KR20040097245A - 탁솔의 제조 방법 - Google Patents

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KR20040097245A KR10-2004-7015506A KR20047015506A KR20040097245A KR 20040097245 A KR20040097245 A KR 20040097245A KR 20047015506 A KR20047015506 A KR 20047015506A KR 20040097245 A KR20040097245 A KR 20040097245A
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피터 지. 엠. 우츠
로버트 씨. 켈리
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파마시아 앤드 업존 캄파니
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Abstract

본 발명은 치환된 아미노-3-페닐(2R,3S)이소세리네이트(Ⅱ)로부터의 상업상 중요한 탁솔(Ⅹ)의 제조 방법에 관한 것이다. 또한, 치환된 아미노-3-페닐(2R,3S)이소세리네이트(Ⅱ)는 물론 그의 전구체의 제조 방법에 관한 것이다.
<화학식 Ⅹ>

Description

탁솔의 제조 방법 {Process to Prepare Taxol}
본 발명은 아릴술포닐옥사졸리딘을 사용하는 탁솔 및 탁솔 유사체의 화학적 제조 방법에 관한 것이다.
탁솔 및 탁소테레는 암을 치료하는데 유용한 것으로 알려져 있다. 수많은 문헌에 탁솔, 탁소테레 및 탁솔 유사체를 제조하는 다양한 제조 방법이 개시되어 있다(예를 들어, 문헌["Taxol, Science and Applications", CRC Press, 1995, Ed. M. Suffness 및 Drug Fut., 21, 95 (1966)]).
국제 공개 제95/20582호에는 측쇄 질소 상의 벤질 잔기가 (CH3)3C-NH-CO-로 치환된 △6,12-탁솔이 개시되어 있다(참조, 실시예 32). 또한, C-7에서의 다양한 실릴 보호기가 개시되어 있다. 이들 탁솔 유도체는 옥사졸리딘과, 적절하게 보호된 박카틴 Ⅲ 잔기를 커플링시켜 제조하였다. 커플링된 옥사졸리딘은 아릴술포닐옥사졸리딘이 아니었다.
국제 공개 제93/06079호에는 알킬 (2R,3S)페닐이소세리네이트(Ⅰ)에 유사한 화합물로부터가 아니라, β-락탐을 사용하는 치환된 아미노-3-페닐(2R,3S)이소세리네이트에 유사한 화합물의 제조 방법이 개시되어 있다. 본 발명의 "X3-" 치환체 중 어떠한 것도 발표된 것이 없다.
일본 공개 제06319588호에는 본 발명의 X3가 수소인 본 발명의 니트릴(CCⅢ)에 유사한 화합물이 개시되어 있다. 본 발명에 있어서, X3는 수소가 아닐 수 있다.
국제 공개 제94/29284호에는 3-질소에 결합된 통상적인 탄소/산소/수소 치환체가 있는 2,2-디메틸-4-(4-요오도페닐)옥사졸리딘이 개시되어 있다. 본 발명의 옥사졸리딘은 4-페닐기 상에 어떠한 할로겐도 갖지 않으며 옥사졸리딘 질소 상에 황 함유 치환체를 가진다.
미국 특허 제4,814,470호에는 이소세린 측쇄가 본 발명의 최종 생성물과는 다른 탁솔 유도체가 개시되어 있다. 또한, 이들 화합물을 제조하는데 이용된 방법은 본 발명과는 다르다.
미국 특허 제4,857,653호에는 탁솔 및 10-데스아세틸탁솔의 제조 방법이 개시되어 있다. 선행 기술 방법은 C7보호기를 제거하는데 아연 및 산 또는 플루오르화물을 필요로 한다. 본 발명의 C7실릴 보호기는 이를 제거시키는데 아연 및 산을 필요로 하지 않는다. 또한, 이소세린 측쇄는 보호기(BOC)의 제거에 의해 생성되는 반면, 본 발명에서는 옥사졸리딘 고리를 개봉시켜서 이소세린 측쇄를 생성시킨다.
미국 특허 제4,924,011호에는 히드록시 보호된 (2R,3S)-3-페닐이소세린 유도체를 박카틴 Ⅲ 또는 10-데아세틸박카틴 Ⅲ와 커플링시켜 탁솔과 같은 화합물을 제조하는 방법이 개시되어 있다. 본 발명은 탁솔 전구체를 형성하는데 히드록시 보호된 (2R,3S)-3-페닐이소세린 유도체와 커플링시키는 것이 아니라, 옥사졸리딘과 커플링시킨다.
미국 특허 제4,924,012호에는 이소세린-산과 박카틴 Ⅲ-유도체를 커플링시키는 것을 포함하는 박카틴 Ⅲ 및 10-데스아세틸 박카틴 Ⅲ의 유도체의 제조 방법이 개시되어 있다. 본 발명은 비고리화된 이소세린-산이 아니라, 오히려 옥사졸리딘-산을 이용한다.
미국 특허 제4,942,184호에는 이소세린 측쇄 상에 유리 히드록실기를 포함하지 않는 수용성 탁솔 유도체가 개시되어 있다. 본 발명의 화합물은 이소세린 측쇄 상에 유리 히드록실기를 포함한다.
미국 특허 제4,960,790호에는 이소세린 측쇄 또는 C7중 어느 하나에서의 히드록실기가 (아미노산으로)보호된 탁산 화합물이 개시되어 있다. 본 발명은 어떠한 아미노산 보호기도 사용하지 않는다.
미국 특허 제5,015,744호에는 6원 고리인 옥사지논을 사용하는 탁솔의 제조 방법이 개시되어 있다. 본 발명의 방법은 구조적으로 옥사지논 고리와 다르며 메카니즘상 옥사지논 고리와 다르게 작용하는 5원 옥사졸리딘 고리를 사용한다.
미국 특허 제5,227,400호에는 β-락탐으로부터 생성되지만, 본 발명의 방법에 의해 생성되지 않는 푸릴 및 티에닐 치환된 탁산이 개시되어 있다.
미국 특허 제5,248,796호에는 10-데스아세톡시-탁산이 개시되어 있다. 본발명의 탁산 생성물은 β-배열의 C10에 아세테이트 관능기 또는 히드록시 관능기 중 어느 하나를 가진다.
문헌[J. Org. Chem., 57, 4320-4323 (1992)]에는 파르 반응기에서, 100℃에서 에탄올성 암모니아에 의한 페닐 치환된-에폭시드-CO-O-C2H5의 가암모니아분해가 개시되어 있다. 에폭시드(CⅥ)의 가암모니아분해는 수성 암모니아를 사용하고 실온에서 수행할 수 있다.
국제 공개 제95/20582호에는 옥사졸리딘 및 박카틴 Ⅲ 타입 잔기의 커플링을 포함하는 탁솔과 같은 화합물의 제조 방법이 개시되어 있다. 커플링된 옥사졸리딘은 술폰아미드 치환체를 포함하지 않는다.
문헌[Chem. Int. Ed. Engl., 35, 451-453 (1966) 및 Chemical & Engineering News, 6 (February 19, 1996)]에는 아미노기 및 히드록실기를 탄소-탄소 2중 결합에 첨가하여 2개의 가능한 거울상 이성질체 중 하나만이 형성되도록 하는 오스뮴 촉매반응 방법이 개시되어 있다. 이 방법은 특이 키랄성이 있는 β-히드록시아미노기를 생성시키는데 사용될 수 있다. 탁솔에 관해서는, 이 문헌에는 메틸 신나메이트가 개시된 화학 작용에 따라 반응하여 Φ-CH(NHR)-CH(OH)-CO-OCH3(여기서, R은 CH3-Φ-SO2임)인 페닐이소세린의 히드록시술폰아미드를 생성시키는 반응 순서가 개시되어 있다. 이어서 톨루엔술폰아미드기를 제거하여 거울상 이성질체적으로 순수한 (2R,3S)페닐이소세린을 생성시키고, 이어서 이것을 Φ-CO-Cl과 반응시켜 거울상 이성질체 순도가 99% 이상인 탁솔에 요구되는 측쇄를 생성시킨다. 본 발명의 방법은 탁솔 측쇄를 생성시키는데 중간체로서 술폰아미드를 사용하는 것이 아니라, 오히려 옥사졸리딘의 개봉 전에 탁솔의 박카틴 Ⅲ 부분에 결합되는 옥사졸리딘(선행 기술에 의해서는 생성되지 않음)을 생성시키는데 사용한다.
일본 공개 제06319588호에는 아미노기에서의 치환 반응에 본 발명과 같은 황(-SO2-)이 포함되지 않는 3(S)- 및 3(R)-3(치환된)아미노-2-히드록시니트릴, R(RNH)CH-CH(OH)-CN이 개시되어 있다.
PCT 특허 출원 제US95?00551호(국제 공개 제95/20582호)에는 3'-아미노기가 4-메틸페닐-SO2기로 치환된 △12-탁솔이 개시되어 있다. 활성 최종 생성물의 일부인 4-메틸페닐술폰아미드기와는 달리, 본 발명의 술폰아미드기는 보호기이며 최종 탁솔(Ⅹ) 화합물의 형성 전에 상실된다.
옥사졸리딘은 당업자에게 잘 공지되어 있고, 몇몇의 유용성에 관해서는 최종 생성물이고 다른 것에 관해서는 중간체이다. 그러나, N-술포닐 옥사졸리딘은 공지되어 있지 않다.
본 발명은 아릴술포닐옥사졸리딘을 사용하여 탁솔 및 탁솔 유사체를 화학적으로 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명은 하기 화학식 Ⅱ의 치환된 아미노-3-페닐(2R,3S)이소세리네이트에 관한 것이다.
<화학식 Ⅱ>
Φ-CH(NHX3)-CH(OH)-CO-O-X1
상기 식 중,
X1은
(1) C1-C8알킬,
(2) C5-C7시클로알킬,
(3) Φ가 1 또는 2 개의
(a) -O-X1-1(여기서, X1-1은 C1-C3알킬임),
(b) -F, -Cl, -Br, -I로 임의로 치환된 -CH2-Φ이고,
X3는
-SO2-X3-1(여기서, X3-1는 (1) 4-니트로페닐, (2) 2,4-디니트로페닐임)이다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 Ⅱ의 치환된 아미노-3-페닐(2R,3S)이소세리네이트에 관한 것이다.
<화학식 Ⅱ>
Φ-CH(NHX3)-CH(OH)-CO-O-X1
상기 식 중,
X1은
(1) C1-C8알킬,
(2) C5-C7시클로알킬,
(3) Φ가 1 또는 2 개의
(a) -O-X1-1(여기서, X1-1은 C1-C3알킬임),
(b) -F, -Cl, -Br, -I로 임의로 치환된 -CH2-Φ이고,
X3는
-SO2-X3-1(여기서, X3-1는 (1) 2-벤조티아졸, (2) 9-안트라세닐, (3) 5-메틸-1,3,4-티아디아졸릴임)이다.
본 발명은 또한 X3가 -SO2-X3-1(여기서, X3-1은 (1) 4-니트로페닐, (2) 2,4-디니트로페닐, (3) 2-벤조티아졸, (4) 9-안트라세닐, (5) 5-메틸-1,3,4-티아디아졸릴임)이고, X1이 상기 정의된 바와 같은 화학식 Ⅲ의 옥사졸리딘 에스테르에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 X3가 -SO2-X3-1(여기서, X3-1은 (1) 4-니트로페닐, (2) 2,4-디니트로페닐, (3) 2-벤조티아졸, (4) 9-안트라세닐, (5) 5-메틸-13,4-티아디아졸릴임)이고, X2가 상기 정의된 바와 같은 화학식 Ⅳ의 옥사졸리딘산 및 그의 염에 관한 것이다.
본 발명은 X3가
-SO2-X3-1(여기서, X3-1은 (1) 4-니트로페닐, (2) 2,4-디니트로페닐, (3) 2-벤조티아졸, (4) 9-안트라세닐, (5) 5-메틸-1,3,4-티아디아졸릴임)이고,
R6및 R7이
(1) R6가 -H:-H이고, R7이 α-H:β-OR7-1(여기서, R7-1은 R7-2가 C1-C5알킬 또는 C5-C7시클로알킬 또는 그의 혼합물인 -Si(R7-2)3임)이거나,
(2) R6가 R61:R62이고, R7이 R71:R72이되, R61및 R62중 하나와 R71및 R72중 하나가 함께 연결되어 이들이 결합된 탄소 원자 사이에 두 번째 결합을 형성시키고, R61및 R62중 다른 하나는 -H이고, R71및 R72중 다른 하나는 -H이고,
R10이
(1) α-H:β-O-CO-CH3, 및
(2) α-H:β-O-CO-O-CH2-CCl3이고,
R11, R12및 R13이
(1) R11및 R12가 함께 연결되어 이들이 결합된 탄소 원자 사이에 두 번째 결합을 형성시키고, R13은 -H이거나,
(2) R12및 R13이 함께 연결되어 이들이 결합된 탄소 원자 사이에 두 번째 결합을 형성시키고, R11은 -H이고,
X2가 상기 정의된 바와 같은 화학식 Ⅶ의 실릴화 된 박카틴 Ⅲ의 옥사졸리딘 에스테르에 관한 것이다.
또한 X1이 상기 정의된 바와 같은 화학식 XI의 옥사졸리딘에 관한 것이다.
추가로 X3가
(A) -SO2-X3-1
(여기서, X3-1은
(1) 4-니트로페닐,
(2) 2,4-디니트로페닐,
(3) 2-벤조티아졸,
(4) 9-안트라세닐,
(5) 5-메틸-1,3,4-티아디아졸릴임),
(B) -CO-X3-2
(여기서, X3-2는
(1) C1-C8알킬,
(2) 1개의 2중 결합을 포함하는 C1-C8알케닐
(3) (a) C1-C4알킬, (b) C1-C3알콕시, (c) -F -Cl, -Br, -I, (d) C1-C3알킬티오, (e) -CF3, (f) C2-C6디알킬아미노, (g) -OH, (h) -NO2로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된 -Φ,
(4) 2-, 또는 3-푸릴,
(5) 2-또는 3-티에닐,
(6) -C(CH3)=CHCH3임),
(C) -CO-O-X3-3
(여기서, X3-3는
(1) C1-C8알킬,
(2) -CH2-Φ,
(3) -4-테트라히드로피라닐임),
(D) -CO-NH-X3-4
(여기서, X3-4는
(1) C1-C8알킬,
(2) 1 내지 3개의 (a) C1-C4알킬, (b) C1-C3알콕시, (c) -F -Cl, -Br, -I, (d) C1-C3알킬티오, (e) -CF3, (f) C2-C6디알킬아미노, (g) -NO2로 임의로 치환된 -Φ임)이고,
X1이 상기 정의된 바와 같은 화학식 CCⅡ의 아미노 치환된 페닐글리신에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 X3가 화학식 CCⅡ의 아미노 치환된 페닐글리신에 정의된 바와 같은 화학식 CCⅢ의 니트릴에 관한 것이다.
추가로, 본 발명은 X3가 화학식 CCⅡ의 아미노 치환된 페닐글리신에 정의된 바와 같고, X1이 상기 정의된 바와 같은 화학식 CCⅣ의 이민에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 (1) 식 Φ-CH(OH)-CHCl-CO-O-X1(여기서, X1은 상기 정의된 바와 같음)의 4개의 이성질체의 혼합물을 유효량의 리파제(lipase)와, pH 약 6 내지 약 9의 완충제 존재하에서 약 20 내지 약 40℃의 온도에서 접촉시켜 (2S,3R)-2-클로로-3-히드록시프로피온산을 생성시키고,
(2) 목적하는 (2S,3R)-2-클로로-3-히드록시프로피온산을 분리시키는 것을 포함하는, 거울상 이성질체적으로 순수한 (2S,3R)-2-클로로-3-히드록시프로피온산의 수득 방법에 관한 것이다.
추가로, 본 발명은 X1이 상기 정의된 바와 같은 화학식 CⅥ의 에폭시드를 암모니아수와 70℃ 이하에서 접촉시키는 것을 포함하는 화학식 CⅦ의 아미드의 제조 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 R6및 R7이 (1) R6가 -H:-H이고, R7이 α-H:β-OR7-1(여기서, R7-1은 R7-2가 C1-C5알킬 또는 C5-C7시클로알킬 또는 그의 혼합물인 -Si(R7-2)3임)이고, R10이 (1) α-H:β-O-CO-CH3, (2) α-H:β-O-CO-O-CH2-CCl3이고, R11, R12및 R13이(1) R11및 R12가 함께 연결되어 이들이 결합된 탄소 원자 사이에 두 번째 결합을 형성시키고, R13이 -H인 실릴화된 박카틴 Ⅲ의 페닐이소세린 에스테르(Ⅷ)에 관한 것이다.
탁솔류 화합물의 제조 방법 중 첫 번째 단계는 알킬(2R,3S)-페닐이소세리네이트를 상응하는 치환된 아미노-3-페닐(2R,3S)이소세리네이트(Ⅱ)로 전환시키는 것이다.
알킬(2R,3S)-페닐이소세리네이트(Ⅰ)는 당업자에게 공지되어 있거나, 또는 당업자에게 공지된 방법에 의해 공지된 케톤(CⅠ)으로부터 쉽게 제조될 수 있다(반응식 F 참조). 치환된 아미노-3-페닐(2R,3S)이소세리네이트(Ⅱ)는 알킬(2R,3S)-페닐이소세리네이트(Ⅰ)로부터, 또는 페닐글리신 화합물(CCⅠ)로부터 제조될 수 있다(반응식 G).
알킬(2R,3S)-페닐이소세리네이트(Ⅰ)를 상업 공급원으로부터 구입하는 것 보다 오히려 제조하는 것이 요구되는 경우, 출발 물질은 당업자에게 공지되어 있거나 또는 당업자에게 공지된 방법에 의해 공지된 화합물로부터 쉽게 제조할 수 있는 케톤(CⅠ), Φ-CO-CHCl-CO-O-X1이다[J. Org. Chem., 29, 2459 (1964)]. 케톤(CⅠ)으로부터의 알킬(2R,3S)-페닐이소세리네이트(Ⅰ)의 제조 방법은 반응식 F에 나타냈다. X1은
(1) C1-C8알킬,
(2) C5-C7시클로알킬,
(3) Φ가 1 또는 2 개의
(a) -O-X1-1(여기서, X1-1은 C1-3알킬임),
(b) -F, -Cl, -Br, -I로 임의로 치환된 -CH2-Φ이고, 바람직하게는 X1은 C1, C2, 또는 -CH2CH(CH3)2와 같은 C4이다.
케톤(CⅠ)을 당업자에게 공지된 바와 같이 환원에 의해 상응하는 할로히드린(CⅡ)으로 전환시킨다. 적합한 환원제로는 수소화붕소 나트륨 또는 수소화붕소 아연이 있고, 수소화붕소 나트륨이 바람직한데, 그 이유는 이것으로 작업하는 것이 더 쉽기 때문에 바람직하다. 이 2종의 수소화붕소물은 상이한 비율의 씬/안티 이성질체를 생성시킨다. 환원은 바람직하게는 1 당량의 산, 바람직하게는 아세트산 존재하에서 수행한다. 수소화붕소나트륨은 약 4/1의 씬/안티 비율을 초래하고, 수소화붕소아연은 약 9/1의 씬/안티 비율을 초래하나, 이 비율은 중요하지 않다. 2개의 거울상 이성질체 중심 때문에, 4개의 이성질체의 라세미 혼합물이 생성된다.
