KR20050010059A - Ｎ-결합된 선택적 안드로겐 수용체 조절자 및 그의 사용방법 - Google Patents

Ｎ-결합된 선택적 안드로겐 수용체 조절자 및 그의 사용방법 Download PDF

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달톤제임스
밀러듀앤디.
마르히프카크레이그에이.
까오원칭
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유니버시티 오브 테네시 리서치 파운데이션
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Abstract

일면에 있어서, 본 발명은 안드로겐 수용체 표적 제제(androgen receptor targeting agent; ARTA)를 제공한다. 상기 제제는 선택적 안드로겐 수용체 조절자(SARM)인 새로운 서브클래스의 화합물을 정의한다. 여러 SARM 화합물은 예상치 못한 안드로겐 수용체에 대한 비스테로이드계 리간드의 안드로겐 활성 및 동화작용 활성을 나타내는 것으로 밝혀져 있다. 기타 SARM 화합물들은 예상하지 못한 안드로겐 수용체에 대한 비스테로이드계 리간드의 항안드로겐 활성을 가지는 것으로 밝혀져 있다. 상기 SARM 화합물은, 단독으로 또는 조성물로서, a) 남성 피임; b) 다양한 호르몬 관련 증상, 예컨대 피곤, 우울증, 성욕 감소, 성 기능 장애, 발기 기능 장애, 성선 기능 저하증, 골다공증, 탈모, 빈혈, 비만, 사르코페니아, 골감소증, 양성 전립선 비대증, 감정 및 인지능 변화, 및 전립선암과 같은, 나이든 남성에 있어서의 안드로겐 저하(ADAM)와 관련된 증상의 치료; c) 성 기능 장애, 성욕 감소, 성선 기능 저하증, 사르코페니아, 골감소증, 골다공증, 인지능 및 감정 변화, 우울증, 빈혈, 탈모, 비만, 자궁내막증, 유방암, 자궁암, 및 난소암과 같은, 여성에 있어서의 안드로겐 저하(ADIF)와 관련된 증상의 치료; d) 급성 및/또는 만성 근육 소모증의 치료 및/또는 예방; e) 안구 건조증의 예방 및/또는 치료; f) 경구 안드로겐 대체 요법; 및/또는 g) 전립선암의 발병 감소, 정지 또는 퇴행의 유발에 유용하다.

Description

Ｎ-결합된 선택적 안드로겐 수용체 조절자 및 그의 사용 방법 {N-BRIDGED SELECTIVE ANDROGEN RECEPTOR MODULATORS AND METHODS OF USE THEREOF}
안드로겐 수용체(AR)는 남성의 성적 발달(male sexual development)의 유도 및 내생 안드로겐(endogenous androgen)과의 활성을 통한 기능을 매개하는 리간드-활성화된 전사 조절 단백질이다. 안드로겐은 일반적으로 남성 호르몬(male sex hormone)으로서 알려져 있다. 안드로겐성 호르몬은 정소 및 부신피질에 의하여 체내에서 생산되는 스테로이드로서, 실험실에서 합성될 수 있다. 안드로겐성 스테로이드는 근육 및 골 질량, 전립선 성장, 정자 형성(spermatogenesis), 및 남성 체모 패턴과 같은 남성 성징의 발달 및 유지를 포함하는 많은 생리학적 과정에 있어 중요한 역할을 담당한다 (Matsumoto, Endocrinol. Met. Clin. N. Am. 23:857-75(1994)). 상기 내생 스테로이드계 안드로겐은 테스토스테론(testosterone) 및 디하이드로테스토스테론(dihydrotestosterone; DHT)을 포함한다. 테스토스테론은 정소에서 분비되는 주요 스테로이드로서, 남성의 혈장에서 발견되는 주요 순환 안드로겐이다. 테스토스테론은 많은 주변 조직 내에서 5 알파-리덕테이스 효소에 의하여 DHT로 전환된다. DHT는 따라서 대부분의 안드로겐 작용에 대한 세포내 매개인자(mediator)로서 역할을 하는 것으로 여겨진다(Zhou, et al., Molec. Endocrinol. 9:208-18(1995)). 기타 스테로이드계 안드로겐은 시피오네이트 (cypionate), 프로피오네이트(propionate), 페닐프로피오네이트, 사이클로펜틸프로피오네이트, 이소카르포레이트(isocarporate), 에난테이트(enanthate), 및 데카노에이트 에스테르와 같은 테스토스테론의 에스테르, 및 7-메틸-노르테스토스테론(7-Methyl-Nortestosterone; MENT) 및 그의 아세테이트 에스테르와 같은 기타 합성 안드로겐을 포함한다(Sundaram et al., "7 Alpha-Methyl-Nortestosterone (MENT): The Optimal Androgen For Male Contraception," Ann. Med., 25:199-205 (1993) ("Sundaram")). AR은 남성의 성적 발달 및 기능에 관여하기 때문에, AR은 남성 피임 또는 기타 유형의 호르몬 대체 요법을 달성하기 위한 유망한 표적이다.
세계적인 인구 성장 및 가족 계획에 대한 사회적 인식은 피임에 대한 대규모 연구를 고무시켜왔다. 어떠한 환경 하에서도 피임은 어려운 과제이다. 이에는 문화적 및 사회적 오점, 종교적 연관성, 및 무엇보다도 상당한 건강에 대한 염려가 따른다. 과제의 초점을 남성 피임에 두면, 이러한 상황은 악화될 뿐이다. 적합한 피임 기구의 유용 가능성에도 불구하고, 역사적으로 사회는 피임 결정 및 그에 따른 결과에 대한 책임이 여성에게 있는 것으로 보아 왔다. 성적으로 전달되는 질병에 대한 염려는 남성들로 하여금 안전하고 책임 있는 성적 습관의 필요성에 대하여 보다 크게 인식하게 하였으나, 여성은 여전히 피임 선택에 정면으로 맞서고 있다. 여성은 스펀지 및 다이아프램(diaphragm)과 같은 일시적인 기계적 기구로부터 살정제(spermicide)와 같은 일시적인 화학적 기구에 이르는 많은 선택 사양을 갖는다. 여성은 또한 임의로 IUD 및 자궁경부 캡(cervical cap)을 포함하는 물리적 기구, 및 피임약 및 피하 임플란트(subcutaneous implant)와 같은 보다 영구적인 화학적 처치와 같은 보다 영구적인 선택 사영을 갖는다. 그러나, 현재까지, 남성이 활용할 수 있는 유일한 선택 사양에는 단지 콘돔 및 정관 절제술(vasectomy)이 포함될 뿐이다. 그러나, 콘돔의 사용은 성감 감소, 성적 자발성의 방해, 및 파손 또는 오용으로 인한 상당한 임신 가능성으로 인해 많은 남성이 좋아하지 않는다. 정관절제술 또한 좋아하지 않는다. 보다 편리한 피임 방법, 특히 성행위 직전에 사전 준비를 필요로 하지 않는 장기적인 방법이 남성에게 활용 가능하다면, 그러한 방법은 남성이 피임에 대하여 보다 큰 책임감을 갖게 할 가능성을 현저히 증가시킬 것이다.
남성 성 스테로이드(예컨대, 테스토스테론 및 그의 유도체)의 투여는 이들 화합물의 조합된 고나도트로핀-억제(gonadotropin-suppressing) 및 안드로겐-대체(androgen-substituting) 특성으로 인하여 특히 전망 있는 것으로 보여져 왔다(Steinberger et al., "Effect of Chronic Administration of Testosterone Enanthate on Sperm Production and Plasma Testosterone, Follicle Stimulating Hormone, and Luteinizing Hormone Levels: A Preliminary Evaluation of a Possible Male Contraceptive, Fertility and Sterility 28:1320-28 (1977)). 테스토스테론을 고용량으로 만성적으로 투여하는 경우에는, 정자 생산이 완전히 소멸되거나(무정자증(azoospermia)), 매우 낮은 수준으로 감소된다(정자 부족증( oligospermia)). 불임에 요구되는 정자 형성 억제의 정도는 정확히 알려져 있지 않다. 그러나, 세계 보건 기구의 최근 보고에 따르면, 테스토스테론 에난테이트(testosterone enanthate)의 매주 근육 내 주입이 무정자증 또는 심각한 정자 부족증(즉, ㎖당 정자 3만개 미만) 및 치료를 받은 남성의 98%에서 불임을 초래한다고 밝혔다(World Health Organization Task Force on Methods and Regulation of Male Fertility, "Contraceptive Efficacy of Testosterone-Induced Azoospermia and Oligospermia in Normal Men," Fertility and Sterility 65:821-29(1996)).
근육 내 주입후 보다 서서히 흡수되며, 따라서 보다 큰 안드로겐 작용을 유발하는 다양한 테스토스테론 에스테르가 개발되어 왔다. 테스토스테론 에난테이트가 이들 에스테르 중 가장 널리 사용되고 있다. 테스토스테론 에난테이트는 남성피임을 위한 호르몬제의 가능성을 확립시키는 측면에서 가치가 평가되어 왔으나, 이는 매주 주입 및 근육 내 주입 직후 테스토스테론의 생리적 수준 이상의 피크 수준(supraphysiologic peak level)의 존재를 포함하는 몇몇 결점을 갖는다(Wu, "Effects of Testosterone Enanthate in Normal Men: Experience From a Multicenter Contraceptive Efficacy Study," Fertility and Sterility 65:626-36(1996)).
AR에 결합하여 안드로겐(예컨대, 테스토스테론 에난테이트) 또는 항안드로겐(예컨대, 시프로테론 아세테이트)으로서 작용하는 스테로이드계 리간드가 수년 전 공지되어, 임상적으로 사용되고 있다(Wu 1998). 비스테로이드계 항안드로겐이 호르몬 의존성 전립선암에 대하여 임상적으로 사용되고 있으나, 비스테로이드계 안드로겐은 아직 보고된 바 없다. 이러한 이유로, 남성 피임에 대한 연구는 단지 스테로이드계 화합물에만 초점이 맞추어져 왔다.
전립선암은 미국 내 남성들 중에서 가장 빈번히 발생하는 암 중 하나로, 매년 수십만 건이 진단되고 있다. 불행히도, 전립선암으로 새로이 진단된 경우의 60% 이상이 병리학적으로 진전되었으며, 그에 대한 치료법이 없고 참담한 예후(prognosis)를 가진 것으로 발견된다. 이러한 문제점에 대한 하나의 접근 방법은 스크리닝 프로그램(screening program)을 통하여 전립선암을 조기에 발견함으로써 진전된 전립선암 환자의 수를 감소시키는 것이다. 그러나, 다른 전략은 전립선암을 예방하기 위한 약을 개발하는 것이다. 50세 이상의 남성의 3분의 1이 생명을 위협하는 임상적 전립선암 형태로 될 수 있는 잠재적 형태의 전립선암을 갖는다.잠재성 전립선 종양의 빈도는 실질적으로 50대(5.3-14%)에서 90대(40-80%)에 이르기까지 각 세대에 따라 증가하는 것으로 보여져 왔다. 잠재성 전립선암을 가지는 사람의 수는 모든 문화, 민족 및 인종 전반에 걸쳐 동일하나, 임상적으로 진전된 암의 빈도는 현저히 다르다. 이는 환경 요인이 잠재성 전립선암을 활성화시키는 데에 있어 역할을 담당을 시사한다. 따라서, 전립선암에 대한 치료 및 예방 전략의 개발이 의학적으로나 경제적으로 전립선암에 대하여 전반적인 최대의 영향을 미친다.
골다공증(osteoporosis)은 낮은 골 질량 및 골 조직의 퇴화, 및 이로 인한 골 취약성(fragility) 및 골절 감수성(susceptibility)의 증가를 특징으로 하는 전신성 골 질환이다. 미국에서, 상기 질환은 매년 2500백만 명 이상의 사람에게서 발생하며, 500,000건의 척추 골절, 250,000건의 골반 골절, 및 240,000건의 손목 골절을 포함하여 130만 건 이상의 골절을 야기한다. 골반 골절은 가장 심각한 골다공증 문제로, 환자의 5-20%가 1년 이내에 사망하며, 생존자 중 50% 이상이 불구가 된다. 연장자들의 경우 골다공증의 위험이 가장 높으며, 따라서 인구의 노령화와 함께 현저히 증가할 것으로 예측된다. 전세계적인 골절 발병은 이후 60년 동안 3배로 증가할 것으로 예측되며, 한 연구에서는 2050년에는 세계적으로 450만 건의 골반 골절이 발생할 것으로 예측하였다.
여성은 남성보다 골다공증의 위험이 더 높다. 여성은 폐경기 이후 5년 동안 골 손실의 가파른 촉진을 경험한다. 상기 위험을 증가시키는 다른 요인으로는 흡연, 알코올 남용, 좌식 라이프스타일, 및 낮은 칼슘 섭취가 포함된다. 그러나, 골다공증은 남성에게서도 빈번히 발생한다. 남성의 골 미네랄 밀도가 연령에 따라 감소한다는 사실은 잘 알려져 있다. 감소된 양의 골 미네랄 함량 및 밀도는 감소된 골 강도와 관련이 있으며, 이는 골절 발생을 용이하게 한다. 비생식 조직 내의 성호르몬의 다면적 효과의 기초를 이루는 분자 메커니즘은 근래에 이해되기 시작하고 있을 뿐이나, 안드로겐 및 에스트로겐의 생리학적 농도가 라이프 사이클을 통하여 골 항상성을 유지함에 있어 중요한 역할을 한다는 것은 분명하다. 결과적으로, 안드로겐 또는 에스트로겐 결핍이 발생하면, 결과적으로 재흡수 및 형성의 균형을 골 질량의 전체적 손실에 기여하는 재흡수 쪽으로 기울이는 골 리모델링의 비율이 증가한다. 남성에서, 성숙기에 성호르몬의 자연적 감소(안드로겐의 직접적인 감소, 및 안드로겐의 주변 방향화(peripheral aromatization)로부터 유도되는 보다 낮은 수준의 에스트로겐)는 골의 취약성과 관련이 있다. 이는 또한 거세된 남성에게서도 관측된다.
나이든 남성에 있어서의 안드로겐 저하(ADAM)는 중년 이후 남성에서 공통적인 안드로겐 생산의 점진적 감소를 의미한다. 상기 증후는 상관관계가 있는 물리적 및 지적 도메인의 변경을 특징으로 하며, 안드로겐 환경의 조작에 의하여 교정될 수 있다. ADAM은 생화학적으로 혈청 안드로겐뿐 아니라, 성장 호르몬, 멜라토닌, 및 디하이드로에피안드로스테론(dehydroepiandrosterone)과 같은 기타 호르몬에서의 감소를 특징으로 한다. 임상적 징후는 피곤, 우울증, 성욕 감소, 성 기능 장애(sexual dysfunction), 발기 기능 장애(erectile dysfunction), 성선 기능 저하증(hypogonadism), 골다공증(osteoporosis), 탈모(hair loss), 비만, 사르코페니아(sarcopenia), 골감소증(osteopenia), 양성 전립선 비대증(benign prostate hyperplasia), 빈혈, 감정 및 인지능 변화, 및 전립선암을 포함한다.
여성에 있어서의 안드로겐 결핍(ADIF)은 중년 이후 여성에서 공통적인 다양한 호르몬 관련 증상을 의미한다. 상기 증후는 성 기능 장애, 성욕 감소, 성선 기능 저하증, 사르코페니아, 골감소증, 골다공증, 인지능 및 감정 변화, 빈혈, 우울증, 탈모, 비만, 자궁 내막증(endometriosis), 유방암, 자궁암, 및 난소암을 포함한다.
근육 소모증은 운동을 조절하는 골격근 또는 수의근, 심장을 조절하는 심근(심근증(cardiomyopathics)), 및 평활근을 포함하는 근육 질량의 점진적 손실 및/또는 근육의 점진적 약화 및 퇴화를 의미한다. 만성 근육 소모증은 근육 질량의 점진적 손실, 근육의 약화 및 퇴화를 특징으로 하는 만성적(즉, 장기간 지속되는) 증상이다. 근육이 소모되는 동안 발생하는 근육 질량 감소는 근육 단백질의 파괴 또는 분해를 특징으로 한다. 단백질 분해는 비정상적으로 높은 단백질 분해율, 비정상적으로 낮은 단백질 합성율, 또는 이들의 조합으로 인하여 발생한다. 단백질 분해는 높은 정도의 단백질 분해에 의하여 야기되든 낮은 정도의 단백질 합성에 의하여 야기되든, 근육 질량 감소 및 근육 소모를 초래한다. 근육 소모는 만성, 신경학적, 유전적 또는 감염성 병리상태(pathology), 질병(disease), 질환(illness), 또는 증상(condition)과 관련이 있다. 이러한 것에는 뒤센느 근이영양증(Duchenne Muscular Dystrophy) 및 근육긴장성 이영양증(Myotonic Dystrophy)과 같은 근이영양증; 포스트-폴리오 근위축증(Post-Polio Muscle Atrophy; PPMA)과 같은 근위축증; 심장 카켁시아(Cachexia), AIDS 카켁시아, 및 암 카켁시아와 같은 카켁시아, 영양실조, 나병, 당뇨병, 신장병, 만성 폐쇄성 폐병(Chronic Obstructive Pulmonary Disease; COPD), 암, 말기 신부전(end stage Renal failure), 사르코페니아, 기종(Emphysema), 골연화증(Osteomalacia), HIV 감염, AIDS, 및 심근증 (Cardiomyopathy)이 포함된다. 또한, 기타 환경 및 조건도 근육 소모증과 관련이 있으며, 이를 유발할 수 있다. 이러한 것에는 만성적인 하부 요통(chronic lower back pain), 고령(advanced age), 충주신경계(CNS) 상해(injury), 말초 신경 상해, 척수 상해, 화학적 상해, 중추신경계(CNS) 손상(damage), 말초 신경 손상, 척수 손상, 화학적 손상, 화상, 다리 고정 시에 발생하는 불사용 탈조건화(disuse deconditioning), 질환 또는 상해로 인한 장기 입원, 및 알코올 중독이 포함된다. 근육 소모는, 방치될 경우 극단적인 건강상의 결과를 초래할 수 있다. 예를 들어, 근육 소모 중에 발생하는 변화는 개인의 건강에 유해한 약화된 물리적 상태를 초래할 수 있으며, 이는 감염 용이성, 저조한 성능 상태, 및 상해 용이성의 증가를 초래한다.
