KR20050019849A - N-sulfonylpiperidines as metalloproteinase inhibitors (tace) - Google Patents

Abstract

본 발명은 메탈로프로테이나제, 특히 TACE의 억제제인, Z가 -CONR₁₅OH 또는 -N(OH)CHO이고, X가 -(CR₉R₁₀)_tQ(CR₁₁R₁₂)_u (여기서, t 및 u는 독립적으로 0 또는 1이며, 단 t 및 u는 모두 0일 수 없음)인 화학식 1의 화합물에 관한 것이다.The invention relates to metalloproteinases, in particular inhibitors of TACE, Z is -CONR ₁₅ OH or -N (OH) CHO, and X is-(CR ₉ R ₁₀ ) _t Q (CR ₁₁ R ₁₂ ) _u where , t and u are independently 0 or 1, provided that t and u cannot both be zero).

Description

메탈로프로테이나제 （ＴＡＣＥ） 억제제로서의 Ｎ-술포닐피페리딘 {N-SULFONYLPIPERIDINES AS METALLOPROTEINASE INHIBITORS (TACE)}N-sulfonylpiperidine as a metalloproteinase (TACE) inhibitor {N-SULFONYLPIPERIDINES AS METALLOPROTEINASE INHIBITORS (TACE)}

달리 언급되지 않는 한, 본 발명은 하기 비제한적 실시예에 의해 설명될 것이다.Unless stated otherwise, the invention will be illustrated by the following non-limiting examples.

(i) 온도는 섭씨 온도 (℃)로 나타내고; 작업은 실온 또는 상온 (즉, 18 내지 25 ℃ 범위의 온도)에서 수행하였다.(i) the temperature is expressed in degrees Celsius (° C.); The operation was carried out at room temperature or room temperature (ie, in the range of 18-25 ° C.).

(ii) 유기 용매는 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고; 용매 증발 과정은 감압 (600 내지 4000 파스칼; 4.5 내지 30 mmHg)하에 60 ℃까지의 욕조 온도에서 회전식 증발기를 이용하여 수행하였다.(ii) the organic solvent is dried over anhydrous magnesium sulfate; The solvent evaporation process was carried out using a rotary evaporator at a bath temperature of up to 60 ° C. under reduced pressure (600-4000 Pascal; 4.5-30 mmHg).

(iii) 달리 언급되지 않는 한, 크로마토그래피는 실리카 겔 상에서의 플래쉬 크로마토그래피를 의미하고; 박층 크로마토그래피 (TLC)는 실리카 겔 플레이트 상에서 수행하였으며; "본드 일루트 (Bond Elut)" 컬럼이 언급되는 경우에, 이는 40 ㎛의 입도를 갖는 실리카 (60 ml 일회용 주사기에 함유되어 있으며, 다공성 디스크에 의해 지지됨) 10 또는 20 g을 함유하는 컬럼 (미국 캘리포니아 하버 시티 소재의 베리언 (Varian) 사로부터 "메가 본드 일루트 SI (Mega Bond Elut SI)"라는 상표명으로 시판됨)을 의미하고; "아이솔루트 (상표명; Isolute^TM) SCX 컬럼"이 언급되는 경우에, 이는 벤젠술폰산 (캡핑되어 있지 않음)을 함유하는 컬럼 (영국 미드 글라모르간 헹고드 이스트라드 미나치 더프린 인더스트리알 에스테이트 퍼스트 하우스 소재의 인터내셔널 소르벤트 테크놀로지 리미티드 (International Sorbent Technology Ltd.)로부터 시판됨)을 의미하고; 플래쉬마스터 (Flashmaster) II가 언급된 경우에, 이는 존스 (Jones)에 의해 공급되는 UV 구동 자동화 크로마토그래피 장치를 의미한다.(iii) unless otherwise stated, chromatography means flash chromatography on silica gel; Thin layer chromatography (TLC) was performed on silica gel plates; When a "Bond Elut" column is mentioned, it contains a column having 10 or 20 g of silica (containing in a 60 ml disposable syringe, supported by a porous disk) with a particle size of 40 μm ( Commercially available under the trade name " Mega Bond Elut SI " from Varian of Harbor City, California; If "Isolute ^™ SCX column" is mentioned, it is a column containing benzenesulfonic acid (not capped) (British Mid Glamoran Hengard Eastrad Minachi The Print Industrial Estate First House). Commercially available from International Sorbent Technology Ltd .; When Flashmaster II is mentioned, this means a UV driven automated chromatography apparatus supplied by Jones.

(iv) 일반적으로, 반응 과정 후에 TLC를 수행하였고, 반응 시간은 단지 예시를 위해 나타낸 것이다.(iv) In general, TLC was performed after the reaction procedure and the reaction time is shown for illustration only.

(v) 수율 (주어진 경우)은 단지 예시를 위한 것일 뿐, 반드시 공들여 수행한 방법의 진행에 의해 수득할 수 있는 것을 나타내지는 않으며; 보다 많은 물질이 필요한 경우에는 제조 과정을 반복하였다.(v) yields (if given) are for illustration only and do not necessarily indicate what can be obtained by advancing the method which has been elaborated; If more material was needed, the manufacturing process was repeated.

(vi) 주어진 경우에, ¹H NMR 데이터는 주요 진단 양성자에 대한 델타 값 (내부 표준으로서의 테트라메틸실란 (TMS)에 대해 백만 당 부 (ppm)로 나타내고, 달리 언급되지 않는 한 용매로서 과중수소 DMSO (CD₃SOCD₃)를 사용하여 300 MHz에서 측정함)의 형태로 인용되고 존재하며; 커플링 상수 (J)는 Hz로 나타내었다.(vi) ¹ H NMR data, if given, are expressed in parts per million (ppm) relative to delta values for major diagnostic protons (tetramethylsilane (TMS) as an internal standard, and unless otherwise stated, deuterium DMSO as solvent) (Measured at 300 MHz using CD ₃ SOCD ₃ ) and is present; Coupling constants (J) are expressed in Hz.

(vii) 화학 기호는 그들의 통상적인 의미를 갖고; SI 단위 및 기호가 사용된다.(vii) chemical symbols have their usual meanings; SI units and symbols are used.

(viii) 용매 비율은 부피％로 나타낸다.(viii) Solvent ratio is shown by volume%.

(ix) 질량 스펙트럼 (MS)은 직접 노출 프로브를 사용하는 화학 이온화 (APCI) 모드에서 70 eV의 전자 에너지를 사용하여 수행하였고; 지시된 경우에, 이온화 반응은 전자분무 (ES)에 의해 수행하였고; m/z 값이 주어진 경우에, 일반적으로 근원 질량을 나타낸 이온만이 기록되어 있으며, 달리 언급되지 않는 한 인용된 질량 이온은 양성 질량 이온 - (M+H)⁺이다.(ix) mass spectra (MS) were performed using electron energy of 70 eV in chemical ionization (APCI) mode using direct exposure probes; If indicated, the ionization reaction was carried out by electrospray (ES); Given m / z values, only ions which generally represent the source mass are recorded and unless otherwise stated the quoted mass ions are positive mass ions-(M + H) ⁺ .

(x) LCMS 특성화는 길슨 (Gilson) 233 XL 샘플 공급기 및 워터스 (Waters) ZMD4000 질량 분광계가 장착된 한쌍의 길슨 306 펌프를 이용하여 수행하였다. LC는 5 ㎛의 입도를 갖는 수 대칭성 4.6×50 컬럼 C18을 포함하였다. 용리액 A는 0.05％ 포름산을 포함하는 물이고, 용리액 B는 0.05％ 포름산을 포함하는 아세토니트릴이었다. 용리 구배는 95％ A → 95％ B (6 분)로 수행하였다. 지시된 경우에, 이온화 반응은 전자분무 (ES)에 의해 수행하였고; m/z 값이 주어진 경우에, 일반적으로 근원 질량을 나타낸 이온만이 기록되어 있으며, 달리 언급되지 않는 한 인용된 질량 이온은 양성 질량 이온 - (M+H)⁺이다.(x) LCMS characterization was performed using a pair of Gilson 306 pumps equipped with a Gilson 233 XL sample feeder and a Waters ZMD4000 mass spectrometer. The LC included a water symmetrical 4.6 × 50 column C18 with a particle size of 5 μm. Eluent A was water containing 0.05% formic acid and eluent B was acetonitrile containing 0.05% formic acid. Elution gradient was performed from 95% A to 95% B (6 minutes). If indicated, the ionization reaction was carried out by electrospray (ES); Given m / z values, only ions which generally represent the source mass are recorded and unless otherwise stated the quoted mass ions are positive mass ions-(M + H) ⁺ .

(xi) 하기 약어를 사용하였다:(xi) the following abbreviations were used:

DMSO 디메틸 술폭시드;DMSO dimethyl sulfoxide;

DMF N-디메틸포름아미드;DMF N-dimethylformamide;

DCM 디클로로메탄; DCM dichloromethane;

NMP N-메틸피롤리디논;NMP N-methylpyrrolidinone;

DIAD 디-이소프로필아조디카르복실레이트DIAD di-isopropylazodicarboxylate

LHMDS 또는 LiHMDS 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드LHMDS or LiHMDS lithium bis (trimethylsilyl) amide

MeOH 메탄올MeOH Methanol

RT 실온RT room temperature

TFA 트리플루오로아세트산TFA trifluoroacetic acid

EtOH 에탄올 EtOH Ethanol

EtOAc 에틸 아세테이트EtOAc ethyl acetate

THF 테트라히드로푸란THF tetrahydrofuran

TBDMS tert-부틸디메틸실릴TBDMS tert-butyldimethylsilyl

DIPEA 디이소프로필에틸아민DIPEA diisopropylethylamine

MTBE 메틸 tert-부틸에테르MTBE methyl tert-butyl ether

실시예 1Example 1

(R/S)-1-[({4-[(2-메틸퀴놀린-4-일)메틸옥시]피페리딘-1-일}술포닐)메틸]-4-피리미딘-2-일부틸(히드록시)포름아미드(R / S) -1-[({4-[(2-methylquinolin-4-yl) methyloxy] piperidin-1-yl} sulfonyl) methyl] -4-pyrimidin-2-ylbutyl (Hydroxy) formamide

THF (4 ml) 중의 (R/S)-{1-[({4-[(2-메틸퀴놀린-4-일)메틸옥시]피페리딘-1-일}술포닐)메틸]-4-피리미딘-2-일부틸}히드록실아민 (150 mg, 0.27 mmol)의 교반 용액에 아세트산 무수물 (200 ㎕, 2.1 mmol) 및 포름산 (0.8 ml)의 예비형성된 혼합물을 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 용매를 회전식 증발에 의해 제거하고, 잔류물을 EtOAc (50 ml)와 탄화수소나트륨 (20 ml) 사이에서 분배하였다. 유기층을 건조시키고 (Na₂SO₄), 농축하고, 크로마토그래피 (실리카 본드 일루트 10 g, 용리액 0 → 12％ EtOH/DCM)에 의해 정제하여 (R/S)-1-[({4-[(2-메틸퀴놀리닐-4-일)메틸옥시]피페리딘-1-일}술포닐)메틸]-4-피리미딘-2-일부틸(히드록시)포름아미드를 백색 발포체로서 수득하였다 (76 mg, 0.14 mmol).(R / S)-{1-[({4-[(2-methylquinolin-4-yl) methyloxy] piperidin-1-yl} sulfonyl) methyl] -4- in THF (4 ml) To a stirred solution of pyrimidin-2-ylbutyl} hydroxylamine (150 mg, 0.27 mmol) was added a preformed mixture of acetic anhydride (200 μl, 2.1 mmol) and formic acid (0.8 ml). The mixture was stirred at rt overnight. The solvent was removed by rotary evaporation and the residue was partitioned between EtOAc (50 ml) and sodium hydrocarbon (20 ml). The organic layer was dried (Na ₂ SO ₄ ), concentrated and purified by chromatography (10 g of silica bond ilut, eluent 0 → 12% EtOH / DCM) to give (R / S) -1-[({4- [(2-methylquinolinyl-4-yl) methyloxy] piperidin-1-yl} sulfonyl) methyl] -4-pyrimidin-2-ylbutyl (hydroxy) formamide as a white foam (76 mg, 0.14 mmol).

출발 물질 (R/S)-{1-[({4-[(2-메틸퀴놀리닐-4-일)메틸옥시]피페리딘-1-일}술포닐)메틸]-4-피리미딘-2-일부틸}히드록실아민을 하기와 같이 제조하였다:Starting material (R / S)-{1-[({4-[(2-methylquinolinyl-4-yl) methyloxy] piperidin-1-yl} sulfonyl) methyl] -4-pyrimidine 2-ylbutyl} hydroxylamine was prepared as follows:

i) THF (100 ml) 중의 2-메틸퀴놀린-4-일카르복실산 (4 g, 21.4 mmol)의 교반 현탁액에 RT에서 수소화알루미늄 리튬 (21.4 ml, THF 중에 1.0 M 용액, 21.4 mmol)을 20 분에 걸쳐 적가하였다. 16 시간 후에 물 (4 ml), 이어서 2 N NaOH (4 ml) 및 물 (12 ml)을 조심스럽게 첨가하였다. 생성된 젤라틴성 침전물을 여과해내고, THF로 세척하였다. DCM (200 ml)을 여액에 첨가하고, 포화 NaHCO₃ (2 x 75 ml)으로 분배하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO₄), 농축하고, DCM으로 연화처리하고, 여과하여 2-메틸퀴놀린-4-일메탄올을 백색 분말로서 수득하였다 (858 mg, 5 mmol). 모액을 크로마토그래피 (실리카 본드 일루트 20 g, 용리액 0 → 5％ EtOH/DCM)에 의해 정제하여 추가로 생성물 (3.5 mmol) 610 mg을 수득하였다.i) To a stirred suspension of 2-methylquinolin-4-ylcarboxylic acid (4 g, 21.4 mmol) in THF (100 ml) was added lithium aluminum hydride (21.4 ml, 1.0 M solution in THF, 21.4 mmol) at RT. Dropwise added over minutes. After 16 hours water (4 ml) was added carefully followed by 2 N NaOH (4 ml) and water (12 ml). The resulting gelatinous precipitate was filtered off and washed with THF. DCM (200 ml) was added to the filtrate and partitioned with saturated NaHCO ₃ (2 × 75 ml). The organic layer was dried (MgSO ₄ ), concentrated, triturated with DCM and filtered to give 2-methylquinolin-4-ylmethanol as a white powder (858 mg, 5 mmol). The mother liquor was purified by chromatography (20 g of silica bond ilut, eluent 0 → 5% EtOH / DCM) to give further 610 mg of the product (3.5 mmol).

ii) DCM (5 ml) 중의 2-메틸퀴놀린-4-일메탄올 (100 mg, 0.58 mmol)의 현탁액에 RT에서 트리에틸아민 (0.24 ml, 1.74 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 이어서 0 ℃로 냉각하고, 메탄술포닐클로라이드 (0.05 ml, 0.64 mmol)를 적가하였다. 10 분 후에 반응 혼합물을 농축하고, EtOAc (20 ml)를 첨가하고, 유기층을 염수 (10 ml)로 분배하고, 건조시키고 (MgSO₄), 농축하고, 크로마토그래피 (실리카 본드 일루트 10 g, 용리액 5％ MeOH/DCM)에 의해 정제하여 2-메틸퀴놀린-4-일메틸옥시술포닐메탄 (110 mg, 0.44 mmol)을 수득하였다.ii) To a suspension of 2-methylquinolin-4-ylmethanol (100 mg, 0.58 mmol) in DCM (5 ml) was added triethylamine (0.24 ml, 1.74 mmol) at RT. The reaction mixture is followed by 0 Cool to C and methanesulfonylchloride (0.05 ml, 0.64 mmol) was added dropwise. After 10 minutes the reaction mixture is concentrated, EtOAc (20 ml) is added and the organic layer is partitioned with brine (10 ml), dried (MgSO ₄ ), concentrated and chromatographed (10 g of silica bond ilut, eluent). Purification by 5% MeOH / DCM) gave 2-methylquinolin-4-ylmethyloxysulfonylmethane (110 mg, 0.44 mmol).

iii) DMF (20 ml) 중의 tert-부틸 4-히드록시피페리딘-1-일카르복실레이트 (1.75 g, 8.73 mmol)의 용액에 0 ℃에서 수소화나트륨 (419 mg, 오일 중 60％ 분산액, 10.5 mmol)을 첨가하였다. 10 분 후에 DMF (10 ml) 중의 2-메틸퀴놀린-4-일메틸옥시술포닐메탄 (2.19 g, 8.73 mmol)의 용액을 5 분에 걸쳐 0 ℃에서 적가하였다. 5 시간 후에 혼합물을 농축하고, 잔류물을 EtOAc (150 ml)에 용해하였다. 유기층을 염수 (50 ml)로 세척하고, 건조시키고 (Na₂S₂O₄), 농축하고, 크로마토그래피 (MPLC, 75％ EtOAc/헥산으로 용리함)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-(2-메틸퀴놀린-4-일메틸옥시)피페리딘-1-일카르복실레이트 (1.46 g, 4.1 mmol)를 수득하였다. MS: 357.iii) in a solution of tert -butyl 4-hydroxypiperidin-1-ylcarboxylate (1.75 g, 8.73 mmol) in DMF (20 ml) at 0 ° C. sodium hydride (419 mg, 60% dispersion in oil, 10.5 mmol) was added. After 10 minutes a solution of 2-methylquinolin-4-ylmethyloxysulfonylmethane (2.19 g, 8.73 mmol) in DMF (10 ml) was added dropwise at 0 ° C. over 5 minutes. After 5 hours the mixture was concentrated and the residue was dissolved in EtOAc (150 ml). The organic layer was washed with brine (50 ml), dried (Na ₂ S ₂ O ₄ ), concentrated and purified by chromatography (MPLC, eluted with 75% EtOAc / hexanes) to tert -butyl 4- (2 -Methylquinolin-4-ylmethyloxy) piperidin-1-ylcarboxylate (1.46 g, 4.1 mmol) was obtained. MS: 357.

iv) DCM (10 ml) 중의 tert-부틸 4-(2-메틸퀴놀린-4-일메틸옥시)피페리딘-1-일카르복실레이트 (1.45 g, 4.1 mmol)의 용액에 RT에서 TFA (3 ml)를 첨가하였다. 15 시간 후에 혼합물을 농축하고, 톨루엔 (x 2)으로 공비시켜 4-(2-메틸퀴놀린-4-일메틸옥시)피페리딘.디 TFA 염 (1.97 g, 4.1 mmol)을 수득하였다. MS: 257.iv) tert -butyl 4- (2-methylquinolin-4-ylmethyloxy) piperidin-1- ylcarboxylate in DCM (10 ml) To a solution of (1.45 g, 4.1 mmol) was added TFA (3 ml) at RT. After 15 hours the mixture was concentrated and azeotropic with toluene (x 2) to afford 4- (2-methylquinolin-4-ylmethyloxy) piperidine.di TFA salt (1.97 g, 4.1 mmol). MS: 257.

v) DCM (40 ml) 중의 4-(2-메틸퀴놀린-4-일메틸옥시)피페리딘.디 TFA 염 (2.49 g, 5.2 mmol)의 용액에 0 ℃에서 트리에틸아민 (4.3 ml, 31 mmol)을 첨가하고, 이어서 메탄술포닐 클로라이드 (0.8 ml, 10.3 mmol)를 1 분에 걸쳐 적가하고, 반응 혼합물을 RT로 가온하였다. 15 시간 후에 혼합물을 DCM (60 ml)으로 희석하고, 물 (30 ml), 염수 (25 ml)로 세척하고, 농축하고, 크로마토그래피 (MPLC, 100％ EtOAc로 용리함)로 정제하여 4-(2-메틸퀴놀린-4-일메틸옥시)-피페리딘-1-일술포닐메탄 (600 mg, 1.8 mmol)을 담황색 고형물로서 수득하였다. v) To a solution of 4- (2-methylquinolin-4-ylmethyloxy) piperidine.di TFA salt (2.49 g, 5.2 mmol) in DCM (40 ml) triethylamine (4.3 ml, 31 at 0 ° C. mmol) was added, then methanesulfonyl chloride (0.8 ml, 10.3 mmol) was added dropwise over 1 minute and the reaction mixture was warmed to RT. After 15 h the mixture was diluted with DCM (60 ml), washed with water (30 ml), brine (25 ml), concentrated and purified by chromatography (MPLC, eluting with 100% EtOAc) to 4- ( 2-Methylquinolin-4-ylmethyloxy) -piperidin-1-ylsulfonylmethane (600 mg, 1.8 mmol) was obtained as a pale yellow solid.

vi) THF (6 ml) 중의 4-(2-메틸퀴놀린-4-일메틸옥시)-피페리딘-1-일술포닐메탄 (150 mg, 0.45 mmol)의 교반 용액에 -10 ℃에서 아르곤 하에 LHMDS (0.945 ml, THF 중에서 1 M, 0.945 mmol)을 첨가하고, 추가로 15 분 후에 디에틸 클로로포스페이트 (0.065 ml, 0.45 mmol)를 첨가하였다. 1 시간 후에, THF (0.2 ml) 중의 4-(2-피리미디닐)-부탄알§ (75 mg, 0.495 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 주말에 걸쳐 RT로 가온하였다. 포화 염화암모늄 (8 ml)을 이어서 첨가하고, 유기층을 분리하였다. 수층을 EtOAc (8 ml)로 재추출하고, 합한 유기물을 농축하고, 크로마토그래피 (실리카 본드 일루트 10 g, 용리액 0 → 6％ EtOH/DCM)에 의해 정제하여 E-1-{4-(2-메틸퀴놀린-4-일메틸옥시)-피페리딘-1-일술포닐}-5-(피리미딘-2-일)펜트-1-엔을 담황색 오일로서 수득하였다 (0.13 g, 0.28 mmol).vi) LHMDS under argon at −10 ° C. in a stirred solution of 4- (2-methylquinolin-4-ylmethyloxy) -piperidin-1-ylsulfonylmethane (150 mg, 0.45 mmol) in THF (6 ml) (0.945 ml, 1 M in THF, 0.945 mmol) was added and after 15 minutes more diethyl chlorophosphate (0.065 ml, 0.45 mmol) was added. After 1 hour, a solution of 4- (2-pyrimidinyl) -butanal§ (75 mg, 0.495 mmol) in THF (0.2 ml) was added and the mixture was warmed to RT over weekend. Saturated ammonium chloride (8 ml) was then added and the organic layer was separated. The aqueous layer was reextracted with EtOAc (8 ml), the combined organics were concentrated and purified by chromatography (10 g of silica bond ilut, eluent 0 → 6% EtOH / DCM) to give E- 1- {4- (2 -Methylquinolin-4-ylmethyloxy) -piperidin-1-ylsulfonyl} -5- (pyrimidin-2-yl) pent-1-ene was obtained as a pale yellow oil (0.13 g, 0.28 mmol).

vii) THF (7 ml) 중의 E-1-{4-(2-메틸퀴놀린-4-일메틸옥시)-피페리딘-1-일술포닐}-5-(피리미딘-2-일)펜트-1-엔 (125 mg, 0.27 mmol)의 교반 용액에 아르곤 하에 히드록실아민 (물 중의 50％ 용액, 3 ml)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 물 (10 ml) 및 EtOAc (50 ml) 중에 붓고, 분배된 유기층을 건조시키고 (MgSO₄), 농축하여 (R/S)-{1-[({4-[(2-메틸퀴놀린-4-일)메틸옥시]피페리딘-1-일}술포닐)메틸]-4-피리미딘-2-일부틸}히드록실아민 (150 mg, 0.27 mmol)을 수득하였다; MS: 500.vii) E- 1- {4- (2-methylquinolin-4-ylmethyloxy) -piperidin-1-ylsulfonyl} -5- (pyrimidin-2-yl) pent- in THF (7 ml) To a 1-ene (125 mg, 0.27 mmol) stirred solution was added hydroxylamine (50% solution in water, 3 ml) under argon and the mixture was stirred overnight. The mixture is poured into water (10 ml) and EtOAc (50 ml), the partitioned organic layer is dried (MgSO ₄ ) and concentrated to (R / S)-{1-[({4-[(2-methylquinoline-) 4-yl) methyloxy] piperidin-1-yl} sulfonyl) methyl] -4-pyrimidin-2-ylbutyl} hydroxyamine (150 mg, 0.27 mmol) was obtained; MS: 500.

§ 4-(2-피리미디닐)-부탄알은 문헌에 보고되었고, CAS 등록 번호 제260441-10-9호 (CA 색인명: 2-피리미딘부탄)이다.4- (2-pyrimidinyl) -butanal has been reported in the literature and is CAS Registry No. 266441-10-9 (CA index name: 2-pyrimidinebutane).

실시예 2Example 2

(R/S)-1-메틸-2-({4-[(2-메틸퀴놀린-4-일)메톡시]피페리딘-1-일}술포닐)에틸(히드록시)포름아미드(R / S) -1-methyl-2-({4-[(2-methylquinolin-4-yl) methoxy] piperidin-1-yl} sulfonyl) ethyl (hydroxy) formamide

4-(2-메틸퀴놀린-4-일메틸옥시)피페리딘-1-일술포닐메탄 (150 mg, 0.45 mmol) (합성을 상기에 기재함)을 4-(2-피리미디닐)-부탄 대신에 아세트알데히드 (0.028 ml, 0.495 mml)와 반응시키는 것을 제외하고는 실시예 1에 기재한 방법에 따라 수행하여 (R/S)-1-메틸-2-({4-[(2-메틸퀴놀린-4-일)메톡시]피페리딘-1-일}술포닐)에틸(히드록시)포름아미드 (47 mg, 0.11 mmol)를 수득하였다. 4- (2-methylquinolin-4-ylmethyloxy) piperidin-1-ylsulfonylmethane (150 mg, 0.45 mmol) (synthesis described above) was added 4- (2-pyrimidinyl) -butane Instead of reacting with acetaldehyde (0.028 ml, 0.495 mml), it was carried out according to the method described in Example 1 to give (R / S) -1-methyl-2-({4-[(2-methyl Quinolin-4-yl) methoxy] piperidin-1-yl} sulfonyl) ethyl (hydroxy) formamide (47 mg, 0.11 mmol) was obtained.

실시예 3Example 3

(R/S)-1-피리드-3-일-2-({4-[(2-메틸퀴놀린-4-일)메톡시]피페리딘-1-일}술포닐)에틸(히드록시)포름아미드(R / S) -1-pyrid-3-yl-2-({4-[(2-methylquinolin-4-yl) methoxy] piperidin-1-yl} sulfonyl) ethyl (hydroxy Formamide

4-(2-메틸퀴놀린-4-일메틸옥시)피페리딘-1-일술포닐메탄 (150 mg, 0.45 mmol) (합성을 상기에 기재함)을 4-(2-피리미디닐)-부탄 대신에 피리드-3-일카르복스알데히드 (0.047 ml, 0.495 mml)와 반응시키는 것을 제외하고는 실시예 1에 기재한 방법에 따라 수행하여 (R/S)-1-피리드-3-일-2-({4-[(2-메틸퀴놀린-4-일)메톡시]피페리딘-1-일}술포닐)에틸(히드록시)포름아미드 (74 mg, 0.15 mmol)를 수득하였다. 4- (2-methylquinolin-4-ylmethyloxy) piperidin-1-ylsulfonylmethane (150 mg, 0.45 mmol) (synthesis described above) was added 4- (2-pyrimidinyl) -butane Instead (R / S) -1-pyrid-3-yl was carried out according to the method described in Example 1 except for reacting with pyrid-3-ylcarboxaldehyde (0.047 ml, 0.495 mml). 2-({4-[(2-methylquinolin-4-yl) methoxy] piperidin-1-yl} sulfonyl) ethyl (hydroxy) formamide (74 mg, 0.15 mmol) was obtained.

실시예 4Example 4

(R/S)-1-(1H-이미다졸-4-일)-2-({4-[(2-메틸퀴놀린-4-일)메톡시]피페리딘-1-일}술포닐)에틸(히드록시)포름아미드(R / S) -1- ( 1H -imidazol-4-yl) -2-({4-[(2-methylquinolin-4-yl) methoxy] piperidin-1-yl} sulfonyl Ethyl (hydroxy) formamide

4-(2-메틸퀴놀린-4-일메틸옥시)피페리딘-1-일술포닐메탄 (150 mg, 0.45 mmol) (합성을 상기에 기재함)을 4-(2-피리미디닐)-부탄 대신에 이미다졸-5-일카르복스알데히드 (48 mg, 0.495 mml)와 반응시키는 것을 제외하고는 실시예 1에 기재한 방법에 따라 수행하여 (R/S)-1-(1H-이미다졸-4-일)-2-({4-[(2-메틸퀴놀린-4-일)메톡시]피페리딘-1-일}술포닐)에틸(히드록시)포름아미드를 수득하고, SCX 칼럼 (100％ MeOH, 이어서 10％ 수성 암모니아, MeOH로 용리함) (39 mg, 0.15 mmol) 10 g을 사용하여 정제하였다.4- (2-methylquinolin-4-ylmethyloxy) piperidin-1-ylsulfonylmethane (150 mg, 0.45 mmol) (synthesis described above) was added 4- (2-pyrimidinyl) -butane Instead, the reaction was carried out according to the method described in Example 1, except that it was reacted with imidazole-5-ylcarboxaldehyde (48 mg, 0.495 mml) (R / S) -1- ( 1H -imidazole 4-yl) -2-({4-[(2-methylquinolin-4-yl) methoxy] piperidin-1-yl} sulfonyl) ethyl (hydroxy) formamide was obtained, and the SCX column Purification using 10 g (eluted with 100% MeOH, then 10% aqueous ammonia, MeOH) (39 mg, 0.15 mmol).

실시예 5Example 5

(R/S)-2-({4-[(2,5-디메틸벤질)옥시]피페리딘-1-일}술포닐)-1-피리드-3-일에틸(히드록시)포름아미드(R / S) -2-({4-[(2,5-dimethylbenzyl) oxy] piperidin-1-yl} sulfonyl) -1-pyrid-3-ylethyl (hydroxy) formamide

THF (2.5 ml) 중의 (R/S)-1-[({4-[(2,5-디메틸벤질)옥시]피페리딘-1-일}술포닐)메틸]피리드-3-일메틸히드록실아민 (130 mg, 0.31 mmol)의 교반 용액에 아세트산 무수물 (100 ㎕) 및 포름산 (0.4 ml)의 예비형성된 혼합물을 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 용매를 회전식 증발에 의해 제거하고, 포화 탄화수소나트륨 (4 ml)을 첨가하였다. EtOAc (10 ml)를 첨가하고, 혼합물을 분리하였다. 수층을 EtOAc (5 ml)로 재추출하고, 합한 유기층을 MeOH (10 ml)의 존재하에 농축하고, 크로마토그래피 (실리카 본드 일루트 10 g, 용리액 0 → 100％ EtOH/DCM, 이어서 5％ EtOH/EtOAc)에 의해 정제하여 (R/S)-2-({4-[(2,5-디메틸벤질)옥시]피페리딘-1-일}술포닐)-1-피리드-3-일에틸(히드록시)포름아미드를 발포체로서 수득하였다 (64 mg, 0.14 mmol). MS: 447.(R / S) -1-[({4-[(2,5-dimethylbenzyl) oxy] piperidin-1-yl} sulfonyl) methyl] pyrid-3-ylmethyl in THF (2.5 ml) To a stirred solution of hydroxylamine (130 mg, 0.31 mmol) was added a preformed mixture of acetic anhydride (100 μl) and formic acid (0.4 ml). The mixture was stirred at rt overnight. Solvent was removed by rotary evaporation and saturated sodium hydrocarbon (4 ml) was added. EtOAc (10 ml) was added and the mixture was separated. The aqueous layer was reextracted with EtOAc (5 ml) and the combined organic layers were concentrated in the presence of MeOH (10 ml) and chromatographed (10 g of silica bond ilut, eluent 0 → 100% EtOH / DCM, then 5% EtOH / Purification by EtOAc) (R / S) -2-({4-[(2,5-dimethylbenzyl) oxy] piperidin-1-yl} sulfonyl) -1-pyrid-3-ylethyl (Hydroxy) formamide was obtained as a foam (64 mg, 0.14 mmol). MS: 447.

출발 물질 (R/S)-1-[({4-[(2,5-디메틸벤질)옥시]피페리딘-1-일}술포닐)메틸]피리드-3-일메틸히드록실아민을 하기와 같이 제조하였다:Starting material (R / S) -1-[({4-[(2,5-dimethylbenzyl) oxy] piperidin-1-yl} sulfonyl) methyl] pyrid-3-ylmethylhydroxyamine Prepared as follows:

i) DMF (100 ml) 중의 tert-부틸 4-히드록시피페리딘-1-일카르복실레이트 (4 g, 19.9 mmol)의 용액에 RT에서 수소화나트륨 (796 mg, 오일 중 60％ 분산액, 19.9 mmol)을 첨가하였다. 1 시간 후에, 2,5-디메틸벤질 클로라이드 (2.94 ml, 19.9 mmol)를 적가하였다. 16 시간 후에, 물 (5 ml)을 첨가하고, DMF를 진공에서 제거하였다. 혼합물을 물 (100 ml)과 DCM (3 x 200 ml) 사이에서 분배하고, 합한 유기층을 건조시키고 (MgSO₄), 농축하고, 크로마토그래피 (MPLC, 0 → 20％ EtOAc/DCM로 용리함)로 정제하여 tert-부틸 4-(2,5-디메틸벤질옥시)피페리딘-1-일카르복실레이트를 녹색 오일로서 수득하였다 (4.15 g, 13 mmol).i) Sodium hydride (796 mg, 60% dispersion in oil, 19.9 at RT in a solution of tert -butyl 4-hydroxypiperidin-1-ylcarboxylate (4 g, 19.9 mmol) in DMF (100 ml) at RT mmol) was added. After 1 hour 2,5-dimethylbenzyl chloride (2.94 ml, 19.9 mmol) was added dropwise. After 16 hours, water (5 ml) was added and the DMF was removed in vacuo. The mixture was partitioned between water (100 ml) and DCM (3 × 200 ml), the combined organic layers were dried (MgSO ₄ ), concentrated and chromatographed (MPLC, eluting with 0 → 20% EtOAc / DCM). Purification gave tert -butyl 4- (2,5-dimethylbenzyloxy) piperidin-1-ylcarboxylate as green oil (4.15 g, 13 mmol).

ii) DCM (30 ml) 중의 tert-부틸 4-(2,5-디메틸벤질옥시)피페리딘-1-일카르복실레이트 (4.1 g, 12.85 mmol)의 용액에 TFA (3 ml)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 RT에서 교반하였다. TFA (3 ml)를 첨가하고, 혼합물을 40 ℃에서 교반하였다. 1 시간 후에, 혼합물을 농축하고, 잔류물을 톨루엔으로 공비시켜 4-(2,5-디메틸벤질옥시)피페리딘.TFA 염을 무색 오일로서 수득하였다 (5.52 g, 12.85 mmol 및 소량의 톨루엔).ii) TFA (3 ml) was added to a solution of tert -butyl 4- (2,5-dimethylbenzyloxy) piperidin-1-ylcarboxylate (4.1 g, 12.85 mmol) in DCM (30 ml) and The mixture was stirred overnight at RT. TFA (3 ml) is added and the mixture is 40 Stir at ° C. After 1 hour, the mixture was concentrated and the residue was azeotropic with toluene to give 4- (2,5-dimethylbenzyloxy) piperidine.TFA salt as a colorless oil (5.52 g, 12.85 mmol and a small amount of toluene). .

iii) DCM (90 ml) 중의 4-(2,5-디메틸벤질옥시)피페리딘.TFA 염 (5.51 g, 12.85 mmol 및 소량의 톨루엔)의 용액에 0 ℃에서 트리에틸아민 (8.59 ml, 61.6 mmol)을 첨가하고, 이어서 메탄술포닐 클로라이드 (1.05 ml, 13.6 mmol)를 5 분에 걸쳐 적가하고, 반응 혼합물을 RT로 가온하였다. 63 시간 후에, 혼합물을 DCM (90 ml)로 희석하고, 물 (50 ml), 염수 (50 ml)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO₄), 농축하여 연갈색 오일을 수득하였다. 오일을 EtOH (20 ml)로 연화처리하고, 여과하고, 냉각 EtOH로 세척하고, 농축하여 4-(2,5-디메틸벤질옥시)피페리딘-1-일술포닐메탄을 백색 고형물로서 수득하였다 (2.63 g, 8.0 mmol).iii) 4- (2,5-dimethylbenzyloxy) piperidine in DCM (90 ml) in a solution of TFA salt (5.51 g, 12.85 mmol and a small amount of toluene) triethylamine (8.59 ml, 61.6 at 0 ° C.). mmol) was added, then methanesulfonyl chloride (1.05 ml, 13.6 mmol) was added dropwise over 5 minutes and the reaction mixture was warmed to RT. After 63 h the mixture was diluted with DCM (90 ml), washed with water (50 ml), brine (50 ml), dried (MgSO ₄ ) and concentrated to give a light brown oil. The oil was triturated with EtOH (20 ml), filtered, washed with cold EtOH and concentrated to give 4- (2,5-dimethylbenzyloxy) piperidin-1-ylsulfonylmethane as a white solid ( 2.63 g, 8.0 mmol).

iv) THF (8 ml) 중의 4-(2,5-디메틸벤질옥시)피페리딘-1-일술포닐메탄 (200 mg, 0.67 mmol)의 교반 용액에 -10 ℃에서 아르곤 하에 LHMDS (1.48 ml, THF 중에서 1 M, 1.48 mmol)를 첨가하고, 추가로 15 분 후에 디에틸 클로로포스페이트 (0.086 ml, 0.67 mmol)를 첨가하였다. 1 시간 후에, THF (0.5 ml) 중의 피리드-3-일카르복스알데히드 (70 mg, 0.74 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 주말에 걸쳐 RT로 가온하였다. 포화 염화암모늄 (10 ml)을 이어서 첨가하고, 유기층을 분리하였다. 수층을 EtOAc (10 ml)로 재추출하고, 합한 유기물을 농축하고, 크로마토그래피 (실리카 본드 일루트 10 g, 용리액 5 → 100％ EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 E-1-{4-(2,5-디메틸벤질옥시)-피페리딘-1-일술포닐}-2-피리드-3-일에텐을 투명한 검으로서 수득하였다 (0.09 g, 0.23 mmol). MS: 387.iv) To a stirred solution of 4- (2,5-dimethylbenzyloxy) piperidin-1-ylsulfonylmethane (200 mg, 0.67 mmol) in THF (8 ml) LHMDS (1.48 ml, 1 M in THF, 1.48 mmol) was added and after additional 15 minutes diethyl chlorophosphate (0.086 ml, 0.67 mmol) was added. After 1 hour, a solution of pyrid-3-ylcarboxaldehyde (70 mg, 0.74 mmol) in THF (0.5 ml) was added and the mixture was warmed to RT over weekend. Saturated ammonium chloride (10 ml) was then added and the organic layer was separated. The aqueous layer is reextracted with EtOAc (10 ml) and the combined organics are concentrated and purified by chromatography (10 g of silica bond ilut, eluent 5 → 100% EtOAc / hexanes) to give E- 1- {4- (2 , 5-dimethylbenzyloxy) -piperidin-1-ylsulfonyl} -2-pyrid-3-ylethyne was obtained as a clear gum (0.09 g, 0.23 mmol). MS: 387.

v) THF (5 ml) 중의 E-1-{4-(2,5-디메틸벤질옥시)-피페리딘-1-일술포닐}-2-피리드-3-일에텐 (90 mg, 0.23 mmol)의 교반 용액에 아르곤 하에 히드록실아민 (물 중의 50％ 용액, 2 ml)을 첨가하고, 혼합물을 4 일 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (2 ml) 및 EtOAc (10 ml) 중에 붓고, 분배된 유기층을 건조시키고 (MgSO₄), 농축하여 (R/S)-1-[({4-[(2,5-디메틸벤질)옥시]피페리딘-1-일}술포닐)메틸]피리드-3-일메틸 히드록실아민 (96 mg, 0.23 mmol)을 수득하였다; MS: 420.v) E- 1- {4- (2,5-dimethylbenzyloxy) -piperidin-1-ylsulfonyl} -2-pyrid-3-ylethyne in THF (5 ml) (90 mg, 0.23) To the stirred solution of mmol) hydroxylamine (50% solution in water, 2 ml) was added under argon and the mixture was stirred for 4 days. The mixture is poured into water (2 ml) and EtOAc (10 ml) and the partitioned organic layer is dried (MgSO ₄ ) and concentrated to (R / S) -1-[({4-[(2,5-dimethylbenzyl ) Oxy] piperidin-1-yl} sulfonyl) methyl] pyrid-3-ylmethyl hydroxylamine (96 mg, 0.23 mmol) was obtained; MS: 420.

실시예 6-9Example 6-9

피리드-3-일카르복스알데히드 대신에 표에 표시한 알데히드와 함께 4-(2,5-디메틸벤질옥시)피페리딘-1-일술포닐메탄 (상기 기재함)을 사용하여 실시예 5에 기재한 방법에 따라 수행하였다.Example 5 using 4- (2,5-dimethylbenzyloxy) piperidin-1-ylsulfonylmethane (described above) with aldehydes shown in the table instead of pyrid-3-ylcarboxaldehyde It was carried out according to the method described.

실시예 10Example 10

(R/S)-2-({4-[(2,5-디메틸페녹시)메틸]피페리딘-1-일}술포닐)-1-(4-플루오로페닐)에틸(히드록시)포름아미드(R / S) -2-({4-[(2,5-dimethylphenoxy) methyl] piperidin-1-yl} sulfonyl) -1- (4-fluorophenyl) ethyl (hydroxy) Formamide

THF (5 ml) 중의 (R/S)-2-({4-[(2,5-디메틸페녹시)메틸]피페리딘-1-일}술포닐)-1-(4-플루오로페닐)에틸히드록실아민 (185 mg, 0.42 mmol)의 교반 용액에 아세트산 무수물 (200 ㎕, 2.1 mmol) 및 포름산 (0.8 ml)의 예비형성된 혼합물을 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 용매를 회전식 증발에 의해 제거하고, 잔류물을 EtOAc 및 포화 탄화수소나트륨의 혼합물에서 2 시간 동안 교반하고, 이어서 층을 분리하고, 유기층을 물로 세척하고, 건조시키고 (Na₂SO₄), 농축하고, 크로마토그래피 (실리카 본드 일루트 10 g, 용리액 50 → 100％ EtOAc/헥산; 이어서 MPLC 상에서, 용리액 25 → 75％ EtOAc/DCM; 이어서 실리카 본드 일루트 20 g 상에서, 용리액 30 → 100％ EtOAc/DCM)에 의해 정제하여 (R/S)-2-({4-[(2,5-디메틸페녹시)메틸]피페리딘-1-일}술포닐)-1-(4-플루오로페닐)에틸(히드록시)포름아미드를 담황색 발포체로서 수득하였다 (90 mg, 0.19 mmol).(R / S) -2-({4-[(2,5-dimethylphenoxy) methyl] piperidin-1-yl} sulfonyl) -1- (4-fluorophenyl in THF (5 ml) To a stirred solution of ethylhydroxylamine (185 mg, 0.42 mmol) was added a preformed mixture of acetic anhydride (200 μl, 2.1 mmol) and formic acid (0.8 ml). The mixture was stirred at rt overnight. The solvent is removed by rotary evaporation, the residue is stirred for 2 h in a mixture of EtOAc and saturated sodium hydrocarbon, the layers are separated, the organic layer is washed with water, dried (Na ₂ SO ₄ ), concentrated, Chromatography (10 g of silica bond ilut, eluent 50 → 100% EtOAc / hexanes; then on MPLC, eluent 25 → 75% EtOAc / DCM; then on 20 g of silica bond ilut, eluent 30 → 100% EtOAc / DCM) Purification by (R / S) -2-({4-[(2,5-dimethylphenoxy) methyl] piperidin-1-yl} sulfonyl) -1- (4-fluorophenyl) ethyl (Hydroxy) formamide was obtained as a pale yellow foam (90 mg, 0.19 mmol).

