KR20050040866A - 바이러스 감염의 검출을 위한 ⅰ형 인터페론-유도성 단백질 - Google Patents

바이러스 감염의 검출을 위한 ⅰ형 인터페론-유도성 단백질 Download PDF

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Abstract

바이러스 또는 기타 질병-유발 미생물로 감염된 것으로 알려지지 않은 동물에서의 바이러스 감염을 상기 동물에서 Mx 단백질 또는 기타 I 형 인터페론-유도성 단백질 수준의 결정으로 결정하는 방법.

Description

바이러스 감염의 검출을 위한 Ⅰ형 인터페론-유도성 단백질{TYPE I INTERFERON-INDUCIBLE PROTEINS TO DETECT VIRAL INFECTION}
본 발명은 개인이 바이러스로 감염되었는지 여부를 결정하기 위한 진단 검사 분야에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 바이러스로 감염된 것으로 알려지지 않았거나 임상적으로 병이 없는 무증상의 개인이 바이러스로 감염되었는지 여부를 결정하기 위한 진단 검사에 관한 것이다.
전세계적으로, 동물은 일상적으로 농장에서 농장으로 운반된다. 동물은 또한 주(state) 및 국가간 경계를 넘어 규칙적으로 수입 또는 수출된다. 비록 이러한 동물들이 질병의 증상이 없어 임상적으로는 건강한 것으로 보일 수 있지만, 이러한 동물 중 상당수가 잠재적으로 심각한 바이러스 감염이 있을 수도 있는 가능성이 존재한다. 이러한 동물은 후에 병에 걸리게 된다. 경제적 관점에서 더욱 심각한 것은 많은 무증상의 바이러스 감염 보유 동물이 질병의 증상은 결코 나타내지 않을 수 있지만 그러나 여전히 동물의 무리에 있는 다른 동물에게 바이러스를 계속 전달할 것이다. 이러한 무증상의 바이러스 감염 보유 동물은 새로운 동물 무리에 가는 경우, 그의 새로운 환경에 있는 다른 동물에게 중대한 감염의 위험을 준다.
현재, 겉보기로는 건강한 동물이 그의 새로운 주변 환경에 위협이 되지 않을 것을 담보하기 위해 일상적으로 수행되는 소수의 검사가 있다. 이러한 검사 중 가장 주목할 만한 것은 말에게 수행되는 Coggins 검사로 이는 배달 전에 말이 흡혈 곤충에 의해 이 말에서 저 말로 전파되는 질환인 마전염성 빈혈로 감염되지 않은 것을 담보하기 위한 것이다. 이러한 검사는 그러나 특정 바이러스성 질병에 특이적이며, 만약 가능하다 하더라도, 배달 전에 공지된 모든 바이러스성 질병에 대하여 동물을 검사하는 것은 경제적 및 물리적으로 비실용적이다. 나아가, 모든 바이러스성 질병의 확인을 위한 검사가 있는 것도 아니다.
따라서, 동물의 바이러스 감염 상태를 배달 전에 알지 못한다. 그럼에도, 무증상의 배달된 동물의 바이러스-감염 상태에 대한 지식은 질병 발생의 예방에 있어서 아마도 가장 중요한 측면이다. 동물의 배달 전에 이들의 바이러스 감염 상태를 결정하기 위한 수단에 대한 중대한 요구가 있다.
바이러스 감염 상태에 대한 지식은 또한 질병의 발생이 존재하는 경우에 중요하다. 최근에 상당히 전염성인 수개의 바이러스성 질병 발생이 있었다. 이들 중 가장 주목할 만한 것은 2001년에 영국에서 시작된 구제병 (FMD)의 발생이다. 이 발병으로 수천 개의 농장이 영향을 받았고 수천 마리의 동물이 FMD 바이러스로 감염된 것으로 밝혀졌다.
이와 같이 전형적으로 바이러스에 기인하는 발병에서, 바이러스로 감염된 것으로 의심되는 동물은 질병의 방제를 위해 도살된다. 도살된 동물을 이어서 이들이 실제로 바이러스를 보유하고 있는 지 결정하기 위해 검사한다. 바이러스-양성 동물이 있는 농장 유래의 무증상 동물은 상기 바이러스에 노출되었을 수도 있기 때문에 이러한 동물도 마찬가지로 도살된다.
이러한 무증상의 가능하게는 노출된 동물의 도살은 주의해서 수행되어야 하며 이는 상기 동물의 감염여부를 결정하기 위한 검사가 불충분하기 때문이다. 상당히 많은 경우에서, 전부가 아니라면 대부분의 도살된 동물은 감염되지 않았고, 그래서 실제로는 상기 질병의 전파 위험이 없는 것도 가능하다.
