KR20050019125A - Combinations Comprising Epothilones and Phamaceutical Uses thereof - Google Patents

Abstract

본 발명은 (a) HER-1 또는 HER-2 항체 또는 (b) 아로마타제 억제제, 항에스트로겐, 국소이성화효소 I 억제제, 국소이성화효소 II 억제제, 미소관 활성제, 단백질 키나제 C 억제제, 혈관형성 억제 화합물, 고나도렐린 아고니스트, 항-안드로겐, 히스톤 데아세틸라제 억제제 및 S-아데노실-메티오닌 데카르복실라제 억제제로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 항신생물제 및 (c) 하기 화학식 I의 에포틸론 유도체 및 임의로 하나 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는, 특히 증식성 질환, 특히 고형 종양 질환의 치료를 위한 동시, 개별적 또는 순차적 사용을 위한 제약 조합물; 상기 조합물을 포함하는 제약 조성물; 증식성 질환의 치료용 의약 제조를 위한 상기 조합물의 용도; 동시, 개별적 또는 순차적 사용을 위해 조합 제제로서 상기 조합물을 포함하는 시판용 포장물 또는 제품; 및 온혈 동물, 특히 인간의 치료 방법에 관한 것이다.The present invention relates to (a) HER-1 or HER-2 antibodies or (b) aromatase inhibitors, antiestrogens, isomerase I inhibitors, isomerase II inhibitors, microtubule activators, protein kinase C inhibitors, angiogenesis inhibitor compounds At least one anti-neoplastic agent selected from the group consisting of gonadorelin agonists, anti-androgens, histone deacetylase inhibitors and S-adenosyl-methionine decarboxylase inhibitors, and (c) an epothilone derivative of formula (I) And pharmaceutical combinations for simultaneous, separate or sequential use, in particular for the treatment of proliferative diseases, in particular solid tumor diseases, comprising optionally one or more pharmaceutically acceptable carriers; Pharmaceutical compositions comprising said combination; The use of said combination for the manufacture of a medicament for the treatment of proliferative diseases; A commercial package or product comprising the combination as a combination formulation for simultaneous, separate or sequential use; And methods of treating warm blooded animals, in particular humans.

<화학식 I><Formula I>

Description

에포틸론을 포함하는 조합물 및 그의 제약적 용도 {Combinations Comprising Epothilones and Phamaceutical Uses thereof}Combinations comprising epothilones and pharmaceutical uses thereof {Combinations Comprising Epothilones and Phamaceutical Uses et al}

본 발명은 (a) HER-1 또는 HER-2 항체 또는 (b) 아로마타제 억제제, 항에스트로겐, 국소이성화효소 I 억제제, 국소이성화효소 II 억제제, 미소관 활성제, 단백질 키나제 C 억제제, 혈관형성 억제 화합물, 고나도렐린 아고니스트, 항-안드로겐, 히스톤 데아세틸라제 억제제 및 S-아데노실-메티오닌 데카르복실라제 억제제로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 항신생물제 및 (c) 에포틸론 유도체 및 임의로 하나 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는, 특히 증식성 질환, 특히 고형 종양 질환의 치료를 위한 동시, 개별적 또는 순차적 사용을 위한 제약 조합물; 상기 조합물을 포함하는 제약 조성물; 증식성 질환의 치료용 의약 제조를 위한 상기 조합물의 용도; 동시, 개별적 또는 순차적 사용을 위해 조합 제제로서 상기 조합물을 포함하는 시판용 포장물 또는 제품; 및 온혈 동물, 특히 인간의 치료 방법에 관한 것이다.The present invention relates to (a) HER-1 or HER-2 antibodies or (b) aromatase inhibitors, antiestrogens, isomerase I inhibitors, isomerase II inhibitors, microtubule activators, protein kinase C inhibitors, angiogenesis inhibitor compounds At least one anti-neoplastic agent selected from the group consisting of gonadorelin agonists, anti-androgens, histone deacetylase inhibitors and S-adenosyl-methionine decarboxylase inhibitors, and (c) epothilone derivatives and optionally one or more Pharmaceutical combinations, including simultaneous, separate or sequential use for the treatment of proliferative diseases, in particular solid tumor diseases, including pharmaceutically acceptable carriers; Pharmaceutical compositions comprising said combination; The use of said combination for the manufacture of a medicament for the treatment of proliferative diseases; A commercial package or product comprising the combination as a combination formulation for simultaneous, separate or sequential use; And methods of treating warm blooded animals, in particular humans.

다수의 상이한 종양 유형의 치료에 탁솔(Taxol)^(R) 및 탁소테르(Taxotere)^(R)가 널리 사용됨에도 불구하고, 탁산의 환자 생존에 대한 영향력이 크지 않고, 전이성 고형 종양의 대다수가 치료가 불가능하게 남아있다. 탁산 치료는 다수의 유의한 부작용과 연관되어 있으며, 탁산의 효능은 약물 저항 기작의 빠른 진전으로 심하게 제한될 수 있다. 이러한 한계 뿐 아니라 표준 조합물 요법에서 공통적으로 관찰되는 부작용의 관점에서, 항종양 활성, 다중-약물 저항성 종양에 대한 효능, 안전성 및 내성의 범위를 비롯한 향상된 전체 프로파일을 나타내는 신규한 세포독성 항암제의 확인에 대한 분명한 요구가 존재한다.Although Taxol ^(R) and Taxotere ^(R) are widely used in the treatment of many different tumor types, the impact of taxanes on patient survival is not significant and the majority of metastatic solid tumors Remains impossible. Taxane treatment is associated with a number of significant side effects, and the efficacy of taxanes can be severely limited by the rapid progress of drug resistance mechanisms. In view of these limitations as well as the side effects commonly observed in standard combination therapies, the identification of novel cytotoxic anticancer agents that exhibit an improved overall profile, including antitumor activity, efficacy, safety, and resistance to multi-drug resistant tumors. There is a clear need for.

에포틸론의 미소관-안정화 효과는 문헌 [Bollag et al., Cancer Research 55, 1995, 2325-33]에 최초로 기재되었다. 여러가지 유형의 종양, 특히 다른 화학요법에 의한 치료에 무반응성인, 특히 에포틸론, 특히 에포틸론 A 또는 B를 사용하는 탁솔^(R)에 의한 치료에 무반응성인 종양에 대한 적합한 치료 일정이 WO 99/43320에 기재되어 있다.The microtubule-stabilizing effect of epothilones was first described in Bolagg et al., Cancer Research 55, 1995, 2325-33. Suitable schedules for treatment of various types of tumors, particularly those that are unresponsive to treatment with other chemotherapy, in particular those that are unresponsive to treatment with Taxol ^(R) using epothilones, in particular Epothilone A or B, are described in WO 99. / 43320.

놀랍게도, 본원에 정의된 조합물의 항-증식성 효과는 어느 한쪽 유형의 조합물 파트너 단독으로 달성할 수 있는 효과, 즉 본원에 정의된 조합물 파트너 (a) 및 (c) 중 단지 하나를 사용하는 단일요법의 효과보다 크다라는 것이 본 발명에 와서 밝혀졌다. Surprisingly, the anti-proliferative effect of a combination as defined herein can be achieved with either type of combination partner alone, i.e. using only one of the combination partners (a) and (c) as defined herein. It has been found in the present invention that it is greater than the effect of monotherapy.

놀랍게도, 특히 항신생물제로서 공지된 다른 화학요법에 무반응성인 증식성 질환, 특히 고형 종양 질환의 치료에서의 본원에 정의된 조합물의 항신생 효과는 어느 한쪽 유형의 조합물 파트너 단독으로 달성할 수 있는 효과, 즉 본원에 정의된 조합물 파트너 (b) 및 (c) 중 단지 하나를 사용하는 단일요법의 효과보다 크다라는 것이 본 발명에 와서 밝혀졌다. Surprisingly, the anti-neoplastic effects of the combinations defined herein in the treatment of proliferative diseases, particularly solid tumor diseases, which are unresponsive to other chemotherapy known as antineoplastic agents, can be achieved with either type of combination partner alone. It has been found in the present invention that the effect is greater than that of monotherapy using only one of the combination partners (b) and (c) as defined herein.

따라서, 본 발명은 (a) HER-1 또는 HER-2 항체 또는 (b) 아로마타제 억제제, 항에스트로겐, 국소이성화효소 I 억제제, 국소이성화효소 II 억제제, 미소관 활성제, 단백질 키나제 C 억제제, 혈관형성 억제 화합물, 고나도렐린 아고니스트, 항-안드로겐, 히스톤 데아세틸라제 억제제 및 S-아데노실메티오닌 데카르복실라제 억제제로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 항신생물제 및 (c) 하기 화학식 I의 에포틸론 유도체 및 임의로 하나 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하고, 이들 활성 성분 (a) 및 (b)가 각 경우에 유리 형태로, 또는 제약상 허용되는 염의 형태로 존재하는, 동시, 개별적 또는 순차적 사용을 위한 조합물, 예를 들어 조합 제제 또는 제약 조성물에 관한 것이다.Accordingly, the present invention is directed to (a) HER-1 or HER-2 antibodies or (b) aromatase inhibitors, antiestrogens, isomerase I inhibitors, isomerase II inhibitors, microtubule activators, protein kinase C inhibitors, angiogenesis At least one anti-neoplastic agent selected from the group consisting of inhibitory compounds, gonadorelin agonists, anti-androgens, histone deacetylase inhibitors and S-adenosylmethionine decarboxylase inhibitors, and (c) epothilones of Formula (I) Simultaneous, separate or sequential use, comprising derivatives and optionally one or more pharmaceutically acceptable carriers, wherein these active ingredients (a) and (b) are in each case in free form or in the form of a pharmaceutically acceptable salt. For combinations, for example combination preparations or pharmaceutical compositions.

상기 식에서, Where

A는 O 또는 NR_N을 나타내고, 여기서 R_N은 수소 또는 저급 알킬이고,A represents O or NR _N , wherein R _N is hydrogen or lower alkyl,

R은 수소 또는 저급 알킬이고, R is hydrogen or lower alkyl,

R'는 메틸, 메톡시, 에톡시, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 아미노메틸 또는 메틸티오이고, R 'is methyl, methoxy, ethoxy, amino, methylamino, dimethylamino, aminomethyl or methylthio,

Z는 O 또는 결합이다.Z is O or a bond.

또한, 본 발명은 (a) HER-1 또는 HER-2 항체 또는 (b) 아로마타제 억제제, 항에스트로겐, 국소이성화효소 I 억제제, 국소이성화효소 II 억제제, 미소관 활성제, 단백질 키나제 C 억제제, 혈관형성 억제 화합물, 고나도렐린 아고니스트, 항-안드로겐, 히스톤 데아세틸라제 억제제 및 S-아데노실메티오닌 데카르복실라제 억제제로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 항신생물제 및 (c) A가 O 또는 NR_N을 나타내고 (여기서 R_N은 수소 또는 저급 알킬임), R이 수소 또는 저급 알킬이고, R'가 메틸, 메톡시, 에톡시, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 아미노메틸 또는 메틸티오이고, Z가 O 또는 결합인 화학식 I의 에포틸론 유도체를 증식성 질환에 대해 공동 치료상 유효한 양으로 포함하고, 또한 이들 화합물이 이들의 제약상 허용가능한 염의 형태로 존재할 수 있는 조합물을 증식성 질환을 앓는 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는 상기 동물의 치료 방법에 관한 것이다.The invention also relates to (a) HER-1 or HER-2 antibodies or (b) aromatase inhibitors, antiestrogens, isomerase I inhibitors, isomerase II inhibitors, microtubule activators, protein kinase C inhibitors, angiogenesis At least one anti-neoplastic agent selected from the group consisting of inhibitor compounds, gonadorelin agonists, anti-androgens, histone deacetylase inhibitors and S-adenosylmethionine decarboxylase inhibitors, and (c) A is O or NR _N Wherein R _N is hydrogen or lower alkyl, R is hydrogen or lower alkyl, R 'is methyl, methoxy, ethoxy, amino, methylamino, dimethylamino, aminomethyl or methylthio, and Z is Epothilone derivatives of formula I, which are O or a bond, may be present in a co-therapeutically effective amount for proliferative diseases, and these compounds may also be present in the form of their pharmaceutically acceptable salts. It relates to a method of treatment of the animal comprising administering to a warm-blooded animal suffering from a proliferative disease for the combination.

달리 언급하지 않는 한, 본 명세서에서 "저급"으로 표시되는 유기 라디칼 및 화합물은 탄소 원자 7개 이하, 바람직하게는 4개 이하를 함유한다.Unless stated otherwise, organic radicals and compounds represented herein as "lower" contain up to 7 carbon atoms, preferably up to 4 carbon atoms.

A가 O를 나타내고, R이 수소, Z가 O인 화학식 I의 화합물은 에포틸론 A로서 공지되어 있고; A가 O를 나타내고, R이 메틸, Z가 O인 화학식 I의 화합물은 에포틸론 B로서 공지되어 있고; A가 O를 나타내고, R이 수소, Z가 결합인 화학식 I의 화합물은 에포틸론 C로서 공지되어 있고; A가 O를 나타내고, R이 메틸, Z가 결합인 화학식 I의 화합물은 에포틸론 D로서 공지되어 있다. Compounds of formula (I) wherein A represents O, R is hydrogen and Z is O are known as epothilone A; Compounds of formula (I) wherein A represents O, R is methyl and Z is O are known as epothilone B; Compounds of formula (I) in which A represents O, R is hydrogen and Z is a bond are known as epothilone C; Compounds of formula (I) in which A represents O, R is methyl and Z is a bond are known as epothilone D.

