨루엔/ THF (1+1)로부터 재결정후, 35 % 강도의 H2O2 용액의 1a (0.27g; 1.0mmol) 와 8a (0.17g; 1.0mmol) 가 얻어졌다. M.p. 216C
IR (KBr): 1278 (OH 벤딩), 1232 (C-F), 1031 (S=O), 1003cm-1 (C-O)
1H-NMR (CD3OD): d (ppm) 2.60 (s, 3H, CH3), 4.33 (s, 2H, CH2), 6.96 (d, 1H, 8.2 Hz, 2-HO-Ph C3-H), 7.11-7.21 (m, 2H, 4-F-Ph), 7.41-7.47 (m, 6H, 4-Pyr, 4-F-Ph and 2-HO-Ph C4-/C6-H), 8.39-8.42 (m, 2H, 4-Pyr)
4-클로로-2-[5-(4-플로로페닐)-4-피리딘-4-일-1H-이미다졸-2-일설파닐메틸]-6-메탄설피닐페놀 (18h)
일반법 B (1.5 h, 75 C)을 이용하여, 컬럼크로마토그래피 (SiO2 60, 아세톤)에 의한 정제 후, 35 % 강도의 H2O2 용액의 투입으로, 타이틀 화합물이 1a (0.27g; 1.0mmol) 와 8b (0.21g, 1.0mmol) 로부터 얻어졌다. M.p. 175C (분해)
IR (KBr): 1265 (OH 벤딩), 1236 (C-F), 1051 (S=O), 1005cm-1 (C-O)
1H-NMR (CD3OD): d (ppm) 2.72 (s, 3H, CH3), 4.39 (s, 2H, CH2), 7.14-7.23 (m, 2H, 4-F-Ph), 7.39 (d, 1H, 2.6 Hz, 3-Cl-Ph C2-H), 7.42-7.49 (m, 6H, 4-Pyr, 4-F-Ph and 3-Cl-Ph C4-H), 8.43-8.46 (m, 2H, 4-Pyr)
Example 19
4-[5-(4-플로로페닐)-4-피리딘-4-일-1H-이미다졸-2-일설파닐메틸]-2-메탄설피닐페놀 (19)
일반법 B (2.5 h, 실온)을 이용하여, 아세톤으로 파쇄 후, 35 % 강도의 H2O2 용액의 투입으로, 타이틀 화합물이 1a (0.20g; 0.7mmol) 와 8c (0.14g; 0.8mmol) 로부터 얻어졌다. M.p. 185C (분해)
IR (KBr): 1296 (OH bending), 1230 (C-F), 1062 (S=O), 1013cm-1 (C-O)
1H-NMR (CD3OD): d (ppm) 2.70 (s, 3H, CH3), 4.28 (s, 2H, CH2), 6.78 (d, 1H, 8.3 Hz, 4-HO-Ph C3-H), 7.12-7.21 (m, 2H, 4-F-Ph), 7.28 (dd, 1H, 2.2/8.3 Hz, 4-HO-Ph C2-H), 7.39-7.46 (m, 5H, 4-Pyr, 4-F-Ph and 4-HO-Ph C6-H), 8.40 (m, 2H, 4-Pyr)
Example 20
4-플로로-N-메톡시-N-메틸벤자미드 (20)
시오닐 클로라이드(130g;1.1 mol) 내 4-플로로벤조산(20g, 143mmol) 이 환류에서 6 시간동안 교반되고: 격력한 가스의 증발, 약 10 분후 깨끗한 용액, 색이 노란색에서 오랜지색으로 짙어짐. 과량의 시오닐 클로라이드가 증류(초기 대기압/40 C , 다음 막 펌프 진공/ 40 C )에 의해서 제거되었다. 증류 잔류물로부터, 4-플로로벤조일 클로라이드가 짧은 컬럼에 걸처서 90 C 에서 막 펌프 진공하에서 증류되었다. 반응 생성물은 냉각 저장 중 결정화되었다(n20 D 1.5315; m.p. 9C, 수울 20g/89%). 깨끗하게 증류된 트리에틸아민(29 ml) 가 CH2Cl2 (75ml) 내의 N,O-디메틸하이드록실아민(29 ml)의 서스펜션에 투입되었다. 반응 혼합물은 실온에서 2 시간동안 교반되고, - 10 C 로 냉각되었다. 냉각과 함께, 4-플로로벤조일 클로라이드 (13.5g; 85mmol)가 6 분에 거쳐서 초기 충진량까지 방울씩 투입되었다. 투입이 종료된 후, 냉각이 제거되고, 반응 혼합물은 실온에서 1.5 시간동안 교반되었다. 밝은 밤색 서스펜션이 물(100ml)에 부어졌다. 유기상이 제거되고, 그리고 수용액상이 디에틸에테르로 2 회 추출되었다. 혼화된 추출물은 포화된 ,NaCl 용액으로 세척되고, Na2SO4 하에서 건조되고, 농축되었다. 오일성 브라운 잔류물은 냉각시 결정화되고, 스크래칭 되었다. 원 생성물은 오일 펌프(잔류 트리에틸아민)을 이용하여 건조되고, 그로고 추가적인 정제 없이 반응되었다.
1H-NMR (CDCl3): d (ppm) 3.37 (s, 3H, NCH3), 3.54 (s, 3H, OCH3), 7.04-7.13 (m, 2H, 4-F-Ph), 7.71-7.78 (m, 2H, 4-F-Ph)
Example 21
2-(2-클로로피리딘-4-일)-1-(4-플로로페닐)에탄온(21a)
n-BuLi (헥산 45 ml, 104 mmol 내15% 강도 용액) 이 85 C 까지 냉각되고, 가열에 의해서 건조되고, 아르곤으로 플러싱된 2 구 플라스크내의 순 THF(150 ml) 내 디이소프로필아민(15 ml, 106 mmol) 용액에 방울씩 투입되었다:온도가 50 C까지 증가되었다. 투입이 종료된 후, 밝은 엘로우 용액이 85 C에서 55 분간 교반되었으며, 순 THF(75 ml)내 2-클로로-4- (2-클로로--피롤린, 8.6g; 68mmol)의 용액에 초기 충진량까지 방울씩 투입되고, 온도는 50 C까지 증가되고, 색상이 퍼플로 변했다. 투입이 종료된 후, 반응혼합물은 -85C에서 1 시간동안 교반되고, 이 온도에서 3 분간 순 THF (75ml) 20 (12.4g; 68mmol) 의 용액이 투입되고, 온도는 60 C 까지 증가하였다. 반응 혼합물의 퍼플 슬러리는 85 C 에서 1 시간에 걸쳐서 교반되고, 1 시간에 거쳐서 0 C 까지 따뜻해졌다. 혼합물은 에틸아세테이트(300 ml)로 커버된 포화된 NaCl용액(300ml)에 부어졌다. 오렌지상이 제거되고, 그리고 수용액상이 에틸아세테이트(2 x 250 ml)로 추출되고, 1,3-비스-(2-클로로피리딘-4-일)-2-(4-프로로페닐)프로판-2-올의 약간 밤색 폼 침전물이 계면에서 분리되었다. 혼화된 오렌지 추출물은 포화된 NaCl로 세척되고 NaSO4 하에서 건조되고, 농축되었다. 오일성 잔류물은 약간의 t-부틸메틸에테르에 취해지고, 4 C 에서 밤새 정치되었다. 결정은 여과되고 건조되었다.
1H-NMR (CDCl3): d (ppm) 4.26 (s, 2H, CH2), 7.11-7.26 (m, 4H, C3-/C5-H 2-Cl-Pyr and 4-F-Ph), 7.99-8.06 (m, 2H, 4-F-Ph), 8.35 (dd, 1H, 0.6/5.1 Hz, C6-H 2-Cl-Pyr)
1-(4-플로로페닐)-2-(2-플로로피리딘-4-일)에탄온 (21b)
21b 은 2-플로로-4-메틸피리딘 (13.9g; 125mmol)으로부터 21a.합성에서 기술된 방법을 이용하여 제조되었다.
1H-NMR (CDCl3): d (ppm) 4.32 (s, 2H, CH2), 6.85-6.86 (m, 1H, C3-H 2-F-Pyr), 7.08-7.19 (m, 3H, C5-H 2-F-Pyr and 4-F-Ph), 8.00-8.07 (m, 2H, 4-F-Ph), 8.18 (d, 1H, 5.1 Hz, C6-H 2-F-Pyr)
2-(2-브로모피리딘-4-일)-1-(4-플로로페닐)에탄온 (21c)
21c 가 2-브로모-4-메틸피리딘 (9.6g; 56mmol) 으로부터 21a.의 합성에서 기술된 방법을 이용하여 제조되었다.
