KR20050018938A - 2,5-substituted pyrimidine derivatives as ccr-3 receptor antagonists ix - Google Patents

2,5-substituted pyrimidine derivatives as ccr-3 receptor antagonists ix

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KR20050018938A
KR20050018938A KR10-2005-7000005A KR20057000005A KR20050018938A KR 20050018938 A KR20050018938 A KR 20050018938A KR 20057000005 A KR20057000005 A KR 20057000005A KR 20050018938 A KR20050018938 A KR 20050018938A
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마오롱
로저스다니엘해리
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에프. 호프만-라 로슈 아게
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 피리미딘 유도체에 관한 것이다. 본 화합물은 CCR-3 수용체 길항제로서 유용하고, 따라서 CCR-3 매개 질병의 치료에 사용될 수 있다:The present invention relates to pyrimidine derivatives of the general formula (I) The compounds are useful as CCR-3 receptor antagonists and thus can be used for the treatment of CCR-3 mediated diseases:

화학식 IFormula I

상기 식에서, Where

Ar1, Ar2, R1 내지 R5, X, Z 및 alk는 명세서에서 정의된 바와 같다.Ar 1 , Ar 2 , R 1 to R 5 , X, Z and alk are as defined in the specification.

Description

ＣＣＲ-3 수용체 길항제 ＩＸ로서 2,5-치환된 피리미딘 유도체{2,5-SUBSTITUTED PYRIMIDINE DERIVATIVES AS CCR-3 RECEPTOR ANTAGONISTS IX} 2,5-substituted pyrimidine derivatives as CC-3 receptor antagonist IV {2,5-SUBSTITUTED PYRIMIDINE DERIVATIVES AS CCR-3 RECEPTOR ANTAGONISTS IX}

본 발명은 CCR-3 수용체 길항제인 특정한 2,5-치환된 피리미딘 유도체, 이들을 함유하는 약학 조성물, 천식과 같은 CCR-3 매개 질병을 치료하는 이들의 용도 및 이들 화합물의 제조방법에 관한 것이다.The present invention relates to certain 2,5-substituted pyrimidine derivatives that are CCR-3 receptor antagonists, pharmaceutical compositions containing them, their use in the treatment of CCR-3 mediated diseases such as asthma and methods of preparing these compounds.

조직의 호산구증가증은 많은 병리적 상태, 예컨대 천식, 비염, 습진 및 기생충 감염의 특징이다(문헌[Bousquet, J. et al. N. Eng. J. Med. 323: 1033-1039(1990)] 및 [Kay, A.B. and Corrigan, C.J. Br. Med. Bull. 48: 51-64(1992)] 참조). 천식에서, 호산구 축척 및 활성은 기관지 상피에 손상 및 수축근 매개체의 과반응에 관련이 있다. 란테스(RANTES), 에오탁신 및 MCP-3과 같은 케모카인은 호산구를 활성화시키는 것으로 공지되어 있다(문헌[Baggiolini, M. and Dahinden, C.A. Immunnol. Today. 15: 127-133(1994), Rot, A.M. et al. J. Exp. Med. 176, 1489-1495(1992)] 및 [Ponath, P.D. et al. J. Clin. Invest., Vol. 97, #3, 604-612(1996)] 참조). 그러나, 다른 백혈구 세포 유형의 이동을 유도하는 란테스 및 MCP-3와 달리, 에오탁신은 선택적으로 호산구에 대해 주화성이다(문헌[Griffith-Johnson, D.A et al. Biochem. Biophy. Res. Commun. 197: 1167(1993)] 및 [Jose, P.J. et al. Biochem. Biophy. Res. Commun. 207, 788(1994)] 참조). 피부내 또는 복강내 주입 또는 공기 흡입으로 에오탁신을 투여하는 부위에서 특이적인 호산구 축척을 관찰하였다(문헌[Griffith-Johnson, D.A et al. Biochem. Biophy. Res. Commun. 197: 1167(1993)], [Jose, P.J. et al. J. Exp. Med. 179, 881-887(1994)], [Rothenberg, M.E. et al. J. Exp. Med. 181, 1211(1995)] 및 [Ponath. P.D. J. Clin. Invest., Vol. 97, #3, 604-612(1996)] 참조).Tissue eosinophilia is characteristic of many pathological conditions such as asthma, rhinitis, eczema and parasitic infections (Bousquet, J. et al. N. Eng. J. Med. 323: 1033-1039 (1990)) and See Kay, AB and Corrigan, CJ Br. Med. Bull. 48: 51-64 (1992). In asthma, eosinophil accumulation and activity are associated with damage to bronchial epithelium and overreaction of contractile muscle mediators. Chemokines such as RANTES, Eotaxin and MCP-3 are known to activate eosinophils (Baggiolini, M. and Dahinden, CA Immunol. Today. 15: 127-133 (1994), Rot, AM et al. J. Exp. Med. 176, 1489-1495 (1992) and Ponath, PD et al. J. Clin. Invest. , Vol. 97, # 3, 604-612 (1996)). . However, unlike Lantes and MCP-3, which induce migration of other leukocyte cell types, eotaxin is selectively chemotactic for eosinophils (Griffith-Johnson, DA et al. Biochem. Biophy. Res. Commun. 197: 1167 (1993) and Jose, PJ et al. Biochem. Biophy. Res. Commun. 207, 788 (1994). Specific eosinophil accumulation was observed at the site of administration of eotaxin by intradermal or intraperitoneal infusion or air inhalation (Griffith-Johnson, DA et al. Biochem . Biophy. Res. Commun . 197: 1167 (1993)). Jose, PJ et al. J. Exp. Med . 179, 881-887 (1994), Rothenberg, ME et al. J. Exp. Med . 181, 1211 (1995), and Ponath. PD J. Clin. Invest. , Vol. 97, # 3, 604-612 (1996).

글루코코르티코이드, 예컨대 덱사메타손, 메트프레드니솔론 및 하이드로콜티손을 기관지 천식을 포함하는 많은 호산구-관련 장애를 치료하기 위해 사용하였다(문헌[R. P. Schleimer et. al., Am. Rev. Respir. Dis., 141, 559(1990)]). 글루코코르티코이드는 이들 질병에서 IL-5, IL-3 매개 호산구 생존을 저해하는 것으로 여겨진다. 그러나, 글루코코티코이드의 지속된 사용은 환자에 녹내장, 골다공증 및 성장 저해와 같은 부작용을 초래할 수 있다(문헌[Hanania N.A et al., J. Allergy and Clin. Immunol., Vol. 96, 571-579 (1995)] 및 [Saha M.T. et al, Acta Paediatrica, Vol. 86, #2, 138-142(1997)] 참조). 따라서 이들 불필요한 부작용을 초래하지 않고 호산구 관련 질병을 치료하는 상대적 방법이 바람직하다.Glucocorticoids such as dexamethasone, metprednisolone and hydrocholtisone have been used to treat many eosinophil-related disorders, including bronchial asthma (RP Schleimer et. Al., Am. Rev. Respir. Dis. , 141, 559 (1990)). Glucocorticoids are believed to inhibit IL-5, IL-3 mediated eosinophil survival in these diseases. However, continued use of glucocorticoids can lead to side effects such as glaucoma, osteoporosis and growth inhibition in patients (Hanania NA et al., J. Allergy and Clin. Immunol. , Vol. 96, 571-579 (1995). ) And Saha MT et al, Acta Paediatrica, Vol. 86, # 2, 138-142 (1997). Therefore, a relative method of treating eosinophil-related diseases without causing these unwanted side effects is desirable.

최근에, 호산구가 에오탁신, 란테스 및 MCP-3에 대한 이들의 반응에 사용되는 주요 케모카인 수용체로서 CCR-3 수용체를 동정하였다. 마우스의 예비-β 림프종 주로 형질전환할 때, CCR-3 결합 에오탁신, 란테스 및 MCP-3은 이들 세포가 에오탁신, 란텐스 및 MCP-3에 주화성 반응을 유도한다(문헌[Ponath. P.D. et al. J. Exp. Med. 183, 2437-2448(1996)] 참조). CCR-3 수용체는 호산구, T-세포(하위유형 Th-2), 호염기구 및 비만세포의 표면에 발현되고, 에오탁신에 크게 선택적이다. 연구가 항-CCR-3 mAb로 호산구에 예비처리는 호산구 주화성을 에오탁신, 란테스 및 CMP-3를 완전하게 저해하는 것을 나타낸다(문헌[Heath H. et al. J. Clin. Invest., Vol. 99, #2, 178-184(1997)] 참조). 1998년 8월 14일에 등록된 상호-계류중인 미국 특허 공개 제 09/134,013 호 및 WO 00/31032 호는 에오탁신과 같은 케모카인에 의해 호산구성 보충을 저해하는 CCR-3 길항제를 개시하고 있다. 따라서, CCR-3 수용체가 란테스, MCP-3 및 에오탁신에 결합력을 차단하고 따라서 호산구의 보충을 방해하는 호산구-매개 염증 질병의 치료에 제공되어야한다.Recently, eosinophils have been identified as CCR-3 receptors as the main chemokine receptors used in their response to eotaxin, rantes and MCP-3. When transforming pre-β lymphoma predominantly in mice, CCR-3 binding eotaxin, lancet and MCP-3 induce these cells to cheatogenic responses to eotaxin, lantis and MCP-3 (Ponath. PD et al. J. Exp. Med. 183, 2437-2448 (1996). CCR-3 receptors are expressed on the surface of eosinophils, T-cells (subtype Th-2), basophils and mast cells and are highly selective for eotaxin. Studies show that pretreatment of eosinophils with anti-CCR-3 mAb completely inhibits eosinophil chemotaxis, eotaxin, lantis and CMP-3 (Heath H. et al. J. Clin. Invest ., Vol. 99, # 2, 178-184 (1997). Inter-pending US Patent Publication Nos. 09 / 134,013 and WO 00/31032, registered on August 14, 1998, disclose CCR-3 antagonists that inhibit eosinophilic supplementation by chemokines such as eotaxin. Thus, the CCR-3 receptor should be provided for the treatment of eosinophil-mediated inflammatory diseases that block binding to antes, MCP-3 and eotaxin and thus prevent eosinophil replenishment.

본 발명은 CCR-3 수용체에 대한 에오탁신의 결합을 저해할 수 있고 따라서 천식과 같은 호산구 유도 질병을 치료하는 수단을 제공하는 신규한 피리미딘 유도체에 관한 것이다.The present invention relates to novel pyrimidine derivatives which can inhibit the binding of eotaxin to the CCR-3 receptor and thus provide a means for treating eosinophil-induced diseases such as asthma.

하나의 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 전구약물, 개별적인 이성질체, 이성질체의 라세미 및 비-라세미 혼합물 및 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:In one aspect, the invention provides compounds of formula (I), or prodrugs, individual isomers, racemic and non-racemic mixtures of isomers, and pharmaceutically acceptable salts thereof:

상기 식에서,Where

Ar1은 아릴이고;Ar 1 is aryl;

Ar2는 수소, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;Ar 2 is hydrogen, cycloalkyl, aryl or heteroaryl;

Z는 단일 결합 또는 -C(=O)-이고;Z is a single bond or -C (= 0)-;

R1, R2, R3, R4 및 R5는 독립적으로 수소 또는 알킬이고;R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are independently hydrogen or alkyl;

alk는 탄소원자수 1 내지 6의 알킬렌쇄이고;alk is an alkylene chain having 1 to 6 carbon atoms;

X는 -O-, -NRb-(이때, Rb는 수소 또는 알킬이다), (CR6R7)m [이때, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이고, m은 0 내지 3의 정수이다] 및 -S(O)n-(이때, n은 0 내지 2의 정수이다)이다.X is -O-, -NR b- (where R b is hydrogen or alkyl), (CR 6 R 7 ) m [wherein R 6 and R 7 are each independently hydrogen or alkyl, m is 0 to An integer of 3] and -S (O) n- , where n is an integer of 0 to 2.

또한, 상기 정의된 화합물(이하, (i)로 지칭함)의 범위내에서 바람직한 것은 다음 화합물이다:Also preferred within the scope of the compounds defined above (hereinafter referred to as (i)) are the following compounds:

(ii) Z가 단일 결합이고 R1, R2, R3, R4 및 R5가 수소인 (i)의 화합물.(ii) A compound of (i) wherein Z is a single bond and R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are hydrogen.

(iii) X가 -S-, -O-, -(CR6R7)m- 또는 -NRb-인 (ii)의 화합물.(iii) The compound of (ii) wherein X is -S-, -O-,-(CR 6 R 7 ) m -or -NR b- .

(iv) alk가 탄소원자수 1의 C1-6 알킬렌쇄인 (iii)의 화합물.(iv) The compound of (iii) wherein alk is a C 1-6 alkylene chain of 1 carbon atom.

(v) Ar2가 3,4-다이메톡시-페닐, 4-메톡시-페닐, 3,4-다이메톡시-페닐, 4-메톡시-페닐, 3,4,5-트라이메톡시-페닐 또는 페닐인 (iv)의 화합물.(v) Ar 2 is 3,4-dimethoxy-phenyl, 4-methoxy-phenyl, 3,4-dimethoxy-phenyl, 4-methoxy-phenyl, 3,4,5-trimethoxy- The compound of (iv) which is phenyl or phenyl.

(vi) Ar2가 3,4-다이메톡시-페닐, 4-메톡시-페닐, 3,4-다이브로모-페닐, 3-클로로-4-트라이플루오로메틸-페닐, 4-클로로-3-트라이플루오로메틸-페닐, 벤조[1,3]-다이옥솔-5-일, 인단-5-일 또는 인돌-6-일인 (iv)의 화합물.(vi) Ar 2 is 3,4-dimethoxy-phenyl, 4-methoxy-phenyl, 3,4-dibromo-phenyl, 3-chloro-4-trifluoromethyl-phenyl, 4-chloro-3 The compound of (iv) which is -trifluoromethyl-phenyl, benzo [1,3] -dioxol-5-yl, indan-5-yl or indol-6-yl.

(vii) 다음으로 구성된 군에서 선택되는 (i)의 화합물:(vii) a compound of (i) selected from the group consisting of:

2-[5-(3,4-다이메톡시-페닐)-피리미딘-2-일설판일]-N-[1-(lH-인돌-6-일메틸)피페리딘-3-일메틸]-아세트아미드;2- [5- (3, 4-dimethoxy-phenyl) -pyrimidin-2-ylsulfanyl] - N - [1- (l H-indol-6-ylmethyl) piperidin-3-yl Methyl] -acetamide;

N-[1-(3,4-다이클로로-벤질)-피페리딘-3-일메틸]-2-[5-(3,4-다이메톡시-페닐)-피리미딘-2-일설판일]-아세트아미드; N- [1- (3,4-Dichloro-benzyl) -piperidin-3-ylmethyl] -2- [5- (3,4-dimethoxy-phenyl) -pyrimidin-2-ylsulfan General] -acetamide;

N-[1-(3,4-다이브로모-벤질)-피페리딘-3-일메틸]-2-[5-(3,4-다이메톡시-페닐)-피리미딘-2-일설판일]-아세트아미드; N- [1- (3,4-Dibromo-benzyl) -piperidin-3-ylmethyl] -2- [5- (3,4-dimethoxy-phenyl) -pyrimidin-2-ylsulfan General] -acetamide;

N-[1-(4-클로로-3-트라이플루오로메틸-벤질)-피페리딘-3-일메틸]-2-[5-(3,4-다이메톡시-페닐)-피리미딘-2-일설판일]-아세트아미드; N- [1- (4-Chloro-3-trifluoromethyl-benzyl) -piperidin-3-ylmethyl] -2- [5- (3,4-dimethoxy-phenyl) -pyrimidine- 2-ylsulfanyl] -acetamide;

N-[1-(3,4-다이클로로-벤질)-피페리딘-3-일메틸]-2-[5-(3,4-다이메톡시-페닐)-피리미딘-2-일설판일]-아세트아미드; N- [1- (3,4-Dichloro-benzyl) -piperidin-3-ylmethyl] -2- [5- (3,4-dimethoxy-phenyl) -pyrimidin-2-ylsulfan General] -acetamide;

2-[5-(3,4-다이메톡시-페닐)-피리미딘-2-일설판일]-N-[1-(1H-인돌-6-일메틸)-피페리딘-3-일메틸]-아세트아미드;2- [5- (3, 4-dimethoxy-phenyl) -pyrimidin-2-ylsulfanyl] - N - [1- (1H- indol-6-ylmethyl) -piperidin-3-yl Methyl] -acetamide;

N-[1-(2,3-다이클로로-벤질)-피페리딘-3-일메틸]-2-[5-(3,4-다이메톡시-페닐)-피리미딘-2-일설판일]-아세트아미드아세트아미드; N- [1- (2,3-Dichloro-benzyl) -piperidin-3-ylmethyl] -2- [5- (3,4-dimethoxy-phenyl) -pyrimidin-2-ylsulfan General] -acetamideacetamide;

N-[1-(3,4-다이브로모-벤질)-피페리딘-3-일메틸]-3-[5-(3,4-다이메톡시-페닐)-피리미딘-2-일]-프로피온아미드; N- [1- (3,4-Dibromo-benzyl) -piperidin-3-ylmethyl] -3- [5- (3,4-dimethoxy-phenyl) -pyrimidin-2-yl] Propionamide;

N-[1-(3,4-다이클로로-벤질)-피페리딘-3-일메틸]-3-[5-(3,4-다이메톡시-페닐)-피리미딘-2-일]-프로피온아미드; N- [1- (3,4-Dichloro-benzyl) -piperidin-3-ylmethyl] -3- [5- (3,4-dimethoxy-phenyl) -pyrimidin-2-yl] Propionamide;

N-[l-(3,4-다이클로로-벤질)-피페리딘-3-일메틸]-3-[5-(3,4-다이메톡시-페닐)-피리미딘-2-일]-프로피온아미드; N- [l- (3,4-Dichloro-benzyl) -piperidin-3-ylmethyl] -3- [5- (3,4-dimethoxy-phenyl) -pyrimidin-2-yl] Propionamide;

N-[1-(3-클로로-벤질)-피페리딘-3-일메틸]-2-[5-(3,4-다이메톡시-페닐)-피리미딘-2-일설판일]-아세트아미드; N- [1- (3-Chloro-benzyl) -piperidin-3-ylmethyl] -2- [5- (3,4-dimethoxy-phenyl) -pyrimidin-2-ylsulfanyl]- Acetamide;

N-[1-(4-클로로-3-트라이플루오로메틸-벤질)-피페리딘-3-일메틸]-3-[5-(3,4-다이메톡시-페닐)-피리미딘-2-일]-프로피온아미드; N- [1- (4-Chloro-3-trifluoromethyl-benzyl) -piperidin-3-ylmethyl] -3- [5- (3,4-dimethoxy-phenyl) -pyrimidine- 2-yl] -propionamide;

N-(1-벤조[1,3]다이옥솔-5-일메틸-피페리딘-3-일메틸]-2-[5-(3,4-다이메톡시-페닐)-피리미딘-2-일설판일]-아세트아미드; N- (1-Benzo [1,3] dioxol-5-ylmethyl-piperidin-3-ylmethyl] -2- [5- (3,4-dimethoxy-phenyl) -pyrimidine-2 -Ilsulfanyl] -acetamide;

N-[1-(3,4-다이클로로-벤질)-피페리딘-3-일메틸]-3-[5-(4-메톡시-페닐)-피리미딘-2-일]-프로피온아미드; N- [1- (3,4-Dichloro-benzyl) -piperidin-3-ylmethyl] -3- [5- (4-methoxy-phenyl) -pyrimidin-2-yl] -propionamide ;

2-[5-(3,4-다이메톡시-페닐)-피리미딘-2-일설판일]-N-(1-나프탈렌-2-일메틸-피페리딘-3-일메틸)-아세트아미드;2- [5- (3, 4-dimethoxy-phenyl) -pyrimidin-2-ylsulfanyl] - N - (1- naphthalen-2-ylmethyl-piperidin-3-ylmethyl) acetamide amides;

2-[5-(3,4-다이메톡시-페닐)-피리미딘-2-일설판일]-N-(1-인단-5-일메틸-피페리딘-3-일메틸)-아세트아미드;2- [5- (3, 4-dimethoxy-phenyl) -pyrimidin-2-ylsulfanyl] - N - (1- indan-5-yl-methyl-piperidin-3-ylmethyl) acetamide amides;

N-[1-(4-클로로-3-트라이플루오로메틸-벤질)-피페리딘-3-일메틸]-2-[5-(4-메톡시-페닐)-피리미딘-2-일설판일]-아세트아미드; N- [1- (4-Chloro-3-trifluoromethyl-benzyl) -piperidin-3-ylmethyl] -2- [5- (4-methoxy-phenyl) -pyrimidin-2-yl Sulfanyl] -acetamide;

N-[1-(4,5-다이브로모-싸이오펜-2-일메틸)-피페리딘-3-일메틸]-2-[5-(3,4-다이메톡시-페닐)-피리미딘-2-일설판일]-아세트아미드; N- [1- (4,5-Dibromo-thiophen-2-ylmethyl) -piperidin-3-ylmethyl] -2- [5- (3,4-dimethoxy-phenyl) -pyri Midin-2-ylsulfanyl] -acetamide;

N-[1-(4,5-다이클로로-싸이오펜-2-일메틸)-피페리딘-3-일메틸]-2-[5-(3,4-다이메톡시-페닐)-피리미딘-2-일설판일]-아세트아미드; N- [1- (4,5-Dichloro-thiophen-2-ylmethyl) -piperidin-3-ylmethyl] -2- [5- (3,4-dimethoxy-phenyl) -pyri Midin-2-ylsulfanyl] -acetamide;

N-{1-[3-(4-클로로-페닐)-프로피오닐]-피페리딘-3-일메틸}-2-[5-(3,4-다이메톡시-페닐)-피리미딘-2-일설판일]-아세트아미드; N- {1- [3- (4-Chloro-phenyl) -propionyl] -piperidin-3-ylmethyl} -2- [5- (3,4-dimethoxy-phenyl) -pyrimidine- 2-ylsulfanyl] -acetamide;

N-(l-사이클로펜틸메틸-피페리딘-3-일메틸)-2-[5-(3,4-다이메톡시-페닐)-피리미딘-2-일설판일]-아세트아미드; N- (l-cyclopentylmethyl-piperidin-3-ylmethyl) -2- [5- (3,4-dimethoxy-phenyl) -pyrimidin-2-ylsulfanyl] -acetamide;

N-[1-(2-사이클로펜틸-에틸)-피페리딘-3-일메틸]-2-[5-(3,4-다이메톡시-페닐)-피리미딘-2-일설판일]-아세트아미드; N- [1- (2-cyclopentyl-ethyl) -piperidin-3-ylmethyl] -2- [5- (3,4-dimethoxy-phenyl) -pyrimidin-2-ylsulfanyl] Acetamide;

N-(l-사이클로헥실메틸-피페리딘-3-일메틸)-2-[5-(3,4-다이메톡시-페닐)-피리미딘-2-일설판일]-아세트아미드; 및 N- (l-cyclohexylmethyl-piperidin-3-ylmethyl) -2- [5- (3,4-dimethoxy-phenyl) -pyrimidin-2-ylsulfanyl] -acetamide; And

N-[1-(2-사이클로헥실-에틸)-피페리딘-3-일메틸]-2-[5-(3,4-다이메톡시-페닐)-피리미딘-2-일설판일]-아세트아미드. N- [1- (2-cyclohexyl-ethyl) -piperidin-3-ylmethyl] -2- [5- (3,4-dimethoxy-phenyl) -pyrimidin-2-ylsulfanyl] Acetamide.