달리 언급하지 않는 한, 본원에 개시된 조합물 파트너 (a), (b) 및 (b)로서 사용되는 화합물은 인용된 문헌에 기재된 바와 같이 각각 제조되고 투여될 수 있다.Unless stated otherwise, the compounds used as combination partners (a), (b) and (b) disclosed herein can be prepared and administered respectively as described in the cited literature.

A가 O 또는 NR_N을 나타내고 (여기서, R_N은 수소 또는 저급 알킬임), R이 수소 또는 저급 알킬이고, Z가 O 또는 결합인 화학식 I의 에포틸론 유도체 및 이러한 에포틸론 유도체의 제조 방법은 특히 특허 및 특허 출원 WO 93/10121, US 제6,194,181호, WO 98/25929, WO 98/08849, WO 99/43653, WO 98/22461 및 WO 00/31247에 일반적으로 및 구체적으로 개시되어 있으며, 각각의 경우에서 특히 화합물 청구항 및 실행 실시예의 최종 생성물에 개시되어 있고, 이로써, 최종 생성물, 약제 제조 및 청구항의 요지는 상기 공개문헌에 대한 참고로 본 출원에 혼입된다. 마찬가지로, 상기 문헌에 개시된 상응하는 입체이성질체뿐만 아니라 상응하는 결정 개질체, 예를 들어 용매화물 및 다형체도 포함된다.Epothilone derivatives of formula (I) wherein A represents O or NR _N (wherein R _N is hydrogen or lower alkyl), R is hydrogen or lower alkyl, and Z is O or a bond and a process for preparing such epothilone derivatives Particularly and specifically disclosed in patents and patent applications WO 93/10121, US Pat. No. 6,194,181, WO 98/25929, WO 98/08849, WO 99/43653, WO 98/22461 and WO 00/31247, respectively. In particular in the case of the compound claims and in the final product of the working examples, whereby the final product, pharmaceutical preparation and the subject matter of the claim are incorporated herein by reference to the above publication. Likewise, the corresponding stereoisomers disclosed in this document as well as the corresponding crystal modifiers such as solvates and polymorphs are also included.

에포틸론 B를 상응하는 락탐으로 변형시키는 것은 WO 99/02514의 반응식 21 (페이지 31, 32) 및 실시예 3 (페이지 48 - 50)에 개시되어 있다. 에포틸론 B와 상이한 화학식 I의 화합물을 상응하는 락탐으로 변형시키는 것도 유사하게 달성할 수 있다. R_N이 저급 알킬인 화학식 I의 상응하는 에포틸론 유도체는 당업계에 공지된 방법, 예를 들어 R_N이 수소인 에포틸론 유도체에서 출발하는 환원성 알킬화 반응으로 제조할 수 있다.Modification of Epothilone B with the corresponding lactams is disclosed in Scheme 21 (pages 31, 32) and Example 3 (pages 48-50) of WO 99/02514. Modification of compounds of formula (I) different from epothilone B with the corresponding lactams can similarly be achieved. Corresponding epothilone derivatives of formula (I) wherein R _N is lower alkyl can be prepared by methods known in the art, for example, by reducing alkylation reactions starting from an epothilone derivative wherein R _N is hydrogen.

A가 O 또는 NR_N을 나타내고 (여기서, R_N은 수소 또는 저급 알킬임), R이 수소 또는 저급 알킬이고, R'는 메톡시, 에톡시, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 아미노메틸 또는 메틸티오이고, Z가 O 또는 결합인 화학식 I의 에포틸론 유도체 및 이러한 에포틸론 유도체의 제조 및 투여 방법은 특히 특허 출원 W0 99/67252에 일반적으로 및 구체적으로 개시되어 있으며, 이는 본원에 참고로서 혼입된다. 마찬가지로, 상기 문헌에 개시된 상응하는 입체이성질체뿐만 아니라 상응하는 결정 개질체, 예를 들어 용매화물 및 다형체도 포함된다.A represents O or NR _N , wherein R _N is hydrogen or lower alkyl, R is hydrogen or lower alkyl, and R ′ is methoxy, ethoxy, amino, methylamino, dimethylamino, aminomethyl or methyl Epothilone derivatives of formula (I) wherein thio and Z is O or a bond and methods of making and administering such epothilone derivatives are described in general and specifically in patent application WO 99/67252, which is incorporated herein by reference. . Likewise, the corresponding stereoisomers disclosed in this document as well as the corresponding crystal modifiers such as solvates and polymorphs are also included.

A가 O를 나타내고, R이 메틸이고, R'가 아미노메틸이고, Z가 O인 화학식 I의 화합물은 A가 O를 나타내고, R 및 R'가 모두 메틸이고, Z가 O인 화학식 I의 화합물에서 출발하여 W0 01/72721의 실시예 13 내지 16에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다. A compound of formula I wherein A represents O, R is methyl, R 'is aminomethyl, and Z is O, a compound of formula I wherein A represents O, R and R' are both methyl and Z is O Starting from and prepared as described in Examples 13-16 of WO 01/72721.

본원에 사용되는 용어 "조합 제제"는 상기 정의된 조합물 파트너 (a), (b) 및 (c)가 독립적으로 또는 조합물 파트너 (a), (b) 및 (c)의 구별되는 양을 갖는 상이한 고정된 조합물을 사용하여, 즉 동시에 또는 상이한 시간대에 복용될 수 있다는 점에서 특히 "키트의 부분들"을 말한다. 따라서, 키트의 부분들은 예컨대 동시에, 또는 키트의 부분들의 임의의 부분에 대해 상이한 시간대에 및 동일한 또는 상이한 시간 간격을 두는 시간순으로 시차를 두고 투여될 수 있다. 매우 바람직하게는, 시간 간격은 부분들의 조합된 사용으로 치료되는 질환에 대한 효과가 조합물 파트너 (a), (b) 및 (c) 중 단지 임의의 하나의 사용에 의해 얻어지는 효과보다 크도록하거나, 또는 조합물 파트너 (c)의 효과가 조합물 파트너 (a)의 존재 때문에 약효가 증가되도록 선택된다. 조합 제제로 투여되는 조합물 파트너 (c)에 대한 조합물 파트너 (a) 또는 (b)의 총량의 비율은 예를 들어, 치료하고자 하는 환자 부분-모집단의 필요에 대해 또는 환자 연령, 성별, 체중 등에 따라 상이하게 필요할 수 있는 단일 환자의 필요에 대해 대처하기 위해 달라질 수 있다. 바람직하게는, 하나 이상의 유익한 효과, 예컨대 조합물 파트너 (a) 및 (b)의 효과의 상호 상승, 특히 시너지 효과, 예컨대 보다 많은 부가 효과, 추가적인 유리한 효과, 보다 적은 부작용, 약효 증가, 즉 조합물 파트너 (a), (b) 및 (c)의 하나 또는 모두의 효과없는 투여량에서의 조합된 치료 효과, 및 매우 바람직하게는 조합물 파트너 (a), (b) 및 (c)의 강한 시너지효과가 있다.As used herein, the term “combination formulation” means that the combination partners (a), (b) and (c), as defined above, independently or in distinct amounts of combination partners (a), (b) and (c) "Parts of the kit" in particular in that they can be taken using different fixed combinations, ie simultaneously or at different times. Thus, parts of a kit can be administered, eg, at the same time, or staggered in time order with respect to any part of the kit, and at different time zones and at the same or different time intervals. Very preferably, the time interval is such that the effect on the disease treated with the combined use of the parts is greater than the effect obtained by the use of only any one of the combination partners (a), (b) and (c) , Or the effect of the combination partner (c) is chosen such that the efficacy is increased due to the presence of the combination partner (a). The ratio of the total amount of the combination partner (a) or (b) to the combination partner (c) administered in the combination formulation is, for example, for the needs of the patient sub-population to be treated or for the patient age, gender, weight It may be varied to cope with the needs of a single patient, which may be needed differently depending on the back. Preferably, mutual synergy of one or more beneficial effects, such as the effects of combination partners (a) and (b), in particular synergistic effects such as more additive effects, additional beneficial effects, less side effects, increased efficacy, ie combinations Combined therapeutic effect at ineffective doses of one or both of partners (a), (b) and (c), and very preferably strong synergy of combination partners (a), (b) and (c) It works.

본원에서 사용되는 용어 "고형 종양 질환"은 신경교종, 갑상선암, 유방암, 특히 HER2/neu의 과다발현에 대해 양성인 유방 종양, 난소암, 결장 및 일반적으로 GI 관의 암, 경부암, 폐암, 특히 소세포폐암 및 비-소세포폐암, 두경부암, 방광암, 전립선의 암, 간암 또는 카포시 육종을 포함하나 이로써 제한되지 않는다. 종양 유형 및 사용되는 특정 조합물에 따라, 종양 부피를 감소시킬 수 있다. 또한, 본원에 개시된 조합물은 종양의 전이성 확산, 및 미세전이의 성장 또는 진전을 예방하는데 적합하다.As used herein, the term "solid tumor disease" refers to glioma, thyroid cancer, breast cancer, particularly breast tumors that are positive for overexpression of HER2 / neu, ovarian cancer, colon and cancers of the GI tract, neck cancer, lung cancer, in particular small cell lung cancer. And non-small cell lung cancer, head and neck cancer, bladder cancer, cancer of the prostate, liver cancer or Kaposi's sarcoma. Depending on the tumor type and the particular combination used, tumor volume may be reduced. In addition, the combinations disclosed herein are suitable for preventing metastatic spread of tumors and growth or tremor of micrometastases.

용어 "증식성 질환"은 고형 종양 질환, 액체 종양, 예를 들어 백혈병 및 건선을 포함한다. The term "proliferative disease" includes solid tumor diseases, liquid tumors such as leukemia and psoriasis.

용어 "고형 종양 질환"은 특히 유방암, 일반적으로 위암을 포함하는 GI 관 및 결장의 암, 간암; 폐암, 특히 소세포폐암 및 비-소세포폐암, 신장암, 중피종, 신경교종, 피부의 편평세포 암종, 두경부암, 비뇨생식 암, 예를 들어 자궁경부암, 자궁암, 난소암, 고환암, 전립선암 또는 방광암; 호지킨병, 카르시노이드 증후군 또는 카포시 육종을 의미한다. 본 발명의 바람직한 실시양태에서, 치료되는 고형 종양 질환은 유방암, 결장직장 암, 난소암, 신장암, 폐암, 특히 비-소세포폐암 및 신경교종으로부터 선택된다. 종양 유형 및 사용하는 특정 조합물에 따라 종양 부피의 감소시킬 수 있다. 또한, 본원에 개시된 조합물은 종양의 전이성 확산 및 미세전이의 성장 또는 진전을 예방하는데 적합하다. The term "solid tumor disease" includes, in particular, cancers of the GI tract and colon including breast cancer, generally gastric cancer, liver cancer; Lung cancer, in particular small cell lung cancer and non-small cell lung cancer, kidney cancer, mesothelioma, glioma, squamous cell carcinoma of the skin, head and neck cancer, genitourinary cancer such as cervical cancer, uterine cancer, ovarian cancer, testicular cancer, prostate cancer or bladder cancer; Hodgkin's disease, carcinoid syndrome or Kaposi's sarcoma. In a preferred embodiment of the invention, the solid tumor disease to be treated is selected from breast cancer, colorectal cancer, ovarian cancer, kidney cancer, lung cancer, in particular non-small cell lung cancer and glioma. Depending on the tumor type and the particular combination used, the tumor volume may be reduced. In addition, the combinations disclosed herein are suitable for preventing metastatic spread of tumors and growth or progression of micrometastases.

용어 "미소관 활성제"는 빈카 알칼로이드, 예를 들어 빈블라스틴, 특히 빈블라스틴 술페이트, 빈크리스틴 특히 빈크리스틴 술페이트 및 빈노렐빈 및 디스코더몰리드로 이루어진 군으로부터 선택되는 미소관 안정화제 및 미소관 불안정화제를 나타낸다. 예를 들어, 빈블라스틴 술페이트는 예컨대, 상표명 빈블라스틴(VINBLASTIN) R.P.^(TM) 하에 시판되는 형태로 투여할 수 있다. 예를 들어, 빈크리스틴 술페이트는 예컨대, 상표명 파미스틴(FARMISTIN)^(TM) 하에 시판되는 형태로 투여할 수 있다. 예를 들어, 디스코더몰리드는 예컨대 본원에서 참고문헌으로 혼입된 하버 해양학 연구소 (Harbor Branch Oceanographic Institute)의 미국특허 제4,939,168호 및 제5,618,487호에 개시된 바와 같이 또는 예를 들어 GB 2280677, WO 98/24429 및 미국 특허 제5,789,605호 및 제6,031,133호에 기재된 화학 합성에 의해 수득할 수 있다.The term “microtubule activator” refers to vinca alkaloids such as vinblastine, in particular vinblastine sulphate, vincristine in particular vincristine sulphate and microtubule stabilizers and microselections selected from the group consisting of vinorelbine and discodermolide Tube destabilizing agents. For example, vinblastine sulfate can be administered, eg, in the form as it is marketed, eg under the trademark VINBLASTIN RP ^(TM) . For example, vincristine sulfate can be administered, eg, in the form as it is marketed, eg under the trademark FARMISTIN ^(TM) . For example, discothemoldes are disclosed, for example, in US Pat. Nos. 4,939,168 and 5,618,487 to the Harbor Branch Oceanographic Institute, incorporated herein by reference, for example, GB 2280677, WO 98/24429. And the chemical synthesis described in US Pat. Nos. 5,789,605 and 6,031,133.

