KR20050020774A

KR20050020774A - 1-oxa-3-aza-dibenzoazulenes as inhibitors of tumour necrosis factor production and intermediates for the production thereof

Info

Publication number: KR20050020774A
Application number: KR10-2004-7016057A
Authority: KR
Inventors: 메르체프믈라덴; 메시츠밀란; 페시츠디야나; 벤코이바
Original assignee: 플리바-이스트라지바치키 인스티투트 디.오.오.
Priority date: 2002-04-10
Filing date: 2003-04-09
Publication date: 2005-03-04

Abstract

본 발명은 1-옥사-3-아자-디벤조아줄렌계 유도체, 그의 약리적으로 허용가능한 염 및 용매화물, 및 그의 제조방법 및 중간체, 그리고 항염증 효과, 특히 종양괴사인자-α(TNF-α) 생성의 억제 및 인터루킨-1 (IL-1) 생성의 억제, 그리고 그의 진통작용에 관한 것이다.The present invention relates to 1-oxa-3-aza-dibenzoazulene derivatives, pharmacologically acceptable salts and solvates thereof, and methods and preparations thereof, and anti-inflammatory effects, in particular tumor necrosis factor-α (TNF-α) Inhibition of production and inhibition of interleukin-1 (IL-1) production and its analgesic action.

Description

종양괴사인자 생성의 억제제로서의 1-옥사-3-아자-디벤조아줄렌 및 그의 제조를 위한 중간체 {1-OXA-3-AZA-DIBENZOAZULENES AS INHIBITORS OF TUMOUR NECROSIS FACTOR PRODUCTION AND INTERMEDIATES FOR THE PRODUCTION THEREOF}1-Oxa-3-aza-dibenzoazulene as an inhibitor of tumor necrosis factor production and intermediates for the preparation thereof

지금까지 문헌에 2-위치가 메틸, 메틸-케톤, 니트로기로 치환, 또는 카르복실기 유도체로 치환된 1-티아-디벤조아줄렌 유도체가 기재되어 있다 (Cagniant PG, C. R. Hebd. Seances Acad. Sci., 1976, 283 : 683-686). 일부 1,3-디아자-디벤조아줄렌 유도체 및 그의 염은 항염증 작용을 갖는 화합물의 새로운 부류로 공지되어 있다 (US 3,711, 489, US 4,198, 421 및 CA 967,573). 2-위치에 알킬옥시 치환기를 갖는 1-티아-디벤조아줄렌 유도체 또한 강한 항염증 작용을 갖는다 (WO 01/878990).So far, the literature describes 1-thia-dibenzoazulene derivatives in which the 2-position is substituted with methyl, methyl-ketone, nitro groups, or with carboxyl group derivatives (Cagniant PG, CR Hebd. Seances Acad. Sci. , 1976) . , 283: 683-686). Some 1,3-diaza-dibenzoazulene derivatives and salts thereof are known as a new class of compounds having anti-inflammatory action (US 3,711, 489, US 4,198, 421 and CA 967,573). 1-thia-dibenzoazulene derivatives with alkyloxy substituents in the 2-position also have a strong anti-inflammatory action (WO 01/878990).

옥사졸계의 디벤조아줄렌으로부터 옥사졸 고리에만 헤테로 원자를 갖는 화합물, 즉 2-페닐 치환기를 갖는 디히드로 유도체 (Schoshichiro K 등, Yakugaku Zasshi 1967, 87 : 861-866 및 JP 45006811) 및 2-아미노 유도체 (ZA 6801411) 가 공지되어 있으나, 본 발명의 목적을 나타내는, 그 분자의 시클로펜탄 부분에 헤테로 원자 (산소, 황 또는 질소)를 갖는 옥사졸계의 다른 완전 불포화 (방향족) 디벤조아줄렌이 처음으로 제조 및 개시되었다.Compounds having heteroatoms only in the oxazole ring from dibenzoazulene of oxazole type, ie dihydro derivatives having 2-phenyl substituents (Schoshichiro K et al., Yakugaku Zasshi 1967 , 87: 861-866 and JP 45006811) and 2-amino derivatives (ZA 6801411) is known, but for the first time, another fully unsaturated (aromatic) dibenzoazulene of an oxazole system having a hetero atom (oxygen, sulfur or nitrogen) in the cyclopentane portion of the molecule, representing the object of the present invention, is prepared. And disclosed.

본 출원인의 지식 및 입수가능한 문헌의 데이터에 의하면, 이러한 화합물이 항염증 (TNF-α 및 IL-1 의 분비 억제) 또는 진통 작용을 갖는다는 것은 지금까지 알려져 있지 않다.Based on the knowledge of the applicant and available literature, it is not known until now that such compounds have anti-inflammatory (inhibition of secretion of TNF-α and IL-1) or analgesic action.

1975년에 TNF-α는 내독소에 의해 유도되고 생체외 및 생체내에서 종양 괴사를 유발하는 혈청 인자로서 정의되었다 (Carswell EA 등, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 1975, 72:3666-3670). TNF-α는 또한 항종양 작용 외에도 유기체의 항상성(homeostasis) 및 병리생리학적 상태에서 중요한 다수의 기타 생물학적 작용을 갖는다. TNF-α의 주요 공급원은 단핵구-대식세포, T-림프구 및 비만세포이다.In 1975, TNF-α was defined as a serum factor induced by endotoxin and causing tumor necrosis in vitro and in vivo (Carswell EA et al . , Proc. Natl. Acad. Sci. USA ., 1975 , 72 : 3666). -3670). TNF-α also has a number of other biological actions that are important in the homeostasis and pathophysiological state of the organism in addition to antitumor action. The main sources of TNF-α are monocyte-macrophages, T-lymphocytes and mast cells.

항-TNF-α항체(cA2)가 류마티스성 관절염 (RA) 환자의 치료에 작용한다 (Elliott M 등, Lancet, 1994, 344:1105-1110)는 발견은 RA용의 가능한 잠재적인 약물로서 신규한 TNF-α억제제를 발견하는 데 대한 관심을 증폭시켰다. 류마티스성 관절염은 관절에서의 비가역적인 병리학적 변화를 특징으로 하는 자가면역 만성 염증성 질환이다. RA 외에도, TNF-α길항제는 또한 다수의 병리학적 상태 및 질환, 예컨대 척추염, 골관절염, 통풍 및 기타 관절염성 상태, 패혈, 패혈성 쇼크, 독성 쇼크 증후군, 아토피성 피부염, 접촉성 피부염, 건선, 사구체신염, 홍반루푸스, 피부경화증, 천식, 악액질(cachexia), 만성 폐쇄성 폐질환, 울혈심장정지, 인슐린 저항성, 폐 섬유증, 다발성 경화증, 크론씨 병, 궤양성 대장염, 바이러스성 감염 및 AIDS에 사용될 수도 있다.Anti-TNF-α Antibody (cA2) Acts in the Treatment of Rheumatoid Arthritis (RA) Patients (Elliott M et al., Lancet , 1994 , 344 : 1105-1110) The finding is novel as a possible potential drug for RA Interest in discovering TNF-α inhibitors was amplified. Rheumatoid arthritis is an autoimmune chronic inflammatory disease characterized by irreversible pathological changes in the joints. In addition to RA, TNF-α antagonists also have a number of pathological conditions and diseases such as spondylitis, osteoarthritis, gout and other arthritic conditions, sepsis, septic shock, toxic shock syndrome, atopic dermatitis, contact dermatitis, psoriasis, glomeruli It can also be used for nephritis, lupus erythematosus, scleroderma, asthma, cachexia, chronic obstructive pulmonary disease, congestive cardiac arrest, insulin resistance, pulmonary fibrosis, multiple sclerosis, Crohn's disease, ulcerative colitis, viral infections and AIDS.

TNF-α의 생물학적 중요성의 증거는, TNF-α또는 그의 수용체에 대한 마우스 유전자가 비활성화된 마우스에서의 생체내 실험에 의해 수득되었다. 상기와 같은 동물은 콜라겐 유도성 관절염 (Mori L 등, J. Immunol., 1996, 157:3178-3182) 및 내독소-유발성 쇼크 (Pfeffer K 등, Cell, 1993, 73: 457-467)에 대해 저항성이 있다. TNF-α수준이 증가된 동물 실험에서 만성 염증성 다발관절염이 발생하였고 (Georgopoulos S 등, J. Inflamm., 1996, 46:86-97; Keffer J 등, EMBO J., 1991, 10:4025-4031), 그의 병리학적 용태(picture)는 TNF-α생성의 억제제의 의해 경감되었다. 상기와 같은 염증성 및 병리학적 상태의 치료는 보통 비스테로이드성 항염증성 약물의 적용을 포함하며, 보다 심한 경우에는 금 염, D-페니실린아민 또는 메토트렉세이트가 투여된다. 상기 약물은 증후적으로 작용하나, 병리학적 과정을 중단하지는 않는다. 류마티스성 관절염 치료에서의 신규한 접근법은 테니댑, 레플루노미드, 사이클로스포린, FK-506과 같은 약물, 및 TNF-α작용을 중화시키는 생체분자를 근거로 한다. 현재는 가용성 TNF-α수용체의 융합 단백질인, 상업적으로 입수가능한 에타너셉트 (Enbrel, Immunex/Wyeth), 및 키메라 단일클론 인간 및 마우스 항체인 인플릭시마브 (Remicade, Centocor)가 있다. RA 치료 외에도, 에타너셉트 및 인플릭시마브는 또한 크론씨 병의 치료에 대해서도 증명되었다 (Exp. Opin. Invest. Drugs, 2000, 9:103).Evidence of the biological significance of TNF-α was obtained by in vivo experiments in mice in which mouse genes for TNF-α or its receptors were inactivated. Such animals are resistant to collagen-induced arthritis (Mori L et al ., J. Immunol ., 1996 , 157 : 3178-3182) and endotoxin-induced shock (Pfeffer K et al., Cell , 1993 , 73: 457-467). Resistant to Chronic inflammatory polyarthritis occurred in animal experiments with elevated TNF-α levels (Georgopoulos S et al . , J. Inflamm. , 1996 , 46 : 86-97; Keffer J et al., EMBO J. , 1991 , 10 : 4025-4031 Its pathological picture was alleviated by inhibitors of TNF-α production. Treatment of such inflammatory and pathological conditions usually involves the application of nonsteroidal anti-inflammatory drugs, and in more severe cases, gold salts, D-penicillinamine or methotrexate. The drug acts symptomatically but does not interrupt the pathological process. Novel approaches in the treatment of rheumatoid arthritis are based on teniapt, leflunomide, cyclosporin, drugs such as FK-506, and biomolecules that neutralize TNF-α action. Currently there are commercially available etanercepts (Enbrel, Immunex / Wyeth), fusion proteins of soluble TNF-α receptors, and infliximab (Remicade, Centocor), chimeric monoclonal human and mouse antibodies. In addition to RA treatment, etanercept and infliximab have also been demonstrated for the treatment of Crohn's disease ( Exp. Opin. Invest. Drugs , 2000 , 9 : 103).

RA 치료에 있어, TNF-α분비의 억제 외에도, IL-1 분비의 억제 또한 매우 중요한데, 이는 IL-1이 세포 조절 및 면역조절뿐만 아니라 염증과 같은 병리생리학적 상태에서 중요한 사이토킨이기 때문이다 (Dinarello CA 등, Rev. Infect. Disease, 1984, 6:51). IL-1의 잘 알려진 생물학적 활성은 하기와 같다: T-세포의 활성화, 고온 유도, 프로스타글란딘 또는 콜라게나제의 분비 자극, 호중구의 화학유발 운동능(chemotaxia) 및 혈장 내 철 수준의 감소 (Dinarello CA, J. Clinical Immunology, 1985, 5:287). IL-1이 결합할 수 있는 두 가지 수용체인 IL-1RI 및 IL-1RII 가 공지되어 있다. IL-1RI 이 신호를 세포내부적으로 전달한다면, IL-1RII 는 세포 표면에 위치하여 신호를 세포 내부로 전달하지 않는다. IL-1RII 가 IL-1 뿐만 아니라 IL-1RI 에도 결합하므로, IL-1 작용의 음성적 조절인자 (negative regulator)로서 작용할 수 있다. 이러한 신호 전달 조절 메커니즘 외에도, IL-1 수용체의 또다른 천연 길항제 (IL-1ra)가 세포 내에 존재한다. 상기 단백질은 IL-1RI 에 결합하나, 신호를 전달하지는 않는다. 그러나, 이의 신호 전달을 중단시키는 잠재력은 그리 높지 않고, 신호 전달을 차단시키기 위해선 이의 농도가 IL-1의 농도보다 500 배 이상 높아야 한다. 재조합 인간 IL-1ra (Amgen)를 임상적으로 시험하였고 (Bresnihan B 등, Arthrit. Rheum., 1996, 39:73), 수득된 결과는 472 RA 환자에 있어서 위약에 비해 임상적 용태의 향상을 나타내었다. 이러한 결과는 IL-1 생성이 저해되는 RA와 같은 질환의 치료에 있어서 IL-1 작용의 억제의 중요성을 나타낸다. TNF-α및 IL-1의 공동상승적 작용이 존재하므로, 1-옥사-3-아자-디벤조아줄렌이 TNF-α및 IL-1의 증가된 분비와 관련한 상태 및 질환의 치료에 사용될 수 있다.In the treatment of RA, in addition to suppressing TNF-α secretion, inhibition of IL-1 secretion is also very important because IL-1 is an important cytokine in pathological and physiological conditions such as inflammation as well as cell regulation and immunoregulation (Dinarello CA, etc., Rev. Infect Disease, 1984, 6 :. 51). Well-known biological activities of IL-1 are: activation of T-cells, high temperature induction, stimulation of secretion of prostaglandins or collagenase, chemotaxia of neutrophils and reduction of iron levels in plasma (Dinarello CA) , J. Clinical Immunology , 1985 , 5 : 287). Two receptors to which IL-1 can bind are known, IL-1RI and IL-1RII. If IL-1RI delivers a signal intracellularly, IL-1RII is located on the cell surface and does not transmit the signal inside the cell. Since IL-1RII binds to IL-1 as well as IL-1, it can act as a negative regulator of IL-1 action. In addition to this signal transduction regulation mechanism, another natural antagonist of the IL-1 receptor (IL-1ra) is present in the cell. The protein binds to IL-1RI but does not transmit a signal. However, the potential for stopping its signaling is not so high and its concentration must be at least 500 times higher than that of IL-1 in order to block signaling. Were tested with recombinant human IL-1ra (Amgen) clinically (Bresnihan B, etc., Arthrit Rheum, 1996, 39: .. 73), the obtained results indicated an improvement in clinical health condition relative to a placebo in 472 RA patients It was. These results indicate the importance of inhibiting IL-1 action in the treatment of diseases such as RA where IL-1 production is inhibited. Because of the synergistic action of TNF-α and IL-1, 1-oxa-3-aza-dibenzoazulene can be used to treat conditions and diseases associated with increased secretion of TNF-α and IL-1.

본 발명은 화학식 I 의 1-옥사-3-아자-디벤조아줄렌, 및 약리적으로 허용가능한 그의 염 또는 용매화물에 관한 것이다.The present invention relates to 1-oxa-3-aza-dibenzoazulene of formula ( I) , and pharmacologically acceptable salts or solvates thereof.

[식 중, [In the meal,

X 는 O, S, S(=O), S(=O)₂ 또는 NR^a (식 중, R^a는 수소 또는 보호기를 나타냄) 과 같은 헤테로 원자일 수 있고;X can be a hetero atom such as O, S, S (= 0), S (= 0) ₂ or NR ^a , where R ^a represents hydrogen or a protecting group;

Y 및 Z 는 각각 독립적으로 임의의 이용가능한 탄소원자에 연결된 하나 이상의 동일 또는 상이한 치환기를 나타내고, 할로겐, C₁-C₄ 알킬, C₂-C₄ 알케닐, C₂-C₄ 알키닐, 할로-C₁-C₄ 알킬, 히드록시, C₁-C₄ 알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C₁-C₄ 알카노일, 아미노, 아미노-C₁-C₄ 알킬, N-(C ₁-C₄-알킬) 아미노, N,N-디(C₁-C₄-알킬) 아미노, 티올, C₁-C₄ 알킬티오, 술포닐, C₁-C₄ 알킬술포닐, 술피닐, C₁-C₄ 알킬술피닐, 카르복시, C₁-C₄ 알콕시카르보닐, 시아노, 니트로일 수 있으며;Y and Z each independently represent one or more identical or different substituents linked to any available carbon atom, and halogen, C ₁ -C ₄ alkyl, C ₂ -C ₄ alkenyl, C ₂ -C ₄ alkynyl, halo -C ₁ -C ₄ alkyl, hydroxy, C ₁ -C ₄ alkoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, C ₁ -C ₄ alkanoyl, amino, amino-C ₁ -C ₄ alkyl, N- ( C ₁ -C ₄ -alkyl) amino, N, N-di (C ₁ -C ₄ -alkyl) amino, thiol, C ₁ -C ₄ alkylthio, sulfonyl, C ₁ -C ₄ alkylsulfonyl, sulfinyl , C ₁ -C ₄ alkylsulfinyl, carboxy, C ₁ -C ₄ alkoxycarbonyl, cyano, nitro;

R¹ 는 수소, 할로겐, C₁-C₇ 알킬 또는 C₂-C₇ 알케닐, C₂-C₇ 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴 및 헤테로고리, 히드록시, 히드록시-C₂-C₇ 알케닐, 히드록시-C₂-C ₇ 알키닐, C₁-C₇ 알콕시, 티올, 티오-C₂-C₇ 알케닐, 티오-C₂-C₇ 알키닐, C₁-C₇ 알킬티오, C₁-C₇ 알킬아미노, 아미노-C₂-C₇ 알케닐, 아미노-C₂-C₇ 알키닐, 아미노-C₁-C₇ 알콕시, C₁-C₇ 알카노일, 아로일, 옥소-C₁-C₇ 알킬, C₁-C ₇ 알카노일옥시, 카르복시, C₁-C₇ 알킬옥시카르보닐 또는 아릴옥시카르보닐, 카르바모일, N-(C₁-C₇-알킬) 카르바모일, N,N-디(C₁-C₇-알킬) 카르바모일, 시아노, 시아노-C₁-C₇ 알킬, 술포닐, C₁-C₇ 알킬술포닐, 술피닐, C₁-C₇ 알킬술피닐, 니트로, 또는 하기 화학식 II 의 치환기일 수 있으며;R ¹ is hydrogen, halogen, C ₁ -C ₇ alkyl or C ₂ -C ₇ alkenyl, C ₂ -C ₇ alkynyl, aryl or heteroaryl and heterocycle, hydroxy, hydroxy-C ₂ -C ₇ al Kenyl, hydroxy-C ₂ -C ₇ alkynyl, C ₁ -C ₇ alkoxy, thiols, thio-C ₂ -C ₇ alkenyl, thio-C ₂ -C ₇ alkynyl, C ₁ -C ₇ alkylthio, C ₁ -C ₇ alkylamino, amino-C ₂ -C ₇ alkenyl, amino-C ₂ -C ₇ alkynyl, amino-C ₁ -C ₇ alkoxy, C ₁ -C ₇ alkanoyl, aroyl, oxo- C ₁ -C ₇ alkyl, C ₁ -C ₇ alkanoyloxy, carboxy, C ₁ -C ₇ alkyloxycarbonyl or aryloxycarbonyl, carbamoyl, N- (C ₁ -C ₇ -alkyl) carba Moyl, N, N-di (C ₁ -C ₇ -alkyl) carbamoyl, cyano, cyano-C ₁ -C ₇ alkyl, sulfonyl, C ₁ -C ₇ alkylsulfonyl, sulfinyl, C ₁ -C ₇ alkylsulfinyl, nitro, or a substituent of formula II;