불행하게도, 동물이 바이러스로 감염된 것인지 아닌지를 결정하기 위한 명확한 검사의 결여로 인해, 상기 도살 프로그램은 바이러스 추가의 전파 예방을 위해 필요한 단계이다.
유감스럽고 불필요한 동물 생명 손실에 추가하여, 이러한 무차별적인 도살 프로그램은 그의 모든 가축을 잃는 농부 및 지역 또는 국가의 농업경제에 치명적이다. 나아가, 이러한 도살 프로그램은 고비용이며 동물의 도살에 대한 농장에 대한 보상을 포함한다. 이러한 보상은 그러나, 전형적으로 농부를 실제로 보상하기에는 불충분한 것으로 손실된 가축을 새로 보충하고 농장을 다시 경제적으로 살리는데는 종종 수년이 소요된다.
바이러스로 감염된 것으로 의심되는 무증상 동물이 감염되었는지 또는 아닌지를 결정하기 위한 스크리닝 방법에 대한 상당한 필요성이 있다.
전세계를 통한 인간의 이동과 관련하여 유사한 필요성이 존재한다. 현재 세계에서, 사람이 잠재적으로 치명적인 바이러스 감염을 보유하는지 아닌지에 대한 지식이 거의 없거나 아주 없이 사람들이 한 나라에서 다른 나라로 이동한다. 비록 여행 전에 감염에 대하여 일상적으로 모든 사람을 검사하는 것은 결코 현실적일 수 없어도, 만약 바이러스 감염에 대한 검사가 존재한다면, 바이러스성 질병이 발생한 적이 있는 국가로부터 여행하는 사람은 검사할 수 있다. 이러한 검사는 예를 들면 에볼라 바이러스의 경우에, 이러한 바이러스에 의해 야기되는 무시무시한 질병이 바이러스가 현재 존재하지 않는 나라로 전파되는 것을 예방하기 위해 사용될 수 있다. 따라서, 동물과 같이, 인간에서도 바이러스-감염을 결정하기 위해 사용될 수 있는 검사에 대한 상당한 필요성이 존재한다.
Mx 단백질은 단량체 GTPase로, 이는 동물의 종 및 바이러스의 유형에 띠라 강력한 바이러스 복제의 억제자이다 (Samuel, Virology 183:1-11(1991)). 양, 소, 돼지, 및 말을 포함하는 다양한 종에서 Mx 단백질의 서열이 GenBank를 통해 공지되어 있으며, GenBank 접근번호는 각각, X66093, U88329, M65087, 및 U55216이다.
비록 Mx의 항바이러스 효과가 일반적으로 음성 가닥 RNA 바이러스(예를 들면 오소믹소바이러스(orthomyxovirus))에 대한 것이지만, 이의 발현은 I 형 인터페론 (IFN) 수용체를 갖는 모든 세포에서 유도된다.
Mx 단백질에 대한 유전자는 바이러스 감염에 일차로 반응하지 않지만, 바이러스-유도된 IFN의 상승에 반응하여 이차적으로 유도된다는 것이 보고되었다. Bazzigher, L., et al., Virology, 186:154-160(1992). Mx 단백질의 상승은 급성 및 만성 바이러스 감염 모두에 존재한다. Fernandez, M., et al., J. Infectious Diseases, 180:262-267 (1999). Mx 단백질의 유도는 감염으로 고통받는 환자에서 이러한 병이 바이러스성 또는 박테리아성 감염인지를 결정하기 위해 사용되었다. Halminen, M, et al., Pediatric Research, 41(5):647-650 (1997); Forster, J., et al., Acta Paediatr., 85:163-167 (1996); Chieux V., J. Virological Methods, 70:183-191(1998), 및 Haller et al., Rev. Sci. Tech. 17:220-230(1998), 및 미국 특허 제 5,198,350(Horisberger) 및 6,180,102(Hanai). Mx 단백질의 결정은 감염성 질병으로 고통받는 것으로 알려진 환자에서 인터페론의 수준을 결정하기 위한 방법으로 사용되었다. 미국특허 제 6,200,559 (von Wussow); von Wussow, P., et al., AIDS, 4(2):119-124 (1990), Nieforth, KA, et al., Clinical Pharmacology & Therapeutics, 59(6):636-646 (1996); 및 Oh, SK, J. Immunological Methods, 176:79-91 (1994). Mx 단백질은 백신접종에 대한 반응을 결정하기 위한 인터페론 생산용 마커로서 사용되었다. Roers, A., et al., J. Infectious Disease, 169:807-813 (1994). Mx 단백질 수준이 자가면역으로 인한 병에서 또한 상승되는 것으로 보고되었다. Rump, JA, Clin. Exp. Immunol., 101:89-93 (1995).