용어 "단백질 키나제 C 억제제"는 특히 스타우로스포린 유도체 및 바람직하게는 US 5,093,330에 개시된 유도체를 나타낸다. 이러한 화합물을 예를 들어, W0 99/48896에 개시된 형태로 투여할 수 있다.The term “protein kinase C inhibitor” especially refers to staurosporin derivatives and preferably derivatives disclosed in US Pat. No. 5,093,330. Such compounds may be administered, eg, in the forms disclosed in WO 99/48896.

본원에서 사용되는 용어 "혈관형성 억제 화합물"은 틸리도미드 (탈로미드(THALOMID)^(TM)) 및 SU5416을 나타낸다.As used herein, the term “angiogenesis inhibiting compound” refers to tilidomide (THALOMID ^(TM) ) and SU5416.

본원에서 사용되는 용어 "항에스트로겐"은 에스트로겐 수용체 수준에서 에스트로겐의 효과를 길항시키는 화합물을 나타낸다. 상기 용어는 타목시펜, 풀베스트란트, 랄록시펜 및 랄록시펜 히드로클로라이드를 포함하나 이로써 제한되지 않는다. 예를 들어, 타목시펜은 예컨대, 상표명 놀바덱스(NOLVADEX)^(TM) 하에 시판되는 형태로 투여할 수 있다. 예를 들어, 랄록시펜 히드로클로라이드는 예컨대, 상표명 에비스타(EVISTA)^(TM) 하에 시판되는 형태로 투여할 수 있다. 예를 들어, 풀베스트란트는 US 4,659,516에 개시된 바와 같이 제제화될 수 있고, 예컨대 상표명 파슬로덱스(FASLODEX)^(TM) 하에 시판되는 형태로 투여할 수 있다.As used herein, the term “antiestrogen” refers to a compound that antagonizes the effect of estrogen at the estrogen receptor level. The term includes, but is not limited to tamoxifen, fulvestrant, raloxifene and raloxifene hydrochloride. Tamoxifen can be administered, eg, in the form as it is marketed, eg under the trademark NOLVADEX ^™ . Raloxifene hydrochloride can be administered, eg, in the form as it is marketed, eg under the trademark EVISTA ^(TM) . For example, fulvestrant can be formulated as disclosed in US Pat. No. 4,659,516 and can be administered, eg, in the form as it is marketed, eg under the trademark FASLODEX ^™ .

본원에서 사용되는 용어 "HER-1 또는 HER-2 항체"는 HER-1 및 HER-2 수용체, 특히 HER-2 수용체에 결합하는 단일클론 항체를 의미한다. 본원에 참고로 혼입된 US 5,677,171, 특히, 이 공개 문헌의 실행 실시예에 일반적으로 및 구체적으로 개시된 항체가 바람직하다. 마찬가지로, 상기 문헌에 개시된 상응하는 입체이성질체뿐만 아니라 상응하는 결정 개질체, 예를 들어 용매화물 및 다형체도 포함된다. 트라스투주마브가 보다 바람직하다. 또한, 후자의 화합물은 상표명 허셉틴(Herceptin)^(TM) 하에 시판된다.As used herein, the term "HER-1 or HER-2 antibody" refers to monoclonal antibodies that bind to HER-1 and HER-2 receptors, in particular HER-2 receptors. Preferred are the antibodies disclosed generally and specifically in US 5,677,171, in particular, in the working examples of this publication, incorporated herein by reference. Likewise, the corresponding stereoisomers disclosed in this document as well as the corresponding crystal modifiers such as solvates and polymorphs are also included. Trastuzumab is more preferred. The latter compound is also commercially available under the trade name Herceptin ^(TM) .

본원에서 사용되는 용어 "국소이성화효소 I 억제제"는 토포테칸, 이리노테칸, 9-니트로캄프토테신 및 거대분자 캄프토테신 공액 PNU-166148 (W099/17804 중 화합물 A1)을 포함하나 이로써 제한되지 않는다. 예를 들어, 이리노테칸은 예컨대, 상표명 캄프토사르(CAMPTOSAR)^(TM) 하에 시판되는 형태로 투여할 수 있다. 예를 들어, 토포테칸은 예컨대, 상표명 히캄틴(HYCAMTIN)^(TM) 하에 시판되는 형태로 투여할 수 있다.The term “isomerase I inhibitor” as used herein includes, but is not limited to, topotecan, irinotecan, 9-nitrocamptothecin and macromolecule camptothecin conjugate PNU-166148 (compound A1 in WO99 / 17804). For example, irinotecan may be administered in the form as, for example, sold under the trade name Kam neoplasm? Sar ^{(CAMPTOSAR) (TM).} Topotecan can be administered, eg, in the form as it is marketed, eg under the trademark HYCAMTIN ^™ .

본원에서 사용되는 용어 "국소이성화효소 II 억제제"는 안트라시클린류 독소루비신 (리포좀 제제, 예를 들어 캘릭스(CAELYX)^(TM)를 포함함), 에피루비신, 이다루비신, 및 네모루비신, 안트라퀴논류 미톡산트론 및 로속산트론, 및 포도필로톡신류 에토포시드 및 테니포시드를 포함하나 이로써 제한되지 않는다. 예를 들어, 에토포시드는 예컨대, 상표명 에토포포스(ETOPOPHOS)^(TM) 하에 시판되는 형태로 투여할 수 있다. 예를 들어, 테니포시드는 예컨대, 상표명 VM 26-브리스톨(BRISTOL)^(TM) 하에 시판되는 형태로 투여할 수 있다. 예를 들어, 독소루비신은 예컨대, 상표명 애드리블라틴(ADRIBLASTIN)^(TM) 하에 시판되는 형태로 투여할 수 있다. 예를 들어, 에피루비신은 예컨대, 상표명 파르모루비신(FARMORUBICIN)^(TM) 하에 시판되는 형태로 투여할 수 있다. 예를 들어, 이다루비신은 예컨대, 상표명 자베도스(ZAVEDOS)^(TM) 하에 시판되는 형태로 투여할 수 있다. 예를 들어, 미톡산트론은 예컨대, 상표명 노반트론(NOVANTRON)^(TM) 하에 시판되는 형태로 투여할 수 있다.As used herein, the term “isomerase II inhibitor” refers to anthracycline doxorubicin (including liposome preparations such as CAELYX ^(TM)) , epirubicin, idarubicin, and nemorubicin , Anthraquinones mitoxantrone and roxanthrone, and grapephytotoxins etoposide and teniposide. For example, etoposide can be administered, eg, in the form as it is marketed, eg under the trademark ETOPOPHOS ^(TM) . For example, teniposide can be administered, eg, in the form as it is marketed, eg under the trademark VM 26-BRISTOL ^(TM) . For example, doxorubicin can be administered, eg, in the form as it is marketed, eg under the trademark ADRIBLASTIN ^(TM) . For example, epirubicin can be administered, eg, in the form as it is marketed, eg under the trademark FARMORUBICIN ^(TM) . Idarubicin can be administered, eg, in the form as it is marketed, eg under the trademark ZAVEDOS ^(TM) . Mitoxantrone can be administered, eg, in the form as it is marketed, eg under the trademark NOVANTRON ^(TM) .

본원에서 사용되는 용어 "아로마타제 억제제"는 에스트로겐의 생성, 즉 기질인 안드로스텐디온 및 테스토스테론의 각각 에스트론 및 에스트라디올으로의 전환을 억제하는 화합물을 나타낸다. 상기 용어는 스테로이드계, 특히 엑스메스탄 및 포르메스탄 및, 특히, 비스테로이드계, 특히 아미노글루테티미드, 보로졸, 파드로졸, 아나스트로졸 및, 매우 특히, 레트로졸을 포함하나 이로써 제한되지 않는다. 예를 들어, 엑스메스탄은 예컨대, 상표명 아로마신(AROMASIN)^(TM) 하에 시판되는 형태로 투여할 수 있다. 예를 들어, 포르메스탄은 예컨대, 상표명 렌타론(LENTARON)^(TM) 하에 시판되는 형태로 투여할 수 있다. 예를 들어, 파드로졸은 예컨대, 상표명 아페마(AFEMA)^(TM) 하에 시판되는 형태로 투여할 수 있다. 예를 들어, 아나스트로졸은 예컨대, 상표명 아리미덱스(ARIMIDEX)^(TM) 하에 시판되는 형태로 투여할 수 있다. 예를 들어, 레트로졸은 예컨대, 상표명 페마라(FEMARA)^(TM) 또는 페마르(FEMAR)^(TM) 하에 시판되는 형태로 투여할 수 있다. 예를 들어, 아미노글루테티미드는 예컨대, 상표명 오리메텐(ORIMETEN)^(TM) 하에 시판되는 형태로 투여할 수 있다.As used herein, the term "aromatase inhibitor" refers to a compound that inhibits the production of estrogens, ie the conversion of the substrates androstenedione and testosterone to estrone and estradiol, respectively. The term includes, but is not limited to, steroidal, in particular exemestane and formedan, and, in particular, nonsteroidal, in particular aminoglutetimide, borosol, padrosol, anastrozole and, very particularly, letrozole It doesn't work. For example, Xmestan can be administered, eg, in the form as it is marketed, eg under the trademark AROMASIN ^(TM) . For example, formestan can be administered, eg, in the form as it is marketed, eg under the trademark LENTARON ^(TM) . Padrosol can be administered, eg, in the form as it is marketed, eg under the trademark AFEMA ^(TM) . For example, anastrozole can be administered, e.g., in the form as marketed, e.g. under the trademark ARIMIDEX ^(TM) . For example, letrozole can be administered, eg, in the form as it is marketed, eg under the trademark FEMARA ^(TM) or FEMAR ^(TM) . For example, aminoglutetimide can be administered, eg, in the form as it is marketed, eg under the trademark ORIMETEN ^(TM) .

본원에서 사용되는 용어 "고나도렐린 아고니스트"는 아바렐릭스, 고세렐린 및 고세렐린 아세테이트를 포함하나 이로써 제한되지 않는다. 고세렐린은 제 US 4,100,274호에 개시되어 있고, 예를 들어, 예컨대 상표명 졸라텍스(ZOLADEX)^(TM) 하에 시판되는 형태로 투여할 수 있다. 예를 들어, 아바렐릭스는 US 5,843,901에 개시된 바와 같이 제제화될 수 있다.As used herein, the term “gonadorelin agonist” includes but is not limited to abarelix, goserelin and goserelin acetate. Goserelin is disclosed in US Pat. No. 4,100,274 and can be administered, eg, in the form as it is marketed, eg under the trademark ZOLADEX ^(TM) . For example, Abarelix can be formulated as disclosed in US Pat. No. 5,843,901.

본원에서 사용되는 용어 "항-안드로겐"는 예를 들어 US 4,636,505에 개시된 바와 같이 제제화될 수 있는 비칼루타미드 (카조덱스(CASODEX)^(TM))를 포함하나 이로써 제한되지 않는다.As used herein, the term “anti-androgen” includes but is not limited to bicalutamide (CASODEX ^(TM) ), which may be formulated as disclosed, for example, in US Pat. No. 4,636,505.

본원에서 사용되는 용어 "히스톤 데아세틸라제 억제제"는 MS-275, SAHA, FK228 (예전에는 FR901228이었음), 트리코스타틴(Trichostatin) A 및 WO 02/22577에 개시된 화합물, 특히 NVP-LAQ824 또는 그의 젖산 염을 포함하나 이로써 제한되지 않는다.As used herein, the term "histone deacetylase inhibitor" refers to MS-275, SAHA, FK228 (formerly FR901228), Trichostatin A and compounds disclosed in WO 02/22577, in particular NVP-LAQ824 or lactic acid salts thereof. Including but not limited to.

본원에서 사용되는 용어 "S-아데노실메티오닌 데카르복실라제 억제제"는 US 5,461,076에 개시된 화합물을 포함하나 이로써 제한되지 않는다.The term "S-adenosylmethionine decarboxylase inhibitor" as used herein includes, but is not limited to, the compounds disclosed in US Pat. No. 5,461,076.

코드 번호, 일반명 또는 상표명으로 확인되는 활성 성분의 구조는 표준 개요 "머크사 색인 (The Merck Index)"의 현행판 또는 데이타베이스, 예를 들어 패턴츠 인터내셔널 (Patents International) (예를 들어, IMS 세계적 간행물 (World Publications))에서 알 수 있다. 그의 상응하는 내용은 본원에 참고로 혼입된다. 어떠한 당업자도 충분히 활성 성분을 확인하고, 마찬가지로 이들 참고문헌에 기초하여 제조하고, 시험관내 및 생체내 모두의 표준 시험 모델에서 제약상 지침 및 특성을 시험할 수 있다.The structure of the active ingredient, identified by code number, common name or trade name, can be found in the current edition or database of the standard overview "The Merck Index", for example, Patterns International (eg IMS). World Publications. Its corresponding contents are incorporated herein by reference. Any person skilled in the art can fully identify active ingredients, likewise be prepared based on these references, and test pharmaceutical guidelines and properties in standard test models both in vitro and in vivo.

