KR20040097333A - 아실-4-카복시페닐우레아 유도체, 이의 제조방법 및 용도 - Google Patents

아실-4-카복시페닐우레아 유도체, 이의 제조방법 및 용도 Download PDF

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KR20040097333A
KR20040097333A KR10-2004-7016158A KR20047016158A KR20040097333A KR 20040097333 A KR20040097333 A KR 20040097333A KR 20047016158 A KR20047016158 A KR 20047016158A KR 20040097333 A KR20040097333 A KR 20040097333A
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데포싸엘리사베쓰
카데라이트디터
쉔나핀게르칼
클라분데토마스
부르거한스-요에르그
헤르링안트레아스
벤트칼-우를리흐
폰로에데른에리흐
엔센알폰스
리케-찹요에르그
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아벤티스 파마 도이칠란트 게엠베하
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Abstract

본 발명은, 아실-4-카복시페닐우레아 유도체, 이의 생리학적으로 허용되는 염 및 생리학적으로 작용성인 유도체, 화학식 I의 화합물(여기서, 각 그룹은 소정의 의미를 갖는다), 이의 생리학적으로 허용되는 염 및 이의 제조 방법에 관한 것이다. 상기 화합물들은 예를 들면 항-당뇨제로서 적합하다.
화학식 I

Description

아실-4-카복시페닐우레아 유도체, 이의 제조방법 및 용도{Acyl-4-carboxyphenylurea derivatives, method for production and use thereof}
본 발명은 아실-4-카복시페닐우레아 유도체 및 이의 생리학적으로 허용되는 염 및 생리학적으로 작용성인 유도체에 관한 것이다.
문헌[EP 0 193 249 (Duphar)]에는 항종양 활성을 갖는 아실카복시페닐우레아 유도체가 기술되어 있다.
본 발명은 제2형 당뇨병을 예방 및 치료하는데 사용될 수 있는 화합물을 제공하고자 하는 목적을 갖는다. 특히, 본 발명의 목적은 문헌[EP 0 193 249]에 기술된 화합물 보다도 현저하게 뛰어난 효과를 갖는 신규한 화합물을 이용가능하게 하는 것이다.
본 발명은 화학식 I의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
상기식에서,
R7, R8, R9 및 R10은 서로 독립적으로 H, F, Cl, Br, OH, NO2, CN, 0-(C1-C6)-알킬, 0-(C2-C6)-알케닐, 0-(C2-C6)-알키닐, 0-S02-(C1-C4)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐 또는 (C2-C6)-알키닐이며, 이때 알킬, 알케닐 및 알키닐은 F, Cl 또는 Br에 의해 1회 이상 치환될 수 있고;
R1 및 R2는 서로 독립적으로 H; (C1-C6)-알킬(이때, 알킬은 OH, O-(C1-C4)-알킬, NH2, NH(C1-C4)-알킬 또는 N[(C1-C6)-알킬]2에 의해 치환될 수 있다), O-(C1-C6)-알킬, CO-(C1-C6)-알킬, COO-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬렌-COOH 또는 (C1-C6)-알킬렌-COO-(C1-C6)-알킬이고;
R3은 H, F, Cl, Br, N02, CN, O-R11, 비치환된 0-페닐, S-R11, COOR11, N(R12)(R13), (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, (C3-C7)-사이클로알킬 또는 (C3-C7)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬렌이며, 이때 알킬, 사이클로알킬 및 알키닐은 F, Cl, Br, OR11, COOR11 또는 N(R16)(R17)에 의해 1회 이상 치환될 수 있고;
R4는 H, F, Cl, Br, N02, CN, O-R11, 비치환된 0-페닐, S-R11, COOR11, N(R12)(R13), (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, (C3-C7)-사이클로알킬 또는 (C3-C7)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬렌이며, 이때 알킬, 사이클로알킬 및 알키닐은 F, Cl, Br, OR11, COOR11 또는 N(R16)(R17)에 의해 1회 이상 치환될 수 있고;
R5는 H, F, Cl, Br, N02, CN, O-R11, 비치환된 0-페닐, S-R11, COOR11, N(R12)(R13), (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, (C3-C7)-사이클로알킬 또는 (C3-C7)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬렌이며, 이때 알킬, 사이클로알킬 및 알키닐은 F, Cl, Br, OR11, COOR11 또는 N(R16)(R17)에 의해 1회 이상 치환될 수 있고;
R6은 H, F, Cl, Br, NO2, CN, O-R11, 비치환된 O-페닐, S-R11, COOR11, N(R12)(R13), (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, (C3-C7)-사이클로알킬 또는 (C3-C7)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬렌이며, 이때 알킬, 사이클로알킬 및 알키닐은 F, Cl, Br, OR11, COOR11 또는 N(R16)(R17)에 의해 1회 이상 치환될 수 있고;
R11은 H, (C1-C8)-알킬, (C2-C8)-알케닐 또는 (C2-C8)-알키닐이며, 이때 알킬, 알케닐 및 알키닐은 F, Cl, Br, OH 또는 O-(C1-C4)-알킬에 의해 1회 이상 치환될 수 있고;
R12 및 R13은 서로 독립적으로 H, (C1-C8)-알킬, (C2-C8)-알케닐, (C2-C8)-알키닐, (C3-C7)-사이클로알킬, (C3-C7)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬렌, COO-(C1-C4)-알킬, COO-(C2-C4)-알케닐, 페닐 또는 SO2-페닐이며, 이때 페닐 환은 F, Cl, CN, OH, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C6)-알킬, CF3, OCF3, COOH, COO-(C1-C6)-알킬 또는 CONH2에 의해 2회 이하로 치환될 수 있거나;
R12 및 R13은, 이들에 결합하는 질소 원자와 함께, 그룹 N, O 또는 S로 부터 2개 이하의 이종원자를 추가로 함유할 수 있는 3 내지 7원의 포화된 헤테로사이클릭 환을 형성하며, 이때 헤테로사이클릭 환은 F, Cl, Br, OH, 옥소, (C1-C4)-알킬 또는 N(R14)(R15)에 의해 4회 이하로 치환될 수 있고;
R14 및 R15는 서로 독립적으로 H, (C1-C8)-알킬, (C2-C8)-알케닐, (C2-C8)-알키닐, (C3-C7)-사이클로알킬, (C3-C7)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬렌, COO-(C1-C4)-알킬, COO-(C2-C4)-알케닐, 페닐 또는 S02-페닐이며, 이때 페닐 환은 F, Cl, CN, OH, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C6)-알킬, CF3, OCF3, COOH, COO(C1-C6)-알킬 또는 CONH2에 의해 2회 이하로 치환될 수 있고;
R16 및 R17은 서로 독립적으로 H, (C1-C8)-알킬, (C2-C8)-알케닐, (C2-C8)-알키닐, (C3-C7)-사이클로알킬, (C3-C7)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬렌, COO-(C1-C4)-알킬, COO-(C2-C4)-알케닐, 페닐 또는 S02-페닐이며, 이때 페닐 환은 F, Cl, CN, OH, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C6)-알킬, CF3, OCF3, COOH, COO-(C1-C6)-알킬 또는 CONH2에 의해 치환될 수 있거나;
R16 및 R17은, 이들에 결합하는 질소 원자와 함께, 그룹 N, O 또는 S로 부터 2개 이하의 이종원자를 추가로 함유할 수 있는 3 내지 7원의 포화된 헤테로사이클릭 환을 형성하며, 이때 헤테로사이클릭 환은 F, Cl, Br, OH, 옥소, (C1-C4)-알킬 또는 N(R14)(R15)에 의해 4회 이하로 치환될 수 있고;
라디칼 R3, R7, R8, R9 및 R10의 하나 이상은 반드시 수소가 아니다.
