KR20050023396A - 방출 제어형 조성물 - Google Patents

Abstract

활성 화합물의 장관을 통한 방출 프로필을 제어하는 개선된 조성물은 활성 화합물을 함유하는 입자, 구체적으로 펠릿을 포함하되, 이 입자에는 활성 화합물의 바람직한 방출 위치 및 방출 속도에 따라 특정 두께인 pH 용해 의존성 코팅 물질 또는 폴리메트아크릴레이트 물질, 바람직하게는 pH 용해 의존성 폴리메트아크릴레이트 물질이 코팅되어 있다. 바람직한 조성물에서, 각 복수의 입자가 다른 복수의 입자와 상이한 두께로 pH 용해 의존성 코팅 물질이나 폴리메트아크릴레이트 물질로 코팅되어 있는 2종 또는 2종 이상의 복수의 입자는 장용 코팅된 캡슐에 함유되어 있고, 장관내 바람직한 여러 위치에 활성 화합물을 방출할 수 있다.

Description

방출 제어형 조성물{CONTROLLED RELEASE COMPOSITION}

본 발명은 장관에서 활성 화합물의 방출을 제어하는데 있어서 폴리메트아크릴레이트 물질, 구체적으로 pH 용해 의존성을 나타내는 폴리메트아크릴레이트 물질 및 pH 용해 의존성을 나타내는 다른 코팅 물질의 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 염증성 장 질환 및 구체적으로 크론(Crohn)병의 치료에 유용한 프레드니솔론 메타설포벤조에이트(11,17-디하이드록시-21-[(3-설포벤조일)옥시]프레그나-1,4-디엔-3,20-디온) 및 약리학적으로 허용되는 염, 구체적으로 나트륨 염의 용도에 관한 것이다.

보다 상세하게는, 본 발명은 프레드니솔론 메타설포벤조에이트와 같은 활성 화합물의 방출 프로필을 제어하기 위한 목적으로, 바람직한 두께의 폴리메트아크릴레이트 물질 또는 다른 pH 용해 의존성 코팅 물질로 코팅된 입자를 함유하는 2종 또는 그 이상의 활성 화합물을 보유한 고형 약제 조성물을 제공한다. 또한, 본 발명은 장관을 통한 활성 화합물의 방출 프로필을 제어하는데 사용되는, 폴리메트아크릴레이트 물질 또는 다른 pH 용해 의존성 코팅 물질의 코팅 두께의 용도를 제공한다.

유리 에스테르를 뜻하는 것임을 문맥을 통해 명시하지 않는 한, 본 명세서에 사용된 "프레드니솔론 메타설포벤조에이트"란 용어는 유리 에스테르 뿐만 아니라 프레드니솔론 메타설포벤조에이트의 약리학적 허용되는 염도 포함하는 것이다.

위장관에서의 활성 화합물의 방출을 제어할 수 있는 것이 바람직하다. 장에서 국소 치료를 필요로 하는 일부 질환에 대해서 전신 흡수성 약물을 사용한 경우에는 심각한 부작용이 발생할 수 있다. 또한, 위장의 산성 조건은 일부 활성 화합물, 특히 펩타이드 및 단백질을 분해할 수 있으므로, 이러한 활성 화합물을 장의 일부분으로 전달하여 여기에서 전신 흡수되게 하거나 또는 치료 효과를 제공하는 운반체(vehicle)는 유리한 영향을 미칠 것이다. 또한, 일부 활성 화합물, 구체적으로 펩타이드 및 단백질은 전신 흡수를 위해 장관 내의 특정 부위로 투여하는 것이 유리할 수 있으며, 투여는 2 이상의 상이한 위치에 이루어질 수도 있다. 구체예에서 위치가 M 세포 또는 파이어소절인가에 따라 전신 흡수가 다르게 나타나는 화합물이 있다.

또한, 활성 화합물은 바람직한 혈장 농도로 유지되기 위해서 단순히 소정 시간에 걸쳐 활성 화합물을 환자에게 지속적으로 투여하는 것이 바람직한 경우도 있으며, 이를 수행하는 편리하고 효과적인 방법으로서 방출 제어형 경구 조성물이 제공되었다.

활성 화합물을 방출 제어하는 방법으로는 몇 가지가 공지되어 있다. 예를 들어, 위장을 통과하고 소장에서 분해되도록 하기 위해 정제 또는 캡슐에 장용 코팅을 제공하는 방법은 잘 알려져 있다. 또한, 활성 화합물을 서방형 기재에 담아 환자에게 투여하는 방법도 공지되어 있다. 또 다른 공지 방법으로서, 글루쿠론산 유도체와 같은 활성 화합물의 유도체를 제조하여, 이러한 화합물이 적당한 장 효소, 예컨대 글루쿠로니다제와 접촉하게 되서야 분열하여 활성 화합물을 방출시키는 방법이 있다.

활성 화합물의 방출 제어형 제제의 제공은 장관 질환, 특히 국소 효과가 유리한 질환과 특별한 관련이 있는데, 그 구체적 예에는 염증성 장 질환(IBD)이 있다.

염증성 장 질환은 위장관의 만성적인 비특이적 염증성 질환으로서, 2가지 주요 형태는 크론병과 궤양성 대장염이다.

크론병은 흔히 소장, 구체적으로 돌창자에 걸리지만 위장관 중 임의의 일부분에 걸리기도 하며, 공장과 결장의 임의의 일부분, 예컨대 직장과 특히 막창자에 걸리기도 한다. 이 병의 특징은 모든 층들 전반에 발생되는 염증과 위장벽의 비후 영역, 심한 궤양 및 점막 열창이다. 이러한 환부는 비교적 정상인 조직 부위에 산재해 있는 경우가 많다.

설파살라진은 장용 코팅제 또는 서방제 형태로 5-아미노살리실산과 같이 결장에 걸린 크론병의 증례를 치료하는데 사용되어왔다. 결장 염증의 심각한 증례, 구체적으로 궤양성 대장염 및 크론병의 치료에는 스테로이드가 널리 사용되고 있다. 보통 스테로이드는 전신 효과를 제공하는 경구 또는 비경구 형태 또는 국소 효과를 제공하는 관장에 의한 직장 투여 형태이다. 염증성 장 질환의 심각한 증례를 치료하는 데에는 비교적 다량의 스테로이드가 필요로 된다. 하지만, 전신 흡수는 심각한 부작용을 초래하는 바, 직장 투여로 전신 흡수를 감소시키지만 관장은 하부 결장과 직장만을 치료하고 그 사용이 불편하다.

염증성 장 질환의 경구 치료에 가장 일반적으로 사용되는 스테로이드는 유리 알코올 또는 이의 에스테르 형태, 일반적으로 아세테이트 형태의 프레드니솔론(17,21-디-하이드록시프레그나-1,4-디엔-3,11,20-트리온)이다. 염증성 장 질환의 심각한 증례를 치료하는 데에는 15 내지 60mg(유리 알코올로 계산 시)의 1일 용량을 필요로 하지만, 이러한 용량의 흡수는 위험하다. 따라서, 현재 프레드니솔론을 이용한 치료는 투여량과 치료 기간 양면에서 제한되고 있다.

종종 염증성 장 질환과 크론병 치료를 목적으로, 장에서 활성 화합물의 방출이 이루어지도록 표적화하거나 제어하는 몇몇 방법과 조성물이 제안되었다.

US-A-4496553은 궤양 결장염이나 크론병의 치료를 위한, 5-아미노살리실산(5-ASA)을 함유하는 경구형 약제 조성물에 관한 것이다. 이 특허는 에틸 셀룰로오스로 코팅되고 미세결정형 셀룰로오스 과립, 탈크 및 스테아르산나트륨과 함께 압착된 5-ASA 과립으로 이루어진 서방형 정제를 개시하고 있다. 돌창자창냄술 환자에 대한 시험에서 상기 정제로부터 50% 활성 성분이 소장에서 방출되는 것을 확인했다. 이 특허는 이러한 방출을 과립화된 활성 성분의 입자 크기, 코팅 두께 및 투과성, 코팅된 입자 내의 pH 조건 및 적당한 활성 성분 중에서 한가지 이상을 변화시킴으로써 제어할 수 있다고 제시하고 있다(컬럼 6, 15 내지 22줄).

EP-B-0097651은 5-아미노살리실산을 대장으로 선택적 투여하는 조성물로서, pH 7 이하의 위액과 장액에서는 불용성이지만 결장 장액에서는 용해성이어서 결장에 이를 때까지는 본래의 제형을 유지시키는, 60 내지 150㎛ 두께의 음이온 중합체 층이 코팅된, 활성 화합물을 함유하는 고형 경구 제형을 포함하는 조성물을 개시하고 있다.

