KR20050020157A - 암로디핀과 층상형 규산염의 혼성체 및 그의 제조 방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 암로디핀이 층상형 규산염의 층간에 삽입된 혼성체 및 그의 제조 방법에 관한 것이다.

Description

암로디핀과 층상형 규산염의 혼성체 및 그의 제조 방법{A Hybrid of Amlodipine with a Layered Silicate and a Process for Preparing the Same}

본 발명은 암로디핀과 층상형 규산염의 혼성체 및 그의 제조 방법에 관한 것이다.

암로디핀은 유럽 특허 제89167호에서 처음으로 보고된 피리딘 디카르복실기 유도체 화합물로서, 허혈성 심장 질환이나 고혈압 치료제로 알려져 있으며, 칼슘 이온이 채널에 들어가는 것을 저해하는 것으로 알려진 약물들 중 반감기가 가장 오래 지속되는 약물 제제 중 하나이다.

암로디핀의 화학식은 C₂₀H₂₅ClN₂O₅이고 그 구조식은 하기 화학식 1과 같으며, 화학명은 (R,S)3-에틸-5-메틸-2-(2-아미노에톡시메틸)-4-(2-클로로페닐)-1,4-디하이드로-6-메틸-3,5-피리딘디카르복실레이트이다.

암로디핀은 그 약효가 우수하다는 장점이 있으나, 난용성이며 흡습성이 강해 안정성이 떨어진다는 공정상 어려움을 가지고 있다.

이러한 공정상의 단점을 해결하고자 수많은 제제 특허들이 출원되어 왔다. 지금까지 대부분의 출원들은 암로디핀 푸마레이트(amlodipine fumarate) 염, 암로디핀 말레이트(amlodipine maleate) 염 및 암로디핀 베실레이트(amlodipine besylate) 염과 같은 음이온 염 형태로 안정성과 난용성을 극복한 기술 등이 주로 출원되어 왔다.

예를 들면, CZ12615U에서는 암로디핀 푸마레이트 염, CZ12614U에서는 암로디핀 말레이트 염을 개시하였으며, US4879303에서는 암로디핀이 베실레이트 염 형태에서 안정화와 가용성을 가진다고 보고하였다.

특히, 암로디핀 베실레이트 염은 다른 약제학적으로 허용되는 음이온을 함유하는 비동성 산 부가염을 형성하는 산으로부터 형성된 것들 (예를 들면, 염산염, 브롬화수소염, 황산염, 인산염 또는 산 인산염, 아세테이트, 말레이트, 푸마레이트, 락테이트, 시트레이트 및 글루코네이트 등)보다 다수의 장점을 가진다고 보고되고 있다.

또한, 베실레이트 염을 미세결정성 셀룰로오즈, 무수 이염기성 인산 칼슘, 나트륨 전분 글리콜레이트 및 스테아르산 마그네슘과 같은 붕해제를 첨가하여 정제와 캅셀제를 만드는 방법과 염화나트륨, 프로필렌 글리콜과 함께 주사용수에 녹여 멸균 수용액제를 만드는 방법이 보고되었다. 하지만 이들 염과의 제제 또한 어느 정도의 흡습성을 가지고 있다는 단점이 있다.

따라서, 비흡습성이며 우수한 용해도를 가지는 암로디핀 제제에 대한 개발의 필요성이 있어 왔다.

본 발명은 상기 문제점을 해결하고자 개발된 발명으로서, 본 발명의 목적은 암로디핀의 수용액 상에서의 분산이 용이하여 체내 흡수가 증가되고, 제제가 비흡습성이며 우수한 용해도를 가지도록 하는, 암로디핀과 층상형 규산염의 혼성체를 제공하는 것이다.

본 발명의 또다른 목적은 상기 혼성체의 제조 방법을 제공하는 것이다.