식 중, R² 및 R³ 는 동시 또는 각각 독립적으로 수소, C₁-C₄ 알킬, 아릴일 수 있거나, N 과 함께 치환될 수 있는 헤테로고리 또는 헤테로아릴의 의미를 가질 수 있으며;Wherein R ² and R ³ may simultaneously or independently be hydrogen, C ₁ -C ₄ alkyl, aryl, or have the meaning of heterocycle or heteroaryl which may be substituted with N;

m 은 1 내지 3 의 정수를 나타내고;m represents an integer of 1 to 3;

n 은 0 내지 3 의 정수를 나타내며; 및n represents an integer of 0 to 3; And

Q₁ 및 Q₂ 는 각각 독립적으로 산소, 황 또는 하기의 기를 나타내며;Q ₁ and Q ₂ each independently represent oxygen, sulfur or the following groups;

상기 치환기 중에서, Out of the above substituents,

y₁ 및 y₂ 는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C_l-C₄ 알킬 또는 아릴, 히드록시, C_l-C₄ 알콕시, C_l-C₄ 알카노일, 티올, C_l-C ₄ 알킬티오, 술포닐, C_l-C₄ 알킬술포닐, 술피닐, C_l-C₄ 알킬술피닐, 시아노, 니트로이거나, 함께 카르보닐 또는 이미노기를 형성할 수 있다.]y ₁ and y ₂ are each independently hydrogen, halogen, C ₁ -C ₄ alkyl or aryl, hydroxy, C ₁ -C ₄ alkoxy, C ₁ -C ₄ alkanoyl, thiol, C ₁ -C ₄ alkylthio, Sulfonyl, C ₁ -C ₄ alkylsulfonyl, sulfinyl, C ₁ -C ₄ alkylsulfinyl, cyano, nitro, or together may form a carbonyl or imino group.]

용어 "할로", "할(hal)" 또는 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드일 수 있는 할로겐 원자에 관한 것이다.The term "halo", "hal" or "halogen" relates to a halogen atom which may be fluorine, chlorine, bromine or iodine.

용어 "알킬"은 라디칼이 유도될 수 있는 알칸을 의미하는 알킬기에 관한 것인데, 상기 라디칼은 선형, 분지형 또는 고리형이거나, 선형 및 고리형 라디칼과 분지형 및 고리형 라디칼의 조합일 수 있다. 바람직한 선형 또는 분지형 알킬은, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸 및 tert-부틸이다. 바람직한 고리형 알킬은, 예를 들면 시클로펜틸 또는 시클로헥실이다.The term "alkyl" relates to an alkyl group meaning an alkane from which a radical can be derived, which radical can be linear, branched or cyclic, or a combination of linear and cyclic radicals with branched and cyclic radicals. Preferred linear or branched alkyls are, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl and tert-butyl. Preferred cyclic alkyls are, for example, cyclopentyl or cyclohexyl.

용어 "할로알킬"은 하나 이상의 할로겐 원자로 치환되어야 하는 알킬에 관한 것이다. 가장 빈번한 할로알킬은, 예를 들면 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리플루오로메틸 또는 1,2-디클로로프로필이다.The term "haloalkyl" relates to alkyl which must be substituted with one or more halogen atoms. The most frequent haloalkyl is, for example, chloromethyl, dichloromethyl, trifluoromethyl or 1,2-dichloropropyl.

용어 "알케닐"은 선형, 분지형 또는 고리형일 수 있거나, 선형 및 고리형 라디칼 또는 분지형 및 고리형 라디칼의 조합이지만, 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 탄화수소 라디칼의 의미를 갖는 알케닐 기에 관한 것이다. 가장 빈번한 알케닐은 에테닐, 프로페닐, 부테닐 또는 시클로헥세닐이다.The term “alkenyl” may be linear, branched or cyclic, or a combination of linear and cyclic radicals or branched and cyclic radicals, but with an alkenyl group having the meaning of a hydrocarbon radical having one or more carbon-carbon double bonds. It is about. The most frequent alkenyl is ethenyl, propenyl, butenyl or cyclohexenyl.

용어 "알키닐"은 선형 또는 분지형이고, 하나 이상 두 개 이하의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 탄화수소 라디칼의 의미를 갖는 알키닐 기에 관한 것이다. 가장 빈번한 알키닐은, 예를 들면 에티닐, 프로피닐 또는 부티닐이다.The term "alkynyl" relates to an alkynyl group which is linear or branched and has the meaning of a hydrocarbon radical containing at least one or more than two carbon-carbon triple bonds. The most frequent alkynyl is, for example, ethynyl, propynyl or butynyl.

용어 "알콕시"는 알콕시기의 선형 또는 분지형 사슬에 관한 것이다. 상기 기의 예는 메톡시, 프로폭시, 프로프-2-옥시, 부톡시, 부트-2-옥시 또는 메틸프로프-2-옥시이다.The term "alkoxy" relates to a linear or branched chain of an alkoxy group. Examples of such groups are methoxy, propoxy, prop-2-oxy, butoxy, but-2-oxy or methylprop-2-oxy.

용어 "아릴"은 방향족 고리, 예를 들면 페닐을 비롯하여 융합 방향족 고리의 의미를 갖는 기에 관한 것이다. 아릴은 6 개 이상의 탄소 원자를 갖는 하나의 고리, 또는 전체 10 개의 탄소 원자 및 탄소 원자 사이에 교차적인 이중 (공명) 결합을 갖는 두 개의 고리를 포함한다. 가장 빈번히 사용되는 아릴은, 예를 들면 페닐 또는 나프틸이다. 일반적으로, 아릴기는 직접적인 결합을 통하거나 메틸렌 또는 에틸렌과 같은 C₁-C₄ 알킬렌기를 통해 사용가능한 임의의 탄소 원자에 의해 분자의 나머지 부분에 연결될 수 있다.The term "aryl" relates to a group having the meaning of an fused aromatic ring, including aromatic rings such as phenyl. Aryl includes one ring having six or more carbon atoms, or two rings having alternating double (resonant) bonds between all ten carbon atoms and carbon atoms. The most frequently used aryl is, for example, phenyl or naphthyl. In general, aryl groups can be linked to the rest of the molecule by any carbon atom available through direct bonds or through C ₁ -C ₄ alkylene groups such as methylene or ethylene.

용어 "헤테로아릴"은 탄소수 4 내지 12의 모노시클릭 또는 바이시클릭 고리의 방향족 및 부분 방향족 기의 의미를 갖는 기에 관한 것인데, 상기 탄소 원자 중 하나 이상은 O, S 또는 N과 같은 헤테로원자이고, 사용가능한 질소 원자 또는 탄소 원자는 직접적인 결합 또는 앞서 정의된 C₁-C₄ 알킬렌기를 통하는 분자의 나머지 부분에 대한 기의 결합 부위이다. 상기 유형의 예는 티오페닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 테트라졸릴, 피리미디닐, 피라지닐, 퀴놀리닐 또는 트리아지닐이다.The term “heteroaryl” relates to a group having the meaning of aromatic and partially aromatic groups of a monocyclic or bicyclic ring of 4 to 12 carbon atoms, wherein at least one of the carbon atoms is a heteroatom such as O, S or N The nitrogen atom or carbon atom that can be used is the binding site of the group to the rest of the molecule via a direct bond or C ₁ -C ₄ alkylene group as defined above. Examples of this type are thiophenyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyridinyl, oxazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, tetrazolyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, quinolinyl or triazinyl.

용어 "헤테로고리"는 5-원 또는 6-원의 완전히 포화되거나 부분적으로 불포화된, 하나 이상의 O, S 또는 N과 같은 헤테로원자를 함유하는 헤테로고리기에 관한 것으로서, 사용가능한 질소 원자 또는 탄소 원자는 직접적인 결합을 통하거나 앞서 정의된 C₁-C₄ 알킬렌기를 통하는 분자의 나머지 부분에 대한 기의 결합 부위이다. 가장 빈번한 예는 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 피라지닐 또는 이미다졸릴이다.The term “heterocycle” relates to a heterocyclic group containing one or more heteroatoms, such as O, S or N, which is fully saturated or partially unsaturated, 5- or 6-membered. The binding site of a group to the rest of the molecule via direct linkage or via a previously defined C ₁ -C ₄ alkylene group. The most frequent examples are morpholinyl, piperidinyl, piperazinyl, pyrrolidinyl, pyrazinyl or imidazolyl.

용어 "알카노일"기는 포르밀, 아세틸 또는 프로파노일과 같은 아실기의 직쇄에 관한 것이다.The term "alkanoyl" group relates to a straight chain of an acyl group such as formyl, acetyl or propanoyl.

용어 "아로일"기는 벤조일과 같은 방향족 아실기에 관한 것이다.The term "aroyl" group relates to an aromatic acyl group such as benzoyl.

용어 "치환될 수 있는 알킬"은 하나, 둘, 셋 또는 그 이상의 치환기로 부가적으로 치환될 수 있는 알킬기에 관한 것이다. 상기와 같은 치환기는 할로겐 원자 (바람직하게는 불소, 염소 또는 브롬), 히드록시, C₁-C₄ 알콕시 (바람직하게는 메톡시 또는 에톡시), 티올, C₁-C₄ 알킬티오 (바람직하게는 메틸티오 또는 에틸티오), 아미노, N-(C₁-C₄) 알킬아미노 (바람직하게는 N-메틸아미노 또는 N-에틸아미노), N,N-디(C₁-C₄-알킬)-아미노 (바람직하게는 디메틸아미노 또는 디에틸아미노), 술포닐, C₁-C₄ 알킬술포닐 (바람직하게는 메틸술포닐 또는 에틸술포닐), 술피닐, C₁-C₄ 알킬술피닐 (바람직하게는 메틸술피닐)일 수 있다.The term "substituted alkyl" relates to an alkyl group which may be additionally substituted with one, two, three or more substituents. Such substituents include halogen atoms (preferably fluorine, chlorine or bromine), hydroxy, C ₁ -C ₄ alkoxy (preferably methoxy or ethoxy), thiols, C ₁ -C ₄ alkylthio (preferably Is methylthio or ethylthio), amino, N- (C ₁ -C ₄ ) alkylamino (preferably N-methylamino or N-ethylamino), N, N-di (C ₁ -C ₄ -alkyl) -Amino (preferably dimethylamino or diethylamino), sulfonyl, C ₁ -C ₄ alkylsulfonyl (preferably methylsulfonyl or ethylsulfonyl), sulfinyl, C ₁ -C ₄ alkylsulfinyl ( Preferably methylsulfinyl).

용어 "치환될 수 있는 알케닐"은 하나, 둘 또는 세 개의 할로겐 원자로 부가적으로 치환될 수 있는 알케닐기에 관한 것이다. 상기와 같은 치환기는 예를 들면 2-클로로에테닐, 1,2-디클로로에테닐 또는 2-브로모-프로펜-1-일일 수 있다.The term “substituted alkenyl” relates to alkenyl groups which may be additionally substituted with one, two or three halogen atoms. Such substituents can be, for example, 2-chloroethenyl, 1,2-dichloroethenyl or 2-bromo-propen-1-yl.

용어 "치환될 수 있는 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로고리"는 하나 또는 두 개의 치환기로 부가적으로 치환될 수 있는 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로고리기에 관한 것이다. 치환기는 할로겐 (바람직하게는 염소 또는 불소), C₁-C₄ 알킬 (바람직하게는 메틸, 에틸 또는 이소프로필), 시아노, 니트로, 히드록시, C₁-C₄ 알콕시 (바람직하게는 메톡시 또는 에톡시), 티올, C₁-C₄ 알킬티오 (바람직하게는 메틸티오 또는 에틸티오), 아미노, N-(C₁-C₄) 알킬아미노 (바람직하게는 N-메틸아미노 또는 N-에틸아미노), N,N-디(C₁-C₄-알킬)-아미노 (바람직하게는 N,N-디메틸아미노 또는 N,N-디에틸아미노), 술포닐, C₁-C₄ 알킬술포닐 (바람직하게는 메틸술포닐 또는 에틸술포닐), 술피닐, C₁-C₄ 알킬술피닐 (바람직하게는 메틸술피닐)일 수 있다.The term “substituted aryl, heteroaryl or heterocycle” relates to an aryl, heteroaryl or heterocyclic group which may be further substituted with one or two substituents. The substituents are halogen (preferably chlorine or fluorine), C ₁ -C ₄ alkyl (preferably methyl, ethyl or isopropyl), cyano, nitro, hydroxy, C ₁ -C ₄ alkoxy (preferably methoxy Or ethoxy), thiol, C ₁ -C ₄ alkylthio (preferably methylthio or ethylthio), amino, N- (C ₁ -C ₄ ) alkylamino (preferably N-methylamino or N-ethyl Amino), N, N-di (C ₁ -C ₄ -alkyl) -amino (preferably N, N-dimethylamino or N, N-diethylamino), sulfonyl, C ₁ -C ₄ alkylsulfonyl (Preferably methylsulfonyl or ethylsulfonyl), sulfinyl, C ₁ -C ₄ alkylsulfinyl (preferably methylsulfinyl).

X 가 NR^a 의 의미를 가지고 R^a 가 보호기의 의미를 가지는 경우에는, R^a 는 알킬 (바람직하게는 메틸 또는 에틸), 알카노일 (바람직하게는 아세틸), 알콕시카르보닐 (바람직하게는 메톡시카르보닐 또는 tert-부톡시카르보닐), 아릴메톡시카르보닐 (바람직하게는 벤질옥시카르보닐), 아로일 (바람직하게는 벤조일), 아릴알킬 (바람직하게는 벤질), 알킬실릴 (바람직하게는 트리메틸실릴) 또는 알킬실릴알콕시알킬 (바람직하게는 트리메틸실릴에톡시메틸)과 같은 기에 관한 것이다.When X has the meaning of NR ^a and R ^a has the meaning of ^a protecting group, R ^a is alkyl (preferably methyl or ethyl), alkanoyl (preferably acetyl), alkoxycarbonyl (preferably methoxy Carbonyl or tert-butoxycarbonyl), arylmethoxycarbonyl (preferably benzyloxycarbonyl), aroyl (preferably benzoyl), arylalkyl (preferably benzyl), alkylsilyl (preferably To groups such as trimethylsilyl) or alkylsilylalkoxyalkyl (preferably trimethylsilylethoxymethyl).

R² 및 R³ 이 N 과 함께 헤테로아릴 또는 헤테로고리의 의미를 가지는 경우, 이는 상기와 같은 헤테로아릴 또는 헤테로고리에서 하나 이상의 탄소 원자가 질소 원자에 의해 대체되고, 상기 질소 원자를 통해 기들이 분자의 나머지 부분에 연결되어 있음을 의미한다. 상기와 같은 기의 예는 모르폴린-4-일, 피페리딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 이미다졸-1-일 또는 피페라진-1-일이다.If R ² and R ³ together with N have the meaning of heteroaryl or heterocycle, then in such heteroaryl or heterocycle at least one carbon atom is replaced by a nitrogen atom, through which the groups That means it's connected to the rest. Examples of such groups are morpholin-4-yl, piperidin-1-yl, pyrrolidin-1-yl, imidazol-1-yl or piperazin-1-yl.

용어 "약리적으로 적합한 염"은 화학식 I 의 화합물의 염에 관한 것이며, 예를 들면 C₁-C₄ 알킬할라이드와의 염 (바람직하게는 메틸 브로마이드, 메틸 클로라이드) (4차 암모늄 염), 무기 산과의 염 (염산, 브롬산, 인산, 메타인산, 질산 또는 황산) 또는 유기 산과의 염 (타르타르산, 아세트산, 시트르산, 말레산, 락트산, 푸마르산, 벤조산, 숙신산, 메탄 술폰산 또는 p-톨루엔 술폰산)이 포함된다.The term “pharmacologically suitable salts” relates to salts of compounds of formula I, for example salts with C ₁ -C ₄ alkylhalides (preferably methyl bromide, methyl chloride) (quaternary ammonium salts), with inorganic acids Salts (hydrochloric acid, bromic acid, phosphoric acid, metaphosphoric acid, nitric acid or sulfuric acid) or salts with organic acids (tartaric acid, acetic acid, citric acid, maleic acid, lactic acid, fumaric acid, benzoic acid, succinic acid, methane sulfonic acid or p-toluene sulfonic acid) do.

화학식 I 의 일부 화합물은 유기 또는 무기 산 또는 염기와 염을 형성하며, 이들은 또한 본 발명에 포함된다.Some compounds of formula (I) form salts with organic or inorganic acids or bases, which are also included in the present invention.

화학식 I 의 화합물 또는 그의 염을 형성할 수 있는 용매화물 (가장 빈번하게는 수화물)이 또한 본 발명의 목적이다.Solvates (most frequently hydrates) capable of forming compounds of formula (I) or salts thereof are also an object of the present invention.

특정 치환기의 성질에 따라, 화학식 I 의 화합물은 기하학적 이성질체 및 하나 이상의 키랄 중심을 가질 수 있어서, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체가 존재할 수 있다. 본 발명은 또한 라세미체를 포함하는 상기와 같은 이성질체 및 그의 혼합물에 관한 것이다.Depending on the nature of the particular substituents, the compounds of formula (I) may have geometric isomers and one or more chiral centers so that enantiomers or diastereomers may be present. The invention also relates to such isomers and mixtures thereof comprising racemates.

본 발명은 또한 화학식 I 의 특정 화합물의 모든 가능한 토토머(tautomer) 형태에 관한 것이다.The invention also relates to all possible tautomer forms of certain compounds of formula (I).

