KR20050019902A

KR20050019902A - 6-amino-1h-indazole and 4-aminobenzofuran compounds as phosphodiesterase 4 inhibitors

Info

Publication number: KR20050019902A
Application number: KR10-2005-7000929A
Authority: KR
Inventors: 리차드 에이. 슈마커; 알란 티. 호퍼; 아쇼크 테힘
Original assignee: 메모리 파마슈티칼스 코포레이션
Priority date: 2002-07-19
Filing date: 2003-07-18
Publication date: 2005-03-03

Abstract

PDE4 억제는 신규 화합물, 예를 들면, 아미노인다졸 및 아미노벤조푸란 유사체로 달성된다. 본 발명의 화합물은 화학식 I 및 II의 화합물이다: PDE4 inhibition is achieved with novel compounds such as aminoindazole and aminobenzofuran analogs. Compounds of the present invention are compounds of Formulas I and II:

<화학식 Ⅰ><Formula I>

<화학식 II><Formula II>

여기서 R¹, R², R³, R⁴, R⁷ 및 R⁸은 본원에서 정의된 바와 같다.Wherein R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁷ and R ⁸ are as defined herein.

Description

포스포다이에스테라제 ４ 억제제로서의 ６-아미노-１Ｈ-인다졸 및 ４-아미노벤조푸란 화합물{6-AMINO-1H-INDAZOLE AND 4-AMINOBENZOFURAN COMPOUNDS AS PHOSPHODIESTERASE 4 INHIBITORS}6-amino-1H-indazole and 4-aminobenzofuran compounds as phosphodiesterase 4 inhibitors {6-AMINO-1H-INDAZOLE AND 4-AMINOBENZOFURAN COMPOUNDS AS PHOSPHODIESTERASE 4 INHIBITORS}

본 출원은 2002년 7월 19일 출원된 미국 가출원 번호 60/396,726의 이익을 주장한다. 본 출원은 그 기재가 본원에 전체로 참고문헌으로서 도입되는, 2001년 1월 22일 출원된 출원번호 10/051,309 및 그의 가출원 번호 60/262,651, 2001년 2월 8일 출원된 출원번호 60/267,196 및 2001년 7월 14일 출원된 출원번호 60/306,140과 관련된다. This application claims the benefit of US Provisional Application No. 60 / 396,726, filed July 19, 2002. This application discloses application number 10 / 051,309, filed Jan. 22, 2001 and provisional application number 60 / 262,651, filed February 8, 2001, the disclosure of which is incorporated herein by reference in its entirety. And Application No. 60 / 306,140, filed July 14, 2001.

본 발명은 일반적으로 포스포디에스테라제 4 (PDE4) 효소 억제의 분야에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 신규 화합물, 예를 들어 아미노인다졸 및 아미노벤조푸란 유사체에 의한 선택적인 PDE4 억제, 및 상기 화합물의 제조 방법, 상기 화합물을 함유하는 조성물, 및 그의 이용 방법에 관한 것이다. The present invention generally relates to the field of phosphodiesterase 4 (PDE4) enzyme inhibition. More specifically, the present invention relates to selective PDE4 inhibition by novel compounds, such as aminoindazole and aminobenzofuran analogs, and methods of making such compounds, compositions containing such compounds, and methods of using the same.

시클릭 뉴클레오티드 특이적 포스포디에스테라제 (PDEs)는, 다양한 시클릭 뉴클레오시드 모노포스페이트 (cAMP 및 cGMP를 포함)의 가수분해를 촉매하는 효소의 한 종류를 나타낸다. 이러한 시클릭 뉴클레오티드는 세포 내에서 2차 전령으로서 기능하고, 전령으로서 결합된 다양한 호르몬 및 신경전달물질을 가진 세포 표면 수용체로부터 자극을 전달한다. PDEs는 세포 내에서 시클릭 뉴클레오티드의 수준을 조절하고, 상기 시클릭 모노뉴클레오티드를 분해하여 그의 전령 역할을 종결시킴으로써 시클릭 뉴클레오티드 항상성을 유지시키는 기능을 한다.Cyclic nucleotide specific phosphodiesterases (PDEs) represent a class of enzymes that catalyze the hydrolysis of various cyclic nucleoside monophosphates (including cAMP and cGMP). These cyclic nucleotides function as secondary messengers in the cell and deliver stimuli from cell surface receptors with various hormones and neurotransmitters bound as messengers. PDEs function to maintain cyclic nucleotide homeostasis by regulating the levels of cyclic nucleotides in cells and terminating their messenger roles by digesting the cyclic mononucleotides.

PDE 효소는 cAMP 또는 cGMP의 가수분해에 대한 특이성, 칼슘, 칼모듈린 또는 cGMP에 의한 조절에 대한 민감성, 및 다양한 화합물에 의한 선택적 억제에 따라, 11개의 종류로 분류할 수 있다. 예를 들어, PDE1은 Ca²⁺/칼모듈린에 의해 자극된다. PDE2는 cGMP-의존성이고, 심장 및 부신에서 발견된다. PDE3은 cGMP-의존성이고, 이 효소를 억제하면 양성 수축성 활성이 야기된다. PDE4는 cAMP 특이적이고, 이를 억제하면 기도 이완, 항염증성 및 항우울 활성이 야기된다. PDE5는 혈관 평활근의 cGMP 함량 조절에 중요하고, 따라서 PDE5 억제제는 심혈관 활성을 가질 수 있다. PDEs는 별개의 생화학적 특성을 가지므로, 각기 다른 다양한 형태의 조절을 받는 것 같다.PDE enzymes can be classified into eleven classes depending on the specificity of cAMP or cGMP for hydrolysis, sensitivity to calcium, calmodulin or cGMP regulation, and selective inhibition by various compounds. For example, PDE1 is stimulated by Ca ²⁺ / calmodulin. PDE2 is cGMP-dependent and is found in the heart and adrenal glands. PDE3 is cGMP-dependent and inhibition of this enzyme results in positive contractile activity. PDE4 is cAMP specific and its inhibition results in airway relaxation, anti-inflammatory and antidepressant activity. PDE5 is important for the regulation of cGMP content of vascular smooth muscle, so PDE5 inhibitors can have cardiovascular activity. Since PDEs have distinct biochemical properties, they appear to be controlled in many different forms.

PDE4는 cAMP에 대한 낮은 미카엘리스 상수 및 특정 약물에 대한 민감성을 포함해, 다양한 역학적 성질로 분류된다. PDE4 효소류는 네 개의 유전자로 구성되며, PDE4A, PDE4B, PDE4C 및 PDE4D로 명명된 PDE4 효소의 4가지 동형을 생산한다 (문헌 [Wang et al., Expression, Purification, and Characterization of human cAMP-Specific Phosphodiesterase (PDE4) Subtypes A, B, C, and D, Biochem. Biophys. Res. Comm., 234, 320-324 (1997)] 참조). 또한, 각 PDE4 동형의 다양한 스플라이스 변종이 동정되었다. PDE4 is classified into various mechanical properties, including low Michaelis constant for cAMP and sensitivity to certain drugs. The PDE4 enzyme family consists of four genes and produces four isoforms of the PDE4 enzyme, named PDE4A, PDE4B, PDE4C and PDE4D (Wang et al., Expression, Purification, and Characterization of human cAMP-Specific Phosphodiesterase). (PDE4) Subtypes A, B, C, and D, Biochem. Biophys.Res. Comm., 234, 320-324 (1997). In addition, various splice variants of each PDE4 isoform have been identified.

PDE4 동종 효소는 세포의 세포질에 국한되어 있고, 임의의 공지된 막구조와 결합되어 있지 않다. PDE4 동종 효소는 특히, 아데노신 5’-모노포스페이트 (AMP)로의 가수분해를 촉매하여 cAMP를 불활성화한다. cAMP 활성의 조절은, 염증 및 기억을 포함한 다수의 생물학적 과정에 중요하다. PDE4 동종 효소의 억제제, 예를 들어 롤리프람, 피클라밀라스트, CDP-840 및 아리플로는 강력한 항염증제이고, 따라서 천식 또는 관절염과 같이 염증이 문제되는 질병의 치료에 유용할 수 있다. 또한, 롤리프람은 학습 패러다임에서 래트와 마우스의 인지 수행을 향상시킨다.PDE4 isoenzymes are localized to the cytoplasm of cells and are not associated with any known membrane structure. PDE4 isozymes in particular catalyze hydrolysis to adenosine 5′-monophosphate (AMP) to inactivate cAMP. Modulation of cAMP activity is important for many biological processes, including inflammation and memory. Inhibitors of PDE4 isoenzymes such as rolipram, piclamilast, CDP-840 and ariflo are potent anti-inflammatory agents and therefore may be useful in the treatment of diseases with inflammation problems such as asthma or arthritis. In addition, rolipram improves cognitive performance of rats and mice in the learning paradigm.

롤리프람과 같은 화합물 외에 크산틴 유도체, 예를 들어 펜톡시필린, 덴부필린 및 테오필린은 PDE4를 억제하여, 인지 향상 효과에 대해 최근 상당한 주목을 받고 있다. cAMP 및 cGMP는 다수의 다른 호르몬 및 신경전달물질에 대한 세포 반응을 매개하는 2차 전령이다. 따라서, 치료적으로 중요한 효과는 신경계 및 신체 다른 곳에 위치한 중요 세포에서의 PDE 억제, 및 그 결과 세포내 cAMP 또는 cGMP의 증가로 인한 것일 수 있다.In addition to compounds such as rolipram, xanthine derivatives such as pentoxifylline, denbuphylline and theophylline have recently received considerable attention for their cognitive enhancement effects by inhibiting PDE4. cAMP and cGMP are secondary messengers that mediate cellular responses to many other hormones and neurotransmitters. Thus, a therapeutically important effect may be due to PDE inhibition in critical cells located elsewhere in the nervous system and body, and consequently an increase in intracellular cAMP or cGMP.

과거 항우울제로서 개발 중에 있던 롤리프람은, PDE4 효소를 선택적으로 억제하여 PDE 효소 아형의 분류에 표준 약제가 되었다. PDE4 분야에서의 초기 연구는 우울증 및 염증에 초점을 맞추었고, 그 이후에 치매와 같은 적응증을 포함하도록 확장되었다 (전반적인 개관을 위해, "The PDE Ⅳ Family Of Calcium-Phosphodiesterases Enzymes," John A. Lowe, Ⅲ, et al., Drugs of the Future 1992, 17(9): 799-807 참조). 롤리프람 및 다른 1세대 PDE4 억제제의 뒤이은 임상적 개발은, 이 화합물의 부작용 측면 때문에 중단되었다. 설치류에 있어서 1차적 부작용은 고환 탈과립, 혈관 평활근의 약화, 정신작용 효과, 위산 분비 증가 및 위 미란임에 반해, 영장류의 1차적인 부작용은 구토이다.Rolipram, which was under development as an antidepressant in the past, selectively inhibited the PDE4 enzyme and became a standard drug for the classification of PDE enzyme subtypes. Early research in the field of PDE4 focused on depression and inflammation, and then expanded to include indications such as dementia (for a general overview, see "The PDE IV Family Of Calcium-Phosphodiesterases Enzymes," John A. Lowe. , III, et al., Drugs of the Future 1992, 17 (9): 799-807). Subsequent clinical development of rolipram and other first generation PDE4 inhibitors was discontinued due to side effects of the compound. The primary side effects of rodents are vomiting, whereas the primary side effects are testicular degranulation, vascular smooth muscle weakness, psychoactive effects, increased gastric acid secretion and gastric erosion.

발명의 요약Summary of the Invention

본 발명은 PDE4 효소를 억제하고 특히 개선된 부작용 프로파일을 갖는, 예를 들어 상대적으로 구토를 일으키지 않는 (예를 들어 상기 논의한 선행 기술의 화합물에 비해) 신규 화합물, 예를 들어 아미노인다졸 및 아미노벤조푸란 유사체에 관한 것이다. 바람직하게, 화합물은 PDE4 효소를 선택적으로 억제한다. 이와 동시에 본 발명의 화합물은 세포 내, 특히 신경계의 세포 내로 쉽게 유입된다. The present invention provides novel compounds such as aminoindazole and aminobenzo that inhibit PDE4 enzymes and have particularly improved side effect profiles, for example, relatively induce vomiting (for example compared to the compounds of the prior art discussed above). It relates to furan analogs. Preferably, the compound selectively inhibits the PDE4 enzyme. At the same time, the compounds of the present invention readily enter into cells, in particular into cells of the nervous system.

또한 나아가, 본 발명은 상기 활성 및 선택성을 갖는 화합물의 합성 방법, 및 상승된 세포내 PDE4 수준 또는 감소된 cAMP 수준을 포함하는 질병 상태, 예를 들어 신경계 증후군, 구체적으로 기억 장애, 가장 구체적으로는 장기간 기억 장애에 대해, 상기 기억 장애가 부분적으로 PDE4 효소에 의한 세포내 cAMP 수준의 분해로 인한 것이거나, 또는 상기 기억 장애가 PDE4 효소 활성을 효과적으로 억제함으로써 향상될 수 있는 것일 때, PDE 억제, 특히 PDE4 억제가 필요한 환자, 예를 들어 사람을 포함한 포유류의 치료 방법 (및 이를 위한 상응하는 제약 조성물)에 관한 것이다.Furthermore, the present invention further provides a method for the synthesis of compounds having said activity and selectivity, and disease states comprising elevated intracellular PDE4 levels or reduced cAMP levels, such as nervous system syndromes, specifically memory disorders, most particularly For long term memory impairment, PDE inhibition, in particular PDE4 inhibition, when the memory disorder is partly due to the degradation of intracellular cAMP levels by PDE4 enzyme or the memory disorder can be enhanced by effectively inhibiting PDE4 enzyme activity Is for a method of treating a mammal, including a patient, eg, a human, and a corresponding pharmaceutical composition therefor.

바람직한 면에서, 본 발명의 화합물은 구토를 일으키지 않는 용량으로 PDE4 효소를 억제함으로써 상기 질병을 개선시킨다.In a preferred aspect, the compounds of the present invention ameliorate the disease by inhibiting the PDE4 enzyme at a dose that does not cause vomiting.

본 발명은 하기 화학식 Ⅰ 및 II의 화합물 및 그의 제약학적으로 허용되는 염을 포함한다:The present invention includes compounds of Formulas I and II and pharmaceutically acceptable salts thereof:

상기 식에서,Where

R¹은 H,R ¹ is H,

분지되거나 또는 분지되지 않고, 비치환되거나 또는 할로겐에 의해 한 번 이상 치환된, 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 알킬,Alkyl having 1 to 8 carbon atoms, branched or unbranched, unsubstituted or substituted one or more times with halogen,

비치환되거나 또는 할로겐, 히드록시, 옥소, 시아노, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알콕시 또는 그의 조합으로 한 번 이상 치환된 3 내지 10개, 바람직하게는 3 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬 (예를 들어, 시클로펜틸), 또는3 to 10, preferably unsubstituted or substituted one or more times with halogen, hydroxy, oxo, cyano, alkyl with 1 to 4 carbon atoms, alkoxy with 1 to 4 carbon atoms or a combination thereof Cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms (eg cyclopentyl), or

비치환되거나 또는 할로겐, 알킬, 히드록시, 알콕시, 알콕시알콕시, 니트로, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 트리플루오로메틸, 아미노, 아미노메틸, 아미노알킬, 아미노알콕시 디알킬아미노, 히드록시알킬 (예를 들면, 히드록시메틸), 히드록삼산, 테트라졸-5-일, 히드록시알콕시, 카르복시, 알콕시카르보닐 (예를 들면, tert-부틸옥시카르보닐, 에톡시카르보닐), 시아노, 아실, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 페녹시, 또는 그의 조합으로 한 번 이상 치환된, 1 이상의 고리 원자가 N, O 또는 S 원자인 5 내지 10개의 고리 원자를 갖는, 포화, 부분 포화 또는 불포화 헤테로시클릭기 (예를 들면, 테트라히드로푸라닐, 피리딜, 티에닐, 피라지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 피리미디닐, 이미다졸릴, 티아졸릴 등)이고;Unsubstituted or halogen, alkyl, hydroxy, alkoxy, alkoxyalkoxy, nitro, methylenedioxy, ethylenedioxy, trifluoromethyl, amino, aminomethyl, aminoalkyl, aminoalkoxy dialkylamino, hydroxyalkyl (e.g. For example, hydroxymethyl), hydroxamic acid, tetrazol-5-yl, hydroxyalkoxy, carboxy, alkoxycarbonyl (e.g. tert-butyloxycarbonyl, ethoxycarbonyl), cyano, acyl Saturated, partially saturated, having 5 to 10 ring atoms, at least one ring atom substituted at least once with alkylthio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, phenoxy, or a combination thereof is an N, O or S atom Unsaturated heterocyclic groups (eg, tetrahydrofuranyl, pyridyl, thienyl, pyrazinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, pyrimidinyl, imidazolyl, thiazolyl and the like);

R²는 H, 또는R ² is H, or

분지되거나 또는 분지되지 않고, 비치환되거나 또는 할로겐, 시아노, 및(또는) C_1-4-알콕시로 한 번 이상 치환되고, 하나 이상의 -CH₂CH₂-기는 각 경우에 -CH=CH- 또는 -C≡C- 로 치환될 수 있는, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬이고 (예를 들어 CH₃, CHF₂, C₂H₅, CF₃등),Branched or unbranched, unsubstituted or substituted one or more times with halogen, cyano, and / or C _1-4 -alkoxy, and one or more -CH ₂ CH ₂ -groups in each case is -CH = CH- Or alkyl having 1 to 4 carbon atoms, which may be substituted with -C≡C- (eg CH ₃ , CHF ₂ , C ₂ H ₅ , CF _3, etc.),

R³은 H,R ³ is H,

분지되거나 또는 분지되지 않고, 비치환되거나 또는 할로겐, 시아노, C_l-4-알콕시 또는 그의 조합으로 한 번 이상 치환된, 1 내지 8개, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬 (예를 들어 메틸, 에틸, 프로필 등),Alkyl having 1 to 8, preferably 1 to 4 carbon atoms, branched or unbranched, unsubstituted or substituted one or more times with halogen, cyano, C _1-4 -alkoxy or combinations thereof; For example methyl, ethyl, propyl, etc.),

카르보시클릭 부분이 5 내지 14개의 탄소 원자를 갖고 분지되거나 또는 분지되지 않은 알킬 부분이 1 내지 5개의 탄소 원자를 가지며, 비치환되거나 또는 카르보시클릭 부분이 할로겐, 알킬, 알콕시, 니트로, 시아노, 옥소 또는 그의 조합으로 한 번 이상 치환되며, 알킬 부분이 할로겐, C_1-4-알콕시, 시아노 또는 그의 조합으로 임의로 치환된 부분 불포화 카르보사이클-알킬기 (예를 들어, 시클로헥세닐메틸 등),The carbocyclic moiety has 5 to 14 carbon atoms and the branched or unbranched alkyl moiety has 1 to 5 carbon atoms and the unsubstituted or carbocyclic moiety is halogen, alkyl, alkoxy, nitro, cyano , A partially unsaturated carbocycle-alkyl group which is substituted one or more times with oxo or a combination thereof, and wherein the alkyl portion is optionally substituted with halogen, C _1-4 -alkoxy, cyano or a combination thereof (eg cyclohexenylmethyl, etc.) ),

아릴 부분이 6 내지 14개의 탄소 원자를 갖고 분지되거나 또는 분지되지 않은 알킬 부분이 1 내지 5개의 탄소 원자를 가지며, 아릴알킬 라디칼은 비치환되거나 또는 아릴 부분이 할로겐, 트리플루오로메틸, CF₃0, 니트로, 아미노, 알킬, 알콕시, 알킬아미노, 디알킬아미노로 한 번 이상 치환되고 및(또는) 알킬 부분이 할로겐, 시아노 또는 메틸로 치환된, 7 내지 19개의 탄소 원자를 갖는 아릴알킬 (예를 들어, 벤질, 펜에틸, 펜프로필, 메틸벤질, 메톡시벤질, 트리플루오로메틸, 벤질, 메틸렌디옥소벤질 등), 또는The aryl moiety has 6 to 14 carbon atoms and the branched or unbranched alkyl moiety has 1 to 5 carbon atoms, the arylalkyl radical is unsubstituted or the aryl moiety is halogen, trifluoromethyl, CF ₃ 0 Arylalkyl having 7 to 19 carbon atoms, substituted one or more times with nitro, amino, alkyl, alkoxy, alkylamino, dialkylamino and / or substituted with halogen, cyano or methyl Benzyl, phenethyl, phenpropyl, methylbenzyl, methoxybenzyl, trifluoromethyl, benzyl, methylenedioxobenzyl, etc.), or

헤테로아릴 부분이 부분 또는 완전 포화될 수 있으며, 1 이상의 고리 원자가 N, O 또는 S 원자인 5 내지 10개의 고리 원자를 갖고, 분지되거나 또는 분지되지 않은 알킬 부분은 1 내지 5개의 탄소 원자를 가지며, 비치환되거나 또는 헤테로아릴 부분이 할로겐, 알킬, 알콕시, 시아노, 트리플루오로메틸, CF₃0, 니트로, 옥소, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 또는 그의 조합으로 한 번 이상 치환되고, 및(또는) 알킬 부분이 할로겐, 시아노, 메틸 또는 그의 조합으로 치환된 헤테로아릴알킬기 (예를 들어 피리딜메틸, 피리딜프로필, 메틸피리딜메틸, 클로로피리딜메틸, 디클로로피리딜메틸, 티에닐메틸, 티아졸릴메틸, 퀴놀리닐메틸, 이소퀴놀리닐메틸, 피페리디닐메틸, 푸라닐메틸, 이미다졸릴메틸, 메틸이미다졸릴메틸, 피롤릴메틸 등)이고;The heteroaryl moiety may be partially or fully saturated, having 5 to 10 ring atoms wherein at least one ring atom is an N, O or S atom, a branched or unbranched alkyl moiety having 1 to 5 carbon atoms, Unsubstituted or heteroaryl moiety is substituted one or more times with halogen, alkyl, alkoxy, cyano, trifluoromethyl, CF ₃ 0, nitro, oxo, amino, alkylamino, dialkylamino or combinations thereof, and ( Or) heteroarylalkyl groups in which the alkyl moiety is substituted by halogen, cyano, methyl or combinations thereof (eg pyridylmethyl, pyridylpropyl, methylpyridylmethyl, chloropyridylmethyl, dichloropyridylmethyl, thienylmethyl Thiazolylmethyl, quinolinylmethyl, isoquinolinylmethyl, piperidinylmethyl, furanylmethyl, imidazolylmethyl, methylimidazolylmethyl, pyrrolylmethyl and the like);

R⁴는 H,R ⁴ is H,

비치환되거나 또는 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록시, 알콕시, 알콕시알콕시, 니트로, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 트리플루오로메틸, OCF₃, 아미노, 아미노알킬, 아미노알콕시 디알킬아미노, 히드록시알킬 (예를 들어, 히드록시메틸), 히드록삼산, 테트라졸-5-일, 2(-헤테로사이클)테트라졸-5-일 (예를 들어, 2-(2-테트라히드로피라닐)테트라졸-5-일), 히드록시알콕시, 카르복시, 알콕시카르보닐 (예를 들어 tert-부틸옥시카르보닐, 에톡시카르보닐), 시아노, 아실, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 페녹시, 트리알킬실릴옥시 (예를 들어, tert-부틸디메틸실릴옥시) , R⁵-L- 또는 그의 조합으로 한 번 이상 치환된, 6 내지 14개의 탄소 원자를 갖는 아릴 (예를 들어, 치환된 또는 비치환된 페닐, 나프틸 및 비페닐, 예를 들어 페닐, 메틸페닐, 클로로페닐, 플루오로페닐, 비닐페닐, 시아노페닐, 메틸렌디옥소페닐, 에틸페닐, 디클로로페닐, 카르복시페닐, 에톡시카르보닐페닐, 디메틸페닐, 히드록시메틸페닐, 니트로페닐, 아미노페닐 등), 또는Unsubstituted or halogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, hydroxy, alkoxy, alkoxyalkoxy, nitro, methylenedioxy, ethylenedioxy, trifluoromethyl, OCF ₃ , amino, aminoalkyl, aminoalkoxy dialkylamino , Hydroxyalkyl (eg hydroxymethyl), hydroxysamic acid, tetrazol-5-yl, 2 (-heterocycle) tetrazol-5-yl (eg 2- (2-tetrahydropyra) Yl) tetrazol-5-yl), hydroxyalkoxy, carboxy, alkoxycarbonyl (e.g. tert-butyloxycarbonyl, ethoxycarbonyl), cyano, acyl, alkylthio, alkylsulfinyl, alkylsul Aryl having 6 to 14 carbon atoms (eg, substituted one or more times with phenyl, phenoxy, trialkylsilyloxy (eg tert-butyldimethylsilyloxy), R ⁵ -L- or combinations thereof (eg Substituted or unsubstituted phenyl, naphthyl and biphenyls such as phenyl, methylphenyl, chlorophenyl, flu Orophenyl, vinylphenyl, cyanophenyl, methylenedioxoxophenyl, ethylphenyl, dichlorophenyl, carboxyphenyl, ethoxycarbonylphenyl, dimethylphenyl, hydroxymethylphenyl, nitrophenyl, aminophenyl, etc.), or

비치환되거나 또는 할로겐, 알킬, 히드록시, 알콕시, 알콕시알콕시, 니트로, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 트리플루오로메틸, 아미노, 아미노메틸, 아미노알킬, 아미노알콕시 디알킬아미노, 히드록시알킬 (예를 들어, 히드록시메틸), 히드록삼산, 테트라졸-5-일, 히드록시알콕시, 카르복시, 알콕시카르보닐 (예를 들어 tert-부틸옥시카르보닐, 에톡시카르보닐), 시아노, 아실, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 페녹시, 트리알킬실릴옥시 (예를 들어, tert-부틸디메틸실릴옥시), R⁵-L- 또는 그의 조합으로 한 번 이상 치환된, 1 이상의 고리 원자가 헤테로원자인 5 내지 10개의 고리 원자를 갖는 헤테로아릴 (예를 들어 피리딜, 티에닐, 피라지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 피리미디닐, 이미다졸릴, 티아졸릴 등)이고;Unsubstituted or halogen, alkyl, hydroxy, alkoxy, alkoxyalkoxy, nitro, methylenedioxy, ethylenedioxy, trifluoromethyl, amino, aminomethyl, aminoalkyl, aminoalkoxy dialkylamino, hydroxyalkyl (e.g. For example, hydroxymethyl), hydroxysamic acid, tetrazol-5-yl, hydroxyalkoxy, carboxy, alkoxycarbonyl (e.g. tert-butyloxycarbonyl, ethoxycarbonyl), cyano, acyl, One or more ring atoms, substituted one or more times with alkylthio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, phenoxy, trialkylsilyloxy (eg, tert-butyldimethylsilyloxy), R ⁵ -L- or combinations thereof Heteroaryl having 5 to 10 ring atoms which are heteroatoms (eg pyridyl, thienyl, pyrazinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, pyrimidinyl, imidazolyl, thiazolyl, etc.);

