KR20040093488A - 화합물 - Google Patents

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KR20040093488A
KR20040093488A KR10-2004-7015398A KR20047015398A KR20040093488A KR 20040093488 A KR20040093488 A KR 20040093488A KR 20047015398 A KR20047015398 A KR 20047015398A KR 20040093488 A KR20040093488 A KR 20040093488A
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urea
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레이첼 앤 앤클리프
캐롤라인 메리 쿡
콜린 데이비드 엘드레드
폴 마틴 고어
리 앤드류 해리슨
마틴 알리스테어 헤이스
사이먼 틴비 호즈슨
던캔 브루스 주드
수잔 앨라인 캘링
샤오 킹 리웰
게일 마일스
그레엄 마이클 로버트슨
스티븐 스완슨
앤드류 존 워커
마크 윌킨슨
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Abstract

하기 화학식 (I)의 화합물, 및 이의 염 또는 용매화물은 CCR3 길항제이며, 치료에 유용하다:
(I)
상기 식에서,
R1은 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이며;
Y는 -(CRnaRnb)n-이며;
Rna및 Rnb은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이며;
n은 0 내지 5의 정수이며;
R2는 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이며;
R3및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이며;
R7은 수소 또는 C1-6알킬이며;
R8는 수소 또는 C1-6알킬이다.

Description

화합물 {NOVEL COMPOUNDS}
본 발명은 신규 화합물, 이들을 제조하는 방법, 이들을 함유하는 약제학적 제형 및 이들의 치료적 용도에 관한 것이다.
염증은 조직 손상 또는 미생물 침습에 대한 1차 반응으로서, 내피로의 백혈구 유착, 혈관외유출 및 조직내에서의 활성화를 특징으로 한다. 백혈구 활성화는 독성 산소종 (예를 들어, 수퍼옥사이드 음이온)의 발생 및 과립 생성물 (예를 들어, 퍼옥시다제 및 프로테아제)의 방출을 일으킨다. 순환성 백혈구로는 호중구, 호산구, 호염기구, 단핵구 및 림프구가 있다. 다양한 형태의 염증은 다양한 유형의 침윤성 백혈구를 수반하며, 특정 프로파일은 조직내에서의 유착 분자, 사이토카인 및 화학주성 인자 발현의 프로파일에 의해 조절된다.
백혈구의 1차적인 기능은 침습하는 생물체, 예를 들어 세균 및 기생충으로부터 숙주를 방어하는 데에 있다. 조직이 손상되거나 감염되면, 백혈구를 순환으로부터 침범된 조직내로 국부적으로 동원하는 일련의 과정이 일어난다. 백혈구 동원은 외래 세포 또는 사멸 세포의 순차적인 파괴 및 식작용 후에 조직 복구 및 염증 침윤물의 분해를 가능하게 하도록 조절된다. 그러나, 만성 염증 상태의 경우, 동원은 종종 부적절하고, 분해는 부적합하게 조절되며, 염증 반응은 조직 파괴를 일으킨다. 천식의 특징인 기관지 염증이 세포 매개성 면역의 특수한 형태를 나타낸다는 증거가 많아지고 있으며, 여기서 T-헬퍼 2 (Th2) 림프구에 의해 방출된 IL-4 및 IL-5와 같은 사이토카인 생성물은 과립구, 특히 호산구 및 보다 적은 정도로 호염기구의 축적 및 활성화를 조화시킨다. 세포독성 염기성 단백질, 향염증성 (pro-inflammatory) 매개물질 및 산소 라디칼의 방출을 통해, 호산구는 점막 상해를 발생시키고, 기관지 반응항진의 기초가 되는 메카니즘을 개시시킨다. 따라서, Th2 세포 및 호산구의 동원 및 활성화를 차단하는 것은 천식에서 항염증 특성을 나타낼 것으로 여겨진다. 또한, 호산구는 비염, 습진, 과민성 대장증후군 및 기생충 감염과 같은 기타 질병 유형에 관련되어 왔다.
케모카인은 백혈구의 통행 및 동원에 관여하는 소형 단백질의 거대 패밀리이다 (참조: Luster, New Eng. J. Med., 338, 436-445 (1998)). 이들은 아주 다양한 세포에 의해 방출되며, 호산구, 호염기구, 호중구, 대식구, T 및 B 림프구를 포함하는 다양한 세포 유형을 유인하여 활성화시키는 작용을 한다. 케모카인의 두 가지 주요 패밀리는 CXC- (α) 및 CC- (β) 케모카인이며, 이는 케모카인 단백질의 아미노 말단 근처의 두 개의 보존되는 시스테인 잔기의 간격에 따라 분류된다. 케모카인은 G-단백질 커플링되는 7개의 막통과-도메인 단백질의 패밀리에 속하는 특정 세포 표면 수용체에 결합한다 (참조: Luster, 1998). 케모카인 수용체의 활성화는, 다른 반응들 중에서, 세포내 칼슘의 증가, 세포 모양의 변화, 세포 유착 분자의 발현 증가, 탈과립 및 세포 유주의 촉진 (화학주성)을 초래한다.
현재까지, 다수의 CC 케모카인 수용체가 확인되었고, 본 발명에 특히 중요한 것은 호산구 및 호염기구, 비만 세포 및 Th2 세포에서 주로 발현되는 CC-케모카인수용체-3이다. RANTES, MCP-3 및 MCP-4와 같은 CCR-3에서 작용하는 케모카인은 호산구를 동원하고 활성화시키는 것으로 알려져 있다. 특히 관심을 끄는 것은 CCR-3에 특이적으로 결합하는 에오택신 및 에오택신-2 이다. CCR-3 케모카인의 위치결정 및 기능은 이들이 천식과 같은 알레르기성 질환의 발생에서 중추적인 역할을 함을 나타내준다. 따라서, CCR-3는 염증성 알레르기 반응에 관여하는 모든 주요 세포 유형에서 특이적으로 발현된다. CCR-3에서 작용하는 케모카인은 염증성 자극에 대한 반응으로 발생하여 이러한 세포 유형을 염증 부위로 동원하고 이 부위에서 이들을 활성화시키는 작용을 한다 (참조: Griffiths et al., J. Exp. Med., 179, 881-887 (1994), Lloyd et al., J. Exp. Med., 191, 265-273 (2000)). 또한, 항-CCR-3 모노클로날 항체는 에오택신과 호산구의 상호작용을 완벽하게 억제하는 반면 (Heath, H. et al., (1997) J. Clin. Invest. 99 (2), 178-184), CCR-3 특이적 케모카인인 에오택신에 대한 항체는 천식의 동물 모델에서 기관지 반응항진 및 폐 호산구증가증 둘 모두를 감소시켰다 (Gonzalo et al., J. Exp. Med., 188, 157-167 (1998)). 따라서, 다양한 계열의 증거는 CCR-3 수용체 길항제가 여러가지 염증 질환의 치료에 관해 치료적 용도를 지닐 것으로 보인다는 것을 나타내준다.
염증 질환에서의 중요한 역할 이외에, 케모카인 및 이들의 수용체는 감염성 질환에서도 역할을 한다. 포유류 사이토메갈로바이러스, 포진 바이러스 및 폭스 바이러스는 케모카인 수용체 동족체를 발현하며, 이들은 RANTES 및 MCP-3 수용체와 같은 인간 CC 케모카인에 의해 활성화될 수 있다 (참조: Wells and Schwartz, Curr. Opin. Biotech., 8, 741-748, 1997). 또한, CXCR-4, CCR-5 및 CCR-3와 같은인간 케모카인 수용체는 인간 면역결핍 바이러스 (HIV)와 같은 미생물에 의한 포유류 세포의 감염을 위한 보조 수용체로서 작용할 수 있다. 따라서, CCR-3 길항제를 포함하는 케모카인 수용체 길항제는 HIV에 의한 CCR-3 발현 세포의 감염을 차단하거나 사이토메갈로바이러스와 같은 바이러스에 의한 면역 세포성 반응의 조작을 방지하는 데에 유용할 수 있다.
국제 특허 출원 공개 번호 WO 01/24786 (Shionogi & Co. Ltd.)에는 당뇨병을 치료하기 위한 특정 아릴 및 헤테로아릴 유도체가 기술되어 있다. WO 00/69830 (Torrey Pines Institute for Molecular Studies)에는 특정 디아자시클릭 화합물, 및 생물학적 스크리닝을 위한 이들을 함유하는 라이브러리가 기술되어 있다. WO 00/18767 (Neurogen Corporation)에는 도파민 D4 수용체 길항제로서의 특정 피페라진 유도체가 기술되어 있다. 미국 특허 제 6,031,097호 및 WO 99/21848 (Neurogen Corporation)에는 도파민 수용체 리간드로서의 특정 아미노이소퀴놀린 유도체가 기술되어 있다. WO 99/06384 (Recordati Industria Chimica)에는 하부 요로의 신경근 기능장애의 치료에 유용한 피페라진 유도체가 기술되어 있다. WO 98/56771 (Schering Aktiengesellschaft)에는 항염증제로서의 특정 피페라진 유도체가 기술되어 있다. WO 97/47601 (Yoshitomi Pharmaceutical Industries Ltd.)에는 도파민 D-수용체 차단제로서의 특정한 융합 헤테로시클릭 화합물이 기술되어 있다. WO 96/39386 (Schering Corporation)에는 뉴로키닌 길항제로서의 특정 피페리딘 유도체가 기술되어 있다. WO 96/02534 (Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH)에는 헬리코박터 세균을 조절하는데 유용한 특정 피페라진 티오피리딘이 기술되어 있다. WO 95/32196 (Merck Sharp & Dohme Limited)에는 5-HT1D-알파 길항제로서의 특정 피페라진, 피페리딘, 및 테트라히드로피리딘이 기술되어 있다. 미국 특허 제 5,389,635 (E.I. Du Pont de Nemours and Company)에는 안지오텐신-II 길항제로서의 특정한 치환된 이미다졸이 기술되어 잇다. 유럽 특허 출원 공개 번호 0 306 440 (Schering Aktiengesellschaft)에는 심혈관 작용제로서의 특정 이미다졸 유도체가 기술되어 있다.
CCR-3 길항제인 신규한 화합물 군이 밝혀졌다. 이러한 화합물은 호산구의 유주/화학주성을 차단함으로써 항염증 특성을 지닌다. 따라서, 이러한 화합물은 특히 호산구, 호염기구, 비만 세포 및 Th2-세포 유형이 관련된 질병에서 이들 세포에 의해 유도되는 조직 상해를 방어하는 데에 있어서 잠재적 치료 이익을 지니며, 특히 상기 질병으로는 기관지 천식, 알레르기성 비염 및 아토피성 피부염을 포함하지만 이들에 제한되지 않는 알레르기성 질환이 있다.
따라서, 본 발명의 한 가지 양태에 따르면, 본 발명자들은 하기 화학식 (I)의 화합물, 및 이들의 염 및 용매화물을 제공한다:
상기 식에서,
R1은 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴을 나타내고;
Y는 -(CRnaRnb)n-을 나타내고;
Rna및 Rnb는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이고;
n은 0 내지 5의 정수이고;
R2는 치환되지 않거나 치환된 아릴 또는 치환되지 않거나 치환된 헤테로아릴을 나타내고;
R3및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬을 나타내고;
R7은 수소 또는 C1-6알킬을 나타내고;
R8은 수소 또는 C1-6알킬을 나타내며;
단, 하기 화합물들은 제외된다:
N-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-N'-(피리딘-3-일메틸)우레아;
N-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-N'-[(6-메톡시피리딘-3-일)메틸]우레아;
5-({[({[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}아미노)카르보닐]-아미노}메틸)니코틴아미드;
N-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-N'-(1H-인돌-5-일메틸)우레아;
N-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-N'-(1H-인돌-4-일메틸)우레아;
N-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-N'-[(5-메틸이속사졸-3-일)메틸]우레아;
N-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-N'-(티엔-2-일메틸)우레아;
N-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-N'-(2-티엔-2-일에틸)우레아;
N-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-N'-({5-[(디메틸아미노)메틸]-2-푸릴}메틸)우레아;
N-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-N'-[(3-메톡시이소티아졸-5-일)메틸]우레아;
N-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-N'-[(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)메틸]우레아;
N-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-N'-(1,3-티아졸-2-일메틸)우레아;
N-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-N'-[(2-메틸-1,3-티아졸-4-일)메틸]우레아;
메틸 2-({[({[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}아미노)카르보닐]-아미노}-메틸)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실레이트;
N-[(5-아미노-1-페닐-1H-피라졸-4-일)메틸]-N'-{[4-(3,4-디클로로벤질)-모르폴린-2-일]메틸}우레아;
N-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-N'-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)우레아;
N-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-N'-({5-[(디메틸아미노)-메틸]티엔-2-일}메틸)우레아;
N-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-N'-(2-푸릴메틸)우레아;
N-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-N'-[(2-메틸-2H-테트라아졸-5-일)메틸]우레아;
N-{[3-(4-클로로페닐)이속사졸-5-일]메틸}-N'-{[(2S)-4-(3,4-디클로로벤질)-모르폴린-2-일]메틸}우레아;
N-{[(2S)-4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-N'-[(2-메틸-2H-테트라아졸-5-일)메틸]우레아;
N-{[(2S)-4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-N'-[(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)메틸]우레아;
N-{[(2S)-4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-N'-(1,3-티아졸-2-일메틸)-우레아, 및;
N-{[(2S)-4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-N'-{[3-(4-메톡시페닐)-이속사졸-5-일]메틸}우레아.
헤테로아릴기인 R1의 예로는 벤조푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 이미다졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 티아졸릴, 티오페닐, 푸라닐, 피라지닐, 테트라졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 및 피라졸릴이 있다. R1이 치환된 헤테로아릴인 경우, 적합한 치환기로는 포름아미도; 모르폴리노C1-6알킬; C3-8시클로알킬C1-6알킬; C3-8시클로알킬C1-6알킬아미노카르보닐; 아릴; C1-6알콕시카르보닐C1-6알킬; 퍼할로C1-6알킬; 시아노C1-6알킬; 카르복시; R5R6NC(O)- (여기서, R5및 R6는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬일 수 있거나, R5및 R6는 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 4원 내지 8원 헤테로시클릴 고리를 형성하도록 -(CH2)p-기(여기에서, p는 3 내지 7의 정수이다)일 수 있으며, 헤테로시클릴 고리는 N 및 O로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있다); C3-8시클로알킬아미노카르보닐; 아미노; C1-6알킬설포닐아미노; C1-6알킬카르보닐; C1-6알킬; C1-6알콕시카르보닐; 치환되지 않은 헤테로아릴; C1-6알킬, 할로, C1-6알콕시, 또는 히드록시로 치환된 헤테로아릴; 할로; C1-6알콕시; 니트로; C1-6알킬설포닐; 히드록시; C1-6알콕시C1-6알킬; C1-6알킬티오; (모노- 및 디-C1-6알킬)아미노C0-6알킬; 및 C1-6알킬카르보닐아미노가 있다.
R1이 치환되지 않거나 치환된 헤테로아릴에 의해 치환되는 경우, 이러한 헤테로아릴기의 예로는 이속사졸릴, 트리아졸릴, 및 옥사디아졸릴이 있다.
적합하게는, R1은 치환되지 않은 벤즈이미다졸릴, 치환되지 않은 벤조푸라닐, 치환되지 않거나 치환된 이미다졸릴, 치환되지 않거나 치환된 피리딜, 치환되지 않거나 치환된 피리미디닐, 치환되지 않거나 치환된 이속사졸릴, 치환되지 않거나 치환된 피라지닐, 치환되지 않거나 치환된 테트라졸릴, 치환되지 않거나 치환된 트리아졸릴, 치환되지 않거나 치환된 피라졸릴, 치환되지 않거나 치환된 푸라닐, 치환되지 않거나 치환된 티아졸릴, 치환되지 않거나 치환된 티오페닐, 치환되지 않거나 치환된 옥사디아졸릴, 또는 치환되지 않거나 치환된 옥사졸릴이다.
R1이 치환된 이미다졸릴인 경우, 적합한 치환기로는 아릴 및 C1-6알킬이 있다.
R1이 치환된 피리딜인 경우, 적합한 치환기로는 아미노카르보닐이 있다.
R1이 치환된 피리미딜인 경우, 적합한 치환기로는 아미노, 히드록시, 및 C1-6알킬이 있다.
R1이 치환된 이속사졸릴인 경우, 적합한 치환기로는 아릴, C3-8시클로알킬C1-6알킬아미노카르보닐, C1-6알킬, C1-6알콕시카르보닐 및 R5R6NC(O)- (여기서, R5및 R6는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬을 나타낼 수 있다)이 있다.
R1이 치환된 테트라졸릴인 경우, 적합한 치환기로는 C1-6알콕시카르보닐C1-6알킬, C3-8시클로알킬C1-6알킬, 퍼할로C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, 및 C1-6알킬이 있다.
R1이 치환된 트리아졸릴인 경우, 적합한 치환기로는 포름아미도, 아미노, 및C1-6알킬이 있다.
R1이 치환된 옥사디아졸릴인 경우, 적합한 치환기로는 퍼할로C1-6알킬; C1-6알킬; C1-6알콕시카르보닐; R5R6NC(O)- (여기서, R5및 R6는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬일 수 있거나, R5및 R6는 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 4원 내지 8원 헤테로시클릴 고리를 형성하도록 -(CH2)p-기(여기에서, p는 3 내지 7의 정수이다)일 수 있으며, 헤테로시클릴 고리는 산소 원자를 함유한다); R5R6NC(O)- (여기서, R5및 R6는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬일 수 있거나, R5및 R6는 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 4원 내지 8원 헤테로시클릴 고리를 형성하도록 -(CH2)p-기(여기에서, p는 3 내지 7의 정수이다)일 수 있다); C3-8시클로알킬아미노카르보닐; 및 C1-6알킬로 치환된 이속사졸릴이 있다.
