KR20050016439A - Methods for using jnk inhibitors for treating or preventing disease-related wasting - Google Patents

Abstract

본 발명은 질환-관련 쇠약의 치료 또는 예방에 유용한 방법에 관한 것이다. 본 발명의 방법은 JNK 억제제의 유효한 양을 투여하는 것을 포함한다. 일 실시예에서, 상기 질환은 HIV, AIDS, 암, 말기 신장 질환, 신부전, 만성 심장 질환, 폐쇄성 폐 질환 또는 결핵이다. 본 방법은 HIV, AIDS, 암, 말기 신장 질환, 신부전, 만성 심장 질환, 폐쇄성 폐 질환, 만성 감염성 질환(예를 들어, 골관절염 및 박테리아성 심장내막염), 만성 염증성 질환(예를 들어, 피부경화증 및 혼합 결합 조직 질환) 또는 결핵의 치료 또는 예방에 유용한 치료 또는 예방 성분의 투여를 더 포함할 수 있다. The present invention relates to methods useful for the treatment or prevention of disease-related breakdowns. The method of the present invention comprises administering an effective amount of a JNK inhibitor. In one embodiment, the disease is HIV, AIDS, cancer, terminal kidney disease, kidney failure, chronic heart disease, obstructive pulmonary disease or tuberculosis. The methods include HIV, AIDS, cancer, end stage kidney disease, kidney failure, chronic heart disease, obstructive pulmonary disease, chronic infectious diseases (eg osteoarthritis and bacterial endocarditis), chronic inflammatory diseases (eg, scleroderma and Mixed connective tissue disease) or the administration of a therapeutic or prophylactic component useful for the treatment or prevention of tuberculosis.

Description

질환-관련 쇠약증을 치료 또는 예방하기 위한 ＪＮＫ 억제제를 사용하는 방법{METHODS FOR USING JNK INHIBITORS FOR TREATING OR PREVENTING DISEASE-RELATED WASTING}METHODS FOR USING JNK INHIBITORS FOR TREATING OR PREVENTING DISEASE-RELATED WASTING}

본 출원은 2003년 5월 24일에 출원된 미국가출원 제60/383,202호의 우선권을 주장하며, 그 가출원의 내용은 인용에 의하여 그 전체가 본 명세서에 포함된다.This application claims the priority of US Provisional Application No. 60 / 383,202, filed May 24, 2003, the contents of which are hereby incorporated by reference in their entirety.

본 발명은 그것이 필요한 환자에게 유효한 양의 JNK 억제제를 투여하는 것을 포함하는 환자에 있어 질환-관련 소모를 치료 또는 예방하는데 유용한 방법에 관한 것이다. The present invention relates to methods useful for treating or preventing disease-related wasting in a patient comprising administering to the patient in need thereof an effective amount of a JNK inhibitor.

2.1 JUN N-말단 카이네이즈(JUN N-TERMINAL KINASE, JNK) 2.1 JUN N-terminal kinase (JUN N-TERMINAL KINASE, JNK)

Jun N-말단 카이네이즈(JNK) 경로는 전-염증 사이토카인을 가지고 세포를 치료하거나 또는 환경적 스트레스에 세포가 노출되었을때 활성화된다. JNK 경로의 타깃은 전사 인자 c-jun 및 ATF2을 포함한다(Whitmarsh A. J., and Davis R. J. J.Mol. Med. 74: 589-607, 1996). 이러한 전사 인자는 많은 유전자의 프로모터 내 AP-1 및 AP-1-유사 영역에 호모- 및 헤테로-다이머릭 복합체로서 결합하는 기본적 루이신 지퍼(bZIP) 그룹의 멤버이다(Karin M., Liu Z. G. and Zandi E. Curr. Opin. Cell Biol. 9: 240-246, 1997). JNK는 c-jun 및 ATF-2의 N-말단 영역에 결합하고 각 전사 인자의 활성 도메인 내에서 두 영역을 인산화한다(Hibi M., Lin A., Smeal T., Minden A., Karin M. Genes Dev. 7: 2135-2148, 1993; Mohit A. A., Martin M. H., and Miller C. A. Neuron 14: 67-75, 1995). 세개의 JNK 효소는 별개의 유전자의 프로덕트로서 식별되어 왔다(Hibi et al, supra; Mohit et al., supra). JNK의 10개의 다른 아이소폼이 확인되었다. 이것은 세개의 다른 유전자인 JNK1, JNK2 및 JNK3의 대안적으로 스플라이싱된(spliced) 형태를 나타낸다. JNK1 및 2는 인간 조직 여기 저기에서 발현되는 반면에, JNK3는 뇌, 심장 및 고환에서 선택적으로 발현된다(Dong C., Yang D., Wysk M., Whitmarsh A., Davis R., Flavell R. Science 270: 1-4, 1998). 유전자 전사체(transcript)는 선택적으로 4개의 JNK1 아이소폼, 4개의 JNK2 아이소폼 및 2개의 JNK3 아이소폼을 생성하도록 스플라이싱된다. JNK 시그널링(signaling)의 선택성은 JNK 경로 구성요소의 특이 상호작용을 통하여 시그널링 캐스케이드의 다양한 구성요소와 선택적으로 결합하는 스캐폴드 단백질의 사용하여 이루어진다. JIP-1(JNK-interacting protein-1)은 선택적으로 MAPK 모듈, MLK 6 JNKK2 6 JNK에 결합한다. JIP-1은 다양한 다른 MAPK 캐스케이드 효소에 대하여 결합 친화성을 갖지 않는다. 다른 스캐폴드 단백질이 기질 선택성을 보존하기 위하여 다른 MAPK 시그널링을 위하여 존재할 것이다.The Jun N-terminal kinase (JNK) pathway is activated when cells are treated with pro-inflammatory cytokines or when cells are exposed to environmental stress. Targets of the JNK pathway include the transcription factors c-jun and ATF2 (Whitmarsh AJ, and Davis RJ J. Mol. Med. 74: 589-607, 1996). These transcription factors are members of the basic leucine zipper (bZIP) group, which binds as homo- and hetero-dimeric complexes to AP-1 and AP-1-like regions in the promoters of many genes (Karin M., Liu ZG and Zandi E. Curr. Opin. Cell Biol. 9: 240-246, 1997). JNK binds to the N-terminal regions of c-jun and ATF-2 and phosphorylates two regions within the active domain of each transcription factor (Hibi M., Lin A., Smeal T., Minden A., Karin M. Genes Dev. 7: 2135-2148, 1993; Mohit AA, Martin MH, and Miller CA Neuron 14: 67-75, 1995). Three JNK enzymes have been identified as products of separate genes (Hibi et al, supra ; Mohit et al., Supra ). Ten different isoforms of JNK have been identified. This represents an alternative spliced form of three different genes, JNK1, JNK2 and JNK3. JNK1 and 2 are expressed here and there in human tissue, whereas JNK3 is selectively expressed in the brain, heart and testes (Dong C., Yang D., Wysk M., Whitmarsh A., Davis R., Flavell R.). Science 270: 1-4, 1998). Gene transcripts are optionally spliced to produce four JNK1 isoforms, four JNK2 isoforms and two JNK3 isoforms. Selectivity of JNK signaling is achieved through the use of scaffold proteins that selectively bind to various components of the signaling cascade through specific interactions of JNK pathway components. JNK-interacting protein-1 (JIP-1) selectively binds to the MAPK module, MLK 6 JNKK2 6 JNK. JIP-1 has no binding affinity for various other MAPK cascade enzymes. Different scaffold proteins will be present for other MAPK signaling to preserve substrate selectivity.

JNK들은 Thr-183 및 Tyr-185의 이중 인산화를 통하여 활성화된다. JNKK1 (MKK 4로도 알려짐) 및 JNKK2 (MKK7)는, 두개의 MAPKK 레벨 효소, 세포 내에서 JNK 활성화를 매개할 수 있다(Lin A., Minden A., Martinetto H., Claret F. -Z., Lange-Carter C., Mercurio F., Johnson G. L., and Karin M. Science 268: 286-289, 1995; Tourier C., Whitmarsh A. J., Cavanagh J., Barrett T., and Davis R. J. Proc. Nat. Acad. Sci. USA 94: 7337-7342, 1997). JNKK2 특이하게 JNK를 인산화하는 반면에, JNKK1는 또한 p38을 인산화하고 활성화할 수 있다. JNKK1 및 JNKK2 모두 포유류 조직 내에서 넓게 발현된다. JNKK1 및 JNKK2는 MAPKKK 효소, MEKK1 및 2에 의하여 활성화된다(Lange-Carter C. A., Pleiman C. M., Gardner A. M., Blumer K. J., and Johnson G. L. Science 260: 315-319, 1993; Yan M., Dai J. C., Deak J. C., Kyriakis J. M., Zon L. I., Woodgett J. R., and Templeton D. J. Nature 372: 798-781, 1994). MEKK1 및 MEKK2 모두 포유류 조직 내에서 넓게 발현된다.JNKs are activated through the double phosphorylation of Thr-183 and Tyr-185. JNKK1 (also known as MKK 4) and JNKK2 (MKK7) can mediate JNK activation in two MAPKK level enzymes, cells (Lin A., Minden A., Martinetto H., Claret F.-Z., Lange-Carter C., Mercurio F., Johnson GL, and Karin M. Science 268: 286-289, 1995; Tourier C., Whitmarsh AJ, Cavanagh J., Barrett T., and Davis RJ Proc.Nat.Acad . Sci. USA 94: 7337-7342, 1997). JNKK2 specifically phosphorylates JNK, while JNKK1 can also phosphorylate and activate p38. Both JNKK1 and JNKK2 are widely expressed in mammalian tissue. JNKK1 and JNKK2 are activated by the MAPKKK enzymes, MEKK1 and 2 (Lange-Carter CA, Pleiman CM, Gardner AM, Blumer KJ, and Johnson GL Science 260: 315-319, 1993; Yan M., Dai JC, Deak JC , Kyriakis JM, Zon LI, Woodgett JR, and Templeton DJ Nature 372: 798-781, 1994). Both MEKK1 and MEKK2 are widely expressed in mammalian tissue.

JNK 경로의 활성화는 다양한 질환 환경에서 보고되었고, 약물 개발을 위하여 이러한 경로를 타겟팅하고자 하는 이론적 이유를 제공하였다. 부가적으로, 분자 유전적 접근은 몇몇 질환에 있어 이러한 경로의 병인적 역할을 증명하였다. 예를 들어, 자가면역 및 염증성 질환은 면역 시스템의 과-활성화로부터 야기된다. 활성화된 면역 세포는 사이토카인, 성장 인자, 세포 표면 수용체, 세포 부착 분자 및 분해성 효소를 포함하는 염증성 분자를 코딩하는 많은 유전자를 발현한다. 이러한 유전자들의 많은 수가 TNFα, IL-2, E-selectin 및 콜라겐아제-1과 같은 매트릭스 메탈로프로테인아제를 포함하는 전사 인자 AP-1 및 AP-2의 활성화를 통하여 JNK 경로에 의해 조절된다(Manning A. M. and Mercurio F. Exp. Opifz Iravest. Drugs 6: 555-567, 1997). 모노사이트, 조직 마크로파지 및 조직 비만 세포는 TNFα 생성의 중요한 소스이다. JNK 경로는 박테리아성 리포폴리사카라이드-자극 마크로파지 내에서, 및 FceRII 수용체를 통하여 자극된 비만 세포 내에서 TNFα 생성을 조절한다(Swantek J. L., Cobb M. H., Geppert T. D. Mol. Cell. Biol. 17: 6274-6282, 1997; Ishizuka T., Tereda N., Gerwins P., Hamelmann E., Oshiba A., Fanger G. R., Johnson G. L., and Gelfland E. W. Proc. Nat. Acad. Sci. USA 94: 6358-6363, 1997). JNK 활성화의 억제는 이러한 세포로부터 TNFα의 분비를 효율적으로 조절할 수 있다. JNK 경로는 그러므로 이러한 중요한 전-염증 사이토카인의 생성을 조절한다. 매트릭스 메탈로프로테인아제(MMPS)는 루마티스성 관절염에서 연골 및 뼈 주식을 촉진하고, 다른 자가면역 질환에서 조직 파괴를 보편화한다. MMP-3 및 MMP-9, 타입 II 및 IV 콜라겐아제를 포함하는 MMP의 유도성 발현은 JNK 경로 및 AP-1의 활성화에 의해 조절된다(Gum R., Wang H., Lengyel E., Juarez J., and Boyd D. Oncogene 14: 1481-1493, 1997). TNFα, IL-1, 또는 Fas 리간드로 활성화된 인간 류마티스 윤활막세포에서 JNK 경로는 활성화된다(Han Z., Boyle D. L., Aupperle K. R., Bennett B., Manning A. M., Firestein G. S. J. Pharm. Exp. Therap. 291: 1-7, 1999; Okamoto K., Fujisawa K., Hasunuma T., Kobata T., Sumida T., and Nishioka K. Arth & Rheum 40: 919-26, 1997). JNK 활성화의 억제는 AP-1 활성화 및 콜라겐아제-1 발현을 감소하는 결화를 초래한다(Han et al., supra). JNK 경로는 그러므로 류마티스성 관절염에 포함된 세포에서 MMP 발현을 조절한다.Activation of the JNK pathway has been reported in a variety of disease environments and has provided a theoretical reason for targeting this pathway for drug development. In addition, molecular genetic approaches have demonstrated the pathological role of this pathway in some diseases. For example, autoimmune and inflammatory diseases result from over-activation of the immune system. Activated immune cells express many genes encoding inflammatory molecules, including cytokines, growth factors, cell surface receptors, cell adhesion molecules, and degrading enzymes. Many of these genes are regulated by the JNK pathway through activation of the transcription factors AP-1 and AP-2, including matrix metalloproteinases such as TNFα, IL-2, E-selectin and collagen-1. AM and Mercurio F. Exp. Opifz Iravest.Drugs 6: 555-567, 1997). Monosite, tissue macrophages and tissue mast cells are important sources of TNFα production. The JNK pathway regulates TNFα production in bacterial lipopolysaccharide-stimulated macrophages and in mast cells stimulated via the FceRII receptor (Swantek JL, Cobb MH, Geppert TD Mol. Cell. Biol. 17: 6274-). 6282, 1997; Ishizuka T., Tereda N., Gerwins P., Hamelmann E., Oshiba A., Fanger GR, Johnson GL, and Gelfland EW Proc. Nat. Acad. Sci. USA 94: 6358-6363, 1997) . Inhibition of JNK activation can efficiently regulate the secretion of TNFα from these cells. The JNK pathway therefore regulates the production of these important pro-inflammatory cytokines. Matrix metalloproteinases (MMPS) promote cartilage and bone stocks in rheumatoid arthritis and generalize tissue destruction in other autoimmune diseases. Inducible expression of MMPs, including MMP-3 and MMP-9, type II and IV collagenases, is regulated by the activation of JNK pathway and AP-1 (Gum R., Wang H., Lengyel E., Juarez J , and Boyd D. Oncogene 14: 1481-1493, 1997). The JNK pathway is activated in human rheumatoid synovial cells activated with TNFα, IL-1, or Fas ligand (Han Z., Boyle DL, Aupperle KR, Bennett B., Manning AM, Firestein GS J. Pharm.Exp. Therap. 291: 1-7, 1999; Okamoto K., Fujisawa K., Hasunuma T., Kobata T., Sumida T., and Nishioka K. Arth & Rheum 40: 919-26, 1997). Inhibition of JNK activation results in consolidation that decreases AP-1 activation and collagen-1 expression (Han et al., Supra). The JNK pathway therefore modulates MMP expression in cells involved in rheumatoid arthritis.

T 림파구의 부적절한 활성화는 천식, 염증성 내장 질환 및 다발성 경화증을 포함하는 많은 자가면역질환을 개시하고 영속시킨다. JNK 경로는 항원 자극 및 CD28 수용체 공동-자극에 의해서 T 세포 안에서 활성화되고 성장 인자 IL-2의 생성 및 세포성 증식을 조절한다(Su B., Jacinto E., Hibi M., Kallunki T., Karin M., Ben-Neriah Y. Cell 77: 727-736, 1994; Faris M., Kokot N., Lee L., and Nel A. E. J. Biol. Chem. 271: 27366-27373, 1996). JNKK1이 유전적으로 결핍된 마우스로부터 유래한 말초 T 세포는 CD28 공동-자극 및 PMA/Ca+2 이온운반체 활성화 후에도 감소된 증식 및 IL-2 생성을 나타내고, 이것은 이러한 세포에서 JNK 경로의 역할에 대한 중요한 증명을 제공한다(Nishina H., Bachmann M., Oliveria-dos-Santos A. J., et al. J. Exp. Med. 186: 941-953, 1997). 보조적인 세포-유래 공동-자극 시그널의 부재하에서 항원 수용체 자극에 의해 활성화된 T 세포는 클로날 무반응(clonal anergy)라고 불리는 상태인, IL-2을 합성하는 능력을 잃는다고 알려져 있다. 이것은 이것에 의하여 말초 순환으로부터 제거된 T 세포 군을 자가-재활성화할 수 있는 중요한 프로세스이다. 메모의, 비록 JNK 효소의 발현이 변화되지 않더라도 무반응성(anergic) T 세포는 CD3- 및 CD28-수용체 공동-자극에 반응하여 JNK 경로를 활성화하지 못한다(Li W., Whaley C. D., Mondino A., and Mueller D. L. Science 271: 1272-1276, 1996). 최근에, JNK-결핍 마우스를 이용한 실험은 JNK 경로가 T 세포 활성화 및 T 헬퍼 1 및 2 세포 타입으로의 분화 내에서 중요한 역할을 한다는 것을 나타내었다. JNK1 또는 JNK2 넉아웃 마우스는 정상적으로 성장하고 표현형적으로 주목할 만하지 않다. 이러한 마우스로부터 활성화된 순수한(naive) CD4+ T 세포는 IL-2를 생성할 수 없고 잘 증식하지 않는다(Sabapathy, K., Hu, Y., Kallunki, T., Schreiber, M., David, J-P., Jochum, W., Wagner, E., Karin, M. Curr Biol 9: 116-125, 1999). 이러한 마우스로부터 T 세포 내에서 T 세포 분화를 유도하고, Th1 세포(IFN-g 및 TNFβ의 생산자) 및 Th2 작동 세포(IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 및 IL-13의 생산자)를 생성하는 것이 가능하다. 마우스 내에서 JNK1 또는 JNK2의 결핍은 IFNg를 발현하는 Th1 작동 세포 능력의 선택적 결핍을 초래한다. 이것은 T 세포 내에서 JNK1 및 JNK2가 여분의(redundant) 기능을 가지는 것이 아니라 그들이 세포의 성장, 분화 및 사멸의 조절에 있어 다른 역할들을 한다는 것을 암시한다. JNK 경로는 그러므로 항원에 대한 T 세포 반응의 조절에 있어 중요한 점이다.Improper activation of T lymphocytes initiates and perpetuates many autoimmune diseases, including asthma, inflammatory visceral disease and multiple sclerosis. The JNK pathway is activated in T cells by antigen stimulation and CD28 receptor co-stimulation and regulates the production and cellular proliferation of growth factor IL-2 (Su B., Jacinto E., Hibi M., Kallunki T., Karin M., Ben-Neriah Y. Cell 77: 727-736, 1994; Faris M., Kokot N., Lee L., and Nel AE J. Biol. Chem. 271: 27366-27373, 1996). Peripheral T cells from mice genetically deficient in JNKK1 show reduced proliferation and IL-2 production even after CD28 co-stimulation and PMA / Ca + 2 ion carrier activation, which is important for the role of the JNK pathway in these cells Proof is provided (Nishina H., Bachmann M., Oliveria-dos-Santos AJ, et al. J. Exp. Med. 186: 941-953, 1997). T cells activated by antigen receptor stimulation in the absence of complementary cell-derived co-stimulatory signals are known to lose their ability to synthesize IL-2, a condition called clonal anergy. This is an important process by which self-reactivation of T cell populations thereby removed from the peripheral circulation. Note that even if expression of JNK enzyme is not altered, anergic T cells do not activate the JNK pathway in response to CD3- and CD28-receptor co-stimulation (Li W., Whaley CD, Mondino A., and Mueller DL Science 271: 1272-1276, 1996). Recently, experiments with JNK-deficient mice have shown that the JNK pathway plays an important role in T cell activation and differentiation into T helper 1 and 2 cell types. JNK1 or JNK2 knockout mice grow normally and are not phenotypically notable. Naive CD4 + T cells activated from these mice cannot produce IL-2 and do not proliferate well (Sabapathy, K., Hu, Y., Kallunki, T., Schreiber, M., David, JP. , Jochum, W., Wagner, E., Karin, M. Curr Biol 9: 116-125, 1999). From these mice, T cell differentiation is induced within T cells, and Th1 cells (producers of IFN-g and TNFβ) and Th2 effector cells (IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 and IL-13) Producers) is possible. Deficiency of JNK1 or JNK2 in mice results in selective deficiency of Th1 working cell ability to express IFNg. This suggests that JNK1 and JNK2 do not have redundant functions in T cells, but they play different roles in the regulation of cell growth, differentiation and death. The JNK pathway is therefore important for the regulation of T cell responses to antigens.

종양 괴자 인자-알파(TNF-알파)와 같은 전-염증 사이토카인은 만성 질환의 식욕부진(anorexia) 및 카켁시아(cachexia)의 병인론(pathogenesis)에 있어 중요한 역할을 한다. 펜톡시필린(pentoxyfylline)은 카켁시아의 치료를 위한 치료제로써 시험된 TNF-알파의 억제제이다. 펜톡시필린을 이용한 연구는 TNF-알파 억제의 증거에도 불구하고 체중-손실을 줄이는데 효능을 나타내지 않았다(Haslett, P. A., 1998, Semin. Oncol. 25:53-7).Pro-inflammatory cytokines such as tumor necrosis factor-alpha (TNF-alpha) play an important role in the pathogenesis of anorexia and cachexia in chronic diseases. Pentoxyfylline is an inhibitor of TNF-alpha that has been tested as a therapeutic for the treatment of carcassia. Studies with pentoxifylline have not shown efficacy in reducing weight loss despite evidence of TNF-alpha inhibition (Haslett, P. A., 1998, Semin. Oncol. 25: 53-7).

2.2 질환-관련 쇠약증(DISEASE-RELATED WASTING)2.2 DISEASE-RELATED WASTING

몇몇 급성 또는 만성 질환의 부작용은 쇠약증(wasting), 체내 조직의 쇠약증을 통한 물리적 벌크(bulk)의 손실이다. 몇몇 임상적인 중요한 소모의 타입의 예는 다음과 같다. Side effects of some acute or chronic diseases are wasting, loss of physical bulk through weakness in the tissues of the body. Examples of some types of clinically significant consumption are as follows.

2.2.1 말기 신장 질환-관련 쇠약증(End-Stage Renal Disease-Related Wasting)2.2.1 End-Stage Renal Disease-Related Wasting

주로 말기 신장 환자에서 발생하고 사망률과 관련있는 단백질 및 칼로리(에너지) 영양 부족(Hakim, R. M. et al., 1993 Am. J. Kidney Dis. 21: 125-37; Chen, Y. et al., 2001, J. Ren. Nutr. 11: 62-6)은 말기 신장 질환-관련 쇠약증을 야기할 수 있다. 만성 투석 환자군에 있어 영양 부족인 경우는 측정된 파라미터에 따라 10-54%이고, 임상의사들은 오랫 동안 영양이 부족한 투석 환자는 영양이 부족하지 않은 환자들에 비해 더 나쁜 예후를 가진다는 것을 인식하였다(Don, B. R., 2000, J. of Nephrology 13: 249-59). Protein and calorie (energy) malnutrition, which occurs primarily in patients with end-stage renal disease and is associated with mortality (Hakim, RM et al., 1993 Am. J. Kidney Dis. 21: 125-37; Chen, Y. et al., 2001 , J. Ren.Nutr. 11: 62-6) can cause terminal kidney disease-related weakness. Undernutrition in chronic dialysis patients was 10-54% according to measured parameters, and clinicians recognized that undernourished dialysis patients had a worse prognosis than those without undernutrition. (Don, BR, 2000, J. of Nephrology 13: 249-59).

2.2.2 암-관련 쇠약증(Cancer-Related Wasting)2.2.2 Cancer-Related Wasting

피로는 암 환자에 의해 가장 자주 보고되는 증상이다. 암 카켁시아의 일부로 발생하는 골격근 쇠약증은 피로를 일으키는 기전들 중 하나이다. 암-유래 골격근 쇠약증은 정상적인 음식물 섭취에도 불구하고 발생할 수 있으며 영양 보충으로 예방되지 않는다(al-Majid, S. and McCarthy, D. O., 2001, Biol. Res. Nurs. 2: 186-97). Fatigue is the most frequently reported symptom by cancer patients. Skeletal muscle weakness that occurs as part of cancer cathesia is one of the mechanisms that causes fatigue. Cancer-derived skeletal muscle weakness can occur despite normal food intake and is not prevented by nutritional supplementation (al-Majid, S. and McCarthy, D. O., 2001, Biol. Res. Nurs. 2: 186-97).

암 식욕부진-카켁시아 신드롬은 암 환자에서 사망의 가장 주된 원인 중 하나이고, 사망자의 80%에서 존재한다. 종양은 식욕부진 및 체중 손실을 야기하는 직접적 및 간접적 이상을 야기한다. 이러한 과정을 조절하거나 방지하기 위한 현재의 치료법은 없다(Horvitz, H. R., 2000, Semin. Oncol. 27: 64-8). Cancer Anorexia-Cacexia syndrome is one of the leading causes of death in cancer patients and is present in 80% of deaths. Tumors cause direct and indirect abnormalities that cause anorexia and weight loss. There is no current treatment to modulate or prevent this process (Horvitz, H. R., 2000, Semin. Oncol. 27: 64-8).

2.2.3 HIV- 및/또는 AIDS-관련 쇠약증2.2.3 HIV- and / or AIDS-Related Weakness

진행적이고 의도되지 않은 체중 손실은 쇠약증 및 카켁시아를 야기하는 영양 부족을 종종 일으키는 HIV의 주된 합병증이다. 비록 이러한 것은 HIV의 경과 중 어느 시기에도 발생할 수 있지만, 심각한 체중 손실은 주로 질환 과정 중 후반부에 발생한다(Cianfrocca, M. and Von Roenn, J. H., 1997, AIDS Patient Care and STDs 11: 259-267). 심각한 체중 손실은 평균 체중의 10% 이상의 중한(profound) 비자발적 체중 손실 및 만성 설사, 만성 심약(weakness) 또는 이러한 상태를 설명할 수 있는 동반하는 질병 또는 질환의 부재 하에서 기록된(documented) 열로서 정의될 수 있다(Centers for Disease Control, MMWR, 1987, 36: 3S-15S). 이상적인 체중의 일정 퍼센트를 넘는 체중 손실을 경험한 AIDS 환자는 사망할 위험이 매우 높고, 그것에 의하여 생존과 신체 세포 대량 소모의 양 사이에 고리(link)를 확증할 수 있다(Chlebowski, R. T., 1989, Am. J. Gastroenterol. 84: 1288). 결과적으로, HIV- 및/또는 AIDS-관련 쇠약증을 치료 또는 예방하는 것은 생존가능성 및 삶의 질을 개선할 수 있다. 그러나, 전통적인 접근은 매우 어려우며, 영양 보충의 결과는 체중 증가가 지방 및 수분에서 일어나고 마른 조직에서 일어나지 않는 등 나쁜 것으로 증명되었다(Chang, H. R., 1999, Nutrition 14: 853-863). Progressive and unintentional weight loss is a major complication of HIV, often causing malnutrition that causes weakness and cathesia. Although this can occur at any point in the course of HIV, severe weight loss occurs mainly later in the course of the disease (Cianfrocca, M. and Von Roenn, JH, 1997, AIDS Patient Care and STDs 11: 259-267). . Severe weight loss is defined as a documented column in the absence of profound involuntary weight loss of at least 10% of average weight and chronic diarrhea, chronic weakness, or accompanying disease or condition that may explain this condition. (Centers for Disease Control, MMWR, 1987, 36: 3S-15S). AIDS patients who experience weight loss above a certain percentage of their ideal weight are at very high risk of death, thereby establishing a link between survival and the amount of body cell mass consumption (Chlebowski, RT, 1989, Am. J. Gastroenterol. 84: 1288). As a result, treating or preventing HIV- and / or AIDS-related weakness can improve viability and quality of life. However, the traditional approach is very difficult, and the results of nutritional supplementation have proven to be bad, with weight gain occurring in fat and moisture and not in dry tissues (Chang, H. R., 1999, Nutrition 14: 853-863).

체중 손실 및 HIV와 관련된 신체-조성은 기아(starvation)-관련 체중 손실에서 기아의 결과로 나타나는 것과 다르며, 기아-관련 체중 손실은 마른체중(lean body mass)의 심각한 고갈에 의해 특징지어지는 HIV-관련 쇠약증과는 반대로 마른 신체 조직의 상대적 보존과 관련된 증가된 지방 이화작용(catabolism)에 의해 특징지어진다. (Cahill G. S., N. Eng. J. of Med. 282: 668-691). 마른체중의 손실은 특히 이차적 감염과 관련되어 현저하다(Kotler, D. P. et al. Am. J. Clin. Nutr. 42: 1255-1265). 부가적으로, 영양 부족은 세포-매개 면역성(immunity) 및 뉴트로필(neutrophil)의 변화 및 보체 기능을 포함하는 면역 기능에 있어 해로운 효과를 가진다(Chandra R. K., 1983, Lancet 1: 688-691). Body-composition related to weight loss and HIV differs from starvation-related weight loss as a result of starvation, and starvation-related weight loss is HIV-characterized by severe depletion of lean body mass. In contrast to related weakness, it is characterized by increased fat catabolism associated with the relative preservation of dry body tissues. (Cahill G. S., N. Eng. J. of Med. 282: 668-691). Loss of dry weight is particularly pronounced in connection with secondary infections (Kotler, D. P. et al. Am. J. Clin. Nutr. 42: 1255-1265). In addition, malnutrition has a detrimental effect on immune function, including cell-mediated immunity and alteration of neurotrophil and complement function (Chandra R. K., 1983, Lancet 1: 688-691).

HIV 및 그의 관련된 합병증과 관계된 비정상적 사이토카인 환경은 AIDS-관련 쇠약증의 병인론과 관련되어 있다(Cianfrocca, M. and Von Roenn, J. H., 1997, AIDS Patient Care and STDs 11: 259-267). 호스트-대사에 있어 사이토카인-매개 변경은 HIV-관련 식욕부진 및 카켁시아에 잇어 중요한 치료적 역할을 한다. in vivo 또는 in vitro에서 종양 괴사 인자(TNF), 인터루킨-1(IL-1), 또는 인터페론(IFN)과 같은 염증성 사이토카인을 이용한 실험적 치료는 놀라운 식욕부진을 생성하였다(Tracey, K. J. and Cerami, A., 1994, Ann. Rev. Med. 45: 491-503; Hellerstein, M. K. et al., 1989, J. Clin. Invest. 84: 228-235; Spiegel, R. J., 1987, Sem. Oncol. 14: 1-12). 더우기, 실험적 동물에의 TNF 및 IL-1 투여는 골격근 이화작용을 야기하는 것으로 발견되었고, 그의 효과는 어느 정도의 기아(semi-starvation)로부터 발생하는 것에 부가적이거나 독립적이라는 것이 발견되었다(Ling, P. R. et al., 1996, Am. J. Physiol. 270: E305; Ling P. R., et al., 1997, Am. J. Physiol. 272: E333). 부가적으로, 항-TNF 항체에 의한 TNF 생성의 간섭은 단백질분해를 in vivo적으로 차단하였다(Costelli, P., 1993, J. Clin. Invest. 92: 2783).The abnormal cytokine environment associated with HIV and its related complications is associated with the etiology of AIDS-related debilitating disease (Cianfrocca, M. and Von Roenn, JH, 1997, AIDS Patient Care and STDs 11: 259-267). Cytokine-mediated alterations in host-metabolism play an important therapeutic role following HIV-related anorexia and cathesia. Experimental treatment with inflammatory cytokines such as tumor necrosis factor (TNF), interleukin-1 (IL-1), or interferon (IFN) in vivo or in vitro has produced surprising anorexia (Tracey, KJ and Cerami, A., 1994, Ann. Rev. Med. 45: 491-503; Hellerstein, MK et al., 1989, J. Clin. Invest. 84: 228-235; Spiegel, RJ, 1987, Sem. Oncol. 14: 1-12). Moreover, TNF and IL-1 administration in experimental animals has been found to cause skeletal muscle catabolism, and its effects have been found to be additive or independent of what arises from some degree of starvation (Ling, PR et al., 1996, Am. J. Physiol. 270: E305; Ling PR, et al., 1997, Am. J. Physiol. 272: E333). In addition, interference of TNF production by anti-TNF antibodies blocked proteolysis in vivo (Costelli, P., 1993, J. Clin. Invest. 92: 2783).

HIV- 및/또는 AIDS-관련 쇠약증을 치료하기 위한 현재의 이용 가능한 예방적 및 치료적 접근은 최저 영양 평가(baseline nutritional assessment), 영양 부족의 초기 진단(early diagnosis of malnutrition) 및 적당한 영향 섭취의 유지, 기회 감염(opportunistic infection)의 초기 진단 및 예방, 식욕 자극 및 동화작용의(anabolic) 호르몬 치료를 포함한다. 그러나, 이러한 접근법의 어떠한 것도 HIV- 및/또는 AIDS-관련 쇠약증을 치료 또는 예방하는 것으로 나타나지 않았다. Current available prophylactic and therapeutic approaches for treating HIV- and / or AIDS-related debilitating conditions include baseline nutritional assessment, early diagnosis of malnutrition, and maintenance of moderately affected intake. , Early diagnosis and prevention of opportunistic infection, appetite stimulation and anabolic hormone treatment. However, none of these approaches have been shown to treat or prevent HIV- and / or AIDS-related weaknesses.

2.2.4 만성 질환-관련 쇠약증2.2.4 Chronic Disease-Related Weakness

신체 쇠약증은 몇몇 만성 질환의 일반적인 형태이다(Pichard C, Kyle U. G., 1998, Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care. 1: 357-61). 위에서 언급된 질환 이외에 쇠약증과 관련된 만성 질환은 결핵(Schwenk, A., 2000, Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care 3: 285-91), 만성 폐쇄성 폐 질환(chronic obstructive pulmonary disease, Farber, M. O., 2000, Neurol. Clin. 18: 245-62), 만성 심 부전(Franssen F. M., 2002, Clin. Nutr. 21: 1-14), 류마티스성 관절염, 만성 염증성 질환(예를 들어, 피부경화증(scleroderma) 또는 혼합 결합 조직 병(mixed connective tissue disease)) 및 만성 감염성 질환(예를 들어, 골관절염 및 박테리아성 심장내막염)이다. Somatic weakness is a common form of some chronic diseases (Pichard C, Kyle U. G., 1998, Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care. 1: 357-61). In addition to the diseases mentioned above, chronic diseases associated with weakness include tuberculosis (Schwenk, A., 2000, Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care 3: 285-91), chronic obstructive pulmonary disease, Farber, MO, 2000, Neurol. Clin. 18: 245-62), chronic heart failure (Franssen FM, 2002, Clin. Nutr. 21: 1-14), rheumatoid arthritis, chronic inflammatory diseases (e.g., scleroderma ( scleroderma or mixed connective tissue disease and chronic infectious diseases (eg osteoarthritis and bacterial endocarditis).

따라서, 본 발명이 속한 분야에는 질환-관련 쇠약증을 치료 또는 예방하는데 유용한 화합물에 대한 필요성이 있다. 부가적으로, 질환-관련 쇠약증을 치료 또는 예방하는데 유용한 약학적 조성물 및 방법에 대한 필요성도 있다. 본 발명은 이러한 필요성을 충족시키고, 더 나아가 관련된 이점을 제공한다. Accordingly, there is a need in the field of the present invention for compounds that are useful for treating or preventing disease-related weaknesses. In addition, there is a need for pharmaceutical compositions and methods useful for treating or preventing disease-related weaknesses. The present invention fulfills this need and further provides related advantages.

본 명세서의 배경기술(2절)에 언급된 어떠한 인용문헌의 언급은 그 인용문헌이 본 명세서의 선행기술이라고 인정하는 것은 아니다. The mention of any citation referred to in the background (section 2) of this specification is not an admission that the citation is prior art in this specification.

3. 발명의 요약3. Summary of the Invention

본 발명은 그것이 필요한 환자에게 JNK 억제제의 유효한 양을 투여하는 것을 포함하는 환자에 있어 질환-관련 쇠약증을 치료 또는 예방하는데 유용한 방법을 제공한다. 일 실시예에서, 상기 질환은 HIV이다. 다른 실시예에서, 상기 질환은 AIDS이다. 다른 실시예에서, 상기 질환은 암이다. 다른 실시예에서, 상기 질환은 말기 신장 질환이다. 다른 실시예에서, 상기 질환은 신부전(kidney failure)이다. 다른 실시예에서, 상기 질환은 만성 심부전이다. 다른 실시예에서, 상기 질환은 폐쇄성 폐질환이다. 다른 실시예에서, 상기 질환은 류마티스성 관절염이다. 다른 실시예에서, 상기 질환은 피부경화증(scleroderma) 및 혼합 결합 조직 병(mixed connective tissue disease)을 포함하는, 하지만 이에 한정되지 않는, 만성 염증성 질환이다. 다른 실시예에서, 상기 질환은 골관절염 및 박테리아성 심장내막염을 포함하는, 하지만 이에 한정되지 않는, 만성 감염성 질환이다. The present invention provides methods useful for treating or preventing disease-related debilitation in a patient comprising administering an effective amount of a JNK inhibitor to the patient in need thereof. In one embodiment, the disease is HIV. In another embodiment, the disease is AIDS. In another embodiment, the disease is cancer. In another embodiment, the disease is terminal kidney disease. In another embodiment, the disease is kidney failure. In another embodiment, the disease is chronic heart failure. In another embodiment, the disease is obstructive pulmonary disease. In another embodiment, the disease is rheumatoid arthritis. In another embodiment, the disease is a chronic inflammatory disease, including but not limited to scleroderma and mixed connective tissue disease. In another embodiment, the disease is a chronic infectious disease, including but not limited to osteoarthritis and bacterial endocarditis.

본 발명은 또한 그것이 필요한 환자에게 유효한 양의 JNK 억제제 및 유효한 양의 치료적 또는 예방적 성분을 투여하는 것을 포함하는 환자에 있어 질환-관련 쇠약증을 치료 또는 예방하는데 유용한 방법을 제공한다. 치료적 또는 예방적 성분은 HIV, AIDS, 암, 류마티스성 관절염, 만성 감염증(예를 들어, 결핵, 골관절염 및 박테리아성 심장내막염), 만성 염증성 질환(예를 들어, 피부경화증 및 혼합 결합 조직 병), 말기 신장 질환, 신부전, 만성 심장 질환 또는 폐쇄성 폐 질환을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다. 그러한 방법 및 요법은 JNK 억제제와 치료적 또는 예방적 성분의 동시의, 연속되는, 동시에 발생할 수 있는(synchronized) 또는 교대인/주기적인 투여를 포함할 수 있다. . The present invention also provides methods useful for treating or preventing disease-related weaknesses in a patient comprising administering to the patient in need thereof an effective amount of a JNK inhibitor and an effective amount of therapeutic or prophylactic component. Therapeutic or prophylactic components include HIV, AIDS, cancer, rheumatoid arthritis, chronic infections (eg, tuberculosis, osteoarthritis and bacterial endocarditis), chronic inflammatory diseases (eg, scleroderma and mixed connective tissue disease) , End stage kidney disease, kidney failure, chronic heart disease or obstructive pulmonary disease. Such methods and therapies may include simultaneous, continuous, synchronized or alternating / periodic administration of a JNK inhibitor and a therapeutic or prophylactic component. .

3.1 정의3.1 Definition

본 명세서에서 사용된 것과 같이, 용어 "환자"는 동물(예를 들어, 소, 말, 양, 돼지, 닭, 칠면조, 메추라기, 고양이, 개, 마우스, 쥐, 토끼 또는 기니아 픽)이고, 바람직하게는 비-영장류(non-primate) 및 영장류와 같은 포유류(예를 들어, 원숭이 및 인간)이고, 가장 바람직하게는 인간이다. As used herein, the term “patient” is an animal (eg, cow, horse, sheep, pig, chicken, turkey, quail, cat, dog, mouse, rat, rabbit or guinea pig), preferably Are mammals such as non-primate and primates (eg, monkeys and humans), most preferably humans.

"알킬"은 탄소수 1 내지 10을 가진 포화된 직쇄상 또는 분지상의 비-고리(cyclic) 하이드로카본을 의미한다. "저급 알콜"은 위에서 정의된 것과 같이 탄소수가 1 내지 4인 알킬을 의미한다. 대표적인 포화 직쇄상 알킬은 -메틸, -에틸, -n-프로필, -n-부틸, -n-펜틸, -n-헥실, -n-헵틸(heptyl), -n-옥틸, -n-노닐(nonyl) 및 -n-데실을 포함하고; 반면에 포화 분지상 알킬은 -이소프로필, -sec-부틸, -이소부틸, -tert-부틸, -이소펜틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 2-메틸헥실, 3-메틸헥실, 4-메틸헥실, 5-메틸헥셀, 2,3-디메틸부틸, 2,3-디메틸펜틸, 2,4-디메틸펜틸, 2,3-디메틸헥실, 2,4-디메틸헥실, 2,5-디메틸헥실, 2,2-디메틸펜틸, 2,2-디메틸헥실, 3,3-디메틸펜틸, 3,3-디메틸헥실, 4,4-디메틸헥실, 2-에틸펜틸, 3-에틸펜틸, 2-에틸헥실, 3-에틸헥실, 4-에틸헥실, 2-메틸-2-에틸펜틸, 2-메틸-3-에틸펜틸, 2-메틸-4-에틸펜틸, 2-메틸-2-에틸헥실, 2-메틸-3-에틸헥실, 2-메틸-4-에틸헥실, 2,2-디에틸펜틸, 3,3-디에틸헥실, 2,2-디에틸헥실, 3,3-디에틸헥실 및 이와 유사한 것을 포함한다. "Alkyl" means a saturated straight or branched non-cyclic hydrocarbon having 1 to 10 carbon atoms. "Lower alcohol" means alkyl having 1 to 4 carbon atoms as defined above. Representative saturated linear alkyls are -methyl, -ethyl, -n-propyl, -n-butyl, -n-pentyl, -n-hexyl, -n-heptyl, -n-octyl, -n-nonyl ( nonyl) and -n-decyl; While saturated branched alkyls are -isopropyl, -sec-butyl, -isobutyl, -tert-butyl, -isopentyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 4 -Methylpentyl, 2-methylhexyl, 3-methylhexyl, 4-methylhexyl, 5-methylhexel, 2,3-dimethylbutyl, 2,3-dimethylpentyl, 2,4-dimethylpentyl, 2,3-dimethyl Hexyl, 2,4-dimethylhexyl, 2,5-dimethylhexyl, 2,2-dimethylpentyl, 2,2-dimethylhexyl, 3,3-dimethylpentyl, 3,3-dimethylhexyl, 4,4-dimethylhexyl , 2-ethylpentyl, 3-ethylpentyl, 2-ethylhexyl, 3-ethylhexyl, 4-ethylhexyl, 2-methyl-2-ethylpentyl, 2-methyl-3-ethylpentyl, 2-methyl-4- Ethylpentyl, 2-methyl-2-ethylhexyl, 2-methyl-3-ethylhexyl, 2-methyl-4-ethylhexyl, 2,2-diethylpentyl, 3,3-diethylhexyl, 2,2- Diethylhexyl, 3,3-diethylhexyl and the like.

"알케닐 그룹(alkenyl group)" 또는 "알킬리덴(알킬idene)"은 2 내지 10개의 탄소 원자 및 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 직쇄상 또는 분지상 비-고리(cyclic) 하이드로카본을 의미한다. 대표적인 직쇄상 및 분지상 (C₂-C_l0) 알케닐(alkenyl)은 비닐-, 아릴-, -1-부테닐(butenyl), -2-부테닐, -이소부틸레닐(isobutylenyl), -1-펜테닐, -2-펜테닐, -3-메틸-l-부테닐, -2-메틸-2-부테닐, -2,3-디메틸-2-부테닐, -1-헥세닐(hexenyl), -2-헥세닐, -3-헥세닐, -1-헵테닐(heptenyl), -2-헵테닐, -3-헵테닐, -1-옥테닐, -2-옥테닐, -3-옥테닐, -1-노네닐(nonenyl), -2-노네닐, -3-노네닐, -1-데세닐, -2-데세닐(decenyl), -3-데세닐 및 이와 유사한 것을 포함한다. 알케닐 그룹은 치환되지 않을 수도 또는 치환될 수도 있다. "고리(cyclic) 알킬리덴(알킬idene)"은 탄소수 3 내지 8이고 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 고리(ring)로, 이 고리는 1 내지 3의 헤테로원자를 가질 수 있다.An "alkenyl group" or "alkylidene" is a straight or branched cyclic hydrocarbon comprising from 2 to 10 carbon atoms and at least one carbon-carbon double bond. Means. Representative linear and branched (C ₂ -C ₁₀ ) alkenyls are vinyl-, aryl-, -1-butenyl, -2-butenyl, -isobutylenyl, -1 -Pentenyl, -2-pentenyl, -3-methyl-butenyl, -2-methyl-2-butenyl, -2,3-dimethyl-2-butenyl, -1-hexenyl , -2-hexenyl, -3-hexenyl, -1-heptenyl, -2-heptenyl, -3-heptenyl, -1-octenyl, -2-octenyl, -3-jade Tenyl, -1-nonenyl, -2-nonenyl, -3-nonenyl, -1-decenyl, -2-decenyl, -3-decenyl and the like. Alkenyl groups may be unsubstituted or substituted. A "cyclic alkylidene" is a ring containing 3 to 8 carbon atoms and containing at least one carbon-carbon double bond, which ring may have 1 to 3 heteroatoms.

"알키닐(alkynyl) 그룹"은 탄소수 2 내지 10인 직쇄상 또는 분지상 비-고리 하이드로카본이며 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함한다. 대표적 직쇄상 및 분지상-(C₂-C₁₀) 알키닐은 -아세틸레닐(acetylenyl), -프로피닐(propynyl), -1-부티닐, -2-부티닐, -1-펜티닐, -2-펜티닐, -3-메틸-1-부티닐, -4-펜티닐, -1-헥시닐, -2-헥시닐, -5-헥시닐, -1-헵티닐, -2-헵티닐, -6-헵티닐, -1-옥티닐, -2-옥티닐, -7-옥티닐, -1-노니닐(nonynyl), -2-노니닐, -8-노니닐, -1-데시닐, -2-데시닐, -9-데시닐, 및 이와 유사한 것을 포함한다. 알키닐 그룹은 치환되지 않을 수도 또는 치환될 수도 있다."Alkynyl groups" are straight or branched non-cyclic hydrocarbons having 2 to 10 carbon atoms and contain at least one carbon-carbon triple bond. Representative linear and branched- (C ₂ -C ₁₀ ) alkynyl are -acetylenyl, -propynyl, -1-butynyl, -2-butynyl, -1-pentynyl,- 2-pentynyl, -3-methyl-1-butynyl, -4-pentynyl, -1-hexynyl, -2-hexynyl, -5-hexynyl, -1-heptinyl, -2-heptinyl , -6-heptinyl, -1-octinyl, -2-octynyl, -7-octinyl, -1-noninyl, -2-noninyl, -8-noninyl, -1-decyl Nil, -2-decynyl, -9-decynyl, and the like. Alkynyl groups may be unsubstituted or substituted.