EP-B-0572486은 장에 용해되는 물질로 코팅되고 역시 장에 용해되는 물질로 코팅된 캡슐에 담겨진, 5-아미노살리실산과 같은 약물의 복수의 과립을 함유하는 경구 투여가능한 약학적 제형을 개시하고 있다. 이 조성물은 약물을 장으로 선택적으로 투여하기 위한 것이다. 이 특허는 과립이 소장에서 과립을 방출하는 장용 코팅된 캡슐내에 함유되는 것이 바람직하고, 과립이 적어도 돌창자에 도달하기 전에는 실질적으로 본래 상태를 유지하는 코팅으로 코팅되고, 그 이후에 결장을 통해 약물을 지속 방출하는 것이 바람직하다고 기술하고 있다.

EP-A-0772443은 pH 6.5에서 부형 기질로부터 비교적 빠르게 용해되는 프레드니솔론 메타설포벤조에이트를 포함하는 비붕해성 고체 장용 약학적 조성물, 및 이 조성물의 펠릿을 함유하는 제형을 개시하고 있다. 신속한 용해는 적어도 5중량%의 유동성 개질용 초강력 붕해제에 의해 증가되지만 조성물의 붕해를 유발하기에는 불충분하다. 이 특허에 개시된 조성물은, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 또는 바람직하게는 유리 산기 대 에스테르기의 비가 약 1:2인 부분 메틸 에스테르화된 메타크릴산 중합체와 같은 장용 코팅으로 코팅되고 적당한 코팅 물질로 장용 코팅된 캡슐에 함유된 복수의 상기 펠릿을 함유할 수 있다. 펠릿 상의 코팅 물질은 위액 및 pH 7 이하의 장액에는 불용성이고 하부 장액에는 용해성인 것이 바람직하다. 캡슐의 장용 코팅 물질은 위장을 통과하는 중에 캡슐을 보호하는 것으로 선택한다. 본 특허의 조성물은 크론병 치료용으로 사용하기 위한 것이다.

EP-B-0502032는 궤양 결장염 및 크론병과 같은 결장 질환의 치료용으로서, 결장에서 활성 화합물을 부위 특이적 방출하기 위한 제제를 개시하고 있다. 여기에서 활성 화합물은 특히 프레드니솔론 또는 5-아미노살리실산 등일 수 있다. 이러한 제제는 활성 화합물과 무정형 아밀로오스를 함유하며 셀룰로오스 또는 아크릴산 중합체 물질이 외측에 코팅되어 있다. 상기 활성 화합물은 유리질 아밀로오스로 코팅되는 것이 바람직하며, 이러한 유리질 아밀로오스는 결장에 일반적으로 존재하는 미생물총이 제공하는 아밀로오스 분해 효소의 공격을 받는 결장에 이르기 전에는 분해되지 않는 경향이 있다. 이러한 조성물은 셀룰로오스 또는 아크릴산 중합체 물질로 추가 코팅되는데, 이 코팅 물질은 아밀로오스 코팅 조성물의 지연 방출성을 향상시키는 역할을 한다. 이러한 조성물이 결장에 도달되면 조성물로부터 활성 화합물의 방출 속도는 내부에 제공된 아밀로오스 코팅의 두께 변화를 통해 제어될 수 있다. 이와 같이 본 특허는 활성 화합물의 여러 입자를 상이한 두께의 아밀로오스로 코팅함으로써 결장에서의 방출을 변화시킬 수 있음을 개시하고 있다. 또한 세공 크기와 투과성에 영향을 미치는 건조 또는 투수성을 지연시키는 지방 또는 왁스 성분의 첨가를 통해서도 방출 특성을 변화시킬 수도 있다. 상기 셀룰로오스 또는 아크릴산 중합체의 외부 코팅 물질은 pH 의존적 분해를 나타내는 것이 바람직하다.

WO-A-9921536은 활성 성분을 결장으로 전달하기에 적합한 방출 제어형 조성물에 관한 것이다. 이 특허는 미세결정형 셀룰로오스를 함유하고 직경이 1.00 내지 1.40mm 범위인 5-아미노살리실산 구를 포함하되, 이 구가 혼합 용매(물 및 수 혼화성 유기 용매)에 함유된 아밀로오스/에틸 셀룰로오스 조성물(이 셀룰로오스 대신에 아크릴산 중합체가 사용될 수도 있음)로 코팅되어 있는 조성물을 개시하고 있다. 여기에서는 방출 프로필을 일정 범위의 아밀로오스/에틸 셀룰로오스 비와 코팅 두께에 대해 조사하였다. 그 결과, 에틸 셀룰로오스가 높은 비율인 코팅물이 코팅 표면을 거쳐서 펠릿 코어로 연결되는 연속 아밀로오스 채널의 상실로 인해 약물을 거의 방출시키지 못하는 반면, 아밀로오스가 높은 비율인 코팅은 질이 떨어지는 구조를 가진 막을 형성한다는 것을 발견하였다. 따라서, 아밀로오스가 고농도로 코팅에 제공되고 코팅 두께가 두꺼워지면 결장 이전에 활성 화합물의 방출이 일어나지 않게 할 수 있음을 보여주었다.

EP-A-0264989는 레인(rhein) 유도체의 지속 방출형 약학 제제를 개시하고 있다. 구체적으로, 본 특허는 투여 후 최대 24시간 동안 약물의 혈액 수준을 유지시키기 위한 제제를 개시하고 있다. 본 특허 명세서의 실시예 2에서 확인할 수 있듯이, 소정 시간 동안 지속 방출되도록 약물 화합물을 상이한 속도로 방출시키기 위해 상이한 두께의 물질(이 실시예에서는 셀룰로오스 아세토프탈레이트)을 입자에 코팅시키는 일반적 개념이 개시되어 있다.

US-A-5529790은 수화성 확산 차단 코팅을 이용하여 제제로부터 약물의 지연 및 지속 방출을 도모하는 약학적 제제를 개시하고 있다. 지연은 수화 속도와 코팅 두께로부터 제공하며, 지속 방출은 투과성과 코팅 두께로부터 제공한다. 확산 차단제는 장 조건에서 불용성인 막 형성 물질과 수화 속도 및 확산 차단제의 투과성을 조절하는 1종 이상의 추가 첨가제로 구성되는 것이 바람직하다. 바람직한 막형성 중합체에는 완전 에스테르화된 아크릴산 수지(예를 들어, Eudragit NE300)의 수성 분산액, 4차 아민 측쇄를 함유하는 완전 에스테르화된 아크릴산 수지(예를 들어, Eudragit RS30D)의 수성 분산액 또는 에틸 셀룰로오스의 수성 분산액이 있다. 수화 속도와 투과성을 조절하는 바람직한 첨가제는 스테아르산 마그네슘이다. 약물(예를 들어, 딜티아젬 염산염)은 직경이 500 내지 1500㎛ 범위인 구상 마이크로입자로 제조될 수 있으며, 바람직하게는 장기간 동안 약물의 지연 방출이 실시될 수 있도록, 수화 속도와 투과성이 낮은 장기 지연형 분획과 수화 속도가 비교적 빠르고 투과성이 빠른 단기 지연형 분획으로 이루어진 2 분획 입자로 제조하는 것이 좋다. 용해 연구는 상이한 코팅 두께를 보유한 입자를 가지고 실시되었다.

US-A-4728512는 환자의 소화계에서 각각 상이한 시간에 약물을 방출하는 3 군의 약물 방출성 펠릿을 예를 들어 캡슐에 담은 약학 제제를 개시하고 있다. 구체적으로, 본 특허는 코팅이 이루어지지 않아서 캡슐로부터 펠릿이 방출되자마자 약물이 방출되는 제 1 군과, pH 의존적 코팅(예를 들어, 20 내지 30중량%의 Eudragit S)을 보유한 제 2 군 및 pH 독립적 코팅, 예컨대 시간 의존적 하부코팅(예를 들어, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스)가 수화성 확산 차단제 코팅(예를 들어, Eudragit E30D 및 금속성 스테아르산염)으로 추가 코팅된 2중 코팅 시스템을 보유한 제 3 군의 펠릿들로 이루어진 제제를 개시하고 있다. 따라서, 이러한 제제는 최대 약물 방출이 각각 투여 후 0 내지 2시간 동안, 투여 후 2 내지 6시간 및 투여 후 4 내지 10시간 동안 나타나는 3중 약물 방출 시스템으로 구성된다. 이 제제는 각 군에 속하는 입자의 상대적 양에 따라 달라지는 양으로 약물을 3회에 걸쳐 방출함으로써 일정 기간, 예컨대 12시간 동안 약물의 3회 용량을 제공한다. 군의 입자는 상이한 두께의 코팅 물질로 코팅되어 있으며, 따라서 본 특허는 장관 내의 여러 위치에서 활성 화합물을 방출시키는(제 2 군 및 제 3 군의 펠릿으로부터 약물의 상이한 방출 지연을 통해) 상이한 방출성을 보유한 여러 군의 입자를 사용하는 일반적 개념을 개시하고 있다.

