KR20050020813A - 시클로옥시게나제-2(씨오엑스 2) 저해제에 의한 근위축성측삭 경화증 치료의 단일요법 - Google Patents

시클로옥시게나제-2(씨오엑스 2) 저해제에 의한 근위축성측삭 경화증 치료의 단일요법 Download PDF

Info

Publication number
KR20050020813A
KR20050020813A KR10-2004-7019350A KR20047019350A KR20050020813A KR 20050020813 A KR20050020813 A KR 20050020813A KR 20047019350 A KR20047019350 A KR 20047019350A KR 20050020813 A KR20050020813 A KR 20050020813A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
cox
inhibitor
pharmaceutically acceptable
alkyl
prodrug
Prior art date
Application number
KR10-2004-7019350A
Other languages
English (en)
Inventor
피터 씨 아이작선
Original Assignee
파마시아 코포레이션
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 파마시아 코포레이션 filed Critical 파마시아 코포레이션
Priority to KR10-2004-7019350A priority Critical patent/KR20050020813A/ko
Publication of KR20050020813A publication Critical patent/KR20050020813A/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/382—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having six-membered rings, e.g. thioxanthenes

Abstract

본 발명은 ALS의 치료, 억제 또는 예방이 필요한 환자의 치료, 억제 또는 예방 방법에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 본 발명은 하나 또는 그 이상의 시클로옥시게나아제-2(cyclooxygenase-2)에 선택적으로 작용하는 저해제, 또는 이것의 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하며, 이때 시클로옥시게나아제-2에 선택적으로 작용하는 저해제, 이것의 이성질체, 에스테르 또는 전구약물의 유효용량은 ALS의 치료, 억제 또는 예방을 위한 COX 2 저해제의 유효용량으로 구성된다.