1H-NMR (CDCl3): d (ppm) 4.35 (s, 2H, CH2), 7.17-7.37 (m, 3H, 2-Br-Pyr and 4-F-Ph), 7.50 (s, 1H, C3-H 2-Br-Pyr), 8.07-8.15 (m, 2H, 4-F-Ph), 8.42 (d, 1H, 5.1 Hz, C6-H 2-Br-Pyr)
Example 22
1-(2-클로로피리딘-4-일)-2-(4-플로로페닐)에탄-1,2-디온-1-옥심(22a)
교반과 수조에서의 냉각 (약 10C)과 함께, 물(10 ml) 내의 NaNO2 (0.85g; 12.3mmol) 용액이 2.5 분간 빙초산내 21a (3.0g; 12mmol)의 용액에 투입되었다. 투입이 종료된 후, 반응혼합물은 실온에서 0.5 시간동안 교반되었고, 물(60ml)이 투입되고, 그리고 실온에서 교반이 3 시간동안 지속되었다. 옅은 베이지 침전물이 여과되고, 물로 세척되며, CaCl2.하에서 감압으로 건조되었다.
1H-NMR (DMSO-d 6): d (ppm) 7.34-7.52 (m, 4H, C3-/C5-H 2-Cl-Pyr and 4-F-Ph), 7.93-8.00 (m, 2H, 4-F-Ph), 8.47 (d, 1H, 5,2 Hz, C6-H 2-Cl-Pyr), 12.71 (bs, 1H, 치환가능, OH)
1-(2-플로로피리딘-4-일)-2-(4-플로로페닐)에탄-1,2-디온-1-옥심 (22b)
22b 는 21b (10.0g; 43mmol) 로부터 22a.의 합성에서 기술된 방법을 이용하여 제조되었다.
1H-NMR (DMSO-d 6): d (ppm) 7.19-7.20 (m, 1H, C3-H 2-F-Pyr), 7.35-7.47 (m, 3H, C5-H 2-F-Pyr and 4-F-Ph), 7.91-7.98 (m, 2H, 4-F-Ph), 8.29 (d, 1H, 5.3 Hz, C6-H 2-F-Pyr), 12.69 (s, 1H, 치환가능, OH)
1-(4-플로로페닐)-2-(2-이소프로폭시피리딘-4-일)에탄-1,2-디온-2-옥심(22c)
HCl-포화된 이소프로판올(15ml) 내 22b (200mg; 0.76mmol) 이 2.5 시간동안 환류하에서 교반되었다. 용액은 농축되고, 그리고 약간 노란 흰색의 잔류물이 약간의 에탄올로 파쇄되고, 여과되고, 그리고 건조되었다.
1H-NMR (DMSO-d 6): d (ppm) 1.24 (d, 6H, 6,2 Hz, 2 CH3), 5.15-5.27 (m, 1H, Me-thin-H), 6.54 (s, 1H, C3-H 2-iso-O-Pyr), 7.08 (dd, 1H, 1,2/5.3 Hz, C5-H 2-iso-O-Pyr), 7.36-7.49 (m, 2H, 4-F-Ph), 7.88-7.97 (m, 2H, 4-F-Ph), 8.19 (d, 1H, 5,4 Hz, C6-H 2-iso-O-Pyr), 12.44 (bs, 1H, 치환가능, OH)
1-(2-브로모피리딘-4-일)-2-(4-플로로페닐)에탄-1,2-디온-1-옥심 (22d)
22d 가 21c (5.0g; 17mmol) 로부터 22a.의 합성에서 기술된 방법을 이용하여 제조되었다.
1H-NMR (DMSO-d 6): d (ppm) 7.40-7.48 (m, 3H, C3-H 2-Br-Pyr and 4-F-Ph), 7.65 (d, 1H, 0.8 Hz, C5-H 2-Br-Pyr), 7.93-8.01 (m, 2H, 4-F-Ph), 8.45 (d, 1H, 5,2 Hz, C6-H 2-Br-Pyr), 12.72 (bs, 1H, 치환가능, OH)
Example 23
2-아미노-2-(2-클로로피리딘-4-일)-1-(4-플로로페닐)에탄온 하이드로크로라이드 (23a)
약한 가열로, 22a (1.5g; 5.4mmol) 가 메탄올에 용해되었다. 용액은 실온까지 냉각되고, HCl-함유 메탄올(20 ml) 가 투입되고, 혼합물이 2 구 플라스크로 옮겨졌다. Pd-C 10 % (150 ml) 가 초기 충진량까지 투입되었다. 반응 용기는 오일 펌프를 이용하여 진공화되고, H2 가 가스 입구 캐필러리(4x) 를 통해서 도입되었다. 실온에서 서스펜션이 H2 분위기하의 3 구 밀폐된 삼구 플라스크에서 흔들어지고(240 스트로크/분, 더 이상 박막 크로마토그래피로 출발물질이 검출되지 않았다(6시간). 서스펜션은 여과되고, 촉매는 충분한 메탄올로 세척되었다. 혼화된 여액은 농축되고, 그리고 진흙 색 고체-무정형 잔류물은 오일 펌프를 이용하여 건조되었다. 원생성물은 다음 반응 단계에서 추가적인 정제 없이 사용되었다.
1H-NMR (DMSO-d 6): d (ppm) 6.53 (bs, 1H, methyne-H), 7.35-7.45 (m, 2H, 4-F-Ph), 7.59 (dd, 1H, 1.5/5,2 Hz, C5-H 2-Cl-Pyr), 7.85 (d, 1H, 0.9 Hz,C3-H 2-Cl-Pyr), 8.17-8.25 (m, 2H, 4-F-Ph), 8.49 (d, 1H, 4,9 Hz, C6-H 2-Cl-Pyr), 9.33 (bs, 3H, 치환가능, NH3 +)
2-아미노-2-(2-플로로피리딘-4-일)-1-(4-플로로페닐)에탄온 하이드로클로라이드(23b)
약한 가열로 22b (5.0g; 19mmol) 가 HCl-함유 이소프로판올(IsOH/HCl-포화된 IsOH 1+1, 60ml)에 용해되었다. 노란색 용액이 실온까지 냉각되고, 2구플라스크(100ml)로 옮겨졌다. Pd-C 10 % (1.5 g) 가 초기 충진량까지 투입되었다. 반응 용기는 오일 펌프를 이용하여 진공화되고, H2 가 가스 입구 캐필러리(4x) 를 통해서 도입되었다. 실온에서 서스펜션이 H2 분위기하의 3 구 밀폐된 삼구 플라스크에서 흔들어지고(240 스트로크/분), 더 이상 박막 크로마토그래피로 출발물질이 검출되지 않았다(6.5시간). 촉매는 여과되었다. 여과 잔류물은 충분한 메탄올(약 800 ml)로 세척되었다. 혼화된 여액은 농축되고, 그리고 고체-무정형 잔류물은 오일 펌프를 이용하여 건조되었다. 원생성물은 다음 반응 단계에서 추가적인 정제 없이 사용되었다.
1H-NMR (DMSO-d 6): d (ppm) 6.58 (bs, 1H, methyne-H), 7.33-7.41 (m, 2H, 4-F-Ph), 7.54 (m, 2H, C3-/C5-H 2-F-Pyr), 8.14-8.25 (m, 2H, 4-F-Ph), 8.30 (d, 1H, 5.5 Hz, C6-H 2-F-Pyr), 9.40 (bs, 3H, 치환가능, NH3 +)
2-아미노-1-(4-플로로페닐)-2-(2-이소프로폭시피리딘-4-일)에탄온하이드로클로라이드 (23c)
23c 가 22c (2.0g; 7.6mmol) 로부터 23a합성에서 기술된 방법을 이용하여 제조되었다.