조합물 파트너 (a), (b) 및 (c)에 대한 언급은 제약상 허용되는 염을 또한 포함하는 것을 의미함을 이해할 것이다. 이들 조합물 파트너 (a) 및 (b)가 예를 들어 하나 이상의 염기 중심을 갖는 경우, 이들은 산부가염을 형성할 수 있다. 바람직한 경우, 상응하는 산부가염은 또한 부가적으로 존재하는 염기 중심을 갖도록 형성될 수 있다. 또한, 산기 (예를 들어, COOH)를 갖는 조합물 파트너 (a) 및 (b)는 염기와 염을 형성할 수 있다. 조합물 파트너 (a) 또는 (b), 또는 그의 제약상 허용되는 염은 또한 수화물 형태로 사용되거나, 결정화를 위해 사용되는 다른 용매를 포함할 수 있다. It will be understood that reference to combination partners (a), (b) and (c) also includes pharmaceutically acceptable salts. If these combination partners (a) and (b) have, for example, one or more base centers, they may form acid addition salts. If desired, the corresponding acid addition salts may also be formed with additionally present base centers. In addition, the combination partners (a) and (b) having acid groups (eg COOH) can form salts with bases. Combination partners (a) or (b), or pharmaceutically acceptable salts thereof, may also be used in the form of hydrates or include other solvents used for crystallization.

본원에서 개시된 조합물 파트너 (a) 및 (b)로서 사용되는 화합물은 각각 인용된 문헌에 기재된 바와 같이 제조하고, 투여할 수 있다. 화학식 I의 에포틸론 유도체, 특히 에포틸론 B는 WO 99/39694에서 개시된 제약 조성물의 일부로서 투여할 수 있다.The compounds used as combination partners (a) and (b) disclosed herein can be prepared and administered as described in the cited documents, respectively. Epothilone derivatives of formula I, in particular epothilone B, can be administered as part of the pharmaceutical compositions disclosed in WO 99/39694.

항신생물제로서 아로마타제 억제제를 포함하는 본 발명의 조합물은 호르몬 수용체 양성 유방 종양의 치료에 특히 유용하다.The combination of the present invention comprising an aromatase inhibitor as an antineoplastic agent is particularly useful for the treatment of hormone receptor positive breast tumors.

바람직한 조합물은 특히, HER-1 또는 HER-2 항체 및 에포틸론 유도체를 포함하는 조합물이다.Preferred combinations are in particular combinations comprising HER-1 or HER-2 antibodies and epothilone derivatives.

특히, 다른 바람직한 조합물은 항신생물제가 아로마타제 억제제 또는 항에스트로겐인 조합물이다. In particular, other preferred combinations are those in which the anti-neoplastic agent is an aromatase inhibitor or antiestrogenic.

특히, 다른 바람직한 조합물은 항신생물제가 국소이성화효소 I 억제제, 국소이성화효소 II 억제제, 미소관 활성제, 단백질 키나제 C 억제제, 혈관형성 억제 화합물, 고나도렐린 아고니스트, 항-안드로겐, 히스톤 데아세틸라제 억제제 및 S-아데노실메티오닌 데카르복실라제 억제제인 조합물이다. In particular, other preferred combinations include anti-neoplastic agents, including isomerase I inhibitors, isomerase II inhibitors, microtubule activators, protein kinase C inhibitors, angiogenesis inhibitor compounds, gonadorelin agonists, anti-androgens, histone deacetylases. Combinations that are inhibitors and S-adenosylmethionine decarboxylase inhibitors.

특히, 바람직한 조합물은 항신생물제가 국소이성화효소 I 억제제, 예를 들어 이리노테칸, 국소이성화효소 II 억제제, 예를 들어 에토포시드, 또는 미소관 활성제, 예를 들어 디스코더몰리드, 아로마타제 억제제, 예를 들어 레트로졸인 조합물이다. In particular, preferred combinations are provided in which the anti-neoplastic agent is a topical isomerase I inhibitor such as irinotecan, a topical isomerase II inhibitor such as etoposide, or a microtubule activator such as discodermolde, aromatase inhibitor For example, letrozole is a combination.

더욱더 바람직한 조합물은 HER-1 또는 HER-2 항체가 트라스투주마브인 조합물이다.Even more preferred combinations are those wherein the HER-1 or HER-2 antibody is trastuzumab.

또한 더욱더 바람직한 조합물은 항신생물제가 국소이성화효소 I 억제제인 조합물이다.Still more preferred combinations are those wherein the anti-neoplastic agent is a isomerase I inhibitor.

추가로, 더욱더 바람직한 조합물은 항신생물제가 국소이성화효소 II 억제제인 조합물이다.In addition, even more preferred combinations are those wherein the anti-neoplastic agent is a topical isomerase II inhibitor.

또한 또다른 더욱더 바람직한 조합물은 항신생물제가 아로마타제 억제제인 조합물이다. Yet another even more preferred combination is a combination wherein the antineoplastic agent is an aromatase inhibitor.

또한 또다른 더욱더 바람직한 조합물은 항신생물제가 미소관 활성제인 조합물이다. Yet another even more preferred combination is a combination wherein the anti-neoplastic agent is a microtubule activator.

바람직한 실시양태는 (a) HER-1 또는 HER-2 항체 및 (b) 하기 화학식 I의 에포틸론 유도체 및 임의로 하나 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하고, 이들 활성 성분 (a) 및 (b)가 각 경우에 유리 형태로, 또는 제약상 허용되는 염의 형태로 존재하는, 동시, 개별적 또는 순차적 사용을 위한 조합물을 제공한다.Preferred embodiments comprise (a) an HER-1 or HER-2 antibody and (b) an epothilone derivative of formula (I) and optionally one or more pharmaceutically acceptable carriers, wherein these active ingredients (a) and (b) In each case there is provided a combination for simultaneous, separate or sequential use, which is present in free form or in the form of a pharmaceutically acceptable salt.

<화학식 I><Formula I>

상기 식에서, Where

A는 O 또는 NR_N을 나타내고, 여기서 R_N은 수소 또는 저급 알킬이고,A represents O or NR _N , wherein R _N is hydrogen or lower alkyl,

R은 수소 또는 저급 알킬이고, R is hydrogen or lower alkyl,

R'는 메틸이고, R 'is methyl,

Z는 O 또는 결합이다.Z is O or a bond.

또다른 바람직한 실시양태는 (a) 국소이성화효소 I 억제제, 국소이성화효소 II 억제제, 미소관 활성제, 단백질 키나제 C 억제제, 혈관형성 억제 화합물, 고나도렐린 아고니스트, 항-안드로겐, 히스톤 데아세틸라제 억제제 및 S-아데노실메티오닌 데카르복실라제 억제제로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 항신생물제 및 (b) 하기 화학식 I의 에포틸론 유도체 및 임의로 하나 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하고, 이들 활성 성분 (a) 및 (b)가 각 경우에 유리 형태로, 또는 제약상 허용되는 염의 형태로 존재하는, 동시, 개별적 또는 순차적 사용을 위한 조합물을 제공한다.Another preferred embodiment is (a) isomerase I inhibitor, isomerase II inhibitor, microtubule activator, protein kinase C inhibitor, angiogenesis inhibiting compound, gonadorelin agonist, anti-androgen, histone deacetylase inhibitor And at least one anti-neoplastic agent selected from the group consisting of S-adenosylmethionine decarboxylase inhibitors, and (b) an epothilone derivative of formula (I) and optionally at least one pharmaceutically acceptable carrier, A) and (b) in each case are present in free form or in the form of pharmaceutically acceptable salts, providing combinations for simultaneous, separate or sequential use.

<화학식 I><Formula I>

상기 식에서,Where

A는 O 또는 NR_N을 나타내고, 여기서 R_N은 수소 또는 저급 알킬이고,A represents O or NR _N , wherein R _N is hydrogen or lower alkyl,

R은 수소 또는 저급 알킬이고, R is hydrogen or lower alkyl,

R'는 메틸, 메톡시, 에톡시, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 아미노메틸 또는 메틸티오이고, R 'is methyl, methoxy, ethoxy, amino, methylamino, dimethylamino, aminomethyl or methylthio,

Z는 O 또는 결합이다.Z is O or a bond.

또다른 바람직한 실시양태는 (a) 아로마타제 억제제 및 항에스트로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 항신생물제 및 (b) 하기 화학식 I의 에포틸론 유도체 및 임의로 하나 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하고, 이들 활성 성분 (a) 및 (b)가 각 경우에 유리 형태로, 또는 제약상 허용되는 염의 형태로 존재하는, 동시, 개별적 또는 순차적 사용을 위한 조합물을 제공한다.Another preferred embodiment comprises (a) at least one anti-neoplastic agent selected from the group consisting of aromatase inhibitors and antiestrogens, and (b) epothilone derivatives of formula (I) and optionally one or more pharmaceutically acceptable carriers: And combinations for simultaneous, separate or sequential use, wherein these active ingredients (a) and (b) are in each case in free form or in the form of pharmaceutically acceptable salts.

<화학식 I><Formula I>

상기 식에서, Where

A는 O 또는 NR_N을 나타내고, 여기서 R_N은 수소 또는 저급 알킬이고,A represents O or NR _N , wherein R _N is hydrogen or lower alkyl,

R은 수소 또는 저급 알킬이고, R is hydrogen or lower alkyl,

R'는 메틸, 메톡시, 에톡시, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 아미노메틸 또는 메틸티오이고, R 'is methyl, methoxy, ethoxy, amino, methylamino, dimethylamino, aminomethyl or methylthio,

Z는 O 또는 결합이다.Z is O or a bond.

또다른 바람직한 실시양태는 (a) HER-1 또는 HER-2 항체 또는 (b) 아로마타제 억제제, 항에스트로겐, 국소이성화효소 I 억제제, 국소이성화효소 II 억제제, 미소관 활성제, 단백질 키나제 C 억제제, 혈관형성 억제 화합물, 고나도렐린 아고니스트, 항-안드로겐, 히스톤 데아세틸라제 억제제 및 S-아데노실메티오닌 데카르복실라제 억제제로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 항신생물제 및 (c) A가 NR_N (여기서, R_N은 수소 또는 저급 알킬임), 또는 보다 바람직하게는 O를 나타내고, R이 수소 또는 저급 알킬, 가장 바람직하게는 메틸이고, R'가 메틸 또는 메틸티오이고, Z가 결합, 또는 바람직하게는 O인 화학식 I의 에포틸론 유도체 및 임의로 하나 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하고, 이들 활성 성분이 각 경우에 유리 형태로, 또는 제약상 허용되는 염의 형태로 존재하는, 동시, 개별적 또는 순차적 사용을 위한 조합물을 제공한다.Another preferred embodiment comprises (a) HER-1 or HER-2 antibodies or (b) aromatase inhibitors, antiestrogens, isomerase I inhibitors, isomerase II inhibitors, microtubule activators, protein kinase C inhibitors, vascular At least one anti-neoplastic agent selected from the group consisting of formation inhibitory compounds, gonadorelin agonists, anti-androgens, histone deacetylase inhibitors and S-adenosylmethionine decarboxylase inhibitors, and (c) A is an NR _N ( Wherein R _N is hydrogen or lower alkyl), or more preferably O, R is hydrogen or lower alkyl, most preferably methyl, R 'is methyl or methylthio, Z is a bond, or is preferred Epothilone derivatives of formula I, optionally O, and optionally one or more pharmaceutically acceptable carriers, wherein these active ingredients are in each case in free form or in pharmaceutically acceptable salts It offers present in the form, concurrent, separate or sequential use for the combination.

더욱더 바람직한 실시양태는 (a) HER-1 또는 HER-2 항체 또는 (b) 아로마타제 억제제, 항에스트로겐, 국소이성화효소 I 억제제, 국소이성화효소 II 억제제, 미소관 활성제, 단백질 키나제 C 억제제, 혈관형성 억제 화합물, 고나도렐린 아고니스트, 항-안드로겐, 히스톤 데아세틸라제 억제제 및 S-아데노실메티오닌 데카르복실라제 억제제로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 항신생물제 및 (c) A가 NR_N (여기서, R_N은 수소 또는 저급 알킬임), 또는 보다 바람직하게는 O를 나타내고, R이 수소 또는 저급 알킬, 가장 바람직하게는 메틸이고, R'가 메틸이고, Z가 결합, 또는 바람직하게는 O인 화학식 I의 에포틸론 유도체 및 임의로 하나 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하고, 이들 활성 성분이 각 경우에 유리 형태로, 또는 제약상 허용되는 염의 형태로 존재하는, 동시, 개별적 또는 순차적 사용을 위한 조합물을 제공한다.Even more preferred embodiments are (a) HER-1 or HER-2 antibodies or (b) aromatase inhibitors, antiestrogens, isomerase I inhibitors, isomerase II inhibitors, microtubule activators, protein kinase C inhibitors, angiogenesis At least one anti-neoplastic agent selected from the group consisting of inhibitory compounds, gonadorelin agonists, anti-androgens, histone deacetylase inhibitors and S-adenosylmethionine decarboxylase inhibitors, and (c) A is an NR _N wherein , R _N is hydrogen or lower alkyl), or more preferably O, R is hydrogen or lower alkyl, most preferably methyl, R 'is methyl, Z is a bond, or preferably O An epothilone derivative of formula (I) and optionally one or more pharmaceutically acceptable carriers, wherein these active ingredients are in each case in free form or in the form of a pharmaceutically acceptable salt , It provides a simultaneous, separate or sequential use for the combination.