이어서 4개의 할로히드린(CⅡ) 이성질체의 혼합물을 당업자에게 공지된 방법에 의해 리파제로 효소적 분할시킨다. 바람직하게는, 리파제는 MAP-10이다. 리파제 MAP-10이 그의 씬/안티 선택성은 물론 그의 거울상 선택성 때문에 바람직하다. 4개의 할로히드린(CⅡ) 이성질체 에스테르를 MAP-10 리파제에 반응시킬 경우, 목적하는 β-할로히드린산(CⅣ)을 생성시키고, 다른 씬/안티 할로히드린(CⅡ)에스테르와 함께 이성질체 α-할로히드린 에스테르(CⅢ)를 남긴다. 대개 어떠한 양의 리파제든지 유효하지만, 첨가된 양이 많을수록, 반응이 더 빨리 끝날 것이다. pH 약 6 내지 약 9의 완충제 존재하에서 약 20 내지 약 40℃의 온도에서 반응을 수행하는 것이 바람직하다. 단순 산/염기 추출은 에스테르(CⅡ) 및 (CⅢ)로부터 목적하는 β-할로히드린산의 분리를 가능케한다.
이어서 β-할로히드린산(CⅣ)을 공지된 반응에 의해 상응하는 에스테르인 β-할로히드린 에스테르(CⅤ)로, 바람직하게는 메탄올 및 산, 바람직하게는 기체상 염산을 사용하여 메틸 에스테르로 전환시킨다.
이어서 β-할로히드린 에스테르(CⅤ)를 DMF, 아세토니트릴, 피리딘, 바람직하게는 DMF와 같은 극성 용매 중 약염기와 같은 당업자에게 공지된 방법에 의해 상응하는 에폭시드(CⅥ)로 전환시킨다. 에폭시드(CⅥ)는 공지되어 있다[J. Org. Chem., 55, 1957 (1990)]. 적합한 염기로는 탄산나트륨 및 탄산칼륨, 중탄산나트륨 및 중탄산칼륨이고, 이 중 바람직한 것은 DMF 중 탄산칼륨이다. 에폭시드(CⅥ)의 형성 중에, 트랜스 에폭시드는 시스 이성질체에 우선하여 선택적으로 가수분해된다. 즉, 고리의 폐쇄 동안 존재하는 모든 안티-β-할로히드린 에스테르(CⅤ)는 시스 에폭시드(CⅥ)에 비해 그의 가수분해가 빠르므로 반응으로부터 제거된다.
이어서 에폭시드(CⅥ)를 상응하는 아미드(CⅦ)로 전환시킨다. 아지드 이온으로 에폭시드를 개봉시키는 방법은 당업자에게 공지되어 있다. 이 반응이 잘 작용하지만, 중간체 아지도 유도체가 상당히 폭발성이므로 상업적 규모에는 부적합하다. 또한, 암모니아로 에폭시드를 개봉시키는 방법은 페닐 치환된-에폭시드-CO-O-C2H5를 에탄올성 암모니아로 파르 반응기에서 100℃에서 가암모니아분해시키는 것이 기재된 문헌[J. Org. Chem., 57, 4320-4323 (1992)]에 공지되어 있다. 본 발명의 가암모니아분해는 수성 암모니아를 사용하고, 실온에서 수행할 수 있다. 아미드(CⅦ)가 메탄올로부터 결정화 되는 경우, 광학적으로 순수한 것은 용해되고 재결정화될 것이지만, 라세미 물질은 용해되지 않을 것이다.
아미드(CⅦ)를 염산 가스로 포화시킨 후 아미드의 이소부틸 알콜 슬러리를 약 100℃까지 가열시킴으로써 상응하는 알킬(2R,3S)페닐이소세리네이트(Ⅰ)로 전환시킨다[Angew. Chem. Int. Ed., 33, 2076 (1994)]. 에스테르염을 중화시키면 알킬(2R,3S)페닐이소세리네이트(Ⅰ)를 생성시킨다. 이 거울상 이성질체적으로 순수한 알킬(2R,3S)페닐이소세리네이트(Ⅰ)는 본 발명의 방법에서 탁솔 측쇄에 대한 출발 물질이다.
반응식 G는 공지된 페닐글리신 화합물(CCⅠ)을 상응하는 치환된 아미노-3-페닐(2R,3S)이소세리네이트(Ⅱ)로 전환시키는 방법을 나타낸다. 페닐글리신 화합물(CCⅠ)을 먼저 당업자에게 공지된 방법에 의해 적합한 알킬화제(X3-할로겐)과 반응시켜 상응하는 아미노 치환된 페닐글리신(CCⅡ)을 생성시킨다. 바람직하게는, 할로겐은 염소이다. 아미노 치환된 페닐글리신 화합물(CCⅡ)에 있어서, X3는
(A) -SO2-X3-1(여기서, X3-1은 (1) 4-니트로페닐, (2) 2,4-디니트로페닐, (3) 2-벤조티아졸, (4) 9-안트라세닐, (5) 5-메틸-1,3,4-티아디아졸릴임),
(B) -CO-X3-2(여기서, X3-2는 (1) C1-C8알킬, (2) 1개의 2중 결합을 포함하는 C1-C8알케닐, (3) (a) C1-C4알킬, (b) C1-C3알콕시, (c) -F -Cl, -Br, -I, (d) C1-C3알킬티오, (e) -CF3, (f) C2-C6디알킬아미노, (g) -OH, (h) -NO2로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된 -Φ, (4) 2- 또는 3-푸릴, (5) 2- 또는 3-티에틸, (6) -C(CH3)=CHCH3임),
(C) -CO-O-X3-3(여기서, X3-3는 (1) C1-C8알킬, (2) -CH2-Φ, (3) -4-테트라히드로피라닐임),
(D) -CO-NH-X3-4(여기서, X3-4는 (1) C1-C8알킬, (2) 1 내지 3개의 (a) C1-C4알킬, (b) C1-C3알콕시, (c) -F -Cl, -Br, -I, (d) C1-C3알킬티오, (e) -CF3, (f) C2-C6디알킬아미노 및 (g) -NO2로 임의로 치환된 -Φ임)를 포함한다. 바람직하게는, X3는 -SO2-X3-1또는 -CO-X3-2이고, 더욱 바람직하게는 X3는 -SO2-X3-1이다.
이어서 아미노 치환된 페닐글리신(CCⅡ)를 불활성 분위기 (질소)하에서 불활성 용매(바람직하게는 THF)에 아미노 치환된 페닐글리신(CCⅡ)을 용해시켜 상응하는 니트릴(CCⅢ)로 전환시키고, 약 -78℃까지 냉각시킨다. 이어서 이 혼합물을 디이소부틸 수소화알루미늄과 같은 환원제와 접촉시킨다. 반응 혼합물을 약 -60℃내지 약 -70℃까지 가온시킬 수 있다. 이어서, 바람직하게는 시안화칼륨과 같은 시안화물에 이어서 알콜, 바람직하게는 메탄올, 및 약산, 바람직하게는 아세트산을첨가한다. 니트릴(CCⅢ)이 생성되는 경우, 부분입체 이성질체적으로 순수하지 않다. 3' 위치에서의 아미노 치환체는 (S)이지만, 2' 위치에서의 히드록실 치환체는 (S) 및 (R) 둘 다이다. 따라서, (3S,2S) 및 (3S,2R)의 혼합물이 생성된다. 옥사졸리딘 실릴화 박카틴 Ⅲ(Ⅶ)의 옥사졸리딘 부분 및 박카틴 Ⅲ 부분 사이의 결합이 정확한 (2'R) 배열인 것이 중요하긴 하나, 이것은 문제가 되지 않는데, 그 이유는 7-실릴화-10-아실화 박카틴 Ⅲ(Ⅵ)가 (3S,2S)- 및 (3S,2R)-옥사졸리딘산(Ⅳ)과 커필링하는 여부와 관계없이, 생성된 생성물인 옥시졸리딘 실릴화 박카틴 Ⅲ(Ⅶ)는 2' 위치에서 입체화학이 정확하기 때문이다. 따라서, (3S,2S)- 및 (3S,2R)-니트릴(CCⅢ)을 분리하는 것이 필요하거나 또는 바람직하지 않을 뿐 아니라, 역효과를 초래한다. 혼합물은 혼합물로서 전체 반응 순서를 통해 전달되고, (3S,2S)- 및 (3S,2R)-옥사졸리딘산(Ⅳ)이 7-실릴화-10-아실화 박카틴 Ⅲ(Ⅵ)와 반응하는 모든 방식과 같이 반응하여 목적하는 (3S,2R)-옥사졸리딘 실릴화 박카틴 Ⅲ(Ⅶ)만을 생성시킨다. 이런 이유로 인해, 본원에 사용된 치환된 아미노-3-페닐(2R,3S)이소세리네이트(Ⅱ), 옥사졸리딘 에스테르(Ⅲ) 및(또는) 옥시졸리딘산(Ⅳ)의 용어는 어떠한 것이든지, 이들이 반응식 F의 방법에 의해 생성된다면 거울상 이성질체적으로 순수한 형태를 나타내고, 반응식 G의 방법에 의해 생성된다면 부분입체 이성질체적으로 순수하지 않은 형태를 나타낸다. 부분입체 이성질체적 순도 (및 생성 방법)에 관계 없이, 이들은 모두 옥사졸리딘 실릴화 박카틴 Ⅲ(Ⅶ)를 생성시키는데 유용하다.
이어서 니트릴(CCⅢ)을 상응하는 이민(CCⅣ)으로 전환시킨 후 이어서 상응하는 치환된 아미노-3-페닐(2R,3S)/(2S,3S)이소세리네이트(Ⅱ)로 모두 단 번에 전환시킨다. 니트릴(CCⅢ)을 메탄올, 에탄올 등의 적합한 용매에 용해시키고 산을 첨가한다. 산의 성질은 중요하지 않으며, 강산이 바람직하다. 용매가 메탄올인 경우, 형성된 치환된 아미노-3-페닐(2R,3S)이소세리네이트(Ⅱ)는 메틸 에스테르일 것이다. 이와 유사하게, 용매가 에탄올이라면, 형성된 치환된 아미노-3-페닐(2R,3S)이소세리네이트(Ⅱ)는 에틸 에스테르일 것이다.
탁솔(X) 생성물의 측쇄의 2개의 거울상 이성질체 중심에서의 입체화학 때문에, 알킬 페닐이소세리네이트(Ⅰ) 출발 물질이 (3S) 배열인 것이 필수적이다. 또한 알킬(2R,3S)-페닐이소세리네이트(Ⅰ)가 에스테르 즉, -CO-OX1인 것이 중요하다. 그러나, 사용된 특정 에스테르(특정 -X1기)는 중요하지 않다. 바람직하게는, X1은 메틸, 에틸 또는 이소-부틸이다.
알킬(2R,3S)-페닐이소세리네이트(Ⅰ) 출발 물질을 2개의 기본적인 방법 중 하나에 의해 상응하는 치환된 아미노-3-페닐(2R,3S)이소세리네이트(Ⅱ)로 전환시킨다. 첫 번째 방법은 피리딘과 같은 염기성 아민 용매, 또는 염기성 아민 용매, 및 메틸렌 클로라이드와 같은 불활성 용매에 알킬(2R,3S)-페닐이소세리네이트(Ⅰ)을 용해시키는 것을 포함한다. 바람직하게는, 염기성 아민 용매는 피리딘이고 불활성 용매는 메틸렌 클로라이드이다. 이어서 적합한 아릴술포닐할라이드(X3-할라이드)를 첨가한다. X3는 X3-1이 (1) 4-니트로페닐, (2) 2,4-디니트로페닐, (3) 2-벤조티아졸, (4) 9-안트라세닐 및 (5) 5-메틸-1,3,4-티아디아졸릴인 -SO2-X3-1을 포함한다. 아미노-3-페닐(2R,3S)이소세리네이트(Ⅱ), 옥사졸리딘 에스테르(Ⅲ), 옥사졸리딘산(Ⅳ) 및 옥사졸리딘 실릴화 박카틴 Ⅲ(Ⅶ)에 있어서, X3가 4-니트로페닐 및 2,4-디니트로페닐인 것이 바람직하다. 또한, X3가 2-벤조티아졸, 9-안트라세닐 및 5-메틸-1,3,4-티아디아졸릴인 것이 바람직하다. 바람직하게는, 할라이드는 -Cl이다. 1차 아민만이 관여되기 때문에, 반응 온도는 중요하지 않다. 반응 온도는 통상적으로 약 0℃내지 약 25 ℃이다.
이렇게 제조된 치환된 아미노-3-페닐(2R,3S)이소세리네이트(Ⅱ)는 물로 침전시키거나 또는 적합한 용매로 추출하여 단리시킬 수 있다.
알킬(2R,3S)-페닐이소세리네이트(Ⅰ)을 상응하는 치환된 아미노-3-페닐(2R,3S)이소세리네이트(Ⅱ)로 전환시키는 다른 방법은 쇼텐-바우만(Schotten-Bauman) 반응을 이용하는 것이다. 이 방법 후에, 알킬(2R,3S)-페닐이소세리네이트(Ⅰ)을 물, 또는 테트라히드로푸란과 같은 물 함유 공동용매에 용해시키거나 또는 슬러리화시키고, 중탄산나트륨 또는 탄산칼륨과 같은 약염기로 처리한 후 이어서 아릴술포닐할라이드를 첨가한다. 반응이 끝났을 때, 치환된 아미노-3-페닐(2R,3S)이소세리네이트(Ⅱ)를 당업자에게 공지된 방법, 바람직하게는 직접 여과 또는 적합한 용매를 사용한 단리로 단리시킬 수 있다.
적합하게 치환된 아미노-3-페닐(2R,3S)이소세리네이트(Ⅱ)를 수공비물을 형성시킬 수 있는 용매에서 방향족 알데히드 및 산과 접촉시켜 상응하는 옥사졸리딘에스테르(Ⅲ)로 전환시킨다. 환류에서 물의 공비제거는 옥사졸리딘 에스테르(Ⅲ)의 형성을 초래한다는 것이 당업자에게 공지되어 있다. 수공비물을 형성시킬 수 있는 적합한 용매로는 톨루엔, 헵탄, 벤젠 및 그의 혼합물이 있고, 이 중 톨루엔이 바람직하다. 적합한 방향족 알데히드로는 벤즈알데히드, 아니스알데히드, 디메톡시벤즈알데히드가 있고, 이 중 벤즈알데히드가 바람직하다. 실시 가능한 산으로는 p-톨루엔술폰산, 피리디늄 톨루엔술포네이트, 피리디늄 히드로클로라이드가 있다. 생성된 생성물의 입체화학은 사용된 산의 pKa값에 따라 다르다. 피리디늄 히드로클로라이드와 같은 약산은 동력학적 생성물을 생성시키고, p-톨루엔술폰산과 같은 강산은 열역학적 생성물을 생성시킨다. 동력학적 생성물 및 열역학적 생성물은 "X3-" 치환체의 성질에 의해 조절된다. 생성된 옥사졸리딘 에스테르(Ⅲ)가 (2R)- 또는 (2S)-인지의 여부는 중요하지 않은데, 그 이유는 옥사졸리딘 고리가 개봉되면 둘 다 동일한 생성물을 생성시키기 때문이다. 이 2종에서의 차이는 탈보호 동안 분해 반응의 속도에 영향을 미칠 것이다. 메탄올을 증류적으로 제거하면서 아릴디메틸아세탈 및 산을 사용하면 옥사졸리딘 에스테르(Ⅲ)를 생성시킨다(예를 들어, [Tetrahedron Lett., 35, 2349 (1994)]).
옥사졸리딘 에스테르(Ⅲ)의 상응하는 옥사졸리딘산(Ⅳ)으로의 전환은 당업자에게 잘 공지되어 있다. 옥사졸리딘 에스테르(Ⅲ)는 수성 알콜 용매에서 탄산칼륨 또는 수산화나트륨 등의 염기와 반응하여 염을 형성시킨다. 적합한 용매로 산성화 시키고 단리시키면 산을 생성시킨다. 염이 산으로 전환되기 때문에, 본 발명의 목적에 있어서 옥사졸리딘산(Ⅳ)의 염은 옥사졸리딘산(Ⅳ)에 등가인 것으로 여겨진다. 특정 염의 성질은 중요하지 않으며, 사실상 모든 염기/염은 목적하는 옥사졸리딘산(Ⅳ)을 생성하는데 있어서 실시 가능할 것이다.
또한 10DAB로도 알려진 10-데스아세틸박카틴 Ⅲ(Ⅴ)를 당업자에게 공지된 방법에 의해 상응하는 7-실릴화-10-아실화 박카틴 Ⅲ(Ⅵ)로 전환시킨 후 이것을 페닐이소세리네이트 측쇄에 결합시킨다. 그 이유는 유리 히드록실기가 탁솔 및 탁소테레의 C7에 요구될지라도 히드록실기는 반응성이 가장 커서 C13에서 커플링시키기 전에 이것을 보호시켜야 하기 때문이다. C10에서 아세테이트기는 탁솔 및 13-(N-(t-부틸아미노카르보닐)-β-페닐이소세리닐)-7-데옥시-△6,12-이소-박카틴 Ⅲ의 최종 생성물의 일부이다. 탁소테레에 있어서, 제거가능한 보호기 (-O-CO-O-CH2-CCl3또는 -CO-CH3)는 최종 생성물이 C10에 유리 히드록실기를 요구하기 때문에 C10에 사용된다. 제거가능한 보호기가 아세테이트인 경우, 이것은 문헌[Tetrahedron Lett., 35, 7893 (1994)]에 나타난 바와 같이 제거된다. 10DAB(Ⅴ)의 경우, C6, C7, C10, C11, C12및 C13에서의 치환체는 목적하는 특정 탁솔(Ⅹ) 생성물에 따라 다양할 것이다.
C6및 C7의 경우, R6및 R7는
(1) R6이 -H:-H이고, R7이 α-H:β-OR7-1(여기서, R7-1은 R7-2가 C1-C5알킬 또는 C5-C7시클로알킬 또는 그의 혼합물인 -Si(R7-2)3임)이거나,
(2) R6가 R61:R62이고, R7이 R71:R72이되, R61및 R62중 하나와 R71및 R72중 하나가 함께 연결되어 이들이 결합된 탄소 원자 사이에 두 번째 결합을 형성시키고, R61및 R62중 다른 하나는 -H이고, R71및 R72중 다른 하나는 -H이다. R10은 (1) α-H:β-O-CO-CH3이고, (2) α-H:β-O-CO-O-CH2-CCl3이다. R11, R12및 R13은 (1) R11및 R12가 함께 연결되어 이들이 결합된 탄소 원자 사이에 두 번째 결합을 형성시키고, R13이 -H이거나, (2) R12및 R13가 함께 연결되어 이들이 결합된 탄소 원자 사이에 두 번째 결합을 형성시키고, R11가 -H이다. 이들 가변성 치환체는 3종의 중요한 탁솔 타입 화합물의 박카틴 Ⅲ 부분을 제공하고 이를 포함한다. 바람직하게는, R7-1은 -Si[C1알킬]2[-CH(CH3)-CH(CH3)2], -Si[C1알킬]2[시클로헥실], -Si[C1알킬]2[시클로헵틸] 및 -Si[C1알킬]2[C4알킬]로 이루어진 군으로부터 선택된다. 가장 바람직하게는, R7-1은 -Si[C1알킬]2[-CH(CH3)-CH(CH3)2]이다.
탁솔(Ⅹ)을 제조하기 위해서는, 7-실릴화-10-아실화 박카틴 Ⅲ(Ⅵ)에서 R6가 -H:-H이고, R7이 α-H:β-OR7-1(여기서, R7-1은 R7-2가 C1-C5알킬 또는 C5-C7시클로알킬 또는 그의 혼합물인 -Si(R7-2)3임)이고, R10이 α-H:β-O-CO-CH3이고, R11및 R12가 함께 연결되어 이들이 결합된 탄소 원자 사이에 두 번째 결합을 형성시키고, R13이-H인 것이 필수적이다.
탁소테레를 제조하기 위해서는, 7-실릴화-10-아실화 박카틴 Ⅲ(Ⅵ)에서 R6가 -H:-H이고, R7이 α-H:β-OR7-1(여기서, R7-1은 R7-2가 C1-C5알킬 또는 C5-C7시클로알킬 또는 그의 혼합물인 -Si(R7-2)3임)이고, R10이 α-H:β-O-CO-O-CH2-CCl3또는 -CO-CH3이고, R11및 R12가 함께 연결되어 이들이 결합된 탄소 원자 사이에 두 번째 결합을 형성시키고, R13가 -H인 것이 필수적이다.