기초 과학 및 임상적 수준 모두에 있어, a) 남성 피임; b) 다양한 호르몬 관련 증상, 예컨대 피곤, 우울증, 성욕 감소, 성 기능 장애, 발기 기능 장애, 성선 기능 저하증, 골다공증, 탈모, 빈혈, 비만, 사르코페니아, 골감소증, 양성 전립선 비대증, 감정 및 인지능 변화, 및 전립선암과 같은, 나이든 남성에 있어서의 안드로겐 저하(ADAM)와 관련된 증상의 치료; c) 성 기능 장애, 성욕 감소, 성선 기능 저하증, 사르코페니아, 골감소증, 골다공증, 인지능 및 감정 변화, 우울증, 빈혈,탈모, 비만, 자궁내막증, 유방암, 자궁암, 및 난소암과 같은, 여성에 있어서의 안드로겐 저하(ADIF)와 관련된 증상의 치료; d) 급성 및/또는 만성 근육 소모증의 치료 및/또는 예방; e) 안구 건조증의 예방 및/또는 치료; f) 경구 안드로겐 대체 요법; 및/또는 g) 전립선암의 발병 감소, 정지 또는 퇴행에 유용한 화합물의 개발에 대한 새로운 혁신적인 접근이 절실히 요구되고 있다.
본 발명은 안드로겐 수용체(androgen receptor)에 대한 비스테로이드계 리간드의 안드로겐 활성 및 동화작용 활성(anabolic activity)을 나타내는 안드로겐 수용체 표적 제제(androgen receptor targeting agent; ARTA)에 관한 것이다. 상기 제제는 a) 남성 피임; b) 다양한 호르몬 관련 증상(hormone-related condition), 예컨대 나이든 남성에 있어서의 안드로겐 저하(Androgen Decline in Aging Male; ADAM)와 관련된 증상의 치료; c) 여성에 있어서의 안드로겐 저하(Androgen Decline in Female; ADIF)와 관련된 증상의 치료; d) 급성 및/또는 만성 근육 소모증(muscular wasting condition)의 치료 및/또는 예방; e) 안구 건조증(dry eye condition)의 예방 및/또는 치료; f) 경구 안드로겐 대체 요법; 및/또는 g) 전립선암의 발병 감소, 정지 또는 퇴행(regression) 유발에 유용한 선택적 안드로겐 수용체 조절자(selective androgen receptor modulator; SARM)인, 새로운 서브클래스(subclass)의 화합물을 정의한다.
본 발명은 첨부 도면과 관련하여 기재된 이하의 상세한 설명으로부터 보다 완전하게 이해 및 인지될 것이다.
도 1:질소-결합된 선택적 안드로겐 수용체 조절자 화합물의 합성 반응 모식도. a) 아세톤/K2CO3환류, b) 헥사플루오로-이소프로판올 환류
발명의 개요
일면에 있어서, 본 발명은 안드로겐 수용체 표적 제제(ARTA)를 제공한다. 상기 제제는 선택적 안드로겐 수용체 조절자(SARM)인 새로운 서브클래스의 화합물을 정의한다. 상기 SARM 화합물 중 일부는 예상하지 못한 안드로겐 수용체에 대한 비스테로이드계 리간드의 안드로겐 활성 및 동화작용 활성을 보이는 것으로 밝혀져 있다. 기타 SARM 화합물들은 예상하지 못한 안드로겐 수용체에 대한 비스테로이드계 리간드의 항안드로겐 활성을 가지는 것으로 밝혀져 있다. 상기 SARM 화합물은 단독으로 또는 조성물로서, a) 남성 피임; b) 다양한 호르몬 관련 증상, 예컨대 피곤, 우울증, 성욕 감소, 성 기능 장애, 발기 기능 장애, 성선 기능 저하증, 골다공증, 탈모, 빈혈, 비만, 사르코페니아, 골감소증, 양성 전립선 비대증, 감정 및 인지능 변화, 및 전립선암과 같은, 나이든 남성에 있어서의 안드로겐 저하(ADAM)와 관련된 증상의 치료; c) 성 기능 장애, 성욕 감소, 성선 기능 저하증, 사르코페니아, 골감소증, 골다공증, 인지능 및 감정 변화, 우울증, 빈혈, 탈모, 비만, 자궁내막증, 유방암, 자궁암, 및 난소암과 같은, 여성에 있어서의 안드로겐 저하(ADIF)와관련된 증상의 치료; d) 급성 및/또는 만성 근육 소모증의 치료 및/또는 예방; e) 안구 건조증의 예방 및/또는 치료; f) 경구 안드로겐 대체 요법; 및/또는 g) 전립선암의 발병 감소, 정지 또는 퇴행의 유발에 유용하다.
일면에 있어서, 본 발명은 하기 구조식(I)으로 나타내지는 선택적 안드로겐 수용체 조절자(SARM) 화합물을 제공한다:
상기 식에서,
G는 O 또는 S이고;
X는 NH, NO, 또는 NR이고;
T는 OH, OR, -NHCOCH3, 또는 NHCOR이고;
Z는 NO2, CN, COOH, COR, NHCOR, 또는 CONHR이고;
Y는 CF3, F, I, Br, Cl, CN, CR3, 또는 SnR3이고;
Q는 알킬, 할로겐, CF3, CN, CR3, SnR3, NR2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR, NHSO2CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R, SR, SCN, NCS, OCN, 또는 NCO이거나; 또는 Q는 Q가 결합되어 있는 벤젠 고리와 함께, 하기 구조식(A, B 또는 C)으로 나타내지는 융합 고리 시스템(fused ring system)을 형성하고:
R은 알킬, 할로알킬, 디할로알킬, 트리할로알킬, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, 아릴, 페닐, 할로겐, 알케닐, 또는 OH이고;
R1은 CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3, 또는 CF2CF3이다.
다른 일면에 있어서, 본 발명은 상기 구조식(I)으로 나타내지는 선택적 안드로겐 수용체 조절자 화합물의 유사체(analog), 유도체(derivate), 이성질체(isomer), 대사산물(metabolite), 약학적으로 허용 가능한 염(pharmaceutically acceptable salt), 약학적 산물(pharmaceutical product), 수화물(hydrate), N-산화물, 또는 이들의 임의의 조합물을 제공한다.
일면에 있어서, 구조식(I)에서 X는 NH이다. 다른 일면에 있어서, 구조식(I)에서 T는 OH이다. 다른 일면에 있어서, R1은 CH3이다. 다른 일면에 있어서, 구조식(I)에서 G는 O이다. 다른 일면에 있어서, 구조식(I)에서 Z는 NO2이다. 다른 일면에 있어서, 구조식(I)에서 Z는 CN이다. 다른 일면에 있어서, 구조식(I)에서 Y는 CF3이다. 다른 일면에 있어서, 구조식(I)에서 Q는 NHCOCH3이다. 다른 일면에 있어서, 구조식(I)에서 Q는 F이다.
다른 일면에 있어서, 본 발명은 하기 구조식(II)으로 나타내지는 선택적 안드로겐 수용체 조절자 화합물(SARM)을 제공한다:
상기 식에서, Z, Y, X, 및 Q는 상기 구조식(I)으로 나타내지는 화합물에 대하여 정의된 바와 같다.
다른 일면에 있어서, 본 발명은 상기 구조식(II)으로 나타내지는 선택적 안드로겐 수용체 조절자 화합물의 유사체, 유도체, 이성질체, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적 산물, 수화물 또는 N-산화물, 또는 이들의 임의의 조합물을 제공한다.
일면에 있어서, 구조식(II)에서 X는 NH이다. 다른 일면에 있어서, 구조식(II)에서 Z는 NO2이다. 다른 일면에 있어서, 구조식(II)에서 Z는 CN이다. 다른 일면에 있어서, 구조식(II)에서 Y는 CF3이다. 다른 일면에 있어서, 구조식(II)에서 Q는 NHCOCH3이다. 다른 일면에 있어서, 구조식(II)에서 Q는 F이다.
다른 일면에 있어서, 본 발명은 하기 구조식(III)으로 나타내지는 선택적 안드로겐 수용체 조절자 화합물(SARM)을 제공한다:
다른 일면에 있어서, 본 발명은 상기 구조식(III)으로 나타내지는 선택적 안드로겐 수용체 조절자 화합물의 유사체, 유도체, 이성질체, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적 산물, 수화물 또는 N-산화물, 또는 이들의 임의의 조합물을 제공한다.
다른 일면에 있어서, 본 발명은 하기 구조식(IV)으로 나타내지는 선택적 안드로겐 수용체 조절자 화합물(SARM)을 제공한다:
다른 일면에 있어서, 본 발명은 상기 구조식(IV)으로 나타내지는 선택적 안드로겐 수용체 조절자 화합물의 유사체, 유도체, 이성질체, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적 산물, 수화물 또는 N-산화물, 또는 이들의 임의의 조합물을 제공한다.
다른 일면에 있어서, 본 발명은 하기 구조식(V)으로 나타내지는 선택적 안드로겐 수용체 조절자 화합물(SARM)을 제공한다:
다른 일면에 있어서, 본 발명은 상기 구조식(V)으로 나타내지는 선택적 안드로겐 수용체 조절자 화합물의 유사체, 유도체, 이성질체, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적 산물, 수화물 또는 N-산화물, 또는 이들의 임의의 조합물을 제공한다.
다른 일면에 있어서, 본 발명은 하기 구조식(VI)으로 나타내지는 선택적 안드로겐 수용체 조절자 화합물(SARM)을 제공한다:
다른 일면에 있어서, 본 발명은 상기 구조식(VI)으로 나타내지는 선택적 안드로겐 수용체 조절자 화합물의 유사체, 유도체, 이성질체, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적 산물, 수화물 또는 N-산화물, 또는 이들의 임의의 조합물을 제공한다.
다른 일면에 있어서, 본 발명은 하기 구조식(VII)으로 나타내지는 선택적 안드로겐 수용체 조절자 화합물(SARM)을 제공한다:
상기 식에서,
G는 O 또는 S이고;
X는 NH, NO, 또는 NR이고;
T는 OH, OR, -NHCOCH3, 또는 NHCOR이고;
R1은 CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3, 또는 CF2CF3이고;
R은 알킬, 할로알킬, 디할로알킬, 트리할로알킬, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, 아릴, 페닐, 할로겐, 알케닐, 또는 OH이고;
A는 하기 식들로 이루어지는 군으로부터 선택되는 고리이고:
및;
B는 하기 식들로 이루어지는 군으로부터 선택되는 고리이고:
및;
여기서, A 및 B는 동시에 벤젠 고리일 수 없으며;
Z는 NO2, CN, COOH, COR, NHCOR, 또는 CONHR이고;
Y는 CF3, F, I, Br, Cl, CN, CR3, 또는 SnR3이고;
Q1및 Q2는 서로 독립적으로, 수소, 알킬, 할로겐, CF3, CN, CR3, SnR3, NR2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR, NHSO2CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R, SR, SCN, NCS, OCN, NCO,
또는이고;
Q3및 Q4는 서로 독립적으로, 수소, 알킬, 할로겐, CF3, CN, CR3, SnR3, NR2,NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR, NHSO2CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R, SR, SCN, NCS, OCN, 또는 NCO이고;
W1은 O, NH, NR, NO, 또는 S이고;
W2는 N 또는 NO이다.
다른 일면에 있어서, 본 발명은 상기 구조식(VII)으로 나타내지는 선택적 안드로겐 수용체 조절자 화합물의 유사체, 유도체, 이성질체, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적 산물, 수화물 또는 N-산화물, 또는 이들의 임의의 조합물을 제공한다.
일면에 있어서, 구조식(VII)에서 X는 NH이다. 다른 일면에 있어서, 구조식(VII)에서 T는 OH이다. 다른 일면에 있어서, R1은 CH3이다. 다른 일면에 있어서, 구조식(VII)에서 G는 O이다. 다른 일면에 있어서, 구조식(VII)에서 Z는 NO2이다. 다른 일면에 있어서, 구조식(VII)에서 Z는 CN이다. 다른 일면에 있어서, 구조식(VII)에서 Y는 CF3이다. 다른 일면에 있어서, 구조식(VII)에서 Q1은 NHCOCH3이다. 다른 일면에 있어서, 구조식(VII)에서 Q1은 F이다.
다른 일면에 있어서, 본 발명은 하기 구조식(VIII)으로 나타내지는 선택적 안드로겐 수용체 조절자 화합물(SARM)을 제공한다:
상기 식에서,
X는 NH, NO, 또는 NR이고;
G는 O 또는 S이고;
T는 OH, OR, -NHCOCH3, 또는 NHCOR이고;
R은 알킬, 할로알킬, 디할로알킬, 트리할로알킬, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, 아릴, 페닐, 할로겐, 알케닐, 또는 OH이고;
R1은 CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3, 또는 CF2CF3이고;
R2는 F, Cl, Br, I, CH3, CF3, OH, CN, NO2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, 알킬, 아릴알킬, OR, NH2, NHR, NR2, 또는 SR이고;
R3은 F, Cl, Br, I, CN, NO2, COR, COOH, CONHR, CF3, 또는 SnR3이거나, 또는 R3은 R3이 결합되어 있는 벤젠 고리와 함께, 하기 구조식으로 나타내지는 융합 고리 시스템을 형성하고:
또는
Z는 NO2, CN, COR, COOH, 또는 CONHR이고;
Y는 CF3, F, Br, Cl, I, CN, 또는 SnR3이고;
Q는 H, 알킬, 할로겐, CF3, CN, CR3, SnR3, NR2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR, NHSO2CH3, NHSO2R, OH, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R, SR, SCN, NCS, OCN, 또는 NCO이거나; 또는 Q는 Q가 결합되어 있는 벤젠 고리와 함께, 하기 구조식(A, B 또는 C)으로 나타내지는 융합 고리 시스템을 형성하고:
n은 1-4의 정수이고;
m은 1-3의 정수이다.
다른 일면에 있어서, 본 발명은 상기 구조식(VIII)으로 나타내지는 선택적 안드로겐 수용체 조절자 화합물의 유사체, 유도체, 이성질체, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적 산물, 수화물 또는 N-산화물, 또는 이들의 임의의 조합물을 제공한다.
일면에 있어서, 구조식(VIII)에서 X는 NH이다. 다른 일면에 있어서, 구조식(VIII)에서 T는 OH이다. 다른 일면에 있어서, R1은 CH3이다. 다른 일면에 있어서, 구조식(VIII)에서 G는 O이다. 다른 일면에 있어서, 구조식(VIII)에서 Z는 NO2이다. 다른 일면에 있어서, 구조식(VIII)에서 Z는 CN이다. 다른 일면에 있어서, 구조식(VIII)에서 Y는 CF3이다. 다른 일면에 있어서, 구조식(VIII)에서 Q는 NHCOCH3이다. 다른 일면에 있어서, 구조식(VIII)에서 Q는 F이다.
다른 일면에 있어서, 본 발명은 하기 구조식(IX)으로 나타내지는 선택적 안드로겐 수용체 조절자 화합물(SARM)을 제공한다:
상기 식에서, Z, Y, 및 Q는 상기 구조식(VIII)으로 나타내지는 화합물에 대하여 정의된 바와 같다.
다른 일면에 있어서, 본 발명은 상기 구조식(IX)으로 나타내지는 선택적 안드로겐 수용체 조절자 화합물의 유사체, 유도체, 이성질체, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적 산물, 수화물 또는 N-산화물, 또는 이들의 임의의 조합물을 제공한다.
일면에 있어서, 상기 구조식(I) 내지 (IX) 중 어느 하나로 나타내지는 SARM 화합물은 안드로겐 수용체 작용제(agonist)이다. 다른 일면에 있어서, 상기 구조식(I) 내지 (IX) 중 어느 하나로 나타내지는 SARM 화합물은 안드로겐 수용체에 대하여 생체내(in-vivo) 안드로겐 활성 및 동화작용 활성(anabolic activity)을 갖는다.
일면에 있어서, 본 발명은 상기 구조식(I) 내지 (IX) 중 어느 하나로 나타내지는 선택적 안드로겐 수용체 조절자 화합물 및/또는 그의 유사체, 유도체, 이성질체, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적 산물, 수화물 또는 N-산화물, 또는 이들의 임의의 조합물을 포함하는 조성물을 제공한다.
다른 일면에 있어서, 본 발명은 상기 구조식(I) 내지 (IX) 중 어느 하나로 나타내지는 선택적 안드로겐 수용체 조절자 화합물 및/또는 그의 유사체, 유도체, 이성질체, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적 산물, 수화물 또는 N-산화물, 또는 이들의 임의의 조합물; 및 적합한 캐리어(carrier) 또는 희석제(diluent)를 포함하는 조성물을 제공한다.
다른 일면에 있어서, 본 발명은 선택적 안드로겐 수용체 조절자 화합물을 안드로겐 수용체에 결합시키는 방법에 있어서, 상기 구조식(I) 내지 (IX) 중 어느 하나로 나타내지는 선택적 안드로겐 수용체 조절자 화합물 및/또는 그의 유사체, 유도체, 이성질체, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적 산물, 수화물 또는 N-산화물, 또는 이들의 임의의 조합물을, 상기 선택적 수용체 조절자 화합물을 상기 안드로겐 수용체에 결합시키기에 유효한 양으로, 상기 안드로겐 수용체와 접촉시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 결합 방법을 제공한다.
다른 일면에 있어서, 본 발명은 정자 형성(spermatogenesis) 억제 방법에 있어서, 상기 구조식(I) 내지 (IX) 중 어느 하나로 나타내지는 선택적 안드로겐 수용체 조절자 화합물 및/또는 그의 유사체, 유도체, 이성질체, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적 산물, 수화물 또는 N-산화물, 또는 이들의 임의의 조합물을, 정자 생산을 억제하는데 유효한 양으로, 안드로겐 수용체와 접촉시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 억제 방법을 제공한다.
다른 일면에 있어서, 본 발명은 수컷의 피임 방법에 있어서, 상기 구조식(I) 내지 (IX) 중 어느 하나로 나타내지는 선택적 안드로겐 수용체 조절자 화합물 및/또는 그의 유사체, 유도체, 이성질체, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적 산물, 수화물 또는 N-산화물, 또는 이들의 임의의 조합물을, 상기 수컷의 정자 생산을 억제함으로써 피임을 달성시키기에 유효한 양으로, 상기 수컷에게 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 피임 방법을 제공한다.
다른 일면에 있어서, 본 발명은 호르몬 치료 방법에 있어서, 상기 구조식(I) 내지 (IX) 중 어느 하나로 나타내지는 선택적 안드로겐 수용체 조절자 화합물 및/또는 그의 유사체, 유도체, 이성질체, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적 산물, 수화물 또는 N-산화물, 또는 이들의 임의의 조합물을, 안드로겐 의존성 증상(androgen-dependent condition)을 변화시키기에 유효한 양으로, 치료 대상의 안드로겐 수용체와 접촉시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 호르몬 치료방법을 제공한다.
다른 일면에 있어서, 본 발명은 호르몬 대체 치료 방법에 있어서, 상기 구조식(I) 내지 (IX) 중 어느 하나로 나타내지는 선택적 안드로겐 수용체 조절자 화합물 및/또는 그의 유사체, 유도체, 이성질체, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적 산물, 수화물 또는 N-산화물, 또는 이들의 임의의 조합물을, 안드로겐 의존성 증상을 변화시키기에 유효한 양으로, 치료 대상의 안드로겐 수용체와 접촉시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 호르몬 대체 치료 방법을 제공한다.