1H-NMR (DMSO-d 6): d (ppm) 1.23 (d, 6H, 5.6 Hz, 2 CH3), 5.09-5.22 (m, 1H, methyne-H CH(CH3)2), 6.38-6,41 (bs, 1H, methyne-H CH-NH3 +), 7.00-7.08 (m, 2H, 2-iso-O-Pyr), 7.33-7.46 (m, 2H, 4-F-Ph), 8.14-8.23 (m, 3H, 2-iso-O-Pyr and 4-F-Ph), 9.21 (bs, 3H, 치환가능, NH3 +)
2-아미노-1-(4-플로로페닐)-2-(2-메톡시피리딘-4-일)에탄온 하이드로클로라이드 (23d)
23d 가 23 a의 합성에서 기술된 조건하에서 22b(7.5g; 29mmol)를 처리함으로서 형성되었다.
1H-NMR (DMSO-d 6): d (ppm) 3.83 (s, 3H, CH3), 6.44 (bs, 1H, methyne-H), 7.13-7.16 (m, 2H, C3-/C5-H 2-MeO-Pyr), 7.34-7.46 (m, 2H, 4-F-Ph), 8.16-8.25 (m, 3H, C6-H 2-MeO-Pyr and 4-F-Ph), 9.29 (bs, 3H, 치환가능, NH3 +)
2-아미노-1-(4-플로로페닐)-2-피리딘-4-일에탄온 하이드로클로라이드 (23e)
23e 가 23 b의 합성에서 기술된 조건하에서 22c(4.0g; 12.4 mmol)를 처리함으로서 형성되었다.
1H-NMR (DMSO-d 6): d (ppm) 6.78 (bs, 1H, methyne-H), 7.32-7.38 (m, 2H, 4-F-Ph), 8.07-8.13 (m, 2H, 4-Pyr), 8.17-8.27 (m, 2H, 4-F-Ph), 8.92-8.95 (m, 2H, 4-Pyr), 9.43 (bs, 3H, 치환가능, NH3 +)
2-아미노-2-(2-브로모피리딘-4-일)-1-(4-플로로페닐)에탄온 하이드로클로라이드 (23f)
순 에탄올(30ml) 내 22d (1.8g; 5.6mmol) 의 용액이 -10C까지 냉각되고, 그리고 진한 황산 (1.3ml)이 투입되었다. 냉각과 함께, 징크 더스트 (1.1g)가 거의 동시에 초기 충진양까지 투입되었다. 반응 혼합물은 10C 에서 30 min간 교반되고, 다음 실온으로 데워졌다. 회색-녹색 서스펜션이 여과되고, 백색 잔류물(ZnSO4)가 충분한 양의 에탄올로 세척되었다. 혼화된 노란색 여액은 농축되고, 그리고 노란색 고체 잔류물일 오일펌프를 이용하여 건조되었다.
1H-NMR (DMSO-d 6): d (ppm) 6.39 (bs, 1H, methyne-H), 7.35-7.44 (m, 2H, 4-F-Ph), 7.56 (dd, 1H, 1.4/5.1 Hz, C5-H 2-Br-Pyr), 7.91 (s, 1H, C3-H2-Br-Pyr), 8.12-8.19 (m, 2H, 4-F-Ph), 8.46 (d, 1H, 5.1 Hz, C6-H2-Br-Pyr), 8.94 (bs, 3H, 치환가능, NH3 +)
Example 24
4-(2-클로로피리딘-4-일)-5-(4-플로로페닐)-1,3-디하이드로이미다졸-2-시온 (24a)
적절한 가열로, 23a (2.9g; about 9.6mmol) 가 순DMF (75ml)에 용해되었다. 포타슘시오시아네이트 (1.9g; 19.6mmol)가 깨끗한 오렌지-레드 요액에 도입되었다:즉각적인 반투명 및 더 밝은 색상. 반응 혼합물은 환류하에서 1.5 시간 교반되었다. 서스펜션은 실온까지 물로 냉각디고, 물로 (약 140 ml) 적하되어 희석되었다. 노란색 침전물은 여과 분리되고, 물로 세척되고, CaCl2하에서 감암으로 건조되었다.
1H-NMR (DMSO-d 6): d (ppm) 7.12-7.52 (m, 6H, C3-/C5-H 2-Cl-Pyr and 4-F-Ph), 8.27 (d, 1H, 5,2 Hz, C6-H 2-Cl-Pyr), 12.82 (bs, 2H, 치환가능, 2 NH)
4-(4-플로로페닐)-5-(2-f플로로피리딘-4-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2-시온 (24b)
24b 가 24a 의 합성에서 기술된 방법을 이용하여 23b (6.1g; 20mmol)로부터 제조되었다.
1H-NMR (DMSO-d 6): d (ppm) 7.12-7.16 (m, 2H, C3-/C5-H 2-F-Pyr), 7.28-7.27 (m, 2H, 4-F-Ph), 7.46-7.55 (m, 2H, 4-F-Ph), 8.13 (d, 1H, 5.1 Hz, C6-H 2-F-Pyr), 12.85 (bs, 2H, 치환가능, 2 NH)
4-(4-플로로페닐)-5-(2-이소프로폭시피리딘-4-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2-시온 (24c)
24c 가 24a의 합성에서 기술된 방법을 이용하여 23c (2.5g; 7.6mmol) 로부터 제조되었다.
1H-NMR (DMSO-d 6): d (ppm) 1.24 (d, 6H, 6,2 Hz, 2 CH3), 5.10-5.19 (m, 1H, methyne-H), 6.69-6.76 (m, 2H, 2-iso-O-Pyr), 7.24-7.32 (m, 2H, 4-F-Ph), 7.42-7.49 (m ,2H, 4-F-Ph), 8.02 (d, 1H, 5.5 Hz, C6-H 2-iso-O-Pyr), 12.68 (bs, 2H, 치환가능, 2 NH)
4-(4-플로로페닐)-5-(2-메톡시피리딘-4-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2-시온 (24d)
포타슘 시오시아네이트(2g, 20.6mmol)가 10 % 강도 하이드로클로릭 산(50 ml) 내 23d (3.2g; 10.8mmol) 의 용액에 도입되었다. 반응 혼합물은 환류하에서 30 분간 교반되었다. 오렌지색 용액은 냉각되고, 10 % NaHCO3 용액을 이용하여 중화되었다. 침전물은 여과되고, 물로 세척되고, 그리고 CaCl2하에서 감압건조되었다. 원생성물은 에탄올로 파쇄되고, 그리고 불용성분은 여과되었다. 정치 시, 24d가 에탄올성 여액으로부터 침전되었다.