13-(N-(t-부틸아미노카르보닐)-β-페닐이소세리닐)-7-데옥시-△6,12-이소-박카틴 Ⅲ를 제조하기 위해서는, 7-실릴화-10-아실화 박카틴 Ⅲ(Ⅵ)에서 R6가 R61:R62이고, R7이 R71:R72이되, R61및 R62중 하나와 R71및 R72중 하나가 함께 연결되어 이들이 결합된 탄소 원자 사이에 두 번째 결합을 형성시키고, R61및 R62중 다른 하나가 -H이고, R71및 R72중 다른 하나가 -H이고, R10이 α-H:β-O-CO-CH3이고, R12및 R13가 함께 연결되어 이들이 결합된 탄소 원자 사이에 두 번째 결합을 형성시키고, R11이 -H인 것이 필수적이다. 알콜의 실릴화 및 에스테르화는 당업자에게 잘 공지되어 있고, 문헌["Protective Groups in Organic Synthesis", T.W. Green and P.G.M. Wuts, Wiley, 1991]에 폭 넓게 기재되어 있다. 더욱 구체적으로, 수많은 문헌에 10DAB의 C7및(또는) C10부분의 보호(실릴화) 및 아실화가 기재되어 있다(예를 들어, 문헌[J. Am. Chem. Soc., 110, 5917 (1988)]).
옥사졸리딘산(Ⅳ)과 7-실릴화-10-아실화 박카틴 Ⅲ(Ⅵ)를 커필링(에스테르화)시켜 상응하는 옥사졸리딘 실릴화 박카틴 Ⅲ(Ⅶ)를 생성시키는 것은 당업자에게 공지된 수많은 방법으로 수행할 수 있다. 바람직한 방법은 톨루엔과 같은 불활성 용매에서 디시클로헥실카르보디이미드(DCC)와 같은 커플링제를 촉매량의 디메틸아미노피리딘과 사용하는 것이다(예를 들어, 문헌[Tetrahedron Lett., 35, 2349 (1994)]).
옥사졸리딘 실릴화 박카틴 Ⅲ(Ⅶ)을 탈보호시켜 실릴화 박카틴 Ⅲ(Ⅷ)의 상응하는 페닐이소세린 에스테르를 생성시키는 것은 당업자에게 공지된 방법으로 수행한다. 4-니트로술폰아미드 및 아실화 안트라센술폰아미드는 티올레이트를 사용하여 분해시킬 수 있다는 것이 예를 들어, 문헌 [Tetrahedron Lett., 36, 6373 (1995)] 및 [Science, 269, 202 (1995)]에 각각 공지되어 있다. 티올레이트는 또한 벤즈티아졸술폰아미드 및 알킬 치환된 안트라센술폰아미드에도 작용한다. 탈보호 반응은 술폰아미드, 옥사졸리딘 실릴화 박카틴 Ⅲ(Ⅶ)를 DMF와 같은 비양자 이중극성 용매, 또는 THF와 같은 또다른 용매와의 배합물에서 티올 및 염기로부터 생성된 티올레이트와 반응시켜 수행한다. 티올레이트를 생성시키는 적합한 염기로는 휘니그 염기 및 칼륨 t-부톡시드가 있다. 반응이 끝나면, 반응 혼합물을 산으로 처리하여 아미노 알콜로부터 알데히드를 제거한 후 적합한 용매로 단리시킨다. 알데히드는 또한 아황산수소나트륨으로 트래핑시켜 제거할 수 있다.
이어서 실릴화 박카틴 Ⅲ의 페닐이소세린 에스테르(Ⅷ)를 당업자에게 공지된방법, 예를 들어 이 전환을 수행하기 위한 많은 방법이 개시되어 있는 문헌["Protective Groups in Organic Synthesis", T.W. Green and P.G.M. Wuts, Wiley, 1991]에서의 방법으로 N-아실화시켜 상응하는 N-치환된 이소세린 실릴화 박카틴 Ⅲ(Ⅸ)를 생성시킨다. 더욱 구체적으로, 탁솔 타입 화합물의 C10아실화에 관해서는 문헌[Tetrahedron Lett., 36, 1985 (1995)]에 개시되어 있다. 바람직하게는, RN은 (1) Φ-CO-, (2) (CH3)3C-NH-CO- 및 (3) (CH3)3C-O-CO-이다. 더욱 바람직하게는, RN은 (1) Φ-CO-이다. 실릴화 박카틴 Ⅲ의 페닐이소세린 에스테르(Ⅷ)를 아실화시켜 상응하는 N-치환된 이소세린 실릴화 박카틴 Ⅲ(Ⅸ)를 생성시키는 것은 C7에서의 실릴 보호기의 제거 전 또는 후에 수행될 수 있다.
이어서 N-치환된 이소세린 실릴화 박카틴 Ⅲ(Ⅸ)를 당업자에게 잘 공지된 방법에 의해 데실릴화시켜 상응하는 탁솔(Ⅹ)로 생성시킨다(예를 들어, 문헌["Protective Groups in Organic Synthesis", T.W. Green and P.G.M. Wuts, Wiley, 1991]). 더욱 구체적으로, 탁솔 타입 화합물에 관해서는 문헌[[J. Am. Chem. Soc., 110, 5917 (1988)]에 기재되어 있다. 탁소테레의 경우, C7에서의 실릴기를 제거한 후 C10에서의 보호기 CO-O-CH2-CCl3를 아세트산 중 아연으로 제거하여 탁소테레에 요구되는 유리 히드록실기를 생성시킨다.
중요한 탁솔 화합물인 탁솔, 탁소테레 및 13-(N-(t-부틸아미노카르보닐)-β-페닐이소세리닐)-7-데옥시-△6,12-이소-박카틴 Ⅲ의 경우, 측쇄의 치환 및 박카틴 Ⅲ고리계에서의 치환은 다음과 같다. (1) 탁솔의 경우, RN은 Φ-CO-이고, R6는 -H:-H이고, R7은 α-H:β-OH이고, R10은 α-H:β-O-CO-CH3이고, R11및 R12은 함께 연결되어 이들이 결합된 탄소 원자 사이에 두 번째 결합을 형성시키고, R13은 -H이고, (2) 탁소테레의 경우, RN은 (CH3)3C-O-CO-이고, R6은 -H:-H이고, R7은 α-H:β-OH이고, R10은 α-H:β-OH이고, R11및 R12는 함께 연결되어 이들이 결합된 탄소 원자 사이에 두 번째 결합을 형성시키고, R13은 -H이고, (3) 13-(N-(t-부틸아미노카르보닐)-β-이소세리닐)-7-데옥시-△6,12-이소-박카틴 Ⅲ의 경우, RN은 (CH3)3C-NH-CO-이고, R6는 R61:R62이고, R7은 R71:R72이되, R61및 R62중 하나와 R71및 R72중 하나가 함께 연결되어 이들이 결합된 탄소 원자 사이에 두 번째 결합을 형성시키고, R61및 R62중 다른 하나는 -H이고, R71및 R72중 다른 하나는 -H이고, R10은 α-H:β-O-CO-CH3이고, R12및 R13은 함께 이들이 결합된 탄소 원자 사이에 두 번째 결합을 형성시키고, R11은 -H이다.
탁솔, 탁소테레 및 13-(N-(t-부틸아미노카르보닐)-β-페닐이소세리닐)-7-데옥시-△6,12-이소-박카틴 Ⅲ의 경우, 다른 공정 단계 전/후에 보호/탈보호의 공정 경로를 수행하나, 다음의 공정 단계 순서가 바람직하다. 탁솔의 경우, 실릴화 박카틴 Ⅲ(Ⅷ)의 페닐이소세린 에스테르를 아실화시켜 N-치환된 이소세린 실릴화 박카틴 Ⅲ(Ⅸ)를 생성시키는 경우, RN이 Φ-CO-이고, R6가 -H:-H이고, R7이 α-H:β-OR7-1(여기서, R7-1은 R7-2가 C1-C5알킬 또는 C5-C7시클로알킬 또는 그의 혼합물인 -Si(R7-2)3임)이고, R10이 α-H:β-O-CO-CH3이고, R11및 R12가 함께 연결되어 이들이 결합된 탄소 원자 사이에 두 번째 결합을 형성시키고, R13이 -H인 것이 요구된다. 바람직하게는, R7-1은 시아밀디메틸실릴(SDMS)이다. N-치환된 이소세린 실릴화 박카틴 Ⅲ(Ⅸ)를 탁솔(Ⅹ)로 전환시키는 경우, C7에서의 실릴 보호기를 당업자에게 공지된 방법으로 제거하여 탁솔(Ⅹ) 그 자체의 형성을 초래한다.
탁소테레에 있어서, 실릴화 박카틴 Ⅲ의 페닐이소세린 에스테르(Ⅷ)를 아실화하여 N-치환된 이소세린 실릴화 박카틴 Ⅲ(Ⅸ)를 생성시키는 경우, RN이 (CH3)3C-O-CO-이고, R6가 -H:-H이고, R7이 α-H:β-OR7-1(여기서, R7-1은 R7-2이 C1-C5알킬 또는 C5-C7시클로알킬 또는 그의 혼합물인 -Si(R7-2)3임)이고, R10이 α-H:β-O-CO-O-CH2-CCl3이고, R11및 R12가 함께 연결되어 이들이 결합된 탄소 원자 사이에 두 번째 결합을 형성시키고, R13이 -H인 것이 요구된다. 바람직하게는, R7-1은 시아밀디메틸실릴(SDMS)이다. N-치환된 이소세린 실릴화 박카틴 Ⅲ(Ⅸ)를 일반적으로 탁솔(Ⅹ), 구체적로는 탁소테레로 전환시키는 경우, C7에서의 실릴 보호기 및 C10에서의 보호기를 당업자에게 공지된 방법으로 제거하여 탁소테레(Ⅹ) 그 자체의 형성을 일으킨다. C7에서의 실릴 보호기를 아세트산 중 아연을 사용하여 먼저 제거한 후 이어서 C10에서의 보호기를 제거하여 탁소테레에 요구되는 C10에서의 유리 히드록실기를 생성시킨다.
13-(N-(t-부틸아미노카르보닐)-β-페닐이소세리닐)-7-데옥시-△6,12-이소-박카틴 Ⅲ에 있어서, 합성 초기에, 바람직하게는 10-데스아세틸 박카틴 Ⅲ(Ⅴ)를 상응하는 7-실릴화-10-아실화 박카틴 Ⅲ(Ⅵ)로 보호시키는 단계에 △6- 및 △12-2중 결합 둘 다 존재하는 것이 요구된다. 즉, 실릴화 박카틴 Ⅲ의 페닐이소세린 에스테르(Ⅷ)를 아실화하여 N-치환된 이소세린 실릴화 박카틴 Ⅲ(Ⅸ)를 생성시키는 경우, RN이 (CH3)3C-NH-CO-이고, R6가 R61: R62이고 R7이 R71: R72이되, R61및 R62중 하나와 R71및 R72중 하나가 함께 연결되어 이들이 결합된 탄소 원자 사이에 두 번째 결합을 형성시키고, R61및 R62중 다른 하나가 -H이고, R71및 R72중 다른 하나가 -H이고, R10이 α-H:β-O-CO-CH3이고, R11이 -H이고, R12및 R13이 함께 연결되어 이들이 결합된 탄소 원자 사이에 두 번째 결합을 형성하는 것이 요구된다. 13-(N-(t-부틸아미노카르보닐)-β-페닐이소세리닐)-7-데옥시-△6,12-이소-박카틴 Ⅲ(Ⅹ)에 관해서는, N-치환된 이소세린 실릴화 박카틴 Ⅲ(Ⅸ)를 생성시키는 경우, 탈보호시킬 필요가 없으므로 최종 생성물도 또한 생성된다.
알킬(2R,3S)-페닐이소세리네이트(Ⅰ)로부터 옥사졸리딘 에스테르(Ⅲ)를 제조하는 별법은 트리클로로아세트알데히드와 같은 전자 당김기를 충분히 가져야 하는 포름알데히드 또는 알데히드, 및 THF와 같은 용매를 사용하는 것이다. 알킬(2R,3S)-페닐이소세리네이트(Ⅰ)와 같은 아미노 알콜을 옥사졸리딘 에스테르(Ⅲ)와 같은 옥사졸리딘으로 전환시키는 통상적인 방법은 강력한 전자 당김기가 있는 알데히드를 사용하는 것이다. 보통, 충분한 전자 당김기가 없는 벤즈알데히드와 같은 알데히드가 사용되는 경우, 이는 옥사졸리딘 보다는 이민을 형성시키기 때문에 O-술포닐화의 생성물이 수득된다.
탁솔 및 탁소테레 모두는 미국 식품 의약품국(US Federal Food and Drug Administration, FDA)에 의해 암 환자를 치료하는데 승인되었다. 13-(N-(t-부틸아미노카르보닐)-β-페닐이소세리닐)-7-데옥시-△6,12-이소-박카틴 Ⅲ와 같은 다른 유사체도 암을 치료하는데 유용하다(국제 공개 제95/20582호 참조).
정의 및 규칙
하기 정의 및 설명은 명세서 및 청구의 범위 모두를 비롯하여 본원 전체를 통해 사용된 용어에 대한 것이다.
Ⅰ. 화학식에 대한 규칙 및 변수 정의
명세서 및 청구의 범위 내의 다양한 화합물 또는 분자 구조를 나타내는 화학식은 명백히 정의된 구조적 특징외에 가변성 치환체를 포함할 수 있다. 이들 가변성 치환체는 문자, 또는 문자 뒤에 기입된 숫자, 예를 들어 "Z1" 또는 i가 정수인 "Ri"에 의해 정의된다. 이들 가변성 치환체는 1가 또는 2가 중 어느 하나이면, 이것은 이들이 1 내지 2개의 화학 결합에 의해 화학식에 결합된 기를 나타내는 것이다. 예를 들어, Z1기가 식 CH3-C(=Z1)H에 결합된 경우에 Z1기는 2가 변수를 나타낸다. Ri및 Rj기가 식 CH3-CH2-C(Ri)(Rj)-H에 결합된 경우에 이들 기는 1가 변수 치환체를 나타낸다. 화학식이 상기와 같은 직선형으로 나타내어지는 경우, 괄호 내에 포함된 가변성 치환체는 괄호 내에 포함된 가변성 치환체의 바로 왼쪽 원자에 결합된다. 2개 이상의 연속되는 가변성 치환체가 괄호 내에 포함되는 경우, 연속적인 가변성 치환체 각각은 괄호 내에 포함되지 않은 왼쪽 바로 앞쪽 원자에 연결된다. 즉, 상기 식에서는 Ri및 Rj둘 다 앞쪽 탄소 원자에 연결된다. 또한 스테로이드계와 같이 탄소 원자의 번호 매기기가 확립된 계를 갖는 모든 분자에 있어서, 이들 탄소 원자는 Ci(여기서, "i"는 탄소 원자수에 상응하는 번호임)로 나타내어진다. 예를 들어, C6은 6번 위치를 나타내거나, 또는 스테로이드 화학업자에 의해 통상적으로 표시되는 바와 같이 스테로이드 핵에서의 탄소 원자수를 나타낸다. 이와 마찬가지로, "R6"이라는 용어는 C6위치에서의 가변성 치환체(1가 또는 2가 중 어느 하나)를 나타낸다.
직선형으로 나타내어진 화학식 또는 그의 일부는 직쇄의 원자를 나타낸다. 기호 "-"는 일반적으로 직쇄에서 2개 원자간의 결합을 나타낸다. 즉, CH3-O-CH2-CH(Ri)-CH3는 2-치환된-1-메톡시프로판 화합물을 나타낸다. 이와 유사한 방식으로,기호 "="는 2중 결합, 예를 들어 CH2=C(Ri)-O-CH3를 나타내고, 기호 "≡"는 3중 결합, 예를 들어 HC≡C-CH(Ri)-CH2-CH3를 나타낸다. 카르보닐기는 2가지 방식 중 어느 하나, 즉 -CO- 또는 -C(=O)-로 나타내어지고, 이 중 간편성에 있어서는 전자가 바람직하다.
시클릭(고리) 화합물 또는 분자 단편의 화학식은 본원에서 직선형으로 나타내어질 수 있다. 즉, 화합물 4-클로로-2-메틸피리딘은 별표(*)로 표시된 원자가 서로 결합되어 고리의 형성을 초래한다는 규칙이 있으면서 N*=C(CH3)-CH=CCl-CH=C*H에 의해 직선형으로 나타내어질 수 있다. 이와 마찬가지로, 시클릭 분자 단편인 4-(에틸)-1-피페라지닐은 -N*-(CH2)2-N(C2H5)-CH2-C*H2에 의해 나타내어질 수 있다.
본원의 모든 화합물에 대한 경직(고리) 구조는 경직 시클릭 화합물의 각각의 탄소 원자에 결합된 치환체에 있어서 고리 평면에 대한 방향을 정의한다. 시클릭계의 부분인 탄소 원자에 결합된 2개의 치환체가 있는 포화 화합물, -C(X1)(X2)-에 있어서, 2개의 치환체는 고리에 대해 축 방향 또는 적도 방향 중 어느 하나로 존재할 수 있고, 축/적도 방향 사이에서 변화될 수 있다. 그러나, 고리와 서로에 대한 2개의 치환체의 위치는 고정된 상태로 존재한다. 때때로, 어느 한쪽의 치환체가 평면의 위 또는 아래(축 방향)이기 보다는 오히려 고리의 평면내(적도 방향)에 놓일 수 있지만, 한 치환체는 항상 다른 하나의 위에 존재한다. 이러한 화합물을 나타내는 화학식에 있어서, 또다른 치환체(X2) 아래에 있는 치환체(X1)는 알파 배열인 것으로 확인될 것이고, 탄소 원자에 결합된 파선, 대시선 또는 점선, 즉 기호 "- - -" 또는 "…"로 확인된다. 다른 (X1) "위"의 결합된 (X2)에 상응하는 치환체는 베타 배열인 것으로 확인되고, 탄소 원자에 결합된 비파선으로 나타내어진다.
가변성 치환체가 2가인 경우, 원자가는 변수의 정의에 있어서 함께 또는 따로 또는 이 모두로 여겨질 수 있다. 예를 들어, -C(=Ri)로서 탄소 원자에 결합된 변수 Ri는 2가일 수 있고, 옥소 또는 케토(이러므로써 카르보닐기 (-CO-)를 형성함)로서, 또는 2개의 개별적으로 결합된 1가 가변성 치환체 α-Ri-j및 β-Ri-k로서 정의될 수 있다. 2가 변수 Ri가 2개의 1가 가변성 치환체로 이루어진 것으로 정의되는 경우, 2가 변수를 정의하는데 사용되는 규칙은 "α-Ri-j:β-Ri-k" 또는 그의 다수 변이체형이다. 이러한 경우, α-Ri-j및 β-Ri-k둘 다는 탄소 원자에 결합되어 -C(α-Ri-j)(β-Ri-k)-를 초래한다. 예를 들어, 2가 변수 R6, -C(=R6)-가 2개의 1가 가변성 치환체로 이루어진 것으로 정의되는 경우, 2개의 1가 가변성 치환체는 α-R6-1:β-R6-2, …α-R6-9:β-R6-10, 등으로 -C(α-R6-1)(β-R6-2)-, … -C(α-R6-9)(β-R6-10)-, 등을 초래한다. 이와 마찬가지로, 2가 변수 R11, -C(=R11)-의 경우, 2개의 1가 가변성 치환체는 α-R11-1:β-R11-2이다. α 및 β 방향을 분리하는 고리 치환체가 존재하지않고(예를 들어, 고리 내에 탄소 탄소 2중 결합의 존재 때문에), 고리의 일부가 아닌 탄소 원자에 결합된 치환체의 경우, 상기 규칙은 여전히 사용되나 α 및 β 표시는 생략된다.