본 발명의 또다른 목적은 하기를 포함하는 방법에 따른, 화학식 I 의 화합물의 제조에 관한 것이다:Another object of the present invention relates to the preparation of a compound of formula (I) according to a process comprising:

a) 화학식 I 의 화합물에 대해서는, a) for compounds of formula (I),

하기 화학식 III 의 화합물의 고리화:Cyclization of a Compound of Formula III:

[식 중, A 는 -O- 또는 -NH- 의 의미를 갖는다];[Wherein A has the meaning of -O- or -NH-];

b) Q₁ 이 -O- 의 의미를 갖는 화학식 I 의 화합물에 대해서는,b) for compounds of formula (I) in which Q ₁ has the meaning -O-,

하기 화학식 IV 의 알코올과 하기 화학식 V 의 화합물의 반응:Reaction of an alcohol of Formula IV with a compound of Formula V:

[식 중, R⁴ 는 이탈기의 의미를 갖는다];[Wherein, R ⁴ has the meaning of leaving group];

c) Q₁ 이 -O-, -NH-, -S- 또는 -C≡C- 의 의미를 갖는 화학식 I 의 화합물에 대해서는,c) for compounds of formula I wherein Q ₁ has the meaning -O-, -NH-, -S- or -C≡C-;

하기 화학식 IVa 의 화합물과 하기 화학식 Va 의 화합물과의 반응:Reaction of a compound of Formula IVa with a compound of Formula Va:

IVa IVa

[식 중, L 은 이탈기의 의미를 갖는다];[Wherein L has the meaning of leaving group];

d) Q₁ 이 헤테로 원자, -O-, -NH- 또는 -S- 의 의미를 갖는 화학식 I 의 화합물에 대해서는,d) for compounds of formula I wherein Q ₁ has the meaning of a hetero atom, -O-, -NH- or -S-,

하기 화학식 IVb 의 화합물과 R⁴가 이탈기의 의미를 갖는 화학식 V 의 화합물과의 반응:The reaction of a compound of formula IVb with a compound of formula V wherein R ⁴ is a leaving group:

IVb IVb

e) Q₁ 이 -C=C- 의 의미를 갖는 화학식 I 의 화합물에 대해서는,e) for compounds of formula I, wherein Q ₁ has the meaning -C = C-,

Q₁ 이 카르보닐의 의미를 갖는 화학식 IVb 의 화합물과 인 일라이드 (phosphorous ylide)와의 반응.Reaction of a compound of formula IVb with phosphorus ylide, wherein Q ₁ represents carbonyl.

제조방법: Manufacturing Method:

a) 화학식 III 의 화합물의 고리화는 유사 화합물의 제조에 대해 개시된 방법에 의해 수행된다. 따라서, 예컨대 A 가 -NH- 의 의미를 갖는 화학식 III 의 화합물은 유기 용매 (바람직하게는 벤젠 또는 톨루엔) 중, 비점에서 1 내지 5 시간 동안 POCl₃ 과의 반응에 의해 고리화될 수 있으며 (Lombardino JG, J. heterocycl. Chem., 1974, 11: 17-21), 한편 A 가 -O- 의 의미를 갖는 화학식 III 의 화합물은 아세트산 중의 암모늄 아세테이트의 존재 하, 비점에서 5 내지 10 시간 동안 수행된다. 상기 수득된 테트라고리 생성물은 실리카겔 칼럼 상의 크로마토그래피 또는 적절한 용매로부터의 재결정에 의해 분리될 수 있다.a) The cyclization of the compound of formula III is carried out by the methods disclosed for the preparation of analogous compounds. Thus, for example, compounds of formula III wherein A has the meaning of -NH- can be cyclized by reaction with POCl ₃ for 1 to 5 hours at boiling point in an organic solvent (preferably benzene or toluene) (Lombardino JG, J. heterocycl. Chem. , 1974 , 11: 17-21), while the compound of formula III wherein A has the meaning of -O- is carried out for 5 to 10 hours at boiling point in the presence of ammonium acetate in acetic acid. . The tetracycle product obtained can be separated by chromatography on a silica gel column or by recrystallization from a suitable solvent.

화학식 III 의 화합물의 제조를 위한 출발물질인 하기 화학식 VI 의 케톤은 이미 공지되어 있거나, 유사 화합물의 제조를 위해 개시된 방법에 의해 제조된다:Ketones of formula (VI), which are starting materials for the preparation of compounds of formula (III), are already known or are prepared by the methods disclosed for the preparation of analogous compounds:

[식 중, R⁵ 는 H 의 의미를 갖는다.][Wherein R ⁵ has the meaning of H]

에탄올성 염산 중의 소듐 니트라이트을, R⁵ 가 H 의 의미를 갖는 화학식 VI 의 케톤과 반응시킴으로써, 대응하는 옥심이 형성되고, 아세트산 중에서 아연과 같은 금속과의 반응에 의해 R⁵ 가 NH₂ 기의 의미를 갖는 화학식 VI 의 아미노 화합물을 제공한다. 유사한 반응 과정이 US 4,191,421 에 개시되어 있다. 포름산 (Romo D 등, J. Am. Chem.Soc., 1998, 120 : 12237-12254) 또는 통상적인 방법에 따른 산염화물의 작용에 의해, A 가 -NH- 기의 의미를 갖는 화학식 III 의 화합물이 형성된다. R⁵ 가 H 원자의 의미를 갖는 화학식 VI 의 대응 케톤을 Pb(OAc)₄ 로 아실옥시화시킴으로써 (Cavill GWK, Organic Oxidation Processes; 1955, 4 : 4426-4429), A 가 -O- 의 의미를 갖는 화학식 III 의 화합물이 수득된다.By reacting sodium nitrite in ethanolic hydrochloric acid with a ketone of formula VI in which R ⁵ is H, the corresponding oxime is formed and R ⁵ is a NH ₂ group by reaction with a metal such as zinc in acetic acid. Provided are amino compounds of formula VI having: Similar reaction procedures are disclosed in US Pat. No. 4,191,421. By formic acid (Romo D et al. , J. Am. Chem. Soc. , 1998 , 120: 12237-12254) or by the action of an acid chloride according to a conventional method, a compound of formula III wherein A has the meaning of a -NH- group Is formed. By acylating the corresponding ketone of formula VI, wherein R ⁵ is H, with Pb (OAc) ₄ (Cavill GWK, Organic Oxidation Processes ; 1955 , 4: 4426-4429), A implies -O- A compound of formula III is obtained.

b) 본 방법에 따른 화학식 I 의 화합물은 화학식 IV 의 알코올과, R⁴ 가 이탈기의 의미를 갖는, 할로겐 원자 (가장 빈번하게는 브롬, 요오드 또는 염소) 또는 술포닐옥시기 (가장 빈번하게는 트리플루오로메틸술포닐옥시 또는 p-톨루엔술포닐옥시)일 수 있는 화학식 V 의 화합물의 반응에 의해 제조될 수 있다. 축합 반응은 유사 화합물의 제조에 대해 개시된 방법에 따라 수행될 수 있다 (Menozzi G 등, J. Heterocyclic Chem., 1997, 34:963-968 또는 WO 01/87890). 반응은 상전이 촉매 (바람직하게는 벤질 트리에틸 암모늄 클로라이드, 벤질 트리에틸 암모늄 브로마이드, 세틸 트리메틸 브로마이드)의 존재 하에서 2상 시스템 (바람직하게는 50% NaOH/톨루엔 함유) 중에서 1 내지 24 시간 동안 20℃ 내지 100℃의 온도에서 수행된다. 반응 혼합물의 처리 후, 형성된 생성물은 재결정화 또는 실리카겔 칼럼 상의 크로마토그래피에 의해 단리된다.b) a compound of formula I according to the method is the alcohol of formula IV and, R ⁴ has a meaning of a leaving group, a halogen atom (most frequently bromine, iodine or chlorine) or sulfonyloxy group (most frequently tree Fluoromethylsulfonyloxy or p-toluenesulfonyloxy). Condensation reactions can be carried out according to the methods disclosed for the preparation of analogous compounds (Menozzi G et al ., J. Heterocyclic Chem ., 1997 , 34 : 963-968 or WO 01/87890). The reaction is carried out at 20 ° C. for 1 to 24 hours in a two phase system (preferably containing 50% NaOH / toluene) in the presence of a phase transfer catalyst (preferably benzyl triethyl ammonium chloride, benzyl triethyl ammonium bromide, cetyl trimethyl bromide). It is carried out at a temperature of 100 ° C. After treatment of the reaction mixture, the formed product is isolated by recrystallization or chromatography on silica gel column.

출발물질인 화학식 IV 의 알코올은 The alcohol of formula IV as starting material

의 제조를 위한 출발 물질은, R¹ 이 적절한 관능기의 의미를 갖는 화학식 I 의 화합물로부터 제조될 수 있다. 따라서, 예컨대 리튬 알루미늄 하이드리드 또는 소듐 보로하이드리드와 같은 금속 하이드리드를 사용하여, 알카노일기 (예컨대, 포르밀) 또는 알킬옥시카르보닐기 (예컨대, 메틸옥시카르보닐 또는 에틸옥시카르보닐) 를 환원함으로써 화학식 IV 의 알콜을 수득할 수 있다. 또한, 화학식 IV 의 알콜을 알칼리성 또는 산성 매질 내에서의 대응 에스테르의 가수분해에 의해 제조될 수 있다.Starting materials for the preparation of can be prepared from compounds of formula I in which R ¹ has the meaning of a suitable functional group. Thus, for example, by using a metal hydride such as lithium aluminum hydride or sodium borohydride, by reducing an alkanoyl group (eg formyl) or an alkyloxycarbonyl group (eg methyloxycarbonyl or ethyloxycarbonyl) Alcohols of formula IV can be obtained. In addition, alcohols of formula IV can be prepared by hydrolysis of the corresponding ester in an alkaline or acidic medium.

화학식 V 의 출발 화합물은 이미 공지되어 있거나, 유사 화합물의 제조에 대해 개시된 방법에 따라 제조된다.Starting compounds of formula V are already known or are prepared according to the methods disclosed for the preparation of analogous compounds.

c) 화학식 I 의 화합물은 본 방법에 따라, L 이 앞서 R⁴ 에 대해 정의된 이탈기의 의미를 가지는 화학식 IVa 의 화합물과, Q₁ 이 산소, 질소, 황 또는 -C≡C- 의 의미를 갖는 화학식 Va 의 화합물을 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 가장 적합한 축합 반응은 문헌에 개시된 바와 같은 포화 탄소 원자 상의 친핵성 치환 반응이다.c) A compound of formula (I) is a compound of formula (IVa) in which L has the meaning of a leaving group previously defined for R ⁴ , and Q ₁ means oxygen, nitrogen, sulfur or -C≡C- It can be prepared by reacting a compound of formula Va having. Most suitable condensation reactions are nucleophilic substitution reactions on saturated carbon atoms as disclosed in the literature.

화학식 IVa (가장 빈번하게는 할라이드)의 출발 화합물은 문헌에 개시된 바와 같은 방법에 의한 화학식 IV 의 알코올과 통상의 할로겐화제 (예를 들면 브롬산, PBr₃, SOCl₂ 또는 PCl₅)의 할로겐화 (예를 들면, 브롬화 또는 염소화)에 의해 수득될 수 있다. 수득된 화합물은 단리될 수 있거나, 단리 없이 화학식 I 의 화합물의 제조에 적합한 중간체로서 사용될 수 있다.Starting compounds of formula IVa (most frequently halides) may be prepared by halogenation (e.g., of alcohols of formula IV with conventional halogenating agents (e.g. bromic acid, PBr ₃ , SOCl ₂ or PCl ₅ ) by methods as disclosed in the literature. For example, bromination or chlorination). The compounds obtained can be isolated or used as intermediates suitable for the preparation of compounds of formula (I) without isolation.

화학식 Va 의 출발 화합물은 이미 공지되어 있거나, 유사 화합물의 제조에 대해 개시된 방법에 따라 제조된다.Starting compounds of formula Va are already known or are prepared according to the methods disclosed for the preparation of analogous compounds.

d) Q₁ 이 헤테로원자 -O-, -NH- 또는 -S- 의 의미를 갖는 화학식 I 의 화합물은 화학식 IVb 의 화합물과, R⁴ 가 앞서 정의된 바와 같은 이탈기의 의미를 갖는 화학식 V 의 화합물의 축합에 의해 제조될 수 있다. 반응은 방법 b)에서 개시된 반응 조건 하에서, 또는 문헌에 개시된 친핵성 치환 반응의 조건 하에서 수행될 수 있다. 출발 알코올, 아민 및 티올은 물, 암모니아 또는 황화수소와 문헌에 개시된 방법에 따른 화합물 IVa 와의 반응에 의해 수득될 수 있다.d) A compound of formula (I) wherein Q ₁ has the meaning of heteroatoms -O-, -NH- or -S- is a compound of formula (IVb) and a compound of formula (V) in which R ⁴ is a leaving group as defined above It may be prepared by condensation of the compound. The reaction can be carried out under the reaction conditions disclosed in method b) or under the conditions of the nucleophilic substitution reaction disclosed in the literature. Starting alcohols, amines and thiols can be obtained by reaction of water, ammonia or hydrogen sulfide with compound IVa according to the methods disclosed in the literature.

e) 구조 IV 의 알코올은, Q₁ 이 카르보닐의 의미를 갖는 화학식 IVb 의 상응하는 화합물로 산화될 수 있고, 이는 추가로 크로아티아 특허출원 제 20000310 호에 개시된 바와 같이, 상응하는 일라이드 시약과의 반응에 의해 사슬을 연장시키고, 카르보닐 또는 에스테르기를 갖는 알케닐 치환기를 형성시킬 수 있다.e) Alcohols of structure IV can be oxidized to the corresponding compounds of formula IVb in which Q ₁ has the meaning of carbonyl, which is further combined with the corresponding lide reagents, as disclosed in Croatian patent application No. 20000310. The reaction can extend the chain and form an alkenyl substituent having a carbonyl or ester group.

상기 언급한 반응 외에도, 화학식 I 의 화합물은 화학식 I 의 다른 화합물을 변환시킴으로써 제조될 수 있고, 본 발명은 그러한 화합물 및 방법을 또한 포함함을 유념해야 한다. 작용기 변화의 한 특별한 예는, 알데하이드 기와 선택된 인 일라이드와의 반응으로 인해, 크로아티아 특허출원 제 20000310 호에 개시된 바와 같이, 상응하는 일라이드 시약과의 반응에 의해 사슬을 연장시키고, 카르보닐 또는 에스테르기를 갖는 알케닐 치환기를 형성시키는 것이다. 이러한 반응은 상승된 온도 (가장 빈번하게는 비등점에서) 벤젠, 톨루엔 또는 헥산과 같은 용매 중에서 수행된다.In addition to the reactions mentioned above, it should be noted that the compounds of formula (I) can be prepared by converting other compounds of formula (I) and the invention also includes such compounds and methods. One particular example of a functional group change is due to the reaction of an aldehyde group with a selected phosphorus lide, extending the chain by reaction with the corresponding lide reagent, as disclosed in Croatian patent application 20000310, and carbonyl or ester. It is to form an alkenyl substituent having a group. This reaction is carried out in a solvent such as benzene, toluene or hexane at elevated temperatures (most frequently at boiling point).

알칼리성 매질 (예컨대, 암모니아 중 나트륨 아미드) 중에서 화학식 IVa 의 화합물을 1-알킨과 반응시킴으로써, Q₁ 이 -C≡C- 인 화학식 I 의 화합물이 수득된다. 상기 방법의 반응 조건은 문헌에 개시되어 있다. 유사한 반응 조건 (친핵성 치환) 하에서 다양한 에테르, 티오에테르 또는 아민 유도체가 제조될 수 있다.By reacting a compound of formula IVa with 1-alkyne in an alkaline medium (such as sodium amide in ammonia), a compound of formula I is obtained wherein Q ₁ is -C≡C-. The reaction conditions of the process are disclosed in the literature. Various ether, thioether or amine derivatives can be prepared under similar reaction conditions (nucleophilic substitution).

예를 들면 Vilsmeier 아실화, 또는 n-BuLi 및 디메틸포름아미드의 반응과 같은 방법에 의한 화학식 I 의 화합물의 포르밀화 반응이 변환의 또다른 일반적 예이다. 상기 방법의 반응 조건은 문헌에 공지되어 있다.Another form of conversion is for example a formylation reaction of a compound of formula (I) by methods such as Vilsmeier acylation or the reaction of n-BuLi and dimethylformamide. The reaction conditions of the process are known from the literature.

니트릴, 아미드 또는 에스테르기를 갖는 화학식 I 의 화합물의 가수분해에 의해, 예를 들면 에스테르, 아미드, 할라이드, 무수물, 알코올 또는 아민과 같은 새로운 작용기를 갖는 다른 화합물의 제조에 적합한 중간체인, 카르복실기를 갖는 화합물이 제조될 수 있다.By hydrolysis of a compound of formula (I) having nitrile, amide or ester groups, for example, esters, amides, halides, anhydrides, alcohols or compounds having carboxyl groups, which are suitable intermediates for the preparation of other compounds having new functional groups such as amines Can be prepared.

산화 또는 환원 반응은 화학식 I 의 화합물에서의 치환기 변화의 또다른 가능성을 나타낸다. 가장 빈번하게 사용되는 산화제는 과산화물 (과산화수소, m-클로로퍼벤조산 또는 벤조일 퍼옥사이드) 또는 퍼망가네이트, 크로메이트 또는 퍼클로레이트 이온이다. 따라서, 예를 들면 피리디닐 디크로메이트 또는 피리디닐 클로로크로메이트에 의한 알코올기의 산화에 의해, 알데하이드기가 형성되고, 상기 기는 추가적 산화에 의해 카르복실기로 전환될 수 있다. 아세트산 중에서 납 테트라아세테이트와, 또는 벤조일 퍼옥사이드의 촉매량을 사용하여 N-브로모숙신이미드와, R¹ 이 알킬의 의미를 갖는 화학식 I 의 화합물과의 산화에 의해, 상응하는 카르보닐 유도체가 수득된다.Oxidation or reduction reactions represent another possibility of substituent changes in the compounds of formula (I). The most frequently used oxidizing agents are peroxides (hydrogen peroxide, m-chloroperbenzoic acid or benzoyl peroxide) or permanganate, chromate or perchlorate ions. Thus, for example, by oxidation of an alcohol group with pyridinyl dichromate or pyridinyl chlorochromate, an aldehyde group is formed, which group can be converted to a carboxyl group by further oxidation. Corresponding carbonyl derivatives are obtained by oxidation of N-bromosuccinimide with a compound of formula (I) in which R ¹ is alkyl using a catalytic amount of lead tetraacetate in acetic acid, or benzoyl peroxide. do.