Description

시클로옥시게나제-2(씨오엑스 2) 저해제에 의한 근위축성 측삭 경화증 치료의 단일요법{MONOTHERAPY FOR THE TREATMENT OF AMYOTROPHIC LATERAL SCLEROSIS WITH CYCLOOXYGENASE-2(COX 2) INHIBITOR(S)}
본 발명은 근위측성 측삭 경화증의 치료방법에 관한 것이다. 보다 상세하게 본 발명은 시클로옥시게나제-2(COX 2) 저해제를 이용한 근위축성 측삭 경화증의 치료방법을 제공한다.
근위축성 측삭 경화증(amyotrophic lateral sclerosis; ALS)은 임상학적으로 정의된 몇 종류의 운동신경세포 질환(motor neuron diseases; MLD) 중의 하나이다. 여성보다 남성이 1.5배 정도 더 많이 ALS로 고생한다. 환자의 약 2/3의 경우에 있어서, 상기 질환의 발병은 50 내지 70세 사이에 시작된다(James T. Caroscio, et al., "Amoyotrophic Lateral Sclerosis: Its Natural History," Nerologic Clinics, Vol.5, No.1, February 1987, pp. 1-8). 대략 100,000명 인구 당 5 내지 10명이 ALS로 고생한다. 상기 질환은 신속하게 진행하므로, 대부분의 환자는 발병 후 5년 내에 사망한다. ALS 환자의 약 5 내지 10%는 유전되며, 이를 가족 ALS(familial ALS; FALS)로 명명되었다. 비록 FALS는 ALS의 산발형(sporadic form)과는 임상학적으로 구별할 수 없으나, 산발형 ALS가 주로 남성에게 발병하는 것에 반하여 FALS는 성별에 따른 우위는 없다. 그러나, ALS 발병의 평균 나이는 상대적으로 초기에 일어난다(J. de Belleroche, et al., "Amyotrophic Lateral Sclerosis: Recent Advances in Understanding Disease Mechanisms," J. Neuropathol. and Exp. Neurol, Vol.55, No.7, July 1996, pp. 747-757). 어떠한 단일 테스트로도 ALS를 진단할 수 없다. 상기 질환의 발병이 늦은 나이에 시작하므로, 대부분의 ALS를 발병 초기에 진단하기는 어렵다. 양성 진단 이후로, 상기 질환은 통상적으로 1-2년 동안 진행한다.
ALS 환자는 신체의 수의근(voluntary muscle)을 통상 정상적으로 조절하는 운동신경세포 및/또는 척수(spinal cord), 뇌간(brain stem), 및 운동피질(motor cortex)에 위치하는 신경세포의 상실과 관련된 증상을 나타낸다. ALS에 있어서, 운동신경세포가 소실됨에 따라 근육은 약화되고 수축되며, 신체는 ALS의 초기 증상을 나타낸다. 예를 들어, 상기 증상은 비정상적 피로, 부자연스러운 자세, 근육약화, 어눌한 발음, 근위축(muscle atrophy), 및 경련(spasticity)을 포함한다. ALS가 진행됨에 따라 환자는 점차 자신의 손, 팔, 다리 및 목 근육을 사용하기 곤란해지고, 결국 마비가 된다. 언어 및 삼키기(swallowing) 능력이 크게 손상된다. 또한, (우울증과 같은)정신질환(psychiatric manifestation)도 일어난다.
그러나, 통상적으로 ALS의 경우 인지손상(cognitive impairment)은 관찰되지 않지만, 몇 가지 데이터는 모든 ALS 환자의 15%는 약간의 기억상실, 행동변화와 함께 판단 및 복합적 업무의 동시 수행 경우 문제가 발생함을 제시한다(12th International Symposium on ALS/MND, Oakland, California, November 18-20, 2001, Highlights and Summary of Clinical Sessions, (www.alsa.org/news/news120301a.cfm). ALS에 의한 사망의 주요 원인은 호흡을 조절하는 횡경막 근육(diaphragm muscle)의 기능 상실 때문이다. ALS 환자는 구체적으로 방광(bladder) 및 장(bowel) 기능, 성 기능 및 다섯 가지 모든 감각기능은 손상을 받지 않으므로, 인공호흡기(ventilator)를 사용하면 그들의 생명을 연장할 수 있다. 그러나, 인공호흡기에 의한 생존은 바람직하지 않을 뿐만 아니라, (분비 및 호흡의 저류(pooling)로부터 유발된)폐렴과 같은 합병증으로부터 안전하지 못하다.
ALS의 가능한 원인에 대한 초기 연구에 의한 증거는 바이러스 또는 환경독소(environmental toxin) 이론을 뒷받침하지 못한다. 또한, 몇 가지 자가면역(autoimmunity) 이론이 후시대에 전개되었지만, (아자티오프린(azathioprine)과 같은)약물치료, 혈장분리반출술(plasmapheresis), 또는 면역글로블린 정맥주사(intravenous immunoglobulin injection)를 포함한 면역억제요법(immunosuppressive therapy)은 ALS를 제거하는 있어서 비효과적이었다. 심지어 전체 림프노드 방사선조사(total lymph node irradiation)의 매우 강력한 면역억제 방법조차도 성공적이지 못함이 입증되었다(Annals of Neurology, Editorial, "Amyotrophic Lateral Sclerosis: Theories and Therapies," Vol.35, 1994, pp. 129-130). 현재 진행되는 연구 분야의 한 영역은 동물 모델 및 세포 배양계에 있어서, 운동신경세포를 보호함이 입증된 인슐린-유사 성장인자 Ⅰ(insulin-like growth factor Ⅰ; IGF-1 또는 미오트로핀(Myotrophin　), 섬모 향신경인자(ciliary neurotrophic factor; CNTF) 및 가장 최근의 혈관상피 성장인자(vascular epithelial growth factor; VEGF)와 같은 성장인자의 사용에 관한 것이다. 2002년 겨울 말미에, ALS 협회는 IGF-1의 임상 연구 시험을 위한 지원자를 공표하였다(12th International Symposium on ALS/MND, Oakland, California, November 18-20, 2001, Highlights and Summary of Clinical Sessions, (www.alsa.org/news/news120301a.cfm). 그러나, 성장인자에 의한 치료 효과는 단백질이 혈뇌장벽(blood brain barrier; BBB)을 통과하기 전에, 간에서 상기 단백질의 분해됨에 의해 제한될 수 있다.
또 다른 치료방법은 일부 ALS 환자의 뇌척수액(cerebrospinal fluid)에서 발견되는 비정상적으로 높은 글루타메이트 농도에 기초하는, 뇌 글루타메이트 수치의 조절이다. 별아교세포(astrocyte: 신경세포를 둘러싸고 있는 세포)내의 EAAT2로 명명되는 과도한 글루타메이트의 제거에 관여하는 대량의 글루타메이트 전달체가 ALS 환자 및 마우스 모델의 피질 및 척수에서 감소된다. 높은 글루타메이트 수치는 "흥분독성(excitotoxicity)"을 유발하며, 이것은 차례로 글루타메이트 수용체의 활성화, 신경세포내로 과도한 칼슘의 유입, 및 환자에게 칼슘 유입 이후에 발생하는 손상을 가져온다. 다른 연구자들은 운동신경세포의 상실의 원인에 대하여 흥분독성을 높은 아연 수치와 관련시켰다. Id. 이러한 발견으로부터, 유망한 연구 분야는 뇌에 글루타메이트의 방출을 억제시키는 글루타메이트 길항제(glutamate antagonist)의 사용에 관한 것이다. FDA-승인된 약물인 릴루졸(riluzole; Rilutek　)을 사용한 예비실험 결과는 ALS 환자의 기대수명(life expectancy)의 증가에 대한 가능성을 제시하고 있다. 그러나, 이러한 관찰을 입증하기 위해서는 이중맹검(double blind method) 및 대조군 실험이 요구된다. Id. 릴루졸 치료의 한 가지 단점은 상기 약물의 사용을 중단시킬 필요가 발생할 수 있는 약물의 부작용으로, 가능성 있는 간효소(liver enzyme)의 높은 수치를 정규적으로 모니터링 할 필요가 있다는 것이다. 또 다른 관심을 유발시킨 글루타메이트 길항제로는 덱스트로메토르판(dextromethorphan) 및 람모트리긴(lamotrigine)이 포함된다. 모든 다른 ALS 약물에서와 같이, 이들 약물이 혈뇌장벽(blood brain barrier; BBB)을 통과하기 전에 분해될 수 있는 가능성이 중요한 문제로 남아 있다.
최종적으로, FALS의 슈퍼옥사이드 디스뮤타제(superoxide dismutase; SOD) 효소로 해독되는 유전자의 돌연변이가 동정(identification)됨으로써 ALS 연구에 있어서 중요한 업적이 달성되었다. SOD 돌연변이는 FALS 환자의 15-20%에 존재한다. SOD는 슈퍼옥사이드 자유 라디칼(free radical) 음이온(O2-)을 과산화수소(H2O2)로 전환시키고, 과산화수소는 카탈라제(catalase)와 같은 효소에 의하여 추가적으로 해독된다. 산화 스트레스 동안에 발생하는 자유 라디칼을 제어하는 SOD의 중요성이 훗날에 인식되었고, 이로 인하여 일부 과학자들은 SOD의 돌연변이로 인하여 발생하는 과도한 양의 자유 라디칼 작용에 의하여 운동신경세포의 파괴가 유발될 수 있다고 믿게 되었다. 산발형 및 가족 ALS 모두의 치료를 위한 단독 또는 릴루졸과 같은 다른 약물과의 복합물에 의한 SOD 치료 연구가 진행 중에 있다.
만성 신경세포퇴행(chronic neurodegeneration)과 같은 특정한 신체이상의 경우, 신경세포염증(neuroinflammation)이 관찰될 수 있다. 그러나, 뇌의 만성 염증화 과정의 기능적 결과는 아직 잘 이해되지는 않고 있다.
최근에 선택적으로 시클로옥시게나제-2(cyclooxygenase-2)를 저해하는 화합물이 발견되었다. 상기 COX 2를 저해하는 화합물은 시클로옥시게나제-1(COX 1)의 활성보다 더 높은 정도로 선택적으로 COX 2의 활성을 저해한다. COX 1은 프로스타글란딘(prostaglandin)과 연관된 많은 비염증성 조절기능(non-inflammatory regulatory function)과 관련된 기본구성효소(constitutively produced enzyme)임이 확인되었다. 한편, COX 2는 염증화 과정에 있어서 중요하게 관여하는 유도효소(inducible enzyme)이다(Needleman, P. et al., J. Rheumatol, 24, Suppl.49:6-8 (1997); Fu, J. Y., et al., J. Biol. Chem., 265(28):16737-40 (1990)). 신규한 COX 2-선택적 저해제는 COX 1의 저해시에 발생하는 해로운 부작용의 회피를 포함한 다양한 이점을 제공한다고 확신한다.
시클로옥시게나제-2-선택적 저해제의 동정 및/또는 용도에 대한 정보는 다음과 같은 참고문헌에서 확인할 수 있다: (1) Buttgereit, F. et al., Am. J. Med., 110(3 Suppl. 1):13-9 (2001); (2) Osiri, M. et al., Arthritis Care Res., 12(5):351-62 (1999); (3) Buttar, N. S. et al., Mayo Clin. Proc., 75(10):1027-38 (2000); (4) Wollheim, F. A., Current Opin. Rheumatol., 13:193-201 (2001); (5) 미국특허 제5,434,178호(1,3,5-삼치환된 피라졸 화합물); (6) 제5,476,944호(사이클릭 페놀릭 티오에테르의 유도체); (7) 제5,643,933호(치환된 술포닐페닐헤테로사이클); 제5,858,257호(이소옥사졸(isoxazole) 화합물); (8) 제5,932,598호(COX 2 저해제를 포함하는 벤젠술폰아미드의 전구약물(prodrug)); (9) 제6,156,781호(치환된 피라졸릴 벤젠술폰아미드); (10) 제6,110,960호(디하이드로벤조피란 및 관련된 화합물), (11) 제6,180,651호(BMS-347070의 공개를 포함한다), (12) Hillson, J. L. et al., Expert Opin. Pharmacother., 1(5):1053-66 (2000), (로페콕시브, Vioxx　, Merck & Co., Inc.); (13) Everts, B. et al., Clin. Rheumatol. 19(5):331-43 (2000), (셀레콕시브, Celebrex　, Pharmacia Corporation, 및 로페콕시브); (14) Jamali, F., J. Pharm. Pharm. Sci., 4(1):1 - 6 (2001), (셀레콕시브); (15) 미국특허 제5,521,207호 및 제5,760,068호(치환된 피라졸릴 벤젠술폰아미드); (16) Davies, N. M. et al., Clinical Genetics, Abstr. at http://ww.mmhc.com/cg/articles/CG0006/davies.html (멜록시캄, 셀레콕시브, 발데콕시브, 파레콕시브, 데라콕시브, 및 로페콕시브); (17) http://www.celebrex.com (셀레콕시브); (18) http://www.docguide.com/dg.nsf/PrintPrint/F1F8DDD2D8B009408525698F00742187, 5/9/2001 (에토리콕시브, MK-663, Merck & Co., Inc.); (19) Saag, K. et al., Arch. Fam. Med., 9(10):1124 - 34 (2000) (로페콕시브); 및 (20) 국제 공개번호 WO 00/24719(ABT963, Abbott Laboratories).
다양한 미국특허 및 특허출원이 다른 질환뿐만 아니라 수많은 신경세포퇴행성 질환의 치료를 제공한다. 예를 들어, (21) 미국특허 제6,306,842 B1호는 X-L-Y 구조로 이루어진 화합물의 용도를 제공한다. 이때, X는 비스테로이드 항염증제(non-steroidal anti-inflammatory drug; NSAID)이고, L은 임의의 링커/스페이서(linker/spacer)이고, Y는 선택적 COX 2 저해제이다; (22) 미국특허 제6,303,613 B1호는 단독 또는 하기 구조식의 COX 2 저해제(예를 들어, 셀레콕시브(celecoxib) 또는 MK-9666)와 복합물에 의한 화합물의 용도를 제공한다:
이때, A는 1 내지 3의 이형원자(heteroatom)(상기 이형원자는 동일 또는 다를 수 있으며, O, N, 및 S로부터 선택될 수 있다)를 포함하는 5개 원자의 이종환형 방향족 고리(heterocyclic aromatic ring)이고; 또는 1 내지 3의 질소 원자를 포함하는 6개의 원자의 이종환형 방향족 고리이고, R1은 수소, 알킬 C1 내지 C6, 알콕시 C1 내지 C6, 할로겐 또는 트리플루오로메틸이고;
R2는 수소 또는 알킬 C1 내지 C6이고; 그리고, R3 및 R4 는 명세서의 상세한 설명에서 정의한 바와 같다; (23) 미국특허 제6,294,170호는 다양한 신체 이상을 매개한다고 여겨지는 IL-1 저해제 단백질과의 복합물인 COX 2 저해제(예를 들어, 셀레콕시브)의 용도를 교시한다; (24) 미국특허 제6,265,436 B1호, 제6,262,073 B1호, 제6,136,832호 및 제6,005,000호는 다음과 같은 일반 구조식을 갖는 특정 5,5-이치환된-3,4-디하이드록시-2(5H)-푸라논(5,5-disubstituted-3,4-dihydroxy-2(5H)-furanone) 및 특정 치환된 5-바이페닐-3,4-디하이드록시-2(5H)-푸라논(5-biphenyl-3,4-dihydroxy-2(5H)-furanone) 화합물 및 이것의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 교시한다.
식중, R은 수소, 페닐, 또는 저급의 알킬; L은 산소, 황, 질소, 아세틸렌, 시스 또는 트랜스 탄소-탄소 이중결합, 에스테르, 카르보네이트, 요소, 아미드, 및 카르바메이트로 이루어진 군 중에서 선택된 링커 부분이고; m은 0 또는 1이고; n은 0 내지 4이고; Aryl은 치환 또는 비치환된 아릴 그룹이고; R이 수소인 조건일 때, m 또는 n은 0이 아니다;
식중, R은 수소, 하나 또는 그 이상의 할로 그룹에 의하여 선택적으로 치환된 저급의 알킬 그룹, 시클로알킬 그룹, 또는 하나 또는 그 이상의 할로, 하나 내지 8개 탄소 원자의 알킬, 하나 또는 8개 탄소 원자의 알콕시, 시클로알킬, 니트로 또는 트리플루오로메틸 그룹에 의하여 선택적으로 치환된 아릴 그룹이고; X1은 선택적으로 하나 또는 그 이상의 할로, 하나 내지 8개의 탄소 원자의 알킬, 하나 내지 8개 탄소 원자의 알콕시, 시클로알킬, 니트로 또는 트리플루오로메틸 그룹이고; 그리고, Ar은 X2에 의하여 치환된 방향족 또는 이형방향족 고리이고, X2는 하나 또는 그 이상의 할로, 하나 내지 8개 탄소 원자의 알킬, 하나 내지 8개 탄소 원자의 알콕시, 시클로알킬, 니트로 또는 트리플루오로메틸 그룹이고; 또는, 이것의 약학적으로 허용가능한 염이고; (27) 미국특허 제6,063,807호는 A는 시클로옥시게나제 저해제이고 B는 하기의 구조식의 화합물인 AB 염의 용도를 제공한다.
이때, R1은 H, 상기 니트로 또는 페닐 라디칼을 나타내고, 상기 페닐 라디칼은 할로, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 저급의 알킬 또는 저급의 알콕시 라디칼 중에서 선택된 하나 또는 그 이상의 치환분(substituent)으로 치환되는 것이 가능하고; R2는 저급의 알킬 라디칼; 저급의 알킬티오; 알킬티오알킬; 할로, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 저급의 알킬 또는 저급의 알콕시 라디칼 중에서 선택된 하나 또는 그 이상의 치환분으로 치환되는 것이 가능한 아릴; 또는 니트로, 아미노, 저급의 알킬 또는 페닐 라디칼 중에서 선택된 라디칼로 치환되는 것이 가능한 아미노를 나타내고, 이때 페닐 라디칼 자체는 할로, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 저급의 알킬 또는 저급의 알콕시 라디칼 중에서 선택된 하나 또는 그 이상의 치환분으로 치환되는 것이 가능하고;
그리고, A가 아세틸살리실산(acetylsalicylic acid)인 경우에, R1은 수소 원자를 나타낼 때, R2는 아릴 라디칼로 나타나지 아니며 페닐아미노 라디칼로도 나타나지 아니하며, 상기 페닐 라디칼은 치환되는 것이 가능; 그리고, (28) 공개된 미국출원 제2001/0011143 A1호는 COX 2 저해제와 복합물에서 하기 구조식의 기질 메탈로프로테이나제(matrix metalloproteinase; MMP) 저해제의 상기 용도를 교시한다.
이때, R은 H, Li, Na, K, Mg, 또는 NH4이고;
이때, m은 1-3의 정수; R2는 플루오로, 클로로, 브로모, (C1-C6)알킬, (C 1-C6)알콕시 또는 페르플루오로(C1-C3)알킬이다.
요약하면, 상기에서 논의한 바를 포함하여 ALS 질환의 발병학적 관점에서 ALS에 대한 효과적인 치료제를 찾기 위한 연구가 현재 넓은 범위의 이론의 기초하에 이루어지고 있다. 그러나, 다양한 접근 방법에도 불구하고, 상기 분야는 많은 부분이 결정적인 결과가 없는 실망스러운 결과만이 두드러진다(Harriet M. Bryson, et al., "Riluzole: A Review of its Pharmacodynamic and Pharmokinetic Properties and Therapeutic Potential in Amyotrophic Lateral Sclerosis," Drugs, October 1996 (52(4):549-563). 결정적인 소득 없이 시도된 방법으로는 항산화제(예를 들어, 아세틸시스테인), 면역치료 기법(예를 들어, 림프계 방사선조사), 성장인자(예를 들어, 섬모 향신경인자), 및 글루타메이트 전달을 변화시키는 제제(예를 들어, 라모트리긴(lamotrigine)) 또는 대사를 변화시키는 제제(예를 들어, 분지형 사슬 아미노산(branched chain amino acid))의 사용이 포함된다. 상기와 같은 종래 기술에도 불구하고, ALS를 치료하기 위한 다른 제제 및 방법을 찾고자하는 노력이 계속되어 왔다.
본 발명의 요약
한 가지 실시예에 따르면, 본 발명은 필요로 하는 환자에게 치환된 벤조피란(benzopyran) 또는 크로만(chroman)인 크로멘(chromene)을 포함하는 시클로옥시게나제-2 선택적 저해제의 치료학적으로 유효한 용량을 투여하는 것을 포함하는 ALS(및/또는 이것의 증상)의 치료, 억제 및/또는 예방을 위한 신규한 방법을 제공한다.
또 다른 실시예에 따르면, 본 발명은 필요로 하는 환자에게 Ⅰ, Ⅱ, Ⅲ, Ⅳ, Ⅴ, B-1, B-2,... B-231, B-232 또는 B-233 또는 이것의 복합물(또는 이것의 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 전구약물)인 시클로옥시게나제-2 선택적 저해제의 치료학적으로 유효한 용량을 투여하는 것을 포함하는 ALS의 치료, 억제 및/또는 예방을 위한 신규한 방법을 제공한다. 본 발명의 방법에 따른 사용에 적합한 COX 2 저해제는, 특별히 이에 한정되는 것은 아니지만, 하기 표 1 및 1A에 제시된 COX 2 저해제를 포함한다.
표 1A
또 다른 실시예에 따르면, 본 발명은 ALS의 치료를 필요로 하는 환자에게 치환된 벤조티오피란(benzothiopyran), 디하이드로퀴놀린(dihydroquinoline), 또는 하기의 일반 구조식(Ⅰ)을 갖는 디하이드로나프탈렌(dihyronaphthalene)으로 이루어진 군으로부터 선택된 시클로옥시게나제-2 선택적 저해제의 치료학적으로 유효한 용량을 투여하는 것을 포함하는 ALS의 치료를 위한 신규한 방법을 제공한다:
또는 이것의 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 전구약물,
이때, n은 0, 1, 2, 3 또는 4인 정수;
이때, G는 O, S 또는 NRa;
이때, Ra는 알킬;
이때, R1은 H 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택;
이때, R2는 카르복실, 아미노카르보닐, 알킬술포닐아미노카르보닐 및 알콕시카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택;
이때, R3는 할로알킬, 알킬, 아랄킬, 시클로알킬 및 알킬티오, 니트로 및 알킬술포닐로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 라디칼로 선택적으로 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택; 및
이때, 각 R4는 H, 할로, 알킬, 아랄킬, 알콕시, 아릴록시, 헤테로아릴록시, 아랄킬록시, 헤테로아랄킬록시, 할로알킬, 할로알콕시, 알킬아미노, 아릴아미노, 아랄킬아미노, 헤테로아릴아미노, 헤테로아릴알킬아미노, 니트로, 아미노, 아미노술포닐, 알킬아미노술포닐, 아릴아미노술포닐, 헤테로아릴아미노술포닐, 아랄킬아미노술포닐, 헤테로아랄킬아미노술포닐, 헤테로시클로술포닐, 알킬술포닐, 하이드록시아릴카르보닐, 니트로아릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 아랄킬카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 아릴카르보닐, 아미노카보르닐, 및 알킬카르보닐로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 라디칼로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택;
또는 이때, 부착된 탄소 원자와 함께 R4 및 고리 E의 나머지는 나프틸 라디칼을 형성;
또는 이것의 이성질체; 및
이것의 부분입체 이성질체(diastereomer), 거울 이성질체(enantiomer), 라세메이트(racemate), 호변이체(tautomer), 염, 에스테르, 아미드 및 전구약물을 포함한다.
또 다른 실시예에 따르면, 또한 본 발명은 ALS의 치료를 필요로 하는 환자에게 하기의 일반 구조식(Ⅱ)을 갖는 시클로옥시게나제-2 선택적 저해제를 포함하는 시클로옥시게나제-2 선택적 저해제의 치료학적으로 유효한 용량을 투여하는 것을 포함하는 ALS의 치료를 위한 신규한 방법을 제공한다:
또는 구조식(Ⅱ)가 표 1A에 목록화된 셀레콕시브(B-18) 또는 로페콕시브(B-21)가 아니라면, 이것의 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 전구약물,
이때:
D는 부분적으로 불포화 또는 포화된 헤테로사이클릴 및 부분적으로 불포화 또는 포화된 카보사이클릭 고리로 이루어진 군으로부터 선택;
R13은 헤테로사이클릴, 시클로알킬, 시클로알케닐 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 R13은 치환 가능한 부위에서 알킬, 할로알킬, 시아노, 카르복실, 알콕시카르보닐, 하이드록실, 하이드록시알킬, 할로아콕시, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 니트로, 알콕시알킬, 알킬술피닐, 할로, 알콕시 및 알킬티오로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 라디칼로 선택적으로 치환;
R14는 메틸 또는 아미노; 및