또다른 더욱더 바람직한 실시양태는 (a) HER-1 또는 HER-2 항체 또는 (b) 아로마타제 억제제, 항에스트로겐, 국소이성화효소 I 억제제, 국소이성화효소 II 억제제, 미소관 활성제, 단백질 키나제 C 억제제, 혈관형성 억제 화합물, 고나도렐린 아고니스트, 항-안드로겐, 히스톤 데아세틸라제 억제제 및 S-아데노실메티오닌 데카르복실라제 억제제로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 항신생물제 및 (c) A가 NR_N (여기서, R_N은 수소 또는 저급 알킬임), 또는 보다 바람직하게는 O를 나타내고, R이 수소 또는 저급 알킬, 가장 바람직하게는 메틸이고, R'가 메틸티오이고, Z가 결합, 또는 바람직하게는 O인 화학식 I의 에포틸론 유도체 및 임의로 하나 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하고, 이들 활성 성분이 각 경우에 유리 형태로, 또는 제약상 허용되는 염의 형태로 존재하는, 동시, 개별적 또는 순차적 사용을 위한 조합물을 제공한다.Another even more preferred embodiment includes (a) HER-1 or HER-2 antibodies or (b) aromatase inhibitors, antiestrogens, isomerase I inhibitors, isomerase II inhibitors, microtubule activators, protein kinase C inhibitors, At least one anti-neoplastic agent selected from the group consisting of angiogenesis inhibitor compounds, gonadorelin agonists, anti-androgens, histone deacetylase inhibitors and S-adenosylmethionine decarboxylase inhibitors, and (c) A is an NR _N (Wherein R _N is hydrogen or lower alkyl), or more preferably O, R is hydrogen or lower alkyl, most preferably methyl, R 'is methylthio, Z is a bond, or preferably Is an Opothilone derivative of Formula I and optionally one or more pharmaceutically acceptable carriers, wherein these active ingredients are in each case in free form or of a pharmaceutically acceptable salt It provides that state exists, the simultaneous, separate or sequential use for the combination.

더욱더 바람직한 실시양태는 (a) HER-1 또는 HER-2 항체 또는 (b) 아로마타제 억제제, 항에스트로겐, 국소이성화효소 I 억제제, 국소이성화효소 II 억제제, 미소관 활성제, 단백질 키나제 C 억제제, 혈관형성 억제 화합물, 고나도렐린 아고니스트, 항-안드로겐, 히스톤 데아세틸라제 억제제 및 S-아데노실메티오닌 데카르복실라제 억제제로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 항신생물제 및 (c) 에포틸론 B 및 임의로 하나 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하고, 이들 활성 성분이 각 경우에 유리 형태로, 또는 제약상 허용되는 염의 형태로 존재하는, 동시, 개별적 또는 순차적 사용을 위한 조합물을 제공한다.Even more preferred embodiments are (a) HER-1 or HER-2 antibodies or (b) aromatase inhibitors, antiestrogens, isomerase I inhibitors, isomerase II inhibitors, microtubule activators, protein kinase C inhibitors, angiogenesis At least one anti-neoplastic agent selected from the group consisting of inhibitor compounds, gonadorelin agonists, anti-androgens, histone deacetylase inhibitors and S-adenosylmethionine decarboxylase inhibitors, and (c) epothilone B and optionally one Combinations for simultaneous, separate or sequential use are provided which comprise the above pharmaceutically acceptable carriers and where these active ingredients are in each case in free form or in the form of a pharmaceutically acceptable salt.

고형 종양 질환과 같은 증식성 질환의 성질은 다인성이다. 특정 환경하에 상이한 작용 메카니즘을 갖는 약물이 조합될 수 있다. 그러나, 상이한 작용 방식을 갖는 약물의 임의의 조합물을 단지 고려하는 것으로 반드시 조합물이 유리한 효과를 가지도록 하지는 않는다.The nature of proliferative diseases, such as solid tumor diseases, is multifactorial. Under certain circumstances, drugs with different mechanisms of action can be combined. However, merely considering any combination of drugs with different modes of action does not necessarily mean that the combination has a beneficial effect.

이로써 본원에서 상기 인용한 최종 생성물, 약물 제제 및 청구항의 요지는 참고로 본원에 혼입된다. 마찬가지로, 상기 문헌에 개시된 상응하는 입체이성질체뿐만 아니라 상응하는 결정 개질체, 예를 들어 용매화물 및 다형체도 포함된다. 본원에서 개시된 조합물 중 활성 성분으로 사용되는 화합물은 본원에서 다르게 언급하지 않는 한 각각 인용된 문헌에 기재된 바와 같이 제조되고 투여될 수 있다.As such, the final products, drug formulations, and claims herein cited above are hereby incorporated by reference. Likewise, the corresponding stereoisomers disclosed in this document as well as the corresponding crystal modifiers such as solvates and polymorphs are also included. Compounds used as active ingredients in the combinations disclosed herein can be prepared and administered as described in the cited documents, respectively, unless stated otherwise herein.

더 놀랍게도, 특히 항암제로서 공지된 다른 화학요법에 무반응성인 종양의 치료에 본 발명의 조합물을 생체내 투여하는 것이 본 발명의 조합물에 사용되는 단지 하나의 제약상 활성 성분을 사용하는, 동일효과가 있는 단일요법에 비해 유익하고, 특히 예를 들어 신생물 형성의 지연, 저지 또는 반전 또는 종양 반응의 기간 연장에 관련된 시너지 치료 효과를 가질 뿐만 아니라, 추가로 놀라운 유익한 효과, 예컨대 더 적은 부작용, 향상된 삶의 질 및 감소한 사망율 및 질병률을 생성한다는 실험적 발견은 모두 더욱 놀랍다. More surprisingly, in vivo administration of the combination of the invention in the treatment of tumors that are non-responsive to other chemotherapy known as anticancer agents is the same, using only one pharmaceutically active ingredient used in the combination of the invention. It is beneficial over monotherapy that is effective, and especially has synergistic therapeutic effects related to delaying, retarding or reversing neoplasia, or prolonging the duration of tumor response, as well as further surprising beneficial effects such as fewer side effects, The experimental findings that produce improved quality of life and reduced mortality and morbidity are all more surprising.

추가 이익은, 예를 들어 1종 이상의 조합물 파트너의 투여량이 부작용을 감소시키기 위해 종종 보다 소량으로 필요할 뿐 아니라 보다 적은 횟수로 사용하도록 보다 낮은 투여량의 본 발명의 조합물의 활성 성분을 사용할 수 있다는 것이다. 이것은 치료할 환자의 의지 및 요구에 따른다.A further benefit is that, for example, the dosages of one or more combination partners may not only be needed in small amounts to reduce side effects, but may also use the lower doses of the active ingredients of the combinations of the invention so that they are used less frequently. will be. This is in accordance with the will and requirements of the patient to be treated.

본 발명의 조합물이 단일 조합물 파트너를 사용하여 관찰되는 효과에 비해 증식성 질환의 진행 지연 또는 치료에 더 효과적이라는 것은 확립된 시험 모델 및 특히 본원에 기재된 이들 시험 모델에 의해 나타날 수 있다. 당업자는 전후에 언급된 치료 지침 및 유익한 효과를 제공하는 관련된 시험 모델을 충분히 선택할 수 있다. 본 발명의 조합물의 약리학적 활성은, 예를 들어 임상적인 연구에서 또는 이하에 실질적으로 기재되는 시험 과정에서 입증될 수 있다. It can be shown by established test models and in particular these test models described herein that the combinations of the present invention are more effective in delaying the progression or treatment of proliferative disease compared to the effects observed using a single combination partner. Those skilled in the art can fully select relevant test models that provide the therapeutic guidelines and beneficial effects mentioned before and after. The pharmacological activity of the combinations of the present invention can be demonstrated, for example, in clinical studies or in the course of tests described substantially below.

적합한 임상적인 연구는 진행된 고형 종양을 갖는 환자에서 특히 개방 표지 비-랜덤화된 투여량 점증적(escalation) 연구 또는 플라시보-대조 이중 맹검 연구이다. 이러한 연구는 특히 본 발명의 조합물의 활성 성분의 시너지효과를 증명한다. 증식성 질환에 대한 유익한 효과는 이들 연구의 결과를 통해 또는 당업자에게 공지된 연구 디자인의 변화로 직접적으로 결정할 수 있다. 이러한 연구는 활성 성분 및 본 발명의 조합물을 사용하는 단일 요법의 효과 비교에 특히 적합하다. 바람직하게는, 조합물 파트너 (a)를 고정된 투여량으로 투여하고, 조합물 파트너 (b)의 투여량을 최대 허용가능한 투여량 (Maximum Tolerated Dosage)에 도달할 때까지 점증적으로 투여하였다. 치료의 효능은 이들 연구 중에, 예컨대 18 또는 24주 후 매 6주 마다의 종양의 방사성 평가에 의해 측정할 수 있다.Suitable clinical studies are open label non-randomized dose escalation studies or placebo-controlled double blind studies, particularly in patients with advanced solid tumors. This study demonstrates in particular the synergistic effect of the active ingredients of the combinations of the invention. The beneficial effects on proliferative diseases can be determined directly through the results of these studies or by changes in the study design known to those skilled in the art. Such studies are particularly suitable for comparing the effects of monotherapy using the active ingredients and combinations of the invention. Preferably, the combination partner (a) is administered at a fixed dose and the dose of the combination partner (b) is administered incrementally until the maximum tolerated dose (Maximum Tolerated Dosage) is reached. The efficacy of treatment can be measured during these studies, such as by radiological assessment of tumors every six weeks after 18 or 24 weeks.

별법으로, 플라시보-대조 이중 맹검 연구를 본원에서 언급한 본 발명의 조합물의 유익함을 증명하기 위해 사용할 수 있다.Alternatively, placebo-controlled double blind studies can be used to demonstrate the benefits of the combinations of the invention mentioned herein.

투여량 점증적 연구에서, 바람직하게는, HER-1 또는 HER-2 항체, 예를 들어 트라스투주마브는 고정된 투여량, 바람직하게는, 트라스투주마브 2 mg/kg를 예를 들어 매주 1회를 기본으로 30 분 주입으로 투여하고, 화학식 I의 에포틸론 유도체, 예를 들어 에포틸론 B의 투여량은 점증시킨다. 상기 연구의 바람직한 실시양태에서, 화학식 I의 에포틸론 유도체를 예를 들어, 에포틸론 B 0.5 mg/m²로 시작하여 최대 허용가능한 투여량에 도달할 때까지 투여량을 1.0 mg/m², 1.5 mg/m², 2.0 mg/m² 및 2.5 mg/m²로 점증시켜 3주 동안 매주 1회 i.v. 투여한 후 1주 동안 투여하지 않는다. 각 4주 간격이 1 주기로 고려될 것이다. 치료의 효능을 이들 연구 중에, 예를 들어 18 또는 24주 후 매 6주마다의 종양의 방사성 평가에 의해 측정할 수 있다. 이러한 투여량 점증적 임상적인 연구의 하나의 실시양태에서, HER-1 또는 HER-2 항체가 예비치료로서 제공된다. 예비치료는 본 발명의 조합물로 치료를 시작하기 전, HER-1 또는 HER-2 항체를 바람직하게는 약 1 또는 2주 동안 매주 4 mg/kg의 투여량으로 90-분 주입으로써 환자에게 투여하는 것을 의미한다.In a dose incremental study, preferably, the HER-1 or HER-2 antibody, eg trastuzumab, is administered at a fixed dose, preferably trastuzumab 2 mg / kg, eg, weekly. One dose is administered as a 30 minute infusion and the dose of the epothilone derivative of formula I, for example epothilone B, is increased. In a preferred embodiment of the study, the epothilone derivatives of formula (I), for example starting with epothilone B 0.5 mg / m ² , until the maximum allowable dose is reached, 1.0 mg / m ² , 1.5 Incrementally increased to mg / m ² , 2.0 mg / m ² and 2.5 mg / m ² once weekly for three weeks, followed by no administration for one week. Each four week interval will be considered one cycle. The efficacy of treatment can be measured during these studies, for example by radiological assessment of tumors every six weeks after 18 or 24 weeks. In one embodiment of this dose incremental clinical study, HER-1 or HER-2 antibodies are provided as pretreatment. Pretreatment is administered to the patient by injecting a HER-1 or HER-2 antibody at a dose of 4 mg / kg weekly for about 1 or 2 weeks, prior to beginning treatment with the combination of the present invention. I mean.

상기 기재한 바와 같은 임상적인 연구, 예를 들어 유방암 연구 중에 사용될 수 있는 표적 손상부의 평가와 관련된 반응 기준을 하기와 같이 정의한다:Response criteria related to the assessment of target lesions that can be used during clinical studies, such as those described above, for breast cancer studies, are defined as follows:

완전 반응 (CR): 모든 표적 손상부의 소멸.Complete response (CR): disappearance of all target damage.

부분 반응 (PR): 기준선의 가장 긴 지름 (LD)의 총합을 참고로 하여 표적 손상부의 LD 총합에 30% 이상의 감소.Partial Response (PR): A 30% or more reduction in the total LD of the target injury, based on the sum of the longest diameters (LD) of the baseline.