바람직한 화학식 I의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염은 하나 이상의 라디칼이 아래의 의미를 갖는 것이다:
R7, R8, R9 및 R10은 서로 독립적으로 H, F, Cl, Br, OH, NO2, CN, (C1-C6)-알킬 또는 0-(C1-C6)-알킬이며, 이때 알킬은 F에 의해 1회 이상 치환될 수 있고;
R1 및 R2는 H이고;
R3은 H, F, Cl, Br, N02, CN, O-R11, 비치환된 0-페닐, S-R11, COOR11, N(R12)(R13), (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, (C3-C7)-사이클로알킬 또는 (C3-C7)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬렌이며, 이때 알킬, 사이클로알킬 및 알키닐은 F, Cl, Br, OR11 또는 COOR11에 의해 1회 이상 치환될 수 있고;
R4는 H, F, Cl, N02, O-R11, N(R12)(R13) 또는 (C1-C6)-알킬이며, 이때 알킬은 F에 의해 1회 이상 치환될 수 있고;
R5는 H, F, Cl, N02, O-R11, N(R12)(R13) 또는 (C1-C6)-알킬이며, 이때 알킬은 F에 의해 1회 이상 치환될 수 있고;
R6은 H, F, Cl, NO2, O-R11, N(R12)(R13) 또는 (C1-C6)-알킬이며, 이때 알킬은 F에 의해 1회 이상 치환될 수 있고;
R11은 H, (C1-C8)-알킬, (C1-C8)-알킬렌-O-(C1-C8)-알킬 또는 (C1-C8)-알킬-OH 이며, 이때 알킬은 F에 의해 1회 이상 치환될 수 있고;
R12 및 R13은 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)-알킬이거나;
R12 및 R13은, 이들에 결합하는 질소 원자와 함께, 그룹 N, O 또는 S로 부터 2개 이하의 이종원자를 추가로 함유할 수 있는 3 내지 7원의 포화된 헤테로사이클릭 환을 형성하며, 이때 헤테로사이클릭 환은 F, Cl, Br, OH, 옥소, (C1-C4)-알킬 또는 N(R14)(R15)에 의해 4회 이하로 치환될 수 있고;
R14 및 R15는 서로 독립적으로 H, (C1-C8)-알킬, (C2-C8)-알케닐, (C2-C8)-알키닐, (C3-C7)-사이클로알킬, (C3-C7)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬렌, COO-(C1-C4)-알킬, COO-(C2-C4)-알케닐, 페닐 또는 S02-페닐이며, 이때 페닐 환은 F, Cl, CN, OH, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C6)-알킬, CF3, OCF3, COOH, COO(C1-C6)-알킬 또는 CONH2에 의해2회 이하로 치환될 수 있다.
매우 바람직한 화학식 I의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염은 하나 이상의 라디칼이 아래의 의미를 갖는 것이다:
R7, R8, R9 및 R10은 서로 독립적으로 H, F, Cl, Br, CH3또는 CF3이고;
R1, R2 및 R5는 H이고;
R3은 H, F, Cl, N02, O-R11, N(R12)(R13) 또는 (C1-C6)-알킬이며, 이때 알킬은 F에 의해 1회 이상 치환될 수 있고;
R4는 H, F, Cl, N02, O-R11, N(R12)(R13) 또는 (C1-C6)-알킬이며, 이때 알킬은 F에 의해 1회 이상 치환될 수 있고;
R6은 H, F, Cl, N02, O-R11, N(R12)(R13) 또는 (C1-C6)-알킬이며, 이때 알킬은 F에 의해 1회 이상 치환될 수 있고;
R11은 H 또는 (C1-C8)-알킬이며, 이때 알킬은 F에 의해 1회 이상 치환될 수 있고;
R12 및 R13은 H 또는 (C1-C8)-알킬이거나;
두개의 라디칼 R12 및 R13은, 이들에 결합하는 질소 원자와 함께, 산소 원자를 추가로 함유할 수 있는 5 내지 6원의 포화된 헤테로사이클릭 환을 형성한다.
매우 특히 바람직한 화학식 I의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염은 하나 이상의 라디칼이 아래의 의미를 갖는 것이다:
R7, R8, R9 및 R10은 서로 독립적으로 H, F, Cl, Br, CH3또는 CF3이고;
R1, R2, R4, R5 및 R6은 H이고;
R3은 H, F, Cl, N02, O-R11, N(R12)(R13) 또는 (C1-C6)-알킬이며, 이때 알킬은 F에 의해 1회 이상 치환될 수 있고;
R11은 H 또는 (C1-C8)-알킬이며, 이때 알킬은 F에 의해 1회 이상 치환될 수 있고;
R12 및 R13은 H 또는 (C1-C8)-알킬이거나;
두개의 라디칼 R12 및 R13은, 이들에 결합하는 질소 원자와 함께, 산소 원자를 추가로 함유할 수 있는 5 내지 6원의 포화된 헤테로사이클릭 환을 형성한다.
추가로 바람직한 화학식 I의 화합물은 R3이 H가 아닌 것이다. R3은 특히 바람직하게는 -OCF3이다.
라디칼 R7, R8, R9 및 R10의 하나 이상이 수소가 아닌 화학식 I의 화합물이 바람직하다. 특히, 라디칼 R7, R8, R9 및 R10의 하나 이상이 F 또는 Cl인 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
라디칼 R7, R8, R9 및 R10의 2개 이상이 F 또는 Cl인 화학식 I의 화합물이 매우 특히 바람직하다.
라디칼 R7, R8, R9 및 R10이 2-Cl, 4-F, 5-F 및 H인 화학식 I의 화합물이 매우 특히 바람직하다.
-O-R11과 같은 라디칼 또는 치환체가 화학식 I의 화합물에 하나 이상 존재하는 경우에, 이들은 모두 서로 독립적으로 소정의 의미를 가지며 동일하거나 상이할 수 있다.
본 발명은 라세미체, 라세미 혼합물 및 순수한 에난티오머의 형태의 화학식 I의 화합물, 및 이의 부분입체이성체 및 이의 혼합물에 관한 것이다.
치환체 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16 및 R17 중의 알킬 라디칼은 직쇄 또는 분지쇄이다.
약제학적으로 허용되는 염은 출발 화합물 또는 기초 화합물에 비해 이들의 수용해도가 크기 때문에, 의료 분야에 특히 적합하다. 이러한 염은 약제학적으로 허용되는 음이온 또는 양이온을 가져야 한다. 본 발명에 따른 화합물의 약제학적으로 허용되는 적합한 산 부가염으로는 염산, 브롬화수소산, 인산, 메타인산, 질산, 설폰산 및 황산과 같은 무기 산의 염, 및 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 시트르산, 에탄설폰산, 푸마르산, 글루콘산, 글리콜산, 이세티온산, 락트산, 락토비온산, 말레산, 말산, 메탄설폰산, 숙신산, p-톨루엔설폰산 및 타르타르산 같은 유기산의 염이 있다. 약제학적으로 허용되는 적합한 염기성 염으로는 암모늄 염, 알칼리 금속 염(예: 나트륨 염 및 칼륨 염), 알칼리 토금속 염(예: 마그네슘 염 및 칼슘 염), 트로메타몰(2-아미노-2-하이드록시메틸-1,3-프로판디올), 디에탄올아민, 리신 또는 에틸렌디아민이 있다.
특히 바람직한 것은 화학식 I의 화합물의 트로메타몰 염(이는 또한 TRIS, 트리스(하이드록시메틸)메틸아민으로 명명됨)이다. 이들은 상응하는 유리산 보다도더 높은 생체이용율을 나타낸다.