R15는 H, 할로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 옥소, 시아노, 카르복실, 시아노알킬, 헤테로사이클릴록시, 알킬록시, 알킬티오, 알킬카르보닐, 클로로알킬, 아릴, 할로알킬, 헤테로사이클릴, 시클로알케닐, 아랄킬, 헤테로사이클릴알킬, 아실, 알킬티오알킬, 하이드록시알킬, 알콕시카르보닐, 아릴카르보닐, 아랄킬카르보닐, 아랄케닐, 알콕시알킬, 아릴티오알킬, 아릴록시알킬, 아랄킬티오알킬, 아랄콕시알킬, 알콕시아랄콕시알킬, 알콕시카르보닐알킬, 아미노카르보닐, 아미노카르보닐알킬, 알킬아미노카르보닐, N-아릴아미노카르보닐, N-알킬-N-아릴아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐알킬, 카르복시알킬, 알킬아미노, N-아릴아미노, N-아랄킬아미노, N-알킬-N-아랄킬아미노, N-알킬-N-아릴아미노, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, N-아릴아미노알킬, N-아랄킬아미노알킬, N-알킬-N-아랄킬아미노알킬, N-알킬-N-아릴아미노알킬, 아릴록시, 아랄콕시, 아릴티오, 아랄킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 아미노술포닐, 알킬아미노술포닐, N-아릴아미노술포닐, 아릴술포닐, 또는 N-알킬-N-아릴아미노술포닐이다.
또 다른 실시예에 따르면, 또한 본 발명은 ALS의 치료를 필요로 하는 환자에게 하기의 일반 구조식(Ⅲ)으로 나타내는 페닐아세트산 유도체를 포함하는 시클로옥시게나제-2 선택적 저해제의 치료학적으로 유효한 용량을 투여하는 것을 포함하는 ALS의 치료를 위한 신규한 방법을 제공한다:
또는, 이것의 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 전구약물,
이때:
R16은 메틸 또는 에틸;
R17은 클로로 또는 플루오로;
R18은 수소 또는 플루오로;
R19는 수소, 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시 또는 하이드록시;
R20은 수소 또는 플루오로;
R16는 에틸이고 R19는 H일 때, R17, R18, R19, R 20은 모두 플루오로인 것은 아니라면, R21은 클로로, 플루오로, 트리플루오로메틸 또는 메틸이다.
또 다른 실시예에 따르면, 본 발명은 ALS의 치료를 필요로 하는 환자에게 하기의 구조식(Ⅳ)을 갖는 시클로옥시게나제-2(COX 2) 저해제의 치료학적으로 유효한 용량을 투여하는 것을 포함하는 ALS의 치료를 위한 신규한 방법을 제공한다:
또는, 이것의 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 전구약물, 이때: 이때;
X는 O 또는 S;
J는 카르보사이클 또는 헤테로사이클;
R22는 NHSO2CH3 또는 F;
R23은 H, NO2, 또는 F; 및,
R24는 H, NHSO2CH3, 또는 (SO2CH3)C6H 4이다.
또 다른 실시예에 따르면, 본 발명은 ALS의 치료를 필요로 하는 환자에게 하기의 구조식(Ⅴ)을 갖는 시클로옥시게나제-2(COX 2) 저해제의 치료학적으로 유효한 용량을 투여하는 것을 포함하는 ALS의 치료를 위한 신규한 방법을 제공한다:
또는, 이것의 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 전구약물, 이때:
T 및 M은 독립적으로 페닐, 나프틸, 5 내지 6개 원자를 포함하고 1 내지 4개 이종원자로 이루어진 헤테로시클로부터 유도된 라디칼, 또는 3 내지 7개 탄소 원자를 갖는 포화된 탄화수소 고리로부터 유도된 라디칼;
Q1, Q2, L1 또는 L2는 독립적으로 수소, 할로겐, 1 내지 6개 탄소 원자를 갖는 저급의 알킬, 트리플루오로메틸, 또는 1 내지 6개 탄소 원자를 갖는 저급의 메톡시; 및
Q1, Q2, L1 또는 L2의 최소한 하나 이상은 파라(para) 위치이고 -S(O)n-R이다, 이때 n은 0, 1, 또는 2이고 R은 1 내지 6개 탄소 원자를 갖는 저급의 알킬 라디칼 또는 1 내지 6개 탄소 원자를 갖는 저급의 할로알킬 라디칼, 또는 -SO2NH2; 또는,
Q1 및 Q2는 메틸렌디옥시; 또는
L1 및 L2는 메틸렌디옥시; 및
R25, R26, R27, 및 R28은 독립적으로 수소, 할로겐, 1 내지 6개 탄소 원자를 갖는 저급의 알킬 라디칼, 1 내지 6개 탄소 원자를 갖는 저급의 할로알킬 라디칼, 또는 페닐, 나프틸, 티에닐, 푸릴 및 피리딜로 이루어진 군으로부터 선택된 방향족 라디칼; 또는,
R25 및 R26은 O; 또는,
R27 및 R28은 O; 또는,
부착된 탄소 원자와 함께 R25, R26은 3 내지 7개 탄소 원자를 갖는 포화된 탄화수소 고리를 형성; 또는,
부착된 탄소 원자와 함께 R27, R28은 3 내지 7개 탄소 원자를 갖는 포화된 탄화수소 고리를 형성한다.
또한, 본 발명은 장애를 갖고 있거나 장애에 민감한 환자에게 상기에서 설명한 바와 같은 어느 하나의 시클로옥시게나제-2-선택적 저해제를 포함하는 치료학적으로 유효한 용량의 약학적 조성물을 처리하는 것을 포함하는, 상기 환자의 시클로옥시게나제-2 매개된 장애의 치료, 호전 또는 예방을 위한 신규한 방법을 제공한다.
본 발명에 따르면, 상기 표 1 및 1A에 개시된 하나 또는 그 이상의 시클로옥시게나제-2 선택적 저해제를 투여함으로써, ALS 질환의 치료를 필요로 하는 환자를 치료시킬 수 있음을 개시하고 있다. ALS의 치료, 억제 및/또는 예방을 위한 치료학적으로 유효한 용량이면서 바람직하게는 최소한의 부작용을 나타내는 범위가 되도록 ALS의 치료에 사용되는 시클로옥시게나제-2-선택적 저해제의 용량이 선택된다.
하기에 제공되는 정의에 따르면, 독자들은 본 발명의 상세한 설명을 이해하는데 도움을 얻을 수 있을 것이다.
이하에서 사용되는 경우, "정제된(purified)"이라는 용어는 부분적으로 정제 및/또는 완전히 정제된 것을 의미한다. 따라서, "정제된 조성물(purified composition)"은 부분적으로 정제된 또는 완전히 정제된 것이다. ALS를 치료하기 위한 본 발명의 방법에 유용한 상기 COX 2 저해제는 약학적으로 허용가능한 정도라면 어떠한 정제 및 품질을 갖을 수 있다.
본 발명의 실시예에 있어서, 어떠한 시클로옥시게나제-2 선택적 저해제 또는 그것의 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 전구약물도 이하에서 설명하는 기준을 충족한다면, 본 발명의 방법에 따라 환자에게 사용될 수 있다.
이하에서 사용되는 경우, "시클로옥시게나제-2 저해제(cyclooxygenase-2 inhibitor)"는 시클로옥시게나제-1과 비교하여 선택적으로 시클로옥시게나제-2를 저해하는 화합물을 나타내며, 또한 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
실질적으로, COX 2 저해제의 선택성은 테스트가 수행되는 조건 및 테스트되는 저해제 종류에 따라 변화한다. 그러나, 이와 같은 선별화를 위하여, COX 2 저해제의 선택성은 시험관내 조건(in vitro) 및 생체내 조건(in vivo)에서 COX 1 저해의 IC50 수치를 COX 2 저해의 IC50 수치로 나눈 비율(COX 1 IC50/COX 2 IC50)로 측정될 수 있다. COX 2의 선택적 저해제는 COX 2 IC50에 대한 COX 1 IC50 비율이 1 보다 크고, 바람직하게는 1.5 보다 크고, 보다 바람직하게는 2 보다 크며, 더욱 바람직하게는 5 보다 크며, 더더욱 바람직하게는 10 보다 크고, 매우 바람직하게는 50 보다 크고, 가장 바람직하게는 100 보다 큰 어떠한 저해제도 될 수 있다.
이하에서 사용되는 경우, "IC50"이라는 용어는 시클로옥시게나제 활성을 50% 저해하는데 필요로 되는 화합물의 농도를 의미한다.
본 발명의 시클로옥시게나제-2 선택적 저해제는 약 5 μM 이하의 시클로옥시게나제-2 IC50을 갖는 것이 바람직하고, 1 μM 이하의 IC50을 갖는 것이 보다 바람직하다.
시클로옥시게나제-2 선택적 저해제는 1 μM 이상의 시클로옥시게나제-1 IC50을 갖는 것이 바람직하고, 20 μM 이상의 IC50을 갖는 것이 보다 바람직하다. 상기 바람직한 선택성에 의하여 통상적인 NSAID-유도 부작용의 발생빈도를 감소시킬 수 있음을 나타낸다.
또한, 시클로옥시게나제-2 선택적 저해제의 전구약물로서 작용하는 화합물은 본 발명의 범위내에 속하다고 할 것이다. 이하에서 설명되는 COX 2 선택적 저해제는 참고적으로 사용되는 것이므로, "전구약물(prodrug)"이라는 용어는 신체 내에서 대사 과정에 의하여 활성 COX 2 선택적 저해제로 전환되는 화합물을 의미한다. 삼중고리의 시클로옥시게나제-2 선택적 저해제인 발데콕시브(valdecoxib)의 치료학적으로 유효한 전구약물인 파레콕시브(parecoxib)는 COX 2 선택적 저해제로 작용하는 전구약물의 한 예이다.
이하에서 사용되는 경우, "유효용량(effective amount)"이란 환자에게 투여될 수 있는 투여량 또는 유효용량 및 종래의 하나 이상의 당업자, 통상적인 기법의 사용 및 유추가능한 상황에서 얻어질 수 있는 결과를 관찰함에 의하여 용이하게 결정될 수 있는 치료 효과를 얻기에 충분한 투여빈도를 의미한다. 환자에게 투여될 수 있는 투여량 또는 유효용량 및 투여빈도는 통상적인 기법을 사용하는 종래의 하나 이상의 당업자, 및 유추가능한 상황에서 얻어질 수 있는 결과를 관찰함에 의하여 용이하게 결정될 수 있다. 유효용량 또는 투여량을 결정함에 있어서, 하기의 내용에 한정되는 것은 아니지만, 사용되는 화합물의 작용효능 및 지속시간; 치료되어야 하는 질병의 성질 및 심한 정도뿐 아니라 치료되는 환자의 성, 나이, 체중, 일반적 건강 상태 및 개인적 민감성, 및 기타 관련되는 상황을 포함하여, 치료 진단자는 다양한 요소를 고려하여야 한다.
"치료학적으로 유효한(therapeutically-effective)"라는 관용어는 통상적으로 또 다른 치료가 요구되는 나쁜 부작용을 회피하면서, 장애 또는 이러한 바람직하지 못한 증상의 심각성을 예방 또는 완화시키는 제제의 능력을 나타낸다.
또한, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 당업자라면 투여량을 굿맨 및 골드맨(Goodman & Goldman)의 지침에 따라 결정할 수 있을 것이다(Goodman & Goldman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, Ninth Edition (1996), Appendix Ⅱ, pp. 1707-1711; Goodman & Goldman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, Tenth Edition (2001), Appendix Ⅱ, pp. 475-493).
환자에게 사용되는 COX 2 선택적 저해제의 용량은 ALS 치료 또는 예방 유효용량을 구성하는데 충분한 양이어야 한다. 본 발명에 있어서, 상기 신규한 치료방법에서 사용되는 COX 2 선택적 저해제의 용량은 환자의 체중 킬로그람 당 하루 당 약 0.001 내지 약 100 밀리그람의 범위(㎎/dayㆍ㎏)인 것이 바람직하고, 약 0.05 내지 50 ㎎/dayㆍ㎏인 것이 보다 바람직하고, 약 1 내지 20 ㎎/dayㆍ㎏인 것이 더더욱 바람직하다.
COX 2 선택적 저해제가 로페콕시브(rofecoxib)를 포함할 때, 사용되는 용량은 약 0.15 내지 1.0 ㎎/dayㆍ㎏ 범위내인 것이 바람직하고, 약 0.18 내지 약 0.4 ㎎/dayㆍ㎏인 것이 보다 바람직하다.
COX 2 선택적 저해제가 에토리콕시브(etoricoxib)를 포함할 때, 사용되는 용량은 약 0.5 내지 5 ㎎/dayㆍ㎏ 범위내인 것이 바람직하고, 약 0.8 내지 약 4 ㎎/dayㆍ㎏인 것이 보다 바람직하다.
COX 2 선택적 저해제가 셀레콕시브(selecoxib)를 포함할 때, 사용되는 용량은 약 1 내지 20 ㎎/dayㆍ㎏ 범위내인 것이 바람직하고, 약 1.4 내지 약 8.6 ㎎/dayㆍ㎏인 것이 보다 바람직하고, 약 2 내지 3 ㎎/dayㆍ㎏인 것이 더더욱 바람직하다.
COX 2 선택적 저해제가 발데콕시브(valdecoxib)를 포함할 때, 사용되는 용량은 약 0.1 내지 5 ㎎/dayㆍ㎏ 범위내인 것이 바람직하고, 약 0.8 내지 약 4 ㎎/dayㆍ㎏인 것이 보다 바람직하다.
COX 2 선택적 저해제가 파레콕시브(parecoxib)를 포함할 때, 사용되는 용량은 약 0.1 내지 5 ㎎/dayㆍ㎏ 범위내인 것이 바람직하고, 약 1 내지 약 3 ㎎/dayㆍ㎏인 것이 보다 바람직하다.
순수한 일일 복용량에 있어서, COX 2 선택적 저해제가 로페콕시브를 포함할 때, 사용되는 용량은 약 10 내지 75 ㎎/dayㆍ㎏인 것이 바람직하고, 약 12.5 내지 약 50 ㎎/dayㆍ㎏인 것이 보다 바람직하다. COX 2 선택적 저해제가 에토리콕시브를 포함할 때, 사용되는 용량은 약 50 내지 100 ㎎/dayㆍ㎏인 것이 바람직하고, 약 60 내지 약 90 ㎎/dayㆍ㎏인 것이 보다 바람직하다. COX 2 선택적 저해제가 셀레콕시브를 포함할 때, 사용되는 용량은 약 100 내지 1000 ㎎/dayㆍ㎏인 것이 바람직하고, 약 200 내지 약 800 ㎎/dayㆍ㎏인 것이 보다 바람직하다. COX 2 선택적 저해제가 발데콕시브를 포함할 때, 사용되는 용량은 약 5 내지 100 ㎎/dayㆍ㎏인 것이 바람직하고, 약 10 내지 약 60 ㎎/dayㆍ㎏인 것이 보다 바람직하다. COX 2 선택적 저해제가 파레콕시브를 포함할 때, 사용되는 용량은 약 10 내지 100 ㎎/dayㆍ㎏ 범위내인 것이 바람직하고, 약 20 내지 약 80 ㎎/dayㆍ㎏인 것이 보다 바람직하다.
상기에서 설명한 COX 2 선택적 저해제의 바람직한 용량은 단일 복용 형태에 있어서, 예를 들어 단일 캡슐과 같은 단일 투여, 또는 4회 투여 또는 그 이상이 가능하도록 공급되는 치료용 조성물로 제공될 수 있다.
"약리학적으로 유효한 용량(pharmacologically effective amount)"이라는 용어는 연구자 또는 임상학자에 의하여 조사되는 조직, 기관, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 유도할 수 있는 약물 또는 약학 제제의 양을 의미할 것이다. 이러한 용량은 치료학적으로 유효한 용량이 될 수 있다.
"약학적으로 허용가능한(pharmaceutically acceptable)"이라는 용어는 이하에서 약학 제품에 사용되는 타당한 변형된 물품을 의미하도록 사용된다. 약학적으로 허용가능한 양이온은 금속 이온과 유기 이온을 포함한다. 보다 바람직한 금속 이온은, 이에 한정되는 것은 아니지만, 적당한 알칼리 금속염, 알칼리 토금속염 및 기타 생리학적으로 허용가능한 금속 이온을 포함한다. 예시적인 이온으로 통상적인 원자가에 따른 알루미늄, 칼슘, 리듐, 마그네슘, 칼륨, 나트륨 및 아연을 포함한다. 바람직한 유기 이온은, 트리메틸아민, 디에틸아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄놀아민, 에틸렌디아민, 메글루민 (N-메틸글루카민) 및 프라카인과 같은 일부분을 포함하여, 수소이온을 방출하는 삼차 아민 및 사차 암모늄 양이온을 포함한다. 예시적인 약학적으로 허용가능한 산으로는 염산, 요오드산, 브롬산, 인산, 황산, 메탄술폰산, 아세트산, 개미산, 타르타르산, 말레산, 말산, 시트르산, 이소시트르산, 숙신산, 젖산, 글루콘산, 글루쿠론산, 피루브산, 옥살아세트산, 푸마르산, 프로피온산, 아스파르트산, 글루탐산, 벤조산, 및 기타 유사한 산 등 제한 없이 포함한다.
또한, 본 발명의 방법의 사용과 관련하여 시클로옥시게나제-2 선택적 저해제의 이성질체 형태 및 호변이체 및 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 예시적인 약학적으로 허용가능한 염은 개미산, 아세트산, 프리피온산, 숙신산, 글리콜산, 글루콘산, 젖산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 글루쿠론산, 말레산, 푸마르산, 피루브산, 아스파르트산, 글루탐산, 벤조산, 안트라닐산, 메실산, 스테아르산, 살리실산, p-하이드록시벤조산, 페닐아세트산, 만델산, 엠본산 (파모산), 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, 판토텐산, 톨루엔술폰산, 2-하이드록시에탄술폰산, 술파닐산, 시클로헥실아미노술폰산, 알겐산, β-하이드록시부티르산, 갈락타르산 및 갈락투론산으로부터 제조된다.
본 발명의 방법과 관련하여 사용되는 화합물의 적합한 약학적으로 허용가능한 염기 부가염은 금속 이온염 및 유기 이온염을 포함한다. 보다 바람직한 금속 이온염은, 이에 한정되는 것은 아니지만, 적당한 알칼리 금속(Ⅰa 그룹)염, 알칼리토금속(Ⅱa 그룹)염 및 기타 생리학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 상기 염은 알루미늄, 칼슘, 리듐, 마그네슘, 칼륨, 나트륨 및 아연 이온으로부터 제조될 수 있다. 바람직한 유기염은 트리메틸아민, 디에틸아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄놀아민, 에틸렌디아민, 메글루민 (N-메틸글루카민) 및 프라카인과 같은 일부분을 포함하여, 삼차 아민 및 사차 암모늄염으로부터 제조될 수 있다. 당업자라면 상기 모든 염은 본 발명의 대응하는 화합물로부터 통상의 수단에 의하여 제조할 수 있다.
본 발명의 방법은, 이에 한정되는 것은 아니지만, ALS의 예방, 억제, 및/또는 치료에 유용하다.
이하에서 사용되는 경우, "ALS" 및 "시클로옥시게나제-2 매개된 장애(cyclooxygenase-2 mediated disorder)"라는 용어는 본 출원에서 언급된 증상 또는 질환 각각에 제한됨이 없이 포함됨을 의미한다.
본 발명의 방법은 장애를 갖고 있거나 장애에 민감한 환자에게 본 명세서에서 설명한 시클로옥시게나제-2 선택적 저해제의 치료학적으로 유효용량을 처리하는 것을 포함하는 환자의 시클로옥시게나제-2 매개된 장애의 치료, 억제 및/또는 예방을 포함한다. 상기 방법은 시클로옥시게나제-2 매개된 장애가 ALS인 경우에 유용하다.
"치료하는(treating or to treat)"이라는 용어는 영원히 또는 일시적 근거하에 증상의 경감, 원인의 제거, 또는 증상 출현의 예방 또는 늦춤을 의미한다. "치료(treatment)"라는 용어는 ALS와 관련된 바람직하지 못한 증상의 경감, 원인의 제거 또는 예방을 포함한다. 사람을 치료하는데 유용할 뿐만 아니라, 또한 이러한 복합물은 말, 개, 고양이, 쥐, 생쥐, 양, 돼지 등등을 포함하여 포유동물의 치료에 유용하다.
치료의 목적을 위한 "환자(subject)"라는 용어는 예방을 필요로 하거나 고통, 염증 및/또는 어떠한 이미 알려진 염증-관련 장애로 고생하는 어떠한 인간 환자 또는 동물 개체를 포함한다. 상기 환자는 통상적으로 인간 환자이다.
예방의 방법으로서, 상기 환자는 어떠한 인간 환자 또는 동물이고, ALS의 예방 및/또는 치료를 필요로 하는 환자인 것이 바람직하다. 상기 환자는 ALS로 위태로운 인간 환자일 수 있다. 상기 환자는 유전적 소인, 생활형태, 식사, 장애-원인 물질에 접촉, 병원성 물질에 접촉 및 기타 유사한 원인에 의하여 ALS로 위태로운 경우일 수 있다.
본 발명의 방법과 관련하여, COX 2 약학적 조성물은 소화관 및 비경구적으로 투여될 수 있다. 비경구적 투여는 피하(subcutaneous), 근육내(intramuscular), 피내(intradermal), 유방내(intramammary), 정맥내(intravenous), 및 종래기술로 이미 알려진 기타 투여 방법을 포함한다. 소화관 투여는 용액, 알약, 서방형 캡슐, 창자 보호 캐슐, 및 시럽을 포함한다. 투여될 때, 약학적 조성물은 체온 또는 체온과 유사한 온도일 수 있다.
시클로옥시게나제-2 저해제 제제의 사용을 정의함에 있어서, "투여(administration)" 관용어는 약물 복합치료의 유익한 효과를 제공할 수 있는 투약 기법으로 각 제제의 투여를 나타내려는 의도이고, 더욱이 이들 활성 제제의 고정된 비율을 갖는 단일 캡슐 또는 투여 장치 또는 복합의 분리된 캡슐 또는 투여 장치(이때, 분리된 캡슐 또는 투여 장치를 함께 동시에 복용하거나, 복합처리의 성분인 COX 2 제제로부터 유익한 효과를 얻기에 충분한 시간 내에 복용한다)와 같은, 실질적으로 동시에 상기 COX 2 제제의 2 또는 그 이상의 공동-투여를 나타내려는 의도이다.
"치료학적으로 유효한(therapeutically effective)" 및 "치료, 예방, 또는 억제에 효과적인(effective for the treatment, prevention, or inhibition)" 관용어는 통상적으로 또 다른 치료가 요구되는 나쁜 부작용을 회피하면서, ALS 연관된 장애의 심각성 및 출현빈도를 호전시키는 목표를 달성할 수 있는 COX 2 치료에 사용되기 위한 각 COX 2 제제의 양을 정량하는 것을 의도한다.
"하이드리도(hydrido)"라는 용어는 단일 수소 원자(H)를 나타낸다. 상기 하이드리도 라디칼은, 예를 들어 산소 원자에 부착됨으로써 하이드록실(hydroxyl) 라디칼을 형성할 수 있거나 두 개의 하이드리도 라디칼이 탄소 원자에 부착됨으로써 메티렌(methylene; -CH2-) 라디칼을 형성할 수 있다.
단독으로 또는 "할로알킬(haloalkyl)", "알킬술포닐(alkylsulfonyl)", "알콕시알킬(alkoxyalkyl)" 및 "하이드록시알킬(hydroxyalkyl)"과 같은 다른 용어 내에서 사용되는 경우에, "알킬(alkyl)"이라는 용어는 하나 내지 약 20개 탄소 원자를 갖거나, 바람직하게는 하나 내지 약 12개 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 라디칼을 나타낸다. 알킬 라디칼은 하나 내지 약 10개 탄소 원자를 갖는 "저급의 알킬(lower alkyl)" 라디칼인 것이 보다 바람직하다. 하나 내지 6개 탄소 원자를 갖는 저급의 알킬 라디칼인 것이 가장 바람직하다.
상기 라디칼의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2차-부틸, 3차-부틸, 펜틸, 이소-아밀, 헥실 및 기타 유사한 것을 포함한다.
"알케닐(alkenyl)"이라는 용어는 2 내지 약 20개 탄소 원자, 바람직하게는 2 내지 약 12개 탄소 원자의 최소한 하나 이상의 탄소-탄소 이중결합을 갖는 선형 또는 분지형 라디칼을 나타낸다. 알케닐 라디칼은 2 내지 약 6개 탄소 원자를 갖는 "저급의 알케닐(lower alkenyl)"인 것이 보다 바람직하다. 알케닐 라디칼의 예는 에테닐, 프로페닐, 알릴, 프로펜닐, 부텐닐 및 4-메틸부테닐을 포함한다.
"알키닐(alkynyl)"이라는 용어는 2 내지 약 20개 탄소 원자, 바람직하게는 2 내지 약 12개 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 라디칼을 나타낸다. 알키닐 라디칼은 2 내지 약 10개 탄소 원자를 갖는 "저급의 알키닐(lower alkynyl)" 라디칼인 것이 보다 바람직하다. 2 내지 약 6개 탄소 원자를 갖는 저급의 알키닐 라디칼인 것이 가장 바람직하다. 상기 라디칼의 예는 프로파르길, 부티닐, 및 기타 유사한 것을 포함한다.
"알케닐(alkenyl)", "저급의 알케닐(lower alkenyl)"이라는 용어는 "시스(cis)" 및 "트랜스(trans)" 배향, 또는 달리 나타내면 "E" 및 "Z" 배향을 갖는 라디칼을 나타낸다.
"시클로알킬(cycloalkyl)"이라는 용어는 3 내지 12개 탄소 원자를 갖는 포화 카보사이클릭(carbocyclic) 라디칼을 나타낸다. 시클로알킬 라디칼은 3 내지 약 8개 탄소 원자를 갖는 "저급의 시클로알킬(lower cycloalkyl)" 라디칼인 것이 보다 바람직하다. 상기 라디칼의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 포함한다. "시클로알케닐(cycloalkenyl)"이라는 용어는 3 내지 12개 탄소 원자를 갖는 부분적으로 불포화된 카보사이클릭 라디칼을 나타낸다. 시클로알케닐 라디칼은 4 내지 약 8개 탄소 원자를 갖는 "저급의 시클로아케닐(lower cycloalkenyl)" 라디칼인 것이 보다 바람직하다. 상기 라디칼의 예는 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로펜타디에닐 및 시클로헥세닐을 포함한다.
"할로(halo)"라는 용어는 플루오린, 클로린, 브로민 또는 이오딘과 같은 할로겐을 의미한다. "할로알킬(haloalkyl)"이라는 용어는 알킬 탄소 원자의 어떠한 하나 또는 그 이상이 상기에서 정의한 바와 같이 할로로 치환된 라디칼을 나타낸다. 구체적으로는 모노할로알킬, 디할로알킬 및 폴리할로알킬 라디칼을 나타낸다. 한 예로서, 모노할로알킬 라디칼은 라디칼 내에 이오도, 브로모, 클로로 또는 플루오로 원자 중의 하나를 갖을 수 있다. 디할로 및 폴리할로알킬 라디칼은 동일한 할로 원자의 2 또는 그 이상 또는 다른 할로 라디칼의 복합 형태를 가질 수 있다. "저급의 할로알킬(lower haloalkyl)"은 하나 내지 6개 탄소 원자를 갖는 라디칼을 나타낸다. 할로알킬 라디칼의 예는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 펜타플루오로메틸, 헵타플루오로프로필, 디플루오로클로로메틸, 디클로로플루오로메틸, 디플루오로에틸, 디플루오로프로필, 디클로로에틸 및 디클로로프로필을 포함한다.