상기한 바와 같이, 암로디핀 제제의 흡습성에 대한 안정성을 증가시키기 위한 기존의 방법은 약제학적으로 허용되는 음이온을 함유하는 비동성 산 부가염을 형성하는 방법이었다. 이와는 달리 본 발명자들은 에탄올 및 증류수와 같은 용매에서 무기 담체내에 암로디핀을 담지시켜 암로디핀을 서서히 용출시키는 방법을 개발하였으며 기존의 방법과는 확실히 차별화된 연구 결과를 얻었다. 특히, 무기 담체의 혼성체 합성기술을 이용하여 유기 염기인 암로디핀만으로도 가용화 및 안정화된 제제를 완성하게 되었다.

본 발명에 따른 혼성체에서 암로디핀의 담체로 사용되는 물질은 층상형 규산염(layered silicates)으로서, 그 예로는 몬모릴로나이트(montmorillonite), 바이델라이트(beidellite), 논트로나이트(nontronite), 헥토라이트(hectorite), 사포나이트(saponite), 일라이트(illite), 셀라도나이트(celadonite), 글로코나이트(gluconite), 점토(clay) 및 벤토나이트(bentonite) 등이 있다.

이들 층상형 규산염은 층상 구조를 갖고 층간에 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 이온을 함유하게 되는데 이들 이온 종들은 양이온성의 유기물(약물)과 쉽게 치환될 수 있어서 유기물의 안정화 및 담지체로서 이용된다.

규산염의 근간은 피라미드 형태의 SiO₄ 사면체인데 층상 구조를 갖는 규산염은 SiO₄ 사면체가 횡으로 늘어놓은 두개의 판(sheet)이 서로 사면체의 꼭지점을 마주하는 형태로 정렬되고 각 꼭지점이 알루미늄 또는 다른 금속 양이온에 의해 서로 연결되어 샌드위치 형태 (예를 들면, Si-Al-Si)의 층(layer)을 이루게 된다. 또한, 각각의 층이 층의 수직 방향으로 정렬되어 층상 구조를 갖게 되는 것이다.

이들 층상 구조가 이온 교환 능력(charge exchange capacity)을 갖게 되는 이유는 각층의 근간을 이루는 SiO₄ 사면체의 Si가 Al로 치환되어 전체적으로 음전하를 갖게 되기 때문이다. 이와 같은 음전하를 보상하기 위해서 층간(interlayer)에 Na⁺, Ca²⁺ 등의 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 양이온이 존재하게 된다.

본 발명에 따른 혼성체의 제조에 사용될 수 있는 대표적인 층상형 규산염으로는 몬모릴로나이트, 바이델라이트, 헥토라이트, 사포나이트, 일라이트 등이 있으며, 이들을 화학식으로 구분하자면 각각 하기 화학식 2 내지 6와 같이 나타낼 수 있지만, 하기 화학식들은 실제 사용되는 층상형 규산염의 조성을 단순화시킨 것으로서 이에 의해 층상형 규산염의 조성이 제한되지는 않으며, 실제로 사용되는 층상형 규산염의 조성은 다소간의 변화를 가지게 된다.

(Al_2-xMg_x)(Si₄)O₁₀[OH]₂M⁺ⁿ _x/n (몬모릴로나이트)

(Al₂)(Si_4-xAl_x)O₁₀[OH]₂M⁺ⁿ _x/n (바이델라이트)

(Mg_3-xLi_x)(Si₄)O₁₀[OH]₂M⁺ⁿ _x/n (헥토라이트)

(Mg_3-xFe⁺³ _x)(Si_4-2xAl_2x)O₁₀[OH]₂ M⁺ⁿ _x/n (사포나이트)

(Al_2-x-yFe_yMg_x)(Si_4-zAl_z)O₁₀[OH]₂ M⁺ⁿ _(x+z)/n (일라이트)

상기 화학식에서, M은 층간의 금속 이온으로, 층안의 Si, Al, Mg 등의 금속 이온에 비해 쉽게 다른 양이온이나 양이온성 유기물에 의해 치환될 수 있는 금속 이온을 나타내며, x는 층간 금속 이온의 구성비로서 0.2 내지 0.7이고, n은 원자가이다.