2가 변수가 2개의 개별적인 1가 가변성 치환체로 정의될 수 있듯이, 2개의 개별적인 1가 가변성 치환체가 함께 연결되어 2가 변수를 형성하도록 정의될 수 있다. 예를 들어, 식 -C1(Ri)H-C2(Rj)H-(C1또는 C2는 첫 번째 및 두 번째 탄소 원자 각각을 임의대로 정의함)에서, Ri및 Rj는 함께 연결되어 (1) C1및 C2간의 두 번째 결합을 나타내거나, 또는 (2) 옥사(-O-)와 같은 2가 기를 형성하고, 이러한 것에 의한 식은 에폭시드를 나타낸다. Ri및 Rj는 함께 연결되어 -X-Y-기와 같은 보다 복잡한 구성체를 형성하는 경우, 이 때 구성체의 방향은 상기 식의 C1이 X에 결합되고, C2가 Y에 결합된다. 즉, 규칙에 의해 "…Ri및 Rj가 함께 연결되어 -CH2-CH2-O-CO-…를 형성한다"는 표시는 카르보닐이 C2에 결합된 락톤을 의미한다. 그러나, "…Rj및 Ri가 함께 연결되어 -CO-O-CH2-CH2-…를 형성한다"고 표시되는 경우, 그 규칙은 카르보닐기가 C1에 결합된 락톤을 의미한다.
가변성 치환체의 탄소 원자 함량은 두 가지 방식 중 하나로 표시된다. 첫 번째 방법은 "C1-C4"(여기서, "1" 및 "4"는 변수에서의 최소 및 최대 탄소 원자수를 나타내는 정수임)와 같은 변수의 전체 이름에 접두사를 사용하는 것이다. 접두사는 간격을 두어 변수로부터 분리시킨다. 예를 들어, "C1-C4알킬"은 탄소 원자수가 1 내지 4인 알킬(반대되는 표현이 주어지지 않는 한 그의 이성질체형을 포함하여)을 나타낸다. 이러한 단일 접두사가 주어지는 모든 경우, 접두사는 정의된 변수의 전체 탄소 원소 함량을 가리킨다. 즉, C2-C4알콕시카르보닐은 n이 0, 1 또는 2인 CH3-(CH2)n-O-CO-기를 나타낸다. 두 번째 방법에 의해서는, 각 부분만의 탄소 원자 함량은 괄호 내에 "Ci-Cj" 표시를 포함하고 정의된 정의 부분 바로 전에 이것을 위치(간섭 공백 없이)시킴으로써 개별적으로 표시된다. 이러한 임의의 규칙에 의해 (C1-C3)알콕시카르보닐은 "C1-C3"이 알콕시기의 탄소 원자 함량만을 가리키기 때문에 C2-C4알콕시카르보닐과 의미가 동일하다. 이와 유사하게, C2-C6알콕시알킬 및 (C1-C3)알콕시(C1-C3)알킬 둘 다는 탄소 원자수 2 내지 6인 알콕시알킬기를 정의하지만, 전자의 정의는 알콕시 또는 알킬 부분 단독 중 어느 하나가 4 내지 5개의 탄소 원자를 포함할 수 있게 하나, 후자의 정의는 이들 기 중 어느 한쪽에 3개의 탄소 원자로 한정하기 때문에 이 두 정의는 서로 다르다.
Ⅱ. 정의
모든 온도는 섭씨도이다.
TLC는 박막 크로마토그래피를 가리킨다.
DCC는 디시클로헥실카르보디이미드를 가리킨다.
SDMS는 시아밀디메틸실릴 또는 (3-메틸부트-2-일)디메틸실릴을 가리킨다.
THF는 테트라히드로푸란을 가리킨다.
DMF는 디메틸포름아미드를 가리킨다.
휘니그 염기는 디이소프로필에틸아민, [(CH3)2CH]2N-CH2CH3를 가리킨다.
염수는 포화된 염화나트륨 수용액을 가리킨다.
크로마토그래피(컬럼 및 속성 크로마토그래피)는 (지지체; 용리액)으로 표현되는 화합물의 정제/분리를 가리킨다. 적절한 분획을 모으고 농축시켜 목적하는 화합물(들)을 생성시키는 것으로 이해된다.
IR는 적외선 분광법을 가리킨다.
CMR은 C-13 자기공명 분광법을 가리키고, TMS로부터 ppm(δ) 하장으로 보고된다.
NMR은 핵(양성자) 자기공명 분광법을 가리키고, 테트라메틸실란으로부터 ppm(δ) 하장으로 보고된다.
TMS는 트리메틸실릴을 가리킨다.
-Φ는 페닐(C6H5)을 가리킨다.
[α]D 25는 25℃에서 나트륨 D선(589A)을 사용하는 편광 평면의 회전 각도(특정 광학 회전)를 가리킨다.
MS는 m/e, m/z 또는 질량/전하량 단위로 표현되는 질량 분석법을 가리킨다. [M+H]+는 모원자와 수소원자의 양이온의 합을 가리킨다. EI는 전자충격을 가리킨다. CI는 화학 이온화를 가리킨다. FAB는 고속원자충격을 가리킨다.
HRMS는 고분별능 질량 분석법을 가리킨다.
에테르는 디에틸 에테르를 가리킨다.
제약상 허용 가능하다는 것은 제약상/독성학상의 견지에서 환자에게, 또 조성, 제형, 안정성, 환자 용인 및 생체내 이용성에 관한 물리/화학적 견지로부터 제약 화학자들에게 허용 가능한 이들의 특성 및(또는) 물질을 가리킨다.
용매를 2 종씩 사용하는 경우, 사용되는 용매의 비율은 부피/부피(v/v)이다.
용매 중 고체의 용해도가 이용되는 경우, 용매에 대한 고체의 비율은 질량/부피(wt/t)이다.
～는 결합기에 대한 2개의 가능한 방향, 즉 (1) 스테로이드 고리에 결합되는 경우 α 또는 β와, (2) 2중 결합의 탄소 원자에 결합되는 경우 시스 또는 트랜스가 있음을 나타낸다.
7-SDMS 박카틴 Ⅲ는 7-(3-메틸부트-2-일)디메틸실릴 박카틴 Ⅲ를 가리킨다. 13-(N-(t-부틸아미노카르보닐)-β-페닐 이소세리닐)-7-데옥시-△6,7-△12,13-이소-박카틴 Ⅲ는 또한 13-(N-(t-부틸아미노카르보닐)-β-페닐 이소세리닐)-7-데옥시-△6,12-이소-박카틴 Ⅲ로도 알려져 있다.
추가로 상세히 설명하지는 않았지만, 당업자는 상술된 설명을 통해 가장 충실한 정도까지 본 발명을 실시할 수 있다고 여겨진다. 하기의 상세한 실시예는 다양한 화합물의 제조 방법 및(또는) 본 발명의 다양한 절차의 수행 방법을 설명하는것이며, 단지 설명만을 위한 것이고 어떤식으로든 상기 설명을 제한하는 것은 아니다. 당업자는 반응물 및 반응 조건 둘 다에 관한 절차 및 기술로부터의 적절한 변형을 즉시 인식할 것이다.
제조예 1 N-(t-부틸아미노카르보닐)-β-페닐 이소세린 메틸 에스테르
(2R,3S)-β-페닐-이소세린 메틸 에스테르(4.35 g, 22 mM)를 무수 THF(100 mL)에 용해시키고 플라스크를 0℃까지 냉각시켰다. 혼합물에 t-부틸 이소시아네이트(2.8 mL, 25 mM)를 첨가하였다. 15분 후 TLC에 몇몇의 출발 물질이 남아 있는 것이 나타나서 이소시아네이트(0.5 mL)를 더 첨가하였다. 1 시간 후 TLC에 출발 물질이 나타나지 않았으므로 용매를 감압하에서 농축시켜 표제 화합물을 생성시켰다. NMR(CDCl3, TMS) 1.27, 3.43, 3.81, 4.34, 4.48, 5.27, 5.32, 7.29 및 7.34 δ; MS(FAB-고분별능). C15H22N2O4+H에 대한 이론치 = 295.1658, 실측치 = 295.1663.
제조예 2 (4S,5R)-N-(t-부틸아미노카르보닐)-2-(2,4-디메톡시페닐)-4-페닐-5-옥사졸리딘카르복실산 메틸 에스테르
N-(t-부틸아미노카르보닐)-β-페닐 이소세린 메틸 에스테르(제조예 1, 68 ㎎, 0.23 mM)를 무수 THF(5 mL)에 용해시키고 용액을 2,4-디메톡시 벤즈알데히드 디메틸 아세탈(70 ㎎, 0.33 mM) 및 피리디늄 p-톨루엔술포네이트(6 ㎎, 0.02 mM)로 처리하고, 혼합물을 가온 환류시켰다. 2 mL의 신선한 THF를 보충시키면서 45분 내에 약 2 mL의 용매를 3회 끓여서 증발시켰고, 이 때 TLC에는 출발 물질이 나타나지 않았다. 용매를 감압하에서 농축시키고 크로마토그래피(80 mL의 에틸 아세테이트/헥산(1/3); 45 mL의 에틸 아세테이트/헥산(1/2); 30 mL의 에틸 아세테이트/헥산(2/3), 및 30 mL의 에틸 아세테이트/헥산(1/1)으로 용출시키는, 에틸 아세테이트/헥산(1/3)에 팩킹된 7 g의 실리카 겔)시켜 표제 화합물을 생성시켰다. 분획 21 내지 31에서는 극성이 덜한 이성질체가 발견되었다 - NMR(CDCl3, TMS) 1.19, 3.82, 3.85, 3.89, 4.68, 4.88, 5.52, 6.46, 6.70 및 7.25-7.50 δ, MS(FAB-고분별능). C24H31N2O6+H에 대한 이론치 = 443.2182, 실측치 = 443.2172. 분획 33 내지 42에서의 보다 극성인 이성질체 - NMR(CDCl3, TMS) 0.99, 3.53, 3.81, 3.88, 4.05, 4.55, 5.45, 6.48, 6.79 및 7.25-7.50 δ; MS(FAB-고분별능). C24H31N2O6+H에 대한 이론치 = 443.2182, 실측치 = 443.2180.
제조예 3 (4S,5R)-N-(t-부틸아미노카르보닐)-2-(2,4-디메톡시페닐)-4-페닐-5-옥사졸리딘카르복실산 칼륨염
(4S,5R)-N-(t-부틸아미노카르보닐)-2-(2,4-디메톡시페닐)-4-페닐-5-옥사졸리딘카르복실산 메틸 에스테르(제조예 2 - 극성이 덜한 이성질체, 6.27 g, 14.2 mM)를 질소하, 메탄올(50 mL)에서 20 내지 25℃에서 교반시켰다. 이 혼합물에 물 (6 mL) 중 탄산칼륨(2.50 g, 18.1 mM) 용액을 첨가하였다. 6 시간 후 반응물을 감압하에서 농축시켜 메탄올을 제거하고 잔류물을 냉동건조시켜 표제 화합물(분말로서 탄산칼륨염과 혼합된)을 생성시켰다. NMR(DMSO-d6, TMS) 1.10, 3.77, 4.17, 4.70, 5.16, 6.50, 6.60 및 7.14-7.42 δ.
제조예 4 (4S,5R)-N-(t-부틸아미노카르보닐)-2-(2,4-디메톡시페닐)-4-페닐-5-옥사졸리딘카르복실산
(4S,5R)-N-(t-부틸아미노카르보닐)-2-(2,4-디메톡시페닐)-4-페닐-5-옥사졸리딘카르복실산 칼륨염(제조예 3)을 메틸렌 클로라이드, 및 물 함유 염산(1N, 0.9 mL)으로 분배시켰다. 상을 분리하고, 수성상을 메틸렌 클로라이드로 다시 추출하였다. 유기상을 합하고 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켜 표제 화합물을 생성시켰다.
제조예 5 7-트리에틸실릴-△12,13-이소-박카틴 Ⅲ-13-(4S,5R)-N-(t-부틸아미노카르보닐)-2-(2,4-디메톡시페닐)-4-페닐-5-옥사졸리딘카르복실산 에스테르
(4S,5R)-N-(t-부틸아미노카르보닐)-2-(2,4-디메톡시페닐)-4-페닐-5-옥사졸리딘카르복실산(제조예 4, 3 mM)을 20 mL의 메틸렌 클로라이드(11 mL)-톨루엔(5 mL)에 용해시켰다. 여기에 7-트리에틸실릴-△12,13-이소-박카틴 Ⅲ(1.0 g, 20 mL, 1.4 mM), 4-디메틸아미노피리딘(93 ㎎, 0.76 mM) 및 1,3-디시클로헥실카르보디이미드(0.63 g, 3.1 mM)를 첨가하고, 반응 혼합물을 질소 분위기하에서 3 시간 동안 교반시켰다. 반응물을 톨루엔으로 희석하고 여과시켰다. 여액을 염산(1N), 수성 중탄산나트륨(5%) 및 염수로 세척하였다. 유기상을 분리하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켰다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 60; 아세톤/헥산 혼합물)로 정제하여 표제 화합물을 생성시켰다. NMR(CDCl3, TMS) 0.54, 0.90, 1.16, 1.17, 1.80, 1.89, 2.15, 2.18, 2.30, 2.50, 2.78, 3.83, 3.85, 3.91, 4.28,4.38, 4.43, 4.64, 4.88, 5.04, 5.55, 5.65, 5.99, 6.49, 6.74, 7.22, 7.34-7.68 및 8.07 δ; CMR(CDCl3, TMS) 5.27, 6.55, 8.99, 13.83, 14.11, 18.92, 20.90, 22.30, 28.79, 29.67, 32.86, 36.94, 38.75, 39.63, 50.59, 55.13, 55.28, 56.42, 58.40, 62.81, 72.50, 73.15, 74.10, 76.88, 80.58, 84.28, 85.81, 98.11, 104.94, 117.48, 122.28, 126.75, 127.66, 128.41, 128.49, 128.76, 129.76, 133.43, 139.81, 142.87, 154.95, 158.14, 161.68, 166.32, 168.33, 168.55, 170.12 및 204.76 δ.
제조예 6 △12,13-이소-박카틴 Ⅲ-13-(4S,5R)-N-(t-부틸아미노카르보닐)-2-(2,4-디메톡시페닐)-4-페닐-5-옥사졸리딘카르복실산 에스테르
7-TES-△12,13-이소-박카틴Ⅲ-13-(4S,5R)-N-(t-부틸아미노카르보닐)-2-(2,4-디메톡시페닐)-4-페닐-5-옥사졸리딘카르복실산 에스테르(제조예 5, 460 ㎎, 0.413 mM)를 아세토니트릴(0.5 mL)에 용해시키고, 용액을 트리에틸아민 히드로플루오리드(0.5 mL)로 처리하였다. 반응물을 20 내지 25℃에서 6 시간 동안 교반시켰다. 이어서 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 수성 중탄산나트륨(5%), 수성 중황산나트륨(5%) 및 염수로 세척하였다. 유기상을 분리하고 황산칼륨 상에서 건조시키고 감압하에서 증발시켰다. 조생성물을 크로마토그래피(헥산 중 30% 및 40% 아세톤으로 용출시키는 50 g의 HPLC 구배 실리카 겔)로 정제하여 표제 화합물을 생성시켰다. NMR(CDCl3, TMS) 1.07, 1.17, 1.32, 1.62, 1.67, 1.91, 2.16, 2.24, 2.31,2.49, 2.81, 3.54, 3.71, 3.83, 3.92, 4.35, 4.65, 4.89, 5.06, 5.49, 5.58, 5.67, 6.47, 6.53, 6.73, 7.20, 7.34-7.65 및 8.07(m, 2H) δ; CMR(CDCl3, TMS) 9.14, 13.83, 14.39, 19.85, 21.09, 22.50, 29.12, 29.93, 31.8, 33.2, 35.35, 38.69, 39.60, 50.92, 55.45, 55.82, 57.99, 63.16, 71.60, 73.68, 77.37, 77.72, 80.96, 84.62, 86.27, 98.43, 105.27, 117.5, 121.81, 127.02, 128.02, 128.76, 128.83, 130.09, 133.79, 140.2, 143.21, 155.4, 158.4, 162.1, 166.6, 168.7, 170.56, 172.0 및 206.74 δ.
제조예 7 7-트리플루오로메탄술포닐-△12,13-이소-박카틴 Ⅲ-13-(4S,5R)-N-(t-부틸아미노카르보닐)-2-(2,4-디메톡시페닐)-4-페닐-5-옥사졸리딘카르복실산 에스테르
메틸렌 클로라이드(0.4 mL) 및 피리딘(0.15 mL) 중 △12,13-이소-박카틴 Ⅲ-13-(4S,5R)-N-(t-부틸아미노카르보닐)-2-(2,4-디메톡시페닐)-4-페닐-5-옥사졸리딘카르복실산 에스테르(제조예 6, 63 ㎎, 0.063 mM)의 용액을 -78℃조에서 냉각시켰다. 트리플루오로메탄술폰산 무수물(33 μL, 0.20 mM)을 첨가하여 반응물을 응고시켰다. 반응물을 이것이 용융될 때까지 가온시키고, 이어서 다시 냉각시켰다. 1 시간 후 반응물을 20 내지 25℃까지 가온시키고 10분 동안 교반시켰다. 반응물을 포화된 수성 염화암모늄에 붓고 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기 추출물을 수성 아황산수소나트륨(1 M, 50 mL)으로 세척하고, 건조시키고 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카 겔, 3 g; 아세톤/헥산, 30/70, 1㎖ 분획, 분획 17 및 18)하여 표제 화합물을 생성시켰다. NMR(CDCl3, TMS) 1.11, 1.17, 1.77, 2.20, 2.21, 2.34, 2.68, 2.80, 2.95, 3.83, 3.88, 3.93, 4.34, 4.43, 4.67, 4.86, 5.05, 5.53, 5.60, 5.88, 6.47, 6.53, 6.72, 7.20, 7.30-7.70, 및 8.07 δ; CMR(CDCl3, TMS) 10.17, 14.12, 14.42, 19.71, 20.71, 22.36, 22.65, 29.10, 29.93, 31.59, 33.24 38,75, 39.67, 50.93, 55.16, 55.44, 55.69, 57.57, 63.04, 72.95, 74.73, 77.20, 79.68, 80.87, 83.38, 85.86, 86.06, 98.38, 105.33, 117.61, 122.78, 127.00, 127.98, 128.81, 130.09, 133.98, 140.17, 142.78, 155.29, 158.46, 162.06, 166.41, 168.91, 168.99, 170.90 및 203.44 δ.