하지만, 아직까지 장관 전반에서 나타나는 전달 속도 및 pH의 변화를 극복하거나 해결하여, 장에서 활성 화합물을 방출 제어할 수 있는 효과적인 방법이나 조성물을 제시한 문헌은 없다.

당해 기술분야에는 프레드니솔론 메타설포벤조에이트와 같은 활성 화합물을 장관으로 방출 제어할 수 있는 개선된 방법과 조성물이 요망된다.

본 발명자들은 프레드니솔론 메타설포벤조에이트 입자 위에 상이한 두께의 pH 용해 의존성 폴리메트아크릴레이트 물질을 이용하면 프레드니솔론 메타설포벤조에이트를 동일 pH에서는 상이한 속도로, 일정 범위의 pH에서는 제어가능한 방식으로 방출시킨다는 놀라운 결과를 발견하였다. 이용된 폴리메트아크릴레이트 코팅의 두께는 pH 및 원하는 방출 속도와 위치에 따라 선택할 수 있어서 프레드니솔론 메타설포벤조에이트의 방출 제어 프로필을 제공할 수 있다. 폴리메트아크릴레이트와 같은 pH 용해 의존성 코팅 물질은 일반적으로 장관 내의 단일 위치에서 활성 화합물을 방출시키는데 이용되었던 것이다. 본 발명자들이 아는 바로는 이와 같은 pH 용해 의존성 코팅 물질의 상이한 코팅 두께는 연속 또는 지속 방출을 제공하는데 사용된 적이 없었다.

도 1은 유리 카르복실기 대 에스테르기의 비가 1:2인 메타크릴산과 메틸 메타크릴레이트의 메타크릴산 공중합체가 5%, 15% 및 25%의 이론적 중량 증분으로 코팅된 펠릿에서 방출되는 프레드니솔론 메타설포벤조에이트의 방출율(%)을 경과 시간에 따라 도시한 그래프이다.

도 2는 유리 카르복실기 대 에스테르기의 비가 1:2인 메타크릴산과 메틸 메타크릴레이트의 메타크릴산 공중합체가 15%의 이론적 중량 증분으로 코팅된 펠릿에서 pH 6.0, 6.2, 6.6 및 7.2 하에 방출되는 프레드니솔론 메타설포벤조에이트의 방출율(%)을 경과 시간에 따라 도시한 그래프이다.

도 3은 유리 카르복실기 대 에스테르기의 비가 1:2인 메타크릴산과 메틸 메타크릴레이트의 메타크릴산 공중합체가 15%의 이론적 중량 증분으로 코팅되고 입자 크기가 최고 1500㎛ 및 최고 2000㎛인 펠릿, 및 유리 카르복실기 대 에스테르기의 비가 1:1인 메타크릴산 에틸 아세테이트 공중합체가 5%이고 유리 카르복실기 대 에스테르기의 비가 1:2인 메타크릴산과 메틸 메타크릴레이트의 공중합체가 95%인 혼합 폴리메트아크릴레이트가 15%의 이론적 중량 증분으로 코팅된 펠릿에서 방출되는 프레드니솔론 메타설포벤조에이트의 방출율(%)을 경과 시간에 따라 도시한 그래프이다.

도 4는 유리 카르복실기 대 에스테르기의 비가 1:2인 메타크릴산과 메틸 메타크릴레이트의 메타크릴산 공중합체가 20%의 이론적 중량 증분으로 코팅된 펠릿에서 pH 6.2, 6.6 및 7.2 하에 방출되는 파라세타몰의 방출율(%)을 경과 시간에 따라 도시한 그래프이다.

도 5는 유리 카르복실기 대 에스테르기의 비가 1:2인 메타크릴산과 메틸 메타크릴레이트의 메타크릴산 공중합체가 20%의 이론적 중량 증분으로 코팅된 펠릿에서 pH 6.0, 6.6 및 7.2 하에 방출되는 메트로니다졸의 방출율(%)을 경과 시간에 따라 도시한 그래프이다.

도 6은 유리 카르복실기 대 에스테르기의 비가 1:2인 메타크릴산과 메틸 메타크릴레이트의 메타크릴산 공중합체가 15%, 20% 및 25%의 이론적 중량 증분으로 코팅된 펠릿에서 pH 6.6 하에 방출되는 메트로니다졸의 방출율(%)을 경과 시간에 따라 도시한 그래프이다.

도 7은 유리 카르복실기 대 에스테르기의 비가 1:2인 메타크릴산과 메틸 메타크릴레이트의 메타크릴산 공중합체가 15%, 20% 및 25%의 이론적 중량 증분으로 코팅된 α-아밀라제 펠릿에서 방출되는 아밀라제의 활성이 pH 6.0 하에 경과 시간에 따라 달라지는 양상을 도시한 그래프이다.

따라서, 제 1 양태로 본 발명은 2종 또는 2종 이상의 복수의 입자를 포함하는 경구형 약제 조성물로서, 입자가 프레드니솔론 메타설포벤조에이트를 포함하고 각 복수의 입자가 다른 각각의 복수의 입자와 상이한 두께의 폴리메트아크릴레이트 물질이 코팅되어 있어서 프레드니솔론 메타설포벤조에이트가 장관 내의 여러 위치로 방출되는 경구형 약제 조성물을 제공한다.

또한, 본 발명자들은 놀랍게도 이러한 기술이 다른 활성 화합물을 함유하는 조성물에도 확대 이용될 수 있음을 발견하였다.

따라서, 제 1 양태의 다른 구체예로서, 본 발명은 2종 또는 2종 이상의 복수의 입자를 포함하는 경구형 약제 조성물로서, 입자가 활성 화합물을 포함하고 각 복수의 입자가 다른 각각의 복수의 입자와 상이한 두께의 pH 용해 의존성 폴리메트아크릴레이트 물질이 코팅되어 있어서 상기 활성 화합물이 장관 내의 여러 위치로 방출되는 경구형 약제 조성물을 제공한다.

이러한 약제 조성물로부터의 활성 화합물의 등급별 방출은 특정 이론에 한정시키고자 하는 것은 아니지만, 상이한 두께의 코팅이 파괴되기 보다는 코팅의 투과성이 변화되기 때문일 것으로 생각된다. 이러한 생각은 조성물의 붕해가 일어나기 전에 조성물로부터 투과되어 나오는 활성 화합물이 관찰되기 때문이다.

앞으로 설명하는 특징은 본 발명의 제 1 양태에 따른 프레드니솔론 메타설포벤조에이트 구체예 뿐만 아니라 보다 일반적인 구체예에도 적용될 수 있다.

코팅 물질은 활성 화합물을 장으로 전달하는 경구형 약학 투여 형태의 코팅에 사용되거나 유용한 모든 물질일 수 있으며, 바람직하게는 pH 용해 의존성 셀룰로오스 유도체(예컨대, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트) 또는 폴리메트아크릴레이트 물질, 바람직하게는 pH 용해 의존성 폴리메타프탈레이트 물질이다.

셀룰로오스 유도체는 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필 메타셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 및 기타 다른 pH 용해 의존성을 나타내는 셀룰로오스의 단독 또는 다중 에스테르 및/또는 에테르 유도체 중에서 선택되는 것이 바람직하다.

pH 용해 의존성 코팅 물질이란, 당해 기술의 현 상태에서 특정 pH에 도달할 때까지 위액에 불용성인 물질 및 경구형 약학 투여 형태에 코팅 물질로 사용했을 때 pH에 따라 약물을 방출시키는 물질을 포함하는 것을 의미한다.

본 발명에서 특별한 유용성을 나타내는 폴리메트아크릴레이트는 디메틸아미노에틸메타크릴레이트, 메타크릴산 및 메타크릴산 에스테르의 다양한 비율의 음이온성 중합체이다.

폴리메트아크릴레이트는 아크릴산(예컨대, 메타크릴산)과 아크릴산 에스테르(예컨대, 메틸 메타크릴레이트 또는 에틸 에타크릴레이트)의 공중합체일 수 있다. 바람직하게는, 본 발명에 따라 사용되는 폴리메트아크릴레이트는 메타크릴산과 각종 아크릴산 에스테르(예컨대, 에틸 아크릴레이트 또는 메틸 메타크릴레이트)를 주성분으로 하는 메타크릴산 공중합체, 또는 이의 혼합물이다. 보다 바람직하게는, 메타크릴산과 메틸 메타크릴레이트의 1종 이상의 공중합체로서, 바람직하게는 유리 카르복실기 대 에스테르기의 비가 예를 들어 약 1:2인 공중합체(독일 담스타트에 소재하는 롬 파르마 게엠베하에서 등록상표명 EUDRAGIT S로 시판) 및 분자량이 135,000 이거나 약 1:1인 공중합체(등록상표명 EUDRAGIT L로 시판), 또는 이의 혼합물을 사용한다.