상기 화학식에서 x가 0.2-0.7 정도일 때 층간 양이온이 실제로 쉽게 치환될 수 있는 성질을 갖게 된다.

본 발명은 또한 암로디핀과 층상형 규산염의 혼성체의 제조 방법을 제공한다.

본 발명에 따른 제조 방법은 층상형 규산염을 수용액 중에서 분산시켜 층상형 규산염을 함유하는 수용액을 제조하고, 암로디핀을 함유하는 용액을 제조한 후, 층상형 규산염을 함유하는 수용액 및 암로디핀을 함유하는 용액을 혼합 및 교반함으로써 암로디핀을 상기 층상형 규산염의 층간에 삽입하는 단계를 포함한다.

상기 층상형 규산염의 층간 양이온을 암로디핀으로 치환하기 위해서는 층상 규산염을 수용액상에서 충분히 분산시킨 후 암로디핀과 반응시켜야 한다. 하지만 암로디핀을 층간 양이온과 치환시키려면 산성 조건에서 층상 규산염의 층간 양이온과 치환시키거나 중성 조건에서 양이온화된 암로디핀을 이용하여 치환 반응을 거쳐야 한다. 암로디핀은 에탄올 용매에서는 충분한 용해도를 가지므로, 층간 삽입 반응이 수월하여 높은 수득율을 갖는 층간 삽입 반응 (intercalation)이 수행된다.

에탄올 용매에서 층간 삽입한 암로디핀 제제는 산 부가 염 형태가 아니더라도 흡습성이 없고 안정성이 있다. 이와 같은 장점을 갖는 암로디핀의 층상형 규산염과의 혼성체가 약물체로서 이용되기 위해서는 위장관 조건에서 암로디핀을 일정 시간 내에 충분한 양을 용출시킬 수 있어야 한다.

이를 위해서 층간 삽입된 암로디핀이 다른 양이온이나 양이온화 될 수 있는 분자에 의해 치환되어야 하며 이에 이용되는 것으로는 약제학적으로 허용된 칼슘, 나트륨, 칼륨, 암모늄 이온이나 이온화가 가능한 염기성의 유기물 등이 있다. 특히 염기성 유기물로서 층상규산염에 층간 삽입된 암로디핀을 치환할 수 있는 것의 대표적인 것으로 염기성 고분자인 폴리비닐아세탈 디에틸아미노아세테이트(polyvinylacetal diethylaminoacetate , AEA), 키토산, 데구사(Degussa)의 유드라지트 E100(Eudragit E100: 부틸메타아크릴레이트-(2-디메틸아미노에틸)메타아크릴레이트메틸메타아크릴레이트-코폴리머)이 있다.

이하, 본 발명은 다음의 실시예에 의해 좀 더 구체적으로 설명하지만, 이것이 본 발명의 범위를 어떠한 방식으로도 한정하는 것은 아니다.

실시예

<실시예 1>

층상형 규산염인 몬모릴로나이트 10 g을 1 ℓ의 증류수에 넣고 3시간 동안 교반하여 분산시킨 분산액에 암로디핀 4.2 g을 pH 1 에탄올 300 ㎖에 용해시킨 용액을 첨가하였다.

이 혼합물을 12시간 계속하여 교반시켜 층간 삽입 반응을 완료하였다. 반응이 완료된 후 원심분리기를 이용하여 수성상과 유기상을 분리하고, 수성상의 하부에 침전된 층상형 규산염을 증류수와 에탄올로 3번 이상 수세한 후 진공 건조하여 암로디핀과 층상형 규산염의 혼성체를 분말 형태로 얻었다.

이렇게 얻어진 암로디핀과 층상형 규산염의 X선 회절 분석 결과를 도 1에 나타내었다. 이로부터 암로디핀이 층상형 규산염의 층간에 삽입된 것을 확인할 수 있었다. 원소 분석 방법에 의한 함량 분석 결과, 혼성체 중 암로디핀의 함량이 27 중량％임이 확인되었다.