R⁵는 H,R ⁵ is H,

비치환되거나 또는 할로겐, C_l-4-알킬, C_l-4-알콕시, 옥소 또는 그의 조합으로 한 번 이상 치환된, 1 내지 8개, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬 (예를 들어 메틸, 에틸, 프로필 등),Alkyl having 1 to 8, preferably 1 to 4 carbon atoms, unsubstituted or substituted one or more times with halogen, C _1-4 -alkyl, C _1-4 -alkoxy, oxo or combinations thereof (eg For example methyl, ethyl, propyl, etc.),

각 알킬 부분이 독립적으로 1 내지 8개, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬아미노 또는 디알킬아미노 (예를 들어, 디메틸아미노 등),Each alkyl moiety is independently alkylamino or dialkylamino having 1 to 8, preferably 1 to 4 carbon atoms (eg dimethylamino, etc.),

비치환되거나 또는 바람직하게는 카르보시클릭 부분이 할로겐, 알킬, 알콕시, 니트로, 시아노, 옥소 또는 그의 조합으로 한 번 이상 치환된, 카르보시클릭 부분이 5 내지 14개의 탄소 원자를 갖고 알킬 부분이 1 내지 5개의 탄소 원자를 갖는, 부분 불포화 카르보사이클-알킬기 (예를 들어, 시클로헥세닐메틸 등),The carbocyclic moiety has 5 to 14 carbon atoms and the alkyl moiety is unsubstituted or preferably at least one carbocyclic moiety substituted by halogen, alkyl, alkoxy, nitro, cyano, oxo or combinations thereof. Partially unsaturated carbocycle-alkyl groups having 1 to 5 carbon atoms (eg, cyclohexenylmethyl, etc.),

비치환되거나 또는 할로겐, 히드록시, 옥소, 시아노, 알콕시, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬 또는 그의 조합으로 한 번 이상 치환된, 3 내지 10개, 바람직하게는 3 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬 (예를 들어, 시클로펜틸),3 to 10, preferably 3 to 8 carbon atoms, unsubstituted or substituted one or more times with halogen, hydroxy, oxo, cyano, alkoxy, alkyl having 1 to 4 carbon atoms or a combination thereof Cycloalkyl having (eg cyclopentyl),

비치환되거나 또는 시클로알킬 부분 및(또는) 알킬 부분이 할로겐, 옥소, 시아노, 히드록시, 알킬, 알콕시 또는 그의 조합으로 한 번 이상 치환된, 4 내지 16개, 바람직하게는 4 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬알킬 (예를 들어 시클로펜틸메틸, 시클로프로필메틸 등),4 to 16, preferably 4 to 12 carbons, unsubstituted or substituted at least once by a cycloalkyl moiety and / or an alkyl moiety by halogen, oxo, cyano, hydroxy, alkyl, alkoxy or combinations thereof. Cycloalkylalkyl having an atom (eg cyclopentylmethyl, cyclopropylmethyl, etc.),

비치환되거나 또는 할로겐, 알킬, 히드록시, 알콕시, 알콕시알콕시, 니트로, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 트리플루오로메틸, 아미노, 아미노메틸, 아미노알킬, 아미노알콕시 디알킬아미노, 히드록시알킬 (예를 들어, 히드록시메틸), 히드록삼산, 테트라졸-5-일, 히드록시알콕시, 카르복시, 알콕시카르보닐 (예를 들어, tert-부틸옥시카르보닐, 에톡시카르보닐), 시아노, 아실, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐로 한 번 이상 치환된, 6 내지 14개의 탄소 원자를 갖는 아릴 (예를 들어, 치환된 또는 비치환된 페닐 및 나프틸, 메틸페닐, 클로로페닐, 플루오로페닐, 비닐페닐, 시아노페닐, 메틸렌디옥소페닐, 에틸페닐, 디클로로페닐, 카르복시페닐, 에톡시카르보닐페닐, 디메틸페닐, 히드록시메틸페닐, 니트로페닐, 아미노페닐 등),Unsubstituted or halogen, alkyl, hydroxy, alkoxy, alkoxyalkoxy, nitro, methylenedioxy, ethylenedioxy, trifluoromethyl, amino, aminomethyl, aminoalkyl, aminoalkoxy dialkylamino, hydroxyalkyl (e.g. For example, hydroxymethyl), hydroxysamic acid, tetrazol-5-yl, hydroxyalkoxy, carboxy, alkoxycarbonyl (e.g. tert-butyloxycarbonyl, ethoxycarbonyl), cyano, acyl Aryl having 6 to 14 carbon atoms, substituted one or more times with alkylthio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl (eg, substituted or unsubstituted phenyl and naphthyl, methylphenyl, chlorophenyl, fluoro Phenyl, vinylphenyl, cyanophenyl, methylenedioxophenyl, ethylphenyl, dichlorophenyl, carboxyphenyl, ethoxycarbonylphenyl, dimethylphenyl, hydroxymethylphenyl, nitrophenyl, aminophenyl, etc.),

아릴 부분이 6 내지 14개의 탄소 원자를 갖고 분지되거나 또는 분지되지 않은 알킬 부분이 1 내지 5개의 탄소 원자를 가지며, 아릴알킬 라디칼이 비치환되거나 또는 아릴 부분이 할로겐, 트리플루오로메틸, CF₃0, 니트로, 아미노, 알킬, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노로 한 번 이상 치환되고, 및(또는) 알킬 부분이 할로겐, 시아노 또는 메틸로 치환된, 7 내지 19개의 탄소 원자를 갖는 아릴알킬 (예를 들어 벤질, 펜에틸, 펜프로필, 메틸벤질, 메톡시벤질, 트리플루오로메틸, 벤질, 메틸렌디옥소벤질 등),The aryl moiety has 6 to 14 carbon atoms and the branched or unbranched alkyl moiety has 1 to 5 carbon atoms, the arylalkyl radical is unsubstituted or the aryl moiety is halogen, trifluoromethyl, CF ₃ 0 Aryl having 7 to 19 carbon atoms, substituted one or more times with nitro, amino, alkyl, alkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, and / or substituted alkyl, with halogen, cyano or methyl Alkyl (eg benzyl, phenethyl, phenpropyl, methylbenzyl, methoxybenzyl, trifluoromethyl, benzyl, methylenedioxobenzyl, etc.),

비치환되거나 또는 할로겐, 알킬, 히드록시, 알콕시, 알콕시알콕시, 니트로, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 트리플루오로메틸, 아미노, 아미노메틸, 아미노알킬, 아미노알콕시 디알킬아미노, 히드록시알킬 (예를 들어, 히드록시메틸), 히드록삼산, 테트라졸-5-일, 히드록시알콕시, 카르복시, 알콕시카르보닐 (예를 들어 tert-부틸옥시카르보닐, 에톡시카르보닐), 시아노, 아실, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 페녹시 또는 그의 조합으로 한 번 이상 치환된, 1 이상의 고리 원자가 N, O 또는 S 원자인 5 내지 10개의 고리 원자를 갖는, 포화, 부분 포화 또는 불포화 헤테로시클릭기 (예를 들어, 피리딜, 티에닐, 피라지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 피리미디닐, 이미다졸릴, 티아졸릴 등), 또는Unsubstituted or halogen, alkyl, hydroxy, alkoxy, alkoxyalkoxy, nitro, methylenedioxy, ethylenedioxy, trifluoromethyl, amino, aminomethyl, aminoalkyl, aminoalkoxy dialkylamino, hydroxyalkyl (e.g. For example, hydroxymethyl), hydroxysamic acid, tetrazol-5-yl, hydroxyalkoxy, carboxy, alkoxycarbonyl (e.g. tert-butyloxycarbonyl, ethoxycarbonyl), cyano, acyl, Saturated, partially saturated or unsaturated hetero, having 5 to 10 ring atoms, at least one ring atom substituted at least once with alkylthio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, phenoxy or a combination thereof is an N, O or S atom. Cyclic groups (eg, pyridyl, thienyl, pyrazinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, pyrimidinyl, imidazolyl, thiazolyl, etc.), or

헤테로시클릭 부분이 포화, 부분 포화 또는 불포화되고, 1 이상의 고리 원자가 N, O 또는 S 원자인 5 내지 10개의 고리 원자를 갖고, 분지되거나 또는 분지되지 않은 알킬 부분이 1 내지 5개의 탄소 원자를 가지며, 비치환되거나 또는 헤테로시클릭 부분이 할로겐, 알킬, 알콕시, 시아노, 트리플루오로메틸, CF₃0, 니트로, 옥소, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 또는 그의 조합으로 한 번 이상 치환되고, 및(또는) 알킬 부분이 할로겐, 시아노, 메틸 또는 그의 조합으로 치환된 헤테로사이클-알킬기 (예를 들어, 피리딜메틸, 피리딜프로필, 메틸피리딜메틸 등)이고;The heterocyclic moiety is saturated, partially saturated or unsaturated, and has 5 to 10 ring atoms wherein at least one ring atom is an N, O or S atom, and the branched or unbranched alkyl moiety has 1 to 5 carbon atoms , An unsubstituted or heterocyclic moiety is substituted one or more times with halogen, alkyl, alkoxy, cyano, trifluoromethyl, CF ₃ 0, nitro, oxo, amino, alkylamino, dialkylamino or combinations thereof, And / or the alkyl moiety is a heterocycle-alkyl group substituted with halogen, cyano, methyl or a combination thereof (eg, pyridylmethyl, pyridylpropyl, methylpyridylmethyl, etc.);

L은 단일 결합 또는 하나 이상의 -CH₂-기가 각각 -O-, -S-, -SO₂-, -SO-, -NR⁶-, -SO₂NH-, -NHSO₂-, -CO-, -NR⁶CO-, -CONR⁶-, -NHCONH-, -OCONH, -NHCOO-, -SCONH-, -SCSNH- 또는 -NHCSNH-로 임의로 치환된, 8개 이하의 탄소 원자를 갖는 2가 지방족 라디칼 (예를 들어 -O-, CH₂-, -CO-, -CO-O-, -O-CO-, -CO-NH-, -NH-CO-, -CH₂CH₂CH₂-NH-CO-, -CH₂-CH₂-O-, -SO₂-NH-CH ₂CH₂-O-, -O-CH₂CH₂-O-, -CH₂-NH-CO-, -CO-NH-CH₂-, -SO₂-NH-, CH₂-NH-S0₂-, -CH₂CH₂CH₂-SO₂-NH-, CONHSO₂- 등)이고;L is a single bond or one or more -CH ₂ -groups are -O-, -S-, -SO _2- , -SO-, -NR ^6- , -SO ₂ NH-, -NHSO _2- , -CO-, Divalent aliphatic radicals having up to 8 carbon atoms, optionally substituted with -NR ⁶ CO-, -CONR ^6- , -NHCONH-, -OCONH, -NHCOO-, -SCONH-, -SCSNH-, or -NHCSNH- (E.g., -O-, CH _2- , -CO-, -CO-O-, -O-CO-, -CO-NH-, -NH-CO-, -CH ₂ CH ₂ CH ₂ -NH- CO-, -CH ₂ -CH ₂ -O-, -SO ₂ -NH-CH ₂ CH ₂ -O-, -O-CH ₂ CH ₂ -O-, -CH ₂ -NH-CO-, -CO- NH—CH ₂ —, —SO ₂ —NH—, CH ₂ —NH—SO ₂ —, —CH ₂ CH ₂ CH ₂ —SO ₂ —NH—, CONHSO ₂ — and the like);

R⁶은 H,R ⁶ is H,

분지되거나 또는 분지되지 않고, 비치환되거나 또는 할로겐, C_l-4-알킬, C_l-4-알콕시, 옥소 또는 그의 조합으로 한 번 이상 치환된, 1 내지 8개, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬 (예를 들어 메틸, 에틸, 프로필 등)이고;1 to 8, preferably 1 to 4, branched or unbranched, unsubstituted or substituted one or more times with halogen, C _1-4 -alkyl, C _1-4 -alkoxy, oxo or combinations thereof Alkyl having a carbon atom (eg methyl, ethyl, propyl, etc.);

R⁷은 각 경우에 분지되거나 또는 분지되지 않고, 비치환되거나 또는 할로겐으로 한 번 이상 치환된, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알콕시 또는 알킬티오이고 (예를 들면, CH₃, CHF₂, CF₃등);R ⁷ is in each case alkoxy or alkylthio having 1 to 4 carbon atoms, branched or unbranched, unsubstituted or substituted one or more times (eg, CH ₃ , CHF ₂ , CF _3, etc.);

R⁸은 분지되거나 또는 분지되지 않고, 비치환되거나 또는 할로겐으로 한 번 이상 치환된 -CO-C_l-4-알킬 (예를 들면, CH₃, CHF₂, CF₃등), 또는R ⁸ is —CO—C _1-4 -alkyl (eg CH ₃ , CHF ₂ , CF _3, etc.), branched or unbranched, unsubstituted or substituted one or more times with halogen, or

이고;ego;

R⁹는 H 또는 분지되거나 또는 분지되지 않고, 비치환되거나 또는 할로겐으로 한 번 이상 치환된, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬이고 (예를 들면, CH₃, CHF₂, CF₃등);R ⁹ is H or alkyl having 1 to 4 carbon atoms, unsubstituted or substituted one or more times, branched or unbranched (eg, CH ₃ , CHF ₂ , CF _3, etc.);

R¹⁰은 분지되거나 또는 분지되지 않고, 비치환되거나 또는 할로겐으로 한 번 이상 치환된, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬이고 (예를 들면, CH₃, CHF₂, CF ₃등);R ¹⁰ is alkyl having 1 to 6 carbon atoms, eg branched or unbranched, unsubstituted or substituted one or more times with halogen (eg, CH ₃ , CHF ₂ , CF _3, etc.);

R¹¹은 분지되거나 또는 분지되지 않고, 비치환되거나 또는 할로겐으로 한 번 이상 치환된, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬이고 (예를 들면, CH₃, CHF₂, CF ₃등);R ¹¹ is branched or unbranched, unsubstituted or substituted one or more times with halogen, alkyl having 1 to 6 carbon atoms (eg, CH ₃ , CHF ₂ , CF _3, etc.);

X 및 Y은 각각 독립적으로 O 또는 S이고,X and Y are each independently O or S,

A는 비치환되거나 또는 할로겐으로 한 번 이상 치환된 2 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌이고;A is alkylene having 2 to 7 carbon atoms unsubstituted or substituted one or more times with halogen;

여기서 화학식 I에서 R³ 및 R⁴는 모두 H가 아니고 화학식 II에서 R³ 및 R⁴중 하나이상은 H가 아니다.Wherein R ³ and R ⁴ in Formula I are not all H and at least one of R ³ and R ⁴ in Formula II is not H.

본 발명의 또다른 면에 따르면, 하기 화학식 Ⅲ 및 IV에 따른 신규 화합물 속에 관한 것이다:According to another aspect of the present invention, a novel compound genus according to formulas III and IV is given below:

상기 식에서, R¹, R², R³, R⁴, R⁷및 R⁸은 상기 정의된 바와 같다. 화학식 Ⅰ및 II의 상기 아속의 화합물은 PDE4 억제 활성을 가질 뿐만 아니라, R³ 및 R⁴가 모두 H 이외의 것인 화학식 II의 화합물의 제조를 위한 중간체로서 유용하다.Wherein R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁷ and R ⁸ are as defined above. The compounds of the subgenus of formulas (I) and (II) not only have PDE4 inhibitory activity, but are also useful as intermediates for the preparation of compounds of formula (II) in which both R ³ and R ⁴ are other than H.

또한, 화학식 Ⅰ 및 II의 바람직한 화합물은 하기 하위식 V 및 VI의 것이다:In addition, preferred compounds of Formulas (I) and (II) are of the following subformulas V and VI:

상기 식에서, R¹, R², R⁴, R⁷및 R⁸은 화학식 Ⅰ 및 II에서 정의된 바와 같고, B, D 및 E 중 하나는 N이고 다른 것들은 C이다. 바람직하게는, D가 N이다. 또한, R⁴는 바람직하게 각 경우에 치환된 또는 비치환된 피리딜 또는 페닐이다.Wherein R ¹ , R ² , R ⁴ , R ⁷ and R ⁸ are as defined in Formulas I and II, one of B, D and E is N and the other is C. Preferably, D is N. In addition, R ⁴ is preferably in each case substituted or unsubstituted pyridyl or phenyl.

본 발명의 또다른 면에 따르면, 하기 화학식 Ⅰ 및 II 화합물은 하기 화합물로부터 선택된다: According to another aspect of the invention, the compounds of formula (I) and (II) are selected from the following compounds:

7-메톡시-2-(2-메틸-(1,3-디옥솔란-2-일))-4-[N-(4-피리딜메틸)]아미노벤조푸란, 7-메톡시-2-(2-메틸-(1,3-디옥솔란-2-일))-4-[N-(3-피리딜메틸)]아미노벤조푸란, 7-메톡시-2-(2-메틸-(1,3-디옥솔란-2-일))-4-[N-페닐-N-(4-피리딜메틸)]아미노벤조푸란, 7-메톡시-2-(2-메틸-(1,3-디옥솔란-2-일))-4-[N-(3-시아노페닐)-N- (3-피리딜메틸)]아미노벤조푸란, 7-메톡시-2-(2-메틸-(1,3-디옥솔란-2-일))-4-[N-페닐-N-(3-피리딜메틸)]아미노벤조푸란, 7-메톡시-2-(2-메틸-(1,3-디옥솔란-2-일))-4-[N-(3-시아노페닐)-N-(4-피리딜메틸)]아미노벤조푸란, 7-메톡시-2-(2-메틸- (1,3-디옥솔란-2-일))-4-[N-(4-아세틸페닐)-N-(3-피리딜메틸)]아미노벤조푸란, 7-메톡시-2-(2-메틸-(1,3-디옥솔란-2-일))-4-[N-(4-카르복시페닐)-N-(3-피리딜메틸)]아미노벤조푸란, 7-메톡시-2-(2-메틸-(1,3-디옥솔란-2-일))-4-[N-(4-(2H-테트라졸-5-일)페닐)-N-(3-피리딜메틸)]아미노벤조푸란, 7-메톡시-2-(2-메틸-(1,3-디옥솔란-2-일))-4-[N-(4-카르복시-3-클로로페닐)-N-(3-피리딜메틸)]아미노벤조푸란, 7-메톡시-2-(2-메틸-(1,3-디옥솔란-2-일))-4-[N-(3-카르복시-5-플루오로페닐)-N-(3-피리딜메틸)]아미노벤조푸란, 1-시클로펜틸-6-[N-(3-(1,1-디메틸에톡시카르보닐)페닐)-N-(3-피리딜메틸)]-1H-아미노인다졸, 2-아세틸-7-메톡시-4-(N-(4-시아노페닐)-N-(3-피리딜메틸))아미노벤조푸란, 2-아세틸-7-메톡시-4-(N-페닐-N-(4-피리딜메틸))아미노벤조푸란, 1-시클로펜틸-6-(N-페닐-N-(3-피리딜메틸))아미노인다졸, 1-시클로펜틸-6-(N-(3-카르복시페닐)-N-(3-피리딜메틸))아미노인다졸, 2-아세틸-7-메톡시-4-(N-(3-카르복시페닐)-N-(3-피리딜메틸))아미노벤조푸란, 7-메톡시-2-(2-메틸-(1,3-디옥솔란-2-일))-4-(N-(4-시아노페닐)-N-(3-피리딜메틸))-아미노벤조푸란, 2-아세틸-7-메톡시-4-(N-(3-시아노페닐)-N-(3-피리딜메틸))아미노벤조푸란, 2-아세틸-7-메톡시-4-(N-페닐-N-(3-피리딜메틸))아미노벤조푸란, 2-아세틸-7-메톡시-4-(N-(3-시아노페닐)-N-(4-피리딜메틸))아미노벤조푸란, 2-아세틸-7-메톡시-4-(N-(4-아세틸페닐)-N-(3-피리딜메틸))아미노벤조푸란, 2-아세틸-7-메톡시-4-[N-(4-카르복시페닐)-N-(3-피리딜메틸)]아미노벤조푸란, 2-아세틸-7-메톡시-4-[N-(4-(2H-테트라졸-5-일)페닐)-N-(3-피리딜메틸]아미노벤조푸란, 2-아세틸-7-메톡시-4-[N-(4-카르복시-3-클로로페닐)-N-(3-피리딜메틸)]아미노벤조푸란, 2-아세틸-7-메톡시-4-[N-(3-카르복시-5-플루오로페닐)-N-(3-피리딜메틸)]아미노벤조푸란, 6-아미노-l-시클로펜틸-3-에틸-6-[N-3-(1,1-디메틸에톡시카르보닐)페닐]-N-(3-피리딜메틸)아미노-lH-인다졸, 1-시클로펜틸-3-에틸-6-[N-(3-카르복시페닐)-N-(3-피리딜메틸)]아미노-1H-인다졸, 2-아세틸-7-메톡시-N-(4-페닐술포닐아미노카르보닐페닐)-N-(3-피리딜메틸)-4-아미노벤조푸란, 및 그의 제약학적으로 허용되는 염 (여기서 광학적으로 활성인 화합물은 분리된 거울상이성질체 또는 라세미 혼합물을 포함하는 그의 혼합물 형태일 수 있다). 7-methoxy-2- (2-methyl- (1,3-dioxolan-2-yl))-4- [N- (4-pyridylmethyl)] aminobenzofuran, 7-methoxy-2- (2-methyl- (1,3-dioxolan-2-yl))-4- [N- (3-pyridylmethyl)] aminobenzofuran, 7-methoxy-2- (2-methyl- (1 , 3-dioxolan-2-yl))-4- [N-phenyl-N- (4-pyridylmethyl)] aminobenzofuran, 7-methoxy-2- (2-methyl- (1,3- Dioxolan-2-yl))-4- [N- (3-cyanophenyl) -N- (3-pyridylmethyl)] aminobenzofuran, 7-methoxy-2- (2-methyl- (1 , 3-dioxolan-2-yl))-4- [N-phenyl-N- (3-pyridylmethyl)] aminobenzofuran, 7-methoxy-2- (2-methyl- (1,3- Dioxolan-2-yl))-4- [N- (3-cyanophenyl) -N- (4-pyridylmethyl)] aminobenzofuran, 7-methoxy-2- (2-methyl- (1 , 3-dioxolan-2-yl))-4- [N- (4-acetylphenyl) -N- (3-pyridylmethyl)] aminobenzofuran, 7-methoxy-2- (2-methyl- (1,3-dioxolan-2-yl))-4- [N- (4-carboxyphenyl) -N- (3-pyridylmethyl)] aminobenzofuran, 7-methoxy-2- (2- Methyl- (1,3-dioxolan-2-yl))-4- [N- (4- (2H-tetrazol-5-yl) phenyl) -N- (3-pyridyl Yl)] aminobenzofuran, 7-methoxy-2- (2-methyl- (1,3-dioxolan-2-yl))-4- [N- (4-carboxy-3-chlorophenyl) -N -(3-pyridylmethyl)] aminobenzofuran, 7-methoxy-2- (2-methyl- (1,3-dioxolan-2-yl))-4- [N- (3-carboxy-5 -Fluorophenyl) -N- (3-pyridylmethyl)] aminobenzofuran, 1-cyclopentyl-6- [N- (3- (1,1-dimethylethoxycarbonyl) phenyl) -N- ( 3-pyridylmethyl)]-1 H-aminoindazole, 2-acetyl-7-methoxy-4- (N- (4-cyanophenyl) -N- (3-pyridylmethyl)) aminobenzofuran, 2-acetyl-7-methoxy-4- (N-phenyl-N- (4-pyridylmethyl)) aminobenzofuran, 1-cyclopentyl-6- (N-phenyl-N- (3-pyridylmethyl )) Aminoindazole, 1-cyclopentyl-6- (N- (3-carboxyphenyl) -N- (3-pyridylmethyl)) aminoindazole, 2-acetyl-7-methoxy-4- (N -(3-carboxyphenyl) -N- (3-pyridylmethyl)) aminobenzofuran, 7-methoxy-2- (2-methyl- (1,3-dioxolan-2-yl))-4- (N- (4-cyanophenyl) -N- (3-pyridylmethyl))-aminobenzofuran, 2-acetyl-7-methoxy-4- (N- (3-cyanophenyl) -N- (3-pyridylmethyl)) aminobenzofuran, 2-acetyl-7-methoxy-4- (N-phenyl-N- (3-pyridylmethyl)) aminobenzo Furan, 2-acetyl-7-methoxy-4- (N- (3-cyanophenyl) -N- (4-pyridylmethyl)) aminobenzofuran, 2-acetyl-7-methoxy-4- ( N- (4-acetylphenyl) -N- (3-pyridylmethyl)) aminobenzofuran, 2-acetyl-7-methoxy-4- [N- (4-carboxyphenyl) -N- (3-pyrid Dimethyl)] aminobenzofuran, 2-acetyl-7-methoxy-4- [N- (4- (2H-tetrazol-5-yl) phenyl) -N- (3-pyridylmethyl] aminobenzofuran , 2-acetyl-7-methoxy-4- [N- (4-carboxy-3-chlorophenyl) -N- (3-pyridylmethyl)] aminobenzofuran, 2-acetyl-7-methoxy-4 -[N- (3-carboxy-5-fluorophenyl) -N- (3-pyridylmethyl)] aminobenzofuran, 6-amino-l-cyclopentyl-3-ethyl-6- [N-3- (1,1-dimethylethoxycarbonyl) phenyl] -N- (3-pyridylmethyl) amino-lH-indazole, 1-cyclopentyl-3-ethyl-6- [N- (3-carboxyphenyl) -N- (3-pyridylmethyl)] amino-1 H-indazole, 2-a Cetyl-7-methoxy-N- (4-phenylsulfonylaminocarbonylphenyl) -N- (3-pyridylmethyl) -4-aminobenzofuran, and pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein the optically active The phosphorus compound may be in the form of a mixture of separated enantiomers or racemic mixtures).

본 발명의 화합물은 동물, 예를 들어 포유류, 특히 사람에 있어서 PDE4의 활성을 억제 또는 조절하는데 효과적이다. 본 화합물은 신경계 활성을 가지며, 특히 상기 활성은 장기간 기억을 포함해 인지에 영향을 미친다. 본 화합물은 또한 cAMP 수준의 감소와 관련된 질병의 치료에 효과적이다. 이는 염증성 질병을 포함하지만, 이에 국한되는 것은 아니다. 본 화합물은 또한, 항우울제로서 기능할 수 있고, 또는 정신분열증의 인지 및 부정적 증상의 치료에도 유용할 수 있다.The compounds of the present invention are effective in inhibiting or modulating the activity of PDE4 in animals, for example mammals, especially humans. The compound has nervous system activity, in particular the activity affects cognition, including long-term memory. The compounds are also effective in the treatment of diseases associated with a decrease in cAMP levels. This includes, but is not limited to, inflammatory diseases. The compounds may also function as antidepressants or may be useful in the treatment of cognitive and negative symptoms of schizophrenia.