약제학적으로 허용되지 않는 음이온을 갖는 염, 예를 들면 트리플루오로아세테이트도 또한 약제학적으로 허용되는 염을 제조하거나 정제하고/하거나, 예를 들면 시험관내에서 비치료학적 적용에 사용하는데 유용한 중간체로서 본 발명의 범위내에 속한다.
본원에서 사용된 "생리학적으로 작용성인 유도체"란 용어는, 포유동물, 예를 들면 사람에게 투여되면 (직접적 또는 간접적으로) 화학식 I의 화합물 또는 이의 활성 대사산물을 형성할 수 있는 화학식 I의 본 발명에 따른 화합물의 모든 생리학적으로 허용되는 유도체, 예를 들면 에스테르를 의미한다.
또한, 생리학적으로 작용성인 유도체는, 예를 들어 문헌[참조: H. Okada et al., Chem. Pharm. Bull. 1994, 42, 57-61]에 기재되어 있는 바와 같이, 본 발명에 따른 화합물의 프로드럭을 포함한다. 이러한 프로드럭은 생체내에서 대사되어 본 발명에 따른 화합물을 생성할 수 있다. 이들 프로드럭은 그 자체가 활성일 수 있거나, 그렇지 않을 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 또한 상이한 다형체 형, 예를 들면 무정형 및 결정성 다형체 형으로 존재할 수 있다. 본 발명에 따른 화합물의 모든 다형체 형은 본 발명의 범위내에 속하고, 본 발명의 또 다른 양태이다.
이하에서, "화학식 I에 따른 화합물(들)"에 대한 모든 언급은 상기한 화학식I의 화합물(들), 및 본원에 기재된 이들의 염, 용매화물 및 생리학적으로 작용성인 유도체를 지칭하는 것이다.
화학식 I의 화합물(들)은 다른 활성 화합물과 배합되어 투여될 수 있다.
목적하는 생물학적 효과를 성취하는데 요구되는 화학식 I에 따른 화합물의 양은 다수의 인자, 예를 들면 선택된 특정 화합물, 목적하는 용도, 투여 방법 및 환자의 임상적 상태에 따라 결정된다. 일반적으로, 1일 투여량은 하루에 체중 1kg당 0.3 내지 100mg(통상 3 내지 50mg)의 범위, 예를 들면 3 내지 10mg/kg/일이다. 정맥내 투여량은, 예를 들면 0.3 내지 1.0mg/kg의 범위일 수 있으며, 이는 1분에 1kg당 주입액 10 내지 100ng으로 적절히 투여될 수 있다. 이러한 목적에 적합한 주입액은, 예를 들면 0.1ng 내지 10mg/mL, 통상적으로 1ng 내지 10mg/mL를 함유할 수 있다. 단일 투여량은, 예를 들면 활성 성분 1mg 내지 10g을 함유할 수 있다. 따라서, 주사용 앰플은, 예를 들면 1 내지 100mg을 함유할 수 있으며, 경구 투여될 수 있는 단일 투여 제형, 예를 들면 정제 또는 캡슐제는, 예를 들면 1.0 내지 1000mg, 통상적으로 10 내지 600mg을 함유할 수 있다. 상기한 상태를 치료하기 위해, 화학식 I에 따른 화합물은 그 자체로화합물로서 사용될 수도 있으나, 허용되는 부형제와 함께 약제학적 조성물 형태로 사용되는 것이 바람직하다. 당연히, 부형제는 조성물의 다른 성분과 혼화성이고 환자의 건강에 유해하지 않다는 의미에서 허용가능해야 한다. 부형제는 고체 또는 액체, 또는 이 둘다일 수 있으며, 당해 화합물과 함께, 활성 성분 0.05 내지 95중량%을 함유할 수 있는 단일 용량으로서, 예를 들면 정제로서 제형화되는 것이 바람직하다. 또한, 화학식 I에 따른 다른 화합물을 포함하는 기타 약제학적 활성 물질이 존재할 수 있다. 본 발명에 따른 약제학적 조성물은, 당해 구성분을 약리학적으로 허용되는 부형제 및/또는 보조 물질과 필수적으로 혼합함을 포함하는 공지된 약제학적 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 경구, 직장, 국소, 구내(예: 설하) 및 비경구(예: 피하, 근육내, 피내 또는 정맥내) 투여에 적합한 것이나, 가장 적합한 투여 방식은, 개개의 경우에, 치료될 상태의 특징 및 중증도 및 각각의 경우에 사용된 화학식 I의 화합물의 성질에 따라 결정될 수 있다. 제피 제형 및 서방성 제피 제형도 또한 본 발명의 범위내에 속한다. 산-내성 및 위액-내성인 제형이 바람직하다. 위액에 내성인 적합한 제피로는 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트, 및 메타크릴산과 메틸 메타크릴레이트와의 음이온성 중합체 등이 있다.
경구 투여에 적합한 약제학적 화합물은 구분 단위, 예를 들면 각각 한정된 양의 화학식 I에 따른 화합물을 함유하는 캡슐제, 카셰제, 흡입성 정제 또는 정제; 산제 또는 과립제; 수성 또는 비수성 액체의 용액제 또는 현탁액제; 또는 수중유 또는 유중수 유제로서 존재할 수 있다. 이러한 조성물은 이미 언급한 바와 같이 활성 성분과 부형제(하나 이상의 추가 성분으로 구성될 수 있음)가 접촉하는 단계를 포함하는 모든 적합한 약제학적 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 당해 조성물은 활성 화합물을 액체 및/또는 미분된 고체 부형제와 균일 및 균질하게 혼합함으로써 제조되고, 이후 생성물은, 경우에 따라, 성형된다. 따라서, 예를 들면, 정제는, 경우에 따라 하나 이상의 추가 성분과 함께, 당해 화합물의 산제 또는 과립제를 압축하거나 성형시킴으로써 제조될 수 있다. 압축 정제는, 적합한 기계내에서 경우에 따라 결합제, 윤활제, 불활성 희석제 및/또는 (수 개의) 계면활성제/분산제(들)과 혼합된 당해 화합물을 산제 또는 과립제와 같은 자유 유동형으로 정제화시킴으로써 제조될 수 있다. 성형 정제는 불활성 액체 희석제로 습윤화된 분말성 화합물을 적합한 기계내에서 성형시킴으로써 제조될 수 있다.
구내(설하) 투여에 적합한 약제학적 조성물은, 향미제, 일반적으로 수크로스, 아라비아 고무 또는 트라가칸트와 함께 화학식 I의 화합물을 함유하는 흡입성 정제, 및 불활성 기제, 예를 들면 젤라틴 및 글리세롤 또는 수크로스 및 아라비아 고무중에 당해 화합물을 포함하는 로젠지제를 포함한다.
비경구 투여에 적합한 약제학적 조성물은 바람직하게는 목적하는 수용체의 혈액과 등장성인 화학식 I의 화합물에 따른 멸균 수성 제제를 포함하는 것이 바람직하다. 이러한 제제는 피하, 근육내 또는 피내 주사에 의해 투여될 수 있으나, 정맥내 투여되는 것이 바람직하다. 이러한 제제는, 당해 화합물을 물과 혼합하고, 생성된 용액을 멸균시키고 혈액과 등장성이 되도록 만드는 방법으로 제조하는 것이 바람직할 수 있다. 일반적으로, 본 발명에 따른 주사용 조성물은 활성 화합물 0.1 내지 5중량%을 함유한다.
직장 투여에 적합한 약제학적 조성물은 바람직하게는 단일 투여 좌제로서 존재한다. 이러한 제형은 화학식 I에 따른 화합물을 하나 이상의 통상적인 고체 부형제, 예를 들면 코코아 버터와 혼합한 다음, 생성된 혼합물을 성형시킴으로써 제조될 수 있다.