바람직하게는, 본 발명은 pH 용해 의존성을 나타내는 폴리메트아크릴레이트를 이용한다. pH 용해 의존성을 나타내는 폴리메트아크릴레이트란 현행 기술 상태에서 특정 pH에 도달할 때까지 위액에 불용성인 폴리메트아크릴레이트 및 코팅 물질로 사용했을 때 pH에 따라 약물을 방출시키는 폴리메트아크릴레이트를 포함하는 것을 의미한다[그 예는, 문헌 The Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3rd Edn., Edited by Arthur H. Kibbe(American Pharmaceutical Society and Pharmaceutical Press, 2000)을 참조할 수 있다]. 바람직하게는, 폴리메트아크릴레이트 물질에는 특정 pH에 도달할 때까지 위액에 불용성이고(불용성이거나), 본원에 참고 인용된 문헌 [The Handbook of Pharmaceutical Excipients(401 내지 406쪽 상에 게재된 전공논문)]에 따라 코팅 물질로 사용했을 때 pH에 따라 약물을 방출시키는 폴리메트아크릴레이트가 포함되는 것이 좋다.

이와 같은 폴리메트아크릴레이트에는 유리 카르복실기 대 에스테르기의 비가 약 1:2인 메타크릴산과 메틸 메타크릴레이트의 공중합체(롬 파르마 게엠베하에서 시판하는 EUDRAGIT S) 또는 유리 카르복실기 대 에스테르기의 비가 약 1:1인 메타크릴산과 메틸 메타크릴레이트의 공중합체(롬 파르마 게엠베하에서 시판하는 EUDRAGIT S) 및 유리 카르복실기 대 에스테르기의 비가 약 1:1인 메타크릴산과 에틸 아크릴레이트의 공중합체(롬 파르마 게엠베하에서 시판하는 등록 상표명 EUDRAGIT L 30 D-55 또는 EUDRAGIT L 100-55)가 있다. 보다 바람직하게는, 폴리메트아크릴레이트는 pH가 5.5 보다 높고, 보다 더 바람직하게는 pH 6 보다 높은 것이다.

각 복수의 입자의 입자를 코팅하는 코팅 물질은 다른 각각의 복수의 입자를 코팅하는 코팅 물질과 동일한 것이 바람직하다.

본 발명의 일 구체예에서, 각 복수의 입자에는 장관 중에서 선택된 하나 이상의 부위를 따라 또는 전 장관을 따라 활성 화합물의 균일한 방출 프로필이 제공되는 증분로 선택되는 상이한 두께의 코팅 물질이 코팅될 수 있다. 선택된 부위는 돌막창자판막 주변일 수 있지만, 바람직하게는 그 전후인 것이다.

장 전반에 균일한 방출이 이루어지도록 활성 화합물의 다중 부위 방출을 제공하기 위해서는 코팅 물질의 두께와 증분의 차이를 선택하는 것이 바람직하다. 예를 들어, 크론병 질환 치료용 활성 화합물의 투여 시, 이러한 활성 화합물이 돌창자와 결장, 특히 상행결장을 따라 균일하게 방출되도록 하는데 필요할 수 있다.

이러한 구체예에서, 본 발명은 코팅 물질, 특히 폴리메트아크릴레이트 물질의 두께 증분의 차이를 선택하여, 캡슐이나 정제의 장을 통과하는 진행 또는 전달 속도의 변화 및 pH 변화를 극복할 수 있다는 점에서 종래의 지속 방출형 제제 보다 유리한, 활성 화합물의 균일 방출을 제공할 수 있다.

종래의 지속 방출형 제제에서 나타나는 장관을 통과하는 진행 속도의 변화는 활성 화합물을 장의 특정 부위에 다른 부위 보다 적은 농도로 전달할 수 있다. 이와 마찬가지로, 장 내의 다른 부분마다 나타나는 pH 변화는 종래의 지속 방출형 제제로부터 상이한 방출 속도를 유도하기 쉽다. 이러한 변화는 효과를 상실시킬 수 있다.

염증성 장 질환, 특히 활성 염증이 있는 환자의 경우, 장을 통한 전달 속도와 장내의 pH는 종종 비정상인 경우가 많다. 활성제를 시간 또는 pH 의존적 방식으로 방출시키는 종래의 지속 방출형 제제는 장의 목표 부위로 활성제를 예측가능하거나 효과적으로 전달하기가 쉽지 않다. 즉, 이러한 제제는 특정 부위에는 용량미달을 제공하고, 다른 부위는 용량초과, "용량 투매"을 제공할 수 있다.

이와 같은 구체예에서, 상기 변화는 예를 들어 각 복수의 입자의 입자를 상기 코팅 물질의 선택된 두께로 코팅하되 각 복수 입자간의 코팅 두께의 증분 차이를 다르게 하여 장 전반에 걸쳐 다중 부위에 방출되게 하므로써 해결할 수 있다. 예를 들어, 통과 속도가 보다 빠른 장 부분과 통과 속도가 보다 느린 장 부분에 균일한 방출이 이루어지게 하려는 경우, 통과 속도가 보다 빠른 장 부분으로 전달되는 복수의 입자의 코팅 두께는 통과 속도가 보다 느린 장 부분으로 전달되는 복수의 입자의 코팅 두께 보다 증분 차이가 적어야 하고(하거나) 통과 속도가 보다 빠른 장 부분으로 전달되는 복수의 입자 중의 입자 수가 더 많아야 할 것이다. 이와 마찬가지로, pH가 보다 높거나 pH가 보다 낮은 장 부분으로 균일한 방출이 이루어지게 하려는 경우에는, pH가 보다 높은 장 부분으로 활성 화합물을 방출하기 위한 입자에는 보다 두꺼운 코팅을 제공해야 한다. 하지만, 이 역시 장 내에서의 위치에 따라 달라질 것이다. 이와 같은 방식으로 활성 화합물의 방출 속도가 pH 변화 또는 장을 통해 전달되는 속도 변화와 관련하여 제어될 수 있어서, 활성 화합물의 방출이 특정 pH에 도달했는지 또는 특정 시간이 경과했는지에만 의존하지 않게 될 것이다.

또한, 각각의 복수의 입자상의 코팅 두께가 장의 특정 위치에서 활성 화합물을 방출하도록 선택될 수 있다. 예를 들어 각각의복수의 입자가 코팅 물질의 상이한 두께로 코팅되어서, 활성 화합물이 예를 들어 돌막창자판막 주변의 위치에서, 바람직하게는 이전 및 이후에서 방출된다.

바람직하게는, 2종의 복수의 입자가 존재하는 것이 좋은데, 여기서 하나의 복수의 입자가 돌막창자판막 이전의 원위 돌창자에서 활성 화합물을 방출하게 하는 두께의 코팅 물질로 코팅되고 다른 복수의 입자가 돌막창자판막 이후의 근위 막창자에서 활성 화합물을 방출하게 하는 상이한 두께의 코팅 물질로 코팅된다. 코팅 물질은 바람직하게는 폴리메트아크릴레이트 물질이고, 보다 바람직하게는 메타크릴산 공중합체이며, 보다 더 바람직하게는 메타크릴산과 메틸 메타크릴레이트의 공중합체로서, 바람직하게는 유리 카르복실기 대 에스테르기의 비가 약 1:2인 것이 특히 좋다.

입자 상의 코팅이 복수의 입자중 하나에 대해서는 15%의 코팅상에 이론적 중량 증분에 해당하고 다른 복수의 입자에 대해서는 20%의 코팅상에 이론적 중량 증분에 해당하는 두께일 수 있으며, 바람직하게는 각 복수의 입자 수가 15% 중량 증분이 코팅되는 코팅 입자 대 20% 중량 증분이 코팅되는 입자의 비가 1:3으로서 존재한다.

추가로 장을 통과하는 활성 화합물의 방출 프로필을 제어하기 위하여, 하나의 복수의 입자 유래의 입자에는 다른 복수의 입자 유래의 입자와 다른 코팅 물질을 코팅해도 좋다. 또한, 한 복수의 입자가 다른 복수의 입자와 상이한 크기를 가질수 있다.

본 발명은 예를 들어 장에서 국소적 치료 효과를 나타내는 활성 화합물의 투여, 국소 또는 전신 작용에 유용한 고분자량의 활성 화합물의 투여 및 장관을 통한 방출 제어가 유리할 수 있는 모든 활성 화합물, 예를 들어 전신 흡수가 장 내의 위치와 방출 속도에 따라 달라지는 활성 화합물의 투여에 활용될 수 있다.