알킬티오기의 선택적 산화에 의해, 알킬술피닐 또는 알킬술포닐기가 제조될 수 있다.By selective oxidation of alkylthio groups, alkylsulfinyl or alkylsulfonyl groups can be prepared.

니트로기를 사용한 상기 화합물의 환원에 의한 아미노 화합물의 제조가 가능하다. 상기 반응은 촉매적 수소화 반응의 통상적 조건 하에서, 또는 전기화학적으로 수행된다. 카본 상의 팔라듐을 사용한 촉매적 수소화에 의해, 알케닐 치환기는 알킬 치환기로 전환될 수 있고, 니트릴기는 아미노알킬로 전환될 수 있다.The preparation of amino compounds by reduction of these compounds using nitro groups is possible. The reaction is carried out under conventional conditions of the catalytic hydrogenation reaction, or electrochemically. By catalytic hydrogenation with palladium on carbon, alkenyl substituents can be converted to alkyl substituents and nitrile groups can be converted to aminoalkyl.

화학식 I 의 화합물 내 방향족 구조의 다양한 치환기는 표준 치환 반응에 의해, 또는 개별적 작용기의 통상적 변화에 의해 도입될 수 있다. 상기와 같은 반응의 예는 방향족 치환, 알킬화, 할로겐화, 히드록실화를 비롯하여, 치환기의 산화 또는 환원이다. 시약 및 반응 조건은 문헌으로부터 공지되어 있다. 따라서, 예를 들면 방향족 치환에 의해 진한 질산 및 황산의 존재 하에서 니트로기가 도입된다. 아실 할라이드 또는 알킬 할라이드를 사용함으로써, 아실기 또는 알킬기의 도입이 가능하다. 반응은 Friedel-Crafts 반응의 조건 하에서 알루미늄- 또는 철-트리클로라이드와 같은 Lewis 산의 존재 하에서 수행된다. 니트로기의 환원에 의해, 아미노기가 수득되고, 이는 디아조화 반응에 의해 적합한 출발기로 전환되며, 이는 H, CN, OH, Hal 의 기 중 하나로 대체될 수 있다.Various substituents of aromatic structures in the compounds of formula (I) can be introduced by standard substitution reactions or by customary changes in the individual functional groups. Examples of such reactions include aromatic substitution, alkylation, halogenation, hydroxylation, as well as oxidation or reduction of substituents. Reagents and reaction conditions are known from the literature. Thus, for example, nitro groups are introduced in the presence of concentrated nitric acid and sulfuric acid by aromatic substitution. By using an acyl halide or an alkyl halide, introduction of an acyl group or an alkyl group is possible. The reaction is carried out in the presence of Lewis acid such as aluminum- or iron-trichloride under the conditions of the Friedel-Crafts reaction. By reduction of the nitro group, an amino group is obtained, which is converted to a suitable starting group by a diazotization reaction, which can be replaced by one of the groups H, CN, OH, Hal.

화학적 반응에서의 원치않는 상호작용을 방지하기 위해, 예를 들면 히드록시, 아미노, 티오 또는 카르복시와 같은 특정 기를 보호할 필요가 종종 있다. 상기 목적에 있어, 많은 수의 보호기가 사용될 수 있고 [Green TW, Wuts PGH, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1999], 이의 선택, 사용 및 제거는 화학 합성에서 통상적인 방법이다.In order to prevent unwanted interactions in chemical reactions, it is often necessary to protect certain groups, for example hydroxy, amino, thio or carboxy. For this purpose, a large number of protecting groups can be used (Green TW, Wuts PGH, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1999), the selection, use and removal of which are conventional methods in chemical synthesis.

아미노 또는 알킬아미노기의 간편한 보호는, 예를 들면 알카노일 (아세틸), 알콕시카르보닐 (메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 또는 tert-부톡시카르보닐); 아릴메톡시카르보닐 (벤질옥시카르보닐), 아로일 (벤조일) 또는 알킬실릴 (트리메틸실릴 또는 트리메틸실릴에톡시메틸)기와 같은 기이다. 보호기의 제거 조건은 상기 기의 선택 및 특성에 따라 달라진다. 따라서, 예를 들면 알카노일, 알콕시카르보닐 또는 아로일과 같은 아실기는 염기 (수산화나트륨 또는 수산화칼륨)의 존재 하에서 가수분해에 의해 제거될 수 있고, tert-부톡시카르보닐 또는 알킬실릴 (트리메틸실릴)은 적당한 산 (염산, 황산, 인산 또는 트리플루오로아세트산)으로의 처리에 의해 제거될 수 있는 반면, 아릴메톡시카르보닐기 (벤질옥시카르보닐)는 카본 상의 팔라듐과 같은 촉매를 사용하는 수소화에 의해 제거될 수 있다.Simple protection of amino or alkylamino groups is, for example, alkanoyl (acetyl), alkoxycarbonyl (methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl or tert-butoxycarbonyl); Groups such as arylmethoxycarbonyl (benzyloxycarbonyl), aroyl (benzoyl) or alkylsilyl (trimethylsilyl or trimethylsilylethoxymethyl) groups. The conditions for removal of the protecting group depend on the choice and properties of the group. Thus, for example, acyl groups such as alkanoyl, alkoxycarbonyl or aroyl can be removed by hydrolysis in the presence of a base (sodium or potassium hydroxide), tert-butoxycarbonyl or alkylsilyl (trimethylsilyl) Can be removed by treatment with a suitable acid (hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid or trifluoroacetic acid), while the arylmethoxycarbonyl group (benzyloxycarbonyl) is removed by hydrogenation using a catalyst such as palladium on carbon. Can be.

화학식 I 의 화합물의 염은, 예를 들면 화학식 I 의 화합물과 상응하는 염기 또는 산을 적절한 용매 또는 용매 혼합물, 예를 들면 에테르 (디에틸에테르) 또는 알코올 (에탄올, 프로판올 또는 이소프로판올) 중에서 반응시키는 것과 같은 일반적으로 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.Salts of compounds of formula (I) include, for example, reacting a compound of formula (I) with a corresponding base or acid in a suitable solvent or solvent mixture, for example ether (diethylether) or alcohol (ethanol, propanol or isopropanol) It may be prepared by the same generally known method.

본 발명의 또다른 목적은 염증성 질환 및 상태, 특히 TNF-α 및 IL-1 의 과다 분비에 의해 유도되는 모든 질환 및 상태의 치료에 있어 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다.Another object of the invention relates to the use of the compounds of the invention in the treatment of inflammatory diseases and conditions, in particular all diseases and conditions induced by the excessive secretion of TNF-α and IL-1.

본 발명의 목적인 사이토킨 또는 염증매개체 생성의 억제제, 또는 그의 약리적으로 허용가능한 염은, 사이토킨 또는 염증매개체의 과다한 조절되지 않은 생성에 의해 유도되는 임의의 병리학적 상태 또는 질환의 치료 및 예방을 위한 약물의 제조에 사용될 수 있으며, 상기 약물은 상기 억제제를 유효 투여량으로 함유해야 한다.Inhibitors of cytokine or inflammatory mediator production, or pharmacologically acceptable salts thereof, which are the objects of the present invention, are directed to the preparation of drugs for the treatment and prevention of any pathological condition or disease induced by excessive unregulated production of cytokines or inflammatory mediators. It may be used in the preparation and the drug should contain the inhibitor in an effective dosage.

본 발명은 구체적으로 TNF-α 억제제의 유효 투여량에 관한 것이며, 이는 통상의 방법으로 결정될 수 있다.The present invention specifically relates to an effective dosage of a TNF-α inhibitor, which can be determined by conventional methods.

또한, 본 발명은 본 발명의 화합물의 유효한 무독성 투여량, 및 약리적으로 허용가능한 담체 또는 용매를 함유하는 약제학적 제형에 관한 것이다.The invention also relates to pharmaceutical formulations containing an effective non-toxic dose of a compound of the invention, and a pharmacologically acceptable carrier or solvent.

약제학적 제형의 제조에는 배합, 과립화, 타정 및 성분의 용해가 포함될 수 있다. 화학적 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체 담체는 락토스, 수크로스, 탈컴, 젤라틴, 아가, 펙틴, 마그네슘 스테아레이트, 지방산 등일 수 있다. 액체 담체는 시럽, 올리브유, 해바라기유 또는 대두유와 같은 오일, 물 등일 수 있다. 유사하게, 담체는 활성 성분의 지연된 방출을 위한 성분, 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트를 함유할 수도 있다. 약리적 제형의 다양한 형태가 사용될 수 있다. 따라서, 고체 담체가 사용되는 경우, 이들은 정제, 경질 젤라틴 캡슐, 경구용 캡슐 내에 투여될 수 있는 분말 또는 과립일 수 있다. 고체 담체의 양은 다양할 수 있으나, 주로 25 ㎎ 내지 1 g 이다. 액체 담체가 사용되는 경우, 제형은 시럽, 에멀젼, 연질 젤라틴 캡슐, 앰플과 같은 멸균 주사액 또는 비수성 액체 현탁액의 형태일 것이다. Preparation of pharmaceutical formulations may include blending, granulating, tableting and dissolving the ingredients. The chemical carrier may be solid or liquid. Solid carriers may be lactose, sucrose, talcum, gelatin, agar, pectin, magnesium stearate, fatty acids and the like. The liquid carrier can be an oil such as syrup, olive oil, sunflower oil or soybean oil, water and the like. Similarly, the carrier may contain components for delayed release of the active ingredient, such as glyceryl monostearate or glyceryl distearate. Various forms of pharmacological formulations can be used. Thus, when solid carriers are used, they may be powders or granules that can be administered in tablets, hard gelatin capsules, oral capsules. The amount of solid carrier can vary, but is primarily 25 mg to 1 g. If a liquid carrier is used, the formulation will be in the form of sterile injectable solutions or non-aqueous liquid suspensions such as syrups, emulsions, soft gelatin capsules, ampoules.

본 발명에 따른 화합물은 경구적으로, 비경구적으로, 국소적으로, 비강을 통해, 직장을 통해, 그리고 질을 통해 적용될 수 있다. 본원에서 비경구적 경로란 정맥내, 근육내 및 피하 적용을 의미한다. 본 발명의 화합물의 적절한 제형은 사이토킨 또는 염증매개체, 주로 TNF-α의 과다한 조절되지 않은 생성에 의해 유도되는 각종 질환 및 병리학적 염증 상태의 예방 및 치료에 사용될 수 있다. 이들은 류마티스성 관절염, 류마티스성 척추염, 골관절염 및 기타 관절염성 병리학적 상태 및 질환, 습진, 건선 및 기타 염증성 피부 상태, 예컨대 자외선에 의해 유발된 화상 (일광 및 유사 자외선 공급원), 염증성 안질환, 크론씨 병, 궤양성 대장염 및 천식을 포함한다.The compounds according to the invention can be applied orally, parenterally, topically, through the nasal cavity, rectally and through the vagina. By parenteral route herein is meant intravenous, intramuscular and subcutaneous application. Suitable formulations of the compounds of the invention can be used for the prevention and treatment of various diseases and pathological inflammatory conditions induced by excessive unregulated production of cytokines or inflammatory mediators, mainly TNF-α. These include rheumatoid arthritis, rheumatoid spondylitis, osteoarthritis and other arthritic pathological conditions and diseases, eczema, psoriasis and other inflammatory skin conditions such as ultraviolet-induced burns (daylight and similar UV sources), inflammatory eye disease, Crohn's disease , Ulcerative colitis and asthma.

본 발명의 화합물의 TNF-α 및 IL-1 분비에 대한 억제성 작용은 하기의 생체외 및 생체내 실험에 의해 측정하였다:The inhibitory action on TNF-α and IL-1 secretion of the compounds of the present invention was determined by the following in vitro and in vivo experiments:

인간 말초혈액 단핵세포에서의 TNF-α 및 IL-1 분비의 생체외 측정In Vitro Measurement of TNF-α and IL-1 Secretion in Human Peripheral Blood Monocytes

인간 말초혈액 단핵세포 (PBMC)는, PBMC를 Ficoll-Paque™ Plus (Amersham-Pharmacia) 상에서 분리한 후 전혈(whole blood)에 헤파린 첨가하여 제조하였다. TNF-α 수준을 측정하기 위해, 3.5-5×10⁴ 개의 세포를, 편평한 바닥을 갖는 마이크로타이터(microtitre) 플레이트 (96 웰, Falcon) 상에서 RPMI 1640 매질 중에서 총 부피 200 ㎕ 로 18 내지 24 시간 동안 배양하였고, 거기에 54℃/30 분에서 미리 비활성화시킨 10% FBS (소 태아 혈청, Biowhittaker 사), 100 단위/㎖ 의 페니실린, 100 ㎎/㎖의 스트렙토마이신 및 20 mM HEPES (GIBCO)를 첨가하였다. 세포를 5% CO₂ 및 90% 습도의 대기 하에서 37℃에서 인큐베이션하였다. 음성적 대조군에서는 세포를 매질 (NC) 중에서만 배양한 반면, 양성적 대조군에서는 1 ng/㎖의 리포폴리사카라이드 (LPS, 대장균 혈청형 0111:B4, SIGMA) (PC)를 첨가함으로써 TNF-α 분비를 유발하였다. LPS (TS)에 의해 자극된 세포 배양액에 시험 물질을 첨가한 후, 시험 물질의 TNF-α 분비에 대한 효과를 조사하였다. 제조사 (R&D 시스템)의 제시에 따른 ELISA 절차에 의해 세포 상층액 중 TNF-α 수준을 측정하였다. 시험 민감도는 < 3 pg/㎖ TNF-α 이었다. ELISA 절차 (R&D Systems)에 의한, 동일 조건 하에서 동일한 수의 세포 및 동일 농도의 자극을 사용한 분석을 통해 IL-1 수준을 측정하였다. TNF-α 또는 IL-1 생성 억제의 백분율을 하기 등식으로부터 계산하였다:Human peripheral blood mononuclear cells (PBMC) were prepared by separating PBMCs on Ficoll-Paque ™ Plus (Amersham-Pharmacia) followed by heparin addition to whole blood. To measure TNF-α levels, 3.5-5 × 10 ⁴ cells were run for 18-24 hours at 200 μl total volume in RPMI 1640 medium on a microtitre plate (96 wells, Falcon) with flat bottom. Incubated with 10% FBS (fetal bovine serum, Biowhittaker), 100 units / ml penicillin, 100 mg / ml streptomycin and 20 mM HEPES (GIBCO) preinactivated at 54 ° C./30 minutes. It was. Cells were incubated at 37 ° C. under an atmosphere of 5% CO ₂ and 90% humidity. In negative controls cells were cultured only in medium (NC), whereas in positive controls TNF-α secretion by adding 1 ng / ml lipopolysaccharide (LPS, E. coli serotype 0111: B4, SIGMA) (PC) Induced. After adding the test substance to the cell culture stimulated by LPS (TS), the effect on the TNF-α secretion of the test substance was investigated. TNF-α levels in the cell supernatants were measured by an ELISA procedure according to the manufacturer's (R & D system) presentation. Test sensitivity was <3 pg / ml TNF-α. IL-1 levels were measured by an assay using the same number of cells and the same concentration of stimulus under the same conditions by ELISA procedure (R & D Systems). The percentage of TNF-α or IL-1 production inhibition was calculated from the following equation:

% 억제 = [1-(TS-NC)/(PC-NC)]*100.% Suppression = [1- (TS-NC) / (PC-NC)] * 100.

IC₅₀ 수치는, 50%의 TNF-α 생성이 억제된 물질 농도로서 정의하였다.IC ₅₀ values were defined as the substance concentration at which 50% TNF-α production was inhibited.

20 μM 이하 농도의 IC₅₀을 나타내는 화합물이 활성이다.Compounds exhibiting an IC ₅₀ at a concentration of 20 μM or less are active.

마우스 복강 대식세포에서의 TNF-α 및 IL-1 분비의 생체외 측정In Vitro Measurement of TNF-α and IL-1 Secretion in Mouse Peritoneal Macrophages

복강 대식세포를 수득하기 위해, 생후 8 내지 12 주 된 Balb/C 마우스 주 수컷에, 인산 완충액 (PBS)에 용해된 자이모산 (SIGMA) 300 ㎍을 마우스 당 총 부피 0.1 ㎖ 로 복강 주사하였다. 24 시간 후에, 실험실 동물 복지법에 따라 마우스를 안락사시켰다. 복강을 멸균 생리용액 (5 ㎖)으로 세척하였다. 수득한 복강 대식세포를 멸균 생리용액으로 2회 세척하고, 마지막 원심분리 (350 g/10 분) 후에 RPMI 1640에 재현탁시키고, 거기에 10%의 FBS 일부를 첨가하였다. TNF-α 분비를 측정하기 위해, 웰 당 5×10⁴ 개의 세포를, 편평한 바닥을 갖는 마이크로타이터 플레이트 (96 웰, Falcon) 상에서 RPMI 1640 매질 중에서 18 내지 24 시간 동안 200 ㎕의 총 부피로 배양하고, 거기에 가열에 의해 비활성화된 10% FBS (소 태아 혈청, Biowhittaker), 100 단위/㎖ 의 페니실린, 100 ㎎/㎖ 의 스트렙토마이신, 20 mM 의 HEPES 및 50 μM의 2-메르캅토에탄올 (모두 GIBCO 사 제)을 첨가하였다. 세포를 5% CO₂ 및 90% 습도의 대기 하에서 37℃에서 인큐베이션하였다. 음성적 대조군에서는 세포를 매질 (NC) 중에서만 배양한 반면, 양성적 대조군에서는 10 ng/㎖의 리포폴리사카라이드 (LPS, 대장균 혈청형 0111:B4, SIGMA) (PC)를 첨가함으로써 TNF-α 분비를 유발하였다. LPS (TS)에 의해 자극된 세포 배양액에 시험 물질을 첨가한 후, 시험 물질의 TNF-α 분비에 대한 효과를 조사하였다. ELISA 절차 (R&D Systems, Biosource)에 의해 세포 상층액 중 TNF-α 수준을 측정하였다. ELISA 절차 (R&D Systems)에 의한 TNF-α를 위한 분석과 동일한 분석을 통해 IL-1 수준을 측정하였다. TNF-α 또는 IL-1 생성 억제의 백분율을 하기 등식으로부터 계산하였다:To obtain celiac macrophages, male Balb / C mice aged 8 to 12 weeks of age were intraperitoneally injected with 300 μg of zymoic acid (SIGMA) dissolved in phosphate buffer (PBS) at a total volume of 0.1 ml per mouse. After 24 hours, mice were euthanized according to laboratory animal welfare. The abdominal cavity was washed with sterile physiological solution (5 mL). The obtained peritoneal macrophages were washed twice with sterile physiological solution, resuspended in RPMI 1640 after the last centrifugation (350 g / 10 min), and a portion of 10% FBS was added thereto. To measure TNF-α secretion, 5 × 10 ⁴ cells per well were incubated in a total volume of 200 μl for 18-24 hours in RPMI 1640 medium on a microtiter plate (96 wells, Falcon) with a flat bottom. And 10% FBS (fetal bovine serum, Biowhittaker) inactivated by heating, 100 units / ml penicillin, 100 mg / ml streptomycin, 20 mM HEPES and 50 μM 2-mercaptoethanol (all From GIBCO) was added. Cells were incubated at 37 ° C. under an atmosphere of 5% CO ₂ and 90% humidity. In negative controls cells were cultured only in medium (NC), whereas in positive controls TNF-α secretion by adding 10 ng / ml lipopolysaccharide (LPS, E. coli serotype 0111: B4, SIGMA) (PC) Induced. After adding the test substance to the cell culture stimulated by LPS (TS), the effect on the TNF-α secretion of the test substance was investigated. TNF-α levels in cell supernatants were measured by ELISA procedure (R & D Systems, Biosource). IL-1 levels were measured via the same assay as for TNF-α by ELISA procedure (R & D Systems). The percentage of TNF-α or IL-1 production inhibition was calculated from the following equation:

IC₅₀ 수치는, 50%의 TNF-α 생성이 억제된 물질 농도로 정의하였다.IC ₅₀ values were defined as the substance concentration at which 50% TNF-α production was inhibited.