피부에 국소적으로 사용하는데 적합한 약제학적 조성물은 바람직하게는 연고제, 크림제, 로숀제, 페이스트제, 스프레이제, 에어로졸제 또는 오일제로서 존재한다. 사용될 수 있는 부형제는 바셀린, 라놀린, 폴리에틸렌 글리콜, 알코올 및 이들 물질중의 2개 이상의 배합물이다. 활성 화합물은 일반적으로 조성물의 0.1 내지 15중량%, 예를 들면, 0.5 내지 2중량%의 농도로 존재한다.
경피 투여도 또한 가능하다. 경피용으로 적합한 약제학적 조성물은 환자의 상피와 장기간 밀접하게 접촉시키기에 적합한 단일 석고(plaster)로서 존재할 수 있다. 이러한 석고는, 경우에 따라 접착제중에 완충, 용해 및/또는 분산되 거나, 중합체중에 분산된, 수용액중에 활성 화합물을 함유하는 것이 적합하다. 적합한 활성 화합물 농도는 약 1 내지 35%, 바람직하게는 약 3 내지 15%이다. 예를 들면, 문헌[참조: Pharmaceutical Research, 2(6): 318(1986)]에 기재되어 있는 바와 같이, 특히 활성 화합물은 전기운반 또는 이온삼투요법(iontophoresis)에 의해 방출될 수 있다.
하기의 화합물이 배합 제제를 위한 추가의 활성 화합물로서 사용하는데 적합하다:
문헌[참조: Roten Liste [Red List] 2001, Chapter 12]에 열거된 모든 항당뇨제. 이들은 특히, 효과를 공동상승적으로 향상시키기 위해 본 발명의 화학식 I의 화합물과 배합될 수 있다. 활성 화합물 배합물은, 활성 화합물들을 환자에게 별도로 투여하거나 또는 여러 활성 화합물이 하나의 약제학적 제제내에 존재하는배합 제제의 형태로 투여하는 방법으로 투여될 수 있다. 하기에 열거된 활성 화합물의 대부분은 문헌[USP Dictionary of USAN and International Drug Names, US Pharmacopeia, Rockville 2001]에 기재되어 있다. 항당뇨제는 인슐린 및 인슐린 유도체, 예를 들어 신속하게 작용하는 인슐린(미국 특허 제6,221,633호 참조)인 HMR 1964 또는 Lantus®[참조: www.lantus.com], GLP-1 유도체[예를 들어, 노보 노르디스크(Novo Nordisk) A/S의 WO 98/08871에 기재되어 있는 것들], 및 경구적으로 효과적인 혈당 저하 활성 화합물을 포함한다.
경구적으로 효과적인 혈당 저하 활성 화합물은 바람직하게 설포닐우레아, 비구아니딘, 메글리티니드, 옥사디아졸리디네디온, 티아졸리디네디온, 글루코시다제 억제제, 글루카곤 길항제, GLP-1 효능제, 칼슘 채널 개방제[예를 들어, 노보 노르디스크 A/S의 WO 97/26265 및 WO 99/03861에 기재된 것들], 인슐린 감작화제, 당신생(gluconeogenesis) 및/또는 글리코겐 분해를 자극하는데 관여하는 간 효소의 억제제, 글루코스 흡수의 조절제, 지방 대사를 변화시키는 항고지혈성 활성 화합물 및 항지혈성 활성 화합물과 같은 화합물, 음식물의 섭취를 감소시키는 화합물, PPAR 및 PXR의 효능제, 및 베타 세포의 ATP-의존성 칼륨 채널에 작용하는 활성 화합물을 포함한다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 심바스타틴, 플루바스타틴, 프라바스타틴, 로바스타틴, 아토르바스타틴, 세리바스타틴 또는 로수바스타틴과 같은 HMGCoA 리덕타제 억제제와 배합되어 투여된다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 에제티미브, 티쿠에시드 또는 파마쿠에시드와 같은 콜레스테롤 흡수 억제제와 배합되어 투여된다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 로지글리타존, 피오글리타존, JTT-501 또는 GI 262570과 같은 PPAR 감마 효능제와 배합되어 투여된다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 GW 9578 또는 GW 7647과 같은 PPAR 알파 효능제와 배합되어 투여된다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 GW 1536, AVE 8042, AVE 8134 또는 AVE 0847와 같은, 또는 문헌[참조: PCT/US 11833, PCT/US 11490 또는 DE10142734.4]에 기재된 바와 같은 혼합된 PPAR 알파/감마 효능제와 배합되어 투여된다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 페노피브레이트, 클로피브레이트 또는 벤자피브레이트와 같은 피브레이트와 배합되어 투여된다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 임플리타피드, BMS-201038 또는 R-103757과 같은 MTP 억제제와 배합되어 투여된다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 HMR 1741과 같은 담즙산 흡수 억제제[참조 문헌: 예를 들어 미국 특허 제6,245,744호 또는 미국 특허 제6,221,897호]와 배합되어 투여된다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 JTT-705와 같은 CETP 억제제와 배합되어 투여된다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 콜레스티라민 또는 콜레세벨람과 같은 중합체성 담즙산 흡수제와 배합되어 투여된다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 HMR1171 또는 HMR1586과 같은 LDL 수용체 유도인자[참조 문헌: 미국 특허 제6,342,512호]와 배합되어 투여된다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 아바시미브와 같은 ACAT 억제제와 배합되어 투여된다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 OPC-14117과 같은 항산화제와 배합되어 투여된다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 NO-1886과 같은 지단백질 리파제 억제제와 배합되어 투여된다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 SB-204990과 같은 ATP 시트레이트 리아제 억제제와 배합되어 투여된다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 BMS-188494와 같은 스쿠알렌 신테타제 억제제와 배합되어 투여된다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 Cl-1027 또는 니코틴산과 같은 지단백질(a) 길항제와 배합되어 투여된다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 오를리스타트와 같은 리파제 억제제와 배합되어 투여된다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 인슐린과 배합되어 투여된다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 톨부타미드, 글리벤클라미드, 글리피지드 또는 글리메피리드와 같은 설포닐우레아와 배합되어 투여된다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 메트포르민과 같은 비구아니드와 배합되어 투여된다.
또 다른 양태에서, 화학식 I의 화합물은 레파글리니드와 같은 메글리티니드와 배합되어 투여된다.
한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 트로글리타존, 시글리타존, 피오글리타존, 로지글리타존 또는 레디 박사의 리서치 파운데이션(Dr. Reddy's Research Foundation)의 WO 97/41097에 기재된 화합물, 특히, 5-[[4-[(3,4-디하이드로-3-메틸-4-옥소-2-퀴나졸리닐메톡시]페닐]메틸]-2,4-티아졸리디네디온과 같은 티아졸리디네디온과 배합되어 투여된다.
한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 미글리톨 또는 아카르보스와 같은 α-글루코시다제 억제제와 배합되어 투여된다.
한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 톨부타미드, 글리벤클라미드, 글리피지드, 글리메피리드 또는 레파글리니드와 같이 베타 세포의 ATP 의존성 칼륨 채널에 작용하는 활성 화합물과 배합되어 투여된다.
한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 상기 언급된 하나 이상의 화합물과 배합되어, 예를 들면 설포닐우레아와 메트포르민, 설포닐우레아와 아카르보스, 레파글리니드와 메트포르민, 인슐린과 설포닐우레아, 인슐린과 메트포르민, 인슐린과 트로글리타존, 인슐린과 로바스타 등과 배합되어 투여된다.