출발 물질 (R/S)-2-({4-[(2,5-디메틸페녹시)메틸]피페리딘-1-일}술포닐)-1-(4-플루오로페닐)에틸히드록실아민을 하기와 같이 제조하였다:Starting material (R / S) -2-({4-[(2,5-dimethylphenoxy) methyl] piperidin-1-yl} sulfonyl) -1- (4-fluorophenyl) ethylhydroxyl Amines were prepared as follows:

i) DMF (130 ml)에 용해한 피페리딘-4-일메탄올 (2.85 g, 24.8 mmol)의 교반 용액에 0 ℃에서 트리에틸아민 (13.8 ml, 99.2 mmol), 이어서 메탄술포닐 클로라이드 (4.8 ml, 62 mmol)를 5 분에 걸쳐 적가하고, 반응 혼합물 RT로 가온하였다. 16 시간 후에, 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 물 (50 ml)과 DCM (3 x 150 ml) 사이에서 분배하였다. 합한 유기물을 건조시키고 (Na₂SO₄), 농축하고, EtOH로 연화처리하여 4-(메탄술포닐옥시메틸)피페리딘-1-일술포닐메탄을 담황색 고형물로서 수득하였다 (3.2 g, 11.8 mmol).i) To a stirred solution of piperidin-4-ylmethanol (2.85 g, 24.8 mmol) dissolved in DMF (130 ml) was triethylamine (13.8 ml, 99.2 mmol) at 0 ° C. followed by methanesulfonyl chloride (4.8 ml , 62 mmol) was added dropwise over 5 minutes and the reaction mixture was warmed to RT. After 16 h, the reaction mixture was concentrated and the residue was partitioned between water (50 ml) and DCM (3 x 150 ml). The combined organics were dried (Na ₂ SO ₄ ), concentrated and triturated with EtOH to afford 4- (methanesulfonyloxymethyl) piperidin-1-ylsulfonylmethane as a pale yellow solid (3.2 g, 11.8 mmol). ).

ii) DMF (10 ml) 중의 2,5-디메틸페놀 (298 mg, 2.4 mmol) 및 4-(메탄술포닐옥시메틸)피페리딘-1-일술포닐메탄 (600 mg, 2.2 mmol)의 교반 용액에 수소화나트륨 (132 mg, 3.6 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 60 ℃로 가열하였다. 1 시간 후에, 혼합물을 냉각하고, 농축하고, EtOH로 연화처리하여 갈색 고형물을 수득하였다. 이 고형물을 포화 탄화수소나트륨으로 처리하고, 여과하고, 진공하에 건조시켜 4-(2,5-디메틸페닐옥시메틸)피페리딘-1-일술포닐메탄을 백색 분말 고형물로서 수득하였다 (518 mg, 1.95 mmol).ii) stirred solution of 2,5-dimethylphenol (298 mg, 2.4 mmol) and 4- (methanesulfonyloxymethyl) piperidin-1-ylsulfonylmethane (600 mg, 2.2 mmol) in DMF (10 ml) To sodium hydride (132 mg, 3.6 mmol) was added and the mixture was 60 Heated to ° C. After 1 hour, the mixture was cooled, concentrated and triturated with EtOH to give a brown solid. This solid was treated with saturated sodium hydrocarbon, filtered and dried under vacuum to afford 4- (2,5-dimethylphenyloxymethyl) piperidin-1-ylsulfonylmethane as a white powder solid (518 mg, 1.95 mmol).

iii) THF (8 ml) 중의 4-(2,5-디메틸페닐옥시메틸)피페리딘-1-일술포닐메탄 (200 mg, 0.67 mmol)의 교반 용액에 -10 ℃에서 아르곤 하에 LHMDS (1.48 ml, THF 중에서 1 M, 1.48 mmol)를 첨가하고, 추가로 15 분 후에 디에틸 클로로포스페이트 (0.097 ml, 0.67 mmol)를 첨가하였다. 1.5 시간 후에 4-플루오로벤즈알데히드 (0.079 ml, 0.74 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 RT로 밤새 가온하였다. 포화 염화암모늄 (10 ml)을 이어서 첨가하고, 유기층을 분리하였다. 수층을 EtOAc (10 ml)로 재추출하고, 합한 유기물을 건조시키고 (Na₂SO₄), 농축하고, 크로마토그래피 (실리카 본드 일루트 10 g, 용리액 5 → 10％ EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 E-1-{4-(2,5-디메틸페닐옥시메틸)-피페리딘-1-일술포닐}-2-(4-플루오로페닐)에텐을 백색 왁스성 고형물로서 수득하였다 (0.21 g, 0.5 mmol).iii) To a stirred solution of 4- (2,5-dimethylphenyloxymethyl) piperidin-1-ylsulfonylmethane (200 mg, 0.67 mmol) in THF (8 ml) LHMDS (1.48 ml) under argon at −10 ° C. , 1 M in THF, 1.48 mmol) was added and after additional 15 minutes diethyl chlorophosphate (0.097 ml, 0.67 mmol) was added. After 1.5 hours 4-fluorobenzaldehyde (0.079 ml, 0.74 mmol) was added and the mixture was warmed to RT overnight. Saturated ammonium chloride (10 ml) was then added and the organic layer was separated. The aqueous layer is reextracted with EtOAc (10 ml), the combined organics are dried (Na ₂ SO ₄ ), concentrated and purified by chromatography (10 g of silica bond ilut, eluent 5 → 10% EtOAc / hexanes) E- 1- {4- (2,5-dimethylphenyloxymethyl) -piperidin-1-ylsulfonyl} -2- (4-fluorophenyl) ethene was obtained as a white waxy solid (0.21 g, 0.5 mmol).

iv) THF (5 ml) 중의 E-1-{4-(2,5-디메틸페닐옥시메틸)-피페리딘-1-일술포닐}-2-(4-플루오로페닐)에텐 (200 mg, 0.5 mmol)의 교반 용액에 아르곤 하에 히드록실아민 (물 중에 50％ 용액, 1.5 ml)을 첨가하고 혼합물을 주말에 걸쳐 교반하였다. 포화 염화암모늄 (8 ml)을 첨가하고, 층을 분리하였다. 수층을 DCM (10 ml)으로 분배하고, 합한 유기물을 건조시키고 (Na₂SO₄), 농축하고, 크로마토그래피 (실리카 본드 일루트 10 g, 용리액 50 → 100％ EtOAc/헥산; 이어서 실리카 본드 일루트 20 g, 용리액 50 → 100％ EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 (R/S)-2-({4-[(2,5-디메틸페닐옥시)메틸]피페리딘-1-일}술포닐)-1-(4-플루오로페닐)에틸히드록실아민을 무색 오일로서 수득하였다 (170 mg, 0.39 mmol);iv) E- 1- {4- (2,5-dimethylphenyloxymethyl) -piperidin-1-ylsulfonyl} -2- (4-fluorophenyl) ethene (200 mg, in THF (5 ml) 0.5 mmol) was added hydroxylamine (50% solution in water, 1.5 ml) under argon and the mixture was stirred over the weekend. Saturated ammonium chloride (8 ml) was added and the layers separated. The aqueous layer was partitioned with DCM (10 ml), the combined organics were dried (Na ₂ SO ₄ ), concentrated and chromatographed (10 g of silica bond ilut, eluent 50 → 100% EtOAc / hexanes; then silica bond ilut 20 g, eluent 50 → 100% EtOAc / hexanes), purified by (R / S) -2-({4-[(2,5-dimethylphenyloxy) methyl] piperidin-1-yl} sulfonyl ) -1- (4-fluorophenyl) ethylhydroxyamine was obtained as a colorless oil (170 mg, 0.39 mmol);

실시예 11Example 11

(R/S)-1-{[(4-{[(2,5-디메틸벤질)옥시]메틸}피페리딘-1-일)술포닐]메틸}-4-피리미딘-2-일부틸(히드록시)포름아미드(R / S) -1-{[(4-{[(2,5-dimethylbenzyl) oxy] methyl} piperidin-1-yl) sulfonyl] methyl} -4-pyrimidin-2-ylbutyl (Hydroxy) formamide

4-(2-메틸퀴놀린-4-일메틸옥시)피페리딘-1-일술포닐메탄 대신에 4-(2,5-디메틸벤질옥시메틸)피페리딘-1-일술포닐메탄 (합성을 하기에 기재함) (171 mg, 0.36 mmol)을 사용하여 실시예 1에 기재한 방법에 따라 수행함으로써 (R/S)-1-{[(4-{[(2,5-디메틸벤질)옥시]메틸}피페리딘-1-일)술포닐]메틸}-4-피리미딘-2-일부틸(히드록시)포름아미드 (57 mg, 0.113 mmol)를 수득하였다. MS: 505.4- (2,5-dimethylbenzyloxymethyl) piperidin-1-ylsulfonylmethane instead of 4- (2-methylquinolin-4-ylmethyloxy) piperidin-1-ylsulfonylmethane (R / S) -1-{[(4-{[(2,5-dimethylbenzyl) oxy] by performing according to the method described in Example 1 using (171 mg, 0.36 mmol) Methyl} piperidin-1-yl) sulfonyl] methyl} -4-pyrimidin-2-ylbutyl (hydroxy) formamide (57 mg, 0.113 mmol) was obtained. MS: 505.

4-(2,5-디메틸벤질옥시메틸)피페리딘-1-일술포닐메탄의 합성을 하기에 나타내는 바와 같이 달성하였다:Synthesis of 4- (2,5-dimethylbenzyloxymethyl) piperidin-1-ylsulfonylmethane was achieved as shown below:

i) DMF (15 ml) 중의 2,5-디메틸벤질 알콜 (500 ㎕, 3.7 mmol)의 교반 용액에 수소화나트륨 (180 mg, 4.9 mmol)을 RT에서 첨가하였다. 90 분 후에 DMF (15 ml) 중의 4-(메탄술포닐옥시메틸)피페리딘-1-일술포닐메탄 (1.09 g, 4.0 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응을 밤새 RT에서 교반하는 채로 두었다. 물 (5 ml)을 첨가하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 이어서 EtOAc (40 ml)와 염수 (25 ml) 사이에서 분배하고, 수층을 EtOAc (25 ml)로 재추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고 (Na₂SO₄), 농축하고, 크로마토그래피 (플래쉬마스터 II)에 의해 정제하여 4-(2,5-디메틸벤질옥시메틸)피페리딘-1-일술포닐메탄을 백색 고형물로서 수득하였다 (400 mg, 1.3 mmol).i) To a stirred solution of 2,5-dimethylbenzyl alcohol (500 μl, 3.7 mmol) in DMF (15 ml) was added sodium hydride (180 mg, 4.9 mmol) at RT. After 90 minutes a solution of 4- (methanesulfonyloxymethyl) piperidin-1-ylsulfonylmethane (1.09 g, 4.0 mmol) in DMF (15 ml) was added and the reaction was left stirring at RT overnight. Water (5 ml) was added and the solvent was evaporated. The residue was then partitioned between EtOAc (40 ml) and brine (25 ml) and the aqueous layer was reextracted with EtOAc (25 ml). The combined organic layers were dried (Na ₂ SO ₄ ), concentrated and purified by chromatography (flashmaster II) to afford 4- (2,5-dimethylbenzyloxymethyl) piperidin-1-ylsulfonylmethane as a white solid. Obtained as (400 mg, 1.3 mmol).

실시예 12Example 12

(R/S)-2-메틸-3-({4-[(2-메틸퀴놀린-4-일)메톡시]피페리딘-1-일}술포닐)프로피온 히드록삼산(R / S) -2-methyl-3-({4-[(2-methylquinolin-4-yl) methoxy] piperidin-1-yl} sulfonyl) propion hydroxamic acid

DCM (4 ml) 중의 (R/S)-2-메틸-3-({4-[(2-메틸퀴놀린-4-일)메톡시]피페리딘-1-일}술포닐)프로피온산 (110 mg, 0.27 mmol) (하기에 기재함)의 교반 용액에 0 ℃에서 DMF (0.05 ml) 및 옥살릴 클로라이드 (0.03 ml, 0.32 mmol)를 적가하였다. 45 분 후에, 0 ℃에서 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 진공하에 1 시간 동안 건조시켜 산 클로라이드를 연갈색 발포체로서 수득하였다. THF (5 ml) 중의 히드록실아민 (50％ 수용액, 0.3 ml)의 교반 용액에 RT에서 DCM (2 ml) 중의 산 클로라이드의 용액을 5 분에 걸쳐 적가하였다. 1 시간 후에, 반응 혼합물을 EtOAc (20 ml)로 희석하고, 포화 염화암모늄 (10 ml)으로 처리하였다. 유기층을 건조시키고 (Na₂SO₄), 농축하고, 에테르로 연화처리하고, 여과하고, 진공에서 건조시켜 (R/S)-2-메틸-3-({4-[(2-메틸퀴놀린-4-일)메톡시]피페리딘-1-일}술포닐)프로피온 히드록삼산을 회백색 고형물로서 수득하였다 (77 mg, 0.18 mmol). 융점: 184.7 ℃;(R / S) -2-methyl-3-({4-[(2-methylquinolin-4-yl) methoxy] piperidin-1-yl} sulfonyl) propionic acid (110 in DCM (4 ml) mg, 0.27 mmol) (described below) was added dropwise at 0 ° C. DMF (0.05 ml) and oxalyl chloride (0.03 ml, 0.32 mmol). After 45 minutes, the reaction mixture was concentrated in vacuo at 0 ℃, which was obtained by drying for 1 hour under vacuum the acid chloride as a light brown foam. To a stirred solution of hydroxylamine (50% aqueous solution, 0.3 ml) in THF (5 ml) was added dropwise a solution of acid chloride in DCM (2 ml) at RT over 5 minutes. After 1 h, the reaction mixture was diluted with EtOAc (20 ml) and treated with saturated ammonium chloride (10 ml). The organic layer was dried (Na ₂ SO ₄ ), concentrated, triturated with ether, filtered and dried in vacuo (R / S) -2-methyl-3-({4-[(2-methylquinoline- 4-yl) methoxy] piperidin-1-yl} sulfonyl) propion hydroxamic acid was obtained as an off-white solid (77 mg, 0.18 mmol). Melting point: 184.7 ° C .;

상기 기재한 (R/S)-2-메틸-3-({4-[(2-메틸퀴놀린-4-일)메톡시]피페리딘-1-일}술포닐)프로피온산을 하기와 같이 제조하였다:(R / S) -2-methyl-3-({4-[(2-methylquinolin-4-yl) methoxy] piperidin-1-yl} sulfonyl) propionic acid described above was prepared as follows: Was:

i) THF (4 ml) 중의 4-(2-메틸퀴놀린-4-일메틸옥시)-피페리딘-1-일술포닐메탄 (400 mg, 1.2 mmol) (합성을 상기에 기재함)의 교반 현탁액에 -10 ℃에서 아르곤 하에 LHMDS (1.26 ml, THF 중에서 1 M, 1.26 mmol)를 첨가하였다. 직후에, THF (4 ml) 중의 2-브로모프로피온산 (0.12 ml, 1.26 mmol)의 분리 교반 용액에 -10 ℃에서 아르곤 하에 LHMDS (1.32 ml, THF 중에서 1 M, 1.32 mmol)를 첨가하였다. 10 분 후에, 이 용액을 5 분에 걸쳐 제1 용액에 첨가하였다. 1 시간 후에, 포화 염화암모늄 (10 ml)을 첨가하고, 반응 혼합물을 빙초산으로 산성화시키고, EtOAc (2 x 30 ml)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고 (Na₂SO₄), 농축하고, 톨루엔으로 공비시켜 갈색 검을 수득하였다. 이를 이어서 크로마토그래피 (실리카 본드 일루트 10 g, 용리액 DCM 중의 0 → 10％ EtOH)에 의해 정제하여 (R/S)-2-메틸-3-({4-[(2-메틸퀴놀린-4-일)메톡시]피페리딘-1-일}술포닐)프로피온산을 황색 발포체로서 수득하였다 (280 mg, 0.69 mmol).i) stirring suspension of 4- (2-methylquinolin-4-ylmethyloxy) -piperidin-1-ylsulfonylmethane (400 mg, 1.2 mmol) (synthesis described above) in THF (4 ml) LHMDS (1.26 ml, 1 M in THF, 1.26 mmol) was added to -10 ° C. under argon. Immediately after, LHMDS (1.32 ml, 1 M in THF, 1.32 mmol) was added under argon at −10 ° C. to a separate stirred solution of 2-bromopropionic acid (0.12 ml, 1.26 mmol) in THF (4 ml). After 10 minutes, this solution was added to the first solution over 5 minutes. After 1 h saturated ammonium chloride (10 ml) was added and the reaction mixture was acidified with glacial acetic acid and extracted with EtOAc (2 × 30 ml). The combined organic extracts were dried (Na ₂ SO ₄ ), concentrated and azeotropic with toluene to give a brown gum. This was then purified by chromatography (10 g of silica bond ilut, 0 → 10% EtOH in eluent DCM) to give (R / S) -2-methyl-3-({4-[(2-methylquinoline-4- I) methoxy] piperidin-1-yl} sulfonyl) propionic acid was obtained as a yellow foam (280 mg, 0.69 mmol).

실시예 13Example 13

(R/S)-2-({4-[(2,5-디플루오로벤질)옥시]피페리딘-1-일}술포닐)-1-페닐에틸(히드록시)포름아미드(R / S) -2-({4-[(2,5-difluorobenzyl) oxy] piperidin-1-yl} sulfonyl) -1-phenylethyl (hydroxy) formamide

DCM (1 ml) 중의 (R/S)-2-{[4-[(2,5-디플루오로벤질)옥시]피페리딘-1-일]술포닐}-1-페닐에틸히드록실아민 (하기에 기재함) (0.75 mmol)의 용액에 포름산 (2 ml) 및 아세트산 무수물 (1 ml)의 예비형성된-혼합물을 첨가하고, RT에서 밤새 교반하였다. MeOH (5 ml)를 이어서 첨가하고, 30 분 동안 교반 후에 혼합물을 증발시켰다. 잔류물을 MeOH (2 ml)에 재용해하고, RT에서 밤새 정치시켰다. 증발 후에, 혼합물을 크로마토그래피 (실리카 본드 일루트 10 g, 용리액 0 → 5％ MeOH/DCM)에 의해 정제하여 (R/S)-2-({4-[(2,5-디플루오로벤질)옥시]피페리딘-1-일}술포닐)-1-페닐에틸(히드록시)포름아미드 (0.075 mmol, 34 mg)를 고형물로서 수득하였다. MS: 455.(R / S) -2-{[4-[(2,5-difluorobenzyl) oxy] piperidin-1-yl] sulfonyl} -1-phenylethylhydroxylamine in DCM (1 ml) To the solution (described below) (0.75 mmol) was added a preformed-mixture of formic acid (2 ml) and acetic anhydride (1 ml) and stirred at RT overnight. MeOH (5 ml) was then added and the mixture was evaporated after stirring for 30 minutes. The residue was redissolved in MeOH (2 ml) and left overnight at RT. After evaporation, the mixture was purified by chromatography (10 g of silica bond ilut, eluent 0 → 5% MeOH / DCM) to give (R / S) -2-({4-[(2,5-difluorobenzyl). ) Oxy] piperidin-1-yl} sulfonyl) -1-phenylethyl (hydroxy) formamide (0.075 mmol, 34 mg) was obtained as a solid. MS: 455.

출발 물질인 (R/S)-2-{[4-[(2,5-디플루오로벤질)옥시]피페리딘-1-일]술포닐}-1-페닐에틸히드록실아민을 하기와 같이 제조하였다:Starting material (R / S) -2-{[4-[(2,5-difluorobenzyl) oxy] piperidin-1-yl] sulfonyl} -1-phenylethylhydroxylamine Prepared as follows:

i) 트리에틸아민 (8.0 g, 0.079 mol)을 THF (100 ml) 중의 E-β-스티렌술포닐 클로라이드 (12.0 g, 0.059 mol) 및 4-히드록시피페리딘 (8.0 g, 0.079 mol)의 교반 용액에 RT에서 첨가하였다. 교반을 밤새 지속한 후에, 반응 혼합물을 낮은 용적으로 농축하고, EtOAc, 이어서 수성 1 M HCl, 포화 탄화수소나트륨 및 염수 사이에서 분배하였다. 유기 분획을 이어서 건조시키고 (Na₂SO₄), 농축하여 E-1-[4-히드록시피페리딘-1-일술포닐]-2-페닐에텐을 수득하였다. (12.75 g; 0.046 mol);i) Triethylamine (8.0 g, 0.079 mol) of E- β-styrenesulfonyl chloride (12.0 g, 0.059 mol) and 4-hydroxypiperidine (8.0 g, 0.079 mol) in THF (100 ml) To the stirred solution was added at RT. After stirring was continued overnight, the reaction mixture was concentrated to low volume and partitioned between EtOAc, then aqueous 1 M HCl, saturated sodium hydrocarbon and brine. The organic fraction was then dried (Na ₂ SO ₄ ) and concentrated to afford E-1- [4-hydroxypiperidin-1-ylsulfonyl] -2-phenylethene. (12.75 g; 0.046 mol);

ii) E-1-[4-히드록시피페리딘-1-일술포닐]-2-페닐에텐을 DMF (0.2 g; 3 ml 중에 0.75 mmol)에 용해시키고, 2,5-디플루오로벤질 브로마이드 (1.5 mmol)를 첨가하였다. 아르곤 가스의 커버링을 도입한 후에, 고형물 수소화나트륨 (0.1 g; 오일 포함)을 조심스럽게 교반 반응물에 3부로 첨가하였다. 교반을 밤새 지속하였다. 물 (5 ml)을 첨가하고 (초기에 적가함), 생성된 혼합물을 EtOAc (5 ml)로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 EtOAc (3 ml)로 재세척하였다. 합한 유기물을 증발시키고, DCM (5 ml)에 재용해시키고, 실리카 본드일루트 (Silica BondElut) 칼럼 10 g에 가하고, DCM에서 DCM 중의 2.5％ MeOH로의 구배로 용리하여 E-1-[4-[(2,5-디플루오로벤질)옥시]피페리딘-1-일술포닐]-2-페닐에텐을 수득하고, 다음 단계로 옮겼다.ii) E-1- [4-hydroxypiperidin-1-ylsulfonyl] -2-phenylethene is dissolved in DMF (0.2 g; 0.75 mmol in 3 ml) and 2,5-difluorobenzyl Bromide (1.5 mmol) was added. After introducing the covering of argon gas, solid sodium hydride (0.1 g; including oil) was carefully added in 3 parts to the stirred reaction. Stirring was continued overnight. Water (5 ml) was added (added dropwise initially) and the resulting mixture was extracted with EtOAc (5 ml). The organic layer was separated and the aqueous layer was washed again with EtOAc (3 ml). The combined organics were evaporated, redissolved in DCM (5 ml) and added to 10 g of Silica BondElut column, eluting with a gradient of DCM to 2.5% MeOH in DCM to E-1- [4- [ (2,5-difluorobenzyl) oxy] piperidin-1-ylsulfonyl] -2-phenylethene was obtained and transferred to the next step.

iii) E-1-[4-[(2,5-디플루오로벤질)옥시]피페리딘-1-일술포닐]-2-페닐에텐을 THF (1 ml)에 용해하고, 튜브 내의 공기를 아르곤으로 배출시킨 후에, 물 중의 히드록실아민 (50％ 용액, 1 ml)을 첨가하고, 혼합물을 격심하게 밤새 교반하였다. EtOAc (1 ml)를 첨가하고, 수층을 분리하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na₂SO₄), 농축하여 (R/S)-2-{[4-[(2,5-디플루오로벤질)옥시]피페리딘-1-일]술포닐}-1-페닐에틸히드록실아민을 수득하고, 최종 단계로 옮겼다.iii) E-1- [4-[(2,5-difluorobenzyl) oxy] piperidin-1-ylsulfonyl] -2-phenylethene in THF (1 ml) and air in the tube After releasing with argon, hydroxylamine in water (50% solution, 1 ml) was added and the mixture was stirred vigorously overnight. EtOAc (1 ml) was added and the aqueous layer was separated. The organic layer was washed with brine, dried (Na ₂ SO ₄ ) and concentrated to (R / S) -2-{[4-[(2,5-difluorobenzyl) oxy] piperidin-1-yl ] Sulfonyl} -1-phenylethylhydroxylamine was obtained and transferred to the final step.

실시예 14-31Example 14-31

2,5-디플루오로벤질 브로마이드 대신에 적절한 할라이드 (브로모 또는 클로로)를 사용하여 실시예 13에 기재한 방법을 반복함으로써 하기 열거한 생성물을 수득하였다.The product listed below was obtained by repeating the method described in Example 13 using an appropriate halide (bromo or chloro) instead of 2,5-difluorobenzyl bromide.

실시예 32-45Example 32-45

2,5-디플루오로벤질 브로마이드 대신에 적절한 할라이드 (브로모 또는 클로로)를 사용하고, E-1-[4-히드록시피페리딘-1-일술포닐]-2-페닐에텐 대신에 E-1-[4-히드록시피페리딘-1-일술포닐]-2-(피리드-3-일)에텐 (하기에 기재함)을 사용하여 실시예 13에 기재한 방법을 반복함으로써 열거한 생성물을 수득하였다.Using 2,5-difluorobenzyl bromide in place of the appropriate halide (bromo or chloro) and, E-1- [4- hydroxypiperidine-1-sulfonyl ilsul] in place of the 2-phenyl Ten E Enumerate by repeating the method described in Example 13 using -1- [4-hydroxypiperidin-1-ylsulfonyl] -2- (pyrid-3-yl) ethene (described below) The product was obtained.

출발 물질 E-1-[4-히드록시피페리딘-1-일술포닐]-2-(피리드-3-일)에텐의 합성을 하기에 나타낸다:The synthesis of starting material E -1- [4-hydroxypiperidin-1-ylsulfonyl] -2- (pyrid-3-yl) ethene is shown below:

i) DCM (80 ml) 중의 4-히드록시피페리딘 (8 g; 0.08 mol)의 용액을 빙조에서 냉각한 후에, 피리딘 (7.4 ml; 0.09 mol) 및 TBDMS 트리플레이트 (20 ml; 0.088 mol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2.5 시간 동안 교반하였다. 빙수를 첨가하고, 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조시키고, 증발시켜 4-(tert-부틸디메틸실릴)옥시피페리딘을 담황색 잔류물 (24 g)로서 수득하였다.i) After cooling a solution of 4-hydroxypiperidine (8 g; 0.08 mol) in DCM (80 ml) in an ice bath, pyridine (7.4 ml; 0.09 mol) and TBDMS triflate (20 ml; 0.088 mol) Was added. The resulting mixture was stirred for 2.5 hours. Ice water was added, the organic layer was separated, washed with brine, dried and evaporated to afford 4- ( tert -butyldimethylsilyl) oxypiperidine as a pale yellow residue (24 g).

ii) 메탄술포닐 클로라이드 (1.0 ml; 0.012 mol)를 DCM (20 ml) 중의 4-(tert-부틸디메틸실릴)옥시피페리딘 (2.7 g; 0.012 mol) 및 DIPEA (4.4 ml; 0.025 mol)의 용액에 첨가하고, 전체를 RT에서 밤새 교반하였다. 물 (20 ml)을 첨가하고, 유기층을 분리하고, 2 M 염산, 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고, 증발시켜 1-메탄술포닐-4-(tert-부틸디메틸실릴)옥시피페리딘을 흑색 오일 잔류물로서 수득하였다.ii) methanesulfonyl chloride (1.0 ml; 0.012 mol) of 4- ( tert -butyldimethylsilyl) oxypiperidine (2.7 g; 0.012 mol) and DIPEA (4.4 ml; 0.025 mol) in DCM (20 ml) The solution was added and the whole was stirred overnight at RT. Water (20 ml) is added, the organic layer is separated, washed with 2M hydrochloric acid, saturated sodium bicarbonate and brine and evaporated to give 1-methanesulfonyl-4- ( tert -butyldimethylsilyl) oxypiperidine black Obtained as an oil residue.

iii) THF (50 ml) 중의 1-메탄술포닐-4-(tert-부틸디메틸실릴)옥시피페리딘 (2.0 g; 6.8 mmol)의 용액을 아르곤으로 커버링하고, 얼음/아세톤 욕조에서 냉각한 후에, THF (15.0 ml; 1 M; 15.0 mmol) 중의 LHMDS의 용액을 적가하였다. 30 분 동안 교반 후에, 디에틸 클로로포스페이트 (1.0 ml; 6.8 mmol)를 첨가하고, 교반을 추가 50 분 동안 지속하였다. 니코틴알데히드 (0.64 ml; 6.8 mmol)를 이어서 첨가하고, 용액을 RT로 가온하고, 밤새 교반하였다. 염화암모늄의 포화 용액을 이어서 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 건조된 유기 추출물을 진공에서 농축하였다. 헥산으로부터 헥산 중의 50％ EtOAc로의 상승 구배로 용리하여 실리카 상에서 크로마토그래피함으로써 정제하여 E-1-[4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)피페리딘-1-일술포닐]-2-(피리드-3-일)에텐 (1.93 g, 5.05 mmol)을 수득하였다.iii) a solution of 1-methanesulfonyl-4- ( tert -butyldimethylsilyl) oxypiperidine (2.0 g; 6.8 mmol) in THF (50 ml) was covered with argon and cooled in an ice / acetone bath , A solution of LHMDS in THF (15.0 ml; 1 M; 15.0 mmol) was added dropwise. After stirring for 30 minutes, diethyl chlorophosphate (1.0 ml; 6.8 mmol) was added and stirring was continued for an additional 50 minutes. Nicotinaldehyde (0.64 ml; 6.8 mmol) was then added and the solution warmed to RT and stirred overnight. A saturated solution of ammonium chloride was then added and the mixture was extracted with EtOAc. The dried organic extract was concentrated in vacuo. Purification by chromatography on silica eluting with an ascending gradient from hexane to 50% EtOAc in hexane gave E -1- [4- ( tert -butyldimethylsilyloxy) piperidin-1-ylsulfonyl] -2- (pyrid -3-yl) ethene (1.93 g, 5.05 mmol) was obtained.

iv) E-1-[4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)피페리딘-1-일술포닐]-2-(피리드-3-일)에텐 (1.93 g; 5.05 mmol)을 MeOH (20 ml) 중의 아세틸 클로라이드 (2 ml)의 예비형성된-혼합물에 첨가하고, RT에서 2 시간 동안 교반하였다. 진공에서 농축하여 고형물을 수득하고, 포화 중탄산나트륨과 EtOAc 사이에서 분배하였다. 유기 추출물을 건조시키고, 증발시켰다. DCM으로부터 DCM 중의 20％ MeOH로의 구배로 용리하여 실리카 (20 g) 상에서 크로마토그래피함으로써 정제하였다. 생성물을 함유한 분획을 증발시켜 E-1-[4-(히드록시)피페리딘-1-일술포닐]-2-(피리드-3-일)에텐을 백색 고형물로서 수득하였다 (0.4 g; 30％).iv) E -1- [4- ( tert -butyldimethylsilyloxy) piperidin-1-ylsulfonyl] -2- (pyrid-3-yl) ethene (1.93 g; 5.05 mmol) in MeOH (20 ml ) Was added to the preformed-mixture of acetyl chloride (2 ml) and stirred at RT for 2 h. Concentration in vacuo afforded a solid and partitioned between saturated sodium bicarbonate and EtOAc. The organic extract was dried and evaporated. Purification by chromatography on silica (20 g) eluting with a gradient from DCM to 20% MeOH in DCM. Fractions containing product were evaporated to afford E -1- [4- (hydroxy) piperidin-1-ylsulfonyl] -2- (pyrid-3-yl) ethene as a white solid (0.4 g; 30%).

실시예 46Example 46

(R/S)-N-히드록시-N-이소프로필-2-메틸-3-({4-[(2-메틸퀴놀린-4-일)메톡시]피페리딘-1-일}술포닐)프로판아미드 (R / S) -N-hydroxy-N-isopropyl-2-methyl-3-({4-[(2-methylquinolin-4-yl) methoxy] piperidin-1-yl} sulfonyl Propanamide

DCM (4 ml) 중의 (R/S)-2-메틸-3-({4-[(2-메틸퀴놀린-4-일)메톡시]피페리딘-1-일}술포닐)프로피온산 (125 mg) (실시예 12 내에 기재함)의 교반 용액에 아르곤 하에 DMF (0.03 ml)를 첨가하였다. 용액을 0 ℃로 냉각하고, 옥살릴 클로라이드 (0.36 ml)를 적가 방식으로 첨가하였다. 온도를 0 ℃에서 45 분 동안 유지하고, 용액을 이어서 진공에서 농축하고, 진공하에 10 분 동안 건조시켰다. 생성된 갈색 검을 DCM (2 ml)에 용해하고, THF (5 ml) 중의 N-이소프로필히드록실아민 히드로클로라이드 (173 mg) 및 트리에틸아민 (0.22 ml)의 격심하게 교반한 용액에 2 분에 걸쳐 적가하였다. 교반을 1 시간 동안 지속한 후에, 반응 혼합물을 EtOAc (20 ml)로 희석하고, 포화 염화나트륨 (10 ml)으로 처리하고, 건조시키고 (황산나트륨), 진공에서 농축하고, 용리액으로서 0-5％ EtOH/DCM 구배로 40 분에 걸쳐 실리카 본드 일루트 10 g 상에서 정제하여 (R/S)-N-히드록시-N-이소프로필-2-메틸-3-({4-[(2-메틸퀴놀린-4-일)메톡시]피페리딘-1-일}술포닐)프로판아미드를 담황색 발포체로서 수득하였다 (43 mg). (R / S) -2-methyl-3-({4-[(2-methylquinolin-4-yl) methoxy] piperidin-1-yl} sulfonyl) propionic acid (125 in DCM (4 ml) mg) (described in Example 12) was added DMF (0.03 ml) under argon. The solution was cooled to 0 ° C. and oxalyl chloride (0.36 ml) was added dropwise. The temperature was maintained at 0 ° C. for 45 minutes, and the solution was then concentrated in vacuo and dried under vacuum for 10 minutes. The resulting brown gum was dissolved in DCM (2 ml) and in a vigorously stirred solution of N-isopropylhydroxylamine hydrochloride (173 mg) and triethylamine (0.22 ml) in THF (5 ml) in 2 minutes. Dropwise over. After stirring was continued for 1 hour, the reaction mixture was diluted with EtOAc (20 ml), treated with saturated sodium chloride (10 ml), dried (sodium sulfate), concentrated in vacuo, and 0-5% EtOH / as eluent. Purification over 10 g of silica bond illute over 40 minutes with a DCM gradient resulted in (R / S) -N-hydroxy-N-isopropyl-2-methyl-3-({4-[(2-methylquinoline-4 -Yl) methoxy] piperidin-1-yl} sulfonyl) propanamide was obtained as a pale yellow foam (43 mg).

실시예 47 및 48Examples 47 and 48

히드록시{(1R)-1-[({4-[(2-메틸퀴놀린-4-일)메톡시]피페리딘-1-일}술포닐)메틸]-4-피리미딘-2-일부틸}포름아미드 및 히드록시{(1S)-1-[({4-[(2-메틸퀴놀린-4-일)메톡시]피페리딘-1-일}술포닐)메틸]-4-피리미딘-2-일부틸}포름아미드Hydroxy {(1R) -1-[({4-[(2-methylquinolin-4-yl) methoxy] piperidin-1-yl} sulfonyl) methyl] -4-pyrimidin-2-yl Butyl} formamide and hydroxy {(1S) -1-[({4-[(2-methylquinolin-4-yl) methoxy] piperidin-1-yl} sulfonyl) methyl] -4-pyridine Midin-2-ylbutyl} formamide

(R/S)-히드록시{1-[({4-[(2-메틸퀴놀린-4-일)메톡시]피페리딘-1-일}술포닐)메틸]-4-피리미딘-2-일부틸}포름아미드 (472 mg) (실시예 1 내에 기재함)를 키랄 크로마토그래피 (기기: 라이닌 (Rainin); 칼럼: 크로마실 (Kromasil) 100 10 ㎛ CHI-TBB (250 mm x 20 mm) ref E5009; 용리액: MTBE/EtOAc/포름산/트리에틸아민 1600/400/2/1)에 의해 거울상 이성질체로 분리하여 이성질체 A인 히드록시{(1R)-1-[({4-[(2-메틸퀴놀린-4-일)메톡시]피페리딘-1-일}술포닐)메틸]-4-피리미딘-2-일부틸}포름아미드를 백색 발포체로서 수득하였다 (104 mg); (R / S) -hydroxy {1-[({4-[(2-methylquinolin-4-yl) methoxy] piperidin-1-yl} sulfonyl) methyl] -4-pyrimidine-2 -Ylbutyl} formamide (472 mg) (described in Example 1) was subjected to chiral chromatography (instrument: Rainin); column: Kromasil 100 10 μm CHI-TBB (250 mm × 20 mm) ) ref E5009; eluent: isolated as enantiomer by MTBE / EtOAc / formic acid / triethylamine 1600/400/2/1) and isomer A, hydroxy {(1R) -1-[({4-[(2 -Methylquinolin-4-yl) methoxy] piperidin-1-yl} sulfonyl) methyl] -4-pyrimidin-2-ylbutyl} formamide was obtained as a white foam (104 mg);

또한, 상기 기재한 바와 같이 동일하게 거울상 이성질체 분리하여 다른 거울상 이성질체인 히드록시{(1S)-1-[({4-[(2-메틸퀴놀린-4-일)메톡시]피페리딘-1-일}술포닐)메틸]-4-피리미딘-2-일부틸}포름아미드 (이성질체 B)를 백색 발포체로서 수득하였다 (77 mg); In addition, as described above, the enantiomers are separated and the other enantiomer, hydroxy {(1S) -1-[({4-[(2-methylquinolin-4-yl) methoxy] piperidine-1 -Yl} sulfonyl) methyl] -4-pyrimidin-2-ylbutyl} formamide (isomer B) was obtained as a white foam (77 mg);

실시예 49Example 49

(2R)-N-히드록시-2-메틸-3-({4-[(2-메틸퀴놀린-4-일)메톡시]피페리딘-1-일}술포닐)프로판아미드(2R) -N-hydroxy-2-methyl-3-({4-[(2-methylquinolin-4-yl) methoxy] piperidin-1-yl} sulfonyl) propanamide

DCM (5 ml) 중의 (R)-2-메틸-3-({4-[(2-메틸퀴놀린-4-일)메톡시]피페리딘-1-일}술포닐)프로피온산 (120 mg) (하기에 기재함)의 교반 용액에 RT에서 DMF (0.05 ml)를 첨가하였다. 옥살릴 클로라이드 (0.076 ml)를 첨가하였다. 45 분 후에, 용액을 진공에서 농축하고, 진공하에 10 분 동안 건조시켰다. 잔류물을 DCM (3 ml)에 용해하고, THF (5 ml) 중의 50％ 수성 히드록실아민 (0.5 ml)의 격심하게 교반한 용액에 2 분에 걸쳐 적가하였다. 교반을 1 시간 동안 지속한 후에, 반응 혼합물을 EtOAc (30 ml)로 희석하고, 포화 수성 염화암모늄 (10 ml)으로 처리하고, 건조시키고 (황산나트륨), 진공에서 농축하였다. 조 생성물을 용리액으로서 0-30％ ETOH/DCM 구배를 사용하여 실리카 본드 일루트 10 g 상에서 1 시간에 걸쳐 정제하여 생성물을 백색 발포체로서 수득하였다 (90 mg); MS: 422.24. 키랄 순도 측정 (기기 야스코 (Jasco), 칼럼 10 ㎛ 크로마실 100 CHI-DMB (250 x 4.6), 용리액 TBME/아세트산/트리에틸아민 100/0.1/0.05) ≥99％.(R) -2-methyl-3-({4-[(2-methylquinolin-4-yl) methoxy] piperidin-1-yl} sulfonyl) propionic acid (120 mg) in DCM (5 ml) To the stirred solution of (described below) was added DMF (0.05 ml) at RT. Oxalyl chloride (0.076 ml) was added. After 45 minutes, the solution was concentrated in vacuo and dried under vacuum for 10 minutes. The residue was dissolved in DCM (3 ml) and added dropwise over 2 minutes to a vigorously stirred solution of 50% aqueous hydroxylamine (0.5 ml) in THF (5 ml). After stirring was continued for 1 hour, the reaction mixture was diluted with EtOAc (30 ml), treated with saturated aqueous ammonium chloride (10 ml), dried (sodium sulfate) and concentrated in vacuo. The crude product was purified over 1 hour over 10 g of silica bond ilut using a 0-30% ETOH / DCM gradient as eluent to afford the product as a white foam (90 mg); MS: 422.24. Chiral purity measurement (instrument Jasco, column 10 μm Chromasil 100 CHI-DMB (250 × 4.6), eluent TBME / acetic acid / triethylamine 100 / 0.1 / 0.05) ≧ 99%.

2-브로모프로피온산을 대신에 S-(-)-2-브로모프로피온산 (0.085 ml)을 사용하는 것을 제외하고는 (R/S)-2-메틸-3-({4-[(2-메틸퀴놀린-4-일)메톡시]피페리딘-1-일}술포닐)프로피온산의 합성에 대한 실시예 12에서와 동일한 방법에 따라 출발 물질인 (R)-2-메틸-3-({4-[(2-메틸퀴놀린-4-일)메톡시]피페리딘-1-일}술포닐)프로피온산을 제조하여 (R)-2-메틸-3-({4-[(2-메틸퀴놀린-4-일)메톡시]피페리딘-1-일}술포닐)프로피온산을 담황색 발포체로서 수득하였다 (120 mg); MS 407.35.Except for using S-(-)-2-bromopropionic acid (0.085 ml) instead of 2-bromopropionic acid, (R / S) -2-methyl-3-({4-[(2- According to the same method as in Example 12 for the synthesis of methylquinolin-4-yl) methoxy] piperidin-1-yl} sulfonyl) propionic acid, the starting material (R) -2-methyl-3-({ 4-[(2-methylquinolin-4-yl) methoxy] piperidin-1-yl} sulfonyl) propionic acid was prepared to give (R) -2-methyl-3-({4-[(2-methyl Quinolin-4-yl) methoxy] piperidin-1-yl} sulfonyl) propionic acid was obtained as a pale yellow foam (120 mg); MS 407.35.

실시예 50, 51 및 52Examples 50, 51, and 52

(R/S)-2-시클로펜틸-N-히드록시-3-({4-[(2-메틸퀴놀린-4-일)메톡시]피페리딘-1-일}술포닐)프로판아미드, (2S)-2-시클로펜틸-N-히드록시-3-({4-[(2-메틸퀴놀린-4-일)메톡시]피페리딘-1-일}술포닐)프로판아미드 및 (2R)-2-시클로펜틸-N-히드록시-3-({4-[(2-메틸퀴놀린-4-일)메톡시]피페리딘-1-일}술포닐)프로판아미드(R / S) -2-cyclopentyl-N-hydroxy-3-({4-[(2-methylquinolin-4-yl) methoxy] piperidin-1-yl} sulfonyl) propanamide, (2S) -2-cyclopentyl-N-hydroxy-3-({4-[(2-methylquinolin-4-yl) methoxy] piperidin-1-yl} sulfonyl) propanamide and (2R ) -2-cyclopentyl-N-hydroxy-3-({4-[(2-methylquinolin-4-yl) methoxy] piperidin-1-yl} sulfonyl) propanamide

(R)-2-메틸-3-({4-[(2-메틸퀴놀린-4-일)메톡시]피페리딘-1-일}술포닐)프로피온산 대신에 (R/S)-3-{[4-(2-메틸퀴놀린-4-일메톡시)피페리딘-1-일]술포닐}-2-시클로펜틸프로피온산을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 49에 기재한 방법에 따라 수행하여 (R/S)-2-시클로펜틸-N-히드록시-3-({4-[(2-메틸퀴놀린-4-일)메톡시]피페리딘-1-일}술포닐)프로판아미드를 백색 고형물로서 수득하였다 (210 mg). (R / S) -3- instead of (R) -2-methyl-3-({4-[(2-methylquinolin-4-yl) methoxy] piperidin-1-yl} sulfonyl) propionic acid Except for using {[4- (2-methylquinolin-4-ylmethoxy) piperidin-1-yl] sulfonyl} -2-cyclopentylpropionic acid (R / S) -2-cyclopentyl-N-hydroxy-3-({4-[(2-methylquinolin-4-yl) methoxy] piperidin-1-yl} sulfonyl) propanamide Obtained as a white solid (210 mg).

키랄 크로마토그래피 (기기: 길슨, 칼럼: 머크 (Merck) 50 mm 20 ㎛ 키랄팩 AD No. ADOOSC-HL001, 용리액: 아세토니트릴/EtOH/아세트산 95/5/0.2)에 의해 (R/S)-2-시클로펜틸-N-히드록시-3-({4-[(2-메틸퀴놀린-4-일)메톡시]피페리딘-1-일}술포닐)프로판아미드 (100 mg)를 거울상 이성질체로 분리하여 이성질체 A인 (2R)-2-시클로펜틸-N-히드록시-3-({4-[(2-메틸퀴놀린-4-일)메톡시]피페리딘-1-일}술포닐)프로판아미드를 백색 고형물로서 수득하였다 (26 mg); MS 476.01. 상기 방법으로 또한 다른 거울상 이성질체 (이성질체 B) (2S)-2-시클로펜틸-N-히드록시-3-({4-[(2-메틸퀴놀린-4-일)메톡시]피페리딘-1-일}술포닐)프로판아미드를 백색 고형물로서 수득하였다 (28 mg); MS 476.03.(R / S) -2 by chiral chromatography (instrument: Gilson, column: Merck 50 mm 20 μm chiralpak AD No. ADOOSC-HL001, eluent: acetonitrile / EtOH / acetic acid 95/5 / 0.2) -Cyclopentyl-N-hydroxy-3-({4-[(2-methylquinolin-4-yl) methoxy] piperidin-1-yl} sulfonyl) propanamide (100 mg) as enantiomer (2R) -2-cyclopentyl-N-hydroxy-3-({4-[(2-methylquinolin-4-yl) methoxy] piperidin-1-yl} sulfonyl), isolated as isomer A Propanamide was obtained as a white solid (26 mg); MS 476.01. In this way also other enantiomers (isomer B) (2S) -2-cyclopentyl-N-hydroxy-3-({4-[(2-methylquinolin-4-yl) methoxy] piperidine-1 -Yl} sulfonyl) propanamide was obtained as a white solid (28 mg); MS 476.03.