두 번째 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 부형제의 치료 효과량을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.In a second aspect, the present invention provides a pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable excipient.

세 번째 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 제조방법을 제공한다.In a third aspect, the present invention provides a process for preparing the compound of formula (I).

네 번째 측면에서, 본 발명은 CCR-3 수용체에 매개되는 질병의 치료를 위한 약제의 제조에서 화학식 I 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다. 질병 상태는 천식과 같은 호흡기 질병을 포함한다.In a fourth aspect, the present invention provides the use of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the manufacture of a medicament for the treatment of diseases mediated by CCR-3 receptors. Disease conditions include respiratory diseases such as asthma.

달리 언급되지 않는다면, 명세서 및 청구항에 사용되는 다음 용어는 다음 의미를 갖는다:Unless stated otherwise, the following terms used in the specification and claims have the following meanings:

"아실"은 -C(O)R을 의미하고, R이 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 페닐 또는 페닐알킬이고, 이때 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬 및 페닐알킬은 본원에서 정의된 바와 같다. 대표적 예로는 포르밀, 아세틸, 사이클로헥실카보닐, 사이클로헥실메틸카보닐, 벤조일, 벤질카보닐을 포함하지만 이에 제한되지 않는다."Acyl" means -C (O) R, wherein R is hydrogen, alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, phenyl or phenylalkyl, wherein alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl and phenylalkyl are defined herein. As shown. Representative examples include, but are not limited to, formyl, acetyl, cyclohexylcarbonyl, cyclohexylmethylcarbonyl, benzoyl, benzylcarbonyl.

"아실아미노"는 -NR'C(O)R을 의미하고, R'는 수소 또는 알킬이고, R은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 페닐 또는 페닐알킬이고, 이때 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬 및 페닐알킬은 본원에서 정의된 바와 같다. 대표적 예로는 포르밀아미노, 아세틸아미노, 사이클로헥실카보닐아미노, 사이클로헥실메틸-카보닐아미노, 벤조일아미노, 벤질카보닐아미노를 포함하지만 이에 제한되지 않는다."Acylamino" means -NR'C (O) R, R 'is hydrogen or alkyl, R is hydrogen, alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, phenyl or phenylalkyl, wherein alkyl, cycloalkyl, Cycloalkylalkyl and phenylalkyl are as defined herein. Representative examples include, but are not limited to, formylamino, acetylamino, cyclohexylcarbonylamino, cyclohexylmethyl-carbonylamino, benzoylamino, benzylcarbonylamino.

"알콕시"는 라디칼 -OR을 의미하고, R은 본원에서 정의된 알킬이고 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 뷰톡시이다."Alkoxy" means a radical -OR, R is alkyl as defined herein and is for example methoxy, ethoxy, propoxy and butoxy.

"알콕시카보닐"은 라디칼 -C(O)-R을 의미하고, R은 본원에서 정의된 바와 같은 알콕시이다."Alkoxycarbonyl" means a radical -C (O) -R, where R is alkoxy as defined herein.

"알킬"은 탄소원자수 1 내지 6의 선형의 포화 1가 탄화수소 라디칼 또는 탄소원자수 3 내지 6의 분지된 포화 1가 탄화수소 라디칼을 의미하고, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 2-프로필, n-뷰틸, 아이소-뷰틸, 3차-뷰틸 및 펜틸을 의미한다."Alkyl" means a linear saturated monovalent hydrocarbon radical of 1 to 6 carbon atoms or a branched saturated monovalent hydrocarbon radical of 3 to 6 carbon atoms, for example methyl, ethyl, propyl, 2-propyl, n- Butyl, iso-butyl, tert-butyl and pentyl.

"알킬렌"은 탄소원자수 1 내지 4의 선형 포화 2가 탄화수소 라디칼 또는 탄소원자수 3 내지 6의 분지된 포화 2가 탄화수소 라디칼을 의미하고, 예를 들어 메틸렌, 에틸렌, 2,2-다이메틸에틸렌, 프로필렌, 2-메틸프로필렌, 뷰틸렌이다."Alkylene" means a linear saturated divalent hydrocarbon radical of 1 to 4 carbon atoms or a branched saturated divalent hydrocarbon radical of 3 to 6 carbon atoms, for example methylene, ethylene, 2,2-dimethylethylene, Propylene, 2-methylpropylene, butylene.

"알킬설폰일"은 라디칼 -S(O)2R을 의미하고, R은 본원에서 정의된 바와 같은 알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬-알킬기이고, 예를 들어 메틸설폰일, 에틸설폰일, 프로필설폰일, 뷰틸설폰일 및 사이클로헥실설폰일이다."Alkylsulfonyl" means a radical -S (O) 2 R, where R is an alkyl, cycloalkyl or cycloalkyl-alkyl group as defined herein, for example methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsul Ponyl, butylsulfonyl and cyclohexylsulfonyl.

"알킬설핀일"은 라디칼 -S(O)R을 의미하고, R은 본원에서 정의된 바와 같은 알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬-알킬기이고, 예를 들어, 메틸설핀일, 에틸설핀일, 프로필설핀일, 뷰틸설핀일, 사이클로헥실설핀일이다."Alkylsulfinyl" means a radical -S (O) R, where R is an alkyl, cycloalkyl or cycloalkyl-alkyl group as defined herein, for example methylsulfinyl, ethylsulfinyl, propylsul Pinyl, butylsulfinyl, cyclohexylsulfinyl.

"알킬싸이오"는 라디칼 -SR을 의미하고, R은 본원에서 정의된 바와 같은 알킬이고, 예를 들어 메틸싸이오, 에틸싸이오, 프로필싸이오, 뷰틸싸이오이다."Alkylthio" means a radical -SR and R is alkyl as defined herein, for example methylthio, ethylthio, propylthio, butylthio.

"아릴"은 바람직하게 탄소원자수 6 내지 10의 단일환 또는 이환 방향족 탄화수소 라디칼을 의미하고, 바람직하게는 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 헤테로알킬, 아실, 아실아미노, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노,알킬싸이오, 알킬설핀일, 알킬설폰일, -SO2NR'R"(R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 알킬이다), 알콕시, 할로알콕시, 알콕시카보닐, 카바모일, 하이드록시, 할로, 니트로, 사이아노, 싸이오, 메틸렌다이옥시 또는 에틸렌다이옥시로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 치환체, 바람직하게는 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환된다. 게다가 아릴은 포화 탄소환 고리와 선택적으로 결합한다. 더욱 구체적으로 용어 아릴은 페닐, 클로로페닐, 플루오로페닐, 메톡시페닐, 1-나프틸, 2-나프틸 및 이들의 유도체를 포함하지만 이에 제한되지 않는다."Aryl" means preferably a monocyclic or bicyclic aromatic hydrocarbon radical having 6 to 10 carbon atoms, preferably alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, heteroalkyl, acyl, acylamino, amino, alkylamino, dialkyl Amino, alkylthio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, -SO 2 NR'R "(R 'and R" are independently hydrogen or alkyl), alkoxy, haloalkoxy, alkoxycarbonyl, carbamoyl, hydroxy And optionally substituted with one or more substituents, preferably one, two or three substituents selected from the group consisting of halo, nitro, cyano, thio, methylenedioxy or ethylenedioxy. In addition, aryl is optionally bonded with a saturated carbocyclic ring. More specifically the term aryl includes, but is not limited to, phenyl, chlorophenyl, fluorophenyl, methoxyphenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl and derivatives thereof.

"아릴알킬"은 알킬기의 하나의 수소 원자가 아릴기로 대체된 본원에서 정의된 알킬 라디칼을 지칭한다. 전형적인 아릴알킬기는 벤질, 2-페닐에탄-1-일, 나프틸메틸, 2-나프틸에탄-1-일, 나프토벤질, 2-나프토페닐에탄-1-일을 포함하지만 이에 제한되지 않는다."Arylalkyl" refers to an alkyl radical as defined herein in which one hydrogen atom of the alkyl group is replaced with an aryl group. Typical arylalkyl groups include, but are not limited to benzyl, 2-phenylethan-1-yl, naphthylmethyl, 2-naphthylethan-1-yl, naphthobenzyl, 2-naphthophenylethan-1-yl .

"페닐알킬"은 알킬기의 하나의 수소 원자가 페닐기로 대체된 본원에서 정의된 알킬 라디칼을 지칭한다."Phenylalkyl" refers to an alkyl radical as defined herein in which one hydrogen atom of an alkyl group is replaced with a phenyl group.

"아릴알킬옥시"는 라디칼 -O-R을 의미하고, R은 본원에서 정의된 바와 같은 아릴알킬이다. "Arylalkyloxy" means a radical -O-R, wherein R is arylalkyl as defined herein.

"아릴옥시"는 라디칼 -O-R을 의미하고, R은 본원에서 정의된 바와 같은 아릴기이다."Aryloxy" means a radical -O-R, where R is an aryl group as defined herein.

"사이클로알킬"은 고리 탄소수 3 내지 7의 포화 1가 환형 탄화수소 라디칼을 지칭하고, 예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로헥실, 4-메틸사이클로헥실이다."Cycloalkyl" refers to a saturated monovalent cyclic hydrocarbon radical having 3 to 7 ring carbon atoms, for example cyclopropyl, cyclobutyl, cyclohexyl, 4-methylcyclohexyl.

"사이클로알킬-알킬"은 라디칼 -RaRb를 의미하고, Ra가 알킬렌기이고 Rb가 본원에서 정의된 바와 같은 사이클로알킬이고, 예를 들어 사이클로헥실메틸이다."Cycloalkyl-alkyl" means a radical -R a R b , where R a is an alkylene group and R b is cycloalkyl as defined herein, for example cyclohexylmethyl.

"알킬아미노"는 라디칼 -NHR을 의미하고, R은 본원에서 정의된 바와 같은 알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬기이다."Alkylamino" means a radical -NHR, and R is an alkyl, cycloalkyl or cycloalkylalkyl group as defined herein.

"다이알킬아미노"는 라디칼 -NRR'를 의미하고, R 및 R'는 독립적으로 본원에서 정의된 바와 같은 알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬기를 나타낸다. 대표적인 예로는 다이메틸아미노, 메틸에틸아미노, 다이(1-메틸에틸)아미노, (사이클로헥실)(메틸)아미노, (사이클로헥실)(에틸)아미노, (사이클로헥실)(프로필)아미노, (사이클로헥실메틸)(메틸)아미노, (사이클로헥실메틸)(에틸)아미노이다."Dialkylamino" means the radical -NRR ', and R and R' independently represent an alkyl, cycloalkyl or cycloalkylalkyl group as defined herein. Representative examples include dimethylamino, methylethylamino, di (1-methylethyl) amino, (cyclohexyl) (methyl) amino, (cyclohexyl) (ethyl) amino, (cyclohexyl) (propyl) amino, (cyclohexyl Methyl) (methyl) amino, (cyclohexylmethyl) (ethyl) amino.

"할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도, 바람직하게는 플루오로 및 클로로를 의미한다."Halo" means fluoro, chloro, bromo or iodo, preferably fluoro and chloro.

"할로알킬"은 하나 이상의 동일하거나 또는 상이한 할로 원자로 치환된 알킬을 의미하고, 예를 들어, -CH2Cl, -CF3, -CH2CF3, -CH2 CCl3이다."Haloalkyl" means alkyl substituted with one or more same or different halo atoms, for example -CH 2 Cl, -CF 3 , -CH 2 CF 3 , -CH 2 CCl 3 .

"할로알콕시"는 하나 이상의 동일하거나 또는 상이한 할로원자로 치환된 알콕시를 의미한다."Haloalkoxy" means alkoxy substituted with one or more identical or different halo atoms.

"하이드록시알킬"은 하나 이상, 바람직하게는 1개, 2개 또는 3개의 하이드록시기로 치환된 알킬을 의미하고, 단 동일한 탄소원자가 하나 초과의 하이드록시기를 전달하지는 않는다."Hydroxyalkyl" means alkyl substituted with one or more, preferably one, two or three hydroxy groups, provided that the same carbon atom does not carry more than one hydroxy group.

"헤테로알킬"은 헤테로알킬 라디칼의 결합 부위가 탄소원자를 통해서 연결되는 것으로 이해되며 수소원자수 1, 2 또는 3개가 독립적으로 -ORa, -NRbRc 및 -S(O)nRd(이때, n은 0 내지 2의 정수이다)로 구성된 군에서 선택된 치환체로 대체되고, 이때 Ra는 수소, 아실, 알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬이고, Rb 및 Rc가 각각 독립적으로 다른 수소, 아실, 알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬이고; n이 0일 때, Rd는 수소, 알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬이고, n이 1 또는 2일 때, Rd는 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아미노, 아실아미노, 모노알킬아미노 또는 다이알킬아미노인 본원에서 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 의미한다."Heteroalkyl" is understood to be that the bonding site of the heteroalkyl radical is linked via a carbon atom, wherein one, two or three hydrogen atoms are independently -OR a , -NR b R c and -S (O) n R d ( Wherein n is an integer of 0 to 2), and R a is hydrogen, acyl, alkyl, cycloalkyl or cycloalkylalkyl, and R b and R c are each independently hydrogen , Acyl, alkyl, cycloalkyl or cycloalkylalkyl; when n is 0, R d is hydrogen, alkyl, cycloalkyl or cycloalkylalkyl, and when n is 1 or 2, R d is alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, amino, acylamino, monoalkylamino or By dialkylamino is meant an alkyl radical as defined herein.

"헤테로아릴"은 헤테로아릴 라디칼의 결합 부위가 방향족 고리상에 있는 것으로 이해되며 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자가 질소, 산소 및 황에서 선택되고 나머지 고리 원자가 탄소인 하나 이상의 방향족 고리를 갖는 고리 원자수 5 내지 12의 단일환 또는 이환 라디칼을 의미한다. 헤테로아릴 고리 선택적으로 하나 이상의 치환체, 바람직하게는 1 또는 2개의 치환체로 치환될 수 있고, 이때 각각의 치환체는 독립적으로 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 헤테로알킬, 아실, 아실아미노, 아미노 알킬아미노, 다이알킬아미노, 알킬싸이오, 알킬설핀일, 알킬설폰일, -SO2NR'R"(이때 R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 알킬이다), 알콕시, 할로알콕시, 알콕시카보닐, 카바모일, 하이드록시, 할로, 니트로, 사이아노, 싸이오, 메틸렌다이옥시 또는 에틸렌다이옥시이다. 더욱 구체적으로 용어 헤테로아릴은 피리딜, 퓨란일, 싸이엔일, 싸아졸릴, 아이소싸이아졸릴, 트라이아졸릴, 이미다졸릴, 아이소옥사졸일, 피롤릴, 피라졸릴, 피리딘일, 벤조퓨란일, 테트라하이드로벤조퓨란일, 아이소벤조퓨란일, 벤조싸이아졸릴, 벤조아이소싸이아졸릴, 벤조트라이아졸릴, 인돌일, 아이소인돌일, 벤조옥사졸릴, 퀴놀일, 테트라하이드로퀴놀린일, 아이소퀴놀일, 벤즈이미다졸일, 벤즈아이소옥사졸일 또는 벤조싸이엔일 및 이들의 유도체를 포함하지만 이에 제한되지 않는다."Heteroaryl" is understood to be a ring atom having at least one aromatic ring in which one or two or three ring heteroatoms are selected from nitrogen, oxygen and sulfur, and the remaining ring atoms are carbon, wherein the bonding site of the heteroaryl radical is on an aromatic ring; It means a monocyclic or bicyclic radical of the number 5 to 12. Heteroaryl rings may be optionally substituted with one or more substituents, preferably one or two substituents, wherein each substituent is independently alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, heteroalkyl, acyl, acylamino, amino alkylamino , Dialkylamino, alkylthio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, -SO 2 NR'R ", wherein R 'and R" are independently hydrogen or alkyl, alkoxy, haloalkoxy, alkoxycarbonyl, carba Mole, hydroxy, halo, nitro, cyano, thio, methylenedioxy or ethylenedioxy. More specifically the term heteroaryl is pyridyl, furanyl, thienyl, thiazolyl, isothiazolyl, triazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, pyrrolyl, pyrazolyl, pyridinyl, benzofuranyl , Tetrahydrobenzofuranyl, isobenzofuranyl, benzothiazolyl, benzoisothiazolyl, benzotriazolyl, indolyl, isoindolyl, benzooxazolyl, quinolyl, tetrahydroquinolinyl, isoquinolyl , Benzimidazolyl, benzisoxazolyl or benzothienyl and derivatives thereof.

"헤테로아릴알킬"은 알킬기의 하나의 수소원자가 헤테로아릴기로 대체된 본원에서 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 의미한다."Heteroarylalkyl" means an alkyl radical as defined herein in which one hydrogen atom of the alkyl group is replaced with a heteroaryl group.

"헤테로사이클릴"은 1 또는 2개의 고리 원자가 질소, 산소 또는 S(O)n(이때, n은 0 내지 2의 정수이다)에서 선택된 헤테로원자이고, 나머지 고리 원자가 탄소인 고리 원자 3 내지 8의 포화 또는 불포화 비-방향족 환형 라디칼을 의미하고, 이때 1 또는 2개의 탄소원자가 선택적으로 카보닐기로 대체될 수 있다. 헤테로사이클릴 고리는 알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, 할로, 니트로, 사이아노알킬, 하이드록시, 알콕시, 아미노, 모노알킬아미노, 다이알킬아미노, 아랄킬, -(X)n-C(O)R(이때, X는 산소 또는 NR'이고 n은 0 또는 1이고, R은 수소, 알킬, 할로알킬 하이드록시, 알콕시, 아미노, 모노알킬아미노, 다이알킬아미노, 다이알킬아미노 또는 선택적으로 치환된 페닐이고, R'는 H 또는 알킬이다), 알킬렌-C(O)R-(이때, R은 수소, 알킬, 할로알킬, 하이드록시, 알콕시, 아미노, 모노알킬아미노, 다이알킬아미노 또는 선택적으로 치환된 페닐이다) 또는 -S(O)nRd(이때, n은 0 내지 2의 정수이고, n이 0일 때 Rd는 수소, 할로알킬, 알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬이고, n이 1 또는 2일 때, Rd는 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아미노, 아실아미노, 모노알킬아미노 또는 다이알킬아미노이다)로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있다. 더욱 구체적으로 용어 헤테로사이클릴은 테트라하이드로피란일, 피페리디노, N-메틸피페리딘-3-일, 피페라지노, N-메틸피롤리딘-3-일, 3-피롤리디노, 몰폴리노, 싸이오몰폴리노, 싸이오몰폴리노-1-옥사이드, 싸이오몰폴리노-1,1-다이옥사이드, 피롤린일, 이미다졸린일 및 이들의 유도체를 포함하지만 이에 제한되지 않는다."Heterocyclyl" refers to a ring atom of 3 to 8 wherein one or two ring atoms are heteroatoms selected from nitrogen, oxygen or S (O) n , wherein n is an integer from 0 to 2, and the remaining ring atoms are carbon. Saturated or unsaturated non-aromatic cyclic radicals, wherein one or two carbon atoms may be optionally replaced with a carbonyl group. Heterocyclyl rings are alkyl, haloalkyl, heteroalkyl, halo, nitro, cyanoalkyl, hydroxy, alkoxy, amino, monoalkylamino, dialkylamino, aralkyl,-(X) n -C (O) R Wherein X is oxygen or NR 'and n is 0 or 1 and R is hydrogen, alkyl, haloalkyl hydroxy, alkoxy, amino, monoalkylamino, dialkylamino, dialkylamino or optionally substituted phenyl , R 'is H or alkyl), alkylene-C (O) R-, wherein R is hydrogen, alkyl, haloalkyl, hydroxy, alkoxy, amino, monoalkylamino, dialkylamino or optionally substituted Phenyl) or -S (O) n R d wherein n is an integer from 0 to 2, when n is 0, R d is hydrogen, haloalkyl, alkyl, cycloalkyl or cycloalkylalkyl, n is 1 Or when 2, R d is alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, amino, acyl Optionally 1, 2 or 3 substituents independently selected from amino, monoalkylamino or dialkylamino). More specifically the term heterocyclyl is tetrahydropyranyl, piperidino, N-methylpiperidin-3-yl, piperazino, N-methylpyrrolidin-3-yl, 3-pyrrolidino, mole Polyno, thiomorpholino, thiomorpholino-1-oxide, thiomorpholino-1,1-dioxide, pyrrolinyl, imidazolinyl and derivatives thereof.

"헤테로사이클릴알킬"은 라디칼 -RaRb를 의미하고, 이때 Ra는 알킬렌기이고, Rb는 헤테로사이클릴 고리의 탄소원자를 경유하여 Ra에 결합된 것을 의미하는 상기 정의된 바와 같은 헤테로사이클릴기이고, 예를 들어 테트라하이드로피란-2-일메틸, 2- 또는 3-피페리딘일메틸이다."Heterocyclylalkyl" means a radical -R a R b where R a is an alkylene group and R b is bonded to R a via a carbon atom of a heterocyclyl ring. Heterocyclyl group, for example tetrahydropyran-2-ylmethyl, 2- or 3-piperidinylmethyl.

"이탈기"는 통상적으로 합성 유기 화학과 관련된 의미를 갖는 기, 즉 친핵체로 표시되는 원자 또는 기이고 할로(예컨대, 클로로, 브로모 및 요오도), 알칸설폰일옥시, 아렌설폰일옥시, 알킬카보닐옥시(예를 들어 아세톡시), 아릴카보닐옥시, 메실옥시, 토실올기, 트라이플루오로메탄설폰일옥시, 아릴옥시(예를 들어, 2,4-다이니트로펜옥시), 메톡시, N,O-다이메틸하이드록실아미노를 포함한다.A "leaving group" is a group having a meaning usually associated with synthetic organic chemistry, i.e., an atom or group represented by a nucleophile and halo (e.g., chloro, bromo and iodo), alkanesulfonyloxy, arerensulfonyloxy, alkylcarbo Neyloxy (eg acetoxy), arylcarbonyloxy, mesyloxy, tosylol group, trifluoromethanesulfonyloxy, aryloxy (eg 2,4-dinitrophenoxy), methoxy, N And O-dimethylhydroxylamino.

"선택적으로 치환된 페닐"은 알킬, 하이드록시, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 헤테로알킬, 할로, 니트로 , 사이아노, 아미노, 메틸렌다이옥시, 에틸렌다이옥시 및 아실로 구성된 군에서 선택된 독립적으로 하나 이상의 치환체, 바람직하게는 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환된 페닐 고리를 의미한다.“Optionally substituted phenyl” is independently one selected from the group consisting of alkyl, hydroxy, alkoxy, haloalkyl, haloalkoxy, heteroalkyl, halo, nitro, cyano, amino, methylenedioxy, ethylenedioxy and acyl A phenyl ring optionally substituted with one or more substituents, preferably one or two substituents.

상기에서 정의된 화학적 기로 바람직한 라디칼은 실시예에서 구체적으로 예시하고 있다.Preferred radicals for the chemical groups defined above are specifically illustrated in the examples.