10 μM 이하 농도의 IC₅₀을 나타내는 화합물이 활성이다.Compounds showing an IC ₅₀ at a concentration of 10 μM or less are active.

LPS로 유도된 마우스 내 TNF-α 또는 IL-1 과다 분비의 생체내 모델In vivo model of TNF-α or IL-1 oversecretion in LPS induced mice

마우스 내 TNF-α 또는 IL-1 분비를 이미 개시된 방법 (Badger AM 등, J. Pharmac. Env. Therap., 1996, 279:1453-1461)에 따라 유발하였다. 생후 8 내지 12 주 된 Balb/C 수컷을 6 내지 10 마리 동물씩 무리지어 사용하였다. 동물을, 동물 당 25 ㎍ 의 투여량으로 LPS (대장균 혈청형 0111:B4, Sigma)로 복강 처리하기 30 분 전에, 용매만으로 (음성적 또는 양성적 대조군에서) 또는 물질의 용액으로 경구 처리하였다. 2 시간 후, 동물을 Roumpun (Bayer) 및 Ketanest (Parke-Davis) 복강 주사에 의해 안락사시켰다. 각 동물의 혈액 샘플을 Vacutainer관 (Becton Dickinson)에 채취하고, 혈장을 제조사의 지시에 따라 분리하였다. 혈장 내 TNF-α 수준을, 제조사의 지시에 따라 ELISA 절차 (Biosource, R&D Systems)에 의해 측정하였다. 시험 민감도는 < 3 pg/㎖ TNF-α 이었다. ELISA 절차 (R&D Systems)에 의해 IL-1 수준을 측정하였다. TNF-α 또는 IL-1 생산 억제의 백분율을 하기 등식으로부터 계산하였다:TNF-α or IL-1 secretion in mice was induced according to the methods already disclosed (Badger AM et al . , J. Pharmac. Env. Therap. , 1996 , 279 : 1453-1461). Balb / C males 8-12 weeks old were used in groups of 6-10 animals. Animals were orally treated with solvent alone (in negative or positive control) or with a solution of substance 30 minutes prior to intraperitoneal treatment with LPS (E. coli serotype 0111: B4, Sigma) at a dose of 25 μg per animal. After 2 hours, animals were euthanized by roumpun (Bayer) and Ketanest (Parke-Davis) intraperitoneal injections. Blood samples from each animal were collected in Vacutainer tubes (Becton Dickinson) and plasma was isolated according to the manufacturer's instructions. Plasma TNF-α levels were measured by ELISA procedure (Biosource, R & D Systems) according to the manufacturer's instructions. Test sensitivity was <3 pg / ml TNF-α. IL-1 levels were measured by ELISA procedure (R & D Systems). The percentage of TNF-α or IL-1 production inhibition was calculated from the following equation:

10 ㎎/㎏ 의 투여량으로 30% 이상의 TNF-α 생성 억제를 나타낸 화합물이 활성이다.Compounds that showed at least 30% inhibition of TNF-α production at a dose of 10 mg / kg are active.

진통 활성을 위한 통감 분석 (writhing assay) Writhing assay for analgesic activity

상기 분석에서, 자극제, 가장 빈번하게는 아세트산을 마우스의 복강 내로 주사함으로써 고통을 유발하였다. 동물은 특징적인 몸부림(writhing)을 치며 반응하므로, 분석의 명칭을 그렇게 부여하였다 (Collier HOJ 등, Pharmac. Chemother., 1968, 32:295-310; Fukawa K 등, J. Pharmacol. Meth., 1980, 4:251-259; Schweizer A 등, Agents Actions, 1988, 23:29-31). 상기 분석은 화합물의 진통 활성의 측정에 편리하다. 절차: 생후 8 내지 12 주 된 수컷 Balb/C 마우스 (Charles River, Italy)를 사용하였다. 대조군은 아세트산을 0.6%의 농도로 복강 투여받기 30 분 전에 메틸 셀룰로스를 경구 투여받은 반면, 시험군은 0.6% 아세트산 (부피 0.1 ㎖/10 g)의 복강 투여 30 분 전에 메틸 셀룰로스 중의 표준 (아세틸살리실산) 또는 시험 물질을 경구 투여받았다. 마우스를 개별적으로 유리 깔때기 아래 놓고, 몸부림의 횟수를 각 동물에 대해 20 분간 기록하였다. 몸부림 억제의 백분율을 하기 등식으로부터 계산하였다:In this assay, pain was caused by injection of a stimulant, most frequently acetic acid, into the abdominal cavity of mice. Since animals respond with characteristic writhing, they are so named for analysis (Collier HOJ et al., Pharmac . Chemother ., 1968 , 32 : 295-310; Fukawa K et al . , J. Pharmacol. Meth. , 1980 4 : 251-259; Schweizer A et al., Agents Actions , 1988 , 23 : 29-31). The assay is convenient for the determination of analgesic activity of the compound. Procedure: Male Balb / C mice (Charles River, Italy) 8-12 weeks old were used. The control group received oral administration of methyl cellulose 30 minutes prior to intraperitoneal administration of acetic acid at a concentration of 0.6%, whereas the test group received a standard (acetylsalicylic acid in methyl cellulose 30 minutes before intraperitoneal administration of 0.6% acetic acid (volume 0.1 ml / 10 g). ) Or test substance orally. Mice were individually placed under a glass funnel and the number of writhing was recorded for 20 minutes for each animal. The percentage of writhing inhibition was calculated from the following equation:

% 억제 = (대조군에서의 몸부림 횟수의 평균치 - 시험군에서의 몸부림 횟수)/대조군에서의 몸부림 횟수*100% Suppression = (average of writhing in control-number of writhing in test) / w / w in control

아세틸살리실산과 같거나 더 나은 진통 활성을 나타내는 화합물이 활성이다.Compounds that exhibit analgesic activity equal to or better than acetylsalicylic acid are active.

마우스 내 LPS로 유발된 쇼크의 생체내 모델In vivo model of shock induced by LPS in mice

생후 8 내지 12 주 된 수컷 Balb/C 마우스 (Charles River, Italy)를 사용하였다. 세라티에 마세산스 (Serratie marcessans) (Sigma, L-6136)로부터 단리된 LPS를 멸균 생리용액에 희석하였다. 첫 번째 LPS 주사를 마우스 당 4 ㎍의 투여량으로 피부내 투여하였다. 18 내지 24 시간 후, LPS를 마우스 당 200 ㎍의 투여량으로 정맥내 투여하였다. 대조군은 상기 기재한 바와 같이 2회의 LPS 주사를 맞았다. 시험군은 각각의 LPS 투여 30 분 전에 시험 물질을 경구 투여받았다. 24 시간 후의 생존율을 관찰하였다.Male Balb / C mice, 8-12 weeks old (Charles River, Italy) were used. Sera thienyl Wu Sans (Serratie marcessans) was diluted with the LPS isolated from the (Sigma, L-6136) in sterile physiological solution. The first LPS injection was administered intracutaneously at a dose of 4 μg per mouse. After 18-24 hours, LPS was administered intravenously at a dose of 200 μg per mouse. The control group received two LPS injections as described above. The test group received oral administration of test substance 30 minutes before each LPS administration. Survival after 24 hours was observed.

30 ㎎/㎏ 의 투여량에서 40% 이상의 생존율을 나타낸 물질이 활성이다.At the dose of 30 mg / kg the substance which showed at least 40% survival is active.

실시예 7 및 9 의 화합물은 두 개 이상의 조사 분석에서 활성을 나타내지만, 이러한 결과는 단지 화합물의 생물학적 활성의 예시를 나타내는 것이며, 어떤 식으로도 본 발명을 한정해서는 안 된다.Although the compounds of Examples 7 and 9 show activity in two or more investigational assays, these results are merely illustrative of the biological activity of the compounds and should not limit the invention in any way.

본 발명을 하기 실시예를 통해 예시하나, 이는 어떤 식으로도 본 발명을 한정하지는 않는다. The invention is illustrated by the following examples, which do not limit the invention in any way.

실시예 1Example 1

1-옥사-8-티아-3-아자-디벤조[e,h]아줄렌 (1; 표 1)1-oxa-8-thia-3-aza-dibenzo [e, h] azulene ( 1 ; Table 1)

건조 톨루엔 (5 ml) 중의 POC1₃ (0.137 g, 0.892 mmole) 용액에, 톨루엔(10 ml) 에 용해된 N-(11-옥소-10,11-디히드로-디벤조[b,f]티에핀-10-일)-포름아미드 (III; X = S, Y = Z = H, A = NH, R¹ = H) (0.06 g, 0.223 mmole)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 2 시간 환류 하 가열하였다. 다음으로 톨루엔을 증발시켜 건조하고, 물을 첨가, 에틸아세테이트로 추출하였다. 상기 유기 추출물을 포화 NaHC0₃ 용액으로 세정하고, 무수 Na₂SO₄ 로 건조하였다. 상기 용매를 증발시킨 후, 칼럼 상 크로마토그래피에 의해 정제하여, 유상물을 분리하였다.N- (11-oxo-10,11-dihydro-dibenzo [b, f] thiefine dissolved in toluene (10 ml) in a solution of POC1 ₃ (0.137 g, 0.892 mmole) in dry toluene (5 ml). -10-yl) -formamide ( III ; X = S, Y = Z = H, A = NH, R ¹ = H) (0.06 g, 0.223 mmole) was added. The reaction mixture was heated at reflux for 2 hours. Next, toluene was evaporated to dryness, and water was added and extracted with ethyl acetate. The organic extract was washed with saturated NaHCO ₃ solution and dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ . The solvent was evaporated and then purified by column chromatography to separate the oil.

동일한 방법에 따라,According to the same method,

N-(11-옥소-10,11-디히드로-디벤조[b,f]옥세핀-10-일)-포름아미드 (III; X=O, Y=Z=H, A=NH, R¹=H) ;N- (11-oxo-10,11-dihydro-dibenzo [b, f] oxepin-10-yl) -formamide ( III ; X = O, Y = Z = H, A = NH, R ¹ = H);

N-(11-옥소-10,11-디히드로-디벤조[b,f]티에핀-10-일) 숙신남산 에틸 에스테르 (III ; X=S, Y=Z=H, A=NH, R¹=(CH₂)₂CO₂Et) ;N- (11-oxo-10,11-dihydro-dibenzo [b, f] thipin-10-yl) succinic acid ethyl ester ( III ; X = S, Y = Z = H, A = NH, R ¹ = (CH ₂ ) ₂ CO ₂ Et);

N-(11-옥소-10,11-디히드로-디벤조[b,f]옥세핀-10-일)숙신남산 에틸 에스테르 (III; X=O, Y=Z=H, A=NH, R¹=(CH₂)₂CO₂Et)를 출발물질로 하여 하기 화합물을 제조하였다:N- (11-oxo-10,11-dihydro-dibenzo [b, f] oxepin-10-yl) succinic acid ethyl ester ( III ; X = O, Y = Z = H, A = NH, R ^The following compounds were prepared using ¹ = (CH ₂ ) ₂ CO ₂ Et) as starting material:

1,8-디옥사-3-아자-디벤조[e,h]아줄렌;1,8-dioxa-3-aza-dibenzo [e, h] azulene;

3-(1-옥사-8-티아-3-아자-디벤조[e,h]아줄렌-2-일)-프로피온산 에틸 에스테르; 3- (1-Oxa-8-thia-3-aza-dibenzo [e, h] azulen-2-yl) -propionic acid ethyl ester;

3-(1,8-디옥사-3-아자-디벤조[e,h]아줄렌-2-일)-프로피온산 에틸 에스테르 (표 1, 화합물 2-4).3- (1,8-Dioxa-3-aza-dibenzo [e, h] azulen-2-yl) -propionic acid ethyl ester (Table 1, compound 2-4 ).

실시예 2Example 2

2-메틸-1-옥사-8-티아-3-아자-디벤조[e,h]아줄렌 (5; 표 1)2-Methyl-1-oxa-8-thia-3-aza-dibenzo [e, h] azulene ( 5 ; Table 1)

아세트산 (25 ml) 중의 11-옥소-10,11-디히드로-디벤조[b,f]티에핀-10-일 아세트산 에스테르 (III; X=S, Y=Z=H, A=O, R^l=CH₃) (0.910 g, 3.204 mmole) 용액에 암모늄 아세테이트 (2.47 g, 32.04 mmole)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 12 시간 환류 하 가열한 다음, 물 (50 ml) 로 희석하고, 암모니아로 중화, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 유기 추출물을 무수 Na₂SO₄ 로 건조하고 증발시켰다. 칼럼 상 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 생성물을 황색 분말 형태로 분리하였다.11-oxo-10,11-dihydro-dibenzo [b, f] thipin-10-yl acetic acid ester in acetic acid (25 ml) ( III ; X = S, Y = Z = H, A = O, R ^{To a solution of l} = CH ₃ ) (0.910 g, 3.204 mmole) ammonium acetate (2.47 g, 32.04 mmole) was added. The reaction mixture was heated at reflux for 12 h, then diluted with water (50 ml), neutralized with ammonia and extracted with ethyl acetate. The organic extract was dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ and evaporated. After purification by column chromatography, the product was separated into yellow powder form.

동일한 방법에 따라,According to the same method,

11-옥소-10,11-디히드로-디벤조[b,f]옥세핀-10-일 아세트산 에스테르 (III; X=O, Y=Z=H, A=O, R^l=CH₃);11-oxo-10,11-dihydro-dibenzo [b, f] oxepin-10-yl acetic acid ester ( III ; X = O, Y = Z = H, A = O, R ¹ = CH ₃ );

2-클로로-11-옥소-10,11-디히드로-디벤조[b,f]티에핀-10-일 아세트산 에스테르 (III; X=S, Y=H, Z=2-Cl, A=O, R^l=CH₃) ;2-Chloro-11-oxo-10,11-dihydro-dibenzo [b, f] thiepin-10-yl acetic acid ester ( III ; X = S, Y = H, Z = 2-Cl, A = O , R ^l = CH ₃ );

2-클로로-11-옥소-10,11-디히드로-디벤조[b,f]티에핀-10-일 아세트산 에스테르 (III; X=O, Y=H, Z=2-Cl, A=O, R^l=CH₃) 를 출발물질로 하여 하기 화합물을 제조하였다:2-Chloro-11-oxo-10,11-dihydro-dibenzo [b, f] thiepin-10-yl acetic acid ester ( III ; X = O, Y = H, Z = 2-Cl, A = O , R ^l = CH ₃ ) was prepared as starting material:

2-메틸-1,8-디옥사-3-아자-디벤조[e,h]아줄렌;2-methyl-1,8-dioxa-3-aza-dibenzo [e, h] azulene;

5-클로로-2-메틸-1-옥사-8-티아-3-아자-디벤조[e,h]아줄렌 (11-클로로-2-메틸-1-옥사-8-티아-3-아자-디벤조[e,h]아줄렌과의 혼합물로서);5-Chloro-2-methyl-1-oxa-8-thia-3-aza-dibenzo [e, h] azulene (11-chloro-2-methyl-1-oxa-8-thia-3-aza- As a mixture with dibenzo [e, h] azulene);

5-클로로-2-메틸-1,8-디옥사-3-아자-디벤조[e,h]아줄렌 (11-클로로-2-메틸-1,8-디옥사-3-아자-디벤조[e,h]아줄렌과의 혼합물로서) (표 1, 화합물 6-10).5-chloro-2-methyl-1,8-dioxa-3-aza-dibenzo [e, h] azulene (11-chloro-2-methyl-1,8-dioxa-3-aza-dibenzo as a mixture with [e, h] azulene) (Table 1, compound 6-10 ).

실시예 3Example 3

1-옥사-8-티아-3-아자-디벤조[e,h]아줄렌-2-카르발데히드 (11; 표 1)1-oxa-8-thia-3-aza-dibenzo [e, h] azulene-2-carbaldehyde ( 11 ; Table 1)

-78℃ 로 냉각된 건조 테트라히드로푸란 (15 ml) 중의 화합물 1 (0.334 g, 1.331 mmole) 용액에, 헥산 (2.4 ml) 에 용해된 n-BuLi (0.256 g, 3.985 mmole)를 서서히 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 동일 온도에서 15 분간 교반한 다음, 건조 디메틸포름아미드 (0.243 g, 3.328 mmole)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 데우고, 1 시간 더 교반한 다음, 여기에 물을 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 유기 추출물을 무수 Na₂SO₄ 로 건조하고 증발시켰다. 칼럼 상 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 생성물을 황색 결정 형태로 분리하였다.To a solution of compound 1 (0.334 g, 1.331 mmole) in dry tetrahydrofuran (15 ml) cooled to -78 ° C, n-BuLi (0.256 g, 3.985 mmole) dissolved in hexane (2.4 ml) was slowly added dropwise. The reaction mixture was stirred at the same temperature for 15 minutes, then dry dimethylformamide (0.243 g, 3.328 mmole) was added. The reaction mixture was warmed to rt and stirred for 1 h more, then water was added and extracted with ethyl acetate. The organic extract was dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ and evaporated. After purification by column chromatography, the product was separated into yellow crystalline form.