출발 물질인 (R/S)-3-{[4-(2-메틸퀴놀린-4-일메톡시)피페리딘-1-일]술포닐}-2-시클로펜틸프로피온산을 하기와 같이 제조하였다:Starting material (R / S) -3-{[4- (2-methylquinolin-4-ylmethoxy) piperidin-1-yl] sulfonyl} -2-cyclopentylpropionic acid was prepared as follows:

i) RT에서 교반하면서 나트륨 금속 (2.88 g)을 아르곤 하에 무수 에탄올 (220 ml)에 소량으로 첨가하였다. 완전 용액의 달성시에, 디에틸 말로네이트 (20 g) 및 시클로펜틸 브로마이드 (18.64 g)의 혼합물을 첨가하고, 혼합물을 환류하에 2 시간 동안 교반하고, 냉각하고, 과량의 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 물 (150 ml)과 디에틸 에테르 (3 x 200 ml) 사이에서 분배하고, 합한 유기물을 건조시키고 (황산나트륨), 진공에서 농축하고, 용리액으로서 5-35％ EtOAc/이소헥산 구배를 사용하여 실리카 본드 일루트 100 g 상에서 50 분에 걸쳐 정제함으로써 디에틸 시클로펜틸말로네이트를 무색 오일로서 수득하였다 (18.34 g); i) Sodium metal (2.88 g) was added in small amounts to anhydrous ethanol (220 ml) under argon with stirring at RT. Upon attaining the complete solution, a mixture of diethyl malonate (20 g) and cyclopentyl bromide (18.64 g) was added and the mixture was stirred at reflux for 2 hours, cooled and excess solvent was removed in vacuo. . The residue is partitioned between water (150 ml) and diethyl ether (3 x 200 ml), the combined organics are dried (sodium sulfate), concentrated in vacuo and a 5-35% EtOAc / isohexane gradient as eluent Purification over 100 minutes on silica bond ilut to give diethyl cyclopentylmalonate as a colorless oil (18.34 g);

ii) 3 M 수성 수산화나트륨 (200 ml)을 THF (300 ml) 및 MeOH (300 ml) 중의 디에틸 시클로펜틸말로네이트 (18.33 g)의 교반 용액에 첨가하였다. 교반을 밤새 지속하고, 유기 용매를 진공에서 제거하였다. 생성된 수용액을 염으로 포화시키고, 진한 염산으로 산성화시키고, EtOAc로 3회 분배하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고 (황산마그네슘), 진공에서 농축하고, 톨루엔으로 1회 공비시켜 시클로펜틸말론산을 회백색 고형물로서 수득하였다 (12.7 g); ii) 3 M aqueous sodium hydroxide (200 ml) was added to a stirred solution of diethyl cyclopentylmalonate (18.33 g) in THF (300 ml) and MeOH (300 ml). Stirring was continued overnight and the organic solvent was removed in vacuo. The resulting aqueous solution was saturated with salt, acidified with concentrated hydrochloric acid and partitioned three times with EtOAc. The combined organic extracts were dried (magnesium sulfate), concentrated in vacuo and once azeotropic with toluene to give cyclopentylmalonic acid as an off-white solid (12.7 g);

iii) 모르폴린 (7.08 ml)을 물 (55 ml) 및 아세트산 (9 ml) 중의 시클로펜틸말론산 (12.69 g)의 교반 용액에 RT에서 첨가하였다. 20 분 후에, 37％ 수성 포름알데히드 (3.33 g)를 첨가하고, 교반을 밤새 지속하였다. 반응물을 이어서 80 ℃로 가열하고, 2 시간 동안 유지하고, RT로 냉각하고, 고형물 탄화수소나트륨으로 염기성화시켰다. 이 용액을 DCM (100 ml)으로 세척하고, 이어서 2 M 염산, 이어서 진한 염산을 사용하여 산성화시키고, DCM (3 x 150 ml)으로 분배하였다. 합한 유기 추출물을 물 (100 ml) 및 염수 (100 ml)로 세척하고, 건조시키고 (황산마그네슘), 진공에서 농축하여 2-시클로펜틸프로펜산을 백색 고형물로서 수득하였다 (2.8 g); iii) Morpholine (7.08 ml) was added to a stirred solution of cyclopentylmalonic acid (12.69 g) in water (55 ml) and acetic acid (9 ml) at RT. After 20 minutes, 37% aqueous formaldehyde (3.33 g) was added and stirring was continued overnight. The reaction was then heated to 80 ° C., maintained for 2 hours, cooled to RT and basified with solid sodium hydrocarbon. This solution was washed with DCM (100 ml) and then acidified with 2 M hydrochloric acid followed by concentrated hydrochloric acid and partitioned with DCM (3 × 150 ml). The combined organic extracts were washed with water (100 ml) and brine (100 ml), dried (magnesium sulfate) and concentrated in vacuo to afford 2-cyclopentylpropenoic acid as a white solid (2.8 g);

iv) 브롬화수소 (아세트산 중에서 30 중량％ 용액, 22 ml)를 2-시클로펜틸프로펜산 (2.8 g)에 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 밤새 교반하고, 이어서 조심스럽게 물 (130 ml)에 붓고, EtOAc (3 x 75 ml)로 분배하였다. 합한 유기 추출물을 물 (50 ml) 및 염수 (50 ml)로 처리하고, 건조시키고 (황산마그네슘), 진공에서 농축하고, 톨루엔으로 2회 공비시켰다. 조 생성물을 용리액으로서 25-50％ EtOAc/이소헥산 구배를 사용하여 실리카 본드 일루트 50 g 상에서 45 분에 걸쳐 정제하여 (R/S)-3-브로모-2-시클로펜틸프로피온산을 담황색 고형물로서 수득하였다 (2.51 g); NMR: δ 1.2(m, 2H), 1.6(m, 6H), 1.9(m, 1H), 2.5(m, 1H), 3.6(m, 2H); MS 223.23(ES+), 221.15(ES-).iv) Hydrogen bromide (30 wt% solution in acetic acid, 22 ml) was added to 2-cyclopentylpropenoic acid (2.8 g). The mixture was stirred at RT overnight, then carefully poured into water (130 ml) and partitioned with EtOAc (3 × 75 ml). The combined organic extracts were treated with water (50 ml) and brine (50 ml), dried (magnesium sulphate), concentrated in vacuo and azeotropically with toluene twice. The crude product was purified over 45 minutes on 50 g of silica bond ilut using a 25-50% EtOAc / isohexane gradient as eluent to afford (R / S) -3-bromo-2-cyclopentylpropionic acid as a pale yellow solid. Obtained (2.51 g); NMR: δ 1.2 (m, 2H), 1.6 (m, 6H), 1.9 (m, 1H), 2.5 (m, 1H), 3.6 (m, 2H); MS 223.23 (ES < + >), 221.15 (ES-).

v) (R/S)-3-브로모-2-시클로펜틸프로피온산 (2.5 g)을 DCM (35 ml), 이소부틸렌 (18 ml) 및 진한 황산 (2 방울)과 혼합하고, 반응을 25 ℃ 및 1 바아의 압력 (고압 설비)에서 48 시간 동안 수행하였다. 용액을 포화 수성 탄화수소나트륨 (50 ml)으로 처리하고, 건조시키고, 진공에서 농축하여 (R/S)-tert-부틸-3-브로모-2-시클로펜틸프로피오네이트를 연녹색 오일로서 수득하였다 (1.2 g); v) (R / S) -3-bromo-2-cyclopentylpropionic acid (2.5 g) is mixed with DCM (35 ml), isobutylene (18 ml) and concentrated sulfuric acid (2 drops) and the reaction is 25 It was carried out for 48 hours at 1 ° C. and a pressure of 1 bar (high pressure equipment). The solution was treated with saturated aqueous sodium hydrocarbon (50 ml), dried and concentrated in vacuo to afford (R / S) -tert-butyl-3-bromo-2-cyclopentylpropionate as pale green oil ( 1.2 g);

vi) 칼륨 티오아세테이트 (1.23 g)를 DMF (25 ml) 중의 (R/S)-tert-부틸-3-브로모-2-시클로펜틸프로피오네이트 (1.19 g)의 교반 용액에 아르곤 하에 RT에서 첨가하였다. 용액을 100 ℃로 가열하고, 3 시간 동안 유지하고, 이어서 냉각하고, 물 (100 ml)에 붓고, EtOAc (3 x 150 ml)로 분배하였다. 합한 유기 추출물을 포화 수성 탄화수소나트륨 (50 ml), 물 (50 ml) 및 염수 (50 ml)로 처리하고, 건조시키고 (황산나트륨), 진공에서 농축하고, 용리액으로서 0-10％ EtOAc/이소헥산 구배를 사용하여 실리카 본드 일루트 20 g 상에서 45 분에 걸쳐 정제하여 (R/S)-tert-부틸-3-아세틸티오-2-시클로펜틸프로피오네이트를 연갈색 오일로서 수득하였다 (870 mg); vi) Potassium thioacetate (1.23 g) was added to a stirred solution of (R / S) -tert-butyl-3-bromo-2-cyclopentylpropionate (1.19 g) in DMF (25 ml) at RT under argon. Added. The solution was heated to 100 ° C., maintained for 3 h, then cooled, poured into water (100 ml) and partitioned with EtOAc (3 × 150 ml). The combined organic extracts were treated with saturated aqueous sodium hydrocarbon (50 ml), water (50 ml) and brine (50 ml), dried (sodium sulfate), concentrated in vacuo and a 0-10% EtOAc / isohexane gradient as eluent. Purification over 20 g of silica bond ilut with using over 45 minutes yielded (R / S) -tert-butyl-3-acetylthio-2-cyclopentylpropionate as light brown oil (870 mg);

vii) (R/S)-Tert-부틸-3-아세틸티오-2-시클로펜틸프로피오네이트 (860 mg)를 물 (50 ml) 중의 5％ 아세트산에 현탁하고, RT에서 교반하였다. 염소 가스를 현탁액을 통해 30 분 동안 버블링시켰다. 염소 공급원을 이어서 제거하고, 반응물을 추가로 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM (3 x 100 ml)으로 분배하고, 합한 유기 추출물을 물 (50 ml) 및 염수 (50 ml)로 처리하고, 건조시키고 (황산마그네슘), 진공에서 농축하고, 톨루엔으로 1회 공비시켜 (R/S)-tert-부틸-3-클로로술포닐-2-시클로펜틸프로피오네이트를 담황색 오일로서 수득하였다 (930 mg); vii) (R / S) -Tert-butyl-3-acetylthio-2-cyclopentylpropionate (860 mg) was suspended in 5% acetic acid in water (50 ml) and stirred at RT. Chlorine gas was bubbled through the suspension for 30 minutes. The chlorine source was then removed and the reaction stirred for an additional 30 minutes. The mixture was partitioned with DCM (3 x 100 ml) and the combined organic extracts were treated with water (50 ml) and brine (50 ml), dried (magnesium sulphate), concentrated in vacuo and once azeotropic with toluene (R / S) -tert-butyl-3-chlorosulfonyl-2-cyclopentylpropionate was obtained as a pale yellow oil (930 mg);

viii) DCM (20 ml) 중의 (2-메틸)퀴놀린-4-일메틸옥시피페리드-4-일 테트라트리플루오로아세테이트 (1.103 g) (실시예 1에 기재함)를 아르곤 하에 0 ℃에서 교반하였다. 트리에틸아민 (1.52 ml), 이어서 DCM (2 ml) 중의 tert-부틸-3-클로로술포닐-2-시클로펜틸프로피오네이트 (460 mg)의 용액을 첨가하였다. 반응을 0 ℃에서 1 시간 동안 유지하고, 이어서 DCM (75 ml)으로 희석하고, 물 (40 ml) 및 염수 (40 ml)로 세척하고, 건조시키고 (황산나트륨), 진공에서 농축하고, 용리액으로서 0-5％ EtOH/DCM 구배를 사용하여 실리카 본드 일루트 20 g 상에서 정제함으로써 (R/S)-tert-부틸-3-{[4-(2-메틸퀴놀린-4-일메톡시)피페리딘-1-일]술포닐}-2-시클로펜틸프로파노에이트를 담황색 오일로서 수득하였다 (470 mg), viii) (2-methyl) quinolin-4-ylmethyloxypiperid-4-yl tetratrifluoroacetate (1.103 g) (described in Example 1) in DCM (20 ml) was stirred at 0 ° C. under argon. It was. Triethylamine (1.52 ml) was added followed by a solution of tert-butyl-3-chlorosulfonyl-2-cyclopentylpropionate (460 mg) in DCM (2 ml). The reaction was kept at 0 ° C. for 1 hour, then diluted with DCM (75 ml), washed with water (40 ml) and brine (40 ml), dried (sodium sulfate), concentrated in vacuo, and 0 as eluent. (R / S) -tert-butyl-3-{[4- (2-methylquinolin-4-ylmethoxy) piperidine- by purification over 20 g of silica bond ilut using a -5% EtOH / DCM gradient. 1-yl] sulfonyl} -2-cyclopentylpropanoate was obtained as a pale yellow oil (470 mg),

ix) MeOH를 염화수소 (10 ml)로 포화시키고, 진한 염산 (2 ml)을 MeOH (4 ml) 중의 (R/S)-tert-부틸-3-{[4-(2-메틸퀴놀린-4-일메톡시)피페리딘-1-일]술포닐}-2-시클로펜틸프로파노에이트 (460 mg)의 용액에 첨가하였다. 용액을 RT에서 2 시간 동안 교반하고, 진공에서 농축하고, 용리액으로서 0-10％ EtOH/DCM 구배를 사용하여 실리카 본드 일루트 20 g 상에서 45 분에 걸쳐 정제함으로써 (R/S)-3-{[4-(2-메틸퀴놀린-4-일메톡시)피페리딘-1-일]술포닐}-2-시클로펜틸프로피온산을 백색 발포체로서 수득하였다 (360 mg); ix) MeOH was saturated with hydrogen chloride (10 ml) and concentrated hydrochloric acid (2 ml) was added (R / S) -tert-butyl-3-{[4- (2-methylquinoline-4-) in MeOH (4 ml). To a solution of ilmethoxy) piperidin-1-yl] sulfonyl} -2-cyclopentylpropanoate (460 mg). The solution was stirred at RT for 2 h, concentrated in vacuo, and purified over 45 min over 20 g of silica bond ilut using a 0-10% EtOH / DCM gradient as eluent (R / S) -3- { [4- (2-Methylquinolin-4-ylmethoxy) piperidin-1-yl] sulfonyl} -2-cyclopentylpropionic acid was obtained as a white foam (360 mg);

실시예 53 및 54Examples 53 and 54

(2S)-N-히드록시-4-메틸-2-[({4-[(2-메틸퀴놀린-4-일)메톡시]피페리딘-1-일}술포닐)메틸]펜탄아미드 및 (2R)-N-히드록시-4-메틸-2-[({4-[(2-메틸퀴놀린-4-일)메톡시]피페리딘-1-일}술포닐)메틸]펜탄아미드(2S) -N-hydroxy-4-methyl-2-[({4-[(2-methylquinolin-4-yl) methoxy] piperidin-1-yl} sulfonyl) methyl] pentanamide and (2R) -N-hydroxy-4-methyl-2-[({4-[(2-methylquinolin-4-yl) methoxy] piperidin-1-yl} sulfonyl) methyl] pentanamide

(R)-2-메틸-3-({4-[(2-메틸퀴놀린-4-일)메톡시]피페리딘-1-일}술포닐)프로피온산 대신에 (R/S)-4-메틸-2-[({4-[(2-메틸퀴놀린-4-일)메톡시]피페리딘-1-일}술포닐)메틸]펜탄산을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 49에 기재한 방법에 따라 수행하여 (R/S)-N-히드록시-4-메틸-2-[({4-[(2-메틸퀴놀린-4-일)메톡시]피페리딘-1-일}술포닐)메틸]펜탄아미드를 백색 고형물로서 수득하였다 (69 mg); (R / S) -4- instead of (R) -2-methyl-3-({4-[(2-methylquinolin-4-yl) methoxy] piperidin-1-yl} sulfonyl) propionic acid Example 49 except that methyl-2-[({4-[(2-methylquinolin-4-yl) methoxy] piperidin-1-yl} sulfonyl) methyl] pentanoic acid is used. (R / S) -N-hydroxy-4-methyl-2-[({4-[(2-methylquinolin-4-yl) methoxy] piperidin-1-yl} according to one method Sulfonyl) methyl] pentanamide was obtained as a white solid (69 mg);

키랄 크로마토그래피 (기기: 길슨, 칼럼: 머크 50 mm 20 ㎛ 키랄팩 AD No. ADOOSC-HL001, 용리액: 아세토니트릴/EtOH/아세트산 95/5/0.2)에 의해 (R/S)-N-히드록시-4-메틸-2-[({4-[(2-메틸퀴놀린-4-일)메톡시]피페리딘-1-일}술포닐)메틸]펜탄아미드 (240 mg)를 거울상 이성질체로 분리하여 이성질체 A인 (R)-N-히드록시-4-메틸-2-[({4-[(2-메틸퀴놀린-4-일)메톡시]피페리딘-1-일}술포닐)메틸]펜탄아미드를 백색 고형물로서 수득하였다 (97 mg); MS: 464.2. 상기 방법으로 또한 다른 거울상 이성질체 (이성질체 B)인 (R)-N-히드록시-4-메틸-2-[({4-[(2-메틸퀴놀린-4-일)메톡시]피페리딘-1-일}술포닐)메틸]펜탄아미드를 백색 고형물로서 수득하였다 (89 mg); MS: 464.2.(R / S) -N-hydroxy by chiral chromatography (instrument: Gilson, column: Merck 50 mm 20 μm chiralpak AD No. ADOOSC-HL001, eluent: acetonitrile / EtOH / acetic acid 95/5 / 0.2) -4-methyl-2-[({4-[(2-methylquinolin-4-yl) methoxy] piperidin-1-yl} sulfonyl) methyl] pentanamide (240 mg) was separated into enantiomers (R) -N-hydroxy-4-methyl-2-[({4-[(2-methylquinolin-4-yl) methoxy] piperidin-1-yl} sulfonyl) methyl as isomer A ] Pentanamide was obtained as a white solid (97 mg); MS: 464.2. (R) -N-hydroxy-4-methyl-2-[({4-[(2-methylquinolin-4-yl) methoxy] piperidine- which is another enantiomer (isomer B) in this way 1-yl} sulfonyl) methyl] pentanamide was obtained as a white solid (89 mg); MS: 464.2.

출발 물질인 (R/S)-4-메틸-2-[({4-[(2-메틸퀴놀린-4-일)메톡시]피페리딘-1-일}술포닐)메틸]펜탄산을 하기와 같이 제조하였다:Starting material (R / S) -4-methyl-2-[({4-[(2-methylquinolin-4-yl) methoxy] piperidin-1-yl} sulfonyl) methyl] pentanoic acid Prepared as follows:

i) 2-브로모프로피온산 대신에 dl-α-브로모이소카프로산 (185 mg)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 12에 기재한 방법에 따라 수행하여 (R/S)-4-메틸-2-[({4-[(2-메틸퀴놀린-4-일)메톡시]피페리딘-1-일}술포닐)메틸]펜탄산을 담황색 발포체로서 수득하였다 (320 mg); MS: 448.89.i) (R / S) -4-methyl- was carried out according to the method described in Example 12, except that dl-α-bromoisocaproic acid (185 mg) was used instead of 2-bromopropionic acid. 2-[({4-[(2-methylquinolin-4-yl) methoxy] piperidin-1-yl} sulfonyl) methyl] pentanoic acid was obtained as a pale yellow foam (320 mg); MS: 448.89.

실시예 55Example 55

(R/S)-N-{1-[4-(2,6-디메틸-피리딘-4-일메톡시)-피페리딘-1-술포닐메틸]-4-피리미딘-2-일-부틸}-N-히드록시-포름아미드 (R / S) - N - {1- [4- (2,6- dimethyl-pyridin-4-ylmethoxy) -piperidine-1-sulfonyl methyl] -4-pyrimidin-2-yl-butyl } -N -hydroxy-formamide

(2-메틸퀴놀린-4-일메틸옥시)피페리딘-4-일술포닐메탄 대신에 4-(1-메탄술포닐피페리딘-4-일옥시메틸)-2,6-디메틸피리딘 (합성을 하기에 기재함) (650 mg, 2.18 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1에 기재한 방법에 따라 수행하여 ((R/S)-N-{1-[4-(2,6-디메틸피리딘-4-일메톡시)피페리딘-1-일술포닐메틸]-4-피리미딘-2-일-부틸}-N-히드록시포름아미드 (120 mg, 0.24 mmol)를 수득하였다.4- (1-methanesulfonylpiperidin-4-yloxymethyl) -2,6-dimethylpyridine (synthesis instead of (2-methylquinolin-4-ylmethyloxy) piperidin-4-ylsulfonylmethane to (performed according to the method described for example 1, except that the 650 mg, 2.18 mmol) (( R / S) hereinafter) described in the - N - {1- [4- ( 2,6- Dimethylpyridin-4-ylmethoxy) piperidin-1-ylsulfonylmethyl] -4-pyrimidin-2-yl-butyl} -N -hydroxyformamide (120 mg, 0.24 mmol) was obtained.

4-(1-메탄술포닐피페리딘-4-일옥시메틸)-2,6-디메틸피리딘의 합성을 하기에 나타내는 바와 같이 달성하였다:Synthesis of 4- (1-methanesulfonylpiperidin-4-yloxymethyl) -2,6-dimethylpyridine was achieved as shown below:

i) 4-히드록시메틸-2,6-루티딘^￥ (800 mg, 5.83 mmol)을 클로로포름에 용해하였다. 이 용액에 사브롬화탄소 (2.1 g, 6.4 mmol) 및 폴리스티렌 지지 트리페닐포스핀 (3 mmol/g, 4.3 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 20 분 동안 교반하고, 이어서 여과하였다. 고형물을 DCM (5oml)으로 세척하고, 여액을 담황색 오일로 증발시켰다. 이 오일을 크로마토그래피 (플라쉬마스터 II, 실리카 칼럼 50 g, 0-100％ EtOAc/이소헥산)에 의해 정제하여 4-브로모메틸-2,6-루티딘을 무색 오일로서 수득하였다 (1.1 g, 5.5 mmol);i) 4-hydroxymethyl-2,6-rutidine ^\ (800 mg, 5.83 mmol) was dissolved in chloroform. To this solution was added carbon tetrabromide (2.1 g, 6.4 mmol) and polystyrene supported triphenylphosphine (3 mmol / g, 4.3 g). The reaction mixture was stirred at RT for 20 minutes and then filtered. The solid was washed with DCM (5oml) and the filtrate was evaporated to pale yellow oil. This oil was purified by chromatography (PlasticMaster II, silica column 50 g, 0-100% EtOAc / isohexane) to give 4-bromomethyl-2,6-lutidine as a colorless oil (1.1 g , 5.5 mmol);

ii) DMF (40 ml) 중의 1-메탄술포닐-피페리딘-4-올 (700 mg, 3.9 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (60％ 분산액, 160 mg, 4.1 mmol)을 첨가하였다. 현탁액을 RT에서 20 분 동안 교반한 후에, THF (7.3 ml) 중의 4-브로모메틸-2,6-루티딘 (800 mg, 4 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 5 일 동안 교반하였다. 물 (2 ml)을 첨가하고, 반응 혼합물을 증발시켰다. 잔류물을 염수 (40 ml)와 EtOAc (40 ml) 사이에서 분배하였다. 수상을 EtOAc (40 ml)로 추출하고, 합한 유기상을 건조시키고 (Na₂SO₄), 증발시켰다. 조 생성물을 EtOAc (20 ml)에 용해하고, 2 M HCl (20 ml)로 추출하였다. 수상을 포화 수성물로 염기성화시키고, DCM (2 x 30 ml)으로 추출하였다. 합한 유기상을 건조시키고, 증발시켜 4-(1-메탄술포닐피페리딘-4-일옥시메틸)-2,6-디메틸피리딘을 황색 오일로서 수득한 후에, 이를 서서히 고형화시켰다.ii) To a solution of 1-methanesulfonyl-piperidin-4-ol (700 mg, 3.9 mmol) in DMF (40 ml) was added sodium hydride (60% dispersion, 160 mg, 4.1 mmol). After the suspension was stirred at RT for 20 minutes, a solution of 4-bromomethyl-2,6-lutidine (800 mg, 4 mmol) in THF (7.3 ml) was added. The reaction mixture was stirred at RT for 5 days. Water (2 ml) was added and the reaction mixture was evaporated. The residue was partitioned between brine (40 ml) and EtOAc (40 ml). The aqueous phase was extracted with EtOAc (40 ml) and the combined organic phases were dried (Na ₂ SO ₄ ) and evaporated. The crude product was dissolved in EtOAc (20 ml) and extracted with 2 M HCl (20 ml). The aqueous phase was basified with saturated aqueous and extracted with DCM (2 × 30 ml). The combined organic phases were dried and evaporated to afford 4- (1-methanesulfonylpiperidin-4-yloxymethyl) -2,6-dimethylpyridine as a yellow oil, which was then slowly solidified.

^￥ 이 화합물은 문헌 [R. B. Katz, J. Mistry and M. B. Mitchell, Synth. Commun., 1989, 317-325." on lines 25-26]에 기재되어 있다. ^¥ The compounds are described by [RB Katz, J. Mistry and MB Mitchell, Synth. Commun. , 1989 , 317-325. "On lines 25-26.

본 발명은 메탈로프로테이나제의 억제에 있어 유용한 화합물 및 특히 그들을 포함하는 제약 조성물, 뿐만 아니라 그들의 용도에 관한 것이다.The present invention relates to compounds useful in the inhibition of metalloproteinases and in particular pharmaceutical compositions comprising them, as well as their use.

본 발명의 화합물은 1종 이상의 메탈로프로테이나제 효소의 억제제이고, TACE (TNFα 전환 효소)의 억제제로서 특히 유효하다. 메탈로프로테이나제는 최근에 그의 수가 현저히 증가되고 있는 프로테이나제 (효소)의 거대족이다. 문헌 [N.M. Hooper (1994) FEBS Letters 354:1-6]에 기재된 바와 같이, 이들 효소는 구조 및 기능을 고려하여 족 및 거대족으로 분류되었다. 메탈로프로테이나제의 예는 매트릭스 메탈로프로테이나제 (MMP), 예를 들어 콜라게나제 (MMP1, MMP8, MMP13), 젤라티나제 (MMP2, MMP9), 스트로멜리신 (MMP3, MMP10, MMP11), 매트릴리신 (MMP7), 메탈로엘라스타제 (MMP12), 에나멜리신 (MMP19), MT-MMP (MMP14, MMP15, MMP16, MMP17); TNF 전환 효소 (ADAM10 및 TACE)와 같은 세크레타제 및 쉐다제 (sheddase)를 비롯한 레프롤리신 또는 아다말리신 또는 MDC족; 프로콜라겐 프로세싱 프로테이나제 (PCP)와 같은 효소를 비롯한 아스타신족; 및 기타 메탈로프로테이나제, 예를 들어 아그레카나제, 엔도텔린 전환 효소족 및 안지오텐신 전환 효소족을 포함한다.The compounds of the present invention are inhibitors of one or more metalloproteinase enzymes and are particularly effective as inhibitors of TACE (TNFα converting enzyme). Metalloproteinases are a large family of proteinases (enzymes) that have recently increased significantly in number. As described in NM Hooper (1994) FEBS Letters 354 : 1-6, these enzymes have been classified into families and macrophages in view of their structure and function. Examples of metalloproteinases are matrix metalloproteinases (MMP), for example collagenase (MMP1, MMP8, MMP13), gelatinases (MMP2, MMP9), stromelysin (MMP3, MMP10, MMP11) ), Matylysine (MMP7), metalloelastine (MMP12), enamellysine (MMP19), MT-MMP (MMP14, MMP15, MMP16, MMP17); Leprolysine or adamalisine or MDC family, including secretases and sheddases such as TNF converting enzymes (ADAM10 and TACE); Astaxines, including enzymes such as procollagen processing proteinases (PCPs); And other metalloproteinases such as agrecanase, endothelin converting enzyme family and angiotensin converting enzyme family.

메탈로프로테이나제는 배아 발생, 골 형성 및 월경 중 자궁 재형성과 같은 조직 재형성에 관여하는 생리적 질환 과정의 과잉현상에 중요한 것으로 생각된다. 이는 콜라겐, 프로테오글리칸 및 피브로넥틴과 같은 광범위한 매트릭스 기질을 분해시키는 메탈로프로테이나제의 능력에 기초한 것이다. 메탈로프로테이나제는 또한 종양 괴사 인자 (TNF)와 같은 생물학적으로 중요한 세포 매개자의 프로세싱, 즉 분비; 및 저친화성 IgE 수용체 CD23 (보다 완전한 목록은 문헌 [N.M. Hooper et al., (1997) Biochem J. 321:265-279] 참조)과 같은 생물학적으로 중요한 막 단백질의 번역후 단백질분해 프로세싱, 즉 쉐딩 (shedding)에 중요한 것으로 생각된다.Metalloproteinases are thought to be important for the overproduction of physiological disease processes involved in tissue remodeling such as embryonic development, bone formation and uterine remodeling during menstruation. This is based on the ability of metalloproteinases to degrade a wide range of matrix substrates such as collagen, proteoglycans and fibronectin. Metalloproteinases also process, ie, secrete, biologically important cell mediators such as tumor necrosis factor (TNF); And post-translational proteolytic processing, ie, shedding, of biologically important membrane proteins such as low-affinity IgE receptor CD23 (see NM Hooper et al., (1997) Biochem J. 321 : 265-279 for a more complete list). shedding).

메탈로프로테이나제는 다수의 질환 상태와 관련되어 있다. 1종 이상의 메탈로프로테이나제 활성의 억제는 이들 질환 상태, 예를 들어 각종 염증성 및 알레르기성 질환, 예를 들어 관절의 염증 (특히, 류마티스성 관절염, 골관절염 및 통풍), 위장관의 염증 (특히, 염증성 장 질환, 궤양성 대장염 및 위염), 피부의 염증 (특히, 건선, 습진 및 피부염); 종양 전이 또는 침윤; 골관절염과 같은 세포외 매트릭스의 비조절된 분해와 관련된 질환; 골 재흡수 질환 (예를 들어, 골다공증 및 파젯트병); 이상 혈관형성과 관련된 질환; 당뇨병, 치주 질환 (예를 들어, 치은염), 각막 궤양, 피부 궤양, 수술후 상태 (예를 들어, 결장 문합) 및 피부 상처 치유와 관련되는 증강된 콜라겐 재형성; 중추 및 말초 신경계의 탈수초성 질환 (예를 들어, 다발성 경화증); 알쯔하이머병; 심혈관 질환, 예를 들어 재발협착증 및 아테롬성 동맥경화증에서 관찰되는 세포외 매트릭스 재형성에 아주 이로울 수 있다.Metalloproteinases are associated with a number of disease states. Inhibition of one or more metalloproteinase activity can be attributed to these disease states, for example various inflammatory and allergic diseases, such as inflammation of the joints (especially rheumatoid arthritis, osteoarthritis and gout), inflammation of the gastrointestinal tract (especially Inflammatory bowel disease, ulcerative colitis and gastritis), inflammation of the skin (especially psoriasis, eczema and dermatitis); Tumor metastasis or infiltration; Diseases associated with uncontrolled degradation of the extracellular matrix, such as osteoarthritis; Bone resorption diseases (eg, osteoporosis and Paget's disease); Diseases associated with abnormal angiogenesis; Enhanced collagen remodeling associated with diabetes mellitus, periodontal disease (eg gingivitis), corneal ulcers, skin ulcers, postoperative conditions (eg colon anastomosis) and skin wound healing; Demyelinating diseases of the central and peripheral nervous systems (eg, multiple sclerosis); Alzheimer's disease; It can be very beneficial for the extracellular matrix remodeling observed in cardiovascular diseases such as restenosis and atherosclerosis.

다수의 메탈로프로테이나제 억제제는 공지되어 있으며; 상이한 부류의 화합물은 각종 메탈로프로테이나제를 억제하는데 있어 다른 정도의 효능 및 선택성을 가질 수 있다. 본 발명자들은 메탈로프로테이나제의 억제제이며, TACE를 억제하는데 있어 특히 흥미로운 화합물의 부류를 발견하였다. 본 발명의 화합물은 이로운 효능 및(또는) 약동학 특성을 갖는다.Many metalloproteinase inhibitors are known; Different classes of compounds may have different degrees of efficacy and selectivity in inhibiting various metalloproteinases. We have found a class of compounds that are inhibitors of metalloproteinases and are of particular interest in inhibiting TACE. Compounds of the present invention have beneficial efficacy and / or pharmacokinetic properties.

단리되어 클로닝된 TACE (또한 ADAM17로 공지되어 있음) [R.A. Black et al. (1997) Nature 385:729-733; M.L. Moss et al. (1997) Nature 385:733-736]는 메탈로프로테인의 아드말리신족의 일원이다. TACE는 프로-TNFα, 즉 26 kDa의 막 결합 단백질을 분해시켜 17 kDa의 생물학적 활성 가용성 TNFα를 방출시키는 것으로 보여진다 [Schlondorff et al. (2000) Biochem. J. 347: 131-138]. TACE mRNA는 대부분의 조직에서 발견되나, TNFα는 주로 활성화된 단핵세포, 대식세포 및 T 림프구에 의해 생성된다. TNFα는 세포 트래피킹 (trafficking)을 촉진하기 위한 부착 분자 및 케모카인의 유도, 매트릭스 파괴 효소의 유도, 프로스타글라딘을 생성하기 위한 섬유모세포의 활성화 및 면역 시스템의 활성화를 비롯한 광범위한 프로-염증성 생물학적 과정과 연관되어 있다 [Aggarwal et al (1996) Eur. Cytokine Netw. 7: 93-124]. 항-TNF 생물학적 약제의 임상적 용도는 TNFα가 류마티스성 관절염, 크론병 및 건선을 비롯한 염증성 질환의 범위에서 중요한 역할을 하는 것으로 보여진다 [Onrust et al (1998) Biodrugs 10: 397-422, Jarvis et al (1999) Drugs 57:945-964]. TACE 활성은 또한 TGFα, p75 & p55 TNF 수용체, L-셀렉틴 및 아밀로이드 전구체 단백질을 비롯한 다른 막 결합 단백질의 쉐딩에 연관되어 있다 [Black (2002) Int. J. Biochem. Cell Biol. 34: 1-5]. TACE 억제의 생물학은 최근에 개관되었고, TACE가 TNFα생성에서 중심적인 역할을 하고, RA의 콜라겐 유도 관절염 모델에서 선택적인 TACE 억제제가 TNFα를 직접적으로 중화시키는 전략과 동일하고, 가능하게는 그 보다 큰 효능을 갖는 것으로 제시한다 [Newton et al (2001) Ann. Rheum. Dis. 60: iii25-iii32].Isolated and cloned TACE (also known as ADAM17) [RA Black et al . (1997) Nature 385: 729-733; ML Moss et al. (1997) Nature 385: 733-736 is a member of the admalisin family of metalloproteins. TACE has been shown to degrade pro-TNFα, a membrane binding protein of 26 kDa, releasing biologically soluble TNFα of 17 kDa [Schlondorff et al . (2000) Biochem. J. 347: 131-138. TACE mRNA is found in most tissues, but TNFα is produced primarily by activated monocytes, macrophages and T lymphocytes. TNFα is a broad range of pro-inflammatory biological processes, including induction of adhesion molecules and chemokines to promote cell trafficking, induction of matrix disrupting enzymes, activation of fibroblasts to produce prostaglandins, and activation of the immune system. Aggarwal et al (1996) Eur. Cytokine Netw. 7: 93-124. The clinical use of anti-TNF biologics has shown that TNFα plays an important role in the range of inflammatory diseases including rheumatoid arthritis, Crohn's disease and psoriasis [Onrust et al (1998) Biodrugs 10: 397-422, Jarvis et. al (1999) Drugs 57: 945-964. TACE activity is also involved in the shedding of other membrane binding proteins including TGFα, p75 & p55 TNF receptors, L-selectin and amyloid precursor proteins [Black (2002) Int. J. Biochem. Cell Biol. 34: 1-5]. The biology of TACE inhibition has recently been reviewed, where TACE plays a central role in TNFα production, and in the collagen-induced arthritis model of RA, the selective TACE inhibitor is identical to, and possibly larger than, the strategy of directly neutralizing TNFα. It is shown to have efficacy [Newton et al (2001) Ann. Rheum. Dis. 60: iii25-iii32].

따라서, TACE 억제제는 류마티스성 관절염 및 건선을 비롯한 염증성 질환, 자가면역 질환, 알레르기성/아토피성 질환, 이식 거부, 이식편 대 숙주 질환, 심혈관 질환, 재관류 손상 및 악성 종양을 포함하나 이에 제한되지 않으면서 TNFα가 연관되어 있는 모든 질환에서 효능을 나타낼 것으로 기대할 수 있다.Thus, TACE inhibitors include, but are not limited to, inflammatory diseases including rheumatoid arthritis and psoriasis, autoimmune diseases, allergic / atopic diseases, transplant rejection, graft-to-host disease, cardiovascular disease, reperfusion injury, and malignant tumors It can be expected that TNFα will show efficacy in all diseases with which it is associated.

매트릭스 메탈로프로테이나제를 억제하는 화합물은 이미 당업계에 공지되어 있다. WO 00/12477에는 매트릭스 메탈로프로테이나제의 억제제인 히드록삼산 및 카르복실산 유도체가 개시되어 있고; WO 00/12478에는 매트릭스 메탈로프로테이나제의 억제에 유용하고, MMP13 및 MMP9의 억제와 관련하여 특히 흥미있는 아릴피페라진이 개시되어 있고; WO 01/87870에는 ADAM 또는 ADAM-TS 효소를 비롯한 매트릭스 메탈로프로테이나제의 억제제인 히드록삼산 유도체가 개시되어 있다. Compounds that inhibit matrix metalloproteinases are already known in the art. WO 00/12477 discloses hydroxamic acid and carboxylic acid derivatives which are inhibitors of matrix metalloproteinases; WO 00/12478 discloses arylpiperazines useful for the inhibition of matrix metalloproteinases and of particular interest with respect to the inhibition of MMP13 and MMP9; WO 01/87870 discloses hydroxamic acid derivatives that are inhibitors of matrix metalloproteinases, including ADAM or ADAM-TS enzymes.

놀랍게도 본 발명자들은 선별된 화합물이 TACE (ADAM17)의 매우 유력한 억제제이고, 매트릭스 메탈로프로테이나제보다 TACE에 대해 그들이 예기치 않은 선택성을 갖는다는 것에 특히 주목할 만하다는 것을 밝혀냈다.Surprisingly, the inventors have found that the selected compounds are very potent inhibitors of TACE (ADAM17) and are particularly noteworthy that they have unexpected selectivity for TACE over matrix metalloproteinases.

또한, 추가의 효과있는 화합물이 개시되어 있다.In addition, further effective compounds are disclosed.

본 발명의 한 측면에 따라, 화학식 1의 화합물을 제공한다.According to one aspect of the invention, there is provided a compound of formula (1).

식 중,In the formula,

Z는 -CONR¹⁵OH 및 -N(OH)CHO로부터 선택되고;Z is selected from -CONR ¹⁵ OH and -N (OH) CHO;

R¹⁵는 수소 또는 C_1-3알킬이고;R ¹⁵ is hydrogen or C _1-3 alkyl;

R¹은 수소, 또는 C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_3-7 시클로알킬, C_5-7시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로부터 선택되는 기이며, 여기서 상기 기는 할로, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸옥시, C_1-4알킬, C_2-4알케닐, C_2-4알키닐, C_3-6시클로알킬 (하나 이상의 R¹⁷에 의해 임의로 치환됨), 아릴 (하나 이상의 R¹⁷에 의해 임의로 치환됨), 헤테로아릴 (하나 이상의 R¹⁷에 의해 임의로 치환됨), 헤테로시클릴, C_1-4알콕시카르보닐, -OR⁵, -SR², -SOR ², -SO₂R², -COR², -CO₂R⁵, -CONR⁵R⁶, -NR¹⁶COR ⁵, -SO₂NR⁵R⁶ 및 -NR¹⁶SO₂R²로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고;R ¹ is hydrogen or C _1-6 alkyl, C _2-6 alkenyl, C _2-6 alkynyl, C _3-7 cycloalkyl, C _5-7 cycloalkenyl, aryl, heteroaryl and heterocyclyl Group selected, wherein the group is halo, nitro, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethyloxy, C _1-4 alkyl, C _2-4 alkenyl, C _2-4 alkynyl, C _3-6 cycloalkyl (optionally substituted by one or more R ^17), aryl (as one or more of R ¹⁷ by an optionally substituted), heteroaryl (optionally substituted by one or more R ^17), heterocyclyl, C _1-4 alkoxy Carbonyl, -OR ⁵ , -SR ² , -SOR ² , -SO ₂ R ² , -COR ² , -CO ₂ R ⁵ , -CONR ⁵ R ⁶ , -NR ¹⁶ COR ⁵ , -SO ₂ NR ⁵ R ⁶ And one or more substituents independently selected from —NR ¹⁶ SO ₂ R ² ;

R¹⁶은 수소 또는 C_1-3알킬이고;R ¹⁶ is hydrogen or C _1-3 alkyl;

R¹⁷은 할로, C_1-6알킬, C_3-6시클로알킬 및 C_1-6알콕시로부터 선택되고;R ¹⁷ is selected from halo, C _1-6 alkyl, C _3-6 cycloalkyl and C _1-6 alkoxy;

R²는 C_1-6알킬, C_3-6시클로알킬, C_5-7시클로알케닐, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴C_1-4알킬 및 헤테로아릴C_1-4알킬로부터 선택되는 기이며, 여기서 상기 기는 하나 이상의 할로에 의해 임의로 치환되고;R ² is selected from C _1-6 alkyl, C _3-6 cycloalkyl, C _5-7 cycloalkenyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, arylC _1-4 alkyl and heteroarylC _1-4 alkyl A group wherein said group is optionally substituted by one or more halo;

R⁵는 수소, 또는 C_1-6알킬, C_3-6시클로알킬, C_5-7시클로알케닐, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴C_1-4알킬 및 헤테로아릴C_1-4알킬로부터 선택되는 기이며, 여기서 상기 기는 하나 이상의 할로에 의해 임의로 치환되고;R ⁵ is hydrogen or C _1-6 alkyl, C _3-6 cycloalkyl, C _5-7 cycloalkenyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, arylC _1-4 alkyl and heteroarylC _1-4 alkyl A group selected from: wherein the group is optionally substituted by one or more halo;

R⁶은 수소, C_1-6알킬 또는 C_3-6시클로알킬이거나; 또는R ⁶ is hydrogen, C _1-6 alkyl or C _3-6 cycloalkyl; or

R⁵ 및 R⁶은 그들이 결합되어 있는 질소와 함께 헤테로시클릭 4 내지 7원 고리를 형성하고;R ⁵ and R ⁶ together with the nitrogen to which they are attached form a heterocyclic 4 to 7 membered ring;

R⁸은 수소, 또는 C_1-6알킬, C_3-7시클로알킬, C_5-7시클로알케닐 및 헤테로시클릴로부터 선택되며, 여기서 상기 기는 할로, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸옥시 및 C_1-4알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되거나; 또는R ⁸ is selected from hydrogen or C _1-6 alkyl, C _3-7 cycloalkyl, C _5-7 cycloalkenyl and heterocyclyl, wherein the group is halo, nitro, cyano, trifluoromethyl, tri Optionally substituted by one or more substituents independently selected from fluoromethyloxy and C _1-4 alkyl; or

R¹ 및 R⁸은 함께 카르보시클릭 또는 포화 헤테로시클릭 3 내지 6원 고리를 형성하고;R ¹ and R ⁸ together form a carbocyclic or saturated heterocyclic 3 to 6 membered ring;

R³ 및 R⁴는 독립적으로 수소, C_1-6알킬, C_3-6시클로알킬, C _5-7시클로알케닐, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고;R ³ and R ⁴ are independently hydrogen, C _1-6 alkyl, C _3-6 cycloalkyl, C _5-7 cycloalkenyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl;

n은 0 또는 1이고;n is 0 or 1;

m은 0 또는 1이고;m is 0 or 1;

D는 수소, C_1-4알킬, C_3-6시클로알킬 또는 플루오로이고;D is hydrogen, C _1-4 alkyl, C _3-6 cycloalkyl or fluoro;

X는 -(CR⁹R¹⁰)_t-Q-(CR¹¹R¹²)_u-이며, 여기서 t 및 u는 독립적으로 0 또는 1이며, 단 t 및 u는 모두 0일 수 없고;X is-(CR ⁹ R ¹⁰ ) _t -Q- (CR ¹¹ R ¹² ) _u- , where t and u are independently 0 or 1, provided that both t and u cannot be 0;

Q는 O, S, SO 또는 SO₂이고;Q is O, S, SO or SO ₂ ;

R⁹, R¹⁰, R¹¹ 및 R¹²는 수소, C_1-4알킬 및 C_3-6 시클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;R ⁹ , R ¹⁰ , R ¹¹ and R ¹² are independently selected from hydrogen, C _1-4 alkyl and C _3-6 cycloalkyl;

B는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, C_3-10시클로알킬 및 C_5-7시클로알케닐로부터 선택되는 기이며, 여기서 각각의 상기 기는 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸옥시, 할로, C_1-4알킬 (하나 이상의 R¹³에 의해 임의로 치환됨), C_2-4 알케닐, C_2-4알키닐, C_3-6시클로알킬 (하나 이상의 R¹³에 의해 임의로 치환됨), 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 아릴, -OR¹³, 시아노, -NR¹³R¹⁴, -CONR¹³ R¹⁴, -NR¹⁶COR¹³, -SO₂NR¹³R¹⁴, -NR¹⁶SO₂R¹³, -SR¹³ , -SOR⁷ 및 -SO₂R⁷로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환되고;B is a group selected from aryl, heteroaryl, heterocyclyl, C _3-10 cycloalkyl and C _5-7 cycloalkenyl, wherein each of said groups is nitro, trifluoromethyl, trifluoromethyloxy, halo , C _1-4 alkyl optionally substituted by one or more R ¹³ , C _2-4 alkenyl, C _2-4 alkynyl, C _3-6 cycloalkyl (optionally substituted by one or more R ¹³ ), Heterocycloalkyl, heteroaryl, aryl, -OR ¹³ , cyano, -NR ¹³ R ¹⁴ , -CONR ¹³ R ¹⁴ , -NR ¹⁶ COR ¹³ , -SO ₂ NR ¹³ R ¹⁴ , -NR ¹⁶ SO ₂ R ¹³ , Optionally substituted by one or more groups independently selected from -SR ¹³ , -SOR ⁷ and -SO ₂ R ⁷ ;

R⁷은 C_1-6알킬 또는 C_3-6시클로알킬이고;R ⁷ is C _1-6 alkyl or C _3-6 cycloalkyl;

R¹³ 및 R¹⁴는 독립적으로 수소, C_1-6알킬 또는 C_3-6시클로알킬이거나; 또는R ¹³ and R ¹⁴ are independently hydrogen, C _1-6 alkyl or C _3-6 cycloalkyl; or

R¹³ 및 R¹⁴는 그들이 결합되어 있는 질소와 함께 헤테로시클릭 4 내지 7원 고리를 형성한다.R ¹³ and R ¹⁴ together with the nitrogen to which they are attached form a heterocyclic 4 to 7 membered ring.