용어 "할로겐" 및 "할로"는 플루오린, 클로린, 브로민 또는 아이오딘을 의미한다. The terms "halogen" and "halo" mean fluorine, chlorine, bromine or iodine.

"할로알킬"은 하나 또는 그 이상의 할로겐 원자로 치환된 알킬 그룹을 의미하며, 여기에서 알킬은 위에서 정의된 것과 같다. "Haloalkyl" means an alkyl group substituted with one or more halogen atoms, wherein alkyl is as defined above.

"케토"는 카보닐 그룹(즉, C=O)을 의미한다. "Keto" refers to a carbonyl group (ie, C = O).

"아실"은 -C(O)CH₃, -C(O)CH₂CH₃, -C(O)(CH₂) ₂CH₃, -C(O)(CH₂)₃CH₃, -C(O)(CH₂) ₄CH₃, -C(O)(CH₂)₅CH₃, 및 이와 유사한 것을 포함하는 -C(O)알킬 그룹을 의미하며, 여기에서 알킬은 위에서 정의된 것과 같다."Acyl" refers to -C (O) CH ₃ , -C (O) CH ₂ CH ₃ , -C (O) (CH ₂ ) ₂ CH ₃ , -C (O) (CH ₂ ) ₃ CH ₃ , -C A -C (O) alkyl group comprising (O) (CH ₂ ) ₄ CH ₃ , -C (O) (CH ₂ ) ₅ CH ₃ , and the like, wherein alkyl is as defined above .

"아실옥시(Acyloxy)"는 -OC(O)CH₃, -OC(O)CH₂CH₃, -OC(O)(CH ₂)₂CH₃, -OC(O)(CH₂)₃CH₃, -OC(O)(CH₂)₄CH₃, -OC(O)(CH₂)₅CH₃, 및 이와 유사한 것을 포함하는 -OC(O)알킬 그룹을 의미하여, 여기에서 알킬은 위에서 정의된 것과 같다."Acyloxy" means -OC (O) CH ₃ , -OC (O) CH ₂ CH ₃ , -OC (O) (CH ₂ ) ₂ CH ₃ , -OC (O) (CH ₂ ) ₃ CH -OC (O) alkyl group comprising ₃ , -OC (O) (CH ₂ ) ₄ CH ₃ , -OC (O) (CH ₂ ) ₅ CH ₃ , and the like, wherein alkyl is Same as defined.

"에스터"는 -C(O)OCH₃, -C(O)OCH₂CH₃, -C(O)O(CH₂ )₂CH₃, -C(O)O(CH₂)₃CH₃, -C(O)O(CH₂)₄CH₃, -C(O)O(CH₂)₅CH₃, 및 이와 유사한 것을 포함하는 -C(O)O알킬 그룹을 의미하며, 여기에서 알킬은 위에서 정의된 것과 같다."Ester" includes -C (O) OCH ₃ , -C (O) OCH ₂ CH ₃ , -C (O) O (CH ₂ ) ₂ CH ₃ , -C (O) O (CH ₂ ) ₃ CH ₃ , -C (O) O (CH ₂ ) ₄ CH ₃ , -C (O) O (CH ₂ ) ₅ CH ₃ , and the like, including -C (O) Oalkyl groups, wherein alkyl is Same as defined above.

"알콕시"는 -OCH₃, -OCH₂CH₃, -O(CH₂)₂ CH₃, -O(CH₂)₃CH₃, -O(CH₂)₄CH ₃, -O(CH₂)₅CH₃, 및 이와 유사한 것을 포함하는 -O-(알킬)을 의미하며, 여기에서 알킬은 위에서 정의된 것과 같다. "저급 알콕시"는 -O-(저급 알킬)을 의미하며, 여기에서 저급 알킬은 위에서 정의된 것과 같다."Alkoxy" means -OCH ₃ , -OCH ₂ CH ₃ , -O (CH ₂ ) ₂ CH ₃ , -O (CH ₂ ) ₃ CH ₃ , -O (CH ₂ ) ₄ CH ₃ , -O (CH ₂ ) -O- (alkyl) including ₅ CH ₃ , and the like, wherein alkyl is as defined above. "Lower alkoxy" means -O- (lower alkyl), where lower alkyl is as defined above.

"알콕시알콕시"는 -OCH₂0CH₃, -OCH₂CH₂0CH ₃, -OCH₂CH₂0CH₂CH₃, 및 이와 유사한 것을 포함하는 -O-(알킬)-O-(알킬)을 의미하며, 여기에서 각 알킬은 독립적으로 위에서 정의된 알킬이다."Alkoxyalkoxy" means -O- (alkyl) -O- (alkyl), including -OCH ₂ 0CH ₃ , -OCH ₂ CH ₂ 0CH ₃ , -OCH ₂ CH ₂ 0CH ₂ CH ₃ , and the like; , Wherein each alkyl is independently alkyl as defined above.

"알콕시카보닐"은 -C(=O)O-CH₃, -C(=O)O-CH₂CH₃, -C(=O)O-(CH ₂)₂CH₃, -C(=O)O-(CH₂)₃CH₃, -C(=O)O-(CH₂)₄CH₃, -C(=O)O-(CH ₂)₅CH₃, 및 이와 유사한 것을 포함하는 -C(=O)O-(알킬)을 의미하며, 여기에서 알킬은 위와 정의된 것과 같다.“Alkoxycarbonyl” refers to —C (═O) O—CH ₃ , —C (═O) O—CH ₂ CH ₃ , —C (═O) O— (CH ₂ ) ₂ CH ₃ , —C (= O) O- (CH ₂ ) ₃ CH ₃ , -C (= 0) O- (CH ₂ ) ₄ CH ₃ , -C (= 0) O- (CH ₂ ) ₅ CH ₃ , and the like -C (= 0) O- (alkyl), where alkyl is as defined above.

"알콕시카보닐알킬"은 -CH₂-C(=O)O-CH₃, -CH₂-C(=O)O-CH ₂CH₃, -CH₂-C(=O)O-(CH₂)₂CH₃, -CH₂-C(=O)O-(CH₂)₃CH ₃, -CH₂-C(=O)O-(CH₂)₄CH₃, -CH₂-C(=O)O-(CH ₂)₅CH₃, 및 이와 유사한 것을 포함하는 -(알킬)-C(=O)O-(알킬)을 의미하며, 여기에서 알킬은 독립적으로 위에서 정의된 알킬이다.“Alkoxycarbonylalkyl” refers to —CH ₂ —C (═O) O—CH ₃ , —CH ₂ —C (═O) O—CH ₂ CH ₃ , —CH ₂ —C (═O) O— (CH ₂ ) ₂ CH ₃ , -CH ₂ -C (= O) O- (CH ₂ ) ₃ CH ₃ , -CH ₂ -C (= O) O- (CH ₂ ) ₄ CH ₃ , -CH ₂ -C ( = O) O- (CH ₂ ) ₅ CH ₃ , and the like-(alkyl) -C (= 0) O- (alkyl), wherein alkyl is independently alkyl as defined above.

"알콕시알킬"은 -CH₂OCH₃, -CH₂0CH₂CH₃ ,-(CH₂)₂OCH₂CH₃, -(CH₂)₂0(CH ₂)₂CH₃, 및 이와 유사한 것을 의미하며, 여기에서 각 알킬은 독립적으로 위에서 정의된 알킬이다."Alkoxyalkyl" means -CH ₂ OCH ₃ , -CH ₂ 0CH ₂ CH ₃ ,-(CH ₂ ) ₂ OCH ₂ CH ₃ ,-(CH ₂ ) ₂ 0 (CH ₂ ) ₂ CH ₃ , and the like Wherein each alkyl is independently alkyl as defined above.

"아릴"은 5 내지 10의 고리 원자를 함유하는 탄소고리 방향족 그룹을 의미한다. 대표적인 예는 페닐, 톨일(tolyl), 안트라세닐(anthracenyl), 플루오레닐(플루오레닐), 인데닐, 아주레닐(azulenyl), 피리디닐 및 5,6,7,8-테트라하이드로나프틸을 포함하는 벤조-융합(fused) 탄소고리 모이어티(moieties) 뿐만 아니라 나프틸을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다. 탄소고리 방향족 그룹은 치환되지 않을 수도 또는 치환될 수도 있다. 일 실시예에서, 탄소고리 방향족 그룹은 페닐 그룹이다. "Aryl" means a carbocyclic aromatic group containing 5 to 10 ring atoms. Representative examples include phenyl, tolyl, anthracenyl, fluorenyl (fluorenyl), indenyl, azulenyl, pyridinyl and 5,6,7,8-tetrahydronaphthyl Including but not limited to benzo-fused cyclic cyclic moieties including naphthyl. Carbocyclic aromatic groups may be unsubstituted or substituted. In one embodiment, the carbocyclic aromatic group is a phenyl group.

"아릴옥시"는 -O-아릴 그룹을 의미하며, 여기에서 아릴은 위에서 정의된 것과 같다. 아릴옥시 그룹은 치환되지 않을 수도 또는 치환될 수도 있다. 일 실시예에서, 아릴옥시 그룹의 아릴 링은 페닐 그룹이다. "Aryloxy" refers to an -O-aryl group, where aryl is as defined above. The aryloxy group may or may not be substituted. In one embodiment, the aryl ring of the aryloxy group is a phenyl group.

"아릴알킬"은 -(CH₂)페닐, -(CH₂)₂페닐, -(CH₂) ₃페닐, -CH(페닐)₂, -CH(페닐)₃, -(CH₂)톨일, -(CH₂)안트라세닐, -(CH₂)플루오레닐, -(CH ₂)인데닐, -(CH₂)아주레닐, -(CH₂)피리디닐, -(CH₂)나프틸, 및 이와 유사한 것을 포함하는 -(알킬)-(아릴)을 의미하며, 여기에서 알킬 및 아릴은 위에서 정의된 것과 같다."Arylalkyl" means-(CH ₂ ) phenyl,-(CH ₂ ) ₂ phenyl,-(CH ₂ ) ₃ phenyl, -CH (phenyl) ₂ , -CH (phenyl) ₃ ,-(CH ₂ ) tolyl,- (CH ₂ ) anthracenyl,-(CH ₂ ) fluorenyl,-(CH ₂ ) indenyl,-(CH ₂ ) azenyl,-(CH ₂ ) pyridinyl,-(CH ₂ ) naphthyl, and -(Alkyl)-(aryl), including similar ones, wherein alkyl and aryl are as defined above.

"아릴알킬옥시"는 -O-(CH₂)₂페닐, -O-(CH₂)₃페닐, -O-CH(페닐)₂, -O-CH(페닐)₃, -O-(CH₂)톨일, -0-(CH₂)안트라세닐, -0-(CH₂)플루오레닐, -0-(CH₂)인데닐, -0-(CH₂)아주레닐, -0-(CH₂)피리디닐, -0-(CH₂)나프틸, 및 이와 유사한 것을 포함하는 -0-(알킬)-(아릴)을 의미하며, 여기에서 알킬 및 아릴은 위에서 정의된 것과 같다."Arylalkyloxy" means -O- (CH ₂ ) ₂ phenyl, -O- (CH ₂ ) ₃ phenyl, -O-CH (phenyl) ₂ , -O-CH (phenyl) ₃ , -O- (CH ₂ ) Tolyl, -0- (CH ₂ ) anthracenyl, -0- (CH ₂ ) fluorenyl, -0- (CH ₂ ) indenyl, -0- (CH ₂ ) azenyl, -0- (CH ₂ ) 0-0- (alkyl)-(aryl) including pyridinyl, -0- (CH ₂ ) naphthyl, and the like, wherein alkyl and aryl are as defined above.

"아릴옥시알킬"은 -CH₂-O-(페닐), -(CH₂)₂-O-페닐, -(CH ₂)₃-O-페닐, -(CH₂)-O-톨일, -(CH₂)-O-안트라세닐, -(CH₂)-O-플루오레닐, -(CH₂)-O-인데닐, -(CH ₂)-O-아주레닐, -(CH₂)-O-피리디닐, -(CH₂)-O-나프틸, 및 이와 유사한 것을 포함하는 -(알킬)-O-(아릴)을 의미하며, 여기에서 알킬 및 아릴은 위에서 정의된 것과 같다."Aryloxyalkyl" means -CH ₂ -O- (phenyl),-(CH ₂ ) ₂ -O-phenyl,-(CH ₂ ) ₃ -O-phenyl,-(CH ₂ ) -O-tolyl,-( CH ₂₎ -O- anthracenyl, - (CH ₂₎ -O- fluorenyl, - (CH ₂₎ -O- indenyl, - (CH ₂₎ -O- very alkylenyl, - (CH ₂₎ -O -(Alkyl) -O- (aryl), including -pyridinyl,-(CH ₂ ) -O-naphthyl, and the like, wherein alkyl and aryl are as defined above.

"사이클로알킬(cyclo알킬)"은 탄소 및 수소 원자를 가지며 탄소-탄소 다중 결합을 가지지 않는 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 포화 고리(ring)를 의미한다. 사이클로알킬 그룹의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 및 사이클로헵틸을 포함하는 (C₃-C₇)사이클로알킬 그룹, 및 포화 사이클릭 및 바이사이클릭(bicyclic) 테르펜(terpene)을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다. 사이클로알킬 그룹은 치환되지 않을 수도 또는 치환될 수도 있다. 일 실시예에서, 사이클로알킬 그룹은 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 링(고리)이다."Cycloalkyl" means a monocyclic or polycyclic saturated ring having carbon and hydrogen atoms and no carbon-carbon multiple bonds. Examples of cycloalkyl groups include (C ₃ -C ₇ ) cycloalkyl groups, including cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, and cycloheptyl, and saturated cyclic and bicyclic terpenes Including but not limited to. Cycloalkyl groups may be unsubstituted or substituted. In one embodiment, the cycloalkyl group is a monocyclic or bicyclic ring (ring).

"사이클로알킬옥시"는 -O-사이클로프로필, -O-사이클로부틸, -O-사이클로펜틸, -O-사이클로헥실, -O-사이클로헵틸 및 이와 유사한 것을 포함하는 -O-(사이클로알킬)을 의미하며, 여기에서 사이클로알킬은 위에서 정의된 것과 같다. "Cycloalkyloxy" means -O- (cycloalkyl) including -O-cyclopropyl, -O-cyclobutyl, -O-cyclopentyl, -O-cyclohexyl, -O-cycloheptyl and the like Wherein cycloalkyl is as defined above.

"사이클로알킬알킬옥시"는 -O-CH₂-사이클로프로필, -O-(CH₂)₂ -사이클로프로필, -O-(CH₂)₃-사이클로프로필, -0-(CH₂)₄-사이클로프로필, -O-CH₂-사이클로부틸, O-CH₂-사이클로펜틸, O-CH₂-사이클로헥실, O-CH₂-사이클로헵틸, 및 이와 유사한 것을 포함하는 -O-(알킬)-(사이클로알킬)을 의미하며, 여기에서 사이클로알킬 및 알킬은 위에서 정의된 것과 같다."Cycloalkylalkyloxy" means -O-CH ₂ -cyclopropyl, -O- (CH ₂ ) ₂ -cyclopropyl, -O- (CH ₂ ) ₃ -cyclopropyl, -0- (CH ₂ ) ₄ -cyclo -O- (alkyl)-(cyclo including propyl, -O-CH ₂ -cyclobutyl, O-CH ₂ -cyclopentyl, O-CH ₂ -cyclohexyl, O-CH ₂ -cycloheptyl, and the like Alkyl), wherein cycloalkyl and alkyl are as defined above.

"아미노알콕시"는 -O-CH₂-NH₂, -O-(CH₂)₂-NH ₂, -O-(CH₂)₃-NH₂, -O-(CH₂)₄-NH ₂, -O-(CH₂)₅-NH₂, 및 이와 유사한 것과 같은 -O-(알킬)-NH₂을 의미하며, 여기에서 알킬은 위에서 정의된 것과 같다."Aminoalkoxy" means -O-CH ₂ -NH ₂ , -O- (CH ₂ ) ₂ -NH ₂ , -O- (CH ₂ ) ₃ -NH ₂ , -O- (CH ₂ ) ₄ -NH ₂ , -O- (CH ₂ ) ₅ -NH ₂ , and the like, -O- (alkyl) -NH ₂ , wherein alkyl is as defined above.

"모노-알킬아미노"는 -NHCH₃, -NHCH₂CH₃, -NH(CH₂ )₂CH₃, -NH(CH₂)₃CH₃, -NH(CH₂)₄CH₃, -NH(CH₂)₅CH₃, 및 이와 유사한 것과 같은 -NH(알킬)을 의미하며, 여기에서 알킬은 위에서 정의된 것과 같다."Mono-alkylamino" means -NHCH ₃ , -NHCH ₂ CH ₃ , -NH (CH ₂ ) ₂ CH ₃ , -NH (CH ₂ ) ₃ CH ₃ , -NH (CH ₂ ) ₄ CH ₃ , -NH ( CH ₂ ) ₅ CH ₃ , and the like —NH (alkyl), where alkyl is as defined above.

"디-알킬아미노"는 -N(CH₃)₂, -N(CH₂CH₃)₂ , -N((CH₂)₂CH₃)₂, -N(CH₃)(CH₂ CH₃), 및 이와 유사한 것을 포함하는 -N(알킬)(알킬)을 의미하며, 여기에서 각 알킬은 독립적으로 위에서 정의된 알킬이다."Di-alkylamino" means -N (CH ₃ ) ₂ , -N (CH ₂ CH ₃ ) ₂ , -N ((CH ₂ ) ₂ CH ₃ ) ₂ , -N (CH ₃ ) (CH ₂ CH ₃ ) And -N (alkyl) (alkyl), including the like, wherein each alkyl is independently alkyl as defined above.

"모노-알킬아미노알콕시"는 -0-(CH₂)-NHCH₃, -0-(CH₂)-NHCH ₂CH₃, -O-(CH₂)-NH(CH₂)₂CH₃, -O-(CH₂)-NH(CH₂)₃CH ₃, -O-(CH₂)-NH(CH₂)₄CH₃, -O-(CH₂)-NH(CH ₂)₅CH₃, -O-(CH₂)₂-NHCH₃, 및 이와 유사한 것을 포함하는 -0-(알킬)-NH(알킬)을 의미하며, 여기에서 각 알킬은 독립적으로 위에서 정의된 알킬이다."Mono-alkylaminoalkoxy" means -0- (CH ₂ ) -NHCH ₃ , -0- (CH ₂ ) -NHCH ₂ CH ₃ , -O- (CH ₂ ) -NH (CH ₂ ) ₂ CH ₃ ,- O- (CH ₂ ) -NH (CH ₂ ) ₃ CH ₃ , -O- (CH ₂ ) -NH (CH ₂ ) ₄ CH ₃ , -O- (CH ₂ ) -NH (CH ₂ ) ₅ CH ₃ , -0- (alkyl) -NH (alkyl), including -O- (CH ₂ ) ₂ -NHCH ₃ , and the like, wherein each alkyl is independently alkyl as defined above.

"디-알킬아미노알콕시"는 -0-(CH₂)-N(CH₃)₂, -0-(CH₂ )-N(CH₂CH₃)₂, -O-(CH₂)-N((CH₂)₂CH₃)₂, -0-(CH₂)-N(CH₃)(CH ₂CH₃), 및 이와 유사한 것을 포함하는 -O-(알킬)-N(알킬)(알킬)을 의미하며, 여기에서 각 알킬은 독립적으로 위에서 정의된 알킬이다."Di-alkylaminoalkoxy" means -0- (CH ₂ ) -N (CH ₃ ) ₂ , -0- (CH ₂ ) -N (CH ₂ CH ₃ ) ₂ , -O- (CH ₂ ) -N ( -O- (alkyl) -N (alkyl) (alkyl), including (CH ₂ ) ₂ CH ₃ ) ₂ , -0- (CH ₂ ) -N (CH ₃ ) (CH ₂ CH ₃ ), and the like Wherein each alkyl is independently alkyl as defined above.

"아릴아미노"는 -NH(페닐), -NH(톨일), -NH(안트라세닐), -NH(플루오레닐), -NH(인데닐), -NH(아주레닐), -NH(피리디닐), -NH(나프틸), 및 이와 유사한 것을 포함하는 -NH(아릴)을 의미하며, 여기에서 아릴은 위에서 정의된 것과 같다. "Arylamino" refers to -NH (phenyl), -NH (tolyl), -NH (anthracenyl), -NH (fluorenyl), -NH (indenyl), -NH (azurenyl), -NH (pyri) -NH (aryl), including diyl), -NH (naphthyl), and the like, wherein aryl is as defined above.

"아릴알킬아미노"는 -NH-CH₂-(페닐), -NH-CH₂-(톨일), -NH-CH₂ -(안트라세닐), -NH-CH₂-(플루오레닐), -NH-CH₂-(인데닐), -NH-CH₂-(아주레닐), -NH-CH ₂-(피리디닐), -NH-CH₂-(나프틸), -NH-(CH₂)₂-(페닐) 및 이와 유사한 것을 포함하는 -NH-(알킬)-(아릴)을 의미하며, 여기에서 알킬 및 아릴은 위에서 정의된 것과 같다."Arylalkylamino" means -NH-CH _2- (phenyl), -NH-CH _2- (tolyl), -NH-CH _2- (anthracenyl), -NH-CH _2- (fluorenyl),- NH—CH ₂ — (indenyl), —NH—CH ₂ — (azurenyl), —NH—CH ₂ — (pyridinyl), —NH—CH ₂ — (naphthyl), —NH— (CH ₂ ) -NH- (alkyl)-(aryl), including _2- (phenyl) and the like, wherein alkyl and aryl are as defined above.

"알킬아미노"는 -N(CH₃)₂, -N(CH₂CH₃)₂ , -N((CH₂)₂CH₃)₂, -N(CH₃)(CH₂ CH₃) 및 이와 유사한 것을 포함하는 -N(알킬)(알킬)을 의미하며, 여기에서 각 알킬은 독립적으로 위에서 정의된 알킬 그룹이다."Alkylamino" means -N (CH ₃ ) ₂ , -N (CH ₂ CH ₃ ) ₂ , -N ((CH ₂ ) ₂ CH ₃ ) ₂ , -N (CH ₃ ) (CH ₂ CH ₃ ) and Meaning -N (alkyl) (alkyl), including similar ones, wherein each alkyl is independently an alkyl group as defined above.

"사이클로알킬아미노"는 -NH-사이클로프로필, -NH-사이클로부틸, -NH-사이클로펜틸, -NH-사이클로헥실, -NH-사이클로헵틸, 및 이와 유사한 것을 포함하는 -NH-(사이클로알킬)을 의미하며, 여기에서 사이클로알킬은 위에서 정의된 것과 같다. "Cycloalkylamino" refers to -NH- (cycloalkyl) including -NH-cyclopropyl, -NH-cyclobutyl, -NH-cyclopentyl, -NH-cyclohexyl, -NH-cycloheptyl, and the like Wherein cycloalkyl is as defined above.

"카복실" 및 "카복시"는 -COOH를 의미한다. "Carboxyl" and "carboxy" mean -COOH.

"사이클로알킬알킬아미노"는 -NH-CH₂-사이클로프로필, -NH-CH₂-사이클로부틸, -NH-CH₂-사이클로펜틸, -NH-CH₂-사이클로헥실, -NH-CH₂-사이클로헵틸, -NH-(CH₂)₂-사이클로프로필 및 이와 유사한 것을 포함하는 -NH-(알킬)-(사이클로알킬)을 의미하며, 여기에서 알킬 및 사이클로알킬은 위에서 정의된 것과 같다."Cycloalkylalkylamino" refers to -NH-CH ₂ -cyclopropyl, -NH-CH ₂ -cyclobutyl, -NH-CH ₂ -cyclopentyl, -NH-CH ₂ -cyclohexyl, -NH-CH ₂ -cyclo -NH- (alkyl)-(cycloalkyl), including heptyl, -NH- (CH ₂ ) ₂ -cyclopropyl, and the like, wherein alkyl and cycloalkyl are as defined above.

"아미노알킬"은 CH₂-NH₂,-(CH₂)₂-NH₂ , -(CH₂)₃-NH₂, -(CH₂)₄-NH₂, -(CH₂)₅-NH₂ 및 이와 유사한 것을 포함하는 -(알킬)-NH₂을 의미하며, 여기에서 알킬은 위에서 정의된 것과 같다."Aminoalkyl" means CH ₂ -NH ₂ ,-(CH ₂ ) ₂ -NH ₂ ,-(CH ₂ ) ₃ -NH ₂ ,-(CH ₂ ) ₄ -NH ₂ ,-(CH ₂ ) ₅ -NH ₂ And-(alkyl) -NH ₂ , including the like, wherein alkyl is as defined above.

"모노-알킬아미노알킬"은 -CH₂-NH-CH₃, -CH₂-NHCH₂ CH₃, -CH₂-NH(CH₂)₂CH₃, -CH₂-NH(CH₂)₃CH₃, -CH₂-NH(CH₂) ₄CH₃, -CH₂-NH(CH₂)₅CH₃, -(CH ₂)₂-NH-CH₃, 및 이와 유사한 것을 포함하는 -(알킬)-NH(알킬)을 의미하며, 여기에서 각 알킬은 독립적으로 위에서 정의된 알킬이다."Mono-alkylaminoalkyl" means -CH ₂ -NH-CH ₃ , -CH ₂ -NHCH ₂ CH ₃ , -CH ₂ -NH (CH ₂ ) ₂ CH ₃ , -CH ₂ -NH (CH ₂ ) ₃ CH -(Alkyl) including ₃ , -CH ₂ -NH (CH ₂ ) ₄ CH ₃ , -CH ₂ -NH (CH ₂ ) ₅ CH ₃ ,-(CH ₂ ) ₂ -NH-CH ₃ , and the like -NH (alkyl), wherein each alkyl is independently alkyl as defined above.

"디-알킬아미노알킬"은 -CH₂-N(CH₃)₂, -CH₂-N(CH ₂CH₃)₂, -CH₂-N((CH₂)₂CH₃ )₂, -CH₂-N(CH₃)(CH₂CH₃), -(CH₂)₂-N(CH ₃)₂, 및 이와 유사한 것을 포함하는 -(알킬)-N(알킬)(알킬)을 의미하며, 여기에서 각 알킬은 독립적으로 위에서 정의된 알킬이다."Di-alkylaminoalkyl" means -CH ₂ -N (CH ₃ ) ₂ , -CH ₂ -N (CH ₂ CH ₃ ) ₂ , -CH ₂ -N ((CH ₂ ) ₂ CH ₃ ) ₂ , -CH -(Alkyl) -N (alkyl) (alkyl), including ₂ -N (CH ₃ ) (CH ₂ CH ₃ ),-(CH ₂ ) ₂ -N (CH ₃ ) ₂ , and the like, Wherein each alkyl is independently alkyl as defined above.

"헤테로아릴"은 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하고, 적어도 하나의 탄소 원자를 포함하는 5 내지 10 멤버의 방향족 헤테로고리(heterocycle) 링으로 모노- 및 바이사이클릭 링 시스템을 포함한다. 대표적인 헤테로아릴은 트리아졸일, 테트라졸일, 옥사디아졸일, 피리딜, 퓨릴, 벤조퓨라닐, 티오페닐, 벤조티오페닐, 퀴노리닐, 파이롤일, 인돌일, 옥사졸일, 벤족사졸일(benzoxazolyl), 이미다졸일, 벤즈이미다졸일, 티아졸일(thiazolyl), 벤조티아졸일, 이속사졸일, 파이라졸일(pyrazolyl), 이소티아졸일, 피리다지닐, 피리미디닐, 파이라지닐, 트리아지닐, 신놀리닐(cinnolinyl), 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 피리미딜, 옥세타닐, 아제피닐, 피페라지닐, 모포리닐(morpholinyl), 디옥사닐, 티에타닐 및 옥사졸일이다. “Heteroaryl” is a mono- and bicy to a 5-10 membered aromatic heterocycle ring containing at least one heteroatom selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur and containing at least one carbon atom. It includes a click ring system. Representative heteroaryls are triazolyl, tetrazolyl, oxadiazolyl, pyridyl, furyl, benzofuranyl, thiophenyl, benzothiophenyl, quinolinyl, pyrroylyl, indolyl, oxazolyl, benzoxazolyl, Imidazolyl, benzimidazolyl, thiazolyl, benzothiazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl, isothiazolyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl, shin Nolinyl, phthalazinyl, quinazolinyl, pyrimidyl, oxetanyl, azefinyl, piperazinyl, morpholinyl, dioxanyl, thietanyl and oxazolyl.

"헤테로아릴알킬"은 -CH₂-트리아졸일, -CH₂-테트라졸일, -CH₂ -옥사디아졸일, -CH₂-피리딜, -CH₂-퓨릴(furyl), -CH₂-벤조퓨라닐, -CH₂-티오페닐, -CH₂-벤조티오페닐, -CH₂-퀴놀리닐, -CH₂-파이롤일(pyrrolyl), -CH₂-인돌일, -CH ₂-옥사졸일, -CH₂-벤즈옥사졸일(benzoxazolyl), -CH₂-이미다졸일, -CH₂-벤즈이미다졸일, -CH₂ -티아졸일, -CH₂-벤조티아졸일, -CH₂-이속사졸일(isoxazolyl), -CH₂-피라졸일, -CH ₂-이소티아졸일, -CH₂-피리다지닐, -CH₂-피리미디닐, -CH₂-피라지닐, -CH₂ -트리아지닐, -CH₂-신노리닐(cinnolinyl), -CH₂-프탈라지닐, -CH₂-퀴나졸리닐(quinazolinyl), -CH₂ -피리미딜, -CH₂-옥세타닐, -CH₂-아제피닐, -CH₂-피페라지닐, -CH₂ -모포리닐(morpholinyl), -CH₂-디옥사닐, -CH₂-티에타닐, -CH₂-옥사졸일, -(CH₂) ₂-트리아졸일, 및 이와 유사한 것을 포함하는 -(알킬)-(헤테로아릴)을 의미하며, 여기에서 알킬은 위에서 정의된 것과 같다."Heteroarylalkyl" is -CH ₂ - triazol jolil, -CH ₂ - tetrahydro jolil, -CH ₂ - oxadiazole jolil, -CH ₂ - pyridyl, -CH ₂ - furyl (furyl), -CH ₂ - benzo Pew ranil, -CH ₂ - thiophenyl, -CH ₂ - benzo thiophenyl, -CH _{2-quinolinyl,} -CH ₂ - pi rolil (pyrrolyl), -CH ₂ - indolyl, -CH _2-oxazolyl, - CH ₂ - benzoxazolyl (benzoxazolyl), -CH ₂ - imidazolyl, -CH ₂ - benzimidazolyl, -CH ₂ - thiazolyl, -CH ₂ - benzothiazolyl, -CH ₂ - isoxazole-one ( isoxazolyl), -CH ₂ -pyrazolyl, -CH ₂ -isothiazolyl, -CH ₂ -pyridazinyl, -CH ₂ -pyrimidinyl, -CH ₂ -pyrazinyl, -CH ₂ -triazinyl, -CH _2-new Norris carbonyl (cinnolinyl), -CH ₂ - phthalazine possess, -CH ₂ - quinazolinyl (quinazolinyl), -CH ₂ - pyrimidyl, -CH ₂ - oxetanyl, -CH ₂ - O Jaffe carbonyl , -CH ₂ - piperazinyl, -CH ₂ - mopori carbonyl (morpholinyl), -CH ₂ - dioxa carbonyl, -CH ₂ - thienyl titanyl, -CH ₂ - oxa jolil, - (CH _{2) 2} - triazol jolil -(Alkyl)-(heteroaryl, including the like, and the like ), Where alkyl is as defined above.

"헤테로사이클(헤테로고리)"은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4의 헤테로원자를 함유하는 포화되거나, 포화되지 않은 5- 내지 7-멤버의 모노사이클릭, 또는 7- 내지 10-멤버의 바이사이클릭, 헤테로사이클릭 링(고리)를 의미하며, 여기에서 질소 및 황 헤테로원자는 선택적으로 산화될 수 있고, 질소 헤테로원자는 선택적으로 사가화(quaternized)될 수 있으며, 상기 헤테로고리 중 일부가 벤젠 고리에 융합한 바이사이클릭 링을 포함한다. 헤테로고리는 헤테로원자 또는 탄소 원자에 의하여 부착될 수 있다. 헤테로고리는 위에서 정의된 헤테로아릴을 포함한다. 대표적인 헤테로고리는 모포리닐(morpholinyl), 피롤리디노닐(pyrrolidinonyl), 피롤리디닐(pyrrolidinyl), 피페리디닐, 히단토이닐(hydantoinyl), 바레롤락타밀(valerolactamyl), 옥시라닐, 옥세타닐, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로피라닐(tetrahydropyranyl), 테트라하이드로피리디닐, 테트라하이드로피리미디닐, 테트라하이드로티오페닐, 테트라하이드로티오피라닐, 테트라하이드로피리미디닐, 테트라하이드로티오페닐, 테트라하이드로티오피라닐, 및 이와 유사한 것을 포함한다. "Heterocycle" is a saturated, unsaturated 5- to 7-membered monocyclic, or 7- to 10-, containing 1 to 4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur. Bicyclic, heterocyclic ring (ring) of a member, wherein nitrogen and sulfur heteroatoms can be selectively oxidized, nitrogen heteroatoms can be optionally quaternized, and the heterocycle Some of these include bicyclic rings fused to benzene rings. Heterocycles may be attached by heteroatoms or carbon atoms. Heterocycles include heteroaryls as defined above. Representative heterocycles are morpholinyl, pyrrolidinyl, pyrrolidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, hydantoinyl, valerolactamyl, oxanyl, oxetanyl, Tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, tetrahydropyridinyl, tetrahydropyrimidinyl, tetrahydrothiophenyl, tetrahydrothiopyranyl, tetrahydropyrimidinyl, tetrahydrothiophenyl, tetrahydrothiopyra Nil, and the like.

"페닐에 융합된 헤테로고리"는 페닐 고리의 두개의 인접한 탄소 원자에 부착된 헤테로고리를 의미하며, 여기에서 헤테로고리는 위에서 정의된 것과 같다. "Heterocycle fused to phenyl" means a heterocycle attached to two adjacent carbon atoms of a phenyl ring, wherein the heterocycle is as defined above.

"헤테로사이클로알킬"은 -CH₂-모포리닐, -CH₂-피롤리디노닐, -CH₂ -피롤리디닐, -CH₂-피페리디닐, -CH₂-히단토이닐, -CH₂-발레로락타밀(valerolactamyl), -CH₂-옥시라닐, -CH₂-옥세타닐, -CH₂-테트라하이드로퓨라닐, -CH₂-테트라하이드로피라닐(tetrahydropyranyl), -CH₂-테트라하이드로피리디닐, -CH₂-테트라하이드로피리미디닐, -CH₂-테트라하이드로티오페닐, -CH₂-테트라하이드로티오피라닐, -CH₂ -테트라하이드로피리미디닐, -CH₂-테트라하이드로티오페닐, -CH₂-테트라하이드로티오피라닐, 및 이와 유사한 것을 포함하는 -(알킬)-(헤테로사이클)을 의미하며, 여기에서 알킬 및 헤테로사이클은 위에서 정의된 것과 같다."Heterocycloalkyl" is -CH ₂ - mopori carbonyl, -CH ₂ - pyrrolidino carbonyl, -CH ₂ - pyrrolidinyl, -CH ₂ - piperidinyl, -CH ₂ - hidan toy carbonyl, -CH ₂ - It valerolactone lock Tamil (valerolactamyl), -CH ₂ - oxiranyl, -CH ₂ - oxetanyl, -CH ₂ - tetrahydrofuranyl, -CH ₂ - tetrahydropyranyl (tetrahydropyranyl), -CH ₂ - tetrahydro Pyridinyl, -CH ₂ -tetrahydropyrimidinyl, -CH ₂ -tetrahydrothiophenyl, -CH ₂ -tetrahydrothiopyranyl, -CH ₂ -tetrahydropyrimidinyl, -CH ₂ -tetrahydrothiophenyl -(Alkyl)-(heterocycle), including -CH ₂ -tetrahydrothiopyranyl, and the like, wherein alkyl and heterocycle are as defined above.

본 명세서에서 사용된 용어 "치환된"은 치환된 해당 부분의 적어도 하나의 수소 원자가 치환체로 대체된 상기 그룹의 어떠한 것(즉, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클 및 헤테로사이클로알킬)을 의미한다. 일 실시예에서, 치환된 그룹의 각 탄소 원자는 두개의 치환체로 치환된다. 다른 실시예에서, 치환된 그룹의 각 탄소 원자는 하나의 치환체로 치환된다. 케토 치환체의 경우에, 두개의 수소 원자는 이중 결합에 의하여 탄소에 부착된 산소로 대체된다. 치환체는 할로겐, 하이드록실, 알킬, 할로알킬, 모노- 또는 디-치환된 아미노알킬, 알킬옥시알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, -NR_aR_b, -NR_aC(=O)R_b, -NR _aC(=O)NR_aR_b, -NR_aC(=O)OR_b, -NR_aSO₂R_b, -OR_a, -C(=O)R _aC(=O)OR_a, -C(=O)NR_aR_b, -OC(=O)R_a, -OC(=O)OR_a, -OC(=O)NR_aR_b, -NR_aSO₂R_b , 또는 화학식 -Y-Z-R_a의 라디칼을 포함하고, 여기에서 Y는 알칸디일(alkanediyl), 또는 직접 결합(direct bond)이고, Z는 -O-, -S-, -N(R_b)-, -C(=O)-, -C(=O)O-, -OC(=O)-, -N(R_b)C(=O)-, -C(=O)N(R_b )- 또는 직접 결합이며, 여기에서 R_a 및 R_b는 동일하거나 또는 다를 수 있고, 독립적으로 수소, 아미노, 알킬, 할로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클, 또는 헤테로사이클알킬이고, 또는 그들이 부착된 니트로 원자와 함께 취합된 R_a 및 R_b는 헤테로사이클을 형성한다.As used herein, the term “substituted” means any of the above groups in which at least one hydrogen atom of the corresponding moiety that is substituted is substituted (ie, aryl, arylalkyl, heterocycle and heterocycloalkyl). In one embodiment, each carbon atom of a substituted group is substituted with two substituents. In other embodiments, each carbon atom in a substituted group is substituted with one substituent. In the case of keto substituents, the two hydrogen atoms are replaced by oxygen attached to the carbon by a double bond. Substituents include halogen, hydroxyl, alkyl, haloalkyl, mono- or di-substituted aminoalkyl, alkyloxyalkyl, aryl, arylalkyl, heterocycle, heterocyclealkyl, -NR _a R _b , -NR _a C (= O) R _b , -NR _a C (= 0) NR _a R _b , -NR _a C (= 0) OR _b , -NR _a SO ₂ R _b , -OR _a , -C (= 0) R _a C (= O) OR _a , -C (= O) NR _a R _b , -OC (= O) R _a , -OC (= O) OR _a , -OC (= O) NR _a R _b , -NR _a SO ₂ R _b , or _a radical of the formula -YZR _a , wherein Y is alkanediyl, or a direct bond, and Z is -O-, -S-, -N (R _b )-, -C (= O)-, -C (= O) O-, -OC (= O)-, -N (R _b ) C (= O)-, -C (= O) N ( R _b )-or _a direct bond, where R _a and R _b may be the same or different and are independently hydrogen, amino, alkyl, haloalkyl, aryl, arylalkyl, heterocycle, or heterocyclealkyl, or R _a and R _b taken together with the nitro atoms to which they are attached form a heterocycle.

"할로알킬"은 -CF₃, -CHF₂, -CH₂F, -CBr₃, -CHBr ₂, -CH₂Br, -CC1₃, -CHC1₂, -CH₂CI, -CI₃, -CHI₂, -CH₂I, -CH₂-CF₃ , -CH₂-CHF₂, -CH₂-CH₂F, -CH₂-CBr ₃, -CH₂-CHBr₂, -CH₂-CH₂Br, -CH₂-CC1₃, -CH₂-CHC1₂ , -CH₂-CH₂CI, -CH₂-CI₃, -CH₂-CHI ₂, -CH₂-CH₂I, 및 이와 유사한 것을 포함하는 하나 또는 그 이상의 수소 원자가 할로겐으로 대체된 알킬을 의미하며, 여기에서 알킬 및 할로겐은 위에서 정의된 것과 같다."Haloalkyl" means -CF ₃ , -CHF ₂ , -CH ₂ F, -CBr ₃ , -CHBr ₂ , -CH ₂ Br, -CC1 ₃ , -CHC1 ₂ , -CH ₂ CI, -CI ₃ , -CHI ₂ , -CH ₂ I, -CH ₂ -CF ₃ , -CH ₂ -CHF ₂ , -CH ₂ -CH ₂ F, -CH ₂ -CBr ₃ , -CH ₂ -CHBr ₂ , -CH ₂ -CH ₂ Br , -CH ₂ -CC1 ₃ , -CH ₂ -CHC1 ₂ , -CH ₂ -CH ₂ CI, -CH ₂ -CI ₃ , -CH ₂ -CHI ₂ , -CH ₂ -CH ₂ I, and the like Which means alkyl in which one or more hydrogen atoms have been replaced by halogen, wherein alkyl and halogen are as defined above.

"하이드록시알킬"은 -CH₂OH, -CH₂CH₂OH, -(CH₂) ₂CH₂OH, -(CH₂)₃CH₂0H, -(CH₂)₄CH₂0H, -(CH₂)₅CH₂OH, -CH(OH)-CH ₃, -CH₂CH(OH)CH₃, 및 이와 유사한 것을 포함하는 하나 또는 그 이상의 수소 원자가 하이드록시로 대체된 알킬을 의미하며, 여기에서 알킬은 위에서 정의된 것과 같다."Hydroxyalkyl" means -CH ₂ OH, -CH ₂ CH ₂ OH,-(CH ₂ ) ₂ CH ₂ OH,-(CH ₂ ) ₃ CH ₂ 0H,-(CH ₂ ) ₄ CH ₂ 0H,-( CH ₂ ) ₅ CH ₂ OH, —CH (OH) —CH ₃ , —CH ₂ CH (OH) CH ₃ , and the like, alkyl having one or more hydrogen atoms replaced with hydroxy, wherein Alkyl is as defined above.

"하이디록시"는 -OH를 의미한다. "Hydoxy" means -OH.

"설포닐"은 -S0₃H를 의미한다."Sulfonyl" means -S0 ₃ H.

"설포닐알킬"은 -SO₂-CH₃, -SO₂-CH₂CH₃ , -SO₂-(CH₂)₂CH₃, -SO₂-(CH₂ )₃CH₃, -SO₂-(CH₂)4CH₃, - S0₂-(CH₂)5CH₃, 및 이와 유사한 것을 포함하는 -S0₂-(알킬)을 의미하며, 여기에서 알킬은 위에서 정의된 것과 같다."Sulfonylalkyl" means -SO ₂ -CH ₃ , -SO ₂ -CH ₂ CH ₃ , -SO _2- (CH ₂ ) ₂ CH ₃ , -SO _2- (CH ₂ ) ₃ CH ₃ , -SO _{2- (CH 2) 4CH 3, -} S0 2 - (CH 2) 5CH 3, -S0 _2, and the like, comprising - means a (alkyl), where alkyl is the same as those defined above.

"설피닐알킬(sulfinylalkyl)"은 -SO-CH₃, -SO-CH₂CH₃, -SO-(CH ₂)₂CH₃, -SO-(CH₂)₃CH₃, -SO-(CH₂)₄CH₃, -SO-(CH ₂)₅CH₃, 및 이와 유사한 것을 포함하는 -SO-(알킬)을 의미하며, 여기에서 알킬은 위에서 정의된 것과 같다."Sulfinylalkyl" refers to -SO-CH ₃ , -SO-CH ₂ CH ₃ , -SO- (CH ₂ ) ₂ CH ₃ , -SO- (CH ₂ ) ₃ CH ₃ , -SO- (CH ₂ ) -SO- (alkyl), including ₄ CH ₃ , -SO- (CH ₂ ) ₅ CH ₃ , and the like, wherein alkyl is as defined above.

"설폰아미도알킬"은 -NHS0₂-CH₃, -NHS0₂-CH₂CH ₃, -NHSO₂-(CH₂)₂CH₃, -NHS0₂-(CH₂)₃CH₃, -NHS0₂-(CH₂)₄CH₃ , -NHS0₂-(CH₂)₅CH₃, 및 이와 유사한 것을 포함하는 -NHS0₂-(알킬)을 의미하며, 여기에서 알킬은 위에서 정의된 것과 같다."Sulfonamidoalkyl" is -NHS0 ₂ -CH ₃ , -NHS0 ₂ -CH ₂ CH ₃ , -NHSO _2- (CH ₂ ) ₂ CH ₃ , -NHS0 _2- (CH ₂ ) ₃ CH ₃ , -NHS0 ₂ -NCH0 _2- (alkyl) including-(CH ₂ ) ₄ CH ₃ , -NHS0 _2- (CH ₂ ) ₅ CH ₃ , and the like, wherein alkyl is as defined above.

"티오알킬"은 -S-CH₃, -S-CH₂CH₃, -S-(CH₂) ₂CH₃, -S-(CH₂)₃CH₃, -S-(CH₂)4CH ₃, -S-(CH₂)sCH₃, 및 이와 유사한 것을 포함하며, 여기에서 알킬은 위에서 정의된 것과 같다."Thioalkyl" means -S-CH ₃ , -S-CH ₂ CH ₃ , -S- (CH ₂ ) ₂ CH ₃ , -S- (CH ₂ ) ₃ CH ₃ , -S- (CH ₂ ) 4CH ₃ , -S- (CH ₂ ) sCH ₃ , and the like, wherein alkyl is as defined above.

본 명세서에서 사용된 용어 "JNK 억제제"는 in vitro 또는 in vivo에서 JNK의 활성을 억제할 수 있는 화합물을 의미한다. JNK 억제제는 유리 염기, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물 또는 프로드럭의 형태일 수 있다. 그러한 억제 활성은 5절에서 설명된 것들을 포함하는 본 발명이 속한 분야에서 잘 알려진 분석 또는 동물 모델을 사용하여 측정될 수 있다. 일 실시예에서, JNK 억제제는 구조식(I)-(III)의 화합물이다.The term "JNK inhibitor" as used herein refers to a compound capable of inhibiting the activity of JNK in vitro or in vivo . JNK inhibitors may be in the form of free bases, pharmaceutically acceptable salts, solvates, hydrates, stereoisomers, clathrates or prodrugs thereof. Such inhibitory activity can be measured using assays or animal models well known in the art, including those described in Section 5. In one embodiment, the JNK inhibitor is a compound of formula (I)-(III).

"JNK"는 JNK 1, JNK 2, 또는 JNK 3 유전자에 의해 발현되는 단백질 또는 그의 아이소폼을 의미한다(Gupta, S., Barrett, T., Whitmarsh, A. J., Cavanagh, J., Sluss, H. K., Derijard, B. and Davis, R. J. The EMBO J. 15: 2760-2770, 1996)."JNK" refers to a protein or isoform thereof expressed by the JNK 1, JNK 2, or JNK 3 gene (Gupta, S., Barrett, T., Whitmarsh, AJ, Cavanagh, J., Sluss, HK, Derijard, B. and Davis, RJ The EMBO J. 15: 2760-2770, 1996).

본 명세서에서 사용된 용어 "유효한 양"은 JNK 억제제와 연결되어 사용될 때 질환-관련 쇠약증을 치료 또는 예방하는데 유용한 JNK 억제제의 양을 의미한다. As used herein, the term “effective amount” means an amount of JNK inhibitor useful when treating or preventing disease-related debilitating when used in connection with a JNK inhibitor.