선행기술에는 따라서 질병의 증상을 보이는 환자 또는 바이러스 또는 백신에 노출된 것으로 알려진 대상체에서 Mx 단백질 수준의 상승을 개시한다. 선행기술에는 아는 한은 최근에 바이러스에게 노출되지 않고 최근에 백신접종되지 않은 바이러스성 질병의 증상이 없는 동물에서 Mx 단백질 결정이 진단 도구로서 유용할 수 있다는 제시는 없다.
본 발명의 요약
Mx 단백질이 동물에서 바이러스 감염 검출의 스크리닝 파라미터로 유용하다는 것이 발견되었다. 하나의 구현예에서, 본 발명은 동물에서 바이러스 감염의 존재를 결정하는 방법이다. 이 구현예에 따르면, 동물은 바이러스 또는 기타 질병-유발 미생물로 감염된 것으로 알려지지 않았으며, 바람직하게는 상기 동물은 바이러스 감염과 일치되는 어떤 임상적 증상도 나타내지 않는다. 동물에서 Mx 단백질의 수준을 결정하고 이를 바이러스가 없는 것으로 알려진 동일 종의 동물의 것과 비교한다. 바이러스 감염이 없는 것으로 알려진 동일 종의 동물에서 발견된 수준을 초과하는 대상체 동물에서의 Mx 단백질 수준은 상기 대상체 동물에서의 바이러스 감염의 존재를 나타낸다.
본 발명의 방법에 의한 바이러스 감염 검출은 Mx 수준이 비감염된, 임신하지 않은 동물 또는 인간에서는 매우 낮으며, 그리고 Mx 수준이 감염 후 수주 동안 매우 높다는 사실에 의해 용이해진다. 전형적으로, 동물 생산자들은 질병 증상이 있을 것인지를 결정하기 위하여 일정 기간 동안 새로 배달된 동물에 대한 검역을 한다. 본 발명의 방법에 따른 검사는 전형적으로 감염 후 3-4주 동안 머무르는 감염의 증거로서 새로 도착한 동물이 도착전 3-4 주의 기간 동안에 바이러스 감염이 있었는지에 대한 징후를 제공한다.
대안적 구현예에서, 동물에서 Mx 단백질의 수준을 바이러스로 감염된 것으로 알려진 동일 종의 동물의 것과 비교한다. 검사되는 동물에서 바이러스로 감염된 동일 종의 동물에서 발견되는 것 보다 더 낮은 Mx 단백질의 수준은 대상체 동물에서 바이러스 감염의 부재를 나타낸다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 대상체 동물에서 바이러스 감염의 존재 또는 부재를 결정하기 위한 키트이다. 이 구현예에 따르면, 상기 키트는 검사 시료를 담는 용기, 검사 시료와 조합된 경우 작동자로 하여금 검사 시료에서 Mx 단백질 수준을 육안으로 결정할 수 있도록 하는 하나 이상의 시약, 및 시료에서 Mx 단백질의 수준을 결정하기 위한 안내서를 포함한다. 바람직하게, 상기 안내서는 추가로 상기 검사 시료의 Mx 단백질의 수준을 근거로 한 동물에서의 바이러스 감염의 존재 또는 부재를 결정하는 방법을 제시한다.
Mx 단백질에 추가하여 I 형 인터페론 유도성 단백질이 동물에서 바이러스 감염의 검출을 위한 스크리닝 파라미터로 유용하다는 것을 또한 예기치 않게 발견하였다. 하나의 구현예에서, 본 발명은 동물에서 바이러스 감염의 존재를 결정하는 방법이다. 이 구현예에 따르면, 상기 동물은 바이러스 또는 기타 질병-유발 미생물로 감염된 것으로 알려지지 않았으며, 바람직하게 상기 동물은 바이러스 감염과 일치하는 어떤 임상적 증상도 나타내지 않는다. 상기 동물에서 제 1 형 인터페론-유도성 단백질의 수준을 결정하고 바이러스가 없는 것으로 알려진 동일 종의 동물의 것과 비교한다. 바이러스 감염이 없는 것으로 알려진 동일 종의 동물에서 발견된 것을 초과하는 대상체 동물에서 단백질 수준은 대상체 동물에서 바이러스 감염의 존재를 나타낸다.
대안적 구현예에서, 동물에서 I 형 인터페론-유도성 단백질 수준을 바이러스로 감염된 것으로 알려진 동일 종의 동물의 것과 비교한다. 검사되는 동물에서 바이러스로 감염된 동일 종의 동물에서 발견되는 것 보다 더 낮은 수준의 단백질은 대상체 동물에서 바이러스 감염의 부재를 나타낸다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 대상체 동물에서 바이러스 감염의 존재 또는 부재를 결정하기 위한 키트이다. 이 구현예에 따르면, 상기 키트는 검사 시료를 담는 용기, 검사 시료와 조합된 경우 작동자로 하여금 검사 시료에서 I 형 인터페론-유도성 단백질 수준을 육안으로 결정할 수 있도록 하는 하나 이상의 시약, 및 시료의 단백질의 수준을 결정하기 위한 안내서를 포함한다. 바람직하게, 상기 안내서는 추가로 상기 검사 시료에서 상기 단백질의 수준을 근거로 한 동물에서 바이러스 감염의 존재 또는 부재를 결정하는 방법을 제시한다.