PDE 억제 활성, 및 PDE4 억제 활성의 선택성 및 PDE4 동종 효소 억제의 선택성을 측정하기 위한 검정법은, 해당 기술분야에서 공지되어 있다. 예를 들어, 미국 특허 제6,136,821호를 참조하고, 이에 개시된 것을 본원에 참고로 인용한다.Assays to determine PDE inhibitory activity, and selectivity of PDE4 inhibitory activity and PDE4 isoenzyme inhibition, are known in the art. See, for example, US Pat. No. 6,136,821, the disclosure of which is incorporated herein by reference.

본 발명의 또 다른 면에 따르면, 본원에 기술된 PDE4 억제제 (예를 들어, 화학식 Ⅰ 및 II의 PDE4 억제제)의 제조를 위한 중간체로서 유용하고, 및(또는) 본원의 PDE4 억제제의 방사능-표지 유사체 합성에 유용한 화합물이 제공된다.According to another aspect of the invention, it is useful as an intermediate for the preparation of the PDE4 inhibitors described herein (eg, PDE4 inhibitors of Formulas I and II), and / or radio-labeled analogs of the PDE4 inhibitors herein Compounds useful for the synthesis are provided.

따라서, R², R³, R⁴및 R⁸은 화학식 Ⅰ 및 II에 대해 상기 정의한 바와 같지만 R¹또는 R⁷은 H, tert-부틸디메틸실릴- 또는 적절한 페놀성 또는 인다졸릴 보호기인, 화학식 Ⅰ 및 II의 화합물에 상응하는 중간체 화합물이 제공된다. 적절한 보호기는 예를 들어, 문헌 [Greene, T. W. and Wuts, P.G.M., Protective Groups in Organic Synthesis, 3^rd Edition, John Wiley & Sons, 1999, pp. 246-293]에 기술되어 있다. 상기 중간체는 또한, 예를 들어 보호기를 제거하고 R¹또는 R⁷이 H인 결과 화합물을 적절한 방사능-표지 시약과 반응시켜, R⁷이 ³H₃CO-, ²H₃CO-, ¹⁴CH₃- 또는 ¹¹CH₃-인 방사능-표지 화합물을 합성하는데 유용하다. 상기 방사능-표지 화합물은 생체내, 생체외 및 시험관내 결합 연구를 위해 PET 영상 기법으로 동물에서 화합물의 조직 분포를 측정하는데 유용하다.Thus, R ² , R ³ , R ⁴ and R ⁸ are as defined above for Formulas I and II while R ¹ or R ⁷ is H, tert-butyldimethylsilyl- or a suitable phenolic or indazolyl protecting group And intermediate compounds corresponding to the compounds of II. Suitable protecting groups are described, for example, in Greene, TW and Wuts, PGM, Protective Groups in Organic Synthesis, 3 ^rd Edition, John Wiley & Sons, 1999, pp. 246-293. The intermediate may also react, for example, by removing the protecting group and reacting the resulting compound, wherein R ¹ or R ⁷ is H with an appropriate radiolabeling reagent, where R ⁷ is ³ H ₃ CO—, ² H ₃ CO—, ¹⁴ CH ₃ Useful for synthesizing radiolabeled compounds that are-or ¹¹ CH _3- . The radio-labeled compound is useful for determining the tissue distribution of the compound in animals by PET imaging techniques for in vivo, ex vivo and in vitro binding studies.

상기 기술한 바와 같이, R⁴, R⁷ 및 R⁸이 상기 기술한 바와 같은 화학식 III의 화합물은, R³이 H가 아닌 화학식 II의 화합물의 제조를 위한 중간체로서 유용하다.As described above, compounds of formula III wherein R ⁴ , R ⁷ and R ⁸ are described above are useful as intermediates for the preparation of compounds of formula II wherein R ³ is not H.

또한, 상기 기술한 바와 같이 R³, R⁷ 및 R⁸이 상기 기술한 바와 같은 화학식 IV의 화합물은, R⁴가 H가 아닌 화학식 II의 화합물의 제조를 위한 중간체로서 유용하다.Also, as described above, compounds of formula IV wherein R ³ , R ⁷ and R ⁸ have been described above are useful as intermediates for the preparation of compounds of formula II in which R ⁴ is not H.

본원에서 할로겐은 F, Cl, Br 및 I를 나타낸다. 바람직한 할로겐은 F 및 Cl이다.Halogen herein denotes F, Cl, Br and I. Preferred halogens are F and Cl.

기 또는 치환기 그 자체로서, 또는 기 또는 치환기의 일부로서 알킬 (예를 들어 알킬아미노, 트리알킬실릴옥시, 아미노알킬, 히드록시알킬)은, 1 내지 12개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 8개의 탄소 원자, 특히 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 지방족 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 적절한 알킬기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실 및 도데실을 포함한다. 적절한 알킬기의 다른 예는, 1-, 2- 또는 3-메틸부틸, 1,1-, 1,2- 또는 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 1-, 2-, 3- 또는 4-메틸펜틸, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- 또는 3,3-디메틸부틸, 1- 또는 2-에틸부틸, 에틸메틸프로필, 트리메틸프로필, 메틸헥실, 디메틸펜틸, 에틸펜틸, 에틸메틸부틸, 디메틸부틸 등을 포함한다.Alkyl (eg, alkylamino, trialkylsilyloxy, aminoalkyl, hydroxyalkyl), as a group or substituent itself, or as part of a group or substituent, is 1 to 12 carbon atoms, preferably 1 to 8 carbon atoms. It represents a carbon atom, in particular a straight or branched chain aliphatic hydrocarbon radical having 1 to 4 carbon atoms. Suitable alkyl groups include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl, undecyl and dodecyl. Other examples of suitable alkyl groups include 1-, 2- or 3-methylbutyl, 1,1-, 1,2- or 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, 1-, 2-, 3- or 4 -Methylpentyl, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- or 3,3-dimethylbutyl, 1- or 2-ethylbutyl, ethylmethylpropyl, trimethylpropyl , Methylhexyl, dimethylpentyl, ethylpentyl, ethylmethylbutyl, dimethylbutyl and the like.

치환된 알킬기는 할로겐, 옥소, 히드록실, C_1-4-알콕시 및(또는) 시아노로 한 위치 이상이 치환된, 상기 알킬기이다. 할로겐, 특히 F 및 Cl가 바람직한 치환기이다.Substituted alkyl groups are those alkyl groups in which one or more positions are substituted with halogen, oxo, hydroxyl, C _1-4 -alkoxy and / or cyano. Halogens, in particular F and Cl, are preferred substituents.

알콕시는 알킬-O- 기를 나타내고, 알콕시알콕시는 알킬-O-알킬-O- 기를 나타내며, 여기서 알킬 부분은 상기 언급한 바에 따른다. 적절한 알콕시 및 알콕시알콕시기는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜톡시, 헥속시, 헵톡시, 옥톡시, 메톡시메톡시, 에톡시메톡시, 프로폭시메톡시 및 메톡시에톡시를 포함한다. 바람직한 알콕시기는 메톡시 및 에톡시이다. 마찬가지로, 알콕시카르보닐은 알킬-O-CO-를 나타내고, 여기서 알킬 부분은 상기 언급한 바에 따른다. 예를 들어 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐 및 tert-부톡시카르보닐을 포함한다.Alkoxy represents an alkyl-O- group and alkoxyalkoxy represents an alkyl-O-alkyl-O- group, wherein the alkyl moiety is as mentioned above. Suitable alkoxy and alkoxyalkoxy groups include methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, pentoxy, hexoxy, heptoxy, octoxy, methoxymethoxy, ethoxymethoxy, propoxymethoxy and methoxyethoxy Include. Preferred alkoxy groups are methoxy and ethoxy. Likewise, alkoxycarbonyl represents alkyl-O-CO-, wherein the alkyl moiety is as mentioned above. For example methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl and tert-butoxycarbonyl.

시클로알킬은 3 내지 10개의 탄소 원자, 바람직하게는 3 내지 8개의 탄소 원자, 특히 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 비방향족 포화 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 적절한 시클로알킬기는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 노르보르닐, 1-데칼린, 아다만트-1-일 및 아다만트-2-일을 포함한다. 다른 적절한 시클로알킬기는 스피로펜틸, 비시클로[2.1.0]펜틸, 비시클로[3.1.0]헥실, 스피로[2.4]헵틸, 스피로[2.5]옥틸, 비시클로[5.1.0]옥틸, 스피로[2.6]노닐, 비시클로[2.2.0]헥실, 스피로[3.3]헵틸, 비시클로[4.2.0]옥틸 및 스피로[3.5]노닐을 포함한다. 바람직한 시클로알킬기는 시클로프로필, 시클로펜틸 및 시클로헥실이다. 시클로알킬기는 치환될 수 있는데, 예를 들어 할로겐 및(또는) 알킬기로 치환될 수 있다.Cycloalkyl denotes monocyclic, bicyclic or tricyclic nonaromatic saturated hydrocarbon radicals having 3 to 10 carbon atoms, preferably 3 to 8 carbon atoms, especially 3 to 6 carbon atoms. Suitable cycloalkyl groups include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, norbornyl, 1-decalin, adamant-1-yl and adamant-2-yl. Other suitable cycloalkyl groups are spiropentyl, bicyclo [2.1.0] pentyl, bicyclo [3.1.0] hexyl, spiro [2.4] heptyl, spiro [2.5] octyl, bicyclo [5.1.0] octyl, spiro [2.6 ] Nonyl, bicyclo [2.2.0] hexyl, spiro [3.3] heptyl, bicyclo [4.2.0] octyl and spiro [3.5] nonyl. Preferred cycloalkyl groups are cyclopropyl, cyclopentyl and cyclohexyl. Cycloalkyl groups can be substituted, for example halogen and / or alkyl groups.

시클로알킬알킬은 시클로알킬 및 알킬 부분이 상기 정의된 바와 같은, 시클로알킬-알킬 라디칼을 나타낸다. 적절한 예로서 시클로프로필메틸 및 시클로펜틸메틸을 포함한다.Cycloalkylalkyl refers to a cycloalkyl-alkyl radical in which the cycloalkyl and alkyl moieties are as defined above. Suitable examples include cyclopropylmethyl and cyclopentylmethyl.

기 또는 치환기 그 자체로서, 또는 기 또는 치환기의 일부로서 아릴은, 6 내지 14개의 탄소 원자, 바람직하게는 6 내지 12개의 탄소 원자, 특히 6 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 방향족 카르보시클릭 라디칼을 나타낸다. 적절한 아릴기는 페닐, 나프틸 및 비페닐을 포함한다. 치환된 아릴기는 예를 들어 할로겐, 알킬, 히드록시, 알콕시, 니트로, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 히드록시알킬, 히드록시알콕시, 카르복시, 시아노, 아실, 알콕시카르보닐, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐 및 페녹시로 한 번 이상 치환된, 상기 아릴기를 포함한다. Aryl, either as a group or substituent itself, or as part of a group or substituent, is an aromatic carbocyclic radical containing 6 to 14 carbon atoms, preferably 6 to 12 carbon atoms, in particular 6 to 10 carbon atoms. Indicates. Suitable aryl groups include phenyl, naphthyl and biphenyl. Substituted aryl groups are for example halogen, alkyl, hydroxy, alkoxy, nitro, methylenedioxy, ethylenedioxy, amino, alkylamino, dialkylamino, hydroxyalkyl, hydroxyalkoxy, carboxy, cyano, acyl, And those aryl groups substituted one or more times with alkoxycarbonyl, alkylthio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl and phenoxy.

아릴알킬은 아릴 및 알킬 부분이 상기 기재에 따르는 아릴-알킬-라디칼을 나타낸다. 적절한 예로서 벤질, 1-펜에틸, 2-펜에틸, 펜프로필, 펜부틸, 펜펜틸 및 나프틸메틸을 포함한다.Arylalkyl refers to aryl-alkyl-radicals in which the aryl and alkyl moieties are according to the above description. Suitable examples include benzyl, 1-phenethyl, 2-phenethyl, phenpropyl, phenbutyl, pentyl and naphthylmethyl.

헤테로아릴은 1 이상의 고리 원자가 헤테로원자인 1 또는 2개의 고리 및 총 5 내지 10개의 고리 원자를 갖는, 방향족 헤테로시클릭기를 나타낸다. 바람직하게는, 헤테로아릴기는 N, O 및 S에서 선택되는 1 내지 3개, 특히 1 또는 2개의 헤테로-고리 원자를 함유한다. 적절한 헤테로아릴기는 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 디티알릴, 옥사티알릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사트리아졸릴, 디옥사졸릴, 옥사티아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 옥사지닐, 이속사지닐, 옥사티아지닐, 옥사디아지닐, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 티오나프테닐, 이소티오나프테닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 푸리닐, 벤조피라닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 시놀리닐, 퀴나졸리닐, 나프티리디닐 및 벤족사지닐, 예를 들어, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀리닐, 및 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-이소퀴놀리닐을 포함한다.Heteroaryl refers to an aromatic heterocyclic group having one or two rings in which at least one ring atom is a heteroatom and a total of 5 to 10 ring atoms. Preferably, the heteroaryl group contains 1 to 3, in particular 1 or 2 hetero-ring atoms, selected from N, O and S. Suitable heteroaryl groups are furyl, thienyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, diallyl, oxatiallyl, isoxazolyl, oxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxadiazolyl, Oxatriazolyl, Dioxazolyl, Oxathiazolyl, Tiadiazolyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Triazinyl, Oxazinyl, Isoxazinyl, Oxathiazinyl, Oxadiazinyl, Benzofura Nil, isobenzofuranyl, thionaphthenyl, isothionaphthenyl, indolyl, isoindoleyl, indazolyl, benzisoxazolyl, benzoxazolyl, benzthiazolyl, benzisothiazolyl, furinyl, benzopyranyl, Quinolinyl, isoquinolinyl, cynolinyl, quinazolinyl, naphthyridinyl and benzoxazinyl, for example 2-thienyl, 3-thienyl, 2-, 3- or 4-pyridyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- or 8-quinolinyl, and 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- or 8-isoquinolinyl inclusive .

적절한 헤테로아릴은 한 부분 이상이 예를 들어 할로겐, 아릴, 알킬, 알콕시, 카르복시, 메틸렌, 시아노, 트리플루오로메틸, 니트로, 옥소, 아미노, 알킬아미노 및 디알킬아미노로 치환된, 상기 헤테로아릴기를 나타낸다.Suitable heteroaryls are those heteroaryls in which at least one portion is substituted with, for example, halogen, aryl, alkyl, alkoxy, carboxy, methylene, cyano, trifluoromethyl, nitro, oxo, amino, alkylamino and dialkylamino Group.

헤테로사이클은 상기 헤테로아릴기, 및 바람직하게는 N, S 및 O에서 선택되는 하나 이상의 헤테로-고리 원자를 함유하는 비방향족 시클릭기, 예를 들어 테트라히드로푸라닐, 피페리디닐 및 피롤리디닐을 포함한다.The heterocycle is a heteroaromatic group, and preferably a non-aromatic cyclic group containing at least one hetero-ring atom selected from N, S and O, for example tetrahydrofuranyl, piperidinyl and pyrrolidinyl It includes.

헤테로사이클-알킬은 헤테로시클릭 및 알킬 부분이 상기 기술한 바와 같은 헤테로사이클-알킬기를 나타낸다. 적절한 예는 피리딜메틸, 티에닐메틸, 피리미디닐메틸, 피라지닐메틸 및 이소퀴놀리닐메틸이다. Heterocycle-alkyl refers to heterocycle-alkyl groups where the heterocyclic and alkyl moieties are as described above. Suitable examples are pyridylmethyl, thienylmethyl, pyrimidinylmethyl, pyrazinylmethyl and isoquinolinylmethyl.

부분 불포화 카르보시클릭 구조는 5 내지 14개의 탄소 원자, 바람직하게는 6 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 비방향족 모노시클릭 또는 비시클릭 구조이며, 여기서 고리 구조는 하나 이상의 C=C 결합을 함유한다. 적절한 예는 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헥사디에닐, 테트라히드로나프테닐 및 인단-2-일이다.Partially unsaturated carbocyclic structures are non-aromatic monocyclic or bicyclic structures containing 5 to 14 carbon atoms, preferably 6 to 10 carbon atoms, wherein the ring structure contains one or more C═C bonds . Suitable examples are cyclopentenyl, cyclohexenyl, cyclohexadienyl, tetrahydronaphthenyl and indan-2-yl.

알케닐은 하나 이상의 -CH₂-CH₂- 구조가 각각 -CH=CH-로 치환된, 2 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 지방족 라디칼을 나타낸다. 적절한 알케닐기는 에테닐, 1-프로페닐, 2-메틸에테닐, 1-부텐, 2-부텐, 1-펜테닐 및 2-펜테닐이다.Alkenyl refers to a straight or branched chain aliphatic radical containing 2 to 12 carbon atoms, each of which at least one -CH ₂ -CH ₂ -structure is substituted with -CH = CH-. Suitable alkenyl groups are ethenyl, 1-propenyl, 2-methylethenyl, 1-butene, 2-butene, 1-pentenyl and 2-pentenyl.

알키닐은 하나 이상의 -CH₂-CH₂- 구조가 각각 -C≡C-로 치환된, 2 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 지방족 라디칼을 나타낸다. 적절한 알키닐기는 에티닐, 프로피닐, 1-부티닐 및 2-부티닐이다.Alkynyl refers to a straight or branched chain aliphatic radical containing 2 to 12 carbon atoms, each of which at least one -CH ₂ -CH ₂ -structure is substituted with -C≡C-. Suitable alkynyl groups are ethynyl, propynyl, 1-butynyl and 2-butynyl.

아실은 알킬 부분이 할로겐, 알킬, 아릴 및(또는) 알콕시로 치환될 수 있는 1 내지 13개의 탄소 원자를 갖는 알카노일 라디칼, 또는 아릴 부분이 예를 들어 할로겐, 알킬 및(또는) 알콕시로 치환될 수 있는 7 내지 15개의 탄소 원자를 갖는 아로일 라디칼을 나타낸다. 적절한 아실기는 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부타노일 및 벤조일을 포함한다.Acyl is an alkanoyl radical having 1 to 13 carbon atoms where the alkyl moiety may be substituted by halogen, alkyl, aryl and / or alkoxy, or the aryl moiety may be replaced by halogen, alkyl and / or alkoxy, for example. Aroyl radicals having from 7 to 15 carbon atoms which may be present. Suitable acyl groups include formyl, acetyl, propionyl, butanoyl and benzoyl.

치환된 라디칼은 바람직하게는 1 내지 3개의 치환기, 특히 1 내지 2개의 치환기를 갖는다.Substituted radicals preferably have 1 to 3 substituents, in particular 1 to 2 substituents.

화학식 Ⅰ의 화합물에서, R¹은 할로겐, 바람직하게는 불소 또는 염소로 임의로 치환된, 바람직하게는 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬기일 수 있다.In the compounds of formula (I), R ¹ may be an alkyl group optionally substituted with halogen, preferably fluorine or chlorine, preferably having 2 to 4 carbon atoms.

R¹은 또한 바람직하게는 시클로알킬, 특히 시클로펜틸 또는 시클로헥실일 수 있다.R ¹ may also preferably be cycloalkyl, in particular cyclopentyl or cyclohexyl.

R²는 바람직하게는 H 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 특히 C₂H₅이다.R ² is preferably H or alkyl having 1 to 4 carbon atoms, in particular C ₂ H ₅ .

R³은 바람직하게는 수소, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬 (예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필 또는 n-부틸), 아릴알킬 (예를 들어, 치환된 또는 비치환된 벤질, 펜에틸 및 펜프로필), 또는 헤테로아릴알킬기 (예를 들어, 치환된 또는 비치환된 피리딜메틸, 푸라닐메틸, 티에닐메틸, 피롤릴메틸, 피리미디닐메틸, 티아졸릴메틸, 이소퀴놀리닐메틸 및 퀴놀리닐메틸)이다. R³의 아릴 및 헤테로아릴 부분에 대한 바람직한 치환기는 F, Cl, CH₃, C₂H₅, OCH₃ 및 CN이다. 특히 R³은 바람직하게 피리딜메틸이다.R ³ is preferably hydrogen, alkyl having 1 to 4 carbon atoms (eg methyl, ethyl, n-propyl or n-butyl), arylalkyl (eg substituted or unsubstituted benzyl, pen Ethyl and phenpropyl), or heteroarylalkyl groups (eg, substituted or unsubstituted pyridylmethyl, furanylmethyl, thienylmethyl, pyrrolylmethyl, pyrimidinylmethyl, thiazolylmethyl, isoquinolinyl Methyl and quinolinylmethyl). Preferred substituents for the aryl and heteroaryl portions of R ³ are F, Cl, CH ₃ , C ₂ H ₅ , OCH ₃ and CN. In particular R ³ is preferably pyridylmethyl.

R⁴는 바람직하게는 아릴 또는 헤테로아릴, 특히 페닐, 나프틸, 비페닐, 푸라닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리딜, 퀴놀리닐 및 이소퀴놀리닐이고, 각 경우에 비치환되거나 또는 한 번 이상 치환된다. 바람직한 치환기는 OH, F, Cl, CF₃, 알킬 (예를 들어, 메틸 또는 에틸), 알콕시 (예를 들어, 메톡시 및 에톡시), CN, 비닐, CH₂OH, CONHOH, CONH₂, 메틸렌디옥시, COOH 및 그의 조합이다. 예를 들면, R⁴는 할로겐, COOH 및(또는) CN로 치환된 페닐일 수 있다.R ⁴ is preferably aryl or heteroaryl, in particular phenyl, naphthyl, biphenyl, furanyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridyl, quinolinyl and isoquinolinyl, in each case unsubstituted or Replaced more than once. Preferred substituents are OH, F, Cl, CF ₃ , alkyl (eg methyl or ethyl), alkoxy (eg methoxy and ethoxy), CN, vinyl, CH ₂ OH, CONHOH, CONH ₂ , methylene Deoxy, COOH and combinations thereof. For example, R ⁴ can be phenyl substituted with halogen, COOH and / or CN.

또한, R⁴가 아릴, 특히 페닐일 때, 바람직한 치환기는 R⁵-L-, 예를 들어, R⁵-, R⁵-O-, R⁵-CO-, R⁵-NH-CO-, R⁵-S0₂-NH-, R⁵-SO₂-NH-알킬렌-O-, NH₂-알킬-NH-CO-, R⁵-알킬렌-NH-CO-, 알킬-CO-NH-알킬- 및 메틸, 에틸, Cl, F, CN, OCH₃, CF₃, 아미노, 니트로, HOCH₂ 및 COOH를 포함한다.In addition, when R ⁴ is aryl, in particular phenyl, preferred substituents are R ⁵ -L-, for example R ^5- , R ⁵ -O-, R ⁵ -CO-, R ⁵ -NH-CO-, R ⁵ -S0 ₂ -NH-, R ⁵ -SO ₂ -NH-alkylene-O-, NH ₂ -alkyl-NH-CO-, R ⁵ -alkylene-NH-CO-, alkyl-CO-NH-alkyl And methyl, ethyl, Cl, F, CN, OCH ₃ , CF ₃ , amino, nitro, HOCH ₂ and COOH.

R⁴가 R⁵-S0₂-NH-로 치환된 아릴일 때, 바람직하게는 치환된 페닐기이고 R⁵는 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필 또는 페닐이다.When R ⁴ is aryl substituted with R ⁵ -S0 ₂ -NH-, it is preferably a substituted phenyl group and R ⁵ is preferably methyl, ethyl, propyl or phenyl.

R⁴가 R⁵-SO₂-NH-알킬렌-O-로 치환된 아릴일 때, 바람직하게는 치환된 페닐이다. 이 경우, R⁵는 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필 또는 페닐이고 알킬렌은 바람직하게는 -CH₂-, -CH₂CH₂- 또는 -CH₂CH₂CH₂-이다.When R ⁴ is aryl substituted with R ⁵ -SO ₂ -NH-alkylene-O-, it is preferably substituted phenyl. In this case, R ⁵ is preferably methyl, ethyl, propyl or phenyl and alkylene is preferably —CH ₂ —, —CH ₂ CH ₂ — or —CH ₂ CH ₂ CH ₂ —.

R⁴가 R⁵-L-로 치환된 아릴일 때, 바람직하게는 치환된 페닐이다. 이 경우, 바람직한 R⁵기는 페닐, 테트라졸릴, 옥사지닐, 피페라지닐, 메틸피페라지닐, 피리딜, 메틸피리딜, 피롤리닐, 메틸피롤리닐, 피페라디닐 또는 메틸피페라디닐을 포함하고, L은 바람직하게는 단일 결합, -O-, -CO-, -CH₂-, -CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂-, -CH₂-O-, -CH₂CH₂-O-, -CH₂CH₂CH₂-O-, -CH₂-NH-CH ₂CH₂-O-, -CO-NH- 또는 -NH-CO- 또는 -CONHSO₂-이다.When R ⁴ is aryl substituted with R ⁵ -L-, it is preferably substituted phenyl. Preferred R ⁵ groups in this case include phenyl, tetrazolyl, oxazinyl, piperazinyl, methylpiperazinyl, pyridyl, methylpyridyl, pyrrolinyl, methylpyrrolinyl, piperadinyl or methylpiperadinyl L is preferably a single bond, -O-, -CO-, -CH _2- , -CH ₂ CH _2- , -CH ₂ CH ₂ CH _2- , -CH ₂ -O-, -CH ₂ CH ₂ -O-, -CH ₂ CH ₂ CH ₂ -O-, -CH ₂ -NH-CH ₂ CH ₂ -O-, -CO-NH- or -NH-CO- or -CONHSO _2- .

R⁷은 바람직하게 분지되거나 또는 분지되지 않고, 비치환되거나 또는 할로겐으로 한 번 이상 치환된, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알콕시이다 (예를 들면, CH₃, C₂H₅).R ⁷ is preferably alkoxy having 1 to 4 carbon atoms, eg branched or unbranched, unsubstituted or substituted one or more times with halogen (eg CH ₃ , C ₂ H ₅ ).

R⁸은 바람직하게 -CO-C_1-4-알킬, 예를 들면, -COCH₃이다.R ⁸ is preferably —CO—C _1-4 -alkyl, for example —COCH ₃ .

R⁹는 바람직하게 -CH₃이다.R ⁹ is preferably -CH ₃ .