"약학적으로 허용가능한 부형제"는 일반적으로 안전하고 무독성이며 생물학적으로 또는 다른 면에서 바람직한 약학 조성물을 제조하는데 유용한 것을 의미하고 인간의 약학적 용도 뿐만 아니라 수의학에서도 허용가능한 것을 포함한다. 명세서와 청구항에서 사용된 "약학적으로 허용가능한 부형제"는 하나 이상의 이러한 부형제를 모두 포함한다."Pharmaceutically acceptable excipient" means generally useful for preparing a pharmaceutical composition that is safe, nontoxic and biologically or otherwise desirable and includes those that are acceptable in veterinary medicine as well as in human pharmaceutical use. As used herein in the specification and in the claims, “pharmaceutically acceptable excipients” include all one or more such excipients.

화합물의 "약학적으로 허용가능한 염"은 본원에서 정의된 바와 같이 약학적으로 허용가능하고 원료 화합물의 원하는 약리 활성을 가진 염을 의미한다. 이러한 염에 포함되는 것은 다음과 같다:"Pharmaceutically acceptable salt" of a compound means salts that are pharmaceutically acceptable and have the desired pharmacological activity of the starting compound, as defined herein. Included in these salts are:

(1) 무기 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등에 의해 형성되거나; 유기산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 헥사노산, 사이클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피르브산, 락트산, 말론산, 석신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-하이드록시벤조일)벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 1,2-에탄-다이설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, 4-클로로벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-톨루엔설폰산, 캄폴설폰산, 4-메틸바이사이클로[2.2.2]-옥트-2-엔-1 카복실산, 글루코헵톤산, 3-페닐프로피온산, 트라이메틸아세트산, 3차 뷰틸아세트산, 라우릴 설퓨르산, 글루콘산, 글루탐산, 하이드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산 및 무콘산에 의해 형성된 산 부가 염; 또는(1) formed by an inorganic acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, or the like; Organic acids such as acetic acid, propionic acid, hexanoic acid, cyclopentanepropionic acid, glycolic acid, pyrvic acid, lactic acid, malonic acid, succinic acid, malic acid, maleic acid, fumaric acid, tartaric acid, citric acid, benzoic acid, 3- (4-hydroxybenzoyl) Benzoic acid, cinnamic acid, mandelic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, 1,2-ethane-disulfonic acid, 2-hydroxyethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, 4-chlorobenzenesulfonic acid, 2-naphthalenesulfonic acid , 4-toluenesulfonic acid, camphorsulfonic acid, 4-methylbicyclo [2.2.2] -oct-2-ene-1 carboxylic acid, glucoheptonic acid, 3-phenylpropionic acid, trimethylacetic acid, tert butylacetic acid, Acid addition salts formed by uryl sulfuric acid, gluconic acid, glutamic acid, hydroxynaphthoic acid, salicylic acid, stearic acid and muconic acid; or

(2) 원료 화합물에 존재하는 산 양성자가 금속 이온, 예를 들어 알칼리 금속 이온, 알칼리 토금속 이온 또는 알루미늄 이온에 의해 대체되거나; 또는 유기 염기, 예컨대 에탄올아민, 다이에탄올아민, 트라이에탄올아민, 트로메타민 및 N-메틸글루카민과 배위결합할 때 형성된 염.(2) the acid protons present in the starting compound are replaced by metal ions, such as alkali metal ions, alkaline earth metal ions or aluminum ions; Or salts formed upon coordination with organic bases such as ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, tromethamine and N-methylglucamine.

"전구약물"은 이러한 전구약물을 포유동물 대상에 투여할 때 생체내에서 화학식 I에 따른 활성 원료 약물을 방출하는 임의의 화합물을 언급한다. 화학식 I의 화합물의 전구약물은 화학식 I의 화합물내에 존재하는 하나 이상의 작용기를 생체내에서 절단되어 원료 화합물을 방출하도록 하는 방식으로 변형함으로써 제조된다. 전구약물은 화학식 I의 화합물내의 하이드록시, 아미노 또는 설프하이드릴이 각각 생체내에서 절단되어 유리 하이드록실, 아미노 또는 설프하이드릴 기를 재생할 수 있는 임의의 기에 결합된 화학식 I의 화합물을 포함한다. 전구약물의 예는 화학식 I의 화합물에서 하이드록시 작용기의 에스터(예를 들어, 아세테이트, 포르메이트 및 벤조에이트 유도체) 및 카바메이트(예를 들어, N,N-다이메틸아미노카보닐), 아미노 작용기의 N-아실 유도체(예를 들어, N-아세틸), N-만니히(Mannich) 염기, 쉬프(schiff) 염기 및 엔아민온, 화학식 I의 화합물에서 케톤 및 알데하이드 작용기의 옥심, 아세탈, 케탈 및 엔올 에스터 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다(문헌[Bundegaard, H. "Design of Prodrugs" pl-92, Elesevier, New York-Oxford(1985)] 참조)."Prodrug" refers to any compound that releases an active ingredient drug according to formula (I) in vivo when such prodrug is administered to a mammalian subject. Prodrugs of compounds of formula (I) are prepared by modifying one or more functional groups present in the compounds of formula (I) in such a way that they are cleaved in vivo to release the raw compound. Prodrugs include compounds of formula (I) wherein the hydroxy, amino or sulfhydryls in the compounds of formula (I) are each bonded to any group capable of cleaving in vivo to regenerate free hydroxyl, amino or sulfhydryl groups. Examples of prodrugs include esters of hydroxy functional groups (eg, acetate, formate and benzoate derivatives) and carbamate (eg, N, N-dimethylaminocarbonyl), amino functional groups in the compounds of formula (I). N-acyl derivatives (e.g., N-acetyl), N-Mannich bases, Schiff bases and enamineones of oximes, acetals, ketals and ketones and aldehyde functional groups in the compounds of formula (I) Including, but not limited to, enol esters and the like (Bundegaard, H. "Design of Prodrugs" pl-92, Elesevier, New York-Oxford (1985)).

"보호기"는 분자중에 반응기가 결합할 때 반응을 마스크하고, 감소하거나 또는 방해하는 원자 기를 지칭한다. 보호기의 예는 문헌[T.W. Green and P.G. Futs, Protective Groups in Organic Chemistry,(Wiley, 2nd ed. 1991)] 및 문헌[Harrison and Harrison et al., Compendium of Synthetic Organic Methods, Vols. 1-8(John Wiley and Sons, 1971-1996)]에서 밝혀졌다. 대표적인 아미노 보호기는 포르밀, 아세틸, 트라이플루오로아세틸, 벤질, 벤질옥시카보닐(CBZ), 3차-뷰톡시카보닐(Boc), 트라이메틸 실릴(TMS), 2-트라이메틸실릴-에탄설폰일(SES), 트리틸 및 치환된 트리틸기, 알릴옥시카보닐, 9-플루오렌일메틸옥시카보닐(FMOC), 니트로-베라트릴옥시카보닐(NVOC)를 포함한다. 대표적인 하이드록시 보호기는 하이드록시기가 예컨대, 벤질 및 트리틸 에터뿐만 아니라 알킬 에터, 테트라하이로피란일 에터, 트라이알킬실릴 에터 및 알릴 에터로 아실화되거나 또는 알킬화된 것을 포함한다.A "protecting group" refers to an atomic group that masks, reduces or hinders the reaction when the reactor binds in the molecule. Examples of protecting groups include TW Green and PG Futs, Protective Groups in Organic Chemistry, (Wiley, 2 nd ed. 1991) and Harrison and Harrison et al., Compendium of Synthetic Organic Methods, Vols. 1-8 (John Wiley and Sons, 1971-1996). Representative amino protecting groups are formyl, acetyl, trifluoroacetyl, benzyl, benzyloxycarbonyl (CBZ), tert-butoxycarbonyl (Boc), trimethyl silyl (TMS), 2-trimethylsilyl-ethanesulfur Fonyl (SES), trityl and substituted trityl groups, allyloxycarbonyl, 9-fluorenylmethyloxycarbonyl (FMOC), nitro-veratriloxycarbonyl (NVOC). Representative hydroxy protecting groups include those in which the hydroxy group is acylated or alkylated with, for example, benzyl and trityl ethers as well as alkyl ethers, tetrahydropyranyl ethers, trialkylsilyl ethers and allyl ethers.

질병의 "치료"는 The "treatment" of the disease

(1) 질병을 예방하는 것, 즉 질병에 노출되거나 걸릴 수 있지만 아직 질병을 경험하거나 증상을 나타내지 않는 포유동물에서 질병의 임상적 증상이 진전되지 않도록 하는 것;(1) preventing disease, i.e. preventing the development of clinical symptoms of the disease in a mammal that may be exposed to or suffering from the disease but not yet experiencing or exhibiting symptoms;

(2) 질병을 억제하는 것, 즉 질병 또는 임상적 증상의 진전을 막는 것; 또는(2) inhibiting the disease, i.e. preventing the development of the disease or clinical symptoms; or

(3) 질병을 경감시키는 것, 즉 임시적 또는 영구적으로 질병 또는 임상의 증상을 억제하는 것을 포함한다.(3) alleviating the disease, ie, inhibiting the symptoms of the disease or clinical temporarily or permanently.

"치료 효과량"은 질병을 치료하기 위해 대상에 투여했을 때 질병을 치료하기에 충분한 화합물의 양을 의미한다. "치료 효과량"은 화합물, 화합물, 질병 및 치료되는 심각성 및 치료되는 포유동물의 나이 및 중량 등에 의존해서 다양하다.A "therapeutically effective amount" means an amount of a compound that is sufficient to treat a disease when administered to a subject to treat the disease. A "therapeutically effective amount" varies depending on the compound, the compound, the disease and the severity treated and the age and weight of the mammal being treated.

동일한 분자 화학식을 갖지만 특성 또는 이들의 원자의 결합 서열 또는 공간에서 이들 원자의 배열이 상이한 화합물은 "이성질체"라고 칭한다. 공간에서 이들의 원자의 배열이 상이한 이성질체는 "입체이성질체"라고 칭한다. 서로 거울상이 아닌 입체 이성질체를 "부분입체이성질체"라고 칭하고 서로 겹쳐지지 않는 거울상을 "거울상이성질체"라고 칭한다. 화합물이 비대칭 중심을 가질 때 예를 들어, 탄소원자가 네 개의 다른 기와 결합한다면 거울상이성질체의 쌍이 가능하다. 거울상이성질체는 비대칭 중심의 절대 구조로 특징지어질 수 있고 칸(Cahn) 및 프레로그(Prelog)의 R- 및 S-서열 규칙 또는 분자가 편광된 광의 평면을 회전하고 오른쪽 회전 또는 왼쪽 회전의 용어로 기술하고 있다(즉, 각각 (+) 또는 (-)-이성질체). 키랄 화합물은 개별적 거울상이성체 또는 이들의 혼합무로서 존재할 수 있다. 거울상이성질체의 동일한 비를 함유하는 혼합물을 "라세미 혼합물"로 지칭한다.Compounds having the same molecular formula but different properties or arrangement of these atoms in the binding sequence or space of their atoms are referred to as “isomers”. Isomers that differ in the arrangement of their atoms in space are called "stereoisomers". Stereoisomers that are not mirror images of one another are called "diastereomers" and mirror images that do not overlap one another are called "enantiomers". When the compound has an asymmetric center, for example, a pair of enantiomers is possible if the carbon atom combines with four other groups. Enantiomers can be characterized as the absolute structure of the asymmetric center and in terms of Cahn and Prelog's R- and S-sequence rules or molecules rotate the plane of polarized light and in terms of right turn or left turn. (Ie, (+) or (-)-isomers, respectively). Chiral compounds may exist as individual enantiomers or as a mixture thereof. Mixtures containing the same ratio of enantiomers are referred to as "racemic mixtures".

본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있고; 이러한 화합물을 개별적인 (R)- 또는 (S)-입체이성질체 또는 이들의 혼합물로 제조할 수 있다. 달리 언급되지 않는다면, 명세서 및 청구항에서 특정한 화합물의 정의 기술 또는 명명은 개별적 거울상이성질체 및 혼합물, 라세미 등을 포함하고자 한다. 입체화학의 결정 및 광학이성질체의 분리를 위한 방법을 당해분야 숙련자에 공지된다(문헌[discussion in Chapter 4 of"Advanced Organic Chemistry", 4th edition J. March, John Wiley and Sons, New York, 1992] 참조).Compounds of the invention may have one or more asymmetric centers; Such compounds may be prepared as individual (R)-or (S) -stereoisomers or mixtures thereof. Unless stated otherwise, the definitions or naming of specific compounds in the specification and claims are intended to include individual enantiomers and mixtures, racemics, and the like. Methods for crystallization of stereochemistry and separation of optical isomers are known to those skilled in the art (discussion in Chapter 4 of "Advanced Organic Chemistry", 4th edition J. March, John Wiley and Sons, New York, 1992). ).

본 발명의 대표적인 화합물은 다음과 같다:Representative compounds of the invention are as follows:

I. 화학식 I의 대표적인 화합물(식중 R1 내지 R5가 수소이고 Z가 단일 결합이다)I. Representative Compounds of Formula (I) wherein R 1 to R 5 are hydrogen and Z is a single bond

화합물 70. Z가 -C(=O)-인 본 발명의 화합물: (±)-N-{1-[3-(4-클로로-페닐)-프로피오닐]-피페리딘-3-일메틸}-2-[5-(3,4-다이메톡시-페닐)-피리미딘-2-일설판일]-아세트아미드: 1.92μM의 IC50 Compound 70. Compounds of the invention wherein Z is -C (= 0)-(±) -N- {1- [3- (4-chloro-phenyl) -propionyl] -piperidin-3-ylmethyl } -2- [5- (3,4-Dimethoxy-phenyl) -pyrimidin-2-ylsulfanyl] -acetamide: IC 50 of 1.92 μM

본 발명의 가장 넓은 정의가 본 발명의 요약에서 설명되었지만, 하기 화학식 I의 특정 화합물이 바람직하다:While the broadest definition of the invention has been described in the Summary of the Invention, certain compounds of formula I are preferred:

(A) 화합물의 바람직한 군은 R1 내지 R5가 수소이다.A preferred group of the compounds (A) is R 1 to R 5 is hydrogen.

(B) 화합물의 또다른 바람직한 군은 R1 내지 R5가 수소이고 Z가 단일 결합이다.Another preferred group of compounds (B) are those wherein R 1 to R 5 are hydrogen and Z is a single bond.

(C) 바람직한 화합물의 또다른 군은 Ar2가 아릴 또는 헤테로아릴이고 이 군중에 바람직한 하위 군은 R1 내지 R5가 수소이고 Z가 단일 결합이고 -alk가 -CH2 -이다.(C) Another group of preferred compounds is Ar 2 is aryl or heteroaryl and the preferred subgroups in this group are R 1 to R 5 are hydrogen, Z is a single bond and -alk is -CH 2- .

(D) 화학식 I의 화합물의 바람직한 군은 X가 -O-로서 특별히 하기 화학식 Ia로 표시된다:(D) A preferred group of compounds of formula (I) are those in which X is -O-, in particular represented by formula (Ia):

상기 식에서,Where

Ar1은 아릴이고;Ar 1 is aryl;

Ar2는 아릴 또는 헤테로아릴이다.Ar 2 is aryl or heteroaryl.

(E) 화학식 I의 화합물의 또다른 바람직한 군은 X가 NRb로서 특별히 하기 화학식 Ib로 표시된다:(E) Another preferred group of compounds of Formula (I) are those in which X is NR b , in particular represented by formula (Ib):

상기 식에서,Where

Ar1은 아릴이고;Ar 1 is aryl;

Ar2는 아릴 또는 헤테로아릴이고;Ar 2 is aryl or heteroaryl;

Rb는 수소 또는 알킬이다.R b is hydrogen or alkyl.

(F) 화학식 I의 화합물의 또다른 바람직한 군은 X가 -(CR6R7)m-으로서 특별히 하기 화학식 Ic로 표시된다:(F) Another preferred group of compounds of Formula (I) are those in which X is-(CR 6 R 7 ) m- , in particular represented by formula (Ic):

상기 식에서,Where

Ar1은 아릴이고;Ar 1 is aryl;

Ar2는 아릴 또는 헤테로아릴이고;Ar 2 is aryl or heteroaryl;

R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이고;R 6 and R 7 are each independently hydrogen or alkyl;

n은 0 내지 3이다.n is 0-3.

(G) 화학식 I의 화합물의 또다른 바람직한 군은 X가 -S(O)n-(이때, n은 0 내지 2, 바람직하게는 0이다)로서 특별히 하기 화학식 Id로 표시되는 화합물 또는 이의 전구약물, 개별적 이성질체, 이성질체의 라세미 및 비-라세미 혼합물 및 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이다:(G) Another preferred group of compounds of Formula (I) are those in which X is -S (O) n -wherein n is 0 to 2, preferably 0, in particular compounds of formula Id or prodrugs thereof , Individual isomers, racemic and non-racemic mixtures of isomers and pharmaceutically acceptable salts or solvates:

상기 식에서,Where

Ar1은 아릴이고;Ar 1 is aryl;

Ar2는 아릴 또는 헤테로아릴이다.Ar 2 is aryl or heteroaryl.

(H) 화합물의 또다른 바람직한 군은 Ar2가 아릴, 특히 다이할로아릴, 가장 특히 3,4-다이클로로페닐 및 2,3-다이클로로페닐인 것이다.Another preferred group of (H) compounds is that Ar 2 is aryl, especially dihaloaryl, most particularly 3,4-dichlorophenyl and 2,3-dichlorophenyl.

(I) 또다른 바람직한 군은 Z가 단일 결합이고 -alk가 -CH2-인 것이다.(I) Another preferred group is wherein Z is a single bond and -alk is -CH 2- .

본 발명의 화합물은 당해분야 숙련자에게 공지된 다수의 방법으로 제조될 수 있다. 바람직한 방법은 상기 기술된 일반 합성 과정을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.Compounds of the invention can be prepared by a number of methods known to those skilled in the art. Preferred methods include, but are not limited to, the general synthetic procedures described above.

이들 화합물을 제조하는데 사용되는 출발 물질 및 시약은 일반적으로 상업적인 공급처, 예컨대 알드리치 케미칼 캄파니(Aldrich Chemical Co.)(미국 위스콘신주 밀워키), 바켐(Bachem)(미국 캘리포니아주 토란스), 엠카-케미(Emka-Chemie), 또는 시그마(Sigma)(미국 미조리주 세인트 루이스), 메이브리지(Maybridge)(미국 사우스캐롤라이나주 92960 콜럼비아 피오박스 6496 리안 사이언티픽(Ryan Scientific)), 바이오넷에 리써치 리미티드(Bionet Research Ltd.)(영국 콘월 피엘32 9큐지), 메나이 올가닉스 리미티드(Menai Prganics Ltd.)(영국 엔 웨일즈 그위네드), 부트 파크 리미티드(Butt Park Ltd.)(프랑스 몽루콘 세덱스 인터킴)의해 시판되거나 참조문헌, 예컨대 문헌[Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17(John Wiley and Sons, 1991)], [Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 and Supplementals(Elsevier Science Publishers, 1989)] 및 [Organic Reactions, Volumes 1-40(John Wiley and Sons, 1991)], [March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley 및 Sons, 1992)] 및 [Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989)]에 개시된 과정에 따라서 당해 분야 숙련자에게 공지된 방법에 의해 제조된다. 하기 합성 반응식은 본 발명의 화합물이 합성될 수 있는 일부의 방법을 예시하는 것이고 이들 합성 반응식에 대한 다양한 변형이 가능하고 본원에 개시된 명세서를 참조하여 당해 분야 숙련자에게 제안된다.Starting materials and reagents used to prepare these compounds are generally commercial sources, such as Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, WI), Bachem (Torrance, CA), Emka-Kemi (Emka-Chemie), or Sigma (St. Louis, Missouri, USA), Maybridge (South Carolina, NC 92960 Columbia 6496 Ryan Scientific), Bionet Research Limited Ltd. (Cornwall PL32 9Q, UK), Menai Prganics Ltd. (Gwynne, Wales, UK), Butt Park Ltd. (Monrucon Cedex Interkim, France) or References, such as Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis , Volumes 1-17 (John Wiley and Sons, 1991), Rodd's Chemistry of Carbon Compounds , Volumes 1-5 and Supplementals (Else) vier Science Publishers, 1989) and Organic Reactions , Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991), March's Advanced Organic Chemistry , John Wiley and Sons, 1992, and Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers). Inc., 1989), by methods known to those skilled in the art. The following synthetic schemes illustrate some of the ways in which the compounds of the present invention can be synthesized and various modifications to these synthetic schemes are possible and are suggested to those skilled in the art with reference to the specification disclosed herein.

합성 반응식의 출발 물질 및 중간 물질은 필요하다면 여과, 증발, 결정화, 크로마토그래피 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는 통상적인 기술을 사용하여 단리 및 정제될 수 있다. 이러한 물질은 물리적 상수 및 스펙트럼 데이터를 포함하여 통상적인 수단으로 특징지어질 수 있다.Starting materials and intermediates in the synthesis scheme can be isolated and purified using conventional techniques, if desired, including but not limited to filtration, evaporation, crystallization, chromatography, and the like. Such materials can be characterized by conventional means, including physical constants and spectral data.

X가 -S-인 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 I을 사용하여 제조할 수 있다:Compounds of formula I, wherein X is -S-, can be prepared using Scheme I:

상기 반응식의 구체적인 합성 실시예는 합성예 1로 예시된다.Specific synthetic examples of the above reaction schemes are exemplified by Synthesis Example 1.

X가 -CH2-인 화합물은 하기 반응식 II를 사용하여 제조할 수 있다:Compounds wherein X is —CH 2 — may be prepared using Scheme II:

상기 반응식의 구체적인 합성 실시예는 합성예 2로 예시된다.Specific synthetic examples of the above reaction schemes are illustrated by Synthesis Example 2.

X가 -O-인 화합물을 하기 반응식 III을 사용하여 제조할 수 있다:Compounds in which X is -O- can be prepared using Scheme III:

상기 반응식의 구체적인 합성 실시예는 합성예 3으로 예시된다.Specific synthetic examples of the above reaction schemes are illustrated by Synthesis Example 3.

본 발명의 화합물은 CCR-3 수용체 길항제이고 CCR-3 케모카인, 예컨대 란테스, 에오탁신, MCP-2, MCP-3 및 MCP-4에 의한 호산구 보충을 저해한다. 이들을 함유하는 본 발명은 화합물 및 조성물은 호산구-유도 질병, 예컨대 염증 및 알러지 질병 및 호흡기 알러지 질병, 예컨대 천식, 알러지 비염, 과민성 폐 질병, 과민성 폐렴, 호산구성 폐렴(예를 들어, 만성 호산구성 폐렴), 염증성 대장 질병(예를 들어, 크론(Crohn) 질병 및 궤양성 대장염) 및 건선 및 염증성 피부병 예컨대, 피부염 및 습진의 치료에 유용하다.Compounds of the invention are CCR-3 receptor antagonists and inhibit eosinophil supplementation by CCR-3 chemokines such as lantes, eotaxin, MCP-2, MCP-3 and MCP-4. The present invention containing these compounds and compositions include eosinophil-induced diseases such as inflammatory and allergic diseases and respiratory allergic diseases such as asthma, allergic rhinitis, irritable lung disease, irritable pneumonia, eosinophilic pneumonia (e.g. chronic eosinophilic pneumonia) ), Inflammatory bowel disease (eg Crohn's disease and ulcerative colitis) and psoriasis and inflammatory dermatoses such as dermatitis and eczema.

또한, 최근에 CCR-3 수용체가 후천성 면역 결핍증(AIDS)의 병리학에서 중요한 역할을 수행함을 발견하였다. 따라서, 이를 함유하는 본 발명의 화합물 및 조성물은 또한 AIDS의 치료에 유용하다.In addition, it has recently been discovered that the CCR-3 receptor plays an important role in the pathology of AIDS. Thus, the compounds and compositions of the present invention containing them are also useful for the treatment of AIDS.