본 명세서에서 사용된 용어 "유효한 양"은 치료적 또는 예방적 성분과 연결되어 사용될 때 JNK 억제제가 그의 활성을 발휘하는 동안 투여될 때 질환-관련 쇠약증을 치료 또는 예방하는데 유용한 치료적 또는 예방적 성분의 양을 의미한다. As used herein, the term “effective amount”, when used in connection with a therapeutic or prophylactic component, is a therapeutic or prophylactic component useful for treating or preventing a disease-related weakness when administered while the JNK inhibitor exerts its activity. Means the amount of.

본 명세서에서 사용된 용어 "약학적으로 허용 가능한 염(들)"은 무기 산과 염기 및 유기 산과 염기를 포함하는 약학적으로 허용 가능한 비-독성 산 또는 염기에의해 제조된 염을 말한다. JNK 억제제의 적당한 약학적으로 허용 가능한 염기 부가 염은 알루미눔, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 소디움 및 진크로 제조된 무기 염 및 라이신, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 클로린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민(meglumine, N-메틸글루카민) 및 프로카인으로 제조된 유기 염을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다. 적당한 비-독성 산은 아세틱, 알지닉, 안트라닐릭(anthranilic), 벤젠설포닉, 벤조익, 캄포설포닉(camphorsulfonic), 시트릭, 에텐설포닉(ethenesulfonic), 포믹(formic), 퓨마릭, 퓨로익, 갈락튜로닉, 글루코닉, 글루쿠로닉, 글루타믹, 글리콜릭, 하이드로브로믹, 하이드로클로릭, 이세티오닉, 락틱, 말레익, 말릭, 만델릭, 메탄설포닉, 뮤식, 니트릭, 파모익, 판토테닉, 페닐아세틱, 포스포릭, 프로피오닉, 살리실릭, 스테아릭, 석시닉, 설파닐릭, 설퓨릭, 타르타릭 산 및 p-톨루엔설포닉 산과 같은 무기 및 유기 산을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다. 특이적 비-독성 산은 하이드로클로릭, 하이드로브로믹, 포스포릭, 설퓨릭, 및 메탄설포닉 산을 포함한다. 특이 염의 예는 따라서 하이드로클로라이드 및 메실레이트 염을 포함한다. 다른 것들 또한 본 발명이 속한 분야에서 잘 알려져 있으며, 예를 들어 Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th eds., Mack Publishing, Easton PA (1990) 또는 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th eds., Mack Publishing, Easton PA (1995)을 참조하기 바란다.As used herein, the term “pharmaceutically acceptable salt (s)” refers to salts prepared with pharmaceutically acceptable non-toxic acids or bases including inorganic acids and bases and organic acids and bases. Suitable pharmaceutically acceptable base addition salts of JNK inhibitors are inorganic salts prepared with aluminum, calcium, lithium, magnesium, potassium, sodium and zinc and lysine, N, N'-dibenzylethylenediamine, chloroprocaine, chlorine And organic salts made of diethanolamine, ethylenediamine, meglumine (meglumine, N-methylglucamine) and procaine, but are not limited thereto. Suitable non-toxic acids are acetic, alginic, anthranilic, benzenesulphonic, benzoic, camphorsulfonic, citric, ethenesulfonic, formic, fumaric, puro Ik, galacturonic, gluconic, glucuronic, glutamic, glycolic, hydrobromic, hydrochloric, isethionic, lactic, maleic, malic, mandelic, methanesulphonic, musik, Inorganic and organic acids such as nitrik, phamoic, pantothenic, phenylacetic, phosphoric, propionic, salicylic, stearic, succinic, sulfanic, sulfuric, tartaric acid and p-toluenesulphonic acid Including but not limited to. Specific non-toxic acids include hydrochloric, hydrobromic, phosphoric, sulfuric, and methanesulphonic acids. Examples of specific salts therefore include hydrochloride and mesylate salts. Others are also well known in the art and include, for example, Remington's Pharmaceutical Sciences , 18th eds., Mack Publishing, Easton PA (1990) or Remington: The Science and Practice of Pharmacy , 19th eds., Mack Publishing, Easton See PA (1995).

본 명세서에서 사용된 것처럼, 다르게 표시되지 않는다면 용어 "결정다형(polymorph)"은 JNK 억제제의 특정 결정 배열을 의미한다. 결정다형은 다른 마무리(work-up) 조건 및/또는 용매를 사용하여 얻을 수 있다. 특히, 결정다형은 특정 용매에서 JNK 억제제를 재결정하여 제조될 수 있다. As used herein, unless otherwise indicated, the term "polymorph" refers to a specific crystal configuration of a JNK inhibitor. Crystalline polymorphs can be obtained using different work-up conditions and / or solvents. In particular, polymorphs can be prepared by recrystallization of the JNK inhibitor in a particular solvent.

본 명세서에서 사용된 것처럼, 다르게 표시되지 않는다면 용어 "프로드럭"은 활성 물질, 특히 JNK 억제제를 제공하기 위하여 생물학적 조건 하에서 (in vitro 또는 in vivo) 가수분해, 산화, 또는 다르게 반응할 수 있는 JNK 억제제 유도체를 의미한다. 프로드럭의 예는 생가수분해 가능한(biohydrolyzable) 아마이드, 생가수분해 가능한 에스터, 생가수분해 가능한 카바메이트, 생가수분해 가능한 카보네이트, 생가수분해 가능한 유레이드(ureides), 및 생가수분해 가능한 포스페이트 유사체와 같은 생가수분해 가능한 부분을 포함하는 JNK 억제제의 유도체 및 대사체를 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다. 바람직하게는, 카복실 기능 그룹을 가진 화합물의 프로드럭은 카복실릭 산의 저급 알킬 에스터이다. 카복실레이트 에스터는 간편하게 분자에 존재하는 카복실릭 산 부분의 일정 부분을 에스터화하여 제조된다. 프러드럭은 전형적으로 Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery 6th ed.(Donald J. Abrahamed., 2001, Wiley) 및 Design and Application of Prodrugs (H. Bundgaarded., 1985, Harwood Academic Publishers Gmfh)에 기술된 것과 같은 잘 알려진 방법에 의해 제조될 수 있다.As used herein, unless otherwise indicated, the term “prodrug” refers to a JNK inhibitor that can hydrolyze, oxidize, or otherwise react under biological conditions ( in vitro or in vivo ) to provide an active agent, particularly a JNK inhibitor. It means a derivative. Examples of prodrugs include biohydrolyzable amides, biohydrolyzable esters, biohydrolyzable carbamates, biohydrolyzable carbonates, biohydrolyzable ureides, and biohydrolyzable phosphate analogs. Derivatives and metabolites of JNK inhibitors including, but not limited to, biohydrolyzable moieties. Preferably, the prodrug of the compound having a carboxyl functional group is a lower alkyl ester of carboxylic acid. Carboxylate esters are prepared by simply esterifying a portion of the carboxylic acid moiety present in the molecule. Prodrugs are typically well described as described in Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery 6th ed. (Donald J. Abrahamed., 2001, Wiley) and Design and Application of Prodrugs (H. Bundgaarded., 1985, Harwood Academic Publishers Gmfh). It may be prepared by known methods.

본 명세서에서 사용된 것처럼, 다르게 표시되지 않는다면 용어 "광학적으로 순수한" 또는 "입체이성질적으로(stereomerically) 순수한"은 해당 화합물의 다른 입체이성질체가 실질적으로 없는 화합물의 한가지 입체이성질체를 의미한다. 예를 들어, 하나의 키랄 센터를 가지는 입체이성질적으로 순수한 화합물은 그 화합물의 반대 에난티오머가 실질적으로 없다. 두개의 키랄 센터를 가지는 입체이성질적으로 순수한 화합물은 그 화합물의 다른 디아스테레오머(diastereomer)가 실질적으로 없다. 전형적인 입체이성질적으로 순수한 화합물은 그 화합물의 한 가지 입체이성질체를 80 중량% 초과하여 포함하면서 그 화합물의 다른 입체이성질체를 20 중량% 미만 포함하며, 더욱 바람직하게는 그 화합물의 한 가지 입체이성질체를 90 중량% 초과하여 포함하면서 그 화합물의 다른 입체이성질체를 10 중량% 미만 포함하고, 더더욱 바람직하게는 그 화합물의 한 가지 입체이성질체를 95 중량% 초과하여 포함하면서 그 화합물의 다른 입체이성질체를 5 중량% 미만 포함하고, 가장 바람직하게는 그 화합물의 한 가지 입체이성질체를 97 중량% 초과하여 포함하면서 그 화합물의 다른 입체이성질체를 3 중량% 미만 포함한다.As used herein, unless otherwise indicated, the term “optical pure” or “stereomericically pure” means one stereoisomer of a compound that is substantially free of other stereoisomers of the compound. For example, a stereoisomerically pure compound having one chiral center is substantially free of the opposite enantiomers of that compound. Stereoisomeric compounds having two chiral centers are substantially free of other diastereomers of the compounds. A typical stereoisomerically pure compound contains more than 80% by weight of one stereoisomer of the compound while containing less than 20% by weight of other stereoisomers of the compound, more preferably 90 of one stereoisomer of the compound. Less than 10% by weight of other stereoisomers of the compound, including more than 95% by weight of one stereoisomer of the compound, more preferably less than 5% by weight of other stereoisomers of the compound And, most preferably, greater than 97% by weight of one stereoisomer of the compound and less than 3% by weight of the other stereoisomer of the compound.

"JNK 경로의 구성요소(Component)" JNK의 활성에 직접적 또는 간접적 영향을 가지는 어떠한 생물학적 분자를 의미한다. "Component of the JNK pathway" means any biological molecule that has a direct or indirect effect on the activity of JNK.

본 명세서에서 사용된 "HIV 치료" 또는 "AIDS 치료"는 역 전사효소 억제제 및/또는 프로테아제 억제제를 포함하는, 하지만 이에 한정되지 않는, HIV 또는 AIDS를 치료하는데 유용한 성분을 투여하는 것을 포함하는 HIV 또는 AIDS 또는 HIV/AIDS와 관련된 증상을 치료하는데 사용되는 치료적 프로토콜을 의미한다. 일정 실시예에서, AIDS 치료 성분은 암프레나버(amprenavir, AGNERASE라는 상품명으로 시판됨); 넬피나버(nelfinavir, VIRACEPT라는 상품명으로 시판됨); 사퀴나버(saquinavir, FORTOVASE라는 상품명으로 시판됨); 인디나버(indinavir, CRIXIVAN라는 상품명으로 시판됨); 사퀴나버(saquinavir, INVIRASE라는 상품명으로 시판됨); 로피나버(lopinavir, KALETRA라는 상품명으로 시판됨); 리토나버(ritonavir, NORVIR라는 상품명으로 시판됨); 또는 GW433908를 포함하는, 하지만 이에 한정되지 않는 프로테아제 억제제이다. 다른 일정 실시예에서, AIDS 치료 성분은 3TC 및 라미부딘을 함유하는 조성물(EPIVIR라는 상품명으로 시판됨); ddc 및 잘시타빈(zalcitabine)을 함유하는 조성물(HIVID라는 상품명으로 시판됨); 델라비르딘(delavirdine, RESCRIPTOR라는 상품명으로 시판됨); 지도부딘(RETROVIR라는 상품명으로 시판됨); 에파비렌즈(efavirenz, SUSTIVA라는 상품명으로 시판됨); 아바카버, 지도부딘 및 라미부딘을 함유하는 조성물(TRIZIVIR라는 상품명으로 시판됨); ddl 및 디다노신을 함유하는 조성물(VIDEX라는 상품명으로 시판됨); 네비라핀(nevirapine, VIRAMUNE라는 상품명으로 시판됨); 테노포버(tenofovir) 디소프록실(disoproxil) 퓨마레이트(VIREAD라는 상품명으로 시판됨); d4t 및 스타부딘(ZERIT라는 상품명으로 시판됨); 또는 아바카버(ZIAGEN라는 상품명으로 시판됨)을 포함하는, 하지만 이에 한정되지 않는 역 전사효소 억제제이다. As used herein, “HIV treatment” or “AIDS treatment” refers to HIV comprising administering a component useful for treating HIV or AIDS, including but not limited to reverse transcriptase inhibitors and / or protease inhibitors. By therapeutic protocol used to treat AIDS or symptoms associated with HIV / AIDS. In certain embodiments, the AIDS therapeutic component is amprenavir (available under the trade name of amprenavir, AGNERASE); Nelfinavir (commercially available under the tradename VIRACEPT); Saquinavir (commercially available under the trade name FORTOVASE); Indinavir (commercially available under the trade name CRIXIVAN); Saquinavir (commercially available under the trade name INVIRASE); Lopinavir (commercially available under the trade name KALETRA); Ritonavir (available under the trade name NORVIR); Or protease inhibitors, including but not limited to GW433908. In another embodiment, the AIDS therapeutic ingredient is a composition containing 3TC and lamivudine (commercially available under the trade name EPIVIR); compositions containing ddc and zalcitabine (commercially available under the trade name HIVID); Delavirdine (commercially available under the trade name RESCRIPTOR); Zidobudine (commercially available under the trade name RETROVIR); Efavirenz (available under the trade name SUSTIVA); Compositions containing abacarver, zidobudine and lamivudine (commercially available under the trade name TRIZIVIR); compositions containing ddl and didanosine (commercially available under the trade name VIDEX); Nevirapine (available under the trade name VIRAMUNE); Tenofovir disoproxil fumarate (available under the trade name VIREAD); d4t and stavudine (commercially available under the trade name ZERIT); Or reverse transcriptase inhibitors, including but not limited to Avacarver (available under the trade name ZIAGEN).

용어 "치료 성분"과 연결되어 본 명세서에서 사용된 "치료학적으로 유효한 양"은 질환-관련 쇠약증과 관련된 증상을 지연 또는 감소시키기에 충분한 치료 성분의 양을 포함한다. 치료적으로 유효한 양은 또한 질환-관련 쇠약증의 치료 또는 처리에 있어 치료적 이점을 제공할 수 있는 치료 성분의 양을 포함한다. As used herein in connection with the term “therapeutic component”, a “therapeutically effective amount” includes an amount of therapeutic component sufficient to delay or reduce symptoms associated with disease-related weakness. A therapeutically effective amount also includes an amount of therapeutic ingredient that can provide a therapeutic benefit in the treatment or treatment of a disease-related weakness.

본 명세서에서 사용된 용어 "예방 성분"은 질환(예를 들어, HIV, AIDS, 암, 말기 신장 질환, 신부전, 만성 심부전, 폐쇄성 폐 질환, 결핵, 류마티스성 관절염, 만성 염증성 질환, 피부경화증, 혼합 결합 조직 병, 만성 감염성 질환, 골관절염 또는 박테리아성 심장내막염)의 예방에 사용될 수 있는 일정 성분을 포함한다. As used herein, the term “prophylactic component” refers to a disease (eg, HIV, AIDS, cancer, end stage kidney disease, kidney failure, chronic heart failure, obstructive pulmonary disease, tuberculosis, rheumatoid arthritis, chronic inflammatory disease, scleroderma, mixed Certain components that can be used for the prevention of connective tissue diseases, chronic infectious diseases, osteoarthritis or bacterial endocarditis).

본 명세서에서 사용된 용어 "치료 성분"은 질환(예를 들어, HIV, AIDS, 암, 말기 신장 질환, 신부전, 만성 심부전, 폐쇄성 폐 질환, 결핵, 류마티스성 관절염, 만성 염증성 질환, 피부경화증, 혼합 결합 조직 병, 만성 감염성 질환, 골관절염 또는 박테리아성 심장내막염)의 치료에 사용될 수 있는 일정 성분을 포함한다.As used herein, the term “therapeutic component” refers to a disease (eg, HIV, AIDS, cancer, end stage kidney disease, kidney failure, chronic heart failure, obstructive pulmonary disease, tuberculosis, rheumatoid arthritis, chronic inflammatory disease, scleroderma, mixed Certain components that can be used for the treatment of connective tissue disease, chronic infectious disease, osteoarthritis or bacterial endocarditis).

일 실시예에서, 질환은 HIV 또는 AIDS이고 예방 또는 치료성분은 암프레나버(amprenavir, AGNERASE라는 상품명으로 시판됨); 넬피나버(VIRACEPT라는 상품명으로 시판됨); 사퀴나버(FORTOVASE라는 상품명으로 시판됨); 인디나버(CRIXIVAN라는 상품명으로 시판됨); 사퀴나버(INVIRASE라는 상품명으로 시판됨); 로피나버(KALETRA라는 상품명으로 시판됨); 리토나버(NORVIR라는 상품명으로 시판됨); 또는 GW433908를 포함한다. 다른 일정 실시예에서, AIDS 치료 성분은 3TC 및 라미부딘을 함유하는 조성물(EPIVIR라는 상품명으로 시판됨); ddc 및 잘시타빈(zalcitabine)을 함유하는 조성물(HIVID라는 상품명으로 시판됨); 델라비르딘(delavirdine, RESCRIPTOR라는 상품명으로 시판됨); 지도부딘(RETROVIR라는 상품명으로 시판됨); 에파비렌즈(efavirenz, SUSTIVA라는 상품명으로 시판됨); 아바카버, 지도부딘 및 라미부딘을 함유하는 조성물(TRIZIVIR라는 상품명으로 시판됨); ddl 및 디다노신을 함유하는 조성물(VIDEX라는 상품명으로 시판됨); 네비라핀(nevirapine, VIRAMUNE라는 상품명으로 시판됨); 테노포버(tenofovir) 디소프록실(disoproxil) 퓨마레이트(VIREAD라는 상품명으로 시판됨); d4t 및 스타부딘(ZERIT라는 상품명으로 시판됨); 또는 아바카버(ZIAGEN라는 상품명으로 시판됨)를 포함하는, 하지만 이에 한정되지 않는, 역 전사효소 억제제이다.In one embodiment, the disease is HIV or AIDS and the prophylactic or therapeutic component is amprenavir (available under the trade name of amprenavir, AGNERASE); Nelpinaver (available under the trade name VIRACEPT); Saquinab (available under the trade name FORTOVASE); Indinaver (commercially available under the trade name CRIXIVAN); Saquinab (available under the trade name INVIRASE); Lopinaber (commercially available under the trade name KALETRA); Ritonavir (commercially available under the trade name NORVIR); Or GW433908. In another embodiment, the AIDS therapeutic ingredient is a composition containing 3TC and lamivudine (commercially available under the trade name EPIVIR); compositions containing ddc and zalcitabine (commercially available under the trade name HIVID); Delavirdine (commercially available under the trade name RESCRIPTOR); Zidobudine (commercially available under the trade name RETROVIR); Efavirenz (available under the trade name SUSTIVA); Compositions containing abacarver, zidobudine and lamivudine (commercially available under the trade name TRIZIVIR); compositions containing ddl and didanosine (commercially available under the trade name VIDEX); Nevirapine (available under the trade name VIRAMUNE); Tenofovir disoproxil fumarate (available under the trade name VIREAD); d4t and stavudine (commercially available under the trade name ZERIT); Or reverse transcriptase inhibitors, including but not limited to Avacarver (available under the trade name ZIAGEN).

일 실시예에서, 상기 질환은 말기 신장 질환이고, 상기 예방 또는 치료 성분은 안지오텐신 II, 시스플라틴, 다이알리시스(dialysis) 및 리시노프릴을 포함한다.In one embodiment, the disease is terminal kidney disease, and the prophylactic or therapeutic component comprises angiotensin II, cisplatin, dialysis, and ricinopril.

일 실시예에서, 상기 질환은 신부전이고, 상기 예방 또는 치료 성분은 안지오텐신 II, 시스플라틴, 다이알리시스(dialysis) 및 리시노프릴을 포함한다.In one embodiment, the disease is renal failure and the prophylactic or therapeutic component comprises angiotensin II, cisplatin, dialysis and ricinopril.

일 실시예에서, 상기 질환은 암이고, 상기 예방 또는 치료 성분은 파크리탁셀, 이리노테칸, 캄프토테신(camptothecin), 사이클로포스파미드, 5-플루오로우라실, 시스플라티눔, 카보플라틴, 메토트렉세이트, 트리메트렉세이트(trimetrexate), 에르비툭스(erbitux), 탈리도마이드, 악티미드 및 레비미드를 포함한다.In one embodiment, the disease is cancer and the prophylactic or therapeutic component is paclitaxel, irinotecan, camptothecin, cyclophosphamide, 5-fluorouracil, cisplatinum, carboplatin, methotrexate , Trimetrexate, erbitux, thalidomide, actimid and levimid.

일 실시예에서, 상기 질환은 만성 심장 질환이고, 상기 예방 또는 치료 성분은 페린도프릴을 포함한다.In one embodiment, the disease is a chronic heart disease and the prophylactic or therapeutic component comprises perindopril.

일 실시예에서, 상기 질환은 폐쇄성 폐 질환이고, 상기 예방 또는 치료 성분은 부데소나이드, 프레드니솔론, 베타(2)-작용제, 이프라트로피움(ipratropium) 브로바이드 및 경구용 항생제를 포함한다.In one embodiment, the disease is obstructive pulmonary disease, and the prophylactic or therapeutic component comprises budesonide, prednisolone, beta (2) -agonist, ipratropium bromide and oral antibiotic.

일 실시예에서, 상지 질환은 만성 감염성 질환이다. In one embodiment, the upper extremity disease is a chronic infectious disease.

일 실시예에서, 상지 질환은 만성 염증성 질환이다.In one embodiment, the upper extremity disease is a chronic inflammatory disease.

일 실시예에서, 상지 질환은 결핵이고, 상기 예방 또는 치료 성분은 인프릭시마브(infliximab), 리팜피신 및 스트렙토마이신을 포함한다.In one embodiment, the upper extremity disease is tuberculosis and the prophylactic or therapeutic component comprises infliximab, rifampicin and streptomycin.

본 명세서에서 사용된 용어 "비-반응성(non-responsive/refractory)"은 예를 들어, 치료에 불감성(unsusceptible)인 등 후술하는 치료가 이러한 환자가 추가적인 효과적 치료를 필요하기에 임상적으로 충분하지 않은, 현재 이용 가능한 HIV, AIDS, 말기 신장 질환, 신부전, 암, 만성 심장 질환, 폐쇄성 폐 질환, 만성 감염성 질환(예를 들어, 골관절염 및 박테리아성 심장내막염), 만성 염증성 질환(예를 들어, 피부경화증 및 혼합 결합 조직 병) 또는 결핵 치료로 치료받은 환자의 상태를 묘사하기 위하여 사용된다. 상기 용어는 부작용으로 고통 받는 치료에 반응하는 환자의 상태를 포함한다. As used herein, the term “non-responsive / refractory” refers to a treatment which is described later, for example, unsusceptible to treatment, is clinically sufficient for such patients to require additional effective treatment. Currently available HIV, AIDS, terminal kidney disease, renal failure, cancer, chronic heart disease, obstructive pulmonary disease, chronic infectious disease (eg osteoarthritis and bacterial endocarditis), chronic inflammatory disease (eg, Scleroderma and mixed connective tissue disease) or tuberculosis treatment. The term includes the condition of a patient responding to treatment suffering from side effects.

본 명세서에서 사용된 용어 "낮은 내성(tolerance)"은 환자가 치료의 부작용으로 고통 받아서 그 부작용 때문에 치료를 계속하지 않거나 및/또는 치료로부터 이득을 얻지 못하는 상태를 말한다.As used herein, the term "tolerance" refers to a condition where a patient suffers from side effects of treatment and does not continue treatment and / or benefit from the treatment because of the side effects.

본 명세서에서 사용된 용어 "약효를 증가하는(potentiate)"는 그것의 일반적인 또는 승인된 용량에서 치료 성분의 효능이 개선되는 것을 말한다. As used herein, the term "potentiate" refers to an improvement in the efficacy of a therapeutic ingredient at its general or approved dose.

본 명세서에서 사용된 용어 "부작용(side effects)"은 예방 또는 치료 성분의 의도되지 않은(unwanted) 및 나쁜(adverse) 작용을 포함한다. 나쁜 작용은 언제나 의도된 것이 아니나, 의도되지 않은 효과는 언제나 나쁜 효과인 것이 아니다. 예방 또는 치료 성분에서 유래한 부작용은 해롭거나(harmful) 또는 불편하거나(uncomfortable) 또는 위험하다(risky). 많은 것들이 Physicians' Desk Reference (56^th ed. 2002)에 개시되어 있다.The term "side effects" as used herein includes the unwanted and adverse actions of the prophylactic or therapeutic ingredients. Bad actions are not always intended, but unintended effects are not always bad effects. Side effects derived from the prophylactic or therapeutic ingredients are harmful, uncomfortable or dangerous. Many are described in the Physicians' Desk Reference (56 ^th ed. 2002).

본 명세서에서 사용된 용어 "처리(manage)"는 질병 또는 상태와 관련되어 사용될 때 예방 또는 치료 성분을 투여 받고 있는 환자에게 이로운 효과를 제공하는 것을 의미하고, 이것은 질병의 치료(cure)를 초래하지는 않는다. 일정 실시예에서, 환자는 질병의 진전 또는 악화를 예방하기 위하여 하나 또는 그 이상의 질병을 처리하는 예방 또는 치료 성분을 투여 받는다. The term "manage" as used herein, when used in connection with a disease or condition, means providing a beneficial effect to a patient who is receiving a prophylactic or therapeutic component, which does not result in the cure of the disease. Do not. In certain embodiments, the patient is administered a prophylactic or therapeutic component that treats one or more diseases in order to prevent the progression or exacerbation of the disease.

본 명세서에서 사용된 용어 "예방" 및 "예방하는"은 질병-관련 쇠약증의 재발, 확산 또는 개시의 예방을 포함한다.As used herein, the terms "prevention" and "preventing" include prevention of relapse, spread or onset of disease-related debilitating.

본 명세서에서 사용된 용어 "치료" 및 "치료하는"은 질병-관련 쇠약증의 박멸(eradication), 제거(removal), 수정(modification), 처리(management) 또는 조절(control)을 포함한다.As used herein, the terms “treatment” and “treating” include eradication, removal, modification, management, or control of a disease-related debilitating condition.

4. 발명의 상세한 설명4. Detailed description of the invention

4.1 예시적 JNK 억제제4.1 Exemplary JNK Inhibitors

위에서 언급된 것처럼, 본 발명은 JNK 억제제의 유효한 양을 투여하는 것을 포함하는 환자에서 질환-관련 쇠약증을 치료 또는 예방하는데 유용한 방법에 관한 것이다. 예시적 JNK 억제제는 아래에서 설명된다.As mentioned above, the present invention relates to methods useful for treating or preventing disease-related debilitation in a patient comprising administering an effective amount of a JNK inhibitor. Exemplary JNK inhibitors are described below.

일 실시예에서, JNK 억제제는 아래의 구조식(I)를 가진다: In one embodiment, the JNK inhibitor has the structure (I)

여기에서:From here:

A는 직접 결합, -(CH₂)_a-, -(CH₂)_bCH=CH(CH₂) _C-, 또는 -(CH₂)_bC≡C(CH₂)_C-이고;A is a direct _{bond, - (CH 2) a -} , - (CH 2) b CH = CH (CH 2) C -, or _{- (CH 2) b C≡C (} CH 2) C - and;

R₁은 아릴, 헤테로아릴 또는 페닐에 융합된 헤테로사이클이며, 각각은 선택적으로 R₃에서 독립적으로 선택된 하나 내지 네개의 치환체로 치환되며;R ₁ is a heterocycle fused to aryl, heteroaryl or phenyl, each optionally substituted with one to four substituents independently selected from R ₃ ;

R₂는 -R₃, -R₄, -(CH₂)_bC(=O)R₅, -(CH ₂)_bC(=O)OR₅, -(CH₂)_bC(=O)NR₅R ₆, -(CH₂)_bC(=O)N₅(CH₂)_CC(=O)R₆, -(CH ₂)_bNR₅C(=O)R₆, -(CH₂)_bNR₅ C(=O)NR₆R₇, -(CH₂)_bNR₅R₆, -(CH₂)_bOR₅, -(CH₂)_bSO_dR₅ 또는 -(CH₂)_bSO₂NR₅R₆이고;R ₂ is -R ₃ , -R ₄ ,-(CH ₂ ) _b C (= O) R ₅ ,-(CH ₂ ) _b C (= O) OR ₅ ,-(CH ₂ ) _b C (= O) NR ₅ R ₆ ,-(CH ₂ ) _b C (= 0) N ₅ (CH ₂ ) _C C (= 0) R ₆ ,-(CH ₂ ) _b NR ₅ C (= 0) R ₆ ,-(CH ₂ ) _b NR ₅ C (= 0) NR ₆ R ₇ ,-(CH ₂ ) _b NR ₅ R ₆ ,-(CH ₂ ) _b OR ₅ ,-(CH ₂ ) _b SO _d R ₅ or-(CH ₂ ) _b SO ₂ NR ₅ R ₆ ;

a는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;a is 1, 2, 3, 4, 5 or 6;

b 및 c는 동일 또는 다를 수 있으며 각각의 경우에 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4에서 선택되고; b and c can be the same or different and in each occurrence are independently selected from 0, 1, 2, 3 or 4;

d는 각각의 경우에 있어 0, 1 또는 2이고; d is in each case 0, 1 or 2;

R₃는 각각의 경우에 있어 독립적으로 할로겐, 하이드록시, 카복시, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 아실옥시, 티오알킬, 설피닐알킬, 설포닐알킬, 하이드록시알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, -C(=O)OR₈, -OC(=O)R₈, -C(=O)NR₈R₉, -C(=O)NR₈OR₉, -SO₂NR₈ R₉, -NR₈SO₂R₉, -CN, -NO₂, -NR₈ R₉, -NR₈C(=O)R₉, -NR₈C(=O)(CH₂)_bOR₉, -NR₈C(=O)(CH₂ )_bR₉, -O(CH₂)_bNR₈R₉, 또는 페닐에 융합된 헤테로사이클이고;R ₃ independently in each occurrence is halogen, hydroxy, carboxy, alkyl, alkoxy, haloalkyl, acyloxy, thioalkyl, sulfinylalkyl, sulfonylalkyl, hydroxyalkyl, aryl, arylalkyl, heterocycle, Heterocyclealkyl, -C (= 0) OR ₈ , -OC (= 0) R ₈ , -C (= 0) NR ₈ R ₉ , -C (= 0) NR ₈ OR ₉ , -SO ₂ NR ₈ R ₉ , -NR ₈ SO ₂ R ₉ , -CN, -NO ₂ , -NR ₈ R ₉ , -NR ₈ C (= 0) R ₉ , -NR ₈ C (= 0) (CH ₂ ) _b OR ₉ , -NR ₈ C (= 0) (CH ₂ ) _b R ₉ , -O (CH ₂ ) _b NR ₈ R ₉ , or heterocycle fused to phenyl;

R₄는 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클 또는 헤테로사이클알킬이며, 각각은 선택적으로 R₃에서 독립적으로 선택된 하나 내지 네개의 치환체로 치환되며, 또는 R₄는 할로겐 또는 하이드록시이고;R ₄ is alkyl, aryl, arylalkyl, heterocycle or heterocyclealkyl, each optionally substituted with one to four substituents independently selected from R ₃ , or R ₄ is halogen or hydroxy;

R₅, R₆ 및 R₇는 동일 또는 다를 수 있으며 각각의 경우에 있어 독립적으로 할로겐, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클 또는 헤테로사이클알킬이고, 여기에서 R₅, R₆ 및 R₇의 각각은 선택적으로 R₃에서 독립적으로 선택된 하나 내지 네개의 치환체로 치환되고; 및R ₅ , R ₆ and R ₇ may be the same or different and in each case are independently halogen, alkyl, aryl, arylalkyl, heterocycle or heterocyclealkyl, wherein each of R ₅ , R ₆ and R ₇ is Is optionally substituted with one to four substituents independently selected from R ₃ ; And

R₈ 및 R₉는 동일 또는 다를 수 있으며 각각의 경우에 독립적으로 할로겐, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클, 또는 헤테로사이클알킬이고, 또는 R₈ 및 R₉는 원자 또는 그들이 결합한 원자와 함께 취해질 때 헤테로사이클을 형성하고, 여기에서 R₈, R₉ 및 헤테로사이클을 형성하도록 함께 취해진 R₈와 R₉ 의 각각은 선택적으로 R₃에서 독립적으로 선택된 하나 내지 네개의 치환체로 치환된다.R ₈ and R ₉ may be the same or different and in each occurrence are independently halogen, alkyl, aryl, arylalkyl, heterocycle, or heterocyclealkyl, or R ₈ and R ₉ are taken together with the atom or atoms to which they are attached And form a heterocycle, wherein R ₈ , R ₉ and each of R ₈ and R ₉ taken together to form a heterocycle are optionally substituted with one to four substituents independently selected from R ₃ .

일 실시예에서, -A-R₁은 페닐 또는 할로겐, 알콕시, -NR₈C(=O)R₉, -C(=O)NR₈R₉, 및 -O(CH₂)_bNR₈R₉에서 독립적으로 선택된 하나 내지 네개의 치환체로 선택적으로 치환된 페닐이고, 여기에서 b는 2 또는 3이고, 여기에서 R₈ 및 R₉는 위에서 정의된 것과 같다.In one embodiment, —AR ₁ is phenyl or halogen, alkoxy, —NR ₈ C (═O) R ₉ , —C (═O) NR ₈ R ₉ , and —O (CH ₂ ) _b NR ₈ R ₉ Phenyl optionally substituted with one to four substituents independently selected, wherein b is 2 or 3, wherein R ₈ and R ₉ are as defined above.

다른 실시예에서, R₂는 -R₄, -(CH₂)_bC(=O)R₅, -(CH ₂)_bC(=O)OR₅, -(CH₂)_bC(=O)NR₅R₆, -(CH₂)_bC(=O)NR ₅(CH₂)_CC(=O)R₆, -(CH₂)_bNR₅ C(=O)R₆, -(CH₂)_bNR₅C(=O)NR₆R₇, -(CH₂) _bNR₅R₆, -(CH₂)_bOR₅, -(CH₂ )_bSO_dR₅ 또는 -(CH₂)_bSO₂NR ₅R₆이고 b는 0-4 사이의 정수이다.In another embodiment, R ₂ is —R ₄ , — (CH ₂ ) _b C (═O) R ₅ , — (CH ₂ ) _b C (═O) OR ₅ , — (CH ₂ ) _b C (= 0 ) NR ₅ R ₆ ,-(CH ₂ ) _b C (= 0) NR ₅ (CH ₂ ) _C C (= 0) R ₆ ,-(CH ₂ ) _b NR ₅ C (= 0) R ₆ ,-( CH ₂ ) _b NR ₅ C (= 0) NR ₆ R ₇ ,-(CH ₂ ) _b NR ₅ R ₆ ,-(CH ₂ ) _b OR ₅ ,-(CH ₂ ) _b SO _d R ₅ or-(CH ₂ ) _b SO ₂ NR ₅ R ₆ and b is an integer between 0 and 4;

다른 실시예에서, R₂는 -(CH₂)_bC(=O)NR₅R₆, -(CH ₂)_bNR₅C(=O)R₆, 3-트리아졸일 또는 5-테트라졸일이고, 여기에서 b는 0이고, 여기에서 R₈ 및 R₉는 위에서 정의된 것과 같다.In another embodiment, R ₂ is — (CH ₂ ) _b C (═O) NR ₅ R ₆ , — (CH ₂ ) _b NR ₅ C (═O) R ₆ , 3-triazolyl or 5-tetrazolyl , Where b is 0, where R ₈ and R ₉ are as defined above.

다른 실시예에서, R₂는 3-트리아졸일 또는 5-테트라졸일이다.In other embodiments, R ₂ is 3-triazolyl or 5-tetrazolyl.

다른 실시예에서:In another embodiment:

(a) -A-R₁는 페닐 또는 할로겐, 알콕시, -NR₈C(=O)R₉, -C(=O)NR₈ R₉ 및 -O(CH₂)_bNR₈R₉에서 독립적으로 선택된 하나 내지 네개의 치환체로 선택적으로 치환된 페닐이고, 여기에서 b는 2 또는 3이고; 및(a) -AR ₁ is independently selected from phenyl or halogen, alkoxy, -NR ₈ C (= 0) R ₉ , -C (= 0) NR ₈ R ₉ and -O (CH ₂ ) _b NR ₈ R ₉ Phenyl optionally substituted with one to four substituents, wherein b is 2 or 3; And

(b) R₂는 -(CH₂)_bC(=O)NR₅R₆, -(CH₂ )_bNR₅C(=O)R₆, 3-트리아졸일 또는 5-테트라졸일이고, 여기에서 b는 0이고 여기에서 R₈ 및 R₉는 위에서 정의된 것과 같다.(b) R ₂ is — (CH ₂ ) _b C (═O) NR ₅ R ₆ , — (CH ₂ ) _b NR ₅ C (═O) R ₆ , 3-triazolyl or 5-tetrazolyl, wherein Where b is 0 and R ₈ and R ₉ are as defined above.

다른 실시예에서: In another embodiment:

(a) -A-R₁는 페닐 또는 할로겐, 알콕시, -NR₈C(=O)R₉, -C(=O)NR₈ R₉ 및 -O(CH₂)_bNR₈R₉에서 독립적으로 선택된 하나 내지 네개의 치환체로 선택적으로 치환된 페닐이고, 여기에서 b는 2 또는 3이고; 및(a) -AR ₁ is independently selected from phenyl or halogen, alkoxy, -NR ₈ C (= 0) R ₉ , -C (= 0) NR ₈ R ₉ and -O (CH ₂ ) _b NR ₈ R ₉ Phenyl optionally substituted with one to four substituents, wherein b is 2 or 3; And

(b) R₂는 3-트리아졸일 또는 5-테트라졸일이다.(b) R ₂ is 3-triazolyl or 5-tetrazolyl.

다른 실시예에서, R₂는 R₄이고, R₄는 3-트리아졸일 또는 5번 위치에In another embodiment, R ₂ is R ₄ and R ₄ is 3-triazolyl or at position 5

(a) C₁-C₄ 직쇄상 또는 분지상 알킬 그룹 또는 하이드록실, 메틸아미노, 디메틸아미노 또는 1-파이로리디닐 그룹으로 선택적으로 치환된 C₁-C₄ 직쇄상 또는 분지상 알킬 그룹; 또는(a) C ₁ -C ₄ linear or branched chain alkyl group, or a hydroxyl, methylamino, dimethylamino or 1-pylori pyridinyl group optionally substituted by a C ₁ -C ₄ linear or branched chain alkyl group; or

(b) 2-파이로리디닐(pyrrolidinyl) 그룹으로 선택적으로 치환된 3-트리아졸일이다.(b) 3-triazolyl optionally substituted with a 2-pyrrolidinyl group.

다른 실시예에서, R₂는 R₄이고, R₄는 3-트리아졸일 또는 5번 위치에 메틸, n-프로필, 이소프로필, 1-하이드록시에틸, 3-하이드록시프로필, 메틸아미노메틸, 디메틸아미노메틸, 1-(디메틸아미노)에틸, 1-파이로리디닐메틸(1-pyrrolidinyhnethyl) 또는 2-파이로리디닐로 선택적으로 치환된 3-트리아졸일이다.In another embodiment, R ₂ is R ₄ and R ₄ is methyl, n-propyl, isopropyl, 1-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl, methylaminomethyl, dimethyl at the 3-triazolyl or 5 position 3-triazolyl optionally substituted with aminomethyl, 1- (dimethylamino) ethyl, 1-pyrrolidinyhnethyl or 2-pyrrolidinyl.

다른 실시예에서, 구조식(I)의 화합물은 A가 직접 결합일 때 구조식(IA)를 가지고 A가 -(CH₂)_a-일 때 구조식(IB)를 가진다:In another embodiment, A is a compound of formula (I) has the formula (IA) when A is a direct bond - (CH _{2) a} - has the structural formula (IB) when:

다른 실시예에서, A가 -(CH₂)_bCH=CH(CH₂)_C-일 때 구조식(IC)를 가지고 A가 -(CH₂)_bC≡C(CH₂)_C-일 때 구조식(ID)를 가진다:In another embodiment, A is _{- (CH 2) b CH =} CH (CH 2) C - one A has the formula (IC) when the _{- (CH 2) b C≡C (} CH 2) C - day when the following structural formula Has an ID:

본 발명의 다른 실시예에서, 구조식(I)의 R₁은 아래의 구조식(IE)에 의해 대표되는 페닐 또는 치환된 페닐과 같은 아릴 또는 치환된 아릴이다:In another embodiment of the invention, R ₁ in formula (I) is aryl or substituted aryl, such as phenyl or substituted phenyl represented by the following formula (IE):

다른 실시예에서, 구조식(I)의 R₂는 -(CH₂)_bNR₄(C=O)R ₅이다. 이러한 실시예의 한 측면으로, b =0일때 화합물은 다음의 구조식(IF):In another embodiment, R ₂ in formula (I) is — (CH ₂ ) _b NR ₄ (C═O) R ₅ . In one aspect of this example, when b = 0, the compound is represented by the structure

을 가진다. Has

구조식(I) 화합물의 대표적인 R₂ 그룹은 알킬(메틸 및 에틸과 같은), 할로(클로로 및 플루오로과 같은), 할로알킬(트리플루오로메틸과 같은), 하이드록시, 알콕시(메톡시 및 에톡시와 같은), 아미노, 아릴알킬옥시(벤질옥시와 같은), 모노- 또는 디-알킬아민(-NHCH₃, -N(CH₃)₂ 및 -NHCH₂CH₃ 와 같은), -NHC(=O)R₄을 포함하고 여기에서 R₆은 치환된 또는 치환되지 않은 페닐 또는 헤테로아릴(하이드록시, 카복시, 아미노, 에스터, 알콕시, 알킬, 아릴, 할로알킬, 할로, -CONH₂ 및 -CONH알틸로 치환된 페닐 또는 헤테로아릴과 같은), -NH(헤테로아릴알킬)(-NHCH₂(3-피리딜), -NHCH₂(4-피리딜)과 같은), 헤테로아릴(피라졸로(pyrazolo), 트리아졸로 및 테트라졸로와 같은), -C(=O)NHR₆이고 여기에서 R₆는 수소, 알킬, 또는 위에서 정의된 것(-C(=O)NH₂, -C(=O)NHCH₃, -C(=O)NH(H-카복시페닐), -C(=O)N(CH₃)₂ 와 같은), 아릴알케닐(페닐비닐, 3-니트로페닐비닐, 4-카복시페닐비닐과 같은), 헤테로아릴알케닐(2-피리딜비닐, 4-피리딜비닐과 같은)이다.Representative R ₂ groups of compounds of formula (I) include alkyl (such as methyl and ethyl), halo (such as chloro and fluoro), haloalkyl (such as trifluoromethyl), hydroxy, alkoxy (methoxy and ethoxy Such as), amino, arylalkyloxy (such as benzyloxy), mono- or di-alkylamines (such as -NHCH ₃ , -N (CH ₃ ) ₂ and -NHCH ₂ CH ₃ ), -NHC (= O R ₄ , wherein R ₆ is substituted or unsubstituted phenyl or heteroaryl (hydroxy, carboxy, amino, ester, alkoxy, alkyl, aryl, haloalkyl, halo, -CONH ₂ and -CONHaltylo) phenyl or heteroaryl such as substituted), -NH (heteroaryl-alkyl) (- NHCH ₂ (3- pyridyl), -NHCH _2, such as (4-pyridyl)), heteroaryl (pyrazolo (pyrazolo), Such as triazolo and tetrazolo, -C (= 0) NHR ₆ wherein R ₆ is hydrogen, alkyl, or as defined above (-C (= 0) NH ₂ , -C (= 0) NHCH ₃ , -C (= 0) NH (H-carboxyphenyl),- C (= 0) N (CH ₃ ) ₂ , arylalkenyl (such as phenylvinyl, 3-nitrophenylvinyl, 4-carboxyphenylvinyl), heteroarylalkenyl (2-pyridylvinyl, 4- Such as pyridylvinyl).

구조식(I) 화합물의 대표적 R₃ 그룹은 할로겐(클로로 및 플루오로와 같은), 알킬(메틸, 에틸 및 이소프로필과 같은), 할로알킬(트리플루오로메틸과 같은), 하이드록시, 알콕시(메톡시, 에톡시, n-프로필옥시 및 이소부틸옥시와 같은), 아미노, 모노- 또는 디-알킬아미노(디메틸아민과 같은), 아릴(페닐과 같은), 카복시, 니트로, 시아노, 설피닐알킬(메틸설피닐과 같은), 설포닐알킬(메틸설포닐과 같은), 설폰아미도알킬(-NHSO₂CH₃와 같은), -NR₈C(=O)(CH₂)_b OR₉(NHC(=O)CH₂0CH₃와 같은), NHC(=O)R₉(-NHC(=O)CH₃, -NHC(=O)CH₂C₆H₅, -NHC(=0)(2-퓨라닐)과 같은), 및 -O(CH₂)_bNR₈R₉(-O(CH₂)₂N(CH₃ )₂과 같은)을 포함한다.Representative R ₃ groups of the compounds of formula (I) are halogen (such as chloro and fluoro), alkyl (such as methyl, ethyl and isopropyl), haloalkyl (such as trifluoromethyl), hydroxy, alkoxy (meth) Such as oxy, ethoxy, n-propyloxy and isobutyloxy), amino, mono- or di-alkylamino (such as dimethylamine), aryl (such as phenyl), carboxy, nitro, cyano, sulfinylalkyl (Such as methylsulfinyl), sulfonylalkyl (such as methylsulfonyl), sulfonamidoalkyl (such as -NHSO ₂ CH ₃ ), -NR ₈ C (= 0) (CH ₂ ) _b OR ₉ (NHC Such as (= O) CH ₂ 0CH ₃ ), NHC (= O) R ₉ (-NHC (= O) CH ₃ , -NHC (= O) CH ₂ C ₆ H ₅ , -NHC (= 0) (2 -Furanyl)), and -O (CH ₂ ) _b NR ₈ R ₉ (such as -O (CH ₂ ) ₂ N (CH ₃ ) ₂ ).

구조식(I)의 화합물은 2002년 2월 7일 공개된 국제특허 공개 제WO02/10137호(특히 실시예 1-430, 35쪽 1줄에서 396쪽 12줄까지)에 설명된 방법 뿐만 아니라 본 발명이 속한 분야에서 통상의 지식을 가진자에게 잘 알려진 유기 합성 기술을 사용하여 제조될 수 있다. 상기 문헌은 인용에 의하여 그 전체가 본 명세서에 포함된다. 더욱이, 이러한 화합물의 특정 실시예는 이 공개에서 발견된다.The compounds of formula (I) are not only disclosed in WO02 / 10137, published on Feb. 7, 2002 (in particular Example 1-430, line 1 to page 3 to line 12, page 396), but also to the present invention. It can be prepared using organic synthesis techniques well known to those skilled in the art. Said document is incorporated herein in its entirety by reference. Moreover, certain examples of such compounds are found in this publication.