실시예 4Example 4

3-(1-옥사-8-티아-3-아자-디벤조[e,h]아줄렌-2-일)-프로피온산 (12; 표 1).3- (1-Oxa-8-thia-3-aza-dibenzo [e, h] azulen-2-yl) -propionic acid ( 12 ; Table 1).

화합물 3 (0.280 g, 0.798 mmole) 및 KOH (0.067 g, 1.197 mmole)를 에탄올 (10 ml) 에 용해시키고, 반응 혼합물을 2 시간 환류 하 가열하였다. 반응 종료 후 용매를 증발시켜 잔류물을 건조하고, 물을 첨가, 디클로로메탄으로 추출하였다. 수성 추출물을 HCl 로 산성화하고, 침전된 백색 결정을 여과, 물로 세정하였다.Compound 3 (0.280 g, 0.798 mmole) and KOH (0.067 g, 1.197 mmole) were dissolved in ethanol (10 ml) and the reaction mixture was heated at reflux for 2 hours. After completion of the reaction, the solvent was evaporated to dry the residue, water was added, and extracted with dichloromethane. The aqueous extract was acidified with HCl and the precipitated white crystals were filtered off and washed with water.

동일한 방법에 따라, 화합물 4 를 출발물질로 하여 3-(1,8-디옥사-3-아자-디벤조[e,h]아줄렌-2-일)-프로피온산 (13; 표 1)를 제조하였다.According to the same method, 3- (1,8-dioxa-3-aza-dibenzo [e, h] azulen-2-yl) -propionic acid ( 13 ; Table 1) was prepared using compound 4 as a starting material. It was.

실시예 5Example 5

(1-옥사-8-티아-3-아자-디벤조[e,h]아줄렌-2-일)-메탄올 (14; 표 2)(1-Oxa-8-thia-3-aza-dibenzo [e, h] azulen-2-yl) -methanol ( 14 ; Table 2)

메탄올 (5 ml) 중의 화합물 11 (0.081 g, 0.290 mmole) 용액에 NaBH₄ (0.016 g, 0.435 mmole)를 서서히 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 15 분간 교반한 다음, 아세트산으로 중화하였다. 상기 용매를 증발시켜 잔류물을 건조하고, 포화 NaHCO₃ 용액을 첨가, 디클로로메탄으로 추출하였다. 상기 유기 추출물을 무수 Na₂SO₄ 로 건조하고 증발시켰다. 칼럼 상 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 생성물을 담황색 분말 형태로 분리하였다.To a solution of compound 11 (0.081 g, 0.290 mmole) in methanol (5 ml) was slowly added NaBH ₄ (0.016 g, 0.435 mmole). The reaction mixture was stirred at room temperature for 15 minutes and then neutralized with acetic acid. The solvent was evaporated to dryness the residue, saturated NaHCO ₃ solution was added and extracted with dichloromethane. The organic extract was dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ and evaporated. After purification by column chromatography, the product was isolated in the form of a pale yellow powder.

동일한 방법에 따라, 에스테르 3 및 4 를 출발물질로 하여 하기 알콜을 제조하였다: 3-(1-옥사-8-티아-3-아자-디벤조[e,h]아줄렌-2-일)-프로판-1-올;According to the same method, the following alcohols were prepared using esters 3 and 4 as starting materials: 3- (1-oxa-8-thia-3-aza-dibenzo [e, h] azulen-2-yl)- Propan-1-ol;

3-(1,8-디옥사-3-아자-디벤조[e,h]아줄렌-2-일)-프로판-1-올 (표 2, 화합물 15-16).3- (1,8-Dioxa-3-aza-dibenzo [e, h] azulen-2-yl) -propan-1-ol (Table 2, compound 15-16 ).

실시예 6Example 6

2-브로모메틸-1-옥사-8-티아-3-아자-디벤조[e,h]아줄렌 (17; 표 2)2-bromomethyl-1-oxa-8-thia-3-aza-dibenzo [e, h] azulene ( 17 ; Table 2)

테트라클로로메탄 (5 ml) 중의 화합물 5 (0.110 g, 0.415 mmole) 용액에 N-브로모숙신이미드 (0.259 g, 1.453 mmole) 및 촉매량의 (PhCO)₂O₂ 를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 77 ℃에서 3 시간 가열한 다음 냉각하여, 침전된 숙신이미드를 여과하고, 용매를 건조 잔류물로 증발시키고, 여기에 물을 첨가하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 상기 유기 추출물을 무수 Na₂SO₄ 로 건조하였다. 용매를 증발시키고, 칼럼 상 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 생성물을 황색 분말 형태로 분리하였다.To a solution of compound 5 (0.110 g, 0.415 mmole) in tetrachloromethane (5 ml) was added N-bromosuccinimide (0.259 g, 1.453 mmole) and a catalytic amount of (PhCO) ₂ O ₂ . The reaction mixture was heated at 77 ° C. for 3 hours and then cooled to precipitate the precipitated succinimide, the solvent was evaporated to a dry residue, to which water was added and extracted with dichloromethane. The organic extract was dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ . After evaporation of the solvent and purification by column chromatography, the product was separated into yellow powder form.

동일한 방법에 따라, 화합물 6-10 을 출발물질로 하여 하기 브로모 유도체를 제조하였다:According to the same method, the following bromo derivative was prepared using compound 6-10 as a starting material:

2-브로모메틸-1,8-디옥사-3-아자-디벤조[e,h]아줄렌; 2-bromomethyl-1,8-dioxa-3-aza-dibenzo [e, h] azulene;

2-브로모메틸-5-클로로-1-옥사-8-티아-3-아자-디벤조[e,h]아줄렌; 2-bromomethyl-5-chloro-1-oxa-8-thia-3-aza-dibenzo [e, h] azulene;

2-브로모메틸-11-클로로-1-옥사-8-티아-3-아자-디벤조[e,h]아줄렌; 2-bromomethyl-11-chloro-1-oxa-8-thia-3-aza-dibenzo [e, h] azulene;

2-브로모메틸-5-클로로-1,8-디옥사-3-아자-디벤조[e,h]아줄렌; 2-bromomethyl-5-chloro-1,8-dioxa-3-aza-dibenzo [e, h] azulene;

2-브로모메틸-11-클로로-1,8-디옥사-3-아자-디벤조[e,h]아줄렌 (표 2, 화합물 18-22).2-Bromomethyl-11-chloro-1,8-dioxa-3-aza-dibenzo [e, h] azulene (Table 2, compound 18-22 ).

실시예 7Example 7

a) 디메틸-[2-(l-옥사-8-티아-3-아자-디벤조[e,h]아줄렌-2-일메톡시)-에틸]-아민 (I; X=S, Y=Z=H, R¹=(CH₃)₂N(CH₂)₂OCH ₂) a) Dimethyl- [2- (l-oxa-8-thia-3-aza-dibenzo [e, h] azulen-2-ylmethoxy) -ethyl] -amine ( I ; X = S, Y = Z = H, R ¹ = (CH ₃ ) ₂ N (CH ₂ ) ₂ OCH ₂ )

50% 수산화나트륨 (3.9 ml) 중의 2-디메틸아미노에틸클로리드-염산염 (0.718 g, 4.984 mmole) 용액에, 촉매량의 벤질트리에틸암모늄 클로리드, 및 톨루엔 (15 ml) 중의 알콜 14 (0.100 g, 0.356 mmole) 용액을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 4 시간 환류 하 가열 및 격렬하게 교반하였다. 다음으로 실온으로 냉각하고, 물로 희석, 디클로로메탄으로 추출하였다. 상기 유기 추출물을 무수 Na₂SO₄ 로 건조하고 증발시켰다. 칼럼 상 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 유상물을 분리하였다.To a solution of 2-dimethylaminoethylchloride-hydrochloride (0.718 g, 4.984 mmole) in 50% sodium hydroxide (3.9 ml), a catalytic amount of benzyltriethylammonium chloride, and alcohol 14 in toluene (15 ml) (0.100 g, 0.356 mmole) solution was added. The reaction mixture was heated at reflux for 4 hours and stirred vigorously. Then cooled to room temperature, diluted with water and extracted with dichloromethane. The organic extract was dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ and evaporated. After purification by column chromatography, the oil was separated.

MS (m/z; MeOH) : 353.2 MH⁺.MS (m / z; MeOH): 353.2 MH ⁺ .

b) 디메틸-[3-(1-옥사-8-티아-3-아자-디벤조[e,h]아줄렌-2-일메톡시)-프로필]-아민 (I ; X=S, Y=Z=H, R¹=(CH₃)₂N(CH₂)₃OCH ₂) b) dimethyl- [3- (1-oxa-8-thia-3-aza-dibenzo [e, h] azulen-2-ylmethoxy) -propyl] -amine ( I ; X = S, Y = Z = H, R ¹ = (CH ₃ ) ₂ N (CH ₂ ) ₃ OCH ₂ )

알콜 14 (0.070 g, 0.249 mmole) 및 3-디메틸아미노프로필클로리드-염산염 (0.551 g, 3.486 mmole) 을 반응시켜, 무색의 유상물을 수득하였다.Alcohol 14 (0.070 g, 0.249 mmole) and 3-dimethylaminopropyl chloride-hydrochloride (0.551 g, 3.486 mmole) were reacted to give a colorless oil.

MS (m/z; MeOH) : 367.2 MH⁺, 389.2 MNa⁺.MS (m / z; MeOH): 367.2 MH ⁺ , 389.2 MNa ⁺ .

실시예 8Example 8

a) 디메틸-{2-[3-(1-옥사-8-티아-3-아자-디벤조[e,h]아줄렌-2-일)-프로폭시]-에틸}-아민 (I ; X=S, Y=Z=H, R¹=(CH₃)₂N(CH₂)₂O(CH₂)₃) a) Dimethyl- {2- [3- (1-oxa-8-thia-3-aza-dibenzo [e, h] azulen-2-yl) -propoxy] -ethyl} -amine ( I ; X = S, Y = Z = H, R ¹ = (CH ₃ ) ₂ N (CH ₂ ) ₂ O (CH ₂ ) ₃ )

50% 수산화나트륨 (6.2 ml) 중의 2-디메틸아미노에틸클로리드-염산염 (1.010 g, 7.014 mmole) 용액에, 촉매량의 벤질트리에틸암모늄 클로리드, 및 톨루엔 (20 ml) 중의 알콜 15 (0.155 g, 0.501 mmole) 용액을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 4 시간 환류 하 가열 및 격렬하게 교반하였다. 다음으로 실온으로 냉각하고, 물로 희석, 디클로로메탄으로 추출하였다. 상기 유기 추출물을 무수 Na₂SO₄ 로 건조하고 증발시켰다. 칼럼 상 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 황색 유상물을 분리하였다.To a solution of 2-dimethylaminoethyl chloride-hydrochloride (1.010 g, 7.014 mmole) in 50% sodium hydroxide (6.2 ml), a catalytic amount of benzyltriethylammonium chloride, and alcohol 15 (0.155 g, in toluene (20 ml), 0.501 mmole) solution was added. The reaction mixture was heated at reflux for 4 hours and stirred vigorously. Then cooled to room temperature, diluted with water and extracted with dichloromethane. The organic extract was dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ and evaporated. After purification by column chromatography, the yellow oil was isolated.

MS (m/z; MeOH) : 380.9 MH⁺, 402.9 MNa⁺.MS (m / z; MeOH): 380.9 MH ⁺ , 402.9 MNa ⁺ .

b) 디메틸-{3-[3-(1-옥사-8-티아-3-아자-디벤조[e,h]아줄렌-2-일)-프로폭시]-프로필}-아민 (I ; X=S, Y=Z=H, R¹=(CH₃)₂N(CH₂)₃O(CH₂)₃) b) Dimethyl- {3- [3- (1-oxa-8-thia-3-aza-dibenzo [e, h] azulen-2-yl) -propoxy] -propyl} -amine ( I ; X = S, Y = Z = H, R ¹ = (CH ₃ ) ₂ N (CH ₂ ) ₃ O (CH ₂ ) ₃ )

알콜 15 (0.155 g, 0.501 mmole) 및 3-디메틸아미노프로필클로리드-염산염 (1.11 g, 7.014 mmole) 을 반응시켜, 황색 유상물을 수득하였다.Alcohol 15 (0.155 g, 0.501 mmole) and 3-dimethylaminopropyl chloride-hydrochloride (1.11 g, 7.014 mmole) were reacted to give a yellow oil.

MS (m/z;MeOH) : 395.1 MH⁺.MS (m / z; MeOH): 395.1 MH ⁺ .

실시예 9Example 9

a) {2-[3-(1,8-디옥사-3-아자-디벤조[e,h]아줄렌-2-일)-프로폭시]-에틸}-디메틸아민 (I; X=O, Y=Z=H, R¹=(CH₃)₂N(CH₂)₂O(CH ₂)₃) a) {2- [3- (1,8-dioxa-3-aza-dibenzo [e, h] azulen-2-yl) -propoxy] -ethyl} -dimethylamine ( I ; X = O , Y = Z = H, R ¹ = (CH ₃ ) ₂ N (CH ₂ ) ₂ O (CH ₂ ) ₃ )

50% 수산화나트륨 (4.0 ml) 중의 2-디메틸아미노에틸클로리드-염산염 (0.653 g, 4.536 mmole) 용액에, 촉매량의 벤질트리에틸암모늄 클로리드, 및 톨루엔 (15 ml) 중의 알콜 16 (0.095 g, 0.324 mmole) 용액을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 4 시간 환류 하 가열 및 격렬하게 교반하였다. 다음으로 실온으로 냉각하고, 물로 희석, 디클로로메탄으로 추출하였다. 상기 유기 추출물을 무수 Na₂SO₄ 로 건조하고 증발시켰다. 칼럼 상 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 황색 유상물을 분리하였다.To a solution of 2-dimethylaminoethylchloride-hydrochloride (0.653 g, 4.536 mmole) in 50% sodium hydroxide (4.0 ml), a catalytic amount of benzyltriethylammonium chloride, and alcohol 16 in toluene (15 ml) (0.095 g, 0.324 mmole) solution was added. The reaction mixture was heated at reflux for 4 hours and stirred vigorously. Then cooled to room temperature, diluted with water and extracted with dichloromethane. The organic extract was dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ and evaporated. After purification by column chromatography, the yellow oil was isolated.

MS (m/z; MeOH) : 365.0MH⁺, 386.9 MNa⁺.MS (m / z; MeOH): 365.0 MH ⁺ , 386.9 MNa ⁺ .

b) {3-[3-(1,8-디옥사-3-아자-디벤조[e,h]아줄렌-2-일)-프로폭시]-프로필}-디메틸아민 (I; X=O, Y=Z=H, R¹=(CH₃)₂N(CH₂)₃O(CH₂)₃) b) {3- [3- (1,8-Dioxa-3-aza-dibenzo [e, h] azulen-2-yl) -propoxy] -propyl} -dimethylamine ( I ; X = O , Y = Z = H, R ¹ = (CH ₃ ) ₂ N (CH ₂ ) ₃ O (CH ₂ ) ₃ )

알콜 16 (0.095 g, 0.324 mmole) 및 3-디메틸아미노프로필클로리드-염산염 (0.720 g, 4.536 mmole) 을 반응시켜, 황색 유상물을 수득하였다.Alcohol 16 (0.095 g, 0.324 mmole) and 3-dimethylaminopropyl chloride-hydrochloride (0.720 g, 4.536 mmole) were reacted to give a yellow oil.

MS (m/z;MeOH) : 379.2 MH⁺.MS (m / z; MeOH): 379.2 MH ⁺ .

실시예 10Example 10

a) 디메틸-[2-(1-옥사-8-티아-3-아자-디벤조[e,h]아줄렌-2-일메톡시)-에틸]-아민(I ; X=S, Y=Z=H, R¹=(CH₃)₂N(CH₂)₂OCH ₂) a) Dimethyl- [2- (1-oxa-8-thia-3-aza-dibenzo [e, h] azulen-2-ylmethoxy) -ethyl] -amine ( I ; X = S, Y = Z = H, R ¹ = (CH ₃ ) ₂ N (CH ₂ ) ₂ OCH ₂ )

50% 수산화나트륨 (2.5 ml) 중의 2-디메틸아미노에탄올 (0.127 g, 1.425 mmole) 용액에, 톨루엔 (12 ml) 중의 브로미드 17 (0.070 g, 0.204 mmole) 용액을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 4 시간 환류 하 가열 및 격렬하게 교반하였다. 다음으로 실온으로 냉각하고, 물로 희석, 디클로로메탄으로 추출하였다. 상기 유기 추출물을 무수 Na₂SO₄ 로 건조하고 증발시켰다. 칼럼 상 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 황색 유상물을 분리하였다.To a solution of 2-dimethylaminoethanol (0.127 g, 1.425 mmole) in 50% sodium hydroxide (2.5 ml) was added a solution of bromide 17 (0.070 g, 0.204 mmole) in toluene (12 ml). The reaction mixture was heated at reflux for 4 hours and stirred vigorously. Then cooled to room temperature, diluted with water and extracted with dichloromethane. The organic extract was dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ and evaporated. After purification by column chromatography, the yellow oil was isolated.

MS (m/z; MeOH) : 353.0 MH⁺, 374.9 MNa⁺.MS (m / z; MeOH): 353.0 MH ⁺ , 374.9 MNa ⁺ .

브로미드 17 및 3-디메틸아미노프로판-1-올을 반응시켜, 황색 유상물을 수득하였다.Bromid 17 and 3-dimethylaminopropan-1-ol were reacted to give a yellow oil.

MS (m/z; MeOH) : 367.3 MH⁺, 389.3 MNa⁺.MS (m / z; MeOH): 367.3 MH ⁺ , 389.3 MNa ⁺ .

실시예 11Example 11

a) [2-(1,8-디옥사-3-아자-디벤조[e,h]아줄렌-2-일메톡시)-에틸]-디메틸아민 (I; X=O, Y=Z=H, R¹=(CH₃)₂N(CH₂)₂OCH₂) a) [2- (1,8-dioxa-3-aza-dibenzo [e, h] azulen-2-ylmethoxy) -ethyl] -dimethylamine ( I ; X = O, Y = Z = H , R ¹ = (CH ₃ ) ₂ N (CH ₂ ) ₂ OCH ₂ )

50% 수산화나트륨 (3.7 ml) 중의 2-디메틸아미노에탄올 (0.190 g, 2.134 mmole) 용액에, 톨루엔 (12 ml) 중의 브로미드 18 (0.100 g, 0.305 mmole) 용액을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 4 시간 환류 하 가열 및 격렬하게 교반하였다. 다음으로 실온으로 냉각하고, 물로 희석, 디클로로메탄으로 추출하였다. 상기 유기 추출물을 무수 Na₂SO₄ 로 건조하고 증발시켰다. 칼럼 상 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 황색 유상물을 분리하였다.To a solution of 2-dimethylaminoethanol (0.190 g, 2.134 mmole) in 50% sodium hydroxide (3.7 ml) was added a solution of bromide 18 (0.100 g, 0.305 mmole) in toluene (12 ml). The reaction mixture was heated at reflux for 4 hours and stirred vigorously. Then cooled to room temperature, diluted with water and extracted with dichloromethane. The organic extract was dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ and evaporated. After purification by column chromatography, the yellow oil was isolated.