또 다른 양태에서, 화학식 I의 화합물은, CART 조절제[참조 문헌: "Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety andgastric emptying in mice" Asakawa, A, et al., M.:Hormone and Metabolic Research (2001), 33(9), 554-558], NPY 길항제(예를 들어 나프탈렌-1-설폰산 {4-[(4-아미노퀴나졸린-2-일아미노)메틸]사이클로헥실메틸}아미드; 하이드로클로라이드 (CGP 71683A)), MC4 효능제(예를 들어, 1-아미노-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-카복실산 [2-(3a-벤질-2-메틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(4-클로로페닐)-2-옥소에틸]아미드 (WO 01/91752)), 오렉신 길항제(예를 들어, 1-(2-메틸벤족사졸-6-일)-3-[1,5]나프티리딘-4-일우레아]; 하이드로클로라이드 (SB-334867-A)), H3 효능제 (3-사이클로헥실-1-(4,4-디메틸-1,4,6,7-테트라하이드로이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)프로판-1-온 옥살산 염 (WO 00/63208)), TNF 효능제, CRF 길항제 (예를 들어, [2-메틸-9-(2,4,6-트리메틸페닐)-9H-1,3,9-트리아자플루오렌-4-일]디프로필아민 (WO 00/66585)), CRF BP 길항제(예를 들어, 우로코르틴), 우로코르틴 효능제, β3-효능제(예를 들어, 1-(4-클로로-3-메탄설포닐메틸페닐)-2-[2-(2,3-디메틸-1H-인돌-6-일옥시)에틸아미노]에탄올; 하이드로클로라이드 (WO 01/83451)), MSH(흑색종-자극 호르몬) 효능제, CCK-A 효능제(예를 들어, {2-[4-(4-클로로-2,5-디메톡시페닐)-5-(2-사이클로헥실에틸)티아졸-2-일카바모일]-5,7-디메틸인돌-1-일}아세트산 트리플루오로아세트산 염 (WO 99/15525)), 세로토닌 재흡수 억제제(예를 들어, 덱스펜플루라민), 혼합된 세로토닌 화합물 및 노르아드레날린성 화합물(예를 들어, WO 00/71549), 5HT 효능제 (예를 들어 1-(3-에틸벤조푸란-7-일)피페라진 옥살산 염 (WO 01/09111)), 봄베신 효능제, 갈라닌 길항제, 성장 호르몬(예를 들어, 사람 성장 호르몬), 성장 호르몬-방출화합물 (3급-부틸-6-벤질옥시-1-(2-디이소프로필아미노에틸카바모일)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카복실레이트 (WO 01/85695)), TRH 효능제(예를 들어, EP 0 462 884) 비커플링 단백질 2- 또는 3- 조절제, 렙틴 효능제[참조 문헌: Lee, Daniel W.; Leinung, Matthew C.; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso, Patricia. Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity. Drugs of the future(2001), 26(9), 873-881], DA 효능제(브로모크리프틴, 도프렉신), 리파제/아밀라제 억제제 (예를 들어, WO 00/40569), PPAR 조절제 (예를 들어, WO 00/78312), RXR 조절제 또는 TR β-효능제와 배합되어 투여된다.
본 발명의 한 양태에서, 추가의 활성 화합물은 렙틴이다[참조 문헌: "Perspectives in the therapeutic use of leptin", Salvador, Javier; Gomez-Ambrosi, Javier; Fruhbeck, Gema, Expert Opinion on Pharmacotherapy(2001), 2(10), 1615-1622].
한 양태에서, 추가의 활성 화합물은 덱스암페타민 또는 암페타민이다.
한 양태에서, 추가의 활성 화합물은 플렌플루라민 또는 덱스펜플루라민이다.
또 다른 양태에서, 추가의 활성 화합물은 시부트라민이다.
한 양태에서, 추가의 활성 화합물은 오를리스타트이다.
한 양태에서, 추가의 활성 화합물은 마진돌 또는 펜테르민이다.
한 양태에서, 화학식 I의 화합물은, 벌크 물질, 바람직하게는 불용성 벌크 물질, 예를 들어 Carob/Caromax®[문헌 (Zunft H J; et al., Carob pulppreparation for treatment of hypercholesterolemia, ADVANCES IN THERAPY(2001 Sep-Oct), 18(5), 230-6) 참조; Caromax는 제조원(Nutrinova, Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH, Industriepark Hochst, 65926 Frankfurt/Main)으로부터 시판되는 카로브-함유 제품이다]과 배합되어 투여된다. Caromax®과의 배합은 하나의 제제에서 이루어지거나, 또는 화학식 I의 화합물과 Caromax®를 별도로 투여함으로써 이루어질 수 있다. 이와 관련하여, Caromax®은 또한, 예를 들어, 베이커리 제품 또는 뮤즐리 바와 같은 식품 형태로 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물과 하나 이상의 위에서 언급된 화합물 및 경우에 따라 하나 이상의 추가의 약리학적 활성 물질의 적절한 배합물 각각이 본 발명의 보호범위내에 속하는 것으로서 간주되는 것으로 이해될 것이다.
아래에 기술된 실시예들은 본 발명을 설명하기 위한 것이지, 본 발명을 제한하는 것이 아니다.
*분해
** "MS가 OK"란 정보는, 질량 스펙트럼 또는 HPLC/LC가 측정되었으며 몰 피크 (몰 질량 + H+)이 이러한 스펙트럼에서 검출되었음을 의미하는 것으로 이해된다.
EP 0 193 249의 실시예 5가 비교예 A로서 합성되었다. 비교예 A의 구조는 다음과 같다:
화학식 I의 화합물은 당 대사에 있어서 이로운 효과를 주는 특징이 있으며, 특히 이들은 혈당 수준을 저하시키고, 2형 당뇨병을 치료하는데 적합하다. 따라서, 당해 화합물은 단독으로 또는 다른 혈당 저하용 활성 화합물(항당뇨제)와 함께 사용될 수 있다.
또한, 화학식 I의 화합물은 당뇨병의 후기 손상, 예를 들면 신장병, 망막병, 신경병, 심장경색, 심근경색, 말초 동맥 폐색 질환 , 혈전증, 동맥경화증, 신드롬 X, 비만, 염증, 면역 질환, 자가면역 질환, 예를 들면 AIDS, 천식, 골다공증, 암, 건선, 알츠하이머 질환, 정신분열증 및 감염성 질환을 치료하는데 적합하다.