R1이 치환된 피라졸릴인 경우, 적합한 치환기로는 C1-6알킬카르보닐 및 C1-6알킬이 있다.
R1이 치환된 푸라닐인 경우, 적합한 치환기로는 치환되지 않거나 치환된 헤테로아릴, 카르복시; C1-6알콕시카르보닐; R5R6NC(O)- (여기서, R5및 R6는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬일 수 있다)가 있다.
R1이 치환된 티아졸릴인 경우, 적합한 치환기로는 카르복시; C1-6알콕시카르보닐; R5R6NC(O)- (여기서, R5및 R6는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬을 나타낼 수 있다)가 있다.
R1이 치환된 티오페닐인 경우, 적합한 치환기로는 카르복시; C1-6알콕시카르보닐; 및 R5R6NC(O)- (여기서, R5및 R6는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬일 수 있다)가 있다.
더욱 적합하게는, R1은 3-포름아미도-1,2,4-트리아졸-5-일, 5-트리플루오로메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일, 5-(모르폴린-4-일메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일, 5-(N,N-디에틸아미노메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일, 5-에틸아미노메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일, 푸란-2-일, 4-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)푸란-2-일, 4-(3-메틸-1,2,4-트리아졸-5-일)푸란-2-일, 4-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)푸란-2-일, 이미다졸-2-일, 1-메틸이미다졸-5-일, 이미다졸-4-일, 3-(시클로프로필메틸아미노카르보닐)이속사졸-5-일, 3-(N-피롤리딘카르보닐)이속사졸-5-일, 4-메톡시카르보닐옥사졸-2-일, 4-에틸아미노카르보닐옥사졸-2-일, 4-시클로프로필메틸아미노카르보닐옥사졸-2-일, 4-메틸아미노카르보닐옥사졸-2-일, 4-(N-피롤리딘카르보닐)옥사졸-2-일, 4-이소-프로필아미노카르보닐옥사졸-2-일, 1-메틸카르보닐피라졸-3-일, 피리딘-4-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 5-아미노카르보닐피리딘-3-일, 4-아미노피리미딘-5-일, 4-히드록시-2-메틸피리미딘-5-일, 1-메틸테트라졸-5-일, 2-메톡시카르보닐메틸테트라졸-5-일, 1-메톡시카르보닐메틸테트라졸-5-일, 2-시클로프로필메틸테트라졸-5-일, 1-시클로프로필메틸테트라졸-5-일, 2-에틸테트라졸-5-일, 1-에틸테트라졸-5-일, 2-3차-부틸테트라졸-5-일, 5-트리플루오로메틸테트라졸-2-일, 2-시아노메틸테트라졸-5-일, 1-시아노메틸테트라졸-5-일, 2-이소-부틸테트라졸-5-일, 1-이소-부틸테트라졸-5-일, 4-(이소-프로필아미노카르보닐)티오펜-2-일, 4-(메틸아미노카르보닐)티오펜-2-일, 4-(에틸아미노카르보닐)티오펜-2-일, 2-(이소-프로필)테트라졸-5-일, 1,2,3-트리아졸-4-일, 1-메틸-1,2,3-트리아졸-4-일, 2-메틸-1,2,3-트리아졸-4-일, 1-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일, 5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일, 3-에톡시카르보닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일, 3-메틸아미노카르보닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일, 3-에틸아미노카르보닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일, 5-(5-메틸이속사졸-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일, 5-메틸아미노카르보닐-1,2,4-옥사디아졸-3-일, 2-메틸-1,3,4-옥사디아졸-5-일, 피라진-2-일, 3-메틸이속사졸-5-일, 1,2,4-옥사디아졸-3-일, 1,2,4-옥사디아졸-5-일, 3-(피롤리딘-N-카르보닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일, 3-(이소-프로필아미노카르보닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일, 5-(에틸아미노카르보닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일, 3-(시클로프로필아미노카르보닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일, 3-(이소-프로필(메틸)아미노카르보닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일, 1-이소-프로필테트라졸-5-일, 테트라졸-5-일, 3-아미노-1,2,4-트리아졸-5-일, 5-메틸이속사졸-3-일, 1-메틸피라졸-4-일, 2-메틸아미노카르보닐-1,3,4-옥사디아졸-5-일, 2-에틸아미노카르보닐-1,3,4-옥사디아졸-5-일, 2-(이소-프로필아미노카르보닐)-1,3,4-옥사디아졸-5-일, 2-카르복시푸란-5-일, 2-(에톡시카르보닐)푸란-5-일, 2-(메틸아미노카르보닐)푸란-5-일, 2-(에틸아미노카르보닐)푸란-5-일, 2-(이소-프로필아미노카르보닐)푸란-5-일, 1-메틸피라졸-3-일, 피라졸-3-일, 3-메틸피라졸-5-일, 3-(에톡시카르보닐)이속사졸-5-일, 2-메틸테트라졸-5-일, 3-(메틸아미노카르보닐)푸란-5-일, 3-(에틸아미노카르보닐)푸란-5-일, 3-(이소-프로필아미노카르보닐)푸란-5-일, 3-(메틸아미노카르보닐)이속사졸-5-일, 3-(에틸아미노카르보닐)이속사졸-5-일, 3-(디메틸아미노카르보닐)이속사졸-5-일, 3-(이소-프로필아미노카르보닐)이속사졸-5-일, 4-(메틸아미노카르보닐)티아졸-2-일, 4-(에틸아미노카르보닐)티아졸-2-일, 4-(디메틸아미노카르보닐)티아졸-2-일, 4-(이소-프로필아미노카르보닐)티아졸-2-일, 4-(에톡시카르보닐)티아졸-2-일, 4-카르복시티아졸-2-일, 2-(메틸아미노카르보닐)티오펜-5-일, 2-(에틸아미노카르보닐)티오펜-5-일, 2-(이소-프로필아미노카르보닐)티오펜-5-일, 2-(메틸아미노카르보닐)티오펜-4-일, 2-(에틸아미노카르보닐)티오펜-4-일, 2-(이소-프로필아미노카르보닐)티오펜-4-일, 2-(메톡시카르보닐)티오펜-4-일, 2-카르복시티오펜-4-일, 2-(메톡시카르보닐)티오펜-5-일, 2-카르복시티오펜-5-일, 3-(에톡시카르보닐)푸란-5-일, 3-카르복시푸란-5-일, 벤조푸란-3-일, 벤즈이미다졸-2-일, 또는 3-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)푸란-5-일이다.
적합하게는, Rna및 Rnb는 둘 모두 수소이다.
적합하게는, n은 0, 1, 또는 2이다.
바람직하게는, n은 1 또는 2이다.
적합하게는, R3및 R4는 둘 모두 수소이다.
R2가 아릴인 경우, 이의 예로는 페닐이 있다.
R2가 치환된 아릴인 경우, 적합한 치환기로는 시아노, 퍼할로C1-6알킬, 아미도, 할로, C1-6알킬, C1-6알콕시카르보닐, 모노- 및 디-(C1-6알킬)아미노카르보닐, C1-6알콕시, 니트로, C1-6알킬설포닐, 히드록시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알킬티오, 모노- 및 -디-(C1-6알킬)아미노, 및 C1-6알킬카르보닐아미노가 있다.
R2가 헤테로아릴인 경우, 이의 예로는 티오페닐이 있다.
R2가 치환된 헤테로아릴인 경우, 적합한 치환기로는 시아노, 퍼할로C1-6알킬, 아미도, 할로, C1-6알킬, C1-6알콕시카르보닐, 모노- 및 디-(C1-6알킬)아미노카르보닐, C1-6알콕시, 니트로, C1-6알킬설포닐, 히드록시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알킬티오, 모노- 및 -디-(C1-6알킬)아미노, 및 C1-6알킬카르보닐아미노가 있다.
적합하게는, R2는 치환되지 않거나 치환된 페닐 또는 치환되지 않거나 치환된 티오페닐이다.
R2가 치환된 페닐인 경우, 적합한 치환기로는 할로, 특히 클로로 또는 플루오로이다.
R2가 치환된 티오페닐인 경우, 적합한 치환기로는 할로, 특히 클로로가 있다.
더욱 적합하게는, R2는 클로로 또는 플루오로로 치환된 페닐이거나, R2는 클로로로 치환된 티오페닐이다.
바람직하게는, R2는 3-클로로-4-플루오로페닐, 3,4-디클로로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3-클로로페닐, 2-클로로티오펜-5-일, 또는 4-플루오로페닐이다.
적합하게는, R7은 수소 또는 메틸이다.
더욱 적합하게는, R7은 수소이다.
적합하게는, R8는 수소 또는 메틸이다.
더욱 적합하게는, R8는 수소이다.
화학식(I)의 화합물의 바람직한 서브그룹인 하기 화학식(I')의 화합물이 존재한다:
상기 식에서,
R1'는 치환되지 않거나 치환된 헤테로아릴이고;
R2'는 할로에 의해 치환된 페닐이다.
적합하게는, R1'는 치환되지 않거나 치환된 푸라닐, 치환되지 않거나 치환된 피라졸릴, 치환되지 않거나 치환된 테트라졸릴, 치환되지 않거나 치환된 트리아졸릴, 치환되지 않거나 치환된 옥사디아졸릴, 치환되지 않거나 치환된 피라지닐, 치환되지 않거나 치환된 티아졸릴, 치환되지 않거나 치환된 티오페닐, 또는 치환되지 않거나 치환된 이속사졸릴이다.
바람직하게는, R1'는 1-메틸테트라졸-5-일, 2-메톡시카르보닐메틸테트라졸-5-일, 1-메톡시카르보닐메틸테트라졸-5-일, 2-시클로프로필메틸테트라졸-5-일, 1-시클로프로필메틸테트라졸-5-일, 2-에틸테트라졸-5-일, 1-에틸테트라졸-5-일, 2-3차-부틸테트라졸-5-일, 5-트리플루오로메틸테트라졸-2-일, 2-시아노메틸테트라졸-5-일, 1-시아노메틸테트라졸-5-일, 2-이소-부틸테트라졸-5-일, 1-이소-부틸테트라졸-5-일, 4-(이소-프로필아미노카르보닐)티오펜-2-일, 4-(메틸아미노카르보닐)티오펜-2-일, 4-(에틸아미노카르보닐)티오펜-2-일, 2-(이소-프로필)테트라졸-5-일, 1,2,3-트리아졸-4-일, 1-메틸-1,2,3-트리아졸-4-일, 2-메틸-1,2,3-트리아졸-4-일, 1-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일, 5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일, 3-에톡시카르보닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일, 3-메틸아미노카르보닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일, 3-에틸아미노카르보닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일, 5-(5-메틸이속사졸-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일, 5-메틸아미노카르보닐-1,2,4-옥사디아졸-3-일, 2-메틸-1,3,4-옥사디아졸-5-일, 피라진-2-일, 3-메틸이속사졸-5-일, 1,2,4-옥사디아졸-3-일, 1,2,4-옥사디아졸-5-일, 3-(피롤리딘-N-카르보닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일, 3-(이소-프로필아미노카르보닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일, 5-(에틸아미노카르보닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일, 3-(시클로프로필아미노카르보닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일, 3-(이소-프로필(메틸)아미노카르보닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일, 1-이소-프로필테트라졸-5-일, 테트라졸-5-일, 2-아미노-1,3,4-트리아졸-5-일, 5-메틸이속사졸-3-일, 1-메틸피라졸-4-일, 2-메틸아미노카르보닐-1,3,4-옥사디아졸-5-일, 2-에틸아미노카르보닐-1,3,4-옥사디아졸-5-일, 2-(이소-프로필아미노카르보닐)-1,3,4-옥사디아졸-5-일, 2-카르복시푸란-5-일, 2-(에톡시카르보닐)푸란-5-일, 2-(메틸아미노카르보닐)푸란-5-일, 2-(에틸아미노카르보닐)푸란-5-일, 2-(이소-프로필아미노카르보닐)푸란-5-일, 1-메틸피라졸-3-일, 피라졸-3-일, 3-메틸피라졸-5-일, 3-(에톡시카르보닐)이속사졸-5-일, 2-메틸테트라졸-5-일, 3-(메틸아미노카르보닐)푸란-5-일, 3-(에틸아미노카르보닐)푸란-5-일, 3-(이소-프로필아미노카르보닐)푸란-5-일, 3-(메틸아미노카르보닐)이속사졸-5-일, 3-(에틸아미노카르보닐)이속사졸-5-일, 3-(디메틸아미노카르보닐)이속사졸-5-일, 3-(이소-프로필아미노카르보닐)이속사졸-5-일, 4-(메틸아미노카르보닐)티아졸-2-일, 4-(에틸아미노카르보닐)티아졸-2-일, 4-(디메틸아미노카르보닐)티아졸-2-일, 4-(이소-프로필아미노카르보닐)티아졸-2-일, 4-(에톡시카르보닐)티아졸-2-일, 4-카르복시티아졸-2-일, 2-(메틸아미노카르보닐)티오펜-5-일, 2-(에틸아미노카르보닐)티오펜-5-일, 2-(이소-프로필아미노카르보닐)티오펜-5-일, 2-(메틸아미노카르보닐)티오펜-4-일, 2-(에틸아미노카르보닐)티오펜-4-일, 2-(이소-프로필아미노카르보닐)티오펜-4-일, 2-(메톡시카르보닐)티오펜-4-일, 2-카르복시티오펜-4-일, 2-(메톡시카르보닐)티오펜-5-일, 2-카르복시티오펜-5-일, 3-(에톡시카르보닐)푸란-5-일, 또는 3-카르복시푸란-5-일이다.
적합하게는, R2'는 클로로 또는 플루오로로 치환된 페닐, 또는 클로로로 치환된 티오페닐이다.
바람직하게는, R2'는 2-클로로티오펜-5-일, 3,4-디클로로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3-클로로페닐, 4-플루오로페닐, 또는 3-클로로-4-플루오로페닐이다.
적합하게는, '*' 표로 표시된 위치에서의 입체화학구조는 (S)이다.
따라서, 본 발명은 화학식(I')의 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물을 제공한다.
화학식(I)의 화합물의 바람직한 서브그룹은 화학식(Ia)의 화합물이다:
(Ia)
상기 식에서,
R1a는 치환되지 않거나 치환된 C-결합된 테트라졸릴이고;
R2a는 치환된 페닐이며,
R7a는 수소 또는 C1-6알킬이다.
C-결합된 테트라졸릴에 대한 적합한 치환체는 C1-6알킬, C1-6알콕시카르보닐C1-6알킬, C3-8시클로알킬C1-6알킬, 또는 시아노C1-6알킬이다.
적합하게는, R1a는 2-이소-프로필테트라졸-5-일, 1-이소-프로필테트라졸-5-일, 테트라졸-5-일, 2-메틸테트라졸-5-일, 1-메틸테트라졸-5-일, 2-메톡시카르보닐메틸테트라졸-5-일, 1-메톡시카르보닐메틸테트라졸-5-일, 2-시클로프로필메틸테트라졸-5-일, 1-시클로프로필메틸테트라졸-5-일, 2-에틸테트라졸-5-일, 1-에틸테트라졸-5-일, 2-3차-부틸테트라졸-5-일, 2-시아노메틸테트라졸-5-일, 1-시아노메틸테트라졸-5-일, 2-이소-부틸테트라졸-5-일, 또는 1-이소-부틸테트라졸-5-일이다.
페닐에 대한 적합한 치환체는 할로, 적합하게는, 플루오로 및 클로로이다.
적합하게는, R2a는 3,4-디클로로페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 또는 3,4-디플루오로페닐이다.
적합하게는, R7a는 수소 또는 메틸이다.
적합하게는, "*" 표로 표시된 위치에서의 입체화학구조는 S 또는 RS이다.
따라서, 본 발명은 화학식(Ia)의 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물을 제공한다.
화학식(I)의 화합물의 바람직한 서브그룹은 화학식(Ib)의 화합물이다:
(Ib)
상기 식에서,
R1b는 치환되지 않거나 치환된 트리아졸릴이고;
R2b는 치환된 페닐이다.
트리아졸릴에 대한 적합한 치환체는 C1-6알킬, 아미노, 및 포름아미도이다.
적합하게는, R1b는 1,2,3-트리아졸-4-일, 1-메틸-1,2,3-트리아졸-4-일, 2-메틸-1,2,3-트리아졸-4-일, 1-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일, 3-아미노-1,2,4-트리아졸-5-일, 또는 3-포름아미도-1,2,4-트리아졸-5-일이다.
페닐에 대한 적합한 치환체는 할로, 적합하게는 클로로이다.
적합하게는, R2a는 3,4-디클로로페닐이다.
적합하게는, "*" 표로 표시된 위치에서의 입체화학구조는 S이다.
따라서, 본 발명은 화학식(Ib)의 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물을 제공한다.
화학식(I)의 화합물의 바람직한 서브그룹은 화학식(Ic)의 화합물이다:
(Ic)(Ic)
상기 식에서,
R1c는 치환되지 않거나 치환된 옥사디아졸릴이고,
R2c는 치환된 페닐이다.
옥사디아졸릴에 대한 적합한 치환체는 C1-6알킬; C1-6알콕시카르보닐; (모노- 및 디-C1-6알킬)아미노카르보닐; C1-6알킬, 바람직하게는 메틸로 치환된 이속사졸릴; 헤테로시클릴카르보닐, 적합하게는 피롤리디닐카르보닐; 헤테로시클릴C1-6알킬, 적합하게는 모르폴린-4-일메틸; 및 C3-8시클로알킬아미노카르보닐이다.