본 발명의 제 1 구현예는 동물의 바이러스 감염 상태를 결정하는 방법이다. 본 발명의 이 구현예에 따라, 검사 동물에서 생물시료를 취하고, 상기 시료에서의 Mx 단백질 수준 또는 Mx 단백질 발현의 제시자의 수준을 결정하여 상기 동물의 Mx 단백질 발현 수준을 결정한다. 검사 동물에서 Mx 단백질 발현 수준을 동일 종의 대조군 동물의 것과 비교하고, 여기에서 대조군 동물의 감염 상태는 알려져 있다. 검사 동물의 바이러스 감염 상태는 이러한 비교로 결정된다.
대안적으로, 본 발명은 검사 동물로부터 생물시료를 취하고 상기 시료에서 I 형 인터페론-유도성 단백질의 발현 수준 또는 상기 단백질 발현의 제시자 수준을 결정하여 동물의 바이러스 감염 상태를 결정하는 방법이다. 검사 동물에서 상기 단백질의 수준을 동일 종의 대조군 동물의 것과 비교하고, 여기에서 대조군 동물의 감염 상태는 알려져 있다. 검사 동물의 바이러스 감염 상태는 이러한 비교로 결정된다.
Mx 단백질에 부가하여, 바이러스 감염이 있는 경우 상승되는 임의의 I 형 인터페론-유도성 단백질도 본 발명에 적합하다. 바람직하게는, I 형 인터페론-유도성 단백질은 하기 단백질 중의 하나이다: 2',5' 올리고데닐레이트 합성효소, β2-마이크로글로불린, IFN 조절인자 1, 유비퀴틴 교차-반응성 단백질 (또한 "인터페론 자극된 유전 인자 17"("ISG-17")로도 알려짐). 가장 바람직하게는, Mx 단백질 이외의 I 형 유도성 단백질은 ISG-17이다.
실시예를 포함한 본 발명의 하기의 기술은 Mx 단백질에 의해 예시된다. 그러나, 본 기술은 집합적 및 개별적으로는 앞문단에 열거된 단백질을 포함하는 기타 I 형 인터페론-유도성 단백질에도 적용될 수 있는 것으로 이해된다.
따라서, 다음의 기술에서 달리 특별히 언급하지 않으면, Mx 단백질에 대한 언급은 " Mx 단백질 또는 기타 I 형 인터페론-유도성 단백질"인 것으로 해석될 수 있다. 본 기술 뒤의 청구범위는 그러나, 구체적이다. 따라서, 청구범위에서의 Mx 단백질에 대한 언급은 단지 Mx 단백질만을 의미하고, 청구범위에서의 I 형 인터페론-유도성 단백질에 대한 언급은 Mx 단백질을 포함하고, 청구범위에서 Mx 단백질 이외의 I 형 인터페론-유도성 단백질에 대한 언급은 Mx 단백질을 배제한다.
검사되는 동물은 바이러스 감염에 반응하여 직접 또는 간접으로 Mx 단백질, 또는 기타 I 형 인터페론-유도성 단백질의 증가를 나타내는 임의의 종일 수 있다. 본 발명의 방법에 적합한 동물은 척추동물, 예컨대 포유류, 도마뱀, 양서류, 조류 및 어류를 포함한다. 본 발명의 방법에 따라 바이러스 상태에 대하여 검사될 수 있는 포유류의 예는 예컨대 인간, 원숭이 및 유인원과 같은 영장류 목, 예컨대 말 및 무소와 같은 유제목, 예컨대 돼지, 소, 양, 염소, 낙타, 라마, 및 하마와 같은 소목, 예컨대 개, 고양이, 곰, 및 족제비와 같은 식육목, 예컨대 물개 및 바다사자 같은 기각아목, 예컨대 토끼 및 산토끼와 같은 토끼목, 예컨대 다람쥐, 래트 및 마우스와 같은 설취목, 예컨대 고래, 돌고래 (dolphin, porpoise) 같은 고래목, 및 예컨대 코끼리와 같은 장비목의 일원을 포함한다.