당해 화합물의 활성은 아래와 같이 시험되었다:
글리코겐 포스포릴라제 a 활성 시험
화합물이 활성 형의 글리코겐 포스포릴라제(GPa)의 활성도에 미치는 효과를, 무기 인산염의 방출을 측정하는 방법으로 글루코스 1-포스페이트로부터 글리코겐의 합성을 모니터함으로써 역방향으로 측정하였다. 모든 반응을 96-웰 미세역가 평판[Half Area Plates, Costar No. 3696]에서 중복 측정하여 수행하였으며, 이하 열거된 파장에서 반응 생성물의 형성으로 인한 흡광도 변화가 멀티스캔 어센트 엘리사 리더(Multiskan Ascent Elisa Reader)[Lab System, Finland]에서 측정되었다. 역방향으로 GPa의 효소 활성을 측정하기 위해, 엔거(Engers) 등[참조: Engers HD, Shechosky S, Madsen NB, Can J Biochem 1970 Jul; 48(7): 746-754]의 일반적인 방법을 하기와 같이 변형하여, 글루코스 1-포스페이트의 글리코겐 및 무기 인산염으로의 전환도를 측정하였다: 완충액 E(25mM β-글리세로포스페이트, pH 7.0, 1mM EDTA 및 1mM 디티오트레이톨)중에 용해된 사람 글리코겐 포스포릴라제(예를 들면, 0.76mg/mL의 단백질을 함유)[Aventis Pharma Deutschland GmbH]를 완충액 T (50mMHepes, pH 7.0, 100mM KCl, 2.5mM EDTA, 2.5mM MgCl2ㆍ6H2O)로 희석시키고, 5mg/ml의 글리코겐을 단백질 10㎍/mL 농도로 첨가하였다. 시험 물질을 DMSO 중의 10mM 용액으로서 제조한 다음, 완충액 T를 사용하여 50μM로 희석시켰다. 완충액 T에 용해된 37.5mM의 글루코스 10㎕, 글리코겐 5mg/mL, 사람 글리코겐 포스포릴라제 a 용액 10㎕(단백질 10μg/mL) 및 2.5mM 글루코스 1-포스페이트 20㎕를 당해 용액 10㎕에 첨가하였다. 시험 물질의 부재하의 글리코겐 포스포릴라제 a의 활성의 기본 값을, 10㎕의 완충액 T(0.1% DMSO)를 첨가하여 측정하였다. 혼합물을 40분 동안 실온에서 항온처리하고, 유리된 무기 인산염을 드루에크스(Drueckes) 등의 일반적인 방법[참조: Druecker P, schinzel R, Palm D, Anal Biochem 1995 Sep, 1;230(1):173-177]을 하기와 같이 변형하여 측정하였다: 7.3mM의 몰리브덴산암모늄, 10.9mM의 아연 아세테이트, 3.6%의 아스코르브산 및 0.9%의 SDS의 정지 용액 50㎕를 효소 혼합물 50㎕에 첨가하였다. 60분 동안 45℃에서 항온처리한 후에, 820nm에서 흡광도를 측정하였다. 배경(background) 흡광도를 측정하기 위해, 별도의 검정에서 글루코스 1-포스페이트 용액을 첨가한 직후에 정지 용액을 첨가하였다. 시험관내에서 시험 물질에 의한 글리코겐 포스포릴라제 a의 각각의 억제를 측정하기 위해, 상기 시험을 10μM 농도의 시험 물질을 사용하여 수행하였다.
비교예 A는 10μM에서 3% 억제를 나타낸다.
상기 표로 부터, 화학식 I의 화합물이 글리코겐 포스포릴라제 a의 활성을 억제하므로, 혈당 수준을 저하시키는데 매우 적합하다는 것을 알 수 있다. 특히, 화학식 I의 화합물은 비교예 A 보다도 14 내지 36배 더 높은 효과를 나타낸다.
실시예의 제조방법은 아래에 상세히 기재되며, 화학식 I의 화합물은, 경우에 따라 통상의 보호 그룹 기법을 사용하여, 유사한 방법으로 수득되었다.
실시예 1
a) 2-클로로벤조일 이소시아네이트
1.03g (6.6mmol)의 2-클로로벤즈아미드를 3ml의 디클로메탄 중에 현탁시켰다. 1.17g (9.2mmol)의 옥살릴 클로라이드를 첨가한 후, 혼합물을 17시간 동안 가열 환류시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 고 진공하에 농축시키고, 추가 정제 없이 단계 b)에서 반응시켰다.
b) 3-[3-(2,4-디클로로벤조일)우레이도]-4-메톡시벤조산
2-클로로벤조일 이소시아네이트 (단계 a)를 8ml의 아세토니트릴 중에 용해시키고, 24ml의 아세토니트릴중의 1.1g (6mmol)의 4-아미노-3-니트로벤조산의 현탁액을 첨가하였다. 당해 혼합물을 3.5 시간 동안 가열 환류시키고, 이를 냉각시킨 후, 침전물을 여과시키고, 아세토니트릴로 세척하고, 진공하에 건조시켰다. 1.68g (77%)의 목적하는 생성물이 수득되었다.
융점: 240℃ (분해)
실시예 2
a) 4-[3-(2-클로로-4,5-디플루오로벤조일)우레이도]-3-트리플루오로메톡시벤조산
당해 화합물을 1-폿트(pot) 반응으로 제조하였다.
30.0g (155.8mmol)의 2-클로로-4,5-디플루오로벤조산을, 보호 가스 대기하에 가스가 새지 않는 교반기 및 증류 헤드가 장착된 1ℓ의 환저 플라스크속에 초기에 도입하였다. 300ml의 톨루엔을 첨가한 후, 29.01ml의 티오닐 클로라이드 첨가하면서 교반하고, 당해 혼합물을 60℃로 가열하였다. 60℃에서 반응 혼합물을 연속적으로 1.5 시간 동안 교반하고, 이 후 0.1 ml의 피리딘을 첨가하였다. 60℃에서 추가로 1.5 시간 후, 정상적 압력(최대 욕 온도 125℃)하에 당해 혼합물로 부터 90 ml의 액체를 증류시켰다. 이어서, 반응 용액을 20℃로 냉각시키고, 암모니아 가스를 용액이 포화될 때까지 20 내지 35℃(빙조로 냉각)에서 통과시켰다. 이 후, 160 ml의 THF 및 120 ml의 탈이온수를 20℃에서 당해 혼합물에 첨가하였다. 수성상을 분리하고, 유기상을 탄산수소나트륨의 5% 수용액으로 세척하였다. 이어서, 당해 유기상을 50℃에서 진공하에 250 ml의 액체를 증류시켜 공비(azeotropic) 건조시켰다. 17 ml의 옥살릴 클로라이드를 반응 현탁액에 첨가하고, 이를 20℃로 냉각시켰다. 당해 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 연속적으로 교반한 다음, 50℃에서 4시간 동안 교반하였다. 50℃에서 진공하에 당해 혼합물로 부터 200ml의 액체를 증류시키고, 이 후 200ml의 톨루엔을 첨가하고, 200ml의 액체를 다시 한번 50℃에서 진공하에 증류하여 제거하였다. 당해 혼합물을 20℃로 냉각시키고, 75ml의 THF 중의 26.49g (119.8mmol)의 4-아미노-3-(트리플루오로메톡시)벤조산의 용액을 첨가하였다. 생성물을 유리 흡입 필터를 통해 여과하여 분리하고, 50℃에서 진공하에 일정한 중량으로 건조시켰다. 52.6g의 목적하는 생성물이 수득되었다.
융점: 236℃
b) 4-[3-(2-클로로-4,5-디플루오로벤조일)우레이도]-3-트리플루오로메톡시벤조산 TRIS-염
10.0g (22.79mmol)의 4-[3-(2-클로로-4,5-디플루오로벤조일)-우레이도]-3-트리플루오로메톡시벤조산 및 3.0g의 α,α,α-트리스-(하이드록시메틸)-메틸아민의 혼합물을 400 ml의 2-프로판올 중에서 투명한 용액이 형성될 때까지 가열 환류하였다. 당해 용액을 고온에서 여과시키고 310ml의 용적으로 농축시켰다. 20℃로 냉각시키면, 당해 용액으로 생성물이 결정화되었다. 10.4g의 목적하는 생성물이 수득되었다.
융점: 176℃
화학식 I의 화합물은 화학식 2의 요소 또는 화학식 3의 아닐린 유도체를 화학식 4의 아로일 이소시아네이트, 반응 산 유도체, 산 클로라이드, 또는 무수물과 반응시켜 제조할 수 있다.
상기식에서, R1 내지 R6은 위에서 정의된 의미를 갖는다.
이어서, 생성된 화학식 I의 유리 산을 상응하는 염기를 이용하여 화학식 I의 화합물의 상응하는 생리학적으로 허용되는 염으로 전환시킬 수 있다.
참조: 화학식 4가 산 클로라이드인 경우에 Y는 Cl이고, 화학식 4가 이소시아네이트인 경우에 Y는 N=C=O이고, 화학식 4가 무수물인 경우에 Y는이다.