특히, 장관에서 한 부위 또는 그 이상의 부위에서 국소 작용하도록 활성 화합물을 제공하고자 하는 경우에 매우 유용하다. 예를 들어, 장관 내의 다양한 부위에 감염 부위가 존재할 수 있는 염증성 장 질환, 구체적으로 크론병을 치료하는데 있어서, 미감염 부위로 투여됨이 없이 감염 부위로 활성 화합물을 제어 전달하면 활성 화합물의 전신 흡수와 이러한 전신 흡수에 의해 일어날 수 있는 모든 부작용이 최소화된다.

고분자량의 화합물, 예를 들어 단백질이나 펩타이드를 투여하는 경우에, 본 발명은 활성 화합물이 위장의 산성 조건에서 분해되지 않도록 보호하는데 활용될 수 있고, 예를 들어 흡수될 수 있는 장 부위 또는 M-세포 또는 파이어 소절과 같은 적당한 위치의 장 부위로 화합물을 전달할 수 있다.

본 발명은 특히 화합물의 효능과 안전성에 3차 구조의 인테그러티가 중요한 고분자량 화합물을 전달하는데 적용할 수 있다. 본 발명의 독특한 장점은 장관 내에 화합물의 바람직한 방출 프로필을 제공하면서 대부분의 약학적 공정에 비해 온화한 조건 하에서 제조될 수 있다는 점이다.

본 발명의 조성물에 배합하는 것이 유리할 수 있는 고분자량 화합물의 일 예에는 특히 만성 신부전에서의 빈혈증을 치료하는데 유용한 것으로 간주되고 있고 염증성 장 질환의 빈혈증은 물론 다른 정상적혈구-정상색소 빈혈증의 치료 시 연구된 바 있는 에리트로포이에틴, 글리코실화된 단백질 호르몬 및 조혈성장인자가 있다. 에리트로포이에틴은 이의 정제 형태가 개시된 바 있으나(RU-A-2152206), 보통 피하 또는 정맥내 투여가 관례이다.

본 발명이 도움이 될 수 있는 또 다른 고분자량 화합물 부류에는 인터페론, TNF 길항물질 및 특정 단백질과 폴리펩타이드 작동물질 및 면역시스템의 길항물질, 인간 성장 호르몬과 같은 호르몬 및 사이토킨과 사이토킨 길항물질이 있다.

본 발명이 투여에 도움이 될 수 있는 다른 화합물 및 화합물 부류에는 진통제 및 해열제; 항균제 및 항원충제, 예컨대 메트로니다졸 및 다른 니트로이미다졸 항생제 및 혐기균에 대해 활성인 항생제; 클라리트로마이신 및 다른 마크롤라이드 항생제; 젠타마이신, 시프로플록사신, 리파부틴 및 기타 다른 장 질환을 유발하거나 일반적으로 관련이 있거나 감염성 유기체에 대해 활성인 항생제; 소염제, 예컨대 살리실레이트(예를 들어 5-아미노살리실산, 4-아미노살리실산 및 유도체), 발살라자이드, 스테로이드, 구체적으로 프레드니솔론 메타설포벤조에이트; 염증상 장 질환 및 과민대장증상의 증후군들에 영향을 미치는 것으로 밝혀진 프로바이오틱 및 프리바이오틱; 및 과민대장증상의 증후군에 영향을 미치는 것으로 알려진 약리학적 활성 약물, 예컨대 세로티너지 시스템에 영향을 미치는 약물 및 마취제 수용체 부위에서 활성인 약물이 있다. α-아밀라제 및 파라세타몰도 본 발명의 조성물을 사용하여 투여할 수 있다.

본 발명이 도움이 될 수 있는 기타 다른 화합물에는 임상적 유용성을 제한하는 독성 효과를 지닌, 특히 위장관의 특정 부위에서 국소적 독성을 유발하는 특정 화합물이 포함된다. 이러한 화합물에는 항생제, 비스포스포네이트 및 소염제에 속하는 것이 있다. 구체적 예로, 위장관에 미치는 부작용으로 인해 많은 환자들이 견디기 힘들어하는 메트포민이 있다. 또한, 본 발명은 독성이 있는 특성 부위에서 화합물의 농도를 최소화하여 부작용의 감소를 통해 치료적 유효 용량이 투여되도록 하는데 이용될 수 있다.

본 발명에 사용하기에 바람직한 화합물은 프레드니솔론 메타설포벤조에이트, 5-아미노살리실산, 메트로니다졸, 클라리트로마이신, 메트포민 및 에리트로포이에틴이 있다.

본 발명의 바람직한 구체예에서, 이러한 조성물에는 추가로 복수의 입자가 함유되는 캡슐, 바람직하게는 장용 코팅된 캡슐이 포함된다. 캡슐은 일반적으로 연질 캡슐 또는 바람직하게는 경질 젤라틴 캡슐일 수 있다. 물론, 소장에서 용해하는 다른 캡슐도 사용될 수 있다. 장용 코팅은 위장 통과 시 캡슐을 보호할 것이다. 장용 코팅 물질로는 소장에서 용해성인 모든 적당한 장용 코팅 물질을 사용할 수 있다. 그 예로서, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트 또는 1차적으로 에틸 셀룰로오스, 그 다음 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트가 사용되어도 좋으나, 적당한 용해 프로필을 보이는 음이온성 중합체를 사용하는 것이 바람직하다. 현재 바람직한 중합체에는 음이온 카르복실산 중합체, 즉 음이온 기가 적어도 주로 유리 카르복실기 및/또는 에스테르화된 카르복실기인 중합체가 있다. 특히, 중합체가 아크릴산 중합체이고, 현재 바람직한 중합체는 유리 산기 대 에스테르기의 비가 약 1:1인 메타크릴산과 메틸 메타크릴레이트의 공중합체(즉, Eudragit L)인 것이 바람직하다.

또는, 입자는 정제로 압축될 수 있는데, 이 정제에는 장용 코팅이 도포될 수 있다.

캡슐(또는 다른 제형) 코팅은 연화제를 포함할 수 있으며 일반적으로 포함하며, 아마도 코팅 기술분야에 공지된 바와 같은 착색제, 광택 생산제, 탈크 및/또는 스테아르산 마그네슘과 같은 다른 코팅 첨가제를 포함해도 좋을 것이다. 구체적으로, 음이온성 카르복실산 아크릴산 중합체 코팅은 일반적으로 10 내지 25중량%의 연화제, 구체적으로 디에틸 프탈레이트를 포함한다.

제 2 양태로, 본 발명은 장관에서의 활성 화합물의 방출 프로필을 제어하는데 유용한, 활성 화합물을 함유하는 입자 상의 pH 용해 의존성 코팅 물질의 코팅 두께의 용도를 제공한다. pH 용해 의존성 코팅 물질이란, 용해가 pH에 의존적인 코팅 물질을 의미한다. 예를 들어, pH에서 불용성인 폴리메트아크릴레이트 물질은 pH가 5.5 보다 높아지면 실질적으로 용해하는, pH 용해 의존성 폴리메트아크릴레이트 물질이다.

제 3 양태로, 본 발명은 장관 질환의 치료에 사용하기 위한 전술한 바와 같은 약물의 제조에 사용되는

A. 폴리메트아크릴레이트 물질; 및

B. pH 용해 의존성 코팅 물질

중에서 선택되는 코팅 물질의 용도를 제공한다. 일반적으로, 상기 약물은 크론병 치료에 유용한 약물일 것이다.

제 4 양태로, 본 발명은 환자의 장관 질환을 치료하는 방법으로서, 장관 질환에 효과적인 활성 화합물을 이 질환의 증후군이 발현되는 장관 및/또는 상기 활성 화합물의 수용체 기질이 위치하는 장관 내의 위치에서 방출시키기 위하여,

A. 폴리메트아크릴레이트 물질; 및

B. pH 용해 의존성 코팅 물질

중에서 선택되는 코팅 물질이 상이한 두께로 각각 코팅된 2종 이상의 복수의 입자에 함유된 상기 질환의 치료에 유효한 양의 활성 화합물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.

이러한 질환에는 장관의 모든 질환이 포함될 수 있고, 활성 화합물에는 상기 질환의 치료에 효과적인 모든 화합물이 포함될 수 있지만, 바람직하게는 상기 질환은 상기에서 언급한 바와 같은 질환인 것이고, 활성 화합물은 각 질환 치료용으로 상기에서 언급한 바와 같은 임의의 활성 화합물인 것이다. 가장 바람직하게는, 질환은 염증성 장 질환, 구체적으로 크론병 또는 과민대장질환 관련 빈혈증인 것이고, 보다 바람직하게는 활성 화합물은 프레드니솔론 메타설포벤조에이트, 5-아미노살리실산, 메트로니다졸, 클라리트로마이신, 메트포민 또는 에리트로포이에틴인 것이다.