X 및 Y는 모두 바람직하게 O 또는 S, 특히 O이다. X and Y are both preferably O or S, in particular O.

A는 바람직하게 -CH₂CH₂-이다.A is preferably -CH ₂ CH _2- .

또한, 본 발명에 따른 바람직한 PDE4 억제제는 화학식 Ⅰ 및 II에 상응하지만 하기의 바람직한 기를 갖는 하위식 Ⅰa-IIe으로 기술되는 화합물이다.Furthermore, preferred PDE4 inhibitors according to the invention are compounds which correspond to formulas (I) and (II) but are represented by the subformulas (Ia-IIe) having the following preferred groups.

Ia R³은 각 경우에 치환된 또는 비치환된 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬이고; 및Ia R ³ in each occurrence is substituted or unsubstituted arylalkyl or heteroarylalkyl; And

R⁴는 H 또는 각 경우에 치환된 또는 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다.R ⁴ is H or in each case substituted or unsubstituted aryl or heteroaryl.

Ib R^l은 시클로알킬이고; 및Ib R ^l is cycloalkyl; And

R²는 H 또는 C₂H₅이다.R ² is H or C ₂ H ₅ .

Ic R^l은 시클로알킬이고;Ic R ¹ is cycloalkyl;

R²는 H 또는 C₂H₅이고;R ² is H or C ₂ H ₅ ;

R³은 각 경우에 치환된 또는 비치환된 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬이고; 및R ³ in each occurrence is substituted or unsubstituted arylalkyl or heteroarylalkyl; And

Id R^l은 시클로펜틸이고;Id R ^l is cyclopentyl;

R²는 H 또는 C₂H₅이고;R ² is H or C ₂ H ₅ ;

Ie R^l은 시클로펜틸이고;Ie R ^l is cyclopentyl;

R²는 H 또는 C₂H₅이고;R ² is H or C ₂ H ₅ ;

R³은 치환된 또는 비치환된 피리딜이고; 및R ³ is substituted or unsubstituted pyridyl; And

If R^l은 시클로펜틸이고;If R ^l is cyclopentyl;

R²는 H 또는 C₂H₅이고;R ² is H or C ₂ H ₅ ;

R⁴는 치환된 또는 비치환된 페닐이다.R ⁴ is substituted or unsubstituted phenyl.

IIa R³은 각 경우에 치환된 또는 비치환된 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬이고; 및IIa R ³ in each occurrence is substituted or unsubstituted arylalkyl or heteroarylalkyl; And

R⁴는 H 또는 각 경우에 치환된 또는 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다. IIb R⁷은 1 내지 4개의 탄소 원자를 가진 알콕시이고;R ⁴ is H or in each case substituted or unsubstituted aryl or heteroaryl. IIb R ⁷ is alkoxy having 1 to 4 carbon atoms;

R⁸은 COCH₃이거나R ⁸ is COCH ₃ or

이고;ego;

R⁹는 -CH₃이고;R ⁹ is -CH ₃ ;

X 및 Y는 모두 O 또는 S이고; 및X and Y are both O or S; And

A는 -CH₂CH₂-이다.A is -CH ₂ CH _2- .

IIc R³은 각 경우에 치환된 또는 비치환된 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬이고; 및IIc R ³ in each occurrence is substituted or unsubstituted arylalkyl or heteroarylalkyl; And

R⁴는 H 또는 각 경우에 치환된 또는 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고;R ⁴ is H or in each occurrence substituted or unsubstituted aryl or heteroaryl;

R⁷은 1 내지 4개의 탄소 원자를 가진 알콕시이고;R ⁷ is alkoxy having 1 to 4 carbon atoms;

R⁸은 COCH₃이거나R ⁸ is COCH ₃ or

이고;ego;

R⁹는 -CH₃이고;R ⁹ is -CH ₃ ;

X 및 Y는 모두 O 또는 S이고; 및X and Y are both O or S; And

A는 -CH₂CH₂-이다.A is -CH ₂ CH _2- .

IId R³은 치환된 또는 비치환된 피리딜이고;IId R ³ is substituted or unsubstituted pyridyl;

R⁸은 COCH₃이거나R ⁸ is COCH ₃ or

이고;ego;

R⁹는 -CH₃이고;R ⁹ is -CH ₃ ;

X 및 Y는 모두 O 또는 S이고; 및X and Y are both O or S; And

A는 -CH₂CH₂-이다.A is -CH ₂ CH _2- .

IIe R³은 치환된 또는 비치환된 피리딜이고;IIe R ³ is substituted or unsubstituted pyridyl;

R⁴는 H 또는 각 경우에 치환된 또는 비치환된 페닐이고;R ⁴ is H or in each case substituted or unsubstituted phenyl;

R⁸은 COCH₃이거나R ⁸ is COCH ₃ or

이고;ego;

R⁹는 -CH₃이고;R ⁹ is -CH ₃ ;

X 및 Y는 모두 O 또는 S이고; 및X and Y are both O or S; And

A는 -CH₂CH₂-이다.A is -CH ₂ CH _2- .

바람직한 측면에서는 본 발명의 화합물 및 제약학적으로 허용되는 담체, 및 임의적으로, 하기에서 논의되는 다른 활성제를 포함하는 제약 조성물; 예를 들면, 시험관내에서 또는 생체내에서의 (동물에서, 예를 들면, 동물 모델에서 또는 포유류에서 또는 인간에서) 통상적인 분석시험 또는 본 명세서에서 기술되는 것에 의하여 측정되는 PDE4 효소, 특히 동질효소의 억제 방법; 신경학적 증후군, 예를 들면 기억상실, 특히 장기 기억의 상실, 인지 장애 또는 감소, 기억 장애 등의 치료 방법; 포유류에서, 예를 들면 인간에게서, 예를 들면 본 명세서에서 언급된 PDE4 활성에 의해 조절되는 질병 상태의 치료 방법을 포함한다. In a preferred aspect, there is provided a pharmaceutical composition comprising a compound of the invention and a pharmaceutically acceptable carrier and, optionally, other active agents discussed below; For example, PDE4 enzymes, in particular isozymes, as measured by conventional assays or as described herein in vitro or in vivo (in animals, for example in animal models or in mammals or in humans). Method of inhibition; Methods of treating neurological syndromes, such as memory loss, especially long term memory, cognitive impairment or reduction, memory impairment, and the like; In mammals, for example in humans, for example, methods of treating disease states modulated by the PDE4 activity referred to herein.

본 발명의 화합물은 통상적으로 제조될 수 있다. 모든 출발 물질들이 공지되어 있거나 또는 공지된 출발 물질로부터 통상적으로 제조될 수 있다. 사용될 수 있는 일부 방법을 하기에 나타낸다. The compounds of the present invention can be prepared conventionally. All starting materials are known or can be prepared conventionally from known starting materials. Some methods that can be used are shown below.

출발 물질 6-아미노-1-시클로펜틸-3-에틸인다졸은 상응하는 6-카르복시-1-시클로펜틸-3-에틸인다졸로부터 커티우스(Curtius) 재배열에 의해 합성될 수 있다. 출발 6-카르복시-1-시클로펜틸-3-에틸인다졸은 업계에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다 (예를 들면, WO 098/09961 참조). 별법적으로, 출발 6-아미노-1-시클로펜틸-3-에틸인다졸은 6-할로-1-시클로알킬-3-에틸인다졸의 아민화 또는 6-니트로-1-시클로알킬-3-에틸인다졸의 환원에 의해 합성될 수 있다. 인다졸 스캐폴드는 업계에 공지된 다수의 방법, 예를 들면 2,4-디플루오로프로피오페논과의 시클로알킬히드라진의 반응에 의해 제조될 수 있다.Starting material 6-amino-1-cyclopentyl-3-ethylindazole can be synthesized by Curtius rearrangement from the corresponding 6-carboxy-1-cyclopentyl-3-ethylindazole. Starting 6-carboxy-1-cyclopentyl-3-ethylindazole can be prepared by methods known in the art (see eg WO 098/09961). Alternatively, the starting 6-amino-1-cyclopentyl-3-ethylindazole is aminated with 6-halo-1-cycloalkyl-3-ethylindazole or 6-nitro-1-cycloalkyl-3-ethyl Can be synthesized by reduction of indazole. Indazole scaffolds can be prepared by a number of methods known in the art, for example by reaction of cycloalkylhydrazines with 2,4-difluoropropiophenone.

출발 벤조푸란은 시판되거나 문헌의 방법에 따라 적절히 치환된 살리실알데히드의 베타-케토에테르의 분자내 알돌 축합에 의해 합성될 수 있다. (문헌[Strategies for Organic Drug Synthesis and Design, Daniel Lednicer, Ed., 1998, John Wiley and Sons, Inc. Chapter 10 pp. 286-289] 참조). 2-아세틸-7-메톡시벤조푸란의 아세트산 무수물내 질산과의 질산화는 2-아세틸-7-메톡시-4-니트로벤조푸란을 제공한다 (상기 반응식에서, DPA 특허는 미국 특허출원번호 10/051,309를 지칭한다). Starting benzofurans may be synthesized by intramolecular aldol condensation of beta-ketoethers of salicyaldehyde, either commercially available or appropriately substituted according to the methods of the literature. (See Strategies for Organic Drug Synthesis and Design, Daniel Lednicer, Ed., 1998, John Wiley and Sons, Inc. Chapter 10 pp. 286-289). Nitrification of 2-acetyl-7-methoxybenzofuran with nitric acid in acetic anhydride provides 2-acetyl-7-methoxy-4-nitrobenzofuran (in the above scheme, the DPA patent discloses US Patent Application No. 10 / 051,309).

적절한 염기 안정한 보호기, 예를 들면 디옥산 또는 디옥솔란과의 카르보닐기의 보호는 목적하는 출발 4-니트로벤조푸란을 제공한다. WO 99/40085 및 WO 99/37640도 참조. Protection of the carbonyl group with an appropriate base stable protecting group, for example dioxane or dioxolane, gives the desired starting 4-nitrobenzofuran. See also WO 99/40085 and WO 99/37640.

당업자는 화학식 (I) 및 (II)의 일부 화합물이 상이한 기하학적 이성체 형태로 존재할 수 있음을 인식할 것이다. 또한, 본 발명의 일부 화합물들은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 가지므로, 광학 이성체의 형태 뿐만 아니라, 이들의 라세미 또는 비라세미 혼합물의 형태, 및 그 중에서도, 부분입체이성체 및 부분입체이성체 혼합물의 형태로 존재할 수 있다. 시스 이성체, 트란스 이성체, 부분입체이성체 혼합물, 라세미체, 거울상이성체의 비라세미 혼합물 및 실질적으로 순수한 및 순수한 거울상이성체를 포함하는 모든 이러한 화합물이 본 발명의 범주내에 있다. 실질적으로 순수한 거울상이성체는 상응하는 반대 거울상이성체를 5% w/w 이하, 바람직하게는 2% 이하, 가장 바람직하게는 1% 이하로 함유한다.Those skilled in the art will recognize that some compounds of formulas (I) and (II) may exist in different geometrical isomeric forms. In addition, some of the compounds of the present invention have one or more asymmetric carbon atoms, and therefore not only in the form of optical isomers, but also in the form of racemic or non-racemic mixtures thereof, and inter alia, in the form of diastereomers and diastereomeric mixtures. May exist. All such compounds are within the scope of the present invention, including cis isomers, trans isomers, diastereomeric mixtures, racemates, non-racemic mixtures of enantiomers and substantially pure and pure enantiomers. Substantially pure enantiomers contain the corresponding opposite enantiomers of at most 5% w / w, preferably at most 2%, most preferably at most 1%.

광학 이성체는 통상적인 방법에 따른 라세미 혼합물의 분할, 예를 들면, 광학적으로 활성 산 또는 염기를 사용하여 부분입체이성체 염을 형성시키거나 또는 공유 부분입체이성체를 형성시킴으로써 얻을 수 있다. 적절한 산의 예로는 타르타르산, 디아세틸타르타르산, 디벤조일타르타르산, 디톨루오일타르타르산 및 캄포르술폰산이 있다. 부분입체이성체의 혼합물은 당업자에게 공지된 방법, 예를 들면, 크로마토그래피 또는 분별결정에 의해 물리적 및(또는) 화학적 차이를 기준하여 그들의 개별 부분입체이성체로 분리될 수 있다. 그 다음, 광학적으로 활성 염기 또는 산은 분리된 부분입체이성체 염으로부터 방출된다. 광학 이성체의 다른 분리 방법은 거울상이성체의 분리를 최대화하도록 최적으로 선택된, 통상적인 유도가 있거나 또는 없는 키랄 크로마토그래피 (예를 들면, 키랄 HPLC 칼럼)의 사용을 포함한다. 적절한 키랄 HPLC 칼럼은 모두 일반적으로 선택될 수 있는 디아셀 (Diacel), 예를 들면, 그 중에서도 특히 키라셀 (Chiracel) OD 및 키라셀 OJ에 의해 제조된다. 또한, 유도체가 있거나 또는 없는 효소적 분리도 유용하다. 마찬가지로, 화학식 I 및 II의 광학적 활성 화합물은 광학적 활성 출발 물질을 사용한 키랄 합성으로 얻을 수 있다.Optical isomers can be obtained by cleavage of the racemic mixture according to conventional methods, for example, by forming diastereomeric salts using optically active acids or bases or by forming covalent diastereomers. Examples of suitable acids are tartaric acid, diacetyltartaric acid, dibenzoyltartaric acid, dytoluoyltartaric acid and camphorsulfonic acid. Mixtures of diastereomers may be separated into their individual diastereomers on the basis of physical and / or chemical differences by methods known to those skilled in the art, for example by chromatography or fractionation. The optically active base or acid is then released from the separated diastereomeric salt. Other methods of separation of optical isomers include the use of chiral chromatography (eg, chiral HPLC columns) with or without conventional induction, optimally selected to maximize separation of the enantiomers. Suitable chiral HPLC columns are all made by Diacel, which can be selected in general, among others, in particular Chiracel OD and Chiracel OJ. Also useful are enzymatic separations with or without derivatives. Likewise, optically active compounds of formula (I) and (II) can be obtained by chiral synthesis using optically active starting materials.

또한, 당업자는 화합물이 ²H, ³H, ¹¹C 및/또는 ¹⁴C의 함량이 농축된 상이한 농축 이성질체 형태로 사용될 수 있음을 인식할 것이다.Those skilled in the art will also recognize that the compounds may be used in different concentrated isomeric forms with enriched amounts of ² H, ³ H, ¹¹ C and / or ¹⁴ C.

또한, 본 발명은 모든 본 발명의 화합물의 제약학적으로 허용되는 염 및 전구약물과 같은 본 명세서에서 개시되는 화합물의 유용한 형태에 관한 것이다. 제약학적으로 허용되는 염은 염기로서 기능하는 주 화합물을 무기 또는 유기 산과 반응시켜서 염, 예를 들면 염산, 황산, 인산, 메탄 술폰산, 캄포르 술폰산, 옥살산, 말레산, 숙신산 및 시트르산의 염을 형성시킴으로써 얻어지는 염을 포함한다. 또한, 제약학적으로 허용되는 염은 산으로 기능하는 주 화합물과 적절한 염기를 반응시켜서 예를 들면, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 암모늄 및 콜린 염을 형성하는 염을 포함한다. 당업자는 수많은 임의의 공지된 방법을 통하여 청구하는 화합물의 산 부가 염이 화합물과 적절한 무기 또는 유기 산을 반응시켜서 제조될 수 있다는 것을 추가 인식할 것이다. 별법으로, 알칼리 및 알칼리 토금속염은 다양한 공지된 방법을 통하여 본 발명의 화합물을 적절한 염기와 반응시켜서 제조된다.The invention also relates to useful forms of the compounds disclosed herein, such as pharmaceutically acceptable salts and prodrugs of all compounds of the invention. Pharmaceutically acceptable salts react main compounds that function as bases with inorganic or organic acids to form salts such as salts of hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methane sulfonic acid, camphor sulfonic acid, oxalic acid, maleic acid, succinic acid and citric acid. The salt obtained by making it contain is included. Pharmaceutically acceptable salts also include salts which react with a main compound which functions as an acid and the appropriate base to form, for example, the sodium, potassium, calcium, magnesium, ammonium and choline salts. Those skilled in the art will further recognize that, via any of a number of known methods, acid addition salts of the claimed compounds can be prepared by reacting the compound with the appropriate inorganic or organic acid. Alternatively, alkali and alkaline earth metal salts are prepared by reacting a compound of the present invention with an appropriate base through a variety of known methods.

다음은 무기 또는 유기 산과의 반응으로 얻을 수 있는 산염의 추가 예이다: 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 시트레이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 비술페이트, 부티레이트, 캄포레이트, 디글루코네이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 푸마레이트, 히드로브로미드, 히드로요오다이드, 2-히드록시-에탄술포네이트, 락테이트, 말레에이트, 메탄술포네이트, 니코티네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 옥살레이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 토실레이트, 메실레이트 및 운데카노에이트. The following are further examples of acid salts that can be obtained by reaction with inorganic or organic acids: acetates, adipates, alginates, citrate, aspartates, benzoates, benzenesulfonates, bisulfates, butyrates, camphorates, diglucose Nate, cyclopentanepropionate, dodecyl sulfate, ethanesulfonate, glucoheptanoate, glycerophosphate, hemisulfate, heptanoate, hexanoate, fumarate, hydrobromide, hydroiodide, 2 Hydroxy-ethanesulfonate, lactate, maleate, methanesulfonate, nicotinate, 2-naphthalenesulfonate, oxalate, palmoate, pectinate, persulfate, 3-phenylpropionate, picrate, Pivalate, propionate, succinate, tartrate, thiocyanate, tosylate, mesylate and undecanoate.

바람직하게는, 생성되는 염은 포유류로의 투여가 제약학적으로 허용되는 염이다. 그러나, 화합물의 제약학적으로 허용되지 않는 염은 중간체로서, 예를 들면, 염으로서 화합물을 단리시킨 다음, 알칼리 시약을 처리함으로써 염을 다시 유리 염기 화합물로 전환시키는 데에 적절하다. 필요하다면, 그 다음, 유리 염기는 제약학적으로 허용되는 산부가 염으로 전환될 수 있다.Preferably, the resulting salt is a pharmaceutically acceptable salt for administration to a mammal. However, pharmaceutically unacceptable salts of the compounds are suitable for isolating the compounds back to free base compounds by isolating the compounds as intermediates, for example as salts, and then treating the alkaline reagents. If necessary, the free base can then be converted to a pharmaceutically acceptable acid addition salt.

본 발명의 화합물은 단독으로 또는 제제의 활성 성분으로서 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 예를 들면, 하나 이상의 제약학적으로 허용되는 담체를 함유하는 화학식 I 또는 II의 화합물의 제약 조성물을 포함한다.The compounds of the present invention can be administered alone or as active ingredients of the formulation. Thus, the present invention also encompasses pharmaceutical compositions of compounds of formula (I) or (II) containing, for example, one or more pharmaceutically acceptable carriers.

본 발명에 따른 화합물의 투여에 적절한 다양한 제제의 제조 과정을 기술하는 수많은 표준 참고 문헌들이 입수가능하다. 효능있는 제제 및 제조의 예가 예를 들면, 문헌 [Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association (current Edition); Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (Lieberman, Lachman and Schwartz, editors) current edition, (Marcel Dekker, Inc.에 의해 출간됨)] 뿐만 아니라, 문헌 [Remington’s Pharmaceutical Sciences (Arthur Osol, editor), 1553-1593 (current Edition)]에 함유된다.Numerous standard references are available describing the preparation of various formulations suitable for administration of the compounds according to the invention. Examples of potent formulations and preparations are described, for example, in Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association (current Edition); Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (Lieberman, Lachman and Schwartz, editors) current edition, (published by Marcel Dekker, Inc.), as well as Remington's Pharmaceutical Sciences (Arthur Osol, editor), 1553-1593 (current Edition )].

PDE4 억제 정도가 높은 점에 비추어, 본 발명의 화합물은 PDE4 억제 및(또는) 인지 강화를 요구하거나 또는 원하는 누구에게라도 투여될 수 있다. 투여는 환자의 요구에 따라, 예를 들면 경구로, 비강내로, 비경구로 (피하로, 정맥내로, 근육내로, 피부내로 및 주입에 의해), 흡입에 의해, 직장내로, 질내로, 국부적으로, 국소적으로, 경피로 및 안구 투여로 수행될 수 있다.In view of the high degree of PDE4 inhibition, the compounds of the present invention may be administered to anyone who requires or wants to inhibit PDE4 and / or enhance cognition. Administration can be effected according to the needs of the patient, for example orally, intranasally, parenterally (subcutaneously, intravenously, intramuscularly, into the skin and by infusion), by inhalation, rectally, intravaginally, locally, Topically, it may be performed transdermally and by ocular administration.

본 발명의 화합물의 투여를 위하여 정제, 겔캡, 캡슐, 캐플릿, 과립, 로젠지 및 벌크 분말과 같은 고형물 형태를 포함하는 다양한 고형물 경구 투여 형태가 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 단독으로 또는 현탁제, 가용화제, 완충제, 결합제, 붕해제, 방부제, 착색제, 향미제, 윤활제 등을 포함하지만 이에 한정되지 않고, 당업계에서 공지된 다양한 제약학적으로 허용되는 담체, 희석제 (예를 들면 슈크로오스, 만니톨, 젖당, 녹말) 및 부형제와 함께 투여될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물을 투여하는 데에 서방형 캡슐, 정제 및 겔이 유리하다.Various solid oral dosage forms can be used for the administration of the compounds of the invention, including solid forms such as tablets, gelcaps, capsules, caplets, granules, lozenges and bulk powders. The compounds of the present invention may be used alone or in a variety of pharmaceutically acceptable carriers known in the art, including but not limited to suspending agents, solubilizers, buffers, binders, disintegrants, preservatives, colorants, flavors, lubricants, and the like. , Diluents (eg sucrose, mannitol, lactose, starch) and excipients. In addition, sustained release capsules, tablets and gels are advantageous for administering the compounds of the present invention.

또한, 수성 및 비수성 용액, 유화액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함하여 다양한 액체 경구 투여 형태가 본 발명의 화합물을 투여하는 데에 사용될 수 있다. 또한, 이러한 투여 형태는 물과 같은 당업계에서 공지된 적절한 불활성 희석제 및 방부제, 습윤제, 감미제, 향미제 뿐만 아니라, 본 발명의 화합물의 유화제 및(또는) 현탁제와 같은 당업계에서 공지된 적절한 부형제를 함유할 수 있다. 본 발명의 화합물을 예를 들면, 등장성 무균 용액의 형태로 정맥내로 주사할 수 있다. 또한, 다른 제조가 가능하다.In addition, various liquid oral dosage forms can be used to administer the compounds of the present invention, including aqueous and non-aqueous solutions, emulsions, suspensions, syrups and elixirs. Such dosage forms also include suitable inert diluents and preservatives known in the art such as water, wetting agents, sweeteners, flavoring agents, as well as suitable excipients known in the art such as emulsifiers and / or suspending agents of the compounds of the present invention. It may contain. The compounds of the present invention can be injected intravenously, for example in the form of isotonic sterile solutions. Other manufactures are also possible.

본 발명의 화합물의 직장 투여용 좌약은 화합물과 코코아 버터, 살리실레이트 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적절한 부형제를 혼합함으로써 제조될 수 있다. 질내 투여를 위한 제제는 활성 성분 외에 당업계에서 공지되어 있는 적절한 담체를 함유하는 패서리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 폼 또는 분무제의 형태로 존재할 수 있다.Suppositories for rectal administration of a compound of the present invention may be prepared by mixing the compound with suitable excipients such as cocoa butter, salicylate and polyethylene glycol. Formulations for vaginal administration may be present in the form of a parsery, tampon, cream, gel, paste, foam or nebulizer containing, in addition to the active ingredient, a suitable carrier known in the art.

국소 투여를 위한 제약 조성물은 피부, 눈, 귀 또는 코로의 투여에 적절한 크림, 연고, 도찰제, 로션, 에멀션, 현탁액, 겔, 용액, 페이스트, 분말, 분무제 및 적제의 형태로 존재할 수 있다. 또한, 국소 투여는 경피 패치와 같은 수단을 통한 경피 투여를 포함할 수 있다.Pharmaceutical compositions for topical administration may be in the form of creams, ointments, stains, lotions, emulsions, suspensions, gels, solutions, pastes, powders, sprays and drops suitable for administration to the skin, eyes, ears or nose. In addition, topical administration may include transdermal administration via means such as transdermal patches.

또한, 흡입을 통한 투여에 적절한 에어로졸 제제가 제조될 수 있다. 예를 들면 기도 장애의 치료를 위하여, 본 발명에 따른 화합물은 분말 (예를 들면, 미분화됨)의 형태로 또는 세분화된 용액 또는 현탁액의 형태로 흡입을 통해 투여될 수 있다. 에어로졸 제제를 가압되는 허용가능한 포사제에 넣을 수 있다.In addition, aerosol formulations suitable for administration via inhalation may be prepared. For example, for the treatment of airway disorders, the compounds according to the invention can be administered via inhalation in the form of powders (eg micronized) or in the form of granular solutions or suspensions. Aerosol formulations may be placed in pressurized acceptable sandpaper.

화합물은 단독 활성제로서 또는 인지 장애의 치료에서 및(또는) 정신병의 치료에서 사용되는 다른 약제, 예를 들면 다른 PDE4 억제제, 칼슘 채널 차단제, 콜린작동성 약물, 아데노신 수용체 조절제, 암파킨 NMDA-R 조절제, mGluR 조절제 및 콜린에스테라제 억제제 (예를 들면 도네페질, 리바스티지민 및 글란타나민)와 같은 다른 제약학적 약제와 함께 투여될 수 있다. 이러한 조합물에서, 각 활성 성분은 그들의 통상의 투여량 범위에 따르거나 또는 그의 통상의 투여량 범위 아래의 투여량에 따라서 투여될 수 있다.The compound may be used as the sole activator or in the treatment of cognitive disorders and / or in the treatment of psychosis, such as other PDE4 inhibitors, calcium channel blockers, cholinergic drugs, adenosine receptor modulators, ampakine NMDA-R modulators. , mGluR modulators and cholinesterase inhibitors (e.g., donepezil, rivastimine and glantanamin). In such combinations, each active ingredient may be administered according to their usual dosage range or at a dosage below the usual dosage range.