본 발명의 바람직한 실시양태에서,In a preferred embodiment of the invention,

Z는 -CONR¹⁵OH 및 -N(OH)CHO로부터 선택되고;Z is selected from -CONR ¹⁵ OH and -N (OH) CHO;

R¹⁵는 수소 또는 C_1-3알킬이고;R ¹⁵ is hydrogen or C _1-3 alkyl;

R¹은 수소, 또는 C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_3-7 시클로알킬, C_5-7시클로알케닐, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되는 기이며, 여기서 상기 기는 할로, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸옥시, C_1-4알킬, C_2-4알케닐, C_2-4 알키닐, C_3-6시클로알킬 (하나 이상의 R¹⁷에 의해 임의로 치환됨), 아릴 (하나 이상의 R¹⁷에 의해 임의로 치환됨), 헤테로아릴 (하나 이상의 R¹⁷에 의해 임의로 치환됨), 헤테로시클릴, C_1-4알콕시카르보닐, -OR⁵, -SR², -SOR², -SO ₂R², -COR², -CO₂R⁵, -CONR⁵R⁶, -NR¹⁶COR⁵, -SO₂NR⁵R⁶ 및 -NR¹⁶SO₂R²로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고;R ¹ is hydrogen or a group selected from C _1-6 alkyl, C _2-6 alkenyl, C _2-6 alkynyl, C _3-7 cycloalkyl, C _5-7 cycloalkenyl, aryl and heteroaryl Wherein the group is halo, nitro, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethyloxy, C _1-4 alkyl, C _2-4 alkenyl, C _2-4 alkynyl, C _3-6 cycloalkyl (one optionally substituted by the above R ^17), aryl (as one or more of R ¹⁷ by an optionally substituted), heteroaryl (optionally substituted by one or more R ^17), heterocyclyl, C _1-4 alkoxycarbonyl, - OR ⁵ , -SR ² , -SOR ² , -SO ₂ R ² , -COR ² , -CO ₂ R ⁵ , -CONR ⁵ R ⁶ , -NR ¹⁶ COR ⁵ , -SO ₂ NR ⁵ R ⁶ and -NR ¹⁶ Optionally substituted by one or more substituents independently selected from SO ₂ R ² ;

R¹⁶은 수소 또는 C_1-3알킬이고;R ¹⁶ is hydrogen or C _1-3 alkyl;

R¹⁷은 할로, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C_1-6알킬, C_3-6시클로알킬 및 C_1-6알콕시로부터 선택되고;R ¹⁷ is selected from halo, nitro, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, C _1-6 alkyl, C _3-6 cycloalkyl and C _1-6 alkoxy;

R²는 C_1-6알킬, C_3-6시클로알킬, C_5-7시클로알케닐, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴C_1-4알킬 및 헤테로아릴C_1-4알킬로부터 선택되는 기이며, 여기서 상기 기는 하나 이상의 할로에 의해 임의로 치환되고;R ² is selected from C _1-6 alkyl, C _3-6 cycloalkyl, C _5-7 cycloalkenyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, arylC _1-4 alkyl and heteroarylC _1-4 alkyl A group wherein said group is optionally substituted by one or more halo;

R⁵는 수소, 또는 C_1-6알킬, C_3-6시클로알킬, C_5-7시클로알케닐, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴C_1-4알킬 및 헤테로아릴C_1-4알킬로부터 선택되는 기이며, 여기서 상기 기는 하나 이상의 할로에 의해 임의로 치환되고;R ⁵ is hydrogen or C _1-6 alkyl, C _3-6 cycloalkyl, C _5-7 cycloalkenyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, arylC _1-4 alkyl and heteroarylC _1-4 alkyl A group selected from: wherein the group is optionally substituted by one or more halo;

R⁶은 수소, C_1-6알킬 또는 C_3-6시클로알킬이거나; 또는R ⁶ is hydrogen, C _1-6 alkyl or C _3-6 cycloalkyl; or

R⁵ 및 R⁶은 그들이 결합되어 있는 질소와 함께 헤테로시클릭 4 내지 7원 고리를 형성하고;R ⁵ and R ⁶ together with the nitrogen to which they are attached form a heterocyclic 4 to 7 membered ring;

R⁸은 수소, 또는 C_1-6알킬, C_3-7시클로알킬 및 C_5-7시클로알케닐로부터 선택되는 기이며, 여기서 상기 기는 할로, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸옥시 및 C_1-4알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고;R ⁸ is hydrogen or a group selected from C _1-6 alkyl, C _3-7 cycloalkyl and C _5-7 cycloalkenyl, wherein said group is halo, nitro, cyano, trifluoromethyl, trifluoro Optionally substituted by one or more substituents independently selected from methyloxy and C _1-4 alkyl;

R³ 및 R⁴는 모두 수소이고;R ³ and R ⁴ are both hydrogen;

n은 0 또는 1이고;n is 0 or 1;

m은 0 또는 1이고;m is 0 or 1;

D는 수소, C_1-4알킬, C_3-6시클로알킬 또는 플루오로이고;D is hydrogen, C _1-4 alkyl, C _3-6 cycloalkyl or fluoro;

X는 -(CR⁹R¹⁰)_t-Q-(CR¹¹R¹²)_u-이며, 여기서 t 및 u는 독립적으로 0 또는 1이며, 단 t 및 u는 모두 0일 수 없고;X is-(CR ⁹ R ¹⁰ ) _t -Q- (CR ¹¹ R ¹² ) _u- , where t and u are independently 0 or 1, provided that both t and u cannot be 0;

Q는 O, S, SO 또는 SO₂이고;Q is O, S, SO or SO ₂ ;

R⁹, R¹⁰, R¹¹ 및 R¹²는 수소, C_1-4알킬 및 C_3-6 시클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;R ⁹ , R ¹⁰ , R ¹¹ and R ¹² are independently selected from hydrogen, C _1-4 alkyl and C _3-6 cycloalkyl;

B는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, C_3-10시클로알킬 및 C_5-7시클로알케닐로부터 선택되는 기이며, 여기서 상기 기는 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸옥시, 할로, C_1-4알킬 (하나 이상의 R¹³에 의해 임의로 치환됨), C_2-4알케닐, C_2-4알키닐, C_3-6시클로알킬 (하나 이상의 R¹³에 의해 임의로 치환됨), 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 아릴, -OR¹³, 시아노, -NR¹³R¹⁴, -CONR¹³R ¹⁴, -NR¹⁶COR¹³, -SO₂NR¹³R¹⁴, -NR¹⁶SO₂R¹³, -SR¹³, -SOR⁷ 및 -SO₂R ⁷로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환되고;B is a group selected from aryl, heteroaryl, heterocyclyl, C _3-10 cycloalkyl and C _5-7 cycloalkenyl, wherein the group is nitro, trifluoromethyl, trifluoromethyloxy, halo, C _1-4 alkyl (optionally substituted by one or more R ¹³ ), C _2-4 alkenyl, C _2-4 alkynyl, C _3-6 cycloalkyl (optionally substituted by one or more R ¹³ ), heterocyclo Alkyl, heteroaryl, aryl, -OR ¹³ , cyano, -NR ¹³ R ¹⁴ , -CONR ¹³ R ¹⁴ , -NR ¹⁶ COR ¹³ , -SO ₂ NR ¹³ R ¹⁴ , -NR ¹⁶ SO ₂ R ¹³ , -SR Optionally substituted by one or more groups independently selected from ¹³ , -SOR ⁷ and -SO ₂ R ⁷ ;

R⁷은 C_1-6알킬 또는 C_3-6시클로알킬이고;R ⁷ is C _1-6 alkyl or C _3-6 cycloalkyl;

R¹³ 및 R¹⁴는 독립적으로 수소, C_1-6알킬 또는 C_3-6시클로알킬이거나; 또는R ¹³ and R ¹⁴ are independently hydrogen, C _1-6 alkyl or C _3-6 cycloalkyl; or

R¹³ 및 R¹⁴는 그들이 결합되어 있는 질소와 함께 헤테로시클릭 4 내지 7원 고리를 형성한다.R ¹³ and R ¹⁴ together with the nitrogen to which they are attached form a heterocyclic 4 to 7 membered ring.

본 발명의 또 다른 측면은 상기에서 정의된 바와 같은 화학식 1의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.Another aspect of the invention relates to a compound of formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as defined above.

상기 정의된 화학식 1의 특정 화합물에 대해서는 1개 이상의 비대칭 탄소 또는 황 원자에 의해 광학 활성 형태 또는 라세미 형태로 존재할 수 있고, 이의 정의에 따라 본 발명이 메탈로프로테이나제 억제 활성 및 특히 TACE 억제 활성을 갖는 상기의 어떠한 광학 활성 형태 또는 라세미 형태를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 광학 활성 형태의 합성은 당업계에 익히 공지된 유기 화학의 표준 기술, 예를 들어 광학 활성 출발 물질로부터의 합성 또는 라세미 형태의 분할에 의해 수행할 수 있다. 유사하게는, 상기 활성은 하기에 언급되는 표준 실험 기술을 이용하여 평가할 수 있다.Certain compounds of formula 1 as defined above may exist in optically active or racemic forms by one or more asymmetric carbon or sulfur atoms, and according to the definition the present invention provides metalloproteinase inhibitory activity and in particular TACE inhibition It is to be understood to include any of the above optically active or racemic forms having activity. Synthesis of optically active forms can be carried out by standard techniques of organic chemistry well known in the art, for example by synthesis from optically active starting materials or by cleavage of racemic forms. Similarly, the activity can be assessed using standard experimental techniques mentioned below.

따라서, 화학식 1의 화합물은 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 기하 이성질체 및 회전장애이성질체로서 제공된다.Thus, the compounds of formula 1 are provided as enantiomers, diastereomers, geometric isomers and atropisomers.

본 발명에 따라 화학식 1의 화합물 또는 그의 염은 호변이성질 현상을 나타낼 수 있고, 본 명세서 내의 화학식 도면은 단지 하나의 가능한 호변이성질체 형태만을 나타낼 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 본 발명은 메탈로프로테이나제 억제 활성 및 특히 TACE 억제 활성을 갖는 임의의 호변이성질체 형태를 포함하고, 화학식 도면에서 사용된 임의의 하나의 호변이성질체 형태에만 제한되는 것은 아닌 것으로 이해되어야 한다. 본 명세서의 화학식 도면은 단지 하나의 가능한 호변이성질체 형태를 나타낼 수 있으며, 본 명세서는 본원에서 도식적으로 나타낼 수 있는 그러한 형태의 화합물이 아닌 모든 가능한 호변이성질체 형태를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.It is to be understood that the compounds of formula (1) or salts thereof according to the present invention may exhibit tautomerism, and the chemical formulas herein may represent only one possible tautomeric form. It is to be understood that the present invention includes any tautomeric forms having metalloproteinase inhibitory activity, and in particular TACE inhibitory activity, and is not limited to any one tautomeric form used in the formula. The chemical formulas herein may represent only one possible tautomeric form, and it is to be understood that the present specification includes all possible tautomeric forms which are not compounds of that type which may be represented schematically herein.

또한, 화학식 1의 특정 화합물 및 그의 염은 용매화물 뿐만 아니라 비용매화물 형태, 예를 들어 수화된 형태로 존재할 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 본 발명은 메탈로프로테이나제 억제 활성 및 특히 TACE 억제 활성을 갖는 모든 그러한 용매화 형태를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.It is also to be understood that certain compounds of formula (1) and salts thereof may exist in solvate as well as non-solvate forms, for example hydrated forms. It is to be understood that the present invention includes all such solvated forms having metalloproteinase inhibitory activity and in particular TACE inhibitory activity.

또한, 화학식 1의 특정 화합물이 다형성을 나타낼 수 있고, 본 발명이 메탈로프로테이나제 억제 활성 및 특히 TACE 억제 활성을 갖는 모든 그러한 형태를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.It is also to be understood that certain compounds of formula (1) may exhibit polymorphisms and that the present invention includes all such forms having metalloproteinase inhibitory activity and especially TACE inhibitory activity.

본 발명은 상기 정의된 바와 같은 화학식 1의 화합물 뿐만 아니라 그의 염에 관한 것이다. 제약 조성물에 사용하기 위한 염은 제약상 허용되는 염일 것이나, 다른 염은 화학식 1의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염의 제조에 유용할 수 있다. 본 발명의 제약상 허용되는 염은 예를 들어 상기 염을 형성하기 위해 충분히 염기성인 상기 정의된 바와 같은 화학식 1의 화합물의 산 부가 염을 포함한다. 그러한 산 부가 염은 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 시트레이트 및 말레에이트 염 및 인산 및 황산과 함께 형성된 염을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 또한, 화학식 1의 화합물이 충분히 산성인 경우, 염은 염기 염이고, 예를 들어 알칼리 금속 염, 예를 들어 나트륨 염 또는 칼륨 염, 알칼린 토금속 염, 예를 들어 칼슘 염 또는 마그네슘 염, 또는 유기 아민 염, 예를 들어 트리에틸아민 또는 트리스-(2-히드록시에틸)아민을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.The present invention relates to compounds of formula (1) as well as salts thereof as defined above. Salts for use in pharmaceutical compositions will be pharmaceutically acceptable salts, but other salts may be useful in the preparation of compounds of Formula 1 and pharmaceutically acceptable salts thereof. Pharmaceutically acceptable salts of the invention include, for example, acid addition salts of compounds of formula 1 as defined above which are sufficiently basic to form such salts. Such acid addition salts include, but are not limited to, hydrochloride, hydrobromide, citrate and maleate salts and salts formed with phosphoric acid and sulfuric acid. In addition, when the compound of formula 1 is sufficiently acidic, the salt is a base salt, for example alkali metal salts such as sodium or potassium salts, alkaline earth metal salts such as calcium salts or magnesium salts, or organic Amine salts such as but not limited to triethylamine or tris- (2-hydroxyethyl) amine.

화학식 1의 화합물은 또한 생체내 가수분해가능한 에스테르로서 제공될 수 있다. 카르복시 기 또는 히드록시 기를 함유하는 화학식 1의 화합물의 생체내 가수분해가능한 에스테르는 예를 들어 인체 또는 동물체에서 분해되어 모 산 또는 알콜을 생성하는 제약상 허용되는 에스테르이다. 상기 에스테르는 예를 들어 시험 동물에게 시험하의 화합물을 정맥 투여하고, 후속적으로 시험 동물의 체액을 조사함으로써 확인할 수 있다.Compounds of formula 1 may also be provided as hydrolyzable esters in vivo. In vivo hydrolyzable esters of compounds of formula 1 containing carboxy or hydroxy groups are, for example, pharmaceutically acceptable esters that degrade in the human or animal body to produce the parent acid or alcohol. The ester can be identified, for example, by intravenously administering the compound under test to a test animal and subsequently examining the body fluids of the test animal.

카르복시에 대한 적합한 제약상 허용되는 에스테르는 C_1-6알콕시메틸 에스테르, 예를 들어 메톡시메틸, C_1-6알카노일옥시메틸 에스테르, 예를 들어 피발로일옥시메틸, 프탈리딜 에스테르, C_3-8시클로알콕시카르보닐옥시C_1-6알킬 에스테르, 예를 들어 1-시클로헥실카르보닐옥시에틸; 1,3-디옥솔렌-2-오닐메틸 에스테르, 예를 들어 5-메틸-1,3-디옥솔렌-2-오닐메틸; 및 C_1-6알콕시카르보닐옥시에틸 에스테르, 예를 들어 1-메톡시카르보닐옥시에틸을 포함하고, 본 발명의 화합물 중 임의의 카르복시 기에서 형성될 수 있다.Suitable pharmaceutically acceptable esters for carboxy are C _1-6 alkoxymethyl esters such as methoxymethyl, C _1-6 alkanoyloxymethyl esters such as pivaloyloxymethyl, phthalidyl esters, C _3-8 cycloalkoxycarbonyloxyC _1-6 alkyl esters such as 1-cyclohexylcarbonyloxyethyl; 1,3-dioxolene-2-onylmethyl esters such as 5-methyl-1,3-dioxolene-2-onylmethyl; And C _1-6 alkoxycarbonyloxyethyl esters, for example 1-methoxycarbonyloxyethyl, and may be formed at any carboxy group in the compounds of the present invention.

히드록시에 대한 적합한 제약상 허용되는 에스테르는 무기 에스테르, 예를 들어 포스페이트 에스테르 (포스포라미드산 시클릭 에스테르를 포함함) 및 α-아실옥시알킬 에테르 및 생체내 에스테르의 가수분해 결과로서 분해되어 모 히드록시 기(들)를 제공하는 관련 화합물을 포함한다. α-아실옥시알킬 에테르의 예는 아세톡시메톡시 및 2,2-디메틸프로피오닐옥시메톡시를 포함한다. 히드록시에 대한 기를 형성하는 생체내 가분분해가능 에스테르의 선별은 C_1-10알카노일, 예를 들어 포르밀, 아세틸; 벤조일; 페닐아세틸; 치환된 벤조일 및 페닐아세틸, C_1-10알콕시카르보닐 (알킬 카르보네이트 에스테르를 제공하기 위함), 예를 들어 에톡시카르보닐; 디-(C_1-4)알킬카르바모일 및 N-(디-(C_1-4)알킬아미노에틸)-N-(C_1-4 )알킬카르바모일 (카르바메이트를 제공하기 위함); 디-(C_1-4)알킬아미노아세틸 및 카르복시아세틸을 포함한다. 페닐아세틸 및 벤조일 상의 고리 치환체의 예는 아미노메틸, (C_1-4)알킬아미노메틸 및 디-((C_1-4)알킬)아미노메틸, 메틸렌 연결 기를 통한 고리 질소 원자로부터 벤조일 고리의 3- 또는 4-위치에 결합된 모르폴리노 또는 피페라지노를 포함한다. 다른 흥미있는 생체내 가수분해가능한 에스테르는 예를 들어 R^AC(O)O(C_1-6)알킬-CO- (여기서, R^A는 예를 들어 벤질옥시-(C_1-4)알킬, 또는 페닐임)를 포함한다. 상기 에스테르에서 페닐 기 상의 적합한 치환체는, 예를 들어, 4-(C_1-4)피페라지노-(C_1-4)알킬, 피페라지노-(C_1-4)알킬 및 모르폴리노-(C_1-4)알킬을 포함한다.Suitable pharmaceutically acceptable esters for hydroxy are decomposed as a result of hydrolysis of inorganic esters such as phosphate esters (including phosphoramic acid cyclic esters) and α-acyloxyalkyl ethers and esters in vivo Related compounds that provide hydroxy group (s). Examples of α-acyloxyalkyl ethers include acetoxymethoxy and 2,2-dimethylpropionyloxymethoxy. The selection of biodegradable esters in vivo that form groups for hydroxy may be selected from C _1-10 alkanoyls such as formyl, acetyl; Benzoyl; Phenylacetyl; Substituted benzoyl and phenylacetyl, C _1-10 alkoxycarbonyl (to provide alkyl carbonate esters), for example ethoxycarbonyl; Di - (C _1-4) alkyl-carbamoyl and N - (di - (C _1-4) alkyl-amino-ethyl) - N - (C _1-4) alkyl carbamoyl (in order to provide a carbamate) ; Di- (C _1-4 ) alkylaminoacetyl and carboxyacetyl. Examples of ring substituents on phenylacetyl and benzoyl include aminomethyl, (C _1-4 ) alkylaminomethyl and di-((C _1-4 ) alkyl) aminomethyl, 3- of the benzoyl ring from ring nitrogen atoms via a methylene linker Or morpholino or piperazino bonded to the 4-position. Other interesting in vivo hydrolyzable esters are for example R ^A C (O) O (C _1-6 ) alkyl-CO-, wherein R ^A is for example benzyloxy- (C _1-4 ) alkyl, Or phenyl). Suitable substituents on the phenyl group in the esters are, for example, 4- (C _1-4 ) piperazino- (C _1-4 ) alkyl, piperazino- (C _1-4 ) alkyl and morpholino- (C _1-4 ) alkyl.

본 명세서에서, 총칭 용어 "알킬"은 직쇄 및 분지쇄 알킬기 둘다를 포함한다. 그러나, "프로필"과 같은 개별적인 알킬기에 대한 언급은 직쇄형에만 한정되고, tert-부틸과 같은 개별적인 분지쇄 알킬기에 대한 언급은 분지쇄형에만 한정된다. 예를 들어, "C_1-3알킬"은 메틸, 에틸, 프로필 및 이소프로필을 포함하고, "C _1-4알킬"의 예는 "C_1-3알킬"의 예, 부틸 및 tert-부틸을 포함하고, "C _1-6알킬"의 예는 "C_1-4알킬"의 예, 및 추가로 펜틸, 2,3-디메틸프로필, 3-메틸부틸 및 헥실을 포함한다. "C_1-20알킬"의 예는 "C_1-6알킬"의 예 및 다른 직쇄 및 분지쇄 알킬기를 포함한다. 유사한 변형은 다른 일반적인 용어에 적용하고, 예를 들어 "C_2-4알케닐"은 비닐, 알릴 및 1-프로페닐을 포함하고, "C_2-6알케닐"의 예는 "C_2-4알케닐"의 예, 및 추가로 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-메틸부트-2-에닐, 3-메틸부트-1-에닐, 1-펜테닐, 3-펜테닐 및 4-헥세닐을 포함한다. "C_2-4알키닐"의 예는 에티닐, 1-프로피닐 및 2-프로피닐을 포함하고, "C_2-6알키닐"의 예는 "C_2-4알키닐"의 예 및 추가로 3-부티닐, 2-펜티닐 및 1-메틸펜트-2-이닐을 포함한다.As used herein, the generic term "alkyl" includes both straight and branched chain alkyl groups. However, references to individual alkyl groups such as "propyl" are limited to straight chains only, and references to individual branched alkyl groups such as tert -butyl are limited to branched chains. For example, "C _1-3 alkyl" includes methyl, ethyl, propyl and isopropyl, and examples of "C _1-4 alkyl" include examples of "C _1-3 alkyl", butyl and tert -butyl And examples of “C _1-6 alkyl” include examples of “C _1-4 alkyl”, and further pentyl, 2,3-dimethylpropyl, 3-methylbutyl and hexyl. Examples of "C _1-20 alkyl" include examples of "C _1-6 alkyl" and other straight and branched chain alkyl groups. Similar modifications apply to other general terms, for example "C _2-4 alkenyl" includes vinyl, allyl and 1-propenyl, and examples of "C _2-6 alkenyl" are "C _2-4 Alkenyl ", and additionally 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-methylbut-2-enyl, 3-methylbut-1-enyl, 1-pentenyl, 3-pen Tenyl and 4-hexenyl. Examples of “C _2-4 alkynyl” include ethynyl, 1-propynyl and 2-propynyl, and examples of “C _2-6 alkynyl” are examples and additions of “C _2-4 alkynyl” To 3-butynyl, 2-pentynyl and 1-methylpent-2-ynyl.

용어 "C_3-6시클로알킬"은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 포함한다. 용어 "C_3-7시클로알킬"은 "C_3-6시클로알킬" 및 추가로 시클로헵틸을 포함한다. 용어 "C_3-10시클로알킬"은 "C_3-7시클로알킬" 및 추가로 시클로옥틸, 시클로노닐 및 시클로데실을 포함한다.The term "C _3-6 cycloalkyl" includes cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl. The term "C _3-7 cycloalkyl" includes "C _3-6 cycloalkyl" and further cycloheptyl. The term "C _3-10 cycloalkyl" includes "C _3-7 cycloalkyl" and further cyclooctyl, cyclononyl and cyclodecyl.

"헤테로시클로알킬"은 고리 질소 또는 황을 N-옥시드 또는 S-옥시드(들)로 산화시킬 수 있는 질소, 황 및 산소로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 모노시클릭 포화 3 내지 10원 고리이다."Heterocycloalkyl" is a monocyclic saturated 3 to 1 containing one or two heteroatoms selected from nitrogen, sulfur and oxygen capable of oxidizing ring nitrogen or sulfur to N-oxide or S-oxide (s) It is a 10 membered ring.

"C_5-7시클로알케닐"은 1, 2 또는 3개의 이중 결합을 함유하는 모노시클릭 5 내지 7원 고리이다."C _5-7 cycloalkenyl" is a monocyclic 5-7 membered ring containing 1, 2 or 3 double bonds.

용어 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 의미한다.The term "halo" means fluoro, chloro, bromo and iodo.

"C_1-4알콕시"의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 이소프로폭시를 포함한다. "C_1-6알콕시"의 예는 "C_1-4알콕시"의 예 및 추가로 펜틸옥시, 1-에틸프로폭시 및 헥실옥시를 포함한다. "C_1-4알콕시카르보닐"의 예는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐 및 이소프로폭시카르보닐을 포함한다.Examples of "C _1-4 alkoxy" include methoxy, ethoxy, propoxy and isopropoxy. Examples of "C _1-6 alkoxy" include examples of "C _1-4 alkoxy" and further pentyloxy, 1-ethylpropoxy and hexyloxy. Examples of "C _1-4 alkoxycarbonyl" include methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl and isopropoxycarbonyl.

"아릴"의 예는 페닐 및 나프틸이다. Examples of "aryl" are phenyl and naphthyl.

"아릴C_1-4알킬"의 예는 벤질, 페닐에틸, 나프틸메틸 및 나프틸에틸이다.Examples of " _{arylC 1-4} alkyl" are benzyl, phenylethyl, naphthylmethyl and naphthylethyl.

"헤테로아릴"은 1, 2, 3 또는 4개의 고리 원자가 질소, 황 또는 산소로부터 선택되는 5개 내지 10개의 고리 원자를 함유하는 모노시클릭 또는 비시클릭 아릴 고리이며, 여기서 고리 질소는 산화될 수 있다. 헤테로아릴의 예는 피리딜, 이미다졸릴, 퀴놀리닐, 신놀릴, 피리미디닐, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴 및 피라지닐이다. 바람직하게는 헤테로아릴은 피리딜, 이미다졸릴, 퀴놀리닐, 피리미디닐, 티에닐, 피라졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴 및 이속사졸릴이다. 헤테로아릴은 특히 피리딜, 이미다졸릴, 퀴놀리닐 및 피리미디닐이다."Heteroaryl" is a monocyclic or bicyclic aryl ring in which one, two, three or four ring atoms contain 5 to 10 ring atoms selected from nitrogen, sulfur or oxygen, wherein the ring nitrogen may be oxidized have. Examples of heteroaryl are pyridyl, imidazolyl, quinolinyl, cynolyl, pyrimidinyl, thienyl, pyrrolyl, pyrazolyl, thiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl and pyrazinyl. Preferably heteroaryl is pyridyl, imidazolyl, quinolinyl, pyrimidinyl, thienyl, pyrazolyl, thiazolyl, oxazolyl and isoxazolyl. Heteroaryls are in particular pyridyl, imidazolyl, quinolinyl and pyrimidinyl.

"헤테로아릴C_1-4알킬"의 예는 피리딜메틸, 피리딜에틸, 피리미디닐에틸, 피리미디닐프로필, 퀴놀리닐프로필 및 옥사졸릴메틸이다.Examples of "heteroarylC _1-4 alkyl" are pyridylmethyl, pyridylethyl, pyrimidinylethyl, pyrimidinylpropyl, quinolinylpropyl and oxazolylmethyl.

"헤테로시클릴"은 4 내지 12개의 원자를 함유하며, 이 중 1, 2, 3 또는 4개의 고리 원자는 달리 명시되지 않는다면 탄소 또는 질소 연결된 것일 수 있는 질소, 황 또는 산소로부터 선택되는 포화, 부분 포화 또는 불포화 모노시클릭 또는 비시클릭 고리 (여기서, -CH₂- 기는 임의로 산화되어 N-옥시드 또는 S-옥시드(들)를 형성할 수 있는 -C(O)-, 고리 질소 또는 황에 의해 임의로 치환될 수 있고, -NH 기는 아세틸, 포르밀, 메틸 또는 메실에 의해 임의로 치환될 수 있음)이다. 용어 "헤테로시클릴"의 예 및 적합한 의미는 피페리디닐, N-아세틸피페리디닐, N-메틸피페리디닐, 피페라지닐, N-포르밀피페라지닐, N-메실피페라지닐, 호모피페라지닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 모르폴리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 인돌리닐, 피라닐, 디히드로-2H-피라닐, 테트라히드로푸라닐, 2,2-디메틸-1,3-디옥솔라닐 및 3,4-디메틸렌디옥시벤질이다. 바람직한 의미는 3,4-디히드로-2H-피란-5-일, 테트라히드로푸란-2-일, 2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-2-일 및 3,4-디메틸렌디옥시벤질이다."Heterocyclyl" contains 4 to 12 atoms, of which 1, 2, 3 or 4 ring atoms are saturated, part selected from nitrogen, sulfur or oxygen which may be carbon or nitrogen linked unless otherwise specified Saturated or unsaturated monocyclic or bicyclic rings, where -CH ₂ -groups are optionally substituted with -C (O)-, ring nitrogen or sulfur which can be oxidized to form N-oxide or S-oxide (s) May be optionally substituted, and the —NH group may be optionally substituted by acetyl, formyl, methyl or mesyl). Examples and suitable meanings of the term “heterocyclyl” include piperidinyl, N -acetylpiperidinyl, N -methylpiperidinyl, piperazinyl, N -formylpiperazinyl, N -mesylpiperazinyl, homopi Ferrazinyl, azetidinyl, oxetanyl, morpholinyl, tetrahydroisoquinolinyl, tetrahydroquinolinyl, indolinyl, pyranyl, dihydro- 2H- pyranyl, tetrahydrofuranyl, 2,2 -Dimethyl-1,3-dioxolanyl and 3,4-dimethylenedioxybenzyl. Preferred meanings are 3,4-dihydro- 2H- pyran-5-yl, tetrahydrofuran-2-yl, 2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-2-yl and 3,4-dimethylenedi Oxybenzyl.

헤테로시클릭 고리는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 고리 원자를 함유하는 고리이다. "헤테로시클릭 5 내지 7원" 고리는 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 호모피페리디닐, 호모피페라지닐, 티오모르폴리닐 , 티오피라닐 및 모르폴리닐이다. "헤테로시클릭 4 내지 7원" 고리는 "헤테로시클릭 5 내지 7원"의 예 및 추가로 아제티디닐을 포함한다. Heterocyclic rings are rings containing 1, 2 or 3 ring atoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur. "Heterocyclic 5-7 membered" rings are pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, homopiperidinyl, homopiperazinyl, thiomorpholinyl, thiopyranyl and morpholinyl. "Heterocyclic 4-7 membered" rings include examples of "heterocyclic 5-7 membered" and additionally azetidinyl.

"포화 헤테로시클릭 3 내지 7원" 고리는 옥시라닐, 아지리디닐, 티이란, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 테트라히드로티에닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로-2H-피라닐, 테트라히드로-2H-티오피라닐 및 피페리디닐이고, 고리 질소는 포르밀, 아세틸 및 메실로부터 선택된 기에 의해 치환될 수 있다.“Saturated heterocyclic 3 to 7 membered” rings include oxiranyl, aziridinyl, thiirane, azetidinyl, oxetanyl, thietanyl, tetrahydrothienyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydro- 2H-pyranyl, tetrahydro-2H-thiopyranyl and piperidinyl, and ring nitrogen may be substituted by groups selected from formyl, acetyl and mesyl.

"카르보시클릭 3 내지 6원" 고리는 3 내지 6개의 고리 탄소 원자를 함유하는 포화, 부분 포화 또는 불포화 고리이다. 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로펜트-3-에닐, 시클로헥실 및 시클로펜트-2-에닐을 포함한다.A "carbocyclic 3-6 membered" ring is a saturated, partially saturated or unsaturated ring containing 3-6 ring carbon atoms. Examples include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclopent-3-enyl, cyclohexyl and cyclopent-2-enyl.

임의의 치환체가 "1개 이상의" 기 또는 치환체로부터 선택되는 경우, 상기 정의는 1개의 명시된 기로부터 선택되는 모든 치환체 또는 2개 이상의 명시된 기로부터 선택되는 치환체를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 바람직하게는 "1개 이상"은 "1, 2 또는 3개"를 의미하고, 이는 특히 기 또는 치환체가 할로인 경우이다. "1개 이상"은 또한 "1 또는 2개"를 의미한다.Where any substituent is selected from "one or more" groups or substituents, the above definition should be understood to include all substituents selected from one specified group or substituents selected from two or more specified groups. Preferably "one or more" means "one, two or three", especially when the group or substituent is halo. "One or more" also means "one or two".

본 발명의 화합물은 컴퓨터 소프트웨어 (ACD/명칭 버전 5.09)의 도움으로 때때로 명명하였다.The compounds of the present invention were sometimes named with the aid of computer software (ACD / name version 5.09).

Z, R¹, R³, R⁴, R⁸, n, m, D, X 및 B의 바람직한 의미는 하기와 같다. 그러한 의미는 경우에 따라 상기 또는 하기에 정의된 임의의 정의, 청구의 범위 또는 실시양태로 사용될 수 있다.Preferred meanings of Z, R ¹ , R ³ , R ⁴ , R ⁸ , n, m, D, X and B are as follows. Such meanings may, where appropriate, be used with any definitions, claims, or embodiments defined above or below.

본 발명의 한 측면에서, Z는 -CONR¹⁵OH인 상기 도시된 바와 같은 화학식 1의 화합물을 제공한다. 본 발명의 또 다른 측면에서, Z는 -N(OH)CHO이다.In one aspect of the invention, Z provides a compound of Formula 1 as shown above wherein -CONR ¹⁵ OH. In another aspect of the invention, Z is -N (OH) CHO.

본 발명의 한 측면에서, R¹⁵는 수소, 메틸, 에틸 또는 이소프로필이다. 또 다른 측면에서, R¹⁵는 수소 또는 이소프로필이다. 추가의 측면에서, R¹⁵는 수소이다.In one aspect of the invention, R ¹⁵ is hydrogen, methyl, ethyl or isopropyl. In another aspect, R ¹⁵ is hydrogen or isopropyl. In a further aspect, R ¹⁵ is hydrogen.

본 발명의 한 측면에서, R¹은 수소, 또는 C_1-6알킬, C_2-6알키닐, C_3-7 시클로알킬, C_5-7시클로알케닐, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되는 기이며, 여기서 상기 기는 할로, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, C_1-4알킬, 아릴 (R¹⁷에 의해 임의로 치환됨), 헤테로아릴 (R¹⁷에 의해 임의로 치환됨), C_1-4알콕시카르보닐, -OR⁵, -SR², -SOR², -SO₂R², -COR², -CO₂R⁵ 및 -NR ¹⁶COR⁵로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다. 또다른 측면에서, R¹은 아릴 또는 헤테로아릴에 의해 치환된 C_1-4알킬, C_2-4알키닐, C_3-6시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 C_1-4알킬이며, 여기서 임의의 R¹기는 할로, 시아노, 니트로, C_1-4알콕시, C_1-4알킬, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다. 또다른 측면에서, R¹은 수소, 또는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸, 이소부틸, 에티닐, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐, 나프틸, 피리딜, 티에닐, 피리미디닐, 퀴놀리닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴 및 이미다졸릴로부터 선택되는 기이며, 여기서 상기 기는 플루오로, 클로로, 브로모, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 메틸, 에틸, 페닐 (할로 또는 C_1-4알킬에 의해 임의로 치환됨), 피리미디닐 (할로 또는 C_1-4알킬에 의해 임의로 치환됨), C_1-4알콕시카르보닐, -OR⁵, -SR², -SOR², -SO₂R², -COR², -CO₂R⁵ 및 -NR¹⁶COR⁵로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다. 또다른 측면에서, R¹은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸, 이소부틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 벤질옥시메틸, 페닐, 벤질, 페닐에틸, 페닐프로필, (5-플루오로피리미딘-2-일)에틸, (5-플루오로피리미딘-2-일)프로필, 피리미딘-2-일에틸, 피리미딘-2-일프로필, 나프트-2-일, 나프트-1-일, 3,4-디클로로페닐, 4-클로로페닐, 비페닐릴, 3-니트로페닐, 2-트리플루오로메틸페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 3-브로모페닐, 4-(메톡시카르보닐)페닐, 4-벤질옥시페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 3-(4-클로로페녹시)페닐, 2-시아노페닐, 3-시아노페닐, 4-시아노페닐, 2-브로모티엔-5-일, 2-메틸티엔-5-일, 피리미딘-2-일, 2-메틸피리미딘-5-일, 2-메틸피리미딘-4-일, 퀴놀린-4-일, 에티닐, 메톡시메틸, 티아졸-2-일, 옥사졸-2-일, 이속사졸-5-일, 이속사졸-3-일, 4,4-디플루오로시클로헥실, 피리미딘-2-일메틸, 2-피리미딘-2-일에틸, 3-피리미딘-2-일프로필, 2,2,2-트리플루오로에틸, 3-브로모-4-히드록시페닐, 4-플루오로-2-트리플루오로메틸페닐, 피리드-2-일, 피리드-3-일, 피리드-4-일, 6-메틸피리드-2-일, 2-메틸피리드-2-일, 5-시아노인돌-일, 피리미딘-5-일, 이미다졸-4-일, 1H-이미다졸-4-일, 피라졸-3-일, 1H-피라졸-3-일 및 (N-아세틸아미노)페닐로부터 선택된다. 본 발명의 추가 측면에서, R¹은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 페닐 (1 또는 2개의 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 메틸에 의해 임의로 치환됨), 3-피리미디닐프로필, 피리딜, 이미다졸 및 페닐에틸 (1 또는 2개의 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 메틸에 의해 페닐 상에서 임의로 치환됨)이다. 추가 측면에서, R¹은 메틸, 이소부틸, 시클로프로필, 시클로펜틸, 페닐, 4-플루오로페닐, 2-트리플루오로메틸페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 4-플루오로-2-트리플루오로메틸페닐, 3-피리미딘-2-일프로필, 피리드-3-일, 이미다졸-4-일 및 페닐에틸이다. 본 발명의 추가 측면에서, R¹은 페닐, 4-플루오로페닐, 3-피리미딘-2-일프로필, 3-브로모-4-히드록시페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 피리드-3-일, 메틸, 이미다졸-4-일, 피라졸-3-일 및 (N-아세틸아미노)페닐이다.In one aspect of the invention, R ¹ is hydrogen or a group selected from C _1-6 alkyl, C _2-6 alkynyl, C _3-7 cycloalkyl, C _5-7 cycloalkenyl, aryl and heteroaryl Wherein the group is halo, nitro, cyano, trifluoromethyl, C _1-4 alkyl, aryl (optionally substituted by R ¹⁷ ), heteroaryl (optionally substituted by R ¹⁷ ), C _1-4 alkoxy Optionally substituted by one or more substituents independently selected from carbonyl, -OR ⁵ , -SR ² , -SOR ² , -SO ₂ R ² , -COR ² , -CO ₂ R ^5, and -NR ¹⁶ COR ⁵ . In another aspect, R ¹ is C _1-4 alkyl, C _2-4 alkynyl, C _3-6 cycloalkyl, aryl, heteroaryl, and C _1-4 alkyl substituted with aryl or heteroaryl, wherein any R ¹ groups in are optionally substituted by one or more substituents independently selected from halo, cyano, nitro, C _1-4 alkoxy, C _1-4 alkyl, trifluoromethyl and trifluoromethoxy. In another aspect, R ¹ is hydrogen or methyl, ethyl, propyl, isopropyl, tert -butyl, isobutyl, ethynyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, phenyl, naphthyl, pyridyl, Thienyl, pyrimidinyl, quinolinyl, thiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl and imidazolyl, wherein the group is fluoro, chloro, bromo, nitro, cyano, tri Fluoromethyl, methyl, ethyl, phenyl (optionally substituted by halo or C _1-4 alkyl), pyrimidinyl (optionally substituted by halo or C _1-4 alkyl), C _1-4 alkoxycarbonyl, Optionally substituted with one or more substituents independently selected from -OR ⁵ , -SR ² , -SOR ² , -SO ₂ R ² , -COR ² , -CO ₂ R ^5, and -NR ¹⁶ COR ⁵ . In another aspect, R ¹ is hydrogen, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, tert -butyl, isobutyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, benzyloxymethyl, phenyl, benzyl, phenylethyl, phenyl Propyl, (5-fluoropyrimidin-2-yl) ethyl, (5-fluoropyrimidin-2-yl) propyl, pyrimidin-2-ylethyl, pyrimidin-2-ylpropyl, naphth-2 -Yl, naphth-1-yl, 3,4-dichlorophenyl, 4-chlorophenyl, biphenylyl, 3-nitrophenyl, 2-trifluoromethylphenyl, 3-trifluoromethylphenyl, 4-trifluoro Methylphenyl, 3-bromophenyl, 4- (methoxycarbonyl) phenyl, 4-benzyloxyphenyl, 2-fluorophenyl, 3-fluorophenyl, 4-fluorophenyl, 3- (4-chlorophenoxy ) Phenyl, 2-cyanophenyl, 3-cyanophenyl, 4-cyanophenyl, 2-bromothien-5-yl, 2-methylthien-5-yl, pyrimidin-2-yl, 2-methyl Pyrimidin-5-yl, 2-methylpyrimidin-4-yl, quinolin-4-yl, ethynyl, methoxymethyl, Thiazol-2-yl, oxazol-2-yl, isoxazol-5-yl, isoxazol-3-yl, 4,4-difluorocyclohexyl, pyrimidin-2-ylmethyl, 2-pyrimidine -2-ylethyl, 3-pyrimidin-2-ylpropyl, 2,2,2-trifluoroethyl, 3-bromo-4-hydroxyphenyl, 4-fluoro-2-trifluoromethylphenyl, Pyrid-2-yl, pyrid-3-yl, pyrid-4-yl, 6-methylpyrid-2-yl, 2-methylpyrid-2-yl, 5-cyanoindol-yl, pyri Midin-5-yl, imidazol-4-yl, 1 H -imidazol-4-yl, pyrazol-3-yl, 1 H -pyrazol-3-yl and ( N -acetylamino) phenyl . In a further aspect of the invention, R ¹ is methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert -butyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, phenyl (1 or 2 fluoro, chloro, trifluoro Optionally substituted by romethyl, trifluoromethoxy or methyl), 3-pyrimidinylpropyl, pyridyl, imidazole and phenylethyl (1 or 2 fluoro, chloro, trifluoromethyl, trifluoromethoxy Or optionally substituted on phenyl by methyl). In a further aspect, R ¹ is methyl, isobutyl, cyclopropyl, cyclopentyl, phenyl, 4-fluorophenyl, 2-trifluoromethylphenyl, 3-trifluoromethylphenyl, 4-fluoro-2-trifluoro Methylphenyl, 3-pyrimidin-2-ylpropyl, pyrid-3-yl, imidazol-4-yl and phenylethyl. In a further aspect of the invention, R ¹ is phenyl, 4-fluorophenyl, 3-pyrimidin-2-ylpropyl, 3-bromo-4-hydroxyphenyl, 3-trifluoromethylphenyl, pyrid-3 -Yl, methyl, imidazol-4-yl, pyrazol-3-yl and ( N -acetylamino) phenyl.