"하이드록시알킬(hydroxyalkyl)"이라는 용어는 하나 내지 약 10개 탄소 원자를 갖고 있고, 상기 탄소 원자의 어떤 하나가 하나 또는 그 이상의 하이드록시 라디칼로 치환될 수 있는 선형 또는 분지형 알킬 라디칼을 나타낸다. 하이드록시알킬 라디칼은 하나 내지 6개 탄소 원자 및 하나 또는 그 이상의 하이드록실 라디칼을 갖는 "저급의 하이드록시알킬(lower hydroxyalkyl)" 라디칼인 것이 보다 바람직하다. 상기 라디칼의 예는 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필, 하이드록시부틸 및 하이드록시헥실을 포함한다.
"알콕시(alkoxy)" 및 "알킬록시(alkyloxy)"이라는 용어는 각각이 하나 내지는 약 10개 탄소 원자의 알킬 부분을 갖는 선형 또는 분지형 산소-포함 라디칼을 나타낸다. 알콕시 라디칼은 하나 내지 6개 탄소 원자를 갖는 "저급의 알콕시(alkoxy)" 라디칼인 것이 보다 바람직하다. 상기 라디칼의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시 및 3차-부톡시를 포함한다. "알콕시알킬(alkoxyalkyl)"이라는 용어는 알킬 라디칼에 부착된 하나 또는 그 이상의 알콕시 라디칼을 갖는, 즉, 모노알콕시알킬 및 디알콕시알킬 라디칼을 형성하는 알킬 라디칼을 나타낸다. "알콕시(alkoxy)" 라디칼은 추가적으로 하나 또는 그 이상의 할로 원자, 예를 들면, 플루오로, 클로로 또는 브로모로 치환될 수 있어서 할로알콕시 라디칼을 제공할 수 있다. 할로알콕시 라디칼은 하나 내지 6개 탄소 원자 및 하나 또는 그 이상의 할로 라디칼을 갖는 "저급의 할로알콕시(lower haloalkoxy)" 라디칼인 것이 보다 바람직하다. 상기 라디칼의 예는 플루오로메톡시, 클로로메톡시, 트리플루오로메톡시, 트로플루오로에톡시, 트리플루오로에톡시, 플루오로에톡시 및 플루오로프로폭시를 포함한다.
단독 또는 복합물에서 "아릴(aryl)"이라는 용어는 매달린 형태로 함께 부착되거나 융합될 수 있는 하나, 둘 또는 세 개의 고리를 포함하는 카보사이클릭 방향족 계열을 의미한다. "아릴(aryl)"이라는 용어는 페닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 인단 및 비페닐과 같은 방향족 라디칼을 나타낸다. 또한, 아릴 부분은 치환가능한 부위에서 알킬, 알콕시알킬, 알킬아미노알킬, 카르복시알킬, 알콕시카르보닐알킬, 아미노카르보닐알킬, 알콕시, 아랄콕시, 하이드록실, 아미노, 할로, 니트로, 알킬아미노, 아실, 시아노, 카르복시, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐 및 아랄콕시카르보닐로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환분으로 치환될 수 있다.
"헤테로시클로(heterocyclo)", "헤테로사이클릴(heterocyclyl)", 및 "헤테로사이클(heterocycle)"이라는 용어는 포화, 부분적으로 불포화 및 불포화된 이형원자-포함하는 고리형 라디칼을 나타내며, 이때 이형원자는 질소, 황 및 산소로부터 선택될 수 있다. 포화된 헤테로시클로, 헤테로사이클릴, 및 헤테로사이클 라디칼의 예는 1 내지 4개 질소 원자를 포함하는 포화된 3 내지 6개 원자의 헤테로모노사이클릭 그룹(예를 들어, 피르롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피페리디노, 피페라지닐, 등등); 1 내지 2개 산소 원자 및 1 내지 3개 질소 원자를 포함하는 포화된 3 내지 6개 원자의 헤테로모노사이클릭 그룹(예를 들어, 티아졸리디닐, 등등)을 포함한다. 부분적으로 불포화된 헤테로시클로, 헤테로사이클릴, 및 헤테로사이클 라디칼의 예는 디하이드로티오펜, 디하이드로피란, 디하이드로푸란 및 디하이드로티아졸을 포함한다.
"헤테로아릴(heteroaryl)"이라는 용어는 불포화된 헤테로시클로 라디칼을 나타낸다. 불포화된 헤테로시클로 라디칼, 또한 "헤테로아릴(heteroaryl)" 라디칼로 명명되는 예는 1 내지 4개 질소 원자를 포함하는 불포화된 3 내지 6개 원자의 헤테로모노사이클릭 그룹, 예를 들어, 피르롤릴, 필르롤리닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 티아졸릴 (예를 들어, 4H-1,2,4-트리아졸릴, 1H-1,2,3-트리아졸릴, 2H-1,2,3-트리아졸릴, 등등) 테트라졸릴 (예를 들어, 1H-테트라졸릴, 2H-테트라졸릴, 등등) 등등; 1 내지 5개 질소 원자를 포함하는 불포화 축합된 헤테로시클로 그룹, 예를 들어, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리지닐, 벤지미다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 인다졸릴, 벤조트리아졸릴, 테트라졸로피리다지닐 (예를 들어, 테트라졸로[1,5-b]피리다지닐, 등등) 등등; 하나의 산소 원자를 포함하는 불포화된 3 내지 6개 원자의 헤테로모노사이클릭 그룹, 예를 들어, 피라닐, 푸릴, 등등; 하나의 황 원자를 포함하는 불포화된 3 내지 6개 원자의 헤테로모노사이클릭 그룹, 예를 들어, 티에닐, 등등; 1 내지 2개 산소 원자 및 1 내지 3개 질소 원자를 포함하는 불포화된 3 내지 6개 원자로의 헤테로모노사이클릭 그룹, 예를 들어, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴 (예를 들어, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 등등); 1 내지 2개 산소 원자 및 1 내지 3개 질소 원자를 포함하는 불포화 축합된 헤테로시클로 그룹 (예를 들어, 벤족사졸릴, 벤족사디아졸릴, 등등); 1 내지 2개 황 원자 및 1 내지 3개 질소 원자를 포함하는 불포화된 3 내지 6개 원자의 헤테로모노사이클릭 그룹, 예를 들어, 티아졸릴, 티아디아졸릴 (예를 들어, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 등등) 등등; 1 내지 2개 황 원자 및 1 내지 3개 질소 원자를 포함하는 불포화 축합된 헤테로시클로 그룹 (예를 들어, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 등등) 및 기타 유사한 것을 포함한다. 또한, 상기 용어는 헤테로시클로 라디칼이 아릴 라디칼과 융합되는 라디칼을 나타낸다. 상기 융합된 바이사이클릭 라디칼의 예는 벤조푸란, 벤조티오펜, 벤조피란, 및 기타 유사한 것을 포함한다. 상기 "헤테로시클로 그룹(heterocyclo group)"은 알킬, 하이드록실, 할로, 알콕시, 옥소, 아미노 및 알킬아미노와 같은 1 내지 3개 치환분을 갖을 수 있다.
"알킬티오(alkylthio)"라는 용어는 2가의 황 원자에 부착된 하나 내지 약 10개 탄소 원자의 선형 또는 분지형 알킬 라디칼을 포함하는 라디칼을 나타낸다. 알킬티오 라디칼은 하나 내지 6개 탄소 원자의 알킬 라디칼을 갖는 "저급의 알킬티오(lower alkylthio)" 라디칼인 것이 보다 바람직하다. 상기 저급의 알킬티오 라디칼의 예는 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 부틸티오 및 헥실티오이다. "알킬티오알킬(alkylthioalkyl)"이라는 용어는 하나 내지 약 10개 탄소 원자의 알킬 라디칼에 2가의 황 원자를 통하여 부착된 알킬티오 라디칼을 포함하는 라디칼을 나타낸다. 알킬티오알킬 라디칼은 하나 내지 6개 탄소 원자의 알킬 라디칼을 갖는 "저급의 알킬티오알킬(lower alkylthioalkyl)" 라디칼인 것이 보다 바람직하다. 상기 저급의 알킬티오알킬 라디칼의 예는 메틸티오메틸을 포함한다.
"알킬술피닐(alkylsulfinyl)"이라는 용어는 2가의 -S(=O)- 라디칼에 부착된 하나 내지 10개 탄소 원자의 선형 또는 분지형 알킬 라디칼을 포함하는 라디칼을 나타낸다. 알킬술피닐 라디칼은 하나 내지 6개 탄소 원자의 알킬 라디칼을 갖는 "저급의 알킬술피닐(lower alkylsulfinyl)" 라디칼인 것이 보다 바람직하다. 상기 저급의 알킬술피닐 라디칼의 예는 메틸술피닐, 에틸술피닐, 부틸술피닐 및 헥실술피닐을 포함한다.
단독 또는 알킬술포닐과 같은 다른 용어와 관련되어 사용되는 "술포닐(sulfonyl)"이라는 용어는 각각 2가의 라디칼 -SO2-을 표시한다. "알킬술포닐(alkylsulfonyl)"이라는 용어는 술포닐 라디칼에 부착된 상기에서와 같이 정의된 알킬 라디칼을 나타낸다. 알킬술포닐 라디칼은 하나 내지 6개 탄소 원자를 갖는 "저급의 알킬술포닐(lower alkylsulfonyl)" 라디칼인 것이 보다 바람직하다. 상기 저급의 알킬술포닐 라디칼의 예는 메틸술포닐, 에틸술포닐 및 프로필술포닐을 포함한다. 상기 "알킬술포닐(alkylsulfonyl)" 라디칼은 플루오로, 클로로 또는 브로모와 같은 하나 또는 그 이상의 할로 원자로 추가적으로 치환되어 할로알킬술포닐 라디칼을 제공할 수 있다.
"술파밀(sulfamyl)", "아미노술포닐(amonosulfonyl)" 및 "술폰아미딜(sulfonamidyl)"이라는 용어는 NH2O2S-를 표시한다.
"아실(acyl)"이라는 용어는 유기산으로부터 하이드록실의 제거후의 잔류물에 의하여 제공되는 라디칼을 표시한다. 상기 아실 라디칼의 예는 알카노일 및 아로일 라디칼을 포함한다. 상기 저급의 알카노일 라디칼의 예는 포밀, 아세틸, 프로피오닐, 이소부티릴, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 이소발레릴, 피발로일, 헥사노일 및 트리플루오로아세틸을 포함한다.
단독 또는 "알콕시카르보닐(alkoxycarbonyl)"과 같은 다른 용어와 함께 사용되는 "카르보닐(carbonyl)"이라는 용어는 -(C=O)-를 표시한다. "아로일(aroyl)"이라는 용어는 상기에서와 같이 정의된 카르보닐 라디칼을 갖는 아릴 라디칼을 나타낸다. 아로일의 예는 벤조일, 나프토일, 및 기타 유사한 것을 포함하고 상기 아로일내의 아릴은 추가적으로 치환될 수 있다.
단독 또는 "카르복시알킬(carboxyalkyl)"과 같은 다른 용어와 함께 사용되는 "카르복시(carboxy)" 또는"카르복실(carboxyl)"이라는 용어는 -CO2H를 표시한다. "카르복시알킬(carboxyalkyl)" 이라는 용어는 카르복시 라디칼로 치환된 알킬 라디칼을 나타낸다. 상기에서 정의된 바와 같이, 저급의 알킬 라디칼을 나타내는 "저급의 카르복시알킬(lower carboxyalkyl)"인 것이 보다 바람직하고, 알킬 라디칼은 할로로 추가적으로 치환될 수 있다. 상기 저급의 카르복시알킬 라디칼의 예는 카르복시메틸, 카르복시에틸 및 카르복시프로필을 포함한다. "알콕시카르보닐(alkoxycarbonyl)"이라는 용어는 상기에서 정의된 바와 같이, 산소 원자를 통하여 카르보닐 라디칼에 부착된 알콕시 라디칼을 포함하는 라디칼을 의미한다. 1 내지 6개 탄소 원자의 알킬 부위를 갖는 "저급의 알콕시카르보닐(lower alkoxycarbonyl)" 라디칼인 것이 보다 바람직하다. 상기 저급의 알콕시카르보닐 (에스테르) 라디칼의 예는 치환 또는 비치환된 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐 및 헥실옥시카르보닐을 포함한다.
"알킬카르보닐(alkylcarbonyl)","아릴카르보닐(arylcarbonyl)" 및 "아랄킬카르보닐(aralkylcarbonyl)"이라는 용어는 상기에서 정의한 바와 같이, 카르보닐 라디칼에 부착된 알킬, 아릴 및 아랄킬 라디칼을 갖는 라디칼을 포함한다. 상기 라디칼의 예는 치환 또는 비치환된 메틸카르보닐, 에틸카르보닐, 페닐카르보닐 및 벤질카르보닐을 포함한다.
"아랄킬(aralkyl)"이라는 용어는 벤질, 디페닐메틸, 트리페닐메틸, 페닐레틸, 및 디페닐레틸과 같은 아릴-치환된 알킬 라디칼을 나탄낸다. 상기 아랄킬내의 아릴은 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬 및 할로알콕시로 추가적으로 치환될 수 있다. 벤질 및 페닐메틸이라는 용어는 상호 전환가능하다.
"헤테로시클로알킬(heterocycloalkyl)"이라는 용어는 포화 및 부분적으로 불포화된 피르롤리디닐메틸과 같은 헤테로시클로-치환된 알킬 라디칼 및 피리딜메틸, 퀴놀릴메틸, 트리에닐메틸, 푸릴에틸, 및 퀴놀릴에틸과 같은 헤테로아릴 치환된 알킬 라디칼을 나타낸다. 상기 헤테로아랄킬 내의 헤테로아릴은 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬 및 할로알콕시로 추가적으로 치환될 수 있다.
"아랄콕시(aralkoxy)"라는 용어는 산소 원자를 통하여 다른 라디칼에 부착된 아랄킬 라디칼을 나타낸다. "아랄콕시알킬(aralkoxyalkyl)"이라는 용어는 산소 원자를 통하여 알킬 라디칼에 부착된 아랄콕시 라디칼을 나타낸다. "아랄킬티오(aralkylthio)"라는 용어는 황 원자에 부착된 아랄킬 라디칼을 나타낸다. "아랄킬티오알킬(aralkylthioalkyl)"이라는 용어는 황 원자를 통하여 알킬 라디칼에 부착된 아랄킬티오 라디칼을 나타낸다.
"아미노알킬(aminoalkyl)"이라는 용어는 하나 또는 그 이상의 아미노 라디칼로 치환된 알킬 라디칼을 나타낸다. "저급의 아미노알킬(lower aminoalkyl)" 라디칼인 것이 보다 바람직하다. 상기 라디칼의 예는 아미노메틸, 아미노에틸, 및 기타 유사한 것을 포함한다. "알킬아미노(alkylamino)"라는 용어는 하나 또는 2개 알킬 라디칼로 치환된 아미노 그룹을 표시한다. 1 내지 6개 탄소 원자의 알킬 부위를 갖는 "저급의 N-알킬아미노(lower N-alkylamino)" 라디칼인 것이 바람직하다. 적당한 저급의 알킬아미노는 N-메틸아미노, N-에틸아미노, N,N-디메틸아미노, N,N-디에틸아미노 또는 기타 유사한 것과 같은 모노 또는 디알킬아미노일 수 있다. "아릴아미노(arylamino)"라는 용어는 N-페닐아미노와 같은 하나 또는 2개 아릴 라디칼로 치환된 아미노 그룹을 표시한다. "아릴아미노(arylamino)" 라디칼은 라디칼의 아릴 고리 부위에서 추가적으로 치환될 수 있다. "아랄킬아미노(aralkylamino)"라는 용어는 아미노 질소 원자를 통하여 다른 라디칼에 부착된 아랄킬 라디칼을 나타낸다. "N-아릴아미노알킬(N-arylaminoalkyl)" 및 "N-아릴-N-알킬아미노알킬(N-aryl-N-alkylaminoalkyl)"이라는 용어는 각각 하나의 아릴 라디칼 또는 하나의 아릴 및 하나의 알킬 라디칼로 치환되고, 알킬 라디칼에 부착된 아미노 그룹을 갖는 아미노 그룹을 표시한다. 상기 라디칼의 예는 N-페닐아미노에틸 및 N-페닐-N-메틸아미노에틸을 포함한다.
"아미노카르보닐(aminocarbonyl)"이라는 용어는 -C(=O)NH2 구조식의 아미드 그룹을 표시한다. "알킬아미노카르보닐(alkylaminocarbonyl)"이라는 용어는 아미노 질소 원자에 하나 또는 2개 알킬 라디칼로 치환된 아미노카르보닐 그룹을 표시한다. "N-알킬아미노카르보닐(N-alkylaminocarbonyl)" 및 "N,N-디알킬아미노카르보닐(N,N-dialkylaminocarbonyl)" 라디칼인 것이 바람직하다. 상기에서 정의한 바와 같이 저급의 알킬 부분을 갖는 "저급의 N-알킬아미노카르보닐(lower N-alkylaminocarbonyl)" 및 "저급의 N,N-디알킬아미노카르보닐(lower N,N-dialkylaminocarbonyl)" 라디칼인 것이 보다 바람직하다. "아미노카르보닐알킬(aminocarbonylalkyl)"이라는 용어는 카르보닐 탄소 원자에 아미노 라디칼로 치환된 카르보닐알킬 그룹을 표시한다.
"알킬아미노알킬(alkylaminoalkyl)"이라는 용어는 아미노알킬 라디칼에 부착된 하나 또는 그 이상의 알킬 라디칼을 갖는 라디칼을 나타낸다. "아릴록시알킬(aryloxyalkyl)"이라는 용어는 2가의 산소 원자를 통하여 알킬 라디칼에 부착된 아릴 라디칼을 갖는 라디칼을 나타낸다. "아릴티오알킬(arylthioalkyl)"이라는 용어는 2가의 황 원자를 통하여 알킬 라디칼에 부착된 아릴 라디칼을 갖는 라디칼을 나타낸다.
이하에서 사용되는 경우, "카르보사이클(carbocycle)"이라는 용어는 탄화수소 고리 라디칼을 의미한다. 카르보사이클릭 고리는 모노사이클릭 또는 융합, 연결 또는 나선형 폴리사이클릭 고리이다. 다르게 정의되지 않는다면, 모노사이클릭 고리는 3 내지 약 9개 원자, 바람직하게는 4 내지 7개 원자 및 가장 바람직하게는 5 또는 6개 원자를 포함한다. 폴리사이클릭 고리는 약 7 내지 약 17개 원자, 바람직하게는 약 7 내지 14개 원자, 및 가장 바람직하게는 9 또는 10개 원자를 포함한다. 카르보사이클릭 고리(카르보사이클)는 치환 또는 비치환될 수 있다.
예를 들어, 본 발명의 시클로옥시게나제-2 선택적 저해제는 구조식 B-1을 갖는 COX2 선택적 저해제 [2-(2,4-디클로로-6-에틸-3,5-디메틸-페닐아미노)-5-프로필-페닐]-아세트산, 또는 이것의 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 전구약물일 수 있다.
본 발명의 다른 실시예에 있어서, 시클로옥시게나제-2 선택적 저해제는 구조식 B-2(CAS 등록번호 179382-91-3)를 갖는 COX 2 선택적 저해제 RS 57067 또는 6-[[5-(4-클로로벤조일)-1,4-디메틸-lH-피르롤-2-일]메틸]-3(2H)-피리다지논, 이것의 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전구약물일 수 있다.
본 발명의 바람직한 실시예에 있어서, 시클로옥시게나제-2 선택적 저해제는 치환된 벤조피란 또는 치환된 벤조피란 유사체인 크로멘 구조 계열을 갖고 있고, 보다 바람직하게는 하기에 표시된 일반 구조식 (Ⅰ)-(Ⅴ)에 나타낸 구조를 갖으며, 실시예를 위한 것으로 이에 한정되는 것은 아니지만, 표 1에 개시된 구조 및 이것의 부분입체 이성질체, 거울 이성질체, 라세메이트, 호변이체, 염, 에스테르, 아미드 및 전구약물을 포함하는 치환된 벤조티오피피란, 디하이드로퀴놀린, 또는 디하이드로나프탈렌으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
추가적으로, 본 발명의 실시에 유용한 벤조피란 COX 2 선택적 저해제는 미국특허 제6,034,256호 및 제6,077,850호에 설명되어 있다.
구조식(Ⅰ) 다음과 같다:
또는 이것의 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 전구약물이고, 이때, n은 0, 1, 2, 3 또는 4인 정수;
이때, G는 O, S 또는 NRa;
이때, Ra는 알킬;
이때, R1은 H 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택;
이때, R2는 카르복실, 아미노카르보닐, 알킬술포닐아미노카르보닐 및 알콕시카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택;
이때, R3는 할로알킬, 알킬, 아랄킬, 시클로알킬 및 알킬티오, 니트로 및 알킬술포닐로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 라디칼로 선택적으로 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택; 및
이때, 각 R4는 H, 할로, 알킬, 아랄킬, 알콕시, 아릴록시, 헤테로아릴록시, 아랄킬록시, 헤테로아랄킬록시, 할로알킬, 할로알콕시, 알킬아미노, 아릴아미노, 아랄킬아미노, 헤테로아릴아미노, 헤테로아릴알킬아미노, 니트로, 아미노, 아미노술포닐, 알킬아미노술포닐, 아릴아미노술포닐, 헤테로아릴아미노술포닐, 아랄킬아미노술포닐, 헤테로아랄킬아미노술포닐, 헤테로시클로술포닐, 알킬술포닐, 하이드록시아릴카르보닐, 니트로아릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 아랄킬카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 아릴카르보닐, 아미노카보르닐, 및 알킬카르보닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택;
또는 이때, 부착된 탄소 원자와 함께 R4 및 고리 E의 나머지는 나프틸 라디칼을 형성한다;
또한, 시클로옥시게나제-2 선택적 저해제는 구조식(Ⅰ)의 화합물 또는 이것의 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 전구약물일 수 있고, 이때;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4인 정수;
이때,
G는 O, S 또는 NRb;
R1은 H;
Rb는 알킬;
R2는 카르복실, 아미노카르보닐, 알킬술포닐아미노카르보닐 및 알콕시카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택;
R3는 할로알킬, 알킬, 아랄킬, 시클로알킬 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때, 할로알킬, 알킬, 아랄킬, 시클로알킬 및 아릴 각각은 알킬티오, 니트로 및 알킬술포닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 라디칼로 독립적으로 선택적으로 치환; 및
각 R4는 하이드리도, 할로, 알킬, 아랄킬, 알콕시, 아릴록시, 헤테로아릴록시, 아랄킬록시, 헤테로아랄킬록시, 할로알킬, 할로알콕시, 알킬아미노, 아릴아미노, 아랄킬아미노, 헤테로아릴아미노, 헤테로아릴알킬아미노, 니트로, 아미노, 아미노술포닐, 알킬아미노술포닐, 아릴아미노술포닐, 헤테로아릴아미노술포닐, 아랄킬아미노술포닐, 헤테로아랄킬아미노술포닐, 헤테로시클로술포닐, 알킬술포닐, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 아랄킬카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 아릴카르보닐, 아미노카보르닐, 및 알킬카르보닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다; 또는 이때, 고리 E와 함께 R4는 나프틸 라디칼을 형성한다.
또한, 시클로옥시게나제-2 선택적 저해제는 구조식(Ⅰ)의 화합물, 또는 이것의 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 전구약물일 수 있고, 이때;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4인 정수;
G는 산소 또는 황;
R1은 H;
R2는 카르복실, 저급의 알킬, 저급의 아랄킬 또는 저급의 알콕시카르보닐;
R3는 저급의 할로알킬, 저급의 시클로알킬 또는 페닐; 및
각 R4는 H, 할로, 저급의 알킬, 저급의 알콕시, 저급의 할로알킬, 저급의 할로알콕시, 저급의 알킬아미노, 니트로, 아미노, 아미노술포닐, 저급의 알킬아미노술포닐, 5-원자의 헤테로아릴알킬아미노술포닐, 6-원자의 헤테로아릴알킬아미노술포닐, 저급의 아랄킬아미노술포닐, 5-원자의 질소-포함된 헤테로시클로술포닐, 6-원자의 질소 포함된 헤테로시클로술포닐, 저급의 알킬술포닐, 선택적으로 치환된 페닐, 저급의 아랄킬카르보닐, 또는 저급의 알킬카르보닐; 또는
이때, 부착된 탄소 원자와 함께 R4 및 고리 E의 나머지는 나프틸 라디칼을 형성한다;
또한, 시클로옥시게나제-2 선택적 저해제는 구조식(Ⅰ)의 화합물 또는 이것의 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 전구약물일 수 있고, 이때;
R2는 카르복실;
R3는 저급의 할로알킬; 및
각 R4는 H, 할로, 저급의 알킬, 저급의 할로알킬, 저급의 할로알콕시, 저급의 알킬아미노, 아미노, 아미노술포닐, 저급의 알킬아미노술포닐, 5-원자의 헤테로아릴알킬아미노술포닐, 6-원자의 헤테로아릴알킬아미노술포닐, 저급의 아랄킬아미노술포닐, 저급의 알킬술포닐, 6-원자의 질소 포함된 헤테로시클로술포닐, 선택적으로 치환된 페닐, 저급의 아랄킬카르보닐, 또는 저급의 알킬카르보닐이다; 또는 이때, 고리 E와 함께 R4는 나프틸 라디칼을 형성한다.
또한, 시클로옥시게나제-2 선택적 저해제는 구조식(Ⅰ)의 화합물, 또는 이것의 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 전구약물일 수 있고, 이때;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4인 정수;
R3는 플루오로메틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 펜타플루오로에틸, 헵타플루오로프로필, 디플루오로에틸, 디플루오로프로필, 디클로로에틸, 디클로로프로필, 디플루오로메틸, 또는 트리플루오로메틸; 및
각 R4는 H, 클로로, 플루오로, 브로모, 이오도, 메틸, 에틸, 이소프로필, 3차-부틸, 부틸, 이소부틸, 펜틸, 헥실, 메톡시, 에톡시, 이소프로필록시, 3차-부틸록시, 트리플루오로메틸, 디플루오로메킬, 트리플루오로메톡시, 아미노, N,N-디메틸아미노, N,N-디에틸아미노, N-페닐메틸아미노술포닐, N-페닐에틸아미노술포닐, N-(2-푸릴메틸)아미노술포닐, 니트로, N,N-디메틸아미노술포닐, 아미노술포닐, N-메틸아미노술포닐, N-에틸술포닐, 2,2-디메틸에틸아미노술포닐, N,N-디메틸아미노술포닐, N-(2-메틸프로필)아미노술포닐, N-모르폴리노술포닐, 메틸술포닐, 벤질카르보닐, 2,2-디메틸프로필카르보닐, 페닐아세틸 또는 페닐; 또는 이때, 부착된 탄소 원자와 함께 R4 및 고리 E의 나머지는 나프틸 라디칼을 형성한다;