1H-NMR (DMSO-d 6): d (ppm) 3.81 (s, 3H, OCH3), 6,79-6.82 (m, 2H, C3-/C5-H2-MeO-Pyr), 7.26-7.50 (m, 4H, 4-F-Ph), 8.06 (d, 1H, 5.3 Hz, C6-H 2-MeO-Pyr), 12.65 (bs, 2H, 치환가능, 2 NH)
Example 25
2-클로로-4-[5-(4-플로로페닐)-2-메틸설파닐-3H-이미다졸-4-일]피리딘 (25a)
방법 A를 이용하여, 12 시간의 반응과 컬럼크로마토그래피(Al2O3, CH2Cl2/에틸 아세테이트 1+1)에 의한 정제 후, 타이틀 화합물이 24a (0.5g; 1.6mmol) 와 메틸요오드 (0.35g; 2.5mmol)로부터 얻어졌다. M.p. 236C
IR (ATR): 3126, 3057, 2929, 1591, 1529, 1499, 1389, 1231 (C-F), 1159, 996, 976, 844, 780cm-1
1H-NMR (DMSO-d 6): d (ppm) 2.62 (s, 1H, CH3), 7.27-7.36 (m, 3H, 2-Cl-Pyr and 4-F-Ph), 7.45-7.55 (m, 3H, 2-Cl-Pyr and 4-F-Ph), 8.24 (d, 1H, 5.1 Hz, C6-H 2-Cl-Pyr), 12.85 (bs, 1H, 치환가능, NH)
2-플로로-4-[5-(4-플로로페닐)-2-메틸설파닐-3H-이미다졸-4-일]피리딘 (25b)
일반법 A 를 이용하여, 40 시간의 반응 후, 타이틀 화합물이 24b (0.95g; 3.3mmol)와 메틸 요오드 (1.4g; 9.9mmol)로부터 얻어졌다. CH2Cl2/에틸 아세테이트 (1+1)와 함께 끓여졌다. 혼화된 유기 추출물은 Al2O3를 이용하여 탈색되고, 그리고 여액의 농축 후 얻어진 잔류물은 약간의 에탄올로 파쇄되었다. M.p. 224C
IR (ATR): 3073, 1609, 1497, 1421, 1234, 1219 (C-F), 1159, 1002, 883, 851, 833, 815cm-1
1H-NMR (DMSO-d 6): d (ppm) 2.62 (s, 3H, CH3), 7.08 (s, 1H, C3-H 2-F-Pyr), 7.26-7.35 (m, 3H, C5-H 2-F-Pyr and 4-F-Ph), 7.46-7.54 (m, 2H, 4-F-Ph), 8.08 (d, 1H, 5.3 Hz, C6-H 2-F-Pyr), 12.85 (bs, 1H, 치환가능, NH)
4-[5-(4-플로로페닐)-2-메틸설파닐-3H-이미다졸-4-일]-2-이소프로폭시피리딘 (25c)
NaH (55 - 65%; 1.0g; 약 23mmol)가 순 THF(60 ml) 내 24c (4.0g; 13.8mmol) 의 용액에 도입되었다. 초기 충진량이 실온에서 5 분간 교반되고, 그리고 순 THF(5 ml)내 메틸 요오드 (2.2g; 17.3mmol) 의 용액이 물 냉각되면서 적하되었다. 반응 혼합물은 실온에서 1 시간동안 교반되었다. 깨끗한 브라운 용액이 농축되고, 그리고 잔류물은 물로 취해졌다. 수용액은 10 % 강도 하이드로클로릭 산을 이용하여 중화되고, 에틸아세테이트(2 x)로 추출되었다. 혼화된 유기 추출물은 포화된 NaCl 용액으로 세척되고, Na2SO4 하에서 건조되고 농축되었다. 반고체 잔류물은 t-부틸메틸에테르(2x)와 함께 끓임으로서 추출되었다. 깨끗한 에테르성 여액은 농푹되고, 그리고 고체 잔류물은 약간의 t-부틸메틸에테르로 파쇄되고, 여과되고 그리고 건조되었다. 추가적인 반응 생성물은 모액의 컬럼크로마토그래피 분리에 의해서 얻어졌다(SiO2 60, CH2Cl2/에틸 아세테이트 1+1). M.p. 141C
IR (ATR): 2928, 1610, 1544, 1509, 1412, 1314, 1222 (C-F), 1104, 1005, 954, 865, 843, 816cm-1
1H-NMR (CD3OD): d (ppm) 1.28 (d, 6H, 6,1 Hz, 2 CH3), 2.63 (s, 3H, SCH3), 5.08-5.14 (m, 1H, methyne-H), 6.76 (s, 1H, C3-H 2-iso-O-Pyr), 6.88 (dd, 1H, 1.4/5,4 Hz, C5-H 2-iso-O-Pyr), 7.10-7.19 (m, 2H, 4-F-Ph), 7.40-7.47 (m, 2H, 4-F-Ph), 7.95 (dd, 1H, 0.7/5,4 Hz, C6-H 2-iso-O-Pyr)
4-[5-(4-플로로페닐)-2-메틸설파닐-3H-이미다졸-4-일]-2-메톡시피리딘 (25d)
메탄올(50 ml)내 24d (1.0g; 3.3mmol) 와 메틸 요오드 (5.6g; 39mmol) 용액이 환류하에서 3 시간동안 교반되었다. 반응 혼합물은 냉각되고 여과되었다. 여액은 농축되고, 잔류물은 에탄올로 취해졌다. 불용성분은 여과되고, 그리고 여액은 농축되었다. CH2Cl2/EtOH (9+1)내로 취해졌다. 불용성분은 여과되고, 그리고 여액은 컬럼크로마토그래피에 의해서 분리되었다 (SiO2 60, CH2Cl2/EtOH 9+1). M.p. 158C
IR (ATR): 1618, 1608, 1497, 1391, 1222 (C-F), 1212, 1036, 835, 825cm-1
1H-NMR (CD3OD): d (ppm) 2.67 (s, 3H, SCH3), 3.90 (s, 3H, OCH3), 6.87-6.89 (m, 1H, C3-H 2-MeO-Pyr), 6.98 (dd, 1H, 1.5/5.5 Hz, C5-H2-MeO-Pyr), 7.16-7.24 (m, 2H, 4-F-Ph), 7.46-7.53 (m, 2H, 4-F-Ph), 8.03 (dd, 1H, 0.7/5.5 Hz, C6-H 2-MeO-Pyr)
4-[5-(4-플로로페닐)-2-메틸설파닐-3H-이미다졸-4-일]-1H-피리딘-2-온 (25e)
24a 에 대해서 기술된 방법과 유사하게 23d (8.8g; 31mmol) 가 포타슘시오시아네이트로 끓는 DMF 내에서 처리될 때, 얻어지는 유일한 반응 생성물은 25e 였다. 고리화 후, 1,3-디하이드로이미다졸레시온이 생성되면서, 먼저 2-메틸설파닐-3H-이미다졸 그리고 두번째로, 2-하이드록시피리딘/1H-피리딘-2-온의 형성과 함께, 메톡시 치환체로부터 메틸기가 시온의 친핵성 황 원자로 옮겨졌다.
IR (ATR): 1634 (피리돈 I), 1610, 1557 (피리돈 II), 1493, 1220 (C-F), 968, 837, 800cm-1
1H-NMR (DMSO-d 6): d (ppm) 2.61 (s, 3H, SCH3), 6,16 (bs, 1H, C3-H 피리돈), 6,34 (s, 1H, C5-H 피리돈), 7.25-7.33 (m, 3H, C6-H 피리돈 and 4-F-Ph), 7.46-7.53 (m, 2H, 4-F-Ph), 11,38 (bs, 1H, 치환가능, 피리돈-NH), 12.71 (bs, 1H, 치환가능, 이미다졸-NH)
벤질-{4-[5-(4-플로로페닐)-2-메틸설파닐-3H-이미다졸-4-일]피리딘-2-일}아민 (25f)
일반법 C 를 이용하여, 160C 에서의 5 시간의 반응과 컬럼그로마토그래피에 의한 분리(Al2O3, CH2Cl2/에틸 아세테이트 1+1) 후, 타이틀 화합물이 25b (0.2g; 0.7mmol) 와 벤질아민 (0.8g; 7.5mmol) 로부터 얻어졌다. M.p. 152C (분해)
IR (ATR): 3234 (NH), 3006, 2916, 1601, 1583, 1501, 1451, 1432, 1353, 1225 (C-F), 1074, 844, 813, 729, 695cm-1
1H-NMR (CD3OD): d (ppm) 2.59 (s, 3H, CH3), 4.37 (s, 2H, CH2), 6.56-6.59 (m, 2H, C3-/C5-H 2-아미노-Pyr), 7.04-7.44 (m, 9H, Ph and 4-F-Ph), 7.83 (d, 1H, 5.6 Hz, C6-H 2-아미노-Pyr)
{4-[5-(4-플로로페닐)-2-메틸설파닐-3H-이미다졸-4-일]피리딘-2-일}-(4-메톡시벤질)아민 (25g)
일반법 C 를 이용하여, 160C 에서의 7 시간의 반응과 컬럼그로마토그래피에 의한 분리(SiO2 60, CH2Cl2/에틸 아세테이트 1+1) 후, 타이틀 화합물이 25b (0.44g; 1.5mmol) 와 4-메톡시벤질아민 (2.0g; 14.6mmol) 으로부터 얻어졌다. M.p. 207C
IR (ATR): 1598, 1558, 1510, 1244, 1217 (C-F), 846, 812cm-1
1H-NMR (CD3OD): d (ppm) 2.61 (s, 3H, SCH3), 3.75 (s, 3H, OCH3), 4.30 (s, 2H, CH2), 6.56-6.59 (m, 2H, C3-/C5-H 2-아미노-Pyr), 6.81-7.30 (m, 6H, 4-MeO-Ph and 4-F-Ph), 7.39-7.46 (m, 2H, 4-F-Ph), 7.84 (d, 1H, 6.0 Hz, C6-H 2-아미노-Pyr)
{4-[5-(4-플로로페닐)-2-메틸설파닐-3H-이미다졸-4-일]피리딘-2-일}-(4-메틸벤질)아민 (25h)