아래의 반응식에 도시된 바와 같이, 아로일 이소시아네이트 4a를 거쳐 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법이 바람직하다.
화학식 I의 화합물의 제조는 일반적으로 1-폿트 과정으로 일어날 수 있으므로, 이의 산업적 규모의 제조를 크게 단순화시킬 수 있다. 이를 위하여, 화학식 4b 화합물을 적당한 용매, 예를 들면 톨루엔중에서 적당한 시약, 예를 들면 티오닐 클로라이드 또는 알릴 클로라이드를 사용하여 산 클로라이드로 전환시킨다. 필요한 경우에, 적당한 촉매, 예를 들면 피리딘, NMP 또는 DMF를 첨가하여 반응을 완료시킨다. 미반응 시약(예: 티오닐 클로라이드)를 제거한 후, 산 클로라이드를 적당한 시약을 사용하여, 예를 들어 반응 용액속에 암모니아 가스를 통과시키거나 적당한 용매(예: THF)중에 암모니아 용액을 첨가하여, 산 아미드 4b로 전환시킨다. 충분한 물 및 적당한 용매(예: THF)를 반응 혼합물에 첨가하여, 확실히 모든 고체가 용액으로 되도록 한다. 상을 분리한 후, 탄산수소나트륨 용액으로 세척하고, 이어서 유기상을 건조시킨다. 옥살릴 클로라이드를 첨가한 후 가열하여, 산 아미드 4b를 아로일 이소시아네이트 4a로 전환시킨다. 미반응 옥살릴 클로라이드를 제거한 후, 아닐린 3a를 적당한 용매, 예를 들면 THF에 용해시키고, 아로일 이소시아네이트 4a의 용액에 첨가하면, 당해 용액으로 부터 반응 생성물이 침전된다. 화학식 I의 화합물을 여과하여 분리한다. 화학식 I의 화합물을 적당한 용매, 예를 들면 2-프로판올중에서 비등 가열하여 TRIS와 함께 용해시킨 후, 연속적으로 당해 용액을 냉각시킨 때에, 화학식 I의 화합물의 TRIS 염이 결정화된다.

Claims (18)

  1. 화학식 I의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 I
    상기식에서,
    R7, R8, R9 및 R10은 서로 독립적으로 H, F, Cl, Br, OH, NO2, CN, 0-(C1-C6)-알킬, 0-(C2-C6)-알케닐, 0-(C2-C6)-알키닐, 0-S02-(C1-C4)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐 또는 (C2-C6)-알키닐이며, 이때 알킬, 알케닐 및 알키닐은 F, Cl 또는 Br에 의해 1회 이상 치환될 수 있고;
    R1 및 R2는 서로 독립적으로 H; (C1-C6)-알킬(이때, 알킬은 OH, O-(C1-C4)-알킬, NH2, NH(C1-C4)-알킬 또는 N[(C1-C6)-알킬]2에 의해 치환될 수 있다), O-(C1-C6)-알킬, CO-(C1-C6)-알킬, COO-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬렌-COOH 또는 (C1-C6)-알킬렌-COO-(C1-C6)-알킬이고;
    R3은 H, F, Cl, Br, N02, CN, O-R11, 비치환된 0-페닐, S-R11, COOR11, N(R12)(R13), (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, (C3-C7)-사이클로알킬 또는 (C3-C7)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬렌이며, 이때 알킬, 사이클로알킬 및 알키닐은 F, Cl, Br, OR11, COOR11 또는 N(R16)(R17)에 의해 1회 이상 치환될 수 있고;
    R4는 H, F, Cl, Br, N02, CN, O-R11, 비치환된 0-페닐, S-R11, COOR11, N(R12)(R13), (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, (C3-C7)-사이클로알킬 또는 (C3-C7)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬렌이며, 이때 알킬, 사이클로알킬 및 알키닐은 F, Cl, Br, OR11, COOR11 또는 N(R16)(R17)에 의해 1회 이상 치환될 수 있고;
    R5는 H, F, Cl, Br, N02, CN, O-R11, 비치환된 0-페닐, S-R11, COOR11, N(R12)(R13), (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, (C3-C7)-사이클로알킬 또는 (C3-C7)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬렌이며, 이때 알킬, 사이클로알킬 및 알키닐은 F, Cl, Br, OR11, COOR11 또는 N(R16)(R17)에 의해 1회 이상 치환될 수 있고;
    R6은 H, F, Cl, Br, NO2, CN, O-R11, 비치환된 O-페닐, S-R11, COOR11, N(R12)(R13), (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, (C3-C7)-사이클로알킬 또는 (C3-C7)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬렌이며, 이때 알킬, 사이클로알킬 및 알키닐은 F, Cl, Br, OR11, COOR11 또는 N(R16)(R17)에 의해 1회 이상 치환될 수 있고;
    R11은 H, (C1-C8)-알킬, (C2-C8)-알케닐 또는 (C2-C8)-알키닐이며, 이때 알킬, 알케닐 및 알키닐은 F, Cl, Br, OH 또는 O-(C1-C4)-알킬에 의해 1회 이상 치환될 수 있고;
    R12 및 R13은 서로 독립적으로 H, (C1-C8)-알킬, (C2-C8)-알케닐, (C2-C8)-알키닐, (C3-C7)-사이클로알킬, (C3-C7)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬렌, COO-(C1-C4)-알킬, COO-(C2-C4)-알케닐, 페닐 또는 SO2-페닐이며, 이때 페닐 환은 F, Cl, CN, OH, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C6)-알킬, CF3, OCF3, COOH, COO-(C1-C6)-알킬 또는 CONH2에 의해 2회 이하로 치환될 수 있거나;
    R12 및 R13은, 이들에 결합하는 질소 원자와 함께, 그룹 N, O 또는 S로 부터 2개 이하의 이종원자를 추가로 함유할 수 있는 3 내지 7원의 포화된 헤테로사이클릭 환을 형성하며, 이때 헤테로사이클릭 환은 F, Cl, Br, OH, 옥소, (C1-C4)-알킬 또는 N(R14)(R15)에 의해 4회 이하로 치환될 수 있고;
    R14 및 R15는 서로 독립적으로 H, (C1-C8)-알킬, (C2-C8)-알케닐, (C2-C8)-알키닐, (C3-C7)-사이클로알킬, (C3-C7)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬렌, COO-(C1-C4)-알킬, COO-(C2-C4)-알케닐, 페닐 또는 S02-페닐이며, 이때 페닐 환은 F, Cl, CN, OH, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C6)-알킬, CF3, OCF3, COOH, COO(C1-C6)-알킬 또는 CONH2에 의해 2회 이하로 치환될 수 있고;
    R16 및 R17은 서로 독립적으로 H, (C1-C8)-알킬, (C2-C8)-알케닐, (C2-C8)-알키닐, (C3-C7)-사이클로알킬, (C3-C7)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬렌, COO-(C1-C4)-알킬, COO-(C2-C4)-알케닐, 페닐 또는 S02-페닐이며, 이때 페닐 환은 F, Cl, CN, OH, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C6)-알킬, CF3, OCF3, COOH, COO-(C1-C6)-알킬 또는 CONH2에 의해 치환될 수 있거나;
    R16 및 R17은, 이들에 결합하는 질소 원자와 함께, 그룹 N, O 또는 S로 부터 2개 이하의 이종원자를 추가로 함유할 수 있는 3 내지 7원의 포화된 헤테로사이클릭 환을 형성하며, 이때 헤테로사이클릭 환은 F, Cl, Br, OH, 옥소, (C1-C4)-알킬 또는 N(R14)(R15)에 의해 4회 이하로 치환될 수 있고;
    라디칼 R3, R7, R8, R9 및 R10의 하나 이상은 반드시 수소가 아니다.