또한, 시클로옥시게나제-2 선택적 저해제는 구조식(Ⅰ)의 화합물, 또는 이것의 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 전구약물일 수 있고, 이때;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4인 정수;
R3는 트리플루오로메틸 또는 펜타플루오로에틸; 및
각 R4는 독립적으로 H, 클로로, 플루오로, 브로모, 이오도, 메틸, 에틸, 이소프로필, 3차-부틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, N-페닐메틸아미노술포닐, N-페닐에틸아미노술포닐, N-(2-푸릴메틸)아미노술포닐, N,N-디메틸아미노술포닐, N-메틸아미노술포닐, N-(2,2-디메틸에틸)아미노술포닐, 디메틸아미노술포닐, 2-메틸프로필아미노술포닐, N-모르폴리노술포닐, 메틸술포닐, 벤질카르보닐, 또는 페닐; 또는 이때, 부착된 탄소 원자와 함께 R4 및 고리 E의 나머지는 나프틸 라디칼을 형성한다;
또한, 본 발명의 방법과 관련하여 사용되는 시클로옥시게나제-2 선택적 저해제는 구조식(Ⅰ)의 구조를 갖는 화합물일 수 있다;
이때;
n은 4;
G는 O 또는 S;
R1은 H;
R2는 C02H;
R3는 저급의 할로알킬;
R9에 상응하는 첫 번째 R4는 하이드리도 또는 할로;
R10에 상응하는 두 번째 R4는 H, 할로, 저급의 알킬, 저급의 할로알콕시, 저급의 알콕시, 저급의 아랄킬카르보닐, 저급의 디알킬아미노술포닐, 저급의 알킬아미노술포닐, 저급의 아랄킬아미노술포닐, 저급의 헤테로아랄킬아미노술포닐, 5-원자의 질소-포함된 헤테로시클로술포닐, 또는 6-원자의 질소-포함된 헤테로시클로술포닐;
R11에 상응하는 세 번째 R4는 H, 저급의 알킬, 할로, 저급의 알콕시, 또는 아릴; 및
R12에 상응하는 네 번째 R4는 H, 할로, 저급의 알킬, 저급의 알콕시, 및 아릴;
이때, 구조식(Ⅰ)은 구조식(Ⅰa)로 표현된다;
또는 이것의 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 전구약물.
또한, 본 발명의 방법과 관련하여 사용되는 시클로옥시게나제-2 선택적 저해제는 구조식(Ⅰa)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이것의 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 전구약물일 수 있다;
이때;
R8은 트리플루오로메틸 또는 펜타플루오로에틸;
R9는 H, 클로로, 또는 플루오로;
R10은 H, 클로로, 브로모, 플루오로, 이오도, 메틸, 3차-부틸, 트리플루오로메톡시, 메톡시, 벤질카르보닐, 디메틸아미노술포닐, 이소프로필아미노술포닐, 메틸아미노술포닐, 벤질아미노술포닐, 페닐에틸아미노술포닐, 메틸프로필아미노술포닐, 메틸술포닐, 또는 모르폴리노술포닐;
R11은 H, 메틸, 에틸, 이소프로필, 3차-부틸, 클로로, 메톡시, 디에틸아미노, 또는 페닐; 및
R12는 H, 클로로, 브로모, 플루오로, 메틸, 에틸, 3차-부틸, 메톡시, 또는 페닐이다.
또한, 본 발명은 ALS의 치료를 필요로 하는 환자에게 BMS-347070(B-74), ABT 963(B-25), NS-398(B-26), L-745337(B-214), RWJ-63556(B-215), 또는 L-784512(B-216)를 포함하는 시클로옥시게나제-2 선택적 저해제의 치료학적으로 유효한 용량을 투여하는 것을 포함하는 ALS의 치료를 위한 신규한 방법을 제공한다.
표 1A에 목록화된 COX 2 저해제 중에서, 표 1B에 목록화된 것은 하기에 나타낸 바와 같이 크로멘(chromene) COX 2이다.
본 발명의 추가적인 바람직한 실시예에 있어서, 시클로옥시게나제 저해제는 구조식(Ⅱ)의 일반화된 구조로 표현되는 트리사이클릭 시클로옥시게나제-2 선택적 저해제의 계열로부터 선택될 수 있다:
또는 이것의 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 전구약물, 이때:
구조식(Ⅱ)가 셀레콕시브(B-18) 또는 로페콕시브(B-21)가 아니라면, D는 불포화, 부분적으로 불포화 및 포화된 헤테로사이클릴 고리, 및 불포화, 부분적으로 불포화 및 포화된 카보사이클릭 고리로 이루어진 군으로부터 선택;
R13은 헤테로사이클릴, 시클로알킬, 시클로알케닐 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 R13은 치환 가능한 부위에서 알킬, 할로알킬, 시아노, 카르복실, 알콕시카르보닐, 하이드록실, 하이드록시알킬, 할로아콕시, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 니트로, 알콕시알킬, 알킬술피닐, 할로, 알콕시 및 알킬티오로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 라디칼로 선택적으로 치환;
R14는 메틸 또는 아미노로 이루어진 군으로부터 선택; 및
R15는 H, 할로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 옥소, 시아노, 카르복실, 시아노알킬, 헤테로사이클릴록시, 알킬록시, 알킬티오, 알킬카르보닐, 클로로알킬, 아릴, 할로알킬, 헤테로사이클릴, 시클로알케닐, 아랄킬, 헤테로사이클릴알킬, 아실, 알킬티오알킬, 하이드록시알킬, 알콕시카르보닐, 아릴카르보닐, 아랄킬카르보닐, 아랄케닐, 알콕시알킬, 아릴티오알킬, 아릴록시알킬, 아랄킬티오알킬, 아랄콕시알킬, 알콕시아랄콕시알킬, 알콕시카르보닐알킬, 아미노카르보닐, 아미노카르보닐알킬, 알킬아미노카르보닐, N-아릴아미노카르보닐, N-알킬-N-아릴아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐알킬, 카르복시알킬, 알킬아미노, N-아릴아미노, N-아랄킬아미노, N-알킬-N-아랄킬아미노, N-알킬-N-아릴아미노, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, N-아릴아미노알킬, N-아랄킬아미노알킬, N-알킬-N-아랄킬아미노알킬, N-알킬-N-아릴아미노알킬, 아릴록시, 아랄콕시, 아릴티오, 아랄킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 아미노술포닐, 알킬아미노술포닐, N-아릴아미노술포닐, 아릴술포닐, N-알킬-N-아릴아미노술포닐로부터 선택된 라디칼로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시예에 있어서, 본 발명의 방법과 관련되어 사용하기 위한 트리사이클릭 시클로옥시게나제-2 선택적 저해제는 상기 구조식(Ⅱ)로 표현되고 하기 표 2에 예시된, 셀레콕시브(B-18), 발데콕시브(B-19), 데라콕시브(B-20), 로페콕시브(B-21), 에토리콕시브(MK-663; B-22), JTE-522(B-23), 또는 이것의 전구약물로 이루어진 화합물 군으로부터 선택된다.
보다 바람직한 본 발명의 실시예에 있어서, COX2 선택적 저해제는 셀레콕시브, 로페콕시브 및 에토리콕시브로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시예에 있어서, 트리사이클릭 시클로옥시게나제-2 선택적 저해제 발데콕시브,(B-19),의 치료학적으로 효과적인 전구약물인 파레콕시브,(B-24)는, 본 발명에서의 방법(들)과 관련하여 시클로옥시게나제 저해제(예컨대, US 5,932,598 참조)의 소스로서 효과적으로 채택될 수도 있다.
파레콕시브의 바람직한 형태는 소듐 파레콕시브이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시예에서, 국제 공개번호 WO 00/24719에 이미 기술되어 있는 구조식(B-25)을 갖는 화합물 ABT-963은 본 발명에서의 방법(들)과 관련하여 효과적으로 채택될 수 있는 또 다른 트리사이클릭 시클로옥시게나제-2 선택적 저해제이다.
본 발명에서의 방법(들)과 관련하여 유용한 또 다른 바람직한 시클로옥시게나제-2 선택적 저해제는 B-26으로 하기에 제시된 구조를 가지는 N-(2-시클로헥실옥시니트로페닐)-메탄 술폰아미드(NS-398)이다. 이 화합물의 적용예들은 예를 들어, Yoshimi, N. et al., in Japanese J. Cancer Res., 90(4):406-412 (1999); Falgueyret, J.-P. et al., in Science Spectra, available at: http://www.gbhap.com/Science~Spectra/20-1-article.htm (06/06/2001); and Iwata, K. et al., in Jpn. J. Pharmacol., 75(2):191-194 (1997)에 기술되어 있다.
본 발명에서의 방법(들)과 관련하여 시클로옥시게나제-2 선택적 저해제에 유용한 다른 화합물은 다음의 것들을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다:
6-클로로-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산(B-27);
6-클로로-7-메틸-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산(B-28);
8-(1-메틸에틸)-2-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산(B-29);
6-클로로-8-8-(1-메틸에틸)-2-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산(B-30);
2-트리플루오로메틸-3H-나프토[2,1-b]피란-3-카르복실산(B-31);
7-(1,1-디메틸에틸)-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산(B-32);
6-브로모-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산(B-33);
8-클로로-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산(B-34);
6-트리플루오로메톡시-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산(B-35);
5,7-디클로로-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산(B-36);
8-페닐-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산(B-37);
7,8-디메틸-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산(B-38);
6,8-비스(디메틸에틸)-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산(B-39);
7-(1-메틸에틸)-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산(B-40);
7-페닐-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산(B-41);
6-클로로-7-에틸-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산(B-42);
6-클로로-8-에틸-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산(B-43);
6-클로로-7-페닐-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산(B-44);
6,7-디클로로-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산(B-45);
6,8-디클로로-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산(B-46);
6-클로로-8-메틸-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산(B-47);
8-클로로-6-메틸-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산(B-48);
8-클로로-6-메톡시-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산(B-49);
6-브로모-8-클로로-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산(B-50);
8-브로모-6-플루오로-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산(B-51);
8-브로모-6-메틸-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산(B-52);
8-브로모-5-플루오로-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산(B-53);
6-클로로-8-플루오로-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산(B-54);
6-브로모-8-메톡시-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산(B-55);
6-[[(페닐메틸)아미노]술포닐]-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산(B-56);
6-[(디메틸아미노)술포닐]-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산(B-57);
6-[(메틸아미노)술포닐]-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산(B-58);
6-[(4-모르포리노)술포닐]-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산(B-59);
6-[(1,1-디메틸에틸)아미노술포닐]-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산(B-60);
6-[(2-메틸프로필)아미노술포닐]-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산(B-61);
6-메틸술포닐-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산(B-62);
8-클로로-6-[[(페닐메틸)아미노]술포닐]-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산(B-63);
6-페닐아세틸-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산(B-64);
6,8-디브로모-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산(B-65);
8-클로로-5,6-디메틸-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산(B-66);
6,8-디클로로-(S)-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산(B-67);
6-벤질술포닐-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산(B-68);
6-[[N-(2-퓨릴메틸)아미노]술포닐]-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산(B-69);
6-[[N-(2-페닐에틸)아미노]술포닐]-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산(B-70);
6-아이오도-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산(B-71);
7-(1,1-디메틸에틸)-2-펜타플루오로에틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산(B-72);
6-클로로-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산(B-73);
3-[(3-클로로-페닐)-(4-메탄술포닐-페닐)-메틸렌]-다이하이드로-퓨란-2-온 또는 BMS-347070(B-74);
8-아세틸-3-(4-플루오로페닐)-2-(4-메틸술포닐)페닐-이미다조(1,2-a)피리딘(B-75);
5,5-디메틸-4-(4-메틸술포닐)페닐-3-페닐-2-(5H)-퓨라논(B-76);
5-(4-플루오로페닐)-1-[4-(메틸술포닐)페닐]-3-(트리플루오로메틸)피라졸(B-77);
4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸술포닐)페닐]-1-페닐-3-(트리플루오로메틸)피라졸(B-78);
4-(5-(4-클로로페닐)-3-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-1-일)벤젠술폰아미드(B-79);
4-(3,5-비스(4-메틸페닐)-1H-피라졸-1-일)벤젠술폰아미드(B-80);
4-(5-(4-클로로페닐)-3-페닐-1H-피라졸-1-일)벤젠술폰아미드(B-81);
4-(3,5-비스(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-1-일)벤젠술폰아미드(B-82);
4-(5-(4-클로로페닐)-3-(4-메틸페닐)-1H-피라졸-1-일)벤젠술폰아미드(B-83);
4-(5-(4-클로로페닐)-3-(4-니트로페닐)-1H-피라졸-1-일)벤젠술폰아미드(B-84);
4-(5-(4-클로로페닐)-3-(5-클로로-2-티엔일)-1H-피라졸-1-일)벤젠술폰아미드(B-85);
4-(4-클로로-3,5-디페닐-1H-피라졸-1-일)벤젠술폰아미드(B-86);
4-[5-(4-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드(B-87);
4-[5-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드(B-88);
4-[5-(4-플루오로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드(B-89);
4-[5-(4-메톡시페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드(B-90);
4-[5-(4-클로로페닐)-3-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드(B-91);
4-[5-(4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드(B-92);
4-[4-클로로-5-(4-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드(B-93);
4-[3-(디플루오로메틸)-5-(4-메틸페닐)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드(B-94);
4-[3-(디플루오로메틸)-5-페닐-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드(B-95);
4-[3-(디플루오로메틸)-5-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드(B-96);
4-[3-시아노-5-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드(B-97);
4-[3-(디플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드(B-98);
4-[5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드(B-99);
4-[4-클로로-5-페닐-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드(B-100);
4-[5-(4-클로로페닐)-3-(하이드록시메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드(B-101);
4-[5-(4-(N,N-디메틸아미노)페닐)3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드(B-102);
5-(4-플루오로페닐)-6-[4-(메틸술포닐)페닐]스피로[2,4]헵트-5-엔(B-103);
4-[6-(4-플루오로페닐)스피로[2,4]헵트-5-엔-5-일]벤젠술폰아미드(B-104);
6-(4-플루오로페닐)-7-[4-(메틸술포닐)페닐]스피로[3,4]옥트-6-엔(B-105);
5-(3-클로로-4-메톡시페닐)-6-[4-(메틸술포닐)페닐]스피로[2,4]헵트-5-엔(B-106);
4-[6-(3-클로로-4-메톡시페닐)스피로[2,4]헵트-5-엔-일]벤젠술폰아미드(B-107);
5-(3,5-디클로로-4-메톡시페닐)-6-[4-(메틸술포닐)페닐]스피로[2,4]헵트-5-엔(B-108);
5-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-[4-(메틸술포닐)페닐]스피로[2,4]헵트-5-엔(B-109);
4-[6-(3,4-디클로로페닐)스피로[2,4]헵트-5-엔-일]벤젠술폰아미드(B-110);
2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4-(4-플루오로페닐)-5-(4-메틸술포닐페닐)티아졸(B-111);
2-(2-클로로페닐)-4-(4-플루오로페닐)-5-(4-메틸술포닐페닐)티아졸(B-112);
5-(4-플루오로페닐)-4-(4-메틸술포닐페닐)-2-메틸티아졸(B-113);
4-(4-플루오로페닐)-5-(4-메틸술포닐페닐)-2-트리플루오로메틸티아졸(B-114);
4-(4-플루오로페닐)-5-(4-메틸술포닐페닐)-2-(2-티엔일)티아졸(B-115);
4-(4-플루오로페닐)-5-(4-메틸술포닐페닐)-2-벤질아미노티아졸(B-116);
4-(4-플루오로페닐)-5-(4-메틸술포닐페닐)-2-(1-프로필아미노)티아졸(B-117);
2-[(3,5-디클로로페녹시)메틸]-4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸술포닐페닐)]티아졸(B-118);
5-(4-플루오로페닐)-4-(4-메틸술포닐페닐)-2-트리플루오로메틸티아졸(B-119);
1-메틸술포닐-4-[1,1-디메틸-4-(4-플루오로페닐)시클로펜타-2,4-디엔-3-일]벤젠(B-120);
4-[4-(4-플루오로페닐)-1,1-디메틸시클로펜타-2,4-디엔-3-일]벤젠술폰아미드(B-121);
5-(4-플루오로페닐)-6-[4-(메틸술포닐)페닐]스피로[2.4]헵타-4,6-디엔(B-122);
4-[6-(4-플루오로페닐)스피로[2.4]헵타-4,6-디엔-5-일]벤젠술폰아미드(B-123);
6-(4-플루오로페닐)-2-메톡시-5-[4-(메틸술포닐)페닐]-피리딘-3-카르보니트릴(B-124);
2-브로모-6-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸술포닐)페닐]-피리딘-3-카르보니트릴(B-125);
6-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸술포닐)페닐]-2-페닐-피리딘-3-카르보니트릴(B-126);
4-[2-(4-메틸피리딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일]벤젠술폰아미드(B-127);
4-[2-(5-메틸피리딘-3-일)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일]벤젠술폰아미드(B-128);
4-[2-(2-메틸피리딘-3-일)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일]벤젠술폰아미드(B-129);
3-[1-[4-(메틸술포닐)페닐]-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일]피리딘(B-130);
2-[1-[4-(메틸술포닐)페닐]-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일]피리딘(B-131);
2-메틸-4-[1-[4-(메틸술포닐)페닐]-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일]피리딘(B-132);
2-메틸-6-[1-[4-(메틸술포닐)페닐]-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일]피리딘(B-133);
4-[2-(6-메틸피리딘-3-일)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일]벤젠술폰아미드(B-134);
2-(3,4-디플루오로페닐)-1-[4-(메틸술포닐)페닐]-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸(B-135);
4-[2-(4-메틸페닐)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일]벤젠술폰아미드(B-136);
2-(4-클로로페닐)-1-[4-(메틸술포닐)페닐]-4-메틸-1H-이미다졸(B-137);
2-(4-클로로페닐)-1-[4-(메틸술포닐)페닐]-4-페닐-1H-이미다졸(B-138);
2-(4-클로로페닐)-4-(4-플루오로페닐)-1-[4-(메틸술포닐)페닐]-1H-이미다졸(B-139);
2-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1-[4-(메틸술포닐)페닐-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸(B-140);
1-[4-(메틸술포닐)페닐]-2-페닐-4-트리플루오로메틸-1H-이미다졸(B-141);
2-(4-메틸페닐)-1-[4-(메틸술포닐)페닐]-4-트리플루오로메틸-1H-이미다졸(B-142);
4-[2-(3-클로로-4-메틸페닐)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일]벤젠술폰아미드(B-143);