적합하게는, R1c는 5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일, 3-에톡시카르보닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일, 3-메틸아미노카르보닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일, 3-에틸아미노카르보닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일, 5-(5-메틸이속사졸-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일, 5-메틸아미노카르보닐-1,2,4-옥사디아졸-3-일, 5-에틸아미노카르보닐-1,2,4-옥사디아졸-3-일, 2-메틸-1,3,4-옥사디아졸-5-일, 1,2,4-옥사디아졸-5-일, 3-(피롤리딘-1-일카르보닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일, 3-이소-프로필아미노카르보닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일, 3-시클로프로필아미노카르보닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일, 3-(N-메틸-N-이소-프로필아미노카르보닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일, 2-에틸아미노카르보닐-1,3,4-옥사디아졸-5-일, 2-이소-프로필-1,3,4-옥사디아졸-5-일, 2-메틸-1,3,4-옥사디아졸-5-메틸렌, 2-메틸아미노카르보닐-1,3,4-옥사디아졸-5-일, 2-트리플루오로메틸-1,3,4-옥사디아졸-5-일, 2-(모르폴린-4-일메틸)-1,3,4-옥사디아졸-5-일, 2-(N,N-디에틸아미노메틸)-1,3,4-옥사디아졸-5-일, 또는 2-에틸아미노메틸-1,3,4-옥사디아졸-5-일이다.
페닐에 대한 적합한 치환체는 할로, 적합하게는 플루오로 및 클로로이다.
적합하게는, R2c는 3,4-디클로로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3-클로로페닐, 4-플루오로페닐, 또는 3-클로로-4-플루오로페닐이다.
적합하게는, "*" 표로 표시된 위치에서의 입체화학구조는 S이다.
따라서, 본 발명은 화학식(Ic)의 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물을 제공한다.
화학식(I)의 화합물의 바람직한 서브그룹은 화학식(Id)의 화합물이다:
(Id)
상기 식에서,
R1d는 치환되지 않은 피라지닐 또는 치환되지 않거나 치환된 피라졸릴, 치환되지 않거나 치환된 이미다졸릴, 치환되지 않거나 치환된 피리디닐, 치환된 피리미디닐이며, 여기서, 피라지닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 및 피리미디닐 잔기는 메틸렌 또는 에틸렌 결합에 의해서 화학식(Id)의 화합물의 잔기에 임의로 결합될 수 있고,
R2d는 치환된 페닐이다.
피라졸릴에 대한 적합한 치환체는 C1-6알킬이다.
적합하게는, R1d는 피라진-2-일메틸렌, 1-메틸피라졸-4-일메틸렌, 1-메틸피라졸-3-일메틸렌, 피라졸-3-일메틸렌, 3-메틸피라졸-5-일메틸렌, 이미다졸-2-일메틸렌, 1-메틸이미다졸-5-일메틸렌, 이미다졸-4-에틸렌, 1-메틸카르보닐피라졸-3-일메틸렌, 피리딘-4-에틸렌, 피리딘-2-에틸렌, 피리딘-3-에틸렌, 3-아미노카르보닐피리딘-5-일메틸렌, 4-아미노피리미딘-5-일메틸렌, 2-메틸-4-히드록시피리미딘-5-일메틸렌, 피리딘-4-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-2-일메틸렌, 또는 피리딘-3-일메틸렌이다.
페닐에 대한 적합한 치환체는 할로, 적합하게는, 클로로이다.
적합하게는, R2d는 3,4-디클로로페닐이다.
적합하게는, "*" 표로 표시된 위치에서의 입체화학구조는 S 또는 RS이다.
따라서, 본 발명은 화학식(Id)의 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물을 제공한다.
화학식(I)의 화합물의 바람직한 서브 그룹은 화학식(Ie)의 화합물이다:
(Ie)
상기 식에서,
R1e는 치환된 이속사졸릴 또는 치환된 티아졸릴, 또는 치환된 옥사졸릴이며, 여기서 이속사졸릴, 티아졸릴 및 옥사졸릴기는 메틸렌 결합에 의해서 화학식(Ie)의 화합물의 잔기에 임의로 결합될 수 있고,
R2e는 치환된 페닐 또는 치환된 티오페닐이다.
이속사졸릴에 대한 적합한 치환체는 헤테로시클릴카르보닐, 페닐, C3-8시클로알킬C1-6알킬아미노카르보닐, C1-6알킬, C1-6알콕시카르보닐, 및 (모노- 및 디-C1-6알킬)아미노카르보닐이다.
티아졸릴에 대한 적합한 치환체는 카르복시, C1-6알콕시카르보닐, 및 (모노- 및 디-C1-6알킬)아미노카르보닐이다.
옥사졸릴에 대한 적합한 치환체는 헤테로시클릴카르보닐, C1-6알콕시카르보닐, (모노- 및 디-C1-6알킬)아미노카르보닐, 및 C3-8시클로알킬C1-6알킬아미노카르보닐이다.
적합하게는, R1e는 3-메틸이속사졸-5-일메틸렌, 5-메틸이속사졸-3-일메틸렌, 3-에톡시카르보닐이속사졸-5-일메틸렌, 3-메틸아미노카르보닐이속사졸-5-일메틸렌, 3-에틸아미노카르보닐이속사졸-5-일메틸렌, 3-(N,N-디메틸아미노)카르보닐이속사졸-5-일메틸렌, 3-이소-프로필아미노카르보닐이속사졸-5-일메틸렌, 4-메틸아미노카르보닐티아졸-2-일메틸렌, 4-에틸아미노카르보닐티아졸-2-일메틸렌, 4-(N,N-디메틸아미노)카르보닐티아졸-2-일메틸렌, 4-이소-프로필아미노카르보닐티아졸-2-일메틸렌, 4-에톡시카르보닐티아졸-2-일메틸렌, 4-카르복시티아졸-2-일메틸렌, 3-시클로프로필메틸아미노카르보닐이속사졸-5-일메틸렌, 3-(N-피롤리디닐카르보닐)이속사졸-5-일메틸렌, 4-메톡시카르보닐옥사졸-2-일메틸렌, 4-에틸아미노카르보닐옥사졸-2-일메틸렌, 4-시클로프로필메틸아미노카르보닐옥사졸-2-일메틸렌, 4-메틸아미노카르보닐옥사졸-2-일메틸렌, 4-(N-피롤리디닐카르보닐)옥사졸-2-일메틸렌, 4-이소-프로필아미노카르보닐옥사졸-2-일메틸렌, 3,5-디메틸이속사졸-4-일, 또는 5-메틸-3-페닐옥사졸-4-일메틸렌이다.
페닐에 대한 적합한 치환체는 클로로 및 플루오로이다.
티오페닐에 대한 적합한 치환체는 클로로이다.
적합하게는, R2e는 3,4-디클로로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 또는 2-클로로티오펜-5-일이다.
적합하게는, "*" 표로 표시된 위치에서의 입체화학구조는 RS 또는 S이다.
따라서, 본 발명은 화학식(Ie)의 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물을 제공한다.
화학식(I)의 화합물의 바람직한 서브그룹은 화학식(If)의 화합물이다:
(If)
상기 식에서,
R1f는 치환되지 않거나 치환된 푸라닐 또는 치환된 티오페닐이고,
R2f는 치환된 페닐이며,
R7f는 수소 또는 C1-6알킬이다.
푸라닐에 대한 적합한 치환체는 치환되지 않은 헤테로아릴, 적합하게는, 옥사디아졸릴, C1-6알킬로 치환된 헤테로아릴, 적합하게는, 메틸로 치환된 옥사디아졸릴 또는 트리아졸릴; 카르복시; C1-6알콕시카르보닐; 및 (모노- 및 디-C1-6알킬)아미노카르보닐이다.
티오페닐에 대한 적합한 치환체는 (모노- 및 디-C1-6알킬)아미노카르보닐, C1-6알콕시카르보닐, 및 카르복시이다.
적합하게는, R1f는 3-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)푸란-5-일, 푸란-2-일메틸렌, 4-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)푸란-2-일, 4-(3-메틸-1,2,4-트리아졸-5-일)푸란-2-일, 4-(2-메틸-1,3,4-옥사디아졸-5-일)푸란-2-일, 2-카르복시푸란-5-일, 2-에톡시카르보닐푸란-5-일, 2-메틸아미노카르보닐푸란-5-일, 2-에틸아미노카르보닐푸란-5-일, 2-이소-프로필아미노카르보닐푸란-5-일, 3-메틸아미노카르보닐푸란-5-일, 3-에틸아미노카르보닐푸란-5-일, 3-이소-프로필아미노카르보닐푸란-5-일, 2-메틸아미노카르보닐티오펜-5-일, 2-에틸아미노카르보닐티오펜-5-일, 2-이소-프로필아미노카르보닐티오펜-5-일, 2-메틸아미노카르보닐티오펜-4-일, 2-에틸아미노카르보닐티오펜-4-일, 2-이소-프로필아미노카르보닐티오펜-4-일, 2-메톡시카르보닐티오펜-4-일, 2-카르복시티오펜-4-일, 2-메톡시카르보닐티오펜-5-일, 2-카르복시티오펜-5-일, 3-에톡시카르보닐푸란-5-일, 3-카르복시푸란-5-일, 3-이소-프로필아미노카르보닐티오펜-5-일, 3-에틸아미노카르보닐티오펜-5-일, 또는 3-메틸아미노카르보닐티오펜-5-일이다.
페닐에 대한 적합한 치환체는 클로로 및 플루오로이다.
적합하게는, R2f는 3,4-디클로로페닐 또는 3,4-디플루오로페닐이다.
적합하게는, R7f는 수소 또는 메틸이다.
적합하게는, "*" 표로 표시된 위치에서의 입체화학구조는 RS 또는 S이다.
적합하게는, "**" 표로 표시된 위치에서의 입체화학구조는 RS, R 또는 S이다.
따라서, 본 발명은 화학식(If)의 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물을 제공한다.
화학식(I)의 화합물의 바람직한 서브그룹은 화학식(Ig)의 화합물이다:
(Ig)
상기 식에서,
R1g는 치환되지 않거나 치환된 N-결합된 테트라졸릴 또는 치환되지 않거나 치환된 N-결합된 이미다졸릴이고,
R2g는 치환된 페닐이다.
N-결합된 테트라졸릴에 대한 적합한 치환체는 퍼할로C1-6알킬이다.
N-결합된 이미다졸릴에 대한 적합한 치환체는 페닐이다.
적합하게는, R1g는 5-트리플루오로메틸테트라졸-2-일, 2-페닐이미다졸-1-일메틸렌, 또는 이미다졸-1-일메틸렌이다.
페닐에 대한 적합한 치환체는 할로, 적합하게는, 플루오로 및 클로로이다.
적합하게는, R2g는 3,4-디플루오로페닐 또는 3,4-디클로로페닐이다.
적합하게는, "*" 표로 표시된 위치에서의 입체화학구조는 S 또는 RS이다.
따라서, 본 발명은 화학식(Ig)의 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물을 제공한다.
화학식(I)의 화합물의 바람직한 서브그룹은 화학식(Ih)의 화합물이다:
(Ih)
상기 식에서,
R1h는 치환된 푸라닐이고,
R2h는 치환된 페닐이다.
푸라닐에 대한 적합한 치환체는 C1-6알킬아미노카르보닐이다.
적합하게는, R1h는 4-메틸아미노카르보닐푸란-2-일이다.
페닐에 대한 적합한 치환체는 클로로이다.
적합하게는, R2h는 3,4-디클로로페닐이다.
적합하게는, "*" 표로 표시된 위치에서의 입체화학구조는 S 또는 R이다.
적합하게는, "**" 표로 표시된 위치에서의 입체화학구조는 R이다.
따라서, 본 발명은 화학식(Ih)의 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물을 제공한다.
화학식(I)의 화합물의 바람직한 서브그룹은 화학식(Ii)의 화합물이다:
(Ii)
상기 식에서,
R1i는 치환되지 않은 벤조푸라닐 또는 치환되지 않은 벤즈이미다졸릴이고,
R2i는 치환된 페닐이다.
적합하게는, R1i는 치환되지 않은 벤조푸라닐 또는 치환되지 않은 벤즈이미다졸릴이다.
페닐에 대한 적합한 치환체는 클로로이다.
적합하게는, R2i는 3,4-디클로로페닐이다.
적합하게는, "*" 표로 표시된 위치에서의 입체화학구조는 RS이다.
따라서, 본 발명은 화학식(Ii)의 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물을 제공한다.
화학식(I)의 화합물의 한 그룹으로 설명될 수 있는 화합물은 화학식(I")의 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물로 구성된다:
(I")
상기 식에서,
R1"은 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이고,
Y"는 -(CRna"Rnb")n"-이며,
Rna"and Rnb"는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이고,
n"은 1 내지 5의 정수이며,
R2"는 치환되지 않거나 치환된 아릴 또는 치환되지 않거나 치환된 헤테로아릴이고,
R3"및 R4"는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이며,
단, 이하 화합물은 배제된다:
N-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-N'-(피리딘-3-일메틸)우레아;
N-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-N'-[(6-메톡시피리딘-3-일)메틸]우레아;
5-({[({[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}아미노)카르보닐]-아미노}메틸)니코틴아미드;
N-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-N'-(1H-인돌-5-일메틸)우레아;
N-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-N'-(1H-인돌-4-일메틸)우레아;
N-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-N'-[(5-메틸이속사졸-3-일)메틸]우레아;
N-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-N'-(티엔-2-일메틸)우레아;
N-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-N'-(2-티엔-2-일에틸)우레아;
N-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-N'-({5-[(디메틸아미노)메틸]-2-푸릴}메틸)우레아;
N-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-N'-[(3-메톡시이소티아졸-5-일)메틸]우레아;
N-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-N'-[(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)메틸]우레아;
N-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-N'-(1,3-티아졸-2-일메틸)우레아;
N-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-N'-[(2-메틸-1,3-티아졸-4-일)메틸]우레아;
메틸 2-({[({[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}아미노)카르보닐]-아미노}-메틸)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실레이트;
N-[(5-아미노-1-페닐-1H-피라졸-4-일)메틸]-N'-{[4-(3,4-디클로로벤질)-모르폴린-2-일]메틸}우레아;
N-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-N'-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)우레아;
N-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-N'-({5-[(디메틸아미노)-메틸]티엔-2-일}메틸)우레아;
N-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-N'-(2-푸릴메틸)우레아;
N-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-N'-[(2-메틸-2H-테트라아졸-5-일)메틸]우레아;
N-{[3-(4-클로로페닐)이속사졸-5-일]메틸}-N'-{[(2S)-4-(3,4-디클로로벤질)-모르폴린-2-일]메틸}우레아;
N-{[(2S)-4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-N'-[(2-메틸-2H-테트라아졸-5-일)메틸]우레아;
N-{[(2S)-4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-N'-[(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)메틸]우레아;
N-{[(2S)-4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-N'-(1,3-티아졸-2-일메틸)-우레아; 및
N-{[(2S)-4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-N'-{[3-(4-메톡시페닐)-이속사졸-5-일]메틸}우레아.
본 발명의 적합한 화합물은 실시예 1, 2, 3, 4, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 32, 33, 34, 35, 36, 38, 40, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 93, 95, 97, 98, 99, 101, 104, 106, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 120, 139, 141, 142, 146, 150, 153, 154, 155, 156, 157, 158, 159, 160, 161, 162, 163, 164, 169, 170, 171, 181, 및 182이다.
본 발명의 바람직한 화합물은 실시예 1, 2, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 16, 18, 19, 21, 24, 36, 38, 43, 44, 45, 49, 50, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 66, 67, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 97, 99, 101, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 153, 154, 155, 157, 159, 160, 161, 163, 164, 169, 170, 171, 및 182이다.
본 발명의 보다 바람직한 화합물은 실시예 2, 10, 12, 16, 19, 21, 24, 38, 50, 55, 56, 57, 60, 61, 62, 63, 74, 75, 97, 108, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 153, 155, 159, 164, 169, 170, 171, 및 182이다.
본 발명의 특히 바람직한 화합물은 실시예 2, 12, 16, 19, 38, 50, 55, 56,57, 60, 61, 74, 75, 97, 111, 113, 114, 115, 116, 159, 170, 및 182이다.
화학식(I)의 화합물의 적합한 염에는 생리적으로 허용되는 염 및 생리적으로 허용되지 않을 수 있으나, 화학식(I)의 화합물 및 이의 생리적으로 허용되는 염의 제조에 유용할 수 있는 염이 포함된다. 경우에 따라, 산 부가염이 무기 산 또는 유기 산, 예를 들어, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 설페이트, 포스페이트, 아세테이트, 벤조에이트, 시트레이트, 숙시네이트, 락테이트, 타르트레이트, 푸마레이트, 말레에이트, 1-히드록시-2-나프토에이트, 파모에이트, 메탄설포네이트, 포르메이트 또는 트리플루오로아세테이트일 수 있다.
적합한 염의 예는 생리적으로 허용되는 염이다.
용매화물의 예는 하이드레이트이다.
특정 화학식(I)의 화합물은 키랄 원자 및/또는 다중 결합을 함유할 수 있으며, 이에 따라 하나 이상의 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은, 개별적인 입체 이성질체로서 간에 또는 라세미 변형체를 포함하는 이의 혼합물로서 간에 기하이성질체 및 광학 이성질체를 포함하여 화학식(I)의 화합물의 모든 입체이성질체를 포함한다.
일반적으로, 화학식(I)의 화합물은 단일 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 형태인 것이 바람직하다.