다른 일면에 있어서, 본 발명은 호르몬 관련 증상(hormone related condition)을 가진 대상의 치료 방법에 있어서, 상기 구조식(I) 내지 (IX) 중 어느 하나로 나타내지는 선택적 안드로겐 수용체 조절자 화합물 및/또는 그의 유사체, 유도체, 이성질체, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적 산물, 수화물 또는 N-산화물, 또는 이들의 임의의 조합물을, 상기 호르몬 관련 증상을 가진 대상에 대해 안드로겐 의존성 증상을 변화시키기에 유효한 양으로, 상기 호르몬 관련 증상을 가진 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법을 제공한다.
다른 일면에 있어서, 본 발명은 전립선암 환자의 치료 방법에 있어서, 상기 구조식(I) 내지 (IX) 중 어느 하나로 나타내지는 선택적 안드로겐 수용체 조절자 화합물 및/또는 그의 유사체, 유도체, 이성질체, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적 산물, 수화물 또는 N-산화물, 또는 이들의 임의의 조합물을, 상기 전립선암 환자에 대해 전립선암을 치료하기에 유효한 양으로, 상기 전립선암 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법을 제공한다.
다른 일면에 있어서, 본 발명은 전립선암의 예방 방법에 있어서, 상기 구조식(I) 내지 (IX) 중 어느 하나로 나타내지는 선택적 안드로겐 수용체 조절자 화합물 및/또는 그의 유사체, 유도체, 이성질체, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적 산물, 수화물 또는 N-산화물, 또는 이들의 임의의 조합물을, 전립선암을 예방하기에 유효한 양으로, 예방 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 예방 방법을 제공한다.
다른 일면에 있어서, 본 발명은 전립선암 환자에 대해 전립선암의 진행(progression)을 지연시키는 방법에 있어서, 상기 구조식(I) 내지 (IX) 중 어느 하나로 나타내지는 선택적 안드로겐 수용체 조절자 화합물 및/또는 그의 유사체, 유도체, 이성질체, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적 산물, 수화물 또는 N-산화물, 또는 이들의 임의의 조합물을, 전립선암 환자에 대해 전립선암의 진행을 지연시키기에 유효한 양으로, 상기 전립선암 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 지연 방법을 제공한다.
다른 일면에 있어서, 본 발명은 전립선암 환자에 대해 전립선암의 재발(recurrence)을 예방하는 방법에 있어서, 상기 구조식(I) 내지 (IX) 중 어느 하나로 나타내지는 선택적 안드로겐 수용체 조절자 화합물 및/또는 그의 유사체, 유도체, 이성질체, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적 산물, 수화물 또는 N-산화물, 또는 이들의 임의의 조합물을, 전립선암 환자에 대해 전립선암의 재발을 예방하기에 유효한 양으로, 상기 전립선암 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 예방 방법을 제공한다.
다른 일면에 있어서, 본 발명은 전립선암 환자에 대해 전립선암 재발을 치료하는 방법에 있어서, 상기 구조식(I) 내지 (IX) 중 어느 하나로 나타내지는 선택적 안드로겐 수용체 조절자 화합물 및/또는 그의 유사체, 유도체, 이성질체, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적 산물, 수화물 또는 N-산화물, 또는 이들의 임의의 조합물을, 전립선암 환자에 대해 전립선암의 재발을 치료하기에 유효한 양으로, 상기 전립선암 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법을 제공한다.
다른 일면에 있어서, 본 발명은 안구 건조증(dry eye condition)을 가진 대상을 치료하는 방법에 있어서, 상기 구조식(I) 내지 (IX) 중 어느 하나로 나타내지는 선택적 안드로겐 수용체 조절자 화합물 및/또는 그의 유사체, 유도체, 이성질체, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적 산물, 수화물 또는 N-산화물, 또는 이들의 임의의 조합물을, 상기 안구 건조증을 가진 대상에 대해 안구 건조증을 치료하기에 유효한 양으로, 상기 안구 건조증을 가진 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법을 제공한다.
다른 일면에 있어서, 본 발명은 안구 건조증의 예방 방법에 있어서, 상기 구조식(I) 내지 (IX) 중 어느 하나로 나타내지는 선택적 안드로겐 수용체 조절자 화합물 및/또는 그의 유사체, 유도체, 이성질체, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적 산물, 수화물 또는 N-산화물, 또는 이들의 임의의 조합물을, 안구 건조증을 예방하기에 유효한 양으로, 예방 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 예방 방법을 제공한다.
본 발명의 신규한 선택적 안드로겐 수용체 조절자 화합물은, 단독으로 또는 약학적 조성물로서, a) 남성 피임; b) 다양한 호르몬 관련 증상, 예컨대 피곤, 우울증, 성욕 감소, 성 기능 장애, 발기 기능 장애, 성선 기능 저하증, 골다공증, 탈모, 빈혈, 비만, 사르코페니아, 골감소증, 양성 전립선 비대증, 감정 및 인지능 변화, 및 전립선암과 같은, 나이든 남성에 있어서의 안드로겐 저하(ADAM)와 관련된 증상의 치료; c) 성 기능 장애, 성욕 감소, 성선 기능 저하증, 사르코페니아, 골감소증, 골다공증, 인지능 및 감정 변화, 우울증, 빈혈, 탈모, 비만, 자궁내막증, 유방암, 자궁암, 및 난소암과 같은, 여성에 있어서의 안드로겐 저하(ADIF)와 관련된 증상의 치료; d) 급성 및/또는 만성 근육 소모증의 치료 및/또는 예방; e) 안구 건조증의 예방 및/또는 치료; f) 경구 안드로겐 대체 요법; 및/또는 g) 전립선암의 발병 감소, 정지 또는 퇴행의 유발에 유용하다.
본 발명의 선택적 안드로겐 수용체 조절자 화합물은, 생체내에서 안드로겐 수용체에 대한 비스테로이드계 리간드의 안드로겐 활성 및 동화작용 활성을 나타내는 것으로 밝혀져 있으므로, 이는 스테로이드계 안드로겐 치료를 능가하는 상당한 이점을 제공한다. 따라서, 상기 선택적 안드로겐 수용체 조절자 화합물은 안드로겐 수용체에 대한 비스테로이드계 리간드의 안드로겐 활성 및 동화작용 활성을 가지며, 심각한 부작용, 불편한 투여 방식, 또는 고비용 문제를 수반하지 않으며, 구강 내 생체 이용률(bioavailability), 기타 스테로이드 수용체와의 교차 반응성(cross-reactivity)의 결여, 및 장기간의 생물학적 반감기의 이점을 여전히 갖는다.
발명의 상세한 설명
일면에 있어서, 본 발명은 안드로겐 수용체 표적 제제(ARTA)를 제공한다. 상기 제제는 선택적 안드로겐 수용체 조절자(SARM)인 새로운 서브클래스의 화합물을 정의한다. 상기 SARM 화합물 중 일부는 예상하지 못한 안드로겐 수용체에 대한 비스테로이드계 리간드의 안드로겐 활성 및 동화작용 활성을 보이는 것으로 밝혀져 있다. 기타 SARM 화합물들은 예상하지 못한 안드로겐 수용체에 대한 비스테로이드계 리간드의 항안드로겐 활성을 가지는 것으로 밝혀져 있다. 상기 SARM 화합물은 단독으로 또는 조성물로서, a) 남성 피임; b) 다양한 호르몬 관련 증상, 예컨대 피곤, 우울증, 성욕 감소, 성 기능 장애, 발기 기능 장애, 성선 기능 저하증, 골다공증, 탈모, 빈혈, 비만, 사르코페니아, 골감소증, 양성 전립선 비대증, 감정 및 인지능 변화, 및 전립선암과 같은, 나이든 남성에 있어서의 안드로겐 저하(ADAM)와 관련된 증상의 치료; c) 성 기능 장애, 성욕 감소, 성선 기능 저하증, 사르코페니아, 골감소증, 골다공증, 인지능 및 감정 변화, 우울증, 빈혈, 탈모, 비만, 자궁내막증, 유방암, 자궁암, 및 난소암과 같은, 여성에 있어서의 안드로겐 저하(ADIF)와 관련된 증상의 치료; d) 급성 및/또는 만성 근육 소모증의 치료 및/또는 예방; e) 안구 건조증의 예방 및/또는 치료; f) 경구 안드로겐 대체 요법; 및/또는 g) 전립선암의 발병 감소, 정지 또는 퇴행의 유발에 유용하다.
일면에 있어서, 본 발명은 하기 구조식(I)으로 나타내지는 선택적 안드로겐수용체 조절자(SARM) 화합물을 제공한다:
상기 식에서,
G는 O 또는 S이고;
X는 NH, NO, 또는 NR이고;
T는 OH, OR, -NHCOCH3, 또는 NHCOR이고;
Z는 NO2, CN, COOH, COR, NHCOR, 또는 CONHR이고;
Y는 CF3, F, I, Br, Cl, CN, CR3, 또는 SnR3이고;
Q는 알킬, 할로겐, CF3, CN, CR3, SnR3, NR2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR, NHSO2CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R, SR, SCN, NCS, OCN, 또는 NCO이거나; 또는 Q는 Q가 결합되어 있는 벤젠 고리와 함께, 하기 구조식(A, B 또는 C)으로 나타내지는 융합 고리 시스템(fused ring system)을 형성하고:
R은 알킬, 할로알킬, 디할로알킬, 트리할로알킬, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, 아릴, 페닐, 할로겐, 알케닐, 또는 OH이고;
R1은 CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3, 또는 CF2CF3이다.
일면에 있어서, 본 발명은 상기 구조식(I)으로 나타내지는 선택적 안드로겐 수용체 조절자 화합물의 유사체를 제공한다. 다른 일면에 있어서, 본 발명은 상기 구조식(I)으로 나타내지는 선택적 안드로겐 수용체 조절자 화합물의 유도체를 제공한다. 다른 일면에 있어서, 본 발명은 상기 구조식(I)으로 나타내지는 선택적 안드로겐 수용체 조절자 화합물의 이성질체를 제공한다. 다른 일면에 있어서, 본 발명은 상기 구조식(I)으로 나타내지는 선택적 안드로겐 수용체 조절자 화합물의 대사산물을 제공한다. 다른 일면에 있어서, 본 발명은 상기 구조식(I)으로 나타내지는 선택적 안드로겐 수용체 조절자 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다. 다른 일면에 있어서, 본 발명은 상기 구조식(I)으로 나타내지는 선택적 안드로겐 수용체 조절자 화합물의 약학적 산물을 제공한다. 다른 일면에 있어서, 본 발명은 상기 구조식(I)으로 나타내지는 선택적 안드로겐 수용체 조절자 화합물의 수화물을 제공한다. 다른 일면에 있어서, 본 발명은 상기 구조식(I)으로 나타내지는 선택적 안드로겐 수용체 조절자 화합물의 N-산화물을 제공한다. 다른 일면에있어서, 본 발명은 상기 구조식(I)으로 나타내지는 선택적 안드로겐 수용체 조절자 화합물의 그의 유사체, 이성질체, 대사산물, 유도체, 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적 산물, N-산화물, 또는 수화물의 임의의 조합물을 제공한다.
일면에 있어서, 구조식(I)에서 X는 NH이다. 다른 일면에 있어서, 구조식(I)에서 T는 OH이다. 다른 일면에 있어서, R1은 CH3이다. 다른 일면에 있어서, 구조식(I)에서 G는 O이다. 다른 일면에 있어서, 구조식(I)에서 Z는 NO2이다. 다른 일면에 있어서, 구조식(I)에서 Z는 CN이다. 다른 일면에 있어서, 구조식(I)에서 Y는 CF3이다. 다른 일면에 있어서, 구조식(I)에서 Q는 NHCOCH3이다. 다른 일면에 있어서, 구조식(I)에서 Q는 F이다.
치환기 Z 및 Y는 이들 치환기를 함유하는 고리(이하 "A 고리")의 어느 위치에나 존재할 수 있다. 일면에 있어서, 치환기 Z는 A 고리의 파라 위치에 존재한다. 다른 일면에 있어서, 치환기 Y는 A 고리의 메타 위치에 존재한다. 또 다른 일면에 있어서, 치환기 Z는 A 고리의 파라 위치에 존재하고, 치환기 Y는 A 고리의 메타 위치에 존재한다.
치환기 Q는 이들 치환기를 함유하는 고리(이하 "B 고리")의 어느 위치에나 존재할 수 있다. 일면에 있어서, 치환기 Q는 B 고리의 파라 위치에 존재한다. 다른 일면에 있어서, 치환기 Q는 NHCOCH3이면서 B 고리의 파라 위치에 존재한다. 또 다른 일면에 있어서, 치환기 Q는 F이면서 B 고리의 파라 위치에 존재한다.
다른 일면에 있어서, 본 발명은 하기 구조식(II)으로 나타내지는 선택적 안드로겐 수용체 조절자 화합물(SARM)을 제공한다:
상기 식에서, Z, Y, X, 및 Q는 상기 구조식(I)으로 나타내지는 화합물에 대하여 정의된 바와 같다.
일면에 있어서, 본 발명은 상기 구조식(II)으로 나타내지는 선택적 안드로겐 수용체 조절자 화합물의 유사체를 제공한다. 다른 일면에 있어서, 본 발명은 상기 구조식(II)으로 나타내지는 선택적 안드로겐 수용체 조절자 화합물의 유도체를 제공한다. 다른 일면에 있어서, 본 발명은 상기 구조식(II)으로 나타내지는 선택적 안드로겐 수용체 조절자 화합물의 이성질체를 제공한다. 다른 일면에 있어서, 본 발명은 상기 구조식(II)으로 나타내지는 선택적 안드로겐 수용체 조절자 화합물의 대사산물을 제공한다. 다른 일면에 있어서, 본 발명은 상기 구조식(II)으로 나타내지는 선택적 안드로겐 수용체 조절자 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다. 다른 일면에 있어서, 본 발명은 상기 구조식(II)으로 나타내지는 선택적 안드로겐 수용체 조절자 화합물의 약학적 산물을 제공한다. 다른 일면에 있어서, 본 발명은 상기 구조식(II)으로 나타내지는 선택적 안드로겐 수용체 조절자 화합물의 수화물을 제공한다. 다른 일면에 있어서, 본 발명은 상기 구조식(II)으로 나타내지는 선택적 안드로겐 수용체 조절자 화합물의 N-산화물을 제공한다. 다른 일면에 있어서, 본 발명은 상기 구조식(II)으로 나타내지는 선택적 안드로겐 수용체 조절자 화합물의 그의 유사체, 이성질체, 대사산물, 유도체, 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적 산물, N-산화물, 또는 수화물의 임의의 조합물을 제공한다.
일면에 있어서, 구조식(II)에서 X는 NH이다. 다른 일면에 있어서, 구조식(I)에서 Z는 NO2이다. 다른 일면에 있어서, 구조식(II)에서 Z는 CN이다. 다른 일면에 있어서, 구조식(II)에서 Y는 CF3이다. 다른 일면에 있어서, 구조식(II)에서 Q는 NHCOCH3이다. 다른 일면에 있어서, 구조식(II)에서 Q는 F이다.
다른 일면에 있어서, 본 발명은 하기 구조식(III)으로 나타내지는 선택적 안드로겐 수용체 조절자 화합물(SARM)을 제공한다:
일면에 있어서, 본 발명은 상기 구조식(III)으로 나타내지는 선택적 안드로겐 수용체 조절자 화합물의 유사체를 제공한다. 다른 일면에 있어서, 본 발명은 상기 구조식(III)으로 나타내지는 선택적 안드로겐 수용체 조절자 화합물의 유도체를 제공한다. 다른 일면에 있어서, 본 발명은 상기 구조식(III)으로 나타내지는선택적 안드로겐 수용체 조절자 화합물의 이성질체를 제공한다. 다른 일면에 있어서, 본 발명은 상기 구조식(III)으로 나타내지는 선택적 안드로겐 수용체 조절자 화합물의 대사산물을 제공한다. 다른 일면에 있어서, 본 발명은 상기 구조식(III)으로 나타내지는 선택적 안드로겐 수용체 조절자 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다. 다른 일면에 있어서, 본 발명은 상기 구조식(III)으로 나타내지는 선택적 안드로겐 수용체 조절자 화합물의 약학적 산물을 제공한다. 다른 일면에 있어서, 본 발명은 상기 구조식(III)으로 나타내지는 선택적 안드로겐 수용체 조절자 화합물의 수화물을 제공한다. 다른 일면에 있어서, 본 발명은 상기 구조식(III)으로 나타내지는 선택적 안드로겐 수용체 조절자 화합물의 N-산화물을 제공한다. 다른 일면에 있어서, 본 발명은 상기 구조식(III)으로 나타내지는 선택적 안드로겐 수용체 조절자 화합물의 그의 유사체, 이성질체, 대사산물, 유도체, 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적 산물, N-산화물, 또는 수화물의 임의의 조합물을 제공한다.
다른 일면에 있어서, 본 발명은 하기 구조식(IV)으로 나타내지는 선택적 안드로겐 수용체 조절자 화합물(SARM)을 제공한다:
일면에 있어서, 본 발명은 상기 구조식(IV)으로 나타내지는 선택적 안드로겐 수용체 조절자 화합물의 유사체를 제공한다. 다른 일면에 있어서, 본 발명은 상기 구조식(IV)으로 나타내지는 선택적 안드로겐 수용체 조절자 화합물의 유도체를 제공한다. 다른 일면에 있어서, 본 발명은 상기 구조식(IV)으로 나타내지는 선택적 안드로겐 수용체 조절자 화합물의 이성질체를 제공한다. 다른 일면에 있어서, 본 발명은 상기 구조식(IV)으로 나타내지는 선택적 안드로겐 수용체 조절자 화합물의 대사산물을 제공한다. 다른 일면에 있어서, 본 발명은 상기 구조식(IV)으로 나타내지는 선택적 안드로겐 수용체 조절자 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다. 다른 일면에 있어서, 본 발명은 상기 구조식(IV)으로 나타내지는 선택적 안드로겐 수용체 조절자 화합물의 약학적 산물을 제공한다. 다른 일면에 있어서, 본 발명은 상기 구조식(IV)으로 나타내지는 선택적 안드로겐 수용체 조절자 화합물의 수화물을 제공한다. 다른 일면에 있어서, 본 발명은 상기 구조식(IV)으로 나타내지는 선택적 안드로겐 수용체 조절자 화합물의 N-산화물을 제공한다. 다른 일면에 있어서, 본 발명은 상기 구조식(IV)으로 나타내지는 선택적 안드로겐 수용체 조절자 화합물의 그의 유사체, 이성질체, 대사산물, 유도체, 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적 산물, N-산화물, 또는 수화물의 임의의 조합물을 제공한다.