본 발명의 한 측면에서, R¹⁶은 수소, 메틸 또는 에틸이다. 또 다른 측면에서, R¹⁶은 메틸 또는 에틸이다. 본 발명의 또 다른 측면에서, R¹⁶은 수소이다.In one aspect of the invention, R ¹⁶ is hydrogen, methyl or ethyl. In another aspect, R ¹⁶ is methyl or ethyl. In another aspect of the invention, R ¹⁶ is hydrogen.

본 발명의 한 측면에서, R¹⁷은 할로 또는 C_1-4알킬이다. 또 다른 측면에서, R¹⁷은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 메틸이다. 본 발명의 또 다른 측면에서 R¹⁷은 플루오로 또는 메틸이다.In one aspect of the invention, R ¹⁷ is halo or C _1-4 alkyl. In another aspect, R ¹⁷ is fluoro, chloro, bromo or methyl. In another aspect of the invention R ¹⁷ is fluoro or methyl.

본 발명의 한 측면에서, R²는 C_1-6알킬, 아릴 및 아릴C_1-4알킬로부터 선택되는 기이며, 여기서 상기 기는 할로에 의해 임의로 치환된다. 또 다른 측면에서, R²는 메틸, 페닐 및 벤질로부터 선택되는 기이며, 여기서 상기 기는 클로로에 의해 임의로 치환된다. 본 발명의 한 측면에서, R²는 메틸이다.In one aspect of the invention, R ² is a group selected from C _1-6 alkyl, aryl and arylC _1-4 alkyl, wherein said group is optionally substituted by halo. In another aspect, R ² is a group selected from methyl, phenyl and benzyl, wherein said group is optionally substituted by chloro. In one aspect of the invention, R ² is methyl.

본 발명의 한 측면에서, R⁵는 수소 또는 C_1-6알킬, 아릴 및 아릴C_1-4알킬로부터 선택되는 기이며, 여기서 상기 기는 할로에 의해 임의로 치환된다. 또 다른 측면에서, R⁵는 수소, 또는 메틸, 페닐 및 벤질로부터 선택되는 기이며, 여기서 상기 기는 클로로에 의해 임의로 치환된다.In one aspect of the invention, R ⁵ is a group selected from hydrogen or C _1-6 alkyl, aryl and arylC _1-4 alkyl, wherein said group is optionally substituted by halo. In another aspect, R ⁵ is hydrogen or a group selected from methyl, phenyl and benzyl, wherein said group is optionally substituted by chloro.

본 발명의 한 측면에서, R⁶은 수소, 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필이다.In one aspect of the invention, R ⁶ is hydrogen, methyl, ethyl, propyl or isopropyl.

본 발명의 한 측면에서, R⁸은 수소, 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필이다. 또 다른 측면에서, R⁸은 수소이다.In one aspect of the invention, R ⁸ is hydrogen, methyl, ethyl, propyl or isopropyl. In another aspect, R ⁸ is hydrogen.

본 발명의 한 측면에서, R³은 수소, 메틸, 에틸 또는 페닐이다. 또 다른 측면에서, R³은 수소이다.In one aspect of the invention, R ³ is hydrogen, methyl, ethyl or phenyl. In another aspect, R ³ is hydrogen.

본 발명의 한 측면에서, R⁴는 수소, 메틸, 에틸 또는 페닐이다. 또 다른 측면에서, R⁴는 수소이다.In one aspect of the invention, R ⁴ is hydrogen, methyl, ethyl or phenyl. In another aspect, R ⁴ is hydrogen.

본 발명의 한 측면에서, n은 0이다. 또 다른 측면에서, n은 1이다.In one aspect of the invention, n is zero. In another aspect, n is 1.

본 발명의 한 측면에서, m은 0이다. 본 발명의 또 다른 측면에서, m은 1이다.In one aspect of the invention, m is zero. In another aspect of the invention, m is 1.

본 발명의 한 측면에서, D는 수소, 메틸 또는 플루오로이다. 또 다른 측면에서, D는 수소이다.In one aspect of the invention, D is hydrogen, methyl or fluoro. In another aspect, D is hydrogen.

본 발명의 한 측면에서, X는 -CR⁹R¹⁰-Q-, -Q-CR¹¹R¹²- 또는 -CR⁹R¹⁰-Q-CR¹¹R¹²-이다. 본 발명의 또다른 측면에서, X는 -(CH₂)-Q-, -Q-(CH₂)- 또는 -(CH₂)-Q-(CH ₂)- 또는 -(CHMe)-Q-이다. 본 발명의 추가 측면에서, X는 -(CH₂)-O-, -O-(CH₂)-, 또는 -(CH₂)-O-(CH₂)- 또는 -(CHMe)-O-이다. 또다른 측면에서, X는 -(CH₂)-O-이다.In one aspect of the invention, X is -CR ⁹ R ¹⁰ -Q-, -Q-CR ¹¹ R ¹² -or -CR ⁹ R ¹⁰ -Q-CR ¹¹ R ^12- . In another aspect of the invention, X is-(CH ₂ ) -Q-, -Q- (CH ₂ )-or-(CH ₂ ) -Q- (CH ₂ )-or-(CHMe) -Q- . In a further aspect of the invention, X is-(CH ₂ ) -O-, -O- (CH ₂ )-, or-(CH ₂ ) -O- (CH ₂ )-or-(CHMe) -O-. . In another aspect, X is-(CH ₂ ) -0-.

본 발명의 한 측면에서, Q는 O이다.In one aspect of the invention, Q is O.

본 발명의 한 측면에서, t는 1이다. 또다른 측면에서, t는 0이며, 단 u는 0이 아니다.In one aspect of the invention t is 1. In another aspect, t is 0 except that u is not zero.

본 발명의 한 측면에서, u는 1이다. 또다른 측면에서, u는 0이며, 단 t는 0이 아니다.In one aspect of the invention u is 1. In another aspect u is zero provided that t is not zero.

본 발명의 한 측면에서, R⁹는 수소 또는 메틸이다.In one aspect of the invention, R ⁹ is hydrogen or methyl.

본 발명의 한 측면에서, R¹⁰은 수소이다.In one aspect of the invention, R ¹⁰ is hydrogen.

본 발명의 한 측면에서, R¹¹은 수소이다.In one aspect of the invention, R ¹¹ is hydrogen.

본 발명의 한 측면에서, R¹²는 수소이다.In one aspect of the invention, R ¹² is hydrogen.

본 발명의 한 측면에서, B는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, C_3-10시클로알킬 및 C_5-7시클로알케닐로부터 선택되는 기이며, 여기서 각각의 상기 기는 니트로, 트리플루오로메틸, 할로, C_1-4알킬, 헤테로아릴, -OR¹³, 시아노, -NR¹³R ¹⁴, -CONR¹³R¹⁴ 및 -NR¹⁶COR¹³으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환된다. 또다른 측면에서, B는 C_1-4알킬, 할로, 시아노, 니트로, C_1-4알콕시 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 기에 의해 임의로 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 C_3-6시클로알킬이다. 또다른 측면에서, B는 페닐, 나프틸, 피리딜, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 티에노[2,3-b]피리딜, 티에노[3,2-b]피리딜, 1,8-나프티리디닐, 시클로헥실, 3,4-메틸렌디옥시벤질이며, 여기서 각각의 상기 기는 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸옥시, 할로, C_1-4알킬 (하나 이상의 R¹³에 의해 임의로 치환됨), C_2-4알키닐, C_3-6시클로알킬 (하나 이상의 R¹³ 에 의해 임의로 치환됨), 헤테로아릴, -OR¹³, 시아노, -NR¹³R¹⁴, -CONR¹³R ¹⁴, -NR¹⁶COR¹³, -SO₂NR¹³R¹⁴, -NR¹⁶SO₂R¹³, -SR¹³ , -SOR⁷ 및 -SO₂R로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환된다. 또다른 측면에서, B는 페닐, 나프틸, 피리딜, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 티에노[2,3-b]피리딜, 티에노[3,2-b]피리딜, 1,8-나프티리디닐, 시클로헥실, 3,4-메틸렌디옥시벤질이며, 여기서 각각의 상기 기는 트리플루오로메틸, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 이소프로필 또는 시아노로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환된다. 또다른 측면에서, B는 1, 2 또는 3개의 할로, 메틸, 이소프로필, 메톡시 또는 트리플루오로메틸에 의해 임의로 치환된 페닐, 퀴놀리닐, 피리딜 및 시클로헥실이다. 또다른 측면에서, B는 퀴놀린-4-일, 나프틸, 2-메틸퀴놀린-4-일, 3-메틸나프틸, 7-메틸퀴놀린-5-일, 6-메틸퀴놀린-8-일, 7-메틸이소퀴놀린-5-일, 6-메틸티에노[2,3-b]피리딜, 5-메틸티에노[3,2-b]피리딜, 2-메틸-1,8-나프티리디닐, 2-트리플루오로메틸퀴놀린-4-일, 2-에티닐퀴놀린-4-일, 7-클로로퀴놀린-5-일, 7-플루오로-2-메틸퀴놀린-4-일, 2-메틸-N-옥소퀴놀린-4-일, 3-메틸이소퀴놀린-1-일, 5-플루오로-2-메틸퀴놀린-4-일, 2,6-디메틸피리드-4-일, 2,5-디메틸피리딘-4-일, 2,5-디메틸페닐, 3-메톡시페닐, 2,5-디플루오로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 피리드-2-일, 피리드-3-일, 피리드-4-일, 2,6-디플루오로-3-메틸페닐, 2-클로로-6-플루오로페닐, 3-플루오로-6-메틸페닐, 페닐, 2-메틸페닐, 3-클로로페닐, 2-브로모페닐, 2-플루오로페닐, 2,6-디플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 2-클로로페닐, 3,4-디클로로페닐, 4-클로로페닐, 시클로헥실, 4-브로모페닐, 2-시아노페닐, 4-플루오로페닐, 2-플루오로-3-메틸페닐, 4-메틸페닐, 2,4-디클로로페닐, 2,6-디클로로페닐, 2,4,6-트리메틸페닐, 3-메틸페닐, 3,4-디메틸페닐, 4-메톡시페닐, 3,5-디메틸페닐, 4-프로프-2-일페닐, 3-클로로-4-메틸페닐, 3,4-메틸렌디옥시벤질, 5-플루오로-2-메틸피리디닐, 2,4-디메틸페닐 또는 1-메틸퀴놀리닐이다. 추가 측면에서, B는 페닐, 나프틸, 2-브로모페닐, 3-브로모페닐, 4-브로모페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2-메틸페닐, 3-메틸페닐, 4-메틸페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 4-이소프로필페닐, 2,4-디클로로페닐, 2,6-디클로로페닐, 3,4-디클로로페닐, 2,5-디플루오로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 2,6-디플루오로페닐, 2-클로로-6-플루오로페닐, 2,5-디메틸페닐, 3,4-디메틸페닐, 3,5-디메틸페닐, 2,4,6-트리메틸페닐, 5-플루오로-2-메틸페닐, 2-플루오로-3-메틸페닐, 2,6-디플루오로-3-메틸페닐, 3-클로로-4-메틸페닐, 시클로헥실, 피리드-2-일, 피리드-3-일, 피리드-4-일, 2,6-디메틸피리드-4-일 및 2-메틸퀴놀린-4-일이다. 추가 측면에서, B는 2,5-디플루오로페닐, 2,5-디메틸페닐, 2-시아노페닐, 2-메틸퀴놀린-4-일 또는 2,5-디메틸피리드-4-일이다. 또다른 측면에서, B는 2, 5-디메틸페닐 또는 2-메틸퀴놀린-4-일이다.In one aspect of the invention, B is a group selected from aryl, heteroaryl, heterocyclyl, C _3-10 cycloalkyl and C _5-7 cycloalkenyl, wherein each said group is nitro, trifluoromethyl, Optionally substituted by one or more groups independently selected from halo, C _1-4 alkyl, heteroaryl, -OR ¹³ , cyano, -NR ¹³ R ¹⁴ , -CONR ¹³ R ¹⁴ and -NR ¹⁶ COR ¹³ . In another aspect, B is aryl, heteroaryl, optionally substituted by 1, 2 or 3 groups independently selected from C _1-4 alkyl, halo, cyano, nitro, C _1-4 alkoxy and trifluoromethyl Or C _3-6 cycloalkyl. In another aspect, B is phenyl, naphthyl, pyridyl, quinolinyl, isoquinolinyl, thieno [2,3-b] pyridyl, thieno [3,2-b] pyridyl, 1, 8-naphthyridinyl, cyclohexyl, 3,4-methylenedioxybenzyl, wherein each of said groups is nitro, trifluoromethyl, trifluoromethyloxy, halo, C _1-4 alkyl (with one or more R ¹³ Optionally substituted), C _2-4 alkynyl, C _3-6 cycloalkyl (optionally substituted by one or more R ¹³ ), heteroaryl, -OR ¹³ , cyano, -NR ¹³ R ¹⁴ , -CONR ¹³ Optionally substituted by one or more groups independently selected from R ¹⁴ , -NR ¹⁶ COR ¹³ , -SO ₂ NR ¹³ R ¹⁴ , -NR ¹⁶ SO ₂ R ¹³ , -SR ¹³ , -SOR ⁷ and -SO ₂ R. In another aspect, B is phenyl, naphthyl, pyridyl, quinolinyl, isoquinolinyl, thieno [2,3-b] pyridyl, thieno [3,2-b] pyridyl, 1, 8-naphthyridinyl, cyclohexyl, 3,4-methylenedioxybenzyl, wherein each of said groups is one independently selected from trifluoromethyl, fluoro, chloro, bromo, methyl, isopropyl or cyano It is optionally substituted by the above group. In another aspect, B is phenyl, quinolinyl, pyridyl and cyclohexyl optionally substituted by 1, 2 or 3 halo, methyl, isopropyl, methoxy or trifluoromethyl. In another aspect, B is quinolin-4-yl, naphthyl, 2-methylquinolin-4-yl, 3-methylnaphthyl, 7-methylquinolin-5-yl, 6-methylquinolin-8-yl, 7-methylisoquinolin-5-yl, 6-methylthieno [2,3-b] pyridyl, 5-methylthieno [3,2-b] pyridyl, 2-methyl-1,8-naphthyridinyl , 2-trifluoromethylquinoline- 4-yl, 2-ethynylquinolin-4-yl, 7-chloroquinolin-5-yl, 7-fluoro-2-methylquinolin-4-yl, 2-methyl- N -oxoquinolin-4-yl, 3-methylisoquinolin-1-yl, 5-fluoro-2-methylquinolin-4-yl, 2,6-dimethylpyrid-4-yl, 2,5-dimethylpyridin-4-yl, 2,5-dimethylphenyl, 3-methoxyphenyl, 2,5-difluorophenyl, 3,5-difluorophenyl, pyrid-2-yl, blood Lead-3-yl, pyrid-4-yl, 2,6-difluoro-3-methylphenyl, 2-chloro-6-fluorophenyl, 3-fluoro-6-methylphenyl, phenyl, 2-methylphenyl, 3-chlorophenyl, 2-bromophenyl, 2-fluorophenyl, 2,6-difluorophenyl, 3-fluorophenyl, 4-trifluoromethylphenyl, 2-chlorophenyl, 3,4-dichlorophenyl , 4-chlorophenyl, cyclohexyl, 4-bromophenyl, 2-cyanophenyl, 4-fluorophenyl, 2-fluoro-3-methylphenyl, 4-methylphenyl, 2,4-dichlorophenyl, 2,6 -Dichlorophenyl, 2,4,6-trimethylphenyl, 3-methylphenyl, 3,4-dimethylphenyl, 4-methoxyphenyl, 3,5-dimethylphenyl, 4-prop-2-ylphenyl, 3-chloro -4-methylphenyl, 3,4-methylenedioxybenzyl, 5-fluoro-2-methylpyridinyl, 2,4-dimethylphenyl or 1-methylquinolinyl. In a further aspect, B is phenyl, naphthyl, 2-bromophenyl, 3-bromophenyl, 4-bromophenyl, 2-chlorophenyl, 3-chlorophenyl, 4-chlorophenyl, 2-fluorophenyl, 3-fluorophenyl, 4-fluorophenyl, 2-methylphenyl, 3-methylphenyl, 4-methylphenyl, 4-trifluoromethylphenyl, 3-methoxyphenyl, 4-methoxyphenyl, 4-isopropylphenyl, 2 , 4-dichlorophenyl, 2,6-dichlorophenyl, 3,4-dichlorophenyl, 2,5-difluorophenyl, 3,5-difluorophenyl, 2,6-difluorophenyl, 2-chloro -6-fluorophenyl, 2,5-dimethylphenyl, 3,4-dimethylphenyl, 3,5-dimethylphenyl, 2,4,6-trimethylphenyl, 5-fluoro-2-methylphenyl, 2-fluoro -3-methylphenyl, 2,6-difluoro-3-methylphenyl, 3-chloro-4-methylphenyl, cyclohexyl, pyrid-2-yl, pyrid-3-yl, pyrid-4-yl, 2 , 6-dimethylpyrid-4-yl and 2-methylquinolin-4-yl. In a further aspect, B is 2,5-difluorophenyl, 2,5-dimethylphenyl, 2-cyanophenyl, 2-methylquinolin-4-yl or 2,5-dimethylpyrid-4-yl. In another aspect, B is 2, 5-dimethylphenyl or 2-methylquinolin-4-yl.

본 발명의 한 측면에서, R⁷은 C_1-4알킬이다. 또다른 측면에서, R⁷은 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필이다.In one aspect of the invention, R ⁷ is C _1-4 alkyl. In another aspect, R ⁷ is methyl, ethyl, propyl or isopropyl.

본 발명의 한 측면에서, R¹³은 수소 또는 C_1-4알킬이다. 또다른 측면에서, R¹³은 메틸이다.In one aspect of the invention, R ¹³ is hydrogen or C _1-4 alkyl. In another aspect, R ¹³ is methyl.

본 발명의 한 측면에서, R¹⁴는 수소 또는 C_1-4알킬이다. 또다른 측면에서, R¹⁴는 수소 또는 메틸이다.In one aspect of the invention, R ¹⁴ is hydrogen or C _1-4 alkyl. In another aspect, R ¹⁴ is hydrogen or methyl.

추가 측면에서, R¹³ 및 R¹⁴는 그들이 결합되어 있는 질소와 함께 헤테로시클릭 5 내지 7원 고리를 형성한다.In a further aspect, R ¹³ and R ¹⁴ together with the nitrogen to which they are attached form a heterocyclic 5 to 7 membered ring.

화합물의 바람직한 부류는 Preferred classes of compounds are

Z가 -N(OH)CHO이고;Z is -N (OH) CHO;

R¹이 수소, 또는 C_1-6알킬, C_2-6알키닐, C_3-7시클로알킬, C _5-7시클로알케닐, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되는 기이며, 여기서 상기 기가 할로, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, C_1-4알킬, 아릴 (R¹⁷에 의해 임의로 치환됨), 헤테로아릴 (R¹⁷ 에 의해 임의로 치환됨), C_1-4알콕시카르보닐, -OR⁵, -SR², -SOR², -SO₂R², -COR², -CO₂R⁵ 및 -NR¹⁶COR⁵로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고;R ¹ is hydrogen or a group selected from C _1-6 alkyl, C _2-6 alkynyl, C _3-7 cycloalkyl, C _5-7 cycloalkenyl, aryl and heteroaryl, wherein said group is halo, nitro , Cyano, trifluoromethyl, C _1-4 alkyl, aryl (optionally substituted by R ¹⁷ ), heteroaryl (optionally substituted by R ¹⁷ ), C _1-4 alkoxycarbonyl, —OR ⁵ , Optionally substituted by one or more substituents independently selected from -SR ² , -SOR ² , -SO ₂ R ² , -COR ² , -CO ₂ R ^5, and -NR ¹⁶ COR ⁵ ;

R¹⁶이 수소, 메틸 또는 에틸이고;R ¹⁶ is hydrogen, methyl or ethyl;

R¹⁷이 할로 또는 C_1-4알킬이고;R ¹⁷ is halo or C _1-4 alkyl;

R²가 C_1-6알킬, 아릴 및 아릴C_1-4알킬로부터 선택되는 기이며, 여기서 상기 기가 할로에 의해 임의로 치환되고;R ² is a group selected from C _1-6 alkyl, aryl and arylC _1-4 alkyl, wherein said group is optionally substituted by halo;

R⁵가 수소, 또는 C_1-6알킬, 아릴 및 아릴C_1-4알킬로부터 선택되는 기이며, 여기서 상기 기가 할로에 의해 임의로 치환되고;R ⁵ is hydrogen or a group selected from C _1-6 alkyl, aryl and arylC _1-4 alkyl, wherein said group is optionally substituted by halo;

R⁶이 수소, 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필이고;R ⁶ is hydrogen, methyl, ethyl, propyl or isopropyl;

R⁸이 수소, 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필이고;R ⁸ is hydrogen, methyl, ethyl, propyl or isopropyl;

R³이 수소이고;R ³ is hydrogen;

R⁴가 수소이고;R ⁴ is hydrogen;

n이 0이고;n is 0;

m이 1이고;m is 1;

D가 수소, 메틸 또는 플루오로이고;D is hydrogen, methyl or fluoro;

X가 -(CH₂)-O-, -O-(CH₂)- 또는 -(CH₂)-O-(CH₂)- 또는 -(CHMe)-O-이고;X is — (CH ₂ ) —O—, —O— (CH ₂ ) — or — (CH ₂ ) —O— (CH ₂ ) — or — (CHMe) —O—;

B가 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, C_3-10시클로알킬 및 C_5-7시클로알케닐로부터 선택되는 기이며, 여기서 각각의 상기 기가 니트로, 트리플루오로메틸, 할로, C_1-4알킬, 헤테로아릴, -OR¹³, 시아노, -NR¹³R¹⁴, -CONR¹³ R¹⁴ 및 -NR¹⁶COR¹³으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환되고;B is a group selected from aryl, heteroaryl, heterocyclyl, C _3-10 cycloalkyl and C _5-7 cycloalkenyl, wherein each said group is nitro, trifluoromethyl, halo, C _1-4 alkyl Optionally substituted by one or more groups independently selected from heteroaryl, -OR ¹³ , cyano, -NR ¹³ R ¹⁴ , -CONR ¹³ R ^14, and -NR ¹⁶ COR ¹³ ;

R⁷이 C_1-4알킬이고;R ⁷ is C _1-4 alkyl;

R¹³이 수소 또는 C_1-4알킬이고;R ¹³ is hydrogen or C _1-4 alkyl;

R¹⁴가 수소 또는 C_1-4알킬인 화학식 1의 화합물이다.Is a compound of Formula 1 wherein R ¹⁴ is hydrogen or C _1-4 alkyl.

화합물의 또다른 바람직한 부류는 Another preferred class of compounds is

Z가 -CONR¹⁵OH이고;Z is -CONR ¹⁵ OH;

R¹⁵가 수소, 메틸, 에틸 또는 이소프로필이고;R ¹⁵ is hydrogen, methyl, ethyl or isopropyl;

R¹이 수소, 또는 C_1-6알킬, C_2-6알키닐, C_3-7시클로알킬, C _5-7시클로알케닐, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되는 기이며, 여기서 상기 기가 할로, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, C_1-4알킬, 아릴 (R¹⁷에 의해 임의로 치환됨), 헤테로아릴 (R¹⁷ 에 의해 임의로 치환됨), C_1-4알콕시카르보닐, -OR⁵, -SR², -SOR², -SO₂R², -COR², -CO₂R⁵ 및 -NR¹⁶COR⁵로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고;R ¹ is hydrogen or a group selected from C _1-6 alkyl, C _2-6 alkynyl, C _3-7 cycloalkyl, C _5-7 cycloalkenyl, aryl and heteroaryl, wherein said group is halo, nitro , Cyano, trifluoromethyl, C _1-4 alkyl, aryl (optionally substituted by R ¹⁷ ), heteroaryl (optionally substituted by R ¹⁷ ), C _1-4 alkoxycarbonyl, —OR ⁵ , Optionally substituted by one or more substituents independently selected from -SR ² , -SOR ² , -SO ₂ R ² , -COR ² , -CO ₂ R ^5, and -NR ¹⁶ COR ⁵ ;

R¹⁵가 수소, 메틸, 에틸 또는 이소프로필이고;R ¹⁵ is hydrogen, methyl, ethyl or isopropyl;

R¹⁶이 수소이고;R ¹⁶ is hydrogen;

R¹⁷이 할로 또는 C_1-4알킬이고;R ¹⁷ is halo or C _1-4 alkyl;

R²가 C_1-6알킬, 아릴 및 아릴C_1-4알킬로부터 선택되는 기이며, 여기서 상기 기가 할로에 의해 임의로 치환되고;R ² is a group selected from C _1-6 alkyl, aryl and arylC _1-4 alkyl, wherein said group is optionally substituted by halo;

R⁵가 수소, 또는 C_1-6알킬, 아릴 및 아릴C_1-4알킬로부터 선택되는 기이며, 여기서 상기 기가 할로에 의해 임의로 치환되고;R ⁵ is hydrogen or a group selected from C _1-6 alkyl, aryl and arylC _1-4 alkyl, wherein said group is optionally substituted by halo;

R⁶이 수소, 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필이고;R ⁶ is hydrogen, methyl, ethyl, propyl or isopropyl;

R⁸이 수소, 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필이고;R ⁸ is hydrogen, methyl, ethyl, propyl or isopropyl;

R³이 수소이고;R ³ is hydrogen;

R⁴가 수소이고;R ⁴ is hydrogen;

n이 0이고;n is 0;

m이 1이고;m is 1;

D가 수소, 메틸 또는 플루오로이고;D is hydrogen, methyl or fluoro;

X가 -(CH₂)-O-, -O-(CH₂)- 또는 -(CH₂)-O-(CH₂)- 또는 -(CHMe)-O-이고;X is — (CH ₂ ) —O—, —O— (CH ₂ ) — or — (CH ₂ ) —O— (CH ₂ ) — or — (CHMe) —O—;

B가 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, C_3-10시클로알킬 및 C_5-7시클로알케닐로부터 선택되는 기이며, 여기서 각각의 상기 기가 니트로, 트리플루오로메틸, 할로, C_1-4알킬, 헤테로아릴, -OR¹³, 시아노, -NR¹³R¹⁴, -CONR¹³ R¹⁴ 및 -NR¹⁶COR¹³으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환되고;B is a group selected from aryl, heteroaryl, heterocyclyl, C _3-10 cycloalkyl and C _5-7 cycloalkenyl, wherein each said group is nitro, trifluoromethyl, halo, C _1-4 alkyl Optionally substituted by one or more groups independently selected from heteroaryl, -OR ¹³ , cyano, -NR ¹³ R ¹⁴ , -CONR ¹³ R ^14, and -NR ¹⁶ COR ¹³ ;

R⁷이 C_1-4알킬이고;R ⁷ is C _1-4 alkyl;

R¹³이 수소 또는 C_1-4알킬이고;R ¹³ is hydrogen or C _1-4 alkyl;

R¹⁴가 수소 또는 C_1-4알킬인 화학식 1의 화합물이다.Is a compound of Formula 1 wherein R ¹⁴ is hydrogen or C _1-4 alkyl.

화합물의 또다른 바람직한 부류는 Another preferred class of compounds is

Z가 -N(OH)CHO 또는 -CONR¹⁵OH이고;Z is -N (OH) CHO or -CONR ¹⁵ OH;

R¹⁵가 수소, 메틸, 에틸 또는 이소프로필이고;R ¹⁵ is hydrogen, methyl, ethyl or isopropyl;

R¹이 아릴 또는 헤테로아릴에 의해 치환된 C_1-4알킬, C_2-4알키닐, C_3-6 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 C_1-4알킬이며, 여기서 임의의 R¹기가 할로, 시아노, 니트로, C_1-4알콕시, C_1-4알킬, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고;R ¹ is C _1-4 alkyl, C _2-4 alkynyl, C _3-6 cycloalkyl, aryl, heteroaryl, and C _1-4 alkyl, wherein any R ¹ group is halo Optionally substituted with one or more substituents independently selected from cyano, nitro, C _1-4 alkoxy, C _1-4 alkyl, trifluoromethyl and trifluoromethoxy;

R⁸이 수소, 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필이고;R ⁸ is hydrogen, methyl, ethyl, propyl or isopropyl;

R³이 수소이고;R ³ is hydrogen;

R⁴가 수소이고;R ⁴ is hydrogen;

n이 0이고;n is 0;

m이 1이고;m is 1;

D가 수소, 메틸 또는 플루오로이고;D is hydrogen, methyl or fluoro;

X가 -(CH₂)-O-, -O-(CH₂)- 또는 -(CH₂)-O-(CH₂)- 또는 -(CHMe)-O-이고;X is — (CH ₂ ) —O—, —O— (CH ₂ ) — or — (CH ₂ ) —O— (CH ₂ ) — or — (CHMe) —O—;

B가 C_1-4알킬, 할로, 시아노, 니트로, C_1-4알콕시 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 기에 의해 임의로 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 C_3-6시클로알킬인 화학식 1의 화합물이다.Aryl, heteroaryl or C _3-6 , wherein B is optionally substituted by 1, 2 or 3 groups independently selected from C _1-4 alkyl, halo, cyano, nitro, C _1-4 alkoxy and trifluoromethyl A compound of formula 1 that is cycloalkyl.

화합물의 추가로 바람직한 부류는 Further preferred classes of compounds are

Z가 -N(OH)CHO 또는 -CONR¹⁵OH이고;Z is -N (OH) CHO or -CONR ¹⁵ OH;

R¹⁵가 수소 또는 이소프로필이고;R ¹⁵ is hydrogen or isopropyl;

R¹이 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 페닐 (1, 2 또는 3개의 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 메틸에 의해 임의로 치환됨), 3-피리미디닐프로필, 피리딜, 이미다졸릴 및 페닐에틸 (1, 2 또는 3개의 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 및 메틸에 의해 페닐 상에서 임의로 치환됨)이고;R ¹ is methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert -butyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, phenyl (1, 2 or 3 fluoro, chloro, trifluoromethyl, trifluoro Optionally substituted by methoxy or methyl), 3-pyrimidinylpropyl, pyridyl, imidazolyl and phenylethyl (1, 2 or 3 fluoro, chloro, trifluoromethyl, trifluoromethoxy and methyl Optionally substituted on phenyl);

R⁸이 수소이고;R ⁸ is hydrogen;

R³이 수소이고;R ³ is hydrogen;

R⁴가 수소이고;R ⁴ is hydrogen;

n이 0이고;n is 0;

m이 1이고;m is 1;

D가 수소, 메틸 또는 플루오로이고;D is hydrogen, methyl or fluoro;

X가 -(CH₂)-O-, -O-(CH₂)- 또는 -(CH₂)-O-(CH₂)- 또는 -(CHMe)-O-이고;X is — (CH ₂ ) —O—, —O— (CH ₂ ) — or — (CH ₂ ) —O— (CH ₂ ) — or — (CHMe) —O—;

B가 1, 2 또는 3개의 할로, 메틸, 이소프로필, 메톡시 또는 트리플루오로메틸에 의해 임의로 치환된 페닐, 퀴놀리닐, 피리딜 및 시클로헥실인 화학식 1의 화합물이다. Is a phenyl, quinolinyl, pyridyl and cyclohexyl optionally substituted by 1, 2 or 3 halo, methyl, isopropyl, methoxy or trifluoromethyl.

본 발명의 또다른 측면에서, 본 발명의 바람직한 화합물은 In another aspect of the invention, preferred compounds of the invention are

1-[({4-[(2,5-디메틸벤질)옥시]피페리딘-1-일}술포닐)메틸]-3-페닐프로필(히드록시)포름아미드;1-[({4-[(2,5-dimethylbenzyl) oxy] piperidin-1-yl} sulfonyl) methyl] -3-phenylpropyl (hydroxy) formamide;

2-({4-[(3-메톡시벤질)옥시]피페리딘-1-일}술포닐)-1-페닐에틸(히드록시)포름아미드;2-({4-[(3-methoxybenzyl) oxy] piperidin-1-yl} sulfonyl) -1-phenylethyl (hydroxy) formamide;

2-({4-[(2,5-디플루오로벤질)옥시]피페리딘-1-일}술포닐)-1-페닐에틸(히드록시)포름아미드;2-({4-[(2,5-difluorobenzyl) oxy] piperidin-1-yl} sulfonyl) -1-phenylethyl (hydroxy) formamide;

2-({4-[(3,5-디플루오로벤질)옥시]피페리딘-1-일}술포닐)-1-페닐에틸(히드록시)포름아미드;2-({4-[(3,5-difluorobenzyl) oxy] piperidin-1-yl} sulfonyl) -1-phenylethyl (hydroxy) formamide;

1-페닐-2-{[4-(피리딘-2-일메톡시)피페리딘-1-일]술포닐}에틸(히드록시)포름아미드;1-phenyl-2-{[4- (pyridin-2-ylmethoxy) piperidin-1-yl] sulfonyl} ethyl (hydroxy) formamide;

1-페닐-2-{[4-(피리딘-3-일메톡시)피페리딘-1-일]술포닐}에틸(히드록시)포름아미드;1-phenyl-2-{[4- (pyridin-3-ylmethoxy) piperidin-1-yl] sulfonyl} ethyl (hydroxy) formamide;

2-({4-[(2,6-디플루오로-3-메틸벤질)옥시]피페리딘-1-일}술포닐)-1-페닐에틸(히드록시)포름아미드;2-({4-[(2,6-difluoro-3-methylbenzyl) oxy] piperidin-1-yl} sulfonyl) -1-phenylethyl (hydroxy) formamide;

2-({4-[(2-클로로-6-플루오로벤질)옥시]피페리딘-1-일}술포닐)-1-페닐에틸(히드록시)포름아미드;2-({4-[(2-chloro-6-fluorobenzyl) oxy] piperidin-1-yl} sulfonyl) -1-phenylethyl (hydroxy) formamide;

2-({4-[(5-플루오로-2-메틸벤질)옥시]피페리딘-1-일}술포닐)-1-페닐에틸(히드록시)포름아미드;2-({4-[(5-fluoro-2-methylbenzyl) oxy] piperidin-1-yl} sulfonyl) -1-phenylethyl (hydroxy) formamide;

2-{[4-(벤질옥시)피페리딘-1-일]술포닐}-1-페닐에틸(히드록시)포름아미드;2-{[4- (benzyloxy) piperidin-1-yl] sulfonyl} -1-phenylethyl (hydroxy) formamide;

2-({4-[(2-메틸벤질)옥시]피페리딘-1-일}술포닐)-1-페닐에틸(히드록시)포름아미드;2-({4-[(2-methylbenzyl) oxy] piperidin-1-yl} sulfonyl) -1-phenylethyl (hydroxy) formamide;

2-({4-[(3-클로로벤질)옥시]피페리딘-1-일}술포닐)-1-페닐에틸(히드록시)포름아미드;2-({4-[(3-chlorobenzyl) oxy] piperidin-1-yl} sulfonyl) -1-phenylethyl (hydroxy) formamide;

2-({4-[(2-브로모벤질)옥시]피페리딘-1-일}술포닐)-1-페닐에틸(히드록시)포름아미드;2-({4-[(2-bromobenzyl) oxy] piperidin-1-yl} sulfonyl) -1-phenylethyl (hydroxy) formamide;

2-({4-[(2-플루오로벤질)옥시]피페리딘-1-일}술포닐)-1-페닐에틸(히드록시)포름아미드;2-({4-[(2-fluorobenzyl) oxy] piperidin-1-yl} sulfonyl) -1-phenylethyl (hydroxy) formamide;

2-({4-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]피페리딘-1-일}술포닐)-1-페닐에틸(히드록시)포름아미드;2-({4-[(2,6-difluorobenzyl) oxy] piperidin-1-yl} sulfonyl) -1-phenylethyl (hydroxy) formamide;

2-({4-[(3-플루오로벤질)옥시]피페리딘-1-일}술포닐)-1-페닐에틸(히드록시)포름아미드;2-({4-[(3-fluorobenzyl) oxy] piperidin-1-yl} sulfonyl) -1-phenylethyl (hydroxy) formamide;

2-({4-[(4-트리플루오로메틸벤질)옥시]피페리딘-1-일}술포닐)-1-페닐에틸(히드록시)포름아미드;2-({4-[(4-trifluoromethylbenzyl) oxy] piperidin-1-yl} sulfonyl) -1-phenylethyl (hydroxy) formamide;

2-({4-[(2-클로로벤질)옥시]피페리딘-1-일}술포닐)-1-페닐에틸(히드록시)포름아미드;2-({4-[(2-chlorobenzyl) oxy] piperidin-1-yl} sulfonyl) -1-phenylethyl (hydroxy) formamide;

2-({4-[(3,4-디클로로벤질)옥시]피페리딘-1-일}술포닐)-1-페닐에틸(히드록시)포름아미드;2-({4-[(3,4-dichlorobenzyl) oxy] piperidin-1-yl} sulfonyl) -1-phenylethyl (hydroxy) formamide;

2-({4-[(4-클로로벤질)옥시]피페리딘-1-일}술포닐)-1-페닐에틸(히드록시)포름아미드;2-({4-[(4-chlorobenzyl) oxy] piperidin-1-yl} sulfonyl) -1-phenylethyl (hydroxy) formamide;

2-{[4-(시클로헥실메톡시)피페리딘-1-일]술포닐}-1-페닐에틸(히드록시)포름아미드;2-{[4- (cyclohexylmethoxy) piperidin-1-yl] sulfonyl} -1-phenylethyl (hydroxy) formamide;

2-{[4-(2-나프틸메톡시)피페리딘-1-일]술포닐}-1-페닐에틸(히드록시)포름아미드;2-{[4- (2-naphthylmethoxy) piperidin-1-yl] sulfonyl} -1-phenylethyl (hydroxy) formamide;

2-({4-[(4-브로모벤질)옥시]피페리딘-1-일}술포닐)-1-페닐에틸(히드록시)포름아미드;2-({4-[(4-bromobenzyl) oxy] piperidin-1-yl} sulfonyl) -1-phenylethyl (hydroxy) formamide;

2-({4-[(2,5-디메틸페녹시)메틸]피페리딘-1-일}술포닐)-1-(4-플루오로페닐)에틸(히드록시)포름아미드;2-({4-[(2,5-dimethylphenoxy) methyl] piperidin-1-yl} sulfonyl) -1- (4-fluorophenyl) ethyl (hydroxy) formamide;

1-벤질-2-({4-[(2,5-디메틸벤질)옥시]피페리딘-1-일}술포닐)에틸(히드록시)포름아미드;1-benzyl-2-({4-[(2,5-dimethylbenzyl) oxy] piperidin-1-yl} sulfonyl) ethyl (hydroxy) formamide;

2-({4-[(2,5-디메틸벤질)옥시]피페리딘-1-일}술포닐)-1-(4-플루오로페닐)에틸(히드록시)포름아미드;2-({4-[(2,5-dimethylbenzyl) oxy] piperidin-1-yl} sulfonyl) -1- (4-fluorophenyl) ethyl (hydroxy) formamide;

2-({4-[(4-플루오로벤질)옥시]피페리딘-1-일}술포닐)-1-페닐에틸(히드록시)포름아미드;2-({4-[(4-fluorobenzyl) oxy] piperidin-1-yl} sulfonyl) -1-phenylethyl (hydroxy) formamide;

2-({4-[(2,5-디메틸벤질)옥시]피페리딘-1-일}술포닐)-1-페닐에틸(히드록시)포름아미드;2-({4-[(2,5-dimethylbenzyl) oxy] piperidin-1-yl} sulfonyl) -1-phenylethyl (hydroxy) formamide;

1-페닐-2-{[4-(피리딘-4-일메톡시)피페리딘-1-일]술포닐}에틸(히드록시)포름아미드;1-phenyl-2-{[4- (pyridin-4-ylmethoxy) piperidin-1-yl] sulfonyl} ethyl (hydroxy) formamide;

2-({4-[(2-플루오로-3-메틸벤질)옥시]피페리딘-1-일}술포닐)-1-페닐에틸(히드록시)포름아미드;2-({4-[(2-fluoro-3-methylbenzyl) oxy] piperidin-1-yl} sulfonyl) -1-phenylethyl (hydroxy) formamide;

1-({[4-(벤질옥시)피페리딘-1-일]술포닐}메틸)-4-피리미딘-2-일부틸(히드록시)포름아미드;1-({[4- (benzyloxy) piperidin-1-yl] sulfonyl} methyl) -4-pyrimidin-2-ylbutyl (hydroxy) formamide;

2-({4-[(2,5-디메틸벤질)옥시]피페리딘-1-일}술포닐)-1-메틸에틸(히드록시)포름아미드;2-({4-[(2,5-dimethylbenzyl) oxy] piperidin-1-yl} sulfonyl) -1-methylethyl (hydroxy) formamide;

1-(3-브로모-4-히드록시페닐)-2-({4-[(2,5-디메틸벤질)옥시]피페리딘-1-일}술포닐)에틸(히드록시)포름아미드;1- (3-bromo-4-hydroxyphenyl) -2-({4-[(2,5-dimethylbenzyl) oxy] piperidin-1-yl} sulfonyl) ethyl (hydroxy) formamide ;

2-({4-[(2,5-디메틸벤질)옥시]피페리딘-1-일}술포닐)-1-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸(히드록시)포름아미드;2-({4-[(2,5-dimethylbenzyl) oxy] piperidin-1-yl} sulfonyl) -1- [4-fluoro-2- (trifluoromethyl) phenyl] ethyl (hydr Oxy) formamide;

2-({4-[(2,5-디메틸벤질)옥시]피페리딘-1-일}술포닐)-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸(히드록시)포름아미드;2-({4-[(2,5-dimethylbenzyl) oxy] piperidin-1-yl} sulfonyl) -1- [2- (trifluoromethyl) phenyl] ethyl (hydroxy) formamide;

2-({4-[(2,5-디메틸벤질)옥시]피페리딘-1-일}술포닐)-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸(히드록시)포름아미드;2-({4-[(2,5-dimethylbenzyl) oxy] piperidin-1-yl} sulfonyl) -1- [3- (trifluoromethyl) phenyl] ethyl (hydroxy) formamide;

2-({4-[(2,5-디메틸벤질)옥시]피페리딘-1-일}술포닐)-1-피리딘-3-일에틸(히드록시)포름아미드;2-({4-[(2,5-dimethylbenzyl) oxy] piperidin-1-yl} sulfonyl) -1-pyridin-3-ylethyl (hydroxy) formamide;

1-[({4-[(2,5-디메틸벤질)옥시]피페리딘-1-일}술포닐)메틸]-4-피리미딘-2-일부틸(히드록시)포름아미드;1-[({4-[(2,5-dimethylbenzyl) oxy] piperidin-1-yl} sulfonyl) methyl] -4-pyrimidin-2-ylbutyl (hydroxy) formamide;

2-({4-[(2-메틸퀴놀린-4-일)메톡시]피페리딘-1-일}술포닐)-1-페닐에틸(히드록시)포름아미드;2-({4-[(2-methylquinolin-4-yl) methoxy] piperidin-1-yl} sulfonyl) -1-phenylethyl (hydroxy) formamide;