구조식(I)의 JNK 억제제의 예시적 예는 다음 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염이다:Illustrative examples of JNK inhibitors of formula (I) are the following and pharmaceutically acceptable salts thereof:

3-(4-플루오로-페닐)-5-(lH-[1,2,4]트리아졸-3-일)-1H-인다졸;3- (4-fluoro-phenyl) -5- (l H- [1,2,4] triazol-3-yl) -1 H -indazole;

3-[3-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5-(lH-[1,2,4]트리아졸-3-일)-lH-인다졸;3- [3- (2-piperidin-1-yl-ethoxy) -phenyl] -5- (l H- [1,2,4] triazol-3-yl) -l H -indazole;

3-(4-플루오로-페닐)-lH-인다졸-5-카복실릭 산(3-모포린(morpholin)-4-일-프로필)-아마이드;3- (4-Fluoro-phenyl) -l H -indazol-5-carboxylic acid (3-morpholin-4-yl-propyl) -amide;

3-[3-(3-피페리딘-1-일-프로피오닐아미노)-페닐]-1H-인다졸-5-카복실릭 산 아마이드;3- [3- (3-piperidin-1-yl-propionylamino) -phenyl] -1 H -indazol-5-carboxylic acid amide;

3-벤조[l,3]디옥솔-5-일-5-(2H-테트라졸-5-일)-lH-인다졸;3-benzo [l, 3] dioxol-5-yl-5- (2 H -tetrazol-5-yl) -1 H -indazole;

3-(4-플루오로-페닐)-5-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-1H-인다졸;3- (4-fluoro-phenyl) -5- (5-methyl- [1,3,4] oxadiazol-2-yl) -1 H -indazole;

N-tert-부틸-3-[5-(1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-1H-인다졸-3-일]-벤즈아마이드; N-tert-butyl-3- [5- (1 H - [1,2,4] triazol-3-yl) -1 H-indazol-3-yl] -benzamide;

3-[3-(2-모포린-4-일-에톡시)-페닐]-5-(1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-1H-인다졸;3- [3- (2-morpholine-4-yl-ethoxy) -phenyl] -5- (1 H - [1,2,4 ] triazol-3-yl) -1H- indazole;

디메틸-(2-{4-[5-(lH[1,2,4]트리아졸-3-일)-1H-인다졸-3-일]-페녹시}-에틸)-아민;Dimethyl- (2- {4- [5- (l H [1,2,4] triazol-3-yl) -1 H -indazol-3-yl] -phenoxy} -ethyl) -amine;

5-[5-(1,1-디메틸-프로필)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-3-(4-플루오로-페닐)-1H-인다졸;5- [5- (1,1-dimethyl-propyl) -1 H- [1,2,4] triazol-3-yl] -3- (4-fluoro-phenyl) -1 H -indazole;

3-(4-플루오로-페닐)-5-(5-파이로리딘-1-일메틸-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-1H-인다졸;3- (4-fluoro-phenyl) -5- (5-pyrrolidin-1-ylmethyl-1 H- [1,2,4] triazol-3-yl) -1 H -indazole;

3-(6-메틸옥시-나프탈렌-2-일)-5-(5-파이롤리딘-1-일메틸-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-1H-인다졸;3- (6-methyloxy-naphthalen-2-yl) -5- (5-pyrrolidin-1-ylmethyl-1 H- [1,2,4] triazol-3-yl) -1 H- Indazole;

3-(4-플루오로-페닐)-1H-인다졸-5-카복실릭 산 아마이드.3- (4-Fluoro-phenyl) -1 H -indazol-5-carboxylic acid amide.

다른 실시예에서, JNK 저해제는 다음의 구조(II)를 갖는다:In another embodiment, the JNK inhibitor has the structure (II)

여기에서: From here:

R₁은 R₇로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4의 치환기로 선택적으로 치환된 아릴기 또는 헤테로아릴기이고;R ₁ is an aryl group or heteroaryl group optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from R ₇ ;

R₂는 수소이고;R ₂ is hydrogen;

R₃는 수소 또는 저급 알킬이고;R ₃ is hydrogen or lower alkyl;

R₄는 1 내지 4의 선택적 치환기를 나타내며, 여기서 각각의 치환기는 같거나 다르며, 할로겐, 하이드록시, 저급 알킬 및 저급 알콕시로부터 독립적으로 선택되며;R ₄ represents an optional substituent of 1 to 4, wherein each substituent is the same or different and is independently selected from halogen, hydroxy, lower alkyl and lower alkoxy;

R₅ 및 R₆은 같거나 다르며, 독립적으로 -R₈, -(CH₂)_a C(=O)R₉, -(CH₂)_aC(=O) OR₉, -(CH₂)_aC(=O)NR₉R₁₀, -(CH₂) _aC(=O)NR₉(CH₂)_bC(=O)R₁₀, -(CH₂) _aNR₉C(=O)R₁₀, (CH₂)_aNR₁₁C(=O)NR₉R₁₀, -(CH₂) _aNR₉R₁₀, -(CH₂)_aOR₉, -(CH₂ )_aSO_cR₉ 또는 -(CH₂)_aSO₂NR ₉R₁₀ 이거나;R ₅ and R ₆ are the same or different and are independently -R ₈ ,-(CH ₂ ) _a C (= 0) R ₉ ,-(CH ₂ ) _a C (= 0) OR ₉ ,-(CH ₂ ) _a C (= 0) NR ₉ R ₁₀ ,-(CH ₂ ) _a C (= 0) NR ₉ (CH ₂ ) _b C (= 0) R ₁₀ ,-(CH ₂ ) _a NR ₉ C (= 0) R ₁₀ , (CH ₂ ) _a NR ₁₁ C (= 0) NR ₉ R ₁₀ ,-(CH ₂ ) _a NR ₉ R ₁₀ ,-(CH ₂ ) _a OR ₉ ,-(CH ₂ ) _a SO _c R ₉ or -(CH ₂ ) _a SO ₂ NR ₉ R ₁₀ ;

또는 R₅ 및 R₆은 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클을 형성하기 위해 부착된 질소원자와 함께 취해지며;Or R ₅ and R ₆ are taken together with the nitrogen atom attached to form a heterocycle or a substituted heterocycle;

R₇은 각각의 경우에서 독립적으로 할로겐, 하이드록시, 시아노기, 니트로기, 카르복시기, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 아실옥시기, 티오알킬, 설피닐알킬, 설포닐알킬, 하이드록시알킬, 아릴기, 아릴알킬, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤테로시클로알킬, -C(=O)OR₈, -OC(=O)R₈, -C(=O)NR₈R₉, -C(=O)NR ₈OR₉, -SO_cR₈, -SO_cNR₈R₉, -NR₈SO_cR₉, -NR₈ R₉, -NR₈C(=O)R₉, -NR₈C(=O)(CH₂)_b OR₉, -NR₈C(=O)(CH₂)_bR₉, -O(CH₂)_bNR₈R₉, 또는 페닐기에 융합된 헤테로사이클이고;R ₇ independently in each occurrence is a halogen, hydroxy, cyano group, nitro group, carboxyl group, alkyl, alkoxy, haloalkyl, acyloxy group, thioalkyl, sulfinylalkyl, sulfonylalkyl, hydroxyalkyl, aryl group , Arylalkyl, heterocycle, substituted heterocycle, heterocycloalkyl, -C (= 0) OR ₈ , -OC (= 0) R ₈ , -C (= 0) NR ₈ R ₉ , -C (= 0 NR ₈ OR ₉ , -SO _c R ₈ , -SO _c NR ₈ R ₉ , -NR ₈ SO _c R ₉ , -NR ₈ R ₉ , -NR ₈ C (= O) R ₉ , -NR ₈ C ( ═O) (CH ₂ ) _b OR ₉ , —NR ₈ C (═O) (CH ₂ ) _b R ₉ , —O (CH ₂ ) _b NR ₈ R ₉ , or a heterocycle fused to a phenyl group;

R₈, R₉, R₁₀ 및 R₁₁은 같거나 다르고, 각각의 경우에서 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클, 헤테로시클로알킬이거나;R ₈ , R ₉ , R ₁₀ and R ₁₁ are the same or different and in each occurrence independently are hydrogen, alkyl, aryl, arylalkyl, heterocycle, heterocycloalkyl;

또는 그들이 결합된 하나의 원자 또는 원자들과 하나로 합쳐진 R₈ 및 R₉은 헤테로사이클 형성하고;Or R ₈ and R _{9 taken} together as one atom or atoms to which they are attached form a heterocycle;

a 및 b는 같거나 다르고, 각각의 경우에서 0, 1, 2, 3 또는 4로부터 선택되고; a and b are the same or different and in each case are selected from 0, 1, 2, 3 or 4;

c는 각각의 경우에서 0, 1 또는 2이다. c is 0, 1 or 2 in each case.

하나의 실시예에서, R₁은 치환된 또는 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴이다. R₁이 치환된 경우, 그것은 다음에 정의된 하나 이상의 치환기로 치환된다. 하나의 실시예에서, 치환된 경우, R₁은 할로겐, -SO₂R₈ 또는 -SO₂ R₈R₉로 치환된다.In one embodiment, R ₁ is substituted or unsubstituted aryl or heteroaryl. When R ₁ is substituted, it is substituted with one or more substituents as defined below. In one embodiment, when substituted, R ₁ is substituted with halogen, —SO ₂ R ₈ or —SO ₂ R ₈ R ₉ .

다른 실시예에서, R₁은 치환된 또는 치환되지 않은 아릴, 푸릴, 벤조푸라닐, 티오페닐, 벤조티오페닐, 퀴놀리닐, 피롤릴, 인돌릴, 옥사졸릴, 벤족사졸릴, 이미다졸릴, 벤지미다졸릴, 티아졸릴, 벤조티아졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 신놀리닐, 프탈아지닐 또는 퀸아졸리닐이다.In another embodiment, R ₁ is substituted or unsubstituted aryl, furyl, benzofuranyl, thiophenyl, benzothiophenyl, quinolinyl, pyrrolyl, indolyl, oxazolyl, benzoxazolyl, imidazolyl, Benzimidazolyl, thiazolyl, benzothiazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl, isothiazolyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl, cinnolinyl, phthalazinyl or quinazolinyl.

다른 실시예에서, R₁은 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴이다. R₁이 치환된 경우, 그것은 다음에 정의된 하나 이상의 치환기로 치환된다. 하나의 실시예에서, 치환된 경우, R₁은 할로겐, -SO₂R₈ 또는 -SO₂ R₈R₉로 치환된다.In other embodiments, R ₁ is substituted or unsubstituted aryl or heteroaryl. When R ₁ is substituted, it is substituted with one or more substituents as defined below. In one embodiment, when substituted, R ₁ is substituted with halogen, —SO ₂ R ₈ or —SO ₂ R ₈ R ₉ .

다른 실시예에서, R₁은 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 바람직하게 페닐이다. R₁이 치환된 아릴인 경우, 치환기는 아래에 정의된다. 하나의 실시예에서, 치환된 경우, R₁은 할로겐, -SO₂R₈ 또는 -SO₂R₈R ₉로 치환된다.In other embodiments, R ₁ is substituted or unsubstituted aryl, preferably phenyl. When R ₁ is substituted aryl, substituents are defined below. In one embodiment, when substituted, R ₁ is substituted with halogen, —SO ₂ R ₈ or —SO ₂ R ₈ R ₉ .

다른 실시예에서, R₅ 및 R₆은 그들이 붙어있는 질소원자와 함께 취해져서, 치환되거나 치환되지 않은 질소-포함 비-방향족성 헤테로사이클, 하나의 실시예에서 피레라질, 피페리디닐 또는 모르폴리닐을 형성한다.In another embodiment, R ₅ and R ₆ are taken together with the nitrogen atom to which they are attached so that a substituted or unsubstituted nitrogen-containing non-aromatic heterocycle, in one embodiment pyrerazil, piperidinyl or morpholi Forms Neil.

R₅와 R₆이 그들이 붙어있는 질소원자와 함께 취해져서 치환된 피페라지닐, 피페라디닐 또는 모르폴리닐을 형성하는 경우, 피페라지닐, 피페라디닐 또는 모르폴리닐은 아래에 정의된 하나 이상의 치환기로 치환된다. 하나의 실시예에서, 치환된 경우, 치환기는 알킬, 아미노, 알킬아미노, 알콕시알킬, 아실, 피롤리디닐 또는 피페리디닐이다.When R ₅ and R ₆ are taken together with the nitrogen atom to which they are attached to form a substituted piperazinyl, piperadinyl or morpholinyl, piperazinyl, piperadinyl or morpholinyl is one defined below It is substituted by the above substituent. In one embodiment, when substituted, the substituent is alkyl, amino, alkylamino, alkoxyalkyl, acyl, pyrrolidinyl or piperidinyl.

하나의 실시예에서, R₃는 수소이고, R₄는 존재하지 않으며, JNK 저해제는 다음이 구조(IIA)를 갖는다:In one embodiment, R ₃ is hydrogen, R ₄ is absent and the JNK inhibitor has the structure (IIA)

및 이들의 약학적으로 수용 가능한 염.And pharmaceutically acceptable salts thereof.

보다 특정된 실시예에서, R₁은 R₇로 선택적으로 치환된 페닐이고, 다음의 구조(IIB)를 갖는다:In a more specific embodiment, R ₁ is phenyl optionally substituted with R ₇ and has the following structure (IIB):

및 이들의 약학적으로 수용 가능한 염.And pharmaceutically acceptable salts thereof.

보다 그 이상의 실시예에서, 다음의 구조(IIC)에 나타낸 바와 같이 R₇은 피리미딘에 대하여 페닐그룹의 파라위치에 있다:In further embodiments, R ₇ is in the para position of the phenyl group relative to pyrimidine, as shown in the following structure (IIC):

및 이들의 약학적으로 수용 가능한 염.And pharmaceutically acceptable salts thereof.

구조(II)의 JNK 저해제는 2002년 6월 13일에 공개된 국제공개번호 WO02/46170 (특히 23쪽 5줄부터 183쪽 25줄까지에서 Examples 1-27)에 기술된 방법에 의해서 뿐만 아니라, 당업계의 숙련자들에게 알려진 유기 합성 기술을 이용하여 만들어질 수 있는데, 상기 문헌은 인용에 의해 그대로 포함된다. 나아가, 이러한 화합물의 예는 간행물에서 발견된다. JNK inhibitors of structure (II), as well as by the method described in International Publication No. WO02 / 46170 published on June 13, 2002 (especially Examples 1-27 on line 23 to line 25 on page 183, page 25), It can be made using organic synthesis techniques known to those skilled in the art, which is incorporated by reference. Furthermore, examples of such compounds are found in publications.

구조(II)의 JNK 저해제의 실례가 되는 예는:Illustrative examples of JNK inhibitors of structure (II) are:

4-[4-(4-클로로-페닐)-피리미딘-2-일아미노]-벤즈아미드;4- [4- (4-Chloro-phenyl) -pyrimidin-2-ylamino] -benzamide;

4-[4-(4-클로로-페닐)-피리미딘-2-일아미노]-N,N-디메틸-벤즈아미드;4- [4- (4-Chloro-phenyl) -pyrimidin-2-ylamino] -N, N-dimethyl-benzamide;

4-[4-(4-클로로-페닐)-피리미딘-2-일아미노]-N-(3-피페리딘-1-일-프로필)-벤즈아미드;4- [4- (4-Chloro-phenyl) -pyrimidin-2-ylamino] -N- (3-piperidin-1-yl-propyl) -benzamide;

{4-[4-(4-클로로-페닐)-피리미딘-2-일아미노]-페닐}-피페라진-1-일-메타논;{4- [4- (4-Chloro-phenyl) -pyrimidin-2-ylamino] -phenyl} -piperazin-1-yl-methanone;

1-(4-{4-[4-(4-클로로-페닐)-피리미딘-2-일아미노]-벤조일}-피페라진-1-일)에타논;1- (4- {4- [4- (4-chloro-phenyl) -pyrimidin-2-ylamino] -benzoyl} -piperazin-1-yl) ethanone;

1-[4-(4-{4-[4-(3-하이드록시-프로필설파닐)-페닐]-피리미딘-2-일아미노}-벤조일)-피페라진-1-일]-에타논;1- [4- (4- {4- [4- (3-hydroxy-propylsulfanyl) -phenyl] -pyrimidin-2-ylamino} -benzoyl) -piperazin-1-yl] -ethanone ;

{4-[4-(4-클로로-페닐)-피리미딘-2-일아미노]-페닐}-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메타논;{4- [4- (4-Chloro-phenyl) -pyrimidin-2-ylamino] -phenyl}-(4-pyrrolidin-1-yl-piperidin-1-yl) -methanone;

및 이들의 약학적으로 수용 가능한 염이다.And pharmaceutically acceptable salts thereof.

다른 실시예에서, JNK 저해제는 다음의 구조(III)을 갖는다: In another embodiment, the JNK inhibitor has the structure (III)

여기에서, R₀는 -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂-, NH 또는 -CH₂-이고;Wherein R ₀ is —O—, —S—, —S (O) —, —S (O) ₂ —, NH or —CH ₂ —;

구조(III)의 화합물은: (i) 치환되지않거나, (ii) 일회 치환되어 제1치환기를 갖거나, (iii) 이회 치환되어 제1치환기 및 제2치환기를 가지며; Compounds of structure (III) are: (i) unsubstituted, (ii) substituted once to have a first substituent, or (iii) substituted twice to have a first substituent and a second substituent;

제1 또는 제2치환기는 존재하는 경우 3, 4, 5, 7, 8, 9, 또는 10의 위치에 있으며, 여기에서 제1 또는 제2치환기는 존재하는 경우 독립적으로 알킬, 하이드록시, 할로겐, 니트로, 트리플루오로메틸, 설포닐, 카르복실, 알콕시카보닐, 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬옥시, 아릴알킬, 시클로알킬알킬옥시, 시클로알킬옥시, 알콕시알킬, 알콕시알콕시, 아미노알콕시, 모노-알킬아미노알콕시, 디-알킬아미노알콕시, 또는 (a), (b), (c), (d), (e), 또는 (f) 구조로 표시된 그룹이고: The first or second substituent, when present, is at 3, 4, 5, 7, 8, 9, or 10, wherein the first or second substituent, when present, is independently alkyl, hydroxy, halogen, Nitro, trifluoromethyl, sulfonyl, carboxyl, alkoxycarbonyl, alkoxy, aryl, aryloxy, arylalkyloxy, arylalkyl, cycloalkylalkyloxy, cycloalkyloxy, alkoxyalkyl, alkoxyalkoxy, aminoalkoxy, mono -Alkylaminoalkoxy, di-alkylaminoalkoxy, or a group represented by the structure (a), (b), (c), (d), (e), or (f):

여기에서, R₃ 및 R₄은 함께 취해져서 알킬리덴 또는 이종원자를 포함하는 사이클릭 알킬리덴이거나, 또는 R₃ 및 R₄는 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬알킬, 아릴옥시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 모노-알킬아미노알킬, 또는 디-알킬아미노알킬이고; 및Here, R ₃ and R ₄ are taken together alkylidene or alkyl vinylidene cyclic, including the heteroatom, or R ₃ and R ₄ are independently hydrogen, alkyl, cycloalkyl, aryl, arylalkyl, cycloalkylalkyl, Aryloxyalkyl, alkoxyalkyl, aminoalkyl, mono-alkylaminoalkyl, or di-alkylaminoalkyl; And

R₅는 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카보닐알킬, 아미노, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 아릴아미노, 아릴알킬아미노, 시클로알킬아미노, 시클로알킬알킬아미노, 아미노알킬, 모노-알킬아미노알킬, 또는 디-알킬아미노알킬이다.R ₅ is hydrogen, alkyl, cycloalkyl, aryl, arylalkyl, cycloalkylalkyl, alkoxy, alkoxyalkyl, alkoxycarbonylalkyl, amino, mono-alkylamino, di-alkylamino, arylamino, arylalkylamino, cycloalkyl Amino, cycloalkylalkylamino, aminoalkyl, mono-alkylaminoalkyl, or di-alkylaminoalkyl.

다른 실시예에서, JNK 저해제는 다음의 구조(IIIA)를 갖는다: In another embodiment, the JNK inhibitor has the structure (IIIA):

2H-디벤조[cd,g]인돌-6-온 (IIIA)2 H -dibenzo [ cd, g ] indole-6-one (IIIA)

상기 화합물은: (i) 치환되지않거나, (ii) 일회 치환되어 제1치환기를 갖거나, (iii) 이회 치환되어 제1치환기 및 제2치환기를 가지며;The compound is: (i) unsubstituted, (ii) substituted once to have a first substituent, or (iii) substituted twice to have a first substituent and a second substituent;

제1 또는 제2치환기는 존재하는 경우 3, 4, 5, 7, 8, 9, 또는 10의 위치에 있고;The first or second substituent, when present, is at the 3, 4, 5, 7, 8, 9, or 10 position;

여기에서 제1 또는 제2치환기는 존재하는 경우 독립적으로 알킬, 하이드록시, 할로겐, 니트로, 트리플루오로메틸, 설포닐, 카르복실, 알콕시카보닐, 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬옥시, 아릴알킬, 시클로알킬알킬옥시, 시클로알킬옥시, 알콕시알킬, 알콕시알콕시, 아미노알콕시, 모노-알킬아미노알콕시, 디-알킬아미노알콕시, 또는 (a), (b), (c), (d), (e), 또는 (f) 구조로 표시된 그룹이고:Wherein the first or second substituent is independently alkyl, hydroxy, halogen, nitro, trifluoromethyl, sulfonyl, carboxyl, alkoxycarbonyl, alkoxy, aryl, aryloxy, arylalkyloxy, aryl when present Alkyl, cycloalkylalkyloxy, cycloalkyloxy, alkoxyalkyl, alkoxyalkoxy, aminoalkoxy, mono-alkylaminoalkoxy, di-alkylaminoalkoxy, or (a), (b), (c), (d), ( e), or (f) a group represented by the structure:

여기에서, R₃ 및 R₄은 함께 취해져서 알킬리덴 또는 이종원자를 포함하는 사이클릭 알킬리덴이거나, 또는 R₃ 및 R₄는 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬알킬, 아릴옥시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 모노-알킬아미노알킬, 또는 디-알킬아미노알킬이고; 및Here, R ₃ and R ₄ are taken together alkylidene or alkyl vinylidene cyclic, including the heteroatom, or R ₃ and R ₄ are independently hydrogen, alkyl, cycloalkyl, aryl, arylalkyl, cycloalkylalkyl, Aryloxyalkyl, alkoxyalkyl, aminoalkyl, mono-alkylaminoalkyl, or di-alkylaminoalkyl; And

R₅는 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카보닐알킬, 아미노, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 아릴아미노, 아릴알킬아미노, 시클로알킬아미노, 시클로알킬알킬아미노, 아미노알킬, 모노-알킬아미노알킬, 또는 디-알킬아미노알킬이다.R ₅ is hydrogen, alkyl, cycloalkyl, aryl, arylalkyl, cycloalkylalkyl, alkoxy, alkoxyalkyl, alkoxycarbonylalkyl, amino, mono-alkylamino, di-alkylamino, arylamino, arylalkylamino, cycloalkyl Amino, cycloalkylalkylamino, aminoalkyl, mono-alkylaminoalkyl, or di-alkylaminoalkyl.

구조(IIIA) 화합물의 서브클래스는 제1 또는 제2치환기가 5, 7 또는 9 위치에 존재하는 것이다. 하나의 실시예에서, 제1 또는 제2치환기는 5 또는 7 위치에 존재한다.A subclass of the structure (IIIA) compounds is those in which the first or second substituent is at the 5, 7 or 9 position. In one embodiment, the first or second substituent is in the 5 or 7 position.

구조(IIIA) 화합물의 제2 서브클래스는 제1 또는 제2치환기가 5, 7 또는 9위치에 존재하고;The second subclass of the structure (IIIA) compound has a first or second substituent at the 5, 7 or 9 position;

제1 또는 제2치환기는 독립적으로 알콕시, 아릴옥시, 아미노알킬, 모노-알킬아미노알킬, 디-알킬아미노알킬, 또는 (a), (c), (d), (e), 또는 (f)로 표시되는 그룹이고; The first or second substituent is independently alkoxy, aryloxy, aminoalkyl, mono-alkylaminoalkyl, di-alkylaminoalkyl, or (a), (c), (d), (e), or (f) A group represented by;

R₃ 및 R₄는 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 또는 시클로알킬알킬이고; 및R ₃ and R ₄ are independently hydrogen, alkyl, cycloalkyl, aryl, arylalkyl, or cycloalkylalkyl; And

R₅는 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 또는 시클로알킬알킬이다.R ₅ is hydrogen, alkyl, cycloalkyl, aryl, arylalkyl, or cycloalkylalkyl.

다른 실시예에서, JNK 저해제는 다음의 구조(IIIB)를 갖는다: In another embodiment, the JNK inhibitor has the following structure (IIIB):

2-옥소-2H-2l⁴-안트라[9,1-cd]이소티아졸-6-온 (IIIB)2-oxo- 2H- 2l ⁴ -anthra [9,1- cd ] isothiazol-6-one (IIIB)

상기 화합물은 (i) 치환되지않거나, (ii) 일회 치환되어 제1치환기를 갖거나, (iii) 이회 치환되어 제1치환기 및 제2치환기를 가지며;The compound is (i) unsubstituted, (ii) substituted once to have a first substituent, or (iii) substituted twice to have a first substituent and a second substituent;

제1 또는 제2치환기는 존재하는 경우 3, 4, 5, 7, 8, 9, 또는 10의 위치에 있고;The first or second substituent, when present, is at the 3, 4, 5, 7, 8, 9, or 10 position;

여기에서 제1 또는 제2치환기는 존재하는 경우 독립적으로 알킬, 할로겐, 하이드록시, 니트로, 트리플루오로메틸, 설포닐, 카르복실, 알콕시카보닐, 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬옥시, 아릴알킬, 시클로알킬알킬옥시, 시클로알킬옥시, 알콕시알킬, 알콕시알콕시, 아미노알콕시, 모노-알킬아미노알콕시, 디-알킬아미노알콕시, 또는 (a), (b), (c), (d), (e), 또는 (f) 구조로 표시된 그룹이고:Wherein the first or second substituent is independently alkyl, halogen, hydroxy, nitro, trifluoromethyl, sulfonyl, carboxyl, alkoxycarbonyl, alkoxy, aryl, aryloxy, arylalkyloxy, aryl when present Alkyl, cycloalkylalkyloxy, cycloalkyloxy, alkoxyalkyl, alkoxyalkoxy, aminoalkoxy, mono-alkylaminoalkoxy, di-alkylaminoalkoxy, or (a), (b), (c), (d), ( e), or (f) a group represented by the structure:

여기에서, R₃ 및 R₄은 함께 취해져서 알킬리덴 또는 이종원자를 포함하는 사이클릭 알킬리덴이거나, 또는 R₃ 및 R₄는 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬알킬, 아릴옥시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 모노-알킬아미노알킬, 또는 디-알킬아미노알킬이고; 및Here, R ₃ and R ₄ are taken together alkylidene or alkyl vinylidene cyclic, including the heteroatom, or R ₃ and R ₄ are independently hydrogen, alkyl, cycloalkyl, aryl, arylalkyl, cycloalkylalkyl, Aryloxyalkyl, alkoxyalkyl, aminoalkyl, mono-alkylaminoalkyl, or di-alkylaminoalkyl; And

R₅는 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카보닐알킬, 아미노, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 아릴아미노, 아릴알킬아미노, 시클로알킬아미노, 시클로알킬알킬아미노, 아미노알킬, 모노-알킬아미노알킬, 또는 디-알킬아미노알킬이다.R ₅ is hydrogen, alkyl, cycloalkyl, aryl, arylalkyl, cycloalkylalkyl, alkoxy, alkoxyalkyl, alkoxycarbonylalkyl, amino, mono-alkylamino, di-alkylamino, arylamino, arylalkylamino, cycloalkyl Amino, cycloalkylalkylamino, aminoalkyl, mono-alkylaminoalkyl, or di-alkylaminoalkyl.

구조(IIIB) 화합물의 서브클래스는 제1 또는 제2치환기가 5, 7 또는 9 위치에 존재하는 것이다. 하나의 실시예에서, 제1 또는 제2치환기는 5 또는 7 위치에 존재한다.A subclass of structure (IIIB) compounds is those in which the first or second substituent is at the 5, 7 or 9 position. In one embodiment, the first or second substituent is in the 5 or 7 position.

구조 (IIIB) 화합물의 제2 서브클래스는 제1 또는 제2치환기가 독립적으로 알콕시, 아릴옥시, 또는 (a), (c), (d), (e), 또는 (f)로 표시되는 그룹이고; The second subclass of the compound of structure (IIIB) is a group wherein the first or second substituent is independently alkoxy, aryloxy, or a group represented by (a), (c), (d), (e), or (f) ego;

R₃ 및 R₄는 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 또는 시클로알킬알킬이고; 및R ₃ and R ₄ are independently hydrogen, alkyl, cycloalkyl, aryl, arylalkyl, or cycloalkylalkyl; And

R₅는 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 또는 시클로알킬알킬이다.R ₅ is hydrogen, alkyl, cycloalkyl, aryl, arylalkyl, or cycloalkylalkyl.

다른 실시예에서, JNK 저해제는 다음의 구조(IIIC)를 갖는다: In another embodiment, the JNK inhibitor has the following structure (IIIC):

2-옥사-1-아자-아세안트릴렌(aceanthrylen)-6-온 (IIIC)2-oxa-1-aza-aceanthrylen-6-one (IIIC)

상기 화합물은 (i) 일회 치환되어 제1치환기를 갖거나, (ii) 이회 치환되어 제1치환기 및 제2치환기를 가지며;The compound is (i) substituted once and has a first substituent or (ii) substituted twice and has a first substituent and a second substituent;

제1 또는 제2치환기는 존재하는 경우 3, 4, 5, 7, 8, 9, 또는 10의 위치에 있고;The first or second substituent, when present, is at the 3, 4, 5, 7, 8, 9, or 10 position;

여기에서 제1 또는 제2치환기는 존재하는 경우 독립적으로 알킬, 할로겐, 하이드록시, 니트로, 트리플루오로메틸, 설포닐, 카르복실, 알콕시카보닐, 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬옥시, 아릴알킬, 시클로알킬알킬옥시, 시클로알킬옥시, 알콕시알킬, 알콕시알콕시, 아미노알콕시, 모노-알킬아미노알콕시, 디-알킬아미노알콕시, 또는 (a), (b), (c), (d), (e), 또는 (f) 구조로 표시된 그룹이고:Wherein the first or second substituent is independently alkyl, halogen, hydroxy, nitro, trifluoromethyl, sulfonyl, carboxyl, alkoxycarbonyl, alkoxy, aryl, aryloxy, arylalkyloxy, aryl when present Alkyl, cycloalkylalkyloxy, cycloalkyloxy, alkoxyalkyl, alkoxyalkoxy, aminoalkoxy, mono-alkylaminoalkoxy, di-alkylaminoalkoxy, or (a), (b), (c), (d), ( e), or (f) a group represented by the structure:

여기에서, R₃ 및 R₄은 함께 취해져서 알킬리덴 또는 이종원자를 포함하는 사이클릭 알킬리덴이거나, 또는 R₃ 및 R₄는 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬알킬, 아릴옥시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 모노-알킬아미노알킬, 또는 디-알킬아미노알킬이고; 및Here, R ₃ and R ₄ are taken together alkylidene or alkyl vinylidene cyclic, including the heteroatom, or R ₃ and R ₄ are independently hydrogen, alkyl, cycloalkyl, aryl, arylalkyl, cycloalkylalkyl, Aryloxyalkyl, alkoxyalkyl, aminoalkyl, mono-alkylaminoalkyl, or di-alkylaminoalkyl; And

R₅는 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카보닐알킬, 아미노, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 아릴아미노, 아릴알킬아미노, 시클로알킬아미노, 시클로알킬알킬아미노, 아미노알킬, 모노-알킬아미노알킬, 또는 디-알킬아미노알킬이다.R ₅ is hydrogen, alkyl, cycloalkyl, aryl, arylalkyl, cycloalkylalkyl, alkoxy, alkoxyalkyl, alkoxycarbonylalkyl, amino, mono-alkylamino, di-alkylamino, arylamino, arylalkylamino, cycloalkyl Amino, cycloalkylalkylamino, aminoalkyl, mono-alkylaminoalkyl, or di-alkylaminoalkyl.

구조(IIIC) 화합물의 서브클래스는 제1 또는 제2치환기가 5, 7 또는 9 위치에 존재하는 것이다. 하나의 실시예에서, 제1 또는 제2치환기는 5 또는 7 위치에 존재한다.A subclass of structure (IIIC) compounds is those in which the first or second substituent is at the 5, 7 or 9 position. In one embodiment, the first or second substituent is in the 5 or 7 position.

구조 (IIIC) 화합물의 제2 서브클래스는 제1 또는 제2치환기가 독립적으로 알콕시, 아릴옥시, 아미노알킬, 모노-알킬아미노알킬, 디-알킬아미노알킬, 또는 (a), (c), (d), (e), 또는 (f)로 표시되는 그룹이고; The second subclass of the structure (IIIC) compound is wherein the first or second substituent is independently alkoxy, aryloxy, aminoalkyl, mono-alkylaminoalkyl, di-alkylaminoalkyl, or (a), (c), ( d), (e) or (f);

R₃ 및 R₄는 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 또는 시클로알킬알킬이고; 및R ₃ and R ₄ are independently hydrogen, alkyl, cycloalkyl, aryl, arylalkyl, or cycloalkylalkyl; And

R₅는 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 또는 시클로알킬알킬이다.R ₅ is hydrogen, alkyl, cycloalkyl, aryl, arylalkyl, or cycloalkylalkyl.

다른 실시예에서, JNK 저해제는 다음의 구조(IIID)를 갖는다: In another embodiment, the JNK inhibitor has the following structure (IIID):

2,2-디옥소-2H-2l⁶-안트라[9,1-cd]이소티아졸-6-온(IIID)2,2-dioxo- 2H- 2l ⁶ -anthra [9,1- cd ] isothiazol-6-one (IIID)

상기 화합물은 (i) 일회 치환되어 5, 7, 또는 9 위치에 존재하는 제1치환기를 갖거나, (ii) 이회 치환되어 5 위치에 존재하는 제1치환기와 7 위치에 존재하는 제2치환기를 갖거나, (iii) 이회 치환되어 5 위치에 존재하는 제1치환기와 9 위치에 존재하는 제2치환기를 갖거나, (iv) 이회 치환되어 7 위치에 존재하는 제1치환기와 9 위치에 존재하는 제2치환기를 가지며;The compound (i) has a first substituent which is substituted once and exists in the 5, 7, or 9 position, or (ii) the first substituent which is substituted twice and exists in the 5 position and the second substituent which exists in the 7 position Or (iii) have a first substituent which is substituted twice and is present at position 5 and a second substituent which is located at position 9, or (iv) is substituted twice and is present at position 7 Having a second substituent;

여기에서 제1 및 제2치환기는 존재하는 경우 독립적으로 알킬, 할로겐, 하이드록시, 니트로, 트리플루오로메틸, 설포닐, 카르복실, 알콕시카보닐, 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬옥시, 아릴알킬, 시클로알킬알킬옥시, 시클로알킬옥시, 알콕시알킬, 알콕시알콕시, 아미노알콕시, 모노-알킬아미노알콕시, 디-알킬아미노알콕시, 또는 (a), (b), (c), (d), (e), 또는 (f) 구조로 표시된 그룹이고:Wherein the first and second substituent groups, where present, are independently alkyl, halogen, hydroxy, nitro, trifluoromethyl, sulfonyl, carboxyl, alkoxycarbonyl, alkoxy, aryl, aryloxy, arylalkyloxy, aryl Alkyl, cycloalkylalkyloxy, cycloalkyloxy, alkoxyalkyl, alkoxyalkoxy, aminoalkoxy, mono-alkylaminoalkoxy, di-alkylaminoalkoxy, or (a), (b), (c), (d), ( e), or (f) a group represented by the structure:

여기에서, R₃ 및 R₄은 함께 취해져서 알킬리덴 또는 이종원자를 포함하는 사이클릭 알킬리덴이거나, 또는 R₃ 및 R₄는 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬알킬, 아릴옥시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 모노-알킬아미노알킬, 또는 디-알킬아미노알킬이고; 및Here, R ₃ and R ₄ are taken together alkylidene or alkyl vinylidene cyclic, including the heteroatom, or R ₃ and R ₄ are independently hydrogen, alkyl, cycloalkyl, aryl, arylalkyl, cycloalkylalkyl, Aryloxyalkyl, alkoxyalkyl, aminoalkyl, mono-alkylaminoalkyl, or di-alkylaminoalkyl; And

R₅는 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카보닐알킬, 아미노, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 아릴아미노, 아릴알킬아미노, 시클로알킬아미노, 시클로알킬알킬아미노, 아미노알킬, 모노-알킬아미노알킬, 또는 디-알킬아미노알킬이다.R ₅ is hydrogen, alkyl, cycloalkyl, aryl, arylalkyl, cycloalkylalkyl, alkoxy, alkoxyalkyl, alkoxycarbonylalkyl, amino, mono-alkylamino, di-alkylamino, arylamino, arylalkylamino, cycloalkyl Amino, cycloalkylalkylamino, aminoalkyl, mono-alkylaminoalkyl, or di-alkylaminoalkyl.

구조(IIID) 화합물의 서브클래스는 제1 또는 제2치환기가 5 또는 7 위치에 존재하는 것이다. A subclass of structure (IIID) compounds is those in which the first or second substituent is at the 5 or 7 position.

구조 (IIID) 화합물의 제2 서브클래스는 제1 또는 제2치환기가 독립적으로 알킬, 트리플루오로메틸, 설포닐, 카르복실, 알콕시카보닐, 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬옥시, 아릴알킬, 시클로알킬알킬옥시, 시클로알킬옥시, 알콕시알킬, 알콕시알콕시, 아미노알콕시, 모노-알킬아미노알콕시, 디-알킬아미노알콕시, 또는 (a), (c), (d), (e), 또는 (f)로 표시되는 그룹이다.The second subclass of the structure (IIID) compounds wherein the first or second substituent is independently alkyl, trifluoromethyl, sulfonyl, carboxyl, alkoxycarbonyl, alkoxy, aryl, aryloxy, arylalkyloxy, arylalkyl , Cycloalkylalkyloxy, cycloalkyloxy, alkoxyalkyl, alkoxyalkoxy, aminoalkoxy, mono-alkylaminoalkoxy, di-alkylaminoalkoxy, or (a), (c), (d), (e), or ( f).

구조 (IIID) 화합물의 다른 서브클래스는 제1 및 제2치환기가 독립적으로 알콕시, 아릴옥시, 아릴알킬옥시, 또는 (a), (c), (d), (e), 또는 (f)로 표시되는 그룹이고;Another subclass of structure (IIID) compounds is that the first and second substituents are independently alkoxy, aryloxy, arylalkyloxy, or (a), (c), (d), (e), or (f). Group to be displayed;

R₃ 및 R₄는 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 또는 시클로알킬알킬이고; 및R ₃ and R ₄ are independently hydrogen, alkyl, cycloalkyl, aryl, arylalkyl, or cycloalkylalkyl; And

R₅는 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 알콕시카보닐 또는 시클로알킬알킬이다.R ₅ is hydrogen, alkyl, cycloalkyl, aryl, arylalkyl, alkoxycarbonyl or cycloalkylalkyl.

다른 실시예에서, JNK 저해제는 다음의 구조(IIIE)를 갖는다 : In another embodiment, the JNK inhibitor has the following structure (IIIE):

안트라[9,1-cd]이소티아졸-6-온 (IIIE)Anthra [9,1- cd ] isothiazol-6-one (IIIE)

상기 화합물은 (i) 일회 치환되어 5, 7, 또는 9 위치에 존재하는 제1치환기를 갖거나, (ii) 이회 치환되어 5 위치에 존재하는 제1치환기와 9 위치에 존재하는 제2치환기를 갖거나, (iii) 이회 치환되어 7 위치에 존재하는 제1치환기와 9 위치에 존재하는 제2치환기를 갖거나, (iv) 이회 치환되어 5 위치에 존재하는 제1치환기와 7 위치에 존재하는 제2치환기를 가지며;The compound (i) has a first substituent which is substituted once and exists in the 5, 7, or 9 position, or (ii) the first substituent which is substituted twice and exists in the 5 position and the second substituent which exists in the 9 position Or (iii) have a first substituent which is substituted twice and is present at position 7 and a second substituent which is located at position 9, or (iv) is present at position 7 with the first substituent which is substituted twice Having a second substituent;

여기에서 제1 및 제2치환기는 존재하는 경우 독립적으로 알킬, 할로겐, 하이드록시, 니트로, 트리플루오로메틸, 설포닐, 카르복실, 알콕시카보닐, 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬옥시, 아릴알킬, 시클로알킬알킬옥시, 시클로알킬옥시, 알콕시알킬, 알콕시알콕시, 아미노알콕시, 모노-알킬아미노알콕시, 디-알킬아미노알콕시, 또는 (a), (b), (c), (d), (e), 또는 (f) 구조로 표시된 그룹이고:Wherein the first and second substituent groups, where present, are independently alkyl, halogen, hydroxy, nitro, trifluoromethyl, sulfonyl, carboxyl, alkoxycarbonyl, alkoxy, aryl, aryloxy, arylalkyloxy, aryl Alkyl, cycloalkylalkyloxy, cycloalkyloxy, alkoxyalkyl, alkoxyalkoxy, aminoalkoxy, mono-alkylaminoalkoxy, di-alkylaminoalkoxy, or (a), (b), (c), (d), ( e), or (f) a group represented by the structure:

여기에서, R₃ 및 R₄은 함께 취해져서 알킬리덴 또는 이종원자를 포함하는 사이클릭 알킬리덴이거나, 또는 R₃ 및 R₄는 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬알킬, 아릴옥시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 모노-알킬아미노알킬, 또는 디-알킬아미노알킬이고; 및Here, R ₃ and R ₄ are taken together alkylidene or alkyl vinylidene cyclic, including the heteroatom, or R ₃ and R ₄ are independently hydrogen, alkyl, cycloalkyl, alkyl, aryl, arylalkyl, cycloalkylalkyl, Aryloxyalkyl, alkoxyalkyl, aminoalkyl, mono-alkylaminoalkyl, or di-alkylaminoalkyl; And

R₅는 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카보닐알킬, 아미노, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 아릴아미노, 아릴알킬아미노, 시클로알킬아미노, 시클로알킬알킬아미노, 아미노알킬, 모노-알킬아미노알킬, 또는 디-알킬아미노알킬이다.R ₅ is hydrogen, alkyl, cycloalkyl, aryl, arylalkyl, cycloalkylalkyl, alkoxy, alkoxyalkyl, alkoxycarbonylalkyl, amino, mono-alkylamino, di-alkylamino, arylamino, arylalkylamino, cycloalkyl Amino, cycloalkylalkylamino, aminoalkyl, mono-alkylaminoalkyl, or di-alkylaminoalkyl.

구조(IIIE) 화합물의 서브클래스는 제1 또는 제2치환기가 5 또는 7 위치에 존재하는 것이다. A subclass of structure (IIIE) compounds is those in which the first or second substituent is at the 5 or 7 position.

구조 (IIIE) 화합물의 제2 서브클래스는 구조 (IIE) 화합물이 이회 치환되어, 적어도 하나의 치환기가 구조(d) 또는 (f)에 의해 표시되는 그룹이다.The second subclass of the structure (IIIE) compound is a group wherein the structure (IIE) compound is substituted twice, such that at least one substituent is represented by structure (d) or (f).

구조 (IIIE) 화합물의 다른 서브클래스는 화합물이 1개 치환된 것이다. 화합물의 또 다른 서브클래스는 화합물이 5 또는 7 위치에 (e) 또는 (f) 구조에 의해 표시된 그룹으로 1개 치환된 것이다. Another subclass of the structure (IIIE) compound is one substituted compound. Another subclass of a compound is one in which the compound is substituted at the 5 or 7 position with a group represented by the structure (e) or (f).

다른 실시예에서, JNK 저해제는 다음의 구조(IIIF)를 가진다: In another embodiment, the JNK inhibitor has the following structure (IIIF):

2H-디벤조[cd,g]인다졸-6-온 (IIIF)2 H -dibenzo [ cd, g ] indazol-6-one (IIIF)

상기 화합물은 (i) 치환되지않거나 (ii) 일회 치환되어 제1치환기를 갖거나, (iii) 이회 치환되어 제1치환기 및 제2치환기를 가지며;The compound is (i) unsubstituted or (ii) substituted once to have a first substituent, or (iii) substituted twice to have a first substituent and a second substituent;

제1 또는 제2치환기는 존재하는 경우 3, 4, 5, 7, 8, 9, 또는 10의 위치에 있고;The first or second substituent, when present, is at the 3, 4, 5, 7, 8, 9, or 10 position;

여기에서 제1 및 제2치환기는 존재하는 경우 독립적으로 알킬, 하이드록시, 할로겐, 니트로, 트리플루오로메틸, 설포닐, 카르복실, 알콕시카보닐, 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬옥시, 아릴알킬, 시클로알킬알킬옥시, 시클로알킬옥시, 알콕시알킬, 알콕시알콕시, 아미노알콕시, 모노-알킬아미노알콕시, 디-알킬아미노알콕시, 또는 (a), (b), (c), (d), (e), 또는 (f) 구조로 표시된 그룹이고:Wherein the first and second substituent groups, where present, are independently alkyl, hydroxy, halogen, nitro, trifluoromethyl, sulfonyl, carboxyl, alkoxycarbonyl, alkoxy, aryl, aryloxy, arylalkyloxy, aryl Alkyl, cycloalkylalkyloxy, cycloalkyloxy, alkoxyalkyl, alkoxyalkoxy, aminoalkoxy, mono-alkylaminoalkoxy, di-alkylaminoalkoxy, or (a), (b), (c), (d), ( e), or (f) a group represented by the structure:

여기에서, R₃ 및 R₄은 함께 취해져서 알킬리덴 또는 이종원자를 포함하는 사이클릭 알킬리덴이거나, 또는 R₃ 및 R₄는 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬알킬, 아릴옥시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 모노-알킬아미노알킬, 또는 디-알킬아미노알킬이고; 및Here, R ₃ and R ₄ are taken together alkylidene or alkyl vinylidene cyclic, including the heteroatom, or R ₃ and R ₄ are independently hydrogen, alkyl, cycloalkyl, aryl, arylalkyl, cycloalkylalkyl, Aryloxyalkyl, alkoxyalkyl, aminoalkyl, mono-alkylaminoalkyl, or di-alkylaminoalkyl; And

R₅는 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카보닐알킬, 아미노, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 아릴아미노, 아릴알킬아미노, 시클로알킬아미노, 시클로알킬알킬아미노, 아미노알킬, 모노-알킬아미노알킬, 또는 디-알킬아미노알킬이다.R ₅ is hydrogen, alkyl, cycloalkyl, aryl, arylalkyl, cycloalkylalkyl, alkoxy, alkoxyalkyl, alkoxycarbonylalkyl, amino, mono-alkylamino, di-alkylamino, arylamino, arylalkylamino, cycloalkyl Amino, cycloalkylalkylamino, aminoalkyl, mono-alkylaminoalkyl, or di-alkylaminoalkyl.

하나의 실시예에서, 구조(IIIF) 화합물 또는 이들의 약학적으로 수용 가능한 염은 3, 4, 5, 7, 8, 9, 또는 10 위치에 치환되지 않은다.In one embodiment, the structure (IIIF) compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof is not substituted at the 3, 4, 5, 7, 8, 9, or 10 position.

구조(III)의 JNK 저해제는 2002년 8월 29일에 공개된 국제공개번호 WO02/066450 (특히 59-108쪽에서 화합물 AA-HG) 뿐만 아니라, 2001년 2월 22일에 공개된 국제공개번호 WO01/12609 (특히 24쪽 6줄부터 49쪽 16줄까지에서 Examples 1-7)에 기술된 방법에 의해서 뿐만 아니라, 당업계의 숙련자들에게 알려진 유기 합성 기술을 이용하여 만들어질 수 있는데, 상기 각각의 문헌은 인용에 의해 본 명세서에 그대로 포함된다. 나아가, 이러한 화합물의 특정예는 간행물에서 발견될 수 있다. JNK inhibitors of structure (III) are disclosed in International Publication No. WO02 / 066450 published on August 29, 2002 (in particular compound AA-HG on pages 59-108), as well as International Publication No. WO01 published on February 22, 2001. / 12609 (especially Examples 1-7 on pages 24 through 6 on page 49), as well as using organic synthesis techniques known to those skilled in the art. The literature is incorporated herein by reference in its entirety. Furthermore, specific examples of such compounds can be found in publications.