2-(3-플루오로-5-메틸페닐)-1-[4-(메틸술포닐)페닐]-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸(B-144);
4-[2-(3-플루오로-5-메틸페닐)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일]벤젠술폰아미드(B-145);
2-(3-메틸페닐)-1-[4-(메틸술포닐)페닐]-4-트리플루오로메틸-1H-이미다졸(B-146);
4-[2-(3-메틸페닐)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일]벤젠술폰아미드(B-147);
1-[4-(메틸술포닐)페닐]-2-(3-클로로페닐)-4-트리플루오로메틸-1H-이미다졸(B-148);
4-[2-(3-클로로페닐)-4-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-1-일]벤젠술폰아미드(B-149);
4-[2-페닐-4-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-1-일]벤젠술폰아미드(B-150);
4-[2-(4-메톡시-3-클로로페닐)-4-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-1-일]벤젠술폰아미드(B-151);
1-알릴-4-(4-플루오로페닐)-3-[4-(메틸술포닐)페닐]-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸(B-152);
4-[1-에틸-4-(4-플루오로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일]벤젠술폰아미드(B-153);
N-페닐-[4-(4-플루오로페닐)-3-[4-(메틸술포닐)페닐]-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]아세트아미드(B-154);
에틸-[4-(4-플루오로페닐)-3-[4-(메틸술포닐)페닐]-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]아세테이트(B-155);
4-(4-플루오로페닐)-3-[4-(메틸술포닐)페닐]-1-(2-페닐에틸)-1H-피라졸(B-156);
4-(4-플루오로페닐)-3-[4-(메틸술포닐)페닐]-1-(2-페닐에틸)-5-(트리플루오로메틸)피라졸(B-157);
1-에틸-4-(4-플루오로페닐)-3-[4-(메틸술포닐)페닐]-5-(트리플루오로메틸)--1H-피라졸(B-158);
5-(4-플루오로페닐)-4-(4-메틸술포닐페닐)-2-트리플루오로메틸-1H-이미다졸(B-159);
4-[4-(메틸술포닐)페닐]-5-(2-티오페닐)-2-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸(B-160);
5-(4-플루오로페닐)-2-메톡시-4-[4-(메틸술포닐)페닐]-6-(트리플루오로메틸)피리딘(B-161);
2-에톡시-5-(4-플루오로페닐)-4-[4-(메틸술포닐)페닐]-6-(트리플루오로메틸)피리딘(B-162);
5-(4-플루오로페닐)-4-[4-(메틸술포닐)페닐]-2-(2-프로피닐옥시)-6-(트리플루오로메틸)피리딘(B-163);
2-브로모-5-(4-플루오로페닐)-4-[4-(메틸술포닐)페닐]-6-(트리플루오로메틸)피리딘(B-164);
4-[2-(3-클로로-4-메톡시페닐)-4,5-디플루오로페닐]벤젠술폰아미드(B-165);
1-(4-플루오로페닐)-2-[4-(메틸술포닐)페닐]벤젠(B-166);
5-디플루오로메틸-4-(4-메틸술포닐페닐)-3-페닐이속사졸(B-167);
4-[3-에틸-5-페닐이속사졸-4-일]벤젠술폰아미드(B-168);
4-[5-디플루오로메틸-3-페닐이속사졸-4-일]벤젠술폰아미드(B-169);
4-[5-하이드록시메틸-3-페닐이속사졸-4-일]벤젠술폰아미드(B-170);
4-[5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일]벤젠술폰아미드(B-171);
1-[2-(4-플루오로페닐)시클로펜텐-1-일]-4-(메틸술포닐)벤젠(B-172);
1-[2-(4-플루오로-2-메틸페닐)시클로펜텐-1-일]-4-(메틸술포닐)벤젠(B-173);
1-[2-(4-클로로페닐)시클로펜텐-1-일]-4-(메틸술포닐)벤젠(B-174);
1-[2-(2,4-디클로로페닐)시클로펜텐-1-일]-4-(메틸술포닐)벤젠(B-175);
1-[2-(4-트리플루오로메틸페닐)시클로펜텐-1-일]-4-(메틸술포닐)벤젠(B-176);
1-[2-(4-메틸티오페닐)시클로펜텐-1-일]-4-(메틸술포닐)벤젠(B-177);
1-[2-(4-플루오로페닐)-4,4-디메틸시클로펜텐-1-일]-4-(메틸술포닐)벤젠(B-178);
4-[2-(4-플루오로페닐)-4,4-디메틸시클로펜텐-1-일]벤젠술폰아미드(B-179);
1-[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로펜텐-1-일]-4-(메틸술포닐)벤젠(B-180);
4-[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로펜텐-1-일]벤젠술폰아미드(B-181);
4-[2-(4-플루오로페닐)시클로펜텐-1-일]벤젠술폰아미드(B-182);
4-[2-(4-클로로페닐)시클로펜텐-1-일]벤젠술폰아미드(B-183);
1-[2-(4-메톡시페닐)시클로펜텐-1-일]-4-(메틸술포닐)벤젠(B-184);
1-[2-(2,3-디플루오로페닐)시클로펜텐-1-일]-4-(메틸술포닐)벤젠(B-185);
4-[2-(3-플루오로-4-메톡시페닐)시클로펜텐-1-일]벤젠술폰아미드(B-186);
1-[2-(3-클로로-4-메톡시페닐)시클로펜텐-1-일]-4-(메틸술포닐)벤젠(B-187);
4-[2-(3-클로로-4-플루오로페닐)시클로펜텐-1-일]벤젠술폰아미드(B-188);
4-[2-(2-메틸피리딘-5-일)시클로펜텐-1-일]벤젠술폰아미드(B-189);
에틸 2-[4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸술포닐)페닐]옥사졸-2-일]아세트산(B-190);
2-[4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸술포닐)페닐]옥사졸-2-일]아세트산(B-191);
2-(3차-부틸)-4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸술포닐)페닐]옥사졸(B-192);
4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸술포닐)페닐]-2-페닐옥사졸(B-193);
4-(4-플루오로페닐)-2-메틸-5-[4-(메틸술포닐)페닐]옥사졸(B-194);
4-[5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2-트리플루오로메틸-4-옥사졸릴]벤젠술폰아미드(B-195);
6-클로로-7-(1,1-디메틸에틸)-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산(B-196);
6-클로로-8-메틸-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산(B-197);
5,5-디메틸-3-(3-플루오로페닐)-4-메틸술포닐-2(5H)-퓨란온(B-198);
6-클로로-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산(B-199);
4-[5-(4-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드(B-200);
4-[5-(4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드(B-201);
4-[5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-3-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드(B-202);
3-[1-[4-(메틸술포닐)페닐]-4-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-2-일]피리딘(B-203);
2-메틸-5-[1-[4-(메틸술포닐)페닐]-4-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-2-일]피리딘(B-204);
4-[2-(5-메틸피리딘-3-일)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일]벤젠술폰아미드(B-205);
4-[5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일]벤젠술폰아미드(B-206);
4-[5-하이드록시메틸-3-페닐이속사졸-4-일]벤젠술폰아미드(B-207);
[2-트리플루오로메틸-5-(3,4-디플루오로페닐)-4-옥사졸릴]벤젠술폰아미드(B-208);
4-[2-메틸-4-페닐-5-옥사졸릴]벤젠술폰아미드(B-209);
4-[5-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-2-트리플루오로메틸-4-옥사졸릴]벤젠술폰아미드(B-210);
[2-(2,4-디클로로-6-메틸-페닐아미노)-5-에틸-페닐]-아세트산 또는 COX 189(B-211);
N-(4-니트로-2-페녹시-페닐)-메탄술폰아미드 또는 니메술리드(B-212);
N-[6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1-옥소-인단-5-일]-메탄술폰아미드 또는 플로술리드(B-213);
N-[6-(2,4-디플루오로-페닐술파닐)-1-옥소-1H-인덴-5-일]-메탄술폰아미드, 솔디움염 또는 L-745337(B-214);
N-[5-(4-플루오로-페닐술파닐)-티오펜-2-일]-메탄술폰아미드 또는 RWJ-63556(B-215);
3-(3,4-디플루오로-페녹시)-4-(4-메탄술포닐-페닐)-5-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에틸)-5H-퓨란-2-온 또는 L-784512(B-216);
(5Z)-2-아미노-5-[[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-하이드록시페닐]메틸렌]-4(5H)-티아졸온 또는 다르부펠온(B-217);
CS-502 (B-218);
LAS-34475 (B-219);
LAS-34555 (B-220);
S-33516 (B-221);
SD-8381 (B-222);
L-783003 (B-223);
N-[3-(포르밀아미노)-4-옥소-6-페녹시-4H-1-벤조피란-7-일]-메탄술폰아미드 또는 T-614 (B-224);
D-1367 (B-225);
L-748731 (B-226);
(6aR, 1OaR)-3-(1,1-디메틸헵틸)-6a,7,10,1Oa-테트라하이드로-1-하이드록시-6,6-디메틸-6H-디벤조[b, d]피란-9-카르복실산 또는 CT3 (B-227);
CGP-28238 (B-228);
4-[[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-하이드록시페닐]메틸렌]디하이드로-2-메틸-2H-1,2- 옥사진-3(4H)-온 또는 BF-389 (B-229);
GR-253035 (B-230);
2-(6-디옥소-9H-퓨린-8-일)신나믹산(B-231);
S-2474 (B-232); 또는
멜록시캄(B-233)
또는 각각 이들의 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 전구약물이다.
상기 명시한 COX2 저해제들의 특정 하위그룹들은 ALS의 치료에 보다 효과적일 수 있으며, B-1 내지 B-5, B-6 내지 B-10,B-11 내지 B-15, B-16 내지 B-20, B-21 내지 B-25, B-26 내지 B-30, B-31 내지 B-35, B-36-B-40, B-41 내지 B-45, B-46 내지B-50, B-51 내지 B-55, B-56 내지 B-60, B-61 내지 B-65, B-66 내지 B-70, B-71 내지 B-75, B-76 내지 B-80, B-81 내지 B-85, B-B-86 내지 B-90, B-91 내지 B-95, B-96 내지B-100, B- 101 내지 B-105, B-106 내지B-110, B-111 내지B-115, B-116 내지 B-120, B-121 내지 B-125, B- 126 내지 B-130, B-131 내지 B-135, B-136 내지 B-140, B-141 내지 B-145, B-146 내지 B-150, B- 151 내지 B-155, B-156 내지 B-160, B-161 내지 B-165, B-166 내지 B-170, B-171 내지 B-175, B- 176 내지 B-180, B-181 내지 B-185, B-186 내지 B-190, B-191 내지 B-195, B-196 내지 B-200, B- 201 내지 B-205, B-206 내지 B-210, B-211 내지 B-215, B-216 내지 B-220, B-221 내지 B-225, B- 226 내지 B-230, B-231 내지 B-233 또는 그들의 혼합물들을 포함하지만, 반드시 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 보다 바람직한 실시예에서, 본 발명의 방법(들)과 관련하여 사용되는 시클로옥시게나제 저해제는 구조식(Ⅲ)의 일반구조로 표현되는 페닐아세트산 유도체 시클로옥시게나제-2 선택적 저해제의 계열로부터 선택될 수 있다.
이때
R16은 메틸 또는 에틸;
R17은 클로로 또는 플루오로;
R18은 수소 또는 플루오로;
R19은 수소, 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시 또는 하이드록시;
R20은 수소 또는 플루오로; id
R16이 에틸이고 R19가 수소일 때 R17, R18, R19 및 R20이 모두 플루오로는 아닌 경우에 R21은 클로로, 플루오로, 트리플루오로메틸 또는 메틸이다.
본 발명의 방법(들)과 관련하여 사용되는 특히 바람직한 페닐아세트산 유도체 시클로옥시게나제-2 선택적 저해제는 COX 189(B-211)의 명칭을 가지며 구조식(Ⅲ)에서 보여지는 구조를 가지는 화합물이며, 이때:
R16은 에틸;
R17 및 R19은 클로로;
R18 및 R20은 수소; 및
R21은 메틸이다.
상기에서 기술한 시클로옥시게나제-2 선택적 저해제는 이하에서 집합적으로 COX 2 선택적 저해제, 또는 시클로옥시게나제-2 선택적 저해제라고 명명될 수 있다.
본 발명에서 유용한 시클로옥시게나제-2 선택적 저해제는 시클로옥시게나제-2 선택적 저해제가 약학적으로 허용가능한 것이라면 어떤 소스에 의해서라도 제공될 수 있다. 시클로옥시게나제-2 선택적 저해제는 천연물 소스로분터 유리 및 정제될 수 있거나 합성될 수 있다. 시클로옥시게나제-2 선택적 저해제는 통상적인 약학적 산물로 사용하기 위한 거래실정의 품질과 순도를 가져야 한다.
본 발명의 방법의 실시예에 따르면, ALS 치료가 필요한 환자에게 최소한 하나 이상의 COX2 선택적 저해제의 양을 투여하는 것이며, COX2 선택적 저해제의 양은 ALS 치료가 효과적인 양이 되기에 충분한 치료학적으로 효과적인 양이다. 본 발명의 방법(들)과 관련하여 하나 또는 그 이상의 COX2 저해제의 약학적 조성물은 경구적으로 투여될 수 있는데, 예를 들어, 정제, 코팅된 정제, 당의정, 트로키(troche), 마름모꼴 정제(lozenges), 검(gums), 수성 또는 유성의 서스펜션, 분산가능한 파우더 또는 미립제, 에멀젼, 하드 또는 소프트 캡슐, 또는 시럽 또는 연금약액으로 투여될 수 있다. 경구적 사용을 위한 조성물은 약제적 조성물의 제조를 위한 기술분야에서 공지의 어떤 방법에 따라 제조될 수 있으며, 상기 조성물들은, 당제, 향신제, 착색제 및 보존제로 구성되는 군으로부터 선택된 일 이상의 약품을 포함함으로써 약학적으로 깔끔하고 비위에 맞도록 제조될 수 있다. 정제는, 정제를 제조하기에 적합한 비독성의 약학적으로 허용가능한 첨가제가 있는 혼합물에서 활성성분을 포함한다. 상기 첨가제들은, 예를 들어, 칼슘 카보네이트, 소듐 카보네이트, 락토스, 칼슘 포스페이트 또는 소듐 포스페이트와 같은 비활성 희석제; 예를 들어, 메이즈 스타치 또는 알긴산 같은 미립화 및 분해제; 예를 들어 녹말, 젤라틴 또는 아카시아와 같은 결합제; 예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 스테아릭산 또는 활석같은 광택제이다. 정제들은 코팅되지 않을 수도 있고, 공지의 방법들에 의해 코팅되어 위내에서 분해 및 흡수를 지연시키고 그에 의해 보다 장시간동안 지속적인 효과를 제공할 수도 있다. 예를 들어, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 다이스테아레이트와 같은 시간 지연 물질이 사용될 수 있다.
또한, 경구적 사용을 위한 제형은 활성성분이 비활성 고형 희석제, 예를 들어, 칼슘카보네이트, 칼슘포스페이트, 또는 카올린과 혼합되어 있는 하드 젤라틴 캡슐, 또는 활성성분이 물 또는 예들 들어 땅콩오일, 액체 파라핀, 올리브오일과 같은 오일매체와 섞여서 존재하는 소프트 젤라틴 캡슐로 제공될 수 있다.
수성 서프펜션은 수성 서스펜션을 제조하기에 적당한 첨가제들과의 혼합물속에 활성물질을 포함하는 식으로 생산될 수 있다. 상기 첨가제들은 서스펜딩 약품, 예를 들어, 소디움 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 소디움 알긴네이트, 폴리비닐피록리돈 검 트래거캔스고무 및 검 아카시아; 레시틴과 같이 자연적으로 일어나는 포스패티드가 가능한 분산 또는 습윤제 또는 폴리옥시에틸렌 스테아레이트와 같이 지방산과 알킬렌 옥사이드와의 축합물질, 또는 헵타데카에틸렌옥시세타놀과 같이 긴 사슬 지방성 알콜과 에틸렌 옥사이드와의 축합물질, 또는 폴리옥시에틸렌 소비톨 모노올레에이트와 같이 지방산과 헥시톨로부터 유도된 부분적 에스테르와 에틸렌 옥사이드와의 축합 물질, 또는 폴리옥시에틸렌 소비탄 모노올레에이트와 같이 지방산과 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분적 에스테르와 에틸렌 옥사이드와의 축합물질이다.
수성 서스펜션은 또한 일 이상의 보존제를 포함할 수 있는데, 예를 들면, 에틸 또는 n-프로필 p-하이드록시벤조에이트, 일 이상의 착색제, 일이상의 향신제, 또는 수크로스나 사카린같은 일 이상의 당제이다.
유성 서스펜션은 오메가-3 지방산, 예를 들어, 아라키스 오일, 올리브오일, 깨 오일 또는 코코넛 오일과 같은 식물성 오일, 또는 액체파라핀과 같은 광물성 오일에 활성성분을 부유시킴으로서 제형될 수 있다. 유성 서스펜션은 예를 들면 밀랍, 하드 파라핀 또는 세틸 알콜과 같은 농후제(thickening agent)를 포함할 수 있다.
상기에서 설명한 것들과 같은 당제(sweetening agent) 및 향신제는 입맛에 좋은 구강 조제를 제공하기 위하여 첨가될 수 있다. 상기 조성물들은 아스코르브산과 같은 산화방지제의 첨가에 의해 보존될 수 있다.
분산가능한 파우더 및 물의 첨가에 의해 수성 서스펜션을 제조하는데 적합한 미립물들은 분산 또는 습윤제, 서스펜딩 약품 및 일 이상의 보존제들과의 혼합물에 활성성분을 제공한다. 적합한 분산 또는 습윤제 및 서스펜딩 약품들은 상기 이미 언급한 것들에 의해 예시되었다. 추가적 첨가제, 예를 들어, 당제, 향신제 및 착색제들이 또한 존재할 수 있다.
시럽 및 새로운 조합을 같는 연금약액은 예컨대 글리세롤, 소비톨 또는 수크로스와 같은 당제와 함께 제형될 수 있다. 상기 제형(formulation)은 또한 진통제, 보존제, 향신제 및 착색제들을 포함할 수 있다.
본 발명과 관련하여 COX2 저해제(들)의 주된 약학적 조성물은 비경구적으로, 피하부로, 또는 정맥내로, 또는 근육내로, 또는 흉골내로, 또는 주입 기술들에 의해 무균의 주사가능한 수성 또는 유성의 서스펜션의 형태로 또한 투여될 수 있다. 그러한 서스펜션들은 상기 언급되어 있는 습윤제 및 서스펜딩 약품 또는 다른 수용가능한 약품들을 분산하는데 적합한 것들을 사용하는 공지의 기술에 따라 제형될 수 있다. 무균의 주사가능한 제조는 1,3-부탄디올에 액제가 있는 것의 예처럼 비독성 비경구적을 수용가능한 희석제 또는 용매에 무균 주사가능한 용액 또는 서스펜션이 있는 것일 수 있다. 채택될 수 있는 수용가능한 부형약 및 용매들은 물, 링거용액, 및 이소토닉 소디움 클로라이드 용액이다. 또한, 무균의, 불휘발성의 오일들은 전형적으로 용매 또는 서스펜딩 매체로서 채택된다. 이러한 목적을 위하여, 어떤 자극성이 적은 불휘발성의 오일은 합성 모노 또는 다이글리세라이드를 포함하여 채택될 수 있다. 또한, n-3 다중불포화 지방산들은 주사가능한 것들의 제조에 사용되는 용도를 찾을 수 있다.
본 발명과 관련하여 COX2 저해제(들)의 주된 약학적 조성물은 에어로졸 또는 분무기를 위한 용액들의 형태로, 또는 상온에서는 고체이지만 직장온도에서는 액체여서 직장(rectum)내에서 녹아 약을 방출할 수 있게 되는 적절한 비염증의 첨가제를 갖는 약품과 혼합함으로서 제조되는 좌약의 형태로 직장을 통하여 흡입되는 방식으로 투여될 수있다. 그러한 물질들은 코코아 및 폴리에틸렌 글리콜이다.
본 발명과 관련하여 COX2 저해제(들)의 약학적 조성물은 또한 패치, 크림, 연고, 젤리, 세안약, 용액 또는 서스펜션의 형태로 국부적으로 투여될 수도 있다. 물론, 본 발명의 조성물들은 국부적 추여가 아닌 투여방법에 의해 투여될 수도 있다.
일일 투여량은 넓은 제한 범위내에서 다양할 수 있으며 각각의 특정 경우의 개인적 필요에 따라 조절될 수 있다. 일반적으로, 성인에 대한 복용에 있어서, 필요하다면 바람직하다고 지적한 한계가 초과할 수도 있겠지만 적절한 일일 투여량은 상기에서 기술하였다. 일일 투여량은 한번에 또는 나누어서 복용될 수 있다.
다양한 운반 시스템은 예컨대 캡슐, 정제, 및 젤라틴 캡슐을 포함한다.
다음의 예들은 발명의 실시예를 기술한다. 여기에서 실시예의 범위내에서 다른 실시예들이 여기에서 공개한 것과 같은 발명의 당업자에게 있어 명백할 것이다. 실시예들과 함께 상세한 설명은 실시예들에 의해 지시된 발명의 범주와 사상을 가지고 단지 예시적인 것으로 고려되는 것을 의도한다. 실시예에서, 모든 퍼센티지는 따로 지시하지 않았으면 중량을 기초로 한 것이다.
본 상세한 설명에서 인용한 모든 참고자료들, 제한 없이 모든 논문, 간행물, 특허, 특허출원들, 프리젠테이션, 텍스트, 보고서, 사본들, 브로셔, 책, 인터넷 포스팅, 저널 기사, 정기간행물 및 이와 같은 것들은 온전한 형태로 참고에 의해 본 상세한 설명에 통합되었다. 참고자료의 토의는 단지 그들의 작가에 의한 주장을 요약하는 것을 의도할 뿐이며 어떤 참고자료가 선행기술을 구성하는 것으로 인정하는 것이 아니다. 출원인은 인용된 참고자료의 정확성과 적절성을 도전하는 권리를 보유한다.
위의 관점에서 본 발명이 획득한 여러 가지 장점이 보여질 것이며 다른 유익한 결과가 얻어진다.
본 발명의 범위를 벗어남이 없이 다양한 변형들이 상기 방법들과 조성물들에서 만들어질 수 있기 때문에, 본 출원서에 담고 있는 모든 문제들이 예시적인 것으로 해석되어야 하며 제한적인 의미가 아니다. 본 발명의 전형적인 비 제한 실시예들이 아래에 제공된다.
표 1-1A 의 조성물들로 치료될 수 있는 전형적인 ALS 증상들이 아래 표3에 지시되어 있다.
표 3
번호 표 1-1A의 COX2 특이 저해제로 치료되는 전형적인 ALS 표시
1 경련
2 감정적 래빌러티
3 호흡곤란
4 일반 통증
5 우울
6 위액 환류(gastric reflux)
7 과도한 타액분비
8 과담
9 변비
10 소변 조급증
11 다양한 정신사회적 문제
12 근육감퇴
13 운동근육 약화
14 움직임 장애
15 구음
16 연하곤란
17 피로
18 서투름
19 행동변화
20 정신의학적 징후
21 불명확한 발음
다음의 표 4 및 표 5는 본 발명의 방법들과 관련하여 약학적 조성물의 다양한 복용형태를 보여준다. 표 5의 복용형태는 경피성으로 적용되는 모든 복용형태는 배제하였다. 그와는 달리, 표 6은 그러한 경피성의 적용 복용형태를 포함하였다.
표 4
번호 전형적 복용형태(경피적으로 적용되는 것 제외)
1 정제
2 느린 방출 정제
3 비등성 정제
4 장의 코팅 정제
5 압축 정제
6 모울드된 정제
7 캡슐
8 느린 방출 캡슐
9 분무기내 또는 분무기와 함께 사용하기 위한 캡슐
10 젤라틴 캡슐
11 캐플릿
12 트로키
13 파우더
14 마름모꼴정제
15 검
16 용액
17 서스펜션
18 에멀젼
19 디스퍼션
비경구적 복용형태
20 근육내 주입
21 정맥내 주입
22 흡입
23 에어로졸
24 분무액
25 연금약액
26 세안약
27 주사
28 펠렛
29 임플란트
30 귀약
31 좌약
32 시럽
33 팅크제
34 안약
35 구강젤
36 구강페이스트
37 구강흡입
표 5
번호 전형적 복용형태(국부적 적용형태)
1 액체
2 에멀젼
3 디스퍼션
4 젤
5 페이스트
6 크림
7 로션
8 추출물
9 연고
10 패치
11 임플란트
12 펠렛
13 국부적 파우더
14 국부적 용액
표4 및 표5에서 제공한 것들에 더하여 보다 완벽한 복용형태 목록을 원한다면, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, Arthur Osol (editor), 16th Edition (1980)를 보라. 또한, 동일한 것의 나중 판의 각각을 참조하라(예를 들어, Remington's Pharmaceutical Sciences의 늦은 날짜판). 또한, The United States Pharmacopeia, 21st Edition, United States Pharmacopeial Convention, Washington, D.C. (1985)를 참조하라. 또한, 그것의 나중 판의 각각을 보라(예를 들어, The United States Pharmacopeia의 후일 판).