염증성 장 질환이나 장의 감염 질환의 치료에 효과적인 항생제는 흡수될 때 흔히 독성인데, 본 발명은 이러한 항생제가 장 내의 작용 부위에 투여되도록 적용되어서 전신 흡수는 최소화하면서 충분한 국소 농도에 도달하게 할 수 있다. 특히, 본 발명이 적용될 수 있는 항생제에는 특히 신부전 환자와 같이 이러한 약물의 독성 효과에 영향을 받기 쉬운 환자에 사용되는 독성 항생제, 예컨대 젠타마이신이 있다. 특히, 메트로니다졸과 같은 특정 항생제를 장기간 동안 지속적인 투여를 필요로 하는 크론병 및 낭염과 같은 만성 장 질환을 앓는 환자에 대해서, 본 발명은 특히 효과적인 것이라 생각된다.

사용될 수 있는 다른 활성제에는 세포독성제, 예컨대 사이클로포스파미드, 시스플라틴 및 다른 백금 약물, 빈크리스틴 및 다른 빈카 알칼로이드; 면역조절제, 예컨대 메트로트렉세이트, 아자티아프린 및 사이클로스포린; 및 항기생충제, 예컨대 알베나졸 등이 있다.

본 발명에 사용되는 입자는 일반적으로 펠릿(pellet) 또는 과립(granule)이다.

본 발명에 따른 입자는 직경이 500 내지 2500㎛ 범위, 바람직하게는 800 내지 1700㎛ 범위, 보다 바람직하게는 800 내지 1500㎛ 범위, 보다 더 바람직하게는 1000 내지 1500㎛ 범위인 펠릿일 수 있다. 하지만, 입자는 전술한 범위 내의 임의의 직경은 물론 상기 범위 외의 직경일 수도 있으며, 본 발명에 따른 단일 제형은 한가지 이상의 직경을 가진 입자 또는 일정 범위의 직경을 가진 입자를 보유할 수 있는 것으로 이해되어야 한다.

또한, 임의의 특정 중량 증분의 코팅을 제공하는 실제 코팅 두께는 입자의 크기와 중량에 따라 달라진다는 것을 이해해야 한다.

본 발명에 따른 코팅 두께는 5% 내지 30% 범위인 것이 바람직하고, 특히 바람직하게는 10% 내지 25% 범위이고, 가장 바람직하게는 약 15% 내지 약 20% 범위이 좋다.

본 발명에 따른 제형은 여러 활성 화합물을 함유하는 입자를 포함할 수 있다. 예를 들어, 한 복수의 입자에는 제 1 활성 화합물이 함유되고, 다른 복수의 입자에는 제 2의 다른 활성 화합물이 함유될 수 있다. 또한, 이러한 제형에서 입자는 각 활성 화합물 마다 상이한 방출 프로필을 제공하도록 코팅될 수 있다. 각 복수의 입자에 대한 코팅은 일반적으로 각 활성 화합물에 바람직한 방출 프로필을 제공하는 조성물과 두께의 폴리메트아크릴레이트 물질일 것이다. 또는, 폴리메트아크릴레이트 이외의 다른 코팅 물질의 상이한 방출 특성을 이용하기 위하여, 한 복수의 입자에는 다른 복수의 입자과 상이한 코팅 물질을 코팅할 수도 있다.

이와 같은 임의의 제형에 함유된 복수의 입자는 장용 코팅된 캡슐에 포함되어 투여되는 것이 일반적이다.

이하, 본 발명은 첨부되는 도면을 참조로 하여 실시예를 통해 보다 상세하게 설명될 것이며, 이러한 실시예에 의해 본 발명이 한정되는 것은 아니다.

실시예 1

프레드니솔론 메타설포벤조산 나트륨 5중량%, 미세결정형 셀룰로오스(Avicel™ PH 101) 40중량%, 락토스 일수화물(D80 200 Mesh) 35중량% 및 크로스카멜로스 나트륨(Ac-Di-Sol™) 30중량%의 무수 혼합물을 제조하여 프레드니솔론 메타설포벤조에이트 펠릿을 준비하였다. 정제수(185중량%)를 첨가하여 수득한 혼합물을 10분 동안 혼합하여 압출성 페이스트를 형성시킨 뒤, 니카 필더 타입 E140 압출기를 사용하여 직경이 25mm인 창자에서부터 직경이 1mm이고 길이가 약 5mm인 관을 통해 약 100mm/min의 속도로 압출시키고 니카 시스템 스페로나이저 S700을 이용하여 약 33rpm으로 회전하는 20cm 평판 상에서 구형체화하였다. 수득된 펠릿을 유체상 과립화기에서 건조시키고 선별하여 입자 크기가 800 내지 1500㎛ 범위인 입자를 수득하였다.

이러한 펠릿을 그 다음 유리 카르복실기 대 에스테르기의 비가 1:2인 메타크릴산과 메틸 메타크릴레이트의 메타크릴산 공중합체로 분무코팅하여 코팅의 이론적 중량 증분(코팅 중량 증분)이 5%, 15% 및 25%인 3개의 배치를 수득하였다.

이러한 상이한 코팅 두께를 보유한 펠릿으로부터 일정 범위의 pH에서 방출되는 프레드니솔론 메타설포벤조에이트의 방출율을 조사하였다.

실시예 2

실시예 1에 기술한 바와 같이 제조한, 5%, 15% 및 25% 중량 증분의 코팅이 적용된 펠릿으로부터 방출되는 프레드니솔론 메타설포벤조에이트의 방출에 미치는 효과는 용해 장치에서 상기 펠릿을 pH 6의 제 3인산나트륨 용액에서 교반시키고 용액 중의 프레드니솔론 메타설포벤조에이트의 양을 HPLC로 측정하여 조사하였다. 그 결과는 도 1에 도시하였다.

도 1에서 확인할 수 있듯이, 코팅 두께의 증가는 약물 방출율을 유의적으로 감소시켰다. 5% 중량 증분이 코팅된 펠릿은 약물을 15분내에 완전히(100%) 방출시켰다. 하지만, 15% 중량 증분이 코팅된 펠릿은 50% 약물 방출을 약 45분 후에, 100% 약물 방출을 약 100분 후에 나타냈고, 25% 중량 증분이 코팅된 펠릿은 50% 약물 방출을 120분 후, 100% 약물 방출을 약 300분 후에 나타냈다.

특히 놀라운 것은, 동일한 pH 용해 의존성인 코팅 물질을 단지 상이한 두께로 코팅한 입자가 동일 pH에서 유의적으로 상이한 속도로 약물을 방출시킨다는 것이다.

실시예 3

실시예 1에 따라 제조한 15% 중량 증분의 코팅을 보유한 코팅된 펠릿에서 약물이 방출되는 속도에 미치는 pH의 효과를 조사하였다. pH 6.0, 6.2, 6.6 및 7.2를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2에 기술한 바와 같이 펠릿의 약물 방출 실험을 실시하였다. 도 2는 15% 중량 증분의 코팅을 보유한 코팅된 펠릿으로부터 방출되는 약물의 pH 의존적 성질을 도시한 것이다.

도 2에서 확인할 수 있듯이, pH 6에서는 완전한 약물 방출이 약 120분 후 나타났고, 50% 약물 방출이 약 45분 후 나타났다. pH 6 보다 높은 pH에서는 약물 방출율이 증가하여 pH 7.2에서는 완전한 약물 방출이 약 30분 후 나타났다.

실시예 4

약물 방출에 미치는 구체적인 코팅 조성물의 효과를 조사하기 위하여, 선택한 2종의 폴리메트아크릴레이트 코팅 물질을 각각 15% 중량 증분으로 코팅한 2개의 프레드니솔론 메타설포벤조에이트 펠릿 배치를 실시예 1의 방법에 따라 제조하였다. 제 1 배치의 펠릿에는 유리 카르복실기 대 에스테르기의 비가 1:1인 메타크릴산 에틸 아크릴레이트 공중합체 5%와 유리 카르복실기 대 에스테르기의 비가 1:2인 메타크릴산과 메틸 메타크릴레이트의 공중합체 95%를 함유하는 혼합 폴리메트아크릴레이트 코팅을 15% 중량 증분으로 도포하였다. 제 2 배치의 펠릿에는 유리 카르복실기 대 에스테르기의 비가 1:2인 메타크릴산과 메틸 메타크릴레이트의 공중합체를 15% 중량 증분으로 코팅하였다.