특정 화학식(I)의 화합물은 다수개의 호변이성질체 형태 중 하나로 존재할 수 있다. 본 발명은 개별 호변이성질체로서 간에 또는 이들의 혼합물로서 간에 화학식(I)의 화합물의 모든 호변이성질체를 포함하는 것으로 이해해야 한다.
용어 '아릴'은 모노시클릭 및 비시클릭 카르보시클릭 방향족 고리, 예를 들어, 나프틸 및 페닐, 특히 페닐을 나타낸다.
아릴 기에 적합한 치환기는 시아노, 퍼할로알킬, 아미도, 할로, 알킬, 알콕시카르보닐, 모노(알킬)아미노카르보닐, 디(알킬)아미노카르보닐, 알콕시, 니트로, 알킬설포닐, 히드록시, 알콕시알킬, 알킬티오, 모노(알킬)아미노, 디(알킬)아미노 및 알킬카르보닐아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개, 적합하게는 1 내지 3개의 치환기를 포함한다.
용어 '헤테로아릴'은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 모노시클릭 및 비시클릭 헤테로시클릭 방향족 고리를 나타낸다. 헤테로시클릭 방향족 고리의 예에는 옥사졸릴, 벤조푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 이미다졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 티아졸릴, 티오페닐, 푸라닐, 피라지닐, 테트라졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 이속사졸릴 및 피라졸릴이 포함된다.
헤테로아릴기에 적합한 치환기는 아미노카르보닐, 포름아미도, 모르폴리노알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알킬알킬아미노카르보닐, 아릴, 알콕시카르보닐알킬, 퍼할로알킬, 시아노알킬, 카르복시, R5R6NC(O)-(여기에서, R5및 R6는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬을 나타내거나, R5과 R6는 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 4원 내지 8원 헤테로시클릴 고리를 형성하도록 -(CH2)p-기(여기에서, p는 3 내지 7의 정수이다)일 수 있으며, 헤테로시클릴 고리는 N 및 O로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있다), 시클로알킬아미노카르보닐, 아미노, 알킬설포닐아미노, 알킬카르보닐, 알킬, 알콕시카르보닐, 비치환된 헤테로아릴, (알킬, 할로, 알콕시 또는 히드록시로 치환된) 헤테로아릴, 할로, 알콕시, 니트로, 알킬설포닐, 히드록시, 알콕시알킬, 알킬티오, (모노- 및 디-알킬)아미노C0-6알킬 및 알킬카르보닐아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개, 적합하게는 1 내지 3개의 치환기를 포함한다.
'알킬'은 해당 알킬의 직쇄 및 분지쇄 지방족 이성질체를 모두 포함하며, 적합하게는 6개 이하의 탄소 원자를 함유한다.
'시클로알킬'은 적합하게는 3 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 포화된 지환족 고리를 나타낸다. 시클로알킬기에 적합한 치환기는 알킬, 할로 및 히드록시를 포함한다.
'헤테로시클릴'은 2 내지 6개, 적합하게는 3 내지 5개의 탄소 원자 및 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 함유하는 모노시클릭 헤테로시클릭 지방족 고리를나타낸다. 헤테로시클릭 고리의 예에는, 피페리디닐, 모르폴리닐, 및 피롤리디닐이 포함된다. 헤테로시클릴기에 적합한 치환기에는 시클로알킬카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬설포닐아미노, 알킬카르보닐, 시클로알킬아미노카르보닐, 알킬, 알콕시카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 할로, 알콕시, 니트로, 알킬설포닐, 히드록시, 알콕시알킬, 알킬티오, 모노- 및 디-(알킬)아미노 및 알킬카르보닐아미노가 포함된다.
'할로겐' 또는 '할로'는 요오도, 브로모, 클로로 또는 플루오로, 특히 플루오로 및 클로로를 나타낸다.
화학식(I)의 화합물 및 이의 염 및 용매화물은 본 발명의 추가의 일면을 구성하는 하기 기술되는 방법에 의해 제조될 수 있다.
따라서, 하기 화학식(II)의 화합물을 하기 화학식(III)의 화합물과 반응시킨 후, 필요에 따라
(i) 화학식(I)의 화합물을 화학식(I)의 다른 화합물로 전환시키는 단계,
(ii) 필요한 보호기를 제거하는 단계; 및
(iii) 이와 같이 형성된 화합물의 염 또는 용매화물을 제조하는 단계 중 하나 이상의 선택적 단계를 수행하는 것을 포함하여 화학식(I)의 화합물을 제조하는 방법이 제공된다:
(II)(III)
상기 식에서,
R1, Y, R3, R4, R7, R8, 및 R2은 화학식(I)에 대해 상기 정의된 바와 같으며,
U는 우레아 형성기이다.
우레아 형성기는 아미노 화합물에 카르보닐기 및 이틸기를 아모노 화합물에 도입시키는 시제(reagent)로부터 유도된 기이다. 우레아 형성기의 예로는 이미다졸릴카르보닐 및 클로로카르보닐이 있으며, R4가 수소인 경우, 4-니트로페녹시카르보닐이 사용될 수 있다. 유도되는 시제는 각각 1,1'-카르보닐디이미다졸, 포스겐 및 4-니트로페닐클로로포르메이트이다. 적합한 우레아 형성기는 4-니트로페녹시카르보닐이다.
일반적으로, 적합한 용매, 예컨대 유기 용매(예를 들어, N,N-디메틸포름아미드) 중의 화학식(II)의 화합물 및 화학식(III)의 화합물은 주변 온도, 예컨대 18 내지 25℃에서 적합한 염기, 예컨대 3차 아민(예를 들어, N,N-디이소프로필아민)으로 처리된다.
또한, 화학식(IV)의 화합물(R7은 수소이다)을 화학식 R1-Y-NCO(여기에서, R' 및 Y는 상기 정의된 바와 같다)의 화합물과 반응시킨 후, 필요에 따라
(i) 화학식(I)의 화합물을 화학식(I)의 다른 화합물로 전환시키는 단계,
(ii) 필요한 보호기를 제거하는 단계; 및
(iii) 이와 같이 형성된 화합물의 염 또는 용매화물을 제조하는 단계 중 하나 이상의 선택적 단계를 수행하는 것을 포함하여 화학식(I)의 화합물(R7은 수소이다)을 제조하는 방법이 제공된다.
일반적으로, R7이 수소인 화학식(IV)의 화합물은 적합한 불활성 용매, 예를 들어 디클로메탄의 존재 하에 적합한 온도, 예를 들어 주변 온도에서 화학식 R1-Y-NCO의 화합물과 반응한다.
또한, 하기 화학식(IVM)의 화합물을 화학식(II)의 화합물과 반응시킨 후, 필요에 따라
(i) 화학식(I)의 화합물을 화학식(I)의 다른 화합물로 전환시키는 단계,
(ii) 필요한 보호기를 제거하는 단계; 및
(iii) 이와 같이 형성된 화합물의 염 또는 용매화물을 제조하는 단계 중 하나 이상의 선택적 단계를 수행하는 것을 포함하여 화학식(I)의 화합물을 제조하는 방법이 제공된다:
(IVM)
상기 식에서,
R2, R4, R7, 및 R8는 상기 정의된 바와 같으며,
L1은 수지 결합된 이탈기, 예를들어, 폴리스티렌 수지 결합된, 일반적으로 메리필드 수지 결합된, 4-티오페녹시기이다.
일반적으로, 화학식(IVM)의 화합물은 적합한 용매, 예를 들어 1-메틸-2-피롤리돈의 존재 하에서 반응하고, 예를 들어 600w 마이크로파 오븐에서 적합한 시간,예를 들어 3 내지 10분 동안 가열된다. 이후, 적합한 용매, 예를 들어, 디클로로메탄 및 포르밀 폴리스티렌 수지를 첨가하고, 혼합물을 12 내지 18시간 동안 주변 온도에서 쉐이킹한다. 이후, 현탁액을 예를 들어 이솔루트(Isolute) SCX 설폰산의 산성 고체상 추출 칼럼 상에 붓고, 메탄올로 세척하고, 메탄올계 암모니아 용액으로 용리시킨다. 이후, 용매를 염기성 분획으로부터 진공 하에서 제거하여 생성물을 수득한다. 이후, 생성물을 통상적인 수단, 예를 들어 칼럼 크로마토그래피, 적합하게는 실리카 고체상 추출 카트리지에 의해 정제한다.
화학식(IVM)의 화합물은 문헌(Tetrahedron Lett. (1998), 39(22), 3631-3634)에 기술된 것과 같은 통상적인 수단에 의해 적합한 폴리스티렌 수지로부터 제조될 수 있다.
화학식(III)의 화합물은 하기 화학식(IV)의 화합물을 화학식 U-L(U는 상기 기술된 바와 같은 우레아 형성기이고, L은 이탈기이다)의 화합물과 반응시켜 제조될 수 있다:
(IV)
상기 식에서,
R4, R7, R8, 및 R2은 상기 화학식(I)에 대해 정의된 바와 같다.
적합한 이탈기는 클로로와 같은 할로기이다.
화학식(IV)의 화합물과 화합물 U-L 간의 반응은 적합한 용매, 예를 들어 디클로로메탄 중에서, 적합한 염기, 예컨대 3차 아민(예를 들어, 트리에틸아민)의 존재 하에 적합한 시간, 예를 들어 3 내지 5시간 동안 적합한 온도, 예를 들어 -5 내지 +5℃의 범위에서 수행된다.
R4및 R7가 모두 수소인 화학식(IV)의 화합물은 반응(a)에 의해 제조될 수 있다. R4및 R7가 모두 수소인 화학식(IV)의 화합물은 또는 반응(b)에 의해 제조될 수 있다. R4가 수소 또는 C1-6알킬이고, R7가 수소 또는 C1-6알킬인 화학식(IV)의 화합물은 반응(c)에 의해 제조될 수 있다. 화학식(IV)의 화합물의 S-거울상이성질체는 반응(b)에 의해 제조될 수 있다.
반응(a). 화학식(V)의 화합물을 화학식(VI)의 화합물과 반응 시킨 후, 아미노기를 탈보호시켜 R4및 R7가 모두 수소인 화학식(IV)의 화합물, 즉, 하기 화학식(IVR)의 화합물을 수득하고, 선택적으로 화학식(IVR)의 화합물의 형성된 거울상이성질체를 분해한다:
(V)(VI)
(IVR)
상기 식에서,
R2, R7, 및 R8은 상기 화학식(I)에 대해 정의된 바와 같으며,
A는 보호된 아미노기, 적합하게는 프탈이미도이다.
반응(b). 상기 정의된 바와 같은 화학식(V)의 화합물을 하기 화학식(VIA)의 화합물과 반응시킨 후, 아미노기를 탈보호시켜 R4가 수소인 화학식(IV)의 화합물의 상응하는 거울상이성질체, 즉 하기 화학식(IVE)를 수득한다:
(VIA)
(IVE)
상기 식에서,
R2, R7, 및 R8는 상기 정의된 바와 같다.
반응(c). 하기 화학식(VII)의 화합물을 가수분해시키고, 선택적으로 화학식(IV)의 화합물의 형성된 거울상이성질체를 분해한다:
(VII)
상기 식에서,
T는 트리플루오로아세틸이고,
R4, R7, R8, 및 R2은 화학식(I)에 대해 정의된 바와 같다.
두 반응(a) 및 (b)에 있어서, 화학식(V)의 화합물과 화학식(VI) 또는 (VIA)의 화합물 간의 반응에서 중간체 디올(IVBR) 및 (IVBE)의 고리화는 일반적으로 하기와 같은 미츠우노부(Mitsunobu) 조건 하에서 수행된다.
일반적으로, 테트라히드로푸란과 같은 적합한 용매 중의 화학식(V)의 화합물과 화학식(VI) 또는 화학식(VIA)의 화합물의 혼합물은 적합하게는 20 내지 24시간 동안, 적합한 온도, 적합하게는 용매의 환류 온도에서 불활성 분위기 하에, 적합하게는 질소 분위기 하에 교반한다. 이후, 추가의 용매가 첨가되고, 혼합물이 적합하게는 0 내지 5℃로 냉각된다. 트리페닐 포스핀과 같은 적합한 포스핀이 첨가되고, 혼합물은 모든 고체가 용해될 때까지 교반된다. 이후, 디이소프로필아조디카르복실레이트와 같은 적합한 아조 화합물이 소정 시간, 적합하게는 10 내지 15분에 걸쳐 첨가되고, 온도는 7℃ 미만으로 유지된다. 혼합물을 소정 기간, 적합하게는 2 내지 3시간 동안 방치하고, 적합하게는 20 내지 25℃로 가온되게 한다. 추가의 방치 기간, 적합하게는 4 내지 6시간 후에, 추가의 포스핀 및 아조 화합물을 첨가한다. 추가의 방치 기간, 적합하게는 20 내지 24시간 후에, 반응 혼합물을 건조 상태에 가깝게 농축시킨다. 적합한 알코올, 적합하게는 프로판-2-올을 첨가하고, 농축 단계를 반복하고, 이후, 알코올 첨가 및 농축 단계를 반복한다. 이후, 추가의 알코올을 첨가하고, 혼합물을 적합하게는 65 내지 75℃로 가열한다. 적합한 기간, 적합하게는 20 내지 45분 후에, 형성된 슬러리를 적합하게는 20 내지 25℃로 냉각시킨 후, 적합하게는 1.5 내지 3시간 동안 방치시키고, 이후, 생성물을 여과에 의해 분리시킨다. 여과 베드를 다량의 알코올로 세척한 후, 35 내지 45℃에서 진공 하에 건조시켜 화학식(IVR) 또는 화학식(IVE)의 화합물의 보호된 형태를 각각 수득한다.
상기 생성물로부터의 보호기 제거는 일반적으로 하기와 같이 수행된다. 적합한 극성 용매, 적합하게는 수중의 화학식(IVR) 또는 화학식(IVE)의 화합물의 보호된 형태의 슬러리를 상승된 온도, 적합하게는 70 내지 75℃로 가열한 후, 농축된 무기산, 적합하게는 농축된 황산을 적가하여 처리한다. 이후, 혼합물을 상승된 온도, 적합하게는 용매의 환류 온도에서, 적합한 시간, 적합하게는 20 내지 24시간 동안 가열하고, 이후, 반응 혼합물을 20 내지 25℃로 냉각한 후, 적합한 비극성 용매, 적합하게는 디클로로메탄으로 처리한다. 이후, 염기, 적합하게는 0.880 암모니아 용액을 적가하면서, 온도를 20 내지 25℃로 유지시킨다. 이후, 추가의 비극성 용매를 첨가한 후, 수성상을 분리하고, 추가의 비극성 용매로 추출한다. 합쳐진 유기상을 물로 세척하고, 증발 건조시킨다. 추가의 비극성 용매를 첨가하고, 재증발시켜 화학식(IVR) 또는 화학식(IVE)의 화합물을 수득한다.
또한, 상기 기술된 화학식(IVR) 또는 화학식(IVE)의 화합물의 보호된 형태를 제조하는 방법은 두 단계로 수행될 수 있으며, 이러한 방법에서, 화학식(IVBR) 또는 화학식(IVBE)의 중간체 화합물이 각각 분리된다:
(IVBR)(IVBE)
상기 식에서,
A는 화학식(VI) 및 (VIA)에 대해 상기 정의된 바와 같으며,
R2, R7, 및 R8는 화학식(I)에 대해 상기 정의된 바와 같다.
일반적으로, 테트라히드로푸란 중의 적합한 용매 중의 화학식(V)의 화합물과화학식(VI) 또는 화학식(VIA)의 화합물의 혼합물을 적합하게는 20 내지 24시간 동안 적합한 온도, 적합하게는 용매의 환류 온도에서 불활성 분위기, 적합하게는 질소 분위기 하에서 교반한다. 추가의 화학식(V)의 화합물을 첨가하고, 혼합물을 적합한 온도, 적합하게는 용매의 환류 온도에서 불활성 분위기, 적합하게는 질소 분위기 하에서 적합한 시간 동안, 적합하게는 3 내지 6시간 동안 가열한다. 이후, 반응 혼합물을 적합하게는 20 내지 25℃로 냉각하고, 화합물을 적합한 조용매, 적합하게는 디이소프로필 에테르를 첨가하므로써 침전시킨다. 화학식(IVBR) 또는 화학식(IVBE)의 화합물 각각을 여과에 의해 분리하고, 추가의 조용매로 세척하고 진공 하에서 건조시킨다.
이후, 화학식(IVR) 또는 화학식(IVE)의 화합물의 보호된 형태는, 포스핀 및 아조 화합물을 첨가하기 전에 환류 기간을 생략하는 것을 제외하고 상기 기술된 화학식(V)의 화합물과 화학식(VI) 또는 (VIA)의 화합물 간의 반응 조건과 유사한 반응 조건 하에서 화학식(IVBR) 또는 화학식(IVBE)의 화합물로부터 제조될 수 있다.
반응(c)은 일반적으로 적합한 용매, 예를 들어, 메탄올과 물의 혼합물 중에서 화학식(VII)의 화합물 용액을 교반하고, 적합한 염기, 예를 들어 탄산칼륨을 첨가하므로써 수행된다. 이 혼합물을 적합한 온도, 예를 들어, 20 내지 25℃의 범위에서 적합한 시간 동안, 예를 들어 16 내지 20시간 동안 교반 한 후, 진공 하에서 유기 용매를 제거한다. 이후, 물을 첨가하고, 혼합물을 적합한 유기 용매, 예를 들어 에틸 아세테이트로 추출한다. 합쳐진 유기 상을 물 및 포화된 염화나트륨 수용액으로 세척한 후 적합한 건조제, 예를 들어 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 용매를 진공 하에서 증발시킨다. 이후, 미정제 생성물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제한다.