MS (m/z; MeOH) : 337.2 MH⁺, 359.1 MNa⁺.MS (m / z; MeOH): 337.2 MH ⁺ , 359.1 MNa ⁺ .

b) [3-(1,8-디옥사-3-아자-디벤조[e,h]아줄렌-2-일메톡시)-프로필]-디메틸아민 (I; X=O, Y=Z=H, R¹=(CH₃)₂N(CH₂)₃OCH ₂) b) [3- (1,8-Dioxa-3-aza-dibenzo [e, h] azulen-2-ylmethoxy) -propyl] -dimethylamine ( I ; X = O, Y = Z = H , R ¹ = (CH ₃ ) ₂ N (CH ₂ ) ₃ OCH ₂ )

브로미드 18 및 3-디메틸아미노프로판-1-올을 반응시켜, 황색 유상물을 수득하였다.Bromid 18 and 3-dimethylaminopropan-1-ol were reacted to give a yellow oil.

MS (m/z; MeOH) : 351.3 MH⁺, 373.3 MNa⁺.MS (m / z; MeOH): 351.3 MH ⁺ , 373.3 MNa ⁺ .

실시예 12Example 12

a) 2-(5-클로로-1-옥사-8-티아-3-아자-디벤조[e,h]아줄렌-2-일메톡시)-에틸]-디메틸아민 (I ; X=S, Y=5-Cl, Z=H, R¹=(CH₃)₂N(CH₂) ₂OCH₂) a) 2- (5-Chloro-1-oxa-8-thia-3-aza-dibenzo [e, h] azulen-2-ylmethoxy) -ethyl] -dimethylamine ( I ; X = S, Y = 5-Cl, Z = H, R ¹ = (CH ₃ ) ₂ N (CH ₂ ) ₂ OCH ₂ )

50% 수산화나트륨 (2.4 ml) 중의 2-디메틸아미노에탄올 (0.122 g, 1.370 mmole) 용액에, 톨루엔 (3.7 ml) 중의 브로미드 19 (0.074 g, 0.196 mmole) 용액을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 4 시간 환류 하 가열 및 격렬하게 교반하였다. 다음으로 실온으로 냉각하고, 물로 희석, 디클로로메탄으로 추출하였다. 상기 유기 추출물을 무수 Na₂SO₄ 로 건조하고 증발시켰다. 칼럼 상 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 황색 유상물을 분리하였다.To a solution of 2-dimethylaminoethanol (0.122 g, 1.370 mmole) in 50% sodium hydroxide (2.4 ml) was added a solution of bromide 19 (0.074 g, 0.196 mmole) in toluene (3.7 ml). The reaction mixture was heated at reflux for 4 hours and stirred vigorously. Then cooled to room temperature, diluted with water and extracted with dichloromethane. The organic extract was dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ and evaporated. After purification by column chromatography, the yellow oil was isolated.

MS (m/z; MeOH) : 386.9 MH⁺.MS (m / z; MeOH): 386.9 MH ⁺ .

b) [3-(5-클로로-1-옥사-8-티아-3-아자-디벤조[e,h]아줄렌-2-일메톡시)-프로필]-디메틸아민 (I; X=S, Y=5-Cl, Z=H, R¹=(CH₃)₂N(CH₂) ₃OCH₂) b) [3- (5-Chloro-1-oxa-8-thia-3-aza-dibenzo [e, h] azulen-2-ylmethoxy) -propyl] -dimethylamine ( I ; X = S, Y = 5-Cl, Z = H, R ¹ = (CH ₃ ) ₂ N (CH ₂ ) ₃ OCH ₂ )

브로미드 19 및 3-디메틸아미노프로판-1-올을 반응시켜, 황색 유상물을 수득하였다.Bromid 19 and 3-dimethylaminopropan-1-ol were reacted to give a yellow oil.

MS (m/z; MeOH) : 403.1 MH⁺.MS (m / z; MeOH): 403.1 MH ⁺ .

c) [2-(11-클로로-l-옥사-8-티아-3-아자-디벤조[e,h]아줄렌-2-일메톡시)-에틸]-디메틸아민 (I ; X=S, Y=H, Z=11-Cl, R¹=(CH₃)₂N(CH₂) ₂OCH₂) c) [2- (11-Chloro-l-oxa-8-thia-3-aza-dibenzo [e, h] azulen-2-ylmethoxy) -ethyl] -dimethylamine ( I ; X = S, Y = H, Z = 11-Cl, R ¹ = (CH ₃ ) ₂ N (CH ₂ ) ₂ OCH ₂ )

브로미드 20 및 2-디메틸아미노에탄올을 반응시켜, 황색 유상물을 수득하였다.Bromid 20 and 2-dimethylaminoethanol were reacted to give a yellow oil.

MS (m/z; MeOH) : 387.0 MH⁺.MS (m / z; MeOH): 387.0 MH ⁺ .

실시예 13Example 13

a) [2-(5-클로로-1,8-디옥사-3-아자-디벤조[e,h]아줄렌-2-일메톡시)-에틸]-디메틸아민 (I ; X=O, Y=5-Cl, Z=H, R¹=(CH₃)₂N(CH₂) ₂OCH₂) a) [2- (5-Chloro-1,8-dioxa-3-aza-dibenzo [e, h] azulen-2-ylmethoxy) -ethyl] -dimethylamine ( I ; X = O, Y = 5-Cl, Z = H, R ¹ = (CH ₃ ) ₂ N (CH ₂ ) ₂ OCH ₂ )

50% 수산화나트륨 (2.2 ml) 중의 2-디메틸아미노에탄올 (0.112 g, 1.253 mmole) 용액에, 톨루엔 (3.7 ml) 중의 브로미드 21 (0.065 g, 0.179 mmole) 용액을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 4 시간 환류 하 가열 및 격렬하게 교반하였다. 다음으로 실온으로 냉각하고, 물로 희석, 디클로로메탄으로 추출하였다. 상기 유기 추출물을 무수 Na₂SO₄ 로 건조하고 증발시켰다. 칼럼 상 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 황색 유상물을 분리하였다.To a solution of 2-dimethylaminoethanol (0.112 g, 1.253 mmole) in 50% sodium hydroxide (2.2 ml) was added a solution of bromide 21 (0.065 g, 0.179 mmole) in toluene (3.7 ml). The reaction mixture was heated at reflux for 4 hours and stirred vigorously. Then cooled to room temperature, diluted with water and extracted with dichloromethane. The organic extract was dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ and evaporated. After purification by column chromatography, the yellow oil was isolated.

MS (m/z; MeOH) : 373.0 MH⁺, 395.0 MNa⁺.MS (m / z; MeOH): 373.0 MH ⁺ , 395.0 MNa ⁺ .

b) [3-(5-클로로-1,8-디옥사-3-아자-디벤조[e,h]아줄렌-2-일메톡시)-프로필]-디메틸아민 (I ; X=O, Y= 5-Cl, Z=H, R¹=(CH₃)₂N(CH₂) ₃OCH₂) b) [3- (5-Chloro-1,8-dioxa-3-aza-dibenzo [e, h] azulen-2-ylmethoxy) -propyl] -dimethylamine ( I ; X = O, Y = 5-Cl, Z = H, R ¹ = (CH ₃ ) ₂ N (CH ₂ ) ₃ OCH ₂ )

브로미드 21 및 3-디메틸아미노프로판-1-올을 반응시켜, 황색 유상물을 수득하였다.Bromid 21 and 3-dimethylaminopropan-1-ol were reacted to give a yellow oil.

MS (m/z; MeOH) : 387.0 MH⁺, 409.0 MNa⁺.MS (m / z; MeOH): 387.0 MH ⁺ , 409.0 MNa ⁺ .

c) [2-(11-클로로-1,8-디옥사-3-아자-디벤조[e,h]아줄렌-2-일메톡시)-에틸]-디메틸아민(I ; X=O, Y=H, Z=11-Cl, R¹=(CH₃)₂N(CH₂)₂OCH₂) c) [2- (11-Chloro-1,8-dioxa-3-aza-dibenzo [e, h] azulen-2-ylmethoxy) -ethyl] -dimethylamine (I; X = O, Y = H, Z = 11-Cl, R ¹ = (CH ₃ ) ₂ N (CH ₂ ) ₂ OCH ₂ )

브로미드 22 및 2-디메틸아미노에탄올을 반응시켜, 황색 유상물을 수득하였다.Bromid 22 and 2-dimethylaminoethanol were reacted to give a yellow oil.

MS (m/z; MeOH) : 373.1 MH⁺, 395.1 MNa⁺.MS (m / z; MeOH): 373.1 MH ⁺ , 395.1 MNa ⁺ .

출발 화합물의 제조Preparation of Starting Compound

과정 ACourse A

디벤조[b,f]티에핀-10,11-디온 모노옥심 Dibenzo [b, f] thipine-10,11-dione monooxime

11-디벤조[b,f]티에핀-10-온 (2.0 g, 8.8 mmole) 을 75℃에서 3M HCl/에탄올 (36.4 ml) 중에 교반 및 가열 하에 용해시켰다. NaNO₂ (0.818 g, 11.86 mmole)을 최소량의 물 및 에탄올 (1 ml) 에 용해시키고, 제조된 용액을 HCl의 에탄올성 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 2.5 시간 가열한 다음 냉각하고, 10% NaOH 용액으로 중화하였다 (pH∼7-8). 용매를 부분적으로 증발시키고, 침전된 생성물 (녹색 결정)을 여과, 물로 세정하였다.11-Dibenzo [b, f] thiefin-10-one (2.0 g, 8.8 mmole) was dissolved in 3M HCl / ethanol (36.4 ml) at 75 ° C. under stirring and heating. NaNO ₂ (0.818 g, 11.86 mmole) was dissolved in a minimum amount of water and ethanol (1 ml) and the prepared solution was added to an ethanol solution of HCl. The reaction mixture was heated for 2.5 h and then cooled and neutralized with 10% NaOH solution (pH-7-8). The solvent was partially evaporated and the precipitated product (green crystals) was filtered off, washed with water.

동일한 방법에 따라, 11H-디벤조[b,f]옥세핀-10-온을 출발물질로 하여 디벤조[b,f]옥세핀-10,11-디온 모노옥심을 제조하였다.According to the same method, dibenzo [b, f] oxepin-10,11-dione monooxime was prepared using 11H-dibenzo [b, f] oxepin-10-one as a starting material.

과정 BCourse B

11-아미노-11H-디벤조[b,f]티에핀-10-온-염산염11-amino-11H-dibenzo [b, f] thipine-10-one-hydrochloride

0℃ 로 냉각된 아세트산 (25.8 ml) 중의 디벤조[b,f]옥세핀-10,11-디온 모노옥심 (2.06 g, 8.078 mmole) 용액에 아연 (0.792 g, 12.1 mmole)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 동일 온도에서 30 분간 교반한 후, 침전물을 여과하고, 아세트산을 증발시켜 잔류물을 건조하였다. 수득된 유상물을 최소량의 에탄올에 용해시킨 다음, ℃ 로 냉각하여 그 온도에서 HCl 로 산성화하고, 그러자 생성물이 침전되고, 이어서 여과 및 에테르로 세정하였다.Zinc (0.792 g, 12.1 mmole) was added to a solution of dibenzo [b, f] oxepin-10,11-dione monooxime (2.06 g, 8.078 mmole) in acetic acid (25.8 ml) cooled to 0 ° C. The reaction mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes, then the precipitate was filtered off and acetic acid was evaporated to dryness the residue. The resulting oil was dissolved in a minimum amount of ethanol and then cooled to < RTI ID = 0.0 > C, < / RTI >

동일한 방법에 따라, 디벤조[b,f]옥세핀-10,11-디온 모노옥심을 출발물질로 하여 11-아미노-11H-디벤조[b,f]옥세핀-10-온-염산염을 제조하였다.According to the same method, 11-amino-11H-dibenzo [b, f] oxepin-10-one-hydrochloride was prepared using dibenzo [b, f] oxepin-10,11-dione monooxime as a starting material. It was.

과정 CCourse C

N-(11-옥소-10,11-디히드로-디벤조[b,f]티에핀-10-일)-포름아미드 (III; X=S, Y=Z=H, A=NH, R¹=H)N- (11-oxo-10,11-dihydro-dibenzo [b, f] thiepin-10-yl) -formamide ( III ; X = S, Y = Z = H, A = NH, R ¹ = H)

아르곤 기류 하, 0℃ 로 냉각된 포름산 (27.2㎕ ; 0.721 mmole) 및 디클로로메탄 (5 ml) 의 현탁액에, 디클로로메탄 (10 ml) 중의 11-아미노-11H-디벤조[b,f]티에핀-10-온-염산염 (0.200 g; 0.721 mmole) 용액, 트리에틸아민 (50㎕ ; 0.357 mmole), 및 1-히드록시벤조트리아졸 (0.195 g; 1.442 mmole) 및 1- (3-디메틸아미노프로필)-3-에틸-카르보디이미드 염산염 (0.580 g; 3.028 mmole) 의 촉매를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 24 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 용매를 증발시키고, 물을 첨가, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 유기 추출물을 무수 Na₂SO₄ 로 건조하고 증발시켰다. 칼럼 상 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 백색 고체 생성물을 분리하였다.To a suspension of formic acid (27.2 μl; 0.721 mmole) and dichloromethane (5 ml) cooled to 0 ° C. under argon stream, 11-amino-11H-dibenzo [b, f] thiefine in dichloromethane (10 ml) -10-one-hydrochloride (0.200 g; 0.721 mmole) solution, triethylamine (50 μl; 0.357 mmole), and 1-hydroxybenzotriazole (0.195 g; 1.442 mmole) and 1- (3-dimethylaminopropyl A catalyst of) -3-ethyl-carbodiimide hydrochloride (0.580 g; 3.028 mmole) was added. The reaction mixture was stirred at rt for 24 h. After the reaction was completed, the solvent was evaporated, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic extract was dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ and evaporated. After purification by column chromatography, the white solid product was separated.

동일한 방법에 따라, 11-아미노-11H-디벤조[b,f]옥세핀-10-온-염산염을 출발물질로 하여 N-(11-옥소-10,11-디히드로-디벤조[b,f]옥세핀-10-일)-포름아미드 (III; X=S, Y=Z=H, A=NH, R¹=H) 를 제조하였다.According to the same method, N- (11-oxo-10,11-dihydro-dibenzo [b, 11-amino-11H-dibenzo [b, f] oxepin-10-one-hydrochloride was used as a starting material. f] oxepin-10-yl) -formamide ( III ; X = S, Y = Z = H, A = NH, R ¹ = H) was prepared.

과정 DCourse D

N-(11-옥소-10,11-디히드로-디벤조[b,f]티에핀-10-일)-숙신남산 에틸 에스테르 (III ; X=S, Y=Z=H, A=NH, R¹=(CH₂)₂CO₂Et)N- (11-oxo-10,11-dihydro-dibenzo [b, f] thiepin-10-yl) -succinic acid ethyl ester ( III ; X = S, Y = Z = H, A = NH, R ¹ = (CH ₂ ) ₂ CO ₂ Et)

0℃ 로 냉각된 피리딘 (640㎕) 중의 11-아미노-11H-디벤조[b,f]티에핀-10-온-염산염 (0.159 g, 0.540 mmole) 용액에, 클로로포름 (220㎕) 중의 에틸-숙시닐클로리드 (0.098 g, 0.594 mmole) 용액을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 2.5 시간 더 교반하고, 용매를 증발시켜 잔류물을 건조하고, 물을 첨가, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 유기 추출물을 무수 Na₂SO₄ 로 건조하고 증발시켰다. 칼럼 상 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 황색 고체 생성물을 분리하였다.To a solution of 11-amino-11H-dibenzo [b, f] thiepin-10-one-hydrochloride (0.159 g, 0.540 mmole) in pyridine (640 μl) cooled to 0 ° C., ethyl- in chloroform (220 μl) Succinyl chloride (0.098 g, 0.594 mmole) solution was added. The reaction mixture was stirred for another 2.5 hours at room temperature, the solvent was evaporated to dryness the residue, water was added and extracted with ethyl acetate. The organic extract was dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ and evaporated. After purification by column chromatography, the yellow solid product was isolated.

동일한 방법에 따라, 11-아미노-11H-디벤조[b,f]옥세핀-10-온-염산염을 출발물질로 하여 N-(11-옥소-10,11-디히드로-디벤조[b,f]옥세핀-10-일)-숙신남산 에틸 에스테르 (III; X=O, Y=Z=H, A=NH, R¹=(CH₂)₂CO₂Et) 를 제조하였다.According to the same method, N- (11-oxo-10,11-dihydro-dibenzo [b, 11-amino-11H-dibenzo [b, f] oxepin-10-one-hydrochloride was used as a starting material. f] oxepin-10-yl) -succinic acid ethyl ester ( II I; X = O, Y = Z = H, A = NH, R ¹ = (CH ₂ ) ₂ CO ₂ Et) was prepared.

과정 ECourse E

11-옥소-10,11-디히드로-디벤조[b,f]티에핀-10-일 아세트산 에스테르 (III; X=S, Y=Z=H, A=O, R¹=CH₃)11-oxo-10,11-dihydro-dibenzo [b, f] thipin-10-yl acetic acid ester ( III ; X = S, Y = Z = H, A = O, R ¹ = CH ₃ )

아세트산 중의 아세트산납(IV) (3.9 g, 8.8 mmole) 현탁액에, 아세트산 (5 ml) 중의 11H-디벤조[b,f]디에핀-10-온 (2.0 g, 8.8 mmole) 용액을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 몇시간동안 환류 하 가열한 다음, 아세트산을 히크만 (Hickmann) 증류기에 의해 여과제거하고, 여기에 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 유기 추출물을 포화 NaHSO₃ 용액 및 물로 세정, 무수 Na₂SO₄ 로 건조하고 증발시켜 잔류물을 건조하였다. 칼럼 상 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 황색 고체 생성물을 분리하였다.To a lead (IV) (3.9 g, 8.8 mmole) suspension in acetic acid was added a solution of 11H-dibenzo [b, f] diepin-10-one (2.0 g, 8.8 mmole) in acetic acid (5 ml). The reaction mixture was heated at reflux for several hours, and then acetic acid was filtered off by a Hickmann distiller, to which water was added and extracted with ethyl acetate. The organic extract was washed with saturated NaHSO ₃ solution and water, dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ and evaporated to dry the residue. After purification by column chromatography, the yellow solid product was isolated.