구조(III)의 JNK 저해제의 실례가 되는 예는:Illustrative examples of JNK inhibitors of structure (III) are:

2H-디벤조[cd,g]인다졸-6-온;2 H - dibenzo [cd, g] indazol-6-one;

7-클로로-2H-디벤조[cd,g]인다졸-6-온;7-chloro-2 H -dibenzo [ cd, g ] indazol-6-one;

5-디메틸아미노-2H-디벤조[cd,g]인다졸-6-온;5-dimethylamino -2 H - dibenzo [cd, g] indazol-6-one;

7-벤질옥시-2H-디벤조[cd,g]인다졸-6-온;7-Benzyloxy -2 H - dibenzo [cd, g] indazol-6-one;

N-(6-옥소-2,6-디히드로-디벤조[cd,g]인다졸-5-일)-아세트아미드;N- (6-oxo-2,6-dihydro-dibenzo [ cd, g ] indazol-5-yl) -acetamide;

5-(2-피페리딘-1-일-에틸아미노)-2H-디벤조[cd,g]인다졸-6-온;5- (2-piperidin-1-yl-ethylamino) -2 H -dibenzo [ cd, g ] indazol-6-one;

5-아미노-안트라[9,1-cd]이소티아졸-6-온;5-amino-anthra [9,1- cd ] isothiazol-6-one;

N-(6-옥소-6H-안트라[9,1-cd]이소티아졸-5-일)-벤즈아미드;N- (6- oxo -6 H-anthraquinone [9,1- cd] isothiazol-5-yl) -benzamide;

7-디메틸아미노-안트라[9,1-cd]이소티아졸-6-온;7-dimethylamino-anthra [9,1- cd ] isothiazol-6-one;

2-옥사-1-아자-아세안트릴렌-6-온; 2-oxa-1-aza-aceanthryl-6-one;

및 이들의 약학적으로 수용 가능한 염이다. And pharmaceutically acceptable salts thereof.

본 발명에서 유용한 다른 JNK 저해제는 국제공개번호 WO 00/39101, (특히 2쪽, 10줄 내지 6쪽, 12줄에서); 국제공개번호 WO01/14375 (특히 2쪽, 4줄 내지 4쪽, 4줄에서); 국제공개번호 WO 00/56738 (특히 3쪽, 25줄 내지 6족, 13줄에서); 국제공개번호 WO01/27089 (특히 3쪽, 7줄 내지 5쪽, 29줄에서); 국제공개번호 WO 00/12468 (특히 2쪽, 10줄 내지 4쪽, 14줄에서); 유럽 특허 공개 1 110 957 (특히 19쪽, 52줄 내지 21쪽, 9줄에서); 국제공개번호 WO 00/75118 (특히 8쪽, 10줄 내지 11쪽, 26줄에서); 국제공개번호 WO 01/12621 (특히 8쪽, 10줄 내지 10쪽, 7줄에서); 국제공개번호 WO 00/64872 (특히 9쪽, 1줄 내지 106쪽, 2줄에서); 국제공개번호 WO 01/23378 (특히 90쪽, 1줄 내지 91쪽, 11줄에서); 국제공개번호 WO 02/16359 (특히 163쪽, 1줄 내지 164쪽, 25줄에서); 미국특허 제6,288,089호 (특히 컬럼 22, 25줄 내지 컬럼 25, 35줄에서); 미국특허 제6,307,056호 (특히 컬럼 63, 29줄 내지 컬럼 66, 12줄에서); 국제공개번호 WO 00/35921 (특히 23쪽, 5줄 내지 26쪽, 14줄에서); 국제공개번호 WO 01/91749 (특히 29쪽, 1-22줄에서); 국제공개번호 WO 01/56993 (특히 43쪽 내지 45쪽에서); 및 국제공개번호 WO 01/58448 (특히 39쪽에서)에 개시된 것들을 포함하되 이에 한정되지는 않으며, 이들은 각각 인용에 의해 그대로 본 명세서에 포함된다.Other JNK inhibitors useful in the present invention include International Publication No. WO 00/39101, in particular on page 2, lines 10 to 6, line 12; International Publication No. WO01 / 14375 (in particular on page 2, lines 4 to 4, line 4); International Publication No. WO 00/56738 (in particular page 3, lines 25 to 6, line 13); International Publication No. WO01 / 27089 (in particular page 3, line 7 to page 5, line 29); International Publication No. WO 00/12468 (in particular on page 2, lines 10 to 4, line 14); European Patent Publication 1 110 957 (in particular page 19, lines 52 to 21, line 9); International Publication No. WO 00/75118 (in particular page 8, lines 10 to 11, line 26); International Publication No. WO 01/12621 (in particular page 8, lines 10 to 10, line 7); International Publication No. WO 00/64872 (especially on page 9, lines 1 to 106, line 2); International Publication No. WO 01/23378 (in particular page 90, lines 1 to 91, line 11); International Publication No. WO 02/16359 (in particular page 163, line 1 to page 164, line 25); US Patent No. 6,288,089 (in particular at column 22, line 25 to column 25, line 35); US Patent No. 6,307,056 (in particular at column 63, line 29 to column 66, line 12); International Publication No. WO 00/35921 (in particular page 23, lines 5 to 26, line 14); International Publication No. WO 01/91749 (especially on line 29, lines 1-22); International Publication No. WO 01/56993 (especially on pages 43-45); And those disclosed in WO 01/58448 (in particular page 39), each of which is incorporated herein by reference in its entirety.

본 발명의 제형을 포함하는 약학적 조성물은 유효량의 JNK 저해제를 포함하며, 본 발명의 방법에서 사용될 수 있다.Pharmaceutical compositions comprising a formulation of the invention comprise an effective amount of a JNK inhibitor and can be used in the methods of the invention.

4.2 사용방법4.2 How to use

본 발명은 유효량의 JNK 저해제를 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 질병관련 쇠약증를 치료하거나 예방하는데 유용한 방법을 제공한다.The present invention provides methods useful for treating or preventing disease related weakness in a patient, comprising administering an effective amount of a JNK inhibitor.

하나의 실시예에서, 질병은 HIV이다.In one embodiment, the disease is HIV.

다른 실시예에서, 질병은 AIDS이다. In another embodiment, the disease is AIDS.

다른 실시예에서, 질병은 암이다. In another embodiment, the disease is cancer.

다른 실시예에서, 질병은 말기 신질환(end-stage renal disease)이다. In another embodiment, the disease is end-stage renal disease.

다른 실시예에서, 질병은 신부전(kidney failure)이다.In another embodiment, the disease is kidney failure.

다른 실시예에서, 질병은 만성심부전이다.In another embodiment, the disease is chronic heart failure.

다른 실시예에서, 질병은 폐쇄성 폐질환(obstructive pulmonary disease)이다.In another embodiment, the disease is obstructive pulmonary disease.

다른 실시예에서, 질병은 결핵이다.In another embodiment, the disease is tuberculosis.

다른 실시예에서, 질병은 류마티스 관절염이다.In another embodiment, the disease is rheumatoid arthritis.

다른 실시예에서, 질병은 피부경화증(scleroderma) 및 혼합결합조직병(mixed connective tissue disease)을 포함하되 이에 한정되지는 않는 만성 염증질환이다. In other embodiments, the disease is a chronic inflammatory disease, including but not limited to scleroderma and mixed connective tissue disease.

다른 실시예에서, 질병은 골관절염(osteoarthritis) 및 박테리아 심장내막염(bacterial endocarditis)을 포함하되 이에 한정되지 않는 만성 감염질환이다. In another embodiment, the disease is a chronic infectious disease, including but not limited to osteoarthritis and bacterial endocarditis.

본 발명은 또한 환자에서 질병관련 쇠약증를 치료하거나 예방하는데 유용한 방법을 제공하는데, 유효량의 JNK 저해제 및 예방 또는 치료제를 이들을 필요로하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다.The present invention also provides methods useful for treating or preventing disease related weakness in a patient, comprising administering an effective amount of a JNK inhibitor and a prophylactic or therapeutic agent to a patient in need thereof.

하나의 실시예에서, 예방 또는 치료제는 HIV 또는 AIDS의 치료 또는 예방에 유용하다. HIV 또는 AIDS의 치료 또는 예방에 유용한 약물은 암프레나비르 (AGNERASE라는 상표명으로 제제로서 판매됨); 넬피나비르(nelfinavir) (VIRACEPT라는 상표명으로 제제로서 판매됨); 사퀴나비르(saquinavir) (FORTOVASE라는 상표명으로 제제로서 판매됨); 인디나비르(indinavir) (CRIXIVAN이라는 상표명으로 제제로서 판매됨); 사퀴나비르(saquinavir) (INVIRASE라는 상표명으로 제제로서 판매됨); 로피나비르(lopinavir) (KALETRA라는 상표명으로 제제로서 판매됨); 리토나비르(ritonavir) (NORVIR라는 상표명으로 제제로서 판매됨); 또는 GW433908을 포함하되 이에 한정되지는 않는다. 다른 특정 실시예에서, AIDS 치료제는 3TC/라미부딘(lamivudine) (EPIVIR라는 상표명으로 제제로서 판매됨); ddc/잘시타빈(zalcitabine) (HIVID라는 상표명으로 제제로서 판매됨); 델라버딘(delavirdine) (RESCRIPTOR라는 상표명으로 제제로서 판매됨); 지도부딘(zidovudine) (RETROVIR라는 상표명으로 제제로서 판매됨) ; 에파비렌즈(efavirenz) (SUSTIVA라는 상표명으로 제제로서 판매됨); 아바카비르(abacavir), 지도부딘 및 라미부딘의 조합 (TRIZIVIR라는 상표명으로 제제로서 판매됨); ddl/디다노신(didanosine) (VIDEX라는 상표명으로 제제로서 판매됨); 네비라핀(nevirapine) (VIRAMUNE이라는 상표명으로 제제로서 판매됨); 테노포비르 디소프록실 루마레이트(tenofovir disoproxil fumarate) (VIREAD라는 상표명으로 제제로서 판매됨); d4t/스타부딘(stavudine) (ZERIT라는 상표명으로 제제로서 판매됨); 또는 아바카비르(abacavir)(ZIAGEN이라는 상표명으로 제제로서 판매됨)을 포함하되 이에 한정되지는 않는 역전사 효소 억제제이다.In one embodiment, the prophylactic or therapeutic agent is useful for the treatment or prophylaxis of HIV or AIDS. Drugs useful for the treatment or prevention of HIV or AIDS include amprenavir (sold as agents under the trade name AGNERASE); Nelfinavir (sold as a formulation under the trade name VIRACEPT); Saquinavir (sold as a formulation under the trademark FORTOVASE); Indinavir (sold as a formulation under the trade name CRIXIVAN); Saquinavir (sold as a formulation under the trademark INVIRASE); Lopinavir (sold as a formulation under the trade name KALETRA); Ritonavir (sold as a formulation under the trade name NORVIR); Or GW433908. In another specific embodiment, the AIDS therapeutic agent is 3TC / lamivudine (sold as a formulation under the trade name EPIVIR); ddc / zalcitabine (sold as a formulation under the trade name HIVID); Delavirdine (sold as a formulation under the brand name RESCRIPTOR); Zidovudine (sold as a formulation under the trade name RETROVIR); Efavirenz (sold as a formulation under the trade name SUSTIVA); A combination of abacavir, zidovudine and lamivudine (sold as a formulation under the trade name TRIZIVIR); ddl / didanosine (sold as a formulation under the trade name VIDEX); Nevirapine (sold as a formulation under the trade name VIRAMUNE); Tenofovir disoproxil fumarate (sold as a formulation under the trade name VIREAD); d4t / stavudine (sold as a formulation under the trade name ZERIT); Or a reverse transcriptase inhibitor, including but not limited to abacavir (sold as a formulation under the trade name ZIAGEN).

다른 실시예에서, 예방 또는 치료제는 말기 신질환의 치료 또는 예방에 유용하다, 말기 신질환을 치료 또는 예방하는데 유용한 약물이나 방법은 안지오텐신 II(angiotensin II), 시스플라틴(cisplatin), 투석 또는 리시노프릴(lisinopril)을 포함하되 이에 한정되지는 않는다.In another embodiment, the prophylactic or therapeutic agent is useful for the treatment or prevention of end-stage renal disease. A drug or method useful for treating or preventing end-stage renal disease is angiotensin II, cisplatin, dialysis or lisinopril. ), Including but not limited to.

다른 실시예에서, 예방 또는 치료제는 신부전의 치료 또는 예방에 유용하다, 신부전을 치료 또는 예방하는데 유용한 약물이나 방법은 안지오텐신 II, 시스플라틴, 투석 또는 리시노프릴을 포함하되 이에 한정되지는 않는다.In another embodiment, the prophylactic or therapeutic agent is useful for the treatment or prophylaxis of renal failure. The drugs or methods useful for treating or preventing renal failure include, but are not limited to, angiotensin II, cisplatin, dialysis or ricinopril.

다른 실시예에서, 예방 또는 치료제는 만성심부전의 치료 또는 예방에 유용하다. 만성심부전을 예방 또는 치료하는데 유용한 약물은 페린도프릴(perindopril)을 포함하되 이에 한정되지는 않는다.In another embodiment, the prophylactic or therapeutic agent is useful for the treatment or prevention of chronic heart failure. Drugs useful for preventing or treating chronic heart failure include, but are not limited to, perindopril.

다른 실시예에서, 예방 또는 치료제는 폐쇄성 폐질환의 치료 또는 예방에 유용하다. 폐쇄성 폐질환을 예방 또는 치료하는데 유용한 약물은 부드소나이드(budesonide), 프레드니솔론(prednisolone), 베타(2)-대항제(beta (2)-agonists), 이프라트로피움 브로마이드(ipratropium bromide) 또는 구강용 항생제와 같은 것을 포함하되 이에 한정되지는 않는다.In another embodiment, the prophylactic or therapeutic agent is useful for the treatment or prevention of obstructive pulmonary disease. Drugs useful for preventing or treating obstructive pulmonary disease include budesonide, prednisolone, beta (2) -agonists, ipratropium bromide or oral cavity. Such as, but not limited to, antibiotics for use.

다른 실시예에서, 예방 또는 치료제는 암의 치료 또는 예방에 유용하다, 암을 치료 또는 예방하는데 유용한 약물은 아시비신(acivicin), 아클라루비신(aclarubicin), 아코다졸 하이드로클로라이드(acodazole hydrochloride), 아크로닌(acronine), 아도젤레신(adozelesin), 알데스루킨(aldesleukin), 알트레타민(altretamine), 암보마이신(ambomycin), 아메탄트론 아세테이트(ametantrone acetate), 아미노글루테티미드(aminoglutethimide), 암사크린(amsacrine), 아나스트로졸(anastrozole), 안트라마이신(anthramycin), 아스파라기나제(asparaginase), 아스페르린(asperlin), 아자시티딘(azacitidine), 아제테파(azetepa), 아조토마이신(azotomycin), 바티마스타트(batimastat), 벤조데파(benzodepa), 비칼루타미드(bicalutamide), 비산트렌 하이드로클로라이드(bisantrene hydrochloride), 비스나피드 디메실레이트(bisnafide dimesylate), 비젤레신(bizelesin), 블레오마이신 설페이트(bleomycin sulfate), 브레퀴나르 소디움(brequinar sodium), 브로피리민(bropirimine), 부술판(busulfan), 칵티노마이신(cactinomycin), 칼루스테론(calusterone), 카라세마이드(caracemide), 카베티머(carbetimer), 카보플라틴(carboplatin), 카무스틴(carmustine), 카루비신 하이드로클로라이드(carubicin hydrochloride), 카젤레신(carzelesin), 세데핀골(cedefingol), 클로람부실(chlorambucil), 시롤레마이신(cirolemycin), 시스플라틴(cisplatin), 클라드리빈(cladribine), 크리스나톨 메실레이트(crisnatol mesylate), 시클로포스파미드(cyclophosphamide), 시타라빈(cytarabine), 다카바진(dacarbazine), 닥티노마이신(dactinomycin), 다우노루비신 하이드로클로라이드(daunorubicin hydrochloride), 데시타빈(decitabine), 덱소마플라틴(dexormaplatin), 데자구아닌(dezaguanine), 데자구아닌 메실레이트(dezaguanine mesylate), 디아지쿠온(diaziquone), 도세탁셀(docetaxel), 독소루비신(doxorubicin), 독소루비신 하이드로클로라이드(doxorubicin hydrochloride), 드롤록시펜(droloxifene), 드롤록시펜 시트레이트(droloxifene citrate), 드로모스타놀론 프로피오네이트(dromostanolone propionate), 두아조마이신(duazomycin), 에다트렉세이트(edatrexate), 에플로미틴 하이드로클로라이드(eflomithine hydrochloride), 엘사미트루신(elsamitrucin), 엔로플라틴(enloplatin), 엔프로메이트(enpromate), 에피프로피딘(epipropidine), 에피루비신 하이드로클로라이드(epirubicin hydrochloride), 에르비툭스(erbitux), 에르불로졸(erbulozole), 에소루비신 하이드로클로라이드(esorubicin hydrochloride), 에스트라무스틴(estramustine), 에스트라무스틴 포스페이트 소디움(estramustine phosphate sodium), 에타니다졸(etanidazole), 에토포시드(etoposide), 에토포시드 포스페이트(etoposide phosphate), 에토프린(etoprine), 파드로졸 하이드로클로라이드(fadrozole hydrochloride), 파자라빈(fazarabine), 펜레티니드(fenretinide), 플록수리딘(floxuridine), 플루다라빈 포스페이트(fludarabine phosphate), 플루오로우라실(fluorouracil), 플루로시타빈(flurocitabine), 포스퀴돈(fosquidone), 포스트리에신 소디움(fostriecin sodium), 젬시타빈(gemcitabine), 젬시타빈 하이드로클로라이드(gemcitabine hydrochloride), 하이드록시우레아(hydroxyurea), 이다루비신 하이드로클로라이드(idarubicin hydrochloride), 이포스파미드(ifosfamide), 일모포신(ilmofosine), 인터루킨 II(interleukin II) (재조합 인터루킨 II 또는 rIL2를 포함하는), 인터페론 알파-2a, 인터페론 알파-2b, 인터페론 알파-n1, 인터페론 알파-n3, 인터페론 베타-Ia, 인터페론 감마-Ib, 이프로플라틴(iproplatin), 이리노테칸 하이드로클로라이드(irinotecan hydrochloride), 란레오타이드 아세테이트(lanreotide acetate), 레트로졸(letrozole), 루프로리드 아세테이트(leuprolide acetate), 리아로졸 하이드로클로라이드(liarozole hydrochloride), 로메트렉솔 소디움(lometrexol sodium), 로무스틴(lomustine), 로소잔트론 하이드로클로라이드(losoxantrone hydrochloride), 마소프로콜(masoprocol), 칸탄신(cantansine), 메클로레타민 하이드로클로라이드(mechlorethamine hydrochloride), 메게스트롤 아세테이트(megestrol acetate), 멜렌게스트롤 아세테이트(melengestrol acetate), 멜파란(melphalan), 메노가릴(menogaril), 머캅토푸린(mercaptopurine), 메토트렉세이트(methotrexate), 메토트렉세이트 소디움(methotrexate sodium), 메토프린(metoprine), 메투레데파(meturedepa), 미틴도미드(mitindomide), 미토카신(mitocarcin), 미토크로민(mitocromin), 미토길린(mitogillin), 미토말신(mitomalcin), 미토마이신(mitomycin), 미토스페르(mitosper), 미토탄(mitotane), 미토잔톤 하이드로클로라이드(mitoxantrone hydrochloride), 미코페놀릭 애시드(mycophenolic acid), 노코다졸(nocodazole), 노갈라마이신(nogalamycin), 오르마플라틴(ormaplatin), 옥시수란(oxisuran), 파클리탁셀(paclitaxel), 페가스파가제(pegaspargase), 펠리오마이신(peliomycin), 펜타무스틴(pentamustine), 페플로마이신 설페이트(peplomycin sulfate), 페르포스파미드(perfosfamide), 피포브로만(pipobroman), 피포술판(piposulfan), 피로잔트론 하이드로클로라이드(piroxantrone hydrochloride), 플리카마이신(plicamycin), 플로메스탄(plomestane), 포르피머 소디움(porfimer sodium), 포르피로마이신(porfiromycin), 프레드니무스탄(prednimustine), 프로카바진 하이드로클로라이드(procarbazine hydrochloride), 포루마이신(puromycin), 푸로마이신 하이드로클로라이드(puromycin hydrochloride), 피라조푸린(pyrazofurin), 리보프린(riboprine), 로글레티미드(rogletimide), 사핀골(safingol), 사핀골 하이드로클로라이드(safingol hydrochloride), 세무스틴(semustine), 심트라젠(simtrazene), 스파포세이트 소디움(sparfosate sodium), 스파소마이신(sparsomycin), 스피로게르마늄 하이드로클로라이드(spirogermanium hydrochloride), 스피로무스틴(spiromustine), 스피로플라틴(spiroplatin), 스트렙토니그린(streptonigrin), 스트렙토조신(streptozocin), 술로페누르(sulofenur), 탈리소마이신(talisomycin), 테코갈란 소디움(tecogalan sodium), 테가퍼(tegafur), 텔로잔트론 하이드로클로라이드(teloxantrone hydrochloride), 테모포르핀(temoporfin), 테니포시드(teniposide), 테록시론(teroxirone), 테스토락톤(testolactone), 티아미프린(thiamiprine), 티오구아닌(thioguanine), 티오테파(thiotepa), 티아조푸린(tiazofurin), 티라파자민(tirapazamine), 토레미펜 시트레이트(toremifene citrate), 트레스톨론 아세테이트(trestolone acetate), 트리시리빈 포스페이트(triciribine phosphate), 트리메트렉세이트(trimetrexate), 트리메트렉세이트 글루쿠로네이트(trimetrexate glucuronate), 트립토렐린(triptorelin), 투불로졸 하이드로클로라이드(tubulozole hydrochloride), 우라실 머스타드(uracil mustard), 우레데파(uredepa), 바프레오티드(vapreotide), 베프테포르핀(verteporfin), 빈블라스틴 설페이트(vinblastine sulfate), 빈크리스틴 설페이트(vincristine sulfate), 빈데신(vindesine), 빈데신 설페이트(vindesine sulfate), 빈에피딘 설페이트(vinepidine sulfate), 빈글리시네이트 설페이트(vinglycinate sulfate), 빈루로신 설페이트(vinleurosine sulfate), 비노렐빈 타르트레이트(vinorelbine tartrate), 빈로시딘 설페이트(vinrosidine sulfate), 빈졸리딘 설페이트(vinzolidine sulfate), 보로졸(vorozole), 제니플라틴(zeniplatin), 지노스타틴(zinostatin), 조루비신 하이드로클로라이드(zorubicin hydrochloride)를 포함하되 이에 한정되지는 않는다.In another embodiment, the prophylactic or therapeutic agent is useful for the treatment or prophylaxis of cancer. The drugs useful for the treatment or prevention of cancer include, but are not limited to: acivicin, aclarubicin, acodazole hydrochloride, Acronin, adozelesin, aldesleukin, altretamine, aambomycin, ammantrone acetate, aminoglutethimide, Amsacrine, anastrozole, anthracyycin, astraginase, asparaginase, asperlin, azacyitidine, azatepa, azotomycin (azotomycin) azotomycin, batimastat, benzodepa, bicalutamide, bisantrene hydrochloride, bisnafide dimesylate, bizelesin Bleomycin sulfate, brequinar sodium, bropirimine, busulfan, cactinomycin, carlusterone, caracemide , Carbetimer, carboplatin, carmustine, carmuscin, carubicin hydrochloride, carzelesin, cedefingol, chlorambucil, sirol Lemycin, cisplatin, cladribine, cladribine, crisnatol mesylate, cyclophosphamide, cytarabine, dacarbazine, dactinomycin (dactinomycin), daunorubicin hydrochloride, decitabine, dexamaplatin, dezaguanine, dezaguanine, dezaguanine mesylate, diaziquone ), Docetaxel, doxorubicin, doxorubicin hydrochloride, droloxifene, drroloxifene citrate, dromostanolone propionate, durmostanolone propionate, dua Duazomycin, edatrexate, eflomithine hydrochloride, elsamitrucin, enloplatin, enpromate, epipropidine Epirubicin hydrochloride, erbitux, erbulozole, erbulozole, esorubicin hydrochloride, estramustine, estramustine phosphate sodium sodium, etanidazole, etoposide, etoposide phosphate, etoprine ), Fadrozole hydrochloride, fazarabine, fazarabine, fenretinide, floxuridine, fludarabine phosphate, fluorouracil, fluorosita Flurocitabine, fosquidone, postriecin sodium, gemcitabine, gemcitabine hydrochloride, hydroxyurea, idarubicin hydrochloride ), Ifosfamide, ilmofosine, interleukin II (including recombinant interleukin II or rIL2), interferon alpha-2a, interferon alpha-2b, interferon alpha-n1, interferon alpha n3, interferon beta-Ia, interferon gamma-Ib, iproplatin, irinotecan hydrochloride, lanreotide acetate tide acetate, letrozole, leuprolide acetate, liarozole hydrochloride, lometrexol sodium, lomustine, losoxanthrone hydrochloride losoxantrone hydrochloride, masoprocol, cantansine, mechlorethamine hydrochloride, megestrol acetate, melengestrol acetate, melphalan ), Menogaril, mercaptopurine, methotrexate, methotrexate sodium, mettoprex, metoprine, metourdepa, mitindomide, mitokdomine mitocarcin, mitocromin, mitogillin, mitogillin, mitomalcin, mitomycin, mitosper, mitotan, mitotan, mitoxanthone Mitoxantrone hydrochloride, mycophenolic acid, nocodazole, nogalamycin, ormaplatin, oxisuran, paclitaxel, paclitaxel Pegaspargase, peliomycin, pentamustine, peplomycin sulfate, perfosfamide, piforoman, piposulfan ), Pyroxantrone hydrochloride, plicamycin, plicamycin, plomestane, porfimer sodium, porphyromycin, prednimustine, prokaba Procarbazine hydrochloride, puromycin, puromycin hydrochloride, pyrazofurin, riboprine, rogletimide, sapin Safingol, Safingol Hydrochloride, Semustine, Simtrazene, Sparfosate Sodium, Sparsomycin, Spigermanium Hydrochloride ), Spiromustine, spiroplatin, streptonigrin, streptozocin, sulofenur, talisomycin, tecogalan sodium , Tegafur, teloxantrone hydrochloride, temoporfin, teniposide, tetraxirone, testolactone, thiamiprine , Thioguanine, thiotepa, tiazofurin, tirapazamine, toremfene citrate, trestolone acetate, tricyne Triciribine phosphate, trimetrexate, trimetrexate glucuronate, triptorelin, tubulozole hydrochloride, uracil mustard ), Uredepa, vapreotide, veperporfin, vinblastine sulfate, vincristine sulfate, vindesine, vindesine sulfate (vindesine sulfate), vinpidine sulfate, vinlycinate sulfate, vinleurosine sulfate, vinorelbine tartrate, vinrosidine sulfate Vinzolidine Sulfate, Vorozole, Zeniplatin, Zinostatin, Zorubicin Hydrochloride ), Including but not limited to.

다른 항암 약물은 20-에피-1,25 디하이드록시비타민 D3; 5-에틸닐우라실; 아비라테론(abiraterone); 아클라루비신(aclarubicin); 아실풀벤(acylfulvene); 아데시페놀(adecypenol); 아도젤레신(adozelesin); 알데스루킨(aldesleukin); ALL-TK 대항제; 알트레타민(altretamine); 암바무스틴(ambamustine); 아미독스(amidox); 아미포스틴(amifostine); 아미노레불리닉 애시드(aminolevulinic acid); 암루비신(amrubicin); 암사크린(amsacrine); 아나그렐리드(anagrelide); 아나스트로졸(anastrozole); 안드로그라폴리드(andrographolide); 앤지오제네시스(angiogenesis) 억제제; 대항제 D; 대항제 G; 안타렐릭스(antarelix); 안티-도살라이징 형태발생 단백질-1(anti-dorsalizing morphogenetic protein-1); 안티안드로겐(antiandrogen), 전립샘 암종(prostatic carcinoma); 안티에스트로겐(antiestrogen); 안티네오플라스톤(antineoplaston); 안티센스 올리고뉴클레오티드(antisense oligonucleotides); 아피디콜린 글리시네이트(aphidicolin glycinate); 아포프토시스 유전자 조정자(apoptosis gene modulators); 아포프도시스 조절자(apoptosis regulators); 아푸리닉 애시드(apurinic acid); 아라(ara)-CDP-DL-PTBA; 아르기닌 디아미나제(arginine deaminase); 아술아크린(asulacrine); 아타메스탄(atamestane); 아트리무스틴(atrimustine); 악시나스타틴 1 (axinastatin 1); 악시나스타틴 2 (axinastatin 2); 악시나스타틴 3 (axinastatin 3); 아자세트론(azasetron); 아자톡신(azatoxin); 아자티로신(azatyrosine); 박카틴 III 유도체(baccatin III derivatives); 발라놀(balanol); 바티마스타트(batimastat); BCR/ABL 대항제; 벤조클로린(benzochlorins); 벤조일스타우로스포린(benzoylstaurosporine); 베타락탐 유도체(beta lactam derivatives); 베타-알레틴(beta-alethine); 베타클라마이신 B(betaclamycin B); 베툴리닉 애시드(betulinic acid); bFGF 억제제; 비칼루타미드(bicalutamide); 비스안트렌(bisantrene); 비스아지리디닐스퍼민(bisaziridinylspermine); 비스나피드(bisnafide); 비스트라텐 A(bistratene A); 비젤레신(bizelesin); 브레플레이트(breflate); 브로피리민(bropirimine); 부도티탄(budotitane); 부티오닌 설폭시민(buthionine sulfoximine); 칼시포트리올(calcipotriol); 칼포스틴 C(calphostin C); 캄프토테신 유도체(camptothecin derivatives); 카나리폭스(canarypox) IL-2; 카페시타빈(capecitabine); 카르복스아미드-아미노-트리아졸; 카르복시아미도트리아졸; CaRest M3; CARN 700; 연골 유래 억제제(cartilage derived inhibitor); 카젤레신(carzelesin); 카제인 카이네이즈 억제제(casein kinase inhibitors)(ICOS); 카스타노스퍼민(castanospermine); 세크로핀 B(cecropin B); 세트로렐릭스(cetrorelix); 클로른(chlorlns); 클로로퀴녹살린 술폰아미드(chloroquinoxaline sulfonamide); 시카프로스트(cicaprost); 시스-포르피린(cis-porphyrin); 클라드리빈(cladribine); 클로미펜 유사물(clomifene analogues); 클로트리마졸(clotrimazole); 콜리스마이신 A(collismycin A); 콜리스마이신 B(collismycin B); 콤브레타스타틴 A4(combretastatin A4); 콤브레타스타틴 유사물(combretastatin analogue); 코나게닌(conagenin); 크람베시딘 816(crambescidin 816); 크리스나톨(crisnatol); 크립토피신 8(cryptophycin 8); 크립토피신 A 유도체(cryptophycin A derivatives); 쿠라신 A(curacin A); 시클로펜탄트라퀴논(cyclopentanthraquinones); 시클로플라탐(cycloplatam); 시페마이신(cypemycin); 시타라빈 옥포스페이트(cytarabine ocfosfate); 시톨리틱 인자(cytolytic factor); 시토스타틴(cytostatin); 다클릭시맙(dacliximab); 데시타빈(decitabine); 디하이드로디뎀닌 B(dehydrodidemnin B); 데슬로렐린(deslorelin); 덱사메타손(dexamethasone); 덱시포스파미드(dexifosfamide); 덱스라족산(dexrazoxane); 덱스베라파밀(dexverapamil); 디아지쿠온(diaziquone); 디뎀닌 B(didemnin B); 디독스(didox); 디에틸노르스퍼민(diethylnorspermine); 디하이드로-5-아자시티딘(dihydro-5-azacytidine); 디하이드로탁솔(dihydrotaxol), 9-; 디옥사마이신(dioxamycin); 디페닐 스피로무스틴(diphenyl spiromustine); 도세탁셀(docetaxel); 도코사놀(docosanol); 도라세트론(dolasetron); 독시플루리딘(doxifluridine); 드롤록시펜(droloxifene); 드로나비놀(dronabinol); 두오카마이신(duocarmycin) SA; 에브셀렌(ebselen); 에코무스틴(ecomustine); 에델포신(edelfosine); 에드로콜로맙(edrocolomab); 에플로니틴(eflornithine); 엘레멘(elemene); 에미테퍼(emitefur); 에피루비신(epirubicine); 에피스테리드(episteride); 에스트라무스틴 유사물(estramustine analogue); 에스트로겐 대항제; 에스트로겐 대항제; 에타니다졸(etanidazole); 에토포시드 포스페이트(etoposide phosphate); 엑서메스탄(exemestane); 파드로졸(fadrozole); 파자라빈(fazarabine); 펜레티니드(fenretinide); 필그라스팀(filgrastim); 피나스테리드(finasteride); 플라보피리돌(flavopiridol); 플레젤라스틴(flezelastine); 플루아스테론(fluasterone); 플루다라빈(fludarabine); 플루오로다우노루니신 하이드로클로라이드(fluorodaunorunicin hydrochloride); 포페니멕스(forfenimex); 포메스탄(formestane); 포스트리에신(fostriecin); 포테무스틴(fotemustine); 가돌리늄 텍사피린(gadolinium texaphyrin); 갈륨 니트레이트(gallium nitrate); 갈로시타빈(galocitabine); 가니렐릭스(ganirelix); 젤라티나제 억제제(gelatinase inhibitors); 젬시타빈(gemcitabine); 글루타치온 억제제(glutathione inhibitors); 헵술팜(hepsulfam); 헤레굴린(heregulin); 헥사메틸렌 비스아세트아미드; 하이페리신(hypericin); 이반드로닉 애시드(ibandronic acid); 이다루비신(idarubicin); 이독시펜(idoxifene); 이드라만톤(idramantone); 일모포신(ilmofosine); 일로마스타트(ilomastat); 이미다조아크리돈(imidazoacridone), 이미퀴모드(imiquimod); 면역자극(immunostimulant) 펩타이드; 인슐린 유사 성장인자-1 수용체 억제제(insulin-like growth factor-1 receptor inhibitor); 인터페론 대항제; 인터페론; 인터루킨; 아이오벤구안(iobenguane); 아이오도독소루비신(iododoxorubicin); 이포미아놀(ipomeanol), 4-; 이로플락트(iroplact); 이르소글라딘(irsogladine); 이소벤가졸(isobengazole); 이소호모할리콘드린 B(isohomohalicondrin B); 이타세트론(itasetron); 자스플라키놀리드(jasplakinolide); 카할랄리드 F(kahalalide F); 라멜라린-N 트리아세테이트(lamellarin-N triacetate); 란레오티드(lanreotide); 레이나마이신(leinamycin); 레노그라스팀(lenograstim); 렌티난 설페이트(lentinan sulfate); 렙톨스타틴(leptolstatin); 레트로졸(letrozole); 루케미아 억제 인자(leukemia inhibiting factor); 루코사이트 알파 인터페론(leukocyte alpha interferon); 루프롤리드(leuprolide)+에스트로겐+프로게스테론; 루프로렐린(leuprorelin); 레바미솔(levamisole); 리아로졸(liarozole); 선형 폴리아민 유사물; 친유성 디사카라이드 펩타이드(lipophilic disaccharide peptide); 친유성 플라티눔 화합물(lipophilic platinum compounds); 리소클린아미드(lissoclinamide) 7; 로바플라틴(lobaplatin); 롬브리신(lombricine); 로메트렉솔(lometrexol); 로니다민(lonidamine); 로소잔트론(losoxantrone); 로바스타틴(lovastatin); 록소리빈(loxoribine); 루토테칸(lurtotecan); 루테티움 텍사피린(lutetium texaphyrin); 리소필린(lysofylline); 리틱 펩타이드(lytic peptides); 마이탄신(maitansine); 만노스타틴 A(mannostatin A); 마리마스타트(marimastat); 마소프로콜(masoprocol); 마스핀(maspin); 마트리리신 억제제(matrilysin inhibitors); 매트릭스 메탈로프로테인나제 억제제(matrix metalloproteinase inhibitors); 메노가릴(menogaril); 메르바론(merbarone); 메테렐린(meterelin); 메티오니나제(methioninase); 메토클로프라미드(metoclopramide); MIF 억제제; 미페프리스톤(mifepristone); 밀테포신(miltefosine); 미리모스팀(mirimostim); 잘못된 이중가닥 RNA(mismatched double stranded RNA); 미토구아존(mitoguazone); 미토락톨(mitolactol); 미토마이신 유사물(mitomycin analogues); 미토나피드(mitonafide); 미토톡신 피브로블라스트(mitotoxin fibroblast) 성장인자-사포린(saporin); 미토잔트론(mitoxantrone); 모파로텐(mofarotene); 몰그라모스팀(molgramostim); 단일클론 항체(monoclonal antibody), 인간 융모막 고나도트로핀(human chorionic gonadotrophin); 모노포스포릴 리피드(monophosphoryl lipid) A+미오박테리움 세포벽 sk(myobacterium cell wall sk); 모피다몰(mopidamol); 여러 약제 내성 유전자 억제제(mutliple drug resistance gene inhibitor); 여러 종양 억제자 1-기초 치료(multiple tumor suppressor 1-based therapy); 머스타드 항암제; 미카페록사이드 B(mycaperoxide B); 미코박테리아 세포벽 추출물(mycobacterial cell wall extract); 미리아포론(myriaporone); N-아세틸디날린; N-치환 벤즈아미드; 나파렐린(nafarelin); 나그레스팁(nagrestip); 날록손(naloxone)+펜타조신(pentazocine); 나파빈(napavin); 나프테르핀(naphterpin); 나토그라스팀(nartograstim); 네다플라틴(nedaplatin); 네모루비신(nemorubicin); 네리드로닉(neridronic) 애시드; 중성 엔도펩티다제(neutral endopeptidase); 닐루트아미드(nilutamide); 니사마이신(nisamycin); 니트릭 옥사이드 조정자(nitric oxide modulators); 니트록사이드 항산화제(nitroxide antioxidant); 니트룰린(nitrullyn); 06-벤질구아닌; 옥트레오티드(octreotide); 오키세논(okicenone); 올리고뉴클레오티드(oligonucleotides); 오나프리스톤(onapristone); 온단세트론(ondansetron); 온단세트론(ondansetron); 오라신(oracin); 경구 사이토카인 유발인자; 오마플라틴(ormaplatin); 오사테론(osaterone); 옥살리플라틴(oxaliplatin); 옥사우노마이신(oxaunomycin); 파클리탁셀(paclitaxel); 파클리탁셀 유사물(paclitaxel analogues); 파클리탁셀 유도체(paclitaxel derivatives); 팔라우아민(palauamine); 팔미토일리족신(palmitoylrhizoxin); 팔미드로닉(pamidronic) 애시드; 파낙시트리올(panaxytriol); 파노미펜(panomifene); 파라박틴(parabactin); 파젤립틴(pazelliptine); 페가스파가제(pegaspargase); 펠데신(peldesine); 펜토산 폴리설페이트 소디움(pentosan polysulfate sodium); 펜토스타틴(pentostatin); 펜트로졸(pentrozole); 퍼플루브론(perflubron); 퍼포스파미드(perfosfamide); 페릴릴 알코올(perillyl alcohol); 페나지노마이신(phenazinomycin); 페닐아세테이트; 포스파타제 억제제(phosphatase inhibitors); 피시바닐(picibanil); 필로카핀 하이드로클로라이드(pilocarpine hydrochloride); 피라루비신(pirarubicin); 피리트렉심(piritrexim); 플라세틴(placetin) A; 플라세틴 B; 플라스미노겐 활성자 저해제(plasminogen activator inhibitor); 플라티눔 복합체(platinum complex); 플라티눔 화합물(platinum compounds); 플라티눔-트리아민 복합체(platinum-triamine complex); 포르피머 소디움(porfimer sodium); 포르피로마이신(porfiromycin); 프레드니손(prednisone); 프로필 비스-아크리돈(propyl bis-acridone); 프로스탄글란딘 J2; 프로테아좀 억제제; 단백질 A-기초 면역 조절자; 단백질 카이네이즈 C 억제제; 단백질 카이네이즈 C 억제제, 마이크로알갈(protein kinase C inhibitors, microalgal); 단백질 티로신 포스파타제 억제제; 퓨린 뉴클레오시드 포스포릴라제 억제제; 퍼푸린(purpurins); 피라졸로아크리딘; 피리독실화된 헤모글로빈 폴리옥시에틸렌 컨쥬게이트(pyridoxylated hemoglobin polyoxyethylene conjugate); 라프(raf) 대항제; 랄티트렉스드(raltitrexed); 라모세트론(ramosetron); 라스 파네실 단 백질 트랜스퍼라제 억제제(ras farnesyl protein trasferase inhibitors); 라스 억제제; 라스-GAP 억제제; 레텔리프틴 디메틸레이티드(retelliptine dimethylated); 레늄 Re 186 에티드로네이트(rhenium Re 186 etidronate); 리족신(rhizoxin); 리보자임(ribozymes); RII 레티나미드(retinamide); 로글레티미드(rogletimide); 로히투킨(rohitukine); 로무티드(romurtide); 로퀴니멕스(roquinimex); 루비기논(rubiginone) B1; 루복실(ruboxyl); 사핀골(safingol); 사인토핀(saintopin); SarCNU; 사르코피톨(sarcophytol) A; 사르그라모스팀(sargramostim); Sdi 1 유사체(mimetics); 세무스틴(semustine); 노화 유래 억제제 1(senescence derived inhibitor 1); 감각 올리고뉴클리오티드(sense oligonucleotides); 신호전달 억제제(signal transduction inhibitors); 신호전달 조절자(signal transduction modulators); 단일사슬 항원 결합 단백질(single chain antigen binding protein); 시조피란(sizofiran); 소부족산(sobuzoxane); 소디움 보로캅테이트(sodium borocaptate); 소디움 페닐아세테이트; 솔베롤(solverol); 소마토메딘 결합 단백질(somatomedin binding protein); 소네르민(sonermin); 스파르포식(sparfosic) 애시드; 스피카마이신(spicamycin) D; 스피로무스틴(spiromustine); 스플레노펜틴(splenopentin); 스폰지스타틴(spongistatin) 1; 스쿠알아민(squalamine); 줄기세포 억제제(stem cell inhibitor); 줄기세포 분열 억제제(stem-cell division inhibitors); 스티피아미드(stipiamide); 스트로멜리신(stromelysin) 억제제; 술피노신(sulfinosine); 수퍼액티브 바소액티브 인테스티날 펩타이드(superactive vasoactive intestinal peptide) 대항제; 수라디스타(suradista); 수라민(suramin); 스웨인소닌(swainsonine); 합성 글리코사미노글리칸(synthetic glycosaminoglycan); 탈리무스틴(tallimustine); 타목시펜 메티오디드(tamoxifen methiodide); 타우로무스틴(tauromustine); 타자로텐(tazarotene); 테코갈란 소디움(tecogalan sodium); 테가퍼(tegafur); 텔루라피릴륨(tellurapyrylium); 텔로머라제 억제제(telomerase inhibitors); 테모포르핀(temoporfin); 테모졸로미드(temozolomide); 테니포시드(teniposide); 테트라클로로데카옥사이드(tetrachlorodecaoxide); 테트라조민(tetrazomine); 탈리블라스틴(thaliblastine); 티오코랄린(thiocoraline); 트롬보포이에틴(thrombopoietin); 트롬보포이에틴 유사체(thrombopoietin mimetic); 티말파신(thymalfasin); 티모포이에틴 수용체 작용제(thymopoietin receptor agonist); 티모트리난(thymotrinan); 티로이드 자극 호르몬(thyroid stimulating hormone); 틴 에틸 에티오푸푸린(tin ethyl etiopurpurin); 티라파자민(tirapazamine); 티타노센 비클로라이드(titanocene bichloride); 토프센틴(topsentin); 토레미펜(toremifene); 토티포턴트 줄기세포 인자(totipotent stem cell factor); 번역 저해제(translation inhibitors); 트레티노인(tretinoin); 트리아세틸우리딘(triacetyluridine); 트리시리빈(triciribine); 트리메트렉세이트(trimetrexate); 트리프토렐린(triptorelin); 트로피세트론(tropisetron); 투로스테리드(turosteride); 티로신 카이네이즈 억제제(tyrosine kinase inhibitors); 티르포스틴(tyrphostins); UBC 억제제; 유베니멕스(ubenimex); 비뇨생식굴-유래 성장 억제 인자(urogenital sinus-derived growth inhibitory factor); 유로카이네이즈 수용체 대항제(urokinase receptor antagonist); 바프레오티드(vapreotide); 바리올린(variolin) B; 벡터 시스템, 에리트로사이트 유전자 치료(vector system, erythrocyte gene therapy); 베라레솔(velaresol); 베라민(veramine); 베르딘(verdins); 베르테포르핀(verteporfin); 비노렐빈(vinorelbine); 빈잘틴(vinxaltine); 비탁신(vitaxin); 보로졸(vorozole); 자노테론(zanoterone); 제니플라틴(zeniplatin); 질라스코릅(zilascorb); 및 지노스타틴 스티말라머(zinostatin stimalamer)를 포함하되 이에 한정되지는 않는다.Other anticancer drugs include 20-epi-1,25 dihydroxyvitamin D3; 5-ethylyluracil; Abiraterone; Aclarubicin; Acylfulvene; Adecypenol; Adozelesin; Aldesleukin; ALL-TK antagonists; Altretamine; Ambamustine; Amidox; Amifostine; Aminolevulinic acid; Amrubicin; Amsacrine; Anagrelide; Anastrozole; Andrographolide; Angiogenesis inhibitors; Antagonist D; Antagonist G; Antarlix; Anti-dorsalizing morphogenetic protein-1; Antiandrogens, prostatic carcinoma; Antiestrogens; Antineoplaston; Antisense oligonucleotides; Aphidicolin glycinate; Apoptosis gene modulators; Apoptosis regulators; Apurinic acid; Ara-CDP-DL-PTBA; Arginine deaminase; Asulacrine; Atamestane; Atrimustine; Axinastatin 1; Axinastatin 2; Axinastatin 3; Azasettron; Azatoxins; Azatyrosine; Baccatin III derivatives; Balanol; Batimastat; BCR / ABL antagonists; Benzochlorins; Benzoylstaurosporine; Beta lactam derivatives; Beta-alethine; Betaclamycin B; Betulinic acid; bFGF inhibitors; Bicalutamide; Bisantrene; Bisaziridinylspermine; Bisnafide; Bisratene A; Bizelesin; Breflate; Bropirimine; Budotitane; Butionine sulfoximine; Calcipotriol; Calphostin C; Camptothecin derivatives; Canarypox IL-2; Capecitabine; Carboxamide-amino-triazole; Carboxamidotriazoles; CaRest M3; CARN 700; Cartilage derived inhibitors; Carzelesin; Casein kinase inhibitors (ICOS); Castanospermine; Cecropin B; Cetrorelix; Chlorlns; Chloroquinoxaline sulfonamide; Cicaprost; Cis-porphyrin; Cladribine; Clomifene analogues; Clotrimazole; Collismycin A; Collismycin B; Combretastatin A4; Combretastatin analogue; Conagenin; Crambescidin 816; Crisnatol; Cryptophycin 8; Cryptophycin A derivatives; Curacin A; Cyclopentanthraquinones; Cycloplatam; Cypemycin; Cytarabine ocfosfate; Cytolytic factors; Cytostatin; Dacliximab; Decitabine; Dehydrodidemnin B; Deslorelin; Dexamethasone; Dexifosfamide; Dexrazoxane; Dexverapamil; Diaziquone; Didemnin B; Didox; Diethylnorspermine; Dihydro-5-azacytidine; Dihydrotaxol, 9-; Dioxamycin; Diphenyl spiromustine; Docetaxel; Docosanol; Dorasetron; Doxifluridine; Drroloxifene; Dronabinol; Duocarmycin SA; Ebselen; Ecomustine; Edelfosine; Edrocolomab; Eflornithine; Elmene; Emitefur; Epirubicine; Episteride; Estramustine analogue; Estrogen antagonists; Estrogen antagonists; Etanidazole; Etoposide phosphate; Exemestane; Fadrozole; Fazarabine; Fenretinide; Filgrastim; Finasteride; Flavopyridol; Flezelastine; Fluasterone; Fludarabine; Fluorodaunorunicin hydrochloride; Forfenimex; Formestane; Postriecin; Fotemustine; Gadolinium texaphyrin; Gallium nitrate; Galocitabine; Ganirelix; Gelatinase inhibitors; Gemcitabine; Glutathione inhibitors; Hepsulfam; Heregulin; Hexamethylene bisacetamide; Hypericin; Ibandronic acid; Idarubicin; Idoxifene; Idramantone; Ilmofosine; Ilomastat; Imidazoacridone, imiquimod; Immunostimulant peptides; Insulin-like growth factor-1 receptor inhibitors; Interferon antagonists; Interferon; Interleukin; Iobenguane; Iododoxorubicin; Ipomeanol, 4-; Iroplact; Irsogladine; Isobengazole; Isohomohalicondrin B; Itaseron; Jasplakinolide; Kahalalide F; Lamellarin-N triacetate; Lanreotide; Leinamycin; Lenograstim; Lentinan sulfate; Leptolstatin; Letrozole; Leukemia inhibiting factor; Leukocyte alpha interferon; Leuprolide + estrogen + progesterone; Leuprorelin; Levamisole; Liarozole; Linear polyamine analogues; Lipophilic disaccharide peptide; Lipophilic platinum compounds; Lissoclinamide 7; Lobaplatin; Lombricine; Lometrexol; Ronidamine; Losoxantrone; Lovastatin; Loxoribine; Lutotecan; Lutetium texaphyrin; Lysofylline; Lytic peptides; Maytansine; Mannostatin A; Marimastat; Masoprocol; Maspin; Matrilysin inhibitors; Matrix metalloproteinase inhibitors; Menogaril; Merbarone; Meterelin; Methioninase; Metoclopramide; MIF inhibitors; Mifepristone; Miltfosine; Mirimostim; Mismatched double stranded RNA; Mitoguazone; Mitoractol; Mitomycin analogues; Mitonafide; Mitotoxin fibroblast growth factor-saporin; Mitoxantrone; Mofarotene; Molgramostim; Monoclonal antibodies, human chorionic gonadotrophin; Monophosphoryl lipid A + myobacterium cell wall sk; Mopidamol; Several drug resistance gene inhibitors; Multiple tumor suppressor 1-based therapy; Mustard anticancer agent; Mycaperoxide B; Mycobacterial cell wall extract; Myriaporone; N-acetyldinaline; N-substituted benzamides; Nafarelin; Nagrestip; Naloxone + pentazocine; Napavin; Naphterpin; Nartograstim; Nedaplatin; Nemorubicin; Neridronic acid; Neutral endopeptidase; Nilutamide; Nisamycin; Nitric oxide modulators; Nitroxide antioxidant; Nitrullyn; 06-benzylguanine; Octreotide; Okicenone; Oligonucleotides; Onapristone; Ondansetron; Ondansetron; Oracin; Oral cytokine inducers; Omaplatin; Osaterone; Oxaliplatin; Oxaunomycin; Paclitaxel; Paclitaxel analogs (paclitaxel analogues); Paclitaxel derivatives; Palauamine; Palmitolyrxin; Pamidronic acid; Panaxytriol; Panomifene; Parabactin; Pazelliptine; Pegaspargase; Peldesine; Pentosan polysulfate sodium; Pentostatin; Pentrozole; Perflubron; Perfosfamide; Perillyl alcohol; Phenazinomycin; Phenyl acetate; Phosphatase inhibitors; Picibanil; Pilocarpine hydrochloride; Pyrarubicin; Pyritrexim; Placetin A; Placetin B; Plasminogen activator inhibitors; Platinum complexes; Platinum compounds; Platinum-triamine complex; Porfimer sodium; Porfiromycin; Prednisone; Propyl bis-acridone; Prostaglandin J2; Proteasome inhibitors; Protein A-based immune modulator; Protein kinase C inhibitors; Protein kinase C inhibitors, microalgal; Protein tyrosine phosphatase inhibitors; Purine nucleoside phosphorylase inhibitors; Purpurins; Pyrazoloacridine; Pyridoxylated hemoglobin polyoxyethylene conjugate; Raf antagonists; Raltitrexed; Ramosetron; Las pannesil Ras farnesyl protein trasferase inhibitors; Lath inhibitors; Lars-GAP inhibitors; Retelliptine dimethylated; Rhenium Re 186 etidronate; Rhizoxin; Ribozymes; RII retinamide; Rogletimide; Rohitukine; Romurtide; Roquinimex; Rubiginone B1; Ruboxyl; Safining; Saintopin; SarCNU; Sarcophytol A; Sargramostim; Sdi 1 mimetics; Semustine; Senescence derived inhibitor 1; Sensory oligonucleotides; Signal transduction inhibitors; Signal transduction modulators; Single chain antigen binding protein; Sizofiran; Soobuzoxane; Sodium borocaptate; Sodium phenylacetate; Solverol; Somatomedin binding protein; Sonermin; Sparfosic acid; Spicamycin D; Spiromustine; Splenopentin; Spongestatin 1; Squalene; Stem cell inhibitors; Stem-cell division inhibitors; Stipiamide; Stromelysin inhibitors; Sulfinosine; Superactive vasoactive intestinal peptide antagonists; Suradista; Suramin; Swainsonine; Synthetic glycosaminoglycans; Tallimustine; Tamoxifen methiodide; Tauromustine; Tazarotene; Tecogalalan sodium; Tegafur; Tellurapyrylium; Telomerase inhibitors; Temoporfin; Temozolomide; Teniposide; Tetrachlorodecaoxide; Tetrazomine; Thaliblastine; Thiocoraline; Thrombopoietin; Thrombopoietin mimetic; Thymalfasin; Thymopoietin receptor agonist; Thymotrinan; Thyroid stimulating hormone; Tin ethyl etiopurpurin; Tirapazamine; Titanocene bichloride; Topsentin; Toremifene; Totipotent stem cell factor; Translation inhibitors; Tretinoin; Triacetyluridine; Trisiribine; Trimetrexate; Triptorelin; Tropisetron; Turosteride; Tyrosine kinase inhibitors; Tyrphostins; UBC inhibitors; Ubenimex; Urogenital sinus-derived growth inhibitory factor; Eurokinase receptor antagonists; Vapreotide; Variolin B; Vector system, erythrocyte gene therapy; Veraresol; Veramine; Verdins; Verteporfin; Vinorelbine; Vinxaltine; Vitamins; Bororozole; Zanoterone; Zeniplatin; Zilascorb; And zinostatin stimalamer.