1-메틸-2-({4-[(2-메틸퀴놀린-4-일)메톡시]피페리딘-1-일}술포닐)에틸(히드록시)포름아미드;1-methyl-2-({4-[(2-methylquinolin-4-yl) methoxy] piperidin-1-yl} sulfonyl) ethyl (hydroxy) formamide;

1-[({4-[(2-메틸퀴놀린-4-일)메톡시]피페리딘-1-일}술포닐)메틸]-4-피리미딘-2-일부틸(히드록시)포름아미드;1-[({4-[(2-methylquinolin-4-yl) methoxy] piperidin-1-yl} sulfonyl) methyl] -4-pyrimidin-2-ylbutyl (hydroxy) formamide ;

1-{[(4-{[(2,5-디메틸벤질)옥시]메틸}피페리딘-1-일)술포닐]메틸}-4-피리미딘-2-일부틸(히드록시)포름아미드;1-{[(4-{[(2,5-dimethylbenzyl) oxy] methyl} piperidin-1-yl) sulfonyl] methyl} -4-pyrimidin-2-ylbutyl (hydroxy) formamide ;

2-({4-[(2-메틸퀴놀린-4-일)메톡시]피페리딘-1-일}술포닐)-1-피리딘-3-일에틸(히드록시)포름아미드;2-({4-[(2-methylquinolin-4-yl) methoxy] piperidin-1-yl} sulfonyl) -1-pyridin-3-ylethyl (hydroxy) formamide;

1-(1H-이미다졸-4-일)-2-({4-[(2-메틸퀴놀린-4-일)메톡시]피페리딘-1-일}술포닐)에틸(히드록시)포름아미드;1- (1H-imidazol-4-yl) -2-({4-[(2-methylquinolin-4-yl) methoxy] piperidin-1-yl} sulfonyl) ethyl (hydroxy) form amides;

2-({4-[(2-메틸퀴놀린-4-일)메톡시]피페리딘-1-일}술포닐)-1-(1H-피라졸-3-일)에틸(히드록시)포름아미드;2-({4-[(2-methylquinolin-4-yl) methoxy] piperidin-1-yl} sulfonyl) -1- (1H-pyrazol-3-yl) ethyl (hydroxy) form amides;

2-({4-[(2-메틸퀴놀린-4-일)메톡시]피페리딘-1-일}술포닐)-1-(4-아세트아미도페닐)에틸(히드록시)포름아미드;2-({4-[(2-methylquinolin-4-yl) methoxy] piperidin-1-yl} sulfonyl) -1- (4-acetamidophenyl) ethyl (hydroxy) formamide;

3-({4-[(2,5-디메틸벤질)옥시]피페리딘-1-일}술포닐)-N-히드록시-2-페닐프로판아미드;3-({4-[(2,5-dimethylbenzyl) oxy] piperidin-1-yl} sulfonyl) -N-hydroxy-2-phenylpropanamide;

1-[({4-[(2,6-디메틸피리딘-4-일)메톡시]피페리딘-1-일}술포닐)메틸]-4-피리미딘-2-일부틸(히드록시)포름아미드;1-[({4-[(2,6-dimethylpyridin-4-yl) methoxy] piperidin-1-yl} sulfonyl) methyl] -4-pyrimidin-2-ylbutyl (hydroxy) Formamide;

2-{[4-(1-페닐에톡시)피페리딘-1-일]술포닐}-1-피리딘-3-일에틸(히드록시)포름아미드;2-{[4- (1-phenylethoxy) piperidin-1-yl] sulfonyl} -1-pyridin-3-ylethyl (hydroxy) formamide;

2-({4-[(2-메틸벤질)옥시]피페리딘-1-일}술포닐)-1-피리딘-3-일에틸(히드록시)포름아미드;2-({4-[(2-methylbenzyl) oxy] piperidin-1-yl} sulfonyl) -1-pyridin-3-ylethyl (hydroxy) formamide;

2-({4-[(4-메틸벤질)옥시]피페리딘-1-일}술포닐)-1-피리딘-3-일에틸(히드록시)포름아미드;2-({4-[(4-methylbenzyl) oxy] piperidin-1-yl} sulfonyl) -1-pyridin-3-ylethyl (hydroxy) formamide;

2-({4-[(2-플루오로벤질)옥시]피페리딘-1-일}술포닐)-1-피리딘-3-일에틸(히드록시)포름아미드;2-({4-[(2-fluorobenzyl) oxy] piperidin-1-yl} sulfonyl) -1-pyridin-3-ylethyl (hydroxy) formamide;

2-({4-[(3-플루오로벤질)옥시]피페리딘-1-일}술포닐)-1-피리딘-3-일에틸(히드록시)포름아미드;2-({4-[(3-fluorobenzyl) oxy] piperidin-1-yl} sulfonyl) -1-pyridin-3-ylethyl (hydroxy) formamide;

2-({4-[(2-클로로벤질)옥시]피페리딘-1-일}술포닐)-1-피리딘-3-일에틸(히드록시)포름아미드;2-({4-[(2-chlorobenzyl) oxy] piperidin-1-yl} sulfonyl) -1-pyridin-3-ylethyl (hydroxy) formamide;

2-({4-[(2,4-디클로로벤질)옥시]피페리딘-1-일}술포닐)-1-피리딘-3-일에틸(히드록시)포름아미드;2-({4-[(2,4-dichlorobenzyl) oxy] piperidin-1-yl} sulfonyl) -1-pyridin-3-ylethyl (hydroxy) formamide;

2-({4-[(2-클로로-5-플루오로벤질)옥시]피페리딘-1-일}술포닐)-1-피리딘-3-일에틸(히드록시)포름아미드;2-({4-[(2-chloro-5-fluorobenzyl) oxy] piperidin-1-yl} sulfonyl) -1-pyridin-3-ylethyl (hydroxy) formamide;

2-({4-[(2,6-디클로로벤질)옥시]피페리딘-1-일}술포닐)-1-피리딘-3-일에틸(히드록시)포름아미드;2-({4-[(2,6-dichlorobenzyl) oxy] piperidin-1-yl} sulfonyl) -1-pyridin-3-ylethyl (hydroxy) formamide;

2-({4-[(2,4,6-트리메틸벤질)옥시]피페리딘-1-일}술포닐)-1-피리딘-3-일에틸(히드록시)포름아미드;2-({4-[(2,4,6-trimethylbenzyl) oxy] piperidin-1-yl} sulfonyl) -1-pyridin-3-ylethyl (hydroxy) formamide;

2-({4-[(3-클로로벤질)옥시]피페리딘-1-일}술포닐)-1-피리딘-3-일에틸(히드록시)포름아미드;2-({4-[(3-chlorobenzyl) oxy] piperidin-1-yl} sulfonyl) -1-pyridin-3-ylethyl (hydroxy) formamide;

2-({4-[(3,4-디클로로벤질)옥시]피페리딘-1-일}술포닐)-1-피리딘-3-일에틸(히드록시)포름아미드;2-({4-[(3,4-dichlorobenzyl) oxy] piperidin-1-yl} sulfonyl) -1-pyridin-3-ylethyl (hydroxy) formamide;

2-({4-[(3-메톡시벤질)옥시]피페리딘-1-일}술포닐)-1-피리딘-3-일에틸(히드록시)포름아미드;2-({4-[(3-methoxybenzyl) oxy] piperidin-1-yl} sulfonyl) -1-pyridin-3-ylethyl (hydroxy) formamide;

2-({4-[(3-메틸벤질)옥시]피페리딘-1-일}술포닐)-1-피리딘-3-일에틸(히드록시)포름아미드;2-({4-[(3-methylbenzyl) oxy] piperidin-1-yl} sulfonyl) -1-pyridin-3-ylethyl (hydroxy) formamide;

2-({4-[(3,4-디메틸벤질)옥시]피페리딘-1-일}술포닐)-1-피리딘-3-일에틸(히드록시)포름아미드;2-({4-[(3,4-dimethylbenzyl) oxy] piperidin-1-yl} sulfonyl) -1-pyridin-3-ylethyl (hydroxy) formamide;

2-({4-[(4-클로로벤질)옥시]피페리딘-1-일}술포닐)-1-피리딘-3-일에틸(히드록시)포름아미드;2-({4-[(4-chlorobenzyl) oxy] piperidin-1-yl} sulfonyl) -1-pyridin-3-ylethyl (hydroxy) formamide;

2-({4-[(4-메톡시벤질)옥시]피페리딘-1-일}술포닐)-1-피리딘-3-일에틸(히드록시)포름아미드;2-({4-[(4-methoxybenzyl) oxy] piperidin-1-yl} sulfonyl) -1-pyridin-3-ylethyl (hydroxy) formamide;

2-({4-[(3,5-디메틸벤질)옥시]피페리딘-1-일}술포닐)-1-피리딘-3-일에틸(히드록시)포름아미드;2-({4-[(3,5-dimethylbenzyl) oxy] piperidin-1-yl} sulfonyl) -1-pyridin-3-ylethyl (hydroxy) formamide;

2-({4-[(4-이소프로필벤질)옥시]피페리딘-1-일}술포닐)-1-피리딘-3-일에틸(히드록시)포름아미드;2-({4-[(4-isopropylbenzyl) oxy] piperidin-1-yl} sulfonyl) -1-pyridin-3-ylethyl (hydroxy) formamide;

2-({4-[(3-클로로-4-메틸벤질)옥시]피페리딘-1-일}술포닐)-1-피리딘-3-일에틸(히드록시)포름아미드;2-({4-[(3-chloro-4-methylbenzyl) oxy] piperidin-1-yl} sulfonyl) -1-pyridin-3-ylethyl (hydroxy) formamide;

2-{[4-(1,3-벤조디옥솔-5-일메톡시)피페리딘-1-일]술포닐}-1-피리딘-3-일에틸(히드록시)포름아미드;2-{[4- (1,3-benzodioxol-5-ylmethoxy) piperidin-1-yl] sulfonyl} -1-pyridin-3-ylethyl (hydroxy) formamide;

1-[({4-[(2,5-디메틸피리딘-4-일)메톡시]피페리딘-1-일}술포닐)메틸]-4-피리미딘-2-일부틸(히드록시)포름아미드;1-[({4-[(2,5-dimethylpyridin-4-yl) methoxy] piperidin-1-yl} sulfonyl) methyl] -4-pyrimidin-2-ylbutyl (hydroxy) Formamide;

3-({4-[(2,5-디메틸벤질)옥시]피페리딘-1-일}술포닐)-1-페닐프로필(히드록시)포름아미드;3-({4-[(2,5-dimethylbenzyl) oxy] piperidin-1-yl} sulfonyl) -1-phenylpropyl (hydroxy) formamide;

1-{[(4-{[(2-메틸퀴놀린-4-일)메톡시]메틸}피페리딘-1-일)술포닐]메틸}-4-피리미딘-2-일부틸(히드록시)포름아미드;1-{[(4-{[(2-methylquinolin-4-yl) methoxy] methyl} piperidin-1-yl) sulfonyl] methyl} -4-pyrimidin-2-ylbutyl (hydroxy ) Formamide;

1-[({4-[(2-메틸퀴놀린-4-일)메톡시]피페리딘-1-일}술포닐)메틸]프로필(히드록시)포름아미드;1-[({4-[(2-methylquinolin-4-yl) methoxy] piperidin-1-yl} sulfonyl) methyl] propyl (hydroxy) formamide;

2-메틸-1-[({4-[(2-메틸퀴놀린-4-일)메톡시]피페리딘-1-일}술포닐)메틸]프로필(히드록시)포름아미드;2-methyl-1-[({4-[(2-methylquinolin-4-yl) methoxy] piperidin-1-yl} sulfonyl) methyl] propyl (hydroxy) formamide;

3-메틸-1-[({4-[(2-메틸퀴놀린-4-일)메톡시]피페리딘-1-일}술포닐)메틸]부틸(히드록시)포름아미드;3-methyl-1-[({4-[(2-methylquinolin-4-yl) methoxy] piperidin-1-yl} sulfonyl) methyl] butyl (hydroxy) formamide;

1-시클로프로필-2-({4-[(2-메틸퀴놀린-4-일)메톡시]피페리딘-1-일}술포닐)에틸(히드록시)포름아미드;1-cyclopropyl-2-({4-[(2-methylquinolin-4-yl) methoxy] piperidin-1-yl} sulfonyl) ethyl (hydroxy) formamide;

1-(3-플루오로페닐)-2-({4-[(2-메틸퀴놀린-4-일)메톡시]피페리딘-1-일}술포닐)에틸(히드록시)포름아미드;1- (3-fluorophenyl) -2-({4-[(2-methylquinolin-4-yl) methoxy] piperidin-1-yl} sulfonyl) ethyl (hydroxy) formamide;

1-(4-플루오로페닐)-2-({4-[(2-메틸퀴놀린-4-일)메톡시]피페리딘-1-일}술포닐)에틸(히드록시)포름아미드;1- (4-fluorophenyl) -2-({4-[(2-methylquinolin-4-yl) methoxy] piperidin-1-yl} sulfonyl) ethyl (hydroxy) formamide;

1-(3-트리플루오로메틸페닐)-2-({4-[(2-메틸퀴놀린-4-일)메톡시]피페리딘-1-일}술포닐)에틸(히드록시)포름아미드; 및1- (3-trifluoromethylphenyl) -2-({4-[(2-methylquinolin-4-yl) methoxy] piperidin-1-yl} sulfonyl) ethyl (hydroxy) formamide; And

1-(4-트리플루오로메틸페닐)-2-({4-[(2-메틸퀴놀린-4-일)메톡시]피페리딘-1-일}술포닐)에틸(히드록시)포름아미드 중 하나의 화합물이다.In 1- (4-trifluoromethylphenyl) -2-({4-[(2-methylquinolin-4-yl) methoxy] piperidin-1-yl} sulfonyl) ethyl (hydroxy) formamide It is one compound.

추가 측면에서, 바람직한 화합물은 In a further aspect, preferred compounds are

(R/S)-1-[({4-[(2-메틸퀴놀린-4-일)메틸옥시]피페리딘-1-일}술포닐)메틸]-4-피리미딘-2-일부틸(히드록시)포름아미드;(R / S) -1-[({4-[(2-methylquinolin-4-yl) methyloxy] piperidin-1-yl} sulfonyl) methyl] -4-pyrimidin-2-ylbutyl (Hydroxy) formamide;

(R/S)-1-메틸-2-({4-[(2-메틸퀴놀린-4-일)메톡시]피페리딘-1-일}술포닐)에틸(히드록시)포름아미드;(R / S) -1-methyl-2-({4-[(2-methylquinolin-4-yl) methoxy] piperidin-1-yl} sulfonyl) ethyl (hydroxy) formamide;

(R/S)-1-피리드-3-일-2-({4-[(2-메틸퀴놀린-4-일)메톡시]피페리딘-1-일}술포닐)에틸(히드록시)포름아미드;(R / S) -1-pyrid-3-yl-2-({4-[(2-methylquinolin-4-yl) methoxy] piperidin-1-yl} sulfonyl) ethyl (hydroxy ) Formamide;

(R/S)-1-(1H-이미다졸-4-일)-2-({4-[(2-메틸퀴놀린-4-일)메톡시]피페리딘-1-일}술포닐)에틸(히드록시)포름아미드;(R / S) -1- ( 1H -imidazol-4-yl) -2-({4-[(2-methylquinolin-4-yl) methoxy] piperidin-1-yl} sulfonyl ) Ethyl (hydroxy) formamide;

(R/S)-2-({4-[(2,5-디메틸벤질)옥시]피페리딘-1-일}술포닐)-1-피리드-3-일에틸(히드록시)포름아미드;(R / S) -2-({4-[(2,5-dimethylbenzyl) oxy] piperidin-1-yl} sulfonyl) -1-pyrid-3-ylethyl (hydroxy) formamide ;

(R/S)-[1-({[4-(2,5-디메틸벤질옥시)피페리딘-1-일]술포닐}메틸)-3-페닐프로필]히드록시포름아미드;(R / S)-[1-({[4- (2,5-dimethylbenzyloxy) piperidin-1-yl] sulfonyl} methyl) -3-phenylpropyl] hydroxyformamide;

(R/S)-2-({4-[(2,5-디메틸벤질)옥시]피페리딘-1-일}술포닐)-1-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸(히드록시)포름아미드;(R / S) -2-({4-[(2,5-dimethylbenzyl) oxy] piperidin-1-yl} sulfonyl) -1- [4-fluoro-2- (trifluoromethyl ) Phenyl] ethyl (hydroxy) formamide;

(R/S)-2-({4-[(2,5-디메틸벤질)옥시]피페리딘-1-일}술포닐)-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸(히드록시)포름아미드;(R / S) -2-({4-[(2,5-dimethylbenzyl) oxy] piperidin-1-yl} sulfonyl) -1- [2- (trifluoromethyl) phenyl] ethyl ( Hydroxy) formamide;

(R/S)-2-({4-[(2,5-디메틸벤질)옥시]피페리딘-1-일}술포닐)-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸(히드록시)포름아미드;(R / S) -2-({4-[(2,5-dimethylbenzyl) oxy] piperidin-1-yl} sulfonyl) -1- [3- (trifluoromethyl) phenyl] ethyl ( Hydroxy) formamide;

(R/S)-2-({4-[(2,5-디메틸페녹시)메틸]피페리딘-1-일}술포닐)-1-(4-플루오로페닐)에틸(히드록시)포름아미드;(R / S) -2-({4-[(2,5-dimethylphenoxy) methyl] piperidin-1-yl} sulfonyl) -1- (4-fluorophenyl) ethyl (hydroxy) Formamide;

(R/S)-1-{[(4-{[(2,5-디메틸벤질)옥시]메틸}피페리딘-1-일)술포닐]메틸}-4-피리미딘-2-일부틸(히드록시)포름아미드;(R / S) -1-{[(4-{[(2,5-dimethylbenzyl) oxy] methyl} piperidin-1-yl) sulfonyl] methyl} -4-pyrimidin-2-ylbutyl (Hydroxy) formamide;

(R/S)-2-메틸-3-({4-[(2-메틸퀴놀린-4-일)메톡시]피페리딘-1-일}술포닐)프로피온 히드록삼산;(R / S) -2-methyl-3-({4-[(2-methylquinolin-4-yl) methoxy] piperidin-1-yl} sulfonyl) propion hydroxamic acid;

(R/S)-2-({4-[(2,5-디플루오로벤질)옥시]피페리딘-1-일}술포닐)-1-페닐에틸(히드록시)포름아미드;(R / S) -2-({4-[(2,5-difluorobenzyl) oxy] piperidin-1-yl} sulfonyl) -1-phenylethyl (hydroxy) formamide;

(R/S)-히드록시(1-페닐-2-{[4-(피리딘-2-일메톡시)피페리딘-1-일]술포닐}에틸)포름아미드;(R / S) -hydroxy (1-phenyl-2-{[4- (pyridin-2-ylmethoxy) piperidin-1-yl] sulfonyl} ethyl) formamide;

(R/S)-히드록시(1-페닐-2-{[4-(피리딘-3-일메톡시)피페리딘-1-일]술포닐}에틸)포름아미드;(R / S) -hydroxy (1-phenyl-2-{[4- (pyridin-3-ylmethoxy) piperidin-1-yl] sulfonyl} ethyl) formamide;

(R/S)-2-({4-[(2,6-디플루오로-3-메틸벤질)옥시]피페리딘-1-일}술포닐)-1-페닐에틸(히드록시)포름아미드;(R / S) -2-({4-[(2,6-difluoro-3-methylbenzyl) oxy] piperidin-1-yl} sulfonyl) -1-phenylethyl (hydroxy) form amides;

(R/S)-2-({4-[(2-클로로-6-플루오로벤질)옥시]피페리딘-1-일}술포닐)-1-페닐에틸(히드록시)포름아미드;(R / S) -2-({4-[(2-chloro-6-fluorobenzyl) oxy] piperidin-1-yl} sulfonyl) -1-phenylethyl (hydroxy) formamide;

(R/S)-2-({4-[(5-플루오로-2-메틸벤질)옥시]피페리딘-1-일}술포닐)-1-페닐에틸(히드록시)포름아미드;(R / S) -2-({4-[(5-fluoro-2-methylbenzyl) oxy] piperidin-1-yl} sulfonyl) -1-phenylethyl (hydroxy) formamide;

(R/S)-2-{[4-(벤질옥시)피페리딘-1-일]술포닐}-1-페닐에틸(히드록시)포름아미드;(R / S) -2-{[4- (benzyloxy) piperidin-1-yl] sulfonyl} -1-phenylethyl (hydroxy) formamide;

(R/S)-히드록시[2-({4-[(2-메틸벤질)옥시]피페리딘-1-일}술포닐)-1-페닐에틸]포름아미드;(R / S) -hydroxy [2-({4-[(2-methylbenzyl) oxy] piperidin-1-yl} sulfonyl) -1-phenylethyl] formamide;

(R/S)-2-({4-[(3-클로로벤질)옥시]피페리딘-1-일}술포닐)-1-페닐에틸(히드록시)포름아미드;(R / S) -2-({4-[(3-chlorobenzyl) oxy] piperidin-1-yl} sulfonyl) -1-phenylethyl (hydroxy) formamide;

(R/S)-2-({4-[(2-브로모벤질)옥시]피페리딘-1-일}술포닐)-1-페닐에틸(히드록시)포름아미드;(R / S) -2-({4-[(2-bromobenzyl) oxy] piperidin-1-yl} sulfonyl) -1-phenylethyl (hydroxy) formamide;

(R/S)-2-({4-[(2-플루오로벤질)옥시]피페리딘-1-일}술포닐)-1-페닐에틸(히드록시)포름아미드;(R / S) -2-({4-[(2-fluorobenzyl) oxy] piperidin-1-yl} sulfonyl) -1-phenylethyl (hydroxy) formamide;

(R/S)-2-({4-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]피페리딘-1-일}술포닐)-1-페닐에틸(히드록시)포름아미드;(R / S) -2-({4-[(2,6-difluorobenzyl) oxy] piperidin-1-yl} sulfonyl) -1-phenylethyl (hydroxy) formamide;

(R/S)-2-({4-[(3-플루오로벤질)옥시]피페리딘-1-일}술포닐)-1-페닐에틸(히드록시)포름아미드;(R / S) -2-({4-[(3-fluorobenzyl) oxy] piperidin-1-yl} sulfonyl) -1-phenylethyl (hydroxy) formamide;

(R/S)-히드록시{1-페닐-2-[(4-{[4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}피페리딘-1-일)술포닐]에틸}포름아미드;(R / S) -hydroxy {1-phenyl-2-[(4-{[4- (trifluoromethyl) benzyl] oxy} piperidin-1-yl) sulfonyl] ethyl} formamide;

(R/S)-2-{[4-(시클로헥실메톡시)피페리딘-1-일]술포닐}-1-페닐에틸(히드록시)포름아미드;(R / S) -2-{[4- (cyclohexylmethoxy) piperidin-1-yl] sulfonyl} -1-phenylethyl (hydroxy) formamide;

(R/S)-2-({4-[(4-브로모벤질)옥시]피페리딘-1-일}술포닐)-1-페닐에틸(히드록시)포름아미드;(R / S) -2-({4-[(4-bromobenzyl) oxy] piperidin-1-yl} sulfonyl) -1-phenylethyl (hydroxy) formamide;

(R/S)-2-({4-[(4-플루오로벤질)옥시]피페리딘-1-일}술포닐)-1-페닐에틸(히드록시)포름아미드;(R / S) -2-({4-[(4-fluorobenzyl) oxy] piperidin-1-yl} sulfonyl) -1-phenylethyl (hydroxy) formamide;

(R/S)-2-({4-[(2,5-디메틸벤질)옥시]피페리딘-1-일}술포닐)-1-페닐에틸(히드록시)포름아미드;(R / S) -2-({4-[(2,5-dimethylbenzyl) oxy] piperidin-1-yl} sulfonyl) -1-phenylethyl (hydroxy) formamide;

(R/S)-2-({4-[(2-플루오로-3-메틸벤질)옥시]피페리딘-1-일}술포닐)-1-페닐에틸(히드록시)포름아미드;(R / S) -2-({4-[(2-fluoro-3-methylbenzyl) oxy] piperidin-1-yl} sulfonyl) -1-phenylethyl (hydroxy) formamide;

(R/S)-히드록시[2-({4-[(2-메틸벤질)옥시]피페리딘-1-일}술포닐)-1-피리딘-3-일에틸]포름아미드;(R / S) -hydroxy [2-({4-[(2-methylbenzyl) oxy] piperidin-1-yl} sulfonyl) -1-pyridin-3-ylethyl] formamide;

(R/S)-히드록시[2-({4-[(4-메틸벤질)옥시]피페리딘-1-일}술포닐)-1-피리딘-3-일에틸]포름아미드;(R / S) -hydroxy [2-({4-[(4-methylbenzyl) oxy] piperidin-1-yl} sulfonyl) -1-pyridin-3-ylethyl] formamide;

(R/S)-2-({4-[(2-플루오로벤질)옥시]피페리딘-1-일}술포닐)-1-피리딘-3-일에틸(히드록시)포름아미드;(R / S) -2-({4-[(2-fluorobenzyl) oxy] piperidin-1-yl} sulfonyl) -1-pyridin-3-ylethyl (hydroxy) formamide;

(R/S)-2-({4-[(2-클로로벤질)옥시]피페리딘-1-일}술포닐)-1-피리딘-3-일에틸(히드록시)포름아미드;(R / S) -2-({4-[(2-chlorobenzyl) oxy] piperidin-1-yl} sulfonyl) -1-pyridin-3-ylethyl (hydroxy) formamide;

(R/S)-2-({4-[(2,4-디클로로벤질)옥시]피페리딘-1-일}술포닐)-1-피리딘-3-일에틸(히드록시)포름아미드;(R / S) -2-({4-[(2,4-dichlorobenzyl) oxy] piperidin-1-yl} sulfonyl) -1-pyridin-3-ylethyl (hydroxy) formamide;

(R/S)-2-({4-[(2,6-디클로로벤질)옥시]피페리딘-1-일}술포닐)-1-피리딘-3-일에틸(히드록시)포름아미드;(R / S) -2-({4-[(2,6-dichlorobenzyl) oxy] piperidin-1-yl} sulfonyl) -1-pyridin-3-ylethyl (hydroxy) formamide;

(R/S)-히드록시(2-{[4-(메시틸메톡시)피페리딘-1-일]술포닐}-1-피리딘-3-일에틸)포름아미드;(R / S) -hydroxy (2-{[4- (methylmethoxy) piperidin-1-yl] sulfonyl} -1-pyridin-3-ylethyl) formamide;

(R/S)-2-({4-[(3,4-디클로로벤질)옥시]피페리딘-1-일}술포닐)-1-피리딘-3-일에틸(히드록시)포름아미드;(R / S) -2-({4-[(3,4-dichlorobenzyl) oxy] piperidin-1-yl} sulfonyl) -1-pyridin-3-ylethyl (hydroxy) formamide;

(R/S)-히드록시[2-({4-[(3-메톡시벤질)옥시]피페리딘-1-일}술포닐)-1-피리딘-3-일에틸]포름아미드;(R / S) -hydroxy [2-({4-[(3-methoxybenzyl) oxy] piperidin-1-yl} sulfonyl) -1-pyridin-3-ylethyl] formamide;

(R/S)-히드록시[2-({4-[(3-메틸벤질)옥시]피페리딘-1-일}술포닐)-1-피리딘-3-일에틸]포름아미드;(R / S) -hydroxy [2-({4-[(3-methylbenzyl) oxy] piperidin-1-yl} sulfonyl) -1-pyridin-3-ylethyl] formamide;

(R/S)-2-({4-[(3,4-디메틸벤질)옥시]피페리딘-1-일}술포닐)-1-피리딘-3-일에틸(히드록시)포름아미드;(R / S) -2-({4-[(3,4-dimethylbenzyl) oxy] piperidin-1-yl} sulfonyl) -1-pyridin-3-ylethyl (hydroxy) formamide;

(R/S)-히드록시[2-({4-[(4-메톡시벤질)옥시]피페리딘-1-일}술포닐)-1-피리딘-3-일에틸]포름아미드;(R / S) -hydroxy [2-({4-[(4-methoxybenzyl) oxy] piperidin-1-yl} sulfonyl) -1-pyridin-3-ylethyl] formamide;

(R/S)-히드록시[2-({4-[(4-이소프로필벤질)옥시]피페리딘-1-일}술포닐)-1-피리딘-3-일에틸]포름아미드;(R / S) -hydroxy [2-({4-[(4-isopropylbenzyl) oxy] piperidin-1-yl} sulfonyl) -1-pyridin-3-ylethyl] formamide;

(R/S)-2-({4-[(3-클로로-4-메틸벤질)옥시]피페리딘-1-일}술포닐)-1-피리딘-3-일에틸(히드록시)포름아미드;(R / S) -2-({4-[(3-chloro-4-methylbenzyl) oxy] piperidin-1-yl} sulfonyl) -1-pyridin-3-ylethyl (hydroxy) form amides;

(R/S)-N-히드록시-N-이소프로필-2-메틸-3-({4-[(2-메틸퀴놀린-4-일)메톡시]피페리딘-1-일}술포닐)프로판아미드;(R / S) -N-hydroxy-N-isopropyl-2-methyl-3-({4-[(2-methylquinolin-4-yl) methoxy] piperidin-1-yl} sulfonyl Propanamide;

히드록시{(1R)-1-[({4-[(2-메틸퀴놀린-4-일)메톡시]피페리딘-1-일}술포닐)메틸]-4-피리미딘-2-일부틸}포름아미드;Hydroxy {(1R) -1-[({4-[(2-methylquinolin-4-yl) methoxy] piperidin-1-yl} sulfonyl) methyl] -4-pyrimidin-2-yl Butyl} formamide;

히드록시{(1S)-1-[({4-[(2-메틸퀴놀린-4-일)메톡시]피페리딘-1-일}술포닐)메틸]-4-피리미딘-2-일부틸}포름아미드;Hydroxy {(1S) -1-[({4-[(2-methylquinolin-4-yl) methoxy] piperidin-1-yl} sulfonyl) methyl] -4-pyrimidin-2-yl Butyl} formamide;

(2R)-N-히드록시-2-메틸-3-({4-[(2-메틸퀴놀린-4-일)메톡시]피페리딘-1-일}술포닐)프로판아미드;(2R) -N-hydroxy-2-methyl-3-({4-[(2-methylquinolin-4-yl) methoxy] piperidin-1-yl} sulfonyl) propanamide;

(R/S)-2-시클로펜틸-N-히드록시-3-({4-[(2-메틸퀴놀린-4-일)메톡시]피페리딘-1-일}술포닐)프로판아미드;(R / S) -2-cyclopentyl-N-hydroxy-3-({4-[(2-methylquinolin-4-yl) methoxy] piperidin-1-yl} sulfonyl) propanamide;

(2S)-2-시클로펜틸-N-히드록시-3-({4-[(2-메틸퀴놀린-4-일)메톡시]피페리딘-1-일}술포닐)프로판아미드;(2S) -2-cyclopentyl-N-hydroxy-3-({4-[(2-methylquinolin-4-yl) methoxy] piperidin-1-yl} sulfonyl) propanamide;

(2R)-2-시클로펜틸-N-히드록시-3-({4-[(2-메틸퀴놀린-4-일)메톡시]피페리딘-1-일}술포닐)프로판아미드;(2R) -2-cyclopentyl-N-hydroxy-3-({4-[(2-methylquinolin-4-yl) methoxy] piperidin-1-yl} sulfonyl) propanamide;

(2S)-N-히드록시-4-메틸-2-[({4-[(2-메틸퀴놀린-4-일)메톡시]피페리딘-1-일}술포닐)메틸]펜탄아미드;(2S) -N-hydroxy-4-methyl-2-[({4-[(2-methylquinolin-4-yl) methoxy] piperidin-1-yl} sulfonyl) methyl] pentanamide;

(2R)-N-히드록시-4-메틸-2-[({4-[(2-메틸퀴놀린-4-일)메톡시]피페리딘-1-일}술포닐)메틸]펜탄아미드; 및(2R) -N-hydroxy-4-methyl-2-[({4-[(2-methylquinolin-4-yl) methoxy] piperidin-1-yl} sulfonyl) methyl] pentanamide; And

(R/S)-N-{1-[4-(2,6-디메틸-피리딘-4-일메톡시)-피페리딘-1-술포닐메틸]-4-피리미딘-2-일-부틸}-N-(히드록시)포름아미드 중 하나의 화합물이다. (R / S) - N - {1- [4- (2,6- dimethyl-pyridin-4-ylmethoxy) -piperidine-1-sulfonyl methyl] -4-pyrimidin-2-yl-butyl }-A compound of one of N- (hydroxy) formamides.

또다른 측면에서, 본 발명은 In another aspect, the invention

a) 화학식 2의 히드록실아민을 화학식 1의 화합물로 전환시키는 단계; 및 그 후에 필요에 따라,a) converting the hydroxylamine of formula 2 to the compound of formula 1; And then as required,

i) 화학식 1의 화합물을 화학식 1의 또다른 화합물로 전환시키는 단계;i) converting the compound of formula 1 to another compound of formula 1;

ii) 임의의 보호기를 제거하는 단계;ii) removing any protecting groups;

iii) 제약상 허용되는 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르를 형성시키는 단계iii) forming a pharmaceutically acceptable salt or in vivo hydrolyzable ester

를 포함하는, Z가 -N(OH)CHO인 화학식 1의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르의 제조 방법을 제공한다.Provided is a method of preparing a compound of Formula 1, or a pharmaceutically acceptable salt or in vivo hydrolysable ester thereof, wherein Z is -N (OH) CHO.

아세트산 (8 당량) 및 포름산 (과량)의 예비형성된 혼합물을 테트라히드로푸란 또는 디클로로메탄 중의 화학식 2의 화합물에 첨가하고, 용액을 15 시간 동안 0 ℃ 내지 실온의 온도 범위에서 교반하고, 이어서 메탄올에서 교반함으로써 포르밀화를 적합하게 수행할 수 있다. 변법으로는, 트리플루오로에틸포르메이트를 사용하는, 문헌 [J. Med. Chem., 2002, 45, 219]에 기재된 포르밀화 방법을 사용할 수 있다.A preformed mixture of acetic acid (8 equiv) and formic acid (excess) is added to the compound of formula 2 in tetrahydrofuran or dichloromethane and the solution is zero for 15 hours. Formylation can suitably be carried out by stirring in the temperature range of from C to room temperature, followed by stirring in methanol. As a variant, J. Med. Chem. , 2002, 45 , 219 can be used.

상기 방법은 The method is

b) 화학식 3의 알켄을 화학식 2'의 히드록실아민으로 전환시키는 단계를 포함하는,b) converting an alkene of formula 3 to a hydroxylamine of formula 2 ',

·n이 0이고, R⁴가 수소인 경우의 화학식 2의 히드록실아민 (화학식 2'의 화합물로 표시함)의 제조 방법을 추가로 포함할 수 있다.And n may be 0, and R ⁴ is hydrogen, and may further include a method for producing a hydroxylamine represented by the formula (2).

이러한 전환에 적합한 시약에는 아르곤 대기하에 테트라히드로푸란 중의 수성 히드록실아민이 포함된다. Suitable reagents for this conversion include aqueous hydroxylamine in tetrahydrofuran under argon atmosphere.

화학식 4'의 화합물을 화학식 5의 화합물과 워즈워스-에몬스 (Wadsworth-Emmons) 또는 피터슨 (Peterson) 반응 조건하에 반응시킴으로써 R⁸이 수소인 화학식 3의 알켄을 제조할 수 있다.The alkene of Formula 3 wherein R ⁸ is hydrogen may be prepared by reacting the compound of Formula 4 ′ with the compound of Formula 5 under Wadsworth-Emmons or Petererson reaction conditions.

워즈워스-에몬스 또는 피터슨 반응은 -78 ℃ 내지 0 ℃의 온도에서 테트라히드로푸란 중 2 당량의 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 또는 수소화나트륨 또는 리튬 디이소프로필아미드로 화학식 4'의 음이온을 형성시키는 것 및 이를 1 당량의 디에틸클로로포스페이트 (워즈워스 에몬스) 또는 1 당량의 트리메틸실릴 클로라이드 (피터슨)와 반응시키는 것을 포함한다. 1 시간 후에 테트라히드로푸란 중의 알데히드 (1.1 당량)를 상기 기재한 생성된 음이온에 첨가하고, 실온에서 15 시간에 걸쳐 반응시킨다.The Wadsworth-Emons or Petersen reaction is -78 ℃ to 0 Forming an anion of formula 4 'with 2 equivalents of lithium bis (trimethylsilyl) amide or sodium hydride or lithium diisopropylamide in a temperature of < RTI ID = 0.0 > C < / RTI > Or reacting with 1 equivalent of trimethylsilyl chloride (Peterson). After 1 hour aldehyde (1.1 equivalents) in tetrahydrofuran is added to the resulting anions described above and reacted at room temperature over 15 hours.

하기 반응식 4에 의해 설명하는 바와 같이 화학식 4'의 화합물을 화학식 6의 화합물과 반응시킴으로써 화학식 3의 알켄을 제조할 수도 있다.Alkenes of Formula 3 may also be prepared by reacting a compound of Formula 4 ′ with a compound of Formula 6 as described by Scheme 4 below.

적합한 염기에는 음이온을 형성시키기 위한 -78 ℃ 내지 0 ℃의 온도의 테트라히드로푸란 중의 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드, 수소화나트륨 또는 리튬 디이소프로필아미드가 포함된다. 환원 단계에 적합한 환원제에는 실온에서의 에탄올 중의 수소화붕소나트륨 또는 테트라히드로푸란 중의 보란-디메틸술피드 착물 또는 보란-테트라히드로푸란 착물이 포함된다. 탈수 단계에 적합한 탈수제에는 실온에서의 디클로로메탄 중의 메탄술포닐클로라이드 또는 토실클로라이드 및 트리에틸아민이 포함된다.Suitable bases include -78 to form anions ℃ to 0 Lithium bis (trimethylsilyl) amide, sodium hydride or lithium diisopropylamide in tetrahydrofuran at a temperature of < RTI ID = 0.0 > Suitable reducing agents for the reducing step include sodium borohydride in ethanol or borane-dimethylsulfide complex or borane-tetrahydrofuran complex in tetrahydrofuran at room temperature. Suitable dehydrating agents for the dehydration step include methanesulfonylchloride or tosylchloride and triethylamine in dichloromethane at room temperature.

또는, or,

·n이 0인 경우의 화학식 2의 히드록실아민 (화학식 2^#의 화합물로 표시함)의 제조 방법은The preparation method of hydroxylamine of formula (2) represented by the compound of formula (2 ^# ) when n is 0.

c) i) 화학식 4"의 화합물 (그의 제조에 대해서는 반응식 13을 참조)을 R¹COOR, R¹COCl 또는 활성된 R¹COOR과 반응시켜 화학식 7"의 케톤 (여기서, R은 C_1-20알킬, 예컨대 메틸, 에틸 또는 아릴C_1-4알킬, 예컨대 벤질임)을 수득하는 단계;c) i) reacting a compound of formula 4 "(see Scheme 13 for its preparation) with R ¹ COOR, R ¹ COCl or activated R ¹ COOR, wherein R is a C _1-20 Obtaining alkyl such as methyl, ethyl or arylC _1-4 alkyl such as benzyl);

ii) 화학식 7"의 케톤을 환원시켜 화학식 8"의 알콜을 수득하는 단계;ii) reducing the ketone of Formula 7 "to obtain an alcohol of Formula 8";

iii) 화학식 8"의 알콜의 -OH기를 이탈기 (L), 예컨대 할라이드, 메실레이트, 토실레이트 등 (화학식 9"의 화합물 참조)으로 전환시키는 단계;iii) converting the —OH group of the alcohol of formula 8 ″ to leaving groups (L) such as halides, mesylates, tosylate and the like (see compounds of formula 9 ″);

iv) 이탈기를 수성 히드록실아민으로 치환하여 화학식 2^#의 히드록실아민을 수득하는 단계iv) replacing the leaving group with aqueous hydroxylamine to obtain a hydroxylamine of formula 2 ^#

를 포함할 수 있다.It may include.

하기 반응식 6에 도시한 방법에 의해 화학식 7"의 케톤을 추가로 제조할 수 있다.Ketones of Formula 7 ″ may be further prepared by the method shown in Scheme 6 below.

테트라부틸암모늄 플루오라이드로 화학식 30의 화합물에 존재하는 실릴기를 제거할 수 있다. 적합한 이탈기 (L)는 할로, 메실 및 토실이다. 적합한 염소화제는 POCl₃이다. 화학식 33의 화합물을 적절한 피페리딘 시약과 반응시킴으로써 최종 단계에서 화학식 7"의 화합물을 제조한다.Tetrabutylammonium fluoride may remove the silyl groups present in the compound of formula 30. Suitable leaving groups (L) are halo, mesyl and tosyl. Suitable chlorinating agent is POCl ₃ . The compound of formula 7 ″ is prepared in the final step by reacting the compound of formula 33 with the appropriate piperidine reagent.

또는,or,

·n이 1이고, R³ 및 R⁴가 모두 수소인 경우의 화학식 2의 히드록실아민 (화학식 2^**의 화합물로 표시함)의 제조 방법은A process for producing hydroxylamine (expressed as a compound of formula 2 ^** ) when n is 1 and R ³ and R ⁴ are both hydrogen

d) i) 화학식 4"의 화합물을 화학식 10의 화합물 (에폭시드 또는 등가물)과 반응시켜 화학식 8^**의 알콜을 수득하는 단계;d) i) reacting a compound of formula 4 "with a compound of formula 10 (epoxide or equivalent) to obtain an alcohol of formula 8 ^** ;

ii) 화학식 8^**의 알콜의 -OH기를 이탈기, 예컨대 할라이드, 메실레이트, 토실레이트 등 (화학식 9^**의 화합물 참조)으로 전환시키는 단계;ii) converting the —OH group of the alcohol of formula 8 ^** to leaving groups such as halides, mesylates, tosylate and the like (see compounds of formula 9 ^** );

iii) 이탈기를 수성 히드록실아민으로 치환하여 화학식 2^**의 히드록실아민을 수득하는 단계iii) replacing the leaving group with aqueous hydroxylamine to obtain a hydroxylamine of formula 2 ^**

를 포함할 수 있다.It may include.

적합한 염기는 -78 ℃ 내지 0 ℃의 온도에서의 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 및 리튬 디이소프로필아미드이다. 적합한 이탈기 (L)는 클로로, 브로모, 요오도, 메탄술포닐 및 토실이고, 이들은 디클로로메탄 중의 메탄술포닐 클로라이드 및 피리딘 (메실레이트), 디클로로메탄 중의 토실 클로라이드 및 피리딘 (토실레이트), 트리페닐포스핀 및 사브롬화탄소 (브로모)로 처리함으로써 알콜로부터 형성될 것이고; 용매, 예컨대 아세톤 중의 적합한 할라이드 공급원, 예컨대 요오드화테트라부틸암모늄 또는 요오드화나트륨 또는 염화리튬을 첨가함으로써 메실레이트 또는 토실레이트로부터 클로로, 브로모 및 요오도 유도체를 제조할 수도 있다.Suitable base is -78 ℃ to 0 Lithium bis (trimethylsilyl) amide and lithium diisopropylamide at a temperature of < RTI ID = 0.0 > Suitable leaving groups (L) are chloro, bromo, iodo, methanesulfonyl and tosyl, which are methanesulfonyl chloride and pyridine (mesylate) in dichloromethane, tosyl chloride and pyridine (tosylate) in dichloromethane, tri Will be formed from alcohols by treatment with phenylphosphine and carbon tetrabromide (bromo); Chloro, bromo and iodo derivatives may also be prepared from mesylate or tosylate by addition of suitable halide sources such as tetrabutylammonium iodide or sodium iodide or lithium chloride in a solvent such as acetone.

또는, or,

·n이 1인 경우의 화학식 2의 히드록실아민 (화학식 2^의 화합물로 표시함)의 제조 방법은The preparation method of the hydroxylamine of the formula (2) represented by the compound of formula 2 ^ when n is 1

e) i) 화학식 4"의 화합물을 화학식 11의 화합물과 반응시켜 화학식 12^의 에스테르를 수득하는 단계;e) reacting the compound of formula 4 "with the compound of formula 11 to yield an ester of formula 12 ^;

ii) 화학식 12^의 에스테르를 화학식 13^의 알콜로 전환시키는 단계;ii) converting the ester of formula 12 ^ to an alcohol of formula 13 ^;

iii) -OH기를 수성 히드록실아민으로 치환하여 화학식 2^의 히드록실아민을 수득하는 단계iii) substituting the -OH group with aqueous hydroxylamine to obtain a hydroxylamine of formula 2 ^

를 포함할 수 있다.It may include.