다른 일면에 있어서, 본 발명은 하기 구조식(V)으로 나타내지는 선택적 안드로겐 수용체 조절자 화합물(SARM)을 제공한다:
일면에 있어서, 본 발명은 상기 구조식(V)으로 나타내지는 선택적 안드로겐 수용체 조절자 화합물의 유사체를 제공한다. 다른 일면에 있어서, 본 발명은 상기 구조식(V)으로 나타내지는 선택적 안드로겐 수용체 조절자 화합물의 유도체를 제공한다. 다른 일면에 있어서, 본 발명은 상기 구조식(V)으로 나타내지는 선택적 안드로겐 수용체 조절자 화합물의 이성질체를 제공한다. 다른 일면에 있어서, 본 발명은 상기 구조식(V)으로 나타내지는 선택적 안드로겐 수용체 조절자 화합물의 대사산물을 제공한다. 다른 일면에 있어서, 본 발명은 상기 구조식(V)으로 나타내지는 선택적 안드로겐 수용체 조절자 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다. 다른 일면에 있어서, 본 발명은 상기 구조식(V)으로 나타내지는 선택적 안드로겐 수용체 조절자 화합물의 약학적 산물을 제공한다. 다른 일면에 있어서, 본 발명은 상기 구조식(V)으로 나타내지는 선택적 안드로겐 수용체 조절자 화합물의 수화물을 제공한다. 다른 일면에 있어서, 본 발명은 상기 구조식(V)으로 나타내지는 선택적 안드로겐 수용체 조절자 화합물의 N-산화물을 제공한다. 다른 일면에 있어서, 본 발명은 상기 구조식(V)으로 나타내지는 선택적 안드로겐 수용체 조절자 화합물의 그의 유사체, 이성질체, 대사산물, 유도체, 약학적으로 허용 가능한 염,약학적 산물, N-산화물, 또는 수화물의 임의의 조합물을 제공한다.
다른 일면에 있어서, 본 발명은 하기 구조식(VI)으로 나타내지는 선택적 안드로겐 수용체 조절자 화합물(SARM)을 제공한다:
일면에 있어서, 본 발명은 상기 구조식(VI)으로 나타내지는 선택적 안드로겐 수용체 조절자 화합물의 유사체를 제공한다. 다른 일면에 있어서, 본 발명은 상기 구조식(VI)으로 나타내지는 선택적 안드로겐 수용체 조절자 화합물의 유도체를 제공한다. 다른 일면에 있어서, 본 발명은 상기 구조식(VI)으로 나타내지는 선택적 안드로겐 수용체 조절자 화합물의 이성질체를 제공한다. 다른 일면에 있어서, 본 발명은 상기 구조식(VI)으로 나타내지는 선택적 안드로겐 수용체 조절자 화합물의 대사산물을 제공한다. 다른 일면에 있어서, 본 발명은 상기 구조식(VI)으로 나타내지는 선택적 안드로겐 수용체 조절자 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다. 다른 일면에 있어서, 본 발명은 상기 구조식(VI)으로 나타내지는 선택적 안드로겐 수용체 조절자 화합물의 약학적 산물을 제공한다. 다른 일면에 있어서, 본 발명은 상기 구조식(VI)으로 나타내지는 선택적 안드로겐 수용체 조절자 화합물의 수화물을 제공한다. 다른 일면에 있어서, 본 발명은 상기 구조식(VI)으로 나타내지는 선택적 안드로겐 수용체 조절자 화합물의 N-산화물을 제공한다. 다른 일면에 있어서, 본 발명은 상기 구조식(VI)으로 나타내지는 선택적 안드로겐 수용체 조절자 화합물의 그의 유사체, 이성질체, 대사산물, 유도체, 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적 산물, N-산화물, 또는 수화물의 임의의 조합물을 제공한다.
다른 일면에 있어서, 본 발명은 하기 구조식(VII)으로 나타내지는 선택적 안드로겐 수용체 조절자 화합물(SARM)을 제공한다:
상기 식에서,
G는 O 또는 S이고;
X는 NH, NO, 또는 NR이고;
T는 OH, OR, -NHCOCH3, 또는 NHCOR이고;
R1은 CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3, 또는 CF2CF3이고;
R은 알킬, 할로알킬, 디할로알킬, 트리할로알킬, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, 아릴, 페닐, 할로겐, 알케닐, 또는 OH이고;
A는 하기 식들로 이루어지는 군으로부터 선택되는 고리이고:
및;
B는 하기 식들로 이루어지는 군으로부터 선택되는 고리이고:
및;
여기서, A 및 B는 동시에 벤젠 고리일 수 없으며;
Z는 NO2, CN, COOH, COR, NHCOR, 또는 CONHR이고;
Y는 CF3, F, I, Br, Cl, CN, CR3, 또는 SnR3이고;
Q1및 Q2는 서로 독립적으로, 수소, 알킬, 할로겐, CF3, CN, CR3, SnR3, NR2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR, NHSO2CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R, SR, SCN, NCS, OCN, NCO,
또는이고;
Q3및 Q4는 서로 독립적으로, 수소, 알킬, 할로겐, CF3, CN, CR3, SnR3, NR2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR, NHSO2CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R, SR, SCN, NCS, OCN, 또는 NCO이고;
W1은 O, NH, NR, NO, 또는 S이고;
W2는 N 또는 NO이다.
일면에 있어서, 본 발명은 상기 구조식(VII)으로 나타내지는 선택적 안드로겐 수용체 조절자 화합물의 유사체를 제공한다. 다른 일면에 있어서, 본 발명은 상기 구조식(VII)으로 나타내지는 선택적 안드로겐 수용체 조절자 화합물의 유도체를 제공한다. 다른 일면에 있어서, 본 발명은 상기 구조식(VII)으로 나타내지는 선택적 안드로겐 수용체 조절자 화합물의 이성질체를 제공한다. 다른 일면에 있어서, 본 발명은 상기 구조식(VII)으로 나타내지는 선택적 안드로겐 수용체 조절자 화합물의 대사산물을 제공한다. 다른 일면에 있어서, 본 발명은 상기 구조식(VII)으로 나타내지는 선택적 안드로겐 수용체 조절자 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다. 다른 일면에 있어서, 본 발명은 상기 구조식(VII)으로 나타내지는 선택적 안드로겐 수용체 조절자 화합물의 약학적 산물을 제공한다. 다른 일면에있어서, 본 발명은 상기 구조식(VII)으로 나타내지는 선택적 안드로겐 수용체 조절자 화합물의 수화물을 제공한다. 다른 일면에 있어서, 본 발명은 상기 구조식(VII)으로 나타내지는 선택적 안드로겐 수용체 조절자 화합물의 N-산화물을 제공한다. 다른 일면에 있어서, 본 발명은 상기 구조식(VII)으로 나타내지는 선택적 안드로겐 수용체 조절자 화합물의 그의 유사체, 이성질체, 대사산물, 유도체, 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적 산물, N-산화물, 또는 수화물의 임의의 조합물을 제공한다.
일면에 있어서, 구조식(VII)에서 X는 NH이다. 다른 일면에 있어서, 구조식(VII)에서 T는 OH이다. 다른 일면에 있어서, R1은 CH3이다. 다른 일면에 있어서, 구조식(VII)에서 G는 O이다. 다른 일면에 있어서, 구조식(VII)에서 Z는 NO2이다. 다른 일면에 있어서, 구조식(VII)에서 Z는 CN이다. 다른 일면에 있어서, 구조식(VII)에서 Y는 CF3이다. 다른 일면에 있어서, 구조식(VII)에서 Q1은 NHCOCH3이다. 다른 일면에 있어서, 구조식(VII)에서 Q1은 F이다.
치환기 Z 및 Y는 이들 치환기를 함유하는 고리(이하 "A 고리")의 어느 위치에나 존재할 수 있다. 일면에 있어서, 치환기 Z는 A 고리의 파라 위치에 존재한다. 다른 일면에 있어서, 치환기 Y는 A 고리의 메타 위치에 존재한다. 또 다른 일면에 있어서, 치환기 Z는 A 고리의 파라 위치에 존재하고, 치환기 Y는 A 고리의 메타 위치에 존재한다.
치환기 Q1및 Q2는 이들 치환기를 함유하는 고리(이하 "B 고리")의 어느 위치에나 존재할 수 있다. 일면에 있어서, 치환기 Q1은 B 고리의 파라 위치에 존재한다. 일면에 있어서, 치환기 Q2는 H이다. 또 다른 일면에 있어서, 치환기 Q1은 B 고리의 파라 위치에 존재하며, 치환기 Q2는 H이다. 또 다른 일면에 있어서, 치환기 Q1은 NHCOCH3이면서 B 고리의 파라 위치에 존재하며, 치환기 Q2는 H이다. 또 다른 일면에 있어서, 치환기 Q1은 F이면서 B 고리의 파라 위치에 존재하며, 치환기 Q2는 H이다.
다른 일면에 있어서, 본 발명은 하기 구조식(VIII)으로 나타내지는 선택적 안드로겐 수용체 조절자 화합물(SARM)을 제공한다:
상기 식에서,
X는 NH, NO, 또는 NR이고;
G는 O 또는 S이고;
T는 OH, OR, -NHCOCH3, 또는 NHCOR이고;
R은 알킬, 할로알킬, 디할로알킬, 트리할로알킬, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, 아릴, 페닐, 할로겐, 알케닐, 또는 OH이고;
R1은 CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3, 또는 CF2CF3이고;
R2는 F, Cl, Br, I, CH3, CF3, OH, CN, NO2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, 알킬, 아릴알킬, OR, NH2, NHR, NR2, 또는 SR이고;
R3은 F, Cl, Br, I, CN, NO2, COR, COOH, CONHR, CF3, 또는 SnR3이거나, 또는 R3은 R3이 결합되어 있는 벤젠 고리와 함께, 하기 구조식으로 나타내지는 융합 고리 시스템을 형성하고:
또는
Z는 NO2, CN, COR, COOH, 또는 CONHR이고;
Y는 CF3, F, Br, Cl, I, CN, 또는 SnR3이고;
Q는 H, 알킬, 할로겐, CF3, CN, CR3, SnR3, NR2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR, NHSO2CH3, NHSO2R, OH, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R, SR, SCN, NCS, OCN, 또는 NCO이거나; 또는 Q는 Q가 결합되어 있는 벤젠 고리와 함께, 하기 구조식(A, B 또는 C)으로 나타내지는 융합 고리 시스템을 형성하고:
n은 1-4의 정수이고;
m은 1-3의 정수이다.
일면에 있어서, 본 발명은 상기 구조식(VIII)으로 나타내지는 선택적 안드로겐 수용체 조절자 화합물의 유사체를 제공한다. 다른 일면에 있어서, 본 발명은 상기 구조식(VIII)으로 나타내지는 선택적 안드로겐 수용체 조절자 화합물의 유도체를 제공한다. 다른 일면에 있어서, 본 발명은 상기 구조식(VIII)으로 나타내지는 선택적 안드로겐 수용체 조절자 화합물의 이성질체를 제공한다. 다른 일면에 있어서, 본 발명은 상기 구조식(VIII)으로 나타내지는 선택적 안드로겐 수용체 조절자 화합물의 대사산물을 제공한다. 다른 일면에 있어서, 본 발명은 상기 구조식(VIII)으로 나타내지는 선택적 안드로겐 수용체 조절자 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다. 다른 일면에 있어서, 본 발명은 상기 구조식(VIII)으로 나타내지는 선택적 안드로겐 수용체 조절자 화합물의 약학적 산물을 제공한다. 다른 일면에 있어서, 본 발명은 상기 구조식(VIII)으로 나타내지는 선택적 안드로겐 수용체 조절자 화합물의 수화물을 제공한다. 다른 일면에 있어서, 본 발명은 상기 구조식(VIII)으로 나타내지는 선택적 안드로겐 수용체 조절자 화합물의 N-산화물을제공한다. 다른 일면에 있어서, 본 발명은 상기 구조식(VIII)으로 나타내지는 선택적 안드로겐 수용체 조절자 화합물의 그의 유사체, 이성질체, 대사산물, 유도체, 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적 산물, N-산화물, 또는 수화물의 임의의 조합물을 제공한다.
일면에 있어서, 구조식(VIII)에서 X는 NH이다. 다른 일면에 있어서, 구조식(VIII)에서 T는 OH이다. 다른 일면에 있어서, R1은 CH3이다. 다른 일면에 있어서, 구조식(VIII)에서 G는 O이다. 다른 일면에 있어서, 구조식(VIII)에서 Z는 NO2이다. 다른 일면에 있어서, 구조식(VIII)에서 Z는 CN이다. 다른 일면에 있어서, 구조식(VIII)에서 Y는 CF3이다. 다른 일면에 있어서, 구조식(VIII)에서 Q는 NHCOCH3이다. 다른 일면에 있어서, 구조식(VIII)에서 Q는 F이다.
치환기 Z 및 Y는 이들 치환기를 함유하는 고리(이하 "A 고리")의 어느 위치에나 존재할 수 있다. 일면에 있어서, 치환기 Z는 A 고리의 파라 위치에 존재한다. 다른 일면에 있어서, 치환기 Y는 A 고리의 메타 위치에 존재한다. 또 다른 일면에 있어서, 치환기 Z는 A 고리의 파라 위치에 존재하고, 치환기 Y는 A 고리의 메타 위치에 존재한다.
치환기 Q는 이들 치환기를 함유하는 고리(이하 "B 고리")의 어느 위치에나 존재할 수 있다. 일면에 있어서, 치환기 Q는 B 고리의 파라 위치에 존재한다. 다른 일면에 있어서, 치환기 Q는 NHCOCH3이면서 B 고리의 파라 위치에 존재한다. 또 다른 일면에 있어서, 치환기 Q는 F이면서 B 고리의 파라 위치에 존재한다.
다른 일면에 있어서, 본 발명은 하기 구조식(IX)으로 나타내지는 선택적 안드로겐 수용체 조절자 화합물(SARM)을 제공한다:
상기 식에서, Z, Y, 및 Q는 상기 구조식(VIII)으로 나타내지는 화합물에 대하여 정의된 바와 같다.
일면에 있어서, 본 발명은 상기 구조식(IX)으로 나타내지는 선택적 안드로겐 수용체 조절자 화합물의 유사체를 제공한다. 다른 일면에 있어서, 본 발명은 상기 구조식(IX)으로 나타내지는 선택적 안드로겐 수용체 조절자 화합물의 유도체를 제공한다. 다른 일면에 있어서, 본 발명은 상기 구조식(IX)으로 나타내지는 선택적 안드로겐 수용체 조절자 화합물의 이성질체를 제공한다. 다른 일면에 있어서, 본 발명은 상기 구조식(IX)으로 나타내지는 선택적 안드로겐 수용체 조절자 화합물의 대사산물을 제공한다. 다른 일면에 있어서, 본 발명은 상기 구조식(IX)으로 나타내지는 선택적 안드로겐 수용체 조절자 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다. 다른 일면에 있어서, 본 발명은 상기 구조식(IX)으로 나타내지는 선택적 안드로겐 수용체 조절자 화합물의 약학적 산물을 제공한다. 다른 일면에 있어서, 본 발명은 상기 구조식(IX)으로 나타내지는 선택적 안드로겐 수용체 조절자 화합물의 수화물을 제공한다. 다른 일면에 있어서, 본 발명은 상기 구조식(IX)으로 나타내지는 선택적 안드로겐 수용체 조절자 화합물의 N-산화물을 제공한다. 다른 일면에 있어서, 본 발명은 상기 구조식(IX)으로 나타내지는 선택적 안드로겐 수용체 조절자 화합물의 그의 유사체, 이성질체, 대사산물, 유도체, 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적 산물, N-산화물, 또는 수화물의 임의의 조합물을 제공한다.
치환체 R은 본원에서 알킬, 할로알킬, 디할로알킬, 트리할로알킬, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3; 아릴, 페닐, 할로겐, 알케닐 또는 하이드록실(OH)로서 정의된다.
"알킬"기는, 직쇄, 분지쇄 및 환형 알킬기를 포함하는, 포화 지방족 탄화수소를 의미한다. 일면에 있어서, 상기 알킬기는 1개 내지 12개 탄소를 갖는다. 다른 일면에 있어서, 상기 알킬기는 1개 내지 7개의 탄소를 갖는다. 다른 일면에 있어서, 상기 알킬기는 1개 내지 6개의 탄소를 갖는다. 다른 일면에 있어서, 상기 알킬기는 1개 내지 4개의 탄소를 갖는다. 상기 알킬기는 할로겐, 하이드록시, 알콕시, 카르보닐, 아미도, 알킬아미도, 디알킬아미도, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 카르복실, 티오, 및 티오알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의하여 치환될 수도 있고 치환되지 않을 수도 있다.
"할로알킬"기는, 하나 이상의 할로겐 원자, 예컨대, F, Cl, Br 또는 I에 의하여 치환된 상기에 정의한 바와 같은 알킬기를 의미한다.
"아릴"기는, 할로겐, 할로알킬, 하이드록시, 알콕시, 카르보닐, 아미도, 알킬아미도, 디알킬아미도, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 카르복시,및 티오 및 티오알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 치환될 수도 있고 치환되지 않은 수도 있는, 적어도 하나의 카르보사이클릭 방향족 기 또는 헤테로사이클릭 방향족 기를 가지는 방향족 기를 의미한다.
"하이드록실"기는 OH 기를 의미한다. "알케닐"기는 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 가지는 기를 의미한다. 할로기는 F, Cl, Br 또는 I를 의미한다.
"아릴알킬"기는 아릴에 결합된 알킬을 의미하며, 여기서 알킬 및 아릴은 상기에 정의한 바와 같다. 아르알킬기의 예로는 벤질기가 있다.
본원에서 의도되는 바와 같이, 본 발명은 SARM 화합물 및/또는 그의 유사체, 유도체, 이성질체, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적 산물, 수화물, N-산화물, 또는 이들의 임의의 조합물의 용도에 관한 것이다. 일면에 있어서, 본 발명은 상기 SARM 화합물의 유사체의 용도에 관한 것이다. 다른 일면에 있어서, 본 발명은 상기 SARM 화합물의 유도체의 용도에 관한 것이다. 다른 일면에 있어서, 본 발명은 상기 SARM 화합물의 이성질체의 용도에 관한 것이다. 다른 일면에 있어서, 본 발명은 상기 SARM 화합물의 대사산물의 용도에 관한 것이다. 다른 일면에 있어서, 본 발명은 상기 SARM 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도에 관한 것이다. 다른 일면에 있어서, 본 발명은 상기 SARM 화합물의 약학적 산물의 용도에 관한 것이다. 다른 일면에 있어서, 본 발명은 상기 SARM 화합물의 수화물의 용도에 관한 것이다. 다른 일면에 있어서, 본 발명은 상기 SARM 화합물의 N-산화물의 용도에 관한 것이다.