화학식(IVE)의 화합물의 입체이성질체의 분리는 당업자들에게 널리 공지되어 있는 기술을 사용하여 수행될 수 있으며, 예를 들어, 부분입체이성질체는 분취용 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)와 같은 칼럼 크로마토그래피 또는 분별 결정화와 같은 종래 기술을 사용하여 분리될 수 있다. 거울상이성질체는 키랄 칼럼 크로마토그래피, 키랄 HPLC, 또는 부분입체이성질체 염의 분별 결정화에 의해서와 같은 종래 기술에 의해 분해될 수 있다.
화학식(VII)의 화합물은 하기 화학식(VIII)의 화합물을 하기 화학식(X)의 화합물과 반응시키므로써 제조될 수 있다:
(VIII)(IX)
상기 식에서,
T, R4, R7, R8, 및 R2는 화학식(VII)에 대해 상기 정의된 바와 같으며,
L2는 이탈기이다.
적합한 이탈기 L2는 클로로와 같은 할로기이다. 화학식(VIII)의 화합물과 화학식(IX)의 화합물 간의 반응은 전형적으로 적합한 염기, 예를 들어 탄산칼륨 및 적합한 활성화제, 예를 들어 요오드화나트륨을 첨가하면서, 적합한 용매, 예를 들어, N,N-디메틸포름아미드 중에서 불활성 분위기, 예를 들어 질소 분위기 하에서 화학식(VIII)의 화합물의 용액을 교반하므로써 수행된다. 적합한 용매, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드 중의 화학식(IX)의 화합물의 용액을 혼합물에 적가한다. 이후, 혼합물을 적합한 온도, 예를 들어 20 내지 25℃의 온도 범위에서 적합한 시간 동안, 예를 들어 16 내지 20시간 동안 교반한 후 진공 하에서 휘발성 성분을 제거한다. 잔류물을 적합한 유기 용매, 예를 들어 디클로메탄과 포화된 염기 수용액, 예를 들어 포화된 탄산나트륨 수용액 사이에서 분배시킨다. 이후, 유기상을 추가의 포화된 염기 수용액 및 물로 세척한 후, 적합한 건조제, 예를 들어 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 용매를 진공 하에 증발시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제한다.
화학식(VII)의 화합물은 하기 화학식(X)의 화합물을 하기 화학식(XI)의 화합물과 반응시켜 제조될 수 있다:
상기 식에서,
R4, R8및 T는 상기 화학식(Ⅶ)에서 정의된 바와 같고, Rx는 알킬기, 적합하게는 에틸기이다.
화학식(Ⅹ)의 화합물과 화학식(IX)의 화합물간의 반응은 전형적으로 불활성 기체, 예를 들어 질소 대기하에서 적합한 유기 용매, 예를 들어 메탄올 중에 화학식(Ⅹ)의 화합물 용액을 교반시킨 후, 적합한 유기용매, 예를 들어 에테르 중의 화학식(XI)의 화합물 용액을 첨가함으로써 수행될 수 있다. 그 후, 상기 혼합물을 적합한 기간, 예를 들어 20-40분 동안, 적합한 온도, 예를 들어 20-25℃에서 교반하고, 휘발 성분을 진공하에 제거한다. 그 후, 잔류물을 적합한 유기용매, 예를 들어 메탄올 중에서 용해하고, 휘발 성분을 진공하에 제거한다.
Y가 -CH2-인 화학식(Ⅱ)의 화합물은 시판되거나, R1및 R3가 화학식(Ⅰ)에서 정의한 바와 같은 하기 화학식(XII)의 화합물을 알칼리금속 보로하이드라이드 또는디보란-테트라히드로푸란과 같은 적합한 환원제로 환원시켜 제조될 수 있다:
화학식(XII)의 화합물의 환원은, 전형적으로 메탄올 및 다이글림의 혼합물과 같은 적합한 유기용매중의 리튬 보로하이드라이드를 사용하여, 승온 즉, 선택된 용매의 환류 온도에서, 적합한 시간, 예를 들어 1.5 내지 3시간 동안 수행될 수 있다.
화학식(XII)의 화합물은 공지되어 시판중인 화합물이거나, 화학식(XIII)의 화합물을 활성화시킨 후 아미노화시키므로써 제조될 수 있다:
상기 식에서,
R1은 화학식(I)에서 정의한 바와 같다.
적합한 활성화제는 히드록시기를 보다 불안정한 이탈기로 치환하는 제제이다. 적합한 활성화제는 티오닐 클로라이드이다. 적합한 아미노화제는 0.880 암모니아이다.
화학식(XIII)의 화합물의 아미노화는 전형적으로 불활성 기체, 예를 들어 질소대기하에 적합한 기간, 예를 들어 1 내지 2시간 동안 환류하에 화학식(XIII)의화합물을 티오닐 클로라이드과 함께 가열함으로써 수행될 수 있다. 증발에 의해 과량의 티오닐 클로라이드를 제거한 후에, 잔류물을 극성 유기용매, 예를 들어 테트라히드로푸란과 같은 적합한 용매중에 용해시키고, 약 18 내지 25℃의 주변온도에서 0.880 암모니아로 처리한다.
화학식(II)의 화합물(여기서, R1은 5번 위치에서 치환된 1,2,4-옥사디아졸-3-일기, 3번 위치에서 치환된 1,2,4-옥사디아졸-5-일기, 또는 2번 위치에서 치환된 1,3,4-옥사디아졸-5-일이고, Y는 -CH2-임)은 하기 화학식(XIV)의 화합물을 탈보호하여 제조될 수 있다:
상기 식에서,
Ra는 5번 위치에서 치환된 1,2,4-옥사디아졸-3-일기, 3번 위치에서 치환된 1,2,4-옥사디아졸-5-일기, 또는 2번 위치에서 치환된 1,3,4-옥사디아졸-5-일이다.
전형적으로, 화학식(XIV)의 화합물의 용액은 적합한 용매, 예를 들어 1,4-디옥산중의 염화수소 용액중에서 용해되고, 주위 온도 예를 들어, 약 18 내지 25℃에서 적합한 기간, 예를 들어 1 내지 2시간 동안 교반된다.
화학식(XIV)의 화합물(여기서, Ra는 1,2,4-옥사디아졸-3-일임)은 하기 화학식(XV)의 화합물을 하기 화학식(XVI)의 화합물과 반응시켜서 제조될 수 있다:
상기 식에서,
Rb는 1,2,4-옥사디아졸-3-일 부분의 5번 위치에서 요망되는 치환기이고, Rc는 C1-6알킬이다.
전형적으로, 화학식(XV)의 화합물 및 화학식(XVI)의 화합물을 알칸올, 예를 들어 에탄올과 같은 적합한 용매중에 용해하고, 알칼리 금속 알콕시드, 예를 들어 소듐 에톡시드를 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 선택된 용매의 환류 온도에서 분자체에 대해 적절한 기간, 예를 들어 2 내지 3시간 동안 가열한다.
화학식(XVI)의 화합물은 하기 화학식(XVII)의 화합물로부터 히드록실아민과의 반응에 의해 제조될 수 있다:
전형적으로, 화학식(XVII)의 화합물과 히드록실아민간의 반응은 알칸올의 혼합물, 예를 들어 에탄올과 물의 혼합물과 같은 적합한 극성 용매중에서, 알칼리 금속 카보네이트, 예를 들어 염화칼륨과 같은 염기의 존재 하에서 승온 즉, 선택된 용매의 환류 온도하에 적절한 기간, 예를 들어 약 2일 동안 수행될 수 있다.
화학식(V), (VI), (VIII), (IX)의 화합물, 화학식(X)의 화합물(여기서, R8는 수소임), 화학식(XI), (XII), (XIII), (XV), 및 (XVII)의 화합물과 화학식(II) 및 VII)의 일부 화합물은 공지되어 시판되고/되거나 공지된 방법, 예를 들어 합성 방법론에 관한 참고 문헌[J. March, Advanced Organic Chemistry, 3rd Edition (1985), Wiley Interscience]에서 개시된 것 유사하게 제조될 수 있다. 화학식(X) 의 화합물(여기서, R8는 수소가 아님)은 국제공개 공보 제 WO 02/26722 및 WO 02/26723에서 개시된 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
화학식(III), IVBR, IVBE의 일부 화합물은 신규한 것으로 여겨진다.
이와 같이, 본 발명은 하기 기술된 화합물로 구성된 군으로부터 선택된 화합물을 제공한다:
[(2S)-4-(3-클로로-4-플루오로-벤질)모르폴린-2-일메틸]카르밤산 3차-부틸 에스테르;
C-[(2S)-4-(3-클로로-4-플루오로-벤질)-모르폴린-2-일]-메틸아민;
[(2S)-4-(3-클로로-4-플루오로-벤질)모르폴린-2-일메틸]카르밤산 4-니트로-페닐 에스테르;
1-(5-클로로메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일메틸)-3-[(2S)-4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일 메틸]우레아;
{(2S)-4-[1-(3,4-디플루오로페닐)에틸]모르폴린-2-일메틸}카르밤산4-니트로-페닐 에스테르;
{(2S)-4-[1-(3,4-디플루오로페닐)에틸]모르폴린-2-일메틸}카르밤산 4-니트로-페닐 에스테르 이성질체 I;
{(2S)-4-[1-(3,4-디플루오로페닐)에틸]모르폴린-2-일메틸}카르밤산 4-니트로-페닐에스테르 이성체 II;
C-{(2S)-4-[1-(3,4-디플루오로페닐)에틸]모르폴린-2-일}메틸아민 디히드로클로라이드;
{(2S)-4-[1-(3,4-디플루오로-페닐)-에틸]-모르폴린-2-일메틸}-카르밤산 3차-부틸에스테르;
N'-(5-{3-[(2S)-4-(3,4-디클로로-벤질)모르폴린-2-일메틸]우레이도메틸}푸란-3-카르보닐)히드라진 카르복실산 3차-부틸 에스테르;
1-[(2S)-4-(3,4-디클로로-벤질)모르폴린-2-일메틸]-3-(4-히드라지노카르보닐-푸란-2-일메틸)우레아 히드로클로라이드, 및;
1-[4-(N'-포밀-히드라지노카르보닐)푸란-2-일메틸]-3-[(2S)-4-(3,4-디클로로-벤질)모르폴린-2-일메틸]우레아.
다음의 화합물 역시 신규한 것으로 인식되므로 본 발명의 추가의 양태를 형성한다:
2-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)에틸아민 히드로클로라이드;
5-아미노메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-카르복실산 메틸아미드 히드로클로라이드;
2-아미노메틸옥사졸-4-카르복실산 메틸 에스테르;
5-[(2,2,2-트리플루오로-아세틸아미노)메틸]푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
5-아미노메틸-푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
[3-(N'-아세틸-히드라지노)-3-옥소-프로필]카르밤산 3차-부틸 에스테르;
[2-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)에틸]카르밤산 3차-부틸 에스테르;
5-아미노메틸티오펜-3-카르복실산 메틸아미드;
5-[(2,2,2-트리플루오로아세틸아미노)메틸]티오펜 -3-카르복실산 메틸아미드, 및;
(5-메틸카르바모일-[1,3,4]옥사디아졸-2-일메틸)카르밤산 3차-부틸 에스테르.
상기에서 언급된 화학식(I)의 화합물에서 화학식(I)의 다른 화합물로의 전환은 통상적인 공정에 의해 수행될 수 있는 임의의 전환을 포함하지만, 특히, 상기 전환은 한 R1기에서 또 다른 R1기로의 전환을 포함한다. 상기에서 언급된 전환은 선택된 특정 기에 의해 결정되는 조건 하에서 적합한 방법을 이용하여 수행될 수 있다. 따라서, 한 R1기에서 또 다른 R1로의 적합한 전환은 하기의 전환을 포함한다:
(a) 알콕시카르보닐기로 치환된 헤테로아릴기인 R1기로부터 카르복시기로 치환된 헤테로아릴기인 R1기로의 전환; 이러한 전환은 적합한 통상의 가수분해 공정, 예를 들어 적당하게 보호된 화학식(I)의 화합물을 적합한 수성 염기로 처리함으로써 수행될 수 있다:
(b) 카르복시기로 치환된 헤테로아릴기인 R1기로부터 알킬아미노카르보닐기로 치환된 헤테로아릴기로 나타내는 R1기로의 전환; 이러한 전환은 적합한 통상의 아미노화 공정, 예를 들어 적당하게 보호된 화학식(I)의 화합물을 적합한 펩티드 결합제 및 필요에 따라, 적합한 활성화제의 존재하에 적합한 아민으로 처리함으로써 수행될 수 있다:
(c) 치환되지 않은 헤테로아릴기인 R1기로부터 알킬화된 헤테로아릴기인 R1기로의 전환; 이러한 전환은 적합한 통상의 알킬화 공정, 예를 들어 적당하게 보호된 화학식(I)의 화합물을 적합한 염기의 존재하에 알킬 할라이드로 처리함으로써 수행될 수 있다:
(d) 알콕시카르보닐기로 치환된 헤테로아릴기인 R1기로부터 알킬아미노카르보닐기, 시클로알킬아미노카르보닐기, 또는 N-헤테로시클릴카르보닐기로 치환된 헤테로아릴기인 R1기로의 전환; 상기 전환은 적합한 통상의 아미노화 공정, 예를 들어 적당하게 보호된 화학식(I)의 화합물을 아민으로 처리함으로써 수행될 수 있다:
(e) 테트라졸릴인 R1기로부터 2-모노-, 디-, 또는 트리-할로메틸-1,3,4-옥사디아졸인 R1기로의 전환; 이러한 전환은 적당하게 보호된 화학식(I)의 화합물을 모노-, 디-, 또는 트리-할로아세트산 무수물로 처리함으로써 수행될 수 있다:
(f) 테트라졸릴인 R1기로부터 2-(N,N-디알킬아미노)메틸 1,3,4-옥사디아졸로인 R1기로의 전환; 이러한 전환은 적당하게 보호된 화학식(I)의 화합물을 클로로아세트산 무수물로 처리한 후, 생성된 클로로메틸 유도체를 2차 아민으로 처리함으로써 수행될 수 있다.
(g) 3-푸란 에틸카르복실레이트기인 R1기로부터 3-푸란-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸)인 R1기로의 전환; 이러한 전환은 아세트아미드옥심을 사용하고, 이어서 분자체를 첨가하고, 적합한 염기, 예를 들어 나트륨 에톡시드와 같은 알칼리 금속 알콕시드로 처리함으로써 수행될 수 있다.
(h) 카르복시기로 치환된 헤테로아릴기인 R1기로부터 옥사디아졸릴기로 치환된 헤테로아릴기인 R1기로의 전환; 이러한 전환은 3가지 단계를 거쳐 수행될 수 있다; 첫째, 카르복시기는 1-히드록시벤조트리아졸, 적합한 3차 아민 예를 들어, 디이소프로필에틸아민, 및 적합한 펩티드 결합제 예를 들어, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드의 존재하에 t-부틸카르바자이드와 반응시킨다. 둘째, 첫번째 단계로부터의 생성물은 무기산 용액 예를 들어, 디옥산과 같은 적합한 용매 중의 염산과 반응시킨다. 셋째, 두번째 단계로부터 수득한 생성물을 적합한 염기, 예를 들어 트리에틸아민 및 분자체의 존재하에 트리에틸오르토포르메이트와 반응시킨다.
또는 카르복시기로 치환된 헤테로아릴기인 R1기로부터 트리아졸릴기로 치환된 헤테로아릴기인 R1기로의 전환; 이러한 전환은 3단계를 거쳐 수행될 수 있다; 첫째, 카르복시기는 1-히드록시벤조트리아졸, 적합한 3차 아민 예를 들어, 디이소프로필에틸아민, 및 적합한 펩티드 결합제 예를 들어, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드의 존재 하에 3차-부틸 카르바지드와 반응시킨다. 둘째, 첫번째 단계로부터 수득한 생성물을 무기산 용액 예를 들어, 디옥산과 같은 적합한 용매 중의 염산과 반응시킨다. 셋째, 두번째 단계로부터 수득한 생성물에 적합한 이미데이트, 예를 들어 에틸 아세트이미데이트 히드로클로라이드를 첨가한다. 상기 용액에는 적합한 3차 염기 예를 들어, 트리에틸아민 및 분자체 예를 들어, 활성화된 4A 분말화 분자체(0.360g)를 첨가한다. 현탁액을 18 내지 24시간 동안 가열하여 환류시킨다. 혼합물을 냉각시키고, 용매를 제거하여 미정제 생성물을 수득한다.
(i) 카르복시기로 치환된 헤테로아릴기인 R1기로부터 옥사디아졸릴기로 치환된 헤테로아릴기인 R1기로의 전환; 이러한 전환은, 적합하게 보호된 화학식(I)의 화합물을, N,N-디이소프로필에틸아민과 같은 적합한 3차 염기 및 1-히드록시벤조트리아졸과 같은 적합한 활성화제의 존재하에, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드로 처리한 후, 생성된 포르밀히드라지노카르보닐 화합물을 (메톡시카르보닐설파모일)트리에틸암모늄 히드록시드와 함께 마이크로파 오븐에서 가열하므로써 수행될 수 있다.
(j) 피라졸릴인 R1기로부터 1-아세틸피라졸릴인 R1기로의 전환; 이러한 전환은 적당한 통상적인 아실화 공정, 예를 들어 적당하게 보호된 화학식(I)의 화합물을 적합한 염기 존재하에서 카르복실산 무수물로 처리함으로써 수행될 수 있다.