일반법 C 를 이용하여, 160C 에서의 6 시간의 반응과 컬럼그로마토그래피에 의한 분리(SiO2 60, CH2Cl2/에틸 아세테이트 1+1) 후, 타이틀 화합물이 25b (0.2g; 0.7mmol) 와 4-메틸벤질아민 (0.85g; 7.0mmol)으로부터 얻어졌다. M.p.185C
IR (ATR): 1600, 1559, 1502, 1427, 1218 (C-F), 844, 809cm-1
1H-NMR (CD3OD): d (ppm) 2.29 (s, 3H, CH3), 2.60 (s, 3H, SCH3), 4.32 (s, 2H, CH2), 6.57-6.60 (m, 2H, C3-/C5-H 2-아미노-Pyr), 7.05-7.50 (m, 8H, 4-Me-Ph and 4-F-Ph), 7.83 (d, 1H, 5.3 Hz, C6-H2-아미노-Pyr)
(4-클로로벤질)-{4-[5-(4-플로로페닐)-2-메틸설파닐-3H-이미다졸-4-일]피리딘-2-일}아민 (25i)
일반법 C 를 이용하여, 환류하에서 5.5 시간의 반응과 컬럼그로마토그래피에 의한 분리(SiO2 60, CH2Cl2/에틸 아세테이트 1+1) 후, 타이틀 화합물이 25b (0.2g; 0.7mmol) 와 4-클로로벤질아민 (1.0g; 7.0mmol)으로부터 얻어졌다. M.p. 195C
IR (ATR): 3409, 1597, 1549, 1502, 1489, 1422, 1218 (C-F), 843, 814, 793cm-1
1H-NMR (CD3OD): d (ppm) 2.60 (s, 3H, SCH3), 4.38 (s, 2H, CH2), 6.57-6.60 (m, 2H, C3-/C5-H 2-아미노-Pyr), 7.05-7.14 (m, 2H, 4-F-Ph), 7.22-7.30 (m, 4H, 4-Cl-Ph), 7.38-7.45 (m, 2H, 4-F-Ph), 7.83 (d, 1H, 5.7 Hz, C6-H 2-아미노-Pyr)
(3,4-Di클로로벤질)-{4-[5-(4-플로로페닐)-2-메틸설파닐-3H-이미다졸-4-일]피리딘-2-일}아민 (25j)
일반법 C 를 이용하여, 160C 에서의 7.5 시간의 반응과 컬럼그로마토그래피에 의한 분리(SiO2 60, CH2Cl2/에틸 아세테이트 1+1) 후, 타이틀 화합물이 25b (0.2g; 0.7mmol) 와 3,4-디클로로벤질아민 (1.2g; 6.8mmol) 으로부터 얻어졌다(SiO2 60, CH2Cl2/EtOH 9+1). M.p. 212C
IR (ATR): 3409, 1600, 1552, 1509, 1490, 1424, 1225 (C-F), 842, 827, 813cm-1
1H-NMR (CD3OD): d (ppm) 2.60 (s, 3H, SCH3), 4.39 (s, 2H, CH2), 6.56-6.62 (m, 2H, C3-/C5-H 2-아미노-Pyr), 7.06-7.50 (m, 7H, 3,4-di-Cl-Ph and 4-F-Ph), 7.84 (d, 1H, 5.5Hz, C6-H 2-아미노-Pyr)
{4-[5-(4-플로로페닐)-2-메틸설파닐-3H-이미다졸-4-일]피리딘-2-일}페닐아민 (25k)
일반법 C 를 이용하여, 환류하에서 6 시간의 반응과 컬럼그로마토그래피에 의한 분리(SiO2 60, CH2Cl2/에틸 아세테이트 1+1) 후, 타이틀 화합물이 25b (0.2g; 0.7mmol) 와 아닐린 (0.65g; 7.0mmol) 으로부터 얻어졌다. M.p. 228C
IR (ATR): 3031, 1610, 1590, 1561, 1504, 1433, 1265, 1225 (C-F), 839, 827, 749, 695cm-1
1H-NMR (DMSO-d 6): d (ppm) 2.62 (s, 3H, CH3), 5.95-6.13 (m, 2H, C3-/C5-H2-아미노-Pyr), 6.68-7.60 (m, 9H, Ph and 4-F-Ph), 7.97-8.01 (m, 1H, C6-H 2-아미노-Pyr), 8.99 (bs, 1H, 치환가능, anilino-NH), 12.68 (bs, 1H, 치환가능, 이미다졸-NH)
{4-[5-(4-플로로페닐)-2-메틸설파닐-3H-이미다졸-4-일]피리딘-2-일}펜에틸아민 (25l)
일반법 C 를 이용하여, 160C 에서의 5.5시간의 반응과 컬럼그로마토그래피에 의한 분리(SiO2 60, CH2Cl2/에틸 아세테이트 1+1) 후, 타이틀 화합물이 25b (0.2g; 0.7mmol) 와 2-페닐에틸아민 (0.85g; 7.0mmol) 으로부터 얻어졌다. M.p. 99C
IR (ATR): 3409, 1604, 1546, 1504, 1220 (C-F), 838, 813, 698cm-1
1H-NMR (CD3OD): d (ppm) 2.61 (s, 3H, SCH3), 2.81 (t, 2H, 7.7 Hz, NCH2), 3.41 (t, 2H, 7.7 Hz, CH2Ph), 6.55-6.57 (m, 2H, C3-/C5-H 2-아미노-Pyr), 7.08-7.26 (m, 7H, Ph and 4-F-Ph), 7.42-7.49 (m, 2H, 4-F-Ph), 7.82 (d, 1H, 6,1 Hz, C6-H 2-아미노-Pyr)
(RS)-{4-[5-(4-플로로페닐)-2-메틸설파닐-3H-이미다졸-4-일]피리딘-2-일}-(1-페닐에틸)아민 (25m).
일반법 C 를 이용하여, 160C 에서의 7 시간의 반응과 컬럼그로마토그래피에 의한 분리(SiO2 60, CH2Cl2/에틸 아세테이트 1+1) 후, 타이틀 화합물이 25b (0.2g; 0.7mmol) 과 (RS)-1-페닐에틸아민 (0.80g; 6.6mmol) 으로부터 얻어졌다. M.p. 117 - 119C
IR (ATR): 2926, 1607, 1547, 1502, 1434, 1221 (C-F), 1157, 838, 814, 699cm-1
1H-NMR (DMSO-d 6): d (ppm) 1.37 (d, 3H, 5.5 Hz, CH3), 2.58 (s, 3H, SCH3), 4.82-5.03 (m, 1H, methyne-H), 6.39-7.74 (m, 12H, Ph, 2-아미노-Pyr and 4-F-Ph), 12.57 (bs, 1H, 치환가능, NH)
(R)-{4-[5-(4-플로로페닐)-2-메틸설파닐-3H-이미다졸-4-일]피리딘-2-일}-(1-페닐에틸)아민 (25n)
일반법 C 를 이용하여, 170C 에서의 7 시간의 반응과 컬럼그로마토그래피에 의한 분리(SiO2 60, CH2Cl2/에틸 아세테이트 1+1) 후, 타이틀 화합물이 25b (0.2g; 0.7mmol) 와 (R)-1-페닐에틸아민 (0.80g; 6.6mmol) 으로부터 얻어졌다. M.p. 117 119C
IR (ATR): 2926, 1607, 1547, 1502, 1434, 1221 (C-F), 1157, 838, 814, 699cm-1
1H-NMR (CD3OD): d (ppm) 1.44 (d, 3H, 6.9 Hz, CH3), 2.59 (s, 3H, SCH3), 4.62-4.69 (m, 1H, methyne-H), 6,47-6.57 (m, 2H, C3-/C5-H2-아미노-Pyr), 7.05-7.42 (m, 9H, Ph and 4-F-Ph), 7.80 (d, 1H, 5.5 Hz, C6-H 2-아미노-Pyr)
(S)-{4-[5-(4-플로로페닐)-2-메틸설파닐-3H-이미다졸-4-일]피리딘-2-일}-(1-페닐에틸)아민 (25o)
일반법 C 를 이용하여, 170C 에서의 13 시간의 반응과 컬럼그로마토그래피에 의한 분리(SiO2 60, CH2Cl2/에틸 아세테이트 1+1) 후, 타이틀 화합물이 25b (0.2g; 0.7mmol) 과 (S)-1-페닐에틸아민 (0.80g; 6.6mmol) 으로부터 얻어졌다. M.p. 117 119C
IR (ATR): 2926, 1607, 1547, 1502, 1434, 1221 (C-F), 1157, 838, 814, 699cm-1
1H-NMR (CD3OD): d (ppm) 1.44 (d, 3H, 6.9 Hz, CH3), 2.59 (s, 3H, SCH3), 4.62-4.69 (m, 1H, methyne-H), 6,47-6.57 (m, 2H, C3-/C5-H2-아미노-Pyr), 7.05-7.42 (m, 9H, Ph and 4-F-Ph), 7.80 (dd, 1H, 0.5/5.5 Hz, C6-H 2-아미노-Pyr)
벤질-{4-[5-(4-플로로페닐)-2-메틸설파닐-3H-이미다졸-4-일]피리딘-2-일}메틸아민 (25p)
일반법 C 를 이용하여, 180C 에서의 7 시간의 반응과 2 컬럼그로마토그래피에 의한 분리(SiO2 60, CH2Cl2/에틸 아세테이트 1+1) 후, 타이틀 화합물이 25b (0.2g; 0.7mmol) 와 N-메틸벤질아민 (0.85g; 7.0mmol) 으로부터 얻어졌다. M.p. 79C
IR (ATR): 2924, 1601, 1494, 1407, 1219 (C-F), 837, 810, 730, 696cm-1
1H-NMR (CD3OD): d (ppm) 2.60 (s, 3H, SCH3), 2.97 (s, 3H, NCH3), 4.64 (s, 2H, CH2), 6.64-6.66 (m, 2H, C3-/C5-H 2-아미노-Pyr), 7.02-7.45 (m, 9H, Ph and 4-F-Ph), 7.96 (d, 1H, 5.0 Hz, C6-H 2-아미노-Pyr)
하기 표 2 의 화합물은 상기 방법을 이용하여 얻어졌다.