본원에서 정의되는 바와 같이, "이성질체"란 용어는, 이들로 제한되지는 않으나, 광학(optical) 이성질체 및 유사체, 구조(structural) 이성질체 및 유사체, 배위(conformational) 이성질체 및 유사체 등을 포함한다.
일면에 있어서, 본 발명은 SARM 화합물의 다양한 광학 이성질체의 사용을 포함한다. 당업자라면, 본 발명의 SARM 화합물이 적어도 하나의 키랄 중심(chiral center)을 갖는다는 것을 인식할 것이다. 따라서, 본 발명의 방법에 사용되는 SARM은 광학 활성 형태 또는 라세미 형태로 존재할 수 있고, 분리될 수 있다. 일부 화합물들은 동질이상(polymorphism) 형태로 나타난다. 본 발명은 라세미형, 광학 활성형, 동질이상형, 또는 입체이성형(stereoisomeric), 또는 이들의 혼합 형태를 포함하는 것으로 이해되며, 이들 형태는 본원에 기재된 안드로겐-관련 증상의 치료에 유용한 특성을 갖는다. 일면에 있어서, 상기 SARM은 순수한 (R)-이성질체이다. 다른 일면에 있어서, 상기 SARM은 순수한 (S)-이성질체이다. 다른 일면에 있어서, 상기 SARM은 (R)-이성질체와 (S)-이성질체의 혼합물이다. 다른 일면에 있어서, 상기 SARM은 (R)-이성질체 및 (S)-이성질체를 등량으로 포함하는 라세미 혼합물이다. 광학 활성형을 제조하는 방법은 당업계에 공지되어 있다(예를 들면, 재결정화 기법에 의한 라세미형의 분리, 광학 활성 출발물질로부터의 합성, 키랄 합성, 또는 키랄 정지상을 이용한 크로마토그래피 분리).
본 발명은 아미노-치환 화합물과 유기산 및 무기산, 예컨대 시트르산 및 염산의 "약학적으로 허용 가능한 염"을 포함한다. 본 발명은 또한 본원에 기재된 화합물의 아미노 치환기의 N-산화물을 포함한다. 약학적으로 허용 가능한 염은 또한 페놀계 화합물로부터 무기 염기, 예컨대 수산화나트륨의 처리에 의해 제조될 수 있다. 또한, 페놀계 화합물의 에스테르는 지방족 및 방향족 카르복시산, 예컨대, 아세트산 및 벤조산 에스테르를 이용해 제조할 수 있다.
본 발명은 또한 SARM 화합물의 유도체를 추가로 포함한다. "유도체"란 용어는, 이들로 제한되지는 않으나, 에테르 유도체, 산 유도체, 아미드 유도체, 및 에스테르 유도체 등을 포함한다. 또한, 본 발명은 SARM 화합물의 수화물을 추가로 포함한다. "수화물"이란 용어는, 이들로 제한되지는 않으나, 반수화물(hemihydrate), 일수화물(monohydrate), 이수화물(dihydrate), 및 삼수화물(trihydrate) 등을 포함한다.
본 발명은 또한 SARM 화합물의 대사산물을 추가로 포함한다. "대사산물"이란 용어는 대사 또는 대사과정에 의해 다른 물질로부터 생성되는 임의의 물질을 의미한다.
본 발명은 또한 SARM 화합물의 약학적 산물을 추가로 포함한다. "약학적 산물"이란 용어는, 본원에 정의된 바와 같은 약학적 용도에 적합한 조성물(약학적 조성물)을 의미한다.
선택적 안드로겐 수용체 조절자 화합물의 생물학적 활성
본원에서 제공되는 상기 SARM 화합물은 예기치 않은 안드로겐 수용체에 대한 비스테로이드계 리간드의 생체내 안드로겐 활성 및 동화작용을 나타내는 선택적 안드로겐 수용체 조절자(SARM) 화합물이다. 또한, 적절하게 치환된 화합물들은 전립선암을 치료하는 데에 효과적이며 전립선암의 영상화(imaging)에 유용하다. 상기 SARM 화합물은 안드로겐 수용체에 대한 비스테로이드계 리간드의 생체내 안드로겐활성 및 동화작용 활성을 나타낸다.
본원에서 의도되는 바와 같이, 적절히 치환된 본 발명의 SARM 화합물은 a) 남성 피임; b) 다양한 호르몬 관련 증상, 예컨대 피곤, 우울증, 성욕 감소, 성 기능 장애, 발기 기능 장애, 성선 기능 저하증, 골다공증, 탈모, 빈혈, 비만, 사르코페니아, 골감소증, 양성 전립선 비대증, 감정 및 인지능 변화, 및 전립선암과 같은, 나이든 남성에 있어서의 안드로겐 저하(ADAM)와 관련된 증상의 치료; c) 성 기능 장애, 성욕 감소, 성선 기능 저하증, 사르코페니아, 골감소증, 골다공증, 인지능 및 감정 변화, 우울증, 빈혈, 탈모, 비만, 자궁내막증, 유방암, 자궁암, 및 난소암과 같은, 여성에 있어서의 안드로겐 저하(ADIF)와 관련된 증상의 치료; d) 급성 및/또는 만성 근육 소모증의 치료 및/또는 예방; e) 안구 건조증의 예방 및/또는 치료; f) 경구 안드로겐 대체 요법; 및/또는 g) 전립선암의 발병 감소, 정지 또는 퇴행의 유발에 유용하다.
본원에 사용된 바와 같이, 세포외 신호화 분자(extracellular signaling molecule)에 대한 수용체는 "세포 신호화 수용체(cell signaling receptor)"로서 집학적으로 일컬어진다. 대부분 세포 신호화 수용체는 세포 표면 상의 막관통 단백질(transmembrane protein)이다. 이들은 활성화되어 세포외 신호화 분자(즉, 리간드)에 결합하여 세포의 행동을 변화시키는 일련의 세포내 신호를 생성한다. 한편, 일부의 경우에는, 상기 수용체가 세포 내에 존재하며, 세포를 활성화시키기 위하여 상기 신호화 리간드가 세포 내로 유입되어야 한다. 이들 신호화 분자는 따라서 세포의 원형질막(plasma membrane)을 관통해 확산되도록 충분히 작으면서 소수성이어야 한다.
스테로이드 호르몬은 표적 세포의 원형질막을 관통해 직접 확산되며, 세포내 세포 신호화 수용체에 결합하는 작은 소수성 분자의 일례이다. 이들 수용체는 구조적으로 관련되어 있으며, 세포내 수용체 슈퍼패밀리(superfamily)(또는 스테로이드-호르몬 수용체 슈퍼패밀리)를 구성한다. 스테로이드 호르몬 수용체는 프로게스테론(progesterone) 수용체, 에스트로겐(estrogen) 수용체, 안드로겐 수용체, 글루코코르티코이드(glucocorticoid) 수용체, 및 미네랄로코르티코이드(mineralocorticoid) 수용체를 포함한다. 본 발명은 특히 안드로겐 수용체에 관한 것이다.
리간드의 수용체에 대한 결합 외에도, 상기 수용체는 리간드 결합을 방지하기 위하여 블로킹될 수 있다. 물질이 수용체에 결합하면, 그 물질의 3-차원적 구조는 볼(ball) 및 소켓(socket) 형태로 상기 수용체의 3차원적 구조에 의하여 창출된 공간 내로 맞추어진다. 볼이 소켓 내로 잘 맞추어질수록, 그 구조가 더욱 견고하게 유지된다. 이러한 현상을 친화성(affinity)이라 일컫는다. 물질의 친화성이 본래 호르몬보다 크면, 이는 호르몬과 경쟁하여 결합 부위에 보다 빈번히 결합할 것이다. 일단 결합되면, 신호가 수용체를 통해 세포 내로 전달되어, 세포로 하여금 어떠한 방식으로든 반응하도록 야기한다. 이를 활성화라 일컫는다. 활성화 시, 활성화된 수용체는 이어서 특정 유전자의 전사를 직접적으로 조절한다. 그러나, 상기 물질 및 수용체는 세포를 활성화하기 위하여 친화성 이외의 어떠한 속성을 가질 것이다. 상기 물질의 원자와 수용체의 원자 사이에 화학적 결합이 형성될 수있다. 몇몇 경우, 이는 수용체의 형태에 있어서의 변화를 유발하며, 이는 활성화 과정을 시작시키기에 충분하다(신호 도입(signal transduction)이라 일컫음).
일면에 있어서, 본 발명은 작용제 화합물인 선택적 안드로겐 수용체 조절자 화합물에 관한 것이다. 수용체 작용제는 수용체에 결합하여 이를 활성화시키는 물질이다. 따라서, 일면에 있어서, 본 발명의 SARM 화합물은 스테로이드계 호르몬 수용체에 결합하여 이를 활성화시키는 데에 유용하다. 일면에 있어서, 본 발명의 작용제 화합물은 안드로겐 수용체에 결합하는 작용제이다. 다른 일면에 있어서, 상기 화합물은 안드로겐 수용체에 대하여 고도의 친화성을 가진다. 다른 일면에 있어서, 상기 작용제 화합물은 또한 동화작용 활성을 나타낸다. 다른 일면에 있어서, 본 발명은 안드로겐 수용체에 대한 비스테로이드계 화합물의 작용제 및 동화작용 활성을 가지는 선택적 안드로겐 조절자 화합물을 제공한다.
다른 일면에 있어서, 본 발명은 길항제(antagonist) 화합물인 선택적 안드로겐 수용체 조절자 화합물에 관한 것이다. 수용체 길항제는 수용체에 결합하여 이를 불활성화시키는 물질이다. 따라서, 일면에 있어서, 본 발명의 SARM 화합물은 스테로이드계 호르몬 수용체에 결합하여 이를 불활성화시키는 데에 유용하다. 일면에 있어서, 본 발명의 길항제 화합물은 안드로겐 수용체에 결합하는 길항제이다. 다른 일면에 있어서, 상기 화합물은 안드로겐 수용체에 대하여 고도의 친화성을 갖는다.
또 다른 일면에 있어서, 본 발명의 SARM 화합물은 부분적인 AR 작용제/길항제로서 분류될 수 있다. 상기 SARM은 일부 조직 내에서는 AR 작용제로서, AR-반응성 유전자의 전사 증대를 유발한다(예컨대, 근육 동화작용 효과). 다른 조직 내에서, 이들 화합물은 AR에 대해 저해제로서 작용하여 천연 안드로겐의 작용제 효과를 방해한다.
본 발명의 화합물이 AR 작용제인지 또는 AR 길항제인지의 여부를 결정하는 분석 방법은 당업계에 잘 알려져 있다. 예컨대, AR 작용제 활성은, 중량에 의하여 측정되는, 전립선 및 정낭(seminal vesicle)과 같은 AR 함유 조직의 성장을 유지 및/또는 촉진하는 SARM 화합물의 활성을 모니터링함으로써 측정할 수 있다. AR 길항제 활성은 AR 함유 조직의 성장을 저해하는 SARM 화합물의 능력을 모니터링함으로써 측정할 수 있다.
본 발명의 화합물은 안드로겐 수용체에 대하여 가역적으로 또는 비가역적으로 결합한다. 일면에 있어서, 상기 안드로겐 수용체는 포유류의 안드로겐 수용체이다. 다른 일면에 있어서, 상기 안드로겐 수용체는 인간의 안드로겐 수용체이다. 일면에 있어서, 상기 SARM 화합물은 포유류, 예컨대 인간의 안드로겐 수용체에 가역적으로 결합한다. 수용체에 대한 화합물의 가역적 결합은, 화합물이 결합 후 수용체로부터 탈착될 수 있음을 의미한다.
다른 일면에 있어서, 상기 SARM 화합물은 포유류, 예컨대 인간의 안드로겐 수용체에 비가역적으로 결합한다. 따라서, 일면에 있어서, 본 발명의 화합물은 안드로겐 수용체의 알킬화(즉, 공유 결합 형성)를 허용하는 작용기(예컨대, 친화성 라벨(affinity label)을 함유할 수 있다. 그러므로, 이러한 경우, 상기 화합물은 상기 수용체에 비가역적으로 결합하는 알킬화제(alkylating agent)이며, 따라서,내생 리간드 DHT 및 테스토스테론과 같은 스테로이드에 의하여 대체될 수 없다. 본원에서 "알킬화제"는 DNA, RNA 또는 효소와 같은 세포의 성분과 알킬화하는(공유 결합을 형성하는) 제제로서 정의된다. 이는 알킬 라디칼을 생물학적 활성 분자 내로 도입함으로써 그들의 적합한 기능화를 방해하는 고도의 반응성 화학물질이다. 알킬화 모이어티(alkylating moiety)는 세포의 성분 내에서 친핵성 모이어티와 상호반응하는 친전자성기이다.
본 발명의 일면에 따르면, 안드로겐 수용체에 결합하기에 유효한 양의, 본 발명의 SARM 화합물 및/또는 그의 유사체, 유도체, 이성질체, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적 산물, 수화물 또는 N-산화물, 또는 이들의 임의의 조합물을 안드로겐 수용체와 접촉시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 안드로겐 수용체에 대한 SARM 화합물의 결합 방법이 제공된다. 상기 안드로겐 수용체에 대한 선택적 안드로겐 수용체 조절자 화합물의 결합은, 본 발명의 화합물이 남성 피임제로서 및 많은 호르몬 요법에 유용할 수 있도록 한다. 상기 작용제 화합물은 상기 안드로겐 수용체에 결합하여 이를 활성화시킨다. 상기 길항제 화합물은 상기 안드로겐 수용체에 결합하여 이를 불활성화시킨다. 작용제 또는 길항제 화합물의 결합은 가역적이거나 비가역적이다.
본 발명의 일면에 따르면, 안드로겐 수용체에 결합하여 정자 생산을 억제하기에 유효한 양의, 본 발명의 SARM 화합물 및/또는 그의 유사체, 유도체, 이성질체, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적 산물, 수화물 또는 N-산화물, 또는 이들의 임의의 조합물을 개체의 안드로겐 수용체와 접촉시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 개체 내에서의 정자 형성 억제 방법이 제공된다.
본 발명의 다른 일면에 따르면, 수컷 개체 내에서 정자 생산을 억제함으로써 상기 개체 내에서 피임을 달성시키기에 유효한 양의, 본 발명의 SARM 화합물 및/또는 그의 유사체, 유도체, 이성질체, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적 산물, 수화물 또는 N-산화물, 또는 이들의 임의의 조합물을 상기 개체에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 수컷 개체 내에서의 피임 방법이 제공된다.
본 발명의 다른 일면에 따르면, 안드로겐 수용체에 결합하여 안드로겐 의존성 증상을 변화시키기에 유효한 양의, 본 발명의 SARM 화합물 및/또는 그의 유사체, 유도체, 이성질체, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적 산물, 수화물 또는 N-산화물, 또는 이들의 임의의 조합물을 환자(즉, 안드로겐 의존성 증상을 가지는 환자)의 안드로겐 수용체와 접촉시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 환자 내에서의 호르몬 치료 방법이 제공된다.
본 발명의 다른 일면에 따르면, 안드로겐 수용체에 결합하여 안드로겐 의존성 증상을 변화시키기에 유효한 양의, 본 발명의 SARM 화합물 및/또는 그의 유사체, 유도체, 이성질체, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적 산물, 수화물 또는 N-산화물, 또는 이들의 임의의 조합물을 환자(즉, 안드로겐 의존성 증상을 가지는 환자)의 안드로겐 수용체와 접촉시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 환자 내에서의 호르몬 대체 치료 방법이 제공된다.
본 발명의 다른 일면에 따르면, 안드로겐 수용체에 결합하여 안드로겐 의존성 증상을 변화시키기에 유효한 양의, 본 발명의 SARM 화합물 및/또는 그의 유사체, 유도체, 이성질체, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적 산물, 수화물 또는 N-산화물, 또는 이들의 임의의 조합물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 호르몬 관련 증상을 가지는 개체의 치료 방법이 제공된다.
본 발명에 따라 치료될 수 있는 안드로겐 의존성 증상으로는, 성선 기능 저하증, 사르코페니아, 적혈구 생성(erythropoiesis), 골다공증(osteroporosis), 및 기타 낮은 안드로겐(예컨대, 테스토스테론) 수준에 의존하는 것으로 진단되는 증상들이 포함된다.
본 발명의 다른 일면에 따르면, 전립선암 개체 내에서 전립선암을 치료하기에 유효한 양의, 본 발명의 SARM 화합물 및/또는 그의 유사체, 유도체, 이성질체, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적 산물, 수화물 또는 N-산화물, 또는 이들의 임의의 조합물을 상기 개체에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 전립선암 개체의 치료 방법이 제공된다.
본 발명의 다른 일면에 따르면, 개체 내에서 전립선암을 예방하기에 유효한 양의, 본 발명의 SARM 화합물 및/또는 그의 유사체, 유도체, 이성질체, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적 산물, 수화물 또는 N-산화물, 또는 이들의 임의의 조합물을 상기 개체에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 개체 내에서의 전립선암의 예방 방법이 제공된다.
본 발명의 다른 일면에 따르면, 전립선암 개체 내에서 전립선암의 진행을 지연시키기에 유효한 양의, 본 발명의 SARM 화합물 및/또는 그의 유사체, 유도체, 이성질체, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적 산물, 수화물 또는 N-산화물, 또는 이들의 임의의 조합물을 상기 개체에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 전립선암 개체 내에서의 전립선암 진행의 지연 방법이 제공된다.
본 발명의 다른 일면에 따르면, 전립선암 개체 내에서 전립선암의 재발을 예방하기에 유효한 양의, 본 발명의 SARM 화합물 및/또는 그의 유사체, 유도체, 이성질체, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적 산물, 수화물 또는 N-산화물, 또는 이들의 임의의 조합물을 상기 개체에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 전립선암 개체 내에서의 전립선암 재발의 예방 방법이 제공된다.
본 발명의 다른 일면에 따르면, 전립선암 개체 내에서 전립선암의 재발을 치료하기에 유효한 양의, 본 발명의 SARM 화합물 및/또는 그의 유사체, 유도체, 이성질체, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적 산물, 수화물 또는 N-산화물, 또는 이들의 임의의 조합물을 상기 개체에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 전립선암 개체 내에서의 전립선암 재발의 치료 방법이 제공된다.
나아가, 상기 안드로겐 수용체의 자극은 눈물 생산을 자극하므로, 본 발명의 SARM 화합물은 안구 건조증을 치료하는 데에 이용될 수 있다. 그러므로, 본 발명의 다른 일면에 따르면, 안구 건조 개체 내에서 안구 건조를 치료하기에 유효한 양의, 본 발명의 SARM 화합물 및/또는 그의 유사체, 유도체, 이성질체, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적 산물, 수화물 또는 N-산화물, 또는 이들의 임의의 조합물을 상기 개체에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 안구 건조 개체 내에서의 안구 건조증의 치료 방법이 제공된다.