동일한 방법에 따라, According to the same method,

11H-디벤조[b,f]옥세핀-10-온;11H-dibenzo [b, f] oxepin-10-one;

8-클로로-11H-디벤조[b,f]티에핀-10-온;8-chloro-11H-dibenzo [b, f] thiefin-10-one;

8-클로로-11H-디벤조[b,f]옥세핀-10-온을 출발물질로 하여, 하기 화합물을 제조하였다:The following compounds were prepared using 8-chloro-11H-dibenzo [b, f] oxepin-10-one as a starting material:

11-옥소-10,11-디히드로-디벤조[b,f]옥세핀-10-일 아세트산 에스테르 (III; X=O, Y=Z=H, A=O, R¹=CH₃) ;11-oxo-10,11-dihydro-dibenzo [b, f] oxepin-10-yl acetic acid ester ( III ; X = O, Y = Z = H, A = O, R ¹ = CH ₃ );

2-클로로-11-옥소-10,11-디히드로-디벤조[b,f]티에핀-10-일 아세트산 에스테르 (III ; X=S, Y=H, Z=2-Cl, A=O, R¹=CH₃) ;2-Chloro-11-oxo-10,11-dihydro-dibenzo [b, f] thiepin-10-yl acetic acid ester ( III ; X = S, Y = H, Z = 2-Cl, A = O , R ¹ = CH ₃ );

2-클로로-11-옥소-10,11-디히드로-디벤조[b,f]옥세핀-10-일 아세트산 에스테르 (III; X=O, Y=H, Z=2-Cl, A=0, R¹=CH₃).2-Chloro-11-oxo-10,11-dihydro-dibenzo [b, f] oxepin-10-yl acetic acid ester ( III ; X = O, Y = H, Z = 2-Cl, A = 0 , R ¹ = CH ₃ ).

Claims

화학식 I 의 화합물, 및 약리적으로 허용가능한 그의 염 또는 용매화물:Compounds of Formula I, and pharmacologically acceptable salts or solvates thereof:

[화학식 I][Formula I]

[식 중, [In the meal,

[화학식 II][Formula II]

m 은 1 내지 3 의 정수를 나타내고;m represents an integer of 1 to 3;

Q₁ 및 Q₂ 는 각 독립적으로 산소, 황 또는 하기의 기를 나타내며;Q ₁ and Q ₂ each independently represent oxygen, sulfur or the following groups;

상기 치환기 중에서, Out of the above substituents,

제 1 항에 있어서, X 가 S 또는 O 의 의미를 갖는 화합물.2. Compounds according to claim 1, wherein X has the meaning of S or O.

제 2 항에 있어서, Y 및/또는 Z 가 H, Cl 의 의미를 갖는 화합물.3. A compound according to claim 2, wherein Y and / or Z have the meaning of H, Cl.

제 3 항에 있어서, R¹ 이 H, CH₃, CHO, (CH₂)₂COOH, (CH₂)₂CO₂Et 의 의미를 갖는 화합물 및 염.4. Compounds and salts according to claim 3, wherein R ¹ has the meaning of H, CH ₃ , CHO, (CH ₂ ) ₂ COOH, (CH ₂ ) ₂ CO ₂ Et.

제 3 항에 있어서, R¹ 이 (CH₂)_mL 의 의미를 갖는 화합물.The compound of claim 3, wherein R ¹ has the meaning of (CH ₂ ) _m L.

제 5 항에 있어서, 기호 m 이 1 또는 3 의 의미를 갖는 화합물.6. Compounds according to claim 5, wherein the symbol m has the meaning of 1 or 3.

제 6 항에 있어서, L 이 OH 또는 Br 의 의미를 갖는 화합물.7. Compounds according to claim 6, wherein L has the meaning OH or Br.

제 3 항에 있어서, R¹ 이 화학식 II 의 의미를 갖는 화합물 및 염.4. Compounds and salts according to claim 3, wherein R ¹ has the meaning of formula II.

제 8 항에 있어서, m 이 1 의 의미를 가지고, n 이 1 또는 2 의 의미를 가지며, Q₁ 이 O 의 의미를 가지고, Q₂ 이 CH₂ 의 의미를 가지며, R¹ 및 R² 가 CH₃ 의 의미를 갖는 화합물 및 염.The compound of claim 8, wherein m has a meaning of 1, n has a meaning of 1 or 2, Q ₁ has a meaning of O, Q ₂ has a meaning of CH ₂ , and R ¹ and R ² are CH. Compounds and salts having the meaning of ₃ .

제 4 항에 있어서, 하기에서 선택된 화합물:A compound according to claim 4 selected from:

1-옥사-8-티아-3-아자-디벤조[e,h]아줄렌;1-oxa-8-thia-3-aza-dibenzo [e, h] azulene;

3-(1,8-디옥사-3-아자-디벤조[e,h]아줄렌-2-일)-프로피온산 에틸 에스테르;3- (1,8-dioxa-3-aza-dibenzo [e, h] azulen-2-yl) -propionic acid ethyl ester;

2-메틸-1-옥사-8-티아-3-아자-디벤조[e,h]아줄렌;2-methyl-1-oxa-8-thia-3-aza-dibenzo [e, h] azulene;

11-클로로-2-메틸-1-옥사-8-티아-3-아자-디벤조[e,h]아줄렌;11-chloro-2-methyl-1-oxa-8-thia-3-aza-dibenzo [e, h] azulene;

5-클로로-2-메틸-1-옥사-8-티아-3-아자-디벤조[e,h]아줄렌; 5-chloro-2-methyl-1-oxa-8-thia-3-aza-dibenzo [e, h] azulene;

11-클로로-2-메틸-1,8-디옥사-3-아자-디벤조[e,h]아줄렌; 11-chloro-2-methyl-1,8-dioxa-3-aza-dibenzo [e, h] azulene;

5-클로로-2-메틸-1,8-디옥사-3-아자-디벤조[e,h]아줄렌; 5-chloro-2-methyl-1,8-dioxa-3-aza-dibenzo [e, h] azulene;

1-옥사-8-티아-3-아자-디벤조[e,h]아줄렌-2-카르발데히드; 1-oxa-8-thia-3-aza-dibenzo [e, h] azulene-2-carbaldehyde;

3-(1-옥사-8-티아-3-아자-디벤조[e,h]아줄렌-2-일)-프로피온산;3- (1-Oxa-8-thia-3-aza-dibenzo [e, h] azulen-2-yl) -propionic acid;

3-(1,8-디옥사-3-아자-디벤조[e,h]아줄렌-2-일)-프로피온산.3- (1,8-Dioxa-3-aza-dibenzo [e, h] azulen-2-yl) -propionic acid.

제 7 항에 있어서, 하기에서 선택된 화합물:8. The compound of claim 7, wherein the compound is selected from:

(1-옥사-8-티아-3-아자-디벤조[e,h]아줄렌-2-일)-메탄올; (1-oxa-8-thia-3-aza-dibenzo [e, h] azulen-2-yl) -methanol;

3-(1-옥사-8-티아-3-아자-디벤조[e,h]아줄렌-2-일)-프로판-1-올;3- (1-oxa-8-thia-3-aza-dibenzo [e, h] azulen-2-yl) -propan-1-ol;

3-(1,8-디옥사-3-아자-디벤조[e,h]아줄렌-2-일)-프로판-1-올;3- (1,8-dioxa-3-aza-dibenzo [e, h] azulen-2-yl) -propan-1-ol;

2-브로모메틸-1-옥사-8-티아-3-아자-디벤조[e,h]아줄렌; 2-bromomethyl-1-oxa-8-thia-3-aza-dibenzo [e, h] azulene;

2-브로모메틸-5-클로로-1-옥사-8-티아-3-아자-디벤조[e,h]아줄렌;2-bromomethyl-5-chloro-1-oxa-8-thia-3-aza-dibenzo [e, h] azulene;

2-브로모메틸-11-클로로-1-옥사-8-티아-3-아자-디벤조[e,h]아줄렌;2-bromomethyl-11-chloro-1-oxa-8-thia-3-aza-dibenzo [e, h] azulene;

2-브로모메틸-11-클로로-1,8-디옥사-3-아자-디벤조[e,h]아줄렌. 2-bromomethyl-11-chloro-1,8-dioxa-3-aza-dibenzo [e, h] azulene.

제 9 항에 있어서, 하기에서 선택된 화합물 및 염:The compound and salt according to claim 9, selected from:

디메틸-[2-(1-옥사-8-티아-3-아자-디벤조[e,h]아줄렌-2-일메톡시)-에틸]-아민;Dimethyl- [2- (1-oxa-8-thia-3-aza-dibenzo [e, h] azulen-2-ylmethoxy) -ethyl] -amine;

디메틸-[3-(1-옥사-8-티아-3-아자-디벤조[e,h]아줄렌-2-일메톡시)-프로필]-아민; Dimethyl- [3- (1-oxa-8-thia-3-aza-dibenzo [e, h] azulen-2-ylmethoxy) -propyl] -amine;

디메틸-{2-[3-(1-옥사-8-티아-3-아자-디벤조[e,h]아줄렌-2-일)-프로폭시]-에틸}-아민; Dimethyl- {2- [3- (1-oxa-8-thia-3-aza-dibenzo [e, h] azulen-2-yl) -propoxy] -ethyl} -amine;

디메틸-{3-[3-(1-옥사-8-티아-3-아자-디벤조[e,h]아줄렌-2-일)-프로폭시]-프로필}-아민; Dimethyl- {3- [3- (1-oxa-8-thia-3-aza-dibenzo [e, h] azulen-2-yl) -propoxy] -propyl} -amine;

{2-[3-(1,8-디옥사-3-아자-디벤조[e,h]아줄렌-2-일)-프로폭시]-에틸}-디메틸아민; {2- [3- (1,8-Dioxa-3-aza-dibenzo [e, h] azulen-2-yl) -propoxy] -ethyl} -dimethylamine;

{3-[3-(1,8-디옥사-3-아자-디벤조[e,h]아줄렌-2-일)-프로폭시]-프로필}-디메틸아민; {3- [3- (1,8-Dioxa-3-aza-dibenzo [e, h] azulen-2-yl) -propoxy] -propyl} -dimethylamine;

[2-(1,8-디옥사-3-아자-디벤조[e,h]아줄렌-2-일메톡시)-에틸]-디메틸아민; [2- (1,8-Dioxa-3-aza-dibenzo [e, h] azulen-2-ylmethoxy) -ethyl] -dimethylamine;

[3-(1,8-디옥사-3-아자-디벤조[e,h]아줄렌-2-일메톡시)-프로필]-디메틸아민;[3- (1,8-Dioxa-3-aza-dibenzo [e, h] azulen-2-ylmethoxy) -propyl] -dimethylamine;

2-(5-클로로-1-옥사-8-티아-3-아자-디벤조[e,h]아줄렌-2-일메톡시)-에틸]- 디메틸아민 ;2- (5-chloro-1-oxa-8-thia-3-aza-dibenzo [e, h] azulen-2-ylmethoxy) -ethyl] -dimethylamine;

[3-(5-클로로-1-옥사-8-티아-3-아자-디벤조[e,h]아줄렌-2-일메톡시)-프로필]-디메틸아민;[3- (5-Chloro-1-oxa-8-thia-3-aza-dibenzo [e, h] azulen-2-ylmethoxy) -propyl] -dimethylamine;

[2-(11-클로로-1-옥사-8-티아-3-아자-디벤조[e,h]아줄렌-2-일메톡시)-에틸]-디메틸아민; [2- (11-Chloro-1-oxa-8-thia-3-aza-dibenzo [e, h] azulen-2-ylmethoxy) -ethyl] -dimethylamine;

[3-(11-클로로-1-옥사-8-티아-3-아자-디벤조[e,h]아줄렌-2-일메톡시)-프로필]-디메틸아민; [3- (11-Chloro-1-oxa-8-thia-3-aza-dibenzo [e, h] azulen-2-ylmethoxy) -propyl] -dimethylamine;

[2-(5-클로로-1,8-디옥사-3-아자-디벤조[e,h]아줄렌-2-일메톡시)-에틸]- 디메틸아민 ; [2- (5-Chloro-1,8-dioxa-3-aza-dibenzo [e, h] azulen-2-ylmethoxy) -ethyl]-dimethylamine;

[3-(5-클로로-1,8-디옥사-3-아자-디벤조[e,h]아줄렌-2-일메톡시)-프로필]- 디메틸아민 ;[3- (5-Chloro-1,8-dioxa-3-aza-dibenzo [e, h] azulen-2-ylmethoxy) -propyl]-dimethylamine;

[2-(11-클로로-1,8-디옥사-3-아자-디벤조[e,h]아줄렌-2-일메톡시)-에틸]- 디메틸아민 ;[2- (11-Chloro-1,8-dioxa-3-aza-dibenzo [e, h] azulen-2-ylmethoxy) -ethyl]-dimethylamine;

[3-(l1-클로로-1,8-디옥사-3-아자-디벤조[e,h]아줄렌-2-일메톡시)-프로필]-디메틸아민. [3- (l1-Chloro-1,8-dioxa-3-aza-dibenzo [e, h] azulen-2-ylmethoxy) -propyl] -dimethylamine.

하기 화학식 I 의 화합물, 및 그의 약리적으로 허용가능한 염 및 용매화물의 제조 방법으로서, 하기 a) 내지 e) 를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법:A process for the preparation of a compound of formula (I), and pharmacologically acceptable salts and solvates thereof, comprising the following a) to e):

[화학식 I][Formula I]

[식 중, [In the meal,

R¹ 는 수소, 할로겐, C₁-C₇ 알킬 또는 C₂-C₇ 알케닐, C₂-C₇ 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴 및 헤테로고리, 히드록시, 히드록시-C₂-C₇ 알케닐, 히드록시-C₂-C ₇ 알키닐, C₁-C₇ 알콕시, 티올, 티오-C₂-C₇ 알케닐, 티오-C₂-C₇ 알키닐, C₁-C₇ 알킬티오, C₁-C₇ 알킬아미노, 아미노-C₂-C₇ 알케닐, 아미노-C₂-C ₇ 알키닐, 아미노-C₁-C₇ 알콕시, C₁-C₇ 알카노일, 아로일, 옥소-C₁-C₇ 알킬, C₁-C ₇ 알카노일옥시, 카르복시, C₁-C₇ 알킬옥시카르보닐 또는 아릴옥시카르보닐, 카르바모일, N-(C₁-C₇-알킬) 카르바모일, N,N-디(C₁-C₇-알킬) 카르바모일, 시아노, 시아노-C₁-C₇ 알킬, 술포닐, C₁-C₇ 알킬술포닐, 술피닐, C₁-C₇ 알킬술피닐, 니트로, 또는 하기 화학식 II 의 치환기일 수 있으며;R ¹ is hydrogen, halogen, C ₁ -C ₇ alkyl or C ₂ -C ₇ alkenyl, C ₂ -C ₇ alkynyl, aryl or heteroaryl and heterocycle, hydroxy, hydroxy-C ₂ -C ₇ al Kenyl, hydroxy-C ₂ -C ₇ alkynyl, C ₁ -C ₇ alkoxy, thiols, thio-C ₂ -C ₇ alkenyl, thio-C ₂ -C ₇ alkynyl, C ₁ -C ₇ alkylthio, C ₁ -C ₇ alkylamino, amino-C ₂ -C ₇ alkenyl, amino-C ₂ -C ₇ alkynyl, amino-C ₁ -C ₇ alkoxy, C ₁ -C ₇ alkanoyl, aroyl, oxo- C ₁ -C ₇ alkyl, C ₁ -C ₇ alkanoyloxy, carboxy, C ₁ -C ₇ alkyloxycarbonyl or aryloxycarbonyl, carbamoyl, N- (C ₁ -C ₇ -alkyl) carba Moyl, N, N-di (C ₁ -C ₇ -alkyl) carbamoyl, cyano, cyano-C ₁ -C ₇ alkyl, sulfonyl, C ₁ -C ₇ alkylsulfonyl, sulfinyl, C ₁ -C ₇ alkylsulfinyl, nitro, or a substituent of formula II;

[화학식 II][Formula II]

m 은 1 내지 3 의 정수를 나타내고;m represents an integer of 1 to 3;

상기 치환기 중에서, Out of the above substituents,

y₁ 및 y₂ 는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C_l-C₄ 알킬 또는 아릴, 히드록시, C_l-C₄ 알콕시, C_l-C₄ 알카노일, 티올, C_l-C ₄ 알킬티오, 술포닐, C_l-C₄ 알킬술포닐, 술피닐, C_l-C₄ 알킬술피닐, 시아노, 니트로이거나, 함께 카르보닐 또는 이미노기를 형성할 수 있다]y ₁ and y ₂ are each independently hydrogen, halogen, C ₁ -C ₄ alkyl or aryl, hydroxy, C ₁ -C ₄ alkoxy, C ₁ -C ₄ alkanoyl, thiol, C ₁ -C ₄ alkylthio, Sulfonyl, C ₁ -C ₄ alkylsulfonyl, sulfinyl, C ₁ -C ₄ alkylsulfinyl, cyano, nitro, or together may form a carbonyl or imino group]

a) 화학식 I 의 화합물에 대해서는, a) for compounds of formula (I),

[화학식 III][Formula III]

[화학식 IV][Formula IV]

[화학식 V][Formula V]

[화학식 IVa][Formula IVa]

IVa IVa

[화학식 Va][Formula Va]

[화학식 IVb][Formula IVb]

IVb IVb

항염증성 작용을 갖는 디벤조아줄렌계의 새로운 화합물의 제조를 위한 중간체로서의 제 4 항 또는 제 7 항에 따른 화학식 I 의 화합물의 용도.Use of a compound of formula (I) according to claim 4 or 7 as an intermediate for the preparation of new compounds of dibenzoazulene series with anti-inflammatory action.

무독성 투여량의 적당한 약리적 제제의 경구적, 비경구적 또는 국소적 투여에 의한, 사이토킨 또는 염증매개체의 조절되지 않은 과다 생성에 의해 유발된 임의의 병리학적 상태 또는 질환의 치료 및 예방을 위한, 사이토킨 또는 염증매개체 생성의 억제제로서의, 제 8 항에 따른 화학식 I 의 화합물의 용도.Cytokines or for the treatment and prevention of any pathological condition or disease caused by uncontrolled overproduction of cytokines or inflammatory mediators by oral, parenteral or topical administration of a suitable pharmacological agent in a nontoxic dose. Use of a compound of formula (I) according to claim 8 as an inhibitor of inflammatory mediator production.