본 발명의 화합물의 CCR-3 길항제 활성은 생물학적 실시예 1, 2 및 3에 더욱 자세하게 기술된 바와 같이 시험관내 분석, 예컨대 리간드 결합 및 화학주성 분석으로 측정하였다. 생체내 활성은 생물학적 실시예 4에서 더욱 자세하게 기술된 바와 같이 Balb/c 마우스 모델에서 오브알부민 유도된 천식을 분석한다.CCR-3 antagonist activity of the compounds of the invention was determined by in vitro assays such as ligand binding and chemotaxis assays as described in more detail in Biological Examples 1, 2 and 3. In vivo activity is analyzed for ovalbumin induced asthma in Balb / c mouse model as described in more detail in Biological Example 4.

일반적으로, 본 발명의 화합물을 유사한 용도를 제공하는 제제용 투여의 임의의 수용된 방식에 의해 치료 효과량으로 투여할 수 있다. 본 발명의 화합물의 활성 양, 즉 활성 성분은 수많은 요소, 예컨대 치료되는 질병의 심각성, 대상의 나이 및 상대적인 건강, 사용되는 화합물의 경향, 투여의 경로 및 형태, 및 다른 요소에 의존한다.In general, the compounds of the present invention may be administered in a therapeutically effective amount by any accepted mode of administration for formulations that provide similar uses. The active amount of the compound of the invention, ie the active ingredient, depends on a number of factors, such as the severity of the disease being treated, the age and relative health of the subject, the trend of the compound used, the route and form of administration, and other factors.

화학식 I의 화합물의 치료 효과량은 1일당 수용체 총 중량 kg을 기준으로 약 0.01 내지 20mg, 바람직하게는 약 0.1 내지 10mg/kg/일의 범위일 수 있다. 따라서, 70kg 인간에 투여용으로 투여량의 범위는 가장 바람직하게 1일당 약 7mg 내지 0.7g일 수 있다.The therapeutically effective amount of the compound of formula I may range from about 0.01 to 20 mg, preferably about 0.1 to 10 mg / kg / day, based on the total weight of receptors per day. Thus, the dosage range for administration to a 70 kg human may most preferably be about 7 mg to 0.7 g per day.

일반적으로, 다음 경로중 한가지에 의해 약학 조성물로서 투여할 수 있다: 흡입(예를 들어, 비강내 또는 경구 흡입) 또는 장관외(예를 들어, 근육내, 동맥내 또는 피하내) 투여. 투여하는 바람직한 방법은 일반적으로 질병 정도에 따라서 조정될 수 있는 통상적인 일일 투여량 섭식을 사용하는 경구 투여이다. 조성물은 정제, 알약, 캡슐, 반고체, 분말, 지속 방출제 또는 용액, 현탁액, 유탁액, 엘릭서 또는 임의의 다른 적당한 조성물로 보충할 수 있다. 본 발명의 화합물을 투여하는 또다른 바람직한 방식은 흡입이다. 이는 천식 및 다른 유사거나 또는 관련된 호흡기 장애와 같은 질병을 치료하기 위해 호흡기 관에 직접적인 치료제를 전달하는 효과적인 수단이다(미국 특허 제 5,607,915 호 참조).Generally, it can be administered as a pharmaceutical composition by one of the following routes: inhalation (eg, intranasal or oral inhalation) or extra-intestinal (eg, intramuscular, intraarterial or subcutaneous) administration. A preferred method of administration is generally oral administration using conventional daily dosage regimen that can be adjusted to the extent of disease. The composition may be supplemented with tablets, pills, capsules, semisolids, powders, sustained release agents or solutions, suspensions, emulsions, elixirs or any other suitable composition. Another preferred mode of administering the compounds of the present invention is inhalation. This is an effective means of delivering a therapeutic agent directly to the respiratory tract for the treatment of diseases such as asthma and other similar or related respiratory disorders (see US Pat. No. 5,607,915).

제제화의 선택은 다양한 요소, 예컨대 약물 투여의 방식 및 약물 물질의 생체 이용율에 의존한다. 흡입을 통한 전달용으로 화합물은 액체 용액 또는 현탁액, 분무 추진제 또는 건조 분말로서 제제화될 수 있고 투여용으로 적당한 분산제내에 적하될 수 있다. 약학 흡입 장치로는 다음 세 가지 유형이 있다: 흡입기, 계량된 투여량 흡입기(MDI), 및 건조 분말 흡입기(DPI). 흡입기 장치는 환자의 호흡기 관내로 전달되는 분무로서 분무되는 치료제(액체 형태로 제제화됨)를 야기하는 높은 속도 공기의 흐름을 만든다. MDI는 전형적으로 압축 기체로 포장된 제제를 갖는다. 발동 작용시에, 장치를 압착된 기체에 의해 치료제의 측정된 양으로 충전하고 따라서 한 세트의 양의 제제를 투여하는 확실한 수단일 수 있다. DPI는 장치에 의해 흡입동안에 환자의 흡입 공기 흐름중에 분산될 수 있는 유리 유동 분말의 형태중에 치료제를 투여한다. 유리 유동 분말을 달성하기 위해서, 치료제를 부형제, 예컨대 락토스와 함께 제제화한다. 치료제의 측정된 양을 캡슐 형태로 저장하고 각각 발동 작동된 환자에 분산한다. 최근에 표면 구역을 증가시킴으로써, 즉 입자 크기를 감소시킴에 의해 생체 이용율이 증가될 수 있다는 원리를 토대로 불량한 생체 이용율을 나타내는 약학 제제를 특별한 약물로 개발하였다. 예를 들어, 미국 특허 제 4,107,288 호는 활성 물질을 거대분자의 가교된 기질상에 지지하는 10 내지 1,000nm 범위의 입자를 갖는 약학 제제를 기술하고 있다. 미국 특허 제 5,145,684 호는 약물을 표면 변형제의 존재하에 나노입자(400nm의 평균 입자 크기)로 분쇄한 후 상당히 높은 생체 이용율을 나타내는 약학 제제를 제공하는 액체 매질중에 분산한다. The choice of formulation depends on various factors such as the mode of drug administration and the bioavailability of the drug substance. For delivery via inhalation, the compounds may be formulated as liquid solutions or suspensions, spray propellants or dry powders and loaded into dispersants suitable for administration. There are three types of pharmaceutical inhalation devices: inhalers, metered dose inhalers (MDI), and dry powder inhalers (DPI). The inhaler device creates a high velocity air stream that causes the therapeutic agent (formulated in liquid form) to be sprayed as a spray delivered into the patient's respiratory tract. MDIs typically have formulations packed with compressed gas. In actuation, it may be a reliable means of filling the device with a measured amount of therapeutic agent by means of a compressed gas and thus administering a set of amounts of the agent. DPI administers a therapeutic agent in the form of a free flowing powder that can be dispersed in a patient's intake air stream during inhalation by the device. To achieve the free flowing powder, the therapeutic agent is formulated with an excipient such as lactose. The measured amount of therapeutic agent is stored in capsule form and distributed to each activated patient. Recently, pharmaceutical formulations with poor bioavailability have been developed as special drugs based on the principle that the bioavailability can be increased by increasing the surface area, ie reducing the particle size. For example, US Pat. No. 4,107,288 describes pharmaceutical formulations having particles in the range of 10 to 1,000 nm that support the active material on the crosslinked substrate of the macromolecule. U. S. Patent No. 5,145, 684 grinds the drug into nanoparticles (average particle size of 400 nm) in the presence of a surface modifier and then disperses in a liquid medium providing a pharmaceutical formulation exhibiting a significantly higher bioavailability.

일반적으로, 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제와 조합중에 화학식 I의 화합물을 포함한다. 허용가능한 부형제는 비독성이고, 보조 투여되고 화학식 I의 화합물의 치료 효과에 역으로 영향을 끼치지 않는다. 이러한 부형제는 임의의 고체, 액체, 반고체 또는 분무 조성물의 경우에, 당해분야 숙련자의 한 사람에게 일반적으로 이용가능한 기체 부형제일 수 있다.In general, the composition comprises a compound of formula (I) in combination with one or more pharmaceutically acceptable excipients. Acceptable excipients are nontoxic, coadministered and do not adversely affect the therapeutic effect of the compound of formula (I). Such excipients may be gas excipients generally available to one of ordinary skill in the art in the case of any solid, liquid, semisolid or spray composition.

고체 약학 부형제로는 전분, 셀룰로스, 활석, 글루코스, 락토스, 수크로스, 젤라틴, 맥아, 쌀, 밀가루, 백악, 실리카겔, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 염화 나트륨, 건조 분유 등이 포함된다. 액체 및 반고체 부형제는 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 물, 에탄올 및 석유, 동물성 식물성 또는 합성 원료, 예를 들어 땅콩기름, 콩기름, 광유, 참깨유 등의 것을 포함하는 다양한 오일로부터 선택할 수 있다.Solid pharmaceutical excipients include starch, cellulose, talc, glucose, lactose, sucrose, gelatin, malt, rice, flour, chalk, silica gel, magnesium stearate, sodium stearate, glycerol monostearate, sodium chloride, dry milk, etc. Included. Liquid and semisolid excipients can be selected from a variety of oils including glycerol, propylene glycol, water, ethanol and petroleum, animal vegetable or synthetic raw materials such as peanut oil, soybean oil, mineral oil, sesame oil and the like.

압축 기체는 분무 형태로 본 발명의 화합물을 분산하는데 사용할 수 있다. 이 목적에 적합한 불활성 기체는 질소, 이산화탄소 등이다.Compressed gases can be used to disperse the compounds of the present invention in spray form. Inert gases suitable for this purpose are nitrogen, carbon dioxide and the like.

약물 및 액체의 장관외 또는 경구 투여용으로 약물의 리포솜 제형을 위해 적당한 유기 용매, 예를 들어 3차-뷰탄올, 사이클로헥산(1% 에탄올)중에 용해한다. 용액을 동결건조하고 액체 혼합물을 완충 수용액중에 현탁하고 리포솜을 형성한다. 필요하다면, 리포솜 크기를 초음파에 의해서 감소시킬 수 있다(문헌[Frank Szoka, Jr. and Demetrios Papahadjopoulos, "Comparative Properties and Methods of Preparation of Lipid Vesicles(Liposomes)", Ann. Rev. Biophys. Bioeng., 9: 467-508(1980)] 및 [D.D. Lasic, "Novel Applications of Liposomes", Trends in Biotech., 16: 467-608,(1998)] 참조).It is dissolved in an organic solvent suitable for liposome formulation of the drug for extraoral or oral administration of the drug and liquid, for example tert-butanol, cyclohexane (1% ethanol). The solution is lyophilized and the liquid mixture is suspended in a buffered aqueous solution to form liposomes. If necessary, liposome size can be reduced by ultrasound (Frank Szoka, Jr. and Demetrios Papahadjopoulos, "Comparative Properties and Methods of Preparation of Lipid Vesicles (Liposomes)", Ann. Rev. Biophys. Bioeng ., 9 467-508 (1980) and DD Lasic, "Novel Applications of Liposomes", Trends in Biotech ., 16: 467-608, (1998).

다른 적당한 약학 부형제 및 이들의 제제는 마틴(E. W. Martin)의 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Company, 18th ed. , 1990)]에 기술되어 있다.Other suitable pharmaceutical excipients and their formulations are described in Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company, 18th ed., 1990).

제제중에 화합물의 수준은 당해분야 숙련자에 의해 채택된 충분한 범위내에 다양할 수 있다. 전형적으로, 제제는 총 제제를 기준으로 약 0.01 내지 99.99중량%의 화학식 I의 화합물 및 잔량의 하나 이상의 적당한 약학 부형제를 함유한다. 바람직하게 화합물은 약 1 내지 80중량%의 수준으로 존재한다. 화학식 I의 화합물을 함유하는 대표적 약학 제제는 제형예 1에서 기술된다.The level of the compound in the formulation can vary within a sufficient range adopted by those skilled in the art. Typically, formulations contain from about 0.01 to 99.99% by weight of the compound of formula (I) and the balance of one or more suitable pharmaceutical excipients, based on the total formulation. Preferably the compound is present at a level of about 1 to 80% by weight. Representative pharmaceutical formulations containing a compound of formula (I) are described in Formulation Example 1.

하기 제조예 및 실시예는 당해 분야 숙련자가 본 발명을 더욱 명백하게 이해하고 실시할 수 있도록 제공된 것이다.The following preparations and examples are provided to enable those skilled in the art to more clearly understand and to practice the present invention.

합성예Synthesis Example

합성예 1Synthesis Example 1

2-[5-(3,4-다이메톡시-페닐)-피리미딘-2-일설판일]-2- [5- (3,4-Dimethoxy-phenyl) -pyrimidin-2-ylsulfanyl]- NN -[1-(lH-인돌-6-일메틸)-피페리딘-3-일메틸]-아세트아미드의 합성Synthesis of-[1- (lH-indol-6-ylmethyl) -piperidin-3-ylmethyl] -acetamide

단계 1Step 1

피페리딘-3-카복실산 아미드(1a)(25g, 0.195몰)를 무수 THF(0.61)중 리튬 알루미늄 수소화물(14.8g, 0.39몰, 2.0당량)의 교반된 용액에 소량씩 첨가하였다. 초기 포말이 침전할 때, 반응물을 N2하에 실온에서 24시간동안 환류 가열하였다. 반응물을 추가의 포말이 관찰되지 않을 때까지 교반하에 포화 황산 나트륨 용액을 적가하여 반응을 중단하였다. 현탁액을 셀라이트 플러그를 통하여 여과하고, THF(400㎖)로 세척하고, 여과물을 감압하에서 농축하였다. 조질의 잔류물을 증류하여 순수한 생성물(1b)을 무색의 오일(12.4g, 55%)로 수득하였다.Piperidine-3-carboxylic acid amide (1a) (25 g, 0.195 mol) was added in small portions to a stirred solution of lithium aluminum hydride (14.8 g, 0.39 mol, 2.0 equiv) in anhydrous THF (0.61). When the initial foam precipitated, the reaction was heated to reflux for 24 hours at room temperature under N 2 . The reaction was stopped by dropwise addition of saturated sodium sulfate solution under stirring until no further foam was observed. The suspension was filtered through a plug of celite, washed with THF (400 mL) and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The crude residue was distilled off to give pure product (1b) as a colorless oil (12.4 g, 55%).

단계 2Step 2

벤즈알데하이드(20.9g, 197mmol)를 N2하에 실온에서 50㎖ 플라스크내에 톨루엔(무수, 200㎖)중에 용해된 3-아미노메틸피페리딘(1b)(22.5g, 197mmol)의 용액에 첨가하였다. 딘-스탈크(Dean-Stark) 기구 및 축합기는 맞추고 반응 용기를 잘 지연하고 반응 혼합물을 3시간동안 강하게 환류 가열하였다. (물 4.9㎖를 수집하였다). 혼합물을 실온에서 냉각하고 다이-3차-뷰틸 다이카보네이트(47.4g, 217mmol, 1.1당량)를 소량씩 첨가하고 생성된 용액을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 혼합물을 농축하고 생성된 잔류물을 1M NaHSO4 250㎖로 희석하였다. 2시간 미만동안 격렬하게 교반한 후, 혼합물을 에터로 세척하고 원치않는 불순물을 제거하였다. 그후 수용액을 NaOH로 강한 염기(pH12)로 만들고 에틸 아세테이트로 완전히 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4에서 건조하고, 농축하여 3-아미노메틸-피페리딘-1-카복실산 3차-뷰틸 에스터(1c)를 무색 오일(33.8g, 80%)로 수득하고, 추가의 정제없이 직접 사용하였다.Benzaldehyde (20.9 g, 197 mmol) was added to a solution of 3-aminomethylpiperidine (1b) (22.5 g, 197 mmol) dissolved in toluene (anhydrous, 200 mL) in a 50 mL flask at room temperature under N 2 . The Dean-Stark apparatus and condenser were fitted and the reaction vessel was well retarded and the reaction mixture heated to reflux strongly for 3 hours. (4.9 mL of water was collected). The mixture was cooled at room temperature and di-tert-butyl dicarbonate (47.4 g, 217 mmol, 1.1 equiv) was added in small portions and the resulting solution was stirred overnight at room temperature. The mixture was concentrated and the resulting residue was diluted with 250 mL of 1M NaHSO 4 . After vigorous stirring for less than 2 hours, the mixture was washed with ether to remove unwanted impurities. The aqueous solution was then made into strong base (pH 12) with NaOH and extracted completely with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous Na 2 SO 4 , and concentrated to afford 3-aminomethyl-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (1c) with colorless oil (33.8 g, 80%). Obtained and used directly without further purification.

단계 3Step 3

CH2Cl2 20㎖중 3-아미노메틸-피페리딘-1-카복실산 3차-뷰틸 에스터(1c)(5.0g, 23.4mmol)를 N2하에서 CH2Cl2 60㎖중 클로로아세틸클로라이드(2.8㎖, 35mmol, 1.5당량) 및 다이아이소프로필에틸아민(6.1㎖, 35mmol, 1.5당량)의 차가운(-10→0℃) 용액에 적가하였다. 밤새도록 세워둔 후(-10℃→실온), 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 물 및 염수로 간단히 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 농축하여 3-[(2-클로로-아세틸아미노)-메틸]-피페리딘-1-카복실산 3차-뷰틸 에스터 1d를 짙은 갈색의 오일로 수득하였다. 조질의 생성물을 추가의 정제없이 사용하였다.CH 2 Cl 2 20㎖ of 3-aminomethyl-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (1c) (5.0g, 23.4mmol) under an N 2 CH 2 Cl 2 chloroacetyl chloride (2.8 of 60㎖ ML, 35 mmol, 1.5 equiv) and diisopropylethylamine (6.1 mL, 35 mmol, 1.5 equiv) were added dropwise to a cold (-10 → 0 ° C.) solution. After standing overnight (-10 ° C. to room temperature), the mixture is diluted with ethyl acetate, washed briefly with water and brine, dried (Na 2 SO 4 ), concentrated to 3-[(2-chloro-acetylamino)- Methyl] -piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester 1d was obtained as a dark brown oil. The crude product was used without further purification.

단계 4Step 4

5-(3,4-다이메톡시-페닐)-피리미딘-2-싸이올을 유사한 문헌[[Krecmerova, M.; Hrebabecky, H.; Masojidkova, M.; Holy, A. Collect. Czech. Chem. Commun. 1996, 61, 458]에 기술된 것과 유사하게 제조하였다. 에톡사이드 나트륨(21중량/부피, 9.25㎖, 25mmol, 2.5당량)의 용액을 2-(3,4-다이메톡시페닐)트라이메티늄 퍼클로레이트(1e)(3.62g, 10mmol)의 현탁액(문헌[Jutz, C.; Kirchlechner, R.; Seidel, H. Chem. Ber. 1969,102, 2301]) 및 무수 에탄올(100㎖)중 싸이오유레아(1.0g, 13mmol, 1.3당량)에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분동안 교반한 후 2시간동안 환류 가열하였다. 황색 현탁액을 실온으로 냉각하고, 아세트산(6㎖)으로 반응을 중단하고 여과하였다. 고체를 물 및 차가운 에탄올로 세척하고 고 진공하에서 건조하고 5-(3,4-다이메톡시-페닐)-피리미딘-2-싸이올(1f)을 황색의 고체(2.4g, 97%)로 수득하였다.5- (3,4-dimethoxy-phenyl) -pyrimidine-2-thiol has been described in similar literature [Krecmerova, M .; Hrebabecky, H .; Masojidkova, M .; Holy, A. Collect. Czech. Chem. Commun . 1996, 61, 458, similar to that described. A solution of sodium ethoxide (21 wt / vol, 9.25 mL, 25 mmol, 2.5 equiv) was added to a suspension of 2- (3,4-dimethoxyphenyl) trimethium perchlorate (1e) (3.62 g, 10 mmol) (see [ Jutz, C .; Kirchlechner, R .; Seidel, H. Chem. Ber. The mixture was stirred at rt for 30 min and then heated to reflux for 2 h. The yellow suspension was cooled to rt and the reaction was stopped with acetic acid (6 mL) and filtered. The solid was washed with water and cold ethanol, dried under high vacuum and 5- (3,4-dimethoxy-phenyl) -pyrimidine-2-thiol (1f) was converted to a yellow solid (2.4 g, 97%). Obtained.

단계 5Step 5

5-(3,4-다이메톡시-페닐)-피리미딘-2-싸이올(1f)(0.75g, 3mmol)을 무수 CH2Cl2중 2-클로로아세트아미드(1d)(1.3g, 약 80% 순도, 약 3.6mmol, 단계 3으로부터 수득함) 및 다이아이소프로필에틸아민(0.78㎖, 4.5mmol, 1.5당량)의 용액에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 약 2시간동안 실온에서 교반하고, 이 시점에서 반응 혼합물은 짙은 갈색의 용액이 되고 모든 고체가 사라졌다. 그후 혼합물을 농축하고 실리카겔상에서 크로마토그래피하였다(에틸 아세테이트). 주 생성물을 함유하는 분획을 합하고 오일성 잔류물을 농축하였다. 오일을 에터로 적정하여 3-({2-[5-(3,4-다이메톡시-페닐)-피리미딘-2-일설판일]-아세틸아미노}-메틸)-피페리딘-l-카복실산 3차-뷰틸 에스터(lg)(0.83g, 55%)를 짙은 갈색의 고체로 수득하였다.5- (3,4-Dimethoxy-phenyl) -pyrimidine-2-thiol (1f) (0.75 g, 3 mmol) was added 2-chloroacetamide (1d) in anhydrous CH 2 Cl 2 (1.3 g, about 80% purity, about 3.6 mmol, obtained from step 3) and diisopropylethylamine (0.78 mL, 4.5 mmol, 1.5 equiv). The resulting suspension was stirred at room temperature for about 2 hours, at which point the reaction mixture became a dark brown solution and all solids disappeared. The mixture was then concentrated and chromatographed on silica gel (ethyl acetate). Fractions containing the main product were combined and the oily residue was concentrated. The oil was titrated with ether to give 3-({2- [5- (3,4-dimethoxy-phenyl) -pyrimidin-2-ylsulfanyl] -acetylamino} -methyl) -piperidine-1- Carboxylic tert-butyl ester (lg) (0.83 g, 55%) was obtained as a dark brown solid.

단계 6Step 6

무수 TFA(3㎖)를 실온에서 CH2Cl2(10㎖)중 3-({2-[5-(3,4-다이메톡시-페닐)-피리미딘-2-일설판일]-아세틸아미노}-메틸)-피페리딘-l-카복실산 3차-뷰틸 에스터 lg(0.60g, 1.20mmol)의 용액에 첨가하였다. 산을 첨가하자마자 바로 기체 발포가 나타났다. 30분 후, 혼합물을 테프론 드라이백 시스템(Teflon dryvac system)을 사용하여 농축한 후, 추가로 고 진공하에 농축하였다. LCMS 분석은 2-[5-(3,4-다이메톡시-페닐)-피리미딘-2-일설판일]-N-피페리딘-3-일메틸-아세트아미드(1h)로 완전하고 투명하게 전환함을 나타낸다. TFA의 잔류 흔적은 이후 단계에 영향을 미치지 않는다.Anhydrous TFA (3 mL) was added 3-({2- [5- (3,4-dimethoxy-phenyl) -pyrimidin-2-ylsulfanyl] -acetyl in CH 2 Cl 2 (10 mL) at room temperature. To a solution of amino} -methyl) -piperidine-l-carboxylic acid tert-butyl ester lg (0.60 g, 1.20 mmol). As soon as the acid was added, gas foaming appeared. After 30 minutes, the mixture was concentrated using a Teflon dryvac system and then further concentrated under high vacuum. LCMS analysis was complete and clear with 2- [5- (3,4-dimethoxy-phenyl) -pyrimidin-2-ylsulfanyl] -N -piperidin-3-ylmethyl-acetamide (1 h) To switch. Residual traces of TFA do not affect subsequent steps.