제조예 8 13-(N-(t-부틸아미노카르보닐)-β-페닐이소세리닐)-7-데옥시-7β,8β-메탄올-△12,13-이소-박카틴 Ⅲ 및 13-N-(t-부틸아미노카르보닐)-β-페닐이소세리닐)-7-트리플루오로메탄술포닐-△12,13-이소-박카틴 Ⅲ
2 mL의 아세트산/메탄올(80/20) 중 7-트리플루오로메탄술포닐-△12,13-이소-박카틴 Ⅲ 13-(4S,5R)-N-(t-부틸아미노카르보닐)-2-(2,4-디메톡시페닐)-4-페닐-5-옥사졸리딘카르복실산 에스테르(제조예 7, 0.20 g, 0.18 mM)의 용액을 20 내지 25℃에서 1.3 시간 동안 교반시켰다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 수성 중탄산나트륨(5%)으로 세척하였다. 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켰다. 조생성물을 크로마토그래피(실리카 겔 60; 아세톤/헥산 혼합물)시켜 부분 전환에 의해 7,19-메타노-13-(N-t-부틸아미노카르보닐-β-페닐이소세리닐)-△12,13-이소-박카틴 Ⅲ를 생성시켰다. 이 컬럼으로부터 용출시킨 생성물을 에틸 아세테이트/메틸렌 클로라이드 혼합물에서 다시 크로마토그래피시켜 13-(N-(t-부틸아미노카르보닐)-β-페닐이소세리닐)-7-트리플루오로메탄술포닐-△12,13-이소-박카틴 Ⅲ를 생성시켰다. NMR(CDCl3, TMS) 1.09, 1.11, 1.17, 1.24, 1.76, 2.1, 2.18, 2.47, 2.65, 2.90, 3.83, 4.31, 4.43, 4.73, 4.88, 5.32, 5.47, 5.58, 5.85, 7.30-7.63 및 8.09 δ; CMR(CDCl3, TMS) 10.09, 14.36, 19.69, 20.68, 22.62, 23.00, 29.13, 29.22, 29.73, 31.54, 33.01, 33.53, 38.67, 39.57, 50.68, 55.13, 55.41, 57.50, 72.79, 74.24, 74.66, 79.59, 83.30, 85.89, 122.70, 126.72, 127.99, 128.61, 128.81, 128.86, 130.22, 133.88, 138.65, 142.85, 156.47, 166.41, 168.98, 170.68, 171.16 및 203.40 δ, 및 13-(N-(t-부틸아미노카르보닐)-β페닐이소세리닐)-7-데옥시-7β,8β-메타노-△12,13-이소-박카틴 III, NMR(CDCl3, TMS) 1.04, 1.12, 1.31, 1.55, 1.73, 2.17, 2.41, 2.55, 2.73, 2.91, 3.86, 4.09, 4.29, 4.41, 4.70, 4.78, 5.08, 5.21, 5.50, 5.62, 7.27-7.65, 및 8.18 δ; CMR(CDCl3, TMS) 12.80, 14.22, 20.86, 21.08, 22.44, 25.79, 28.77, 29.20, 30.09, 32.44, 32.81, 36.69, 39.70, 50.38, 55.03, 55.22, 74.39, 75.70, 78.29, 78.41, 78.87, 80.47, 85.15, 122.40, 126.65, 127.83, 128.77, 129.02, 130.38, 133.64, 139.15, 141.77, 156.19, 167.28, 169.76, 170.36, 171.02 및 203.64 δ.
제조예 9 13-(N-(t-부틸아미노카르보닐)-β-페닐 이소세리닐)-7-데옥시-△6,7-△12,13-이소-박카틴 Ⅲ
THF 중 13-(N-(t-부틸아미노카르보닐)-β-페닐이소세리닐)-7-트리플루오로메탄술포닐-△12,13-이소-박카틴 Ⅲ(제조예 8) 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔의 혼합물을 반응이 끝난 후 20 내지 25℃에서 1 시간 동안, 50℃에서 2.5 시간 동안, 환류 온도에서 3 시간 동안 교반시켰다. 에틸 아세테이트를 첨가하고 혼합물을 포화된 수성 중탄산나트륨 및 염수로 세척하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과시키고 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 속성 크로마토그래피(컬럼에 적용시키기 위해 메틸렌 클로라이드 중의 용액을 사용하는 겔)시켰다. 컬럼을 아세토니트릴/메틸렌 클로라이드 혼합물로 용출시켜 표제 화합물을 생성시켰다.
제조예 10 7-데옥시-△6,7-△12,13-이소-박카틴 Ⅲ 13-(4S,5R)-N-(t-부틸아미노카르보닐)-2-(2,4-디메톡시페닐)-4-페닐-5-옥사졸리딘카르복실산 에스테르
제조예 9의 일반적 절차를 행하고, 7-트리플루오로메탄술포닐-△12,13-이소-박카틴 Ⅲ 13-(4S,5R)-N-(t-부틸아미노카르보닐)-2-(2,4-디메톡시페닐)-4-페닐-5-옥사졸리딘카르복실산 에스테르(제조예 7)를 사용하는 것을 제외하고는 중요하지 않은 변형을 가하여 표제 화합물을 수득하였다.
제조예 11 13-[N-(t-부틸아미노카르보닐)-β-페닐 이소세리닐]-7-데옥시-△6,7-△12,13-이소-박카틴 Ⅲ
7-데옥시-△6,7-△12,13-이소-박카틴 Ⅲ 13-(4S,5R)-N-(t-부틸아미노카르보닐)-2-(2,4-디메톡시페닐)-4-페닐-5-옥사졸리딘카르복실산 에스테르(제조예 10)를 아세트산/물(4/1)의 혼합물에서 불활성 분위기하, 20 내지 25℃에서 4일 동안 교반시켰다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고 물 및 수성 중탄산나트륨으로 여러 번 세척하였다. 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켰다. 생성물을 크로마토그래피(실리카 겔 60, 230-400 메시; 아세톤/헥산 혼합물)하여 표제 화합물을 생성시켰다.
실시예 1 에틸 2-클로로-3-히드록시-3-페닐프로피오네이트(CⅡ)
에탄올(1 ℓ) 중 에틸 2-클로로-3-옥소-3-페닐프로피오네이트(CⅠ, 100 g, 0.44 몰) 및 빙초산(25 ㎖, 0.44 몰)의 용액을 -5℃까지 냉각시키고 10 분 동안 교반시켰다. 수소화붕소나트륨 펠릿(12.54 g, 0.33 몰, 직경 11 mm)을 세게 교반시키면서 일부분씩(4.2 g x 3) 첨가하였다. 반응 온도를 -5 내지 0℃에 유지시켰다. 첨가후, 반응 혼합물을 0℃에서 5 시간 동안 계속 교반시킨 후 이어서 교반시키면서 빙수에 서서히 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트(1 ℓ)로 추출하였다. 유기상을 물(100 ㎖) 및 염수(100 ㎖)로 3회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 감압하에서 제거하여 NMR로 측정했을 때 안티 및 씬 이성질체의 1:4 혼합물로서 표제 혼합물을 생성시켰다. NMR, MS(m/z, CI+NH3) 246(M++17), 228(M+), 210, 194; "안티" NMR(500 MHz, CDCl3) 7.60-7.50, 5.33, 4.64, 4.33, 1.33 δ;CMR(300 MHz, CDCl3) 167.9, 138.2, 128.7, 128.5, 126.7, 74.6, 62.9, 62.2 및 13.7 δ; "씬" NMR(500 MHz, CDCl3) 7.60-7.50, 5.24, 4.58, 4.44 및 1.46 δ; CMR(300 MHz, CDCl3) 168.9, 138.8, 126.7, 126.5, 126.9, 75.2, 62.3, 59.2 및 13.8 δ.
실시예 2 에틸 2-클로로-3-히드록시-3-페닐프로피오네이트(CⅡ)
디클로로메탄(68 ㎖) 중 에틸 2-클로로-3-옥소-3-페닐프로피오네이트(CⅠ, 실시예 1, 6.8 g, 30 몰)의 혼합물을 -5℃까지 냉각시키고, 에테르 중 수소화붕소 아연 용액(0.4 M, 39 ㎖, 15 밀리몰)을 30 분에 걸쳐 적가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반시킨 후 이어서 물(15 ㎖) 중 아세트산(5 ㎖)의 찬 용액(0℃)에 부었다. 생성된 혼합물을 디클로로메탄(30 ㎖ x 2)으로 추출하였다. 합해진 유기 추출물을 물(30 ㎖)로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카 겔; 에틸 아세테이트/헥산, (5/95 내지 25/75))하여 NMR로 측정했을 때 안티 및 씬 이성질체의 1:9 혼합물인 표제 화합물을 생성시켰다.
실시예 3 (2S,3R)-2-클로로-3-히드록시-3-페닐프로피온산(CⅣ)
(±)에틸-2-클로로-3-히드록시-3-페닐프로피오네이트(CⅡ, 실시예 2, 5.5 g, 24 밀리몰, 씬/안티 = 14:3)를 pH 7.0의 0.2 M 인산염 완충제(100 ㎖) 중 리파제 MAP-10(1 g)과 반응시켰다. 반응 혼합물을 25℃에서 6일 동안 세게 교반시켰다. 전환을 HPLC(뉴클레오실(nucleosil) c-18 컬럼, 아세토니트릴/물 30/70, 유속 2 ㎖/분 및 UV 207 nm)로 조사한 결과, 출발 물질(60-65%, 체류 시간 10.9 분) 및 (2S,3R)-2-클로로-3-히드록시-3-페닐프로피온산(40-35%, 체류 시간 1.0 분)이 나타났다. 생성된 반응 혼합물을 염산(5%, 15 ㎖)으로 pH 2 이하로 산성화시키고, 에틸 아세테이트(50 ㎖ x 3)로 추출하였다. 합해진 유기상을 수성 탄산칼륨(10%, 25 ㎖)으로 추출한 후 이어서 물(25 ㎖ x 2)로 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 감압하에서 농축시켜 할로히드린 혼합물을 생성시켰다. 합해진 수성상을 에테르(30 ㎖)로 세척하고, 염산(10%, 50 ㎖)으로 pH 2 이하로 산상화시켰다. 산성 혼합물을 에틸 아세테이트(50 ㎖ x 2)로 추출하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켜 목적하는 생성물을 생성시켰다. 조산을 재결정화시켜 분석용 시료를 제조하였다. 조산(6.7 g)을 뜨거운 클로로포름(35 ㎖)에 용해시켰다. 이 용액에 헵탄(10 ㎖)을 첨가하고 생성된 혼합물을 1 시간 동안 0℃까지 냉각시켜, 표제 화합물인 고체를 생성시켰다. 융점 98 내지 100℃; [α]25 D= +1.95℃(c = 1.48, 메탄올) 및 -3.9℃(c = 1.5, CHCl3); NMR(300 MHz, CDCl3) 7.42-7.39, 5.28 및 4.58 δ; MS(m/z) 200(M+), 165, 147, 129, 119, 107, 91, 79, 65 및 51; C9H9O3Cl에 대한 HRMS 이론치 = 200.0240, 실측치 = 200.0240.
실시예 4 메틸(2S,3R)-2-클로로-3-히드록시-3-페닐프로피오네이트(CⅤ)
메탄올(20 ㎖, 염산으로 포화됨) 중 (2S,3R)-2-클로로-3-히드록시-3-페닐프로피온산(CⅣ, 실시예 3, 2 g, 10 밀리몰)의 혼합물을 25℃에서 1 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화된 수성 중탄산나트륨(20 ㎖)에 붓고 에틸 아세테이트(20 ㎖ x 3)로 추출하였다. 합해진 유기상을 물 (20 ㎖)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 여과시키고 감압하에서 용매를 제거하여 표제 화합물을 생성시켰다. [α]25 D= -5.0°(c = 1.5, CHCl3); NMR(300 MHz, CDCl3) 7.41-7.35, 5.19, 4.51 및 3.70 δ; CMR(300 MHz, CDCl3) 168.4, 138.1, 128.7, 128.5, 126.5, 74.4, 62.8 및 53.0 δ.
실시예 5 메틸(2R,3R)-2,3-에폭시-3-페닐프로피오네이트(CⅥ)
DMF(730 ㎖) 중 (2S,3R)-메틸-2-클로로-3-히드록시-페닐프로피오네이트(CⅤ, 실시예 4, 31.6 g, 0.15 몰)의 혼합물에 물(13.5 ㎖)에 이어서 탄산칼륨(62 g, 0.45 몰)을 25℃에서 교반시키면서 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 72 시간 동안 교반시킨 후 이어서 에틸 아세테이트(3 ℓ) 및 물 (500 ㎖)의 혼합물에 부었다. 유기상을 분리하고 수성상을 에틸 아세테이트(400 ㎖ x 2)로 역세척하였다. 합해진 유기상을 물(400 ㎖ x 3)로 세척하였다. 수성상을 에틸 아세테이트(100 ㎖)로 추출하였다. 합해진 유기상을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압하에서 약 800 ㎖로 농축시키고, 유기 혼합물을 다시 물(250 ㎖ x 4)로 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압하에서 용매를 제거하여 표제 화합물을 생성시켰다. [α]25 D= +15.0°(c = 1.52, 클로로포름); NMR(300 MHz, CDCl3) 7.45-7.33, 4.30, 3.88 및 3.58 δ; CMR(300 MHz, CDCl3) 167.0, 132.7,128.5, 128.0, 126.5, 57.5, 55.8 및 52.0 δ; MS(m/z) 178(M+), 161, 131, 107, 105, 91, 79, 77 및 51.
실시예 6 메틸(2R,3S)-3-아미노-2-히드록시-3-페닐프로피온아미드(CⅦ)
메틸(2R,3R)-2,3-에폭시-3-페닐프로피오네이트(CⅥ, 실시예 5, 21.2 g, 0.12 몰)을 수산화암모늄의 찬(0℃) 용액(220 ㎖, 30%)에 교반시키면서 첨가하였다(첨가하는데 30 분 소요됨). 이어서 반응 혼합물을 25℃에서 4일 동안 교반시켰다. 생성된 혼합물을 30 내지 35℃ 수조에서 하우스 진공하에서 농축 건조시켜 조 생성물을 생성시켰다. 분석용 시료를 재결정화시켜 제조하였다. 조 생성물(2 g)을 환류용 메탄올(30 ㎖)에 용해시켰다. 환류 15분 후 현탁액을 비등 온도에서 여과시키고, 메탄올에 용해되지 않은 고체를 수집하였다. 여액을 냉동실에서 -20℃에 밤새 보존시켜 결정체의 첫 번째 생성물(760 ㎎)을 생성시켰다. 모액을 하우스 진공에서 증발시켜 약 10 ㎖로 부피를 감소시켰다. -20℃에 방치시킨 후 결정체의 두 번째 생성물(500 ㎖)을 수득하였다. 융점 175 내지 178°; [α]25 D= +60°(c = 0.66, 메탄올); IR(광유) 3425, 3416, 3139, 1640, 1451, 1316, 996, 971 및 647 ㎝-1; NMR(300 MHz DMSO-d6/D2O 3/1) 7.13-7.36, 4.10 및 3.88 δ; CMR(300 MHz, DMSO-d6/D2O 3/1) 174.8, 144.1, 127.7, 127.0, 126.3, 75.5 및 57.2 δ; MS(m/z) 181(M++1), 164, 106 및 105. C9H12N2O2+H1에 대한 HRMS(m/z) 이론치 = 181.0977, 실측치 = 181.0975.
실시예 7 이소부틸(2R,3S)-3-아미노-2-히드록시-3-페닐프로피오네이트(Ⅰ)
이소부틸 알콜(2.5 ㎖) 중 조(2R,3S)-2-히드록시-3-아민-3-페닐프로피온아미드(CⅦ, 실시예 6, 180 ㎎, 1 밀리몰)의 혼합물에 포화될 때까지 무수 염화수소 가스를 버블링시켜 온도를 상승시켰다. 이어서 반응 혼합물을 100℃까지 밤새 가열하였다. 생성된 용액을 50℃에서 하우스 진공하에서 증발 건조시켰다. 잔류물을 물(5 ㎖)에 용해시키고, 수성상을 포화된 탄산칼륨 용액으로 pH 9 이상으로 중화시켰다. 염기성 수성상을 에틸 아세테이트(15 ㎖ x 3)로 추출하였다. 합해진 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 속성 크로마토그래피(메탄올/디클로로메탄, 1/5)로 정제하여 표제 화합물을 생성시켰다. NMR(300 MHz, CDCl3) 7.44-7.28, 4.34, 4.30, 4.00, 1.95 및 0.95 δ; CMR(300 MHz, CDCl3) 173.5, 142.3, 128.5, 127.5, 126.7, 75.0, 71.8, 58.0, 27.6 및 18.9 δ; MS(m/z) 238(M++1), 165, 136, 118, 107, 106, 104, 91, 79, 77 및 57; C13H19N1O3+H1에 대한 HRMS(m/z) 이론치 = 238.1443, 실측치 = 238.1441.
실시예 8A (S)-N-(4-니트로벤젠술포닐)페닐글리신 메틸 에스테르(CCⅡ)
(S)-페닐글리신 메틸 에스테르 히드로클로라이드(CCⅠ, 2.01 g, 10 밀리몰)을 피리딘(20 mL) 및 디이소프로필에틸아민(7.0 mL, 40 밀리몰)에 첨가하였다. 혼합물을 -10℃까지 냉각시키고 메틸렌 클로라이드(20 mL)에 용해된 4-니트로벤젠술포닐 클로라이드(3.33 g, 15 밀리몰) 용액으로 45 분에 걸쳐 적가하였다. 1 시간후 반응물을 물(0.5 mL)로 처리하고 30 분 더 교반시켰다. 이어서 반응물을 메틸렌 클로라이드, 얼음 및 수성 염산(3 N)에 부었다. 메틸렌 클로라이드층을 분리하고 수성 중탄산나트륨(5%)으로 추출하였다. 이어서 메틸렌 클로라이드층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 감압(30 mmHg 이하)하에서 농축시켰다. 농축물을 메탄올로부터 결정화시키고 2개의 생성물을 수집하여 표제 화합물을 생성시켰다. TLC(실리카 겔 GF) Rf= 0.43(에틸 아세테이트/톨루엔, 1/9).
실시예 8D (S)-N-(2,4-디니트로벤젠술포닐)-페닐글리신 메틸 에스테르(CCⅡ)
실시예 8A의 일반적 절차를 행하고, 2,4-디니트로벤젠술포닐 클로라이드(3.20 g, 12 밀리몰)를 사용하는 것을 제외하고는 중요하지 않은 변형을 가하여 표제 화합물을 수득하였다. TLC(실리카 겔 GF) Rf= 0.60 (에틸 아세테이트/톨루엔, 1/9 중).
실시예 8E (S)-N-(벤조일)페닐글리신 메틸 에스테르(CCⅡ)
실시예 8A의 일반적 절차를 행하고, 벤젠술포닐 클로라이드를 사용하는 것을 제외하고는 중요하지 않은 변형을 가하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 9E 2-히드록시-(3S)-(벤즈아미도)-3-페닐프로피오니트릴(CCⅢ)
(S)-N-(벤조일)페닐글리신 에틸 에스테르(CCⅡ, 실시예 8E, 16.52 g, 58.31 밀리몰)를 테트라히드로푸란(76 mL)에 첨가하고 혼합물을 질소 분위기하에서 -78℃까지 냉각시켰다. 여기에 디이소부틸 수소화알루미늄(순수물질, 26 mL, 145.9 밀리몰)을 40 분에 걸쳐 첨가하였다. 추가의 30 분 후, 반응물을 65℃까지 가온시키고 물(65 mL)에 용해된 시안화칼륨(37.77 g, 580 밀리몰) 용액에 이어서 메탄올(30 mL) 및 아세트산(95 mL)으로 처리하였다. 이어서 반응물을 20 내지 25℃까지 가온시키고 1 시간 동안 더 교반시켰다. 이어서 반응물을 에틸 아세테이트 및 물로 분배하였다. 유기상을 분리하고 수성 염산(10%), 물, 염수으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 톨루엔으로 동시 증발시킨 후 유기 혼합물을 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. TLC(실리카 겔 GF) Rf= 0.31 (에틸 아세테이트/시클로헥산, 1/1 중).
실시예 10E(C2) (3S)-N-벤조일-3-페닐이소세린 에틸 에스테르(Ⅱ)
(3S)-(벤즈이미도)-3-페닐프로피오니트릴(CCⅢ, 실시예 9E, 0.29 g, 1.09 밀리몰)을 에탄올(2 mL)에 용해시키고 용액을 염산(6.25 N, 1 mL)으로 처리하였다. 20 시간 후 20 내지 25℃에서 반응물을 물(5 mL)로 처리하고 2 시간 더 교반시켰다. 이어서 반응물을 에틸 아세테이트 및 물로 분배하였다. 에틸 아세테이트층을 분리하고 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압하에서 농축시켜 표제 화합물을 생성시켰다. TLC(실리카 겔 GF) Rf= 0.31 (에틸 아세테이트/시클로헥산, 1/1; 동일한 계에서의 출발 물질 Rf= 0.31); NMR(CDCl3, TMS) 8.140, 7.877, 7.412, 5.484, 4.862 δ.