다른 실시예에서, 예방 또는 치료제는 결핵의 치료 또는 예방에 유용하다. 결핵을 치료 또는 예방하는데 유용한 약물은 인플릭시맙(infliximab), 리팜피신(rifampicin) 또는 스트렙토마이신(streptomycin)을 포함하되 이에 한정되지는 않는다.In another embodiment, the prophylactic or therapeutic agent is useful for the treatment or prevention of tuberculosis. Drugs useful for treating or preventing tuberculosis include, but are not limited to, infliximab, rifampicin, or streptomycin.

다른 실시예에서, 예방 또는 치료제는 류마티스 관절염의 치료 또는 예방에 유용하다. 류마티스 관절염을 치료 또는 예방하는데 유용한 약물은 하이드록시콜로퀸(hydroxycholoquine), NSAIDs (예를 들면, 아스피린, 이부프로펜( ibuprofen) 및 나프록센(naproxen)), 아라바(arava), 엔브렐(enbrel), 레미케이드(remicade), 키네레트(kineret), 아줄피덴(azulfidene) 및 아랄렌(aralen)을 포함하되 이에 한정되지는 않는다.In another embodiment, the prophylactic or therapeutic agent is useful for the treatment or prevention of rheumatoid arthritis. Drugs useful for treating or preventing rheumatoid arthritis include hydroxycholoquine, NSAIDs (eg, aspirin, ibuprofen, and naproxen), araba, enbrel, remicade. ), Kineret, azulfidene, and arylene.

다른 실시예에서, 예방 또는 치료제는 피부경화증 및 혼합결합조직병을 포함하되 이에 한정되지는 않는 만성 염증질환의 치료 또는 예방에 유용하다. 만성 염증 질환을 치료 또는 예방하는데 유용한 약물은 NSAIDs (예를 들면, 아스피린, 이부프로펜 및 나프록센), 아라바, 엔브렐, 레미케이드, 키네레트, 아줄피덴 및 아랄렌을 포함하되 이에 한정되지는 않는다.In other embodiments, the prophylactic or therapeutic agent is useful for the treatment or prevention of chronic inflammatory diseases, including but not limited to scleroderma and mixed connective tissue disease. Drugs useful for treating or preventing chronic inflammatory diseases include, but are not limited to, NSAIDs (eg, aspirin, ibuprofen and naproxen), araba, enbrel, remicade, kineret, azulpide and arylene.

다른 실시예에서, 예방 또는 치료제는 골관절염 및 박테리아 심장내막염을 포함하되 이에 한정되지 않는 만성 감염질환의 치료 또는 예방에 유용하다. 만성 감염질환을 치료 또는 예방하는데 유용한 약물은 아세토미노펜(acetominophen) 및 NSAIDs (예를 들면, 아스피린, 이부프로펜 및 나프록센)을 포함하되 이에 한정되지는 않는다.In another embodiment, the prophylactic or therapeutic agent is useful for the treatment or prevention of chronic infectious diseases, including but not limited to osteoarthritis and bacterial endocarditis. Drugs useful for treating or preventing chronic infectious diseases include, but are not limited to, acetominophen and NSAIDs (eg, aspirin, ibuprofen and naproxen).

다른 실시예에서, 질병관련 쇠약증(disease-related wasting)는 약 5%보다 더 많은 기준 신체 중량의 중량 손실과 관련되는데, 이것은 만성 설사, 만성 허약 또는 열을 선택적으로 동반한다.In another embodiment, disease-related wasting is associated with weight loss of baseline body weight of greater than about 5%, which is optionally accompanied by chronic diarrhea, chronic weakness or fever.

본 발명의 방법 및 조성물은 치료받고 있지 않은 환자에 유용할 뿐만 아니라, 식욕자극제(appetite stimulants), 호르몬 요법(hormonal therapy), 및/또는 생물학적 요법/면역요법을 포함하되 이에 한정되지는 않는 현재의 표준 및 실험적 질병관련 쇠약증 치료법에 부분적으로 또는 완전하게 반응하지 않는 환자의 치료에 유용하다.The methods and compositions of the present invention are not only useful for patients who are not being treated, but also include, but are not limited to, current appetite for appetite stimulants, hormonal therapy, and / or biological therapies / immunotherapy. It is useful for the treatment of patients who do not partially or completely respond to standard and experimental disease-related debilitating therapies.

나아가, 본 발명의 방법은 식욕자극제, 호르몬 요법 및/또는 생물학적 요법/면역요법의 더 낮고 및/또는 빈도가 더 적은 투여량을 사용하는 질병관련 쇠약증의 치료가 치료의 효능을 유지하거나 개선하는 동안 현재의/종래의 약물의 투여로 인해 유발되는 바람직하지 않거나 유해한 효과의 발생을 감소하도록 한다. 다른 실시예에서, JNK 저해제의 더 낮고 및/또는 빈도가 더 적은 투여량은 질병관련 쇠약증의 치료 및/또는 예방을 위해 사용될 수 있다.Furthermore, the methods of the present invention provide for the treatment of disease-related weakness using lower and / or less frequent doses of appetite stimulant, hormone therapy and / or biological therapy / immunotherapy while maintaining or improving the efficacy of the treatment. To reduce the occurrence of undesirable or detrimental effects caused by the administration of current / traditional drugs. In other embodiments, lower and / or less frequent doses of JNK inhibitors can be used for the treatment and / or prevention of disease related weakness.

하나의 실시예에서, JNK 저해제 및 예방 또는 치료제는 동물, 바람직하게는 포유류, 더욱 바람직하게는 인간에게 차례로 그리고 그렇지 않게 투여되는 경우 보다 증가된 잇점을 제공하기 위해 JNK 저해제가 다른 약물과 함께 작용할 수 있을 정도의 시간 간격내에 투여된다. 예를 들면, 각각의 예방 또는 치료제는 동시에 또는 시간내 다른 포인트에서 어떤 순서에서 연속적으로 투여될 수 있다; 하지만, 만일 동시에 투여되지 않으면, 그들은 바람직한 치료 또는 예방적 효과를 제공하기 위하여 시간 내에 충분히 근접하여 투여되어야 한다. 하나의 실시예에서, JNK 저해제 및 예방 또는 치료제는 겹치는 시간에 그들의 효과를 발휘한다. 각각의 예방 또는 치료제는 어떠한 적절한 형태로 그리고 어떠한 적절한 경로로 분리하여 투여될 수 있다. 다른 실시예에서, JNK 저해제는 치료 또는 예방제의 투여 전, 동시에 또는 그 후에 투여된다. 또한, 외과수술도 예방적 조치로서 또는 고통을 경감하기 위해 시행될 수 있다.In one embodiment, the JNK inhibitor and the prophylactic or therapeutic agent can act in combination with other drugs to provide increased benefits over administration to animals, preferably mammals, more preferably humans one after the other. It is administered within a reasonable time interval. For example, each prophylactic or therapeutic agent can be administered simultaneously or sequentially in any order at different points in time; However, if not administered at the same time, they should be administered in close enough time to provide the desired therapeutic or prophylactic effect. In one embodiment, JNK inhibitors and prophylactic or therapeutic agents exert their effect at overlapping times. Each prophylactic or therapeutic agent can be administered separately in any suitable form and by any suitable route. In other embodiments, the JNK inhibitor is administered before, concurrently or after administration of the treatment or prophylactic agent. Surgery may also be performed as a preventive measure or to alleviate pain.

다양한 실시예에서, NK 억제제 및 예방 또는 치료제는 약 1시간 내로 떨어져서, 약 1시간 떨어져서, 약 1시간 내지 약 2시간 떨어져서, 약 2시간 내지 약 3시간 떨어져서, 약 3시간 내지 약 4시간 떨어져서, 약 4시간 내지 약 5시간 떨어져서, 약 5시간 내지 약 6시간 떨어져서, 약 6시간 내지 약 7시간 떨어져서, 약 7시간 내지 약 8시간 떨어져서, 약 8시간 내지 약 9시간 떨어져서, 약 9시간 내지 약 10시간 떨어져서, 약 10시간 내지 약 11시간 떨어져서, 약 11시간 내지 약 12시간 떨어져서, 단지 24시간 떨어져서 또는 단지 48시간 떨어져서 투여된다. 다른 실시예에서, JNK 저해제 및 예방 또는 치료제는 동시에 투여된다.In various embodiments, the NK inhibitor and the prophylactic or therapeutic agent are separated within about 1 hour, about 1 hour apart, about 1 hour to about 2 hours apart, about 2 hours to about 3 hours apart, about 3 hours to about 4 hours apart, About 4 to about 5 hours apart, about 5 to about 6 hours apart, about 6 to about 7 hours apart, about 7 to about 8 hours apart, about 8 to about 9 hours apart, about 9 hours to about It is administered 10 hours apart, about 10 hours to about 11 hours away, about 11 hours to about 12 hours away, only 24 hours away or only 48 hours away. In another embodiment, the JNK inhibitor and the prophylactic or therapeutic agent are administered simultaneously.

다른 실시예에서, JNK 저해제 및 예방 또는 치료제는 약 2 내지 4일 떨어져서, 약 4 내지 6일 떨어져서, 약 1주 떨어져서, 약 1 내지 2주 떨어져서, 또는 2 주 이상 떨어져서 투여된다. 바람직한 실시예에서, 예방 또는 치료제는 양 약물이 여전히 활성이 있는 시간 프레임에서 투여된다. 당업계의 숙련자는 투여된 약물의 반감기를 결정함으로써 그러한 시간 프레임을 결정할 수 있을 것이다.In other embodiments, JNK inhibitors and prophylactic or therapeutic agents are administered about 2 to 4 days apart, about 4 to 6 days apart, about 1 week apart, about 1 to 2 weeks apart, or at least 2 weeks apart. In a preferred embodiment, the prophylactic or therapeutic agent is administered in a time frame in which both drugs are still active. One skilled in the art will be able to determine such a time frame by determining the half-life of the drug administered.

특정 실시예에서, JNK 저해제 및 선택적으로 예방 또는 치료제는 환자에게 순환적으로 투여된다. 순환성 치료(Cycling therapy)는 어느 기간동안 첫번째 약물을 투여한 다음, 어느 기간 동안 두번째 약물 및/또는 세번째 약물을 투여하고, 이러한 순차적 투여를 반복하는 것을 포함한다. 순환성 치료는 하나 이상의 치료법에 대한 내성의 발달을 감소시키고, 치료법 중 하나의 부작용을 피하거나 감소시키며, 및/또는 치료의 효능을 향상시킬 수 있다.In certain embodiments, JNK inhibitors and optionally prophylactic or therapeutic agents are administered to the patient cyclically. Cycling therapy involves administering the first drug for a period of time, followed by the second drug and / or third drug for a period of time, and repeating this sequential administration. Cyclic treatment can reduce the development of resistance to one or more therapies, avoid or reduce the side effects of one of the therapies, and / or improve the efficacy of the treatment.

특정 실시예에서, JNK 저해제 및 선택적으로 예방 또는 치료제는 약 3주 미만, 약 매 2주에 한번, 약 매 10일에 한번 또는 약 매주에 한번의 주기로 투여된다. 하나의 주기는 매 주기 약 90분, 매 주기 약 1시간, 매 주기 약 45분 이상 주입에 의해 JNK 저해제 및 선택적으로 치료 또는 예방제의 투여를 포함할 수 있다. 각 주기는 적어도 1주의 휴지(rest), 적어도 2주의 휴지, 적어도 3주의 휴지를 포함할 수 있다. 투여되는 주기의 수는 약 1 내지 약 12주기, 보다 전형적으로는 약 2 내지 약 10주기, 보다 전형적으로는 약 2 내지 약 8주기이다. In certain embodiments, JNK inhibitors and optionally prophylactic or therapeutic agents are administered in a cycle of less than about 3 weeks, about once every two weeks, about once every ten days or about once every week. One cycle may include administration of a JNK inhibitor and optionally a therapeutic or prophylactic agent by infusion at least about 90 minutes every cycle, about 1 hour every cycle, about 45 minutes every cycle. Each cycle may include at least one week of rest, at least two weeks of rest, and at least three weeks of rest. The number of cycles administered is about 1 to about 12 cycles, more typically about 2 to about 10 cycles, more typically about 2 to about 8 cycles.

또 다른 실시예에서, JNK 저해제는 연장된 휴지기간 없이 연속적인 주입 또는 빈번한 투여에 의해 규칙적인 투여요법으로 투여된다. 이러한 규칙적인 투여는 휴지 기간 없이 일정 간격에서 투여를 포함할 수 있다. 전형적으로 JNK 저해제는 보다 낮은 투여량으로 사용된다. 이러한 투여요법은 연장된 기간동안 상대적으로 낮은 투여량의 오랜 기간에 걸친 매일 투여를 포함한다. 바람직한 실시에에서, 낮은 복용량의 사용은 독성 부작용을 최소화하고, 휴지기간을 제거할 수 있다. 특정 실시예에서, JNK 저해제는 만성적 낮은-복용량 또는 약 24시간부터 약 2일까지, 약 1주까지, 약 2주까지, 약 3주까지 약 1개월까지 약 2개월까지, 약 3개월까지, 약 4개월까지, 약 5개월까지, 약 6개월까지에 걸친 계속적 주입에 의해 전달된다. 이러한 투여 요법의 스케줄은 숙련된 기술자에 의해 최적화될 수 있다.In another embodiment, the JNK inhibitor is administered in a regular dosing regimen by continuous infusion or frequent administration without extended downtime. Such regular administration may include administration at regular intervals without a rest period. Typically JNK inhibitors are used at lower dosages. Such dosing regimens include daily administration over long periods of time with relatively low dosages for extended periods of time. In a preferred embodiment, the use of low doses can minimize toxic side effects and eliminate rest periods. In certain embodiments, the JNK inhibitor is chronic low-dose or from about 24 hours to about 2 days, up to about 1 week, up to about 2 weeks, up to about 3 weeks up to about 2 months, up to about 3 months, It is delivered by continuous infusion over up to about 4 months, up to about 5 months, up to about 6 months. The schedule of such dosing regimens can be optimized by the skilled artisan.

다른 실시예에서, 치료 과정은 환자에게 동시에 투여되는데, 즉, 치료 또는 예방제의 개별 투여량은 분리하여 그러나 JNK 저해제가 치료 또는 예방제와 함께 작용할 수 있도록 시간 간격 내에서 투여된다. 예를 들면, 하나의 성분은 매 2주에 한번 또는 매 3주에 한번 투여될 수 있는 다른 성분과 병용하여 주당 한번 투여될 수 있다. 다시 말하면, 치료제가 동시에 또는 같은 날 동안 투여되지 않는다 해도 투여요법은 동시에 실행될 수 있다. In another embodiment, the course of treatment is administered to the patient at the same time, ie the individual doses of the treatment or prophylactic agent are administered separately but within a time interval so that the JNK inhibitor can act in conjunction with the treatment or prophylaxis. For example, one component may be administered once per week in combination with other components that may be administered once every two weeks or once every three weeks. In other words, dosing regimens may be performed simultaneously even if the therapeutic agents are not administered simultaneously or for the same day.

예방 및/또는 치료제는 JNK 저해제와 함께 부가적으로 또는 보다 바람직하게는 상승적으로 작용할 수 있다. 하나의 실시예에서, JNK 저해제는 동일한 약학적 조성물에서 하나 이상의 치료 또는 예방제와 함께 동시에 투여된다. 다른 실시예에서, JNK 저해제는 분리된 약학적 조성물에서 하나 이상의 치료 또는 예방제와 함께 동시에 투여된다. 또 다른 실시예에서, JNK 저해제는 치료 또는 예방제의 투여 전 또는 그 후에 투여된다. 본 발명은 동일하거나 다른 투여 경로, 예를 들면 경구 또는 비경구로 JNK 저해제 및 예방 또는 치료제의 투여를 예상한다. 특정 실시예에서, JNK 저해제가 독성을 포함하되 이에 한정되지는 않는 유해 부작용을 잠재적으로 발생하는 예방 또는 치료제와 동시에 투여되는 때, 예방 또는 치료제는 유해 부작용이 유발되는 역치값 아래에 해당하는 투여량에서 유익하게 투여될 수 있다.Prophylactic and / or therapeutic agents can additionally or more preferably synergistically work with JNK inhibitors. In one embodiment, the JNK inhibitor is administered simultaneously with one or more therapeutic or prophylactic agents in the same pharmaceutical composition. In another embodiment, the JNK inhibitor is administered concurrently with one or more therapeutic or prophylactic agents in separate pharmaceutical compositions. In another embodiment, the JNK inhibitor is administered before or after administration of the treatment or prophylactic agent. The present invention contemplates the administration of JNK inhibitors and prophylactic or therapeutic agents in the same or different routes of administration, such as oral or parenteral. In certain embodiments, when the JNK inhibitor is administered concurrently with a prophylactic or therapeutic agent that potentially causes adverse side effects, including but not limited to toxicity, the prophylactic or therapeutic agent has a dosage that is below the threshold value at which the adverse side effect is caused. Can be administered advantageously.

4.3 약학 조성물 4.3 Pharmaceutical Composition

JNK 저해제를 포함하는 상기 조성물은 약학 조성물들의 제조에 유용한 대량-의약 조성물(예를 들어 순수하지 않거나 비멸균된 조성물들) 및 단위 투여 형태로 제조될 수 있는 약학 조성물(즉 환자에 투여되기 적합한 조성물들)을 포함한다. 그러한 조성물들은 여기에 기재된 예방적 또는 치료적으로 유효한 양의 예방제 및/또는 치료제 또는 그러한 약제의 혼합물 및 약학적으로 수용가능한 담체를 선택적으로 포함한다. 바람직하게는 본 발명의 조성물들은 예방적 또는 치료적으로 유효한 양의 JNK 저해제 및 또 다른 치료제 또는 예방제 및 약학적으로 수용가능한 담체를 포함한다.The composition comprising a JNK inhibitor is a bulk-pharmaceutical composition (e.g., not pure or non-sterile compositions) useful for the manufacture of pharmaceutical compositions and pharmaceutical compositions (i.e., compositions suitable for administration to a patient) that can be prepared in unit dosage form. S). Such compositions optionally comprise a prophylactically or therapeutically effective amount of a prophylactic and / or therapeutic agent or a mixture of such agents and a pharmaceutically acceptable carrier described herein. Preferably the compositions of the present invention comprise a prophylactically or therapeutically effective amount of a JNK inhibitor and another therapeutic or prophylactic agent and a pharmaceutically acceptable carrier.

특정한 실시예에서 "약학적으로 수용가능한"이란 동물 더 구체적으로는 인간에 사용하기 위하여 연방 또는 주 정부의 관리 기관에 의하여 승인받거나 또는 미국 약전에 기재되거나 다른 일반적으로 인정되는 약전에 인정된 것을 의미한다. "담체"라는 용어는 JNK 저해제와 함께 투여될 수 있는 희석제, 어쥬번트, 첨가제 또는 베히클을 의미한다. 그러한 약학적 베히클들은 물과 정유, 동물유, 땅콩 기름, 콩기름, 광유, 참기름 및 그 유사체와 같은 식물유 또는 합성 기원을 포함하는 기름 같은 용액일 수 있다. 상기 약학적 베히클들은 식염수, 껌 아카시아, 젤라틴, 녹말 풀, 활석, 케라틴, 콜로이드성 실리카, 요소 및 그 유사체일 수 있다. 추가로 보조제, 안정제, 농후제, 윤활제 및 색소가 사용될 수 있다. 환자에게 투여될 때 상기 약학적 베히클들은 바람직하게는 살균된다. 물은 JNK 저해제가 정맥투여될 때 베히클일 수 있다. 식염수 용액 및 수용성 덱스트로스 및 글리세롤 용액들은 액체 베히클 특히 주사 용액으로 채택될 수 있다. 적당한 약학적 베히클들은 녹말, 포도당, 유당, 수크로오스, 젤라틴, 엿기름, 쌀, 밀가루, 분필, 실리카 겔, 스테아르산 나트륨, 글리세롤 모노스테아르산, 활석, 염화 나트륨, 건조된 탈지유, 글리세롤, 프로필렌글라이콜, 물, 에탄올 및 그 유사체와 같은 첨가제를 포함한다. 본 발명의 조성물들은 필요한 경우에 소량의 습윤제 및 에멀젼화제 또는 pH 버퍼제를 또한 포함할 수 있다. In certain embodiments, "pharmaceutically acceptable" means that the animal is more specifically approved by a federal or state government agency for use in humans, or is recognized in a US pharmacopoeia or other generally accepted pharmacopeia. do. The term "carrier" refers to a diluent, adjuvant, additive, or vehicle that can be administered with a JNK inhibitor. Such pharmaceutical vehicles may be solutions such as water and essential oils, animal oils, peanut oils, soybean oils, mineral oils, sesame oils, and oils such as oils containing synthetic or vegetable origins. The pharmaceutical vehicles may be saline, gum acacia, gelatin, starch grass, talc, keratin, colloidal silica, urea and the like. In addition, auxiliaries, stabilizers, thickeners, lubricants and pigments may be used. The pharmaceutical vehicles are preferably sterilized when administered to a patient. The water may be the vehicle when the JNK inhibitor is administered intravenously. Saline solutions and water soluble dextrose and glycerol solutions can be employed as liquid vehicles, in particular injection solutions. Suitable pharmaceutical vehicles include starch, glucose, lactose, sucrose, gelatin, malt, rice, flour, chalk, silica gel, sodium stearate, glycerol monostearic acid, talc, sodium chloride, dried skim milk, glycerol, propylene glycol Additives such as kohl, water, ethanol and the like. Compositions of the present invention may also include small amounts of wetting and emulsifying agents or pH buffers, if desired.

본 발명의 조성물들은 용액, 서스펜젼, 에멀젼, 정제, 환약, 펠렛, 캡슐, 액체를 함유하는 캡슐, 분말, 서방성 약제, 좌약, 에멀전, 에어로졸, 스프레이, 서스펜전 또는 다른 사용에 적합한 형태로 채택할 수 있다. 일 실시예에서 상기 약학적으로 수용가능한 베히클은 캡슐이다(예를 들어 미국특허 제 5,698,155 참조). 다른 약학적으로 수용가능한 베히클의 예들은 E.W. 마틴에 의한 "Remington's Pharmaceutical Sciences"에 기재된다.Compositions of the present invention may be in a form suitable for solution, suspension, emulsion, tablet, pill, pellet, capsule, capsule containing liquid, powder, sustained release drug, suppository, emulsion, aerosol, spray, suspension or other use Can be adopted as. In one embodiment the pharmaceutically acceptable vehicle is a capsule (see eg US Pat. No. 5,698,155). Examples of other pharmaceutically acceptable vehicles are described in E.W. Described in "Remington's Pharmaceutical Sciences" by Martin.

바람직한 실시예에서 상기 JNK 저해제 및 선택적으로 상기 치료제 또는 예방제는 인간의 정맥 투여에 적합한 약학 조성물로 일반적인 과정을 거쳐서 제형화된다. 일반적으로, 정맥 내 투여를 위한 JNK 제해제는 살균된 등장액 버퍼 내의 용액들이다.In a preferred embodiment, the JNK inhibitor and optionally the therapeutic or prophylactic agent are formulated by a general procedure in a pharmaceutical composition suitable for intravenous administration of humans. In general, JNK inhibitors for intravenous administration are solutions in sterile isotonic buffer.

필요한 경우에 상기 조성물들은 또한 용해제를 포함할 수 있다. 정맥 내 투여를 위한 조성물들은 선택적으로 주사 부위의 통증을 완화하기 위하여 리그노카인과 같은 국소 마취제를 포함할 수 있다. 일반적으로 상기 성분들은 예들 들어 동결 건조 분말 또는 활성제의 양을 나타내는 앰플 또는 사케트(sachette )와 같은 밀봉된 용기내에 물 없는 농축제와 같은 단위 투여 형태에 독립하여 또는 혼합되어 공급된다. 상기 JNK 제해제가 주입에 의하여 투여되는 경우에 예를 들어 멸균된 약학 등급 물 또는 식염수를 포함하는 주입 병으로 투여될 수 있다. 상기 JNK 제해제가 주사에 의하여 투여되는 경우에 주사용 멸균수 또는 식염수의 앰플이 상기 성분들이 투여 전에 혼합될 수 있게 제공될 수 있다.If desired, the compositions may also include a solubilizer. Compositions for intravenous administration may optionally include a local anesthetic such as lignocaine to relieve pain at the injection site. Generally, the components are supplied, either alone or in admixture, in unit dosage form, such as a concentrate without water, in a sealed container such as, for example, an ampoule or sacette indicating the amount of lyophilized powder or active agent. When the JNK decontamination agent is administered by infusion, it may be administered, for example, in an infusion bottle containing sterile pharmaceutical grade water or saline. When the JNK decontamination agent is administered by injection, an ampoule of sterile water or saline for injection may be provided such that the components can be mixed prior to administration.

구강 전달용 조성물들은 예를 들어 정제, 마름모꼴 정제, 수용성 또는 지용성 서스펜젼, 분말, 입자, 캡슐, 시럽, 또는 연금약액일 수 있다. 구강 투여 조성물들은 약학적 미각 조제물을 제공하기 위하여 예를 들어 하나 이상의 과당, 아스파탐 또는 사카린과 같은 감미류; 박하, 노루발 풀 또는 체리의 기름과 같은 향류; 착색제; 보존제들을 포함할 수 있다. 게다가 정제 또는 환약 현태에서 상기 조성물들은 위장관에서 붕해 및 흡수를 지연하여 장시간 동안 서방성 작용을 제공하기 위하여 코팅될 수 있다. 삼투적 활성 화합물들을 둘러 쌓은 선택적 투과막도 구강 투여 JNK 저해제에 적합할 수 있다. 이들 후자 기반들에서 상기 추진 화합물이 상기 캡슐을 둘러 쌓은 환경에서 온 유동액을 흡수하여 팽창하여 상기 약제 또는 약제 조성물을 틈을 통하여 배출한다. 이들 저달 기반들은 즉시 분비 제제의 스파이크된 프로화일과 반대로 필수적으로 영차(zero order) 전달 프로화일을 제공할 수 있다. 글리세롤 모노스테아레이트(monostearate) 또는 글리세롤 스테아르산과 같은 시간지연 물질도 사용될 수 있다. 구강 조성물들은 만니톨, 유당, 녹말, 마그네슘 스테아르산, 사카린 나트륨, 셀룰로오스, 탄산 마그네슘 및 그 유사체와 같은 표준 베히클을 포함할 수 있다. 그러한 베히클들은 바람직하게는 제약 등급이다.Compositions for oral delivery can be, for example, tablets, lozenge tablets, water soluble or fat soluble suspensions, powders, particles, capsules, syrups, or pensions. Oral dosage compositions can include, for example, sweeteners such as one or more fructose, aspartame or saccharin to provide a pharmaceutical taste preparation; Perfumes such as peppermint, presser foot grass or oil of cherries; coloring agent; Preservatives. In addition, in tablet or pill form, the compositions may be coated to delay disintegration and absorption in the gastrointestinal tract to provide sustained release for a long time. Selective permeable membranes surrounding the osmotic active compounds may also be suitable for oral administration JNK inhibitors. In these latter bases, the propellant compound absorbs and expands the fluid flow from the environment surrounding the capsule to discharge the drug or pharmaceutical composition through the gap. These low moon bases can provide essentially zero order delivery profiles as opposed to spiked profiles of immediate secretory formulations. Time delay materials such as glycerol monostearate or glycerol stearic acid may also be used. Oral compositions can include standard vehicles such as mannitol, lactose, starch, magnesium stearate, sodium saccharin, cellulose, magnesium carbonate and the like. Such vehicles are preferably of pharmaceutical grade.

더 나아가서, JNK 저해제의 효과는 적당한 제제화에 의해 지연되거나 연장될 수 있다. 예를 들면, JNK 저해제의 낮은 용해성 펠렛이 제조될 수 있고 정제나 캡슐에 포함된다. 이 기술은 여러 다른 용해 속도들의 펠렛들을 제조하고 상기 펠렛의 혼합물을 캡슐에 충진하여 개량될 수 있다. 정제들 또는 캡슐들은 예상되는 기간 동안 용해에 저항하는 필름으로 코팅될 수 있다. 심지어 비경구 조제물은 혈청에서 단지 서서히 분산될 수 있게 하는 기름 또는 에멀젼화된 베히클내에 상기 화합물을 용해시키거나 현탁시켜서 장시간 활성을 가지게 제조될 수 있다.Furthermore, the effects of JNK inhibitors can be delayed or prolonged by appropriate formulation. For example, low soluble pellets of JNK inhibitors can be prepared and included in tablets or capsules. This technique can be improved by preparing pellets of different dissolution rates and filling the capsule with a mixture of the pellets. Tablets or capsules may be coated with a film that resists dissolution for the expected period of time. Parenteral preparations can even be prepared with prolonged activity by dissolving or suspending the compound in an oil or emulsified vehicle that allows only slow dispersion in the serum.

4.4 제제화 4.4 Formulation

본 발명에 따른 용도를 위한 약학 조성물들은 하나 이상의 생리학적으로 수용가능한 담체 또는 첨가제를 사용하여 통상의 방법으로 제제화될 수 있다. 따라서 JNK 저해제 및 선택적으로 상기 치료제 또는 예방제 및 그들의 생리적으로 수용가능한 염 또는 용매화합물은 흡입 또는 취입(입 또는 코를 통하여) 또는 구강, 비경구적 또는 점막(구강, 질, 직장, 혀 밑과 같은) 투여에 의해 투여될 수 있는 약학 조성물로 제제화될 수 있다. 일 실시예에서 국소적 또는 전신적 비경우 투여가 사용된다.Pharmaceutical compositions for use according to the present invention may be formulated in a conventional manner using one or more physiologically acceptable carriers or additives. Thus JNK inhibitors and optionally the therapeutic or prophylactic agents and their physiologically acceptable salts or solvates may be inhaled or blown (through the mouth or nose) or oral, parenteral or mucous membranes (such as the mouth, vagina, rectum, sublingual). It can be formulated into a pharmaceutical composition that can be administered by administration. In one embodiment topical or systemic administration is used.

구강 투여를 위하여 상기 약학적 조성물들은 예를 들어 결합재들(예를 들면, 전젤라틴화된 옥수수 녹말, 폴리비닐피롤리돈 또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스);충진제(예를 들면, 유당, 미정질 셀룰로오스 또는 칼슘 수소 인산); 윤활제(예를 들면, 마그네슘 스테아르산, 활석 또는 실리카); 정제 분해 물질(예를 들면, 감자 녹말 또는 녹말 글리코레이트 나트륨) ; 또는 습윤제들(예를 들면, 나트륨 라우릴 황산)과 같은 약학적으로 수용가능한 첨가제로 통상의 방법으로 제조된 정제 또는 캡슐의 형태를 취할 수 있다. 상기 정제들은 당업계에 주지된 방법에 의하여 코팅될 수 있다. 구강 투여용 액체 조제물들은 예를 들면 용액, 시럽 또는 현탁액의 형태를 취하거나 사용 전에 물 또는 다른 적당한 베히클과 구성되기 위하여 건조 산물로서 제공될 수 있다. 그러한 액체 조제물들은 현탁제들(예를 들면, 소르비톨 시럽, 셀룰로오스 유도체 또는 수소화된 식용 지방들); 에멀젼화제들(예를 들면, 레시틴 또는 아카시아); 비수용성 베히클들(예를 들면, 아몬드유, 오일 에스테르, 에틸알콜 또는 식물성 기름들); 및 보존제들(예를 들면, 메틸기 또는 프로필-p-하이드록시벤조에이트 또는 소르빈산)과 같은 약학적으로 수용가능한 첨가제와 통상의 수단으로 제조될 수 있다. 그러한 조제물들은 또 적절하게 버퍼 염, 향료, 착색제 및 감미료를 포함할 수 있다. For oral administration, the pharmaceutical compositions may comprise, for example, binders (eg pregelatinized corn starch, polyvinylpyrrolidone or hydroxypropyl methylcellulose); fillers (eg lactose, microcrystalline cellulose). Or calcium hydrogen phosphate); Lubricants (eg, magnesium stearic acid, talc or silica); Tablet decomposition products (eg, potato starch or sodium starch glycolate); Or in the form of tablets or capsules prepared by conventional methods with pharmaceutically acceptable additives such as wetting agents (eg sodium lauryl sulfuric acid). The tablets may be coated by methods well known in the art. Liquid preparations for oral administration may be provided as a dry product, for example in the form of solutions, syrups or suspensions or for constitution with water or other suitable vehicle before use. Such liquid preparations include suspending agents (eg, sorbitol syrup, cellulose derivatives or hydrogenated edible fats); Emulsifiers (eg lecithin or acacia); Water-insoluble vehicles (eg, almond oil, oil esters, ethyl alcohol or vegetable oils); And pharmaceutically acceptable additives such as preservatives (eg, methyl group or propyl-p-hydroxybenzoate or sorbic acid) and conventional means. Such preparations may also suitably include buffer salts, flavors, colorants and sweeteners.

구강 투여용 조제물들은 활성 화합물의 조절된 분비를 제공하기 위하여 적절하게 제제화될 수 있다.Preparations for oral administration may be suitably formulated to provide controlled release of the active compound.

구강 투여를 위하여 상기 약학 조성물들은 통상의 방법으로 제제화된 정제 또는 마름모꼴 정체의 형태를 취할 수 있다.For oral administration, the pharmaceutical compositions may take the form of tablets or lozenges formulated in conventional manner.

흡입에 의한 투여를 위하여, 본 발명에 따른 사용을 위하여 상기 약학 조성물은 예를 들어 디클로로후로로메탄, 트리클로로후로로메탄, 디클로로테트라후로로메탄, 이산화 탄소 또는 다른 적당한 가스와 같은 적당한 추진제의 사용으로 가압된 팩 또는 분무기에서 온 에어로졸 스프레이의 형태로 통상적으로 운반될 수 있다.For administration by inhalation, the pharmaceutical composition for use according to the invention may be prepared by the use of a suitable propellant such as, for example, dichlorofluoromethane, trichlorofluoromethane, dichlorotetrafluoromethane, carbon dioxide or other suitable gas. It can typically be delivered in the form of an aerosol spray from a pressurized pack or sprayer.

가압된 에어로졸의 경우에는 상기 투여 단위는 측정된 양을 운반되기 위하여 밸브를 제공하여 결정될 수 있다. 예를 들어 흡입기 또는 취입기에서 사용을 위한 젤라틴의 캡슐들과 카트리지들은 유당 또는 녹말과 같은 적당한 분말 베이스 및 상기 화합물의 분말 믹스를 갖는 것으로 제제화될 수 있다.In the case of a pressurized aerosol the dosage unit can be determined by providing a valve to deliver the measured amount. Capsules and cartridges of gelatin for use in an inhaler or blower, for example, can be formulated with a suitable powder base such as lactose or starch and a powder mix of the compound.

상기 약학 조성물은 예를 들면 큰 환약 주사 또는 계속적인 주입과 같은 주사에 의하여 비경구 투여용으로 제제화될 수 있다. 주사용 제제화들은 예를 들면 첨가된 보존제를 갖는 앰플 또는 다 투여 용기와 같은 단위 투여 형태로 제공될 수 있다. 상기 약학 조성물들은 서스펜젼, 용액 또는 지용성 또는 수용성 베히클의 에멀젼과 같은 형태를 취할 수 있고 현탁, 안정화 및/또는 분산제와 같은 제제화제를 포함할 수 있다. 또는 상기 활성 성분은 사용 전에 살균된 비발열 물과 같은 적당한 베히클로 조성을 위하여 분말 형태일 수 있다.The pharmaceutical composition may be formulated for parenteral administration, for example by injection such as large pill injection or continuous infusion. Injectable formulations may be presented in unit dosage form such as, for example, ampoules or multidose containers with added preservatives. The pharmaceutical compositions can take the form of emulsions, suspensions, solutions or emulsions of fat soluble or water soluble vehicles and can include formulations such as suspending, stabilizing and / or dispersing agents. Alternatively, the active ingredient may be in powder form for composition to a suitable vehicle, such as nonpyrogenic water, sterilized before use.

상기 약학 조성물은 예를 들어 카카오 기름 또는 다른 글리세리드들과 같은 통상적인 좌약 베이스를 갖는 좌약들 또는 보류 관장약과 같은 직장 조성물들로 제제화될 수도 있다.The pharmaceutical composition may also be formulated in rectal compositions such as suppositories or retention enemas with conventional suppository bases such as, for example, cacao oil or other glycerides.

상기에서 기술된 상기 제제화에 더하여 상기 약학 조성물들은 또한 데포트 조제물로 제제화될 수 있다. 그러한 장시간 활성 조제물들은 이식(예를 들어 피하 또는 근육내) 또는 근육 주사에 의하여 투여될 수 있다. 따라서 예를 들면 상기 약학 조성물들은 적당한 폴리머 또는 소수성 물질들(예를 들면 수용가능한 오일 내의 에멀젼으로) 또는 이온 교환성 수지 또는 예를 들어 여분의 가용성 염과 같은 여분의 가용성 유도체로 제제화될 수 있다.In addition to the formulations described above, the pharmaceutical compositions may also be formulated as a depot preparation. Such prolonged active preparations may be administered by implantation (for example subcutaneously or intramuscularly) or by intramuscular injection. Thus, for example, the pharmaceutical compositions may be formulated with suitable polymers or hydrophobic materials (eg as emulsions in acceptable oils) or with extra soluble derivatives such as ion exchange resins or extra soluble salts, for example.

본 발명은 또한 양을 나타내는 앰플 또는 사케트(sachette)와 같은 밀봉된 용기내에 포장될 수 있다.The invention may also be packaged in sealed containers such as ampoules or sachets that indicate quantities.

일 실시예에서 상기 약학 조성물은 건조된 살균 동결건조 분말 또는 밀봉된 용기에 물 없는 농축제로 제공될 수 있으며 환자에 투여하기 위하여 적당한 농도로 예를 들어 물 또는 식염수로 재조성화할 수 있다.In one embodiment the pharmaceutical composition may be provided as a water-free concentrate in a dried sterile lyophilized powder or sealed container and may be reconstituted, for example, with water or saline, at a suitable concentration for administration to a patient.

본 발명의 다른 실시예들에서 방사성 동위원소와 같은 방사선 요법이 캡슐들에 액체, 또는 음료로 구강적으로 제공될 수 있다. 방사성 동위원소는 또한 정맥 내 주사를 위하여 제제화될 수 있다. 숙련된 종양학자는 바람직한 제제화 및 투여 경로를 결정할 수 있다.In other embodiments of the present invention, radiation therapy, such as radioisotopes, may be provided orally in liquids or beverages in capsules. Radioisotopes can also be formulated for intravenous injection. The skilled oncologist can determine the preferred formulation and route of administration.

상기 약학 조성물들은 원하는 경우에 상기 활성 성분을 포함하는 하나 이상의 단위 투여 형태를 포함할 수 있는 팩 또는 디스펜져 장치에 제공될 수 있다. 상기 팩은 예를 들어 투명한 포장과 같은 금속 또는 플라스틱 호일을 포함할 수 있다. 상기 팩 또는 디스펜져 장치는 투여 설명서를 포함할 수 있다.The pharmaceutical compositions may be provided in a pack or dispenser device, which may comprise one or more unit dosage forms comprising the active ingredient, if desired. The pack may comprise metal or plastic foil, for example a transparent package. The pack or dispenser device may include instructions for administration.

일부 바람직한 실시예들에서 상기 팩 또는 디스펜져는 Physician 's Desk Reference (56판. 2002, 여기에 레퍼런스로 삽입)에서 결정된 것과 같은 단지 추천된 투여 제제화를 포함하는 하나 이상의 단위 투여 형태를 포함한다. In some preferred embodiments the pack or dispenser comprises one or more unit dosage forms comprising only recommended dosage formulations as determined in Physician's Desk Reference (version 56. 2002, incorporated herein by reference).

4.5 투여 경로들 4.5 Routes of Administration

JNK 저해제 및 선택적으로 상기 치료제 또는 예방제를 투여하는 방법들은 비경구적 투여(예를 들면, 피내, 근육내, 복강내, 정맥 내 및 피하), 경막외, 및 점막(예를 들면, 비강, 직장, 질, 혀 밑, 구강 또는 구강 투여들) 투여를 포함하나 이에 한정되지 아니한다. 특정한 실시예에서 상기 JNK 저해제 및 선택적으로 상기 치료제 또는 예방제들은 근육내, 정맥내 또는 피하로 투여된다. JNK 저해제 및 선택적으로 상기 치료제 또는 예방제들은 주입 또는 큰 환약 주사에 의하여 투여될 수도 있고 다른 생물학적 활성 제제와 함께 투여될 수 있다. 투여는 국소적 또는 전신적일 수 있다. JNK 저해제 및 선택적으로 상기 치료제 또는 예방제 및 그들의 생리적으로 수용가능한 염들 및 용매화합물들은 흡입 또는 취입(입 또는 코를 통하여)에 의하여 투여될 수 있다. 바람직한 실시예에서 국소적 또는 전신적 비경구 투여가 사용된다.JNK inhibitors and optionally methods of administering the therapeutic or prophylactic agents include parenteral administration (eg, intradermal, intramuscular, intraperitoneal, intravenous and subcutaneous), epidural, and mucosal (eg, nasal, rectal, Vaginal, sublingual, oral or oral administrations). In certain embodiments, the JNK inhibitor and optionally the therapeutic or prophylactic agent are administered intramuscularly, intravenously or subcutaneously. JNK inhibitors and optionally the therapeutic or prophylactic agents may be administered by infusion or large pill injection, or may be administered in conjunction with other biologically active agents. Administration can be local or systemic. JNK inhibitors and optionally the therapeutic or prophylactic agents and their physiologically acceptable salts and solvates can be administered by inhalation or inhalation (through the mouth or nose). In a preferred embodiment local or systemic parenteral administration is used.