단계 7Step 7

lH-인돌-6-카브알데하이드(238mg, 1.64mmol, 1.36당량)(문헌[Moyer, Mikel P.; Shiurba, John F.; Rapoport, Henry; J. Org. Chem.; 1986, 51, 5106-5110])을 다이클로로에탄 50㎖중 2-[5-(3,4-다이메톡시-페닐)-피리미딘-2-일설판일]-N-피페리딘-3-일메틸-아세트아미드(lh)(TFA)n(1.20mmol, 단계 6으로부터 수득됨) 및 다이아이소프로필에틸아민(0.85㎖, 4.8mmol, 4당량)의 용액에 첨가하였다. 나트륨 트라이아세톡시브로모하이드라이드(0.47g, 2.23mmol, 1.8당량)을 용액에 첨가하고 생성된 현탁액을 밤새도록 격렬하게 교반하였다. 메탄올(5㎖)을 첨가하여 반응을 중단하였다. 혼합물을 농축하고 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하였다. 용액을 포화 NaHCO3 용액(40㎖)내에 쏟아붓고 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 농축하였다. 실리카겔상에서 크로마토그래피(클로로포름중 10% 메탄올)를 실시하여 2-[5-(3,4-다이메톡시-페닐)-피리미딘-2-일설판일]-N-[1-(1H-인돌-6-일메틸)-피페리딘-3-일메틸]-아세트아미드(유리 염기, 410mg, 64%)를 밝은 황갈색의 고체로 수득하였다. H -indole-6-carbaldehyde (238 mg, 1.64 mmol, 1.36 equiv) (Moyer, Mikel P .; Shiurba, John F .; Rapoport, Henry; J. Org. Chem .; 1986, 51, 5106- 5110]) 2- [5- (3,4-dimethoxy-phenyl) -pyrimidin-2-ylsulfanyl] -N -piperidin-3-ylmethyl-acetamide in 50 ml of dichloroethane. (lh) (TFA) n (1.20 mmol, obtained from step 6) and diisopropylethylamine (0.85 mL, 4.8 mmol, 4 equiv) were added to a solution. Sodium triacetoxybromohydride (0.47 g, 2.23 mmol, 1.8 equiv) was added to the solution and the resulting suspension was stirred vigorously overnight. Methanol (5 mL) was added to stop the reaction. The mixture was concentrated and the residue was diluted with ethyl acetate. The solution was poured into saturated NaHCO 3 solution (40 mL) and extracted with EtOAc. The combined organic phases were washed with brine, dried (Na 2 SO 4 ) and concentrated. Purified by silica gel chromatography by performing a 2-(10% methanol in chloroform) on a [5- (3, 4-dimethoxy-phenyl) -pyrimidin-2-ylsulfanyl] - N - [1- (1 H- Indol-6-ylmethyl) -piperidin-3-ylmethyl] -acetamide (free base, 410 mg, 64%) was obtained as a light tan solid.

1H-인돌-6-카브알데하이드를 3,4-다이브로모벤즈알데하이드로 치환한 것을 제외하고 상기 기술된 바와 같은 과정으로 N-[1-(3,4-다이브로모-벤질)-피페리딘-3-일메틸]-2-[5-(3,4-다이메톡시-페닐)-피리미딘-2-일설판일]-아세트아미드를 수득하였다. N- [1- (3,4-Dibromo-benzyl) -piperidine- was subjected to the procedure as described above except 1H-indole-6-carbaldehyde was substituted with 3,4-dibromobenzaldehyde. 3-ylmethyl] -2- [5- (3,4-dimethoxy-phenyl) -pyrimidin-2-ylsulfanyl] -acetamide was obtained.

1H-인돌-6-카브알데하이드를 3-(트라이플루오로메틸)-4-클로로벤즈알데하이드로 치환한 것을 제외하고 상기 기술된 바와 같은 과정으로 N-[1-(4-클로로-3-트라이플루오로메틸-벤질)-피페리딘-3-일메틸]-2-[5-(3,4-다이메톡시-페닐)-피리미딘-2-일설판일]-아세트아미드를 수득하였다. N- [1- (4-chloro-3-trifluoro) in the same manner as described above except that 1H-indole-6-carbaldehyde was substituted with 3- (trifluoromethyl) -4-chlorobenzaldehyde Romethyl-benzyl) -piperidin-3-ylmethyl] -2- [5- (3,4-dimethoxy-phenyl) -pyrimidin-2-ylsulfanyl] -acetamide was obtained.

1H-인돌-6-카브알데하이드를 3-클로로벤즈알데하이드로 치환한 것을 제외하고 상기 기술된 바와 같은 과정으로 N-[1-(3-클로로-벤질)-피페리딘-3-일메틸]-2-[5-(3,4-다이메톡시-페닐)-피리미딘-2-일설판일]-아세테이트를 수득하였다. N- [1- (3-chloro-benzyl) -piperidin-3-ylmethyl]-as described above except that 1H-indole-6-carbaldehyde was substituted with 3-chlorobenzaldehyde. 2- [5- (3,4-Dimethoxy-phenyl) -pyrimidin-2-ylsulfanyl] -acetate was obtained.

1H-인돌-6-카브알데하이드를 피페로날로 치환한 것을 제외하고 상기 기술된 바와 같은 과정으로 N-(1-벤조[1,3]다이옥솔-5-일메틸-피페리딘-3-일메틸]-2-[5-(3,4-다이메톡시-페닐)-피리미딘-2-일설판일]-아세트아미드를 수득하였다. N- (1-benzo [1,3] dioxol-5-ylmethyl-piperidin-3-yl as described above except for the substitution of 1H-indol-6-carbaldehyde with piperonal Methyl] -2- [5- (3,4-dimethoxy-phenyl) -pyrimidin-2-ylsulfanyl] -acetamide was obtained.

1H-인돌-6-카브알데하이드를 3,4-다이플루오로벤즈알데하이드로 치환한 것을 제외하고 상기 기술된 바와 같은 과정으로 N-[1-(3,4-다이플루오로-벤질)-피페리딘-3-일메틸]-2-[5-(3,4-다이메톡시-페닐)-피리미딘-2-일설판일]-아세트아미드를 수득하였다. N- [1- (3,4-Difluoro-benzyl) -piperi as described above except 1H-indole-6-carbaldehyde was substituted with 3,4-difluorobenzaldehyde. Dean-3-ylmethyl] -2- [5- (3,4-dimethoxy-phenyl) -pyrimidin-2-ylsulfanyl] -acetamide was obtained.

1H-인돌-6-카브알데하이드를 4,5-다이브로모싸이오펜-2-카복스알데하이드로 치환한 것을 제외하고 상기 기술된 바와 같은 과정으로 N-[1-(4,5-다이브로모-싸이오펜-2-일메틸)-피페리딘-3-일메틸]-2-[5-(3,4-다이메톡시-페닐)-피리미딘-2-일설판일]-아세트아미드를 수득하였다. N- [1- (4,5-Dibromo-thio) in the same manner as described above except that 1H-indole-6-carbaldehyde was substituted with 4,5-dibromothiophene-2-carboxaldehyde Offen-2-ylmethyl) -piperidin-3-ylmethyl] -2- [5- (3,4-dimethoxy-phenyl) -pyrimidin-2-ylsulfanyl] -acetamide was obtained. .

1H-인돌-6-카브알데하이드를 4,5-다이클로로 싸이오펜-2-카복스알데하이드 로 치환한 것을 제외하고 상기 기술된 바와 같은 과정으로(문헌[Profft, E.; Solf, G.; J. Prakt. Chem. 1964, 24, 38. and Sonnet, P. E.; J Med. Chem. 1972, 15, 97]) N-[1-(4,5-다이클로로-싸이오펜-2-일메틸)-피페리딘-3-일메틸]-2-[5-(3,4-다이메톡시-페닐)-피리미딘-2-일설판일]-아세트아미드를 수득하였다.Except for substituting 1H-indole-6-carbaldehyde with 4,5-dichloro thiophen-2-carboxaldehyde (Profft, E .; Solf, G .; J.). Prakt.Chem. 1964, 24, 38. and Sonnet, PE; J Med.Chem. 1972, 15, 97]) N- [1- (4,5-Dichloro-thiophen-2-ylmethyl)- Piperidin-3-ylmethyl] -2- [5- (3,4-dimethoxy-phenyl) -pyrimidin-2-ylsulfanyl] -acetamide was obtained.

1H-인돌-6-카브알데하이드를 인단-5-카브알데하이드로 치환한 것을 제외하고 상기 기술된 바와 같은 과정으로(문헌[Hinkel; Ayling; Beynon; J. Chem. Soc. 1936, 339, 340]) 2-[5-(3,4-다이메톡시-페닐)-피리미딘-2-일설판일]-N-(l-인단-5-일메틸-피페리딘-3-일메틸)-아세트아미드를 수득하였다.The procedure as described above except for the substitution of 1H-indole-6-carbaldehyde with indan-5-carbaldehyde (Hinkel; Ayling; Beynon; J. Chem. Soc. 1936, 339, 340) 2- [5- (3, 4-dimethoxy-phenyl) -pyrimidin-2-ylsulfanyl] - N- (l- indan-5-yl-methyl-piperidin-3-ylmethyl) acetamide Obtained amide.

2-[5-(3,4-다이메톡시-페닐)-피리미딘-2-일설판일]-N-피페리딘-3-일메틸-아세트아미드(TFA)n을 2-[5-(4-메톡시-페닐)-피리미딘-2-일설판일]-N-피페리딘-3-일메틸-아세트아미드(TFA)n으로 치환하고 1H-인돌-6-카브알데하이드를 3,4-다이클로로벤즈알데하이드로 치환한 것을 제외하고 상기 기술된 바와 같은 과정으로 N-[1-(3,4-다이클로로-벤질)-피페리딘-3-일메틸]-2-[5-(4-메톡시-페닐)-피리미딘-2-일설판일]-아세트아미드를 수득하였다.2- [5- (3,4-Dimethoxy-phenyl) -pyrimidin-2-ylsulfanyl] -N -piperidin-3-ylmethyl-acetamide (TFA) n is 2- [5- (4-methoxy-phenyl) -pyrimidin-2-ylsulfanyl] -N -piperidin-3-ylmethyl-acetamide (TFA) n and 1H-indole-6-carbaldehyde 3, N- [1- (3,4-Dichloro-benzyl) -piperidin-3-ylmethyl] -2- [5- as described above except for the substitution with 4-dichlorobenzaldehyde. (4-methoxy-phenyl) -pyrimidin-2-ylsulfanyl] -acetamide was obtained.

2-[5-(3,4-다이메톡시-페닐)-피리미딘-2-일설판일]-N-피페리딘-3-일메틸-아세트아미드(TFA)n을 2-[5-(4-메톡시-페닐)-피리미딘-2-일설판일]-N-피페리딘-3-일메틸-아세트아미드(TFA)n으로 치환하고 1H-인돌-6-카브알데하이드를 2,3-다이클로로벤즈알데하이드로 치환한 것을 제외하고 상기 기술된 바와 같은 과정으로 N-[1-(2,3-다이클로로-벤질)-피페리딘-3-일메틸]-2-[5-(4-메톡시-페닐)-피리미딘-2-일설판일]-아세트아미드를 수득하였다.2- [5- (3,4-Dimethoxy-phenyl) -pyrimidin-2-ylsulfanyl] -N -piperidin-3-ylmethyl-acetamide (TFA) n is 2- [5- (4-methoxy-phenyl) -pyrimidin-2-ylsulfanyl] -N -piperidin-3-ylmethyl-acetamide (TFA) n and 1H-indole-6-carbaldehyde as 2, N- [1- (2,3-Dichloro-benzyl) -piperidin-3-ylmethyl] -2- [5- as described above except for the substitution with 3-dichlorobenzaldehyde. (4-methoxy-phenyl) -pyrimidin-2-ylsulfanyl] -acetamide was obtained.

2-[5-(3,4-다이메톡시-페닐)-피리미딘-2-일설판일]-N-피페리딘-3-일메틸-아세트아미드(TFA)n을 2-[5-(4-메톡시-페닐)-피리미딘-2-일설판일]-N-피페리딘-3-일메틸-아세트아미드(TFA)n으로 치환하고 1H-인돌-6-카브알데하이드를 피페로날로 치환한 것을 제외하고 상기 기술된 바와 같은 과정으로 N-(1-벤조[1,3]다이옥솔-5-일메틸-피페리딘-3-일메틸)-2-[5-(4-메톡시-페닐)-피리미딘-2-일설판일]-아세트아미드를 수득하였다.2- [5- (3,4-Dimethoxy-phenyl) -pyrimidin-2-ylsulfanyl] -N -piperidin-3-ylmethyl-acetamide (TFA) n is 2- [5- (4-methoxy-phenyl) -pyrimidin-2-ylsulfanyl] -N -piperidin-3-ylmethyl-acetamide (TFA) n and 1H-indole-6-carbaldehyde as pipero N- (1-benzo [1,3] dioxol-5-ylmethyl-piperidin-3-ylmethyl) -2- [5- (4- with the same procedure as described above except for the substitution by day Methoxy-phenyl) -pyrimidin-2-ylsulfanyl] -acetamide.

2-[5-(3,4-다이메톡시-페닐)-피리미딘-2-일설판일]-N-피설판일]-N-피페리딘-3-일메틸-아세트아미드(TFA)n을 2-[5-(4-메톡시-페닐)-피리미딘-2-일설판일]-N-피페리딘-3-일메틸-아세트아미드(TFA)n으로 치환한 것을 제외하고 상기 기술된 바와 같은 과정으로 N-[1H-인돌-6-일메틸)-피페리딘-3-일메틸]-2-[5-(4-메톡시-페닐)-피리미딘-2-일설판일]-아세트아미드를 수득하였다.2- [5- (3, 4-dimethoxy-phenyl) -pyrimidin-2-ylsulfanyl] - N-P ylsulfanyl] -N- piperidin-3-ylmethyl-acetamide (TFA) except that n is substituted with 2- [5- (4-methoxy-phenyl) -pyrimidin-2-ylsulfanyl] -N-piperidin-3-ylmethyl-acetamide (TFA) n N- [1H-Indol-6-ylmethyl) -piperidin-3-ylmethyl] -2- [5- (4-methoxy-phenyl) -pyrimidin-2-ylsulfan with the same procedure as described Il] -acetamide was obtained.

합성예 2Synthesis Example 2

NN -(1-(3,4-다이클로로-벤질)-피페리딘-3-일메틸)-3-(5-(3,4-다이메톡시-페닐)-피리미딘-2-일)-프로피온아미드의 합성-(1- (3,4-Dichloro-benzyl) -piperidin-3-ylmethyl) -3- (5- (3,4-dimethoxy-phenyl) -pyrimidin-2-yl)- Synthesis of Propionamide

단계 1Step 1

나트륨 에톡사이드(에탄올중 21%중량/부피, 53㎖, 160mmol, 3당량)의 용액을 무수 에탄올 200㎖중 2-(3,4-다이메톡시페닐)트라이메티늄 퍼클로레이트 2a(15.8g, 44mmol)(문헌[Jutz, C.; Kirchlechner, R.; Seidel, H. Chem. Ber. 1969, 102, 2301]) 및 4-아미노뷰탄산 모노 HCl(8.0g, 52.5mmol, 1.2당량)(문헌[McElvain, S. M.; Schroeder, J.P. J. Am. Chem. Soc, 1949, 71, 40])의 현탁액에 소량씩 첨가하였다. 혼합물을 12시간동안 환류 가열한 후, 실온으로 냉각하였다. 현탁액을 농축하고, 물로 희석하고, 에터로 세척하였다. 그후 수상을 포화 시트르산 용액을 추가로 첨가하여 산성화하여 생성물의 침전을 유도하였다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하고 차가운 메탄올로 신속히 세척한 후, 에터로 완전히 세척하고, 고 진공하에서 건조하여 3-(5-(3,4-다이메톡시-페닐)-피리미딘-2-일)-프로판산(2b) 7.3g(58%)을 탈-백색 고체로 수득하였다.A solution of sodium ethoxide (21% weight / volume in ethanol, 53 mL, 160 mmol, 3 equiv) was added with 2- (3,4-dimethoxyphenyl) trimethium perchlorate 2a (15.8 g, 44 mmol in 200 mL of absolute ethanol (Jutz, C .; Kirchlechner, R .; Seidel, H. Chem. Ber. 1969, 102, 2301) and 4-aminobutanoic acid mono HCl (8.0 g, 52.5 mmol, 1.2 equiv) McElvain, SM; Schroeder, JP J. Am. Chem. Soc , 1949, 71, 40]) in small amounts. The mixture was heated to reflux for 12 hours and then cooled to room temperature. The suspension was concentrated, diluted with water and washed with ether. The aqueous phase was then acidified by further addition of saturated citric acid solution to induce precipitation of the product. The precipitate is filtered off, washed with water and rapidly washed with cold methanol, washed thoroughly with ether and dried under high vacuum to afford 3- (5- (3,4-dimethoxy-phenyl) -pyrimidin-2-yl 7.3 g (58%) of) -propanoic acid (2b) was obtained as a off-white solid.

단계 2Step 2

EDC(0.86g, 4.5mmol, 1.5당량)의 모노 HCl 염을 용매(THF:DMF, 7:3) 50㎖중에 3-(5-(3,4-다이메톡시-페닐)피리미딘-2-일)-프로판산(0.95g, 3.3mmol, 1.1당량), 3-아미노메틸-피페리딘-1-카복실산 3차-뷰틸 에스터(0.64g, 3.0mmol), HOBT(0.61g, 4.5mmol, 1.5당량) 및 다이아이소프로필에틸아민(1.3㎖, 7mmol, 2.5당량)을 첨가하였다. 실온에서 밤새도록 교반한 후, 혼합물을 농축하고 잔류물을 에틸 아세테이트 50㎖중에 용해하였다. 용액을 포화 NaHCO3 용액 50㎖에 쏟아붓고 에틸 아세테이트로 완전히 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 및 물로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(CHCl3중 0→10% MeOH)로 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 투명한 분획을 합하고 농축하여 3-({3-[5-(3,4-다이메톡시-페닐)-피리미딘-2-일]-프로피오닐아미노}-메틸)-피페리딘-1-카복실산 3차-뷰틸 에스터(1.22g, 84%)을 짙은 갈색의 고체로 수득하였다. 고체를 CH2Cl2(30㎖)중에 용해하고 순(neat) THF(5㎖)를 적가하였다. 약 30분 후, 용액을 테플론 진공건조 상에서 후 고 진공하에서 오일로 농축하였다. LCMS 분석으로 3-[5-(3,4-다이메톡시-페닐)-피리미딘-2-일]-N-피페리딘-3-일메틸-프로피온아미드 2c 정량적인 전환을 나타냈다.A mono HCl salt of EDC (0.86 g, 4.5 mmol, 1.5 equiv) was added to 50 mL of solvent (THF: DMF, 7: 3) in 3- (5- (3,4-dimethoxy-phenyl) pyrimidine-2- Yl) -propanoic acid (0.95 g, 3.3 mmol, 1.1 equiv), 3-aminomethyl-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (0.64 g, 3.0 mmol), HOBT (0.61 g, 4.5 mmol, 1.5 Equivalent) and diisopropylethylamine (1.3 mL, 7 mmol, 2.5 equiv) were added. After stirring overnight at room temperature, the mixture was concentrated and the residue was dissolved in 50 mL ethyl acetate. The solution was poured into 50 mL of saturated NaHCO 3 solution and extracted thoroughly with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with brine and water, dried (Na 2 SO 4 ) and concentrated. The residue was purified by flash chromatography (0 → 10% MeOH in CHCl 3 ). The clear fractions containing the desired product are combined and concentrated to give 3-({3- [5- (3,4-dimethoxy-phenyl) -pyrimidin-2-yl] -propionylamino} -methyl) -piperi Dean-1 -carboxylic acid tert-butyl ester (1.22 g, 84%) was obtained as a dark brown solid. The solid was dissolved in CH 2 Cl 2 (30 mL) and neat THF (5 mL) was added dropwise. After about 30 minutes, the solution was concentrated on oil after Teflon vacuum drying followed by high vacuum. LCMS analysis showed 3- [5- (3,4-dimethoxy-phenyl) -pyrimidin-2-yl] -N -piperidin-3-ylmethyl-propionamide 2c quantitative conversion.

단계 3Step 3

순 3,4-다이클로로벤즈알데하이드(0.39g, 2.2mmol, 1.1당량)을 다이클로로에탄 50㎖중 3-[5-(3,4-다이메톡시-페닐)-피리미딘-2-일]-N-피페리딘-3-일메틸-프로피온아미드(TFA)n(2.0mmol, 단계 2로부터 수득함) 및 다이아이소프로필에틸아민(1.1㎖, 6.0mmol, 3당량)의 용액에 첨가하였다. 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(699mg, 3.3mmol, 1.65당량)을 용액에 첨가하고 생성된 현탁액을 밤새도록 격렬하게 교반하였다. 메탄올(5㎖)을 첨가하여 반응을 중단하였다. 혼합물을 농축하고 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하였다. 용액을 포화 NaHCO3 용액(40㎖)에 쏟아붓고 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 농축하였다. 실리카겔상에서 크로마토그래피(클로로포름중 10% 메탄올)를 실시하여 N-(1-(3,4-다이클로로-벤질)-피페리딘-3-일메틸)-3-(5-(3,4-다이메톡시-페닐)-피리미딘-2-일)-프로피온아미드(2d)(유리 염기, 720mg, 66%)를 밝은 황색의 고체로 수득하였다.Pure 3,4-dichlorobenzaldehyde (0.39 g, 2.2 mmol, 1.1 equiv) was added to 3- [5- (3,4-dimethoxy-phenyl) -pyrimidin-2-yl] in 50 ml of dichloroethane. To a solution of N -piperidin-3-ylmethyl-propionamide (TFA) n (2.0 mmol, obtained from step 2) and diisopropylethylamine (1.1 mL, 6.0 mmol, 3 equiv). Sodium triacetoxyborohydride (699 mg, 3.3 mmol, 1.65 equiv) was added to the solution and the resulting suspension was stirred vigorously overnight. Methanol (5 mL) was added to stop the reaction. The mixture was concentrated and the residue was diluted with ethyl acetate. The solution was poured into saturated NaHCO 3 solution (40 mL) and extracted with EtOAc. The combined organic phases were washed with brine, dried over Na 2 S0 4 and concentrated. Chromatography (10% methanol in chloroform) on silica gel gives N- (1- (3,4-dichloro-benzyl) -piperidin-3-ylmethyl) -3- (5- (3,4- Dimethoxy-phenyl) -pyrimidin-2-yl) -propionamide (2d) (free base, 720 mg, 66%) was obtained as a light yellow solid.