본 발명은 PDE4 효소의 억제를 포함하는 치료 방법을 추가로 포함한다. 따라서, 본 발명은 동물에서, 예를 들면 포유류, 특히 인간에서 PDE4 효소의 선택적 억제 방법을 포함하고, 이 경우 이러한 억제는 기억 상실, 특히 장기 기억 상실과 같은 신경학적 증후군을 포함하는 상태를 경감시킬 수 있는 치료 효과를 갖는다. 이러한 방법들은 본 명세서에서 개시되는 바와 같이, 화합물의 억제량을 필요로 하는 동물, 특히 포유류, 가장 구체적으로는 인간에게, 단독으로 또는 제제의 일부로서 투여하는 것을 포함한다.The present invention further includes a method of treatment comprising inhibition of PDE4 enzyme. Thus, the present invention encompasses methods for the selective inhibition of PDE4 enzymes in animals, for example in mammals, in particular humans, in which case such inhibition will alleviate conditions involving neurological syndromes such as memory loss, especially long term memory loss. Can have a therapeutic effect. Such methods include, as disclosed herein, administration to an animal, in particular a mammal, most particularly a human, in need thereof, alone or as part of a formulation.

기억 장애 상태는 새로운 정보를 학습하는 능력의 장애 및(또는) 미리 학습한 정보를 생각해내는 능력이 없는 것으로 나타난다. 기억 장애는 치매의 1차 증상이고 및 또한, 알츠하이머병, 정신분열병, 파킨슨병, 헌팅턴병, 픽병, 크루츠펠트-야콥병, HIV, 심혈관계 질병 및 두부 외상 뿐만 아니라, 노인성 인지 저하와 같은 질병과 연관된 증상일 수 있다.Memory impairment states appear to be impaired in the ability to learn new information and / or inability to come up with previously learned information. Memory disorders are the primary symptoms of dementia and are also associated with diseases such as Alzheimer's disease, schizophrenia, Parkinson's disease, Huntington's disease, Pick's disease, Crutzfeldt-Jakob disease, HIV, cardiovascular disease and head trauma, as well as senile dementia. It may be a symptom.

치매는 기억 상실 및 기억과는 별개인 부가적인 지능 장애를 포함하는 질병 이다. 본 발명은 모든 형태의 치매에서의 기억 장애를 겪는 환자를 치료하는 방법을 포함한다. 치매는 그 원인에 따라 분류되며, 신경퇴화성 치매 (예를 들면 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병, 픽병), 혈관 장애 (예를 들면 경색, 출혈, 심장 장애), 혼합된 혈관 및 알츠하이머병, 세균성 수막염, 크루츠펠트-야콥병, 다발성 경화증, 외상성 (예를 들면, 경막하 혈종 또는 외상성 뇌 손상), 감염성 (예를 들면, HIV), 유전성 (다운 증후군), 독성 (예를 들면 중금속, 알콜, 일부 약물), 물질대사성 (예를 들면, 비타민 B12 또는 엽산 결핍), CNS 저산소증, 쿠싱 질병, 정신과 (예를 들면, 우울증 및 정신분열증) 및 수두증을 포함한다.Dementia is a disease that involves memory loss and additional intellectual disabilities separate from memory. The present invention includes methods of treating patients suffering from memory disorders in all forms of dementia. Dementia is classified according to its cause, and neurodegenerative dementia (eg Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Huntington's disease, Pick's disease), vascular disorders (eg infarction, bleeding, heart disorder), mixed vascular and Alzheimer's disease, bacterial Meningitis, Creutzfeldt-Jakob disease, multiple sclerosis, traumatic (e.g., subdural hematoma or traumatic brain injury), infectious (e.g. HIV), hereditary (down syndrome), toxic (e.g. heavy metals, alcohol, Some drugs), metabolism (eg vitamin B12 or folic acid deficiency), CNS hypoxia, Cushing's disease, psychiatry (eg depression and schizophrenia) and hydrocephalus.

본 발명은 경도 인지 장애 (MCI) 및 노인성 인지 저하를 포함하는 치매와는 별개의 기억 상실을 치료하는 방법을 포함한다. 본 발명은 질병의 결과인 기억 장애의 치료 방법을 포함한다. 다른 적용에 있어서, 본 발명은 일반적인 마취, 화학요법, 방사선 치료, 수술후 외상 및 치료 시술의 사용으로부터 기인하는 기억 상실을 치료하는 방법을 포함한다.The present invention includes a method of treating memory loss separate from dementia, including mild cognitive impairment (MCI) and senile cognitive decline. The present invention includes methods of treating memory disorders that are the result of a disease. In another application, the present invention includes methods of treating memory loss resulting from the use of general anesthesia, chemotherapy, radiation therapy, postoperative trauma and therapeutic procedures.

화합물은 정신분열증, 양극성 우울증 또는 조울증, 주요 우울증 및 약물중독 및 모르핀 의존을 포함하는 정신과 상태를 치료하는 데에 사용될 수 있다. 이들 화합물은 각성을 강화할 수 있다. PDE4 억제제는 cAMP 양을 상승시키고, 뉴런이 세포자멸사 (apoptosis)하는 것을 방지하는데 사용될 수 있다. 또한, PDE4 억제제는 소염작용을 하는 것으로 공지되어 있다. 항세포자멸사 및 소염 성질의 조합이 이들 화합물을 뇌졸중, 척수 손상, 신경발생, 알츠하이머병, 다발성 경화증, 근위축성 측삭 경화증 (ALS) 및 다발성 전신 위축증 (multiple systems atrophy)(MSA)을 포함하는 질병 또는 손상으로부터 기인하는 신경퇴화를 치료하는 데에 유용하게 한다.The compounds can be used to treat psychiatric conditions including schizophrenia, bipolar depression or mood swings, major depression and drug addiction and morphine dependence. These compounds can enhance arousal. PDE4 inhibitors can be used to elevate cAMP levels and prevent neurons from apoptosis. In addition, PDE4 inhibitors are known to be anti-inflammatory. Combinations of anti-apoptotic and anti-inflammatory properties can cause these compounds to include strokes, spinal cord injury, neurogenesis, Alzheimer's disease, multiple sclerosis, amyotrophic lateral sclerosis (ALS) and multiple systems atrophy (MSA). It is useful for treating neurodegeneration resulting from injury.

따라서, 바람직한 실시태양에 따라, 본 발명은 화학식 I 또는 II에 따른 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 예를 들면 알츠하이머병, 정신분열증, 파킨슨병, 헌팅턴병, 픽병, 크루츠펠트-야콥병, 우울증, 노화, 두부 외상, 뇌졸중, CNS 저산소증, 대뇌 노쇠, 다중경색 치매 및 급성 뉴런성 질병을 포함하는 다른 신경학적 상태 뿐만 아니라, HIV 및 심혈관계 질병으로 인한 기억 장애를 앓는 환자를 치료하는 방법을 포함한다.Thus, according to a preferred embodiment, the present invention comprises administering an effective amount of a compound according to Formula I or II or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for example Alzheimer's disease, schizophrenia, Parkinson's disease, Huntington's disease, Pick disease, Suffers from memory disorders due to HIV and cardiovascular diseases, as well as other neurological conditions including Creutzfeldt-Jakob disease, depression, aging, head trauma, stroke, CNS hypoxia, cerebral senility, multi-infarct dementia and acute neuronal disease Methods of treating the patient.

또한, 본 발명의 화합물은 정신분열증과 같이 NMDA의 기능 감소를 특징으로 하는 질병 상태를 겪는 환자를 치료하는 방법에 사용될 수 있다. 또한, 화합물은 PDE4 양의 상승을 특징으로 하는 정신병, 예를 들면 조울증, 주요 우울증 및 정신과 및 신경학적 장애와 연관된 우울증과 같은 다양한 형태의 우울증을 치료하는데 사용될 수 있다.In addition, the compounds of the present invention can be used in methods of treating patients suffering from disease states characterized by reduced function of NMDA, such as schizophrenia. In addition, the compounds can be used to treat various forms of depression, such as psychosis characterized by elevated PDE4 levels, such as mood swings, major depression and depression associated with psychiatric and neurological disorders.

언급된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 또한 소염 활성을 나타낸다. 그 결과, 본 발명의 화합물은 다양한 알레르기 및 염증성 질병, 특히, 시클릭 AMP 양의 감소 및(또는) 포스포디에스테라제 4 양의 상승을 특징으로 하는 질병 상태의 치료에 유용하다. 따라서, 본 발명의 추가의 실시태양에 따라, 화학식 I 또는 II에 따른 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 알레르기 및 염증성 질병 상태의 치료 방법이 제공된다. 이러한 질병 상태는 천식, 만성 기관지염, 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD), 아토피 피부염, 두드러기, 알레르기 비염, 알레르기 결막염, 봄철 결막염, 에소니오필릭 (esoniophilic) 육아종, 건선, 염증성 관절염, 류마티스관절염, 패혈쇼크, 궤양결장염, 크론병, 심근 및 뇌의 재관류 손상, 만성 사수체신염, 내독소성 쇼크, 성인 호흡곤란 증후군, 낭종섬유증, 동맥 재협착, 죽상경화증, 각화증, 류마티스 척추염, 뼈관절염, 열 (pyresis), 당뇨병, 진폐증, 만성 폐쇄 기도 질환, 만성 폐쇄성 폐질환, 독성 및 알레르기성 접촉성 습진, 아토피 습진, 지루 습진, 단순태선, 일광화상, 항문 부위에서의 가려움증, 원형탈모증, 비대 흉터, 원판상 루푸스 홍반, 전신성 홍반루푸스, 소포 (follicular) 및 광범위 화농피부증, 내인성 및 외인성 여드름, 여드름 딸기코, 베게트 (Beghet's)병, 아나필락시양자반병 신장염, 염증성 장 질환, 백혈병, 다발경화증, 위장 질환, 자가면역병 등을 포함한다.As mentioned, the compounds of the present invention also exhibit anti-inflammatory activity. As a result, the compounds of the present invention are useful for the treatment of various allergic and inflammatory diseases, in particular disease states characterized by a decrease in the amount of cyclic AMP and / or an increase in the amount of phosphodiesterase 4. Thus, according to a further embodiment of the present invention, there is provided a method of treating allergic and inflammatory disease conditions comprising administering an effective amount of a compound according to formula (I) or (II) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. These disease states include asthma, chronic bronchitis, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), atopic dermatitis, urticaria, allergic rhinitis, allergic conjunctivitis, spring conjunctivitis, esoniophilic granulomas, psoriasis, inflammatory arthritis, rheumatoid arthritis, septic shock , Ulcerative colitis, Crohn's disease, reperfusion injury of the myocardium and brain, chronic quadruple nephritis, endotoxin shock, adult respiratory distress syndrome, cyst fibrosis, artery restenosis, atherosclerosis, keratosis, rheumatoid spondylitis, osteoarthritis, fever (pyresis ), Diabetes, pneumoconiosis, chronic obstructive airway disease, chronic obstructive pulmonary disease, toxic and allergic contact eczema, atopic eczema, seborrheic eczema, hereditary gland, sunburn, itching in the anal area, alopecia areata, hypertrophic scar, discoid Lupus erythema, systemic lupus erythematosus, follicular and extensive purulent dermatosis, endogenous and exogenous acne, acne strawberry nose, Begett's disease, sub Naphilac quantum disease nephritis, inflammatory bowel disease, leukemia, multiple sclerosis, gastrointestinal diseases, autoimmune diseases and the like.

천식, 만성 기관지염, 건선, 알레르기 비염 및 다른 염증성 질병을 치료하기 위한, 종양 괴사 인자를 억제하기 위한 PDE4 억제제는 당업계내에서 공지되어 있다. 예를 들면 WO 98/58901, JP11-18957, JP 10-072415, WO 93/25517, WO 94/14742, US 5,814,651 및 US 5,935,9778을 참조할 수 있다. 또한, 이들 참고 문헌은 PDE4 억제 활성의 측정용 분석시험 및 이러한 화합물의 합성 방법을 기술한다. 이들 문헌의 전체 개시물이 본 명세서에서 참고 문헌으로 인용된다.PDE4 inhibitors for inhibiting tumor necrosis factor for treating asthma, chronic bronchitis, psoriasis, allergic rhinitis and other inflammatory diseases are known in the art. See, for example, WO 98/58901, JP11-18957, JP 10-072415, WO 93/25517, WO 94/14742, US 5,814,651 and US 5,935,9778. In addition, these references describe assays for the determination of PDE4 inhibitory activity and methods of synthesizing such compounds. The entire disclosure of these documents is incorporated herein by reference.

PDE4 억제제는 항생제로서 골다공증을 방지하거나 또는 개선하기 위해, 죽상경화 병변으로부터 콜레스테롤을 이동시킴으로서 심혈관계 질병을 치료하기 위해, 류마티스 관절염 (RA)을 치료하기 위해, 이식후 중간엽-세포 증식의 장기 억제를 위해, 양성 전립샘 과다형성에 속발성인 비뇨 폐쇄의 치료를 위해, 화학주성을 억제하고 결장 암 세포의 침입을 감소하기 위해, B 세포 만성 림프구 백혈병 (B-CLL)를 치료하기 위해, 자궁 수축을 억제하기 위해, 폐 혈관 허혈-재관류 손상 (IRI)을 줄이기 위해, 각막 수화를 위해, IL-2R 발현을 억제하여 HIV-1 DNA 핵이 기억 T 세포로 유입되는 것을 막기 위해, 포도당 유발 인슐린 분비의 증대를 위해, 결장염의 방지 및 치료 모두에서 및 비만 세포 탈과립을 억제하기 위해 사용될 수 있다. PDE4 inhibitors are antibiotics to prevent or ameliorate osteoporosis, to treat cardiovascular diseases by moving cholesterol from atherosclerotic lesions, to treat rheumatoid arthritis (RA), and to prolong the long-term inhibition of mesenchymal-cell proliferation after transplantation. For the treatment of urinary obstruction, which is secondary to benign prostatic hyperplasia, uterine contractions, to treat B cell chronic lymphocytic leukemia (B-CLL), to inhibit chemotaxis and reduce the invasion of colon cancer cells To inhibit pulmonary vascular ischemia-reperfusion injury (IRI), to corneal hydration, to inhibit IL-2R expression and to prevent HIV-1 DNA nuclei from entering memory T cells. For augmentation, it can be used both in the prevention and treatment of colitis and to inhibit mast cell degranulation.

본 발명의 화합물은 단독 활성제로 또는 인지 장애의 치료에서 및(또는) 정신병의 치료에서 사용되는 다른 물질, 예를 들면 다른 PDE4 억제제, 칼슘 채널 차단제, 콜린작동성 약물, 아데노신 수용체 조절제, 암파킨 NMDA-R 조절제, mGluR 조절제 및 콜린에스테라아제 억제제 (예를 들면 도네페질, 리바스티지민 및 글란타나민)과 같은 다른 제약학적 약제와 함께 투여될 수 있다. 이러한 조합물에서, 각 활성 성분은 그들의 통상의 투여량 범위에 따라 또는 그의 통상의 투여량 범위 아래의 투여량에 따라 투여될 수 있다. The compounds of the present invention may be used alone or as other substances used in the treatment of cognitive disorders and / or in the treatment of psychosis, for example other PDE4 inhibitors, calcium channel blockers, cholinergic drugs, adenosine receptor modulators, amparkin NMDA It can be administered in conjunction with other pharmaceutical agents such as -R modulators, mGluR modulators and cholinesterase inhibitors (e.g. donepezil, rivastimine and glantanamin). In such combinations, each active ingredient may be administered according to their usual dosage range or at a dosage below the usual dosage range.

본 발명의 화합물의 투여량은 여러가지 고려사항들 중에서도 특히 치료하고자 하는 특정 증후군, 증상의 심도, 투여 경로, 투여 간격의 빈도, 사용되는 특정 화합물, 효능, 화합물의 독성학적 프로필, 화합물의 약동학적 프로필 및 임의의 해로운 부작용의 존재 여부를 포함하는 다양한 인자에 좌우된다.The dosage of a compound of the invention can be determined, among other considerations, in particular the particular syndrome to be treated, the depth of symptoms, the route of administration, the frequency of the interval of administration, the specific compound used, the efficacy, the toxicological profile of the compound, and the pharmacokinetic profile of the compound. And the presence or absence of any deleterious side effects.

전형적으로, 본 발명의 화합물은 앞서 언급된 공지된 화합물과 같은 PDE4 억제제에 통상적인 투여량으로 포유류에 투여된다. 예를 들면, 화합물은 예를 들면 0.01-100 mg/kg/일, 바람직하게는 0.1-70 mg/kg/일, 특히 0.5-10 mg/kg/일의 투여량으로, 1회 투여 또는 다중 투여로, 경구 투여에 의해 투여될 수 있다. 단위 투여 형태는 예를 들면, 0.1-50 mg의 활성 화합물을 함유할 수 있다. 정맥내 투여를 위해서는, 화합물은 1회 투여 또는 다중 투여로, 예를 들면 0.001-50 mg/kg/일, 바람직하게는 0.001-10 mg/kg/일, 특히 0.01-1 mg/kg/일의 투여량으로 투여될 수 있다. 단위 투여 형태는 예를 들면, 0.1-10 mg의 활성 화합물을 함유할 수 있다.Typically, the compounds of the present invention are administered to a mammal at a dosage typical for PDE4 inhibitors, such as the known compounds mentioned above. For example, the compound may be administered once or in multiple doses, for example at a dose of 0.01-100 mg / kg / day, preferably 0.1-70 mg / kg / day, in particular 0.5-10 mg / kg / day By oral administration. Unit dosage forms may contain, for example, 0.1-50 mg of active compound. For intravenous administration, the compound may be administered once or in multiple doses, for example 0.001-50 mg / kg / day, preferably 0.001-10 mg / kg / day, in particular 0.01-1 mg / kg / day. It may be administered in a dosage. Unit dosage forms may contain, for example, 0.1-10 mg of active compound.

본 발명의 과정을 수행함에 있어서, 특정 완충제, 매질, 시약, 세포, 배양 조건 등에 대한 언급은 제한하고자 하는 것이 아니라 논의가 제공되는 특정 문맥에서 중요하거나 또는 가치가 있는 것으로 당업자가 인식할 것인 모든 관련 물질들을 포함하는 것으로 해석되어야 함은 물론이다. 예를 들면, 종종 한 완충계 또는 배양 배지를 다른 것으로 치환하여, 동일하지 않더라도 유사한 결과를 여전히 얻을 수 있다. 당업자는 과도한 실험을 하지 않고도, 본 명세서에서 개시되는 방법 및 과정을 사용하는 데 있어서 이러한 치환이 최적으로 그들의 목적을 달성할 수 있도록 하는 이러한 체계 및 방법론에 대한 충분한 지식을 갖고 있을 것이다.In carrying out the process of the present invention, references to particular buffers, media, reagents, cells, culture conditions, etc., are not intended to be limiting, but all that one of ordinary skill in the art would recognize as important or valuable in the specific context in which the discussion is presented. Of course, it should be interpreted as including the relevant substances. For example, often one buffer system or culture medium can be substituted for another, and similar results can still be obtained if they are not identical. Those skilled in the art will have sufficient knowledge of these systems and methodologies to ensure that such substitutions optimally achieve their purpose in using the methods and procedures disclosed herein without undue experimentation.

상기 및 하기에서 인용된 모든 출원, 특허 및 공개 문헌 및 2002년 7월 19일 출원된 미국 가출원 번호 60/396,726의 전체 내용은 본 명세서에서 참고 문헌으로 인용된다.All applications, patents and publications cited above and below, and the entire contents of US Provisional Application No. 60 / 396,726, filed Jul. 19, 2002, are incorporated herein by reference.

이제 본 발명이 하기 비제한적 실시예를 통하여 추가로 설명될 것이다. 이들 실시예의 내용을 적용함에 있어서, 본 발명에 따라 개시되는 방법의 다른 및 다양한 실시태양들이 확실히 당업자에게 제시될 수 있는 것임을 명심해야 한다. The invention will now be further described through the following non-limiting examples. In applying the content of these examples, it should be borne in mind that other and various embodiments of the method disclosed in accordance with the present invention can certainly be presented to those skilled in the art.

상기에서 및 하기 실시예에서, 모든 온도는 보정되지 않은 섭씨로 나타내고, 달리 언급이 없으면, 모든 부 및 백분율은 중량을 기준한다.In the above and in the examples below, all temperatures are expressed in uncorrected degrees Celsius, and unless stated otherwise all parts and percentages are by weight.

실시예 1Example 1

6-아미노-1-시클로펜틸-3-에틸-lH-인다졸 6-amino-1-cyclopentyl-3-ethyl-1H-indazole

t-부탄올 (1ml)내 l-시클로펜틸-3-에틸-lH-인다졸-6-카르복실산 (258 mg) 및 트리에틸아민 (0.56mL)의 혼합물에 디페닐포스포릴 아지드 (0.33 mL)를 첨가했다. 혼합물을 100℃에서 4시간 교반한 후 물 (25 mL) 및 에테르 (25 mL) 사이에서 분배했다. 에테르층을 수집하고, 건조하고 (MgS0₄), 실리카 플러그에 통과시켰다. 실리카를 추가의 25 mL 에테르로 세척하고 혼합물을 진공에서 농축했다. 잔류물을 THF (5mL)에 용해하고 6N aq. HCL (lmL)을 첨가하고 혼합물을 18h 동안 교반했다. 에테르 (25 mL) 및 물 (25 mL)을 첨가하고 에테르층을 수집한 후 건조하고 (MgS0₄), 진공에서 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 0.14g 6-아미노-1-시클로펜틸-3-에틸-lH-인다졸 (59% 수율)을 얻었다.Diphenylphosphoryl azide (0.33 mL) in a mixture of l-cyclopentyl-3-ethyl-1H-indazol-6-carboxylic acid (258 mg) and triethylamine (0.56 mL) in t-butanol (1 mL). ) Was added. The mixture was stirred at 100 ° C. for 4 hours and then partitioned between water (25 mL) and ether (25 mL). The ether layer was collected, dried (MgSO ₄ ) and passed through a silica plug. The silica was washed with additional 25 mL ether and the mixture was concentrated in vacuo. The residue was dissolved in THF (5 mL) and 6N aq. HCL (lmL) was added and the mixture was stirred for 18 h. Ether (25 mL) and water (25 mL) were added and the ether layer was collected and dried (MgSO ₄ ) and concentrated in vacuo. The residue was purified by column chromatography on silica gel to give 0.14 g 6-amino-1-cyclopentyl-3-ethyl-1H-indazole (59% yield).

실시예 2Example 2

l-시클로펜틸-3-에틸-6-[N-(3-피리딜메틸)]아미노-lH-인다졸 l-cyclopentyl-3-ethyl-6- [N- (3-pyridylmethyl)] amino-lH-indazole

메탄올 (5.0 mL)내 3-피리딘카르복스알데히드 (106 mg, 1.0 mol)의 혼합물에 6-아미노-1-시클로펜틸-3-에틸-lH-인다졸 (240 mg, 1.05 mmol) 및 p-톨루엔술폰산 일수화물 (2.0 mg)을 첨가했다. 반응 혼합물을 4h 동안 교반했다. 플라스크를 그 후 0℃로 냉각하고 소듐 보로히드리드 (0.09g, 2.3 mmol)를 4h에 걸쳐 부분적으로 첨가했다. 반응 혼합물을 교반하면서 16h에 걸쳐 실온으로 가온했다. TLC는 반응이 완료되었음을 지시했다 (1:3 hex:EA). 용매를 증발하고 물 (10 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (2 x 20 mL)로 추출했다. 합한 유기층을 염수 (5 mL)로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고 농축하여 목적하는 생성물을 얻었다. 6-amino-1-cyclopentyl-3-ethyl-lH-indazole (240 mg, 1.05 mmol) and p-toluene in a mixture of 3-pyridinecarboxaldehyde (106 mg, 1.0 mol) in methanol (5.0 mL) Sulfonic acid monohydrate (2.0 mg) was added. The reaction mixture was stirred for 4 h. The flask was then cooled to 0 ° C. and sodium borohydride (0.09 g, 2.3 mmol) was partially added over 4 h. The reaction mixture was allowed to warm to room temperature over 16 h while stirring. TLC indicated the reaction was complete (1: 3 hex: EA). The solvent was evaporated, diluted with water (10 mL) and extracted with ethyl acetate (2 x 20 mL). The combined organic layers were washed with brine (5 mL), dried over sodium sulfate and concentrated to afford the desired product.

하기 화합물을 실시예 2에 상기한 비슷한 방식으로 제조했다. The following compounds were prepared in a similar manner as described above in Example 2.

1-시클로펜틸-6-(3-피리딜메틸)아미노인다졸, 7-메톡시-2-(2-메틸-(1,3-디옥솔란-2-일))-4-[N-(3-피리딜메틸)]아미노벤조푸란, 및 7-메톡시-2-(2-메틸-(1,3-디옥솔란-2-일))-4-[N-(4-피리딜메틸)]아미노벤조푸란. 1-cyclopentyl-6- (3-pyridylmethyl) aminoindazole, 7-methoxy-2- (2-methyl- (1,3-dioxolan-2-yl))-4- [N- ( 3-pyridylmethyl)] aminobenzofuran, and 7-methoxy-2- (2-methyl- (1,3-dioxolan-2-yl))-4- [N- (4-pyridylmethyl) ] Aminobenzofuran.

실시예 3Example 3

6-아미노-1-시클로펜틸-3-에틸-6-[N-3-(1,1-디메틸에톡시카르보닐)페닐]-N-(3-피리딜메틸)아미노-lH-인다졸 6-amino-1-cyclopentyl-3-ethyl-6- [N-3- (1,1-dimethylethoxycarbonyl) phenyl] -N- (3-pyridylmethyl) amino-1H-indazole

10 mL 오븐 건조된 아르곤 플러싱된 플라스크에 하기 순서대로 0.06 g (0.61 mmol) NaOtBu, 36 mg Pd₂dba₃, 2.0mL 톨루엔, 0.014 mL P(tBu)₃, 및 2.0 mL의 톨루엔내 140 mg (0.436 mmol) 6-아미노-1-시클로펜틸-3-에틸-N-(3-피리딜메틸)-lH-인다졸 용액을 첨가했다. 교반하면서, 310 mg (1.5 mmol) tert-부틸 3-요오도벤조에이트를 적가하고 혼합물을 18시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 H₂0로 두번 세척하고 3 x 15 mL 3N HC1로 추출했다. 합한 산 추출물을 15 mL EtOAc로 세척한 후 조심스럽게 6N NaOH로 pH 12 초과로 중화했다. 염기 용액을 2 x 15 mL EtOAc로 추출하고 합한 유기 분획을 계속해서 15 mL H₂0 및 염수로 세척하고, 건조하고 (MgS0₄), 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 (바이오테이지 플래시 (Biotage Flash) 40M) 상에서 25% 헥산내 EtOAc로 용리하여 크로마토그래피에 의해 정제했다.In a 10 mL oven dried argon flushed flask, 0.06 g (0.61 mmol) NaOtBu, 36 mg Pd ₂ dba ₃ , 2.0 mL toluene, 0.014 mL P (tBu) ₃ , and 140 mg (0.436) in 2.0 mL toluene mmol) 6-amino-1-cyclopentyl-3-ethyl-N- (3-pyridylmethyl) -lH-indazole solution was added. While stirring, 310 mg (1.5 mmol) tert-butyl 3-iodobenzoate was added dropwise and the mixture was stirred for 18 hours. The reaction mixture was diluted with EtOAc, washed twice with H ₂ 0 and extracted with 3 × 15 mL 3N HC1. The combined acid extracts were washed with 15 mL EtOAc and then carefully neutralized to pH 12 with 6N NaOH. The base solution was extracted with 2 x 15 mL EtOAc and the combined organic fractions were subsequently washed with 15 mL H ₂ 0 and brine, dried (MgSO ₄ ) and concentrated. The residue was purified by chromatography eluting with EtOAc in 25% hexanes on silica gel (Biotage Flash 40M).