수득한 생물시료는 임의의 체액 또는 조직일 수 있으며 여기에서 Mx 단백질, 또는 기타 I 형 인터페론-유도성 단백질의 수준은 바이러스 감염에 대한 반응으로 직접 또는 간접적으로 상승한다. 적합한 체액은 검사될 동물의 유형에 따라 변할 수 있지만 그러나 일반적으로 예컨대 밀크, 침, 소변, 또는 코, 눈, 또는 질 분비물, 또는 전혈, 혈장, 또는 혈청과 같은 액을 포함한다. 액은 또한 예컨대 삼출액 또는 누출액, 예컨대 피부, 가슴막공간 또는 복강, 구강 유래의 액, 또는 소화계, 호흡계, 또는 생식계 유래의 액과 같은 병리적 과정의 일부로 생산되는 것들을 포함할 수 있다. 적합한 조직의 예는 혈액세포, 생검시료, 피부, 및 예컨대 구강, 비뇨생식계, 호흡계, 또는 소화계 유래의 세포성 삼출액을 포함한다.
생물시료는 바람직하게는 검사 동물에서 바이러스 노출 후의 시간 동안 수득되며, 상기 시간은 바이러스 감염에 반응한 Mx 단백질 또는 기타 I 형 인터페론-유도성 단백질을 더이상 증가된 수준으로 발현하지 않을 정도로 늦은 것은 아니지만, 동물이 Mx 단백질, 또는 기타 I 형 인터페론-유도성 단백질을 증가된 수준으로 발현할 만큼은 충분히 늦은 것이다. 그러나, 실제에 있어, 검사 시간은 중요하지 않는데 이는 일반적으로 검사 동물이 바이러스에 노출되었는지 아닌지 여부가 알려지지 않았기 때문이다. 결과적으로, 검사에 바람직한 시간은 결정될 수 없을 것이다. 바이러스에의 노출이 의심되는 날짜가 있는 경우에는, 검사 일은 의심되는 날 보다는 충분히 후이어야 하고 그래야 Mx 단백질 또는 기타 I 형 인터페론-유도성 단백질 발현 증가가 일어날 것이다. 이 날짜는 동물 종 및 검사 동물을 감염한 것으로 의심되는 바이러스에 따라 달라질 것이다.
시료에서 Mx 단백질 또는 기타 I 형 인터페론-유도성 단백질 수준은 이를 결정할 수 있는 임의의 방법에 의해 결정될 수 있다. 적합한 방법은 Mx 단백질 자체를 검출하는, 예컨대 ELISA 시험, Mx 단백질 기능에 기재한 분석, 또는 웨스턴블롯을 포함한다. 적합한 방법은 또한 Mx 또는 기타 I 형 인터페론-유도성 단백질 mRNA의 증가된 수준을 검출하는, 예컨대 노던블롯, 슬롯블롯, 또는 PCR을 포함한다. 바람직한 구현예에서, Mx, 또는 기타 I 형 인터페론-유도성 단백질 발현 수준은 예를 들면 사람의 가정용 임신진단 키트에서 사용되는 방법과 유사한 Mx 단백질에 대한 항체의 결합에 기재한 비색분석으로 시료에 존재하는 Mx 단백질, 또는 기타 I 형 인터페론-유도성 단백질의 수준 검출에 의해 결정된다.
검사 동물에서의 Mx 단백질, 또는 기타 I 형 인터페론-유도성 단백질, 발현 수준을 바이러스 감염 상태가 알려진 동일 종의 대조군 동물에서의 Mx 단백질, 또는 기타 I 형 인터페론-유도성 단백질, 발현 수준과 비교한다. 바람직하게는, 대조군 동물은 바이러스로 감염되지 않은 동물이고 임신의 초기단계에 있지 않고 따라서 Mx 단백질, 또는 기타 I 형 인터페론-유도성 단백질, 발현이 낮은 기저수준이다. 바람직하게, 대조군 동물은 과거 대조군이다.
대조군 동물이 바이러스 음성이고, 바이러스에 감염되지 않고, 따라서, 낮은 수준의 Mx 단백질, 또는 기타 I 형 인터페론-유도성 단백질, 발현을 가지는 바람직한 상황에서, 음성 검사결과는 시험동물에서의 Mx 단백질, 또는 기타 I 형 인터페론-유도성 단백질, 발현의 수준이 대조군의 것을 초과하여 실질적으로 상승되지 않은 것이다. 이러한 상황에서 상기 음성 검사 결과는 검사 동물에서 바이러스 감염이 없음을 나타낸다. 역으로, 대조군의 것을 초과하여 실질적으로 상승된 수준의 Mx 단백질, 또는 기타 I 형 인터페론-유도성 단백질, 발현은 양성결과이며 이는 검사 동물이 바이러스로 감염된 것을 나타낸다.