3,4-다이클로로벤즈알데하이드를 3,4-다이브로모벤즈알데하이드로 치환한 것을 제외하고 상기 기술된 바와 같은 과정으로 N-[1-(3,4-다이브로모-벤질)-피페리딘-3-일메틸]-3-[5-(3,4-다이메톡시-페닐)-피리미딘-2-일]-프로피온아미드를 수득하였다. N- [1- (3,4-Dibromo-benzyl) -piperidine- was subjected to the procedure as described above except that 3,4-dichlorobenzaldehyde was substituted with 3,4-dibromobenzaldehyde. 3-ylmethyl] -3- [5- (3,4-dimethoxy-phenyl) -pyrimidin-2-yl] -propionamide was obtained.

3,4-다이클로로벤즈알데하이드를 3-(트라이플루오로메틸)-4-클로로벤즈알데하이드로 치환한 것을 제외하고 상기 기술된 바와 같은 과정으로 N-[1-(4-클로로-3-트라이플루오로메틸-벤질)-피페리딘-3-일메틸]-3-[5-(3,4-다이메톡시-페닐)-피리미딘-2-일]-프로피온아미드를 수득하였다. N- [1- (4-chloro-3-trifluoro) in the same manner as described above except that 3,4-dichlorobenzaldehyde was substituted with 3- (trifluoromethyl) -4-chlorobenzaldehyde. Romethyl-benzyl) -piperidin-3-ylmethyl] -3- [5- (3,4-dimethoxy-phenyl) -pyrimidin-2-yl] -propionamide was obtained.

3,4-다이클로로벤즈알데하이드를 2,3-다이클로로벤즈알데하이드로 치환한 것을 제외하고 상기 기술된 바와 같은 과정으로 N-[1-(2,3-다이클로로-벤질)-피페리딘-3-일메틸]-3-[5-(3,4-다이메톡시-페닐)-피리미딘-2-일]-프로피온아미드를 수득하였다. N- [1- (2,3-Dichloro-benzyl) -piperidine- in the same manner as described above except that 3,4-dichlorobenzaldehyde was substituted with 2,3-dichlorobenzaldehyde. 3-ylmethyl] -3- [5- (3,4-dimethoxy-phenyl) -pyrimidin-2-yl] -propionamide was obtained.

3,4-다이클로로벤즈알데하이드를 피페로날로 치환한 것을 제외하고 상기 기술된 바와 같은 과정으로 N-(1-벤조[1,3]다이옥솔-5-일메틸-피페리딘-3-일메틸)-3-[5-(3,4-다이메톡시-페닐)-피리미딘-2-일]-프로피온아미드를 수득하였다. N- (1-benzo [1,3] dioxol-5-ylmethyl-piperidin-3-yl as described above except for the substitution of 3,4-dichlorobenzaldehyde with piperonal Methyl) -3- [5- (3,4-dimethoxy-phenyl) -pyrimidin-2-yl] -propionamide was obtained.

3,4-다이클로로벤즈알데하이드를 인단-5-카브알데하이드로 치환한 것을 제외하고 상기 기술된 바와 같은 과정으로[Hinkel; Ayling; Beynon; J. Chem. Soc. 1936, 339, 340] 3-[5-(3,4-다이메톡시-페닐)-피리미딘-2-일]-N-(1-인단-5-일메틸-피페리딘-3-일메틸)-프로피온아미드를 수득하였다.Except for replacing 3,4-dichlorobenzaldehyde with indan-5-carbaldehyde [Hinkel; Ayling; Beynon; J. Chem. Soc. 1936, 339, 340] 3- [5- (3, 4-dimethoxy-phenyl) -pyrimidin-2-yl] - N- (1- indan-5-ylmethyl-piperidin-3-yl Methyl) -propionamide was obtained.

3,4-다이클로로벤즈알데하이드를 4,5-다이클로로-싸이오펜-2-카브알데하이드로 치환한 것을 제외하고 상기 기술된 바와 같은 과정으로 N-[1-(4,5-다이클로로-싸이오펜-2-일메틸)-피페리딘-3-일메틸]-3-[5-(3,4-다이메톡시-페닐)-피리미딘-2-일]-프로피온아미드를 수득하였다. N- [1- (4,5-dichloro-thio) in the same manner as described above except that 3,4-dichlorobenzaldehyde was substituted with 4,5-dichloro-thiophen-2-carbaldehyde. Offen-2-ylmethyl) -piperidin-3-ylmethyl] -3- [5- (3,4-dimethoxy-phenyl) -pyrimidin-2-yl] -propionamide was obtained.

3,4-다이클로로벤즈알데하이드를 3,4-다이플루오로벤즈알데하이드로 치환한 것을 제외하고 상기 기술된 바와 같은 과정으로 N-[1-(3,4-다이플루오로-벤질)-피페리딘-3-일메틸]-3-[5-(3,4-다이메톡시-페닐)-피리미딘-2-일]-프로피온아미드를 수득하였다. N- [1- (3,4-Difluoro-benzyl) -piperi in the same manner as described above except that 3,4-dichlorobenzaldehyde was substituted with 3,4-difluorobenzaldehyde. Dean-3-ylmethyl] -3- [5- (3,4-dimethoxy-phenyl) -pyrimidin-2-yl] -propionamide was obtained.

3-[5-(3,4-다이메톡시-페닐)-피리미딘-2-일]-N-피페리딘-3-일메틸-프로피온아미드(TFA)n을 3-[5-(4-메톡시-페닐)-피리미딘-2-일]-N-피페리딘-3-일메틸-프로피온아미드(TFA)n으로 치환하고 3,4-다이클로로벤즈알데하이드를 2,3-다이클로로벤즈알데하이드로 치환한 것을 제외하고 상기 기술된 바와 같은 과정으로 N-[1-(2,3-다이클로로-벤질)-피페리딘-3-일메틸]-3-[5-(4-메톡시-페닐)-피리미딘-2-일]-프로피온아미드를 수득하였다.3- [5- (3,4-Dimethoxy-phenyl) -pyrimidin-2-yl] -N -piperidin-3-ylmethyl-propionamide (TFA) n is replaced by 3- [5- (4 -Methoxy-phenyl) -pyrimidin-2-yl] -N -piperidin-3-ylmethyl-propionamide (TFA) n and 3,4-dichlorobenzaldehyde to 2,3-dichloro the process as described and the above-described except that the substituted benzaldehyde N - [1- (2,3- dichloro-benzyl) -piperidin-3-ylmethyl] -3- [5- (4-methoxy Methoxy-phenyl) -pyrimidin-2-yl] -propionamide was obtained.

3-[5-(3,4-다이메톡시-페닐)-피리미딘-2-일]-N-피페리딘-3-일메틸-프로피온아미드(TFA)n을 3-[5-(4-메톡시-페닐)-피리미딘-2-일]-N-피페리딘-3-일메틸-프로피온아미드(TFA)n으로 치환한 것을 제외하고 상기 기술된 바와 같은 과정으로 N-[1-(3,4-다이클로로-벤질)-피페리딘-3-일메틸]-3-[5-(4-메톡시-페닐)-피리미딘-2-일]-프로피온아미드를 수득하였다.3- [5- (3,4-Dimethoxy-phenyl) -pyrimidin-2-yl] -N -piperidin-3-ylmethyl-propionamide (TFA) n is replaced by 3- [5- (4 -methoxy-phenyl) -pyrimidin-2-yl] - N-piperidin-3-ylmethyl-in process as described and the above-described except that the substituted propionamide (TFA) n N - [1- (3,4-Dichloro-benzyl) -piperidin-3-ylmethyl] -3- [5- (4-methoxy-phenyl) -pyrimidin-2-yl] -propionamide was obtained.

3-[5-(3,4-다이메톡시-페닐)-피리미딘-2-일]-N-피페리딘-3-일메틸-프로피온아미드(TFA)n을 3-[5-(4-메톡시-페닐)-피리미딘-2-일]-N-피페리딘-3-일메틸-프로피온아미드(TFA)n으로 치환하고 3,4-다이클로로벤즈알데하이드을 피페로날로 치환한 것을 제외하고 상기 기술된 바와 같은 과정으로 N-(1-벤조[1,3]다이옥솔-5-일메틸피페리딘-3-일메틸)-3-[5-(4-메톡시-페닐)-피리미딘-2-일]-프로피온아미드를 수득하였다.3- [5- (3,4-Dimethoxy-phenyl) -pyrimidin-2-yl] -N -piperidin-3-ylmethyl-propionamide (TFA) n is replaced by 3- [5- (4 -Methoxy-phenyl) -pyrimidin-2-yl] -N -piperidin-3-ylmethyl-propionamide (TFA) n and 3,4-dichlorobenzaldehyde substituted with piperonal And N- (1-benzo [1,3] dioxol-5-ylmethylpiperidin-3-ylmethyl) -3- [5- (4-methoxy-phenyl)-as described above. Pyrimidin-2-yl] -propionamide was obtained.

합성예 3Synthesis Example 3

NN -(1-(3,4-다이클로로-벤질)-피페리딘-3-일메틸)-2-(5-(3,4-다이메톡시-페닐)-피리미딘-2-일옥시)-아세트아미드 TFA 염(반응식 3)의 합성-(1- (3,4-Dichloro-benzyl) -piperidin-3-ylmethyl) -2- (5- (3,4-dimethoxy-phenyl) -pyrimidin-2-yloxy) Synthesis of Acetamide TFA Salt (Scheme 3)

단계 1Step 1

염화 트리틸(59.8g, 0.215mol)을 N2하에서 THF 및 DMF(300㎖, 2:1)의 혼합물중 피페리딘-3-카복실산 아미드(25g, 0.20mol) 및 트라이에틸아민(54㎖, 0.39mol, 2당량)의 용액에 첨가하였다. 밤새도록 교반한 후, 메탄올(15㎖)로 반응을 중단한 후 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 200㎖중에 용해하고 NaHCO3 150㎖내로 쏟아부었다. 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 및 물로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 농축하였다. 실리카겔상에서 크로마토그래피(클로로포름중 10% 메탄올)를 실시하여 N-1-트리틸피페리딘-3-카복실산 아미드(3a)(60g, 83%)를 황색의 고체로 수득하였다.Trityl chloride (59.8 g, 0.215 mol) was piperidine-3-carboxylic acid amide (25 g, 0.20 mol) and triethylamine (54 mL, in a mixture of THF and DMF (300 mL, 2: 1) under N 2 0.39 mol, 2 equivalents). After stirring overnight, the reaction was stopped with methanol (15 mL) and concentrated. The residue was dissolved in 200 mL ethyl acetate and poured into 150 mL NaHCO 3 . The aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with brine and water, dried (Na 2 SO 4 ) and concentrated. Chromatography on silica gel (10% methanol in chloroform) gave N-1-tritylpiperidine-3-carboxylic acid amide (3a) (60 g, 83%) as a yellow solid.

단계 2Step 2

N-1-트리틸피페리딘-3-카복실산 아미드(3a)(30g, 0.08mol)를 무수 THF(600㎖)중 리튬 암모늄 수소화물(6.2g, 0.16mol, 2.0당량)의 교반된 용액에 소량씩 첨가하였다. 초기 포말이 침전할 때, 반응물을 N2하에서 24시간동안 환류 가열하였다. 교반하에서 추가의 포말이 관찰되지 않을 때까지 포화 나트륨 설페이트 용액을 적가하여 반응을 중단하였다. 현탁액을 셀라이트 플러그를 통하여 여과하고, THF(400㎖)로 용리하였다. 용매를 제거하여 3-아미노메틸-1-트리틸피페리딘(3b)을 황색의 포말(24.5g, 85%)로 수득하였다.A small amount of N-1-tritylpiperidine-3-carboxylic acid amide (3a) (30 g, 0.08 mol) in a stirred solution of lithium ammonium hydride (6.2 g, 0.16 mol, 2.0 equiv) in anhydrous THF (600 mL) Added freshly. When the initial foam precipitated, the reaction was heated to reflux for 24 h under N 2 . The reaction was stopped by dropwise addition of saturated sodium sulfate solution until no further foam was observed under stirring. The suspension was filtered through a plug of celite and eluted with THF (400 mL). The solvent was removed to give 3-aminomethyl-1-tritylpiperidine (3b) as a yellow foam (24.5 g, 85%).

단계 3Step 3

5-브로모-2-하이드록시피리미딘(3c)의 합성 과정은 크로스비(Crosby) 및 버톨드(Berthold)의 문헌[J. Chem. Soc. 1960, 25, 1916]에서 출판된 것의 변형이다. H2O(1.2ℓ)중 2-하이드록시피리미딘 HCl(100g, 0.75mol)의 용액에 Br2를 교반하에 천천히 첨가하였다(135g, 0.84mol). 반응 혼합물을 약 30분동안 연속 교반하였다. 용액을 80℃로 가열하고 과도한 Br2 및 HBr를 주입하였다. 용매를 추가로 진공하에서 농축하고 잔류물을 90% 에탄올 수용액에서 재결정화하여 5-브로모-2-하이드록시피리미딘(3c)(111g, 84%)을 수득하였다.Synthesis of 5-bromo-2-hydroxypyrimidine (3c) is described by Crosby and Berthold in J. Chem. Soc. 1960, 25, 1916]. Br 2 was slowly added (135 g, 0.84 mol) with stirring to a solution of 2-hydroxypyrimidine HCl (100 g, 0.75 mol) in H 2 O (1.2 L). The reaction mixture was stirred continuously for about 30 minutes. The solution was heated to 80 ° C. and excess Br 2 and HBr were injected. The solvent was further concentrated in vacuo and the residue was recrystallized in 90% ethanol aqueous solution to give 5-bromo-2-hydroxypyrimidine (3c) (111 g, 84%).

단계 4Step 4

인 옥시클로라이드(225㎖, 2.4mol, 1.4당량)을 5-브로모-2-하이드록시피리미딘(30g, 0.17mol) 및 다이메틸아닐린(7.5㎖)의 혼합물에 첨가하고 용액을 N2하에서 4시간동안 환류 가열하였다. 짙은 갈색의 반응 혼합물을 냉각하고 얼음에 쏟아붓고 에터로 추출하였다. 유기상을 바이카보네이트 용액으로 세척하고, 건조하고(Na2SO4) 농축하여 5-브로모-3-클로로피리미딘 3d(25g, 75%)를 수득하였다(문헌[Goodby, J. W.; Hird, M.; Lewis, R. A.; Toyne, K.J. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1996, 2719]).Phosphorus oxychloride (225 mL, 2.4 mol, 1.4 equiv) was added to a mixture of 5-bromo-2-hydroxypyrimidine (30 g, 0.17 mol) and dimethylaniline (7.5 mL) and the solution was added under N 2 . Heated to reflux for hours. The dark brown reaction mixture was cooled, poured into ice and extracted with ether. The organic phase was washed with bicarbonate solution, dried (Na 2 SO 4 ) and concentrated to give 5-bromo-3-chloropyrimidine 3d (25 g, 75%) (Goodby, JW; Hird, M. Lewis, RA; Toyne, KJ J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1996, 2719].

단계 5Step 5

문헌[Coppola, G. M.; Hardtmann, G. E.; Huegi, B.S. J. Heterocyl. Chem. 1980, 17, 1479]유사한 유사물로 기술된 프로토콜에 따라서 (5-브로모피리미딘-2-일옥시) 아세트산 3e의 합성. NaH(5.0g, 광유중 60% 분산액, 124mmol, 1.8당량)를 N2하에서 무수 헥산으로 2회 세척한 후 톨루엔(150㎖)중 메틸 글리콜레이트(9.4g, 103mmol, 1.5당량)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 30분동안 교반한 후 톨루엔(50㎖)중 5-브로모-3-클로로피리미딘(13.3g, 69mmol)을 소량씩 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분동안 교반한 후, 톨루엔(50㎖)중 5-브로모-3-클로로피리미딘(13.3g, 69mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새도록 60℃에서 가열하고 농축하였다. 잔류물을 1M NaOH(200㎖)로 30분동안 신속히 교반하고, 에터로 세척한 후, 4M HCl로 pH 3으로 산성화하였다. 생성된 침전을 수집하고 차가운 물로 세척하였다. 여과물을 에틸 아세테이트로 추가로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 농축하였다. 합한 물질은 (5-브로모피리미딘-2-일옥시)아세트산(3e)(64%)을 제공하였다.See Coppola, GM; Hardtmann, GE; Huegi, BS J. Heterocyl. Chem. 1980, 17, 1479] Synthesis of (5-bromopyrimidin-2-yloxy) acetic acid 3e according to the protocol described with similar analogs. NaH (5.0 g, 60% dispersion in mineral oil, 124 mmol, 1.8 equiv) was washed twice with anhydrous hexane under N 2 and added dropwise to a solution of methyl glycolate (9.4 g, 103 mmol, 1.5 equiv) in toluene (150 mL). It was. The mixture was stirred at rt for 30 min and then 5-bromo-3-chloropyrimidine (13.3 g, 69 mmol) in toluene (50 mL) was added in small portions. The mixture was stirred at rt for 30 min, after which 5-bromo-3-chloropyrimidine (13.3 g, 69 mmol) in toluene (50 mL) was added. The reaction mixture was heated at 60 ° C. overnight and concentrated. The residue was stirred rapidly with 1M NaOH (200 mL) for 30 minutes, washed with ether and then acidified to pH 3 with 4M HCl. The resulting precipitate was collected and washed with cold water. The filtrate was further extracted with ethyl acetate. The organic phase was washed with brine, dried (Na 2 SO 4 ) and concentrated. The combined material provided (5-bromopyrimidin-2-yloxy) acetic acid (3e) (64%).

단계 6Step 6

고체 3,4-메톡시페닐보론산(1.22g, 6.72mmol, 1.05당량)을 1-프로판올(50㎖)중 (5-브로모피리미딘-2-일옥시)아세트산(3e)(1.5g, 6.4mmol)의 용액에 첨가하였다. 현탁액을 모든 성분이 용해될 때까지 교반하였다. 생성된 용액을 Pd(OAc)2(29mg, 0.13mmol, 0.02당량), PPh3(103mg, 0.39mmol, 0.06당량), 2M Na2CO3(12㎖, 24mmol, 3.8당량) 및 탈이온수(10㎖)로 처리하였다. 혼합물을 N2 하에서 1시간동안 환류 가열하였다. 추가의 물(20㎖)을 첨가하고 N2 흡입구를 제거하였다. 실온으로 냉각한 후, 용액을 4M HCl로 산성화하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 차가운 희석된 HCl로 세척하고 진공하에서 건조하여 5-(3,4-다이메톡시페닐)-피리미딘-2-일옥시)아세트산(3f)을 갈색의 고체(1.30g, 70%)로 수득하였다.Solid 3,4-methoxyphenylboronic acid (1.22 g, 6.72 mmol, 1.05 equiv) was dissolved in 1-propanol (50 mL) (5-bromopyrimidin-2-yloxy) acetic acid (3e) (1.5 g, 6.4 mmol). The suspension was stirred until all the components dissolved. The resulting solution was diluted with Pd (OAc) 2 (29 mg, 0.13 mmol, 0.02 equiv), PPh 3 (103 mg, 0.39 mmol, 0.06 equiv), 2M Na 2 CO 3 (12 mL, 24 mmol, 3.8 equiv) and deionized water (10 Ml). The mixture was heated to reflux under N 2 for 1 h. Additional water (20 mL) was added and the N 2 inlet was removed. After cooling to room temperature, the solution was acidified with 4M HCl. The resulting precipitate was filtered off, washed with cold diluted HCl and dried under vacuum to afford 5- (3,4-dimethoxyphenyl) -pyrimidin-2-yloxy) acetic acid (3f) as a brown solid (1.30 g). , 70%).

단계 7Step 7

EDC(0.66g, 3.27mmol, 1.5당량)의 모노 HCl 염을 혼합물 용매(THF:DMF, 7:3) 40㎖중 5-(3,4-다이메톡시페닐) 피리미딘-2-일옥시)아세트산(3f)(0.66g, 2.29mmol, 1.05당량), 3-아미노메틸-1-트리틸피페리딘(3b)(0.78g, 2.18mmol), HOBT(0.46g, 3.27mmol, 1.5당량) 및 다이아이소프로필에틸아민(1.14㎖, 6.54mmol, 3.0당량)의 현탁액에 첨가하였다. 밤새도록 실온에서 교반한 후, 혼합물을 농축하고 에틸 아세테이트로 희석하였다. 용액을 포화 NaHCO3 용액 50㎖에 쏟아붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(헥산중 5 내지 50% 에틸 아세테이트)로 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 투명한 분획을 합하고 농축하여 N-(l-트리틸피페리딘-3-일메틸)-2-(5-(3,4-다이메톡시페닐)피리미딘-2-일옥시)아세트아미드(0.40g, 29%)를 황색의 오일로 수득하였다. 오일 생성물을 메탄올(5㎖)중에 용해하고 4M HCl(20㎖)을 첨가하였다. 약 1시간동안 교반한 후, 용액을 농축하고 메탄올을 제거한 후 추가로 물 10㎖을 첨가하였다. 수용액을 에터로 세척하고, 5M NaOH로 강한 염기로 만들고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 Na2SO4상에서 건조하였다. 용매를 제거한 후, 목적 생성물 2-[5-(3,4-다이메톡시-페닐)-피리미딘-2-일옥시]-N-피페리딘-3-일메틸-아세트아미드(3g)를 황색의 오일(172mg, 70%)로 수득하였다. 생성물을 다이클로로에탄(0.10mmol/㎖) 4.5㎖에 저장용액으로 보충하였다.A mono HCl salt of EDC (0.66 g, 3.27 mmol, 1.5 equiv) was added to 5- (3,4-dimethoxyphenyl) pyrimidin-2-yloxy in 40 mL of a mixture solvent (THF: DMF, 7: 3). Acetic acid (3f) (0.66 g, 2.29 mmol, 1.05 equiv), 3-aminomethyl-1-tritylpiperidine (3b) (0.78 g, 2.18 mmol), HOBT (0.46 g, 3.27 mmol, 1.5 equiv) and dia To a suspension of isopropylethylamine (1.14 mL, 6.54 mmol, 3.0 equiv) was added. After stirring overnight at room temperature, the mixture was concentrated and diluted with ethyl acetate. The solution was poured into 50 mL of saturated NaHCO 3 solution and extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with brine, dried (Na 2 SO 4 ) and concentrated. The residue was purified by flash chromatography (5-50% ethyl acetate in hexanes). The clear fractions containing the desired product are combined and concentrated to N- (l-tritylpiperidin-3-ylmethyl) -2- (5- (3,4-dimethoxyphenyl) pyrimidin-2-yloxy) Acetamide (0.40 g, 29%) was obtained as a yellow oil. The oil product was dissolved in methanol (5 mL) and 4M HCl (20 mL) was added. After stirring for about 1 hour, the solution was concentrated, methanol was removed and an additional 10 ml of water was added. The aqueous solution was washed with ether, made up to a strong base with 5M NaOH and extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with brine and dried over Na 2 SO 4 . After the solvent was removed, the desired product 2- [5- (3,4-dimethoxy-phenyl) -pyrimidin-2-yloxy] -N -piperidin-3-ylmethyl-acetamide (3 g) was removed. Obtained as a yellow oil (172 mg, 70%). The product was supplemented with stock solution in 4.5 ml of dichloroethane (0.10 mmol / ml).