<실시예 2>

실시예 1에서 합성한 암로디핀과 층상형 규산염의 혼성체, 및 암로디핀의 용출을 용이하게 해주기 위해 암로디핀과 이온 교환 반응이 용이한 염화칼슘 또는 데구사(Degussa)의 유드라지트 E100(Eudragit E100) ((2-디메틸아미노에틸)메타아크릴레이트 공중합체)이라는 고분자를 고체 상태로 각각 혼성체 100 mg 당 염화칼슘 100 mg 및 유드라지트 E100 200 mg으로 첨가한 암로디핀과 층상형 규산염의 혼성체를 pH 1.2(aq), 37 ±0.5℃, 50 rpm 패들법 조건에서 시간별 용출율에 대해 자외선분광기로 정량 분석하였다.

분석 결과를 도 2에 나타내었다. 그 결과, 염화칼슘 또는 유드라지트 E100을 첨가하지 않을 경우에는 2시간 내 40％ 정도 용출을 보였고 염화칼슘 또는 유드라지트 E100 첨가시 50％ 정도의 용출을 보였다.

<실시예 3>

실시예 1에서 합성한 암로디핀과 층상형 규산염의 혼성체를 기준 조건(pH 1.2(aq), 37 ±0.5℃, 50 rpm 패들법)에서 용출에 대해 실험한 결과, 암로디핀이 2시간 이내에 50％ 밖에 용출이 되지 않았다. 이는 일반제제의 경우 70％ 이상의 용출을 만족하기에는 부족하였다. 이를 증가시키기 위해서 pH 의존 가용성 고분자인 유드라지트 E100을 분무 건조의 방법으로 암로디핀의 혼성체 주위에 코팅하고자 하였다.

층상형 규산염인 몬모릴로나이트 10 g을 1ℓ의 증류수에 넣고 3시간 동안 교반하여 분산시킨 분산액에 암로디핀 4.2 g을 pH 1 에탄올 300 ㎖에 용해시킨 용액을 첨가하였다.

이 혼합물을 12시간 계속하여 교반시켜 층간 삽입 반응을 완료하였다. 반응이 완료된 후 원심분리기를 이용하여 수성상과 유기상을 분리하고, 수성상의 하부에 침전된 층상형 규산염을 증류수와 에탄올로 3번 이상 수세한 후 유드라지트 E100 10 g이 녹아 있는 디클로로메탄에 2ℓ에 분산시킨 다음 분무건조법을 이용하여 미색의 혼성체 화합물을 합성하였다. 분무건조기의 입구 온도는 120℃, 출구온도는 60℃, 분무기(atomizer)의 디스크(disk) 회전 속도는 10,000rpm으로 하였고 액상 이송속도는 30㎖/min로 하였다.

도 3은 이렇게 얻어진 유드라지트 E100이 코팅된 암로디핀 혼성체의 X선 회절분석 결과이며, 이 결과로부터 유드라지트 E100이 코팅된 것을 확인할 수 있었다. 원소 분석 방법에 의한 함량 결과는 혼성체내에 암로디핀의 함량이 17 중량％ 임이 확인되었다.

<실시예 4>

실시예 3에서 합성한, 유드라지트 E100을 코팅한 암로디핀 혼성체를 pH 1.2, 37 ±0.5℃, 50 rpm 패들법에서 시간별 용출을 실험한 결과, 도 4와 같이 2시간 이내에 97％ 이상 용출되었다. 또한, 20분 이내에도 90％ 이상 용출되었다. 이러한 결과는 실제 약물의 제제에 필요한 용출량을 임의로 조절할 수 있음을 보여주는 결과이다.

<실시예 5>

층상형 규산염인 몬모릴로나이트 10 g을 1ℓ의 증류수에 넣고 3시간 동안 교반하여 분산시킨 분산액에 암로디핀말레이트 5.3 g을 에탄올 300 ㎖에 용해시킨 용액을 첨가하였다.