Table 2:
Example 26
4-[2-벤질설파닐-5-(4-플로로페닐)-3H-이미다졸-4-일]-2-클로로피리딘 (26a)
일반법 A 를 이용하여, 6 시간의 반응과 컬럼크로마토그래피(SiO2 60, CH2Cl2/EtOH 9+1)에 의한 정제 후, 타이틀 화합물이 24a (0.3g; 1.0mmol) 와 벤질 클로라이드 (0.12g; 1.0mmol)로부터 얻어졌다. M.p. 223C
IR (ATR): 2939, 1591, 1530, 1505, 1233 (C-F), 997, 838, 782, 700cm-1
1H-NMR (DMSO-d 6): d (ppm) 4.43 (s, 2H, CH2), 7.27-7.47 (m, 11H, 2-Cl-Pyr, Ph and 4-F-Ph), 8.26 (d, 1H, 5.2 Hz, C6-H 2-Cl-Pyr), 12.94 (bs, 1H, 치환가능, NH)
4-[2-벤질설파닐-5-(4-플로로페닐)-3H-이미다졸-4-일]-2-플로로피리딘 (26b)
일반법 A 를 이용하여, 1.5 시간의 반응과 컬럼크로마토그래피(Al2O3, CH2Cl2/EtOH 9+1)에 의한 정제 후, 타이틀 화합물이 24b (5.1g; 17.6mmol) 와 벤질 브로마이드 (9.2g; 54mmol)로부터 얻어졌다. M.p. 174C
IR (ATR): 3028, 2948, 1611, 1496, 1413, 1228 (C-F), 1203, 1003, 879, 838, 698cm-1
1H-NMR (DMSO-d 6): d (ppm) 4.43 (s, 2H, CH2), 7.11 (s, 1H, C3-H 2-F-Pyr), 7.25-7.51 (m, 10H, C5-H 2-F-Pyr, Ph and 4-F-Ph), 8.10 (d, 1H, 5.3 Hz, C6-H 2-F-Pyr), 12.93 (bs, 1H, 치환가능, NH)
벤질-{4-[2-벤질설파닐-5-(4-플로로페닐)-3H-이미다졸-4-일]피리딘-2-일}아민 (26c)
일반법 C 를 이용하여, 180C 에서의 6 시간의 반응과 컬럼그로마토그래피에 의한 분리(SiO2 60, CH2Cl2/에틸 아세테이트 1+1) 후, 타이틀 화합물이 26b (0.2g; 0.53mmol) 와 벤질아민 (0.60g; 5.6mmol) 으로부터 얻어졌다. M.p. 185C
IR (ATR): 3407 (NH), 3025, 2855, 2713, 1599, 1550, 1489, 1356, 1220 (C-F), 1155, 840, 814, 693cm-1
1H-NMR (CD3OD): d (ppm) 4.21 (s, 2H, NCH2), 4.38 (s, 2H, SCH2), 6.52-6.55 (m, 2H, C3-/C5-H 2-아미노-Pyr), 7.03-7.38 (m, 9H, Ph and 4-F-Ph), 7.83 (d, 1H, 5.7 Hz, C6-H 2-아미노-Pyr)
(RS)-{4-[2-벤질설파닐-5-(4-플로로페닐)-3H-이미다졸-4-일]피리딘-2-일}-(1-페닐에틸)아민 (26d)
일반법 C 를 이용하여, 150C 에서의 15 시간의 반응과 컬럼그로마토그래피에 의한 분리(SiO2 60, CH2Cl2/에틸 아세테이트 1+1) 후, 타이틀 화합물이 26b (0.2g; 0.53mmol) 와 (RS)-1-페닐에틸아민 (0.65g; 5.4mmol) 으로부터 얻어졌다. M.p. 145C
IR (ATR): 3028, 1606, 1546, 1494, 1450, 1221 (C-F), 1157, 837, 813, 697cm-1
1H-NMR (CD3OD): d (ppm) 1.44 (d, 3H, 6.8 Hz, CH3), 4.22 (s, 2H, CH2), 6.44-6.54 (m, 2H, C3-/C5-H 2-아미노-Pyr), 7.04-7.35 (m, 9H, Ph and 4-F-Ph), 7.80 (d, 1H, 5.4Hz, C6-H 2-아미노-Pyr)
{4-[2-벤질설파닐-5-(4-플로로페닐)-3H-이미다졸-4-일]피리딘-2-일}-(4-메톡시벤질)아민 (26e)
일반법 C 를 이용하여, 환류하에서 22 시간의 반응과 컬럼그로마토그래피에 의한 분리(Al2O3, CH2Cl2/에틸 아세테이트 1+1) 후, 타이틀 화합물이 26a (0.2g; 0.5mmol) 와 4-메톡시벤질아민 (2.0g; 14.6mmol)으로부터 얻어졌다. M.p. 196 - 200C
IR (ATR): 1605, 1574, 1507, 1245, 1225 (C-F), 843, 814, 698
1H-NMR (DMSO-d 6): d (ppm) 4,29 (s, 2H isomers A + B, NCH2), 4.35 (s, 2H A + B, SCH2), 6.43-6.47 (m, 1H A + 2H B, C5-H A and C3-/C5-H B 2-아미노-Pyr), 6.65 (s, 1H A, C3-H2-아미노-Pyr), 6.80-6.84 (m, 2H A + B, 4-MeO-Ph), 7.14-7.51 (m, 11H A + B, 4-MeO-Ph, Ph and 4-F-Ph), 7.79 (d, 1H B, 5.4Hz, C6-H 2-아미노-Pyr), 7.91 (d, 1H A, 5.4Hz, C6-H 2-아미노-Pyr), 12.67 (bs, 1H, 치환가능, 이미다졸-NH), 아미노-NH 보이지 않음
4-[2-벤질설파닐-5-(4-플로로페닐)-3H-이미다졸4-일]-2-메톡시피리딘 (26f)
메탄올릭 NaOCH3 용액(30%, 2ml)내 25a (0.1g; 0.25mmol) 의 서스펜션이 메탄올(5ml)로 희석되고, 환류하에서 13 시간 교반되었다. 반응 혼합물은 물로 희석되고, 수용액은 디클로로메탄으로 3 회 추출되었다. 혼화된 유기 추출물은 포화된 NaCl로 세척되고, Na2SO4 하에서 건조되고 농축되었다. 오일성 잔류물은 컬럼크로마토그래피 (SiO2 60, CH2Cl2/에틸 아세테이트 1+1)에 의해서 정제되었다.