안정한 질환 (SD): 치료를 시작한 이래로 가장 작은 LD의 총합을 참고로 하여 PR를 정성화하기 위한 감소 및 PD를 정성화하기 위한 증가 모두가 충분하지 않음. Stable disease (SD): Not all of the decrease to qualify PR and the increase to qualify PD is sufficient, with reference to the sum of the smallest LDs since initiation of treatment.

진행성 질환 (PD): 치료를 시작한 이래로 기록된 가장 작은 LD의 총합을 참고로 하여 표적 손상부의 LD의 총합에 20% 이상 증가 또는 하나 이상의 새로운 손상부의 출현.Progressive disease (PD): An increase of at least 20% or the appearance of one or more new injuries in the target injuries, with reference to the sum of the smallest LDs recorded since the start of treatment.

본 발명의 하나의 목적은 단지 하나의 조합물 파트너를 사용하는 단일요법과 비교하여 CR, PR 또는 SD에서 높은 비율을 갖는, 본 발명의 조합물을 사용하는 증식성 질환의 치료 방법을 제공하는 것이다.One object of the present invention is to provide a method for the treatment of proliferative disease using the combination of the invention, which has a high proportion in CR, PR or SD compared to monotherapy using only one combination partner. .

본 발명의 조합물은 외과적 시술, 온건하게 지속되는 전신 고열요법 및(또는) 방사선 요법과 함께 사용할 수 있다.The combinations of the present invention can be used in conjunction with surgical procedures, moderately sustained systemic hyperthermia and / or radiation therapy.

본 발명의 하나의 실시양태는 고형 종양 질환의 치료 또는 이의 치료용 의약 제조를 위한 본 발명의 조합물의 용도에 관한 것이다.One embodiment of the invention relates to the use of a combination of the invention for the treatment of a solid tumor disease or the manufacture of a medicament for the treatment thereof.

본 발명의 추가 목적은 본 발명의 조합물을 증식성 질환에 대해 공동 치료상 유효한 양으로 포함하는 제약 조성물을 제공하는 것이다. 이러한 조성물에서, 조합물 파트너 (a), (b) 및 (c)는 함께, 순차적으로 또는 개별적으로 하나의 조합된 단위 투여 형태로 또는 두 가지의 분리된 단위 투여 형태로 투여될 수 있다. 단위 투여 형태는 또한 고정된 조합물일 수 있다.A further object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition comprising the combination of the present invention in a co-therapeutic effective amount for a proliferative disease. In such compositions, the combination partners (a), (b) and (c) may be administered together, sequentially or separately, in one combined unit dosage form or in two separate unit dosage forms. Unit dosage forms can also be fixed combinations.

본 발명에 따른 제약 조성물은 그 자체로 공지된 방식으로 제조될 수 있고, 이는 하나 이상의 제약상 활성 조합물 파트너의 치료 유효량을 단독으로 또는 하나 이상의 제약상 허용되는 담체와 함께 포함하여, 인간을 비롯한 포유동물 (온혈 동물)에게 장내, 예를 들어 경구 또는 직장, 및 비경구 투여하는데 적합한 것, 특히 장내 또는 비경구 적용하는데 적합한 것이다. Pharmaceutical compositions according to the invention may be prepared in a manner known per se, which comprises a therapeutically effective amount of one or more pharmaceutically active combination partners, alone or in combination with one or more pharmaceutically acceptable carriers, including humans. Suitable for enteral, for example oral or rectal, and parenteral administration to mammals (warm blood animals), in particular for enteral or parenteral application.

신규 제약 조성물은 예를 들어, 활성 성분 약 10% 내지 약 100%, 바람직하게는 약 20% 내지 약 60%를 함유한다. 조합 요법을 위한 장내 또는 비경구 투여용 제약 제제는, 예를 들어 당-코팅 정제, 정제, 캡슐제 또는 좌제, 및 추가로는 앰풀과 같은 단위 투여 형태의 것들이다. 달리 지시하지 않는 한, 이들은 그 자체로 공지된 방식, 예를 들어 종래 혼합법, 과립화법, 당-코팅법, 용해법 또는 동결건조법으로 제조된다. 필요한 유효량은 다수개의 투여 단위를 투여하여 달성될 수 있으므로, 각 투여 형태의 개별 투여량에 함유된 조합물 파트너의 단위 함량이 그 자체로 유효량을 구성할 필요가 없음이 이해될 것이다.The new pharmaceutical composition contains, for example, about 10% to about 100%, preferably about 20% to about 60%, active ingredient. Pharmaceutical preparations for enteral or parenteral administration for combination therapy are, for example, in unit dosage forms such as sugar-coated tablets, tablets, capsules or suppositories, and further ampoules. Unless otherwise indicated, they are prepared in a manner known per se, for example by conventional mixing, granulating, sugar-coating, dissolving or lyophilizing. As the required effective amount can be achieved by administering a plurality of dosage units, it will be understood that the unit content of the combination partner contained in the individual dosages of each dosage form need not constitute itself an effective amount.

경구 투여 형태용 조성물의 제조에서, 임의의 일반 제약상 매질은 예컨대 물, 글리콜, 오일, 알콜, 향미제, 보존제, 착색제; 또는 담체, 예컨대 전분, 당, 미세결정질 셀룰로오스, 희석제, 제립제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등이 사용될 수 있으며, 경구 고상 제제의 경우에는 예를 들면, 분말, 캡슐 및 정제가 사용될 수 있으며, 고상 경구 제제가 액상 제제보다 바람직하다. In the preparation of compositions for oral dosage forms, any common pharmaceutical medium may include, for example, water, glycols, oils, alcohols, flavors, preservatives, colorants; Or carriers such as starch, sugar, microcrystalline cellulose, diluents, granules, lubricants, binders, disintegrants, and the like, and for oral solid preparations, for example, powders, capsules and tablets may be used, Oral formulations are preferred over liquid formulations.

특히, 본 발명의 조합물의 치료 유효량의 각각의 조합물 파트너는 동시에 또는 순차적으로 및 임의의 순으로 투여될 수 있고, 성분은 개별적으로 또는 고정된 조합물로서 투여될 수 있다. 예를 들면, 본 발명에 따른 증식성 질환의 치료 방법은 동시에 또는 임의의 순서로 순차적으로, 공동으로 치료 유효량, 바람직하게는 상승작용 유효량으로, 예컨대 본원에 기재된 양에 상응하는 일일 또는 매주 투여량으로 (i) 유리 또는 제약상 허용되는 염 형태인 제1 조합물 파트너의 투여 및 (ii) 유리 또는 제약상 허용되는 염 형태인 제2 조합물 파트너의 투여를 포함할 수 있다. 본 발명의 조합물의 개별적인 조합물 파트너는 치료 과정 동안 상이한 시간에 개별적으로 또는 분할된 또는 단일 조합물 형태로 동시에 투여될 수 있다. 또한, 용어 "투여"는 또한 생체내에서 그 자체로 조합물 파트너로 전환되는 조합물 파트너의 프로드럭을 사용하는 것을 포함한다. 따라서, 본 발명은 동시에 또는 교차 치료의 모든 이러한 방식을 포함하는 바와 같이 이해되어야 하고, 용어 "투여"는 이에 따라 해석되어야 한다.In particular, each combination partner of a therapeutically effective amount of a combination of the invention may be administered simultaneously or sequentially and in any order, and the components may be administered separately or as a fixed combination. For example, a method of treating a proliferative disease according to the invention may be carried out simultaneously or sequentially in any order, jointly in a therapeutically effective amount, preferably in a synergistically effective amount, such as daily or weekly dosages corresponding to the amounts described herein. And (ii) administration of the first combination partner in free or pharmaceutically acceptable salt form and (ii) administration of the second combination partner in free or pharmaceutically acceptable salt form. Individual combination partners of the combinations of the invention can be administered simultaneously or separately or in the form of a single combination at different times during the course of treatment. In addition, the term "administration" also encompasses using a prodrug of a combination partner that is itself converted to a combination partner in vivo. Accordingly, the present invention should be understood as including all such modes of simultaneous or crossover treatment, and the term “administration” should be interpreted accordingly.

본 발명의 조합물에 사용되는 각각의 조합물 파트너의 유효 투여량은 사용되는 특정 화합물 또는 제약 조성물, 투여 방식, 치료하고자 하는 증상, 치료하고자 하는 증상의 심각성에 따라 달라질 수 있다. 따라서, 본 발명의 조합물의 투여량 투약계획은 투여 경로 및 환자의 신장 및 간기능을 비롯한 다양한 인자들에 따라 선택된다. 당업자인 내과의사, 임상학자 또는 수의사는 상기 증상의 진행을 예방, 역행 또는 저지하는데 요구되는 단일 활성 성분의 유효량을 용이하게 결정하고 처방할 수 있다. 독성 없이 효능을 얻는 범위내의 활성 성분의 농도를 달성하는 최적의 정밀도는 활성 성분의 유용성의 동력학에 근거하여 표적 부위로의 투약계획을 요구한다. 이것은 활성 성분의 분포, 평형 및 제거에 대한 고려를 포함한다.The effective dosage of each combination partner used in the combinations of the present invention may vary depending on the particular compound or pharmaceutical composition used, the mode of administration, the condition to be treated, and the severity of the condition to be treated. Accordingly, the dosage regimen of the combination of the present invention is selected according to various factors including the route of administration and the kidney and liver function of the patient. A physician, clinician or veterinarian of ordinary skill in the art can readily determine and prescribe the effective amount of a single active ingredient required to prevent, reverse or arrest the progression of the condition. Optimum precision of achieving concentrations of the active ingredient within the range of efficacy without toxicity requires a dosing schedule to the target site based on the kinetics of the active ingredient. This includes consideration of the distribution, equilibrium and elimination of the active ingredient.

본 발명의 조합물에 사용되는 조합물 파트너가 단일 약물로서 시판되는 것과 같은 형태로 사용되는 경우 본원에서 달리 언급하지 않는 한, 그의 투여량 및 투여 방식은 본원에 기재된 유익한 효과를 초래하기 위하여 각각의 시판되는 약물의 포장 전단에 제공된 정보에 따라 수행할 수 있다. When the combination partner used in the combination of the present invention is used in the form as it is marketed as a single drug, unless otherwise stated herein, its dosages and modes of administration are to be effected in order to effect the beneficial effects described herein. This may be done according to the information provided on the packaging leaflet of a commercially available drug.

온혈 동물이 인간인 경우, 화학식 I의 화합물의 투여량은 바람직하게는 성인 환자의 경우에 2 내지 4주, 예컨대 3주 동안 매주 1회 약 0.25 내지 75, 바람직하게는 0.5 내지 50, 예컨대 2.5 mg/㎡의 범위이고, 이어서 6 내지 8일까지는 투여량이 없다. 본 발명의 하나의 실시양태에서, 에포틸론 B는 개시내용이 본원에 참고로 포함되는 US 6,302,838에 기재된 치료 일정에 따라 투여된다.When the warm blooded animal is a human, the dosage of the compound of formula I is preferably about 0.25 to 75, preferably 0.5 to 50, such as 2.5 mg once a week for 2 to 4 weeks, such as 3 weeks, for an adult patient / M &lt; 2 &gt;, then no dosage until 6-8 days. In one embodiment of the invention, Epothilone B is administered according to the treatment schedule described in US 6,302,838, the disclosure of which is incorporated herein by reference.

에포틸론 B는 바람직하게는 화학식 III에 따라 계산된 투여량으로 투여된다.Epothilone B is preferably administered at a dosage calculated according to formula (III).

단일 투여량 (mg/m²) = (0.1 내지 y) × N Single dose (mg / m ² ) = (0.1 to y) × N

식 중, N은 치료 사이의 주 수이고, y는 6이고, 여기서 에포틸론 B를 이전 치료 후 1주 내지 6주의 간격 후, 1회 이상의 치료 주기로 투여한다. Wherein N is the number of weeks between treatments and y is 6, wherein epothilone B is administered in one or more treatment cycles, after an interval of one to six weeks after the previous treatment.

본 발명의 하나의 바람직한 실시양태에서, 에포틸론 B를 이전 치료 후 1 내지 6주의 간격, 특히 1주의 간격 후에 3주 동안 매주 약 0.1 내지 6 mg/m², 바람직하게는 0.1 내지 3 mg/m², 예를 들어 2.5 또는 3.0 mg/m²의 투여량으로 투여한다. 본 발명의 다른 실시양태에서, 상기 에포틸론 B를 바람직하게는 약 0.3 내지 12 mg/m²의 투여량으로 매 18 내지 24 일 동안 인간에게 투여한다.In one preferred embodiment of the invention, epothilone B is about 0.1 to 6 mg / m ² , preferably 0.1 to 3 mg / m weekly for 1 to 6 weeks after the previous treatment, especially 3 weeks after the 1 week interval ² , for example at a dose of 2.5 or 3.0 mg / m ² . In another embodiment of the invention, said epothilone B is preferably administered to a human every 18 to 24 days at a dosage of about 0.3 to 12 mg / m ² .

빈블라스틴은 일일 약 1.5 내지 10 mg/m²의 다양한 범위의 투여량으로 인간에게 투여할 수 있다.Vinblastine can be administered to humans in various ranges of dosage from about 1.5 to 10 mg / m ² per day.

빈크리스틴 술페이트는 매주 체중 1 kg 당 약 0.025 내지 0.05 mg의 다양한 범위의 투여량으로 인간에게 비경구 투여할 수 있다.Vincristine sulphate can be parenterally administered to humans at various dosages ranging from about 0.025 to 0.05 mg / kg body weight per week.