본 발명의 다른 일면에 따르면, 개체 내에서 안구 건조를 예방하기에 유효한양의, 본 발명의 SARM 화합물 및/또는 그의 유사체, 유도체, 이성질체, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적 산물, 수화물 또는 N-산화물, 또는 이들의 임의의 조합물을 상기 개체에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 개체 내에서의 안구 건조증의 예방 방법이 제공된다.
본원에 사용된 바와 같이, "접촉(contacting)"이란 본 발명의 SARM 화합물을 튜브, 플라스크, 조직 배양액, 칩, 어레이, 플레이트, 마이크로플레이트, 모세관 등의 내에 효소를 함유하는 샘플 내로 도입하고, 상기 SARM가 상기 효소에 결합되기에 충분한 시간 및 온도 하에 배양하는 것을 의미한다. 샘플을 SARM 또는 기타 특이적 결합 성분과 접촉시키는 방법은 당업계에 공지되어 있으며, 실시하고자 하는 분석 프로토콜의 유형에 따라 선택될 수 있다. 배양 방법 또한 표준적인 것으로서 당업계에 공지되어 있다.
다른 일면에 있어서, "접촉"이란 용어는 본 발명의 SARM 화합물이 치료를 받는 개체 내로 도입되고, 상기 SARM 화합물이 생체 내에서 안드로겐 수용체와 접촉되는 것을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, "치료(treating)"란 용어는 예방 및 이상 경감 치료(disorder remitative treatment)를 포함한다. 본원에 사용된 바와 같이, "감소(reducing)", "억제(suppressiing)" 및 "저해(inhibiting)"란 용어는 통상적으로 이해되는 경감 또는 축소의 의미를 갖는다. 본원에 사용된 바와 같이, "진행(progression)"이란 용어는 정도 또는 심각성에 있어서의 증가, 진전, 증대 또는 악화를 의미한다. 본원에 사용된 바와 같이, "재발(recurrence)"이란 용어는 진정후 질병의 복귀를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, "투여(administration)"란 용어는 본 발명의 SARM 화합물을 개체와 접촉시키는 것을 의미한다. 본원에 사용된 바와 같이, 투여는 시험관내, 즉, 테스트 튜브내, 또는 생체내, 즉 살아있는 유기체, 예컨대 인간의 세포 또는 조직 내에서 실시될 수 있다. 일면에 있어서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 개체에게 투여하는 것을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, "성욕(libido)"이란 용어는 성적 욕구를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, "발기"란 용어는 발기될 수 있는 것을 의미한다. 발기 조직은 크게 팽창될 수 있고, 그것이 함유하는 수많은 혈관의 팽창에 의하여 단단하게 만들어질 수 있는 조직이다.
"성선 기능 저하증(hypogonadism)"는 성적 발달 및 성장의 지연과 함께 비정상적으로 감소된 성선(gonad)의 기능적 활성으로 인해 초래되거나, 이를 특징으로 하는 증상이다. "골감소증(osteopenia)"은 감소된 골 밀도 또는 칼슘화를 일컫는다. 이는 그러한 증상이 지각되는 모든 골격계를 포괄하는 용어이다.
"골다공증(osteoporosis)"은 칼슘 및 골 단백질 결핍으로 인한 골 질량 감소와 함께 골의 얇아짐을 의미한다. 골다공증은 개인에 있어 골절이 일어나기 쉽도록 하며, 이러한 골절은 흔히 치유가 느리고 불완전하다. 확인되지 않은 골다공증은 자세 변화, 물리적 이상 및 운동성 감소를 초래할 수 있다.
"양성 전립선 비대증(BPH; benign prostate hyperplasia)"은 전립선의 비-악성 확대 증상으로서, 성인 남성의 내부 기관에서 발견되는 가장 보편적인 비-악성 증식성 이상이며, 성인 남성에 있어 사망의 주요 원인이다. BPH는 50세 이상의 남성 75% 이상에서 나타나며, 90대까지 88%에 달한다. BPH는 전립선을 관통하는 요도(전립선 요도; prostatic urethra)의 일부의 점진적 압착을 빈번하게 초래한다. 이는 불완전한 방광의 비움 및 배뇨의 긴급함으로 인하여 환자로 하여금 빈번한 배뇨를 유발한다. 요 흐름의 장애는 또한, 방광으로부터 요를 비울 수 없음으로 인하여, 요구될 때 배뇨를 개시함에 있어서의 어려움과 요 흐름 방지의 어려움을 포함하는 배뇨 조절의 일반적 결여를 야기하는 범람성 요실금(overflow urinary incontinence)이라 알려진 증상으로서, 이는 요 장애(urinary obstruction) 및 요 부전(urinary failure)을 초래할 수 있다.
"인지(cognition)"은 숙지(knowing) 과정, 특히 인식(aware), 숙지, 학습(learning), 및 판단(judging)의 과정을 의미한다. 인지는 심리학, 언어학, 컴퓨터 과학, 신경과학, 수학, 인성학 및 철학 분야와 관련이 있다. "감정"이란 용어는 정신 상태 및 기분을 의미한다. 본원에서 의도되는 바와 같이, 변경(alteration)은 인지능 및/또는 감정의 긍정적 또는 부정적 변화를 의미한다.
"우울증(depression)"이란 용어는 개인의 먹고 자고 느끼고 생각하는 방식에 영향을 미치는 신체, 감정 및 생각을 수반하는 질병을 의미한다. 우울증의 징후 및 증후는 활동에 대한 관심 손실, 식욕 손실 또는 과식, 감정 표현 손실, 공허한 기분, 절망감, 비관, 죄의식 또는 무력감, 사회적 위축, 피곤, 수면 장애, 트러블 집중, 기억, 또는 결정, 안절부절, 초조, 두통, 소화 장애, 또는 만성 통증을 포함한다.
의학적으로 탈모증(alopecia)이라 알려져 있는, "탈모"란 용어는 가장 통상적인 유형의 남성 패턴의 대머리(baldness)에서의 대머리를 의미한다. 대머리는 전형적으로 두발의 부분적 손실로 시작되며, 때때로 완전한 대머리 및 심지어 체모의 손실로까지 진행한다. 탈모는 남성 및 여성 모두에게 영향을 미친다.
"빈혈(anemia)"은 정상적인 수치 미만의 적혈구 수치 또는 정상적인 양 미만의 혈액 내 헤모글로빈을 가지는 증상을 의미한다. 이 경우, 혈액의 산소 운반 능력 역시 감소된다. 빈혈을 가진 사람은 쉽게 피곤을 느낄 것이고, 창백함, 가슴 두근거림(palpitation) 증상으로 발달되며, 대개 호흡이 짧아진다. 빈혈은 다음의 네 가지 근본적 요인에 의하여 야기된다: a) 출혈(hemorrhage)(방혈(bleeding)); b) 용혈(hemolysis)(적혈구의 과도한 파괴); c) 적혈구 생산 부족; d) 충분하지 않은 정상 헤모글로빈. 재생 불량성 빈혈(aplastic anemia), 벤젠 중독(benzene poisoning), 판코니 빈혈(Fanconi anemia), 신생아 용혈성 질환, 유전성 구상 적혈구증(hereditary spherocytosis), 철분 결핍성 빈혈, 골화석증(osteopetrosis), 비타민 B12 결핍성 빈혈(pernicious anemia), 낫적혈구 질환(sickle cell disease), 탈라세미아(thalassemia), 골수 형성이상 증후군(myelodysplastic syndromes), 및 다양한 골수 질환을 포함하는 많은 유형의 빈혈이 있다. 본원에서 의도되는 바와 같이, 본 발명의 SARM 화합물은 상기 유형의 빈혈 중 하나 이상의 빈혈의 치료 및/또는 예방에 유용하다.
"비만"은 정상 체중을 현저히 초과하는 상태를 의미한다. 전형적으로, 이상체중 보다 20% 이상이면 비만으로 간주된다. 비만은 국립 보건 연구소(NIH)에 의하여 30 이상의 신체 대 질량 지수(body to mass index; BMI)로서 보다 정확히 정의되었다. 비만은 흔히 유전적 및 습관적 요인에 근거한 다중 요인성이다. 비만으로 인한 과체중은 건강상 상당한 문제를 일으킨다. 이는 다음과 같은 질환을 포함하는 많은 질환의 발병률을 증가시킨다: 2형 (성인-발병) 당뇨병(Type 2 (adult-onset) diabetes); 고혈압(hypertension); 뇌졸중(stroke)(뇌혈관 사고(cerebrovascular accident) 또는 CVA); 심장마비(heart attack)(심근경색증(myocardial infarction) 또는 MI); 심부전(heart failure)(울혈성 심부전(congestive heart failure)); 암(전립선암 및 대장 및 직장암과 같은 특정 형태); 담석(gallstone) 및 담낭(gallbladder) 질환(담낭염(cholecystitis); 통풍(gout) 및 통풍성 관절염(gouty arthritis); 무릎, 골반 및 하부 등의 골관절염(osteoarthritis)(퇴행성 관절염); 수면성 무호흡(sleep apnea)(수면 중 정상적으로 호흡하지 못함, 혈액 산소 저하); 및 피크위키안 증후군(Pickwickian syndrome)(비만, 안면홍조(red face), 환기 부족, 및 졸음). 본원에서 의도되는 바와 같이, "비만"이란 용어는 상기한 비만 관련 증상 및 질환 중 임의의 하나를 포함한다. 따라서, 본 발명의 SARM 화합물은 비만 및 상기한 비만 관련 증상 및 질환 중 하나 이상의 증상 또는 질병의 치료 및/또는 예방에 유용하다.
"전립선암"은 미국에서 남성들에게 가장 빈번히 발생하는 암이며, 매년 수십만 건의 사례가 새롭게 진단 받고 있다. 새롭게 진단 받은 전립선암의 60% 이상이 병리학적으로 진전되었으며, 치료법이 없고 비참한 예후를 보이는 것으로 나타난다. 50세 이상의 남성 중 3분의 1이 생명을 위협하는 임상적 전립선암 형태로 활성화될 수 있는 잠재적 형태의 전립선암을 갖는다. 잠재성 전립선암의 빈도는 50대(5.3-14%)로부터 90대(40-80%)에 이르기까지 각 세대에 따라 현저히 증가하는 것으로 나타난다. 잠재적 전립선암을 가지는 사람의 숫자는 모든 문화, 인종을 통하여 동일하나, 임상학적으로 악화된 암의 빈도는 현저히 상이하다. 이는 환경 요인이 잠재적 전립선암을 활성화시키는데 역할을 담당함을 시사한다.
일면에 있어서, 본 발명의 방법은 SARM 화합물을 단일 활성 성분으로서 투여하는 단계를 포함한다. 그러나, 상기 SARM 화합물을 하나 이상의 치료제와 조합하여 투여하는 단계를 포함하는, 호르몬 요법, 전립선암 치료 방법, 전립선암의 진행을 지연시키는 방법, 전립선암의 재발을 치료 및/또는 예방하는 방법 또한 본 발명의 범위 내에 포함된다. 상기 제제는, 이들로 제한되지는 않으나: LHRH 유사체, 가역적 항안드로겐, 항에스트로겐, 항암제, 5-알파 리덕테이스 저해제, 아로마테이스 저해제(aromatase inhibitor), 프로게스틴(progestin), 다른 핵 호르몬 수용체를 통하여 작용하는 제제, 선택적 에스트로겐 수용체 조절자(selective estrogen receptor modulator; SERM), 프로게스테론(progesterone), 에스트로겐, PDE5, 아포모르핀(apomorphine), 비스포스포네이트(bisphosphonate), 및 하나 이상의 부가적인 SARM을 포함한다.
따라서, 일면에 있어서, 본 발명의 방법은 상기 선택적 안드로겐 수용체 조절자 화합물을 LHRH 유사체와 조합하여 투여하는 단계를 포함한다. 다른 일면에 있어서, 본 발명의 방법은 상기 선택적 안드로겐 수용체 조절자 화합물을 가역적항안드로겐과 조합하여 투여하는 단계를 포함한다. 다른 일면에 있어서, 본 발명의 방법은 상기 선택적 안드로겐 수용체 조절자 화합물을 항에스트로겐과 조합하여 투여하는 단계를 포함한다. 다른 일면에 있어서, 본 발명의 방법은 선택적 안드로겐 수용체 조절자 화합물을 항암제와 조합하여 투여하는 단계를 포함한다. 다른 일면에 있어서, 본 발명의 방법은 선택적 안드로겐 수용체 조절자 화합물을 5-알파 리덕테이스 저해제와 조합하여 투여하는 단계를 포함한다. 다른 일면에 있어서, 본 발명의 방법은 선택적 안드로겐 수용체 조절자 화합물을 아로마테이스 저해제와 조합하여 투여하는 단계를 포함한다. 다른 일면에 있어서, 본 발명의 방법은 선택적 안드로겐 수용체 조절자 화합물을 프로게스틴과 조합하여 투여하는 단계를 포함한다. 다른 일면에 있어서, 본 발명의 방법은 선택적 안드로겐 수용체 조절자 화합물을 다른 핵 호르몬 수용체를 통하여 작용하는 제제와 조합하여 투여하는 단계를 포함한다. 다른 일면에 있어서, 본 발명의 방법은 선택적 안드로겐 수용체 조절자 화합물을 선택적 에스트로겐 수용체 조절자(SERM)와 조합하여 투여하는 단계를 포함한다. 다른 일면에 있어서, 본 발명의 방법은 선택적 안드로겐 수용체 조절자 화합물을 프로게스테론과 조합하여 투여하는 단계를 포함한다. 다른 일면에 있어서, 본 발명의 방법은 선택적 안드로겐 수용체 조절자 화합물을 에스트로겐과 조합하여 투여하는 단계를 포함한다. 다른 일면에 있어서, 본 발명의 방법은 선택적 안드로겐 수용체 조절자 화합물을 PDE5 저해제와 조합하여 투여하는 단계를 포함한다. 다른 일면에 있어서, 본 발명의 방법은 선택적 안드로겐 수용체 조절자 화합물을 아포모르핀과 조합하여 투여하는 단계를 포함한다. 다른 일면에 있어서,본 발명의 방법은 선택적 안드로겐 수용체 조절자 화합물을 비스포스포네이트와 조합하여 투여하는 단계를 포함한다. 다른 일면에 있어서, 본 발명의 방법은 선택적 안드로겐 수용체 조절자 화합물을 하나 이상의 부가적인 SARM과 조합하여 투여하는 단계를 포함한다.
일면에 있어서, 본 발명은 상기 구조식(I) 내지 구조식(VI) 중 하나의 선택적 안드로겐 수용체 조절자 화합물 및/또는 그의 유사체, 유도체, 이성질체, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적 산물, 수화물, N-산화물, 또는 이들의 임의의 조합물; 및 적절한 캐리어 또는 희석제를 포함하는 조성물 및 약학적 조성물을 제공한다.
본원에 사용된 바와 같이, "약학적 조성물"은 적절한 희석제, 방부제, 가용화제, 유화제, 아쥬번트(adjuvant) 및/또는 캐리어와 함께 치료학적 유효량의 SARM을 의미한다. "치료학적 유효량(therapeutically effective amount)"은 주어진 증상 및 투여 레지멘(regimen)에 대하여 치료학적 효과를 제공하는 양을 의미한다. 그러한 조성물은 액체 또는 동결 건조된 제형 또는 기타 건조된 제형일 수 있으며, 다양한 버퍼 함유물(예컨대, Tris-HCl, 아세테이트, 포스페이트), pH 및 이온 강도의 희석제, 알부민 또는 젤라틴과 같은 표면 흡착을 방지하기 위한 첨가제, 세제(예컨대, Tween 20, Tween 80, Pluronic F68, 담즙산염), 가용화제(예컨대, 글리세롤, 폴리에틸렌 글리세롤), 항산화제(예컨대, 아스코르브산, 소듐 메타바이설파이트), 방부제(예컨대, 티메로살(thimerosal), 벤질알코올, 파라벤(paraben)), 벌킹 물질(bulking substance) 또는 긴장성 변형제(tonicity modifier)(예컨대, 락토오즈, 만니톨), 단백질에 대한 폴리에틸렌 글리콜과 같은 폴리머의 공유 결합성 부착(covalent attachment), 금속 이온의 착화(complexation), 또는 폴리락트산, 폴리글리콜산, 하이드로겔 등과 같은 폴리 화합물의 미립 제제 내로의 혼입 또는 그 상으로의 혼입, 또는 리포오솜, 마이크로에멀젼, 미셀(micelle), 유니라멜라(unilamellar) 또는 멀티라멜라 베시클(vesicle), 적혈구 고스트(erythrocyte ghost) 또는 스페로플라스트(spheroplast))를 포함한다. 그러한 조성물은 물리적 상태, 용해도, 안정성, 생체내 방출율, 생체내 제거율에 영향을 미칠 것이다. 조절 방출형 또는 지속 방출형 조성물은 친지성 디포(lipophilic depot)(예컨대, 지방산, 왁스, 오일) 내의 제형을 포함한다.
또한, 폴리머(예컨대, 폴록사머 또는 폴록사민)로 코팅된 미립 조성물 또한 본 발명에 포함된다. 본 발명의 조성물의 다른 일면은 미립 형태의 보호 코팅, 프로테이스 저해제, 또는 비경구, 동맥내, 비내(nasal) 및 경구 투여를 포함하는 다양한 투여 경로에 대한 침투 증강제를 포함한다. 일면에 있어서, 상기 약학적 조성물은 비경구, 암 근처(paracancerally), 경점막(transmucosally), 경피(transdermally), 근육내(intramuscularly), 정맥내(intravenously), 피내(intradermally), 피하(subcutaneously), 질내(intravaginally), 복막내(intraperitonealy), 심실내(intraventricularly), 두개골내(intracranially), 및 종양내(intratumorally) 경로를 통해 투여된다.
또한, 본원에 사용된 바와 같이, "약학적으로 허용 가능한 캐리어"는 당업계에 널리 알려져 있으며, 이들로 제한되지는 않으나, 0.01-0.1M, 바람직하게는0.05M 포스페이트 버퍼 또는 0.8% 식염수를 포함한다. 또한, 그러한 약학적으로 허용 가능한 캐리어는 수계 또는 비수계 용액, 현탁액 및 에멀젼일 수 있다. 비수계 용매의 예로는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브유와 같은 식물성 오일, 및 에틸 올레에이트와 같은 주사 가능한 유기 에스테르가 있다. 수계 캐리어는 식염수 및 버퍼화된 매질을 포함하는 수용액, 알코올계/수계 용액, 에멀젼 또는 현탁액을 포함한다.