1H-NMR (CDCl3): d (ppm) 3.91 (s, 3H, OCH3), 4.29 (s, 2H, CH2), 6.91-6.95 (m, 1H, 2-MeO-Pyr), 7.02-7.11 (m, 2H, 4-F-Ph), 7.27-7.38 (m, 7H, Ph and 4-F-Ph), 8.05 (d, 1H, 5,4 Hz, C6-H 2-MeO-Pyr), NH 보이지 않음
Example 27
2-클로로-4-[5-(4-플로로페닐)-2-(4-메탄설피닐벤질설파닐)-3H-이미다졸-4-일]피리딘 (27a)
NaH (55 65%; 0.1g; 약 2mmol) 가 순 THF(5ml) 내 24a (0.31g; 1.0mmol)용액에 도입되었다. 초기 충진량이 실온에서 5 분간 교반되고, 4-메틸설피닐벤질 클로라이드(3, 0.19g; 1.0mmol) 가 투입되었다. 반응 혼합물은 실온에서 2 시간동안 교반되었다. 노란색-브라운 용액은 물로 희석되고, 그리고 10 % 강동 시트릭산으로 중화되었다. THF 는 제거되고, 수용액은 에틸아세테이트로 2 회 추출되었다. 혼화된 유기 추출물은 포화된 NaCl로 세척되고, Na2SO4 하에서 건도되고 농축되었다. 고체 잔류물은 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제되었다 (SiO2 60, CH2Cl2/EtOH 9.5+0.5). M.p. 179C
IR (ATR): 3049, 1592, 1505, 1374, 1224 (C-F), 1086, 1030 (S=O), 1014, 989, 839, 816, 781cm-1 (C-Cl)
1H-NMR (DMSO-d 6): d (ppm) 2.71 (s, 3H, CH3), 4.48 (s, 2H, CH2), 7.25-8.24 (m, 10H, 2-Cl-Pyr, 4-MeS(O)-Ph and 4-F-Ph), 8.26 (d, 1H, 5.3 Hz, C6-H 2-Cl-Pyr), 12.94 (bs, 1H, 치환가능, NH)
2-플로로-4-[5-(4-플로로페닐)-2-(4-메탄설피닐벤질설파닐)-3H-이미다졸-4-일]피리딘 (27b)
일반법 A를 이용하여, 2 시간의 반응과 컬럼크로마토그래피(1. Al2O3, CH2Cl2/에틸 아세테이트 1+1, 2. SiO2 60, CH2Cl2/EtOH 9+1)에 의한 분리 후, 타이틀 화합물이 24b (4.2g; 14.5mmol) 와 3 (4.1g; 22mmol)으로부터 얻어졌다. M.p. 150C
IR (ATR): 3061, 1610, 1506, 1408, 1227 (C-F), 1030 (S=O), 1016, 995, 978, 882, 839, 815cm-1
1H-NMR (DMSO-d 6): d (ppm) 2.71 (s, 3H, CH3), 4.49 (s, 2H, CH2), 7.10 (s, 1H, C3-H2-F-Pyr), 7.30-7.37 (m, 3H, C5-H 2-F-Pyr and 4-F-Ph), 7.47-7.67 (m, 6H, 4-F-Ph and 4-MeS(O)-Ph), 8.11 (d, 1H, 4,8 Hz, C6-H 2-F-Pyr), 12.95 (bs, 1H, 치환가능, NH)
벤질-{4-[5-(4-플로로페닐)-2-(4-메탄설피닐벤질설파닐)-3H-이미다졸-4-일]피리딘-2-일}아민 (27c)
일반법 C 를 이용하여, 170C에서 7 시간의 반응과 컬럼그로마토그래피(SiO2 60, CH2Cl2/에탄올 19+1)에 의한 분리 후, 타이틀 화합물이 27b (0.3g; 0.68mmol) 와 벤질아민 (0.75g; 7.0mmol)으로부터 얻어졌다. M.p. 149C
IR (ATR): 3238, 3064, 1600, 1558, 1514, 1495, 1227 (C-F), 1034 (S=O), 1006, 982, 839, 814cm-1
1H-NMR (CD3OD): d (ppm) 2.70 (s, 3H, CH3), 4.21 (s, 2H, NCH2), 4.32 (s, 2H, SCH2), 6.51-6.55 (m, 2H, C3-/C5-H 2-아미노-Pyr), 7.03-7.42 (m, 13H. Ph, 4-MeS(O)-Ph and 4-F-Ph), 7.82 (d, 1H, 5.5 Hz, C6-H 2-아미노-Pyr)
(RS)-{4-[5-(4-플로로페닐)-2-(4-메탄설피닐벤질설파닐)-3H-이미다졸-4-일]피리딘-2-일}-(1-페닐에틸)아민 (27d)
일반법 C 를 이용하여, 170C에서 10 시간의 반응과 컬럼그로마토그래피(SiO2 60, CH2Cl2/에탄올 19+1)에 의한 분리 후, 타이틀 화합물이 27b (0.3g; 0.68mmol) 와 (RS)-1-페닐에틸아민 (0.85g; 7.0mmol) 으로부터 얻어졌다. M.p. 193C
IR (ATR): 2967, 1606, 1547, 1502, 1221 (C-F), 1085, 1031 (S=O), 1014, 838, 814, 670cm-1
1H-NMR (CD3OD): d (ppm) 1.45 (d, 3H, 6.8 Hz, CH3), 2.67 (s, 3H, S(O)CH3), 4.28 (s, 2H, CH2), 4.62-4.73 (m, 1H, methyne-H), 6.42-6.53 (m, 2H, C3-/C5-H 2-아미노-Pyr), 7.09-7.44 (m, 9H, Ph and 4-F-Ph), ), 8.21 (d, 1H, 5.0 Hz, C6-H 2-F-Pyr).
방법 C 에 의해서 얻어진 화합물들은 하기 표 3 에 기술되었다(그러나, 화합물 31번은 방법 D 에 의해서 얻어졌다):
Table 3: 1H-NMR
Example 37a
사이클로헥실-{4-[5-(4-플로로페닐)-2-메틸설파닐-1H-이미다졸-4-일]피리딘-2-일}아민 (37a)
직전에 아르곤으로 플러쉬된 25 ml 1구플라스크로 계량된 2-플로로-4-[5-(4-플로로페닐)-2-메틸설파닐-1H-이미다졸-4-일]피리딘 (1.2g, 4mmol)이 사이클로헥실아민 (3.97g, 0.04mol)에 서스펜션되고, 아르곤으로 커버되며, 그리고 아민의 환류와 함께 오일조에서 48 시간동안 160C 로 가열되었다. 브라운 서스펜션은 실온까지 냉각되었다. 30 ml 의 Na 사이트레이트 용액 (농축 NaOH 로 10% 강도 사이트릭산 용액 )이 투입되고, 그리고 혼합물은 10 분간 더 교반되고, 그리고 30 ml 의 에틸아세테이트로 2 회 추출되었다.
혼하된 유기상은 각각 30 ml 의 Na 사이트레이트 용액 (농축 NaOH 로 10% 강도 사이트릭산 용액 )으로 다시 2 회, 다음 30 ml NaHCO3 용액, 그리고 다음 포화된 NaCl 용액으로 추출되었다. 유기상은 Na2SO4 하에서 건조되고, 그리고 로터리 증발기를 이용하여 농축되고, 그리고 잔류물은 10 ml 로부터 결정화되었다.
재결정화는 이소프로판올/물로부터 수행되었다 (약 5ml 의 ISOH 가 가열되고, 냉각되고, 그리고 5 ml 증류수가 천천히 투입되었다). Yield: 0.76g (49.7%) , 순도 (HPLC) 96.6%.
표 4 에 첨부된 식 I 의 화합물들은 이 방법을 이용하여 얻어졌다.
Table 4:
표 5 의 화합물은 상기 방법을 이용하여 제조되었다.