이러한 적용의 목적으로, "대조군의 것을 초과한 Mx 단백질, 또는 기타 I 형 인터페론-유도성 단백질, 발현 수준의 실질적 상승"은 비감염 동물에 존재하는 것의 2배 이상의 Mx 단백질 수준이다. 많은 동물 종에서, Mx 단백질은 바이러스 감염 부재시 발현되지 않는다. 이러한 동물에서, 검출된 임의의 수준의 Mx 단백질은 실질적 상승인 것으로 간주된다.
마찬가지로, 많은 동물 종에서, Mx 단백질 이외의 하나 이상의 I 형 인터페론-유도성 단백질은 바이러스 감염 부재시 발현되지 않는다. 따라서, 검출된 임의의 수준의 이러한 단백질은 실질적 상승인 것으로 간주된다.
대조군 동물이 바이러스 양성이며, Mx 단백질 발현의 증가를 자극하는 바이러스로 감염된 것으로 알려진 덜 바람직한 상황에서, 음성 검사결과는 검사동물에서 Mx 단백질의 수준이 대조군의 것 보다 실질적으로 더 낮지 않은 것이다. 유사하게, 바이러스성 양성 대조군 동물이 Mx 단백질 이외에 I 형 인터페론-유도성 단백질과도 이용될 수 있다. 이러한 상황에서 음성 검사결과는 검사동물이 바이러스로 감염된 것을 나타낸다. 역으로, 대조군의 것 보다 실질적으로 더 낮은 수준의 Mx 단백질, 또는 기타 I 형 인터페론-유도성 단백질, 발현은 양성 검사결과이며, 이는 검사동물이 바이러스 감염이 없음을 나타낸다.
Mx 단백질, 및 하나 이상의 기타 I 형 인터페론-유도성 단백질 수준이 일정 동물 종에서 임신기간 동안 및 자가면역 질환이 있는 경우에 상승될 수도 있는지 결정되었다. 이러한 상태 중 어느 하나의 존재는 그러한 상태가 아니라면 바이러스 감염을 나타낼 Mx 단백질, 또는 기타 I 형 인터페론-유도성 단백질 상승의 가짜 양성 결과를 초래할 수 있다.
본 발명의 키트는 바람직하게는 예컨대 "면역측정" 또는 "샌드위치" 분석으로 알려진 효소연결분석(ELISA)을 기본으로 한다. 이러한 분석은 비방해성 방식으로 상이한 에피토프 부위에서 리간드와 복합체를 형성하는 두개 이상의 수용체 분자 (예컨대 항체)로 리간드(예컨대 항원)를 "샌드위치"시키는 것을 포함한다. 이러한 분석의 예는 David et.al., 미국 특허 제 4,486,530에 기술되어 있다. 다른 바람직한 대안에서, 상기 키트는 화학발광 분석, 향상된 발광분석, 및 방사선면역측정법을 근거로 할 수 있다. 바람직한 구현예에서, 상기 키트는 패키지를 포함하며, 이 패키지는 예컨대 Mx 단백질과 같은 관심 있는 단백질의 에피토프에 결합할 항체가 결합되어 있는 검사표면, 예컨대 슬라이드 또는 다중 검사 웰, 단백질의 제 2 에피토프에 결합할 표지된 제 2 항체가 들어있는 용기, 기저 농도의 상기 단백질을 갖는 표준시료가 들어있는 용기, 표지된 제 2 항체와 접촉시 존재하는 상대적 양의 존재하는 단백질이 가시화되도록 하는 시약, 및 검사 시료가 바이러스-감염 또는 바이러스 비감염 상태를 지시하는 양의 Mx 단백질을 포함하는지 여부를 결정하기 위한 키트의 사용 안내서를 포함한다.
대조군과 비교하여 검사시료에서의 상대적 수준의 Mx 단백질, 또는 기타 I 형 인터페론-유도성 단백질의 결정에 의한 바이러스 감염 상태 결정용의 본 발명의 키트는 많은 상이한 방법으로 제형화될 수 있으며, 이 방법은 본원에 기술된 것을 읽는 기술분야의 당업자에게 명백할 것이다. 본 발명의 키트의 이러한 다양한 제형화도 본 발명에 포함되는 것이 의도된다.
본 출원에 언급된 모든 문헌 및 특허는 본원에 참조로 도입된다.
본원에 기술된 본 발명의 추가의 변형, 용도, 및 적용은 기술분야의 당업자에게 자명할 것이다. 이러한 변형도 다음의 청구범위에 포함되는 것이 의도된다.

Claims (47)

  1. 검사 동물에서 Mx 단백질의 발현수준을 결정하고 상기 동물에서 상기 단백질의 발현 수준을 바이러스-감염 상태가 알려진 동일 종의 동물의 것과 비교하는 것을 포함하며, 여기에서 상기 검사동물은 바이러스 또는 기타 질병-유발 미생물로 감염된 것으로 알려지지 않은, 동물에서 바이러스 감염 존재를 결정하는 방법.