이 혼합물을 12시간 계속하여 교반시켜 층간 삽입 반응을 완료하였다. 반응이 완료된 후 원심분리기를 이용하여 용액 하부에 침전된 층상형 규산염을 증류수와 에탄올로 3번 이상 수세한 후 유드라지트 E100 6 g이 녹아 있는 디클로로메탄에 2ℓ에 분산시킨 분무건조법을 이용하여 미색의 혼성체 화합물을 합성하였다.

이렇게 합성된 유드라지트 E100이 코팅된 암로디핀 혼성체의 X선 회절분석 결과는 실시예 3의 방법에 의해 합성된 암로디핀 혼성체와 동일한 결과를 보였다. 원소 분석 방법에 의한 함량 결과는 혼성체내에 암로디핀의 함량이 19 중량％임이 확인되었다.

본 발명에 따른 암로디핀과 층상형 규산염의 혼성체는 수용액 상에서 분산이 용이하여 암로디핀의 다양한 50-97％ 용해도를 나타내어 체내 흡수에 적합한 농도조절이 가능하게 하고, 나아가 비흡습성이어서 제제가 용이하도록 한다.

또한, 본 발명에 따른 혼성체의 제조 방법은 암로디핀의 혼성체로 제조하는 데 적합한 방법을 제공하여, 혼성체 중 암로디핀의 함량을 높게 할 수 있을 뿐만 아니라 혼성체의 수율도 우수하다.

도 1은 암로디핀과 몬모릴로나이트의 혼성체에 대한 X선 회절 분석 결과이다.

도 2는 암로디핀과 몬모릴로나이트의 혼성체의 pH 1.2(aq), 37 ±0.5℃, 50 rpm 패들법 조건에서의 시간별 용출율을 나타낸 그래프이다.

도 3은 유드라지트 E100을 코팅한 암로디핀과 몬모릴로나이트의 혼성체에 대한 X선 회절 분석 결과이다.

도 4는 유드라지트 E100을 코팅한 암로디핀과 몬모릴로나이트의 혼성체를 pH 1.2, 37±0.5℃, 50 rpm 패들법에서 시간별 용출한 실험 결과이다.

Claims (9)

1. 암로디핀이 층상형 규산염의 층간에 삽입된 혼성체.
2. 제1항에 있어서, 층상형 규산염이 몬모릴로나이트, 바이델라이트, 논트로나이트, 헥토라이트, 사포나이트, 일라이트, 셀라도나이트, 글로코나이트, 점토 및 벤토나이트로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 혼성체.
3. 제1항에 있어서, 암로디핀의 용출을 조절하기 위해 암로디핀과 층상형 규산염의 혼성체에 무기 염 또는 유기성 염기가 첨가된 혼성체.
4. 제3항에 있어서, 유기성 염기가 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체 또는 폴리비닐아세탈 디에틸아미노아세테이트인 혼성체.
5. 제3항에 있어서, 무기 염이 칼슘, 나트륨, 칼륨, 암모늄염으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 혼성체.
6. 제4항에 있어서, 유기성 염기가 분무건조방법에 의해 첨가된 암로디핀과 층상형 규산염의 혼성체.
7. (1) 층상형 규산염을 수성 용매 중에 분산시켜 층상형 규산염을 함유하는 수용액을 제조하는 단계;

   (2) 암로디핀을 에탄올 또는 물에 용해시켜 암로디핀을 함유하는 용액을 제조하는 단계; 및

   (3) 층상형 규산염을 함유하는 상기 수용액 및 암로디핀을 함유하는 상기 용액을 혼합 및 교반함으로써 암로디핀을 상기 층상형 규산염의 층간에 삽입하는 단계를 포함하는, 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 혼성체의 제조 방법.
8. 제7항에 있어서, 상기 단계 (2)가 에탄올 또는 물의 pH(범위1-7)를 조절하는 것을 더 포함하는 방법.
9. 제7항에 있어서, 층상형 규산염이 몬모릴로나이트, 바이델라이트, 논트로나이트, 헥토라이트, 사포나이트, 일라이트, 셀라도나이트, 글로코나이트, 점토 및 벤토나이트로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.