특정한 실시예에서 치료가 필요한 지역에 국소적으로 JNK 저해제를 투여하는 것이바람직할 수 있다.In certain embodiments it may be desirable to administer JNK inhibitors locally to the area in need of treatment.

예를 들어 이것은 수술 동안 국소적 주입, 수술 후에 예를 들어 환부 드레싱과 함께와 같은 국소적 적용, 주사, 카테터, 좌약 또는 시아라스틱(sialastic) 막들, 또는 섬유소들과 같은 막들을 포함하는 다공성, 비다공성 또는 젤라틴 물질의 임플란트와 같은 제한되지 아니하는 방법을 통하여 달성될 수 있다. 일 실시예에서 투여는 동맥경화성 플라크 조직의 자리(전 자리)에서 직접 주사에 의할 수 있다.For example, it may be a porous, non-porous, topical infusion during surgery, topical application after surgery, for example with wound dressings, injections, catheter, suppository or sialastic membranes, or membranes such as fibrillars. It can be achieved through non-limiting methods such as implants of porous or gelatinous materials. In one embodiment, administration can be by direct injection at the site (all sites) of atherosclerotic plaque tissue.

폐 투여는 예를 들어 흡입기 또는 분무기 및 에어로졸제와 제제화하여 또는 불화탄소 및 합성 폐 표면활성제에 관류하여 채택될 수 있다. 일부 실시예에서 상기 JNK 저해제는 통상적인 결합제 및 트리글리세라이드와 같은 베히클을 갖는 좌약으로 제제화될 수 있다.Pulmonary administration can be employed, for example, in formulated with an inhaler or nebulizer and an aerosol, or perfused to carbon fluoride and synthetic lung surfactant. In some embodiments, the JNK inhibitor can be formulated as a suppository with a vehicle such as conventional binders and triglycerides.

또 다른 실시예에서 상기 JNK 저해제는 베히클 구체적으로 리포좀에 운반될 수 있다(Langer, 1990, Science 249:1527-1533; Treat 등, in Liposomes in the Therapy of Infectious Disease 및 Cancer, Lopez-Berestein 및 Fidler (eds.), Liss, New York, pp. 353-365 (1989); Lopez-Berestein, 상기 간행물, pp. 317-327; 일반적으로 상기 간행물 참조).In another embodiment, the JNK inhibitor may be carried in a vehicle specifically liposomes (Langer, 1990, Science 249: 1527-1533; Treat et al., In Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer, Lopez-Berestein and Fidler (eds.), Liss, New York, pp. 353-365 (1989); Lopez-Berestein, supra, pp. 317-327; see generally this publication).

또 다른 실시예에서 상기 JNK 저해제는 조절된 분비 시스템에서 운반될 수 있다.In another embodiment, the JNK inhibitor can be delivered in a controlled secretion system.

일 실시예에서 펌프가 사용될 수 있다(Langer, supra; Sefton, 1987, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201; Buchwald 등, 1980, Surgery 88:507 Saudek 등, 1989, N. Engl. J. Med. 321:574 참조). 또 다른 실시예에서 고분자 물질들이 사용될 수 있다(Medical Applications of Controlled Release, Langer 및 Wise (eds.), CRC Pres., Boca Raton, Fla. (1974); Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance, Smolen 및 Ball (eds.), Wiley, New York (1984); Ranger 및 Peppas, 1983, J.Macromol. Sci.Rev. Macromol.Chem. 23:61; Levy 등, 1985, Science 228:190; During 등, 1989, Ann. Neurol. 25:351; Howard 등, 1989, J.Neurosurg. 71:105 참조). 또 다른 실시예에서 조절된 분비 시스템은 예를 들어 간과 같은 JNK 저해제의 타겟 근처에 위치되어 단지 상기 전신성 용량의 일부만이 필요할 수 있다(예를 들어 Goodson, in Medical Applications of Controlled Release, supra, vol. 2, pp. 115-138 (1984) 참조). Langer, 1990, Science 249:1527-1533에 의하여 리뷰된 다른 조절된 분비 시스템이 사용될 수 있다.In one embodiment a pump may be used (Langer, supra; Sefton, 1987, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14: 201; Buchwald et al., 1980, Surgery 88: 507 Saudek et al., 1989, N. Engl. J). Med. 321: 574). In another embodiment, polymeric materials can be used (Medical Applications of Controlled Release, Langer and Wise (eds.), CRC Pres., Boca Raton, Fla. (1974); Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance, Smolen And Ball (eds.), Wiley, New York (1984); Ranger and Peppas, 1983, J. Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem. 23:61; Levy et al., 1985, Science 228: 190; During et al., 1989, Ann. Neurol. 25: 351; Howard et al., 1989, J. Neurosurg. 71: 105). In another embodiment, a controlled secretion system may be located near the target of a JNK inhibitor such as, for example, a liver, and only a portion of the systemic dose may be required (eg Goodson, in Medical Applications of Controlled Release, supra, vol. 2, pp. 115-138 (1984)). Other controlled secretion systems reviewed by Langer, 1990, Science 249: 1527-1533 can be used.

4.6 용량 4.6 capacity

질병 관련 쇠약증의 치료 또는 예방에 효과적인 상기 JNK 저해제의 양은 표준 연구 기술에 의하여 결정될 수 있다. 예를 들면, 질병 관련 쇠약증의 치료 또는 예방에 효과적인 상기 JNK 저해제의 용량은 당업자에게 공지된 동물 모델과 같은 모델에서 동물에 JNK 저해제를 투여하여 결정될 수 있다. 추가로, 인 비트로 분석법이 최적 용량 범위를 밝히는데 도움을 주기 위하여 선택적으로 채택될 수 있다.The amount of the JNK inhibitor effective for the treatment or prevention of disease related weakness can be determined by standard research techniques. For example, the dose of the JNK inhibitor effective for the treatment or prevention of disease related weakness can be determined by administering the JNK inhibitor to the animal in a model such as an animal model known to those skilled in the art. In addition, in vitro assays may optionally be employed to help identify the optimal capacity range.

특별한 유효량의 선택은 당업자에게 공지될 여러 인자를 고려하여 당업자에 의하여 (예를 들어 임상 실험) 결정될 수 있다. 그러한 인자는 치료되거나 예방되는 질병, 관련 증상, 환자의 몸무게, 환자의 면역 상태 및 당업자에게 알려진 다른 입자를 포함한다.The selection of a particular effective amount can be determined by one skilled in the art (for example, a clinical trial) in view of several factors that will be known to those skilled in the art. Such factors include the disease being treated or prevented, related symptoms, the patient's weight, the patient's immune status, and other particles known to those skilled in the art.

상기 제제화에 채택된 정확한 용량은 투여 경로 및 질병 관련 쇠약증의 정도에 의존하고 의사 및 각 환자의 상태에 따라 결정되어야 한다. 효과적인 양은 인비트로 또는 동물 모델 테스트 시스템에서 유래한 용량 반응 곡선으로부터 얻을 수 있다.The exact dose employed in the formulation will depend on the route of administration and the degree of disease related weakness and should be determined by the physician and the condition of each patient. Effective amounts can be obtained from dose response curves derived from in vitro or animal model test systems.

인간과 같은 환자에게 투여되는 JNK 저해제의 양은 다소 광범위하게 가변적이고 독자적 판단에 대상이 될 수 있다. 종종 하루의 여러 시간에 JNK 저해제의 1일 용량을 투여하는 것을 실행한다. 그러나, 주어진 경우에 투여된 JNK 저해제의 양은 활성 성분의 용해도, 사용된 제제화, 환자의 조건(체중과 같은) 및/또는 투여 경로와 같은 요소에 의존할 것이다.The amount of JNK inhibitor administered to patients, such as humans, is somewhat broadly variable and can be subject to independent judgment. Often a daily dose of JNK inhibitor is administered at several hours of the day. However, in a given case, the amount of JNK inhibitor administered will depend on factors such as the solubility of the active ingredient, the formulation used, the condition of the patient (such as body weight) and / or the route of administration.

JNK 저해제의 단독 또는 다른 예방제 또는 치료제와 결합하여 사용되는 유효량의 일반적인 범위는 대략 하루에 0.001 mg에서 대략 1000 mg, 더욱 바람직하게는 대략 0.001 mg에서 750 mg까지 더욱 바람직하게는 대략 0.001 mg에서 대략 500 mg까지, 더욱 바람직하게는 대략 0.001 mg에서 250 mg까지 더욱 바람직하게는, 대략 0.001 mg에서 100 mg까지, 더욱 바람직하게는, 대략 0.001 mg에서 75 mg까지, 더욱 바람직하게는 대략 0.001 mg에서 50 mg까지, 더욱 바람직하게는, 대략 0.001 mg에서 25 mg까지 더욱 바람직하게는, 대략 0.001 mg에서 10 mg까지, 더욱 바람직하게는 대략 0.001 mg에서 1 mg까지가 바람직하다. 물론 하루의 여러 시간에 화합물의 일일 복용량의 일부를 종종 투여한다. 그러나 주어진 경우에 투여된 JNK 저해제의 양은 활성 성분의 용해도, 사용된 제제화, 환자의 조건(체중과 같은) 및/또는 투여 경로와 같은 요소에 의존할 것이다.The general range of effective amounts used alone or in combination with other prophylactic or therapeutic agents of JNK inhibitors is from about 0.001 mg to about 1000 mg, more preferably from about 0.001 mg to 750 mg, more preferably from about 0.001 mg to about 500 up to mg, more preferably from about 0.001 mg to 250 mg, more preferably from about 0.001 mg to 100 mg, more preferably from about 0.001 mg to 75 mg, more preferably from about 0.001 mg to 50 mg , More preferably, from about 0.001 mg to 25 mg, more preferably from about 0.001 mg to 10 mg, more preferably from about 0.001 mg to 1 mg. Of course, some of the daily dose of the compound is often administered at various times of the day. However, in a given case, the amount of JNK inhibitor administered will depend on factors such as the solubility of the active ingredient, the formulation used, the condition of the patient (such as body weight) and / or the route of administration.

항체에 대하여 상기 환자에게 투여되는 용량은 환자의 체중의 전형적으로 0.1 mg/kg에서 100 mg/kg이다. 바람직하게는 상기 환자에게 투여되는 용량은 환자의 체중의 0.1 mg/kg 에서 20 mg/kg 사이, 더욱 바람직하게는 환자의 체중의 1 mg/kg에서 10 mg/kg이다. 일반적으로, 인간 및 인간화된 항체들은 다른 종에서 온 항체보다 외래 폴리펩타이드에 대한 면역 반응으로 인하여 인간 체내에서 더 긴 반감기를 갖는다. 따라서 더 낮은 용량의 인간 항체 및 덜 자주 투여가 종종 가능하다.The dose administered to the patient for the antibody is typically 0.1 mg / kg to 100 mg / kg of the patient's body weight. Preferably the dose administered to the patient is between 0.1 mg / kg and 20 mg / kg of the patient's body weight, more preferably from 1 mg / kg to 10 mg / kg of the patient's body weight. In general, human and humanized antibodies have a longer half-life in the human body due to an immune response to foreign polypeptides than antibodies from other species. Thus, lower doses of human antibodies and less frequent administration are often possible.

본 발명은 질병 관련 쇠약증의 치료 또는 예방에 유용한 것으로 기존에 생각되는 것 보다 더 낮은 용량의 공지 약제(예를 들어 식욕 촉진제)를 투여하는 방법을 제공한다. The present invention provides a method of administering a lower dose of a known medicament (eg, an appetite stimulant) than previously thought to be useful for the treatment or prevention of disease related weakness.

4.7 키트4.7 Kit

본 발명은 HIV, AIDS, 암, 말기 신장 병, 신부전, 만성 심장병, 폐쇄성 폐 질환, 만성 전염병들(예를 들면, 골관절염과 박테리아 심장 내막염), 만성 염증 질환(예를 들면, 경피증 및 혼합된 결합조직 병) 또는 폐결핵의 치료에 유효한 JNK 저해제 및 선택적으로 하나 이상의 다른 치료제 또는 예방제를 포함하는 하나 이상의 용기를 포함하는 약학적 팩 또는 키트를 제공한다. 본 발명은 또한 상기 약학 조성물의 하나 이상의 성분들을 포함하는 하나 이상의 용기들을 포함하는 약학 팩 또는 키트를 제공한다. 선택적으로 그러한 용기와 관련되어서 약제 또는 생물학적 제제의 제조, 사용 또는 판매를 규제하는 정부 당국에 의하여 지정된 형태의 고지, 상기 고지는 인간 투여에 대한 제조, 사용, 판매의 당국의 승인을 반영하고 또는 조성물의 사용에 대한 지시일 수 있다.The present invention relates to HIV, AIDS, cancer, end-stage renal disease, kidney failure, chronic heart disease, obstructive pulmonary disease, chronic infectious diseases (eg osteoarthritis and bacterial endocarditis), chronic inflammatory diseases (eg scleroderma and mixed combinations). Pharmaceutical packs or kits comprising a JNK inhibitor effective for the treatment of tissue disease) or pulmonary tuberculosis and optionally one or more containers comprising one or more other therapeutic or prophylactic agents. The present invention also provides a pharmaceutical pack or kit comprising one or more containers comprising one or more components of the pharmaceutical composition. Notices in the form designated by the governmental authority that optionally regulates the manufacture, use, or sale of a medicament or biological product in connection with such a container, the notice reflects the approval of the authority for the manufacture, use, sale of human administration or the composition May be an indication of the use of.

본 발명은 상기 방법에 사용될 수 있는 키트들을 제공한다. 일 실시예에서 하나 이상의 용기내에 JNK 저해제 및 하나 이상의 용기내에 HIV, AIDS, 암, 말기 신장 병, 신부전, 만성 심장병, 폐쇄성 폐 질환, 만성 전염병들(예를 들면, 골관절염과 박테리아 심장 내막염), 만성 염증 질환(예를 들면, 경피증 및 혼합된 결합조직 병) 또는 폐결핵의 치료에 유효한 선택적으로 하나 이상의 다른 치료제 또는 예방제를 포함한다.The present invention provides kits that can be used in the method. In one embodiment a JNK inhibitor in one or more containers and HIV, AIDS, cancer, terminal kidney disease, renal failure, chronic heart disease, obstructive pulmonary disease, chronic infectious diseases (eg, osteoarthritis and bacterial endocarditis) in one or more containers, chronic Optionally one or more other therapeutic or prophylactic agents effective for the treatment of inflammatory diseases (eg scleroderma and mixed connective tissue disease) or pulmonary tuberculosis.

5. JNK 저해제 활성 분석5. JNK inhibitor activity assay

JNK를 저해하는 따라서 질병 관련 쇠약증의 치료 또는 예방에 유용한 효과적인 JNK 저해제의 활성은 하나 이상의 하기 분석법을 사용하여 나타낼 수 있다.The activity of an effective JNK inhibitor that inhibits JNK and thus useful for the treatment or prevention of disease related weakness can be expressed using one or more of the following assays.

5.1 실시예: 5-아미노-안트라(9,1-CD)이소싸이아졸-6-온(5-Amino-Anthra(9,1-CD)isothiazol-6-One)의 생물학적 활성 5.1 Example: Biological Activity of 5-Amino-Anthra (9,1-CD) isothiazol-6-One

JNK 분석 JNK Analysis

물에 0.1 mM EDTA, 2.5 mM 염화 마그네슘, 0.004 % Triton x 100, 2μg/mL 루펩틴, 20 mM 베타-글리세롤 인산, 0.1 mM 바나듐산 나트륨, 및 2 mM DTT를 갖는 20 mM HEPES(pH 7.6)의 80%의 희석 버퍼/20% DMSO 내에 10μL의 5-아미노-안트라(9,1-CD)이소싸이아졸-6-온에 30μL의 50-200 ng의 His6-JNK1, JNK2, 또는 JNK3를 같은 버퍼에 첨가하였다. 상기 혼합물은 상온에서 30 분동안 전 배양시켰다.Of 20 mM HEPES (pH 7.6) with 0.1 mM EDTA, 2.5 mM magnesium chloride, 0.004% Triton x 100, 2 μg / mL lupetin, 20 mM beta-glycerol phosphate, 0.1 mM sodium vanadate, and 2 mM DTT 10 μL of 5-amino-anthra (9,1-CD) isothiazol-6-one in 80% dilution buffer / 20% DMSO with 30 μL of 50-200 ng of His6-JNK1, JNK2, or JNK3 same buffer Was added. The mixture was preincubated for 30 minutes at room temperature.

물에 50mM의 염화 나트륨, 0.1 mM EDTA, 24 mM 염화 마그네슘, 0.05 % Triton x 100, 0.5μCi γ-³²P ATP를 갖는 20 mM HEPES(pH 7.6)의 분석 버퍼에 60μL의 10 μg의 GST-c-Jun(1-79)을 첨가하고 상기 반응을 상온에서 1시간 진행하였다.60 μL of 10 μg GST-c in assay buffer of 20 mM HEPES (pH 7.6) with 50 mM sodium chloride, 0.1 mM EDTA, 24 mM magnesium chloride, 0.05% Triton × 100, 0.5 μCi γ- ³² P ATP -Jun (1-79) was added and the reaction proceeded at room temperature for 1 hour.

상기 c-Jun 인산화 반응은 150μL의 12.5 % 트리클로로아세트산의 첨가에 의해 종결되었다. 30 분 후에, 침전물은 여과 판 위에 수집되어 50μL의 신틸레이션 용액으로 희석하여 카운터에 의하여 정량화하였다. IC₅₀ 값들은 c-Jun 인산화 반응이 대조 값의 50 % 감소된 5-아미노-안트라(9,1-CD)이소싸이아졸-6-온 농도로서 계산되었다. JNK를 저해하는 화합물들은 바람직하게는 본 분석에서 0.01-10μM 범위이다. 5-아미노-안트라(9,1-CD)이소싸이아졸-6-온은 본 분석에 따라 JNK2에서는 1μM 및 JNK3에 대해서는 400 nM의 IC₅₀을 가진다. 그러나, 상기 방법에 의하여 측정된 것과 같이 측정된 5-아미노-안트라(9,1-CD)이소싸이아졸-6-온에 대한 측정된 IC₅₀ 값은 수용성 매질에서 5-아미노-안트라(9,1-CD)이소싸이아졸-6-온의 제한된 용해도에 기인한 약간의 다양성을 보인다. 그러나 그 다양성에도 불구하고, 본 방법은 5-아미노-안트라(9,1-CD)이소싸이아졸-6-온이 JNK를 저해한다는 것을 일관되게 보인다. 이 분석법은 JNK 저해제로 5-아미노-안트라(9,1-CD)이소싸이아졸-6-온이 JNK2와 JNK3을 억제하고 따라서 질병 관련 쇠약증을 예방 또는 치료하는데 유용하다는 것을 보인다.The c-Jun phosphorylation reaction was terminated by the addition of 150 μL of 12.5% trichloroacetic acid. After 30 minutes, the precipitate was collected on a filter plate and diluted with 50 μL scintillation solution and quantified by the counter. IC ₅₀ values were calculated as 5-amino-anthra (9,1-CD) isothiazol-6-one concentrations in which the c-Jun phosphorylation reaction was reduced by 50% of the control value. Compounds that inhibit JNK are preferably in the range of 0.01-10 μM in this assay. 5-amino-anthra (9,1-CD) isothiazol-6-one has an IC ₅₀ of 1 μM in JNK2 and 400 nM for JNK3 according to this analysis. However, the measured IC ₅₀ values for 5-amino-anthra (9,1-CD) isothiazol-6-one measured as measured by the above method are calculated as 5-amino-anthra (9, 1-CD) shows some variation due to the limited solubility of isothiazol-6-one. However, despite its diversity, the method consistently shows that 5-amino-anthra (9,1-CD) isothiazol-6-one inhibits JNK. This assay shows that 5-amino-anthra (9,1-CD) isothiazol-6-one as a JNK inhibitor is useful for inhibiting JNK2 and JNK3 and thus preventing or treating disease related weakness.

JNK에 대한 선택성: Selectivity to JNK:

당업자에게 공지된 기술들을 사용하여 하기에 열거한 몇 가지 단백질 카이네이즈에 대한 그것의 저해 활성에 대하여 5-아미노-안트라(9,1-CD)이소싸이아졸-6-온을 분석하였다 (예를 들어 Protein Phosphorylation, Sefton & Hunter, Eds., Academic Press, pp. 97-367, 1998 참조). 하기의 IC₅₀ 값을 얻었다.5-amino-anthra (9,1-CD) isothiazol-6-one was analyzed for its inhibitory activity against several protein kinases listed below using techniques known to those of skill in the art (eg Protein Phosphorylation, Sefton & Hunter, Eds., Academic Press, pp. 97-367, 1998). The following IC ₅₀ values were obtained.

효소enzyme IC₅₀값IC ₅₀ value p38-2p38-2 〉30,000nM〉 30,000nM MEK6MEK6 〉30,000nM〉 30,000nM LKK1LKK1 〉30,000nM〉 30,000nM IKK2IKK2 〉30,000nM〉 30,000nM

본 분석은 JNK 저해제로 5-아미노-안트라(9,1-CD)이소싸이아졸-6-온은 다른 단백질 카이네이즈에 비하여 선택적으로 JNK를 저해하는 따라서 질병 관련 쇠약증을 선택적으로 예방 또는 치료하는데 유용하다.This assay is useful for the selective prevention or treatment of disease-related debilitation as a JNK inhibitor, with 5-amino-anthra (9,1-CD) isothiazol-6-one selectively inhibiting JNK over other protein kinase. .

Jurkat T-세포 IL-2 생성 분석:Jurkat T-cell IL-2 Production Assay:

Jurkat T-세포(클론 E6-1)는 버지니아, Manassas의 American Type Culture Collection에서 구입하여 10 % 소 태아 혈청(네브라스카, Omaha의 Hyclone Laboratories 주식회사로부터 구입)과 페니실린/스트렙토마이신을 갖는 2 mM L-glutamine(버지니아, Hemdon의 Mediatech 주식회사에서 구입)을 포함하는 RPMI 1640 배지를 갖는 성장 배지에서 유지하였다. 모든 세포들은 37℃, 95 % 공기와 5 % CO₂에서 배양되었다. 세포들은 웰 당 200 μL의 배지에서 0.2x10⁶ 세포의 밀도로 플레이트하였다. 화합물 스톡(20 mM)을 성장배지에 희석하고 각 웰당 25 μL의 부피의 10배 농축액으로 첨가하고 혼합한 후, 30분간 전-배양하였다. 상기 화합물 베히클(디메틸설혹사이드)를 모든 샘플에 0.5%의 최종 농도를 유지하였다. 30분 후 세포들을 PMA (phorbol myristate acetate, 최종 농도 50 ng/mL) 및 PHA (phytohemagglutinin, 최종 농도 2μg/mL)으로 활성화하였다. PMA와 PHA는 성장 배지에서 10배 농축액 첨가하고, 각 웰당 25 μL의 부피로 첨가하였다. 세포 플레이트들은 10 시간동안 배양되었다. 세포들은 원심분리에 의하여 펠렛화되고 상기 배지는 제거되고 -20℃에서 저장하였다. 배지 앨리쿼트(aliquots)를 제조사(메사추세스, Woburn의 Endogen 주식회사) 지시에 따라 IL-2의 존재에 대한 샌드위치 ELISA에 의하여 분석하였다. IC₅₀ 값은 IL-2 생산이 대조값의 50 %로 감소되었을 경우의 5-아미노-안트라(9,1-CD)이소싸이아졸-6-온의 농도로 계산되었다. JNK를 저해하는 화합물들은 바람직하게는 본 분석에서 0.1에서 30μM의 IC₅₀ 값을 갖는다. 5-아미노-안트라(9,1-CD)이소싸이아졸-6-온은 30μM의 IC₅₀ 값을 갖는다. 그러나 본 상기 분석에 의하여 측정된 바와 같이 아미노-안트라(9,1-CD)이소싸이아졸-6-온에 대한 측정된 IC₅₀ 값은 수용성 배지에서 아미노-안트라(9,1-CD)이소싸이아졸-6-온의 제한된 용해도에 기인하여 일부 변이를 보인다. 그러나 그 변이에도 불구하고, 본 방법은 5-아미노-안트라(9,1-CD)이소싸이아졸-6-온이 JNK를 저해한다는 것을 일관되게 보인다.Jurkat T-cells (clone E6-1) were purchased from the American Type Culture Collection of Manassas, Virginia, 2 mM L-glutamine with 10% fetal bovine serum (purchased from Hyclone Laboratories, Omaha, Nebraska) and penicillin / streptomycin It was maintained in growth medium with RPMI 1640 medium, which was purchased from Mediatech, Inc. of Hemdon, VA. All cells were incubated at 37 ° C., 95% air and 5% CO ₂ . Cells were plated at a density of 0.2 × 10 ⁶ cells in 200 μL of medium per well. Compound stock (20 mM) was diluted in growth medium, added in 10-fold concentrate at a volume of 25 μL per well, mixed and pre-incubated for 30 minutes. The compound vehicle (dimethylsulfoxide) was maintained at a final concentration of 0.5% in all samples. After 30 minutes the cells were activated with PMA (phorbol myristate acetate, final concentration 50 ng / mL) and PHA (phytohemagglutinin, final concentration 2 μg / mL). PMA and PHA were added 10-fold concentrate in growth medium and added in a volume of 25 μL per well. Cell plates were incubated for 10 hours. Cells were pelleted by centrifugation and the medium removed and stored at -20 ° C. Media aliquots were analyzed by sandwich ELISA for the presence of IL-2 according to the manufacturer's instructions (Endo, Woburn, Mass.). IC ₅₀ values were calculated as the concentration of 5-amino-anthra (9,1-CD) isothiazol-6-one when IL-2 production was reduced to 50% of control. Compounds that inhibit JNK preferably have IC ₅₀ values of 0.1 to 30 μM in this assay. 5-amino-anthra (9,1-CD) isothiazol-6-one has an IC ₅₀ value of 30 μΜ. However, the measured IC ₅₀ values for amino-anthra (9,1-CD) isothiazol-6-one as measured by this assay were determined to be amino-anthra (9,1-CD) isocyt in aqueous medium. Some variation is seen due to the limited solubility of azole-6-one. However, despite the variation, the method seems consistent that 5-amino-anthra (9,1-CD) isothiazol-6-one inhibits JNK.

이 분석법은 JNK 저해제로 5-아미노-안트라(9,1-CD)이소싸이아졸-6-온이 Jurkat T-세포들에서 IL-2 생성을 억제하고 따라서 JNK를 저해한다는 것을 보인다. 그러므로 5-아미노-안트라(9,1-CD)이소싸이아졸-6-온은 JNK 저해제로 질병 관련 쇠약증을 예방 또는 치료하는데 유용하다.This assay shows that 5-amino-anthra (9,1-CD) isothiazol-6-one as a JNK inhibitor inhibits IL-2 production in Jurkat T-cells and thus inhibits JNK. Therefore, 5-amino-anthra (9,1-CD) isothiazol-6-one is a JNK inhibitor useful for preventing or treating disease related weakness.

[³H]도파민 세포 배양 분석: [ ³ H] Dopamine Cell Culture Assay:

도파민 뉴런의 배양은 Raymon과 Leslie(J. Neurochem. 62:1015-1024(1994))에 기재된 방법을 변형하여 제조되었다. 시간 일치된 임신한 쥐들을 태아 날 14-15일(두정 둔부 길이 11에서 12 mm)에 희생하여 상기 태아들을 제왕절개에 의하여 제거하였다. 도파민 뉴런을 갖는 복측 중뇌를 각 태아로부터 함하며)는 각각의 태아부터 절개되었다. 대략 48 태아로부터 온 조직 단편들을 모아서 효소적 및 기계적으로 분리하였다. 그 결과적 세포 현탁액에서 온 앨리쿼트를 계수하고 상기 세포들을 Biocoat 폴리-D-라이신-코팅된 96-웰 플레이트의 웰 당 1x10⁵ 세포의 밀도로 10 % 소 태아 혈청을 갖는 고 포도당 DMEM/F12 배양 배지에서 플레이트하였다. 플레이팅 다음 날을 인 비트로 1일(DIV)로 간주하였다. 세포들을 37℃, 95 % 습도와 5 % CO₂에서 배양되었다. 부분적인 배지 교환은 3 DIV에서 행해졌다. 7 DIV에서, 5-아미노-안트라(9,1-CD)이소싸이아졸-6-온의 존재 또는 부존재하에서 세포들을 뉴로톡신인 6-하이드록시도파민(6-OHDA, 30μM)을 처리하였다. 배양은 22시간 후에 [³H]도파민 섭취에 대하여 처리하였다.Cultures of dopamine neurons were made by modifying the method described in Raymon and Leslie (J. Neurochem. 62: 1015-1024 (1994)). Time-matched pregnant rats were sacrificed on day 14-15 of fetal day (11 to 12 mm of gluteal rump length) and the fetuses were removed by caesarean section. A ventral midbrain with dopamine neurons was included from each fetus) from each fetus. Tissue fragments from approximately 48 fetuses were collected and separated enzymatically and mechanically. The resulting glucose suspension counted aliquots and the cells were cultured in high glucose DMEM / F12 with 10% fetal bovine serum at a density of 1 × 10 ⁵ cells per well of a Biocoat poly-D-lysine-coated 96-well plate. Plated at The day after plating was considered 1 day (DIV) in beats. Cells were incubated at 37 ° C., 95% humidity and 5% CO ₂ . Partial media exchange was done at 3 DIV. At 7 DIV, cells were treated with neurotoxin 6-hydroxydopamine (6-OHDA, 30 μM) in the presence or absence of 5-amino-anthra (9,1-CD) isothiazol-6-one. The cultures were treated for [ ³ H] dopamine intake after 22 hours.

[³H]도파민 섭취는 배양에서 도파민 뉴런의 건강 및 보전의 척도로 사용하였다. 신경독 6-OHDA에 노출된 후 도파민 뉴런의 생존을 모니터하는데 이 연구들이 사용되었다. 6-OHDA는 인 비트로 및 인 비보 모두에서 도파민 뉴런에 손상을 보였고 파킨스 병에서 관찰되는 세포 사멸 모델로 사용되었다(Ungerstedt, U., Eur. J. Pharm., 5 (1968) 107-110 및 Hefti 등, Brain Res., 195 (1980) 123-137). 간단하게, 아미노-안트라(9,1-CD)이소싸이아졸-6-온의 존재 또는 부존재하에서 6-OHDA로 처리된 세포들은 6-OHDA 노출 후 22 시간 섭취 분석을 측정하였다. 배양 배지를 제거하고 칼슘과 마그네슘, 10μM 파르길린, 1 mM 아스코르브산, 및 50 nM [³H]도파민 을 갖는 따뜻한 인산염 버퍼 식염수(PBS)로 대체하였다. 배양액을 37℃에서 20분 동안 배양하였다. 방사능 활성을 제거하고 상기 배양액을 얼음 냉각된 PBS로 3회 세척하였다. [³H]도파민의 세포내 축적을 결정하기 위하여 세포들을 M-PER 세제로 파괴하고 앨리쿼트를 액체 신틸레이션 카운팅을 위하여 취하였다. 그러나 본 상기 분석에 의하여 측정된 바와 같이 [³H]도파민의 세포내 축적에 대한 아미노-안트라(9,1-CD)이소싸이아졸-6-온의 측정된 효과는 수용성 배지에서 아미노-안트라(9,1-CD)이소싸이아졸-6-온의 제한된 용해도에 기인하여 일부 변이를 보인다. 그러나 그 변이에도 불구하고, 본 분석은 5-아미노-안트라(9,1-CD)이소싸이아졸-6-온이 6-OHDA의 독성효과로부터 쥐 복측 중뇌 뉴런을 보호한다는 것을 일관되게 보인다. 그러므로 5-아미노-안트라(9,1-CD)이소싸이아졸-6-온은 JNK 저해제로 질병 관련 쇠약증을 예방 또는 치료하는데 유용하다.[ ³ H] dopamine intake was used as a measure of health and conservation of dopamine neurons in culture. These studies were used to monitor the survival of dopamine neurons after exposure to neurotoxin 6-OHDA. 6-OHDA showed damage to dopamine neurons in both in vitro and in vivo and was used as a cell death model observed in Parkin's disease (Ungerstedt, U., Eur. J. Pharm., 5 (1968) 107-110 and Hefti et al., Brain Res., 195 (1980) 123-137). Briefly, cells treated with 6-OHDA in the presence or absence of amino-anthra (9,1-CD) isothiazol-6-one measured 22 hours uptake assay after 6-OHDA exposure. Culture medium was removed and replaced with warm phosphate buffered saline (PBS) with calcium and magnesium, 10 μM pargiline, 1 mM ascorbic acid, and 50 nM [ ³ H] dopamine. The culture was incubated at 37 ° C. for 20 minutes. Radioactivity was removed and the culture was washed three times with ice cold PBS. To determine intracellular accumulation of [ ³ H] dopamine, cells were disrupted with M-PER detergent and aliquots were taken for liquid scintillation counting. However, the measured effect of amino-anthra (9,1-CD) isothiazol-6-one on intracellular accumulation of [ ³ H] dopamine, as measured by this assay, was determined by 9,1-CD) shows some variation due to the limited solubility of isothiazol-6-one. However, despite the variation, this analysis consistently shows that 5-amino-anthra (9,1-CD) isothiazol-6-one protects rat ventral midbrain neurons from the toxic effects of 6-OHDA. Therefore, 5-amino-anthra (9,1-CD) isothiazol-6-one is a JNK inhibitor useful for preventing or treating disease related weakness.

인 비보에서 5-아미노-안트라(9,1-CD)이소싸이아졸-6-온의 뇌-혈장 분포Brain-plasma distribution of 5-amino-anthra (9,1-CD) isothiazol-6-one in in vivo

5-아미노-안트라(9,1-CD)이소싸이아졸-6-온을 Sprague-Dawley 쥐들의 정맥들로 정맥내로(10 mg/kg) 투여하였다. 2 시간 후에 혈액 샘플을 동물로부터 얻어서 그들의 뇌에서 피를 제거하기 위하여 그들의 혈관 시스템을 약 100mL의 식염수로 관류하였다. 상기 뇌를 동물로부터 제거하고 체중을 측정하고 조직 테어러(Tearer;Fischer Scientific)을 사용하여 10 당량(w/v)의 메탄올/식염수(1 : 1)을 함유하는 코니컬 튜브에서 균질화하였다. 상기 균질화된 물질을 250μL의 뇌 균질액 당 600μL의 찬 메탄올을 첨가하여 추출하고 30초간 볼텍스하고 5분간 원심분리하였다. 원심분리 후에 600μL의 결과 상등액을 깨끗한 튜브에 옮기고 펠렛을 제공하기 위하여 감소된 압력하에서 상온에서 증류하였다. 결과 펠렛을 250μL의 30% 수용성 메탄올로 재구성하여 뇌 균질액 분석 샘플을 제공하였다.5-amino-anthra (9,1-CD) isothiazol-6-one was administered intravenously (10 mg / kg) into the veins of Sprague-Dawley rats. After 2 hours blood samples were obtained from the animals and their vascular system was perfused with about 100 mL of saline to remove blood from their brains. The brain was removed from the animal and weighed and homogenized in a conical tube containing 10 equivalents (w / v) of methanol / saline (1: 1) using a tissue tearer (Fischer Scientific). The homogenized material was extracted by adding 600 μL cold methanol per 250 μL brain homogenate, vortexed for 30 seconds and centrifuged for 5 minutes. After centrifugation 600 μL of the resulting supernatant was transferred to a clean tube and distilled at room temperature under reduced pressure to provide pellets. The resulting pellet was reconstituted with 250 μL of 30% water soluble methanol to provide a brain homogenate analysis sample.

혈장 분석 샘플은 뇌 균질액을 혈장으로 대체한 것에 의하여 위에서 기재된 뇌 균질액 분석 샘플 과정을 사용하여 얻었다.Plasma assay samples were obtained using the brain homogenate assay sample procedure described above by replacing brain homogenate with plasma.

알려진 양의 5-아미노-안트라(9,1-CD)이소싸이아졸-6-온을 포함하는 표준 혈장 샘플과 표준 뇌 균질액 샘플은 찬 에탄올에서 제조된 5-아미노-안트라(9,1-CD)이소싸이아졸-6-온 용액의 5μL의 일련의 희석액(50:1)을 첨가하여 250μL의 대조군 쥐 혈장 (Bioreclamation of Hicksville, N.Y.) 또는 대조군 뇌 균질액을 제조하였다. 그 후 상기 표준 혈장 샘플과 표준 뇌 균질액 샘플은 혈장 표준 분석 샘플과 뇌 균질액 표준 샘플을 제공하기 위하여 뇌 균질액에 사용한 재구성 과정을 수행하였다.Standard plasma samples and standard brain homogenate samples containing known amounts of 5-amino-anthra (9,1-CD) isothiazol-6-one were prepared from 5-amino-anthra (9,1-) prepared in cold ethanol. 250 μL of control rat plasma (Bioreclamation of Hicksville, NY) or control brain homogenates were prepared by adding 5 μL serial dilutions (50: 1) of CD) isothiazol-6-one solution. The standard plasma sample and the standard brain homogenate sample were then subjected to a reconstitution process used in the brain homogenate to provide a plasma standard assay sample and a brain homogenate standard sample.

뇌 균질액 분석 샘플, 혈장 분석 샘플과 표준 분석 샘플들은 5μm C-18 Luna 컬럼 (4.6 mm x150 mm, 캘리포니아, Torrance의 Phenomenex에서 구입) 상에 100μL의 샘플을 주사하여 HPLC를 사용하고 0.1 % 트리후로로아세트산을 포함하는 30% 에세토나이트릴에서 0.1 % 트리후로로아세트산을 포함하는 90% 에세토나이트릴의 선형구배로 분 당 1mL의 속도로 8분간 일루션하고 0.1 % 트리후로로아세트산을 포함하는 90% 에세토나이트릴에서 3분간 정치하여 450nm에서 흡광도 검출을 통하여 분석하고 비교하였다. 5-아미노-안트라(9,1-CD)이소싸이아졸-6-온의 회수는 혈장에 대해서는 56±5.7%이고 뇌에 대해서는 42±6.2%이었다. 뇌 및 혈장의 5-아미노-안트라(9,1-CD)이소싸이아졸-6-온의 농도는 각각 뇌 균질액 표준 분석 샘플 및 혈장 표준 분석 샘플에서 온 표준 곡선에 대하여 뇌 균질액 분석 샘플 및 혈장 분석 샘플로부터 얻은 HPLS 크로마토그램을 비교하여 결정되었다. 본 연구의 결과들은 5-아미노-안트라(9,1-CD)이소싸이아졸-6-온을 정맥 투여 후에 혈-뇌 장벽을 상당한 양 통과한다는 것을 보여준다. 특히, 대략 9배의 뇌-혈장 농도 비(뇌 조직 1g을 혈장 1 mL와 같다고 가정)를 초래하여 투여 2시간 후에 뇌-의약 농도는 약 65 nmole/g이었고 혈장 농도는 약 7 μM이었다. 본 실시예는 JNK 저해제로 5-아미노-안트라(9,1-CD)이소싸이아졸-6-온이 혈-뇌 장벽을 통과하는 능력을 증가시킨다는 것을 보여준다. 또 본 실시예는 JNK 저해제 특히 5-아미노-안트라(9,1-CD)이소싸이아졸-6-온이 환자에 투여될 경우에 혈-뇌 장벽을 통과할 수 있다는 것을 보여준다.Brain homogenate assay samples, plasma assay samples and standard assay samples were injected with 100 μL of a sample on a 5 μm C-18 Luna column (4.6 mm x150 mm, purchased from Phenomenex, Torrance, Calif.) Using HPLC and 0.1% Trifuru. A linear gradient of 90% ethtonitrile containing 0.1% trifluoroacetic acid in 30% ecetonitrile containing roacetic acid was performed for 8 minutes at a rate of 1 mL per minute and contained 0.1% trifluoroacetic acid. After standing for 3 minutes in 90% ecetonitrile, the absorbance at 450 nm was analyzed and compared. Recovery of 5-amino-anthra (9,1-CD) isothiazol-6-one was 56 ± 5.7% for plasma and 42 ± 6.2% for brain. Concentrations of 5-amino-anthra (9,1-CD) isothiazol-6-one in the brain and plasma were compared to the brain homogenate assay sample and the standard curves from the brain homogenate standard assay sample and the plasma standard assay sample, respectively. The determination was made by comparing HPLS chromatograms obtained from plasma assay samples. The results of this study show that 5-amino-anthra (9,1-CD) isothiazol-6-one crosses the blood-brain barrier significantly after intravenous administration. In particular, the brain-medicine concentration was about 65 nmole / g and the plasma concentration was about 7 μM after 2 hours of administration, resulting in an approximately 9-fold brain-plasma concentration ratio (assuming 1 g of brain tissue equals 1 mL of plasma). This example shows that 5-amino-anthra (9,1-CD) isothiazol-6-one as a JNK inhibitor increases the ability to cross the blood-brain barrier. This example also shows that JNK inhibitors, particularly 5-amino-anthra (9,1-CD) isothiazol-6-one, can cross the blood-brain barrier when administered to a patient.

비록 본 발명의 특정한 실시예를 설명을 위하여 여기에 기재하였지만 여기에 기재되고 청구된 본 발명은 여기에서 기재된 특정한 실시예에 의하여 범위가 한정되지 아니한다. 이들 실시예는 본 발명의 여러 면의 설명으로서 의도된다. 어느 균등한 실시예들은 본 발명의 범위 내에서 의도된다. 사실 여기에 보여주고 기재된 것 외에 본 발명의 다양한 변형은 전술한 상세한 설명으로부터 본 발명이 속하는 기술분야의 전문가에게 자명하다. 그러한 변형은 첨부된 청구범위의 범위에 속하는 것으로 본다.Although specific embodiments of the invention have been described herein for the purposes of illustration, the invention described and claimed herein is not to be limited in scope by the specific embodiments described herein. These examples are intended as a description of various aspects of the present invention. Any equivalent embodiments are intended within the scope of the present invention. Indeed, various modifications of the invention in addition to those shown and described herein will be apparent to those skilled in the art from the foregoing detailed description. Such modifications are considered to be within the scope of the appended claims.

많은 수의 레퍼런스가 인용되고 그것의 전체 공지는 그들의 전체에 레퍼런스에 의하여 여기에 삽입하였다.A large number of references are cited and their full notice is inserted here by reference to their entirety.