실시예 10E(C1) (3S)-N-벤조일-3-페닐이소세린 메틸 에스테르(Ⅱ)
실시예 10E(C2)의 일반적 절차를 행하고, 메탄올을 사용하는 것을 제외하고는 중요하지 않은 변형을 가하여 표제 화합물을 수득하였다. TLC(실리카 겔 GF) Rf= 0.31 (에틸 아세테이트/시클로헥산, 1/1, 동일한 계에서의 출발 물질 Rf= 0.31); 안티 이성질체 NMR(CDCl3) 8.010, 7.791, 7.309, 5.534, 4.615, 3.581 δ; 씬 이성질체 NMR(CDCl3) 7.752, 7.698, 7.303, 5.639, 4.508, 3.685 δ.
실시예 10C (3S)-N-(9-안트라센술포닐)-3-페닐이소세린 메틸 에스테르(Ⅱ)
실시예 10E(C2)의 일반적 절차를 행하고, (9-안트라센술폰아미도)-3-페닐프로피오니트릴(CCⅢ)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 10E(C2)의 일반적 절차에 따르고, 중요하지 않은 변형을 가하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 11A 메틸(2R,3S)-3-(4-니트로벤젠술폰아미도)-3-페닐-2-히드록시프로피오네이트(Ⅱ)
트리에틸아민(4.8 ㎖, 34.4 밀리몰)을 0℃에서 메틸렌 클로라이드(80 ㎖) 중 메틸(2R,3S)-페닐이소세리네이트(Ⅰ, 제조예 7, 7.26 g, 31.3 밀리몰)의 교반된 용액에 첨가하였다. 이 슬러리에 트리메틸실릴 클로라이드(4.4 ㎖, 34.7 밀리몰)를 첨가하였다. 추가의 메틸렌 클로라이드(45 ㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 65℃까지 냉각시키고 트리에틸아민(9.8 ㎖, 70.3 밀리몰)을 첨가하였다. p-니트로페닐술포닐 클로라이드(6.93 g, 31.3 밀리몰)를 첨가하였다. 반응 속도가 -65℃에서 너무 느려서 온도를 0℃까지 서서히 증가시켰다. 플루오르화수소(10% 수성, 5 당량)를첨가하였다. 수성상을 유기(메틸렌 클로라이드)상으로부터 분리하고 메탄올을 유기상에 첨가하였다. 메틸렌 클로라이드를 감압하에서 제거하고 표제 화합물을 수득하였다. 융점 = 187 내지 189°; NMR(CDCl3) 8.05, 7.43, 7.11, 4.92, 4.34, 3.79 및 3.44 δ; CMR(CDCl3) 172.4, 149.6, 137.0, 128.4, 128.2, 128.1, 127.3, 123.8. 74.5, 60.2 및 52.9 δ; C16H16N2O7S(MH+)에 대한 HRMS 이론치 = 381.0756, 실측치 = 381.0749; [∝]D 25= -4.8°.
실시예 11B 메틸(2R,3S)-2-벤즈티아졸술폰아미도-3-페닐-2-히드록시프로피오네이트(Ⅱ)
중탄산나트륨(2.8 g, 33 밀리몰) 및 2-술포닐클로라이드-벤즈티아졸(5 g(습윤), 약 11 밀리몰)을 THF/물(1/1, 40 ㎖) 중 메틸(2R,3S)-페닐이소세리네이트(Ⅰ, 제조예 7, 2.53 g, 11 밀리몰)의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 20 내지 25℃에서 30 분 동안 교반시켰다. 물(20 ㎖)을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트(2 x 50 ㎖)로 추출하였다. 합해진 유기상을 물(30 ㎖)로 다시 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시키고 감압하에서 농축시켰다. 농축물을 크로마토그래피(실리카 겔 컬럼; 메탄올/메틸렌 클로라이드(5/95))하여 표제 화합물을 생성시켰다. 융점 = 170 내지 171°; [α]25 D= -1.9°(c = 0.69, 메탄올); IR(광유) 3244, 1735, 1476, 1450, 1422, 1349, 1240, 1160 및 1069 ㎝-1; NMR(300 MHz, DMSO-d6) 9.33,8.12, 7.99, 7.55, 7.20, 7.01, 5.73, 4.82, 4.25 및 3.41 δ; CMR(300 MHz, DMSO-d6) 171.5, 166.8, 151.6, 137.7, 135.8, 127.5, 127.2, 124.2, 122.8, 74.1, 60.8 및 51.5 δ; MS(m/z) 393(M++1), 333, 303, 215, 196, 134, 106; C17H16N2O5S2+H1에 대한 HRMS(m/z) 이론치 = 393.0579, 실측치 = 393.0572.
실시예 11C-1 메틸(2R,3S)-3-(9-안트라센술폰아미도)-3-페닐-2-히드록시프로피오네이트(Ⅱ)
THF/물(1/1, 2 ㎖) 중 메틸(2R,3S)-페닐이소세리네이트(Ⅰ, 제조예 7, 40 ㎎, 0.2 밀리몰)의 현탁액에 중탄산나트륨(34 ㎎, 0.4 밀리몰) 및 안트라센-9-술포닐 클로라이드(88 ㎎, 0.3 밀리몰)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 25℃에서 12 시간 동안 교반시켰다. 물(2 ㎖)을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트(10 ㎖ x 2)로 추출하였다. 합해진 유기상을 포화된 탄산칼륨(3 ㎖) 및 물(5 ㎖)로 세척하고, 건조(황산마그네슘)시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카 겔; 에틸 아세테이트/헥산(1/1))하여 표제 화합물을 생성시켰다. 융점 = 98 내지 102°; [α]25 D= +7.2°(c = 0.76, CHCl3); IR(광유) 3469, 3297, 1742, 1330, 1285, 1260, 1245, 1230, 1160, 1150, 1115, 1090, 1063, 781, 742 및 703 ㎝-1; NMR(300 MHz, CDCl3) 9.23, 8.48, 7.95, 7.68-7.63, 6.84, 6.68, 6.62, 6.08, 4.82, 4.19, 3.59 및 3.19 δ; CMR(300 MHZ, DMSO-d6) 172.3, 136.1, 135.3, 131.0,130.0, 129.3, 129.6, 128.7, 127.5, 127.4, 126.2, 125.1, 124.7, 73.9, 59.1 및 53.0 δ; MS(m/z) 436(M++1), 435(M+), 388, 354, 346, 258, 241, 209, 196, 193, 177, 119 및 106; C24H21N1O5S1에 대한 HRMS(m/z) 이론치 = 435.1140, 실측치 = 435.1150.
실시예 11C-2 메틸(2R,3S)-3-(9-안트라센술폰아미도)-3-페닐-2-히드록시프로피오네이트(Ⅱ)
(3S)-3-페닐이소세린 메틸 에스테르(Ⅰ, 0.38 g, 1.95 밀리몰)를 메틸렌 클로라이드(5 mL) 및 피리딘(1 mL)에 용해시키고 용액을 9-안트라센술포닐클로라이드(0.536 g, 1.95 밀리몰)의 현탁액으로 처리하였다. 반응물을 23℃에서 90 분 동안 교반시켰다. 이어서 반응물을 메틸렌 클로라이드에 붓고, 염산(1 N) 및 수성 중탄산염(5%)으로 추출하고 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 유기층을 감압하에서 농축시켜 조 생성물을 생성시켰다. 이 농축물을 크로마토그래피(실리카 겔 60; 에틸 아세테이트/톨루엔, 20/80)하여 표제 화합물을 생성시켰다. TLC(실리카 겔 GF) Rf= 0.38 (에틸 아세테이트/톨루엔, 2/8 중); NMR(CDCl3, TMS) 3.11, 3.57, 4.18, 4.78, 6.22, 6.59, 6.67, 7.50, 7.55-7.75, 7.92, 8.09, 8.47 및 9.15 δ.
실시예 12A (2S,4S,5R)-2,4-디페닐-3-(4-니트로벤젠술폰아미도)-5-메톡시카르보닐-1,3-옥사졸리딘(Ⅲ)
벤즈알데히드 디메틸아세탈(200 ㎕, 1.33 밀리몰) 및 촉매량의 p-톨루엔술폰산(37 ㎎)을 톨루엔 5 ㎖ 중 메틸(2R,3S)-3-(4-니트로벤젠술폰아미도)-3-페닐-2-히드록시프로피오네이트(Ⅱ, 실시예 11A, 315 ㎎, 0.83 밀리몰)에 첨가하였다. 혼합물을 냉각기 없이 감압(15 mm Hg)하에서 100℃에서 가열하였다. 1 시간 후 반응을 종결시켰다. 조 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 물(2 x)로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후 조 물질을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 에틸 아세테이트/시클로헥산, 35/65로 용출)로 정제하였다. 융점 = 118 내지 120°
실시예 12B (2R,4S,5R)- 및 (2S,4S,5R)-2,4-디페닐-3-벤조티아졸술폰아미도-5-메톡시카르보닐-1,3-옥사졸리딘(Ⅲ-R/S, C2에서의 R 및 S 부분입체 이성질체의 부분입체 이성질체적 혼합물)
무수 톨루엔(100 ㎖) 중 메틸(2R,3S)-2-벤조티아졸술폰아미도-3-페닐-2-히드록시프로피오네이트(Ⅱ, 실시예 11B, 3.45 g, 8.8 밀리몰)의 혼합물을 촉매량의 p-톨루엔술폰산(170 ㎎, 0.9 밀리몰) 존재하에서 벤즈알데히드 디메틸아세탈(4 ㎖, 26.4 밀리몰)로 처리하고, 감압(381 mmHg, 2 시간 동안)하, 105℃에서 교반시켰다. TLC 분석(실리카 겔; 에틸 아세테이트/헥산, 30/70)에서 2종의 생성물, 즉 Rf= 0.43인 주 생성물과 Rf= 0.37인 부 생성물이 나타났다. 생성된 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50 ㎖)로 희석하고 물(50 ㎖)로 세척하였다. 수성상을 에틸 아세테이트(50 ㎖)로 다시 추출하였다. 합해진 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 에틸 아세테이트/헥산(10/90))로 정제하여 표제 화합물을 생성시켰다. "(2R)-" 융점 = 145 내지 147°; [α]25 D= +81.50°(c = 0.60, CHCl3); IR(광유) 1739, 1450, 1433, 1320, 1255, 1228, 1204, 1172, 1132 및 1107 ㎝-1; NMR(500 MHz, DMSO-d6) 8.20, 8.10, 7.70, 7.62, 7.43, 7.30, 7.18, 6.70, 5.72, 4.99 및 3.63 δ; CMR(500 MHz, DMSO-d6) 168.8, 166.5, 151.4, 137.6, 135.9, 134.9, 130.0, 128.9, 128.3, 127.9, 127.7, 127.6, 124.5, 122.7, 92.8, 81.7, 65.8 및 52.4 δ; MS(m/z) 481(M++1), 375, 340, 310, 303, 284, 261, 194, 167, 133, 121 및 91; C24H20N2O5S2+H1에 대한 HRMS(m/z) 이론치 = 481.0892, 실측치 = 481.0903: "(2S)-" 융점 = 127 내지 130°; [α]25 D= +43.22°(c = 0.31, CHCl3); IR(광유) 1758, 1738, 1315, 1212, 1172, 1125, 1093, 1043 및 1029 ㎝-1; NMR(500 MHz, DMSO-d6) 8.39, 8.38, 7.76, 7.52, 7.46, 6.50, 5.54, 5.12 및 3.23 δ; CMR(500 MHz, CDCl3) 168.9, 162.7, 152.8, 138.1, 136.6, 129.4, 128.7, 128.5, 128.3, 128.1, 127.9, 127.6, 127.3, 127.1, 125.5, 122.2, 93.5, 82.4, 65.6 및 52.4 δ; MS(m/z) 481(M++1) 463, 417, 385, 375, 310, 303, 282, 265, 224, 194, 162 및 121; C24H20N2O5S2+H1에 대한 HRMS(m/z) 이론치 = 481.0892, 실측치 = 481.0898.
실시예 12C(S) (2S,4S,5R)-2,4-디페닐-3-(9-안트라센술폰아미도)-5-메톡시카르보닐-1,3-옥사졸리딘(Ⅲ)
실시예 9A의 일반적 절차를 행하고, 메틸(2R,3S)-3-(9-아트라센술폰아미도)-3-페닐-2-히드록시프로피오네이트 (Ⅱ, 실시예 11C, 220 ㎎, 0.5 mmol)로 출발하는 것을 제외하고는, 중요하지 않은 변형을 가하여 표제 화합물을 수득하였다. 융점 = 169 - 171℃; IR(광유) 1755, 1749, 1312, 1304, 1243, 1229, 1218, 1146, 1113, 1105, 997, 987, 736, 696 및 680 ㎝-1; NMR(300 MHz, CDCl3) 9.12, 8.44, 7.87, 7.46, 7.19-7.05, 6.96, 6.57, 5.59, 4.85 및 3.89 δ; CMR(300 MHz, CDCl3) 169.6, 138.4, 137.1, 135.7, 131.3, 130.7, 129.0, 128.9, 128.8, 128.7, 128.2, 127.9, 127.5, 127.4, 127.2, 125.4, 125.2, 125.0, 93.3, 82.3, 64.5 및 52.7 δ; MS(m/z) 524(M++1), 523(M+), 346, 282, 254, 241, 209, 193, 178, 165, 105 및 91; C31H25N1O5S1+H1에 대한 HRMS(m/z) 이론치 = 524.1531, 실측치 = 524.1525.
실시예 12C(R) (2R,4S,5R)-2,4-디페닐-3-(9-안트라센술폰아미도)-5-메톡시카르보닐-1,3-옥사졸리딘(Ⅲ)
무수 톨루엔(1 ㎖) 중 메틸(2R,3S)-3-(9-안트라센술폰아미도)-3-페닐-2-히드록시프로피오네이트 (Ⅱ, 실시예 11C, 45 ㎎, 0.1 밀리몰)의 현탁액을 촉매량의 피리디늄 톨루엔술포네이트(2.5 ㎎, 0.01 밀리몰) 존재하에서 벤즈알데히드 디메틸아세탈(45 ㎕, 0.3 밀리몰)로 처리하고, 381 mmHg의 감압하, 75℃에서 2시간 동안 교반시켰다. HPLC 분석(C-18기가 결합된 실리카 겔; 아세토니트릴/물, 65/35, 유속1 ㎖/분 및 UV 254 nm)에 의해 최종 생성물(70.2%, 체류 시간 15.0 분) 및 (3S)-부분입체 이성질체(3.5%, 체류 시간 17.0 분)이 나타났다. 생성된 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(15 ㎖)로 희석하고 물(10 ㎖)로 세척하였다. 수성상을 에틸 아세테이트(10 ㎖)로 다시 추출하였다. 합해진 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과시키고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산, 10/90)로 정제하여 표제 화합물을 생성시켰다. 융점 = 71 내지 73℃; IR(광유) 1762, 1737, 1332, 1216, 1158, 1146, 1116, 1106, 1089, 1076, 1027, 755, 739, 697 및 681 ㎝-1; NMR(300 MHz, CDCl3) 9.02, 8.39, 7.86, 7.57-7.50, 7.43, 7.30-7.25, 7.07, 6.88, 6.67-6.51, 6.51-6.44, 6.27, 5.94, 4.84 및 3.77 δ; CMR(300 MHz, CDCl3) 170.0, 137.1, 136.2, 133.5, 130,9, 130.5, 128.9, 128.8, 128.6, 128.1, 128.0, 126.9, 125.2, 124.9, 93.1, 81.6, 68.7 및 52.6 δ; MS(m/z) 524(M++1), 523(M+), 369, 354, 346, 282, 265, 241, 209, 193, 178, 165, 121 및 91; C31H25N1O5S1+H1에 대한 HRMS(m/z) 이론치 = 524.1531, 실측치 = 524.1530.
실시예 13A (2S,4S,5R)-2,4-디페닐-3-(4-니트로벤젠술폰아미도)-5-카르복시-1,3-옥사졸리딘(Ⅳ)
물(8 ㎖), 메탄올(8 ㎖) 및 THF(8 ㎖)를 (2S,4S,5R)-2,4-디페닐-3-(4-니트로벤젠술폰아미도)-5-메톡시카르보닐-1,3-옥사졸리딘(Ⅲ, 실시예 12 A, 1.50 g, 3.19밀리몰)에 첨가하였다. 이어서 탄산칼륨(1.018 g, 7.71 밀리몰)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 TLC에 의해 종결될 때까지 20 내지 25℃에서 교반시켰다. 5 시간 후 반응을 종결시키고 반응 혼합물을 염기성 메틸렌 클로라이드(2 x)로 추출하였다. 이어서 수성상을 염산으로 산상화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이어서 에틸 아세테이트상을 물, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 유기상(에틸 아세테이트)을 농축시켜 표제 화합물을 생성시켰다. 융점 = 61 내지 65℃.
실시예 13B (2R,4S,5R)- 및 (2S,4S,5R)-2,4-디페닐-3-벤조티아졸술폰아미도-5-카르복시-1,3-옥사졸리딘(Ⅳ, C2에서의 R 및 S 부분입체 이성질체의 부분입체 이성질체적 혼합물)
THF/메탄올/물(1/1/1, 3 ㎖) 중 (2R,4S,5R)- 및 (2S,4S,5R)-2,4-디페닐-3-벤조티아졸술폰아미도-5-메톡시카르보닐-1,3-옥사졸리딘(Ⅲ, 실시예 12B, 100 ㎎, 0.2 밀리몰)의 현탁액을 탄산칼륨(100 ㎎, 0.73 밀리몰)로 처리하고 25℃에서 3 시간 동안 교반시켰다. 생성된 염기성 반응 혼합물을 물(15 ㎖)로 희석하고, 에틸 아세테이트(15 ㎖)로 세척하였다. 이어서 수성상을 염산(10%)으로 pH 2 이하로 산성화시키고, 에틸 아세테이트(2 x 15 ㎖)로 추출하였다. 합해진 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과시키고, 용매를 감압하에서 제거하여 표제 화합물을 생성시켰다. "(2R)-" 융점 = 64 내지 66℃; [α]25 D= +47.4°(c = 0.61, CHCl3); IR(광유) 3064, 3034, 1761, 1414, 1368, 1316, 1237, 1211, 1171, 1128, 1100,1076, 1028 및 761 ㎝-1; NMR(300 MHz, MeOD) 8.19, 7.92, 7.67, 7.60, 7.50, 7.26-7.10, 6.66, 5.83 및 4.81 δ; ; CMR(300 MHz, MeOD) 172.8, 169.1, 153.7, 140.2, 138.3, 137.1, 131.1, 130.7, 130.0, 129.8, 129.5, 129.2, 128.9, 126.3, 123.6, 95.5, 84.8 및 68.7 δ; MS(m/z) 467(M++1) 450, 421, 333, 303, 297, 296, 270, 212, 194, 132, 121 및 107; C23H18N2O5S2+H1에 대한 HRMS(m/z) 이론치 = 467.0735, 실측치 = 467.0739와, "(2S)-" 융점 = 60 - 61℃; [α]25 D= +33.5°(c = 0.37, CHCl3); IR(광유) 3064, 3034, 1763, 1401, 1377, 1213, 1196, 1173, 1086, 1077 및 700 ㎝-1; NMR(300 MHz, MeOD) 8.27, 8.14, 7.72-7.09, 6.72, 5.62 및 4.72 δ; CMR(300 MHz, MeOD) 174.5, 164.9, 154.4, 141.0, 139.2, 138.3, 130.8, 129.9, 129.7, 129.5, 129.3, 129.1, 128.9, 126.8, 124.0, 94.8, 85.2 및 67.8 δ; MS(m/z) 467(M++1) 450, 362, 324, 297, 296, 270, 208, 194, 148, 132, 121 및 107; C23H18N2O5S2+H1에 대한 HRMS(m/z) 이론치 = 467.0735, 실측치 = 467.0730.