  2. 제 1 항에 있어서, 검사 동물은 바이러스 감염과 일치하는 어떤 증상도 나타내지 않는 방법.
  3. 제 1 항에 있어서, 검사 동물은 포유류인 방법
  4. 제 3 항에 있어서, 상기 포유류는 유제목 또는 소목의 일원인 방법.
  5. 제 4 항에 있어서, 상기 포유류는 소, 양, 염소, 말, 멧돼지, 및 라마로 이루어지는 군에서 선택되는 방법.
  6. 제 3 항에서 상기 포유류는 식육목인 방법.
  7. 제 6 항에 있어서, 상기 식육목은 개과 또는 고양이과의 일원인 방법.
  8. 제 3 항에 있어서, 상기 포유류는 영장류인 방법.
  9. 제 8 항에 있어서, 상기 영장류는 인간인 방법.
  10. 제 1 항에 있어서, Mx 단백질 발현 수준은 Mx 단백질을 코딩하는 mRNA 수준의 결정으로 결정되는 방법.
  11. 제 10 항에 있어서, mRNA 결정은 노던블롯 분석, 슬롯-블롯 분석, 또는 중합효소 연쇄반응에 의한 것인 방법.
  12. 제 1 항에 있어서, Mx 단백질 발현 수준은 Mx 단백질 수준의 결정으로 결정되는 방법.
  13. 제 12 항에 있어서, Mx 단백질 수준의 결정은 상기 단백질에 대한 항체의 결합 평가 또는 상기 단백질의 기능을 근거로 하는 분석에 의한 것인 방법.
  14. 제 13 항에 있어서, Mx 단백질 수준은 비색분석법으로 검출되는 방법.
  15. 제 1 항에 있어서, 상기 단백질 발현 수준은 동물의 세포에서 단백질 발현의 결정으로 결정되는 방법.
  16. 제 1 항에 있어서, 상기 단백질 발현 수준은 동물의 체액을 분석하여 결정되는 방법.
  17. 제 1 항에 있어서, 동물에서의 상기 단백질 발현 수준이 바이러스로 감염되지 않은 것으로 알려진 동일 종의 동물에서의 단백질 발현 수준과 비교하여 실질적으로 상승되지 않으면 상기 동물은 바이러스-감염 음성인 것으로 결정되는 방법.
  18. 검사 시료를 담는 용기, 상기 용기에서 검사 시료와 조합시 작동자로 하여금 상기 검사 시료에서 Mx 단백질 수준을 육안으로 결정할 수 있도록 하는 하나 이상의 시약, 및 상기 시료에서 Mx 단백질의 수준을 근거로 상기 동물의 바이러스-감염 상태의 결정을 위한 안내서를 포함하는, 동물의 바이러스-감염 상태 결정용 키트.
  19. Mx 단백질의 에피토프에 결합할 항체가 결합되어 있는 검사표면, 상기 단백질의 제 2 에피토프에 결합할 표지된 제 2 항체가 들어있는 용기, 기저 농도의 상기 단백질을 갖는 표준시료가 들어있는 용기, 표지된 제 2 항체와 접촉시 상대적 양의 존재하는 단백질이 가시화되도록 하는 시약, 및 검사 시료가 바이러스-감염 또는 바이러스 비감염 상태를 지시하는 양의 단백질을 포함하는지 여부를 결정하기 위한 키트의 사용 안내서를 포함하는, 동물의 바이러스-감염 상태 결정용 키트.
  20. 검사 동물에서 I 형 인터페론-유도성 단백질의 발현수준을 결정하고, 상기 동물에서 상기 단백질의 발현 수준을 바이러스-감염 상태가 알려진 동일 종의 동물의 것과 비교하는 것을 포함하며, 여기에서 상기 시험동물은 바이러스 또는 기타 질병-유발 미생물로 감염된 것으로 알려지지 않은, 동물에서 바이러스 감염의 존재를 결정하는 방법.
  21. 제 20 항에 있어서, 검사 동물은 바이러스 감염과 일치하는 어떤 임상적 증상도 나타내지 않는 방법.
  22. 제 20 항에 있어서, 검사 동물은 포유류인 방법
  23. 제 22 항에 있어서, 상기 포유류는 유제목 또는 소목의 일원인 방법.
  24. 제 23 항에 있어서, 상기 포유류는 소, 양, 염소, 말, 멧돼지, 및 라마로 이루어지는 군에서 선택되는 방법.
  25. 제 22 항에서 상기 포유류는 식육목인 방법.
  26. 제 25 항에 있어서, 상기 식육목은 개과 또는 고양이과의 일원인 방법.