하기 화합물을 실시예 3에 상기한 비슷한 방식으로 제조했다. The following compounds were prepared in a similar manner as described above in Example 3.

7-메톡시-2-(2-메틸-(1,3-디옥솔란-2-일))-4-[N-페닐-N-(4-피리딜메틸)]아미노벤조푸란, 7-메톡시-2-(2-메틸-(1,3-디옥솔란-2-일))-4-[N-(4-시아노페닐)-N-(3- 피리딜메틸)]아미노벤조푸란, 7-메톡시-2-(2-메틸-(1,3-디옥솔란-2-일))-4-[N-(3-시아노페닐)-N-(3-피리딜메틸)]아미노벤조푸란, 7-메톡시-2-(2-메틸-(1,3-디옥솔란-2-일))-4-[N-페닐-N-(3-피리딜메틸)]아미노벤조푸란, 7-메톡시-2-(2-메틸-(1,3-디옥솔란-2-일))-4-[N-(3-시아노페닐)-N-(4-피리딜메틸)]아미노벤조푸란, 7-메톡시-2-(2-메틸-(1,3-디옥솔란-2-일))-4-[N-(4-아세틸페닐)-N-(3-피리딜메틸)]아미노벤조푸란, 7-메톡시-2-(2-메틸-(1,3-디옥솔란-2-일))-4-[N-(4-카르복시페닐)-N-(3- 피리딜메틸)]아미노벤조푸란, 7-메톡시-2-(2-메틸-(1,3-디옥솔란-2-일))-4-[N-(4-(2H-테트라졸-5-일)-페닐)-N-(3-피리딜메틸]아미노벤조푸란, 7-메톡시-2-(2-메틸- (1,3-디옥솔란-2-일))-4-[N-(4-카르복시-3-클로로페닐)-N-(3-피리딜메틸)]아미노벤조푸란, 7-메톡시-2-(2-메틸-(1,3-디옥솔란-2-일))-4-[N-(3-카르복시-5-플루오로페닐)-N-(3-피리딜메틸)]아미노벤조푸란, l-시클로펜틸-6-[N-페닐-N-(3-피리딜메틸)] 아미노인다졸, 및 1-시클로펜틸-6-[N-(3-(1,1-디메틸에톡시카르보닐)페닐)-N-(3-피리딜메틸)]-lH-아미노인다졸.7-methoxy-2- (2-methyl- (1,3-dioxolan-2-yl))-4- [N-phenyl-N- (4-pyridylmethyl)] aminobenzofuran, 7-meth Methoxy-2- (2-methyl- (1,3-dioxolan-2-yl))-4- [N- (4-cyanophenyl) -N- (3-pyridylmethyl)] aminobenzofuran, 7-methoxy-2- (2-methyl- (1,3-dioxolan-2-yl))-4- [N- (3-cyanophenyl) -N- (3-pyridylmethyl)] amino Benzofuran, 7-methoxy-2- (2-methyl- (1,3-dioxolan-2-yl))-4- [N-phenyl-N- (3-pyridylmethyl)] aminobenzofuran, 7-methoxy-2- (2-methyl- (1,3-dioxolan-2-yl))-4- [N- (3-cyanophenyl) -N- (4-pyridylmethyl)] amino Benzofuran, 7-methoxy-2- (2-methyl- (1,3-dioxolan-2-yl))-4- [N- (4-acetylphenyl) -N- (3-pyridylmethyl) ] Aminobenzofuran, 7-methoxy-2- (2-methyl- (1,3-dioxolan-2-yl))-4- [N- (4-carboxyphenyl) -N- (3-pyridyl Methyl)] aminobenzofuran, 7-methoxy-2- (2-methyl- (1,3-dioxolan-2-yl))-4- [N- (4- (2H-tetrazol-5-yl ) -Phenyl) -N- (3-pyridylmethyl] aminobenzofuran, 7-methoxy-2- (2-methyl- (1,3-dioxolane-2- ))-4- [N- (4-carboxy-3-chlorophenyl) -N- (3-pyridylmethyl)] aminobenzofuran, 7-methoxy-2- (2-methyl- (1,3- Dioxolan-2-yl))-4- [N- (3-carboxy-5-fluorophenyl) -N- (3-pyridylmethyl)] aminobenzofuran, l-cyclopentyl-6- [N- Phenyl-N- (3-pyridylmethyl)] aminoindazole, and 1-cyclopentyl-6- [N- (3- (1,1-dimethylethoxycarbonyl) phenyl) -N- (3-pyrid Dilmethyl)]-lH-aminoindazole.

실시예 4 Example 4

6-아미노-1-시클로펜틸-3-에틸-6-[N-(3-카르복시페닐)-N-(3-피리딜메틸)]아미노-lH-인다졸 6-amino-1-cyclopentyl-3-ethyl-6- [N- (3-carboxyphenyl) -N- (3-pyridylmethyl)] amino-1H-indazole

170 mg (0.344 mmol) 6-아미노-1-시클로펜틸-3-에틸-N-[3-(1,1-디메틸에톡시카르보닐)페닐]-N-(3-피리딜메틸)-lH-인다졸, 3.35 mL 디클로로메탄 및 0.84 mL 트리플루오로아세트산으로 구성된 용액을 실온에서 5시간 교반했다. 용액을 5.0 mL H₂0로 세척했다. 그 후 5.0 mL H₂0를 첨가하고 pH를 10% 수성 NaOH의 첨가에 의해 6으로 조정했다. 합한 수성층을 2 x 5 mL 디클로로메탄으로 추출했다. 합한 디클로로메탄 추출물을 증발하고 잔류 물질을 플래시 크로마토그래피에 의해 Si0₂ 상에서 10% CH₂C1₂내MeOH를 용리액으로 사용해 정제했다.170 mg (0.344 mmol) 6-amino-1-cyclopentyl-3-ethyl-N- [3- (1,1-dimethylethoxycarbonyl) phenyl] -N- (3-pyridylmethyl) -lH- A solution consisting of indazole, 3.35 mL dichloromethane and 0.84 mL trifluoroacetic acid was stirred at room temperature for 5 hours. The solution was washed with 5.0 mL H ₂ 0. 5.0 mL H ₂ 0 was then added and the pH adjusted to 6 by addition of 10% aqueous NaOH. The combined aqueous layers were extracted with 2 x 5 mL dichloromethane. The combined dichloromethane extracts were evaporated and the residual material was taken up in 10% CH ₂ C1 ₂ on Si0 ₂ by flash chromatography. Purification using MeOH as eluent.

하기 화합물을 실시예 4에 상기한 비슷한 방식으로 제조했다. The following compounds were prepared in a similar manner as described above in Example 4.

1-시클로펜틸-6-[N-(3-카르복시페닐)-N-(3-피리딜메틸)]아미노인다졸. 1-cyclopentyl-6- [N- (3-carboxyphenyl) -N- (3-pyridylmethyl)] aminoindazole.

실시예 5 Example 5

2-아세틸-7-메톡시-4-니트로벤조푸란 2-acetyl-7-methoxy-4-nitrobenzofuran

0℃에서 아세트산 무수물 (50 mL)내 2-아세틸-7-메톡시벤조푸란 (4.0 g) 용액에 70% 질산 (1.5 mL)을 적가했다. 혼합물을 실온으로 가온하고 3h 동안 교반한 후 빙냉 포화 탄산 나트륨 (200 mL)내로 부었다. 고형 탄산 나트륨을 교반하면서 염기성 (pH=8)이 될 때 까지 조심스럽게 첨가했다. 진공 여과에 의해 혼합물을 여과하고 고형분을 수집했다. 고형분을 100 mL (메탄올)에서 lh 동안 비등한 후, 0℃로 냉각하고 여과하여 2-아세틸-7-메톡시-4-니트로벤조푸란을 얻었다 (2.1g). 70% nitric acid (1.5 mL) was added dropwise to a solution of 2-acetyl-7-methoxybenzofuran (4.0 g) in acetic anhydride (50 mL) at 0 ° C. The mixture was allowed to warm to room temperature and stirred for 3 h before pouring into ice cold saturated sodium carbonate (200 mL). Solid sodium carbonate was added carefully with stirring until basic (pH = 8). The mixture was filtered by vacuum filtration and the solids were collected. The solid was boiled in 100 mL (methanol) for lh, then cooled to 0 ° C. and filtered to give 2-acetyl-7-methoxy-4-nitrobenzofuran (2.1 g).

실시예 6Example 6

7-메톡시-2-(2-메틸-(1,3-디옥솔란-2-일))-4-니트로벤조푸란 7-methoxy-2- (2-methyl- (1,3-dioxolan-2-yl))-4-nitrobenzofuran

톨루엔 (50 mL)내 2-아세틸-7-메톡시-4-니트로벤조푸란 (2.1 g), 에틸렌 글리콜 (2 mL), 및 p-톨루엔술폰산 (25 mg)의 혼합물을 부착된 딘-스타크 (Dean- Stark) 기구로 18h 동안 환류로 가온했다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO₃ (50 mL) 및 에테르 (50 mL) 사이에서 분배했다. 에테르층을 수집하고, 물 (25 mL) 및 염수 (25 mL)로 세척하고, 건조하고 (MgSO₄) 및 농축하여 순수한 7-메톡시-2-(2-메틸-(1,3-디옥솔란-2-일))-4-니트로벤조푸란 (2.1g)을 얻었다.Dean-Stark attached to a mixture of 2-acetyl-7-methoxy-4-nitrobenzofuran (2.1 g), ethylene glycol (2 mL), and p-toluenesulfonic acid (25 mg) in toluene (50 mL) ( Dean-Stark) warmed to reflux for 18h. The mixture was partitioned between saturated aqueous NaHCO ₃ (50 mL) and ether (50 mL). The ether layer was collected, washed with water (25 mL) and brine (25 mL), dried (MgSO ₄ ) and concentrated to pure 7-methoxy-2- (2-methyl- (1,3-dioxolane 2-yl))-4-nitrobenzofuran (2.1 g) was obtained.

실시예 7Example 7

4-아미노-7-메톡시-2-(2-메틸-(1,3-디옥솔란-2-일))-벤조푸란 4-amino-7-methoxy-2- (2-methyl- (1,3-dioxolan-2-yl))-benzofuran

에탄올 (100mL)내 활성 탄소 (200 mg) 상의 10% Pd 현탁물에 N₂ 보호하에 7-메톡시-2-(2-메틸-(1,3-디옥솔란-2-일))-4-니트로벤조푸란 (6.50 g, 23 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 진공하에 3번 탈기했다. 반응 혼합물 위로 수소 기체를 흐르게 하면서 반응 혼합물을 강하게 교반했다. 4h 후에 반응을 TLC (5:1 hex:EA)로 완료했다. 반응 혼합물을 셀리트 패드를 통해 여과하고 셀리트를 추가의 에탄올로 세정했다. 용매를 진공에서 제거하여 5.1g (88% 수율)의 표제 화합물을 황색 오일로 얻었다.7-methoxy-2- (2-methyl- (1,3-dioxolan-2-yl))-4- under N ₂ protection in a 10% Pd suspension on activated carbon (200 mg) in ethanol (100 mL) Nitrobenzofuran (6.50 g, 23 mmol) was added. The reaction mixture was degassed three times under vacuum. The reaction mixture was vigorously stirred with flowing hydrogen gas over the reaction mixture. After 4h the reaction was completed by TLC (5: 1 hex: EA). The reaction mixture was filtered through a pad of celite and the celite was washed with additional ethanol. The solvent was removed in vacuo to give 5.1 g (88% yield) of the title compound as a yellow oil.

실시예 8Example 8

2-아세틸-7-메톡시-4-(N-(3-카르복시페닐)-N-(3-피리딜메틸)아미노벤조푸란2-acetyl-7-methoxy-4- (N- (3-carboxyphenyl) -N- (3-pyridylmethyl) aminobenzofuran

7-메톡시-2-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)-4-(N-3-카르복시페닐)-N-(3-피리딜메틸)아미노벤조푸란, t-부틸 에스테르 (120 mg)을 CH₂C1₂ (10 mL)에 넣고 트리플루오로아세트산 (2mL)을 첨가하고 혼합물을 4h 동안 교반했다. 혼합물을 진공에서 농축하고 잔류물을 15분간 EtOAc내 0%-10% MeOH의 선형 구배로 용리하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 65 mg의 2-아세틸-7-메톡시-4-(N-(3-카르복시페닐)-N-)3-피리딜메틸)아미노벤조푸란을 얻었다.7-methoxy-2- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -4- (N-3-carboxyphenyl) -N- (3-pyridylmethyl) aminobenzofuran, t- Butyl ester (120 mg) was added to CH ₂ C1 ₂ (10 mL) and trifluoroacetic acid (2 mL) was added and the mixture was stirred for 4 h. The mixture was concentrated in vacuo and the residue was purified by column chromatography eluting with a linear gradient of 0% -10% MeOH in EtOAc for 15 minutes to give 65 mg of 2-acetyl-7-methoxy-4- (N- ( 3-carboxyphenyl) -N-) 3-pyridylmethyl) aminobenzofuran was obtained.

하기 화합물을 실시예 8에 상기한 비슷한 방식으로 제조했다. The following compounds were prepared in a similar manner as described above in Example 8.

2-아세틸-7-메톡시-4-[N-페닐-N-(4-피리딜메틸)]아미노벤조푸란, 2-아세틸-7-메톡시-4-[N-(4-시아노페닐)-N-(3-피리딜메틸)]아미노벤조푸란, 2-아세틸-7-메톡시-4-[N-(3-시아노페닐)-N-(3-피리딜메틸)]아미노벤조푸란, 2-아세틸-7-메톡시-4-[N-페닐-N-(3-피리딜메틸)]아미노벤조푸란, 2-아세틸-7-메톡시-4-[N-(3-시아노페닐)-N-(4-피리딜메틸)]아미노벤조푸란, 2-아세틸-7-메톡시-4-[N-(4-아세틸페닐)-N-(3-피리딜메틸)]아미노벤조푸란, 2-아세틸-7-메톡시-4-[N-(4-카르복시페닐)-N-(3-피리딜메틸)]아미노벤조푸란, 2-아세틸-7-메톡시-4-[N-(4-(2H-테트라졸-5-일)페닐)-N-(3-피리딜메틸]아미노벤조푸란, 2-아세틸-7-메톡시-4-[N-(4-카르복시-3-클로로페닐)-N-(3-피리딜메틸)]아미노벤조푸란, 및 2-아세틸-7-메톡시-4-[N-(3-카르복시-5-플루오로페닐)-N-(3-피리딜메틸)]아미노벤조푸란. 2-acetyl-7-methoxy-4- [N-phenyl-N- (4-pyridylmethyl)] aminobenzofuran, 2-acetyl-7-methoxy-4- [N- (4-cyanophenyl ) -N- (3-pyridylmethyl)] aminobenzofuran, 2-acetyl-7-methoxy-4- [N- (3-cyanophenyl) -N- (3-pyridylmethyl)] aminobenzo Furan, 2-acetyl-7-methoxy-4- [N-phenyl-N- (3-pyridylmethyl)] aminobenzofuran, 2-acetyl-7-methoxy-4- [N- (3-sia Nophenyl) -N- (4-pyridylmethyl)] aminobenzofuran, 2-acetyl-7-methoxy-4- [N- (4-acetylphenyl) -N- (3-pyridylmethyl)] amino Benzofuran, 2-acetyl-7-methoxy-4- [N- (4-carboxyphenyl) -N- (3-pyridylmethyl)] aminobenzofuran, 2-acetyl-7-methoxy-4- [ N- (4- (2H-tetrazol-5-yl) phenyl) -N- (3-pyridylmethyl] aminobenzofuran, 2-acetyl-7-methoxy-4- [N- (4-carboxy- 3-chlorophenyl) -N- (3-pyridylmethyl)] aminobenzofuran, and 2-acetyl-7-methoxy-4- [N- (3-carboxy-5-fluorophenyl) -N- ( 3-pyridylmethyl)] aminobenzofuran.

실시예 9Example 9

2-아세틸-7-메톡시-N-(4-페닐술포닐아미노카르보닐페닐)-N-(3-피리딜메틸)-4-아미노벤조푸란 2-acetyl-7-methoxy-N- (4-phenylsulfonylaminocarbonylphenyl) -N- (3-pyridylmethyl) -4-aminobenzofuran

디클로로메탄 (5 mL)내 2-아세틸-7-메톡시-N-(4-카르복시페닐)-N-(3-피리딜메틸)-4-아미노벤조푸란 (416 mg, 1.0 mmol), 벤젠술폰아미드 (200 mg, 1.2 mmol), 및 DMAP (150 mg, 1.2 mmol)의 용액에 EDCI (230 mg, 1.2 mmol)을 한번에 실온에서 첨가하고 혼합물을 16h 동안 실온에서 교반했다. 혼합물을 물 (25 mL) 및 EtOAc (25 mL) 사이에서 분배하고 pH를 1.0N HCl로 5-6으로 조정했다. EtOAc를 분리하고, 염수 (25 mL)로 세척하고, 건조하고 (MgSO₄) 진공에서 농축했다. 잔류물을 EtOAc내 5%-10% MeOH의 선형 구배로 용리하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-아세틸-7-메톡시-N-(4-페닐술포닐아미노카르보닐페닐)-N-(3-피리딜메틸)-4-아미노벤조푸란을 얻었다 (415 mg).2-acetyl-7-methoxy-N- (4-carboxyphenyl) -N- (3-pyridylmethyl) -4-aminobenzofuran (416 mg, 1.0 mmol) in dichloromethane (5 mL), benzenesulphone To a solution of amide (200 mg, 1.2 mmol), and DMAP (150 mg, 1.2 mmol) was added EDCI (230 mg, 1.2 mmol) in one portion at room temperature and the mixture was stirred at room temperature for 16 h. The mixture was partitioned between water (25 mL) and EtOAc (25 mL) and the pH adjusted to 5-6 with 1.0 N HCl. EtOAc was separated, washed with brine (25 mL), dried (MgSO ₄ ) and concentrated in vacuo. The residue was purified by column chromatography eluting with a linear gradient of 5% -10% MeOH in EtOAc to give 2-acetyl-7-methoxy-N- (4-phenylsulfonylaminocarbonylphenyl) -N- ( 3-pyridylmethyl) -4-aminobenzofuran was obtained (415 mg).

실시예 10Example 10

타입 4 포스포디에스테라제 억제 활성의 시험관내 측정 In vitro measurement of type 4 phosphodiesterase inhibitory activity

인간 PDE4를 재조합 효소를 발현하는 바큘로바이러스 (baculovirus)-감염 Sf9 세포로부터 얻었다. hPDE-4D6을 코딩하는 cDNA를 바큘로바이러스 벡터 내로 서브클로닝하였다. 곤충 세포 (Sf9)를 바큘로바이러스로 감염시키고, 세포를 단백질이 발현될 때까지 배양하였다. 바큘로바이러스-감염 세포를 용해시키고, 용해물을 hPDE-4D6 효소원으로 사용하였다. 효소를 DEAE 이온 교환 크로마토그래피를 사용하여 부분적으로 정제하였다. 이 과정을 다른 PDE-4 효소를 코딩하는 cDNA를 사용하여 반복할 수 있다.Human PDE4 was obtained from baculovirus-infected Sf9 cells expressing recombinant enzymes. cDNA encoding hPDE-4D6 was subcloned into the baculovirus vector. Insect cells (Sf9) were infected with baculovirus and cells were cultured until protein was expressed. Baculovirus-infected cells were lysed and the lysates were used as the hPDE-4D6 enzyme source. The enzyme was partially purified using DEAE ion exchange chromatography. This process can be repeated using cDNA encoding another PDE-4 enzyme.

분석시험:Assay:

타입 4 포스포디에스테라제는 시클릭 아데노신 모노포스페이트 (cAMP)를 5’-아데노신 모노포스페이트 (5’-AMP)로 전환시킨다. 뉴클레오티다제는 5’-AMP를 아데노신으로 전환시킨다. 따라서, PDE4 및 뉴클레오티다제의 합쳐진 활성은 cAMP를 아데노신으로 전환시킨다. 아데노신은 중성 알루미나 칼럼에 의하여 cAMP로부터 용이하게 분리된다. 이 분석 시험에서 포스포디에스테라제 억제제는 cAMP의 아데노신으로의 전환을 막고, 결과적으로, PDE4 억제제는 아데노신의 감소를 일으킨다.Type 4 phosphodiesterase converts cyclic adenosine monophosphate (cAMP) to 5'-adenosine monophosphate (5'-AMP). Nucleotidase converts 5′-AMP to adenosine. Thus, the combined activity of PDE4 and nucleotidase converts cAMP to adenosine. Adenosine is easily separated from cAMP by neutral alumina columns. In this assay, the phosphodiesterase inhibitor prevents the conversion of cAMP to adenosine, and consequently, the PDE4 inhibitor causes a reduction of adenosine.

hPDE-4D6를 발현시키는 세포 용해물 (40 ㎕)을 분석시험 믹스 50 ㎕ 및 억제제 10 ㎕와 한데 합치고, 12 분간 실온에서 인큐베이팅하였다. 분석시험 성분의 최종 농도는 0.4 ㎍ 효소, lO mM 트리스-HCl (pH 7.5), 10 mM MgCl₂, 3 μM cAMP, 0.002 U 5’-뉴클레오티다제 및 3 × 10⁴ cpm [3H]cAMP였다. 비등하는 5 mN HCl 100 ㎕를 첨가하여 반응을 정지시켰다. 반응 혼합물의 75 ㎕의 분취량을 각 웰로부터 알루미나 칼럼 (멀티플레이트; 밀리포어 (Multiplate; Millipore))으로 옮겼다. 2000 rpm에서 2 분간 회전시켜 표지된 아데노신을 옵티플레이트 (OptiPlate) 내로 용리시키고, 웰당 150 ㎕의 섬광액 (scintillation fluid)를 옵티플레이트에 첨가하였다. 플레이트를 밀봉하고, 약 30분간 진탕하고, [³H] 아데노신의 cpm을 왈락 트리플럭스 (Wallac Triflux)(등록상표)를 사용하여 측정하였다.Cell lysates (40 μl) expressing hPDE-4D6 were combined with 50 μl assay mix and 10 μl inhibitor and incubated for 12 minutes at room temperature. Final concentrations of assay components were 0.4 μg enzyme, 10 mM Tris-HCl (pH 7.5), 10 mM MgCl ₂ , 3 μM cAMP, 0.002 U 5′-nucleotidase and 3 × 10 ⁴ cpm [3H] cAMP . The reaction was stopped by the addition of 100 μl of boiling 5 mN HCl. An aliquot of 75 μl of the reaction mixture was transferred from each well to an alumina column (Multiplate; Millipore). Labeled adenosine was eluted into the OptiPlate by spinning at 2000 rpm for 2 minutes and 150 μl of scintillation fluid per well was added to the Optiplate. The plate was sealed, shaken for about 30 minutes, and the cpm of [ ³ H] adenosine was measured using Wallac Triflux®.

모든 시험 화합물을 100% DMSO에 용해시키고, DMSO의 최종 농도가 0.1%가 되도록 희석시켜 분석시험하였다. DMSO는 이 농도에서 효소 활성에 영향을 미치지 않는다.All test compounds were dissolved in 100% DMSO and assayed by diluting the final concentration of DMSO to 0.1%. DMSO does not affect enzyme activity at this concentration.

아데노신 농도의 감소는 PDE 활성의 억제를 나타낸다. pIC₅₀값은 0.1 nM 내지 10,000 nM 범위의 화합물의 6 내지 12개의 농도를 스크리닝 (screening)한 다음, 약물 농도 대 ³H-아데노신 농도를 플롯팅하여 측정하였다. pIC₅₀ 값을 추정하는 데에 비선형 회귀추정 소프트웨어 [어세이 익스플로어 (Assay Explorer)(등록상표)]를 사용하였다.Reduction of adenosine concentrations indicates inhibition of PDE activity. pIC ₅₀ values were determined by screening 6-12 concentrations of compounds ranging from 0.1 nM to 10,000 nM, followed by plotting drug concentration versus ³ H-adenosine concentration. Nonlinear regression estimation software (Assay Explorer®) was used to estimate the pIC ₅₀ value.

실시예 11 (방법 A) Example 11 (Method A)

학습 및 기억에 대한 생체내 시험인 래트에서의 수동적 기피 Passive evasion in rats, an in vivo test for learning and memory

문헌 [Zhang, H.-T., Crissman, A.M., Dorairaj, N.R., Chandler, L.J. and O’Donnell, J.M., Neuropsychopharmacology, 2000, 23, 198-204]에 이미 기술된 바에 따라 시험을 수행하였다. 장치 (모델 E10-16SC, Coulbourn Instruments, allentown, PA)는 길로틴 (guillotine) 문에 의해 어둡게 한 격실에 연결된 조명을 설치한 격실을 갖는 두 격실 챔버로 이루어졌다. 어두운 격실의 바닥은 스텐레스 강 막대로 이루어져 있고, 이를 통하여 전기 발바닥-쇼크가 일정한 전류원으로부터 전달될 수 있었다. 먼저, 모든 실험 군을 실험 시작 하루 전에 장치에 익숙하도록 했다. 훈련하는 동안에, 래트 (250 내지 350 g 중량의 수컷 스프라끄-다우레이종 (Spraque-Dawley) (Harlan))를 문을 올리기 전에 1 분 동안 닫힌 길로틴 문과 반대로 향한 채 조명이 설치된 격실에 넣어두었다. 어두운 격실로 들어가는 잠복기를 기록하였다. 래트가 어두운 격실로 들어간 후에, 문을 닫고 3 초간 0.5 mA의 전기 쇼크를 주었다. 24 시간 경과 후에, 체류 시험을 시작하기 30 분 전인 식염수 또는 시험 화합물 (0.1 내지 2.5 mg/kg의 투여량, 복강내)을 주사하기 30분 전에, 래트에게 0.1 mg/kg MK-801 또는 식염수를 투여하였다. 다시, 래트를 길로틴 문을 열어둔 채로 조명이 설치된 격실에 넣었다. 어두운 격실로 들어가는 잠복기를 최대 180 초 동안 기록하였고, 이 시점에서 시험을 종결하였다.Tests were performed as previously described in Zhang, H.-T., Crissman, AM, Dorairaj, NR, Chandler, LJ and O'Donnell, JM, Neuropsychopharmacology , 2000, 23, 198-204. The device (model E10-16SC, Coulbourn Instruments, allentown, PA) consisted of two compartment chambers with illuminated compartments connected to a darkened compartment by a guillotine door. The bottom of the dark compartment consists of stainless steel rods through which the electric sole-shock could be delivered from a constant current source. First, all experimental groups were familiar with the device one day before the start of the experiment. During training, rats (250-350 g male Spraque-Dawley (Harlan)) were placed in a lit compartment facing the closed guillotine door for 1 minute before raising the door. . The incubation period into the dark compartment was recorded. After the rat entered the dark compartment, the door was closed and subjected to an electric shock of 0.5 mA for 3 seconds. After 24 hours, rats were given 0.1 mg / kg MK-801 or saline 30 minutes prior to injecting saline or test compound (dose from 0.1 to 2.5 mg / kg, intraperitoneal) 30 minutes before starting the retention test. Administered. Again, rats were placed in a lighted compartment with the guillotine door open. The incubation period into the dark compartment was recorded for up to 180 seconds at which point the test was terminated.