(k) 치환되지 않은 테트라조일기인 R1기로부터 N-알킬기로 치환된 테트라졸릴기인 R1기로의 전환; 이러한 전환은 적당한 통상적인 알킬화 공정, 예를 들어 적합하게 보호된 화학식(I)의 화합물을 트리플루오로아세트산, 3차-부틸알콜, 및 진한 황산과 반응시키므로써 수행될 수 있다. 상기 혼합물은 물을 첨가하기 전에 주위 온도에서 12 내지 18시간 동안 교반한 후, 적합한 염기, 예를 들어 2M 염화나트륨 용액을 첨가하여 염기화하였다. 그 후, 미정제 생성물을 통상적인 수단, 예를 들어 고체상 추출에 의해 분리하였다.
(l) 아미노기로 치환된 헤테로아릴기인 R1기로부터 포름아미도기로 치환된 헤테로아릴기인 R1기로의 전환; 이러한 전환은 적당하게 보호된 화학식(I)의 화합물을 적합한 용매, 예를 들어 아세토니트릴 존재 하에, 승온에서 포름산 수용액과 반응시키므로써 수행될 수 있다.
상기에서 언급된 전환은 본원에서 언급된 중간체에 의해 적합하게 수행될 수 있다.
상기에서 언급된 반응의 적합한 보호기들은 당해분야에 통상적으로 사용되는것들이다. 이러한 보호기들의 형성 및 제거 방법은 분자를 보호하기에 적절한 통상적인 방법, 예를 들어, 합성 방법론에 관한 참고 문헌, 예를 들어 문헌 [P J Kocienski, Protecting Groups, (1994), Thieme]에서 논의되는 방법들이다.
상기에서 언급된 반응 또는 방법에 있어서, 가열 및 냉각의 통상적인 방법 예를 들어, 각각 전기 가열 맨틀 및 빙/염욕 방법들을 사용될 수 있다. 통상적인 정제 방법, 예를 들어 결정화법 및 컬럼 크로마토그래피가 필요에 따라 이용될 수 있다.
화학식(I)의 화합물의 적절한 개개의 이성질체는 통상적인 공정, 예를 들어, 부분입체이성질체 유도체의 분별결정법 또는 키랄 고성능 액체크로마토그래피(키랄 HPLC)를 사용함으로써 제조될 수 있다.
화합물의 절대 입체화학은 종래의 방법들, 예를 들어 엑스선결정학을 사용함으로써 측정할 수 있다.
화학식(I)의 화합물의 염과 용매화물은 통상적인 공정에 따라 제조 및 분리할 수 있다.
본 발명의 화합물은 하기 분석법에 따라 시험관내 생물학적 활성을 실험할 수 있다:
(a) CCR-3 결합 검정
CCR-3 경쟁 결합 SPA (신틸레이션 프록시머티 검정법: scintillation proximity assay)는 CCR-3에 대한 신규한 화합물의 친화도를 측정하는데 사용되었다. 안정하게 CCR-3(2.5mg/웰)를 발현하는 K562 세포로부터 제조된 막을 0.25mg/웰 소맥세균 응집소 SPA 비드(아멀샴)와 혼합하고, 결합 완충액(HEPES 50 mM, CaCl21 mM, MgCl25 mM, 0.5% BSA)중에서 4℃에서 1.5시간 동안 배양시켰다. 배양 후에, 20 pM의 [125I] 에오탁신(아멀샴:Amersham) 및 증가된 농도의 화합물(1pM 내지 30mM)을 첨가하고, 96 웰 플레이트에서 2시간 동안 22℃에서 배양한 후, 마이크로베타 플레이트 계수기로 수를 측정하였다. 총 검정 부피는 100 ㎕이었다. 경쟁 결합 데이타는 데이타를 네가지 파라미터의 병참 방정식에 대입함으로써 분석하였다. 데이타를 적어도 2개의 실험으로부터 산출한 평균 pIC50값([125I]에오탁신의 결합을 50%까지 저해하는 화합물의 농도에 대한 역로그값)으로 나타내었다.
(b) 과민성 호산구 화학주성 검정
화합물을 호산구 화학주성에 대한 억제효과에 대하여 평가하였다. 호산구를 밀테니(Miltenyi) 세포 분리 컬럼 및 이전에 설명되어 있는(Motegi & Kita, 1998; J. Immunology. 161:4340-6) 자기 수퍼 맥스 마그넷(magnetic Super Macs magnet)을 사용하여 표준 CD16 세포 고갈로 인간의 말초 혈액으로부터 정제하였다. 세포를 RPMI 1640/10% FCS 용액에서 재현탁하고, 칼세인-AM(몰레큐러 프로브)으로 37℃에서 30 분간 배양하였다. 배양 후, 호산구를 400g에서 5분간 원심분리하고, 2.2 million/ml의 RPMI/FCS에서 재현탁하였다. 그 후, 세포를 증가한 농도의 화합물(1 pM 내지 30 mM)의 존재 하에서 37℃에서 30분간 배양하였다. 대조군 반응에 있어서, 세포를 단지 RPMI/FCS로 배양하였다. 길항제 에오탁신(EC80농도)을 96-웰 화학주성 플레이트(5㎛ 필터: 리셉터 테크놀로지즈)의 하위 챔버에 첨가하였다. 호산구(50ml의 2 million/ml 세포)를 필터 플레이트의 상위 챔버에 첨가하고, 37℃에서 45분간 배양하였다. 화학주성 필터의 상위에 잔존하는 세포를 제거하고, 이동한 호산구의 수를 형광 플레이트 판독기 상의 플레이트를 판독하여 정량하였다. 호산구 화학주성에 대한 화합물의 효과를 나타내는 억제 곡선은 데이타를 네가지 파라미터의 로그방정식에 대입함으로써 분석하였다. 함수 pKi값은 (fpKi) 하기 방정식(Lazareno & Birdsall, 1995. Br.J.Pharmacol 109: 1110-9)을 사용하여 나타내었다.
실시예의 화합물은 CCR-3 결합 및/또는 호산구 화학주성 검정 (검정 (a) 및 (b))에 의해 시험하였다. CCR-3 결합 검정에 의해 시험된 실시예의 화합물은 전형적으로 5.0 내지 10.0 범위의 pIC50 값을 가진다. CCR-3 호산구 화학주성 검정에 의해 시험된 실시예의 화합물은 하기 표와 같은 fpKi 값을 가진다:
실시예 No. fpKi
8 8.8
11 9.0
19 7.8
97 9.2
116 9.8
본 발명에 의한 화합물에 의해 잠재적으로 유익한 항염증 효과가 있는 질병의 예로는 호흡기질환 예를 들여, 기관지염(만성 기관지염을 포함함), 기관지확장증, 천식(알레르기 유도 천식반응을 포함함), 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 낭포성섬유증, 부비동염 및 비염을 포함한다. 다른 관련 질병으로는 염증성 장질환(예를 들어 크론씨병 또는 궤양성대장염) 및 방사선 노출이나 알러젠 노출에 의해 2차적으로 발생하는 장 염증성 질환을 포함하는 장염증성 질환과 같은 위장관계 질환을 포함한다.
더욱이, 본 발명에 의한 화합물은 신장염, 피부질환 예를 들여, 건선, 습진, 알레르기성 피부염 및 과민성 반응, 염증 컴포넌트(예를 들어 알츠하이머병, 수막염, 다발성경화증)를 가지는 중추신경계 질환, HIV 및 AIDS, 치매를 치료하는데 사용할 수 있다. 또한 본 발명에 의한 화합물은 비강 용종증, 결막염 또는 소양증의 치료에도 사용할 수 있다.
본 발명에 의한 화합물에 의해 잠재적으로 유익한 항염증 효과가 있는 또 다른 질병의 예로는 심장혈관계 질환, 예를 들여, 동맹경화, 말초혈관질환 및 특발성 과호산구증후군을 포함한다. 본 발명에 의한 화합물에 의해 유익한 효과가 있는 다른 질병에는 처르그 스트라우스 증후군과 같은 과호산구증후군이 있다. 추가적으로, 호산구는 일반적으로 기생충성 질환, 특히 기생충 감염에서 발견된다. 그래서 본 발명에 의한 화합물은 과호산구 상태의 질병, 예를 들어, 포충증(Echinococcus sp.), 촌충증(Taenia sp.), 주혈흡충증(schistosomiasis), 및 선충증(round worms)감염 예를 들어:- 십이지장충(Anoylostoma sp.), 회충, 분선충, 선모충, 및 특히 회선사상충, 브루기아, 부체리아 (Elephantiasis)를 포함하는 임파계 사상충증으로부터 발생하는 염증 치료에 유용할 수 있다.
본 발명에 의한 화합물은 면역억제제로 유용할 수 있으므로 자가면역질환 예를 들어, 장기이식 후 동종조직 이식거부, 류마티즘성관절염, 및 당뇨병의 치료에 사용된다.
또한, 본 발명에 의한 화합물은 전이 억제에 유용할 수 있다. 또한 주된 관심이 되는 질병인 천식, COPD 및 계절성, 다년성 비염을 포함하는 상부 호흡기의 염증성 질환을 포함한다.
주요 관심사인 바람직한 질병은 계절성 및 무계절성 알레르기 비염을 포함하는 상부 호흡기의 천식 및 염증성 질환을 포함한다.
또한, 주요 관심사인 질병들은 염증성 장질환과 같은 위장의 염증성 질병을 포함한다.
당업자라면 여기에서의 치료법 또는 치료 요법에 대한 참조가 설정된 조건들의 치료법은 물론 예방법까지 연장될 수 있음을 알 수 있을 것이다.
위에서 언급된 바와 같이, 화학식 (I)의 화합물은 치료제로서 유용하다.
그러므로, 본 발명의 다른 관점으로서, 활성 치료제로서의 사용을 위해 화학식 (I)의 화합물 또는 생리적으로 허용되는 염 또는 그 용매 화합물이 제공된다.
따라서, 천식 또는 비염과 같은 염증성 질환의 치료 시의 사용을 위해, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 생리적으로 허용되는 염 또는 용매 화합물의 사용이 가능하다.
본 발명의 또다른 관점에 따라, 천식 또는 비염과 같은 염증성 질환의 치료 시의 약제의 제조를 위해, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 생리적으로 허용되는 염 또는 용매 화합물의 사용이 가능하다.
다른 또는 대안적인 관점에 있어서, 천식 또는 비염과 같은 염증성 질환을 겪거나 그에 취약한 사람 또는 동물의 치료를 위한 방법이 제공되는데, 이 방법은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 생리적으로 허용되는 염 또는 용매 화합물의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명에 따른 화합물은 어떠한 편리한 방법으로도 투여되도록 하기 위해 처방된다.
따라서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 생리적으로 허용되는 염 또는 용매 화합물, 및 선택적으로는 하나 이상의 생리적으로 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
또한, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 생리적으로 허용되는 염 또는 용매 화합물을 하나 이상의 생리적으로 허용되는 희석제 또는 운반제와 혼합하하는 단계를 포함하는 약제학적 처방을 준비하기 위한 단계가 제공된다.
본 발명에 따른 화합물은, 예를 들면, 경구, 호흡기, 비부 내, 협측, 비경구, 또는 직장 투여(바람직하게는 경구 투여)를 위해 처방될 수 있다.
경구 투여를 위한 정제 및 캡슐약은, 예를 들면 시럽, 아카시아, 젤라틴, 소르비톨, 트래거캔스, 전분 점액, 셀룰로오스 또는 폴리비닐 피롤리딘과 같은 결합제; 예를 들면, 락토오스, 미세크리스탈 셀룰로오스, 당, 옥수수 점액, 인산화 칼슘 또는 소르비톨과 같은 충전제; 예를 들면, 마그네슘 스테아르산염, 스테아르산, 운모, 폴리에틸렌 글리콜 또는 실리카와 같은 윤활제; 또는 소듐 로릴 황산염과 같은 습윤제 등과 같은 종래의 부형제를 포함할 수 있다. 정제는 당업계에 널리 알려진 방법들로 코팅될 수 있다.
경구용 액체 제조물은, 예를 들면, 수용성 또는 지용성 현탁액, 용액, 유상액, 시럽 또는 엘릭시르의 형태일 수 있고, 또는 사용 전에 물 또는 다른 적절한 부형약과 함께 제조되기 위한 건조 생성물로서 제공될 수 있다. 이러한 액체 조제는 예를 들면, 소르비톨 시럽, 메틸 셀룰로오스, 글루코오스/당 시럽, 젤라틴, 하이드록시메틸 셀룰로오스, 카르복실메틸 셀룰로오스, 알루미늄 스테아르산염 젤 또는 수소화된 식용 지방과 같은 현탁제; 예를 들면, 레시틴, 소르비탄, 모노 올레산염 또는 아카시아와 같은 유화제; 예를 들면, 아몬드유, 분별된 코코넛유, 지성 에스테르, 프로필렌 글리콜 또는 에틸 알콜과 같은 비수용성 부형제(식용유를 포함할 수 있음); 또는 예를 들면, 메틸 또는 프로필 p-하이드록시벤조에이트 또는 소르빈산과 같은 방부제와 같은 종래의 첨가물을 포함할 수 있다. 조제는 또한 완충 염, 향료, 색소, 감미료(예를 들면, 감로당정)을 적절하게 포함할 수 있다.
협측 투여를 위하여, 조성물은 종래의 방법으로 처방된 정제 또는 정제의 형태를 취할 수 있다.
화합물은 또한 코코아 버터 또는 다른 글리세리드와 같은 종래의 좌약을 주약으로 포함하도록 처방될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 또한 큰 정제 주입 또는 지속적인 주입에 의한 비경구 투여를 위해 처방될 수 있고, 예를 들면 앰플, 유리병, 작은 부피의 주입 또는 미리 충전된 주사기의 단일 투약 형태로, 또는 첨가된 방부제를 구비하는 다수의 투약 용기로 제공될 수 있다. 조성물은 수용 또는 비수용의 부형제에서 용액,현탁액 또는 유상액과 같은 형태를 취할 수 있고, 항산화제, 완충제, 항균제 및/또는 강장 보조제와 같은 처방제를 포함할 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 사용 전에, 중성이고 발열원이 없는 물과 같은 적절한 부형제와 함께 구성될 수 있도록 가루 형태일 수 있다. 건조 고체 제시는 중성 가루를 무균적으로 개별 중성 용기에 충전하거나 중성 용액을 무균적으로 각 용기에 충전하여 동결 건조함으로써 준비될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물 및 약제학적 조성물은 또한 예를 들면, 항히스타민제, 항콜린제, 항염증제와 같은 다른 치료제, 예를 들면, 플루티카존 프로피오네이트, 베클로메타존 디프로피오네이트, 모메타존 푸로에이트, 트리암시놀론 아세토나이드 또는 부데소나이드와 같은 코르티코스테로이드; 또는 예를 들면 소듐 크로모글리세이트, 네도크로밀 소듐, PDE-4 억제제, 류코트리엔 길항제, iNOS 억제제, 트립타아제 및 엘라스타아제 억제제, 베타-2 인테그린 길항제 및 아데노신 2a 길항제와 같은 비스테로이드계 항염증 약(NSAIDs); 또는 살메테롤, 살부타몰, 포르모테롤, 페노테롤 또는 테트라부탈린 및 그 염과 같은 베타 아드레날린제; 또는 예를 들면 항생제 및 항바이러스제와 같은 항감염제와 함께 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물이 통상적으로 호흡기 또는 비강내 경로에 의해 투여되는 다른 치료제와 함께 투여되는 경우, 결과적인 약제학적 조성물은 호흡기 또는 비강내 경로에 의해 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 예를 들면, 체중 1kg당 0.001 내지 500 mg, 바람직하게는 체중 1kg당 0.01 내지 500 mg, 보다 바람직하게는 체중 1kg당 0.01 내지 100mg, 그리고 예를 들면 하루에 1 내지 4회와 같은 적절한 빈도로 편리하게 투여될 수 있다. 정확한 투약 규제는 물론 치료 지침, 나이 및 환자의 몸 상태, 및 선택된 특정한 투여 경로와 같은 인자에 의존할 것이다.
이하의 상세한 설명 및 청구항들에 걸쳐, 만약 문맥에 따르면 그렇지 않은 경우 외에는, "포함하고"나 "포함하는" 등의 "포함한다"라는 단어는 진술된 정부 또는 단계 또는 정수의 군을 포함하는 것을 의미하지만, 그 외의 어떠한 정수, 단계 또는 정수나 단계의 군을 배제하는 하는 것을 의미하지는 않는다.
본 발명은 이하의 예들을 참조하여 설명되지만, 그에 의해 제한되지는 않는다.
일체의 의심을 배제하자면, 표에 제시된 바와 같은 R1기 상의 자유 결합은 분자의 잔기에 대한 R1기의 부착이라는 관점을 의미한다.
또한, 명확하게는, 설명 및 예의 화합물들은 예를 들면 "설명예 3" 및 "실시예 26"과 같이 숫자에 의해 참조됨을 주목하여야 한다. 언급된 예시된 화합물들의 구조는 표 1 내지 9에서 제공된다.
일반적인 실험 세부 사항
질량 중심의 자동화된 정제 HPLC 컬럼, 조건 및 용출
질량 중심의 자동화된 제조용 고성능 액체 크로마토그래피를, 분당 8ml의 유속으로, (A) 0.1% 포름산 수용액, 및 (B) 95% 아세톤니트릴 및 0.5% 포름산 수용액의 두 가지 용매 시스템을 사용하는 농도구배 용출법을 사용하는 LCABZ+ 5㎛(5cm x10 mm 내부 직경) 컬럼을 사용하여 수행하였다. HP1100 다이오드 어레이 감지기 및 정밀 흐름 분리기를 갖는 VG 플랫폼 질량 분광계를 사용하여 질량 분광법을 수행하였다.