비경구용 비히클(vehicle)은 소듐 클로라이드 용액, 링거 덱트스로오스, 덱스트로오스 및 소듐 클로라이드, 락테이트화된 링거 및 고정된 오일을 포함한다. 정맥내 비히클은 유체 및 영양소 공급원, 링거 덱스트로오스를 기본으로 하는 것들과 같은 전해질 공급원 등을 포함한다. 방부제 및 기타 첨가제 또한 존재할 수 있으며, 예들 들면, 항균제, 항산화제, 대조제(collating agent), 불활성 가스 등이 있다.
조절 방출형 또는 지속 방출형 조성물은 친지성 디포(예컨대, 지방산, 왁스, 오일) 내의 제형을 포함한다. 또한, 본 발명은 폴리머(예컨대, 폴록사머 또는 폴록사민)로 코팅된 미립 조성물, 및 조직 특이성 수용체, 리간드 또는 항원에 대항하여 유도되는 항체에 커플링된 화합물, 또는 조직 특이성 수용체의 리간드에 커플링된 화합물을 포함한다.
본 발명의 조성물의 다른 일면은 미립 형태, 보호 코팅, 프로테이스 저해제 또는, 비경구, 동맥내, 비내, 및 경구 투여를 포함하는 다양한 투여 경로에 대한 침투 증강제를 포함한다.
폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜과 폴리프로필렌 글리콜의 코폴리머, 카르복시메틸 셀룰로오스, 덱스트란, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐피롤리돈 또는 폴리프롤린과 같은 수용성 폴리머의 공유결합성 부착에 의하여 변형된 화합물은 비변형된 해당 화합물보다 정맥내 주사 후 혈액 내에서 현저히 긴 반감기를 나타내는 것으로 알려졌다(Abuchowski et al., 1981; Newmark et al., 1982; and Katre et al., 1987). 그러한 변형은 또한 화합물의 수용액 내 용해도를 증가시키고, 응집을 제거시키며, 화합물의 물리적 화학적 안정성을 증진시킴과 동시에, 화합물의 면역원성 및 반응성은 크게 감소시킬 것이다. 그 결과, 요구되는 생체내 생물학적 활성이 그러한 폴리머-화합물 부가 생성물(abduct)의 비변형된 화합물보다 덜 빈번한 투여 또는 보다 낮은 용량의 투여에 의하여 달성될 수 있다.
다른 일면에 있어서, 상기 약학적 조성물은 조절 방출형 시스템 내에 함유된 형태로 전달될 수 있다. 예컨대, 상기 제제는 정맥내 주입액(intravenous infusion), 삽입 가능한 삼투 펌프(implantable osmotic pump), 경피 패치(transdermal patch), 리포솜(liposom), 또는 기타 투여 방식을 이용하여 투여될 수 있다. 일면에 있어서, 펌프가 사용될 수 있다(Langer, supra; Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201(1987); Buchwald et al., Surgery 88:507(1980); Saudek et al., N. Engl. J. Med. 321:574(1989) 참조). 다른 일면에 있어서, 폴리머 물질이 사용될 수 있다. 다른 일면에 있어서, 조절 방출형 시스템이 치료 표적, 즉 뇌 근처에 배치될 수 있으며, 따라서 단지 소량의 전신 용량(systemic dose)을 필요로 할 수 있다(예를 들어, Goodson, in Medical Applications ofControlled Release, supra, vol. 2, pp. 115-138(1984) 참조). 기타 조절 방출형 시스템은 Langer에 의한 리뷰 논문에 제시되어 있다(Science 249:1527-1533(1990) 참조).
상기 약학적 제제는 SARM 제제를 단독으로 포함할 수 있거나, 또는, 약학적으로 허용 가능한 캐리어를 추가로 포함할 수 있으며, 정제, 분말, 캡슐, 펠릿, 용액, 현탁액, 엘릭시르, 에멀젼, 겔, 크림, 또는 직장 및 요도 좌약을 포함하는 좌약과 같은 고체 또는 액체일 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 캐리어는 검, 전분, 당, 셀룰로오스 물질, 및 이들의 혼합물을 포함한다. 상기 SARM 제제를 함유하는 약학적 제제는 예컨대, 펠릿의 피하 삽입에 의하여 개체에게 투여될 수 있다; 다른 일면에 있어서, 상기 펠릿은 장기간에 걸쳐 SARM 제제의 조절 방출을 제공한다. 상기 제제는 또한 정맥내, 동맥내, 또는 근육내 액체 제제의 주입, 액체 또는 고체 제제의 경구 투여, 또는 국소 적용에 의하여 투여될 수 있다. 투여는 또한 직장 좌약 또는 요도 좌약에 의하여 실시될 수 있다.
본 발명의 약학적 제제는 기지의 용해, 혼합, 과립화, 또는 정제 형성 공정에 의하여 제조될 수 있다. 경구 투여 용도의 경우, 상기 SARM 제제, 또는 염, 에스테르, N-산화물, 등과 같은 이의 생리학적으로 용인되는 유도체가 비히클, 안정화제 또는 불활성 희석제와 같은 이러한 목적에 통상적으로 사용되는 첨가제와 혼합되며, 통상적인 방법에 의하여 정제, 코팅된 정제, 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐, 수계, 알코올계 또는 유계 용액과 같은 적합한 투여 형태로 전환된다. 적합한 불할성 캐리어의 예로는 아카시아, 옥수수 전분, 젤라틴과 같은 결합제(binder), 옥수수 전분, 감자 전분, 알긴산과 같은 붕해제(disintegrating agent), 또는 스테아르산 또는 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제와 조합된, 락토오스, 수크로오스 또는 옥수수 전분과 같은 전형적인 정제 기재가 있다.
적합한 유계 비히클 또는 용매의 예로는 해바라기 오일 또는 피시-리버 오일과 같은 식물성 또는 동물성 오일이 있다. 제제는 건조 및 습윤 과립으로서 만들어질 수 있다. 비경구 투여(피하, 정맥내, 동맥내 또는 근육내 주사)의 경우, 상기 SARM 제제 또는 염, 에스테르, N-산화물 등과 같은 생리학적으로 용인되는 유도체가, 필요한 경우 상기 목적에 적합한 통상적인 물질, 예컨대, 가용화제 또는 기타 보조제와 함께 용액, 현탁액 또는 에멀젼으로 전환된다. 이러한 것의 예로는 계면활성제 및 기타 약학적으로 허용 가능한 부형제와 혼합되거나 또는 혼합되지 않은 단독 형태의 물 및 오일과 같은 살균 액체가 있다. 이러한 오일의 예로는 페트롤륨, 동물, 식물, 또는 합성 기원의 것들이 있으며, 예컨대 피넛 오일, 대두유, 또는 미네랄 오일이 있다. 일반적으로, 물, 식염수, 수계 덱스트로오스 및 관련 당 용액, 및 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 글리콜이 특히 주사 가능한 용액에 대한 바람직한 액체 캐리어이다.
화성 성분을 함유하는 약학적 조성물의 제법은 당업계에 공지되어 있다. 통상적으로, 그러한 조성물은 코인두(nasopharynx)로 운반되는 폴리펩타이드의 에어로졸로서, 또는 주사 가능한 물질로서, 액상 용액 또는 현탁액으로 제조된다. 그러나, 주사 전 액체 내의 용액 또는 현탁액에 적합한 고체 형태로도 제조될 수 있다. 상기 제제는 또한 에멀젼화될 수 있다. 활성 치료제 성분이 흔히 약학적으로허용되며 활성 성분과 혼화 가능한 부형제(compatible excipient)와 혼합된다. 적합한 부형제의 예로는 물, 식염수, 덱스트로오스, 글리세롤, 에탄올, 또는 이들의 임의의 조합물이 있다.
또한, 상기 조성물은 미량의 보조 물질(auxiliary substance), 예컨대, 상기 활성 성분의 효율을 증진시키는 습윤제 또는 에멀젼화제, pH 완충제 등을 함유할 수 있다.
활성 성분은 중화된 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로서 조성물 내로 제형화될 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 염은 예컨대 염산 또는 인산과 같은 무기산, 아세트산, 옥살산, 타르타르산, 만델산 등과 같은 유기산과 함께 형성된(폴리펩타이드 또는 항체 분자의 유리된 아미노기와 함께 형성된) 산 부가 염을 포함한다. 유리된 카르복실기로부터 형성된 염 또한, 예컨대 소듐, 포타슘, 암모늄, 칼슘 또는 페릭 하이드록사이드와 같은 무기 염기, 및 이소프로필아민, 트리메틸아민, 2-에틸아미노 에탄올, 히스티딘, 프로카인 등과 같은 유기 염기로부터 유도될 수 있다.
예컨대, 크림, 젤, 드롭 등을 이용한 신체 표면에 대한 국소 적용의 경우, 상기 SARM 제제 또는 염, 에스테르, N-산화물 등과 같은 그의 생리학적으로 용인되는 유도체를 제조하여, 생리학적으로 용인되는 희석제 내에 약학적 캐리어와 함께 또는 단독으로 용액, 현탁액 또는 에멀젼으로서 적용할 수 있다.
다른 일면에 있어서, 상기 활성 화합물은 비히클, 특히 리포솜 내에 함유된 형태로 전달될 수 있다(참조, Langer, Sceince 249:1527-1533(1990); Treat etal., in Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer, Lopez-Berestein and Fidler(eds.), Liss, New York, pp. 353-365(1989);Lopez-Berestein, ibid., pp. 317-327; 일반적으로 각주 참조).
약품 내 사용의 경우, 상기 SARM의 염은 약학적으로 허용 가능한 염일 수 있다. 그러나, 다른 염도 본 발명에 따르는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조에 유용할 수 있다. 본 발명의 화합물의 적합한 약학적으로 허용 가능한 염은, 예컨대 본 발명의 화합물의 용액을 염산, 황산, 메탄술폰산, 푸마르산, 말레산, 숙신산, 아세트산, 벤조산, 옥살산, 시트르산, 타르타르산, 탄산 또는 인산과 같은 약학적으로 허용 가능한 산과의 혼합에 의하여 형성될 수 있는 산 부가 염을 포함한다.
이하의 실시예는 본 발명의 바람직한 일면을 보다 상세하게 예시하기 위하여 제시된다. 그러나, 이들은 어떠한 견지에서도 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 아니 된다.
실험 세부 사항
실시예 1
N-결합된 선택적 안드로겐 수용체 조절자 화합물의 합성
A. 화학적 특성
본 발명의 N-결합된 선택적 안드로겐 조절자 화합물(SARM)을 화학 반응식 1(도 1)에 따라 합성하였다. 먼저, 상기 합성은 에폭사이드의 개환(opening) 전에 에폭사이드(S)-5를 분리하는 2개의 개별적인 단계로 실시하였다. 이들 단계는, 상기 에폭사이드가 형성된 후, 용매를 제거하고, 얻어진 잔류물을 즉시 상기 개환 단계로 운반하는, 2단계 1포트(pot) 공정과 결합되었다. TLC를 통해, 에폭사이드 대한 제1 단계를 확실하게 완성하였다. 헥사플루오로-이소프로판올 내의 적합한 치환된 아닐린을 이용해 상기 에폭사이드를 개환하였다. 방향족 아민은 극히 비-친핵성(non-nucleophilic)이다. 그러므로, 상기 에폭사이드는, 에폭사이드의 친전자성(electrophilicity)을 증가키는 헥사플루오로-이소프로판올의 존재 하에 형성되어 개환되어야 했다.
B. 합성
S-3-(4-아세틸아미노-페닐아미노)-2-하이드록시-2-메틸-N- (4-니트로-3-트리플루오로메틸페닐 ) 프로피온아미드 (S)-16
(S)-5 (0.075 g, 0.26 mmol) 및 (4-아미노페닐)아세트아미드 (0.04 g, 0.26 mmol)를 1.5 ㎖의 헥사플루오로-2 프로판올 내에 용해시키고, 얻어진 혼합물을 실온에서 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 반응 종료는, TLC를 통해 측정한 에폭사이드 출발 물질의 소멸을 통해 모니터링하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 30 ㎖의 물로 희석하였다. 이 수상을 3부의 30 ㎖ EtOAc를 이용해 추출하였다. 조합한 EtOAc 추출물을 MgSO4상에서 건조시키고 증발시켜 오일을 수득하였다. TLC를 통해, 상기 오일은 여러 개의 강한 스폿을 나타내었다. 이동상(mobile phase)으로서 클로로포름 내의 10% 메탄올을 이용한 제조용(preparative) TLC를 통해, (S)-16을 정제하였다. 표제의 화합물(25 mg, 0.06 mmol)을 황갈색 분말(tan powder)로서 수득하였다(27%); mp 143-145℃;1H NMR (DMSO-d6) δ 10.48 (s, 1H, NH), 9.48 (s, 1H, NH), 8.48 (s, 1H, ArH), 9.28 (d, J=9Hz, J=2Hz, 1H, ArH), 8.16 (d, J=9Hz, 1H, ArH), 7.21 (d, J=8Hz, 2H, ArH), 6.57 (d, J=8.0Hz, 2H, ArH), 6.06 (s, 1H, OH), 5.1 (bs, 1H, NH), 3.41 (dd, J=12, 3Hz, 1H, (CH2(1)), 3.11 (dd, J=12, 3Hz, 1H, (CH2(2)), 1.93 (s, 3H, Me), 1.41 (s, 3H, Me); 분석 (C19H19F3N4O5) - 계산값: C 52.74%, H 4.89%, N 11.58%, 측정값: C 52.4%, H 4.9%, N 11.2%, 계산 질량 440.13, [M-H] 438.8.
S-3-(4-플루오로-페닐아미노)-2-하이드록시-2-메틸-N-(4-니트로-3-트리플루오로메틸페닐 )프로피온아미드 (S)-17.
(S)-5(0.05 g, 0.1 mmol) 및 (4-플루오로아닐린(16 ㎕, 0.17 mmol)을 1 ㎖의 헥사플루오로-2-프로판올에 용해시키고, 얻어진 혼합물을 환류 하에 하룻밤 동안 혼합하였다. (S)-16과 동일한 방식으로 처리하여, 영구적인 유리로 경화되는 오일을 얻었다. 상기 오일을, 이동상으로서 EtOAc/헥산(1:1)을 이용한 실리카겔 칼럼 상에서 정제하여, 표제의 화합물을 호박색 오일로서 수득하였다(25 mg, 0.06 mmol)(36%);1H NMR(CDCl3) δ 9.22 (s, 1H, NH), 8.05 (m, 3H, ArH), 6.9 (m, 2H, ArH), 6.7 (m, 2H, ArH), 3.84 (d, J=13Hz, 1H, (CH2(1)), 3.8 (s, 1H, OH), 3.6 (bs, 1H, NH), 3.24 (d, J=13Hz, 1H, (CH2(2)), 1.58 (s, 3H, Me); 분석 (C17H15F4N3O4.0.25 아세톤)계산값: C 51.27%, H 4.0%, N 10.10%, 측정값: C 51.05%, H 3.96%, N 9.90%, 계산 질량 401, [M-H] 400.2.
실시예 2:
N-결합된 선택적 안드로겐 조절자 화합물의
안드로겐 수용체 결합 친화성
방법
AR 결합 친화성은, 이전에 제시된 바와 같이(Kirkovsky, L. et al, Chiral nonsteroidal affinity ligands for the androgen receptor. Bicalutamide analogues bearing electrophilic groups in the B aromatic ring.J. Med . Chem .2000, 43, 581-590), 경쟁적 결합 평가(competitive binding assay)를 이용해 측정하였다. 간단히 설명하면, AR 결합 연구는 각각의 리간드를 (10-3) nM에서 10,000 nM에 이르기까지 농도를 증가시키면서 사이토졸(cytosol) 및 포화 농도의 3H-마이볼러론(3H-mibolerone; MIB)(lnm)과 4℃에서 18시간 동안 배양함으로써 실시하였다. 배양물은, MIB와 프로게스테론 수용체의 상호작용을 차단하는 1,000 nM 트리암시놀론 아세토나이드(triamcinolone acetonide)를 추가로 함유하였다. 비특이적 결합의 측정을 위하여, 1,000 nM MIB를 상기 배양물에 첨가함으로써 개별 실험을 실시하였다. 배양 종료 시, 하이드록시아파타이트 방법(hydroxyapatite method)에 의해 결합된 것과 유리된 것의 방사능 활성(radioactivity)을 분리시켰다. 1부의 0.8 ㎖ 에탄올 상청액을 5 ㎖의 섬광 칵테일(scintillation cocktail)에 첨가하였다. 베크먼 LS 액체 섬광 계측기(Beckman LS 6800 liquid scintillation counter) 내에서 방사능 활성을 계측하였다.
N-결합된 화합물 (S)-16 및 (S)-17의 안드로겐 수용체(AR) 결합 친화성을 측정하였다.
AR 결합 친화성은 표 1에 정리하였다. 화합물 (S)-16은 AR에 대하여 적당한 정도의 친화성을 나타낸 한편, (S)-17은 AR에 대하여 높은 친화성을 나타내었다.
<표 1>
화합물 Ki(nm)
(S)-16 135±12
(S)-17 10±1
당업자라면, 본 발명이 본원에 특정하게 제시 및 설명된 바에 의하여 제한되지 않음을 인식할 것이다. 오히려, 본 발명의 범위는 이하의 청구의 범위에 의하여 한정된다.

Claims (56)

  1. 하기 구조식(I)으로 나타내지는 선택적 안드로겐 수용체 조절자(selective androgen receptor modulator; SARM) 화합물:
    상기 식에서,
    G는 O 또는 S이고;
    X는 NH, NO, 또는 NR이고;
    T는 OH, OR, -NHCOCH3, 또는 NHCOR이고;
    Z는 NO2, CN, COOH, COR, NHCOR, 또는 CONHR이고;
    Y는 CF3, F, I, Br, Cl, CN, CR3, 또는 SnR3이고;
    Q는 알킬, 할로겐, CF3, CN, CR3, SnR3, NR2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR, NHSO2CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R, SR, SCN, NCS, OCN, 또는 NCO이거나; 또는 Q는 Q가 결합되어 있는 벤젠 고리와 함께, 하기 구조식(A, B 또는 C)으로 나타내지는 융합 고리시스템(fused ring system)을 형성하고:
    R은 알킬, 할로알킬, 디할로알킬, 트리할로알킬, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, 아릴, 페닐, 할로겐, 알케닐, 또는 OH이고;
    R1은 CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3, 또는 CF2CF3임.