이와 같이 수득한 2개의 펠릿 배치에 대해 실시예 2에 기술한 바와 같은 방식의 약물 방출 실험을 실시하여 코팅 조성물이 약물 방출에 미치는 효과를 조사하였다. 그 결과는 도 3에 도시하였다.

도 3에서 확인할 수 있듯이, 펠릿이 폴리메트아크릴레이트 혼합물(즉, 하나는 pH 6.0에서 용해하고 다른 하나는 pH 5.5에서 용해됨)로 코팅된 배치 1은, 펠릿이 pH 6.0 내지 7.0에서 용해하는 폴리메트아크릴레이트로 코팅된 배치 2 보다 더 빠른 속도로 약물을 방출시켰다.

실시예 5

약물 방출에 미치는 펠릿 크기의 효과를 조사하기 위하여, 프레드니솔론 메타설포벤조에이트 펠릿을 실시예 1의 방법에 따라 2가지 배치로 제조하였다. 제 1 배치는 직경이 최고 2000㎛인 것이고 제 2 배치는 직경이 최고 1500㎛인 것이며 둘 다 유리 카르복실기 대 에스테르기의 비가 1:2인 메타크릴산과 메틸 메타크릴레이트의 공중합체가 15% 중량 증분으로 코팅된 것이다. 이 펠릿을 이용하여 실시예 4에 따라 약물 방출 실험을 수행하였다. 그 결과 역시 도 3에 도시하였다.

도 3에서 확인할 수 있듯이, 펠릿 크기가 증가함에 따라 약물 방출율은 감소하였다. 이것은 펠릿 크기가 커질수록 표면적 대 중량의 비가 작아지므로 인해, 코팅 중량 증분의 특정 퍼센트가 적용된 펠릿 크기가 보다 큰 펠릿은 동일한 퍼센트의 코팅 중량 증분을 통해 보다 작은 펠릿 보다 코팅 두께가 더 두꺼워지기 때문인 것으로 사료된다.

실시예 6

프레드니솔론 메타설포벤조에이트 대신에 파라세타몰을 함유하는 펠릿을 실시예 1의 방법에 따라 준비하고, 유리 카르복실기 대 에스테르기의 비가 1:2인 메타크릴산과 메틸 메타크릴레이트의 공중합체를 20% 중량 증분으로 코팅한 뒤, pH가 6.2, 6.6 및 7.2인 것을 제외하고는 실시예 3과 유사한 약물 방출 실험을 수행하였다. 그 결과는 도 4에 도시하였다.

도 4에서 확인할 수 있듯이, 약물 방출율은 pH에 의존적인 것으로 나타났는데, pH 6.2에서는 50% 약물 방출이 약 120분째 나타나고 완전한 약물 방출이 약 300분째 나타나는 반면, pH 7.2에서는 완전한 약물 방출이 15분 이내에 나타났다.

따라서, 이와 같은 약물 방출의 지연 및 속도 조절 능력이 프레드니솔론 메타설포벤조에이트에만 한정되는 것이 아니며 보다 광범위한 약물에 적용될 수 있음이 명백하였다.

실시예 7

프레드니솔론 메타설포벤조에이트 5중량% 대신에 메트로니다졸 20중량%를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1에 기술한 바와 같은 방법에 따라 메트로니다졸 펠릿을 제조하였다. 나머지 성분의 비율은 미세결정형 셀룰로오스(Avicel™ PH 101) 40중량%, 락토스 일수화물 20중량% 및 크로스카멜로스 나트륨(Ac-Di-Sol™) 20중량%로 조정하였다.

그 다음, 이러한 메트로니다졸 펠릿에, 유리 카르복실기 대 에스테르기의 비가 1:2인 메타크릴산과 메틸 메타크릴레이트의 메타크릴산 공중합체를 분무 코팅하여 코팅에 이론적 중량 증분(코팅 중량 증분)이 20%인 코팅된 펠릿을 수득하였다.

메트로니다졸 펠릿에서 방출되는 메트로니다졸의 방출율에 미치는 pH의 효과를 조사하기 위하여, 상기에서 수득한 펠릿을 용해 장치 중에서 제 3인산나트륨 용액(pH 6.0, 6.6 및 7.2)에 넣고 교반한 뒤, 15분 간격으로 시료를 채취하여 용액 중의 메트로니다졸 함량을 HPLC로 측정하였다. 그 결과는 도 5에 도시하였다.

도 5에서 확인할 수 있듯이, pH 6.0에서는 완전한 약물 방출이 약 240분째 나타났고, 50% 약물 방출이 약 145분째 나타나는 반면, 이보다 높은 pH에서는 약물 방출율이 증가하여 pH 7.2에서는 완전한 약물 방출이 약 180분 후 나타났다.

실시예 8

실시예 7에 기술한 바와 같이 메트로니다졸 펠릿을 준비하였다. 그 다음, 이 펠릿에, 유리 카르복실기 대 에스테르기의 비가 1:2인 메타크릴산과 메틸 메타크릴레이트의 메타크릴산 공중합체를 분무 코팅하여 코팅(중량 증분)에 이론적 중량 증분이 15%, 20% 및 25%인 3개의 배치를 수득하였다.

코팅된 메트로니다졸 펠릿으로부터 방출되는 메트로니다졸의 방출율에 미치는 코팅 두께의 효과는 용해 장치에서 각 배치의 펠릿을 제 3 인산나트륨 용액(pH 6.6)에 넣고 교반하면서 15분 마다 시료를 채취하여 용액 중의 메트로니다졸의 함량을 HPLC로 측정하여 조사하였다. 그 결과는 도 6에 도시하였다.

도 6에서 확인할 수 있듯이, 코팅 두께가 증가할수록 약물 방출율은 유의적으로 감소하였다. 15% 중량 증분이 코팅된 펠릿은 약 120분째 완전한(100%) 약물 방출을 나타냈다. 하지만, 20% 중량 증분이 코팅된 펠릿은 약 120분 후 50% 약물 방출을 나타내고 약 240분 후 100% 약물 방출을 나타냈으며, 25% 중량 증분이 코팅된 펠릿은 약 200분 후 50% 약물 방출을 나타내고 약 300분 100% 약물 방출을 나타냈다.

실시예 9

과립화 유체(수)에 α-아밀라제를 용해시킨 것을 제외하고는 실시예 1에 기술한 방법을 사용하여 α-아밀라제 펠릿을 준비하였다. 다른 성분의 비율은 비율은 미세결정형 셀룰로오스(Avicel™ PH 101) 40중량%, 락토스 일수화물 20중량% 및 크로스카멜로스 나트륨(Ac-Di-Sol™) 40중량%로 조정하였다.

그 다음, 이러한 펠릿에, 유리 카르복실기 대 에스테르기의 비가 1:2인 메타크릴산과 메틸 메타크릴레이트의 메타크릴산 공중합체를 코팅에 이론적 중량 증분(코팅 중량 증분)이 15%, 20% 및 25%가 되게 분무코팅하였다.

pH 6.0에서 코팅된 α-아밀라제 펠릿으로부터 방출되는 α-아밀라제의 방출율에 미치는 코팅 두께의 효과는 α-아밀라제(EC 3.2.1.1)의 시그마 효소 분석법(Sigma-Aldrich Company Ltd., The Old Brickyard, New Road, Gillingham, Dorset, SP8 4XT, UK)을 사용하여 비색법으로 조사하고, 그 결과는 도 7에 도시하였다.

도 7에서 확인할 수 있듯이, 프레드니솔론 메타설포벤조에이트 펠릿 및 메트로니다졸 펠릿에서와 같이 코팅 두께가 증가하면 약물 방출율이 감소하였다. α-아밀라제의 방출량은 관찰되는 활성에 정비례하였다. 15% 중량 증분으로 코팅된 펠릿은 약 240분째 아밀라제 활성을 최대로 나타냈다. 하지만 20% 중량 증분이 코팅된 펠릿은 약 180분 후 약 50% 총 활성을 나타내고 약 300분 후 100% 총 활성을 나타냈다. 25% 중량 증분이 코팅된 펠릿은 약 180분 후 25% 총 활성을 나타내지만 300분 후에는 50% 미만의 총 활성을 나타냈다.

실시예 6 내지 9의 결과는 본 발명이 프레드니솔론 메타설포벤조에이트 외의 다른 활성 화합물에도 적용가능한 것임을 입증한다. 따라서, 본 발명의 적용 범위는 놀라울 정도로 광범위한 것이다.

이상 바람직한 구체예를 참조로 하여 기술한 상세한 설명에 본 발명이 제한되는 것이 아니고 다음의 청구의 범위에서 한정한 바와 같은 본 발명의 취지 또는 영역에서 벗어나지 않는 범위 내에서 다양한 변형과 수정이 이루어질 수 있음은 분명한 것이다.