실시예 13C (2S,4S,5R)-2,4-디페닐-3-(9-안트라센술폰아미도)-5-카르복시-1,3-옥사졸리딘(Ⅳ)
실시예 13A 및 13B의 일반적 절차를 행하고, (2S,4S,5R)-2,4-디페닐-3-(9-안트라센술폰아미도)-5-메톡시카르보닐-1,3-옥사졸리딘(Ⅲ-R, 실시예 9C(R), 210 ㎎, 0.4 밀리몰)으로 출발하는 것을 제외하고는, 중요하지 않은 변형을 가하여 표제 화합물을 수득하였다. NMR(300 MHz, CDCl3) 9.19, 8.50, 7.89, 7.52-7.45, 7.16-7.08, 7.00, 6.65, 5.61 및 4.88 δ; CMR(300 MHZ, CDCl3)138.4, 137.1, 135.7, 131.3, 130.7, 129.1, 128.9, 128.8, 128.2, 127.9, 127.3, 127.1, 125.2, 125.0, 93.3, 82.3 및 64.5 δ; MS(m/z) 509(M+), 194, 178, 176, 151, 105, 89, 76 및 64.
실시예 14A 7-SDMS 박카틴 Ⅲ 13-(2R,4S,5R)- 및 (2S,4S,5R)-2,4-디페닐-3-(4-니트로벤젠술폰아미도)-1,3-옥사졸리딘-5-카르복실산 에스테르(Ⅶ)
(2S,4S,5R)-2,4-디페닐-3-(4-니트로벤젠술폰아미도)-5-카르복시-1,3-옥사졸리딘(Ⅳ, 실시예 13A, 323 ㎎, 0.711 밀리몰)을 톨루엔(2.5 ㎖)과 20 내지 25℃에서 혼합하였다. 이어서 DDC(160 ㎎, 0.775 밀리몰)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 7SDMS 박카틴 Ⅲ(Ⅵ, 156 ㎎, 0.218 밀리몰)에 이어서 DMAP(35 ㎎, 0.286 밀리몰)을 첨가하고, 반응 혼합물을 TLC에 의해 종결될 때까지(1 시간) 20 내지 25℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물에 중탄산나트륨(50% 수성, 10 ㎖)과, 톨루엔( 5 ㎖)을 더 첨가한 후 이어서 20 내지 25℃에서 2 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 배지 프릿(frit)으로 여과시켜 우레아 부산물을 제거하였다. 여과 후, 상을 분리하고 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합해진 유기상을 수성 중탄산나트륨(50%), 물 및 염수로 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고 여과시키 후 이어서 농축시켰다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/시클로헥산(20/80)으로 용출시키는 실리카 겔)로 정제하여 표제 화합물을 생성시켰다. Rf= 0.3(에틸 아세테이트/시클로헥산, 30/70).
실시예 14B 7-SDMS 박카틴 Ⅲ 13-(2R,4S,5R)- 및 (2S,4S,5R)-2,4-디페닐-3-벤조티아졸술폰아미도-1,3-옥사졸리딘-5-카르복실산 에스테르(Ⅶ)
톨루엔(2 ㎖) 중 (2R,4S,5R)- 및 (2S,4S,5R)-2,4-디페닐-3-벤조티아졸술폰아미도-5-카르복시-1,3-옥사졸리딘(Ⅳ, 실시예 13B, 269 ㎎, 0.58 밀리몰) 및 7-SDMSBac(Ⅲ)(107 ㎎, 0.15 밀리몰)의 현탁액을 DMAP(8 ㎎, 0.06 밀리몰) 및 DCC(105 ㎎, 0.51 밀리몰)에 첨가하고 25℃에서 4 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물에 물(10 ㎖)을 첨가하고 생성물을 에틸 아세테이트(10 ㎖ x 3)로 추출하였다. 합해진 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 용매를 감압하에서 제거하였다. 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 에틸 아세테이트/헥산, (20/80))로 정제하여 (2R)- 및 (2S)-의 부분입체 이성질체의 혼합물로서 표제 화합물을 생성시켰다. NMR(500 MHz, CDCl3) 8.16, 8.03, 7.77, 7.60, 7.60-7.45, 7.25, 7.15, 6.70, 6.33, 6.15, 5.90, 5.63, 4.80, 4.79, 4.31, 4.21, 4.09, 3.72, 3.46, 2.19 및 2.08 δ; CMR(500 MHz, CDCl3) 201.6, 169.7, 169.1, 168.5, 167.1, 166.7, 152.0, 140.0, 137.5, 136.6, 134.6, 133.7, 130.1, 130.0, 129.2, 129.0, 128.8, 128,7, 128.6, 128.1, 128.0, 127.4, 127.2, 125.2, 121.6, 94.3, 84.2, 83.4, 80.8, 79.1, 76.3, 75.0, 74.9, 72.4, 72.2, 72.0, 66.5, 58.4, 49.2, 46.8, 43.2, 37.4, 35.4, 33.9, 29.7, 28.3, 26.4, 25.6, 24.9, 21.7, 20.9, 14.0 및 10.2 δ; MS(m/z) 1163(M++1) 966, 679, 637, 467, 303, 268, 224, 194, 119, 105, 91, 73, 59 및 43; C61H70N2O15S2Si1+H1에 대한 HRMS(m/z) 이론치 = 1163.4065, 실측치 = 1163.4043.
실시예 14C 7-SDMS 박카틴 Ⅲ 13-(2R,4S,5R)- 및 (2S,4S,5R)-2,4-디페닐-3-(9-안트라센술폰아미도)-1,3-옥사졸리딘-5-카르복실산 (Ⅶ)
실시예 11A 및 11B의 일반적 절차를 행하고, (2S,4S,5R)-2,4-디페닐-3-(9-안트라센술폰아미도)-5-카르복시-1,3-옥사졸리딘(Ⅳ, 실시예 13C, 185 ㎎, 0.36 밀리몰) 및 7-SDMSBac(Ⅲ)(93 ㎎, 0.13 밀리몰)으로 출발하는 것을 제외하고는 표제 화합물을 수득하였다. NMR(300 MHz, CDCl3) 8.99, 8.29, 7.93, 7.72, 7.48, 7.36-7.29, 7.07, 6.99-6.93, 6.85, 6.48, 6.38, 6.19, 5.80, 5.50, 4.80, 4.73, 4.31, 4.13, 4.02, 3.73 및 3.46 δ; CMR(500 MHz, CDCl3) 202.7, 170.8, 170.3, 170.0, 167.9, 139.1, 138.3, 136.4, 134.5, 132.2, 131.6, 130.9, 130.1, 130.0, 129.8, 129.5, 129.2, 129.0, 128.5, 128.3, 128.2, 126.0, 85.1, 83.4, 81.6, 80.0, 75.8, 73.0, 72.8, 65.7, 59.3, 50.1, 47.6, 44.2, 34.7, 29.2, 29.1, 28.8, 27.4, 26.4, 25.8, 23.9, 22.6, 22.0, 21.8, 21.0, 20.8, 11.0, 9.7, 0.0 및 -2.2 δ; MS(m/z) 1206(M++1), 966, 464, 346, 296, 268, 241, 224, 209, 193, 177, 121, 105, 91, 73, 59 및 43; C68H75N1O15S1Si1+H1에 대한 HRMS(m/z) 이론치 = 1206.4705, 실측치 = 1206.4681.
실시예 15A 7-SDMS 박카틴 Ⅲ 13-(2R,3S)-3-아미노-3-페닐-2-히드록시프로피오네이트(Ⅷ)
THF(13.5 ㎖) 및 DMF(1.5 ㎖)를 -35℃까지 냉각시키고, 감압 및 질소를 3회교대로 하여 탈기체시켰다. 티오페놀(0.22 ㎖, 2.14 밀리몰)에 이어서 칼륨 부톡시드/THF(1.978 M, 0.7 ㎖, 1.38 밀리몰)를 첨가하였다. 5 분 후, 7-SDMS 박카틴 Ⅲ 13-(2R,4S,5R)- 및 (2S,4S,5R)-2,4-디페닐-3-(4-니트로벤젠술폰아미도)-1,3-옥사졸리딘-5-카르복실산 에스테르(Ⅶ, 실시예 14A, 877 ㎎, 0.762 밀리몰)를 첨가하였다. 이 고체를 첨가한 후 반응 혼합물을 -10℃까지 서서히 가온시켰다. 적색이 황색으로 될 때까지 혼합물을 -10℃에서 교반시켰다. 3 시간 후 중탕을 저하시켜 혼합물이 20 내지 25℃까지 가온될 수 있도록 하였다. 20 내지 25℃에서 반응물을 1 시간 동안 교반시킨 후 TLC 및 HPLC 분석을 하였다. 아황산수소나트륨(241 ㎎, 2.31 밀리몰)을 물(5 ㎖)에 첨가하였다. 혼합물을 20 내지 25℃에서 교반시킨 후 약 115 시간 후 반응을 종결(TLC로)시켜 유리 아민 표제 화합물을 생성시켰다. Rf= 0.10(에틸 아세테이트/시클로헥산, 75/25).
실시예 15B 7-SDMS 박카틴 Ⅲ 13-(2R,3S)-3-아미노-3-페닐-2-히드록시프로피오네이트(Ⅷ)
DMF(1.5 ㎖) 중 7-SDMS 박카틴 Ⅲ 13-(2R,4S,5R)- 및 (2S,4S,5R)-2,4-디페닐-3-벤조티아졸술폰아미도-1,3-옥사졸리딘-5-카르복실산 에스테르(Ⅶ, 실시예 14B, 80 ㎎, 0.069 밀리몰) 용액을 교반시키면서 하우스 진공하에서 30 분 동안 탈기체시켰다. 이 혼합물에 티오페놀(32 ㎕, 0.3 밀리몰) 및 휘니그 염기(87 ㎕, 0.5 밀리몰)를 첨가하였다. 혼합물을 N2분위기하, 50 내지 55℃에서 12 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물(10 ㎖)로 켄칭시키고 에틸 아세테이트(25 ㎖)로 추출하였다. 유기상을 물(5 ㎖ x 3)로 역세척한 후 이어서 염산(5%, 3 ㎖)으로 처리하였다. 생성된 유기 용액을 물(5 ㎖)로 다시 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 여과시키고 감압하에서(가열하면서) 농축 건조시킨 후, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔; 메탄올/디클로로메탄(1 - 5%))하여 표제 화합물을 생성시켰다. NMR(300 MHz, CDCl3) 7.98, 7.54, 7.41, 7.30, 7.18, 6.32, 6.03, 5.6, 4.82, 4.29, 4.20, 4.04, 3.70, 2.37, 2.15, 2.08, 1.95, 1.72, 1.59, 1.12, 0.83-0.69 및 0.015 δ; CMR(500 MHz, CDCl3) 202.5, 173.7, 171.0, 170.0, 167.8, 142.3, 141.0, 134.5, 130.9, 130.1, 129.5, 129.4, 128.9, 127.7, 85.0, 81.8, 79.6, 76.5, 75.9, 75.6, 73.1, 72.0, 59.3, 59.1, 47.5, 44.0, 38.3, 36.0, 29.1, 29.0, 28.7, 28.3, 27.4, 23.8, 23.6, 23.3, 21.7, 20.9, 20.8, 15.3, 10.9, 9.6, 0.0 및 -2.4 δ; MS(m/z) 878(M++1) 698, 697, 638, 637, 343, 213, 182, 165, 149, 136, 119, 106, 105, 91, 73, 59 및 43; C47H63N1O13Si1+H1에 대한 HRMS(m/z) 이론치 = 878.4147, 실측치 = 878.4140.
실시예 15C 7-SDMS 박카틴 Ⅲ 13-(2R,3S)-3-아미노-3-페닐-2-히드록시프로피오네이트(Ⅷ)
실시예 15A 및 15B의 일반적 절차를 행하고, 7-SDMS 박카틴 Ⅲ 13-(2R,4S,5R)- 및 (2S,4S,5R)-2,4-디페닐-3-(9-안트라센술폰아미도)-1,3-옥사졸리딘-5-카르복실산 (Ⅶ, 실시예 14C, 30 ㎎, 0.03 밀리몰)으로부터 출발하는 것을 제외하고는 중요하지 않은 변형을 가하여 표제 화합물을 수득하였다. NMR(300 MHz,CDCl3) 7.98, 7.54, 7.41, 7.30, 7.18, 6.32, 6.03, 5.56, 4.82, 4.29, 4.20, 4.04, 3.70, 2.37, 2.15, 2.08, 1.95, 1.72, 1.59, 1.12, 0.83-0.69 및 0.015 δ; CMR(300 MHz, CDCl3) 202.5, 173.7, 171.0, 170.0, 167.8, 142.3, 141.0, 134.5, 130.9, 130.1, 129.5, 129.4, 128.9, 127.7, 85.0, 81.8, 79.6, 76.5, 75.9, 75.6, 73.1, 72.0, 59.3, 59.1, 47.5, 44.0, 38.3, 36.0, 29.1, 29.0, 28.7, 28.3, 27.4, 23.8, 23.6, 23.3, 21.7, 20.9, 20.8, 15.3, 10.9, 9.6, 0.0 및 -2.4 δ; MS(m/z)878(M++1), 698, 697, 638, 637, 343, 213, 182, 165, 149, 136, 119, 106, 105, 91, 73, 59 및 43; C47H63N1O13Si1+H1에 대한 HRMS(m/z) 이론치 = 878.4147, 실측치 = 878.4140.
실시예 15A(H) 7-SDMS 박카틴 Ⅲ 13-(2R,3S)-3-아미노-3-페닐-2-히드록시프로피오네이트(Ⅷ)
THF(12.6 ㎖) 및 DMF(1.4 ㎖)를 혼합하고 -35℃까지 냉각시켰다. 감압 및 질소를 3회 교대로 하여 용매를 탈기체시켰다. 티오페놀(0.22 ㎖, 2.14 밀리몰)에 이어서 칼륨 t-부톡시드/THF(1.978 M, 0.7 ㎖, 1.38 밀리몰)를 첨가하였다. 5 분 후 7-SDMS 박카틴 Ⅲ 13-(4S,5R)-4-페닐-3-(4-니트로벤젠술폰아미도)-1,3-옥사졸리딘-5-카르복실산 에스테르(Ⅶ, 877 ㎎, 0.762 밀리몰)를 첨가하였다. 이 고체를 첨가한 후 혼합물을 -10℃의 반응 온도까지 서서히 가온시켰다. 적색이 황색으로 될 때까지 혼합물을 -10℃에서 교반시켰다. 1.5 시간 후 중탕을 제거하고 혼합물이 20 내지 25℃까지 가온될 수 있게 하였다. 20 내지 25℃에서 반응물을 10 분동안 교반시킨 후 TLC 및 HPLC로 분석하였다. 이 시점에서 분해는 거의 종결(HPLC로 분석했을 때 1.7%의 출발 물질)되었으나, 가수분해될 필요가 있는 중간체가 존재하였다. 혼합물에 3배 비율의 물(20 ㎖)과 티오황산나트륨(744 ㎎, 7.15 밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 20 내지 25℃에서 교반시킨 후 TLC로 분석하였다. 혼합물에는 유리 아민이 포함되었다(Rf= 0.10 (에틸 아세테이트/시클로헥산, 5/25 중).
실시예 16A 7-SDMS 박카틴 Ⅲ 13-(2R,3S)-3-벤즈아미도-3-페닐-2-히드록시프로피오네이트(Ⅸ)
중탄산나트륨(485 ㎎, 5.77 밀리몰) 및 물(10 ㎖)을 7-SDMS 박카틴 Ⅲ 13-(2R,3S)-3-아미노-3-페닐-2-히드록시프로피오네이트(Ⅷ, 실시예 15A)에 첨가하였다. 혼합물을 0℃까지 냉각시킨 후 이어서 벤조일 클로라이드(150 ㎖, 1.3 밀리몰)를 첨가하였다. 1 시간 후 반응을 종결시키고 반응 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 합하고, 물, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 조생성물을 크로마토그래피(실리카 겔 칼럼; 20 % 내지 100% 에틸 아세테이트)하여 표제 화합물을 생성시켰다. Rf= 0.46 (에틸 아세테이트/시클로헥산, 1/1).
실시예 16B 7-SDMS 박카틴 Ⅲ 13-(2R,3S)-3-벤즈아미도-3-페닐-2-히드록시프로피오네이트(Ⅸ)
THF/물(1/1, 0.5 ㎖) 중 7-SDMS 박카틴 Ⅲ 13-(2R,3S)-3-아미노-3-페닐-2-히드록시프로피오네이트(Ⅷ, 실시예 15B, 12 ㎎, 0.014 밀리몰)를 20 내지 25℃에서 5 분 동안 교반시켰다. 이 혼합물에 중탄산나트륨(12 ㎎, 0.15 밀리몰) 및 벤조일 클로라이드(4 ㎕, 0.03 밀리몰)를 첨가하고 25℃에서 30 분 동안 교반시켰다. 생성된 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(10 ㎖)로 희석하고 물(5 ㎖)로 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 감압하에서 제거하고, 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 에틸 아세테이트/헥산 (10- 30%))로 정제하여 표제 화합물을 생성시켰다. NMR(300 MHz, CDCl3) 8.04, 7.67, 7.52, 7.43-7.48, 7.34-7.25, 6.96, 6.30, 6.08, 5.72, 4.83, 4.70, 4.29, 4.22, 4.10, 4.04, 3.72, 3.50, 2.34, 2.28, 2.23, 2.08, 1.95, 1.82, 1.70, 1.61, 1.19-1.08, 0.83-0.69 및 0.02-0.00 δ; CMR(300 MHz, CDCl3) 202.4, 173.3, 171.3, 170.0, 167.8, 167.7, 140.5, 138.8, 134.8, 134.5, 132.7, 131.0, 130.0, 129.8, 129.5, 129.1, 127.9, 85.0, 82.1, 79.5, 75.9, 75.5, 74.0, 73.2, 61.5, 59.4, 55.7, 47.5, 44.0, 38.3, 36.0, 29.9, 29.1, 29.0, 28.8, 27.5, 23.8, 23.5, 21.7, 20.9, 15.1, 15.0, 10.9, 9.6, 0.0 및 -2.4 δ; MS(m/z) 982(M++1) 698, 697, 637, 372, 286, 268, 240, 210, 149, 133, 122, 106, 105, 73, 59 및 43; C54H67N1O14Si1+H1에 대한 HRMS(m/z) 이론치 = 982.4409, 실측치 = 982.4428.
실시예 16A(H) 7-SDMS 박카틴 Ⅲ 13-(2R,3S)-3-벤즈아미도-3-페닐-2-히드록시프로피오네이트(Ⅸ)
탄산칼륨(1.15 g, 8.32 밀리몰)을 7-SDMS 박카틴 Ⅲ 13-(2R,3S)-3-아미노-3-페닐-2-히드록시프로피오네이트(Ⅷ, 실시예 15A(H))에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃까지 냉각시킨 후 이어서 벤조일 클로라이드(150 ㎖, 1.3 밀리몰)를 첨가하였다. 1 시간 후 N-벤조일 생성물을 생성시켰다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 분리하고, 물, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 크로마토그래피(실리카 겔 칼럼; 에틸 아세테이트, 20% 내지 100% 에틸 아세테이트)하여 표제 화합물을 생성시켰다. Rf= 0.46 (에틸 아세테이트/시클로헥산, 1/1).
실시예 17 탁솔(Ⅹ)
7-SDMS 박카틴 Ⅲ 13-(2R,3S)-3-벤즈아미도-3-페닐-2-히드록시프로피오네이트(Ⅸ, 실시예 16, 126 ㎎, 0.128 밀리몰)를 아세토니트릴(2.5 ㎖)에 용해시켰다. 트리에틸아민 트리히드로플루오리드(123 ㎎, 0.763 밀리몰)를 질소하에서 첨가하고, HPLC에 의해 종결될 때까지 생성된 혼합물을 50℃에서 교반시켰다. 종결되었을 때, 혼합물을 메틸 t-부틸에테르로 추출하고 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 수성 세척물을 역 추출하고 유기상을 합하였다. 합해진 유기상을 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 표제 화합물을 생성시켰다. TLC Rf= 0.39 (에틸 아세테이트/시클로헥산, 75/25).