Claims (86)

  1. 근위축성 측삭 경화증(Amyotrophic Lateral Sclerosis; ALS)의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료학적으로 유효한 용량의 하기 구조식(Ⅰ)을 갖는 시클로옥시게나제-2(cyclooxygenase-2; COX 2) 저해제를 투여하는 것을 포함하는 ALS의 치료방법:
    또는 이것의 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 전구약물,
    이때:
    G는 O, S 또는 NRa;
    Ra는 알킬;
    R1은 H 또는 아릴;
    R2는 카르복실, 아미노카르보닐, 알킬술포닐아미노카르보닐 또는 알콕시카르보닐;
    R3는 할로알킬, 알킬, 아랄킬, 시클로알킬 또는 알킬티오, 니트로 및 알킬술포닐로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 라디칼로 선택적 및 독립적으로 치환된 아릴;
    n은 1, 2, 3, 또는 4; 및
    각 R4는 독립적으로 H, 할로, 알킬, 아릴, 아랄킬, 알콕시, 아릴록시, 헤테로아릴록시, 아랄킬록시, 헤테로아랄킬록시, 할로알킬, 할로알콕시, 알킬아미노, 아릴아미노, 아랄킬아미노, 헤테로아릴아미노, 헤테로아릴알킬아미노, 니트로, 아미노, 아미노술포닐, 모노- 또는 디알킬아미노술포닐, 아릴아미노술포닐, 헤테로아릴아미노술포닐, 아랄킬아미노술포닐, 헤테로아랄킬아미노술포닐, 헤테로시클로술포닐, 알킬술포닐, 하이드록시아릴카르보닐, 니트로아릴, 아랄킬카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 아릴카르보닐, 아미노카보르닐, 및 알킬카르보닐, 아릴, 또는 헤테로아릴;
    이때, 상기 아릴 및 헤테로아릴 라디칼은 알킬, 할로알킬, 시아노, 카르복실, 알콕시카르보닐, 하이드록실, 하이드록시알킬, 할로알콕시, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 니트로, 알콕시알킬, 알킬술피닐, 할로, 알콕시 또는 알킬티오인 하나 또는 그 이상의 라디칼로 선택적 및 독립적으로 치환;
    또는 이때, R4가 부착된 원자와 함께 R4 및 고리 E의 나머지는 나프틸 라디칼을 형성.
  2. 제 1항에 있어서,
    G는 O 또는 S;
    R2는 카르복실, 저급의 알킬, 저급의 아랄킬 및 저급의 알콕시카르보닐;
    R3는 저급의 할로알킬, 저급의 시클로알킬 및 페닐; 및
    하나 또는 그 이상의 R4 각각은 독립적으로 H, 할로, 저급의 알킬, 저급의 알콕시, 저급의 할로알킬, 저급의 할로알콕시, 저급의 알킬아미노, 니트로, 아미노, 아미노술포닐, 저급의 알킬아미노술포닐, 5-원자의 헤테로아릴알킬아미노술포닐, 6-원자의 헤테로아릴알킬아미노술포닐, 저급의 아랄킬아미노술포닐, 5-원자의 질소-포함된 헤테로시클로술포닐, 6-원자의 질소 포함된 헤테로시클로술포닐, 저급의 알킬술포닐, 저급의 아랄킬카르보닐, 저급의 알킬카르보닐 및 알킬, 할로알킬, 시아노, 카르복실, 알콕시카르보닐, 하이드록실, 하이드록시알킬, 할로알콕시, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 니트로, 알콕시알킬, 알킬술피닐, 할로, 알콕시 또는 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 라디칼로 선택적 및 독립적으로 치환된 페닐;
    또는 이때, R4가 부착된 원자와 함께 R4 및 고리 E의 나머지는 나프틸 라디칼을 형성하는 것을 특징으로 하는, ALS의 치료방법.
  3. 제 2항에 있어서,
    R2는 카르복실;
    R3는 저급의 할로알킬; 및
    하나 또는 그 이상의 R4 각각은 독립적으로 H, 할로, 저급의 알킬, 저급의 할로알킬, 저급의 할로알콕시, 저급의 알킬아미노, 아미노, 아미노술포닐, 저급의 알킬아미노술포닐, 5-원자의 헤테로아릴알킬아미노술포닐, 6-원자의 헤테로아릴알킬아미노술포닐, 저급의 아랄킬아미노술포닐, 저급의 알킬술포닐, 6-원자의 질소 포함된 헤테로시클로술포닐, 선택적으로 치환된 페닐, 저급의 아랄킬카르보닐, 또는 저급의 알킬카르보닐;
    또는 이때, R4가 부착된 원자와 함께 R4 및 고리 E의 나머지는 나프틸 라디칼을 형성하는 것을 특징으로 하는, ALS의 치료방법.
  4. 제 3항에 있어서,
    상기 저급의 할로알킬 R3는
    플루오로메틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 펜타플루오로에틸, 헵타플루오로프로필, 디플루오로에틸, 디플루오로프로필, 디클로로에틸, 디클로로프로필, 디플루오로메틸, 또는 트리플루오로메틸; 및
    하나 또는 그 이상의 R4 각각은 독립적으로 H, 클로로, 플루오로, 브로모, 이오도, 메틸, 에틸, 이소프로필, 3차-부틸, 부틸, 이소부틸, 펜틸, 헥실, 메톡시, 에톡시, 이소프로필록시, 3차-부틸록시, 트리플루오로메틸, 디플루오로메킬, 트리플루오로메톡시, 아미노, N,N-디메틸아미노, N,N-디에틸아미노, N-페닐메틸아미노술포닐, N-페닐에틸아미노술포닐, N-(2-푸릴메틸)아미노술포닐, 니트로, N,N-디메틸아미노술포닐, 아미노술포닐, N-메틸아미노술포닐, 벤질아미노술포닐, N-에틸술포닐, 2,2-디메틸에틸아미노술포닐, N,N-디메틸아미노술포닐, 이소프로필아미노술포닐, N-(2-메틸프로필)아미노술포닐, N-모르폴리노술포닐, 메틸술포닐, 벤질카르보닐, 2,2-디메틸프로필카르보닐, 페닐아세틸 또는 페닐;
    또는 이때, R4가 부착된 원자와 함께 R4 및 고리 E의 나머지는 나프틸 라디칼을 형성하는 것을 특징으로 하는, ALS의 치료방법.
  5. 제 4항에 있어서,
    R3는 트리플루오로메틸 또는 펜타플루오로에틸; 및
    하나 또는 그 이상의 R4 각각은 독립적으로 H, 클로로, 플루오로, 브로모, 이오도, 메틸, 에틸, 이소프로필, 3차-부틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, N,N-디에틸아미노, N-페닐메틸아미노술포닐, N-페닐에틸아미노술포닐, N-(2-푸릴메틸)아미노술포닐, N,N-디메틸아미노술포닐, N-메틸아미노술포닐, 벤질아미노술포닐, N-(2,2-디메틸에틸)아미노술포닐, 이소프로필아미노술포닐, 디메틸아미노술포닐, 2-메틸프로필아미노술포닐, N-모르폴리노술포닐, 메틸술포닐, 벤질카르보닐, 또는 페닐;
    또는 이때, R4가 부착된 원자와 함께 R4 및 고리 E의 나머지는 나프틸 라디칼을 형성하는 것을 특징으로 하는, ALS의 치료방법.
  6. 제 5항에 있어서,
    R3는 트리플루오로메틸 또는 펜타플루오로에틸; 및
    하나 또는 그 이상의 R4 각각은 독립적으로 H, 메틸, 에틸, 이소프로필, 3차-부틸, 클로로, 브로모, 플루오로, 이오도, 메틸, 3차-부틸, 트리플루오로메톡시, 메톡시, 벤질카르보닐, 디메틸아미노술포닐, 이소프로필아미노술포닐, N-메틸아미노술포닐, 벤질아미노술포닐, 페닐에틸아미노술포닐, 메틸프로필아미노술포닐, 메틸술포닐, 모르폴리노술포닐, N,N-디에틸아미노, 또는 페닐인 것을 특징으로 하는, ALS의 치료방법.
  7. 제 1항에 있어서, 상기 COX 2 저해제 또는 이것의 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 전구약물은 COX 2 IC50이 5 μ㏖/ℓ 이하인 것을 특징으로 하는, ALS의 치료방법.
  8. 제 1항에 있어서, 상기 COX 2 저해제 또는 이것의 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 전구약물은 COX 2 IC50에 대한 COX 1 IC50의 선택율이 최소한 10 이상인 것을 특징으로 하는, ALS의 치료방법.
  9. 제 8항에 있어서, 상기 COX 2 저해제 또는 이것의 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 전구약물은 COX 2 IC50이 1 μ㏖/ℓ 이하이고 COX 2 IC50에 대한 COX 1 IC50의 선택율이 최소한 100 이상인 것을 특징으로 하는, ALS의 치료방법.
  10. 제 1항에 있어서, 상기 COX 2 저해제 또는 이것의 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 전구약물은 COX 1 IC50이 최소한 1 μ㏖/ℓ 이상인 것을 특징으로 하는, ALS의 치료방법.
  11. 제 10항에 있어서, 상기 COX 2 저해제 또는 이것의 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 전구약물은 COX 1 IC50이 최소한 20 μ㏖/ℓ 이상인 것을 특징으로 하는, ALS의 치료방법.
  12. 제 1항에 있어서, 상기 치료학적으로 유효한 용량은 상기 환자의 체중 ㎏당 0.001 내지 100 ㎎/day인 것을 특징으로 하는, ALS의 치료방법.
  13. 제 12항에 있어서, 상기 치료학적으로 유효한 용량은 상기 환자의 체중 ㎏당 0.5 내지 50 ㎎/day인 것을 특징으로 하는, ALS의 치료방법.
  14. 제 13항에 있어서, 상기 치료학적으로 유효한 용량은 상기 환자의 체중 ㎏당 1 내지 20 ㎎/day인 것을 특징으로 하는, ALS의 치료방법.
  15. 제 1항에 있어서, 상기 환자는 동물인 것을 특징으로 하는, ALS의 치료방법.
  16. 제 15항에 있어서, 상기 환자는 인간인 것을 특징으로 하는, ALS의 치료방법.
  17. 제 1항에 있어서, 상기 COX 2 저해제 또는 이것의 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 전구약물은 하루당 한 번 또는 그 이상의 횟수로 소화관(enterally) 또는 비경구적으로(parenterally) 투여되는 것을 특징으로 하는, ALS의 치료방법.
  18. 근위축성 측삭 경화증(ALS)의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료학적으로 유효한 용량의 하기 구조식(Ⅱ)으로 표현되는 시클로옥시게나제-2(COX 2) 저해제를 투여하는 것을 포함하는 ALS의 치료방법:
    또는 구조식(Ⅱ)가 셀레콕시브(B-18) 또는 로페콕시브(B-21)이 아니라면, 이것의 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 전구약물,
    이때:
    D는 부분적으로 불포화 또는 포화된 헤테로사이클릴 고리 또는 부분적으로 불포화 또는 포화된 카보사이클릭 고리;
    R13은 헤테로사이클릴, 시클로알킬, 시클로알케닐 및 아릴이고, 이때 R13은 치환가능한 부위에서 알킬, 할로알킬, 시아노, 카르복실, 알콕시카르보닐, 하이드록실, 하이드록시알킬, 할로알콕시, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 니트로, 알콕시알킬, 알킬술피닐, 할로, 알콕시 또는 알킬티오인 하나 또는 그 이상의 라디칼로 선택적으로 치환;
    R14는 메틸 또는 아미노; 및
    R15는 H, 할로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 옥소, 시아노, 카르복실, 시아노알킬, 헤테로사이클릴록시, 알킬록시, 알킬티오, 알킬카르보닐, 시클로알킬, 아릴, 할로알킬, 헤테로사이클릴, 시클로알케닐, 아랄킬, 헤테로사이클릴알킬, 아실, 알킬티오알킬, 하이드록시알킬, 알콕시카르보닐, 아릴카르보닐, 아랄킬카르보닐, 아랄케닐, 알콕시알킬, 아릴티오알킬, 아릴록시알킬, 아랄킬티오알킬, 아랄콕시알킬, 알콕시아랄콕시알킬, 알콕시카르보닐알킬, 아미노카르보닐, 아미노카르보닐알킬, 알킬아미노카르보닐, N-아릴아미노카르보닐, N-알킬-N-아릴아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐알킬, 카르복시알킬, 알킬아미노, N-아릴아미노, N-아랄킬아미노, N-알킬-N-아랄킬아미노, N-알킬-N-아릴아미노, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, N-아릴아미노알킬, N-아랄킬아미노알킬, N-알킬-N-아랄킬아미노알킬, N-알킬-N-아릴아미노알킬, 아릴록시, 아랄콕시, 아릴티오, 아랄킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 아미노술포닐, 알킬아미노술포닐, N-아릴아미노술포닐, 아릴술포닐, 또는 N-알킬-N-아릴아미노술포닐.
  19. 제 18항에 있어서, 상기 COX 2 저해제 또는 이것의 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 전구약물은 COX 2 IC50이 5 μ㏖/ℓ 이하인 것을 특징으로 하는, ALS의 치료방법.
  20. 제 18항에 있어서, 상기 COX 2 저해제 또는 이것의 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 전구약물은 COX 2 IC50에 대한 COX 1 IC50의 선택율이 최소한 10 이상인 것을 특징으로 하는, ALS의 치료방법.
  21. 제 20항에 있어서, 상기 COX 2 저해제 또는 이것의 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 전구약물은 COX 2 IC50이 1 μ㏖/ℓ 이하이고 COX 2 IC50에 대한 COX 1 IC50의 선택율이 최소한 100 이상인 것을 특징으로 하는, ALS의 치료방법.
  22. 제 18항에 있어서, 상기 COX 2 저해제 또는 이것의 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 전구약물은 COX 1 IC50이 최소한 1 μ㏖/ℓ 이상인 것을 특징으로 하는, ALS의 치료방법.
  23. 제 22항에 있어서, 상기 COX 2 저해제 또는 이것의 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 전구약물은 COX 1 IC50이 최소한 20 μ㏖/ℓ 이상인 것을 특징으로 하는, ALS의 치료방법.
  24. 제 18항에 있어서, 상기 치료학적으로 유효한 용량은 상기 환자의 체중 ㎏당 0.001 내지 100 ㎎/day인 것을 특징으로 하는, ALS의 치료방법.
  25. 제 24항에 있어서, 상기 치료학적으로 유효한 용량은 상기 환자의 체중 ㎏당 0.05 내지 50 ㎎/day인 것을 특징으로 하는, ALS의 치료방법.
  26. 제 25항에 있어서, 상기 치료학적으로 유효한 용량은 상기 환자의 체중 ㎏당 1 내지 20 ㎎/day인 것을 특징으로 하는, ALS의 치료방법.
  27. 제 18항에 있어서, 상기 환자는 동물인 것을 특징으로 하는, ALS의 치료방법.
  28. 제 27항에 있어서, 상기 환자는 인간인 것을 특징으로 하는, ALS의 치료방법.
  29. 제 18항에 있어서, 상기 COX 2 저해제 또는 이것의 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 전구약물은 하루당 한 번 또는 그 이상의 횟수로 소화관 또는 비경구적으로 투여되는 것을 특징으로 하는, ALS의 치료방법.
  30. 근위축성 측삭 경화증(ALS)의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료학적으로 유효한 용량의 하기 구조식(Ⅲ)으로 표현되는 시클로옥시게나제-2(COX 2) 저해제를 투여하는 것을 포함하는 ALS의 치료방법:
    또는 이것의 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 전구약물,
    이때:
    R16은 메틸 또는 에틸;
    R17은 클로로 또는 플루오로;
    R18은 수소 또는 플루오로;
    R19는 수소, 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시 또는 하이드록시;
    R20은 수소 또는 플루오로; 및
    R16는 에틸이고 R19는 H일 때, R17, R18, R19, R 20은 모두 플루오로인 것은 아니라면, R21은 클로로, 플루오로, 트리플루오로메틸 또는 메틸.
  31. 제 30항에 있어서, 상기 R16은 에틸이고; R17 및 R19는 클로로이고; R18 및 R20은 수소이고; 그리고 R21은 메틸인 것을 특징으로 하는, ALS의 치료방법.
  32. 제 30항에 있어서, 상기 COX 2 저해제 또는 이것의 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 전구약물은 COX 2 IC50이 5 μ㏖/ℓ 이하인 것을 특징으로 하는, ALS의 치료방법.
  33. 제 30항에 있어서, 상기 COX 2 저해제 또는 이것의 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 전구약물은 COX 2 IC50에 대한 COX 1 IC50의 선택율이 최소한 10 이상인 것을 특징으로 하는, ALS의 치료방법.
  34. 제 33항에 있어서, 상기 COX 2 저해제 또는 이것의 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 전구약물은 COX 2 IC50이 1 μ㏖/ℓ 이하이고 COX 2 IC50에 대한 COX 1 IC50의 선택율이 최소한 100 이상인 것을 특징으로 하는, ALS의 치료방법.
  35. 제 30항에 있어서, 상기 COX 2 저해제 또는 이것의 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 전구약물은 COX 1 IC50이 최소한 1 μ㏖/ℓ 이상인 것을 특징으로 하는, ALS의 치료방법.
  36. 제 35항에 있어서, 상기 COX 2 저해제 또는 이것의 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 전구약물은 COX 1 IC50이 최소한 20 μ㏖/ℓ 이상인 것을 특징으로 하는, ALS의 치료방법.
  37. 제 30항에 있어서, 상기 치료학적으로 유효한 용량은 상기 환자의 체중 ㎏당 0.001 내지 100 ㎎/day인 것을 특징으로 하는, ALS의 치료방법.
  38. 제 37항에 있어서, 상기 치료학적으로 유효한 용량은 상기 환자의 체중 ㎏당 0.05 내지 50 ㎎/day인 것을 특징으로 하는, ALS의 치료방법.
  39. 제 38항에 있어서, 상기 치료학적으로 유효한 용량은 상기 환자의 체중 ㎏당 1 내지 20 ㎎/day인 것을 특징으로 하는, ALS의 치료방법.
  40. 제 30항에 있어서, 상기 환자는 동물인 것을 특징으로 하는, ALS의 치료방법.
  41. 제 40항에 있어서, 상기 환자는 인간인 것을 특징으로 하는, ALS의 치료방법.
  42. 제 30항에 있어서, 상기 COX 2 저해제 또는 이것의 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 전구약물은 하루당 한 번 또는 그 이상의 횟수로 소화관 또는 비경구적으로 투여되는 것을 특징으로 하는, ALS의 치료방법.
  43. 근위축성 측삭 경화증(ALS)의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료학적으로 유효한 용량의 하기 구조식(Ⅳ)으로 표현되는 시클로옥시게나제-2(COX 2) 저해제를 투여하는 것을 포함하는 ALS의 치료방법:
    또는 이것의 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 전구약물, 이때:
    X는 O 또는 S;
    J는 카르보사이클 또는 헤테로사이클;
    R22는 NHSO2CH3 또는 F;
    R23은 H, NO2, 또는 F; 및,
    R24는 H, NHSO2CH3, 또는 (SO2CH3)C6H 4.
  44. 제 43항에 있어서, 상기 COX 저해제는 니메술리드(B- 212), 플로로술리드(B-213), NS-398(B-26), L-745337(B-214), RWJ-63556(B-215), 또는 L-784512(B-216)인 것을 특징으로 하는, ALS의 치료방법.
  45. 제 43항에 있어서, 상기 COX 2 저해제 또는 이것의 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 전구약물은 COX 2 IC50이 5 μ㏖/ℓ 이하인 것을 특징으로 하는, ALS의 치료방법.
  46. 제 43항에 있어서, 상기 COX 2 저해제 또는 이것의 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 전구약물은 COX 2 IC50에 대한 COX 1 IC50의 선택율이 최소한 10 이상인 것을 특징으로 하는, ALS의 치료방법.
  47. 제 46항에 있어서, 상기 COX 2 저해제 또는 이것의 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 전구약물은 COX 2 IC50이 1 μ㏖/ℓ 이하이고 COX 2 IC50에 대한 COX 1 IC50의 선택율이 최소한 100 이상인 것을 특징으로 하는, ALS의 치료방법.
  48. 제 43항에 있어서, 상기 COX 2 저해제 또는 이것의 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 전구약물은 COX 1 IC50이 최소한 1 μ㏖/ℓ 이상인 것을 특징으로 하는, ALS의 치료방법.
  49. 제 48항에 있어서, 상기 COX 2 저해제 또는 이것의 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 전구약물은 COX 1 IC50이 최소한 20 μ㏖/ℓ 이상인 것을 특징으로 하는, ALS의 치료방법.
  50. 제 43항에 있어서, 상기 치료학적으로 유효한 용량은 상기 환자의 체중 ㎏당 0.001 내지 100 ㎎/day인 것을 특징으로 하는, ALS의 치료방법.
  51. 제 50항에 있어서, 상기 치료학적으로 유효한 용량은 상기 환자의 체중 ㎏당 0.05 내지 50 ㎎/day인 것을 특징으로 하는, ALS의 치료방법.
  52. 제 51항에 있어서, 상기 치료학적으로 유효한 용량은 상기 환자의 체중 ㎏당 1 내지 20 ㎎/day인 것을 특징으로 하는, ALS의 치료방법.
  53. 제 43항에 있어서, 상기 환자는 동물인 것을 특징으로 하는, ALS의 치료방법.
  54. 제 53항에 있어서, 상기 환자는 인간인 것을 특징으로 하는, ALS의 치료방법.
  55. 제 43항에 있어서, 상기 COX 2 저해제 또는 이것의 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 전구약물은 하루당 한 번 또는 그 이상의 횟수로 소화관 또는 비경구적으로 투여되는 것을 특징으로 하는, ALS의 치료방법.
  56. 근위축성 측삭 경화증(ALS)의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료학적으로 유효한 용량의 하기 구조식(Ⅴ)으로 표현되는 시클로옥시게나제-2(COX 2) 저해제를 투여하는 것을 포함하는 ALS의 치료방법:
    또는 이것의 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 전구약물, 이때:
    T 및 M은 독립적으로 페닐, 나프틸, 5 내지 6개 원자를 포함하고 1 내지 4개 이종원자로 이루어진 헤테로시클로부터 유도된 라디칼, 또는 3 내지 7개 탄소 원자를 갖는 포화된 탄화수소 고리로부터 유도된 라디칼;
    Q1, Q2, L1 또는 L2는 독립적으로 수소, 할로겐, 1 내지 6개 탄소 원자를 갖는 저급의 알킬, 트리플루오로메틸, 또는 1 내지 6개 탄소 원자를 갖는 저급의 메톡시; 및
    Q1, Q2, L1 또는 L2의 최소한 하나 이상은 파라(para) 위치이고 -S(O)n-R이다, 이때 n은 0, 1, 또는 2이고 R은 1 내지 6개 탄소 원자를 갖는 저급의 알킬 라디칼 또는 1 내지 6개 탄소 원자를 갖는 저급의 할로알킬 라디칼, 또는 -SO2NH2; 또는,
    Q1 및 Q2는 메틸렌디옥시; 또는
    L1 및 L2는 메틸렌디옥시; 및
    R25, R26, R27, 및 R28은 독립적으로 수소, 할로겐, 1 내지 6개 탄소 원자를 갖는 저급의 알킬 라디칼, 1 내지 6개 탄소 원자를 갖는 저급의 할로알킬 라디칼, 또는 페닐, 나프틸, 티에닐, 푸릴 및 피리딜로 이루어진 군으로부터 선택된 방향족 라디칼; 또는,
    R25 및 R26은 O; 또는,
    R27 및 R28은 O; 또는,
    부착된 탄소 원자와 함께 R25, R26은 3 내지 7개 탄소 원자를 갖는 포화된 탄화수소 고리를 형성; 또는,
    부착된 탄소 원자와 함께 R27, R28은 3 내지 7개 탄소 원자를 갖는 포화된 탄화수소 고리를 형성.
  57. 제 56항에 있어서, 상기 COX 2 저해제는 N-(2-시클로헥실록시니트로페닐)메탄 술폰아미드 또는 (E)-4-[(4-메틸페닐)(테트라하이드로-2-옥소-3-푸라닐리덴)메틸]벤젠술폰아미드인 것을 특징으로 하는, ALS의 치료방법.
  58. 제 56항에 있어서, 상기 COX 저해제는 또는 이것의 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 전구약물은 COX 2 IC50이 5 μ㏖/ℓ 이하인 것을 특징으로 하는, ALS의 치료방법.
  59. 제 56항에 있어서, 상기 COX 2 저해제 또는 이것의 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 전구약물은 COX 2 IC50에 대한 COX 1 IC50의 선택율이 최소한 10 이상인 것을 특징으로 하는, ALS의 치료방법.
  60. 제 59항에 있어서, 상기 COX 2 저해제 또는 이것의 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 전구약물은 COX 2 IC50이 1 μ㏖/ℓ 이하이고 COX 2 IC50에 대한 COX 1 IC50의 선택율이 최소한 100 이상인 것을 특징으로 하는, ALS의 치료방법.
  61. 제 56항에 있어서, 상기 COX 2 저해제 또는 이것의 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 전구약물은 COX 1 IC50이 최소한 1 μ㏖/ℓ 이상인 것을 특징으로 하는, ALS의 치료방법.
  62. 제 61항에 있어서, 상기 COX 2 저해제 또는 이것의 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 전구약물은 COX 1 IC50이 최소한 20 μ㏖/ℓ 이상인 것을 특징으로 하는, ALS의 치료방법.
  63. 제 56항에 있어서, 상기 치료학적으로 유효한 용량은 상기 환자의 체중 ㎏당 0.001 내지 100 ㎎/day인 것을 특징으로 하는, ALS의 치료방법.
  64. 제 63항에 있어서, 상기 치료학적으로 유효한 용량은 상기 환자의 체중 ㎏당 0.05 내지 50 ㎎/day인 것을 특징으로 하는, ALS의 치료방법.
  65. 제 64항에 있어서, 상기 치료학적으로 유효한 용량은 상기 환자의 체중 ㎏당 1 내지 20 ㎎/day인 것을 특징으로 하는, ALS의 치료방법.
  66. 제 56항에 있어서, 상기 환자는 동물인 것을 특징으로 하는, ALS의 치료방법.
  67. 제 66항에 있어서, 상기 환자는 인간인 것을 특징으로 하는, ALS의 치료방법.
  68. 제 56항에 있어서, 상기 COX 2 저해제 또는 이것의 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 전구약물은 하루당 한 번 또는 그 이상의 횟수로 소화관 또는 비경구적으로 투여되는 것을 특징으로 하는, ALS의 치료방법.
  69. 근위축성 측삭 경화증(ALS)의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료학적으로 유효한 용량의 B-1, B-2, B-3, B-4, B-5, B-6, B-7, B-8, B-9, B-10,B-11, B-12, B-13, B-14, B-15, B-16, B-17, B-19, B-20, B-22, B-23, B-24, B-25, B-26, B-27, B-28, B-29, B-30, B-31, B-32, B-33, B-34, B-35, B-36, B-37, B-38, B-39, B-40, B-41, B-42, B-43, B-44, B-45, B-46, B-47, B-48, B-49, B-50, B-51, B-52, B-53, B-54, B-55, B-56, B-57, B-58, B-59, B-60, B-61, B-62, B-63, B-64, B-65, B-66, B-67, B-68, B-69, B-70, B-71, B-72, B-73, B-74, B-75, B-76, B-77, B-78, B-79, B-80, B-81, B-82, B-83, B-84, B-85, B-86, B-87, B-88, B-89, B-90, B-91, B-92, B-93, B-94, B-95, B-96, B-97, B-98, B-99, B-100,B-101, B-102, B-103, B-104, B-105, B-106, B-107, B-108, B-109,B-110, B-111, B-112, B-113, B-114, B-115, B-116, B-117, B-118, B-119, B-120, B-121, B-122, B-123, B-124, B-125, B-126, B-127, B-128, B-129, B-130, B-131, B-132, B-133, B-134, B-135, B-136, B-137, B-138, B-139, B-140, B-141, B-142, B-143, B-144, B-145, B-146, B-147, B-148, B-149, B-150, B-151, B-152, B-153, B-154, B-155, B-156, B-157, B-158, B-159, B- 160, B-161, B-162, B-163, B-164, B-165, B-166, B-167, B-168, B-169, B-170, B-171, B-172, B-173, B-174, B-175, B-176, B-177, B-178, B-179, B-180, B-181, B-182, B-183, B-184, B-185, B-186, B-187, B-188, B-189, B-190, B-191, B-192, B-193, B-194, B-195, B-196, B-197, B-198, B-199, B-200, B-201, B-202, B-203, B-204, B-205, B-206, B-207, B-208, B-209,B-210, B-211, B-212, B-213, B-214, B-215, B-216, B-217, B-218, B-219, B-220, B-221, B-222, B-223, B-224, B-225, B-226, B-227, B-228, B-229, B-230, B-231, B-232, B-233 또는 이것의 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 전구약물을 포함하는 시클로옥시게나제-2(COX 2) 저해제를 투여하는 것을 포함하는 ALS의 치료방법.
  70. 제 69항에 있어서, 상기 COX 2 저해제는 발데콕시브(B-19), 데라콕시브(B-20), 에토리콕시브(B-22), JTE-522(B-23), 파레콕시브(B-24), ABT-963(B- 25), 또는 BMS-347070(B-74), 및 이것의 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 전구약물인 것을 특징으로 하는, ALS의 치료방법.
  71. 제 70항에 있어서, 상기 COX 2 저해제는 에토리콕시브(B-22), JTE-522(B-23), 파레콕시브(B-24), ABT-963(B-25), 또는 BMS-347070 (B-74)인 것을 특징으로 하는, ALS의 치료방법.
  72. 제 71항에 있어서, 상기 COX 2 저해제는 소듐 파레콕시브인 것을 특징으로 하는, ALS의 치료방법.
  73. 제 69항에 있어서, 상기 COX 저해제는 또는 이것의 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 전구약물은 COX 2 IC50이 5 μ㏖/ℓ 이하인 것을 특징으로 하는, ALS의 치료방법.
  74. 제 69항에 있어서, 상기 COX 2 저해제 또는 이것의 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 전구약물은 COX 2 IC50에 대한 COX 1 IC50의 선택율이 최소한 10 이상인 것을 특징으로 하는, ALS의 치료방법.
  75. 제 74항에 있어서, 상기 COX 2 저해제 또는 이것의 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 전구약물은 COX 2 IC50이 1 μ㏖/ℓ 이하이고 COX 2 IC50에 대한 COX 1 IC50의 선택율이 최소한 100 이상인 것을 특징으로 하는, ALS의 치료방법.
  76. 제 69항에 있어서, 상기 COX 2 저해제 또는 이것의 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 전구약물은 COX 1 IC50이 최소한 1 μ㏖/ℓ 이상인 것을 특징으로 하는, ALS의 치료방법.
  77. 제 76항에 있어서, 상기 COX 2 저해제 또는 이것의 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 전구약물은 COX 1 IC50이 최소한 20 μ㏖/ℓ 이상인 것을 특징으로 하는, ALS의 치료방법.
  78. 제 69항에 있어서, 상기 치료학적으로 유효한 용량은 상기 환자의 체중 ㎏당 0.001 내지 100 ㎎/day인 것을 특징으로 하는, ALS의 치료방법.
  79. 제 78항에 있어서, 상기 치료학적으로 유효한 용량은 상기 환자의 체중 ㎏당 0.05 내지 50 ㎎/day인 것을 특징으로 하는, ALS의 치료방법.
  80. 제 79항에 있어서, 상기 치료학적으로 유효한 용량은 상기 환자의 체중 ㎏당 1 내지 20 ㎎/day인 것을 특징으로 하는, ALS의 치료방법.
  81. 제 69항에 있어서, 상기 환자는 동물인 것을 특징으로 하는, ALS의 치료방법.
  82. 제 81항에 있어서, 상기 환자는 인간인 것을 특징으로 하는, ALS의 치료방법.
  83. 제 69항에 있어서, 상기 COX 2 저해제 또는 이것의 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 전구약물은 하루당 한 번 또는 그 이상의 횟수로 소화관 또는 비경구적으로 투여되는 것을 특징으로 하는, ALS의 치료방법.
  84. 근위축성 측삭 경화증(ALS)의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료학적으로 유효한 용량의 하기 구조식(Ⅱ)으로 표현되는 시클로옥시게나제-2(COX 2) 저해제를 투여하는 것으로 본질적으로 구성되는 ALS의 치료방법:
    또는 이것의 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 전구약물,
    이때:
    D는 부분적으로 불포화 또는 포화된 헤테로사이클릴 고리 또는 부분적으로 불포화 또는 포화된 카보사이클릭 고리;
    R13은 헤테로사이클릴, 시클로알킬, 시클로알케닐 및 아릴이고, 이때 R13은 치환가능한 부위에서 알킬, 할로알킬, 시아노, 카르복실, 알콕시카르보닐, 하이드록실, 하이드록시알킬, 할로알콕시, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 니트로, 알콕시알킬, 알킬술피닐, 할로, 알콕시 또는 알킬티오인 하나 또는 그 이상의 라디칼로 선택적으로 치환;
    R14는 메틸 또는 아미노; 및
    R15는 H, 할로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 옥소, 시아노, 카르복실, 시아노알킬, 헤테로사이클릴록시, 알킬록시, 알킬티오, 알킬카르보닐, 클로로알킬, 아릴, 할로알킬, 헤테로사이클릴, 시클로알케닐, 아랄킬, 헤테로사이클릴알킬, 아실, 알킬티오알킬, 하이드록시알킬, 알콕시카르보닐, 아릴카르보닐, 아랄킬카르보닐, 아랄케닐, 알콕시알킬, 아릴티오알킬, 아릴록시알킬, 아랄킬티오알킬, 아랄콕시알킬, 알콕시아랄콕시알킬, 알콕시카르보닐알킬, 아미노카르보닐, 아미노카르보닐알킬, 알킬아미노카르보닐, N-아릴아미노카르보닐, N-알킬-N-아릴아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐알킬, 카르복시알킬, 알킬아미노, N-아릴아미노, N-아랄킬아미노, N-알킬-N-아랄킬아미노, N-알킬-N-아릴아미노, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, N-아릴아미노알킬, N-아랄킬아미노알킬, N-알킬-N-아랄킬아미노알킬, N-알킬-N-아릴아미노알킬, 아릴록시, 아랄콕시, 아릴티오, 아랄킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 아미노술포닐, 알킬아미노술포닐, N-아릴아미노술포닐, 아릴술포닐, 또는 N-알킬-N-아릴아미노술포닐.
  85. 근위축성 측삭 경화증(ALS)의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료학적으로 유효한 용량의 B-1, B-2, B-3, B-4, B-5, B-6, B-7, B-8, B-9, B-10, B-11, B-12, B-13, B-14, B-15, B-16, B-17, B-18, B-19, B-20,B-21, B-22, B-23, B-24, B-25, B-26, B-27, B-28, B-29, B-30, B-31, B-32, B-33, B-34, B-35, B-36, B-37, B-38, B-39, B-40, B-41, B-42, B-43, B-44, B-45, B-46, B-47, B-48, B-49, B-50, B-51, B-52, B-53, B- 54, B-55, B-56, B-57, B-58, B-59, B-60, B-61, B-62, B-63, B-64, B-65, B-66, B-67, B-68, B-69, B-70, B-71, B-72, B-73, B-74, B-75, B-76, B-77, B-78, B-79, B-80, B-81, B-82, B-83, B-84, B-85, B-86,B-87, B-88, B-89, B-90, B-91, B-92, B-93, B-94, B-95, B-96, B-97, B-98, B-99, B-100, B-101, B-102, B-103, B-104, B-105, B-106, B-107, B-108, B-109,B-110, B-111, B-112, B-113, B-114, B-115, B-116, B-117, B-118, B-119, B-120, B-121, B-122, B-123, B-124, B-125, B-126, B-127, B-128, B-129, B-130, B-131, B-132, B-133, B-134, B-135, B-136, B-137, B-138, B-139, B-140, B-141, B-142, B-143, B-144, B-145, B-146, B-147, B-148, B-149, B-150, B-151, B-152, B-153, B-154, B-155, B-156, B-157, B-158, B-159, B-160, B-161, B-162, B-163, B-164, B-165, B-166, B-167, B-168, B-169, B-170, B-171, B-172, B-173, B-174, B-175, B-176, B-177, B-178, B-179, B-180, B-181, B-182, B-183, B-184, B-185, B-186, B-187, B-188, B-189, B-190, B-191, B-192, B-193, B-194, B-195, B-196, B-197, B-198, B-199, B-200, B-201, B-202, B-203, B-204, B-205, B-206, B-207, B-208, B-209, B-210, B-211, B-212, B-213, B-214, B-215, B-216, B-217, B-218, B-219, B-220, B-221, B-222, B-223, B-224, B-225, B-226, B-227, B-228, B-229, B-230, B-231, B-232, B-233 또는 이것의 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 전구약물로 명명된 시클로옥시게나제-2(COX 2) 저해제를 투여하는 것으로 구성되는 ALS의 치료방법.
  86. 근위축성 측삭 경화증(ALS)의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료학적으로 유효한 용량의 하기 구조식(Ⅱ)으로 표현되는 시클로옥시게나제-2(COX 2) 저해제를 투여하는 것으로 구성되는 ALS의 치료방법:
    또는 이것의 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 전구약물,
    이때:
    D는 부분적으로 불포화 또는 포화된 헤테로사이클릴 고리 또는 부분적으로 불포화 또는 포화된 카보사이클릭 고리;
    R13은 헤테로사이클릴, 시클로알킬, 시클로알케닐 및 아릴이고, 이때 R13은 치환가능한 부위에서 알킬, 할로알킬, 시아노, 카르복실, 알콕시카르보닐, 하이드록실, 하이드록시알킬, 할로알콕시, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 니트로, 알콕시알킬, 알킬술피닐, 할로, 알콕시 또는 알킬티오인 하나 또는 그 이상의 라디칼로 선택적으로 치환;
    R14는 메틸 또는 아미노; 및
    R15는 H, 할로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 옥소, 시아노, 카르복실, 시아노알킬, 헤테로사이클릴록시, 알킬록시, 알킬티오, 알킬카르보닐, 클로로알킬, 아릴, 할로알킬, 헤테로사이클릴, 시클로알케닐, 아랄킬, 헤테로사이클릴알킬, 아실, 알킬티오알킬, 하이드록시알킬, 알콕시카르보닐, 아릴카르보닐, 아랄킬카르보닐, 아랄케닐, 알콕시알킬, 아릴티오알킬, 아릴록시알킬, 아랄킬티오알킬, 아랄콕시알킬, 알콕시아랄콕시알킬, 알콕시카르보닐알킬, 아미노카르보닐, 아미노카르보닐알킬, 알킬아미노카르보닐, N-아릴아미노카르보닐, N-알킬-N-아릴아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐알킬, 카르복시알킬, 알킬아미노, N-아릴아미노, N-아랄킬아미노, N-알킬-N-아랄킬아미노, N-알킬-N-아릴아미노, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, N-아릴아미노알킬, N-아랄킬아미노알킬, N-알킬-N-아랄킬아미노알킬, N-알킬-N-아릴아미노알킬, 아릴록시, 아랄콕시, 아릴티오, 아랄킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 아미노술포닐, 알킬아미노술포닐, N-아릴아미노술포닐, 아릴술포닐, 또는 N-알킬-N-아릴아미노술포닐.
KR10-2004-7019350A 2002-05-31 2003-05-28 시클로옥시게나제-2(씨오엑스 2) 저해제에 의한 근위축성측삭 경화증 치료의 단일요법 KR20050020813A (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR10-2004-7019350A KR20050020813A (ko) 2002-05-31 2003-05-28 시클로옥시게나제-2(씨오엑스 2) 저해제에 의한 근위축성측삭 경화증 치료의 단일요법