단계 8Step 8

다이클로로에탄(0.5㎖, 0.05mmol)중 2-[5-(3,4-D다이메톡시-페닐)-피리미딘-2-일옥시]-N-피페리딘-3-일메틸-아세트아미드의 저장 용액을 고체 3,4-다이클로로벤즈알데하이드(10.5mg, 0.06mmol, 1.2당량)에 첨가하였다. 알데하이드를 용해시킨 후, Na(OAc)3BH(21mg, 0.10mmol, 2.0당량)를 첨가한 후, 생성된 현탁액을 격렬하게 밤새도록 교반하였다. 혼합물을 DMSO/메탄올(1:1, 0.4㎖)로 희석하고 역상 크로마토그래피(제조, LCMS)에 의해 정제하였다. N-(l-(3,4-다이클로로벤질)피페리딘-3-일메틸)-2-(5-(3,4-다이메톡시페닐)피리미딘-2-일옥시)아세트아미드를 함유하는 분획을 농축하여 무색의 오일(17mg, 86%)을 그것의 TFA 염으로 산출하였다.2- [5- (3,4-Ddimethoxy-phenyl) -pyrimidin-2-yloxy] -N -piperidin-3-ylmethyl-acet in dichloroethane (0.5 mL, 0.05 mmol) A stock solution of amide was added to solid 3,4-dichlorobenzaldehyde (10.5 mg, 0.06 mmol, 1.2 equiv). After dissolving the aldehyde, Na (OAc) 3 BH (21 mg, 0.10 mmol, 2.0 equiv) was added and the resulting suspension was stirred vigorously overnight. The mixture was diluted with DMSO / methanol (1: 1, 0.4 mL) and purified by reverse phase chromatography (Preparation, LCMS). N- (l- (3,4-dichlorobenzyl) piperidin-3-ylmethyl) -2- (5- (3,4-dimethoxyphenyl) pyrimidin-2-yloxy) acetamide The containing fractions were concentrated to yield a colorless oil (17 mg, 86%) as its TFA salt.

3,4-다이클로로벤즈알데하이드를 2,3-다이클로로벤즈알데하이드로 치환한 것을 제외하고 상기 기술된 바와 같은 과정으로 N-[1-(2,3-다이클로로-벤질)-피페리딘-3-일메틸]-2-[5-(3,4-다이메톡시-페닐)-피리미딘-2-일옥시]-아세트아미드를 수득하였다. N- [1- (2,3-Dichloro-benzyl) -piperidine- in the same manner as described above except that 3,4-dichlorobenzaldehyde was substituted with 2,3-dichlorobenzaldehyde. 3-ylmethyl] -2- [5- (3,4-dimethoxy-phenyl) -pyrimidin-2-yloxy] -acetamide was obtained.

2-[5-(3,4-다이메톡시-페닐)-피리미딘-2-일옥시]-N-피페리딘-3-일메틸-아세트아미드(TFA)n을 2-[5-(4-메톡시-페닐)-피리미딘-2-일옥시]-N-피페리딘-3-일메틸-아세트아미드(TFA)n으로 치환한 것을 제외하고 상기 기술된 바와 같은 과정으로 N-[1-(3,4-다이클로로-벤질)-피페리딘-3-일메틸]-2-[5-(4-메톡시-페닐)-피리미딘-2-일옥시]-아세트아미드를 수득하였다.2- [5- (3,4-Dimethoxy-phenyl) -pyrimidin-2-yloxy] -N -piperidin-3-ylmethyl-acetamide (TFA) n is 2- [5- ( 4-methoxy-phenyl) -pyrimidin-2-yloxy] -N -piperidin-3-ylmethyl-acetamide (TFA) n except that N- [ Obtain 1- (3,4-Dichloro-benzyl) -piperidin-3-ylmethyl] -2- [5- (4-methoxy-phenyl) -pyrimidin-2-yloxy] -acetamide It was.

3,4-다이클로로벤즈알데하이드를 피페로날로 치환한 것을 제외하고 상기 기술된 바와 같은 과정으로 N-(l-벤조[1,3]다이옥솔-5-일메틸-피페리딘-3-일메틸)-2-[5-(3,4-다이메톡시-페닐)-피리미딘-2-일옥시]-아세트아미드를 수득하였다. N- (l-benzo [1,3] dioxol-5-ylmethyl-piperidin-3-yl as described above except that 3,4-dichlorobenzaldehyde was substituted with piperonal Methyl) -2- [5- (3,4-dimethoxy-phenyl) -pyrimidin-2-yloxy] -acetamide was obtained.

합성예 4Synthesis Example 4

(±)-N-{1-[3-(4-클로로-페닐l-프로피오닐]-피페리딘-3-일메틸}-2-[5-(3,4-다이메톡시-페닐)-피리미딘-2-일설파닐l-아세트아미드의 합성(±) -N- {1- [3- (4-Chloro-phenyll-propionyl] -piperidin-3-ylmethyl} -2- [5- (3,4-dimethoxy-phenyl) Synthesis of -pyrimidin-2-ylsulfanyll-acetamide

0℃에서 CH2Cl2(2㎖)중 (±)-1-(3-아미노메틸-피페리딘-1-일)-3-(4-클로로-페닐)-프로판-1-온(100mg, 0.36mmol), [5-(3,4-다이메톡시-페닐)-피리미딘-2-일설파닐]-아세트산(120mg, 0.39mmol) 및 1-하이드록시벤조트라이아졸 수화물(15mg, 0.11mmol)의 용액을 1-[3-(다이메틸아미노)프로필]-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(103mg, 0.54mmol)로 처리하고 실온으로 천천히 가온하고, 5시간동안 교반하고, CH2Cl2와 포화 NaHCO3 사이에 분배하였다. 수상을 CH2Cl 2로 추출하고 추출물을 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4) 농축하였다. 10:0.95:0.05 CH2Cl2:MeOH:NH4OH인 준비된 TLC로 잔류물을 정제하여 생성물(160mg, 79%)을 오렌지색의 고체로 수득하였다: 융점 61.3 내지 71.7℃: IR 3414(br), 2930,1637, 1519, 1398cm-1; 1H NMR CDC13 δ1.08 내지 1.57(m, 4H), 2.30 내지 3.09(m, 7H), 3.68 내지 3.90(m, llH), 4.05 내지 4.30(m, 1H), 7.06(m, 1H), 7.21 내지 7.33(m, 6H), 8.18(m, NH), 8.96(d, 2H, J=16.2Hz); MS m/z 569(M+H)+. (C29H33 ClN404S)에 대한 분석: C, H, N.(±) -1- (3-aminomethyl-piperidin-1-yl) -3- (4-chloro-phenyl) -propan-1-one (100 mg in CH 2 Cl 2 (2 mL) at 0 ° C. , 0.36 mmol), [5- (3,4-Dimethoxy-phenyl) -pyrimidin-2-ylsulfanyl] -acetic acid (120 mg, 0.39 mmol) and 1-hydroxybenzotriazole hydrate (15 mg, 0.11 mmol) solution was treated with 1- [3- (dimethylamino) propyl] -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (103 mg, 0.54 mmol) and slowly warmed to room temperature, stirred for 5 h, CH 2 Cl Partition between 2 and saturated NaHCO 3 . The aqueous phase was extracted with CH 2 Cl 2 and the extract was washed with brine, dried (Na 2 SO 4 ) and concentrated. Purification of the residue by preparative TLC with 10: 0.95: 0.05 CH 2 Cl 2 : MeOH: NH 4 OH gave the product (160 mg, 79%) as an orange solid: Melting point 61.3 to 71.7 ° C .: IR 3414 (br) , 2930,1637, 1519, 1398 cm −1 ; 1 H NMR CDC1 3 δ1.08 to 1.57 (m, 4H), 2.30 to 3.09 (m, 7H), 3.68 to 3.90 (m, llH), 4.05 to 4.30 (m, 1H), 7.06 (m, 1H), 7.21 to 7.33 (m, 6H), 8.18 (m, NH), 8.96 (d, 2H, J = 16.2 Hz); MS m / z 569 (M + H) + . For (C 29 H 33 ClN 4 0 4 S): C, H, N.

단계 A: (±)-{1-[3-(4-클로로-페닐)-프로피오닐]-피페리딘-3-일} 카밤산 3차-뷰틸 에스터의 제조Step A: Preparation of (±)-{1- [3- (4-chloro-phenyl) -propionyl] -piperidin-3-yl} carbamic acid tert-butyl ester

CH2C12(20㎖)중 (±)-피페리딘-3-일메틸-카밤산 3차-뷰틸 에스터(550mg, 2.57mmol, 미국 펜실베니아주 필라델피아 아스타테크(AstaTech)), 3-(4-클로로-페닐)-프로피온산(569mg, 3.08mmol, 미국 메릴랜드주 록빌 트란스 월드 케미칼스(Trans World Chemicals)) 및 1-하이드록시벤조트라이아졸 수화물(349mg, 2.57mmol)의 용액을 1-[3-(다이메틸아미노)프로필]-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(739mg, 3.85mmol)로 처리하고, 실온에서 밤새도록 교반하고, CH2Cl2와 포화 NaHC03 사이에 분배하였다. 수상을 CH2Cl2로 추출하고 추출물을 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 농축하였다. 잔류물을 100:0.95:0.05 내지 30:0.95:0.05 CH2Cl2:MeOH:NH40H로 크로마토그래피를 실시하여 생성물(870mg, 89%)을 백색의 포말로 수득하였다: 1H NMR CDC13 δ1.12 내지 1.81(m, 13H), 2.56 내지 3.15(m, 9H), 3.40 내지 3.75(m, 1H), 4.10 내지 4.99(m, 1H), 5.29(m, 1H), 7.12 내지 7.31(m, 4H); MS m/z 381.1(M+H)+.(±) -piperidin-3-ylmethyl-carbamic acid tert-butyl ester (550 mg, 2.57 mmol, AstaTech, Philadelphia, USA), 3- (4 in CH 2 C1 2 (20 mL) -Chloro-phenyl) -propionic acid (569 mg, 3.08 mmol, Rockville, Trans World Chemicals, MD) and 1-hydroxybenzotriazole hydrate (349 mg, 2.57 mmol) were prepared in 1- [3- Treated with (dimethylamino) propyl] -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (739 mg, 3.85 mmol), stirred overnight at room temperature and partitioned between CH 2 Cl 2 and saturated NaHCO 3 . The aqueous phase was extracted with CH 2 Cl 2 and the extract was washed with brine, dried (Na 2 SO 4 ) and concentrated. The residue was chromatographed with 100: 0.95: 0.05 to 30: 0.95: 0.05 CH 2 Cl 2 : MeOH: NH 4 0H to give the product (870 mg, 89%) as a white foam: 1 H NMR CDC1 3 δ1.12 to 1.81 (m, 13H), 2.56 to 3.15 (m, 9H), 3.40 to 3.75 (m, 1H), 4.10 to 4.99 (m, 1H), 5.29 (m, 1H), 7.12 to 7.31 (m , 4H); MS m / z 381.1 (M + H) + .

단계 B: (±)-1-(3-아미노메틸-피페리딘-1-일)-3-(4-클로로-페닐)-프로판-1-온의 제조Step B: Preparation of (±) -1- (3-aminomethyl-piperidin-1-yl) -3- (4-chloro-phenyl) -propan-1-one

10% HCl/MeOH(60㎖)중 (±)-{1-[3-(4-클로로-페닐)-프로피오닐]-피페리딘-3-일}-카밤산 3차-뷰틸 에스터(870mg, 2.28mmol)의 용액을 실온에서 밤새도록 교반하고 농축하였다. 잔류물을 CH2Cl2와 포화 NaHCO3 사이에 분배하였다. 수상을 CH2Cl2로 추출하고 추출물을 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4) 농축하여 생성물 546mg을 다음 단계에서 직접 사용되는 무색의 오일로 수득하였다: 1H NMR CDC13 δ 1.10 내지 1.86(m, 4H), 2.31 내지 3.08(m, 10H), 3.45 내지 3.82(m, 1H), 4.33(m, 1H), 5.29(m, 1H), 7.11 내지 7.28(m, 4H).(±)-{1- [3- (4-Chloro-phenyl) -propionyl] -piperidin-3-yl} -carbamic acid tert-butyl ester (870 mg) in 10% HCl / MeOH (60 mL) , 2.28 mmol) was stirred overnight at room temperature and concentrated. The residue was partitioned between CH 2 Cl 2 and saturated NaHCO 3 . The aqueous phase was extracted with CH 2 Cl 2 , the extract was washed with brine, dried (Na 2 SO 4 ) and concentrated to give 546 mg of the product as a colorless oil which was used directly in the next step: 1 H NMR CDC1 3 δ 1.10 to 1.86 (m, 4H), 2.31 to 3.08 (m, 10H), 3.45 to 3.82 (m, 1H), 4.33 (m, 1H), 5.29 (m, 1H), 7.11 to 7.28 (m, 4H).

제형예Formulation example

다음은 화학식 I의 화합물을 함유하는 대표적인 약학 제제이다.The following is a representative pharmaceutical formulation containing a compound of formula (I).

제형예 1Formulation Example 1

정제 제제Tablet formulation

다음 성분을 직접적으로 혼합하고 단일 스코어 정제로 압착하였다.The following ingredients were mixed directly and pressed into single score tablets.

캡슐 제제Capsule formulation

다음 성분을 직접적으로 혼합하고 경질 젤라틴 캡슐내에 적하하였다.The following ingredients were mixed directly and dropped into hard gelatin capsules.

현탁액 제제Suspension formulation

다음 성분을 혼합하여 경구 투여용 현탁액을 형성하였다.The following ingredients were mixed to form a suspension for oral administration.

주입가능한 제제Injectable Formulations

다음 성분을 혼합하여 주입가능한 제제를 형성하였다.The following ingredients were mixed to form an injectable formulation.

리포솜 제제Liposome preparations

다음 성분을 혼합하여 리포솜 제제를 형성하였다.The following ingredients were mixed to form a liposome formulation.

시료를 밤새도록 동결 건조하였다. 시료를 0.9% 식염수 용액 1㎖에 재용해한다. 리포솜 크기가 초음파에 의해 감소할 수 있다.Samples were lyophilized overnight. The sample is redissolved in 1 ml of 0.9% saline solution. Liposomal size may be reduced by ultrasound.

생물학적 실시예Biological Example

생물학적 실시예 1Biological Example 1

CCR-3 수용체 결합 분석-시험관내CCR-3 Receptor Binding Assay-In Vitro

본 발명의 화합물의 CCR-3 길항제 활성은 CCR-3 L1.2 형질전화 세포에서 125I 에오탁신의 결합을 저해하는 이들의 능력으로 결정하였다(문헌[Ponath, P.D. et al., J. Exp. Med., Vol. 183, 2437-2448, (1996)] 참조).The CCR-3 antagonist activity of the compounds of the invention was determined by their ability to inhibit the binding of 125 I eotaxin in CCR-3 L1.2 transgenic cells (Ponath, PD et al., J. Exp. Med. , Vol. 183, 2437-2448, (1996).

코스타 96 웰 폴리프로필렌 환저 플레이트에서 분석을 수행하였다. 시험 화합물을 DMSO에 용해시킨 후, 결합 완충액(50mM HEPES, 1mM CaCl2, 5mM MgCl2, 0.5% 소 혈청 알부민(BSA), 0.02% 나트륨 아지드, pH 7.24)으로 희석하여 최종 DMSO 농도가 2%이었다. 각각의 웰을 시험 용액 25㎕ 또는 DMSO 완충액(대조 시료)만으로 채운 후 125I-에탁신(100pmol)(NEX314(넥스314), 미국 매사추세츠주 보스톤 뉴 잉글랜드 뉴클레어) 25㎕ 및 결합 완충액 25㎕중 CCR-3 L1.2 형질전환된 세포 1.5 x 105을 첨가하였다.Assays were performed on Costa 96 well polypropylene round bottom plates. Test compounds were dissolved in DMSO and then diluted with binding buffer (50 mM HEPES, 1 mM CaCl 2 , 5 mM MgCl 2 , 0.5% bovine serum albumin (BSA), 0.02% sodium azide, pH 7.24) to give a final DMSO concentration of 2%. It was. Fill each well with 25 μl of test solution or DMSO buffer (control) and then in 25 μl of 125 I-Etaxin (100 pmol) (NEX314 (Nex314), Boston New England Nuclear, Mass.) And 25 μl of binding buffer. CCR-3 L1.2 transformed cells 1.5 × 10 5 were added.

반응 혼합물을 1시간동안 실온에서 배양한 후, 처리된 팩카드 유리필터 GF/C 여과기 플레이트(팩카드(Packard, 미국 일리노이주 시카고))에 폴리에틸렌이민을 통하여 반응 혼합물의 여과하여 반응을 종결하였다. 여과기를 10mM HEPES 및 0.5M 염화 나트륨(pH 7.2)을 함유하는 차가운 세척 완충액으로 4회 세척하고 65℃에서 약 10분동안 건조하였다. 마이크로스킨트-20(Microscint-20, 상표명) 섬광 유동액(팩카드) 25㎕/웰을 첨가하고 팩카드 탑카운트(Packard TopCount, 상표명)를 사용하여 여과기상에 유지된 방사능을 결정하였다. After incubating the reaction mixture for 1 hour at room temperature, the reaction was terminated by filtration of the reaction mixture through polyethyleneimine on a treated Packcard glass filter GF / C filter plate (Packard, Chicago, Ill.). The filter was washed four times with cold wash buffer containing 10 mM HEPES and 0.5 M sodium chloride, pH 7.2 and dried at 65 ° C. for about 10 minutes. 25 μl / well of Microscint-20 (Flashcard) scintillation fluid (packcard) was added and the radioactivity retained on the filter was determined using a Packard TopCount (tradename).

본 발명의 화합물은 이 분석에서 활성이다.Compounds of the invention are active in this assay.

본 발명의 표 1에서 화합물에 대한 IC50 값(시험 화합물의 농도는 50%로 CCR-3 L1.2 형질전환된 세포에 결합한 125I-에오탁신이 감소를 필요로 한다)은 0.02 내지 200μM, 바람직하게는 0.02 내지 10μM이었다.In Table 1 of the present invention, the IC 50 value for the compound (the concentration of the test compound requires 50% reduction of 125 I-eotaxin bound to CCR-3 L1.2 transformed cells) is 0.02 to 200 μM, Preferably it was 0.02-10 micrometers.

생물학적 실시예 2Biological Example 2

CCR-3 L1.2 형질전환 세포의 에오탁신 매개된 화학주성의 저해-시험관내 분석Inhibition-in vitro analysis of eotaxin-mediated chemotaxis of CCR-3 L1.2 transformed cells

본 발명의 화합물의 CCR-3 길항제 활성을 문헌[Ponath, P.D. et al., J. Clin. Invest. 97: 604-612(1996)]에 기술된 방법을 약간 변형 사용하여 CCR-3 L1.2 형질전환 세포의 에오탁신 매개 화학주성의 저해를 측정하여 결정하였다. 24웰 화학주성 플레이트(코스타 코포레이션(Costar Corp, 미국 매사추세츠주 캠브리지)에서 분석을 수행하였다. CCR-3 L1.2 형질전환 세포를 RPMI 1640, 10% 하이클론(Hyclone, 상표명) 우태아 혈청, 55mM 2-머캅토에탄올 및 제네티신 418(0.8mg/㎖)을 함유하는 배양액중에서 성장시킨다. 분석하기 18 내지 24시간 전에, 형질전환된 세포를 n-뷰틸산 최종 농도 5mM/ℓ x 106세포/㎖의 농도로 처리하고, 단리하고, RPMI 1640 및 0.5% 소 혈청 알부민을 갖는 배양액 199(M199)의 동일한 부를 함유하는 분석 배양액중에 1 x 107세포/㎖로 재현탁하였다.CCR-3 antagonist activity of the compounds of the invention is described in Ponath, PD et al., J. Clin. Invest. 97: 604-612 (1996) was determined by measuring the inhibition of eotaxin mediated chemotaxis of CCR-3 L1.2 transformed cells using a slight modification. Assays were performed in 24-well chemotactic plates (Costar Corp, Cambridge, Mass.). CCR-3 L1.2 transformed cells were RPMI 1640, 10% Hyclone fetal calf serum, 55 mM. Grows in culture containing 2-mercaptoethanol and Geneticin 418 (0.8 mg / ml) 18-24 hours prior to analysis, transformed cells were n-butyl acid final concentration 5 mM / L x 10 6 cells / Ml, and resuspended at 1 x 10 7 cells / ml in assay culture containing the same portion of culture 199 (M199) with RPMI 1640 and 0.5% bovine serum albumin.

1mg/㎖에서 식염수 완충된 포스페이트중에 현탁된 인간 에오탁신을 100nM의 최종 농도로 바닥 챔버에 첨가한다. 3마이크론 공극 크기를 갖는 트란스웰 배양 삽입물(코스타 코포레이션, 미국 매사추세츠주 캠브리지)을 각각 웰 및 L1.2 세포(1 x 106)내로 삽입하고 100㎕의 최종 부피로 상부 챔버에 첨가한다. DMSO중 시험 혼합물을 상부 챔버 및 바닥 모두에서 첨가하고 최종 DMSO 부피는 0.5%이다. 대조구 두 세트로 분석을 수행한다. 양성 대조구는 상부 챔버에는 시험 화합물이 없는 세포를, 챔버 하부에 에오탁신만을 함유한다. 음성 대조구는 상부 챔버에는 시험 화합물이 없는 세포를, 더 낮은 챔버에는 에오탁신뿐만 아니라 시험 화합물 모두를 갖지 않는 세포를 함유한다. 플레이트를 37℃에서 배양한다. 4시간 후, 삽입물을 챔버로부터 제거하고 바닥 챔버으로 이동했던 세포는 챔버 하부로부터 1.2㎖ 클러스터 튜브(코스타)로 모든 현탁액의 500㎕를 피펫 및 30초동안 FACS에서 이들을 산출하였다.Human eotaxin suspended in saline buffered phosphate at 1 mg / ml is added to the bottom chamber at a final concentration of 100 nM. Transwell culture inserts with 3 micron pore size (Costa Corporation, Cambridge, Mass.) Are inserted into wells and L1.2 cells (1 × 10 6 ), respectively, and added to the upper chamber at a final volume of 100 μl. Test mixture in DMSO is added in both the upper chamber and the bottom and the final DMSO volume is 0.5%. The analysis is performed with two sets of controls. Positive controls contain cells without test compound in the upper chamber and only eotaxin under the chamber. The negative control contains cells without test compound in the upper chamber and cells without both test compound as well as eotaxin in the lower chamber. Incubate the plate at 37 ° C. After 4 hours, the cells were removed from the chamber and moved to the bottom chamber, pipet 500 μl of all suspensions into 1.2 ml cluster tubes (Costa) from the bottom of the chamber and yield them in FACS for 30 seconds.

본 발명의 화합물을 이 분석에서 활성이다.Compounds of the invention are active in this assay.