Claims (32)

유효량의 JNK 저해제를 그것이 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는 환자에서 질병 관련 쇠약증을 치료하는 방법.A method of treating disease related weakness in a patient comprising administering an effective amount of a JNK inhibitor to a patient in need thereof. 유효량의 JNK 저해제를 그것이 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는 환자에서 질병 관련 쇠약증을 예방하는 방법.A method for preventing disease related weakness in a patient comprising administering an effective amount of a JNK inhibitor to a patient in need thereof. 유효량의 하기 화학식 또는 그것의 약학적으로 수용가능한 염을 갖는 화합물 을 그것이 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는 환자에서 질병 관련 쇠약증을 치료 또는 예방하는 방법.A method of treating or preventing a disease related debilitation in a patient comprising administering to a patient in need thereof a compound having an effective amount of a formula or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 상기에서 A는 직접 결합, －(CH₂)_a-, －(CH₂)_bCH=CH(CH ₂)_c- 또는 －(CH₂)_bC≡(CH₂)_c-;In A is a direct _{bond, - (CH 2) a -} , - (CH 2) b CH = CH (CH 2) c - or _{- (CH 2) b C≡ (} CH 2) c -; R₁은 아릴기, 헤테로아릴기 또는 페닐기에 융합된 헤테로사이클이며, 이들 각각은 R₃로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 치환체와 선택적으로 치환되어 있으며;R ₁ is a heterocycle fused to an aryl group, heteroaryl group or phenyl group, each of which is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from R ₃ ; R₂는 -R₃, -R₄, －(CH₂)_bC(=O)R₅, －(CH ₂)_bC(=O)OR₅, －(CH₂)_bC(=O)NR₅R ₆, －(CH₂)_bC(=O)NR₅(CH₂)_cC(=O)R₆, －(CH ₂)_bNR₅C(=O)R₆, －(CH₂)_bNR₅ C(=O)NR₆R₇, －(CH₂)_bNR₅R₆, －(CH₂)_bOR₅ , －(CH₂)_bSO_dR₅ 또는 －(CH₂)_b SO₂NR₅R₆이며;R ₂ is -R ₃ , -R ₄ ,-(CH ₂ ) _b C (= O) R ₅ ,-(CH ₂ ) _b C (= O) OR ₅ ,-(CH ₂ ) _b C (= O) NR ₅ R ₆ ,-(CH ₂ ) _b C (= 0) NR ₅ (CH ₂ ) _c C (= 0) R ₆ ,-(CH ₂ ) _b NR ₅ C (= 0) R ₆ ,-(CH ₂ ) _b NR ₅ C (= O) NR ₆ R ₇ ,-(CH ₂ ) _b NR ₅ R ₆ ,-(CH ₂ ) _b OR ₅ ,-(CH ₂ ) _b SO _d R ₅ or-(CH ₂ ) _b SO ₂ NR ₅ R ₆ ; a는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;a is 1, 2, 3, 4, 5 or 6; b와 c는 서로 같거나 다르며, 각각의 경우에서 0, 1, 2, 3 또는 4로부터 독립하여 선택되며;b and c are the same as or different from each other, and in each case are independently selected from 0, 1, 2, 3 or 4; d는 각각의 경우에서 0, 1 또는 2이며;d is in each case 0, 1 or 2; R₃는 각각의 경우에서 독립적으로, 할로겐, 하이드록시기, 카르복실기, 알킬기, 알콕시기, 할로알킬기, 아실옥시기, 티오알킬기, 설피닐알킬기, 술포닐알킬기, 하이드록시알킬기, 아릴기, 치환된 아릴기, 아릴알킬기, 헤테로사이클, 헤테로시클로알킬기, -C(=O)OR₈, -OC(=O)R₈, -C(=O)NR₈R₉, -C(=O)NR ₈OR₉, -SO₂NR₈R₉, -NR₈SO₂ R₉, -CN, -NO₂, -NR₈R₉, -NR₈C(=O)R₉, -NR₈ C(=O)(CH₂)_bOR₉, -NR₈C(=O)(CH₂) _b R₉, -O(CH₂)_bNR₈R₉ 또는 페닐기에 융합된 헤테로사이클이며;R ₃ independently in each occurrence is halogen, hydroxy group, carboxyl group, alkyl group, alkoxy group, haloalkyl group, acyloxy group, thioalkyl group, sulfinylalkyl group, sulfonylalkyl group, hydroxyalkyl group, aryl group, substituted Aryl group, arylalkyl group, heterocycle, heterocycloalkyl group, -C (= O) OR ₈ , -OC (= O) R ₈ , -C (= O) NR ₈ R ₉ , -C (= O) NR ₈ OR ₉ , -SO ₂ NR ₈ R ₉ , -NR ₈ SO ₂ R ₉ , -CN, -NO ₂ , -NR ₈ R ₉ , -NR ₈ C (= 0) R ₉ , -NR ₈ C (= 0 ) (CH ₂ ) _b OR ₉ , —NR ₈ C (═O) (CH ₂ ) _b R ₉ , —O (CH ₂ ) _b NR ₈ R ₉ or a heterocycle fused to a phenyl group; R₄는 알킬기, 아릴기, 아릴알킬기, 헤테로사이클 또는 헤테로시클로알킬기이며, 이들 각각은 R₃로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기가 선택적으로 치환되거나, R₄는 할로겐 또는 하이드록시기이며;R ₄ is an alkyl group, aryl group, arylalkyl group, heterocycle or heterocycloalkyl group, each of which is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from R ₃ , or R ₄ is a halogen or a hydroxy group; R₅, R₆ 및 R₇는 서로 같거나 다를 수 있으며, 각각의 경우에서 독립적으로 수소, 알킬기, 아릴기, 아릴알킬기, 헤테로사이클 또는 헤테로시클로알킬기이며, 여기서 R₅, R₆ 및 R₇는 각각은 R₃로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기가 선택적으로 치환되어 있으며;R ₅ , R ₆ and R ₇ may be the same as or different from each other, and in each occurrence are independently hydrogen, an alkyl group, an aryl group, an arylalkyl group, a heterocycle or a heterocycloalkyl group, wherein R ₅ , R ₆ and R ₇ are Each is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from R ₃ ; R₈ 및 R₉는 서로 같거나 다를 수 있으며, 각각의 경우에서 독립적으로 수소, 알킬기, 아릴기, 아릴알킬기, 헤테로사이클 또는 헤테로시클로알킬기이거나, 그들이 결합된 하나의 원자 또는 원자들과 하나로 합쳐진 R₈ 및 R₉은 헤테로사이클 형성하고, 여기서 R₈, R₉ 및 헤테로사이클을 형성한 R₈ 및 R₉ 각각은 R₃로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기가 선택적으로 치환되어진다.R ₈ and R ₉ may be the same as or different from each other, and in each occurrence are independently hydrogen, an alkyl group, an aryl group, an arylalkyl group, a heterocycle or a heterocycloalkyl group, or R combined with one atom or atoms to which they are attached ₈ and R ₉ form a heterocycle, wherein each of R ₈ , R ₉ and R ₈ and R ₉ forming a heterocycle is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from R ₃ . 하기 화학식 구조를 갖는 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염의 유효량을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 환자의 질병 관련 쇠약증의 치료 또는 예방 방법.A method of treating or preventing a disease related weakness in a patient comprising administering to a patient in need thereof an effective amount of a compound having the formula: or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 상기에서,In the above, R₁은 R₇으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기가 선택적으로 치환된 아릴기 또는 헤테로아릴기이며,R ₁ is an aryl group or heteroaryl group in which 1 to 4 substituents independently selected from R ₇ are optionally substituted, R₂는 수소이며;R ₂ is hydrogen; R₃는 수소 또는 저급 알킬기이며;R ₃ is hydrogen or a lower alkyl group; R₄는 1 내지 4의 선택적 치환기를 나타내며, 여기서 각 치환기는 서로 같거나 다를 수 있으며, 할로겐, 하이드록시기, 저급 알킬기 및 저급 알콕시기로부터 독립적으로 선택되며;R ₄ represents an optional substituent of 1 to 4, wherein each substituent may be the same or different from each other and is independently selected from halogen, hydroxy group, lower alkyl group and lower alkoxy group; R₅ 및 R₆는 서로 같거나 다를 수 있으며, 이들은 상호 독립적으로 -R₈, -(CH₂)_aC(=O)R₉, -(CH₂)_aC(=O)OR₉, (CH ₂)_aC(=O)NR₉R₁₀, -(CH₂)_nC(=O)NR ₉(CH₂)_bC(=O)R₁₀, -(CH₂)_aNR₉C(=O)R₁₀, (CH₂)_aNR ₁₁C(=O)NR₉R₁₀, -(CH₂)_aNR₉R₁₀ , (CH₂)_aOR₉, -(CH₂)_aSO_cR ₉ 또는 -(CH₂)_aSO₂NR₉R₁₀이거나; R₅ 및 R ₆는 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클을 형성하기 위해 부착된 질소 원자와 함께 동반되며;R ₅ and R ₆ may be the same as or different from each other, and each independently of the other, -R ₈ ,-(CH ₂ ) _a C (= 0) R ₉ ,-(CH ₂ ) _a C (= 0) OR ₉ , ( CH ₂ ) _a C (= 0) NR ₉ R ₁₀ ,-(CH ₂ ) _n C (= 0) NR ₉ (CH ₂ ) _b C (= 0) R ₁₀ ,-(CH ₂ ) _a NR ₉ C ( = O) R ₁₀ , (CH ₂ ) _a NR ₁₁ C (= O) NR ₉ R ₁₀ ,-(CH ₂ ) _a NR ₉ R ₁₀ , (CH ₂ ) _a OR ₉ ,-(CH ₂ ) _a SO _c R ₉ or — (CH ₂ ) _a SO ₂ NR ₉ R ₁₀ ; R ₅ and R ₆ are accompanied with a nitrogen atom attached to form a heterocycle or a substituted heterocycle; R₇은 각각의 경우에서 독립적으로 수소, 하이드록시기, 시아노기, 니트로기, 카르복실기, 알킬기, 알콕시기, 할로알킬기, 아실록시기, 티오알킬기, 설피닐알킬기, 술포닐알킬기, 하이트록시알킬기, 아릴기, 아릴알킬기, 헤테로사이클, 헤테로시클로알킬기, -C(=O)OR₈, -OC(=O)R₈, -C(=O)NR₈R₉, -C(=O)NR ₈OR₉, -SO_cR₈, -SO_cNR₈R₉ , -NR₈SO_cR₉, -NR₈R₉, -NR₈C(=O)R ₉, -NR₈C(=O)(CH₂)_bOR₉, -NR₈C(=O)(CH ₂)_bR₉, -O(CH₂)_bNR₈R₉ 또는 페닐기가 융합된 헤테로사이클이며;R ₇ independently in each occurrence is hydrogen, hydroxy, cyano, nitro, carboxyl, alkyl, alkoxy, haloalkyl, acyloxy, thioalkyl, sulfinylalkyl, sulfonylalkyl, hydroxyalkyl, Aryl group, arylalkyl group, heterocycle, heterocycloalkyl group, -C (= O) OR ₈ , -OC (= O) R ₈ , -C (= O) NR ₈ R ₉ , -C (= O) NR ₈ OR ₉ , -SO _c R ₈ , -SO _c NR ₈ R ₉ , -NR ₈ SO _c R ₉ , -NR ₈ R ₉ , -NR ₈ C (= O) R ₉ , -NR ₈ C (= O) (CH ₂ ) _b OR ₉ , —NR ₈ C (═O) (CH ₂ ) _b R ₉ , —O (CH ₂ ) _b NR ₈ R ₉ or a heterocycle in which a phenyl group is fused; R₈, R₉, R₁₀ 및 R₁₁은 서로 같거나 다를 수 있으며, 각각의 경우에서 독립적으로 수소, 알킬기, 치환된 알킬기, 아릴기, 아릴알킬기, 헤테로사이클 또는 헤테로시클로알킬기이거나; 그들이 결합된 하나의 원자 또는 원자들과 하나로 합쳐진 R₈ 및 R₉은 헤테로사이클 형성하고;R ₈ , R ₉ , R ₁₀ and R ₁₁ may be the same or different from each other and in each occurrence independently are hydrogen, an alkyl group, a substituted alkyl group, an aryl group, an arylalkyl group, a heterocycle or a heterocycloalkyl group; R ₈ and R _{9 taken} together with one atom or atoms to which they are attached form a heterocycle; a 및 b는 서로 같거나 다를 수 있으며, 각각의 경우에 0, 1, 2, 3 또는 4로부터 독립적으로 선택되며;a and b may be the same as or different from each other, and in each case are independently selected from 0, 1, 2, 3 or 4; c는 각각의 경우에서 0, 1 또는 2이다.c is 0, 1 or 2 in each case. 하기 화학식 구조를 갖는 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염의 유효량을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 환자의 질병 관련 쇠약증의 치료 또는 예방 방법.A method of treating or preventing a disease related weakness in a patient comprising administering to a patient in need thereof an effective amount of a compound having the formula: or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 상기에서,In the above, R₀는 -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂-, NH 또는 -CH₂-이며;R ₀ is —O—, —S—, —S (O) —, —S (O) ₂ —, NH or —CH ₂ —; 상기 화합물은 (i) 치환되지않거나, (ii) 일회 치환되어 제1치환기를 갖거나 (iii) 이회 치환되어 제1치환기 및 제2치환기를 가지며;The compound is (i) unsubstituted, (ii) substituted once to have a first substituent or (iii) substituted twice to have a first substituent and a second substituent; 제1치환기 및 제2치환기는 존재 시에 상기 3, 4, 5, 7, 8, 9 또는 10 위치에 존재하며, 제1 또는 제2치환자리에 치환되는 제1 또는 제2 치환기는 독립적으로 알킬기, 하이드록시기, 할로겐, 니트로기, 트리플루오로메틸, 술포닐기, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 알콕시기, 아릴기, 아릴옥시기, 아릴알킬옥시기, 아릴알킬기, 시클로알킬알킬옥시기, 시클로알킬옥시기, 알콕시알킬기, 알콕시알콕시기, 아미노알콕시기, 모노-알킬아미노알콕시기, 디-알킬아미노알콕시기 또는 하기 화학식 (a), (b), (c), (d), (e) 또는 (f)로 나타낸 그룹이며:When the first substituent and the second substituent is present in the 3, 4, 5, 7, 8, 9 or 10 position, the first or second substituent substituted at the first or second substituent is independently an alkyl group , Hydroxy group, halogen, nitro group, trifluoromethyl, sulfonyl group, carboxyl group, alkoxycarbonyl group, alkoxy group, aryl group, aryloxy group, arylalkyloxy group, arylalkyl group, cycloalkylalkyloxy group, cycloalkyl jade Timing, alkoxyalkyl group, alkoxyalkoxy group, aminoalkoxy group, mono-alkylaminoalkoxy group, di-alkylaminoalkoxy group or the following formulas (a), (b), (c), (d), (e) or ( is a group represented by f): 상기에서 R₃ 및 R₄은 서로 하나로 합쳐지며, 알킬리덴 또는 이종원자를 포함하는 사이클릭 알킬리덴으로 나타내며, R₃ 및 R₄는 독립적으로 수소, 알킬기, 시클로알킬기, 아릴기, 아릴아킬기, 시클로알킬알킬기, 아릴옥시알킬기, 알콕시알킬기, 아미노알킬기, 모노-알킬아미노알킬기 또는 디알킬아미노알킬이며;In the above, R ₃ and R ₄ are combined with each other and represented by an alkylidene or a cyclic alkylidene containing a hetero atom, and R ₃ and R ₄ are independently hydrogen, an alkyl group, a cycloalkyl group, an aryl group, an arylalkyl group, and a cyclo Alkylalkyl group, aryloxyalkyl group, alkoxyalkyl group, aminoalkyl group, mono-alkylaminoalkyl group or dialkylaminoalkyl; R₅는 수소, 알킬기, 시클로알킬기, 아릴기, 아릴알킬기, 시클로알킬알킬기, 알콕시기, 알콕시알킬기, 알콕시카르보닐알킬기, 아미노기, 모노-알킬아미노기, 디-알킬아미노기, 아릴아미노기, 아릴알킬아미노기, 시클로알킬아미노기, 시클로알킬아미노기, 아미노알킬기, 모노-알킬아미노알킬기 또는 디-알킬아미노알킬기이다.R ₅ is hydrogen, alkyl group, cycloalkyl group, aryl group, arylalkyl group, cycloalkylalkyl group, alkoxy group, alkoxyalkyl group, alkoxycarbonylalkyl group, amino group, mono-alkylamino group, di-alkylamino group, arylamino group, arylalkylamino group, A cycloalkylamino group, a cycloalkylamino group, an aminoalkyl group, a mono-alkylaminoalkyl group or a di-alkylaminoalkyl group. 제3항에 있어서, 상기 A는 직접결합인 것을 특징으로 하는 환자에서 질병 관련 쇠약증을 치료 또는 예방하는 방법.The method of claim 3, wherein A is a direct bond. 제3항에 있어서, 상기 A는 -(CH₂)_a-인 것을 특징으로 하는 환자에서 질병 관련 쇠약을 예방하는 방법.4. The method of claim 3, wherein A is - (CH _{2) a} - way to prevent the disease-related weakness in a patient, characterized in that. 제3항에 있어서, 상기 A는 -(CH₂)_bCH=CH(CH₂)_c-인 것을 특징으로 하는 환자에서 질병 관련 쇠약을 예방하는 방법.4. The method of claim 3, wherein A is — (CH ₂ ) _b CH═CH (CH ₂ ) _c −. 제3항에 있어서, 상기 A는 -(CH₂)_bCH≡C(CH₂)_c-인 것을 특징으로 하는 환자에서 질병 관련 쇠약증을 치료 또는 예방하는 방법.The method of claim 3, wherein A is — (CH ₂ ) _b CH≡C (CH ₂ ) _c −. 제3항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염인 것을 특징으로 하는 환자에서 질병 관련 쇠약증을 치료 또는 예방하는 방법.4. The method of claim 3, wherein the compound is a compound having the formula: or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 상기에서,In the above, A는 직접 결합, －(CH₂)_a-, －(CH₂)_bCH=CH(CH₂) _c- 또는 －(CH₂)_bC≡(CH₂)_c-;A is a direct _{bond, - (CH 2) a -} , - (CH 2) b CH = CH (CH 2) c - or _{- (CH 2) b C≡ (} CH 2) c -; R₁은 아릴기, 헤테로아릴기 또는 페닐기에 융합된 헤테로사이클이며, 이들 각각은 R₃로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 치환체와 선택적으로 치환되어 있으며;R ₁ is a heterocycle fused to an aryl group, heteroaryl group or phenyl group, each of which is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from R ₃ ; R₂는 -R₃, -R₄, －(CH₂)_bC(=O)R₅, －(CH ₂)_bC(=O)OR₅, －(CH₂)_bC(=O)NR₅R ₆, －(CH₂)_bC(=O)NR₅(CH₂)_cC(=O)R₆, －(CH ₂)_bNR₅C(=O)R₆, －(CH₂)_bNR₅ C(=O)NR₆R₇, －(CH₂)_bNR₅R₆, －(CH₂)_bOR₅ , －(CH₂)_bSO_dR₅ 또는 －(CH₂)_b SO₂NR₅R₆이며;R ₂ is -R ₃ , -R ₄ ,-(CH ₂ ) _b C (= O) R ₅ ,-(CH ₂ ) _b C (= O) OR ₅ ,-(CH ₂ ) _b C (= O) NR ₅ R ₆ ,-(CH ₂ ) _b C (= 0) NR ₅ (CH ₂ ) _c C (= 0) R ₆ ,-(CH ₂ ) _b NR ₅ C (= 0) R ₆ ,-(CH ₂ ) _b NR ₅ C (= O) NR ₆ R ₇ ,-(CH ₂ ) _b NR ₅ R ₆ ,-(CH ₂ ) _b OR ₅ ,-(CH ₂ ) _b SO _d R ₅ or-(CH ₂ ) _b SO ₂ NR ₅ R ₆ ; a는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;a is 1, 2, 3, 4, 5 or 6; b와 c는 서로 같거나 다르며, 각각의 경우에서 0, 1, 2, 3 또는 4로부터 독립하적으로 선택되며;b and c are the same as or different from each other, and in each case are independently selected from 0, 1, 2, 3 or 4; d는 각각의 경우에서 0, 1 또는 2이며;d is in each case 0, 1 or 2; R₃는 각각의 경우에서 독립적으로, 할로겐, 하이드록시기, 카르복실기, 알킬기, 알콕시기, 할로알킬기, 아실옥시기, 티오알킬기, 설피닐알킬기, 술포닐알킬기, 하이드록시알킬기, 아릴기, 아릴알킬기, 헤테로사이클, 헤테로시클로알킬기, -C(=O)OR₈, -OC(=O)R₈, -C(=O)NR₈R₉, -C(=O)NR₈ OR₉, -SO₂NR₈R₉, -NR₈SO₂R ₉, -CN, -NO₂, -NR₈R₉, -NR₈C(=O)R₉, -NR₈C(=O)(CH₂ )_bOR₉, -NR₈C(=O)(CH₂) _bR₉, -O(CH ₂)_bNR₈R₉ 또는 페닐기에 융합된 헤테로사이클이며;R ₃ independently in each case is halogen, hydroxy group, carboxyl group, alkyl group, alkoxy group, haloalkyl group, acyloxy group, thioalkyl group, sulfinylalkyl group, sulfonylalkyl group, hydroxyalkyl group, aryl group, arylalkyl group , Heterocycle, heterocycloalkyl group, -C (= O) OR ₈ , -OC (= O) R ₈ , -C (= O) NR ₈ R ₉ , -C (= O) NR ₈ OR ₉ , -SO ₂ NR ₈ R ₉ , -NR ₈ SO ₂ R ₉ , -CN, -NO ₂ , -NR ₈ R ₉ , -NR ₈ C (= 0) R ₉ , -NR ₈ C (= 0) (CH ₂ ) _b OR ₉ , —NR ₈ C (═O) (CH ₂ ) _b R ₉ , —O (CH ₂ ) _b NR ₈ R ₉ or a heterocycle fused to a phenyl group; R₄는 알킬기, 아릴기, 아릴알킬기, 헤테로사이클 또는 헤테로시클로알킬기이며, 이들 각각은 R₃로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기가 선택적으로 치환되거나, R₄는 할로겐 또는 하이드록시기이며;R ₄ is an alkyl group, aryl group, arylalkyl group, heterocycle or heterocycloalkyl group, each of which is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from R ₃ , or R ₄ is a halogen or a hydroxy group; R₅, R₆ 및 R₇는 서로 같거나 다를 수 있으며, 각각의 경우에서 독립적으로 수소, 알킬기, 아릴기, 아릴알킬기, 헤테로사이클 또는 헤테로시클로알킬기이며, 여기서 R₅, R₆ 및 R₇는 각각은 R₃로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기가 선택적으로 치환되어 있으며;R ₅ , R ₆ and R ₇ may be the same as or different from each other, and in each occurrence are independently hydrogen, an alkyl group, an aryl group, an arylalkyl group, a heterocycle or a heterocycloalkyl group, wherein R ₅ , R ₆ and R ₇ are Each is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from R ₃ ; R₈ 및 R₉는 서로 같거나 다를 수 있으며, 각각의 경우에서 독립적으로 수소, 알킬기, 아릴기, 아릴알킬기, 헤테로사이클 또는 헤테로시클로알킬기이거나, 그들이 결합된 하나의 원자 또는 원자들과 하나로 합쳐진 R₈ 및 R₉은 헤테로사이클 형성하고, 여기서 R₈, R₉ 및 헤테로사이클을 형성하기 위해 서로 합쳐진 R₈ 및 R₉의 각각은 R₃로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기가 선택적으로 치환되어진다.R ₈ and R ₉ may be the same as or different from each other, and in each occurrence are independently hydrogen, an alkyl group, an aryl group, an arylalkyl group, a heterocycle or a heterocycloalkyl group, or R combined with one atom or atoms to which they are attached ₈ and R ₉ form a heterocycle, wherein each of R ₈ and R ₉ combined with each other to form R ₈ , R ₉ and heterocycle is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from R ₃ . 제3항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염인 것을 특징으로 하는 환자에서 질병 관련 쇠약증을 치료 또는 예방하는 방법.4. The method of claim 3, wherein said compound is of the formula: or pharmaceutically acceptable salts thereof. 상기에서,In the above, A는 직접 결합, －(CH₂)_a-, －(CH₂)_bCH=CH(CH₂) _c- 또는 －(CH₂)_bC≡(CH₂)_c-;A is a direct _{bond, - (CH 2) a -} , - (CH 2) b CH = CH (CH 2) c - or _{- (CH 2) b C≡ (} CH 2) c -; R₁은 아릴기, 헤테로아릴기 또는 페닐기에 융합된 헤테로사이클이며, 이들 각각은 R₃로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 치환체와 선택적으로 치환되어 있으며;R ₁ is a heterocycle fused to an aryl group, heteroaryl group or phenyl group, each of which is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from R ₃ ; R₂는 -R₃, -R₄, －(CH₂)_bC(=O)R₅, －(CH ₂)_bC(=O)OR₅, －(CH₂)_bC(=O)NR₅R ₆, －(CH₂)_bC(=O)NR₅(CH₂)_cC(=O)R₆, －(CH ₂)_bNR₅C(=O)R₆, －(CH₂)_bNR₅ C(=O)NR₆R₇, －(CH₂)_bNR₅R₆, －(CH₂)_bOR₅ , －(CH₂)_bSO_dR₅ 또는 －(CH₂)_b SO₂NR₅R₆이며;R ₂ is -R ₃ , -R ₄ ,-(CH ₂ ) _b C (= O) R ₅ ,-(CH ₂ ) _b C (= O) OR ₅ ,-(CH ₂ ) _b C (= O) NR ₅ R ₆ ,-(CH ₂ ) _b C (= 0) NR ₅ (CH ₂ ) _c C (= 0) R ₆ ,-(CH ₂ ) _b NR ₅ C (= 0) R ₆ ,-(CH ₂ ) _b NR ₅ C (= O) NR ₆ R ₇ ,-(CH ₂ ) _b NR ₅ R ₆ ,-(CH ₂ ) _b OR ₅ ,-(CH ₂ ) _b SO _d R ₅ or-(CH ₂ ) _b SO ₂ NR ₅ R ₆ ; a는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;a is 1, 2, 3, 4, 5 or 6; b와 c는 서로 같거나 다르며, 각각의 경우에서 0, 1, 2, 3 또는 4로부터 독립하적으로 선택되며;b and c are the same as or different from each other, and in each case are independently selected from 0, 1, 2, 3 or 4; d는 각각의 경우에서 0, 1 또는 2이며;d is in each case 0, 1 or 2; R₃는 각각의 경우에서 독립적으로, 할로겐, 하이드록시기, 카르복실기, 알킬기, 알콕시기, 할로알킬기, 아실옥시기, 티오알킬기, 설피닐알킬기, 술포닐알킬기, 하이드록시알킬기, 아릴기, 아릴알킬기, 헤테로사이클, 헤테로시클로알킬기, -C(=O)OR₈, -OC(=O)R₈, -C(=O)NR₈R₉, -C(=O)NR₈ OR₉, -SO₂NR₈R₉, -NR₈SO₂R ₉, -CN, -NO₂, -NR₈R₉, -NR₈C(=O)R₉, -NR₈C(=O)(CH₂ )_bOR₉, -NR₈C(=O)(CH₂) _bR₉, -O(CH ₂)_bNR₈R₉ 또는 페닐기에 융합된 헤테로사이클이며;R ₃ independently in each case is halogen, hydroxy group, carboxyl group, alkyl group, alkoxy group, haloalkyl group, acyloxy group, thioalkyl group, sulfinylalkyl group, sulfonylalkyl group, hydroxyalkyl group, aryl group, arylalkyl group , Heterocycle, heterocycloalkyl group, -C (= O) OR ₈ , -OC (= O) R ₈ , -C (= O) NR ₈ R ₉ , -C (= O) NR ₈ OR ₉ , -SO ₂ NR ₈ R ₉ , -NR ₈ SO ₂ R ₉ , -CN, -NO ₂ , -NR ₈ R ₉ , -NR ₈ C (= 0) R ₉ , -NR ₈ C (= 0) (CH ₂ ) _b OR ₉ , —NR ₈ C (═O) (CH ₂ ) _b R ₉ , —O (CH ₂ ) _b NR ₈ R ₉ or a heterocycle fused to a phenyl group; R₄는 알킬기, 아릴기, 아릴알킬기, 헤테로사이클 또는 헤테로시클로알킬기이며, 이들 각각은 R₃로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기가 선택적으로 치환되거나, R₄는 할로겐 또는 하이드록시기이며;R ₄ is an alkyl group, aryl group, arylalkyl group, heterocycle or heterocycloalkyl group, each of which is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from R ₃ , or R ₄ is a halogen or a hydroxy group; R₅, R₆ 및 R₇는 서로 같거나 다를 수 있으며, 각각의 경우에서 독립적으로 수소, 알킬기, 아릴기, 아릴알킬기, 헤테로사이클 또는 헤테로시클로알킬기이며, 여기서 R₅, R₆ 및 R₇는 각각은 R₃로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기가 선택적으로 치환되어 있으며;R ₅ , R ₆ and R ₇ may be the same as or different from each other, and in each occurrence are independently hydrogen, an alkyl group, an aryl group, an arylalkyl group, a heterocycle or a heterocycloalkyl group, wherein R ₅ , R ₆ and R ₇ are Each is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from R ₃ ; R₈ 및 R₉는 서로 같거나 다를 수 있으며, 각각의 경우에서 독립적으로 수소, 알킬기, 아릴기, 아릴알킬기, 헤테로사이클 또는 헤테로시클로알킬기이거나, 그들이 결합된 하나의 원자 또는 원자들과 하나로 합쳐진 R₈ 및 R₉은 헤테로사이클 형성하고, 여기서 R₈, R₉ 및 헤테로사이클을 형성하기 위해 서로 합쳐진 R₈ 및 R₉의 각각은 R₃로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기가 선택적으로 치환되어진다.R ₈ and R ₉ may be the same as or different from each other, and in each occurrence are independently hydrogen, an alkyl group, an aryl group, an arylalkyl group, a heterocycle or a heterocycloalkyl group, or R combined with one atom or atoms to which they are attached ₈ and R ₉ form a heterocycle, wherein each of R ₈ and R ₉ combined with each other to form R ₈ , R ₉ and heterocycle is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from R ₃ . 제3항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염인 것을 특징으로 하는 환자에서 질병 관련 쇠약증을 치료 또는 예방하는 방법.4. The method of claim 3, wherein said compound is of the formula: or pharmaceutically acceptable salts thereof. 제4항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염인 것을 특징으로 하는 환자의 질병 관련 쇠약증의 치료 또는 예방 방법.The method of claim 4, wherein the compound is of the formula: or pharmaceutically acceptable salts thereof. 상기에서, In the above, R₁은 R₇으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기가 선택적으로 치환된 아릴기 또는 헤테로아릴기이며,R ₁ is an aryl group or heteroaryl group in which 1 to 4 substituents independently selected from R ₇ are optionally substituted, R₂는 수소이며;R ₂ is hydrogen; R₃는 수소 또는 저급 알킬기이며;R ₃ is hydrogen or a lower alkyl group; R₄는 1 내지 4의 선택적 치환기를 나타내며, 여기서 각 치환기는 서로 같거나 다를 수 있으며, 할로겐, 하이드록시기, 저급 알킬기 및 저급 알콕시기로부터 독립적으로 선택되며;R ₄ represents an optional substituent of 1 to 4, wherein each substituent may be the same or different from each other and is independently selected from halogen, hydroxy group, lower alkyl group and lower alkoxy group; R₅ 및 R₆는 서로 같거나 다를 수 있으며, 이들은 독립적으로 -R₈, -(CH₂)_aC(=O)R₉, -(CH₂)_aC(=O)OR₉, (CH ₂)_aC(=O)NR₉R₁₀, -(CH₂)_nC(=O)NR ₉(CH₂)_bC(=O)R₁₀, -(CH₂)_aNR₉C(=O)R₁₀, (CH₂)_aNR ₁₁C(=O)NR₉R₁₀, -(CH₂)_aNR₉R₁₀ , (CH₂)_aOR₉, -(CH₂)_aSO_cR ₉ 또는 -(CH₂)_aSO₂NR₉R₁₀이거나; R₅ 및 R ₆는 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클을 형성하기 위해 부착된 질소 원자와 함께 동반되며;R ₅ and R ₆ may be the same as or different from each other, and they are independently —R ₈ , — (CH ₂ ) _a C (═O) R ₉ , — (CH ₂ ) _a C (═O) OR ₉ , (CH ₂ ) _a C (= 0) NR ₉ R ₁₀ ,-(CH ₂ ) _n C (= 0) NR ₉ (CH ₂ ) _b C (= 0) R ₁₀ ,-(CH ₂ ) _a NR ₉ C (= O) R ₁₀ , (CH ₂ ) _a NR ₁₁ C (= O) NR ₉ R ₁₀ ,-(CH ₂ ) _a NR ₉ R ₁₀ , (CH ₂ ) _a OR ₉ ,-(CH ₂ ) _a SO _c R ₉ or — (CH ₂ ) _a SO ₂ NR ₉ R ₁₀ ; R ₅ and R ₆ are accompanied with a nitrogen atom attached to form a heterocycle or a substituted heterocycle; R₇은 각각의 경우에서 독립적으로 수소, 하이드록시기, 시아노기, 니트로기, 카르복실기, 알킬기, 알콕시기, 할로알킬기, 아실옥시기, 티오알킬기, 설피닐알킬기, 술포닐알킬기, 하이드록시알킬기, 아릴기, 아릴알킬기, 헤테로사이클, 헤테로시클로알킬기, -C(=O)OR₈, -OC(=O)R₈, -C(=O)NR₈R₉, -C(=O)NR ₈OR₉, -SO_cR₈, -SO_cNR₈R₉ , -NR₈SO_cR₉, -NR₈R₉, -NR₈C(=O)R ₉, -NR₈C(=O)(CH₂)_bOR₉, -NR₈C(=O)(CH ₂)_bR₉, -O(CH₂)_bNR₈R₉ 또는 페닐기가 융합된 헤테로사이클이며;R ₇ independently in each occurrence is hydrogen, hydroxy, cyano, nitro, carboxyl, alkyl, alkoxy, haloalkyl, acyloxy, thioalkyl, sulfinylalkyl, sulfonylalkyl, hydroxyalkyl, Aryl group, arylalkyl group, heterocycle, heterocycloalkyl group, -C (= O) OR ₈ , -OC (= O) R ₈ , -C (= O) NR ₈ R ₉ , -C (= O) NR ₈ OR ₉ , -SO _c R ₈ , -SO _c NR ₈ R ₉ , -NR ₈ SO _c R ₉ , -NR ₈ R ₉ , -NR ₈ C (= O) R ₉ , -NR ₈ C (= O) (CH ₂ ) _b OR ₉ , —NR ₈ C (═O) (CH ₂ ) _b R ₉ , —O (CH ₂ ) _b NR ₈ R ₉ or a heterocycle in which a phenyl group is fused; R₈, R₉, R₁₀ 및 R₁₁은 서로 같거나 다를 수 있으며, 각각의 경우에서 독립적으로 수소, 알킬기, 치환된 알킬기, 아릴기, 치환된 아릴기, 아릴알킬기, 헤테로사이클 또는 헤테로시클로알킬기이거나; 그들이 결합된 하나의 원자 또는 원자들과 하나로 합쳐진 R₈ 및 R₉은 헤테로사이클 형성하고;R ₈ , R ₉ , R ₁₀ and R ₁₁ may be the same or different from each other and in each occurrence independently hydrogen, alkyl group, substituted alkyl group, aryl group, substituted aryl group, arylalkyl group, heterocycle or heterocycloalkyl group Or; R ₈ and R _{9 taken} together with one atom or atoms to which they are attached form a heterocycle; a 및 b는 서로 같거나 다를 수 있으며, 각각의 경우에 0, 1, 2, 3 또는 4로부터 독립적으로 선택되며;a and b may be the same as or different from each other, and in each case are independently selected from 0, 1, 2, 3 or 4; c는 각각의 경우에서 0, 1 또는 2이다.c is 0, 1 or 2 in each case. 제4항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염인 것을 특징으로 하는 환자의 질병 관련 쇠약증의 치료 또는 예방 방법.The method of claim 4, wherein the compound is of the formula: or pharmaceutically acceptable salts thereof. 상기에서, In the above, R₁은 R₇으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기가 선택적으로 치환된 아릴기 또는 헤테로아릴기이며,R ₁ is an aryl group or heteroaryl group in which 1 to 4 substituents independently selected from R ₇ are optionally substituted, R₂는 수소이며;R ₂ is hydrogen; R₃는 수소 또는 저급 알킬기이며;R ₃ is hydrogen or a lower alkyl group; R₄는 1 내지 4의 선택적 치환기를 나타내며, 여기서 각 치환기는 서로 같거나 다를 수 있으며, 할로겐, 하이드록시기, 저급 알킬기 및 저급 알콕시기로부터 독립적으로 선택되며;R ₄ represents an optional substituent of 1 to 4, wherein each substituent may be the same or different from each other and is independently selected from halogen, hydroxy group, lower alkyl group and lower alkoxy group; R₅ 및 R₆는 서로 같거나 다를 수 있으며, 이들은 독립적으로 -R₈, -(CH₂)_aC(=O)R₉, -(CH₂)_aC(=O)OR₉, (CH ₂)_aC(=O)NR₉R₁₀, -(CH₂)_nC(=O)NR ₉(CH₂)_bC(=O)R₁₀, -(CH₂)_aNR₉C(=O)R₁₀, (CH₂)_aNR ₁₁C(=O)NR₉R₁₀, -(CH₂)_aNR₉R₁₀ , (CH₂)_aOR₉, -(CH₂)_aSO_cR ₉ 또는 -(CH₂)_aSO₂NR₉R₁₀이거나; R₅ 및 R ₆는 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클을 형성하기 위해 부착된 질소 원자와 함께 동반되며;R ₅ and R ₆ may be the same as or different from each other, and they are independently —R ₈ , — (CH ₂ ) _a C (═O) R ₉ , — (CH ₂ ) _a C (═O) OR ₉ , (CH ₂ ) _a C (= 0) NR ₉ R ₁₀ ,-(CH ₂ ) _n C (= 0) NR ₉ (CH ₂ ) _b C (= 0) R ₁₀ ,-(CH ₂ ) _a NR ₉ C (= O) R ₁₀ , (CH ₂ ) _a NR ₁₁ C (= O) NR ₉ R ₁₀ ,-(CH ₂ ) _a NR ₉ R ₁₀ , (CH ₂ ) _a OR ₉ ,-(CH ₂ ) _a SO _c R ₉ or — (CH ₂ ) _a SO ₂ NR ₉ R ₁₀ ; R ₅ and R ₆ are accompanied with a nitrogen atom attached to form a heterocycle or a substituted heterocycle; R₇은 각각의 경우에서 독립적으로 수소, 하이드록시기, 시아노기, 니트로기, 카르복실기, 알킬기, 알콕시기, 할로알킬기, 아실옥시기, 티오알킬기, 설피닐알킬기, 술포닐알킬기, 하이드록시알킬기, 아릴기, 아릴알킬기, 헤테로사이클, 헤테로시클로알킬기, -C(=O)OR₈, -OC(=O)R₈, -C(=O)NR₈R₉, -C(=O)NR ₈OR₉, -SO_cR₈, -SO_cNR₈R₉ , -NR₈SO_cR₉, -NR₈R₉, -NR₈C(=O)R ₉, -NR₈C(=O)(CH₂)_bOR₉, -NR₈C(=O)(CH ₂)_bR₉, -O(CH₂)_bNR₈R₉ 또는 페닐기가 융합된 헤테로사이클이며;R ₇ independently in each occurrence is hydrogen, hydroxy, cyano, nitro, carboxyl, alkyl, alkoxy, haloalkyl, acyloxy, thioalkyl, sulfinylalkyl, sulfonylalkyl, hydroxyalkyl, Aryl group, arylalkyl group, heterocycle, heterocycloalkyl group, -C (= O) OR ₈ , -OC (= O) R ₈ , -C (= O) NR ₈ R ₉ , -C (= O) NR ₈ OR ₉ , -SO _c R ₈ , -SO _c NR ₈ R ₉ , -NR ₈ SO _c R ₉ , -NR ₈ R ₉ , -NR ₈ C (= O) R ₉ , -NR ₈ C (= O) (CH ₂ ) _b OR ₉ , —NR ₈ C (═O) (CH ₂ ) _b R ₉ , —O (CH ₂ ) _b NR ₈ R ₉ or a heterocycle in which a phenyl group is fused; R₈, R₉, R₁₀ 및 R₁₁은 서로 같거나 다를 수 있으며, 각각의 경우에서 독립적으로 수소, 알킬기, 아릴기, 아릴알킬기, 헤테로사이클 또는 헤테로시클로알킬기이거나; 그들이 결합된 하나의 원자 또는 원자들과 하나로 합쳐진 R₈ 및 R₉은 헤테로사이클 형성하고;R ₈ , R ₉ , R ₁₀ and R ₁₁ may be the same or different from each other and in each occurrence are independently hydrogen, an alkyl group, an aryl group, an arylalkyl group, a heterocycle or a heterocycloalkyl group; R ₈ and R _{9 taken} together with one atom or atoms to which they are attached form a heterocycle; a 및 b는 서로 같거나 다를 수 있으며, 각각의 경우에 0, 1, 2, 3 또는 4로부터 독립적으로 선택되며;a and b may be the same as or different from each other, and in each case are independently selected from 0, 1, 2, 3 or 4; c는 각각의 경우에서 0, 1 또는 2이다.c is 0, 1 or 2 in each case. 제4항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염인 것을 특징으로 하는 환자의 질병 관련 쇠약증의 치료 또는 예방 방법.The method of claim 4, wherein the compound is of the formula: or pharmaceutically acceptable salts thereof. 상기에서,In the above, R₁은 R₇으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기가 선택적으로 치환된 아릴기 또는 헤테로아릴기이며,R ₁ is an aryl group or heteroaryl group in which 1 to 4 substituents independently selected from R ₇ are optionally substituted, R₂는 수소이며;R ₂ is hydrogen; R₃는 수소 또는 저급 알킬기이며;R ₃ is hydrogen or a lower alkyl group; R₄는 1 내지 4의 선택적 치환기를 나타내며, 여기서 각 치환기는 서로 같거나 다를 수 있으며, 할로겐, 하이드록시기, 저급 알킬기 및 저급 알콕시기로부터 독립적으로 선택되며;R ₄ represents an optional substituent of 1 to 4, wherein each substituent may be the same or different from each other and is independently selected from halogen, hydroxy group, lower alkyl group and lower alkoxy group; R₅ 및 R₆는 서로 같거나 다를 수 있으며, 이들은 독립적으로 -R₈, -(CH₂)_aC(=O)R₉, -(CH₂)_aC(=O)OR₉, (CH ₂)_aC(=O)NR₉R₁₀, -(CH₂)_nC(=O)NR ₉(CH₂)_bC(=O)R₁₀, -(CH₂)_aNR₉C(=O)R₁₀, (CH₂)_aNR ₁₁C(=O)NR₉R₁₀, -(CH₂)_aNR₉R₁₀ , (CH₂)_aOR₉, -(CH₂)_aSO_cR ₉ 또는 -(CH₂)_aSO₂NR₉R₁₀이거나; R₅ 및 R ₆는 헤테로사이클을 형성하기 위해 부착된 질소 원자와 함께 동반되며;R ₅ and R ₆ may be the same as or different from each other, and they are independently —R ₈ , — (CH ₂ ) _a C (═O) R ₉ , — (CH ₂ ) _a C (═O) OR ₉ , (CH ₂ ) _a C (= 0) NR ₉ R ₁₀ ,-(CH ₂ ) _n C (= 0) NR ₉ (CH ₂ ) _b C (= 0) R ₁₀ ,-(CH ₂ ) _a NR ₉ C (= O) R ₁₀ , (CH ₂ ) _a NR ₁₁ C (= O) NR ₉ R ₁₀ ,-(CH ₂ ) _a NR ₉ R ₁₀ , (CH ₂ ) _a OR ₉ ,-(CH ₂ ) _a SO _c R ₉ or — (CH ₂ ) _a SO ₂ NR ₉ R ₁₀ ; R ₅ and R ₆ are accompanied with a nitrogen atom attached to form a heterocycle; R₇은 각각의 경우에서 독립적으로 수소, 하이드록시기, 시아노기, 니트로기, 카르복실기, 알킬기, 알콕시기, 할로알킬기, 아실옥시기, 티오알킬기, 설피닐알킬기, 술포닐알킬기, 하이드록시알킬기, 아릴기, 아릴알킬기, 헤테로사이클, 헤테로시클로알킬기, -C(=O)OR₈, -OC(=O)R₈, -C(=O)NR₈R₉, -C(=O)NR ₈OR₉, -SO_cR₈, -SO_cNR₈R₉ , -NR₈SO_cR₉, -NR₈R₉, -NR₈C(=O)R ₉, -NR₈C(=O)(CH₂)_bOR₉, -NR₈C(=O)(CH ₂)_bR₉, -O(CH₂)_bNR₈R₉ 또는 페닐기가 융합된 헤테로사이클이며;R ₇ independently in each occurrence is hydrogen, hydroxy, cyano, nitro, carboxyl, alkyl, alkoxy, haloalkyl, acyloxy, thioalkyl, sulfinylalkyl, sulfonylalkyl, hydroxyalkyl, Aryl group, arylalkyl group, heterocycle, heterocycloalkyl group, -C (= O) OR ₈ , -OC (= O) R ₈ , -C (= O) NR ₈ R ₉ , -C (= O) NR ₈ OR ₉ , -SO _c R ₈ , -SO _c NR ₈ R ₉ , -NR ₈ SO _c R ₉ , -NR ₈ R ₉ , -NR ₈ C (= O) R ₉ , -NR ₈ C (= O) (CH ₂ ) _b OR ₉ , —NR ₈ C (═O) (CH ₂ ) _b R ₉ , —O (CH ₂ ) _b NR ₈ R ₉ or a heterocycle in which a phenyl group is fused; R₈, R₉, R₁₀ 및 R₁₁은 서로 같거나 다를 수 있으며, 각각의 경우에서 독립적으로 수소, 알킬기, 아릴기, 아릴알킬기, 헤테로사이클 또는 헤테로시클로알킬기이거나; 그들이 결합된 하나의 원자 또는 원자들과 하나로 합쳐진 R₈ 및 R₉은 헤테로사이클 형성하고;R ₈ , R ₉ , R ₁₀ and R ₁₁ may be the same or different from each other and in each occurrence are independently hydrogen, an alkyl group, an aryl group, an arylalkyl group, a heterocycle or a heterocycloalkyl group; R ₈ and R _{9 taken} together with one atom or atoms to which they are attached form a heterocycle; a 및 b는 서로 같거나 다를 수 있으며, 각각의 경우에 0, 1, 2, 3 또는 4로부터 독립적으로 선택되며;a and b may be the same as or different from each other, and in each case are independently selected from 0, 1, 2, 3 or 4; c는 각각의 경우에서 0, 1 또는 2이다.c is 0, 1 or 2 in each case. 제5항에 있어서, 상기 R₀는 -O-인 것을 특징으로 하는 환자의 질병 관련 쇠약증의 치료 또는 예방 방법.6. The method of claim 5, wherein R ₀ is —O—. 7. 제5항에 있어서, 상기 R₀는 -S-인 것을 특징으로 하는 환자의 질병 관련 쇠약증의 치료 또는 예방 방법.The method of claim 5, wherein R ₀ is -S-. 제5항에 있어서, 상기 R₀는 -S(O)-인 것을 특징으로 하는 환자의 질병 관련 쇠약증의 치료 또는 예방 방법.The method of claim 5, wherein R ₀ is -S (O)-. 제5항에 있어서, 상기 R₀는 -S(O)₂-인 것을 특징으로 하는 환자의 질병 관련 쇠약증의 치료 또는 예방 방법.6. The method of claim 5, wherein R ₀ is -S (O) _2- . 제5항에 있어서, 상기 R₀는 NH인 것을 특징으로 하는 환자의 질병 관련 쇠약증의 치료 또는 예방 방법.6. The method of claim 5, wherein R ₀ is NH. 6. 제5항에 있어서, 상기 R₀는 CH₂-인 것을 특징으로 하는 환자의 질병 관련 쇠약증의 치료 또는 예방 방법.6. The method of claim 5, wherein R ₀ is CH ₂ −. 제5항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염인 것을 특징으로 하는 환자의 질병 관련 쇠약증의 치료 또는 예방 방법.6. The method of claim 5, wherein the compound is of the formula: or pharmaceutically acceptable salts thereof. 예방제 또는 치료제를 투여하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 제1항에 따른 방법.A method according to claim 1, further comprising administering a prophylactic or therapeutic agent. 예방제 또는 치료제를 투여하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 제2항에 따른 방법.A method according to claim 2, further comprising administering a prophylactic or therapeutic agent. 예방제 또는 치료제를 투여하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 제3항에 따른 방법.A method according to claim 3, further comprising administering a prophylactic or therapeutic agent. 예방제 또는 치료제를 투여하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 제5항에 따른 방법.A method according to claim 5, further comprising administering a prophylactic or therapeutic agent. 예방제 또는 치료제를 투여하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 제5항에 따른 방법.A method according to claim 5, further comprising administering a prophylactic or therapeutic agent. 제1항에 있어서, 상기 질병은 HIV, AIDS, 말기신질환, 신부전, 암, 결핵, 만성심부전, 만성 폐병, 류마티스 관절염, 피부경화증, 혼합결합조직병, 골관절염 또는 박테리아 심장 내막염인 것을 특징으로 하는 방법.The method of claim 1, wherein the disease is HIV, AIDS, terminal kidney disease, renal failure, cancer, tuberculosis, chronic heart failure, chronic lung disease, rheumatoid arthritis, scleroderma, mixed connective tissue disease, osteoarthritis or bacterial endocarditis. . 제2항에 있어서, 상기 질병은 HIV, AIDS, 말기신질환, 신부전, 암, 결핵, 만성심부전, 만성 폐병, 류마티스 관절염, 피부경화증, 혼합결합조직병, 골관절염 또는 박테리아 심장 내막염인 것을 특징으로 하는 방법. The method of claim 2, wherein the disease is HIV, AIDS, terminal kidney disease, renal failure, cancer, tuberculosis, chronic heart failure, chronic lung disease, rheumatoid arthritis, scleroderma, mixed connective tissue disease, osteoarthritis or bacterial endocarditis. . 제3항에 있어서, 상기 질병은 HIV, AIDS, 말기신질환, 신부전, 암, 결핵, 만성심부전, 만성 폐병, 류마티스 관절염, 피부경화증, 혼합결합조직병, 골관절염 또는 박테리아 심장 내막염인 것을 특징으로 하는 방법.The method of claim 3, wherein the disease is HIV, AIDS, end-stage renal disease, renal failure, cancer, tuberculosis, chronic heart failure, chronic lung disease, rheumatoid arthritis, scleroderma, mixed connective tissue disease, osteoarthritis or bacterial endocarditis. . 제4항에 있어서, 상기 질병은 HIV, AIDS, 말기신질환, 신부전, 암, 결핵, 만성심부전, 만성 폐병, 류마티스 관절염, 피부경화증, 혼합결합조직병, 골관절염 또는 박테리아 심장 내막염인 것을 특징으로 하는 방법.The method of claim 4, wherein the disease is HIV, AIDS, end stage renal disease, renal failure, cancer, tuberculosis, chronic heart failure, chronic lung disease, rheumatoid arthritis, scleroderma, mixed connective tissue disease, osteoarthritis or bacterial endocarditis. . 제5항에 있어서, 상기 질병은 HIV, AIDS, 말기신질환, 신부전, 암, 결핵, 만성심부전, 만성 폐병, 류마티스 관절염, 피부경화증, 혼합결합조직병, 골관절염 또는 박테리아 심장 내막염인 것을 특징으로 하는 방법.The method of claim 5, wherein the disease is HIV, AIDS, end stage kidney disease, renal failure, cancer, tuberculosis, chronic heart failure, chronic lung disease, rheumatoid arthritis, scleroderma, mixed connective tissue disease, osteoarthritis or bacterial endocarditis .