화학식 12^ 중 -COOR기는 R이 C_1-20 알킬, 예컨대 메틸, 에틸 또는 아릴C_1-4알킬, 예컨대 벤질일 수 있는 대표적인 에스테르이다. 바이어-빌리거 (Baeyer-Villiger) 반응 조건, 예컨대 디클로로메탄 중의 과산, 예컨대 3-클로로퍼옥시벤조산은 에스테르기를 알콜기로 전환시키는 데 적합하다. 수성 히드록실아민과의 치환 전에 알콜기를 이탈기, 예컨대 브로모, 요오도, 메실 및 토실로 전환시키는 것이 적합할 수 있다.The -COOR group in formula 12 ^ is a representative ester where R can be C _1-20 alkyl such as methyl, ethyl or arylC _1-4 alkyl such as benzyl. Bayer-Villiger reaction conditions, such as peracids in dichloromethane, such as 3-chloroperoxybenzoic acid, are suitable for converting ester groups to alcohol groups. It may be suitable to convert the alcohol group to leaving groups such as bromo, iodo, mesyl and tosyl before substitution with aqueous hydroxylamine.

또다른 측면에서, 본 발명은 In another aspect, the invention

a) 화학식 14의 산을 화학식 1의 화합물로 전환시키는 단계; 및 그 후에 필요에 따라,a) converting an acid of Formula 14 to a compound of Formula 1; And then as required,

i) 화학식 1의 화합물을 화학식 1의 또다른 화합물로 전환시키는 단계;i) converting the compound of formula 1 to another compound of formula 1;

ii) 임의의 보호기를 제거하는 단계;ii) removing any protecting groups;

iii) 제약상 허용되는 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르를 형성시키는 단계iii) forming a pharmaceutically acceptable salt or in vivo hydrolyzable ester

를 포함하는, Z가 -CONR¹⁵OH인 화학식 1의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르의 제조 방법을 제공한다.Provided is a method of preparing a compound of Formula 1, or a pharmaceutically acceptable salt or in vivo hydrolyzable ester thereof, wherein Z is -CONR ¹⁵ OH.

카르보닐디이미다졸, 카르보디이미드 또는 펜타플루오로페닐 에스테르를 사용하여 활성화된 에스테르 또는 산 할로겐화물, 예컨대 산 클로라이드로 전환시킴으로써 화학식 14의 산을 적합하게 활성화시킬 수 있다. 변법으로는, 화학식 14의 산이 에스테르, 예컨대 메틸 또는 에틸 에스테르인 경우에, NHR¹⁵OH와 반응시켜 화학식 1의 화합물로 바로 전환시킬 수 있다.The acid of formula (14) can be suitably activated by conversion to an activated ester or acid halide such as acid chloride using carbonyldiimidazole, carbodiimide or pentafluorophenyl ester. Alternatively, when the acid of formula 14 is an ester such as methyl or ethyl ester, it can be converted directly to the compound of formula 1 by reaction with NHR ¹⁵ OH.

또한, 본 발명은In addition, the present invention

b) 화학식 4"의 화합물을 화학식 11의 알켄과 반응시켜 화학식 12^의 에스테르를 수득하고, 화학식 14'의 산 (여기서, 상기 화학식 14'의 산은 n이 1이고 R⁸이 수소인 화학식 14의 산임)으로 가수분해하는 단계b) reacting a compound of formula 4 "with an alkene of formula 11 to give an ester of formula 12 ^ wherein the acid of formula 14 'wherein the acid of formula 14' is a compound of Formula 14 wherein n is 1 and R ⁸ is hydrogen Hydrolysis)

를 포함하는, 화학식 14의 산 (화학식 2^의 화합물로 표시함)의 제조 방법을 제공한다.It provides a method of preparing an acid of Formula 14 (expressed as a compound of Formula 2 ^) comprising a.

화학식 4"의 화합물을 탈양성자화시킬 수 있는 적합한 염기는 추후에 용매, 예컨대, 디메틸술피드, 에테르, 테트라히드로푸란 중의 구리 염, 예컨대 브롬화구리-디메틸술피드 착물, 요오드화구리를 -78 ℃ 내지 실온의 온도에서 첨가하는 부틸리튬, 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드이다.Suitable bases which can deprotonate the compound of formula 4 "will later be solvents such as dimethylsulfide, ether, copper salts in tetrahydrofuran, such as copper bromide-dimethylsulfide complex, copper iodide. Butyllithium, lithium diisopropylamide, and lithium bis (trimethylsilyl) amide, which are added at a temperature of from C to room temperature.

또는, 화학식 14의 산의 제조 방법은 Alternatively, the method for preparing an acid of Formula 14

c) 화학식 4"의 화합물을 화학식 15의 화합물과 반응시켜 화학식 14^**의 산 (여기서, 화학식 14^**의 산은 n이 0이고, R³이 수소이고, R⁴가 수소인 화학식 14의 산임)을 수득하는 단계를 포함한다.c) formula (4) "to a compound of the reaction with a compound of formula 15 acid of formula 14 ^** (Here, the acid of formula 14 ^** n is 0, and R ³ is hydrogen, R ⁴ is hydrogen sanim of formula 14 )).

화학식 4"의 화합물을 탈양성자화시키기에 적합한 염기에는 -78 ℃ 내지 0 ℃의 온도에서의 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 및 에테르 중의 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드, 리튬 디이소프로필아미드 및 수소화나트륨이 포함된다.Suitable bases for deprotonating the compound of Formula 4 "include -78 ℃ to 0 Lithium bis (trimethylsilyl) amide, lithium diisopropylamide and sodium hydride in solvents such as tetrahydrofuran and ether at temperatures of < RTI ID = 0.0 >

또다른 측면에서, 본 발명은 하기 반응식 12에 약술한 단계들을 포함하는, Z가 -CONR¹⁵OH이고, R⁸이 수소이고, n이 0인 화학식 1의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르의 제조 방법을 제공한다.In another aspect, the invention provides a compound of Formula 1 wherein Z is -CONR ¹⁵ OH, R ⁸ is hydrogen, n is 0, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, comprising the steps outlined in Scheme 12 below: Provided are methods for preparing hydrolyzable esters in vivo.

반응식 12의 방법은 The scheme of Scheme 12 is

i) 화학식 22의 티올을 화학식 23의 아크릴레이트와 0 ℃ 내지 70 ℃의 온도에서 반응시켜 화학식 24의 티오에테르를 수득하는 단계;i) a thiol of formula 22 is combined with an acrylate of formula 23 ℃ 70 Reacting at a temperature of 캜 to obtain a thioether of formula 24;

ii) 0 ℃ 내지 실온의 온도에서 아세트산 중의 티오에테르의 용액 상으로 염소 가스를 버블링시킴으로써 화학식 24의 티오에테르를 화학식 25의 술포닐 클로라이드로 산화시키는 단계;ii) 0 Oxidizing the thioether of formula 24 to sulfonyl chloride of formula 25 by bubbling chlorine gas onto a solution of thioether in acetic acid at a temperature from < RTI ID = 0.0 >

iii) 화학식 25의 술포닐 클로라이드를 화학식 26의 피페리딘과 표준 술폰아미드 조건 (예컨대, 0 ℃ 내지 50 ℃의 온도에서 디클로로메탄 중의 트리에틸아민)하에 반응시켜 화학식 27의 화합물을 수득하는 단계;iii) the sulfonyl chloride of formula 25 is subjected to standard sulfonamide conditions (e.g. 0 ℃ 50 Reaction under triethylamine in dichloromethane at a temperature of < 0 > C to give a compound of formula 27;

iv) 보호기를 제거하여 화학식 1의 화합물을 수득하는 단계를 포함한다.iv) removing the protecting group to obtain a compound of formula (I).

보호기 (PG)는 벤질- 또는 2,4-디메톡시벤질일 수 있다. 벤질-디메톡시벤질은 수소/팔라듐으로 처리하여 제거될 수 있고, 2,4-디메톡시벤질은 약산으로 처리하여 제거될 수 있다 (문헌 [Tetrahedron Letters, 1998, 39(43), 7865] 참조).The protecting group (PG) may be benzyl- or 2,4-dimethoxybenzyl. Benzyl-dimethoxybenzyl can be removed by treatment with hydrogen / palladium and 2,4-dimethoxybenzyl can be removed by treatment with weak acid (see Tetrahedron Letters, 1998, 39 (43), 7865). .

반응식 12의 방법은 필요에 따라,The scheme of Scheme 12 is as necessary

v) 화학식 1의 화합물을 화학식 1의 또다른 화합물로 전환시키는 단계;v) converting the compound of formula 1 to another compound of formula 1;

vi) 임의의 다른 보호기를 제거하는 단계;vi) removing any other protecting group;

vii) 제약상 허용되는 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르를 형성시키는 단계를 추가로 포함할 수 있다.vii) further comprising forming a pharmaceutically acceptable salt or hydrolyzable ester in vivo.

또다른 측면에서, 본 발명은 In another aspect, the invention

i) 화학식 16의 화합물 (여기서, t는 1이거나, 또는 t가 0인 경우에, B는 활성화된 할로 헤테로시클릴임)을 염기의 존재하에 화학식 17의 화합물 (여기서, Q는 S 또는 O임)과 반응시켜 화학식 17의 화합물을 탈양성자화시킴으로써 화학식 18의 화합물을 수득하는 단계;i) a compound of formula 16, wherein t is 1, or when t is 0, B is an activated halo heterocyclyl, in the presence of a base compound of formula 17, wherein Q is S or O Reacting with to deprotonate the compound of formula 17 to obtain a compound of formula 18;

ii) 화학식 18의 화합물로부터 보호기 (PG)를 제거하여 화학식 19의 화합물을 수득하는 단계; ii) removing the protecting group (PG) from the compound of formula 18 to obtain a compound of formula 19;

iii) 화학식 19의 화합물을 적합한 시약과 반응시켜 화학식 4의 화합물 (여기서, X는 -(CR⁹R¹⁰)_t-Q-(CR¹¹R¹²)_u임)을 수득하는 단계; 및iii) reacting the compound of Formula 19 with a suitable reagent to obtain a compound of Formula 4, wherein X is-(CR ⁹ R ¹⁰ ) _t -Q- (CR ¹¹ R ¹² ) _u ; And

iv) 필요에 따라, Q (여기서, Q는 S임)를 산화시키는 단계iv) oxidizing Q, where Q is S, as needed

를 포함하는, 화학식 4, 화학식 4' 및 화학식 4"의 화합물을 제공한다.It provides a compound of Formula 4, Formula 4 'and Formula 4 "comprising.

R⁴가 수소인 경우에, 화학식 4'의 화합물이 제조되고, R³ 및 R⁴가 모두 수소인 경우에, 화학식 4"의 화합물이 제조된다.When R ⁴ is hydrogen, the compound of formula 4 'is prepared, and when R ³ and R ⁴ are both hydrogen, the compound of formula 4 "is prepared.

또한, Also,

i) 화학식 20의 화합물 (여기서, Q는 S 또는 O임)을 염기의 존재하에 화학식 21의 화합물과 반응시켜 화학식 18의 화합물을 수득하는 단계;i) reacting a compound of formula 20, wherein Q is S or O, with a compound of formula 21 in the presence of a base to give a compound of formula 18;

ii) 화학식 18의 화합물로부터 보호기 (PG)를 제거하여 화학식 19의 화합물을 수득하는 단계;. ii) removing the protecting group (PG) from the compound of formula 18 to obtain a compound of formula 19;

iii) 화학식 19의 화합물을 적합한 시약과 반응시켜 화학식 4의 화합물 (여기서, X는 -(CR⁹R¹⁰)_t-Q-(CR¹¹R¹²)_u임)을 수득하는 단계; 및iii) reacting the compound of Formula 19 with a suitable reagent to obtain a compound of Formula 4, wherein X is-(CR ⁹ R ¹⁰ ) _t -Q- (CR ¹¹ R ¹² ) _u ; And

iv) 필요에 따라, Q (여기서, Q는 S임)를 산화시키는 단계iv) oxidizing Q, where Q is S, as needed

를 포함하는 방법에 의해 화학식 4, 화학식 4' 및 화학식 4"의 화합물을 제조할 수 있다.Compounds of Formula 4, Formula 4 'and Formula 4 "may be prepared by a method including the above.

R⁴가 수소인 경우에, 화학식 4'의 화합물이 제조되고, R³ 및 R⁴가 모두 수소인 경우에, 화학식 4"의 화합물이 제조된다.When R ⁴ is hydrogen, the compound of formula 4 'is prepared, and when R ³ and R ⁴ are both hydrogen, the compound of formula 4 "is prepared.

반응식 13 및 14 모두에서, L은 적합한 이탈기, 예컨대 할로 (클로로, 브로모, 요오도), 히드록시, 메실 또는 토실이고; 화학식 17 및 화학식 20의 화합물을 탈양성자화시키기에 적합한 염기에는 수소화나트륨, 리튬 디이소프로필아미드, 부틸리튬 및 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드가 포함되고; a)에 대한 적합한 반응 조건은 아르곤 하에 -78 ℃ 내지 70 ℃의 온도 범위 및 비양성자성 용매, 예컨대 테트라히드로푸란이고; 적합한 보호기 (PG)에는 Boc (t-부톡시카르보닐), CBz (카르보닐옥시벤질) 기 및 메실 또는 또다른 알킬술포닐이 포함된다. PG가 알킬술포닐인 경우에, 화학식 16 및 화학식 17, 및 화학식 20 및 화학식 21의 화합물의 반응은 직접적으로 화학식 4의 화합물을 제조한다. 화학식 18의 화합물을 산 (Boc) 또는 수소/팔라듐 (CBz)으로 처리하여 화학식 19의 화합물로 전환시킬 수 있다. 화학식 19의 화합물을 용매, 예컨대 디클로로메탄 중의 염기, 예컨대 피리딘의 존재하에 알킬술포닐클로라이드로 처리하여 화학식 4의 화합물로 전환시킬 수 있다. t가 0이고, Q가 O이고, L이 OH이고, B가 방향족인 경우에, 미쯔노부 (Mitsunobu) 조건을 사용하여 화학식 18의 화합물을 형성시킬 수 있는데, 즉 화학식 16 또는 화학식 20의 화합물을 디에틸 아조디카르복실레이트 또는 디이소프로필아조디카르복실레이트 및 트리페닐포스핀 및 화학식 17 또는 화학식 21의 화합물의 혼합물과 반응시켜 화학식 4의 화합물을 수득할 것이다. 또한, PG는 보호된 히드록삼산 또는 리버스 (reverse) 히드록사메이트일 수 있다. 따라서, 화학식 16 및 17, 및 화학식 20 및 21의 화합물의 반응은 추후에 탈보호화될 수 있는 화학식 1의 보호된 변형을 전달할 것이다.In both schemes 13 and 14, L is a suitable leaving group such as halo (chloro, bromo, iodo), hydroxy, mesyl or tosyl; Suitable bases for deprotonating the compounds of Formula 17 and Formula 20 include sodium hydride, lithium diisopropylamide, butyllithium and lithium bis (trimethylsilyl) amide; Suitable reaction conditions for a) are -78 under argon ℃ 70 Temperature ranges in ° C. and aprotic solvents such as tetrahydrofuran; Suitable protecting groups (PG) include Boc (t-butoxycarbonyl), CBz (carbonyloxybenzyl) groups and mesyl or another alkylsulfonyl. When PG is alkylsulfonyl, the reaction of the compounds of Formula 16 and Formula 17, and Formula 20 and Formula 21 directly produces the compound of Formula 4. Compounds of formula 18 can be converted to compounds of formula 19 by treatment with acid (Boc) or hydrogen / palladium (CBz). The compound of formula 19 can be converted to the compound of formula 4 by treatment with alkylsulfonylchloride in the presence of a base such as pyridine in a solvent such as dichloromethane. When t is 0, Q is O, L is OH, and B is aromatic, Mitsunobu conditions can be used to form a compound of formula 18, i.e. a compound of formula 16 or It will be reacted with a mixture of diethyl azodicarboxylate or diisopropylazodicarboxylate and triphenylphosphine and a compound of formula 17 or formula 21 to give a compound of formula 4. In addition, the PG may be protected hydroxamic acid or reverse hydroxamate. Thus, the reaction of the compounds of Formulas 16 and 17, and Formulas 20 and 21, will deliver a protected modification of Formula 1 that can later be deprotected.

아연 결합기 상의 보호기를 직접적으로 제거함으로써 화학식 1의 화합물을 제조할 수 있다. 보호기 (PG)는 벤질- 또는 2,4-디메톡시벤질일 수 있다. 벤질-디메톡시벤질은 수소/팔라듐으로 처리하여 제거될 수 있고, 2,4-디메톡시벤질은 약산으로 처리하여 제거될 수 있다 (문헌 [Tetrahedron Letters, 1998, 39(43), 7865] 참조). 합성 초기에 적합하게 보호된 히드록실아민을 사용하여 요구되는 보호된 히드록삼산 또는 리버스 히드록사메이트를 수득할 수 있다.Compounds of formula 1 can be prepared by directly removing the protecting groups on the zinc bond groups. The protecting group (PG) may be benzyl- or 2,4-dimethoxybenzyl. Benzyl-dimethoxybenzyl can be removed by treatment with hydrogen / palladium and 2,4-dimethoxybenzyl can be removed by treatment with weak acid (see Tetrahedron Letters, 1998, 39 (43), 7865). . Properly protected hydroxylamine at the beginning of the synthesis can be used to obtain the required protected hydroxylsamic acid or reverse hydroxamate.

본 발명의 화합물에 존재하는 다양한 고리 치환기 중 몇몇은 표준 방향족 치환 반응에 의해 도입되거나, 또는 상기 언급된 방법을 수행하기 전 또는 직후에 통상적인 관능기 개질 반응에 의해 생성될 수 있으며, 이는 본 발명의 방법 측면에 포함된다고 이해될 것이다. 상기 반응 및 개질 반응으로는, 예를 들면 방향족 치환 반응에 의한 치환기 도입 반응, 치환기 환원 반응, 치환기 알킬화 반응 및 치환기 산화 반응이 있다. 상기 절차에 사용되는 시약 및 반응 조건은 화학 업계에 공지되어 있다. 방향족 치환 반응의 특정한 예로는 진한 질산을 사용하는 니트로기 도입 반응; 프리델 크래프트 (Friedel Craft) 조건하에 아실 할라이드 및 루이스 산 (예를 들면, 알루미늄 트리클로라이드) 등을 사용하는 아실기 도입 반응; 프리델 크래프트 조건하에 알킬 할라이드 및 루이스 산 (예를 들면, 알루미늄 트리클로라이드)을 사용하는 알킬기 도입 반응; 및 할로겐기 도입 반응이 있다. 개질 반응의 특정한 예로는, 예를 들면 니켈 촉매로 촉매성 수소화시키거나, 또는 염산의 존재하에 가열하면서 철로 처리함으로써 니트로기를 아미노기로 환원시키는 반응: 및 알킬티오를 알킬술피닐 또는 알킬술포닐로 산화시키는 반응이 있다.Some of the various ring substituents present in the compounds of the present invention may be introduced by standard aromatic substitution reactions, or may be produced by conventional functional group modification reactions before or immediately after performing the above-mentioned methods, which It will be understood that it is included in the method aspect. The reaction and the modification reaction include, for example, a substituent introduction reaction by an aromatic substitution reaction, a substituent reduction reaction, a substituent alkylation reaction, and a substituent oxidation reaction. Reagents and reaction conditions used in such procedures are known in the chemical art. Specific examples of the aromatic substitution reaction include nitro group introduction reaction using concentrated nitric acid; Acyl group introduction reaction using acyl halides and Lewis acids (eg, aluminum trichloride) and the like under Friedel Craft conditions; Alkyl group introduction reaction using an alkyl halide and Lewis acid (eg, aluminum trichloride) under Friedel Craft conditions; And halogen group introduction reactions. Specific examples of reforming reactions include, for example, catalytic hydrogenation with a nickel catalyst or reduction of nitro groups to amino groups by treatment with iron while heating in the presence of hydrochloric acid: and oxidation of alkylthio to alkylsulfinyl or alkylsulfonyl There is a reaction.

또한, 본원에 언급된 반응 중 일부에서, 화합물에 존재하는 임의의 민감성 기를 보호하는 것이 필수적이거나 바람직할 수 있다고 이해될 것이다. 보호 반응이 필수적이거나 바람직한 경우, 및 적합한 보호 방법은 당업자에게 공지되어 있다. 통상적인 보호기는 표준 시행에 따라 사용될 수 있다 (예를 들면, 문헌 [T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991] 참조). 따라서, 반응물이 아미노, 카르복시 또는 히드록시와 같은 기를 포함하는 경우에, 본원에 언급된 반응 중 일부에서는 기를 보호하는 것이 바람직할 수 있다.It will also be appreciated that in some of the reactions mentioned herein, it may be necessary or desirable to protect any sensitive groups present in the compound. If a protective reaction is necessary or desirable, and suitable methods of protection are known to those skilled in the art. Conventional protecting groups can be used according to standard practice (see, eg, T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991). Thus, when the reactants include groups such as amino, carboxy or hydroxy, it may be desirable to protect the group in some of the reactions mentioned herein.

아미노기 또는 알킬아미노기에 적합한 보호기로는, 예를 들면 아실기 (예를 들면, 아세틸과 같은 알카노일기), 알콕시카르보닐기 (예를 들면, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기 또는 t-부톡시카르보닐기), 아릴메톡시카르보닐기 (예를 들면, 벤질옥시카르보닐), 또는 아로일기 (예를 들면, 벤조일)가 있다. 상기 보호기에 대한 탈보호 조건은 선택된 보호기에 따라 달라져야 한다. 따라서, 예를 들면 알카노일기와 같은 아실기 또는 알콕시카르보닐기 또는 아로일기는, 예를 들면 알칼리 금속 수산화물 (예를 들면, 수산화리튬 또는 수산화나트륨)과 같은 적합한 염기로 가수분해시킴으로써 제거될 수 있다. 별법으로, t-부톡시카르보닐기와 같은 아실기는 예를 들면 염산, 황산 또는 인산, 또는 트리플루오로아세트산과 같은 적합한 산으로 처리함으로써 제거될 수 있고, 벤질옥시카르보닐기와 같은 아릴메톡시카르보닐기는 예를 들면 탄소상 팔라듐과 같은 촉매 상에서 수소화시키거나, 또는 루이스 산 (예를 들면, 보론 트리스(트리플루오로아세테이트))으로 처리함으로써 제거될 수 있다. 1급 아미노기에 적합한 다른 보호기로는, 예를 들면 알킬아민 (예를 들면, 디메틸아미노프로필아민) 또는 히드라진으로 처리함으로써 제거될 수 있는 프탈로일기가 있다.Suitable protecting groups for amino or alkylamino groups include, for example, acyl groups (eg, alkanoyl groups such as acetyl), alkoxycarbonyl groups (eg, methoxycarbonyl groups, ethoxycarbonyl groups or t-butoxycarbonyl groups), Arylmethoxycarbonyl groups (eg benzyloxycarbonyl), or aroyl groups (eg benzoyl). The deprotection conditions for the protecting group should depend on the protecting group selected. Thus, for example, acyl groups or alkoxycarbonyl groups or aroyl groups such as alkanoyl groups can be removed by hydrolysis with a suitable base such as, for example, alkali metal hydroxides (eg lithium hydroxide or sodium hydroxide). Alternatively, acyl groups such as t-butoxycarbonyl groups may be removed by treatment with a suitable acid such as, for example, hydrochloric acid, sulfuric acid or phosphoric acid, or trifluoroacetic acid, and arylmethoxycarbonyl groups such as benzyloxycarbonyl groups For example by hydrogenation on a catalyst such as palladium on carbon or by treatment with Lewis acid (eg boron tris (trifluoroacetate)). Other protecting groups suitable for primary amino groups are, for example, phthaloyl groups which can be removed by treatment with alkylamines (eg dimethylaminopropylamine) or hydrazine.

히드록시기에 적합한 보호기로는, 예를 들면 아실기 (예를 들면, 아세틸과 같은 알카노일기), 아로일기 (예를 들면, 벤조일) 또는 아릴메틸기 (예를 들면, 벤질)가 있다. 상기 보호기에 대한 탈보호 조건은 선택된 보호기에 따라 달라져야 한다. 따라서, 예를 들면 알카노일기와 같은 아실기, 또는 아로일기는 예를 들면 수산화 알칼리 금속 (예를 들면, 수산화리튬 또는 수산화나트륨)과 같은 적합한 염기로 가수분해시킴으로써 제거될 수 있다. 별법으로, 벤질기와 같은 아릴메틸기는 예를 들면 탄소상 팔라듐과 같은 촉매 상에서 수소화시킴으로써 제거될 수 있다.Suitable protecting groups for the hydroxy group are, for example, acyl groups (eg alkanoyl groups such as acetyl), aroyl groups (eg benzoyl) or arylmethyl groups (eg benzyl). The deprotection conditions for the protecting group should depend on the protecting group selected. Thus, for example, acyl groups such as alkanoyl groups, or aroyl groups can be removed by hydrolysis with a suitable base such as, for example, alkali metal hydroxides (eg lithium hydroxide or sodium hydroxide). Alternatively, arylmethyl groups such as benzyl groups can be removed by hydrogenation, for example on a catalyst such as palladium on carbon.

카르복시기에 적합한 보호기로는, 예를 들면 에스테르화 기 [예를 들면, 메틸기 또는 에틸기 (이들은 예를 들면 수산화나트륨과 같은 염기로 가수분해시킴으로써 제거될 수 있음), tert-부틸기 (이는 예를 들면, 산 (예를 들면, 트리플루오로아세트산과 같은 유기산)으로 처리함으로써 제거될 수 있음), 또는 벤질기 (이는 탄소상 팔라듐과 같은 촉매 상에서 수소화시킴으로써 제거될 수 있음)]가 있다.Suitable protecting groups for the carboxyl groups include, for example, esterification groups [eg, methyl groups or ethyl groups (which can be removed by hydrolysis with bases such as, for example, sodium hydroxide), tert-butyl groups (for example , An acid (for example an organic acid such as trifluoroacetic acid), or a benzyl group (which can be removed by hydrogenation on a catalyst such as palladium on carbon).

보호기는 화학 업계에 공지된 통상적인 기술을 이용하는 합성 반응의 임의의 편리한 단계에서 제거될 수 있다.The protecting group can be removed at any convenient stage of the synthetic reaction using conventional techniques known in the chemical art.

상기 언급된 바와 같이, 본 발명에 정의된 화합물은 메탈로프로테이나제 억제 활성, 및 특히 TACE 억제 활성을 갖는다. 이러한 특성은, 예를 들면 하기 나열된 절차를 이용하여 평가될 수 있다.As mentioned above, the compounds defined in the present invention have metalloproteinase inhibitory activity, and in particular TACE inhibitory activity. Such properties can be assessed using, for example, the procedures listed below.

단리된 효소 분석법Isolated Enzyme Assay

MMP13 등을 비롯한 매트릭스 메탈로프로테이나제 족Matrix metalloproteinases including MMP13

재조합 인간 proMMP13은 문헌 [V. Knauper et al., (1996) The Biochemical Journal 271:1544-1550 (1996)]에 기재된 바와 같이 발현시켜 정제할 수 있다. 정제된 효소는 다음과 같이 사용하여, 억제제 활성을 모니터링할 수 있다: 정제된 proMMP13을 21 ℃에서 20 시간 동안 1 mM 아미노 페닐 수은산 (APMA)을 사용하여 활성화시키고; 활성화된 MMP13 (분석 당 11.25 ng)을, 억제제의 존재 또는 부재하에 분석 완충액 (0.1 M NaCl, 20 mM CaCl₂, 0.02 mM ZnCl 및 0.05％ (w/v) Brij 35를 함유하는 0.1 M 트리스-HCl, pH 7.5) 중에서 합성 기질인 7-메톡시쿠마린-4-일-아세틸.Pro.Leu.Gly.Leu.N-3-(2,4-디니트로페닐)-L-2,3-디아미노프로피오닐.Ala.Arg.NH₂를 사용하여 35 ℃에서 4 내지 5 시간 동안 인큐베이션한다. λ_여기 328 nm 및 λ_방출 393 nm에서의 형광을 측정함으로써 활성을 결정한다. 억제율(％)은 다음과 같이 계산한다: 억제율(％) = [형광_{억제제 존재} - 형광_배경]/[형광_{억제제 부재} - 형광_배경].Recombinant human proMMP13 has been described in V. Knauper et al., (1996) The Biochemical Journal 271: 1544-1550 (1996). Purified enzymes can be used to monitor inhibitor activity using the following: Purified proMMP13 is activated using 1 mM amino phenyl mercuric acid (APMA) at 21 ° C. for 20 hours; Activated MMP13 (11.25 ng per assay) was added with 0.1 M Tris-HCl containing assay buffer (0.1 M NaCl, 20 mM CaCl ₂ , 0.02 mM ZnCl and 0.05% (w / v) Brij 35, with or without inhibitor). , 7-methoxycoumarin-4-yl-acetyl.Pro.Leu.Gly.Leu.N-3- (2,4-dinitrophenyl) -L-2,3-diamino Incubate with propionyl. Ala. Arg. NH ₂ at 35 ° C. for 4-5 hours. Activity is determined by measuring fluorescence at λ _excitation 328 nm and λ _emission 393 nm. % Inhibition is calculated as follows:% inhibition = [fluorescence _{inhibitor present} -fluorescence _background ] / [fluorescence _{inhibitor absence} -fluorescence _background ].

예를 들어 문헌 [C. Graham Knight et al., (1992) FEBS Lett. 296(3):263-266]에 기재된 바와 같이 특정 MMP에 최적인 기질 및 완충액 조건을 이용하여 발현되고 정제된 다른 proMMP에 대해서도 유사한 프로토콜이 이용될 수 있다.See, eg, C. Graham Knight et al., (1992) FEBS Lett. 296 (3): 263-266, similar protocols can be used for other proMMPs expressed and purified using substrate and buffer conditions that are optimal for a particular MMP.

TNF 컨버타제 등을 비롯한 아다말리신 족Adamacins, including TNF convertases

proTNFα 컨버타제 효소 (TACE)를 억제하는 화합물의 능력은 부분적으로 정제하여 단리한 효소 분석법을 이용하여 평가될 수 있으며, 이때의 효소는 문헌 [K.M. Mohler et al., (1994) Nature 370:218-220]에 기재된 바와 같이 THP-1의 막에서 얻는다. 정제된 효소의 활성 및 그의 억제는, 시험 화합물의 존재 또는 부재하에 분석 완충액 (0.1％ (w/v) 트리톤 X-100 및 2 mM CaCl₂를 함유하는 5O mM 트리스-HCl, pH 7.4) 중에서 기질인 4',5'-디메톡시-플루오레세이닐 Ser.Pro.Leu.Ala.Gln.Ala.Val.Arg.Ser.Ser.Ser.Arg.Cys(4-(3-숙신이미드-1-일)-플루오레세인)-NH₂를 사용하여 26 ℃에서 4 시간 동안 부분 정제된 효소를 인큐베이션함으로써 결정한다. 억제량은 λ_여기 485 nm 및 λ_방출 538 nm를 사용한 것을 제외하고는 MMP13의 경우와 같이 결정한다. 기질은 다음과 같이 합성하였다. 기질의 펩티드 부분을, 커플링제로서 Fmoc-아미노산 및 O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HBTU)를 적어도 4배 또는 5배 과량으로 사용하는 것을 포함하는 표준 방법에 의해 수동으로 또는 자동화된 펩티드 합성기 상에서 Fmoc-NH-Rink-MBHA-폴리스티렌 수지 상에 조립하였다. Ser¹ 및 Pro²는 이중-커플링되었다. 다음 측쇄 보호 방법을 이용하였다: Ser¹(But), Gln⁵(트리틸), Arg^8,12(Pmc 또는 Pbf), Ser^9,10,11(트리틸), Cys¹³(트리틸). 조립 이후에, N-말단 Fmoc-보호기는 Fmoc-펩티딜-수지를 DMF로 처리하여 제거하였다. 이와 같이 수득한 아미노-펩티딜-수지를, 70 ℃에서 1.5 내지 2 시간 동안 1.5 내지 2 당량의 4',5'-디메톡시-플루오레세인-4(5)-카르복실산 (DMF 중의 디이소프로필카르보디이미드 및 1-히드록시벤조트리아졸로 미리 활성화시킴)으로 처리함으로써 아실화하였다 [Khanna ＆ Ullman, (1980) Anal Biochem. 108:156-161]. 이어서, 디메톡시플루오레세이닐-펩티드를 각 5％의 물 및 트리에틸실란을 함유하는 트리플루오로아세트산으로 처리하여 탈보호와 수지로부터의 절단을 동시에 수행하였다. 증발, 디에틸 에테르에 의한 연화처리 및 여과를 통해, 디메톡시플루오레세이닐-펩티드를 단리하였다. 단리된 펩티드를 디이소프로필에틸아민을 함유하는 DMF 중의 4-(N-말레이미도)-플루오레세인과 반응시키고, 생성물을 RP-HPLC에 의해 정제하고, 최종적으로 아세트산 수용액으로부터 동결 건조시킴으로써 단리하였다. 생성물은 MALDI-TOF MS 및 아미노산 분석에 의해 특성화하였다.The ability of compounds to inhibit proTNFα convertase enzyme (TACE) can be assessed using enzymatic assays that are partially purified and isolated, as described in KM Mohler et al., (1994) Nature 370: 218-. 220, obtained from a membrane of THP-1. The activity of the purified enzyme and its inhibition was determined by the substrate in assay buffer (50 mM Tris-HCl, pH 7.4 containing 0.1% (w / v) Triton X-100 and 2 mM CaCl ₂ ) in the presence or absence of the test compound. Phosphorus 4 ', 5'-dimethoxy-fluoresinyl Ser.Pro.Leu.Ala.Gln.Ala.Val.Arg.Ser.Ser.Ser.Arg.Cys (4- (3-succinimide-1 -Yl) -fluorescein) -NH ₂ to determine by incubating the partially purified enzyme at 26 ° C. for 4 hours. The amount of inhibition is determined as in the case of MMP13 except that λ _excitation 485 nm and λ _emission 538 nm are used. Substrates were synthesized as follows. The peptide portion of the substrate is at least four or five times Fmoc-amino acid and O-benzotriazol-1-yl-N, N, N ', N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (HBTU) as coupling agent. Assembled onto Fmoc-NH-Rink-MBHA-polystyrene resin either manually or on an automated peptide synthesizer by standard methods, including use in fold excess. Ser ¹ and Pro ² were double-coupled. The following side chain protection methods were used: Ser ¹ (But), Gln ⁵ (trityl), Arg ^8,12 (Pmc or Pbf), Ser ^9,10,11 (trityl), Cys ¹³ (trityl). After assembly, the N-terminal Fmoc-protecting group was removed by treatment with Fmoc-peptidyl-resin with DMF. The amino-peptidyl-resin thus obtained is 1.5 to 2 equivalents of 4 ', 5'-dimethoxy-fluorescein-4 (5) -carboxylic acid (di in DMF) at 1.5C for 2 hours at 70 ° C. Acylated by treatment with isopropylcarbodiimide and pre-activated with 1-hydroxybenzotriazole) (Khanna & Ullman, (1980) Anal Biochem. 108: 156-161. The dimethoxyfluoresinyl-peptide was then treated with trifluoroacetic acid containing 5% water and triethylsilane each to simultaneously perform deprotection and cleavage from the resin. Dimethoxyfluoresceinyl-peptide was isolated via evaporation, softening with diethyl ether and filtration. The isolated peptide was reacted with 4- (N-maleimido) -fluorescein in DMF containing diisopropylethylamine, the product was purified by RP-HPLC and finally isolated by freeze drying from aqueous acetic acid solution. . The product was characterized by MALDI-TOF MS and amino acid analysis.

본 발명의 화합물은 0.1 nM 내지 50 μM에서 TACE에 대하여 활성인 것으로 나타났으며, 특히 10 μM의 화합물 25는 97％ 억제율을 나타내고, 10 μM의 화합물 42는 99％ 억제율을 나타내었다.The compounds of the present invention were shown to be active against TACE at 0.1 nM to 50 μM, in particular 10 μM of compound 25 showing 97% inhibition and 10 μM of compound 42 showing 99% inhibition.

천연 기질Natural substrate

아그레칸 (aggrecan) 분해 억제제로서의 본 발명 화합물의 활성은, 예를 들어 문헌 [E. C. Arner et al., (1998) Osteoarthritis and Cartilage 6:214-228]; [(1999) Journal of Biological Chemistry, 274 (10), 6594-6601]의 개시 내용에 기초한 방법 및 상기 문헌에 기재된 항체를 사용하여 분석할 수 있다. 콜라게나제에 대한 억제제로서 작용하는 화합물의 효능은 문헌 [T. Cawston and A. Barrett (1979) Anal. Biochem. 99:340-345]에 기재된 바와 같이 결정할 수 있다. The activity of the compounds of the invention as aggrecan degradation inhibitors is described, for example, in E. C. Arner et al., (1998) Osteoarthritis and Cartilage 6: 214-228; It can be analyzed using methods based on the disclosure of ((1999) Journal of Biological Chemistry, 274 (10), 6594-6601) and the antibodies described above. The efficacy of compounds acting as inhibitors to collagenase is described in T. Cawston and A. Barrett (1979) Anal. Biochem. 99: 340-345.

세포/조직 기재 활성에서의 메탈로프로테이나제 활성의 억제Inhibition of metalloproteinase activity in cell / tissue based activity

TNF 컨버타제와 같은 막 쉐다제를 억제하는 제제로서의 시험Tests as Agents That Inhibit Membrane Shadases, such as TNF Convertases

TNFα 생산의 세포성 프로세싱을 억제하는 본 발명의 화합물의 능력은 본질적으로 문헌 [K. M. Mohler et al., (1994) Nature 370:218-220]에 기재된 바와 같이 THP-1 세포에서 방출된 TNF를 ELISA를 이용하여 검출함으로써 평가할 수 있다. 유사한 방식으로, 문헌 [N. M. Hooper et al., (1997) Biochem. J. 321:265-279]에 기재된 것과 같은 다른 막 분자의 프로세싱 또는 쉐딩)은, 쉐딩된 단백질을 검출하기 위한 적절한 세포주 및 적합한 항체를 사용하여 시험할 수 있다. The ability of compounds of the invention to inhibit cellular processing of TNFα production is essentially described in K. M. Mohler et al., (1994) Nature 370: 218-220, can be evaluated by detecting TNF released in THP-1 cells using ELISA. In a similar manner, N. M. Hooper et al., (1997) Biochem. Processing or shedding of other membrane molecules, such as those described in J. 321: 265-279), can be tested using appropriate cell lines and suitable antibodies to detect shed proteins.

세포 기재 침윤을 억제하는 제제로서의 시험Tests as Agents to Inhibit Cell-Based Infiltration

침윤 분석에서 세포의 이동을 억제하는 본 발명의 화합물의 능력은 문헌 [A. Albini et al., (1987) Cancer Research 47:3239-3245]에 기재된 바와 같이 측정할 수 있다.The ability of compounds of the invention to inhibit cell migration in invasion assays is described in A. Albini et al., (1987) Cancer Research 47: 3239-3245.

전혈 TNF 쉐다제 활성을 억제하는 제제로서의 시험Tests as Agents to Inhibit Whole Blood TNF Shadase Activity

TNFα 생산을 억제하는 본 발명의 화합물의 능력은, LPS를 사용하여 TNFα의 방출을 자극하는 인간 전혈 분석법으로 평가한다. 지원자로부터 얻은 헤파린 처리된 (10 유닛/mL) 인간 혈액 160 ㎕를 플레이트에 첨가하고, 배지 (RPMI1640 + 중탄산염, 페니실린, 스트렙토마이신, 글루타민 및 1％ DMSO) 중의 시험 화합물 20 ㎕ (2배수)와 함께 가습 (5％ CO₂/95％ 공기) 인큐베이터에서 37 ℃로 30 분 동안 인큐베이션한 후에, LPS (이. 콜라이 (E. coli) 0111:B4; 최종 농도 10 ㎍/mL) 20 ㎕를 첨가한다. 각 분석은 배지 단독 또는 LPS (각 플레이트 당 6개 웰)와 함께 인큐베이션된 순수 혈액의 대조군을 포함한다. 이어서, 플레이트를 37 ℃ (가습 인큐베이터)에서 6 시간 동안 인큐베이션하고, 원심분리하고 (10 분 동안 2000 rpm; 4 ℃), 혈장을 수집하고 (50 내지 100 ㎕), -70 ℃에서 96-웰 플레이트에 보관한 후, ELISA에 의해 TNFα 농도를 분석한다.The ability of the compounds of the invention to inhibit TNFα production is assessed by human whole blood assays that stimulate the release of TNFα using LPS. 160 μl of heparinized (10 units / mL) human blood obtained from volunteers were added to the plate and with 20 μl (doubled) of test compound in medium (RPMI1640 + bicarbonate, penicillin, streptomycin, glutamine and 1% DMSO). After 30 min incubation at 37 ° C. in a humidified (5% CO ₂ /95% air) incubator, 20 μl of LPS ( E. coli 0111: B4; final concentration 10 μg / mL) is added. Each assay includes a control of pure blood incubated alone or with LPS (6 wells per plate). The plates are then incubated at 37 ° C. (humidity incubator) for 6 hours, centrifuged (2000 rpm for 10 minutes; 4 ° C.), plasma collected (50-100 μl), 96-well plates at −70 ° C. After storage in TNFα concentrations are analyzed by ELISA.

시험관내 연골 분해를 억제하는 제제로서의 시험Test as an agent to inhibit cartilage degradation in vitro

연골의 아그레칸 또는 콜라겐 성분의 분해를 억제하는 본 발명 화합물의 능력은, 본질적으로 문헌 [K. M. Bottomley et al., (1997) Biochem J. 323:483-488]에 기재된 바와 같이 평가할 수 있다. The ability of the compounds of the invention to inhibit degradation of the aggrecan or collagen component of cartilage is essentially described in K. M. Bottomley et al., (1997) Biochem J. 323: 483-488.

생체내 평가In vivo evaluation

항-TNF 제제로서의 시험Test as anti-TNF formulation

생체내 TNFα 억제제로서의 본 발명 화합물의 능력은 래트에서 평가한다. 요컨대, 암컷 위스타 알더레이 파크 (Wistar Alderley Park) (AP) 래트 (90 내지 100 g)로 이루어진 군에게 적절한 경로, 예를 들어 경구 (p.o.), 복강내 (i.p.), 피하 (s.c.) 경로에 의해 화합물 (래트 5 마리) 또는 약물 비히클 (래트 5 마리)을 투여하고, 1 시간 후에 리포폴리사카라이드 (LSP)를 투여 (래트 1마리 당 30 ㎍, 정맥내 투여)한다. LPS를 투여한지 60 분 후에, 래트를 마취시키고 후대정맥을 통해 말초 혈액 샘플을 채취한다. 혈액을 실온에서 2 시간 동안 응고시켜 혈청 샘플을 수득한다. 이를 TNFα ELISA를 위해 -20 ℃에서 보관하고, 화합물 농도를 분석한다.The ability of the compounds of the invention as TNFα inhibitors in vivo is evaluated in rats. In short, routes suitable for the group consisting of female Wistar Alderley Park (AP) rats (90-100 g), such as the oral (po), intraperitoneal (ip) and subcutaneous (sc) routes Compound (5 rats) or drug vehicle (5 rats) is administered and lipopolysaccharide (LSP) is administered (30 μg per rat, intravenously) after 1 hour. After 60 minutes of LPS administration, the rat is anesthetized and a peripheral blood sample is taken through the posterior vena cava. Blood is coagulated at room temperature for 2 hours to obtain a serum sample. It is stored at -20 ° C for TNFα ELISA and the compound concentration is analyzed.

각 화합물/투여량에 대해 전용 소프트웨어를 통한 데이타 분석치를 계산한다: For each compound / dose the data analysis is calculated via dedicated software:

항관절염제로서의 시험Test as an antiarthritis

항관절염제로서의 화합물의 활성은 문헌 [D. E. Trentham et al., (1977) J. Exp. Med. 146:857]에 의해 정의된 콜라겐-유도된 관절염 (CIA)에서 시험한다. 이 모델에서, 산 가용성 천연 II형 콜라겐은 프로인트 (Freund) 불완전 보조제 중에서 투여될 때 래트에서 다발성 관절염을 야기시킨다. 유사한 조건을 이용하여 마우스 및 영장류에서 관절염을 유도할 수 있다.The activity of compounds as anti-arthritis agents is described in D. E. Trentham et al., (1977) J. Exp. Med. 146: 857] in collagen-induced arthritis (CIA). In this model, acid soluble native type II collagen causes multiple arthritis in rats when administered in Freund's incomplete adjuvant. Similar conditions can be used to induce arthritis in mice and primates.

제약 조성물Pharmaceutical composition

본 발명의 추가 측면에 있어서, 상기 정의된 바와 같은 화학식 1의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르를 제약상 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물이 제공된다.In a further aspect of the present invention there is provided a pharmaceutical composition comprising a compound of formula 1, as defined above, or a pharmaceutically acceptable salt or in vivo hydrolysable ester thereof, together with a pharmaceutically acceptable diluent or carrier.