  2. 제1항에 있어서,
    R7, R8, R9 및 R10은 서로 독립적으로 H, F, Cl, Br, OH, NO2, CN, (C1-C6)-알킬 또는 0-(C1-C6)-알킬이며, 이때 알킬은 F에 의해 1회 이상 치환될 수 있고;
    R1 및 R2는 H이고;
    R3은 H, F, Cl, Br, N02, CN, O-R11, 비치환된 0-페닐, S-R11, COOR11, N(R12)(R13), (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, (C3-C7)-사이클로알킬또는 (C3-C7)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬렌이며, 이때 알킬, 사이클로알킬 및 알키닐은 F, Cl, Br, OR11 또는 COOR11에 의해 1회 이상 치환될 수 있고;
    R4는 H, F, Cl, N02, O-R11, N(R12)(R13) 또는 (C1-C6)-알킬이며, 이때 알킬은 F에 의해 1회 이상 치환될 수 있고;
    R5는 H, F, Cl, N02, O-R11, N(R12)(R13) 또는 (C1-C6)-알킬이며, 이때 알킬은 F에 의해 1회 이상 치환될 수 있고;
    R6은 H, F, Cl, NO2, O-R11, N(R12)(R13) 또는 (C1-C6)-알킬이며, 이때 알킬은 F에 의해 1회 이상 치환될 수 있고;
    R11은 H, (C1-C8)-알킬, (C1-C8)-알킬렌-O-(C1-C8)-알킬 또는 (C1-C8)-알킬-OH 이며, 이때 알킬은 F에 의해 1회 이상 치환될 수 있고;
    R12 및 R13은 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)-알킬이거나;
    R12 및 R13은, 이들에 결합하는 질소 원자와 함께, 그룹 N, O 또는 S로 부터 2개 이하의 이종원자를 추가로 함유할 수 있는 3 내지 7원의 포화된 헤테로사이클릭 환을 형성하며, 이때 헤테로사이클릭 환은 F, Cl, Br, OH, 옥소, (C1-C4)-알킬 또는 N(R14)(R15)에 의해 4회 이하로 치환될 수 있고;
    R14 및 R15는 서로 독립적으로 H, (C1-C8)-알킬, (C2-C8)-알케닐, (C2-C8)-알키닐, (C3-C7)-사이클로알킬, (C3-C7)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬렌, COO-(C1-C4)-알킬, COO-(C2-C4)-알케닐, 페닐 또는 S02-페닐이며, 이때 페닐 환은 F, Cl, CN, OH, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C6)-알킬, CF3, OCF3, COOH, COO(C1-C6)-알킬 또는 CONH2에 의해 2회 이하로 치환될 수 있는, 화학식 I의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R7, R8, R9 및 R10은 서로 독립적으로 H, F, Cl, Br, CH3또는 CF3이고;
    R1, R2 및 R5는 H이고;
    R3은 H, F, Cl, CF3, N02, O-R11, N(R12)(R13) 또는 (C1-C6)-알킬이며, 이때 알킬은 F에 의해 1회 이상 치환될 수 있고;
    R4는 H, F, Cl, N02, CF3, O-R11, N(R12)(R13) 또는 (C1-C6)-알킬이며, 이때 알킬은 F에 의해 1회 이상 치환될 수 있고;
    R6은 H, F, Cl, N02, CF3, O-R11, N(R12)(R13) 또는 (C1-C6)-알킬이며, 이때 알킬은 F에 의해 1회 이상 치환될 수 있고;
    R11은 H 또는 (C1-C8)-알킬이며, 이때 알킬은 F에 의해 1회 이상 치환될 수 있고;
    R12 및 R13은 H 또는 (C1-C8)-알킬이거나;
    두개의 라디칼 R12 및 R13은, 이들에 결합하는 질소 원자와 함께, 산소 원자를 추가로 함유할 수 있는 5 내지 6원의 포화된 헤테로사이클릭 환을 형성하는, 화학식 I의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R7, R8, R9 및 R10은 서로 독립적으로 H, F, Cl, Br, CH3또는 CF3이고;
    R1, R2, R4, R5 및 R6은 H이고;
    R3은 H, F, Cl, N02, O-R11, N(R12)(R13) 또는 (C1-C6)-알킬이며, 이때 알킬은 F에 의해 1회 이상 치환될 수 있고;
    R11은 H 또는 (C1-C8)-알킬이며, 이때 알킬은 F에 의해 1회 이상 치환될 수 있고;
    R12 및 R13은 H 또는 (C1-C8)-알킬이거나;
    두개의 라디칼 R12 및 R13은, 이들에 결합하는 질소 원자와 함께, 산소 원자를 추가로 함유할 수 있는 5 내지 6원의 포화된 헤테로사이클릭 환을 형성하는, 화학식 I의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, 각 경우에 트로메타몰 염인 화학식 I의 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물을 포함하는약제.
  7. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물 및 하나 이상의 혈당-저하 활성 화합물을 포함하는 약제.
  8. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물 및 하나 이상의 스타틴(statin)을 포함하는 약제.
  9. 2형 당뇨병 치료용 약제를 제조하는데 있어서, 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  10. 혈당 저하용 약제를 제조하는데 있어서, 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  11. 2형 당뇨병 치료용 약제를 제조하는 데 있어서, 하나 이상의 추가적 혈당-저하 활성 화합물과 배합된 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  12. 혈당 저하용 약제를 제조하는데 있어서, 하나 이상의 추가적 혈당-저하 활성 화합물과 배합된 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  13. 활성 화합물을 약제학적으로 적합한 부형제와 혼합하고 당해 혼합물을 투여하기에 적합한 형으로 제조함을 포함하는, 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물을 포함하는 약제의 제조 방법.
  14. 화학식 2의 요소 또는 화학식 3의 아닐린 유도체를 화학식 4의 아로일 이소시아네이트, 반응 산 유도체, 산 클로라이드 또는 무수물과 반응시킴을 포함하여, 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법.
    화학식 2
    화학식 3
    화학식 4
    상기식에서, R1 내지 R10은 제1항에서 정의된 의미를 갖는다.
  15. 제14항에 있어서, 화학식 4a의 아로일 이소시아네이트를 화학식 3a의 산과 반응시키는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    상기식에서, R1 내지 R10은 제1항에서 정의된 의미를 갖는다.
  16. 화학식 I의 화합물의 유리 산을 상응하는 염기와 반응시킴을 포함하여, 화학식 I의 화합물의 생리학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법.
  17. 제16항에 있어서, 염기가 α,α,α-트리스(하이드록시메틸)메틸아민(트로메타몰)인 방법.
  18. R1 내지 R10이 제1항에서 정의된 의미를 갖는 아래의 반응식에 따라,
    제1 단계에서, 화합물 4b를 당해 목적에 적합한 용매중에서 적합한 시약을 사용하여 산 클로라이드로 전환시키고,
    제2 단계에서, 상기 생성된 산 클로라이드를 당해 목적에 적합한 용매중에서 적합한 시약을 사용하여 산 아미드 4b로 전환시키고,
    제 3단계에서, 산 아미드 4b를 옥살릴 클로라이드와 반응시켜, 이를 아로일 이소시아네이트 4a로 전환시키고,
    제 4단계에서, 아로일 이소시아네이트 4a를 적합한 용매중에서 아닐린 3a와 반응시켜, 화학식 I의 화합물의 유리 산을 수득하고,
    제 5 단계에서, 생성된 화학식 I의 화합물의 유리 산을 염기와 반응시켜 화학식 I의 화합물의 생리학적으로 허용되는 염을 수득함을 포함하는 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
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