  27. 제 22 항에 있어서, 상기 포유류는 영장류인 방법.
  28. 제 27 항에 있어서, 상기 영장류는 인간인 방법.
  29. 제 1 항에 있어서, 단백질 발현 수준은 단백질을 코딩하는 mRNA 수준의 결정으로 결정되는 방법.
  30. 제 29 항에 있어서, mRNA 결정은 노던블롯 분석, 슬롯-블롯 분석, 또는 중합효소 연쇄반응에 의한 것인 방법.
  31. 제 1 항에 있어서, 단백질 발현 수준은 단백질 수준의 결정으로 결정되는 방법.
  32. 제 31 항에 있어서, Mx 단백질 수준의 결정은 상기 단백질에 대한 항체의 결합 평가 또는 상기 단백질의 기능을 근거로 하는 분석에 의한 것인 방법.
  33. 제 32 항에 있어서, 단백질 수준은 비색분석법으로 검출되는 방법.
  34. 제 20 항에 있어서, 상기 단백질 발현 수준은 동물의 세포에서의 단백질 발현의 결정으로 결정되는 방법.
  35. 제 20 항에 있어서, 상기 단백질 발현 수준은 동물의 체액의 분석으로 결정되는 방법.
  36. 제 20 항에 있어서, 동물에서의 상기 단백질 발현 수준이 바이러스로 감염되지 않은 것으로 알려진 동일 종의 동물에서의 단백질 발현 수준과 비교하여 실질적으로 상승되지 않으면 상기 동물은 바이러스-감염 음성인 것으로 결정되는 방법.
  37. 제 20 항에 있어서, 상기 단백질은 Mx 단백질, 2',5' 올리고아데닐레이트 합성효소, β2-마이크로글로불린, IFN 조절인자 1, 및 유비퀴틴 교차-반응성 단백질 (ISG-17)로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  38. 제 37 항에 있어서, 상기 단백질은 2',5' 올리고아데닐레이트 합성효소, β2-마이크로글로불린, IFN 조절인자 1, 및 유비퀴틴 교차-반응성 단백질 (ISG-17)로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  39. 제 38 항에 있어서, 상기 단백질은 ISG-17인 방법.
  40. 검사 시료를 담는 용기, 상기 용기에서 검사 시료와 조합시 작동자로 하여금 상기 검사 시료에서 I 형 인터페론-유도성 단백질 수준을 육안으로 결정할 수 있도록 하는 하나 이상의 시약, 및 상기 시료에서 상기 단백질의 수준을 근거로 상기 동물의 바이러스-감염 상태의 결정을 위한 안내서를 포함하는 동물의 바이러스-감염 상태 결정용 키트.
  41. 제 40 항에 있어서, 상기 단백질은 Mx 단백질, 2',5' 올리고아데닐레이트 합성효소, β2-마이크로글로불린, IFN 조절인자 1, 및 유비퀴틴 교차-반응성 단백질 (ISG-17)로 이루어진 군으로부터 선택되는 키트.
  42. 제 41 항에 있어서, 상기 단백질은 2',5' 올리고아데닐레이트 합성효소, β2-마이크로글로불린, IFN 조절인자 1, 및 유비퀴틴 교차-반응성 단백질 (ISG-17)로 이루어진 군으로부터 선택되는 키트.
  43. 제 42 항에 있어서, 상기 단백질은 ISG-17인 키트.
  44. I 형 인터페론-유도성 단백질의 에피토프에 결합할 항체가 결합되어 있는 검사표면, 상기 단백질의 제 2 에피토프에 결합할 표지된 제 2 항체가 들어있는 용기, 기저 농도의 단백질을 갖는 표준시료가 들어있는 용기, 표지된 제 2 항체와 접촉시 상대적 양의 존재하는 단백질이 가시화되도록 하는 시약, 및 검사 시료가 바이러스-감염 또는 바이러스 비감염 상태를 지시하는 양의 단백질을 포함하는지 여부를 결정하기 위한 키트의 사용 안내서를 포함하는 동물의 바이러스-감염 상태 결정용 키트.
  45. 제 44 항에 있어서, 상기 단백질은 Mx 단백질, 2',5' 올리고아데닐레이트 합성효소, β2-마이크로글로불린, IFN 조절인자 1, 및 유비퀴틴 교차-반응성 단백질 (ISG-17)로 이루어진 군으로부터 선택되는 키트.
  46. 제 45 항에 있어서, 상기 단백질은 2',5' 올리고아데닐레이트 합성효소, β2-마이크로글로불린, IFN 조절인자 1, 및 유비퀴틴 교차-반응성 단백질 (ISG-17)로 이루어진 군으로부터 선택되는 키트.
  47. 제 46 항에 있어서, 상기 단백질은 ISG-17인 키트.
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