실시예 18 (4S,5R)-4-페닐-3-(4-니트로벤젠술폰아미도)-5-메톡시카르보닐-1,3-옥사졸리딘(Ⅲ)
메틸(2R,3S)-페닐이소세리네이트(Ⅰ, 7.97 g, 40.8 밀리몰)를 THF(100 ㎖)에용해시키고, 수성 포름알데히드(11.55 M, 3.5 ㎖)로 처리하였다. THF를 회전 증발기에서 수공비 제거시켰다. 이것을 추가의 75 ㎖의 THF로 반복하였다. 이어서 톨루엔을 첨가(약 100 ㎖)하고 이것을 또한 감압하에서 제거하였다. 이어서 피리딘(50 ㎖)을 첨가하여 대부분 제거하였다. 이어서 피리딘(40 ㎖)을 첨가하고 혼합물을 -13℃까지 냉각시켰다. 4-니트로페닐술포닐클로라이드(9.5 g, 43.0 밀리몰)를 첨가하여 -2℃까지의 온도 상승을 초래하였다. 반응 혼합물을 다시 냉각시키고 1.5 시간 동안 교반시킨 후, 이어서 20 내지 25℃까지 가온시키고 4 시간 동안 교반시켰다. 물(50 mL)을 서서히 첨가한 후 이어서 생성물을 여과시켜 단리하고 건조시켜 표제 화합물을 생성시켰다. 융점 = 160 내지 162℃.
실시예 19 (4S,5R)-4-페닐-5-메톡시카르보닐-1,3-옥사졸리딘(XI)
THF(50 mL) 중 메틸((2R,3S)-페닐이소세리네이트(Ⅰ, 1.0 g)의 혼합물에 포름알데히드 수용액(37%, 0.47 mL)을 첨가하였다. 수 분 후 혼합물이 균질화되었다. THF를 감압하에서 수공비 제거시켰다. 이어서 추가의 THF(50 mL)를 첨가하고 혼합물을 다시 농축하였다. 농축물을 감압하에서 건조시켰다. 양성자 및 탄소 NMR에 의해 약 2:1 비율의 2종의 생성물이 형성된 것이 나타났다. 표제 화합물은 CMR(CDCl3) 171.8, 139.3, 128.6, 127.8, 126.8, 86.7, 82.0, 68.6 및 52.3 δ이었다.
실시예 20 (2S,3R)-2-클로로-3-히드록시-3-페닐프로피온산(CⅣ)
(±) 에틸 2-클로로-3-히드록시-3-페닐 프로피오네이트(CⅡ 및 CⅢ, 실시예1, 5.5 g, 24 밀리몰, 에리트로/트레오 = 14:3)를 리파제 MAP-10(1 g)과, pH 7.0의 0.2 M 인산염 완충제(100 ㎖)에서 반응시켰다. 반응 혼합물을 25℃에서 6일 동안 세게 교반시켰다. 전환을 HPLC(뉴클레오실 c-18 컬럼, 아세토니트릴/물, 30/70, 유속 2 ㎖/분 및 UV 207 nm)로 모니터한 결과, (CⅡ) 및 (CⅢ)(60-65%, 체류 시간 10.9 분) 과, (CⅣ)(40-35%, 체류 시간 1.0 분)이 나타났다. 생성된 반응 혼합물을 염산(5%, 15 ㎖)으로 pH 2 이하로 산성화시키고, 에틸 아세테이트(50 ㎖ x 3)로 추출하였다. 합해진 유기 추출물을 수성 탄산칼륨(10%, 25 ㎖)으로 추출한 후 이어서 물(25 ㎖ x 2)로 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 감압하에서 농축시켜 잔류하는 3종의 이성질체를 생성시켰다. 합해진 수용액을 에테르(30 ㎖)로 세척하고, 염산(10%, 50 ㎖)으로 pH 2 이하로 산상화시켰다. 산성 혼합물을 에틸 아세테이트(50 ㎖ x 2)로 추출하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켜 조생성물을 생성시켰다. 재결정화시켜 분석용 시료를 제조하였다. 조산(6.7 g, 융점 = 76 - 80℃)을 뜨거운 클로로포름(35 ㎖)에 용해시켰다. 이 혼합물에 헵탄(10 ㎖)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1 시간 동안 0℃까지 냉각시키고 여과시켜, 융점 98 내지 100℃의 표제 화합물을 생성시켰다. [α]25 D= +1.95°(c = 1.48, 메탄올) 및 -3.9°(c = 1.5, 클로로포름); NMR(300 MHz, CDCl3) 7.42-7.39, 5.28 및 4.58 δ; MS(m/z) 200(M+), 165, 147, 129, 119, 107, 91, 79, 65 및 51; C9H9O3Cl에 대한 HRMS 이론치 = 200.0240, 실측치 = 200.0240.
[반응식 A]
[반응식 B]
[반응식 C]
[반응식 D1]
[반응식 D2]
[반응식 E]
[반응식 F1]
[반응식 F2]
[반응식 G]
본 발명의 방법에 따라, 아릴술포닐옥사졸리딘을 사용하여 탁솔 및 탁솔 유사체를 제조할 수 있다.

Claims (31)

  1. 하기 화학식 Ⅱ의 치환된 아미노-3-페닐(2R,3S)이소세리네이트.
    <화학식 Ⅱ>
    Φ-CH(NHX3)-CH(OH)-CO-O-X1
    상기 식 중,
    X1은
    (1) C1-C8알킬,
    (2) C5-C7시클로알킬,
    (3) -CH2-Φ{여기서, -Φ는 페닐(C6H5)을 나타내고, Φ는 1 또는 2 개의 (a) -O-X1-1(여기서, X1-1은 C1-C3알킬임) 또는 (b) -F, -Cl, -Br, -I로 임의로 치환됨}이고,
    X3는
    -SO2-X3-1(여기서, X3-1는 (1) 4-니트로페닐, (2) 2,4-디니트로페닐임)이다.
  2. 제1항에 있어서, X1이 C1알킬, C2알킬, 또는 -CH2-CH(CH3)2와 같은 C4알킬인 치환된 아미노-3-페닐(2R,3S)이소세리네이트(Ⅱ).
  3. 제1항에 있어서, X3-1이 4-니트로페닐인 치환된 아미노-3-페닐(2R,3S)이소세리네이트(Ⅱ).
  4. 제1항에 있어서, X3-1이 2,4-디니트로페닐인 치환된 아미노-3-페닐(2R,3S)이소세리네이트(Ⅱ).
  5. 제1항에 있어서, 메틸(2R,3S)-3-(4-니트로벤젠술폰아미도)-3-페닐-2-히드록시프로피오네이트인 치환된 아미노-3-페닐(2R,3S)이소세리네이트(Ⅱ).
  6. 하기 화학식 Ⅱ의 치환된 아미노-3-페닐(2R,3S)이소세리네이트.
    <화학식 Ⅱ>
    Φ-CH(NHX3)-CH(OH)-CO-O-X1
    상기 식 중,
    X1은
    (1) C1-C8알킬,
    (2) C5-C7시클로알킬,
    (3) -CH2-Φ{여기서, -Φ는 페닐(C6H5)을 나타내고, Φ는 1 또는 2 개의 (a)-O-X1-1(여기서, X1-1은 C1-C3알킬임) 또는 (b) -F, -Cl, -Br, -I로 임의로 치환됨}이고,
    X3는
    -SO2-X3-1(여기서, X3-1는 (1) 2-벤조티아졸, (2) 9-안트라세닐, (3) 5-메틸-1,3,4-티아디아졸릴임)이다.
  7. 제6항에 있어서, X1이 C1알킬, C2알킬, 또는 -CH2-CH(CH3)2와 같은 C4알킬인 치환된 아미노-3-페닐(2R,3S)이소세리네이트(Ⅱ).
  8. 제6항에 있어서, 메틸(2R,3S)-2-벤조티아졸술폰아미도-3-페닐-2-히드록시프로피오네이트 및 메틸(2R,3S)-3-(9-안트라센술폰아미도)-3-페닐-2-히드록시프로피오네이트인 치환된 아미노-3-페닐(2R,3S)이소세리네이트(Ⅱ).
  9. 하기 화학식 CCⅡ의 아미노 치환된 페닐글리신.
    <화학식 CCⅡ>
    상기 식 중,
    X1은
    (1) C1-C8알킬,
    (2) C5-C7시클로알킬,
    (3) -CH2-Φ{여기서, -Φ는 페닐(C6H5)을 나타내고, Φ는 1 또는 2 개의 (a) -O-X1-1(여기서, X1-1은 C1-C3알킬임) 또는 (b) -F, -Cl, -Br, -I로 임의로 치환됨}이고,
    X3는
    (A) -SO2-X3-1
    (여기서, X3-1은
    (1) 4-니트로페닐,
    (2) 2,4-디니트로페닐,
    (3) 2-벤조티아졸,
    (4) 9-안트라세닐,
    (5) 5-메틸-1,3,4-티아디아졸릴임),
    (B) -CO-X3-2
    (여기서, X3-2는
    (1) C1-C8알킬,
    (2) 1개의 2중 결합을 포함하는 C1-C8알케닐,
    (3) (a) C1-C4알킬, (b) C1-C3알콕시, (c) -F -Cl, -Br, -I, (d) C1-C3알킬티오, (e) -CF3, (f) C2-C6디알킬아미노, (g) -OH, (h) -NO2로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된 -Φ(여기서, -Φ는 페닐(C6H5)을 나타냄),
    (4) 2- 또는 3-푸릴,
    (5) 2-또는 3-티에닐,
    (6) -C(CH3)=CHCH3임),
    (C) -CO-O-X3-3
    (여기서, X3-3는
    (1) C1-C8알킬,
    (2) -CH2-Φ,
    (3) -4-테트라히드로피라닐임),
    (D) -CO-NH-X3-4
    (여기서, X3-4는
    (1) C1-C8알킬,
    (2) 1 내지 3개의 (a) C1-C4알킬, (b) C1-C3알콕시, (c) -F -Cl, -Br, -I, (d) C1-C3알킬티오, (e) -CF3, (f) C2-C6디알킬아미노, (g) -NO2로 임의로 치환된 -Φ임)이다.
  10. 제9항에 있어서, X1이 C1알킬, C2알킬, 또는 -CH2-CH(CH3)2와 같은 C4알킬인 화학식 CCⅡ의 아미노 치환된 페닐글리신.
  11. 제9항에 있어서, X3가 -SO2-X3-1또는 -CO-X3-2인 화학식 CCⅡ의 아미노 치환된 페닐글리신.
  12. 제11항에 있어서, X3가 -SO2-X3-1인 화학식 CCⅡ의 아미노 치환된 페닐글리신.
  13. 제9항에 있어서,
    (S)-N-(4-니트로벤젠술포닐)페닐글리신 메틸 에스테르,
    (S)-N-(2,4-디니트로벤젠술포닐)-페닐글리신 메틸 에스테르 및
    (S)-N-(벤조일)페닐글리신 메틸 에스테르인 화학식 CCⅡ의 아미노 치환된 페닐글리신.
  14. 하기 화학식 CCⅢ의 니트릴.
    <화학식 CCⅢ>
    상기 식 중,
    X3는
    (A) -SO2-X3-1
    (여기서, X3-1은
    (1) 4-니트로페닐,
    (2) 2,4-디니트로페닐,
    (3) 2-벤조티아졸,
    (4) 9-안트라세닐,
    (5) 5-메틸-1,3,4-티아디아졸릴임),
    (B) -CO-X3-2
    (여기서, X3-2는
    (1) C1-C8알킬,
    (2) 1개의 2중 결합을 포함하는 C1-C8알케닐,
    (3) (a) C1-C4알킬, (b) C1-C3알콕시, (c) -F -Cl, -Br, -I, (d) C1-C3알킬티오, (e) -CF3, (f) C2-C6디알킬아미노, (g) -OH, (h) -NO2로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된 -Φ(여기서, -Φ는 페닐(C6H5)을 나타냄),
    (4) 2- 또는 3-푸릴,
    (5) 2-또는 3-티에닐,
    (6) -C(CH3)=CHCH3임),
    (C) -CO-O-X3-3
    (여기서, X3-3는
    (1) C1-C8알킬,
    (2) -CH2-Φ,
    (3) -4-테트라히드로피라닐임),
    (D) -CO-NH-X3-4
    (여기서, X3-4는
    (1) C1-C8알킬,
    (2) 1 내지 3개의 (a) C1-C4알킬, (b) C1-C3알콕시, (c) -F -Cl,-Br, -I, (d) C1-C3알킬티오, (e) -CF3, (f) C2-C6디알킬아미노, (g) -NO2로 임의로 치환된 -Φ임)이다.
  15. 제14항에 있어서, X3가 -SO2-X3-1또는 -CO-X3-2인 니트릴 (CCⅢ).
  16. 제14항에 있어서, X3가 -SO2-X3-1인 니트릴 (CCⅢ).
  17. 제14항에 있어서, 2-히드록시-(3S)-(벤즈아미도)-3-페닐프로피오니트릴인 니트릴 (CCⅢ).
  18. 하기 화학식 CCⅣ의 이민.
    <화학식 CCⅣ>
    상기 식 중,
    X1은
    (1) C1-C8알킬,
    (2) C5-C7시클로알킬,
    (3) -CH2-Φ{여기서, -Φ는 페닐(C6H5)을 나타내고, Φ는 1 또는 2 개의 (a) -O-X1-1(여기서, X1-1은 C1-C3알킬임) 또는 (b) -F, -Cl, -Br, -I로 임의로 치환됨}이고,
    X3는
    (A) -SO2-X3-1
    (여기서, X3-1은
    (1) 4-니트로페닐,
    (2) 2,4-디니트로페닐,
    (3) 2-벤조티아졸,
    (4) 9-안트라세닐,
    (5) 5-메틸-1,3,4-티아디아졸릴임),
    (B) -CO-X3-2
    (여기서, X3-2는
    (1) C1-C8알킬,
    (2) 1개의 2중 결합을 포함하는 C1-C8알케닐,
    (3) (a) C1-C4알킬, (b) C1-C3알콕시, (c) -F -Cl, -Br, -I,(d) C1-C3알킬티오, (e) -CF3, (f) C2-C6디알킬아미노, (g) -OH, (h) -NO2로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된 -Φ(여기서, -Φ는 페닐(C6H5)을 나타냄),
    (4) 2- 또는 3-푸릴,
    (5) 2-또는 3-티에닐,
    (6) -C(CH3)=CHCH3임),
    (C) -CO-O-X3-3
    (여기서, X3-3는
    (1) C1-C8알킬,
    (2) -CH2-Φ,
    (3) -4-테트라히드로피라닐임),
    (D) -CO-NH-X3-4
    (여기서, X3-4는
    (1) C1-C8알킬,
    (2) 1 내지 3개의 (a) C1-C4알킬, (b) C1-C3알콕시, (c) -F -Cl, -Br, -I, (d) C1-C3알킬티오, (e) -CF3, (f) C2-C6디알킬아미노, (g) -NO2로임의로 치환된 -Φ임)이다.
  19. 제18항에 있어서, X1이 C1알킬, C2알킬, 또는 -CH2-CH(CH3)2와 같은 C4알킬인 이민 (CCⅣ).
  20. 제18항에 있어서, X3가 -SO2-X3-1또는 -CO-X3-2인 이민 (CCⅣ).
  21. 제18항에 있어서, X3가 -SO2-X3-1인 이민 (CCⅣ).
  22. (1) 식 Φ-CH(OH)-CHCl-CO-O-X1
    [여기서, X1은 (a) C1-C8알킬,
    (b) C5-C7시클로알킬,
    (c) -CH2-Φ{여기서, -Φ는 페닐(C6H5)을 나타내고, Φ는 1 또는 2 개의 (a) -O-X1-1(여기서, X1-1은 C1-C3알킬임) 또는 (b) -F, -Cl, -Br, -I로 임의로 치환됨}임]
    의 4개의 이성질체의 혼합물을 유효량의 리파제와, pH 약 6 내지 약 9의 완충제 존재하에서 약 20 내지 약 40℃의 온도에서 접촉시켜 (2S,3R)-2-클로로-3-히드록시프로피온산을 생성시키고,
    (2) 목적하는 (2S,3R)-2-클로로-3-히드록시프로피온산을 분리시키는 것을 포함하는, 거울상 이성질체적으로 순수한 (2S,3R)-2-클로로-3-히드록시프로피온산의 수득 방법.
  23. 제22항에 있어서, 리파제가 MAP-10인 거울상 이성질체적으로 순수한 (2S,3R)-2-클로로-3-히드록시프로피온산의 수득 방법.
  24. 하기 화학식 CⅥ의 에폭시드를 수성 암모니아와 70℃ 이하에서 접촉시키는 것을 포함하는 하기 화학식 CⅦ의 아미드의 제조 방법.
    <화학식 CⅥ>
    <화학식 CⅦ>
    상기 식 중,
    X1은
    (1) C1-C8알킬,
    (2) C5-C7시클로알킬,
    (3) -CH2-Φ{여기서, -Φ는 페닐(C6H5)을 나타내고, Φ는 1 또는 2 개의 (a) -O-X1-1(여기서, X1-1은 C1-C3알킬임) 또는 (b) -F, -Cl, -Br, -I로 임의로 치환됨}이다.
  25. 제24항에 있어서, X1이 C1알킬인 화학식 CⅦ의 아미드의 제조 방법.
  26. 제24항에 있어서, 반응을 약 20 내지 25℃에서 수행하는 화학식 CⅦ의 아미드의 제조 방법.
  27. 하기 화학식 Ⅷ의 실릴화된 박카틴 Ⅲ의 페닐이소세린 에스테르.
    <화학식 Ⅷ>
    상기 식 중,
    R6및 R7는
    (1) R6는 -H:-H이고, R7은 α-H:β-OR7-1(여기서, R7-1은 R7-2가 C1-C5알킬 또는 C5-C7시클로알킬 또는 그의 혼합물인 -Si(R7-2)3임)이고,
    R10은
    (1) α-H:β-O-CO-CH3, 및
    (2) α-H:β-O-CO-O-CH2-CCl3이고,
    R11, R12및 R13은
    (1) R11및 R12는 함께 연결되어 이들이 결합된 탄소 원자 사이에 두 번째 결합을 형성시키고, R13은 -H이다.
  28. 제27항에 있어서,
    (A) 탁솔에 있어서,
    (1) R6가 -H:-H이고, R7가 α-H:β-O-Si[C1알킬]2[-CH(CH3)-CH(CH3)2]이고,
    (2) R10이 α-H:β-O-CO-CH3이고,
    (3) R11및 R12가 함께 연결되어 이들이 결합된 탄소 원자 사이에 두 번째 결합을 형성시키고, R13가 -H이고,
    (B) 탁소테레에 있어서,
    (1) R6가 -H:-H이고, R7이 α-H:β-O-Si[C1알킬]2[-CH(CH3)-CH(CH3)2]이고,
    (2) R10이 α-H:β-O-CO-O-CH2-CCl3이고,
    (3) R11및 R12가 함께 연결되어 이들이 결합된 탄소 원자 사이에 두 번째 결합을 형성시키고, R13이 -H인 실릴화된 박카틴 Ⅲ의 페닐이소세린 에스테르 (Ⅷ).
  29. 제27항에 있어서, R7-1이
    (1) -Si[C1알킬]2[-CH(CH3)-CH(CH3)2],
    (2) -Si[C1알킬]2[시클로헥실],
    (3) -Si[C1알킬]2[시클로헵틸] 및
    (4) -Si[C1알킬]2[C4알킬]로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 실릴화된 박카틴 Ⅲ의 페닐이소세린 에스테르 (Ⅷ).
  30. 제27항에 있어서, R7-1이 (1) -Si[C1알킬]2[-CH(CH3)-CH(CH3)2]인 실릴화된 박카틴 Ⅲ의 페닐이소세린 에스테르 (Ⅷ).
  31. 제27항에 있어서, 7-SDMS 박카틴 Ⅲ 13-(2R,3S)-3-아미노-3-페닐-2-히드록시프로피오네이트인 실릴화된 박카틴 Ⅲ의 페닐이소세린 에스테르 (Ⅷ).
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