  2. 하기 구조식(I)으로 나타내지는 선택적 안드로겐 수용체 조절자(SARM) 화합물, 또는 그의 유사체(analog), 이성질체(isomer), 대사산물(metabolite), 유도체(derivate), 약학적으로 허용 가능한 염(pharmaceutically acceptable salt), 약학적 산물(pharmaceutical product), N-산화물, 수화물(hydrate), 또는 이들의 임의의 조합물:
    상기 식에서,
    G는 O 또는 S이고;
    X는 NH, NO, 또는 NR이고;
    T는 OH, OR, -NHCOCH3, 또는 NHCOR이고;
    Z는 NO2, CN, COOH, COR, NHCOR, 또는 CONHR이고;
    Y는 CF3, F, I, Br, Cl, CN, CR3, 또는 SnR3이고;
    Q는 알킬, 할로겐, CF3, CN, CR3, SnR3, NR2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR, NHSO2CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R, SR, SCN, NCS, OCN, 또는 NCO이거나; 또는 Q는 Q가 결합되어 있는 벤젠 고리와 함께, 하기 구조식(A, B 또는 C)으로 나타내지는 융합 고리 시스템을 형성하고:
    R은 알킬, 할로알킬, 디할로알킬, 트리할로알킬, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, 아릴, 페닐, 할로겐, 알케닐, 또는 OH이고;
    R1은 CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3, 또는 CF2CF3임.
  3. 제1항에 있어서,
    G가 O인 것을 특징으로 하는 선택적 안드로겐 수용체 조절자 화합물.
  4. 제1항에 있어서,
    T가 OH인 것을 특징으로 하는 선택적 안드로겐 수용체 조절자 화합물.
  5. 제1항에 있어서,
    R1이 CH3인 것을 특징으로 하는 선택적 안드로겐 수용체 조절자 화합물.
  6. 제1항에 있어서,
    X가 NH인 것을 특징으로 하는 선택적 안드로겐 수용체 조절자 화합물.
  7. 제1항에 있어서,
    Z가 NO2인 것을 특징으로 하는 선택적 안드로겐 수용체 조절자 화합물.
  8. 제1항에 있어서,
    Z가 CN인 것을 특징으로 하는 선택적 안드로겐 수용체 조절자 화합물.
  9. 제1항에 있어서,
    Y가 CF3인 것을 특징으로 하는 선택적 안드로겐 수용체 조절자 화합물.
  10. 제1항에 있어서,
    Q가 NHCOCH3인 것을 특징으로 하는 선택적 안드로겐 수용체 조절자 화합물.
  11. 제1항에 있어서,
    Q가 F인 것을 특징으로 하는 선택적 안드로겐 수용체 조절자 화합물.
  12. 제1항에 있어서,
    상기 화합물이 하기 구조식(II)으로 나타내지는 것을 특징으로 하는 선택적 안드로겐 수용체 조절자 화합물.
  13. 제1항에 있어서,
    상기 화합물이 하기 구조식(III)으로 나타내지는 것을 특징으로 하는 선택적안드로겐 수용체 조절자 화합물.
  14. 제1항에 있어서,
    상기 화합물이 하기 구조식(IV)으로 나타내지는 것을 특징으로 하는 선택적 안드로겐 수용체 조절자 화합물.
  15. 제1항에 있어서,
    상기 화합물이 하기 구조식(V)으로 나타내지는 것을 특징으로 하는 선택적안드로겐 수용체 조절자 화합물.
  16. 제1항에 있어서,
    상기 화합물이 하기 구조식(VI)으로 나타내지는 것을 특징으로 하는 선택적 안드로겐 수용체 조절자 화합물.
  17. 하기 구조식(VII)으로 나타내지는 선택적 안드로겐 수용체 조절자 화합물:
    상기 식에서,
    G는 O 또는 S이고;
    X는 NH, NO, 또는 NR이고;
    T는 OH, OR, -NHCOCH3, 또는 NHCOR이고;
    R1은 CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3, 또는 CF2CF3이고;
    R은 알킬, 할로알킬, 디할로알킬, 트리할로알킬, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, 아릴, 페닐, 할로겐, 알케닐, 또는 OH이고;
    A는 하기 식들로 이루어지는 군으로부터 선택되는 고리이고:
    및;
    B는 하기 식들로 이루어지는 군으로부터 선택되는 고리이고:
    및;
    여기서, A 및 B는 동시에 벤젠 고리일 수 없으며;
    Z는 NO2, CN, COOH, COR, NHCOR, 또는 CONHR이고;
    Y는 CF3, F, I, Br, Cl, CN, CR3, 또는 SnR3이고;
    Q1및 Q2는 서로 독립적으로, 수소, 알킬, 할로겐, CF3, CN, CR3, SnR3, NR2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR, NHSO2CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R, SR, SCN, NCS, OCN, NCO,
    또는이고;
    Q3및 Q4는 서로 독립적으로, 수소, 알킬, 할로겐, CF3, CN, CR3, SnR3, NR2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR, NHSO2CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R, SR, SCN, NCS, OCN, 또는 NCO이고;
    W1은 O, NH, NR, NO, 또는 S이고;
    W2는 N 또는 NO임.
  18. 하기 구조식(VII)으로 나타내지는 선택적 안드로겐 수용체 조절자 화합물,또는 그의 유사체, 이성질체, 대사산물, 유도체, 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적 산물, N-산화물, 수화물, 또는 이들의 임의의 조합물:
    상기 식에서,
    G는 O 또는 S이고;
    X는 NH, NO, 또는 NR이고;
    T는 OH, OR, -NHCOCH3, 또는 NHCOR이고;
    R1은 CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3, 또는 CF2CF3이고;
    R은 알킬, 할로알킬, 디할로알킬, 트리할로알킬, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, 아릴, 페닐, 할로겐, 알케닐, 또는 OH이고;
    A는 하기 식들로 이루어지는 군으로부터 선택되는 고리이고:
    및;
    B는 하기 식들로 이루어지는 군으로부터 선택되는 고리이고:
    및;
    여기서, A 및 B는 동시에 벤젠 고리일 수 없으며;
    Z는 NO2, CN, COOH, COR, NHCOR, 또는 CONHR이고;
    Y는 CF3, F, I, Br, Cl, CN, CR3, 또는 SnR3이고;
    Q1및 Q2는 서로 독립적으로, 수소, 알킬, 할로겐, CF3, CN, CR3, SnR3, NR2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR, NHSO2CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R, SR, SCN, NCS, OCN, NCO,
    또는이고;
    Q3및 Q4는 서로 독립적으로, 수소, 알킬, 할로겐, CF3, CN, CR3, SnR3, NR2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR, NHSO2CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R, SR, SCN, NCS, OCN, 또는NCO이고;
    W1은 O, NH, NR, NO, 또는 S이고;
    W2는 N 또는 NO임.
  19. 제17항에 있어서,
    G가 O인 것을 특징으로 하는 선택적 안드로겐 수용체 조절자 화합물.
  20. 제17항에 있어서,
    T가 OH인 것을 특징으로 하는 선택적 안드로겐 수용체 조절자 화합물.
  21. 제17항에 있어서,
    R1이 CH3인 것을 특징으로 하는 선택적 안드로겐 수용체 조절자 화합물.
  22. 제17항에 있어서,
    X가 NH인 것을 특징으로 하는 선택적 안드로겐 수용체 조절자 화합물.
  23. 제17항에 있어서,
    Z가 NO2인 것을 특징으로 하는 선택적 안드로겐 수용체 조절자 화합물.
  24. 제17항에 있어서,
    Z가 CN인 것을 특징으로 하는 선택적 안드로겐 수용체 조절자 화합물.
  25. 제17항에 있어서,
    Y가 CF3인 것을 특징으로 하는 선택적 안드로겐 수용체 조절자 화합물.
  26. 제17항에 있어서,
    Q1이 NHCOCH3인 것을 특징으로 하는 선택적 안드로겐 수용체 조절자 화합물.
  27. 제17항에 있어서,
    Q1이 F인 것을 특징으로 하는 선택적 안드로겐 수용체 조절자 화합물.
  28. 하기 구조식(VIII)으로 나타내지는 선택적 안드로겐 수용체 조절자 화합물:
    상기 식에서,
    X는 NH, NO, 또는 NR이고;
    G는 O 또는 S이고;
    T는 OH, OR, -NHCOCH3, 또는 NHCOR이고;
    R은 알킬, 할로알킬, 디할로알킬, 트리할로알킬, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, 아릴, 페닐, 할로겐, 알케닐, 또는 OH이고;
    R1은 CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3, 또는 CF2CF3이고;
    R2는 F, Cl, Br, I, CH3, CF3, OH, CN, NO2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, 알킬, 아릴알킬, OR, NH2, NHR, NR2, 또는 SR이고;
    R3은 F, Cl, Br, I, CN, NO2, COR, COOH, CONHR, CF3, 또는 SnR3이거나, 또는 R3은 R3이 결합되어 있는 벤젠 고리와 함께, 하기 구조식으로 나타내지는 융합 고리 시스템을 형성하고:
    또는
    Z는 NO2, CN, COR, COOH, 또는 CONHR이고;
    Y는 CF3, F, Br, Cl, I, CN, 또는 SnR3이고;
    Q는 H, 알킬, 할로겐, CF3, CN, CR3, SnR3, NR2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR,NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR, NHSO2CH3, NHSO2R, OH, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R, SR, SCN, NCS, OCN, 또는 NCO이거나; 또는 Q는 Q가 결합되어 있는 벤젠 고리와 함께, 하기 구조식(A, B 또는 C)으로 나타내지는 융합 고리 시스템을 형성하고:
    n은 1-4의 정수이고;
    m은 1-3의 정수임.
  29. 하기 구조식(VIII)으로 나타내지는 선택적 안드로겐 수용체 조절자 화합물, 또는 그의 유사체, 이성질체, 대사산물, 유도체, 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적 산물, N-산화물, 수화물, 또는 이들의 임의의 조합물: :
    상기 식에서,
    X는 NH, NO, 또는 NR이고;
    G는 O 또는 S이고;
    T는 OH, OR, -NHCOCH3, 또는 NHCOR이고;
    R은 알킬, 할로알킬, 디할로알킬, 트리할로알킬, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, 아릴, 페닐, 할로겐, 알케닐, 또는 OH이고;
    R1은 CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3, 또는 CF2CF3이고;
    R2는 F, Cl, Br, I, CH3, CF3, OH, CN, NO2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, 알킬, 아릴알킬, OR, NH2, NHR, NR2, 또는 SR이고;
    R3은 F, Cl, Br, I, CN, NO2, COR, COOH, CONHR, CF3, 또는 SnR3이거나, 또는 R3은 R3이 결합되어 있는 벤젠 고리와 함께, 하기 구조식으로 나타내지는 융합 고리 시스템을 형성하고:
    또는
    Z는 NO2, CN, COR, COOH, 또는 CONHR이고;
    Y는 CF3, F, Br, Cl, I, CN, 또는 SnR3이고;
    Q는 H, 알킬, 할로겐, CF3, CN, CR3, SnR3, NR2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR, NHSO2CH3, NHSO2R, OH,OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R, SR, SCN, NCS, OCN, 또는 NCO이거나; 또는 Q는 Q가 결합되어 있는 벤젠 고리와 함께, 하기 구조식(A, B 또는 C)으로 나타내지는 융합 고리 시스템을 형성하고:
    n은 1-4의 정수이고;
    m은 1-3의 정수임.
  30. 제28항에 있어서,
    G가 O인 것을 특징으로 하는 선택적 안드로겐 수용체 조절자 화합물.
  31. 제28항에 있어서,
    T가 OH인 것을 특징으로 하는 선택적 안드로겐 수용체 조절자 화합물.
  32. 제28항에 있어서,
    R1이 CH3인 것을 특징으로 하는 선택적 안드로겐 수용체 조절자 화합물.
  33. 제28항에 있어서,
    X가 NH인 것을 특징으로 하는 선택적 안드로겐 수용체 조절자 화합물.
  34. 제28항에 있어서,
    Z가 NO2인 것을 특징으로 하는 선택적 안드로겐 수용체 조절자 화합물.
  35. 제28항에 있어서,
    Z가 CN인 것을 특징으로 하는 선택적 안드로겐 수용체 조절자 화합물.
  36. 제28항에 있어서,
    Y가 CF3인 것을 특징으로 하는 선택적 안드로겐 수용체 조절자 화합물.
  37. 제28항에 있어서,
    Q가 NHCOCH3인 것을 특징으로 하는 선택적 안드로겐 수용체 조절자 화합물.
  38. 제28항에 있어서,
    Q가 F인 것을 특징으로 하는 선택적 안드로겐 수용체 조절자 화합물.
  39. 제28항에 있어서,
    상기 화합물이 하기 구조식(IX)으로 나타내지는 것을 특징으로 하는 선택적안드로겐 수용체 조절자 화합물.
  40. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물이 안드로겐 수용체 작용제(agonist)인 것을 특징으로 하는 선택적 안드로겐 수용체 조절자 화합물.
  41. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물이 안드로겐 수용체에 대하여 생체내(in-vivo) 안드로겐 활성 및 동화작용 활성(anabolic activity)을 가지는 것을 특징으로 하는 선택적 안드로겐 수용체 조절자 화합물.
  42. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항의 선택적 안드로겐 수용체 조절자 화합물 및/또는 그의 유사체, 유도체, 이성질체, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적 산물, 수화물 또는 N-산화물, 또는 이들의 임의의 조합물; 및 적합한 캐리어(carrier) 또는 희석제(diluent)를 포함하는 조성물.
  43. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항의 선택적 안드로겐 수용체 조절자 화합물 및/또는 그의 유사체, 유도체, 이성질체, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적 산물, 수화물 또는 N-산화물, 또는 이들의 임의의 조합물의 유효량; 및 약학적으로 허용 가능한 캐리어, 희석제, 또는 염을 포함하는 약학적 조성물.
  44. 선택적 안드로겐 수용체 조절자 화합물을 안드로겐 수용체에 결합시키는 방법에 있어서, 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항의 선택적 안드로겐 수용체 조절자 화합물 및/또는 그의 유사체, 유도체, 이성질체, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적 산물, 수화물 또는 N-산화물, 또는 이들의 임의의 조합물을, 상기 선택적 수용체 조절자 화합물을 상기 안드로겐 수용체에 결합시키기에 유효한 양으로, 상기 안드로겐 수용체와 접촉시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 결합 방법.
  45. 정자 형성(spermatogenesis) 억제 방법에 있어서, 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항의 선택적 안드로겐 수용체 조절자 화합물 및/또는 그의 유사체, 유도체, 이성질체, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적 산물, 수화물 또는 N-산화물, 또는 이들의 임의의 조합물을, 정자 생산을 억제하는데 유효한 양으로, 안드로겐 수용체와 접촉시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 억제 방법.
  46. 수컷의 피임 방법에 있어서, 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항의 선택적 안드로겐 수용체 조절자 화합물 및/또는 그의 유사체, 유도체, 이성질체, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적 산물, 수화물 또는 N-산화물, 또는 이들의 임의의 조합물을, 상기 수컷의 정자 생산을 억제함으로써 피임을 달성시키기에 유효한 양으로, 상기 수컷에게 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 피임 방법.
  47. 호르몬 치료 방법에 있어서, 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항의 선택적 안드로겐 수용체 조절자 화합물 및/또는 그의 유사체, 유도체, 이성질체, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적 산물, 수화물 또는 N-산화물, 또는 이들의 임의의 조합물을, 안드로겐 의존성 증상(androgen-dependent condition)을 변화시키기에 유효한 양으로, 치료 대상의 안드로겐 수용체와 접촉시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 호르몬 치료 방법.
  48. 호르몬 대체 치료 방법에 있어서, 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항의 선택적 안드로겐 수용체 조절자 화합물 및/또는 그의 유사체, 유도체, 이성질체, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적 산물, 수화물 또는 N-산화물, 또는 이들의 임의의 조합물을, 안드로겐 의존성 증상을 변화시키기에 유효한 양으로, 치료 대상의 안드로겐 수용체와 접촉시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 호르몬 대체 치료 방법.
  49. 호르몬 관련 증상(hormone related condition)을 가진 대상의 치료 방법에 있어서, 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항의 선택적 안드로겐 수용체 조절자 화합물 및/또는 그의 유사체, 유도체, 이성질체, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적 산물, 수화물 또는 N-산화물, 또는 이들의 임의의 조합물을, 상기 호르몬 관련 증상을 가진 대상에 대해 안드로겐 의존성 증상을 변화시키기에 유효한 양으로, 상기 호르몬 관련 증상을 가진 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  50. 전립선암 환자의 치료 방법에 있어서, 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항의 선택적 안드로겐 수용체 조절자 화합물 및/또는 그의 유사체, 유도체, 이성질체, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적 산물, 수화물 또는 N-산화물, 또는 이들의 임의의 조합물을, 상기 전립선암 환자에 대해 전립선암을 치료하기에 유효한 양으로, 상기 전립선암 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  51. 전립선암의 예방 방법에 있어서, 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항의 선택적 안드로겐 수용체 조절자 화합물 및/또는 그의 유사체, 유도체, 이성질체, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적 산물, 수화물 또는 N-산화물, 또는 이들의 임의의 조합물을, 전립선암을 예방하기에 유효한 양으로, 예방 대상에게 투여하는단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 예방 방법.
  52. 전립선암 환자에 대해 전립선암의 진행(progression)을 지연시키는 방법에 있어서, 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항의 선택적 안드로겐 수용체 조절자 화합물 및/또는 그의 유사체, 유도체, 이성질체, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적 산물, 수화물 또는 N-산화물, 또는 이들의 임의의 조합물을, 전립선암 환자에 대해 전립선암의 진행을 지연시키기에 유효한 양으로, 상기 전립선암 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 지연 방법.
  53. 전립선암 환자에 대해 전립선암의 재발(recurrence)을 예방하는 방법에 있어서, 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항의 선택적 안드로겐 수용체 조절자 화합물 및/또는 그의 유사체, 유도체, 이성질체, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적 산물, 수화물 또는 N-산화물, 또는 이들의 임의의 조합물을, 전립선암 환자에 대해 전립선암의 재발을 예방하기에 유효한 양으로, 상기 전립선암 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 예방 방법.
  54. 전립선암 환자에 대해 전립선암 재발을 치료하는 방법에 있어서, 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항의 선택적 안드로겐 수용체 조절자 화합물 및/또는 그의 유사체, 유도체, 이성질체, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적 산물, 수화물 또는 N-산화물, 또는 이들의 임의의 조합물을, 전립선암 환자에 대해 전립선암의 재발을 치료하기에 유효한 양으로, 상기 전립선암 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  55. 안구 건조증(dry eye condition)을 가진 대상을 치료하는 방법에 있어서, 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항의 선택적 안드로겐 수용체 조절자 화합물 및/또는 그의 유사체, 유도체, 이성질체, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적 산물, 수화물 또는 N-산화물, 또는 이들의 임의의 조합물을, 상기 안구 건조증을 가진 대상에 대해 안구 건조증을 치료하기에 유효한 양으로, 상기 안구 건조증을 가진 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  56. 안구 건조증의 예방 방법에 있어서, 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항의 선택적 안드로겐 수용체 조절자 화합물 및/또는 그의 유사체, 유도체, 이성질체, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적 산물, 수화물 또는 N-산화물, 또는 이들의 임의의 조합물을, 안구 건조증을 예방하기에 유효한 양으로, 예방 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 예방 방법.
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