Claims (39)

1. 2종 또는 2종 이상의 복수의 입자를 포함하는 경구형 약제 조성물로서, 상기 입자가 프레드니솔론 메타설포벤조에이트를 포함하고, 상기 각 복수의 입자가 다른 각각의 복수의 입자와 상이한 두께의 폴리메트아크릴레이트 물질로 코팅되어서, 프레드니솔론 메타설포벤조에이트가 장관(intestinal tract)내 상이한 위치에서 방출되는 경구형 약제 조성물.
2. 제 1항에 있어서, 폴리메트아크릴레이트 물질이 pH 용해 의존성 폴리메트아크릴레이트 물질인 경구형 약제 조성물.
3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 각 복수의 입자가 상이한 두께의 폴리메트아크릴레이트 물질로 코팅되어서, 프레드니솔론 메타설포벤조에이트가 돌막창자판막 이전 및 이후의 위치에서 방출되는 경구형 약제 조성물.
4. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 각 복수의 입자의 폴리메트아크릴레이트 물질 코팅 입자의 두께가 장관의 하나 이상의 선택된 부위를 따라 프레드니솔론 메타설포벤조에이트의 균일한 방출 프로필을 제공하도록 선택되어 증가하는 경구형 약제 조성물.
5. 2종 또는 2종 이상의 복수의 입자를 포함하는 경구형 약제 조성물로서, 상기 입자가 활성 화합물을 포함하고, 상기 각 복수의 입자가 다른 각각의 복수의 입자와 상이한 두께의 pH 용해 의존성 폴리메트아크릴레이트 물질로 코팅되어서, 상기 활성 화합물이 장관내 상이한 위치에서 방출되는 경구형 약제 조성물.
6. 제 5항에 있어서, 활성 화합물이 프레드니솔론 메타설포벤조에이트, 메트로니다졸 및 알파-아밀라제로 구성된 군 중에서 선택되는 경구형 약제 조성물.
7. 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, 각 복수의 입자가 다른 각각의 복수의 입자와 동일한 코팅 물질로 코팅되는 경구형 약제 조성물.
8. 제 1항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리메트아크릴레이트 물질이 메타크릴산 공중합체를 포함하는 경구형 약제 조성물.
9. 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리메트아크릴레이트 물질이 메타크릴산 및 메틸 메타크릴레이트의 공중합체를 포함하는 경구형 약제 조성물.
10. 제 1항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리메트아크릴레이트 물질이 유리 카르복실기 대 에스테르기의 비가 약 1:2인 메타크릴산 및 메틸 메타크릴레이트의 공중합체, 유리 카르복실기 대 에스테르기의 비가 약 1:1인 메타크릴산 및 메틸 메타크릴레이트의 공중합체 또는 이의 혼합물 중에서 선택되는 경구형 약제 조성물.
11. 제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 있어서, 입자가 유리 카르복실기 대 에스테르기의 비가 약 1:2인 메타크릴산 및 메틸 메타크릴레이트로된 메타크릴산 공중합체로 코팅되어 있는 경구형 약제 조성물.
12. 제 1항 내지 제 11항 중 어느 한 항에 있어서, 입자가 800 내지 1500㎛ 범위의 직경을 가지는 경구형 약제 조성물.
13. 제 1항 내지 제 12항 중 어느 한 항에 있어서, 입자가 5% 내지 30% 범위의 코팅상 이론적 중량 증분으로 폴리메트아크릴레이트 물질로 코팅되는 경구형 약제 조성물.
14. 제 1항 내지 제 13항 중 어느 한 항에 있어서, 입자가 10% 내지 25% 범위의 코팅상 이론적 중량 증분으로 폴리메트아크릴레이트 물질로 코팅되는 경구형 약제 조성물.
15. 제 1항 내지 제 14항 중 어느 한 항에 있어서, 각 복수의 입자의 폴리메트아크릴레이트 물질 코팅 입자의 두께가 장관의 하나 이상의 선택된 부위를 따라 활성 화합물의 균일한 방출 프로필을 제공하도록 선택되어 증가하는 경구형 약제 조성물.
16. 제 1항 내지 제 15항 중 어느 한 항에 있어서, 복수의 입자가 함유된 장용 코팅된 캡슐을 추가로 포함하는 경구형 약제 조성물.
17. 제 1항 내지 제 16항 중 어느 한 항에 있어서, 2종의 복수의 입자가 존재하는 경구형 약제 조성물.
18. 제 1항 내지 제 17항 중 어느 한 항에 있어서, 제 1 복수의 입자가 15%의 이론적 중량 증분을 제공하도록 코팅되고, 제 2 복수의 입자가 20%의 이론적 중량 증분을 제공하도록 코팅되는 경구형 약제 조성물.
19. 제 17항 또는 제 18항에 있어서, 제 1 복수의 입자 및 제 2 복수의 입자가 약 1:3의 비로 존재하는 경구형 약제 조성물.
20. 장관내에서 활성 화합물의 방출 프로필을 제어하도록 활성 화합물을 포함하는 입자상에 pH 용해 의존성 코팅 물질의 코팅 두께의 용도.
21. 제 20항에 있어서, 코팅 물질이 폴리메트아크릴레이트 물질인 용도.
22. 제 21항에 있어서, 폴리메트아크릴레이트 물질이 메타크릴산 공중합체를 포함하는 용도.
23. 제 22항 또는 제 23항에 있어서, 폴리메트아크릴레이트 물질이 메타크릴산 및 메틸 메타크릴레이트의 공중합체를 포함하는 용도.
24. 제 20항 내지 제 23항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리메트아크릴레이트 물질이 유리 카르복실기 대 에스테르기의 비가 약 1:2인 메타크릴산 및 메틸 메타크릴레이트의 공중합체, 유리 카르복실기 대 에스테르기의 비가 약 1:1인 메타크릴산 및 메틸 메타크릴레이트의 공중합체 또는 이의 혼합물 중에서 선택되는 용도.
25. 제 20항 내지 제 24항 중 어느 한 항에 있어서, 활성 화합물이 프레드니솔론 메타설포벤조에이트, 메트로니다졸 및 알파-아밀라제로 구성된 군 중에서 선택되는 용도.
26. 제 1항 내지 제 19항 중 어느 한 항에 있어서, 인간 또는 동물 신체에서 수행되는 치료 또는 진단 시에 사용되는 경구형 약제 조성물.
27. 장관 질환을 치료하기 위한 제 1항 내지 제 19항 중 어느 한 항에 기재된 약제 조성물의 제조에 사용되는

    A. 폴리메트아크릴레이트 물질; 및

    B. pH 용해 의존성 코팅 물질 중에서 선택되는 코팅 물질의 용도.
28. 제 27항에 있어서, 코팅 물질이 폴리메트아크릴레이트 물질인 용도.
29. 제 27항 또는 제 28항에 있어서, 코팅 물질이 pH 용해 의존성 폴리메트아크릴레이트 물질인 용도.
30. 크론병 치료를 위한 제 1항 내지 제 19항 중 어느 한 항에 기재한 약제 조성물의 제조를 위한 폴리메트아크릴레이트 물질의 용도.
31. 환자의 장관 질환을 치료하는 방법으로서, 장관 질환의 증상들이 나타난 장관내 위치에서 활성 화합물을 방출시키기 위해,

    A. 폴리메트아크릴레이트 물질; 및

    B. pH 용해 의존성 코팅 물질 중에서 선택되는 상이한 두께의 코팅 물질이 각각 코팅된 2종 이상의 복수의 입자 중에 함유된 장관 질환 치료용 활성 화합물의 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
32. 제 31항에 있어서, 질환이 크론병인 방법.
33. 제 31항 또는 제 32항에 있어서, 2종의 복수의 입자가 존재하는 방법.
34. 제 31항 내지 제 33항 중 어느 한 항에 있어서, 활성 화합물이 프레드니솔론 메타설포벤조에이트인 방법.
35. 제 31항 내지 제 34항 중 어느 한 항에 있어서, 코팅 물질이 폴리메트아크릴레이트 물질인 방법.
36. 제 31항 내지 제 35항 중 어느 한 항에 있어서, 활성 화합물이 돌막창자판막 이전 및 이후의 위치에서 방출되는 방법.
37. 본 명세서에 첨부되는 실시예를 참조로 하여 상기 실질적으로 기술한 바와 같은 조성물.
38. 본 명세서에 첨부되는 실시예를 참조로 하여 상기 실질적으로 기술한 바와 같은 pH 용해 의존성 코팅 물질의 코팅 두께의 용도.
39. 본 명세서에 첨부되는 실시예를 참조로 하여 상기 실질적으로 기술한 바와 같은 코팅 물질의 용도.