모든 데이타를 분산의 분석 (analyses of variance)(ANOVA)으로 분석하였고, 큐만-쿨스 (Kewman-Keuls) 시험을 사용하여 개별 비교를 행하였다. 자연 그대로의 래트는 조명이 설치된 격실에서 어두운 격실로 건너가는데 평균 30초 미만이 소요되었다. 그러나, 전기 쇼크에 노출된 뒤 24 시간에 비히클로 전처리된 래트의 대부분은 다시 어두운 격실로 들어가지 않았고, 평균 잠복기가 최대 175 초 (p < 0.00l)로 증가되었다. MK-801 (0.1 mg/kg)로 전처리한 경우는 비히클과 비교할 때, 현저하게 이 잠복기가 감소되었다 (p < 0.00l). MK-801의 이러한 기억상실 효과는 실제 시험 화합물에 의해서는 투여량-의존 방식으로 통계적으로 유의한 방식으로 역전된다.All data were analyzed by analysis of variance (ANOVA) and individual comparisons were made using the Keewman-Keuls test. Natural rats took an average of less than 30 seconds to cross from the illuminated compartment to the dark compartment. However, most of the rats pretreated with the vehicle 24 hours after exposure to electric shock did not enter the dark compartment again, and the average latency was increased to a maximum of 175 seconds (p <0.001). Pretreatment with MK-801 (0.1 mg / kg) significantly reduced this latency (p <0.001) when compared to vehicle. This memory loss effect of MK-801 is reversed in a statistically significant manner in a dose-dependent manner by the actual test compound.

실시예 11 (방법 B)Example 11 (Method B)

학습 및 기억에 대한 생체내 시험인 래트에서의 방사형 미로 과제Radial maze task in rats, an in vivo test for learning and memory

문헌 [Zhang, H.-T., Crissman, A.M., Dorairaj, N.R., Chandler, L.J. and O’Donnell, J.M., Neuropsychopharmacology, 2000, 23, 198-204]에 이미 기술된 바에 따라 시험을 수행하였다. 처음 들어간 날로부터 5 일 후, 래트 (250 내지 350 g 중량의 수컷 스프라끄-다우레이종(Harlan))를 8 개의 아암 (arm)을 가진 방사상 미로 (각 아암은 60 ×10 ×12 cm 높이이고, 미로는 바닥 위로 70 cm 상승되어 있음)에 넣었고, 2일 동안 적응시켰다. 그 다음, 래트들을 각각 음식 웰에 근접하게 놓인 음식 펠릿과 함께 5 분간 미로의 중앙에 둔 다음, 다음 날은 아암 끝에 있는 웰에 두고, 하루에 2회 수행하였다. 다음으로, 무작위로 선택된 4 개의 아암에 각각 하나의 음식 펠릿을 미끼로 놓았다. 래트를 중앙 플랫폼 (직경 26 cm)에 15 초간 가두어 둔 다음, 음식의 모든 펠릿을 수집하거나 또는 10 분이 경과할 때 중 먼저 도달할 때까지, 미로를 통하여 자유롭게 움직이도록 하였다. 4 개의 매개변수를 기록하였다: l) 작업 기억 오차, 즉, 동일한 시험을 하는 동안 이미 방문했던 미끼가 있는 아암으로의 입장; 2) 기준 (reference) 기억 오차, 즉, 미끼가 없는 아암으로의 입장; 3) 총 아암 입장; 및 4) 시험 기간 (초), 즉, 미로에서 모든 펠릿을 수집하는데 소요된 시간. 5 회의 연속적인 시험에서 작업 기억 오차가 0이고, 평균 기준 기억 오차가 1 미만인 경우, 래트에게 약물 시험을 시작하였다. 시험 전 45 분에 제공되는 비히클 또는 시험 약제를 주사하기 15분 전에, MK-801 또는 식염수를 주사하였다. 실험을 미로 밖의 수 개의 가시적인 신호를 갖는 불이 켜진 방에서 수행하였다.Tests were performed as previously described in Zhang, H.-T., Crissman, AM, Dorairaj, NR, Chandler, LJ and O'Donnell, JM, Neuropsychopharmacology , 2000, 23, 198-204. Five days after the first entry, rats (250-350 g male Sprague-Dauray species) were placed in a radial maze with eight arms (each arm 60 × 10 × 12 cm high). Maze, 70 cm above the bottom) and acclimated for 2 days. Rats were then placed in the middle of the maze for 5 minutes with food pellets placed close to each food well, then placed in the well at the end of the arm, and performed twice a day. Next, one food pellet was placed as a bait on each of four randomly selected arms. Rats were locked in a central platform (26 cm in diameter) for 15 seconds and then allowed to move freely through the maze until all pellets of food were collected or until the first of 10 minutes had elapsed. Four parameters were recorded: l) working memory error, ie entry into the bait arm already visited during the same test; 2) reference memory error, ie entry into the arm without bait; 3) total arm position; And 4) test period in seconds, ie the time spent collecting all pellets in the maze. If the working memory error was zero and the mean reference memory error was less than 1 in five consecutive trials, rats were started with a drug test. MK-801 or saline was injected 15 minutes prior to injection of the vehicle or test agent provided 45 minutes prior to the test. The experiment was performed in a lit room with several visible signals outside the maze.

모든 데이타를 분산의 분석 (ANOVA)으로 분석하였다. 큐만-쿨스 시험을 사용하여 개별 비교를 행하였다. 대조군과 비교할 때, MK-801 (0.1 mg/kg, 복강내)의 경우 작업 및 기준 기억 오차 (p < 0.0l) 모두의 빈도수가 증가하였다. 작업 기억 대한 MK-801의 이러한 기억상실 효과는 실제 시험 화합물의 투여에 의해서는 투여량 의존 방식으로 통계적으로 유의한 방식으로 역전된다.All data were analyzed by analysis of variance (ANOVA). Individual comparisons were made using the Kyuman-Cools test. Compared to the control group, MK-801 (0.1 mg / kg, intraperitoneal) increased the frequency of both working and reference memory errors (p <0.01). This memory loss effect of MK-801 on working memory is reversed in a statistically significant manner in a dose dependent manner by the administration of the actual test compound.

상기 실시예는 일반적으로 또는 구체적으로 기술된 반응물을 치환하고 (치환하거나) 상기 실시예에서 사용된 본 발명의 조건들을 실시함으로써 유사한 성공을 거두면서 반복될 수 있다.The above examples can be repeated with similar success by substituting (substituting) or reacting the reactants described generally or specifically and implementing the conditions of the invention used in the above examples.

본 발명은 특정 화합물 및 그의 생성에 대해서 예시되었지만, 본 발명의 취지 또는 범위에서 벗어남이 없이 본 발명의 변화 및 변경이 이루어 질 수 있음이 분명하다.While the invention has been illustrated with respect to particular compounds and their production, it is clear that changes and modifications of the invention can be made without departing from the spirit or scope of the invention.

Claims

화학식 Ⅰ 또는 II의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.A compound of formula (I) or (II) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

<화학식 Ⅰ><Formula I>

<화학식 II><Formula II>

상기 식 중에서,In the above formula,

R¹은 H,R ¹ is H,

비치환되거나 또는 할로겐, 히드록시, 옥소, 시아노, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알콕시 또는 그의 조합으로 한 번 이상 치환된 3 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬, 또는Having 3 to 10 carbon atoms unsubstituted or substituted one or more times with halogen, hydroxy, oxo, cyano, alkyl having 1 to 4 carbon atoms, alkoxy having 1 to 4 carbon atoms or a combination thereof Cycloalkyl, or

비치환되거나 또는 할로겐, 알킬, 히드록시, 알콕시, 알콕시알콕시, 니트로, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 트리플루오로메틸, 아미노, 아미노메틸, 아미노알킬, 아미노알콕시 디알킬아미노, 히드록시알킬, 히드록삼산, 테트라졸-5-일, 히드록시알콕시, 카르복시, 알콕시카르보닐, 시아노, 아실, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 페녹시, 또는 그의 조합으로 한 번 이상 치환된, 1 이상의 고리 원자가 N, O 또는 S 원자인 5 내지 10개의 고리 원자를 갖는, 포화, 부분 포화 또는 불포화 헤테로시클릭기이고;Unsubstituted or halogen, alkyl, hydroxy, alkoxy, alkoxyalkoxy, nitro, methylenedioxy, ethylenedioxy, trifluoromethyl, amino, aminomethyl, aminoalkyl, aminoalkoxy dialkylamino, hydroxyalkyl, hydroxide 1, substituted one or more times with loxamic acid, tetrazol-5-yl, hydroxyalkoxy, carboxy, alkoxycarbonyl, cyano, acyl, alkylthio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, phenoxy, or combinations thereof A saturated, partially saturated or unsaturated heterocyclic group having 5 to 10 ring atoms wherein the at least ring atoms are N, O or S atoms;

R²는 H, 또는R ² is H, or

분지되거나 또는 분지되지 않고, 비치환되거나 또는 할로겐, 시아노, 및(또는) C_1-4-알콕시로 한 번 이상 치환되고, 하나 이상의 -CH₂CH₂-기는 각 경우에 -CH=CH- 또는 -C≡C-로 임의로 치환된, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬이고,Branched or unbranched, unsubstituted or substituted one or more times with halogen, cyano, and / or C _1-4 -alkoxy, and one or more -CH ₂ CH ₂ -groups in each case is -CH = CH- Or alkyl having 1 to 4 carbon atoms, optionally substituted with -C≡C-,

R³은 H,R ³ is H,

분지되거나 또는 분지되지 않고, 비치환되거나 또는 할로겐, 시아노, C_l-4-알콕시 또는 그의 조합으로 한 번 이상 치환된 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 알킬,Alkyl having 1 to 8 carbon atoms branched or unbranched, unsubstituted or substituted one or more times with halogen, cyano, C _1-4 -alkoxy or combinations thereof,

카르보시클릭 부분이 5 내지 14개의 탄소 원자를 갖고 분지되거나 또는 분지되지 않은 알킬 부분이 1 내지 5개의 탄소 원자를 가지며, 비치환되거나 또는 카르보시클릭 부분이 할로겐, 알킬, 알콕시, 니트로, 시아노, 옥소 또는 그의 조합으로 한 번 이상 치환되며, 알킬 부분이 할로겐, C_1-4-알콕시, 시아노 또는 그의 조합으로 임의로 치환된 부분 불포화 카르보사이클-알킬기,The carbocyclic moiety has 5 to 14 carbon atoms and the branched or unbranched alkyl moiety has 1 to 5 carbon atoms and the unsubstituted or carbocyclic moiety is halogen, alkyl, alkoxy, nitro, cyano , A partially unsaturated carbocycle-alkyl group optionally substituted one or more times with oxo or a combination thereof, wherein the alkyl portion is optionally substituted with halogen, C _1-4 -alkoxy, cyano or a combination thereof,

아릴 부분이 6 내지 14개의 탄소 원자를 갖고 분지되거나 또는 분지되지 않은 알킬 부분이 1 내지 5개의 탄소 원자를 가지며, 아릴알킬 라디칼은 비치환되거나 또는 아릴 부분이 할로겐, 트리플루오로메틸, CF₃0, 니트로, 아미노, 알킬, 알콕시, 알킬아미노, 디알킬아미노로 한 번 이상 치환되고 및(또는) 알킬 부분이 할로겐, 시아노 또는 메틸로 치환된, 7 내지 19개의 탄소 원자를 갖는 아릴알킬, 또는The aryl moiety has 6 to 14 carbon atoms and the branched or unbranched alkyl moiety has 1 to 5 carbon atoms, the arylalkyl radical is unsubstituted or the aryl moiety is halogen, trifluoromethyl, CF ₃ 0 Arylalkyl having 7 to 19 carbon atoms, substituted one or more times with nitro, amino, alkyl, alkoxy, alkylamino, dialkylamino and / or alkyl moieties substituted with halogen, cyano or methyl, or

헤테로아릴 부분이 부분 또는 완전 포화될 수 있으며, 1 이상의 고리 원자가 N, O 또는 S 원자인 5 내지 10개의 고리 원자를 갖고, 분지되거나 또는 분지되지 않은 알킬 부분은 1 내지 5개의 탄소 원자를 가지며, 비치환되거나 또는 헤테로아릴 부분이 할로겐, 알킬, 알콕시, 시아노, 트리플루오로메틸, CF₃0, 니트로, 옥소, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 또는 그의 조합으로 한 번 이상 치환되고, 및(또는) 알킬 부분이 할로겐, 시아노, 메틸 또는 그의 조합으로 치환된 헤테로아릴알킬기이고;The heteroaryl moiety may be partially or fully saturated, having 5 to 10 ring atoms wherein at least one ring atom is an N, O or S atom, a branched or unbranched alkyl moiety having 1 to 5 carbon atoms, Unsubstituted or heteroaryl moiety is substituted one or more times with halogen, alkyl, alkoxy, cyano, trifluoromethyl, CF ₃ 0, nitro, oxo, amino, alkylamino, dialkylamino or combinations thereof, and ( Or) the alkyl moiety is a heteroarylalkyl group substituted with halogen, cyano, methyl or a combination thereof;

R⁴는 H,R ⁴ is H,

비치환되거나 또는 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록시, 알콕시, 알콕시알콕시, 니트로, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 트리플루오로메틸, OCF₃, 아미노, 아미노알킬, 아미노알콕시 디알킬아미노, 히드록시알킬, 히드록삼산, 테트라졸-5-일, 2(-헤테로사이클)테트라졸-5-일, 히드록시알콕시, 카르복시, 알콕시카르보닐, 시아노, 아실, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 페녹시, 트리알킬실릴옥시, R⁵-L- 또는 그의 조합으로 한 번 이상 치환된, 6 내지 14개의 탄소 원자를 갖는 아릴, 또는Unsubstituted or halogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, hydroxy, alkoxy, alkoxyalkoxy, nitro, methylenedioxy, ethylenedioxy, trifluoromethyl, OCF ₃ , amino, aminoalkyl, aminoalkoxy dialkylamino , Hydroxyalkyl, hydroxysamic acid, tetrazol-5-yl, 2 (-heterocycle) tetrazol-5-yl, hydroxyalkoxy, carboxy, alkoxycarbonyl, cyano, acyl, alkylthio, alkylsulfinyl Aryl having 6 to 14 carbon atoms, substituted one or more times with alkylsulfonyl, phenoxy, trialkylsilyloxy, R ⁵ -L- or a combination thereof, or

비치환되거나 또는 할로겐, 알킬, 히드록시, 알콕시, 알콕시알콕시, 니트로, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 트리플루오로메틸, 아미노, 아미노메틸, 아미노알킬, 아미노알콕시 디알킬아미노, 히드록시알킬, 히드록삼산, 테트라졸-5-일, 히드록시알콕시, 카르복시, 알콕시카르보닐, 시아노, 아실, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 페녹시, 트리알킬실릴옥시, R⁵-L- 또는 그의 조합으로 한 번 이상 치환된, 1 이상의 고리 원자가 헤테로원자인 5 내지 10개의 고리 원자를 갖는 헤테로아릴이고;Unsubstituted or halogen, alkyl, hydroxy, alkoxy, alkoxyalkoxy, nitro, methylenedioxy, ethylenedioxy, trifluoromethyl, amino, aminomethyl, aminoalkyl, aminoalkoxy dialkylamino, hydroxyalkyl, hydroxide Loxamic acid, tetrazol-5-yl, hydroxyalkoxy, carboxy, alkoxycarbonyl, cyano, acyl, alkylthio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, phenoxy, trialkylsilyloxy, R ⁵ -L- or Heteroaryl having 5 to 10 ring atoms wherein at least one ring atom is substituted at least once in combination thereof;

R⁵는 H,R ⁵ is H,

비치환되거나 또는 할로겐, C_l-4-알킬, C_l-4-알콕시, 옥소 또는 그의 조합으로 한 번 이상 치환된, 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 알킬,Alkyl having 1 to 8 carbon atoms, unsubstituted or substituted one or more times with halogen, C _1-4 -alkyl, C _1-4 -alkoxy, oxo or combinations thereof,

각 알킬 부분이 독립적으로 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 알킬아미노 또는 디알킬아미노,Each alkyl moiety is independently alkylamino or dialkylamino having from 1 to 8 carbon atoms,

비치환되거나 또는 바람직하게는 카르보시클릭 부분이 할로겐, 알킬, 알콕시, 니트로, 시아노, 옥소 또는 그의 조합으로 한 번 이상 치환된, 카르보시클릭 부분이 5 내지 14개의 탄소 원자를 갖고 알킬 부분이 1 내지 5개의 탄소 원자를 갖는, 부분 불포화 카르보사이클-알킬기,The carbocyclic moiety has 5 to 14 carbon atoms and the alkyl moiety is unsubstituted or preferably at least one carbocyclic moiety substituted by halogen, alkyl, alkoxy, nitro, cyano, oxo or combinations thereof. Partially unsaturated carbocycle-alkyl groups having 1 to 5 carbon atoms,

비치환되거나 또는 할로겐, 히드록시, 옥소, 시아노, 알콕시, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬 또는 그의 조합으로 한 번 이상 치환된, 3 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬,Cycloalkyl having 3 to 10 carbon atoms, unsubstituted or substituted one or more times with halogen, hydroxy, oxo, cyano, alkoxy, alkyl having 1 to 4 carbon atoms or a combination thereof,

비치환되거나 또는 시클로알킬 부분 및(또는) 알킬 부분이 할로겐, 옥소, 시아노, 히드록시, 알킬, 알콕시 또는 그의 조합으로 한 번 이상 치환된, 4 내지 16개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬알킬,Cycloalkylalkyl having 4 to 16 carbon atoms, unsubstituted or substituted at least once by cycloalkyl moiety and / or alkyl moiety by halogen, oxo, cyano, hydroxy, alkyl, alkoxy or a combination thereof,

비치환되거나 또는 할로겐, 알킬, 히드록시, 알콕시, 알콕시알콕시, 니트로, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 트리플루오로메틸, 아미노, 아미노메틸, 아미노알킬, 아미노알콕시 디알킬아미노, 히드록시알킬, 히드록삼산, 테트라졸-5-일, 히드록시알콕시, 카르복시, 알콕시카르보닐, 시아노, 아실, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐로 한 번 이상 치환된, 6 내지 14개의 탄소 원자를 갖는 아릴,Unsubstituted or halogen, alkyl, hydroxy, alkoxy, alkoxyalkoxy, nitro, methylenedioxy, ethylenedioxy, trifluoromethyl, amino, aminomethyl, aminoalkyl, aminoalkoxy dialkylamino, hydroxyalkyl, hydroxide Having 6 to 14 carbon atoms, substituted one or more times with lactic acid, tetrazol-5-yl, hydroxyalkoxy, carboxy, alkoxycarbonyl, cyano, acyl, alkylthio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl Aryl,

아릴 부분이 6 내지 14개의 탄소 원자를 갖고 분지되거나 또는 분지되지 않은 알킬 부분이 1 내지 5개의 탄소 원자를 가지며, 아릴알킬 라디칼이 비치환되거나 또는 아릴 부분이 할로겐, 트리플루오로메틸, CF₃0, 니트로, 아미노, 알킬, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노로 한 번 이상 치환되고, 및(또는) 알킬 부분이 할로겐, 시아노 또는 메틸로 치환된, 7 내지 19개의 탄소 원자를 갖는 아릴알킬,The aryl moiety has 6 to 14 carbon atoms and the branched or unbranched alkyl moiety has 1 to 5 carbon atoms, the arylalkyl radical is unsubstituted or the aryl moiety is halogen, trifluoromethyl, CF ₃ 0 Aryl having 7 to 19 carbon atoms, substituted one or more times with nitro, amino, alkyl, alkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, and / or substituted alkyl, with halogen, cyano or methyl Alkyl,

비치환되거나 또는 할로겐, 알킬, 히드록시, 알콕시, 알콕시알콕시, 니트로, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 트리플루오로메틸, 아미노, 아미노메틸, 아미노알킬, 아미노알콕시 디알킬아미노, 히드록시알킬, 히드록삼산, 테트라졸-5-일, 히드록시알콕시, 카르복시, 알콕시카르보닐, 시아노, 아실, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 페녹시 또는 그의 조합으로 한 번 이상 치환된, 1 이상의 고리 원자가 N, O 또는 S 원자인 5 내지 10개의 고리 원자를 갖는, 포화, 부분 포화 또는 불포화 헤테로시클릭기, 또는Unsubstituted or halogen, alkyl, hydroxy, alkoxy, alkoxyalkoxy, nitro, methylenedioxy, ethylenedioxy, trifluoromethyl, amino, aminomethyl, aminoalkyl, aminoalkoxy dialkylamino, hydroxyalkyl, hydroxide One or more, substituted one or more times with loxamic acid, tetrazol-5-yl, hydroxyalkoxy, carboxy, alkoxycarbonyl, cyano, acyl, alkylthio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, phenoxy or combinations thereof A saturated, partially saturated or unsaturated heterocyclic group having 5 to 10 ring atoms wherein the ring atom is an N, O or S atom, or

헤테로시클릭 부분이 포화, 부분 포화 또는 불포화되고, 1 이상의 고리 원자가 N, O 또는 S 원자인 5 내지 10개의 고리 원자를 갖고, 분지되거나 또는 분지되지 않은 알킬 부분이 1 내지 5개의 탄소 원자를 가지며, 비치환되거나 또는 헤테로시클릭 부분이 할로겐, 알킬, 알콕시, 시아노, 트리플루오로메틸, CF₃0, 니트로, 옥소, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 또는 그의 조합으로 한 번 이상 치환되고, 및(또는) 알킬 부분이 할로겐, 시아노, 메틸 또는 그의 조합으로 치환된 헤테로사이클-알킬기이고;The heterocyclic moiety is saturated, partially saturated or unsaturated, and has 5 to 10 ring atoms wherein at least one ring atom is an N, O or S atom, and the branched or unbranched alkyl moiety has 1 to 5 carbon atoms , An unsubstituted or heterocyclic moiety is substituted one or more times with halogen, alkyl, alkoxy, cyano, trifluoromethyl, CF ₃ 0, nitro, oxo, amino, alkylamino, dialkylamino or combinations thereof, And / or the alkyl moiety is a heterocycle-alkyl group substituted with halogen, cyano, methyl or a combination thereof;

L은 단일 결합 또는 하나 이상의 -CH₂-기가 각각 -O-, -S-, SO₂-, -SO-, -NR⁶-, -SO₂NH-, -NHSO₂-, -CO-, -NR⁶CO-, -CONR⁶-, -NHCONH-, -OCONH, -NHCOO-, -SCONH-, -SCSNH- 또는 -NHCSNH-로 임의로 치환된, 8개 이하의 탄소 원자를 갖는 2가 지방족 라디칼이고;L is a single bond or one or more -CH ₂ -groups -O-, -S-, SO _2- , -SO-, -NR ^6- , -SO ₂ NH-, -NHSO _2- , -CO-,- Is a divalent aliphatic radical having up to 8 carbon atoms, optionally substituted with NR ⁶ CO-, -CONR ^6- , -NHCONH-, -OCONH, -NHCOO-, -SCONH-, -SCSNH-, or -NHCSNH- ;

R⁶은 H,R ⁶ is H,

분지되거나 또는 분지되지 않고, 비치환되거나 또는 할로겐, C_l-4-알킬, C_l-4-알콕시, 옥소 또는 그의 조합으로 한 번 이상 치환된, 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 알킬이고;Branched or unbranched, unsubstituted or substituted, alkyl having 1 to 8 carbon atoms one or more times with halogen, C _1-4 -alkyl, C _1-4 -alkoxy, oxo or combinations thereof;

R⁷은 각 경우에 분지되거나 또는 분지되지 않고, 비치환되거나 또는 할로겐으로 한 번 이상 치환된, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알콕시 또는 알킬티오이고;R ⁷ is alkoxy or alkylthio having 1 to 4 carbon atoms, in each case branched or unbranched, unsubstituted or substituted one or more times with halogen;

R⁸은 알킬이 비치환되거나 또는 할로겐으로 한 번 이상 치환된, 분지되거나 또는 분지되지 않은 -CO-C_l-4-알킬, 또는R ⁸ is —CO—C _1-4 -alkyl which is unsubstituted or substituted one or more times with halogen, branched or unbranched, or

이고;ego;

R⁹는 H 또는 분지되거나 또는 분지되지 않고, 비치환되거나 또는 할로겐으로 한 번 이상 치환된, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬이고;R ⁹ is H or alkyl having 1 to 4 carbon atoms, branched or unbranched, unsubstituted or substituted one or more times with halogen;

R¹⁰은 분지되거나 또는 분지되지 않고, 비치환되거나 또는 할로겐으로 한 번 이상 치환된, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬이고;R ¹⁰ is alkyl having 1 to 6 carbon atoms, branched or unbranched, unsubstituted or substituted one or more times with halogen;

R¹¹은 분지되거나 또는 분지되지 않고, 비치환되거나 또는 할로겐으로 한 번 이상 치환된, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬이고; 및R ¹¹ is alkyl having 1 to 6 carbon atoms, branched or unbranched, unsubstituted or substituted one or more times with halogen; And

여기서 화학식 I에서 R³ 및 R⁴는 모두 H가 아니고 화학식 II에서 R³ 및 R⁴중 하나 이상은 H가 아니고,Wherein in formula (I) R ³ and R ⁴ are not all H and at least one of R ³ and R ⁴ in formula (II) is not H,

광학적으로 활성인 화합물은 분리된 거울상이성질체 중의 한 형태 또는 라세미 혼합물을 포함하는 그의 혼합물의 형태일 수 있다. The optically active compound may be in the form of one of the separated enantiomers or in the form of a mixture thereof including the racemic mixture.