LC/MS 시스템
이하의 액체 크로마토그래피 질량 분광법(LC/MS) 시스템을 사용하였다:
이 시스템은 3㎛ ABZ+PLUS (3.3cm x 4.6 mm 내부 직경) 컬럼을 사용하여, 분당 3ml의 유속으로 (A) 0.1%v/v 포름산 + 0.077% w/v 암모늄 아세테이트 수용액; 및 (B) 95:5 아세토니트릴:물 + 0.05%v/v 포름산의 용매를 사용함으로써 용출한다. 이하의 농도구배 프로토콜을 사용하였다: 0.7분간 100% A; 3.5분간에 걸쳐 농도구배 프로파일 0 - 100%의 B, A+B 혼합물; 1.1분간 100% B로 유지; 0.2분간에 걸쳐 100% A로 회귀.
LC/MS 시스템은 전자 스프레이 이온화 모드를 갖는 미세질량 분광계, 양 및 음의 이온 스위칭, 80-1000 a.m.u. 질량 범위를 사용하였다.
열분사 질량 분광
HP 5989A 엔진 질량 분광계, +ve 열분사, 소스 온도 250℃, 프로브 온도 120℃(몸통), 190℃(끝단), 감지 질량 범위 100-850 a.m.u.에 대하여 열분사 질량 분광을 결정하였다. 화합물을 65% 메탄올 및 35% 0.05M의 수용성 암모늄 아세테이트를 포함하는 용매 혼합물의 10㎕에 분당 0.7ml의 유속으로 주입하였다.
고체 상태 추출(이온 교환)
'SCX'는 이솔루트 플래쉬 SCX-2 술폰산 고체 상태 추출 카트리지를 언급한다. 모든 온도는 ℃ 단위이다.
설명
설명예 1: 2,2,2-트리플루오로-N-(모르폴린-2-일메틸)아세트아미드
질소 환경에서 메탄올(70ml)중의 모르폴린-2-일메틸아민(3.1g)의 교반된 용액에 포화 수용성 중탄산나트륨, 물 및 염수로 세정되어 건조된 에틸-α,α,α-트리플루오로아세테이트(20ml 에테르중 5ml)의 에테르 용액을 첨가하였다. 그 혼합물을 30분 동안 22℃의 진공 상태에서 모든 휘발성 물질들이 제거될 때까지 교반시켰다. 잔류물을 메탄올(10ml)에 용해시키고, 다시 진공 상태에서 휘발성 물질들을 제거하여, 백색의 무른 거품(4.9g)으로서의 표제 화합물을 제공하였다.
열분사 질량 분광법 m/z 213 [MH+].
설명예 2: N-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-2,2,2-트리플루오로아세트아미드
탄산칼륨(2.46g) 및 요오드화나트륨(2.12g)을 질소 환경에서 N,N-디메틸포름아미드(50ml)중의 설명예 1의 화합물의 교반된 용액(3.3g)에 첨가하였다. N,N-디메틸포름아미드(10ml)중의 3,4-디클로로벤질 클로라이드(2ml) 용액을 상기 혼합물에 적가하였다. 상기 혼합물을 진공 상태에서 휘발성 물질들이 제거될 때까지 18시간 동안 22℃에서 교반시켰다. 잔류물을 디클로로메탄(100ml)과 포화된 탄산나트륨 수용액(50ml)로 분리하였다. 이어서, 마그네슘 황산염으로 건조하고, 유기 상을 추가의 포화된 탄산나트륨 수용액(2 x 50ml)과 물(50ml)로 세척한 후, 진공하에서 용매를 여과하여 증발시키켜, 연황색의 오일을 수득하였다. 시클로헥산중의 25% 에틸 아세테이트로 용리시킨 90g 실리카 카트리지 상의 바이오티지 플래쉬 크로마토그래피에 의해 상기 오일을 정제하여, 무색의 오일(2.97g)로서의 표제 화합물을 수득였다.
LC/MS Rt2.63분, 질량 분광 m/z 371 [MH+].
설명예 3: [4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸아민
탄산칼륨(5.53g)을 메탄올(15ml)과 물(5ml)중의 설명예 2의 화합물의 교반된 용액(2.97g)에 첨가하였다. 혼합물을 메탄올이 제거될 때까지 진공하에서 18시간 동안 22℃에서 교반시켰다. 물(25ml)을 첨가하고 에틸 아세테이트(3 x 30ml)로 혼합물을 추출하였다. 황산나트륨으로 건조하고, 결합된 유기 상을 물(50ml)과 포화된 염화나트륨 수용액(10ml)으로 세척한 후, 진공 상태에서 상기 용매를 여과하여 증발시키켜, 연황색의 오일을 수득하였다. 75:8:1의 디클로로메탄/에탄올/0.880 암모니아 용액으로 용리시킨 90g 실리카 카트리지 상의 바이오티지 플래쉬 크로마토그래피로 상기 오일을 정제하였다. 요구되는 비율로 결합하고 진공 상태에서 용매를 증발시켜, 표제 화합물을 무색의 오일(1.85g)로서 수득하였다.
LC/MS Rt1.77분, 질량 분광 m/z 275 [MH+].
설명예 4: [4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸아민(대안적인 합성)
2-[(3,4-디클로로벤질)아미노]에탄올(Chem Abs No. 40172-06-3, 0.980g) 및2-(옥시란-2-일메틸)-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온(1.10g)의 혼합물을 질소 환경 하에서 3시간 동안 80℃로 가열하였다. 생성된 고형물을 진한 황산(1.5ml)으로 처리한 후, 150℃에서 24시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 물(100ml)로 처리한 후, 에틸 아세테이트(2 x 100ml)로 세척하였다. 생성된 어두운 색의 수성상을 5M의 수용성 수산화나트륨를 사용하여 pH 12까지 염기화한 후, 에틸 아세테이트(2 x 100ml)로 추출하였다. 혼합된 유기 추출물을 물과 염수로 세정하고, Na2SO4로 건조한 후, 진공 상태에서 농축하여, 적색 오일(1.02g)으로서 표제 화합물을 수득하였다.
질량 분광 m/z 275(MH+).
설명예 5: 1-[(2S)-4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸아민
설명예 3(라세미 혼합물, 8g)을 제조용 키랄-HPLC로 단일 거울상이성질체들로 분리하였다. 상기 분리를 95:5:0.1(v/v) 헵탄:에탄올 원액:디에틸아민(40분간에 걸친 55ml/min의 유속, UV 감지 225nm); 샘플 로드 조제:400mg 샘플 20ml 3:2(v/v) 절대 에탄올:시스템 용리액으로 용리시켜, 211x 22cm 키랄팩 AD 20㎛ 컬럼, 머크 셀프팩 DAC 시스템을 사용하여 수행하였다. 표제 화합물(2.49g)을 다음과 같이 획득하였다: HPLC 보유 시간 23분.
설명예 5: (대안적 공정)
물(8.5ml)중 설명예 7의 화합물(1.00g)의 슬러리를 75℃까지 가열한 후, 진한 황산(2.5ml)을 적가하였다. 그 후, 혼합물을 환류하에 가열하였다. 23시간 후에, 반응 혼합물을 22℃까지 냉각시키고, 디클로로메탄(6ml)으로 처리하였다. 그후, 880 암모니아 용액(7ml)을 냉각시키면서 적가하였다. 추가의 디클로로메탄(10ml)을 첨가하였다. 수성상을 추가의 디클로로메탄(10ml)로 분리 및 추출하였다. 혼합된 유기상을 물(5ml)로 세척한 후, 증발 건조시켰다. 잔류물을 디클로로메탄중에서 용해시키고 용매를 증발시켜, 오일(662mg)로서의 산물을 수득하였다.
설명예 6: 1:1 비율의 1-[(2S)-4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸아민 염과 D-타르타르산
설명예 3의 화합물(0.613g)을 메탄올(12.3ml)중에 용해시켰다. D-타르타르산(0.335g)을 첨가하고 슬러리를 환류하에 50분간 가열하였다. 혼합물을 0-5℃로 냉각시킨 후, 침전 여과에 의해 분리하여, 표제 화합물을 백색 고체(0.4g)로서 수득하였다.
ee:76%ee
키랄 검정 HPLC(키랄팩 AD 컬럼, 4.6 x 250mm, 용리비 50:50:0.1의 MeOH:EtOH:부틸아민, 유속 분당 0.5ml, UV 감지 220nm), Rt 8.9분.
설명예 7: 2-[4-(3,4-디클로로-벤질)-모르폴린-2-일메틸]-이소인돌-1,3-디온
테트라히드로푸란(3.3ml)중의 2-[(3,4-디클로로벤질)아미노]에탄올(2.038g) 및 (S)-2-(옥시란-2-일메틸)-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온(2.032g)의 혼합물을 질소 환경 하에서 교반시킨 후 가열 환류하였다. 21.5시간 후, 추가의 테트라히드로푸란(12.5ml)을 첨가한 후, 혼합물을 3℃로 냉각시켰다. 트리페닐 포스핀(2.793g)을 첨가한 후, 혼합물을 고체가 용해될 때까지 교반시켰다. 그 후, 디이소프로필아조디카르복실레이트(2.1ml)을 7℃ 미만으로 온도를 유지하면서 12분간에 걸쳐 첨가하였다. 2.25시간 후에, 혼합물을 22℃로 가온시켰다. 5.3시간 후에, 추가적인 트리페닐포스핀(121ml) 및 디이소프로필아조디카르복실레이트(0.09ml)을 첨가하였다. 22.5시간 후에, 반응 혼합물을 농축시켜 거의 건조 상태가 되도록 하였다. 프로판-2-올(12ml)을 첨가하고 농축을 반복한 후, 이를 1회 더 반복하였다. 추가적인 프로판-2-올(12ml)을 첨가하고 혼합물을 70℃로 가열하였다. 0.5시간 후에, 슬러리를 22℃로 냉각시키고, 2시간 더 지난 후에, 산물을 여과에 의해 수집하였다. 상기 산물(2.622g)을 제공하기 위하여, 프로판-2-올(2 x 4ml)로 베드를 세정한 후, 40℃의 진공 상태에서 건조시켰다.
설명예 8: 4-니트로페닐[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸카르바메이트
트리에틸아민(0.09ml)을 20℃의 질소 환경에서 교반시키면서 디클로로메탄(3ml)중의 설명예 3 화합물의 용액(0.150g, 0.545 mmol)에 첨가하였다. 상기 용액을 0℃로 냉각시킨 후에, 디클로로메탄(1ml)중의 4-니트로페닐 클로로포르메이트(0.121g)의 용액을 적가하였다. 결과적인 혼합물을 0℃에서 4시간 동안 교반시켰다. 상기 용액을 20℃로 가온시키고, 염수(4ml)로 세정하며, 황산 마그네슘으로 건조하고, 진공 상태에서 농축시켰다. 시클로헥산중의 35%의 에틸 아세테이트로 용리시킨, 실리카 겔 상의 바이오티지 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제를 통해 표제 화합물(0.2g)을 제공하였다.
LC/MS: Rt 3.1분. 질량 분광 m/z 441 [MH+].
설명예 9: 4-니트로페닐[(2S)-4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸카르바메이트
설명예 9의 화합물을 설명예 8과 유사한 방법으로 설명예 5의 화합물(0.225g) 및 4-니트로페닐클로로포르메이트(0.182g)로부터 제조하여, 표제 화합물(0.2g)을 수득하였다.
LC-MS Rt 3.1분. 질량 분광 m/z 441 [MH+].
설명예 10: [(2S)-4-(3,4-디플루오로벤질)모르폴린-2-일]메틸아민
설명예 5와 유사한 방법으로 설명예 10의 화합물을 제조하였다.
정제 HPLC 보유 시간 28.3분.
설명예 11: 4-니트로페닐[(2S)-4-(3,4-디플루오로벤질)모르폴린-2-일]메틸카르바메이트
설명예 11의 화합물을 설명예 10의 화합물과 4-니트로페닐클로로포르메이트로부터 설명예 9와 유사한 방법으로 제조하였다.
LC-MS Rt 2.52분. 질량 분광 m/z 408 [MH+].
설명예 12: [(2S)-4-(3-클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸아민
설명예 5와 유사한 방법으로 설명예 10의 화합물을 제조하였다.
키랄 정제 HPLC 보유 시간 26.1분.
설명예 13: {(2S)-4-[(5-클로로티엔-2-일)메틸]모르폴린-2-일}메틸아민
설명예 5와 유사한 방법으로 설명예 13의 화합물을 제조하였다.
키랄 정제 HPLC 보유 시간 25.2분.
설명예 14: 4-니트로페닐[(2S)-4-[(5-클로로티엔-2-일)메틸]모르폴린-2-일]메틸카르바메이트
설명예 14의 화합물을 설명예 13의 화합물과 4-니트로페닐클로로포르메이트로부터 설명예 9와 유사한 방법으로 제조하였다.
LC-MS Rt 2.58분. 질량 분광 m/z 412 [MH+].
설명예 16: [(2S)-4-(3-클로로-4-플루오로-벤질)모르폴린-2-일메틸]카르밤산 3차-부틸 에스테르
디클로로메탄(5ml)중의 (R)-(2-모르폴리닐메틸)-카르밤산 1,1-디메틸 에스테르[CAS 186202-57-3](0.26g)의 용액을 트리에틸아민(0.167ml) 및 3-클로로-4-플루오로벤질 브로마이드(0.27g)로 처리하였다. 18시간 동안 교반시킨 후, 혼합물을 메탄올 및 그 후에, 10% 0.880 암모니아/메탄올로 용리시킨, SCX 이온 교환 카트리지(10g)에 직접 적용시킴으로써 정제하였다. 기본 분획물을 진공하에 증발시켜 표제 화합물(0.37g)을 무색의 검으로서 수득하였다.
LC-MS Rt 2.46분. 질량 분광 m/z 359 [MH+].
설명예 17: C-[(2S)-4-(3-클로로-4-플루오로-벤질)-모르폴린-2-일]-메틸아민
디클로로메탄(1ml)중의 설명예 16의 화합물(0.36g)의 용액을 트리플루오로아세트산(1ml)으로 처리하고, 1시간 동안 방치하였다. 혼합물을 진공 상태에서 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄 및 수용성 중탄산나트륨 사이로 분배하였다; 상을 분리하고 유기상을 황산 마그네슘으로 건조시키고 여과시키고, 진공 상태에서 용매를 증발시켜, 표제 화합물(0.25g)을 무색의 검으로서 수득하였다.
LC-MS: Rt 0.70분. 질량 분광 m/z 259 [MH+].
설명예 18: [(2S)-4-(3-클로로-4-플루오로-벤질)모르폴린-2-일메틸]카르밤산 4-니트로-페닐 에스테르
0℃에서 무수성 디클로로메탄(5ml)중의 4-니트로페닐 클로로포르메이트(0.102g) 용액에 무수성 디클로로메탄(2ml)중의 설명예 17의 화합물의 용액(0.13g) 및 트리에틸아민(0.070ml)의 용액을 적가하였다. 실온에서 18시간 동안 교반시킨 후에, 혼합물을 진공 상태에서 농축시켰다. 에틸 아세테이트/시클로헥산의 농도구배로 용출리킨, 실리카 겔(배리언 본드-엘루트 카트리지 5g) 상의 크로마토그래피 정제하여, 표제 화합물(0.19g)을 무색의 오일으로서 수득하였다.
LC-MS: Rt 2.66분. 질량 분광 m/z 424 [MH+].
설명예 19: 2-메틸-2H-[1,2,3]트리아졸-4-카르복실산 아미드
2-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산(Bull Soc. Chim. Fr. (1976), (11-12, Pt. 2), 1831-2)(0.127g)을 티오닐 클로라이드(2ml)와 함께 질소 환경에서 1.75시간 동안 교반시키면서 환류 하에서 가열하였다. 잉여의 티오닐 클로라이드는 진공 상태에서 증발시켰고 잔류물은 테트라히드로푸란(8ml)에 용해시켰다. 0.880 암모니아(1ml)을 실온에서 상기 교반 용액에 첨가하였고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 혼합물을 진공 상태에서 건조시켜, 표제 화합물을 백색 고체(0.160g)로서 수득하였다. NMR (D4-MeOH)δ8.0(1H,CH);4.2(3H,CH3).
설명예 20: C-(2-메틸-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일)메틸아민 히드로클로라이드
비스(2-메톡시에틸)에테르(디글림, 5ml)중의 설명예 19의 화합물(0.160g)의 용액을 리튬 보로히드라이드(0.066g)으로 처리하고 환류(오일 배스 155℃)하에 가열하였다. 메탄올(0.45ml)을 주의해서 첨가하고, 질소 환경에서 교반시키면서 환류 상태로 2시간 동안 가열하였다. 포화된 수용성 염화암모늄(0.5ml)을 냉각된 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 메탄올(10ml)로 희석하였다. 용액을 직접 Isolute SCX 이온 교환 카트리지(10g)(메탄올로 사전 용출됨)에 적용시키고, 메탄올로 용리시키고, 메탄올중의 10% 0.880 암모니아로 용리시켰다. 메탄올 분획물중의 암모니아를 적은 부피(약 2ml)로 증발시키고, 5N의 수용성 염화수소산(1ml)로 산화시키고, 진공 상태에서 증발시켜, 표제 화합물을 백색 고체(0.026g)로서 수득하였다.
NMR (D4-MeOH)δ7.7(1H,CH);4.2(3H,CH3);4.24,(2H,CH2).