생물학적 실시예 3Biological Example 3

인간 호산구의 에오탁신 매개 화학주성의 저해-시험관내 분석Inhibition-in vitro Assay of Eotaxin-mediated Chemotaxis of Human Eosinophils

문헌[Carr, M.W. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91: 3652-3656(1994)]에서 기술된 과정을 약한 변형해 사용하여 본 발명의 화합물의 인간 호산구의 에오탁신 매개 화학주성을 저해하는 능력을 평가할 수 있다. 24웰 화학주성 플레이트(코스타 코포레이션, 미국 매사추세츠주 캠브리지)를 사용하여 실험을 수행하였다. PCT 공개 WO 96/22371 호에서 기술된 과정을 사용하여 혈액으로부터 호산구를 단리한다. 유럽 동물 세포 배양 수집(영국 살리스버리 폴톤 다운)으로 수득한 내피 세포주 ECV 304를 이 분석에서 사용하였다. 내피 세포를 3μM 공극 크기를 갖는 6.5mm 직경 바이오코트(Biocoat, 등록상표) 트란스웰 조직 배양 삽입물(코스타 코포레이션, 미국 매사추세츠 캠브리지)상에서 배양하였다. ECV 304 세포을 위한 배양액은 M199, 10% 우태아 혈청, L-글루타민 및 항생제로 구성된다. 분석액은 동일 부의 RPMI 1640 및 M199 및 0.5% BSA로 구성하였다. 분석 전 24시간동안 2 x 105 ECV 304 세포를 24웰 화학주성 플레이트의 각각 삽입물 상에 도포하고 37℃에서 배양한다. 분석액중 희석된 에오탁신 20nM을 바닥 챔버에 첨가하였다. 바닥 챔버중 최종 부피는 600㎕이다. 내피 세포 피복된 조직 배양 삽입물을 각각의 웰에 삽입하였다. 분석 완충액 100㎕중에 현탁된 106 호산구 세포를 상부 챔버에 첨가하였다. DMSO중에 용해된 시험 화합물을 상부 챔버 및 바닥 모두에 첨가하고 각각의 웰에 최종 DMSO 부피가 0.5%이었다. 대조구 두 세트에 대하여 분석을 수행하였다. 양성 대조구는 상부 챔버에 세포를 더 낮은 챔버에 에오탁신을 함유한다. 음성 대조구는 상부 챔버에 세포를, 더 낮은 챔버에 분석 완충액만을 함유한다. 플레이트를 37℃에서 5% CO2/95% 공기중에 1 내지 1.5시간동안 배양하였다.See Carr, MW et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91: 3652-3656 (1994) can be used with mild modifications to assess the ability of a compound of the invention to inhibit the eotaxin mediated chemotaxis of human eosinophils. Experiments were performed using 24-well chemotactic plates (Costa Corporation, Cambridge, Mass.). Eosinophils are isolated from blood using the procedure described in PCT Publication WO 96/22371. The endothelial cell line ECV 304 obtained from the European animal cell culture collection (Salburybury Polton Down, UK) was used in this assay. Endothelial cells were cultured on 6.5 mm diameter Biocoat® Transwell tissue culture inserts (Costa Corporation, Cambridge, Mass.) With 3 μM pore size. Cultures for ECV 304 cells consisted of M199, 10% fetal bovine serum, L-glutamine and antibiotics. The assay was composed of the same parts RPMI 1640 and M199 and 0.5% BSA. 2 x 10 5 ECV 304 cells are applied on each insert of a 24-well chemotactic plate for 24 hours prior to analysis and incubated at 37 ° C. 20 nM of eotaxin diluted in the assay was added to the bottom chamber. The final volume in the bottom chamber is 600 μl. Endothelial cell coated tissue culture inserts were inserted into each well. 10 6 eosinophil cells suspended in 100 μl of assay buffer were added to the upper chamber. Test compounds dissolved in DMSO were added to both the upper chamber and the bottom and the final DMSO volume was 0.5% in each well. Analysis was performed on two sets of controls. Positive controls contain cells in the upper chamber and eotaxin in the lower chamber. Negative controls contain cells in the upper chamber and assay buffer only in the lower chamber. Plates were incubated at 37 ° C. in 5% CO 2 /95% air for 1-1.5 hours.

바닥 챔버으로 이동한 세포를 유동 혈구계산기를 사용하여 계측하였다. 더 낮은 챔버로부터 세포 현탁액 500㎕를 튜브중에 장치하고 상대적인 세포 수를 30초의 한 세트 시간동안 획득된 이벤트로 수득하였다.Cells that migrated to the bottom chamber were counted using a flow cytometer. 500 μl of cell suspension from the lower chamber was placed in a tube and the relative cell number was obtained as an event obtained for one set time of 30 seconds.

본 발명의 화합물을 이 분석에서 활성이다.Compounds of the invention are active in this assay.

생물학적 실시예 4Biological Example 4

CCR-3 길항제로 오브알부민 감작된 balb/c 마우스의 폐내로 호산구 유입의 저해-생체내 분석Inhibition-in vivo analysis of eosinophil influx into the lung of ovalbumin-sensitized balb / c mice with CCR-3 antagonist

폐내로 백혈구 침윤을 저해하는 본 발명의 화합물의 능력을 분무질에 의해 항원을 처리한 후 오브알부민(OA)-감작된 balb/c 마우스의 기관지 세척(BAL) 유동액내로 호산구 축척의 저해를 측정하여 결정하였다. 간단하게, 중량이 20 내지 25g인 수컷 balb/c 마우스에 1일 및 14일 복강내로 OA(수산화 암모늄 용액 0.2㎖중 10㎍)를 감작하였다. 1주일 후, 마우스를 10군으로 나누었다. 시험 화합물, 운반체만(대조군) 또는 항-에오탁신 항체(양성 대조군)를 시험하였다. 이를 복강내로, 피내로 또는 경구로 투여하였다. 1시간 후, 마우스를 플레시글래스 박스내에 두고 파리스타(PARISTAR: 상표명) 흡입기(파리(PARI), 미국 버지니아주 리치몬드)로 생성된 OA 분무질내에 20분동안 노출시켰다. 감작 또는 처리되지 않은 마우스는 대조군으로서 포함하였다. 24 또는 72시간 후, 마우스를 마취시키고(유레탄, 약 1g/kg, 복강내), 기관 캐뉼라(PE 60 튜빙)를 삽입하고 폐를 PBS 0.3㎖로 4회 세척하였다. BAL 유동액을 플라스틱 튜브내로 전달하고 얼음내에 유지하였다. BAL 유동액의 20㎕ 분취량중 총 백혈구를 컬터 카운터(Coulter Counter: 상표명)(컬터(Coulter), 미국 플로리다주 마이애미)로 결정하였다. 상이한 백혈구 수를 표준 형태 기준을 사용하여 광학 현미경으로 변형된 라이트 염색(디프-퀵(Diff-Quick, 상표명))으로 염색하여 사이토스핀(Cytospin, 상표명) 표본을 만들었다.Inhibition of eosinophil accumulation into bronchial lavage (BAL) fluid in ovalbumin (OA) -sensitized balb / c mice after the antigen treatment by spraying the ability of compounds of the invention to inhibit leukocyte infiltration into the lung Was determined. Briefly, male balb / c mice weighing 20-25 g were sensitized OA (10 μg in 0.2 ml of ammonium hydroxide solution) intraperitoneally on day 1 and day 14. After 1 week, mice were divided into 10 groups. Test compounds, vehicle only (control) or anti-eotaxin antibody (positive control) were tested. It was administered intraperitoneally, intracutaneously or orally. After 1 hour, the mice were placed in a flashglass box and exposed for 20 minutes in an OA spray generated with a PARISSTAR inhaler (PARI, Richmond, VA). Unsensitized or untreated mice were included as controls. After 24 or 72 hours, mice were anesthetized (urethane, about 1 g / kg, intraperitoneal), tracheal cannula (PE 60 tubing) were inserted and lungs washed 4 times with 0.3 ml PBS. The BAL fluid was delivered into a plastic tube and kept in ice. Total leukocytes in 20 μL aliquots of BAL fluid were determined by the Coulter Counter (Coulter, Miami, FL, USA). Different leukocyte numbers were stained with light staining (Diff-Quick ™) modified with an optical microscope using standard morphology criteria to create Cytospin ™ specimens.

본 발명의 화합물이 이 분석에서 활성이다.Compounds of the invention are active in this assay.

본 발명은 명확함과 이해를 목적으로 예시 및 실시예의 방식으로 자세하게 기술되었다. 당해 분야의 숙련자들에게는 첨부되는 청구항의 범위내에서 변화 및 변형하여 실시될 수 있음이 명백하다. 따라서, 상기 기술이 예시하고자 하는 것을 제한하지 않음이 이해될 것이다. 따라서, 본 발명의 범위는 상기 기술에 대한 참조가 아니라 다음에 첨부되는 청구항에 참조하고 이러한 청구항이 지칭되는 등가물의 전체 범위에 따라서 결정해야 한다. The invention has been described in detail in the manner of illustrations and examples for purposes of clarity and understanding. It will be apparent to those skilled in the art that changes and modifications can be made within the scope of the appended claims. Accordingly, it will be understood that the above description does not limit what is intended to be illustrated. Accordingly, the scope of the present invention should be determined in accordance with the full scope of equivalents to which such claims are referred, and not by reference to the above description, but in the appended claims.

본 명세서에 인용된 모든 특허, 특허 명세서 및 출판물은 각각의 개별적인 특허, 특허 명세서 또는 출판물이 개별적으로 기록된 바와 같이 동일한 범위내에 모든 목적으로 위해 이들의 전체를 참조하여 본원에 혼입된다.All patents, patent specifications and publications cited herein are incorporated herein by reference in their entirety for all purposes within the same scope as if each individual patent, patent specification or publication were individually recorded.

Claims (13)

하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 전구약물, 개별적인 이성질체, 이성질체의 라세미 또는 비-라세미 혼합물 또는 약학적으로 허용가능한 염:Compounds of formula (I), or prodrugs thereof, individual isomers, racemic or non-racemic mixtures of isomers or pharmaceutically acceptable salts thereof: 화학식 IFormula I 상기 식에서,Where Ar1은 아릴이고;Ar 1 is aryl; Ar2는 수소, C3-7 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;Ar 2 is hydrogen, C 3-7 cycloalkyl, aryl or heteroaryl; Z는 -C(=O)- 또는 단일 결합이고;Z is -C (= 0)-or a single bond; R1, R2, R3, R4 및 R5는 독립적으로 수소 또는 C 1-6 알킬이고;R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are independently hydrogen or C 1-6 alkyl; alk는 탄소원자수 1 내지 6의 알킬렌쇄이고;alk is an alkylene chain having 1 to 6 carbon atoms; X는 -O-, -NRb-(이때, Rb는 수소 또는 C1-6 알킬이다), (CR6R 7)m(이때, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이고, m은 0 내지 3의 정수이다) 또는 -S(O)n-(이때, n은 0 내지 2의 정수이다)이다.X is -O-, -NR b- (where R b is hydrogen or C 1-6 alkyl), (CR 6 R 7 ) m (wherein R 6 and R 7 are each independently hydrogen or C 1-); 6 alkyl, m is an integer from 0 to 3) or -S (O) n- , where n is an integer from 0 to 2. 제 1 항에 있어서, The method of claim 1, Z가 단일 결합이고, R1, R2, R3, R4 및 R5가 수소인 화합물.Z is a single bond and R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are hydrogen. 제 2 항에 있어서,The method of claim 2, X가 -S-, -O-, -(CR6R7)m- 또는 -NRb-인 화합물.X is -S-, -O-,-(CR 6 R 7 ) m -or -NR b- . 제 3 항에 있어서,The method of claim 3, wherein alk가 탄소원자수 1의 C1-6 알킬렌쇄인 화합물.and alk is a C 1-6 alkylene chain of 1 carbon atom. 제 4 항에 있어서,The method of claim 4, wherein Ar2가 3,4-다이메톡시-페닐, 4-메톡시-페닐, 3,4,5-트라이메톡시-페닐 또는 페닐인 화합물.Ar 2 is 3,4-dimethoxy-phenyl, 4-methoxy-phenyl, 3,4,5-trimethoxy-phenyl or phenyl. 제 4 항에 있어서,The method of claim 4, wherein Ar2가 3,4-다이클로로-벤질, 2,3-다이클로로-페닐, 3,4-다이브로모-페닐, 3-클로로-4-트라이플루오로메틸-페닐, 4-클로로-3-트라이플루오로메틸-페닐, 벤조[1,3]다이옥솔-5-일, 인단-5-일 또는 인돌-6-일인 화합물.Ar 2 is 3,4-dichloro-benzyl, 2,3-dichloro-phenyl, 3,4-dibromo-phenyl, 3-chloro-4-trifluoromethyl-phenyl, 4-chloro-3-tri Fluoromethyl-phenyl, benzo [1,3] dioxol-5-yl, indan-5-yl or indol-6-yl. 제 1 항에 있어서,The method of claim 1, 2-[5-(3,4-다이메톡시-페닐)-피리미딘-2-일설판일]-N-[1-(lH-인돌-6-일메틸)피페리딘-3-일메틸]-아세트아미드;2- [5- (3, 4-dimethoxy-phenyl) -pyrimidin-2-ylsulfanyl] - N - [1- (l H-indol-6-ylmethyl) piperidin-3-yl Methyl] -acetamide; N-[1-(3,4-다이클로로-벤질)-피페리딘-3-일메틸]-2-[5-(3,4-다이메톡시-페닐)-피리미딘-2-일설판일]-아세트아미드; N- [1- (3,4-Dichloro-benzyl) -piperidin-3-ylmethyl] -2- [5- (3,4-dimethoxy-phenyl) -pyrimidin-2-ylsulfan General] -acetamide; N-[1-(3,4-다이브로모-벤질)-피페리딘-3-일메틸]-2-[5-(3,4-다이메톡시-페닐)-피리미딘-2-일설판일]-아세트아미드; N- [1- (3,4-Dibromo-benzyl) -piperidin-3-ylmethyl] -2- [5- (3,4-dimethoxy-phenyl) -pyrimidin-2-ylsulfan General] -acetamide; N-[1-(4-클로로-3-트라이플루오로메틸-벤질)-피페리딘-3-일메틸]-2-[5-(3,4-다이메톡시-페닐)-피리미딘-2-일설판일]-아세트아미드; N- [1- (4-Chloro-3-trifluoromethyl-benzyl) -piperidin-3-ylmethyl] -2- [5- (3,4-dimethoxy-phenyl) -pyrimidine- 2-ylsulfanyl] -acetamide; N-[1-(3,4-다이클로로-벤질)-피페리딘-3-일메틸]-2-[5-(3,4-다이메톡시-페닐)-피리미딘-2-일설판일]-아세트아미드; N- [1- (3,4-Dichloro-benzyl) -piperidin-3-ylmethyl] -2- [5- (3,4-dimethoxy-phenyl) -pyrimidin-2-ylsulfan General] -acetamide; 2-[5-(3,4-다이메톡시-페닐)-피리미딘-2-일설판일]-N-[1-(1H-인돌-6-일메틸)-피페리딘-3-일메틸]-아세트아미드;2- [5- (3, 4-dimethoxy-phenyl) -pyrimidin-2-ylsulfanyl] - N - [1- (1H- indol-6-ylmethyl) -piperidin-3-yl Methyl] -acetamide; N-[1-(2,3-다이클로로-벤질)-피페리딘-3-일메틸]-2-[5-(3,4-다이메톡시-페닐)-피리미딘-2-일설판일]-아세트아미드아세트아미드; N- [1- (2,3-Dichloro-benzyl) -piperidin-3-ylmethyl] -2- [5- (3,4-dimethoxy-phenyl) -pyrimidin-2-ylsulfan General] -acetamideacetamide; N-[1-(3,4-다이브로모-벤질)-피페리딘-3-일메틸]-3-[5-(3,4-다이메톡시-페닐)-피리미딘-2-일]-프로피온아미드; N- [1- (3,4-Dibromo-benzyl) -piperidin-3-ylmethyl] -3- [5- (3,4-dimethoxy-phenyl) -pyrimidin-2-yl] Propionamide; N-[1-(3,4-다이클로로-벤질)-피페리딘-3-일메틸]-3-[5-(3,4-다이메톡시-페닐)-피리미딘-2-일]-프로피온아미드; N- [1- (3,4-Dichloro-benzyl) -piperidin-3-ylmethyl] -3- [5- (3,4-dimethoxy-phenyl) -pyrimidin-2-yl] Propionamide; N-[l-(3,4-다이클로로-벤질)-피페리딘-3-일메틸]-3-[5-(3,4-다이메톡시-페닐)-피리미딘-2-일]-프로피온아미드; N- [l- (3,4-Dichloro-benzyl) -piperidin-3-ylmethyl] -3- [5- (3,4-dimethoxy-phenyl) -pyrimidin-2-yl] Propionamide; N-[1-(3-클로로-벤질)-피페리딘-3-일메틸]-2-[5-(3,4-다이메톡시-페닐)-피리미딘-2-일설판일]-아세트아미드; N- [1- (3-Chloro-benzyl) -piperidin-3-ylmethyl] -2- [5- (3,4-dimethoxy-phenyl) -pyrimidin-2-ylsulfanyl]- Acetamide; N-[1-(4-클로로-3-트라이플루오로메틸-벤질)-피페리딘-3-일메틸]-3-[5-(3,4-다이메톡시-페닐)-피리미딘-2-일]-프로피온아미드; N- [1- (4-Chloro-3-trifluoromethyl-benzyl) -piperidin-3-ylmethyl] -3- [5- (3,4-dimethoxy-phenyl) -pyrimidine- 2-yl] -propionamide; N-(1-벤조[1,3]다이옥솔-5-일메틸-피페리딘-3-일메틸]-2-[5-(3,4-다이메톡시-페닐)-피리미딘-2-일설판일]-아세트아미드; N- (1-Benzo [1,3] dioxol-5-ylmethyl-piperidin-3-ylmethyl] -2- [5- (3,4-dimethoxy-phenyl) -pyrimidine-2 -Ilsulfanyl] -acetamide; N-[1-(3,4-다이클로로-벤질)-피페리딘-3-일메틸]-3-[5-(4-메톡시-페닐)-피리미딘-2-일]-프로피온아미드; N- [1- (3,4-Dichloro-benzyl) -piperidin-3-ylmethyl] -3- [5- (4-methoxy-phenyl) -pyrimidin-2-yl] -propionamide ; 2-[5-(3,4-다이메톡시-페닐)-피리미딘-2-일설판일]-N-(1-나프탈렌-2-일메틸-피페리딘-3-일메틸)-아세트아미드;2- [5- (3, 4-dimethoxy-phenyl) -pyrimidin-2-ylsulfanyl] - N - (1- naphthalen-2-ylmethyl-piperidin-3-ylmethyl) acetamide amides; 2-[5-(3,4-다이메톡시-페닐)-피리미딘-2-일설판일]-N-(1-인단-5-일메틸-피페리딘-3-일메틸)-아세트아미드;2- [5- (3, 4-dimethoxy-phenyl) -pyrimidin-2-ylsulfanyl] - N - (1- indan-5-yl-methyl-piperidin-3-ylmethyl) acetamide amides; N-[1-(4-클로로-3-트라이플루오로메틸-벤질)-피페리딘-3-일메틸]-2-[5-(4-메톡시-페닐)-피리미딘-2-일설판일]-아세트아미드; N- [1- (4-Chloro-3-trifluoromethyl-benzyl) -piperidin-3-ylmethyl] -2- [5- (4-methoxy-phenyl) -pyrimidin-2-yl Sulfanyl] -acetamide; N-[1-(4,5-다이브로모-싸이오펜-2-일메틸)-피페리딘-3-일메틸]-2-[5-(3,4-다이메톡시-페닐)-피리미딘-2-일설판일]-아세트아미드; N- [1- (4,5-Dibromo-thiophen-2-ylmethyl) -piperidin-3-ylmethyl] -2- [5- (3,4-dimethoxy-phenyl) -pyri Midin-2-ylsulfanyl] -acetamide; N-[1-(4,5-다이클로로-싸이오펜-2-일메틸)-피페리딘-3-일메틸]-2-[5-(3,4-다이메톡시-페닐)-피리미딘-2-일설판일]-아세트아미드; N- [1- (4,5-Dichloro-thiophen-2-ylmethyl) -piperidin-3-ylmethyl] -2- [5- (3,4-dimethoxy-phenyl) -pyri Midin-2-ylsulfanyl] -acetamide; N-{1-[3-(4-클로로-페닐)-프로피오닐]-피페리딘-3-일메틸}-2-[5-(3,4-다이메톡시-페닐)-피리미딘-2-일설판일]-아세트아미드; N- {1- [3- (4-Chloro-phenyl) -propionyl] -piperidin-3-ylmethyl} -2- [5- (3,4-dimethoxy-phenyl) -pyrimidine- 2-ylsulfanyl] -acetamide; N-(l-사이클로펜틸메틸-피페리딘-3-일메틸)-2-[5-(3,4-다이메톡시-페닐)-피리미딘-2-일설판일]-아세트아미드; N- (l-cyclopentylmethyl-piperidin-3-ylmethyl) -2- [5- (3,4-dimethoxy-phenyl) -pyrimidin-2-ylsulfanyl] -acetamide; N-[1-(2-사이클로펜틸-에틸)-피페리딘-3-일메틸]-2-[5-(3,4-다이메톡시-페닐)-피리미딘-2-일설판일]-아세트아미드; N- [1- (2-cyclopentyl-ethyl) -piperidin-3-ylmethyl] -2- [5- (3,4-dimethoxy-phenyl) -pyrimidin-2-ylsulfanyl] Acetamide; N-(l-사이클로헥실메틸-피페리딘-3-일메틸)-2-[5-(3,4-다이메톡시-페닐)-피리미딘-2-일설판일]-아세트아미드; 및 N- (l-cyclohexylmethyl-piperidin-3-ylmethyl) -2- [5- (3,4-dimethoxy-phenyl) -pyrimidin-2-ylsulfanyl] -acetamide; And N-[1-(2-사이클로헥실-에틸)-피페리딘-3-일메틸]-2-[5-(3,4-다이메톡시-페닐)-피리미딘-2-일설판일]-아세트아미드로 구성된 군에서 선택된 화합물. N- [1- (2-cyclohexyl-ethyl) -piperidin-3-ylmethyl] -2- [5- (3,4-dimethoxy-phenyl) -pyrimidin-2-ylsulfanyl] A compound selected from the group consisting of acetamide. 제 1 항 내지 제 7 항중 어느 한 항에 따른 화합물의 치료 효과량 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물.A pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of a compound according to any one of claims 1 to 7 and a pharmaceutically acceptable excipient. 제 1 항 내지 제 7 항중 어느 한 항에 있어서,The method according to any one of claims 1 to 7, 치료 활성 물질로서 사용되는 화합물.Compounds used as therapeutically active substances. 호산구-유도 질병의 치료를 위해 제 1 항 내지 제 7 항중 어느 한 항에 따른 화합물의 하나 이상을 포함하는 약제를 제조하기 위한 제 1 항 내지 제 7 항중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.Use of a compound according to any one of claims 1 to 7 for the manufacture of a medicament comprising at least one of the compounds according to any one of claims 1 to 7 for the treatment of eosinophil-induced diseases. 제 10 항에 있어서, The method of claim 10, 질병이 천식인 용도.Use for which the disease is asthma. 환원성 아민화 조건하에서 하기 화학식 d의 화합물을 화학식 OHC-Ar2의 화합물(이때, Ar2는 제 1 항에서 정의된 바와 같다)과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는, 제 2 항에 따른 화합물의 제조방법:Reacting a compound of formula d with a compound of formula OHC-Ar 2 , wherein Ar 2 is as defined in claim 1, under reductive amination conditions to produce a compound of formula I Process for the preparation of a compound according to claim 2 화학식 IFormula I 상기 식에서,Where Ar1, X 및 Ar2는 제 1 항에서 정의된 바와 같다.Ar 1 , X and Ar 2 are as defined in claim 1. 특히 신규한 화합물, 중간체, 약제, 용도 및 방법을 참조하여 본원에 기술한 발명.In particular the invention described herein with reference to novel compounds, intermediates, medicaments, uses and methods.
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