이 조성물은, 예를 들면 정제 또는 캡슐제로 경구 투여하거나, 멸균 액제, 현탁제 또는 유제로 비경구 주사 (정맥내, 피하, 근육내, 혈관내 또는 주입 포함)하거나, 연고 또는 크림으로 국소 투여하거나, 또는 좌제로 직장 투여하는데 적합한 형태일 수 있다. 이 조성물은 또한 흡입에 적합한 형태일 수 있다.The compositions can be administered orally, e.g. in tablets or capsules, parenteral injections (including intravenous, subcutaneous, intramuscular, endovascular or infusion) as sterile liquids, suspensions or emulsions, or topically as ointments or creams. Or in a form suitable for rectal administration with suppositories. The composition may also be in a form suitable for inhalation.

일반적으로, 상기 조성물은 통상적인 부형제를 사용하여 통상적인 방법으로 제조될 수 있다.In general, the compositions can be prepared by conventional methods using conventional excipients.

본 발명의 제약 조성물은 통상적으로 인간에게 1 일 투여량이 0.5 내지 75 ㎎/㎏ 체중 (바람직하게는, 0.5 내지 30 ㎎/㎏ 체중)이 되도록 투여될 것이다. 이러한 1 일 투여량은 필요시에 분할 투여량으로 투여될 수 있으며, 투여되는 화합물의 정확한 양 및 투여 경로는 당업계에 공지된 원리에 준하여 치료받을 환자의 체중, 연령 및 성별, 및 치료할 특정 질환 상태에 따라 달라진다. Pharmaceutical compositions of the invention will typically be administered to a human so that the daily dose is between 0.5 and 75 mg / kg body weight (preferably between 0.5 and 30 mg / kg body weight). Such daily dosages may be administered in divided doses as needed and the exact amount and route of administration of the compound administered will depend on principles known in the art to the weight, age and sex of the patient to be treated, and the particular disease to be treated. It depends on the state.

전형적으로, 단위 투여 형태는 본 발명의 화합물을 약 1 ㎎ 내지 500 ㎎ 함유할 것이다.Typically, unit dosage forms will contain about 1 mg to 500 mg of a compound of the present invention.

따라서, 본 발명의 추가 측면에 따라, 인간과 같은 온혈 동물의 치유적 처치 방법에 사용하기 위한, 상기 정의된 화학식 1의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르가 제공된다.Thus, according to a further aspect of the present invention there is provided a compound of formula (1) as defined above, or a pharmaceutically acceptable salt or in vivo hydrolysable ester thereof, for use in a method of therapeutic treatment of a warm blooded animal such as a human. .

또한, 1종 이상의 메탈로프로테이나제 효소에 의해 매개되는 질환 상태, 및 특히 TNFα에 의해 매개되는 질환 상태를 치료하는 방법에 사용하기 위한, 상기 정의된 화학식 1의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르가 제공된다.In addition, a compound of Formula 1 as defined above, or a pharmaceutically acceptable thereof, for use in a method of treating a disease state mediated by one or more metalloproteinase enzymes, and in particular a disease state mediated by TNFα. Salts or in vivo hydrolysable esters are provided.

또한, 인간과 같은 온혈 동물에서 염증성 질환, 자가면역 질환, 알레르기성/아토피성 질환, 이식 거부, 이식편 대 숙주 질환, 심혈관 질환, 재관류 손상 및 악성 종양을 치료하는 방법에 사용하기 위한, 상기 정의된 화학식 1의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르가 제공된다. 특히, 류마티스성 관절염, 크론병 및 건선, 특히 류마티스성 관절염을 치료하는 방법에 사용하기 위한, 상기 정의된 화학식 1의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르가 제공된다. 호흡 장애, 예를 들면 천식 또는 COPD를 치료하는 방법에 사용하기 위한, 상기 정의된 화학식 1의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르가 제공된다.Also defined above for use in methods of treating inflammatory diseases, autoimmune diseases, allergic / atopic diseases, graft rejection, graft-versus-host disease, cardiovascular disease, reperfusion injury, and malignant tumors in warm-blooded animals such as humans There is provided a compound of Formula 1, or a pharmaceutically acceptable salt or in vivo hydrolysable ester thereof. In particular, there is provided a compound of formula (1) as defined above, or a pharmaceutically acceptable salt or in vivo hydrolysable ester thereof, for use in a method of treating rheumatoid arthritis, Crohn's disease and psoriasis, in particular rheumatoid arthritis. Provided is a compound of Formula 1 as defined above, or a pharmaceutically acceptable salt or in vivo hydrolyzable ester thereof, for use in a method of treating a breathing disorder, eg asthma or COPD.

본 발명의 추가 측면에 따라, 의약으로서 사용하기 위한, 상기 정의된 화학식 1의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르가 제공된다.According to a further aspect of the invention there is provided a compound of formula (1) as defined above, or a pharmaceutically acceptable salt or in vivo hydrolysable ester thereof, for use as a medicament.

또한, 1종 이상의 메탈로프로테이나제 효소에 의해 매개되는 질환 상태, 및 특히 TNFα에 의해 매개되는 질환 상태 치료용 의약으로 사용하기 위한, 상기 정의된 화학식 1의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르가 제공된다.Furthermore, a compound of formula (1) as defined above, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for use as a medicament for the treatment of a disease state mediated by one or more metalloproteinase enzymes, and in particular a disease state mediated by TNFα. Or in vivo hydrolysable esters are provided.

또한, 인간과 같은 온혈 동물에서 염증성 질환, 자가면역 질환, 알레르기성/아토피성 질환, 이식 거부, 이식편 대 숙주 질환, 심혈관 질환, 재관류 손상 및 악성 종양 치료용 의약으로 사용하기 위한, 상기 정의된 화학식 1의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르가 제공된다. 특히 류마티스성 관절염, 크론병 및 건선, 특히 류마티스성 관절염 치료용 의약으로 사용하기 위한, 상기 정의된 화학식 1의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르가 제공된다. 또한, 호흡 장애, 예를 들면 천식 또는 COPD 치료용 의약으로 사용하기 위한, 상기 정의된 화학식 1의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르가 제공된다.In addition, the formulas defined above for use as a medicament for the treatment of inflammatory diseases, autoimmune diseases, allergic / atopic diseases, graft rejection, graft-versus-host disease, cardiovascular disease, reperfusion injury and malignant tumors in warm-blooded animals such as humans Compound 1, or a pharmaceutically acceptable salt or in vivo hydrolysable ester thereof, is provided. In particular a compound of formula (1) as defined above, or a pharmaceutically acceptable salt or in vivo hydrolyzable ester thereof, for use as a medicament for the treatment of rheumatoid arthritis, Crohn's disease and psoriasis, in particular rheumatoid arthritis, is provided. Also provided is a compound of Formula 1 as defined above, or a pharmaceutically acceptable salt or in vivo hydrolyzable ester thereof, for use as a medicament for the treatment of respiratory disorders such as asthma or COPD.

본 발명의 다른 측면에 따라, 인간과 같은 온혈 동물에서 1종 이상의 메탈로프로테이나제 효소에 의해 매개되는 질환 상태, 및 특히 TNFα에 의해 매개되는 질환 상태 치료용 의약 제조에 있어서의 상기 정의된 화학식 1의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르의 용도가 제공된다 .According to another aspect of the present invention, the above-defined formula in the manufacture of a medicament for the treatment of a disease state mediated by one or more metalloproteinase enzymes in a warm blooded animal, such as a human, and in particular a disease state mediated by TNFα The use of a compound of 1, or a pharmaceutically acceptable salt or in vivo hydrolysable ester thereof, is provided.

또한, 인간과 같은 온혈 동물에서 염증성 질환, 자가면역 질환, 알레르기성/아토피성 질환, 이식 거부, 이식편 대 숙주 질환, 심혈관 질환, 재관류 손상 및 악성 종양 치료용 의약 제조에 있어서의 상기 정의된 화학식 1의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르의 용도가 제공된다. 특히, 류마티스성 관절염, 크론병 및 건선, 특히 류마티스성 관절염 치료용 의약 제조에 있어서의 상기 정의된 화학식 1의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르의 용도가 제공된다. 호흡 장애, 예를 들면 천식 또는 COPD 치료용 의약 제조에 있어서의 상기 정의된 화학식 1의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르의 용도가 제공된다.In addition, Formula 1 as defined above in the manufacture of a medicament for the treatment of inflammatory diseases, autoimmune diseases, allergic / atopic diseases, transplant rejection, graft-versus-host disease, cardiovascular disease, reperfusion injury and malignant tumors in warm-blooded animals such as humans The use of a compound of, or a pharmaceutically acceptable salt or in vivo hydrolysable ester thereof is provided. In particular, there is provided the use of a compound of formula 1 as defined above, or a pharmaceutically acceptable salt or in vivo hydrolysable ester thereof, in the manufacture of a medicament for the treatment of rheumatoid arthritis, Crohn's disease and psoriasis, in particular rheumatoid arthritis. Provided is the use of a compound of Formula 1 as defined above, or a pharmaceutically acceptable salt or in vivo hydrolysable ester thereof, in the manufacture of a medicament for the treatment of respiratory disorders, eg asthma or COPD.

본 발명의 추가 측면에 따라, 유효량의 화학식 1의 화합물을 메탈로프로테이나제 억제 효과를 필요로 하는 인간과 같은 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 동물에서 메탈로프로테이나제 억제 효과를 생성시키는 방법이 제공된다.According to a further aspect of the invention there is provided a metalloproteinase inhibitory effect in an animal comprising administering an effective amount of a compound of Formula 1 to a warm blooded animal such as a human being in need of a metalloproteinase inhibitory effect Methods of making are provided.

또한, 본 발명의 추가 측면에 있어서, 유효량의 화학식 1의 화합물을 TACE 억제 효과를 필요로 하는 인간과 같은 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 동물에서 TACE 억제 효과를 생성시키는 방법이 제공된다.In a further aspect of the invention there is also provided a method of producing a TACE inhibitory effect in an animal comprising administering an effective amount of a compound of Formula 1 to a warm blooded animal such as a human being in need of a TACE inhibitory effect.

또한, 본 발명의 추가 측면에 따라, 유효량의 화학식 1의 화합물을 자가면역 질환, 알레르기성/아토피성 질환, 이식 거부, 이식편 대 숙주 질환, 심혈관 질환, 재관류 손상 및 악성 종양의 치료가 필요한 인간과 같은 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 동물에서 상기 질환을 치료하는 방법이 제공된다.In addition, according to a further aspect of the present invention, an effective amount of a compound of Formula 1 may be used in humans in need of treatment of autoimmune diseases, allergic / atopic diseases, transplant rejection, graft-versus-host disease, cardiovascular disease, reperfusion injury and malignant tumors. A method of treating the disease in an animal is provided comprising administering to the same warm blooded animal.

또한, 유효량의 화학식 1의 화합물을 류마티스성 관절염, 크론병 및 건선, 특히 류마티스성 관절염의 치료가 필요한 인간과 같은 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 동물에서 상기 질환을 치료하는 방법이 제공된다. 또한, 유효량의 화학식 1의 화합물을 호흡 장애, 예를 들면 천식 또는 COPD의 치료가 필요한 인간과 같은 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 동물에서 상기 질환을 치료하는 방법이 제공된다.Also provided is a method of treating said disease in said animal comprising administering an effective amount of a compound of Formula 1 to a warm-blooded animal, such as a human, in need thereof for the treatment of rheumatoid arthritis, Crohn's disease and psoriasis, particularly rheumatoid arthritis. . Also provided is a method of treating said disease in said animal comprising administering an effective amount of a compound of Formula 1 to a warm blooded animal, such as a human, in need of treatment of a breathing disorder, eg, asthma or COPD.

화학식 1의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은, 그의 치료 의학에서의 용도 이외에도, 신규 치료제 조사 과정의 일부로서, 고양이, 개, 토끼, 원숭이, 래트 및 마우스와 같은 실험 동물에서 세포 주기 활성의 억제제 효과를 평가하기 위한 시험관내 및 생체내 시험 시스템의 개발 및 표준화에 있어서의 약리학상 도구로서 유용하다.Compounds of formula (1) and their pharmaceutically acceptable salts, as well as their use in therapeutic medicine, are part of the process of investigating new therapeutic agents and are inhibitors of cell cycle activity in experimental animals such as cats, dogs, rabbits, monkeys, rats, and mice. It is useful as a pharmacological tool in the development and standardization of in vitro and in vivo test systems for assessing effectiveness.

상기 다른 제약 조성물, 프로세스, 방법, 용도 및 의약 제조 특징에서, 본원에 기재된 본 발명의 화합물의 다른 바람직한 실시양태도 또한 적용된다.In the other pharmaceutical compositions, processes, methods, uses and pharmaceutical preparation features, other preferred embodiments of the compounds of the invention described herein also apply.

Claims (13)

하기 화학식 1의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르. A compound of formula 1, or a pharmaceutically acceptable salt or in vivo hydrolyzable ester thereof. <화학식 1><Formula 1> 식 중,In the formula, Z는 -CONR¹⁵OH 및 -N(OH)CHO로부터 선택되고;Z is selected from -CONR ¹⁵ OH and -N (OH) CHO; R¹⁵는 수소 또는 C_1-3알킬이고;R ¹⁵ is hydrogen or C _1-3 alkyl; R¹은 수소, 또는 C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_3-7 시클로알킬, C_5-7시클로알케닐, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되는 기이며, 여기서 상기 기는 할로, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸옥시, C_1-4알킬, C_2-4알케닐, C_2-4 알키닐, C_3-6시클로알킬 (하나 이상의 R¹⁷에 의해 임의로 치환됨), 아릴 (하나 이상의 R¹⁷에 의해 임의로 치환됨), 헤테로아릴 (하나 이상의 R¹⁷에 의해 임의로 치환됨), 헤테로시클릴, C_1-4알콕시카르보닐, -OR⁵, -SR², -SOR², -SO ₂R², -COR², -CO₂R⁵, -CONR⁵R⁶, -NR¹⁶COR⁵, -SO₂NR⁵R⁶ 및 -NR¹⁶SO₂R²로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고;R ¹ is hydrogen or a group selected from C _1-6 alkyl, C _2-6 alkenyl, C _2-6 alkynyl, C _3-7 cycloalkyl, C _5-7 cycloalkenyl, aryl and heteroaryl Wherein the group is halo, nitro, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethyloxy, C _1-4 alkyl, C _2-4 alkenyl, C _2-4 alkynyl, C _3-6 cycloalkyl (one optionally substituted by the above R ^17), aryl (as one or more of R ¹⁷ by an optionally substituted), heteroaryl (optionally substituted by one or more R ^17), heterocyclyl, C _1-4 alkoxycarbonyl, - OR ⁵ , -SR ² , -SOR ² , -SO ₂ R ² , -COR ² , -CO ₂ R ⁵ , -CONR ⁵ R ⁶ , -NR ¹⁶ COR ⁵ , -SO ₂ NR ⁵ R ⁶ and -NR ¹⁶ Optionally substituted by one or more substituents independently selected from SO ₂ R ² ; R¹⁶은 수소 또는 C_1-3알킬이고;R ¹⁶ is hydrogen or C _1-3 alkyl; R¹⁷은 할로, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C_1-6알킬, C_3-6시클로알킬 및 C_1-6알콕시로부터 선택되고;R ¹⁷ is selected from halo, nitro, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, C _1-6 alkyl, C _3-6 cycloalkyl and C _1-6 alkoxy; R²는 C_1-6알킬, C_3-6시클로알킬, C_5-7시클로알케닐, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴C_1-4알킬 및 헤테로아릴C_1-4알킬로부터 선택되는 기이며, 여기서 상기 기는 하나 이상의 할로에 의해 임의로 치환되고;R ² is selected from C _1-6 alkyl, C _3-6 cycloalkyl, C _5-7 cycloalkenyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, arylC _1-4 alkyl and heteroarylC _1-4 alkyl A group wherein said group is optionally substituted by one or more halo; R⁵는 수소, 또는 C_1-6알킬, C_3-6시클로알킬, C_5-7시클로알케닐, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴C_1-4알킬 및 헤테로아릴C_1-4알킬로부터 선택되는 기이며, 여기서 상기 기는 하나 이상의 할로에 의해 임의로 치환되고;R ⁵ is hydrogen or C _1-6 alkyl, C _3-6 cycloalkyl, C _5-7 cycloalkenyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, arylC _1-4 alkyl and heteroarylC _1-4 alkyl A group selected from: wherein the group is optionally substituted by one or more halo; R⁶은 수소, C_1-6알킬 또는 C_3-6시클로알킬이거나; 또는R ⁶ is hydrogen, C _1-6 alkyl or C _3-6 cycloalkyl; or R⁵ 및 R⁶은 그들이 결합되어 있는 질소와 함께 헤테로시클릭 4 내지 7원 고리를 형성하고;R ⁵ and R ⁶ together with the nitrogen to which they are attached form a heterocyclic 4 to 7 membered ring; R⁸은 수소, 또는 C_1-6알킬, C_3-7시클로알킬 및 C_5-7시클로알케닐로부터 선택되며, 여기서 상기 기는 할로, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸옥시 및 C_1-4알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고;R ⁸ is selected from hydrogen or C _1-6 alkyl, C _3-7 cycloalkyl and C _5-7 cycloalkenyl, wherein said group is halo, nitro, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethyloxy And one or more substituents independently selected from C _1-4 alkyl; R³ 및 R⁴는 모두 수소이고;R ³ and R ⁴ are both hydrogen; n은 0 또는 1이고;n is 0 or 1; m은 0 또는 1이고;m is 0 or 1; D는 수소, C_1-4알킬, C_3-6시클로알킬 또는 플루오로이고;D is hydrogen, C _1-4 alkyl, C _3-6 cycloalkyl or fluoro; X는 -(CR⁹R¹⁰)_t-Q-(CR¹¹R¹²)_u-이며, 여기서 t 및 u는 독립적으로 0 또는 1이며, 단 t 및 u는 모두 0일 수 없고;X is-(CR ⁹ R ¹⁰ ) _t -Q- (CR ¹¹ R ¹² ) _u- , where t and u are independently 0 or 1, provided that both t and u cannot be 0; Q는 O, S, SO 또는 SO₂이고;Q is O, S, SO or SO ₂ ; R⁹, R¹⁰, R¹¹ 및 R¹²는 수소, C_1-4알킬 및 C_3-6 시클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;R ⁹ , R ¹⁰ , R ¹¹ and R ¹² are independently selected from hydrogen, C _1-4 alkyl and C _3-6 cycloalkyl; B는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, C_3-10시클로알킬 및 C_5-7시클로알케닐로부터 선택되는 기이며, 여기서 각각의 상기 기는 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸옥시, 할로, C_1-4알킬 (하나 이상의 R¹³에 의해 임의로 치환됨), C_2-4 알케닐, C_2-4알키닐, C_3-6시클로알킬 (하나 이상의 R¹³에 의해 임의로 치환됨), 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 아릴, -OR¹³, 시아노, -NR¹³R¹⁴, -CONR¹³ R¹⁴, -NR¹⁶COR¹³, -SO₂NR¹³R¹⁴, -NR¹⁶SO₂R¹³, -SR¹³ , -SOR⁷ 및 -SO₂R⁷로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환되고;B is a group selected from aryl, heteroaryl, heterocyclyl, C _3-10 cycloalkyl and C _5-7 cycloalkenyl, wherein each of said groups is nitro, trifluoromethyl, trifluoromethyloxy, halo , C _1-4 alkyl optionally substituted by one or more R ¹³ , C _2-4 alkenyl, C _2-4 alkynyl, C _3-6 cycloalkyl (optionally substituted by one or more R ¹³ ), Heterocycloalkyl, heteroaryl, aryl, -OR ¹³ , cyano, -NR ¹³ R ¹⁴ , -CONR ¹³ R ¹⁴ , -NR ¹⁶ COR ¹³ , -SO ₂ NR ¹³ R ¹⁴ , -NR ¹⁶ SO ₂ R ¹³ , Optionally substituted by one or more groups independently selected from -SR ¹³ , -SOR ⁷ and -SO ₂ R ⁷ ; R⁷은 C_1-6알킬 또는 C_3-6시클로알킬이고;R ⁷ is C _1-6 alkyl or C _3-6 cycloalkyl; R¹³ 및 R¹⁴는 독립적으로 수소, C_1-6알킬 또는 C_3-6시클로알킬이거나; 또는R ¹³ and R ¹⁴ are independently hydrogen, C _1-6 alkyl or C _3-6 cycloalkyl; or R¹³ 및 R¹⁴는 그들이 결합되어 있는 질소와 함께 헤테로시클릭 4 내지 7원 고리를 형성한다.R ¹³ and R ¹⁴ together with the nitrogen to which they are attached form a heterocyclic 4 to 7 membered ring. 제1항에 있어서, X가 -(CH₂)-O-, -O-(CH₂)-, -(CH₂)-O-(CH₂)- 또는 -(CHMe)-O-인 화합물.The compound of claim 1, wherein X is — (CH ₂ ) —O—, —O— (CH ₂ ) —, — (CH ₂ ) —O— (CH ₂ ) — or — (CHMe) —O—. 제1항 또는 제2항에 있어서, R¹이 C_1-4알킬, C_2-4알키닐, C_3-6시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 아릴 또는 헤테로아릴에 의해 치환된 C_1-4알킬이며, 여기서 임의의 R¹ 기가 할로, 시아노, 니트로, C_1-4알콕시, C_1-4알킬, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 것인 화합물.According to claim 1 or 2, R ¹ is C _1-4 alkyl, C _2-4 alkynyl, C _3-6 cycloalkyl, aryl, heteroaryl, and C _1- substituted by aryl or heteroaryl ₄ alkyl, wherein any R ¹ group is optionally substituted by one or more substituents independently selected from halo, cyano, nitro, C _1-4 alkoxy, C _1-4 alkyl, trifluoromethyl and trifluoromethoxy Compound. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, B가 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, C_3-10시클로알킬 및 C_5-7시클로알케닐로부터 선택되는 기이며, 여기서 각각의 상기 기가 니트로, 트리플루오로메틸, 할로, C_1-4알킬, 헤테로아릴, -OR¹³, 시아노, -NR¹³R¹⁴, -CONR¹³R¹⁴ 및 -NR¹⁶COR¹³으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환된 것인 화합물.4. The group of claim 1, wherein B is a group selected from aryl, heteroaryl, heterocyclyl, C _3-10 cycloalkyl, and C _5-7 cycloalkenyl, wherein each of said groups is At least one group independently selected from nitro, trifluoromethyl, halo, C _1-4 alkyl, heteroaryl, -OR ¹³ , cyano, -NR ¹³ R ¹⁴ , -CONR ¹³ R ¹⁴ and -NR ¹⁶ COR ¹³ Optionally substituted by 제4항에 있어서, B가 C_1-4알킬, 할로, 시아노, 니트로, C_1-4알콕시 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 기에 의해 임의로 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 C_3-6시클로알킬인 화합물.5. The aryl, hetero group according to claim 4, wherein B is optionally substituted by 1, 2 or 3 groups independently selected from C _1-4 alkyl, halo, cyano, nitro, C _1-4 alkoxy and trifluoromethyl. Aryl or C _3-6 cycloalkyl. 제5항에 있어서, B가 2,5-디메틸페닐 또는 2-메틸퀴놀린-4-일인 화합물.A compound according to claim 5, wherein B is 2,5-dimethylphenyl or 2-methylquinolin-4-yl. 제1항에 있어서,The method of claim 1, (R/S)-1-[({4-[(2-메틸퀴놀린-4-일)메틸옥시]피페리딘-1-일}술포닐)메틸]-4-피리미딘-2-일부틸(히드록시)포름아미드;(R / S) -1-[({4-[(2-methylquinolin-4-yl) methyloxy] piperidin-1-yl} sulfonyl) methyl] -4-pyrimidin-2-ylbutyl (Hydroxy) formamide; (R/S)-1-메틸-2-({4-[(2-메틸퀴놀린-4-일)메톡시]피페리딘-1-일}술포닐)에틸(히드록시)포름아미드;(R / S) -1-methyl-2-({4-[(2-methylquinolin-4-yl) methoxy] piperidin-1-yl} sulfonyl) ethyl (hydroxy) formamide; (R/S)-1-피리드-3-일-2-({4-[(2-메틸퀴놀린-4-일)메톡시]피페리딘-1-일}술포닐)에틸(히드록시)포름아미드;(R / S) -1-pyrid-3-yl-2-({4-[(2-methylquinolin-4-yl) methoxy] piperidin-1-yl} sulfonyl) ethyl (hydroxy ) Formamide; (R/S)-1-(1H-이미다졸-4-일)-2-({4-[(2-메틸퀴놀린-4-일)메톡시]피페리딘-1-일}술포닐)에틸(히드록시)포름아미드;(R / S) -1- ( 1H -imidazol-4-yl) -2-({4-[(2-methylquinolin-4-yl) methoxy] piperidin-1-yl} sulfonyl ) Ethyl (hydroxy) formamide; (R/S)-2-({4-[(2,5-디메틸벤질)옥시]피페리딘-1-일}술포닐)-1-피리드-3-일에틸(히드록시)포름아미드;(R / S) -2-({4-[(2,5-dimethylbenzyl) oxy] piperidin-1-yl} sulfonyl) -1-pyrid-3-ylethyl (hydroxy) formamide ; (R/S)-[1-({[4-(2,5-디메틸벤질옥시)피페리딘-1-일]술포닐}메틸)-3-페닐프로필]히드록시포름아미드;(R / S)-[1-({[4- (2,5-dimethylbenzyloxy) piperidin-1-yl] sulfonyl} methyl) -3-phenylpropyl] hydroxyformamide; (R/S)-2-({4-[(2,5-디메틸벤질)옥시]피페리딘-1-일}술포닐)-1-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸(히드록시)포름아미드;(R / S) -2-({4-[(2,5-dimethylbenzyl) oxy] piperidin-1-yl} sulfonyl) -1- [4-fluoro-2- (trifluoromethyl ) Phenyl] ethyl (hydroxy) formamide; (R/S)-2-({4-[(2,5-디메틸벤질)옥시]피페리딘-1-일}술포닐)-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸(히드록시)포름아미드;(R / S) -2-({4-[(2,5-dimethylbenzyl) oxy] piperidin-1-yl} sulfonyl) -1- [2- (trifluoromethyl) phenyl] ethyl ( Hydroxy) formamide; (R/S)-2-({4-[(2,5-디메틸벤질)옥시]피페리딘-1-일}술포닐)-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸(히드록시)포름아미드;(R / S) -2-({4-[(2,5-dimethylbenzyl) oxy] piperidin-1-yl} sulfonyl) -1- [3- (trifluoromethyl) phenyl] ethyl ( Hydroxy) formamide; (R/S)-2-({4-[(2,5-디메틸페녹시)메틸]피페리딘-1-일}술포닐)-1-(4-플루오로페닐)에틸(히드록시)포름아미드;(R / S) -2-({4-[(2,5-dimethylphenoxy) methyl] piperidin-1-yl} sulfonyl) -1- (4-fluorophenyl) ethyl (hydroxy) Formamide; (R/S)-1-{[(4-{[(2,5-디메틸벤질)옥시]메틸}피페리딘-1-일)술포닐]메틸}-4-피리미딘-2-일부틸(히드록시)포름아미드;(R / S) -1-{[(4-{[(2,5-dimethylbenzyl) oxy] methyl} piperidin-1-yl) sulfonyl] methyl} -4-pyrimidin-2-ylbutyl (Hydroxy) formamide; (R/S)-2-메틸-3-({4-[(2-메틸퀴놀린-4-일)메톡시]피페리딘-1-일}술포닐)프로피온 히드록삼산;(R / S) -2-methyl-3-({4-[(2-methylquinolin-4-yl) methoxy] piperidin-1-yl} sulfonyl) propion hydroxamic acid; (R/S)-2-({4-[(2,5-디플루오로벤질)옥시]피페리딘-1-일}술포닐)-1-페닐에틸(히드록시)포름아미드;(R / S) -2-({4-[(2,5-difluorobenzyl) oxy] piperidin-1-yl} sulfonyl) -1-phenylethyl (hydroxy) formamide; (R/S)-히드록시(1-페닐-2-{[4-(피리딘-2-일메톡시)피페리딘-1-일]술포닐}에틸)포름아미드;(R / S) -hydroxy (1-phenyl-2-{[4- (pyridin-2-ylmethoxy) piperidin-1-yl] sulfonyl} ethyl) formamide; (R/S)-히드록시(1-페닐-2-{[4-(피리딘-3-일메톡시)피페리딘-1-일]술포닐}에틸)포름아미드;(R / S) -hydroxy (1-phenyl-2-{[4- (pyridin-3-ylmethoxy) piperidin-1-yl] sulfonyl} ethyl) formamide; (R/S)-2-({4-[(2,6-디플루오로-3-메틸벤질)옥시]피페리딘-1-일}술포닐)-1-페닐에틸(히드록시)포름아미드;(R / S) -2-({4-[(2,6-difluoro-3-methylbenzyl) oxy] piperidin-1-yl} sulfonyl) -1-phenylethyl (hydroxy) form amides; (R/S)-2-({4-[(2-클로로-6-플루오로벤질)옥시]피페리딘-1-일}술포닐)-1-페닐에틸(히드록시)포름아미드;(R / S) -2-({4-[(2-chloro-6-fluorobenzyl) oxy] piperidin-1-yl} sulfonyl) -1-phenylethyl (hydroxy) formamide; (R/S)-2-({4-[(5-플루오로-2-메틸벤질)옥시]피페리딘-1-일}술포닐)-1-페닐에틸(히드록시)포름아미드;(R / S) -2-({4-[(5-fluoro-2-methylbenzyl) oxy] piperidin-1-yl} sulfonyl) -1-phenylethyl (hydroxy) formamide; (R/S)-2-{[4-(벤질옥시)피페리딘-1-일]술포닐}-1-페닐에틸(히드록시)포름아미드;(R / S) -2-{[4- (benzyloxy) piperidin-1-yl] sulfonyl} -1-phenylethyl (hydroxy) formamide; (R/S)-히드록시[2-({4-[(2-메틸벤질)옥시]피페리딘-1-일}술포닐)-1-페닐에틸]포름아미드;(R / S) -hydroxy [2-({4-[(2-methylbenzyl) oxy] piperidin-1-yl} sulfonyl) -1-phenylethyl] formamide; (R/S)-2-({4-[(3-클로로벤질)옥시]피페리딘-1-일}술포닐)-1-페닐에틸(히드록시)포름아미드;(R / S) -2-({4-[(3-chlorobenzyl) oxy] piperidin-1-yl} sulfonyl) -1-phenylethyl (hydroxy) formamide; (R/S)-2-({4-[(2-브로모벤질)옥시]피페리딘-1-일}술포닐)-1-페닐에틸(히드록시)포름아미드;(R / S) -2-({4-[(2-bromobenzyl) oxy] piperidin-1-yl} sulfonyl) -1-phenylethyl (hydroxy) formamide; (R/S)-2-({4-[(2-플루오로벤질)옥시]피페리딘-1-일}술포닐)-1-페닐에틸(히드록시)포름아미드;(R / S) -2-({4-[(2-fluorobenzyl) oxy] piperidin-1-yl} sulfonyl) -1-phenylethyl (hydroxy) formamide; (R/S)-2-({4-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]피페리딘-1-일}술포닐)-1-페닐에틸(히드록시)포름아미드;(R / S) -2-({4-[(2,6-difluorobenzyl) oxy] piperidin-1-yl} sulfonyl) -1-phenylethyl (hydroxy) formamide; (R/S)-2-({4-[(3-플루오로벤질)옥시]피페리딘-1-일}술포닐)-1-페닐에틸(히드록시)포름아미드;(R / S) -2-({4-[(3-fluorobenzyl) oxy] piperidin-1-yl} sulfonyl) -1-phenylethyl (hydroxy) formamide; (R/S)-히드록시{1-페닐-2-[(4-{[4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}피페리딘-1-일)술포닐]에틸}포름아미드;(R / S) -hydroxy {1-phenyl-2-[(4-{[4- (trifluoromethyl) benzyl] oxy} piperidin-1-yl) sulfonyl] ethyl} formamide; (R/S)-2-{[4-(시클로헥실메톡시)피페리딘-1-일]술포닐}-1-페닐에틸(히드록시)포름아미드;(R / S) -2-{[4- (cyclohexylmethoxy) piperidin-1-yl] sulfonyl} -1-phenylethyl (hydroxy) formamide; (R/S)-2-({4-[(4-브로모벤질)옥시]피페리딘-1-일}술포닐)-1-페닐에틸(히드록시)포름아미드;(R / S) -2-({4-[(4-bromobenzyl) oxy] piperidin-1-yl} sulfonyl) -1-phenylethyl (hydroxy) formamide; (R/S)-2-({4-[(4-플루오로벤질)옥시]피페리딘-1-일}술포닐)-1-페닐에틸(히드록시)포름아미드;(R / S) -2-({4-[(4-fluorobenzyl) oxy] piperidin-1-yl} sulfonyl) -1-phenylethyl (hydroxy) formamide; (R/S)-2-({4-[(2,5-디메틸벤질)옥시]피페리딘-1-일}술포닐)-1-페닐에틸(히드록시)포름아미드;(R / S) -2-({4-[(2,5-dimethylbenzyl) oxy] piperidin-1-yl} sulfonyl) -1-phenylethyl (hydroxy) formamide; (R/S)-2-({4-[(2-플루오로-3-메틸벤질)옥시]피페리딘-1-일}술포닐)-1-페닐에틸(히드록시)포름아미드;(R / S) -2-({4-[(2-fluoro-3-methylbenzyl) oxy] piperidin-1-yl} sulfonyl) -1-phenylethyl (hydroxy) formamide; (R/S)-히드록시[2-({4-[(2-메틸벤질)옥시]피페리딘-1-일}술포닐)-1-피리딘-3-일에틸]포름아미드;(R / S) -hydroxy [2-({4-[(2-methylbenzyl) oxy] piperidin-1-yl} sulfonyl) -1-pyridin-3-ylethyl] formamide; (R/S)-히드록시[2-({4-[(4-메틸벤질)옥시]피페리딘-1-일}술포닐)-1-피리딘-3-일에틸]포름아미드;(R / S) -hydroxy [2-({4-[(4-methylbenzyl) oxy] piperidin-1-yl} sulfonyl) -1-pyridin-3-ylethyl] formamide; (R/S)-2-({4-[(2-플루오로벤질)옥시]피페리딘-1-일}술포닐)-1-피리딘-3-일에틸(히드록시)포름아미드;(R / S) -2-({4-[(2-fluorobenzyl) oxy] piperidin-1-yl} sulfonyl) -1-pyridin-3-ylethyl (hydroxy) formamide; (R/S)-2-({4-[(2-클로로벤질)옥시]피페리딘-1-일}술포닐)-1-피리딘-3-일에틸(히드록시)포름아미드;(R / S) -2-({4-[(2-chlorobenzyl) oxy] piperidin-1-yl} sulfonyl) -1-pyridin-3-ylethyl (hydroxy) formamide; (R/S)-2-({4-[(2,4-디클로로벤질)옥시]피페리딘-1-일}술포닐)-1-피리딘-3-일에틸(히드록시)포름아미드;(R / S) -2-({4-[(2,4-dichlorobenzyl) oxy] piperidin-1-yl} sulfonyl) -1-pyridin-3-ylethyl (hydroxy) formamide; (R/S)-2-({4-[(2,6-디클로로벤질)옥시]피페리딘-1-일}술포닐)-1-피리딘-3-일에틸(히드록시)포름아미드;(R / S) -2-({4-[(2,6-dichlorobenzyl) oxy] piperidin-1-yl} sulfonyl) -1-pyridin-3-ylethyl (hydroxy) formamide; (R/S)-히드록시(2-{[4-(메시틸메톡시)피페리딘-1-일]술포닐}-1-피리딘-3-일에틸)포름아미드;(R / S) -hydroxy (2-{[4- (methylmethoxy) piperidin-1-yl] sulfonyl} -1-pyridin-3-ylethyl) formamide; (R/S)-2-({4-[(3,4-디클로로벤질)옥시]피페리딘-1-일}술포닐)-1-피리딘-3-일에틸(히드록시)포름아미드;(R / S) -2-({4-[(3,4-dichlorobenzyl) oxy] piperidin-1-yl} sulfonyl) -1-pyridin-3-ylethyl (hydroxy) formamide; (R/S)-히드록시[2-({4-[(3-메톡시벤질)옥시]피페리딘-1-일}술포닐)-1-피리딘-3-일에틸]포름아미드;(R / S) -hydroxy [2-({4-[(3-methoxybenzyl) oxy] piperidin-1-yl} sulfonyl) -1-pyridin-3-ylethyl] formamide; (R/S)-히드록시[2-({4-[(3-메틸벤질)옥시]피페리딘-1-일}술포닐)-1-피리딘-3-일에틸]포름아미드;(R / S) -hydroxy [2-({4-[(3-methylbenzyl) oxy] piperidin-1-yl} sulfonyl) -1-pyridin-3-ylethyl] formamide; (R/S)-2-({4-[(3,4-디메틸벤질)옥시]피페리딘-1-일}술포닐)-1-피리딘-3-일에틸(히드록시)포름아미드;(R / S) -2-({4-[(3,4-dimethylbenzyl) oxy] piperidin-1-yl} sulfonyl) -1-pyridin-3-ylethyl (hydroxy) formamide; (R/S)-히드록시[2-({4-[(4-메톡시벤질)옥시]피페리딘-1-일}술포닐)-1-피리딘-3-일에틸]포름아미드;(R / S) -hydroxy [2-({4-[(4-methoxybenzyl) oxy] piperidin-1-yl} sulfonyl) -1-pyridin-3-ylethyl] formamide; (R/S)-히드록시[2-({4-[(4-이소프로필벤질)옥시]피페리딘-1-일}술포닐)-1-피리딘-3-일에틸]포름아미드;(R / S) -hydroxy [2-({4-[(4-isopropylbenzyl) oxy] piperidin-1-yl} sulfonyl) -1-pyridin-3-ylethyl] formamide; (R/S)-2-({4-[(3-클로로-4-메틸벤질)옥시]피페리딘-1-일}술포닐)-1-피리딘-3-일에틸(히드록시)포름아미드;(R / S) -2-({4-[(3-chloro-4-methylbenzyl) oxy] piperidin-1-yl} sulfonyl) -1-pyridin-3-ylethyl (hydroxy) form amides; (R/S)-N-히드록시-N-이소프로필-2-메틸-3-({4-[(2-메틸퀴놀린-4-일)메톡시]피페리딘-1-일}술포닐)프로판아미드;(R / S) -N-hydroxy-N-isopropyl-2-methyl-3-({4-[(2-methylquinolin-4-yl) methoxy] piperidin-1-yl} sulfonyl Propanamide; 히드록시{(1R)-1-[({4-[(2-메틸퀴놀린-4-일)메톡시]피페리딘-1-일}술포닐)메틸]-4-피리미딘-2-일부틸}포름아미드;Hydroxy {(1R) -1-[({4-[(2-methylquinolin-4-yl) methoxy] piperidin-1-yl} sulfonyl) methyl] -4-pyrimidin-2-yl Butyl} formamide; 히드록시{(1S)-1-[({4-[(2-메틸퀴놀린-4-일)메톡시]피페리딘-1-일}술포닐)메틸]-4-피리미딘-2-일부틸}포름아미드;Hydroxy {(1S) -1-[({4-[(2-methylquinolin-4-yl) methoxy] piperidin-1-yl} sulfonyl) methyl] -4-pyrimidin-2-yl Butyl} formamide; (2R)-N-히드록시-2-메틸-3-({4-[(2-메틸퀴놀린-4-일)메톡시]피페리딘-1-일}술포닐)프로판아미드;(2R) -N-hydroxy-2-methyl-3-({4-[(2-methylquinolin-4-yl) methoxy] piperidin-1-yl} sulfonyl) propanamide; (R/S)-2-시클로펜틸-N-히드록시-3-({4-[(2-메틸퀴놀린-4-일)메톡시]피페리딘-1-일}술포닐)프로판아미드;(R / S) -2-cyclopentyl-N-hydroxy-3-({4-[(2-methylquinolin-4-yl) methoxy] piperidin-1-yl} sulfonyl) propanamide; (2S)-2-시클로펜틸-N-히드록시-3-({4-[(2-메틸퀴놀린-4-일)메톡시]피페리딘-1-일}술포닐)프로판아미드;(2S) -2-cyclopentyl-N-hydroxy-3-({4-[(2-methylquinolin-4-yl) methoxy] piperidin-1-yl} sulfonyl) propanamide; (2R)-2-시클로펜틸-N-히드록시-3-({4-[(2-메틸퀴놀린-4-일)메톡시]피페리딘-1-일}술포닐)프로판아미드;(2R) -2-cyclopentyl-N-hydroxy-3-({4-[(2-methylquinolin-4-yl) methoxy] piperidin-1-yl} sulfonyl) propanamide; (2S)-N-히드록시-4-메틸-2-[({4-[(2-메틸퀴놀린-4-일)메톡시]피페리딘-1-일}술포닐)메틸]펜탄아미드;(2S) -N-hydroxy-4-methyl-2-[({4-[(2-methylquinolin-4-yl) methoxy] piperidin-1-yl} sulfonyl) methyl] pentanamide; (2R)-N-히드록시-4-메틸-2-[({4-[(2-메틸퀴놀린-4-일)메톡시]피페리딘-1-일}술포닐)메틸]펜탄아미드; 및(2R) -N-hydroxy-4-methyl-2-[({4-[(2-methylquinolin-4-yl) methoxy] piperidin-1-yl} sulfonyl) methyl] pentanamide; And (R/S)-N-{1-[4-(2,6-디메틸-피리딘-4-일메톡시)-피페리딘-1-술포닐메틸]-4-피리미딘-2-일-부틸}-N-(히드록시)포름아미드로부터 선택되는 화합물. (R / S) - N - {1- [4- (2,6- dimethyl-pyridin-4-ylmethoxy) -piperidine-1-sulfonyl methyl] -4-pyrimidin-2-yl-butyl } - N - (hydroxy) compound selected from formamide. 제1항에 있어서, 의약으로서 사용하기 위한 화합물.A compound according to claim 1 for use as a medicament. 하나 이상의 메탈로프로테이나제 효소에 의해 매개되는 질환 상태 치료용 의약 제조에 있어서의 제1항에 따른 화합물의 용도.Use of a compound according to claim 1 in the manufacture of a medicament for the treatment of a disease state mediated by one or more metalloproteinase enzymes. TNFα 매개 질환 상태 치료용 의약 제조에 있어서의 제1항에 따른 화합물의 용도.Use of a compound according to claim 1 in the manufacture of a medicament for the treatment of a TNFα mediated disease state. 자가면역 질환, 알레르기성/아토피성 질환, 이식 거부, 이식편 대 숙주 질환, 심혈관 질환, 재관류 손상 및 악성 종양의 치료가 필요한 인간을 비롯한 온혈 동물에게 유효량의 제1항에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 동물에서의 자가면역 질환, 알레르기성/아토피성 질환, 이식 거부, 이식편 대 숙주 질환, 심혈관 질환, 재관류 손상 및 악성 종양의 치료 방법.Administering an effective amount of a compound according to claim 1 to warm-blooded animals, including humans in need of treatment of autoimmune diseases, allergic / atopic diseases, graft rejection, graft-versus-host disease, cardiovascular disease, reperfusion injury, and malignant tumors A method of treating autoimmune disease, allergic / atopic disease, transplant rejection, graft-versus-host disease, cardiovascular disease, reperfusion injury, and malignant tumors in said animal. 제1항에 따른 화합물, 및 제약상 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물.A pharmaceutical composition comprising a compound according to claim 1 and a pharmaceutically acceptable diluent or carrier. Z가 -N(OH)CHO인 경우에, If Z is -N (OH) CHO, a) 화학식 2의 히드록실아민을 화학식 1의 화합물로 전환시키는 단계a) converting the hydroxylamine of formula 2 to the compound of formula 1 ; 또는 ; or Z가 -CONR¹⁵OH인 경우에,If Z is -CONR ¹⁵ OH, b) 화학식 14의 산을 화학식 1의 화합물로 전환시키는 단계b) converting an acid of Formula 14 to a compound of Formula 1 ; 및 그 후에 필요에 따라, ; And then as required, i) 화학식 1의 화합물을 화학식 1의 또다른 화합물로 전환시키는 단계;i) converting the compound of formula 1 to another compound of formula 1; ii) 임의의 보호기를 제거하는 단계;ii) removing any protecting groups; iii) 제약상 허용되는 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르를 형성시키는 단계iii) forming a pharmaceutically acceptable salt or in vivo hydrolyzable ester 를 포함하는, 제1항에 따른 화합물의 제조 방법.A method for producing a compound according to claim 1 comprising a.