빈노렐빈은 일일 약 10 내지 50 mg/m²의 다양한 범위의 투여량으로 인간에게 투여할 수 있다.Vinnorelvin may be administered to humans in a range of dosages ranging from about 10 to 50 mg / m ² per day.

에토포시드 포스페이트는 일일 약 10 내지 50 mg/m²의 다양한 범위의 투여량으로, 예를 들어 일일 56.8 또는 113.6 mg/m²로 인간에게 투여할 수 있다.Etoposide phosphate can be administered to humans in various ranges of dosage from about 10 to 50 mg / m ² per day, for example 56.8 or 113.6 mg / m ² per day.

테니포시드는 약 매 2주 마다 약 75 내지 150 mg/m²의 다양한 범위의 투여량으로 인간에게 투여할 수 있다.Teniposide may be administered to humans in varying dosages of about 75 to 150 mg / m ² about every two weeks.

독소루비신은 일일 약 10 내지 100 mg/m²의 다양한 범위의 투여량으로, 예를 들어 일일 25 또는 50 mg/m²로 인간에게 투여할 수 있다.Doxorubicin can be administered to humans in various ranges of dosage from about 10 to 100 mg / m ² per day, for example 25 or 50 mg / m ² per day.

에피루비신은 일일 약 10 내지 200 mg/m²의 다양한 범위의 투여량으로 인간에게 투여할 수 있다.Epirubicin can be administered to humans in various ranges of dosage from about 10 to 200 mg / m ² per day.

이다루비신은 일일 약 0.5 내지 50 mg/m²의 다양한 범위의 투여량으로 인간에게 투여할 수 있다.Idarubicin can be administered to humans in various ranges of dosage from about 0.5 to 50 mg / m ² per day.

미톡산트론은 일일 약 2.5 내지 25 mg/m²의 다양한 범위의 투여량으로 인간에게 투여할 수 있다.Mitoxantrone can be administered to humans in a range of dosages ranging from about 2.5 to 25 mg / m ² per day.

토포테칸은 일일 약 1 내지 5 mg/m²의 다양한 범위의 투여량으로 인간에게 투여할 수 있다.Topotecan can be administered to humans in various ranges of dosage from about 1 to 5 mg / m ² per day.

이리노테칸은 일일 약 50 내지 350 mg/m²의 다양한 범위의 투여량으로 인간에게 투여할 수 있다.Irinotecan can be administered to humans in various ranges of dosage from about 50 to 350 mg / m ² per day.

비칼루타미드는 일일 약 25 내지 50 mg/m²의 다양한 범위의 투여량으로 인간에게 투여할 수 있다.Bicalutamide can be administered to humans in various ranges of dosage from about 25 to 50 mg / m ² per day.

파드로졸은 일일 약 0.5 내지 약 10 mg, 바람직하게는 일일 약 1 내지 약 2.5 mg의 다양한 범위의 투여량으로 인간에게 경구 투여할 수 있다.Fadrozole can be administered orally to humans in a wide range of dosages from about 0.5 to about 10 mg, preferably from about 1 to about 2.5 mg per day.

엑스메스탄은 경구로는 일일 약 5 내지 약 200 mg, 바람직하게는 약 10 내지 약 25 mg 또는 비경구로는 일일 약 50 내지 500 mg, 바람직하게는 약 100 내지 약 250 mg의 다양한 범위의 투여량으로 인간에게 투여할 수 있다. 약물을 개별 제약 조성물로 투여해야 할 경우, 이는 GB 2,177,700에 개시된 형태로 투여할 수 있다.Exemstan is orally administered in a range of about 5 to about 200 mg per day, preferably about 10 to about 25 mg or parenterally, about 50 to 500 mg per day, preferably about 100 to about 250 mg per day. Can be administered to humans. If the drug is to be administered in separate pharmaceutical compositions, it may be administered in the form disclosed in GB 2,177,700.

포르메스탄은 일일 약 100 내지 500 mg, 바람직하게는 약 250 내지 약 300 mg의 다양한 범위의 투여량으로 인간에게 비경구 투여할 수 있다.Formethane may be parenterally administered to humans in various ranges of dosage from about 100 to 500 mg, preferably from about 250 to about 300 mg per day.

아나스트로졸은 일일 약 0.25 내지 20 mg, 바람직하게는 일일 약 0.5 내지 약 2.5 mg의 다양한 범위의 투여량으로 인간에게 경구 투여할 수 있다.Anastrozole can be administered orally to humans in various ranges of dosage from about 0.25 to 20 mg per day, preferably from about 0.5 to about 2.5 mg per day.

레트로졸은 일일 약 1.0 내지 2.5 mg의 다양한 범위의 투여량으로, 예를 들어 약 2.5 mg으로 인간에게 경구 투여할 수 있다.Letrozole can be administered orally to humans in various ranges of dosage from about 1.0 to 2.5 mg per day, for example about 2.5 mg.

아미노글루테미드는 일일 약 200 내지 500 mg의 다양한 범위의 투여량으로 인간에게 투여할 수 있다.Aminoglutamide can be administered to humans in various ranges of dosage from about 200 to 500 mg per day.

타목시펜 시트레이트는 일일 약 10 내지 40 mg의 다양한 범위의 투여량으로 인간에게 투여할 수 있다.Tamoxifen citrate can be administered to humans in various ranges of dosage from about 10 to 40 mg per day.

또한, 본 발명은 증식성 질환의 치료 및 증식성 질환의 치료용 의약 제조를 위한 용도에 관한 것이다. The present invention further relates to the use for the manufacture of a medicament for the treatment of proliferative diseases and for the treatment of proliferative diseases.

또한, (a) 아로마타제 억제제 및 항에스트로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 항신생물제 및 (b) A가 NR_N (여기서 R_N은 수소 또는 저급 알킬임), 또는 보다 바람직하게는 O를 나타내고, R이 수소 또는 저급 알킬, 가장 바람직하게는 메틸이고, R'가 메틸 또는 메틸티오이고, Z가 결합, 또는 바람직하게는 O인 화학식 I의 에포틸론 유도체를 포함하는 조합물이 바람직하다.Further, (a) at least one anti-neoplastic agent selected from the group consisting of aromatase inhibitors and antiestrogens, and (b) A is NR _N (where R _N is hydrogen or lower alkyl), or more preferably O Preferred are combinations comprising an epothilone derivative of formula I, wherein R is hydrogen or lower alkyl, most preferably methyl, R 'is methyl or methylthio, Z is a bond, or preferably O.

화학식 I의 화합물에서, 바람직하게는 A는 O를 나타내고, R은 저급 알킬, 예를 들어 에틸 또는 가장 바람직하게는 메틸이고, R'는 메틸 또는 메틸티오이고, Z는 바람직하게는 O이다.In the compounds of formula (I), preferably A represents O, R is lower alkyl, eg ethyl or most preferably methyl, R 'is methyl or methylthio, and Z is preferably O.

본 발명의 하나의 추가 측면은 증식성 질환의 치료용 의약 제조를 위한 (a) HER-1 또는 HER-2 항체 또는 (b) 아로마타제 억제제, 항에스트로겐, 국소이성화효소 I 억제제, 국소이성화효소 II 억제제, 미소관 활성제, 단백질 키나제 C 억제제, 혈관형성 억제 화합물, 고나도렐린 아고니스트, 항-안드로겐, 히스톤 데아세틸라제 억제제 및 S-아데노실메티오닌 데카르복실라제 억제제로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 항신생물제 및 (c) 하기 화학식 I의 에포틸론 유도체의 용도이다.One further aspect of the invention relates to (a) HER-1 or HER-2 antibodies or (b) aromatase inhibitors, antiestrogens, isomerase I inhibitors, isomerase II for the manufacture of a medicament for the treatment of proliferative diseases. At least one selected from the group consisting of inhibitors, microtubule activators, protein kinase C inhibitors, angiogenesis inhibitor compounds, gonadorelin agonists, anti-androgens, histone deacetylase inhibitors and S-adenosylmethionine decarboxylase inhibitors Antineoplastic agent and (c) the use of an epothilone derivative of formula (I).

<화학식 I><Formula I>

상기 식에서, Where

A는 O 또는 NR_N을 나타내고, 여기서 R_N은 수소 또는 저급 알킬이고,A represents O or NR _N , wherein R _N is hydrogen or lower alkyl,

R은 수소 또는 저급 알킬이고, R is hydrogen or lower alkyl,

R'는 메틸, 메톡시, 에톡시, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 아미노메틸 또는 메틸티오이고, R 'is methyl, methoxy, ethoxy, amino, methylamino, dimethylamino, aminomethyl or methylthio,

Z는 O 또는 결합이다.Z is O or a bond.

본 발명의 하나의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 조합물은 허셉틴^(TM) 및 에포틸론 B를 포함한다.In one preferred embodiment of the invention, the combinations of the invention comprise Herceptin ^(TM) and Epothilone B.

본 발명의 조합물은 조합 제제 또는 제약 조성물일 수 있다.Combinations of the invention may be combination preparations or pharmaceutical compositions.

또한, 본 발명은 조합물 파트너가 제약상 허용가능한 염의 형태로 존재할 수 있는 본 발명의 조합물을 증식성 질환에 대해 공동 치료상 유효한 양으로 증식성 질환을 앓는 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는 상기 동물의 치료 방법에 관한 것이다. The invention also includes administering a combination of the invention, wherein the combination partner may be in the form of a pharmaceutically acceptable salt, to a warm-blooded animal suffering from a proliferative disease in a co-therapeutic effective amount for the proliferative disease. A method of treating an animal.

추가로, 본 발명은 증식성 질환의 치료 및 증식성 질환의 치료용 의약 제조를 위한 본 발명의 조합물의 용도에 관한 것이다.The present invention further relates to the use of the combinations of the invention for the treatment of proliferative diseases and for the preparation of a medicament for the treatment of proliferative diseases.

또한, 본 발명은 증식성 질환의 치료에서 활성 성분으로서의 본 발명의 조합물을 동시, 개별적 또는 순차적 사용을 위한 지침과 함께 포함하는 시판용 포장물을 제공한다.The present invention also provides a commercial package comprising a combination of the invention as an active ingredient in the treatment of proliferative diseases with instructions for simultaneous, separate or sequential use.

본 발명의 하나의 실시양태에서, 때때로 에포틸론, 특히 에포틸론 B의 투여와 관련된 설사를 예방하거나, 억제하거나 또는 제거하기 위해 본 발명의 조합물과 함께 지사제를 투여한다. 따라서, 본 발명은 또한 본 발명의 조합물로 치료를 받고 있는 환자에게 유효량의 지사제를 투여하는 것을 포함하는, 화학식 I의 에포틸론 유도체의 투여와 관련된 설사의 예방 또는 억제 방법에 관한 것이다. 이들의 투여에 대한 지사제 및 프로토콜은 당업자에게 공지되어 있다. 본 발명의 방법 및 조성물에 사용하기에 적합한 지사제에는 천연 아편계제제, 예컨대 아편의 팅크제, 진통제, 및 코데인, 합성 아편계제제, 예컨대 디페녹실레이트, 디페녹신 및 로페르아미드, 비스무트 서브살리실레이트, 옥트레오티드 (예컨대, 상표명 산도스타틴(SANDOSTATIN)^(TM) 하에 시판됨), 모틸린 길항제 및 전형적인 지사 치료약, 예컨대 카올린, 펙틴, 베르베린 및 무스카린제가 포함되며, 이에 제한되지는 않는다. 특히, 로페르아미드 또는 산도스타틴^(TM)을 포장 삽입물과 함께 제공되는 지침에 따라 사용할 수 있다.In one embodiment of the invention, anti-diarrheal agents are sometimes administered in combination with the combination of the present invention to prevent, inhibit or eliminate diarrhea associated with the administration of epothilones, especially epothilone B. Accordingly, the present invention also relates to a method for preventing or inhibiting diarrhea associated with the administration of an epothilone derivative of formula (I), comprising administering an effective amount of an antidiarrheal agent to a patient being treated with the combination of the present invention. Antidiabetics and protocols for their administration are known to those skilled in the art. Glycolic agents suitable for use in the methods and compositions of the present invention include natural opiates, such as tinctures of opiates, analgesics, and codeine, synthetic opiates, such as diphenoxylates, diphenoxins and loperamides, bismuth subsalicyl Laterate, octreotide (such as sold under the tradename SANDOSTATIN ^(TM) ), motiline antagonists and typical anti-diabetic agents such as kaolin, pectin, berberine and muscarinics. In particular, loperamide or acidstatin ^(TM) can be used according to the instructions provided with the package insert.