Table 5:

Claims (15)

  1. 식 I
    의 A 2-시오-치환된 이미다졸 유도체:
    여기서
    R1 은 비치환되거나 또는 할로겐 원자, C1-C6-알킬 또는 할로-C1-C6-알킬로 치환된 C1-C6-알킬, C3-C7-사이클로알킬 또는 아릴이며 ;
    R2 는
    a) 아릴-C1-C4-알킬, 여기서 아릴 라디칼은 C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 할로겐, C1-C6-알킬설파닐, C1-C6-알킬설피닐, C1-C6-알킬설포닐 및 하이드록실로 이루어진 그룹에서 서로 독립적으로 하나, 둘 또는 세 치환체를 가질 수 있으며, 그리고
    b) 비치환되거나 또는 CN 또는 할로겐으로 치환된 C1-C6-알킬,
    c)
    d)
    로 이루어진 그룹에서 선택되며;
    R3 는
    a) NR4R10;
    b) NR7COR10;
    c) NR7COOR10;
    d) NR7CONR7R10;
    e) NR7CONR7COR10;
    f) OR10;
    g) S(O)mR10
    h) 할로겐;
    i) OH;
    j) N3
    k) NH2
    l) SH;
    로 이루어진 그룹에서 선택되며,여기서 R2 가 페닐-C1-C4-알킬이며, 그리고 페닐 라디칼이 C1-C6-알킬설파닐, C1-C6-알킬설피닐 또는 C1-C6-알킬설포닐 치환체를 가진다면, R3 는 OH, 할로겐, C1-C6-알킬시오 또는 C1-C6-알콕시가 아니며;
    R4 는 H 또는 생리학적으로 쪼개질 수 있는 그룹이며;
    R5 와 R6는 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, H, 할로겐, OH, C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬설파닐, NH2, C1-C6-알킬아미노 또는 디-C1-C6-알킬아미노이며;
    R7은 R4, C1-C6-알킬 또는 벤질이며;
    R10 은 하기 하나의 의미를 가지며,
    a) A - B
    b)
    c)
    d)
    e)
    f) 2 또는 3 페닐기에 의해서 치환된 C1-C6-알킬
    g) 트리플로로메틸
    A 는 직쇄 또는 가지쇄의C1-C6-알킬렌, C2-C6-알케닐렌 또는 C3-알키닐렌이며;
    B 는
    a) H
    b)
    c)
    d)
    e)
    f) OC1-C6-알킬;
    g) NR11R12;
    h) OH;
    i) 할로겐;
    j) C1-C6-알킬설파닐
    로부터 선택되며;
    R11 과 R12는 상이하거나 또는 동일하며, 그리고 H, C1-C6-알킬 또는 페닐이며,
    Hy 는 벤젠고리와 융합되거나 또는 되지 않을 수 있는 3- 에서 10-멤버 비방향족 모노-, 바이-, 또는 트리카르보사이클이며,
    Ar 은 벤젠고리와 융합되거나 또는 되지 않을 수 있으며, O, S, 및 N으로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 헤테로 원자를 가지는 5- 또는 6-멤버 방향족 헤테로 사이클이며 ;
    Het 는 벤젠고리와 융합되거나 또는 되지 않을 수 있으며, 그리고 바이사이클적으로 또는 트리사이클적으로 브리지되거나 또는 되지 않을 수 있으며, O, S, 및 N으로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 헤테로 원자를 가지는 5- 또는 6-멤버 비방향족 헤테로 사이클이며 ;
    m 은 0, 1 또는 2이며;
    n 은 1, 2, 3, 4 또는5임.
  2. 제 1 항에 있어서, 식 I 에서
    R1 은 할로겐 원자에 의해서 치환되거나 또는 비치환될 수 있는 C1-C6-알킬, C3-C7-사이클로알킬 또는 아릴이며;
    R2 가
    a) 아릴- C1-C4-알킬, 여기서 아릴 라디칼은 C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 할로겐, C1-C6-알킬설파닐, C1-C6-알킬설피닐, C1-C6-알킬설포닐 및 하이드록실로 이루어진 그룹에서 서로 독립적으로 선택되는 하나, 둘, 또는 세개의 치환체를 가질 수 있으며, 그리고
    b) CN 에 의해서 치환되거나 또는 치환되지 않을 수 있는 C1-C6-알킬 , 그리고
    c) C3-C7-사이클로알킬
    로 이루어진 그룹에서 선택되며;
    R3 는
    a) NR4R10
    b) NR7COR10.
    c) 할로겐 및
    d) C1-C6-알콕시,
    e) C1-C6-알킬시오
    로 이루어진 그룹에서 선택되며,
    여기서 R2 가 페닐-C1-C4-알킬이며, 그리고 페닐 라디칼이 C1-C6-알킬설파닐, C1-C6-알킬설피닐 또는 C1-C6-알킬설포닐 치환체를 가진다면, R3 는 OH, 할로겐, C1-C6-알킬시오 또는 C1-C6-알콕시가 아니며;
    R4 는 H이며;
    또는
    또는, 만일 R3 가 NR7COR10. 은 R8 이며,
    R5 와R6는 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 그리고 H, 할로겐, C1-C6-알콕시 또는 C1-C6-알킬이며;
    R7 은 H, C1-C6-알킬 또는 벤질이며;
    R8 은 C1-C4-알킬, C3-C6-사이클로알킬 또는 페닐이며, 여기서 페닐기는 C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시 및 할로겐으로 이루어진 그룹에서 서로 독립적으로 하나 또는 두 치환체를 가질 수 있으며;
    A 는 직쇄 또는 가지쇄 C1-C6-알킬렌, C2-C6-알케닐렌 또는 C3-알키닐렌이며; 그리고
    m 은 0, 1 또는 2인 화합물인 화합물, 또는 토토머, 광학이성체, 및 생리적으로 수용가능한 이들의 염.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 식 la 이며,
    여기서 R1, R2, R3 및 m 은 제 1항에서 정의되는 화합물.
  4. 제 1항 또는 제 2 항에 있어서, 여기서 R3 는
    이며,
    여기서 A, R5 와R6 은 청구항 1에서 정의된 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서, 식 l 에서 R10 이 하기 라디칼의 하나인 화합물:
    a)
    여기서 Ar 은N, O 및 S 로 이루어진 그룹에서 선택된 헤테로원자를 가지는 5- 또는 6-멤버 방향족 헤테로사이클이며; A 는 C1-C3-알킬렌 이며, 그리고 페닐라디칼에 의해서 치환될 수 있으며, R5 와 R6 는 H이며;
    b)
    여기서 Het 는 O 또는 N 헤테로 원자를 가지는 5-또는 6-멤버 비방향족 헤테로사이클이며, A 는 C1-C3-알킬렌 이며, 그리고 R5 와 R6 는 H이며;
    c)
    여기서 A는C1-C6-알킬렌이며; R5 와 R6 는 H 이며, Hy 는 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이며;
    d) 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실;
    e) 페닐-C1-C6-알킬, 여기서 알킬 라디칼은 추가적인 페닐 치환체를 가질 수 있으며, 그리고
    f) 페닐로 치환된 C2-C6-알케닐.
  6. 제 1 항에 있어서, 식 I 에서 R3 는A-B 이며, B 는 NR11R12, OC1-C6-알킬 및 OH 로 이루어진 그룹에서 선택되며, 그리고A, R11 와 R12 는 청구항 1 에서 정의되는 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서, R3가 NR7COR8이며, 여기서 R3 가 -O-C1-C4-알킬페닐, 페닐 및 페닐로 치환된C2-C6-알케닐로 이루어진 그룹에서 선택되는 화합물.
  8. 상기항들중 어느 한 항에 있어서, A 가 C1-C2-알킬렌인 화합물.
  9. 상기항들 중 어느 한 항에 있어서, A 가 에틸리덴인 화합물.
  10. 상기항들 중 어느 한 항에 있어서, R5 와 R6 가 H인 화합물.
  11. 상기항들 중 어느 한 항에 있어서, R1 은 할로겐-치환된 페닐, CF3-치환된 페닐 또는 C1-C6-알킬-치환된 페닐인 화합물.
  12. 상기항들 중 어느 한 항에 있어서, R2 는 벤질 또는 C1-C6-알킬인 화합물.
  13. 제1 -12 항중 어느 한 항에서 청구된 적어도 하나의 화합물, 만일 적절하다면 하나 이상의 약물학적으로 수용가능한 캐리어 및/또는 첨가제를 함께 포함하는 약물학적 조성물.
  14. 교란된 면역체계와 관련된 질병을 치료하기 위한 약물학적 조성물을 제조하기 위한 제 1 - 12 항중 어느 한 항에서 청구된 적어도 하나의 화합물의 용도.
  15. 면역 조절 활성을 가지거나 및/또는 사이토카인의 방출을 억제하기에 충분한 1-12 항중 어느 한항에서 청구된 식 1 의 화합물의 양이 그러한 치료가 필요한 사람에게 투여하는 것을 특징으로 하는, 교란된 면역계와 관련된 질병을 치료하는 방법.
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