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US60/384,139 2002-05-31
US10/444,072 2003-05-23
KR10-2004-7019350A KR20050020813A (ko) 2002-05-31 2003-05-28 시클로옥시게나제-2(씨오엑스 2) 저해제에 의한 근위축성측삭 경화증 치료의 단일요법

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20050020813A true KR20050020813A (ko) 2005-03-04

Family

ID=41784162

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR10-2004-7019350A KR20050020813A (ko) 2002-05-31 2003-05-28 시클로옥시게나제-2(씨오엑스 2) 저해제에 의한 근위축성측삭 경화증 치료의 단일요법

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR20050020813A (ko)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20040220187A1 (en) Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a sodium ion channel blocker for the treatment of pain, inflammation or inflammation mediated disorders
US20040034083A1 (en) Combination therapy for the treatment of Parkinson's disease with cyclooxygenase-2 (COX2) inhibitor(s)
US20040214861A1 (en) Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitors and 5-HT1B1D antagonists for the treatment and prevention of migraine
WO2004093895A1 (en) Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a potassium ion channel modulator for the treatment of pain, inflammation or inflammation mediated disorders
MXPA05001449A (es) Inmunizacion antiamiloide e inhibidores cox-2 para el tratamiento de la enfermedad de alzheimer.
WO2004093813A2 (en) Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a calcium modulating agent for the treatment of pain, inflammation or inflammation mediated disorders
US20040063751A1 (en) Combination therapy for the treatment of amyotrophic lateral sclerosis (ALS) with cyclooxygenase-2 (COX-2) inhibitor(s) and a second drug
WO2005105099A1 (en) Monotherapy for the treatment of psoriasis with cyclooxygenase-2 selective inhibitors
WO2004105699A2 (en) Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a cannabinoid agent for the treatment of central nervous system damage
US20040063752A1 (en) Monotherapy for the treatment of amyotrophic lateral sclerosis with cyclooxygenase-2 (COX-2) inhibitor(s)
US20040204411A1 (en) Method for the treatment, prevention, or inhibition of a CNS disorder and/or pain and inflammation using a combination of reboxetine and a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and compositions thereof
US20030236293A1 (en) Compositions of tricyclic cyclooxygenase-2 selective inhibitors and acetaminophen for treatment and prevention of inflammation, inflammation-mediated disorders and pain
US20040176378A1 (en) Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and an amphetamine for the treatment of reduced blood flow to the central nervous system
US20050065154A1 (en) Treatment of migraine accompanied by nausea with a combination of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and anti-nausea agents
US20040006100A1 (en) Monotherapy for the treatment of parkinson's disease with cyclooxygenase-2 (COX 2) inhibitor(S)
WO2005007106A2 (en) Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a non-nmda glutamate modulator for the treatment of central nervous system damage
KR20050020813A (ko) 시클로옥시게나제-2(씨오엑스 2) 저해제에 의한 근위축성측삭 경화증 치료의 단일요법
WO2005016243A2 (en) Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and an antioxidant agent for the treatment of central nervous system disorders
US20030236308A1 (en) Compositions of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and acetaminophen for treatment and prevention of inflammation, inflammation-mediated disorders and pain
WO2005097110A1 (en) Monotherapy for the modulation of intraocular pressure with cyclooxygenase-2 selective inhibitors
WO2005046615A2 (en) Compositions for treatment of central nervous system mediated disorders

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Withdrawal due to no request for examination