제1항에 있어서, 화학식 Ⅲ 또는 IV인 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.The compound of claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

<화학식 Ⅲ><Formula III>

<화학식 IV><Formula IV>

상기 식 중에서, In the above formula,

R³은 H,R ³ is H,

R⁴는 H,R ⁴ is H,

이고,ego,

여기서 광학적으로 활성인 화합물은 분리된 거울상이성질체 중의 한 형태 또는 라세미 혼합물을 포함하는 그의 혼합물의 형태일 수 있다.The optically active compound here can be in the form of one of the separated enantiomers or in the form of a mixture thereof, including the racemic mixture.

제1항에 있어서, 하위식 V 또는 VI인 화합물.The compound of claim 1, wherein the compound is of formula V or VI.

<화학식 V><Formula V>

<화학식 VI><Formula VI>

상기 식 중에서, In the above formula,

R¹은 H,R ¹ is H,

분지되거나 또는 분지되지 않고, 비치환되거나 또는 할로겐으로 한 번 이상 치환된, 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 알킬,Alkyl having 1 to 8 carbon atoms, branched or unbranched, unsubstituted or substituted one or more times with halogen,

R²는 H, 또는R ² is H, or

R⁴는 H,R ⁴ is H,

이고; ego;

B, D 및 E 중 하나는 N이고 다른 두개는 C이다. One of B, D and E is N and the other two are C.

제3항에 있어서, D가 N이고 B 및 E가 C인 화합물.4. The compound of claim 3, wherein D is N and B and E are C.

제3항에 있어서, R⁴가 비치환되거나 또는 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록시, 알콕시, 알콕시알콕시, 니트로, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 트리플루오로메틸, OCF₃, 아미노, 아미노알킬, 아미노알콕시 디알킬아미노, 히드록시알킬, 히드록삼산, 테트라졸-5-일, 2(-헤테로사이클)테트라졸-5-일, 히드록시알콕시, 카르복시, 알콕시카르보닐, 시아노, 아실, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 페녹시, 트리알킬실릴옥시, R⁵-L-, 또는 그의 조합으로 한번 이상 치환된 피리딜 또는 페닐인 화합물.The compound of claim 3, wherein R ⁴ is unsubstituted or halogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, hydroxy, alkoxy, alkoxyalkoxy, nitro, methylenedioxy, ethylenedioxy, trifluoromethyl, OCF ₃ , amino , Aminoalkyl, aminoalkoxy dialkylamino, hydroxyalkyl, hydroxysamic acid, tetrazol-5-yl, 2 (-heterocycle) tetrazol-5-yl, hydroxyalkoxy, carboxy, alkoxycarbonyl, cyano , Pyridyl or phenyl substituted one or more times with acyl, alkylthio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, phenoxy, trialkylsilyloxy, R ⁵ -L-, or a combination thereof.

제1항에 있어서, 광학적으로 활성인 화합물이 분리된 거울상이성질체 형태 또는 라세미 혼합물을 포함하는 그의 혼합물의 형태일 수 있고,The compound of claim 1, wherein the optically active compound is in the form of an isolated enantiomer or in the form of a mixture thereof, including a racemic mixture,

7-메톡시-2-(2-메틸-(1,3-디옥솔란-2-일))-4-[N-(4-피리딜메틸)]아미노벤조푸란, 7-메톡시-2-(2-메틸-(1,3-디옥솔란-2-일))-4-[N-(3-피리딜메틸)]아미노벤조푸란, 7-메톡시-2-(2-메틸-(1,3-디옥솔란-2-일))-4-[N-페닐-N-(4-피리딜메틸)]아미노벤조푸란, 7-메톡시-2-(2-메틸-(1,3-디옥솔란-2-일))-4-[N-(3-시아노페닐)-N-(3- 피리딜메틸)]아미노벤조푸란, 7-메톡시-2-(2-메틸-(1,3-디옥솔란-2-일))-4-[N-페닐-N-(3-피리딜메틸)]아미노벤조푸란, 7-메톡시-2-(2-메틸-(1,3-디옥솔란-2-일))-4- [N-(3-시아노페닐)-N-(4-피리딜메틸)]아미노벤조푸란, 7-메톡시-2-(2-메틸-(1,3-디옥솔란-2-일))-4-[N-(4-아세틸페닐)-N-(3-피리딜메틸)]아미노벤조푸란, 7-메톡시-2-(2-메틸-(1,3-디옥솔란-2-일))-4-[N-(4-카르복시페닐)-N-(3-피리딜메틸)]아미노벤조푸란, 7-메톡시-2-(2-메틸-(1,3-디옥솔란-2-일))-4-[N-(4-(2H-테트라졸-5-일)페닐)-N-(3-피리딜메틸]아미노벤조푸란, 7-메톡시-2-(2-메틸-(1,3-디옥솔란-2-일))-4-[N-(4-카르복시-3-클로로페닐)-N-(3-피리딜메틸)]아미노벤조푸란, 7-메톡시-2-(2-메틸-(1,3-디옥솔란-2-일))-4-[N-(3-카르복시-5-플루오로페닐)-N-(3-피리딜메틸)]아미노벤조푸란, 1-시클로펜틸-6-[N-(3-(1,1-디메틸에톡시카르보닐)페닐)-N-(3-피리딜메틸)]-lH-아미노인다졸, 2-아세틸-7-메톡시-4-(N-(4-시아노페닐)-N-(3-피리딜메틸))아미노벤조푸란, 2-아세틸-7-메톡시-4-(N-페닐-N-(4-피리딜메틸))아미노벤조푸란, l-시클로펜틸-6-[N-페닐-N-(3-피리딜메틸)]아미노인다졸, 1-시클로펜틸-6-(N-(3-(카르복시페닐)-N-(3-피리딜메틸))아미노인다졸, 2-아세틸-7-메톡시-4-(N-(3-카르복시페닐)-N-(3-피리딜메틸))아미노벤조푸란, 7-메톡시-2-(2-메틸-(1,3-디옥솔란-2-일))-4-(N-(4-시아노페닐)-N-(3-피리딜메틸))-아미노벤조푸란, 2-아세틸-7-메톡시-4-(N-(3-시아노페닐)-N-(3-피리딜메틸))아미노벤조푸란, 2-아세틸-7-메톡시-4-(N-페닐-N-(3-피리딜메틸))아미노벤조푸란, 2-아세틸-7-메톡시-4-(N-(3-시아노페닐)-N-(4-피리딜메틸))아미노벤조푸란, 2-아세틸-7-메톡시-4-(N-(4-아세틸페닐)-N-(3-피리딜메틸))아미노벤조푸란, 2-아세틸-7-메톡시-4-[N-(4-카르복시페닐)-N-(3-피리딜메틸)]아미노벤조푸란, 2-아세틸-7-메톡시-4-[N-(4-(2H-테트라졸-5-일)페닐)-N-(3-피리딜메틸]아미노벤조푸란, 2-아세틸-7-메톡시-4-[N-(4-카르복시-3-클로로페닐)-N-(3-피리딜메틸)]아미노벤조푸란, 2-아세틸-7-메톡시-4-[N-(3-카르복시-5-플루오로페닐)-N-(3-피리딜메틸)]아미노벤조푸란, 6-아미노-l-시클로펜틸-3-에틸-6-[N-3-(1,1-디메틸에톡시카르보닐)페닐]-N-(3-피리딜메틸)아미노-lH-인다졸, 1-시클로펜틸-3-에틸-6-[N-(3-카르복시페닐)-N-(3-피리딜메틸)]아미노-1H-인다졸, 2-아세틸-7-메톡시-N-(4-페닐술포닐아미노카르보닐페닐)-N-(3-피리딜메틸)-4-아미노벤조푸란인 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.7-methoxy-2- (2-methyl- (1,3-dioxolan-2-yl))-4- [N- (4-pyridylmethyl)] aminobenzofuran, 7-methoxy-2- (2-methyl- (1,3-dioxolan-2-yl))-4- [N- (3-pyridylmethyl)] aminobenzofuran, 7-methoxy-2- (2-methyl- (1 , 3-dioxolan-2-yl))-4- [N-phenyl-N- (4-pyridylmethyl)] aminobenzofuran, 7-methoxy-2- (2-methyl- (1,3- Dioxolan-2-yl))-4- [N- (3-cyanophenyl) -N- (3-pyridylmethyl)] aminobenzofuran, 7-methoxy-2- (2-methyl- (1 , 3-dioxolan-2-yl))-4- [N-phenyl-N- (3-pyridylmethyl)] aminobenzofuran, 7-methoxy-2- (2-methyl- (1,3- Dioxolan-2-yl))-4- [N- (3-cyanophenyl) -N- (4-pyridylmethyl)] aminobenzofuran, 7-methoxy-2- (2-methyl- (1 , 3-dioxolan-2-yl))-4- [N- (4-acetylphenyl) -N- (3-pyridylmethyl)] aminobenzofuran, 7-methoxy-2- (2-methyl- (1,3-dioxolan-2-yl))-4- [N- (4-carboxyphenyl) -N- (3-pyridylmethyl)] aminobenzofuran, 7-methoxy-2- (2- Methyl- (1,3-dioxolan-2-yl))-4- [N- (4- (2H-tetrazol-5-yl) phenyl) -N- (3-pyridyl Tyl] aminobenzofuran, 7-methoxy-2- (2-methyl- (1,3-dioxolan-2-yl))-4- [N- (4-carboxy-3-chlorophenyl) -N- (3-pyridylmethyl)] aminobenzofuran, 7-methoxy-2- (2-methyl- (1,3-dioxolan-2-yl))-4- [N- (3-carboxy-5- Fluorophenyl) -N- (3-pyridylmethyl)] aminobenzofuran, 1-cyclopentyl-6- [N- (3- (1,1-dimethylethoxycarbonyl) phenyl) -N- (3 -Pyridylmethyl)]-lH-aminoindazole, 2-acetyl-7-methoxy-4- (N- (4-cyanophenyl) -N- (3-pyridylmethyl)) aminobenzofuran, 2 -Acetyl-7-methoxy-4- (N-phenyl-N- (4-pyridylmethyl)) aminobenzofuran, l-cyclopentyl-6- [N-phenyl-N- (3-pyridylmethyl) ] Aminoindazole, 1-cyclopentyl-6- (N- (3- (carboxyphenyl) -N- (3-pyridylmethyl)) aminoindazole, 2-acetyl-7-methoxy-4- (N -(3-carboxyphenyl) -N- (3-pyridylmethyl)) aminobenzofuran, 7-methoxy-2- (2-methyl- (1,3-dioxolan-2-yl))-4- (N- (4-cyanophenyl) -N- (3-pyridylmethyl))-aminobenzofuran, 2-acetyl-7-methoxy-4- (N- (3-cyanophenyl) -N- (3-pyridylmethyl)) aminobenzofuran, 2-acetyl-7-methoxy-4- (N-phenyl-N- (3-pyridylmethyl)) aminobenzo Furan, 2-acetyl-7-methoxy-4- (N- (3-cyanophenyl) -N- (4-pyridylmethyl)) aminobenzofuran, 2-acetyl-7-methoxy-4- ( N- (4-acetylphenyl) -N- (3-pyridylmethyl)) aminobenzofuran, 2-acetyl-7-methoxy-4- [N- (4-carboxyphenyl) -N- (3-pyrid Dimethyl)] aminobenzofuran, 2-acetyl-7-methoxy-4- [N- (4- (2H-tetrazol-5-yl) phenyl) -N- (3-pyridylmethyl] aminobenzofuran , 2-acetyl-7-methoxy-4- [N- (4-carboxy-3-chlorophenyl) -N- (3-pyridylmethyl)] aminobenzofuran, 2-acetyl-7-methoxy-4 -[N- (3-carboxy-5-fluorophenyl) -N- (3-pyridylmethyl)] aminobenzofuran, 6-amino-l-cyclopentyl-3-ethyl-6- [N-3- (1,1-dimethylethoxycarbonyl) phenyl] -N- (3-pyridylmethyl) amino-lH-indazole, 1-cyclopentyl-3-ethyl-6- [N- (3-carboxyphenyl) -N- (3-pyridylmethyl)] amino-1 H-indazole, 2-a Cetyl-7-methoxy-N- (4-phenylsulfonylaminocarbonylphenyl) -N- (3-pyridylmethyl) -4-aminobenzofuran, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

제1항에 있어서, The method of claim 1,

각 아릴기가 독립적으로 할로겐, 알킬, 히드록시, 알콕시, 니트로, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 히드록시알킬, 히드록시알콕시, 카르복시, 시아노, 아실, 알콕시카르보닐, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐 또는 페녹시로 한 번 이상 임의로 치환된 페닐, 나프틸 또는 비페닐기이고; Each aryl group is independently halogen, alkyl, hydroxy, alkoxy, nitro, methylenedioxy, ethylenedioxy, amino, alkylamino, dialkylamino, hydroxyalkyl, hydroxyalkoxy, carboxy, cyano, acyl, alkoxycar A phenyl, naphthyl or biphenyl group optionally substituted one or more times with carbonyl, alkylthio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl or phenoxy;

각 헤테로아릴기가 독립적으로 할로겐, 아릴, 알킬, 알콕시, 카르복시, 메틸렌, 시아노, 트리플루오로메틸, 니트로, 옥소, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노로 한 번 이상 임의로 치환된, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 디티알릴, 옥사티알릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사트리아졸릴, 디옥사졸릴, 옥사티아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 옥사지닐, 이속사지닐, 옥사티아지닐, 옥사디아지닐, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 티오나프테닐, 이소티오나프테닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 푸리닐, 벤조피라닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 시놀리닐, 퀴나졸리닐, 나프티리디닐 및 벤족사지닐기이고; 및Furyl, thienyl, each heteroaryl group is independently optionally substituted one or more times with halogen, aryl, alkyl, alkoxy, carboxy, methylene, cyano, trifluoromethyl, nitro, oxo, amino, alkylamino or dialkylamino , Pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, dithiallyl, oxatiallyl, isoxazolyl, oxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxdiazolyl, oxatriazolyl, oxazolyl Oxathiazolyl, thiadiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl, oxazinyl, isoxazinyl, oxthiazinyl, oxadiazinyl, benzofuranyl, isobenzofuranyl, thio Naphthenyl, isothionaphthenyl, indolyl, isoindoleyl, indazolyl, benzisoxazolyl, benzoxazolyl, benzthiazolyl, benzisothiazolyl, furinyl, benzopyranyl, quinolinyl, isoquinolinyl , Cynolinyl, quinazolinyl, Petit piperidinyl and benzoxazinyl group; And

각 헤테로사이클기가 독립적으로 상기의 헤테로아릴기이거나 상기와 같이 임의적으로 치환된 테트라히드로푸라닐, 피페리디닐, 또는 피롤리디닐기인 화합물. And each heterocycle group is independently the above heteroaryl group or an optionally substituted tetrahydrofuranyl, piperidinyl, or pyrrolidinyl group.

제1항에 있어서, The method of claim 1,

R¹이 불소 또는 염소로 임의적으로 치환된 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬기 또는 시클로펜틸 또는 시클로헥실이고;R ¹ is an alkyl group having 2 to 4 carbon atoms optionally substituted with fluorine or chlorine or cyclopentyl or cyclohexyl;

R²가 H, 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬이고;R ² is H, or alkyl having 1 to 4 carbon atoms;

R³이 H; 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬; 치환 또는 비치환된 벤질, 펜에틸, 및 펜프로필; 치환 또는 비치환된 피리딜메틸, 푸라닐메틸, 티에닐메틸, 피롤릴메틸, 피리미디닐메틸, 티아졸릴메틸, 이소퀴놀리닐메틸 및 퀴놀리닐메틸이고;R ³ is H; Alkyl having 1 to 4 carbon atoms; Substituted or unsubstituted benzyl, phenethyl, and phenpropyl; Substituted or unsubstituted pyridylmethyl, furanylmethyl, thienylmethyl, pyrrolylmethyl, pyrimidinylmethyl, thiazolylmethyl, isoquinolinylmethyl and quinolinylmethyl;

R⁴가 각 경우에 비치환되거나 또는 OH, F, Cl, CF₃, 알킬, 알콕시, CN, 비닐, CH₂0H, CONHOH, CONH₂, 메틸렌디옥시 또는 COOH로 한번 이상 치환되거나, R⁴가 페닐일 때, R⁵-, R⁵-O-, R⁵-CO-, R⁵-NH-CO-, R⁵-SO ₂-NH-, R⁵-SO₂-NH-알킬렌-O-, NH₂-알킬-NH-CO-, R⁵-알킬렌-NH-CO-, 알킬-CO-NH-알킬- 뿐만 아니라 메틸, 에틸, Cl, F, CN, OCH₃, CF₃, 아미노, 니트로, HOCH₂ 또는 COOH로 임의적으로 치환된, 페닐, 나프틸, 비페닐, 푸라닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리딜, 퀴놀리닐, 및 -이소퀴놀리닐이고;R ⁴ is unsubstituted in each case or substituted one or more times with OH, F, Cl, CF ₃ , alkyl, alkoxy, CN, vinyl, CH ₂ 0H, CONHOH, CONH ₂ , methylenedioxy or COOH, or R ⁴ is When phenyl, R ^5- , R ⁵ -O-, R ⁵ -CO-, R ⁵ -NH-CO-, R ⁵ -SO ₂ -NH-, R ⁵ -SO ₂ -NH-alkylene-O- , NH ₂ -alkyl-NH-CO-, R ⁵ -alkylene-NH-CO-, alkyl-CO-NH-alkyl- as well as methyl, ethyl, Cl, F, CN, OCH ₃ , CF ₃ , amino, Phenyl, naphthyl, biphenyl, furanyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridyl, quinolinyl, and -isoquinolinyl, optionally substituted with nitro, HOCH ₂ or COOH;

R⁷이 분지되거나 또는 분지되지 않고, 비치환되거나 또는 할로겐으로 한 번 이상 치환된, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알콕시이고;R ⁷ is alkoxy having 1 to 4 carbon atoms, branched or unbranched, unsubstituted or substituted one or more times with halogen;

R⁸이 -CO-C_1-4-알킬이고;R ⁸ is -CO-C _1-4 -alkyl;

R⁹가 -CH₃이고;R ⁹ is -CH ₃ ;

X 및 Y가 각각 O 또는 S이고; 및X and Y are each O or S; And

A가 -CH₂CH₂-인 화합물.A is -CH ₂ CH _2- .

제1항에 있어서, The method of claim 1,

R³이 각 경우에 비치환 또는 치환된 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬이고; 및R ³ in each occurrence is unsubstituted or substituted arylalkyl or heteroarylalkyl; And

R⁴가 H 또는 각 경우에 비치환 또는 치환된 아릴 또는 헤테로아릴인 화합물.R ⁴ is H or in each occurrence unsubstituted or substituted aryl or heteroaryl.

제1항에 있어서, The method of claim 1,

R¹이 시클로알킬이고; 및R ¹ is cycloalkyl; And

R²가 H 또는 C₂H₅인 화합물.R ² is H or C ₂ H ₅ .

제1항에 있어서, The method of claim 1,

R¹이 시클로알킬이고;R ¹ is cycloalkyl;

R²가 H 또는 C₂H₅이고;R ² is H or C ₂ H ₅ ;

제1항에 있어서, The method of claim 1,

R¹이 시클로펜틸이고;R ¹ is cyclopentyl;

R²가 H 또는 C₂H₅이고;R ² is H or C ₂ H ₅ ;

제1항에 있어서, The method of claim 1,

R¹이 시클로펜틸이고;R ¹ is cyclopentyl;

R²가 H 또는 C₂H₅이고;R ² is H or C ₂ H ₅ ;

R³이 비치환 또는 치환된 피리딜이고; 및R ³ is unsubstituted or substituted pyridyl; And

제1항에 있어서, The method of claim 1,

R¹이 시클로펜틸이고;R ¹ is cyclopentyl;

R²가 H 또는 C₂H₅이고;R ² is H or C ₂ H ₅ ;

R⁴가 비치환 또는 치환된 페닐인 화합물.R ⁴ is unsubstituted or substituted phenyl.

제1항에 있어서,The method of claim 1,

R⁷이 1 내지 4개의 탄소 원자를 가진 알콕시이고;R ⁷ is alkoxy with 1 to 4 carbon atoms;

R⁸이 COCH₃이거나R ⁸ is COCH ₃

이고;ego;

R⁹가 -CH₃이고;R ⁹ is -CH ₃ ;

X 및 Y가 모두 O 또는 S이고; 및X and Y are both O or S; And

A가 -CH₂CH₂-인 화합물.A is -CH ₂ CH _2- .

제1항에 있어서, The method of claim 1,

R³이 각 경우에 치환된 또는 비치환된 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬이고; 및R ³ in each occurrence is substituted or unsubstituted arylalkyl or heteroarylalkyl; And

R⁴가 H 또는 각 경우에 치환된 또는 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고;R ⁴ is H or in each occurrence substituted or unsubstituted aryl or heteroaryl;

R⁸이 COCH₃이거나R ⁸ is COCH ₃

이고;ego;

R⁹가 -CH₃이고;R ⁹ is -CH ₃ ;

X 및 Y가 모두 O 또는 S이고; 및X and Y are both O or S; And

A가 -CH₂CH₂-인 화합물.A is -CH ₂ CH _2- .

제1항에 있어서, The method of claim 1,

R³이 치환된 또는 비치환된 피리딜이고;R ³ is substituted or unsubstituted pyridyl;

R⁸이 COCH₃이거나R ⁸ is COCH ₃

이고;ego;

R⁹가 -CH₃이고;R ⁹ is -CH ₃ ;

X 및 Y가 모두 O 또는 S이고; 및X and Y are both O or S; And

A가 -CH₂CH₂-인 화합물.A is -CH ₂ CH _2- .

제1항에 있어서, The method of claim 1,

R⁴가 치환된 또는 비치환된 페닐이고;R ⁴ is substituted or unsubstituted phenyl;

R⁸이 COCH₃이거나R ⁸ is COCH ₃

이고;ego;

R⁹가 -CH₃이고;R ⁹ is -CH ₃ ;

X 및 Y가 모두 O 또는 S이고; 및X and Y are both O or S; And

A가 -CH₂CH₂-인 화합물.A is -CH ₂ CH _2- .

제1항의 화합물 및 제약학적으로 허용되는 담체를 함유하는 제약 조성물. A pharmaceutical composition comprising the compound of claim 1 and a pharmaceutically acceptable carrier.

제20항에 있어서, 제1항의 화합물이 0.1-50 mg의 단위 투여량으로 제공된 조성물. The composition of claim 20, wherein the compound of claim 1 is provided in unit doses of 0.1-50 mg.

환자에게 유효량의 제1항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, PDE4 효소 억제, 인지 향상 및(또는) 정신병의 치료 방법.A method of treating PDE4 enzyme inhibition, cognition enhancement, and / or psychosis comprising administering to a patient an effective amount of a compound of claim 1.

제22항에 있어서, 상기 화합물이 0.01 - 100 mg/체중 kg/일의 양으로 투여되는 방법. The method of claim 22, wherein the compound is administered in an amount of 0.01-100 mg / kg body weight / day.

제22항에 있어서, 상기 환자가 사람인 방법.The method of claim 22, wherein the patient is a human.

제22항에 있어서, 상기 환자가 인지 장애 또는 저하를 앓고 있는 것인 방법.The method of claim 22, wherein the patient suffers from cognitive impairment or deterioration.

제22항에 있어서, 상기 환자가 기억 장애를 앓고 있는 것인 방법.The method of claim 22, wherein the patient is suffering from a memory disorder.

제26항에 있어서, 상기 환자가 알츠하이머병, 정신분열증, 파킨슨병, 헌팅턴병, 픽병, 크루츠펠트-야콥병, HIV, 심혈관계 질병, 두부 외상 또는 노인성 인지 저하로 인한 기억 장애를 앓고 있는 것인 방법. The method of claim 26, wherein the patient suffers from Alzheimer's disease, schizophrenia, Parkinson's disease, Huntington's disease, Pick's disease, Crutzfeldt-Jakob disease, HIV, cardiovascular disease, head trauma or memory impairment due to senile cognitive decline .

제26항에 있어서, 상기 환자가 치매로 인한 기억 장애를 앓고 있는 것인 방법. The method of claim 26, wherein the patient suffers from a memory disorder due to dementia.

제22항에 있어서, 상기 환자가 정신병을 앓고 있는 것인 방법.The method of claim 22, wherein the patient is suffering from psychosis.

제29항에 있어서, 상기 정신병이 정신분열증, 양극성 우울증 또는 조울증, 주요 우울증, 약물 중독 또는 모르핀 의존인 방법.The method of claim 29, wherein the psychosis is schizophrenia, bipolar depression or manic depression, major depression, drug addiction or morphine dependence.

저하된 cAMP 수준과 관련된 질병을 갖고 있는 환자에게 유효량의 제1항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자의 치료 방법.A method of treating a patient, comprising administering an effective amount of the compound of claim 1 to a patient having a disease associated with reduced cAMP levels.

제22항에 있어서, 상기 환자가 PDE4 효소 억제하기 위해 치료되는 것인 방법.The method of claim 22, wherein the patient is treated to inhibit PDE4 enzyme.

알레르기 또는 염증성 질병을 앓고 있는 환자에게 유효량의 제1항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자의 치료 방법. A method of treating a patient, comprising administering an effective amount of the compound of claim 1 to a patient suffering from an allergic or inflammatory disease.

질병 또는 손상으로부터 신경퇴화를 앓고 있는 환자에게 유효량의 제1항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자의 치료 방법.A method of treating a patient, comprising administering an effective amount of the compound of claim 1 to a patient suffering from neurodegeneration from the disease or injury.

제34항에 있어서, 상기 질병 또는 손상이 뇌졸증, 척수 손상, 신경발생, 알츠하이머병, 다발성 경화증, 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 또는 다발성 전신 위축증 (MSA)인 방법.The method of claim 34, wherein the disease or injury is stroke, spinal cord injury, neurogenesis, Alzheimer's disease, multiple sclerosis, amyotrophic lateral sclerosis (ALS), or multiple systemic atrophy (MSA).

제26항에 있어서, 상기 환자가 알츠하이머병, 정신분열증, 파킨슨병, 헌팅턴병, 픽병, 크루츠펠트-야콥병, 우울증, 노화, 두부 외상, 뇌졸중, CNS 저산소증, 대뇌 노쇠, 다중경색 치매, 급성 신경질환, HIV 또는 심혈관계 질병으로 인한 기억 장애를 앓고 있는 것인 방법.27. The method of claim 26, wherein the patient has Alzheimer's disease, schizophrenia, Parkinson's disease, Huntington's disease, Pick's disease, Crutzfeldt-Jakob disease, depression, aging, head trauma, stroke, CNS hypoxia, cerebral senile, multi-infarct dementia, acute neurological disease , Memory disorder due to HIV or cardiovascular disease.