Claims (19)

(a) HER-1 또는 HER-2 항체 또는 (b) 아로마타제 억제제, 항에스트로겐, 국소이성화효소 I 억제제, 국소이성화효소 II 억제제, 미소관 활성제, 단백질 키나제 C 억제제, 혈관형성 억제 화합물, 고나도렐린 아고니스트, 항-안드로겐, 히스톤 데아세틸라제 억제제 및 S-아데노실메티오닌 데카르복실라제 억제제로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 항신생물제 및 (c) 하기 화학식 I의 에포틸론 유도체 및 임의로 하나 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하고, 이들 활성 성분 (a) 및 (b)가 각 경우에 유리 형태로, 또는 제약상 허용되는 염의 형태로 존재하는, 동시, 개별적 또는 순차적 사용을 위한 조합물.(a) HER-1 or HER-2 antibodies or (b) aromatase inhibitors, antiestrogens, isomerase I inhibitors, isomerase II inhibitors, microtubule activators, protein kinase C inhibitors, angiogenesis inhibitor compounds, gonado At least one anti-neoplastic agent selected from the group consisting of reel agonists, anti-androgens, histone deacetylase inhibitors and S-adenosylmethionine decarboxylase inhibitors, and (c) epothilone derivatives of Formula I: Combinations for simultaneous, separate or sequential use, comprising pharmaceutically acceptable carriers, wherein these active ingredients (a) and (b) are in each case in free form or in the form of pharmaceutically acceptable salts. <화학식 I><Formula I> 상기 식에서, Where A는 O 또는 NR_N을 나타내고, 여기서 R_N은 수소 또는 저급 알킬이고,A represents O or NR _N , wherein R _N is hydrogen or lower alkyl, R은 수소 또는 저급 알킬이고, R is hydrogen or lower alkyl, R'는 메틸, 메톡시, 에톡시, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 아미노메틸 또는 메틸티오이고, R 'is methyl, methoxy, ethoxy, amino, methylamino, dimethylamino, aminomethyl or methylthio, Z는 O 또는 결합이다.Z is O or a bond. (a) HER-1 또는 HER-2 항체 및 (b) 하기 화학식 I의 에포틸론 유도체 및 임의로 하나 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하고, 이들 활성 성분 (a) 및 (b)가 각 경우에 유리 형태로, 또는 제약상 허용되는 염의 형태로 존재하는, 동시, 개별적 또는 순차적 사용을 위한 조합물.(a) an HER-1 or HER-2 antibody and (b) an epothilone derivative of formula (I) and optionally one or more pharmaceutically acceptable carriers, wherein these active ingredients (a) and (b) are free in each case Combinations for simultaneous, separate or sequential use, in form or in the form of pharmaceutically acceptable salts. <화학식 I><Formula I> 상기 식에서, Where A는 O 또는 NR_N을 나타내고, 여기서 R_N은 수소 또는 저급 알킬이고,A represents O or NR _N , wherein R _N is hydrogen or lower alkyl, R은 수소 또는 저급 알킬이고, R is hydrogen or lower alkyl, R'는 메틸이고, R 'is methyl, Z는 O 또는 결합이다.Z is O or a bond. (a) 국소이성화효소 I 억제제, 국소이성화효소 II 억제제, 미소관 활성제, 단백질 키나제 C 억제제, 혈관형성 억제 화합물, 고나도렐린 아고니스트, 항-안드로겐, 히스톤 데아세틸라제 억제제 및 S-아데노실메티오닌 데카르복실라제 억제제로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 항신생물제 및 (b) 하기 화학식 I의 에포틸론 유도체 및 임의로 하나 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하고, 이들 활성 성분 (a) 및 (b)가 각 경우에 유리 형태로, 또는 제약상 허용되는 염의 형태로 존재하는, 동시, 개별적 또는 순차적 사용을 위한 조합물.(a) isomerase I inhibitors, isomerase II inhibitors, microtubule activators, protein kinase C inhibitors, angiogenesis inhibitor compounds, gonadorelin agonists, anti-androgens, histone deacetylase inhibitors and S-adenosylmethionine At least one anti-neoplastic agent selected from the group consisting of decarboxylase inhibitors and (b) epothilone derivatives of formula (I) and optionally at least one pharmaceutically acceptable carrier, these active ingredients (a) and (b) Combinations for simultaneous, separate or sequential use, in each case in free form or in the form of a pharmaceutically acceptable salt. <화학식 I><Formula I> 상기 식에서, Where A는 O 또는 NR_N을 나타내고, 여기서 R_N은 수소 또는 저급 알킬이고,A represents O or NR _N , wherein R _N is hydrogen or lower alkyl, R은 수소 또는 저급 알킬이고, R is hydrogen or lower alkyl, R'는 메틸, 메톡시, 에톡시, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 아미노메틸 또는 메틸티오이고, R 'is methyl, methoxy, ethoxy, amino, methylamino, dimethylamino, aminomethyl or methylthio, Z는 O 또는 결합이다.Z is O or a bond. (a) 아로마타제 억제제 및 항에스트로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 항신생물제 및 (b) 하기 화학식 I의 에포틸론 유도체 및 임의로 하나 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하고, 이들 활성 성분 (a) 및 (b)가 각 경우에 유리 형태로, 또는 제약상 허용되는 염의 형태로 존재하는, 동시, 개별적 또는 순차적 사용을 위한 조합물.(a) at least one anti-neoplastic agent selected from the group consisting of aromatase inhibitors and antiestrogens, and (b) epothilone derivatives of formula (I) and optionally one or more pharmaceutically acceptable carriers, ) And (b) in each case in free form or in the form of a pharmaceutically acceptable salt, a combination for simultaneous, separate or sequential use. <화학식 I><Formula I> 상기 식에서, Where A는 O 또는 NR_N을 나타내고, 여기서 R_N은 수소 또는 저급 알킬이고,A represents O or NR _N , wherein R _N is hydrogen or lower alkyl, R은 수소 또는 저급 알킬이고, R is hydrogen or lower alkyl, R'는 메틸, 메톡시, 에톡시, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 아미노메틸 또는 메틸티오이고, R 'is methyl, methoxy, ethoxy, amino, methylamino, dimethylamino, aminomethyl or methylthio, Z는 O 또는 결합이다.Z is O or a bond. (a) HER-1 또는 HER-2 항체 또는 (b) 아로마타제 억제제, 항에스트로겐, 국소이성화효소 I 억제제, 국소이성화효소 II 억제제, 미소관 활성제, 단백질 키나제 C 억제제, 혈관형성 억제 화합물, 고나도렐린 아고니스트, 항-안드로겐, 히스톤 데아세틸라제 억제제 및 S-아데노실메티오닌 데카르복실라제 억제제로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 항신생물제 및 (c) 하기 화학식 I의 에포틸론 유도체 및 임의로 하나 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하고, 이들 활성 성분 (a) 및 (b)가 각 경우에 유리 형태로, 또는 제약상 허용되는 염의 형태로 존재하는, 동시, 개별적 또는 순차적 사용을 위한 조합물.(a) HER-1 or HER-2 antibodies or (b) aromatase inhibitors, antiestrogens, isomerase I inhibitors, isomerase II inhibitors, microtubule activators, protein kinase C inhibitors, angiogenesis inhibitor compounds, gonado At least one anti-neoplastic agent selected from the group consisting of reel agonists, anti-androgens, histone deacetylase inhibitors and S-adenosylmethionine decarboxylase inhibitors, and (c) epothilone derivatives of Formula I: Combinations for simultaneous, separate or sequential use, comprising pharmaceutically acceptable carriers, wherein these active ingredients (a) and (b) are in each case in free form or in the form of pharmaceutically acceptable salts. <화학식 I><Formula I> 상기 식에서, Where A는 O 또는 NR_N을 나타내고, 여기서 R_N은 수소 또는 저급 알킬이고,A represents O or NR _N , wherein R _N is hydrogen or lower alkyl, R'는 메틸 또는 메틸티오이고, R 'is methyl or methylthio, R은 수소 또는 저급 알킬이고, R is hydrogen or lower alkyl, Z는 O 또는 결합이다.Z is O or a bond. 제1항, 제2항 또는 제5항에 있어서, HER-1 또는 HER-2 항체가 트라스투주마브인 조합물.The combination of claim 1, 2 or 5, wherein the HER-1 or HER-2 antibody is trastuzumab. 제1항, 제3항 또는 제5항에 있어서, 항신생물제가 국소이성화효소 I 억제제인 조합물.The combination according to claim 1, 3 or 5, wherein the anti-neoplastic agent is a topical isomerase I inhibitor. 제1항, 제3항 또는 제5항에 있어서, 항신생물제가 국소이성화효소 II 억제제인 조합물.The combination of claim 1, 3 or 5, wherein the anti-neoplastic agent is a topical isomerase II inhibitor. 제1항, 제4항 또는 제5항에 있어서, 항신생물제가 아로마타제 억제제인 조합물. The combination of claim 1, 4 or 5, wherein the anti-neoplastic agent is an aromatase inhibitor. 제1항, 제3항 또는 제5항에 있어서, 항신생물제가 미소관 활성제인 조합물. The combination according to claim 1, 3 or 5, wherein the anti-neoplastic agent is a microtubule activator. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 에포틸론 유도체가 에포틸론 B인 조합물.The combination according to any one of claims 1 to 10, wherein the epothilone derivative is epothilone B. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 조합 제제인 조합물.The combination according to any one of claims 1 to 11, which is a combination formulation. 화합물이 제약상 허용가능한 염의 형태로 존재할 수 있는 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 조합물을 증식성 질환에 대해 공동 치료상 유효한 양으로 증식성 질환을 앓는 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는 상기 동물의 치료 방법.A combination according to any one of claims 1 to 9, wherein the compound may be in the form of a pharmaceutically acceptable salt, is administered to a warm-blooded animal suffering from a proliferative disease in a co-therapeutic effective amount for the proliferative disease. A method of treating said animal. 증식성 질환에 대해 공동 치료상 유효한 양의 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 조합물 및 하나 이상의 제약상 허용가능한 담체를 포함하는 제약 조성물.A pharmaceutical composition comprising a combination according to any one of claims 1 to 12 and at least one pharmaceutically acceptable carrier for a proliferative disease. 제1항 내지 제12항에 중 어느 한 항 있어서, 증식성 질환의 치료에 사용하기 위한 조합물.The combination according to any one of claims 1 to 12 for use in the treatment of a proliferative disease. 증식성 질환의 치료용 의약 제조를 위한 제1항 내지 제12항에 중 어느 한 항에 따른 조합물의 용도.Use of a combination according to any one of claims 1 to 12 for the manufacture of a medicament for the treatment of proliferative diseases. 제15항 또는 제16항에 있어서, 증식성 질환이 고형 종양 질환인 용도. Use according to claim 15 or 16, wherein the proliferative disease is a solid tumor disease. 증식성 질환의 치료용 의약 제조를 위한 (a) HER-1 또는 HER-2 항체 또는 (b) 아로마타제 억제제, 항에스트로겐, 국소이성화효소 I 억제제, 국소이성화효소 II 억제제, 미소관 활성제, 단백질 키나제 C 억제제, 혈관형성 억제 화합물, 고나도렐린 아고니스트, 항-안드로겐, 히스톤 데아세틸라제 억제제 및 S-아데노실메티오닌 데카르복실라제 억제제로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 항신생물제 및 (c) 하기 화학식 I의 에포틸론 유도체의 용도.(A) HER-1 or HER-2 antibodies or (b) aromatase inhibitors, antiestrogens, isomerase I inhibitors, isomerase II inhibitors, microtubule activators, protein kinases for the manufacture of a medicament for the treatment of proliferative diseases At least one anti-neoplastic agent selected from the group consisting of C inhibitors, angiogenesis inhibiting compounds, gonadorelin agonists, anti-androgens, histone deacetylase inhibitors and S-adenosylmethionine decarboxylase inhibitors, and (c) Use of an epothilone derivative of formula (I). <화학식 I><Formula I> 상기 식에서, Where A는 O 또는 NR_N을 나타내고, 여기서 R_N은 수소 또는 저급 알킬이고,A represents O or NR _N , wherein R _N is hydrogen or lower alkyl, R은 수소 또는 저급 알킬이고, R is hydrogen or lower alkyl, R'는 메틸, 메톡시, 에톡시, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 아미노메틸 또는 메틸티오이고, R 'is methyl, methoxy, ethoxy, amino, methylamino, dimethylamino, aminomethyl or methylthio, Z는 O 또는 결합이다.Z is O or a bond. (a) HER-1 또는 HER-2 항체 또는 (b) 아로마타제 억제제, 항에스트로겐, 국소이성화효소 I 억제제, 국소이성화효소 II 억제제, 미소관 활성제, 단백질 키나제 C 억제제, 혈관형성 억제 화합물, 고나도렐린 아고니스트, 항-안드로겐, 히스톤 데아세틸라제 억제제 및 S-아데노실메티오닌 데카르복실라제 억제제로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 항신생물제 및 (c) 하기 화학식 I의 에포틸론 유도체를 증식성 질환의 치료에서 동시, 개별적 또는 순차적 사용을 위한 지침과 함께 포함하는 시판용 포장물.(a) HER-1 or HER-2 antibodies or (b) aromatase inhibitors, antiestrogens, isomerase I inhibitors, isomerase II inhibitors, microtubule activators, protein kinase C inhibitors, angiogenesis inhibitor compounds, gonado At least one anti-neoplastic agent selected from the group consisting of reel agonists, anti-androgens, histone deacetylase inhibitors and S-adenosylmethionine decarboxylase inhibitors, and (c) an epothilone derivative of formula (I) Commercially available packages that contain instructions for simultaneous, separate or sequential use in the treatment of a patient. <화학식 I><Formula I> 상기 식에서, Where A는 O 또는 NR_N을 나타내고, 여기서 R_N은 수소 또는 저급 알킬이고,A represents O or NR _N , wherein R _N is hydrogen or lower alkyl, R은 수소 또는 저급 알킬이고, R is hydrogen or lower alkyl, R'는 메틸, 메톡시, 에톡시, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 아미노메틸 또는 메틸티오이고, R 'is methyl, methoxy, ethoxy, amino, methylamino, dimethylamino, aminomethyl or methylthio, Z는 O 또는 결합이다.Z is O or a bond.