설명예 21: C-(1-메틸-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일)메틸아민 히드로클로라이드
비스(2-메톡시에틸)에테르(디글림, 2ml)중의 1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복사미드(Bull Chem. Soc. Jap. (1972), 45(8), 2577-9)(0.050g)을 리튬 보로히드라이드(0.0264g)으로 처리하였고, 환류(오일 배스 155℃)하에 가열하였다. 메탄올(0.18ml)을 5분 및 35분 후에 두 부분으로 나누어 적가하고, 질소 환경에서 교반시키면서 혼합물을 환류 상태에서 1.5시간 동안 가열하였다. 포화된 수용성 염화암모늄(0.2ml)을 냉각된 혼합물에 적가하고, 혼합물을 메탄올(2ml)로 희석하였다. 용액을 직접 Isolute SCX 이온 교환 카트리지(5g)(메탄올로 사전 용리됨)에 적용시키고 메탄올로 용리시킨 후 메탄올중의 10% 0.880 암모니아로 용리시켰다. 메탄올분획 중의 암모니아를 증발시켜 적은 부피(약 1㎖)가 되게 하고, 1,4-디옥산(1㎖) 중의 4N 염화수소로 산성화시킨 다음, 진공하에서 증발건조시켜표제 화합물(0.030g)을 수득하였다.
열분사 질량 스펙트럼 m/z 113 [MH+]
설명예 22: (N-히드록시카르밤이미도일메틸)카르밤산 3차-부틸 에스테르
에탄올 원액(200㎖) 중의 N-(3차-부톡시카르보닐)-2-아미노아세토니트릴(20.0g)의 용액에, 물(50㎖) 중의 히드록시아민(9.0g) 및 탄산칼륨(17.6g)을 첨가하였다. 이 용액을 2일 동안 가열환류시켰다. 상기 에탄올 원액을 진공하에서 제거하고, 수성 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 용매를 침전물이 형성될 때까지 진공하에서 부분적으로 제거하였다. 이 현택액을 냉각시키고 여과하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 세척하여표제 화합물을 백색 고형물(12.84g)로서 수득하였다.
열분사 질량 스펙트럼 m/z 190 [MH+]
설명예 23: 5-아미노메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-카르복실산 에틸 에스테르 히드로클로라이드
1,2,4-옥사디아졸-3-카르복실산, 5-[[[1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]메틸]에틸 에스테르 [이것은 문헌 (J. Org. Chem (1995), 60(10), 3112-20)에 기술된 방식으로 제조되었음] (0.408g)를 디옥산(10㎖) 중의 4M 염화수소 중에 용해시키고, 이 용액을 20℃에서 0.75 시간 동안 교반시켰다. 용매를 진공하에서 제거하여표제 화합물을 연갈색 고형물(0.347g)로서 수득하였다.
설명예 24: [5-(5-메틸-이속사졸-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸]카르밤산 3차-부틸 에스테르
에탄올 원액(6㎖) 중의 설명예 22의 화합물(0.373g) 및 에틸 5-메틸이속사졸-3-카르복실레이트(0.305g)의 용액에 에톡시화나트륨(에탄올 중의 21 중량% 용액, 0.186㎖)을 첨가하였다. 이 용액에 사전 건조시킨 4A 분말화된 분자체(0.5g)를 첨가하였다. 현탁액을 5시간 동안 환류 하에 가열시키고, 여과시킨 다음, 잔류물을 메탄올(50㎖)로 세척하였다. 이 용매를 진공하에서 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄(75㎖) 중에 용해시키고, 용액을 차례대로 2N의 수성 수산화나트륨(25㎖), 2N의 염산(25㎖) 및 물(25㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시킨 다음 진공하에서 농축시켜,표제 화합물을 백색 고형물(0.250g)로서 수득하였다.
LC/MS Rt: 2.7분, m/z 298 [MNH4 +].
설명예 25: C-[5-(5-메틸-이속사졸-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-메틸아민 히드로클로라이드
설명예 24의 화합물을 디옥산(3㎖) 중의 4M 염화수소 중에 용해시키고, 이 용액을 20℃에서 1.25시간 동안 교반시켰다. 용매를 진공하에서 제거하여,표제 화합물을 백색 고형물(0.103g)로서 수득하였다.
열분사 질량 스펙트럼 m/z 181 [MH+]
설명예 26: 3-(3차-부톡시카르보닐아미노-메틸)-[1,2,4]옥사디아졸-5-카르복실산 에스테르
에탄올 원액(9㎖) 중의설명예 22의 화합물(1.0g) 및 에톡시화나트륨(에탄올 중의 21 중량% 용액, 0.5㎖)의 용액에 디에틸 옥살레이트(2.8㎖)를 첨가하였다. 사전 건조시킨 4A 분말화된 분자체(2g)를 첨가시키고, 이 현탁액을 3.5시간 동안 환류하에 가열하였다. 현탁액을 여과시키고, 잔류물을 에탄올 원액(20㎖)으로 세척하였다. 용매를 진공하에서 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄(75㎖) 중에 용해시키고, 용액을 차례대로 탄산수소나트륨 포화 수용액(25㎖), 2N 염산(25㎖) 및 물(25㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시킨 다음 진공하에서 농축시켜,표제 화합물을 백색 고형물(0.418g)로서 수득하였다.
LC/MS: Rt= 2.65분, m/z 289 [MNH4 +].
설명예 27: 3-아미노메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 히드로클로라이드
설명예 26의 화합물을 디옥산(6㎖) 중의 4M 염화수소 중에 용해시키고, 이 용액을 20℃에서 1.25시간 동안 교반시켰다. 용매를 진공하에서 제거하여표제 화합물을 무색 검(0.251g)으로서 수득하였다.
설명예 28: 3-아미노메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-카르복실산 에틸아미드
에탄올 원액(5㎖) 중의설명예 27의 화합물(0.051g)의 용액에 에틸아민 히드로클로라이드(0.2g) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.44㎖)을 첨가하였다. 이 용액을 실온에서 밀봉된 유리병(ReactivialTM) 중에서 3시간 동안 교반시켰다. 상기 용액을 설폰산 이온 교환 카트리지 (2 ×10g Isolute SCX, 메탄올로 사전 처리시킴)상으로 균일하게 적용시켰다. 상기 카트리지를 메탄올에 이어, 메탄올 중의 10% 0.880 암모니아로 용리시키고, 염기성 분획을 진공하에서 증발시켜표제 화합물(0.037g)을 수득하였다.
설명예 29: (1-메틸-피라졸-3-카르복사미드)[CAS No. 89179-62-4]
테트라히드로푸란(10㎖) 중의 1-H-피라졸-3-카르복사미드 [CAS No: 33064-36-7](0.1g) 및 N,N-디메틸포름아미드(5㎖)의 용액을 탄산칼륨(0.12g) 및 메틸 요오디드(0.062㎖)로 처리한 다음, 이 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 물(50㎖)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(3 ×20㎖)로 추출하였다. 수성층을 진공하에서 증발시키고, 고형물을 에틸 아세테이트로 분쇄시키고 나서, 추출물을 진공하에서 농축시켜,표제 화합물(0.08g)을, 약 10%의 미반응 출발 물질(1-H-피라졸-3-카르복사미드)을 함유하는 무색 오일로서 수득하였다.
LC-MS: Rt= 0.7분. 질량 스펙트럼 m/z 126 [MH+].
설명예 30: (1-메틸-피라졸-3-메탄아민)
무수 테트라히드로푸란(5㎖) 중의 설명예 29의 화합물(0.08g)의 용액을, 테트라히드로푸란(3.5㎖) 중의 보란/테트라히드로푸란 착물의 1M 용액으로 처리하고, 이 혼합물을 65℃에서 18시간 동안 가열시켰다. 냉각시키면서, 이 혼합물을 메탄올에 이어 2N의 염산을 적가함으로써 조심스럽게 켄칭시켰다. 용매를 증발에 의해 제거하고, 잔류물을 트리에틸아민을 사용하여 염기성화시킨 후에, 진공하에서 농축시켰다. 혼합물을, 설폰산 SCX 이온 교환 카트리지(10g) 상으로 적용시킨 소량의 메탄올에 용해시키는데, 이때 용리제로서 메탄올, 및 메탄올 중의 10%의 0.880 암모니아를 사용하였다. 염기성 분획을 진공하에서 증발시켜표제 화합물(0.054g)을 무색 오일로서 수득하였는데, 상기 오일은 또한 ∼10%의 1H-피라졸-3-메탄아민 [CAS No. 37599-58-9]을 함유하고 있었다.
설명예 31: (5-메틸-피라졸-3-메탄아민)
설명예 30에서와 동일한 방식으로 5-메틸-피라졸-3-카르복사미드 [CAS No. 4027-56-9]로부터설명예 31의 화합물(0.09g)을 제조하고,표제 화합물(0.035g)을 백색 고형물로서 수득하였다.
설명예 32: 5-아미노메틸-이속사졸-3-카르복실산 에틸 에스테르
에탄올(15㎖) 중의 5-(3차-부톡시카르보닐아미노메틸)-이속사졸-3-카르복실산 에틸 에스테르(1.954g) (EP 0451790)의 교반 용액에, 1.4-디옥산(23㎖) 중의 4.0M 염화수소의 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 20℃에서 22시간 동안 교반시키고, 용매를 진공하에서 농축시켜,표제 화합물(1.128g)을 연갈색 고형물로서 수득하였다.
설명예 33: 5-디알릴아미노메틸-푸란-3-카르복실산 에틸 에스테르
디클로로메탄(20㎖) 중의 [문헌 (Tetrahedron (1996), 52(12), 4245-56)에 기재된 바와 같이 제조된] 5-포르밀-3-푸란카르복실산 에틸 에스테르의 용액에 디알릴아민(1.18㎖)을 첨가하였다. 이 용액을 빙초산(0.55㎖) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드리드(4.2g)로 처리하였다. 상기 현탁액을 실온에서 3.5시간 동안 교반시켰다. 현탁액을 에탄올(80㎖)로 처리하고, 실온에서 25분 동안 교반시켰다. 용매를 진공하에서 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트(200㎖)와 탄산수소나트륨 포화 수용액(100㎖) 사이에서 분리시켰다. 상들을 분리시키고, 유기상을 탄산수소나트륨 포화 수용액(100㎖) 및 염수(50㎖)로 세척하였다. 회수된 수성상들을 에틸 아세테이트(50㎖)로 추출하였다. 회수된 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과한 다음, 용매를 진공하에서 제거하였다. 잔류물을 메탄올 중에 용해시키고, 이것을 SCX 설폰산 이온 교환 카트리지(10g ×4, 메탄올로 사전 처리시킴) 상으로 균일하게 적용시켰다. 상기 카트리지를 메탄올에 이어, 메탄올 중의 10% 0.880 암모니아로 용리시키고, 진공하에서 염기성 분획을 증발시켜,표제 화합물을 유동상 오일(2.06g)로서 수득하였다.
LC/MS: Rt= 1.76분, m/z 250 [MH+].
설명예 34: 5-아미노메틸-푸란-3-카르복실산 에틸 에스테르
디클로로메탄(15㎖) 중의설명예 33의 화합물의 용액에 N,N-디메틸바르비투르산(4.49g)을 첨가하였다. 이 현탁액에 팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀)(0.130g)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기 하 4시간 동안 35℃로 가열시켰다. 추가량의 팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀)(0.150g)을 첨가하고, 이 혼합물을 추가 2시간 동안 가열시켰다. 혼합물을 SCX 설폰산 이온 교환 카트리지(10g ×6, 메탄올로 사전 처리시킴) 상으로 균일하게 적용시켰다. 상기 카트리지를 메탄올에 이어, 메탄올 중의 10% 0.880 암모니아로 용리시키고, 염기성 분획물을 진공하에서 증발시켜 오렌지색 오일을 수득하였다. 용리제로 클로로포름 중의 5% 메탄올을 사용하는, 40g의 실리카 겔 카트리지 상에서 바이오티지 플래쉬 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여,표제 화합물을 황색 오일(0.573g)로서 수득하였다.
열분사 질량 스펙트럼 m/z 170 [MH+]
설명예 35: (5-에틸카르바모일-[1,3,4]옥사디아졸-2-일메틸)-카르밤산 3차-부틸 에스테르
메탄올(5㎖) 중의 [문헌 (JOC (1995), 60(10), 3112-20)에 기재된 바와 같이 제조된] 5-[[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-카르복실산 에틸 에스테르(0.150g)의 용액에, 테트라히드로푸란(3㎖) 중의 2.0M 에틸아민 용액을 첨가하였다. 이 용액을 20℃에서 1.5시간 동안 방치시켰다. 용매를 질소 분위기하에서 증발에 의해 제거하여,표제 화합물을 황색 검(0.139g)으로서 수득하였다.
LC/MS Rt= 2.13분, m/z 288 [MNH4 +].
설명예 36: 5-아미노메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-카르복실산 에틸아미드 히드로클로라이드
디옥산(5㎖) 중의 4M 염화수소 중에설명예 35의 화합물(0.133g)을 용해시켰다. 상기 용액을 20℃에서 40분 동안 방치시켰다. 용매를 질소 분위기하에서 증발에 의해 제거하여,표제 화합물(0.113g)을 수득하였다.
열분사 질량 스펙트럼 m/z 188 [MNH4 +].
설명예 37: 2-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)에틸아민 히드로클로라이드
디옥산(5㎖)중의 4M 염화수소 중에설명예 38의 화합물을 용해시켰다. 상기 용액을 20℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 용매를 진공하에서 제거하여,표제 화합물을 갈색 검(0.348g)으로서 수득하였다.
설명예 38: [2-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)에틸]카르밤산 3차-부틸 에스테르
0℃에서 피리딘(8㎖) 중의설명예 39의 화합물(0.8g) 용액에 티오닐 클로라이드(0.36㎖)를 첨가하였다. 생성되는 현탁액을 0℃에서 5분 동안 교반시킨 다음, 8시간에 걸쳐 20℃로 가온시켰다. 혼합물 일부(6㎖)를 15 내지 20분 동안 120℃로 가열시켰다. 용매를 진공하에서 제거하고, 잔류물을, 용리제로서 4:1 내지 0:1의 시클로헥산: 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 SPE (10g)에 의해 정제하여,표제 화합물을 갈색 오일(0.387g)로서 수득하였다.
LC/MS: Rt= 2.26분, m/z 228 [MH+].
설명예 39: [3-(N'-아세틸-히드라지노)-3-옥소-프로필]카르밤산 3차-부틸 에스테르
0℃에서 무수 테트라히드로푸란(20㎖) 중의 1,1-카르보닐디이미다졸(2.825g)의 용액에 5분에 걸쳐서 N-3차-부톡시카르보닐-베타-알라닌(3.379g)을 첨가하였다. 상기 현탁액을 20℃로 가온시키고, 15분 동안 교반시켰다. 생성되는 용액에 산성 히드라지드(1.32g)를 첨가하였다. 이 혼합물을 20℃에서 5시간 동안 교반시켰다.용매를 진공하에서 제거시키고, 잔류물을, 용리제로서 에틸 아세테이트 내지 클로로포름 중의 5% 메탄올을 사용하는 바이오티지(90g)로 정제하여,표제 화합물을 백색 고형물(1.435g)로서 수득하였다.
LC/MS: Rt= 1.85분, m/z 246 [MH+].
설명예 40: 1-(5-클로로메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일메틸)-3-[(2S)-4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일메틸]우레아
클로로아세트산 무수물(0.488g) 및 설명예 31의 화합물(0.149g)의 혼합물을 공기 응축기를 사용하여 5시간 동안 85℃에서 가열시킨 다음, 20℃에서 18시간 동안 방치시켜 두었다. 갈색 고형물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 용리제로서 차례대로 에틸 아세테이트(200㎖), 아세토니트릴(200㎖) 및 아세톤(400㎖)을 사용하는 실리카 SPE 카트리지(20g)를 사용하여 정제시켰다. 상기 아세톤 분획을 진공하에서 농축시켜,표제 화합물(0.061g)을 갈색 검으로서 수득하였다.
LC/MS: Rt= 2.27분
질량 스펙트럼 m/z 448 [MH+].
설명예 41: 1-[4-(3,4-디클로로-벤질)모르폴린-2-일메틸]-3-(4-히드라지노카르보닐-푸란-2-일메틸)우레아 히드로클로라이드
설명예 42의 화합물(0.789g)에 디옥산(20㎖) 중의 4.0M 염산을 첨가하였다. 상기 현탁액에 메탄올(20㎖)을 첨가하였다. 용액을 20℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 용매를 진공하에서 제거하여,표제 화합물을 백색 고형물(0.97g)로서 수득하였다.
LC/MS: Rt= 2.20분, m/z 456 [MH+].
설명예 42: N'-(5-{3-[4-(3,4-디클로로-벤질)모르폴린-2-일메틸]우레이도메틸}푸란-3-카르보닐)히드라진카르복실산 3차-부틸 에스테르
N,N-디메틸포름아미드(8㎖) 중의설명예 85의 화합물(0.777g)의 용액에 1-히드록시벤조트리아졸(0.237g), 디이소프로필에틸아민(0.255㎖) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드(0.422g)를 첨가하였다. 상기 용액을 20℃에서 5 내지 10분 동안 교반시킨 다음, t-부틸카르바지드(0.233g)로 처리하였다. 이 용액을 20℃에서 24시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 설폰산 이온 교환 카트리지 (10g ×3 Isolute SCX, 메탄올로 사전 처리시킴) 상으로 균일하게 적용시켰다. 상기 카트리지를 메탄올에 이어, 메탄올 중의 10% 0.880 암모니아로 용리시켰다. 용매를 염기성 분획으로부터 진공하에서 제거시켰다. 잔류물을, 용리제로서 차례대로 2:1의 시클로헥산: 에틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 20:1의 클로로포름: 메탄올을 사용하는 실리카 SPE (10g ×2)로 추가로 정제하여,표제 화합물을 백색 고형물(0.789g)로서 수득하였다.
LC/MS: Rt= 2.54분, m/z 556 [MH+].
설명예 43: 1-[4-(N'-포르밀-히드라지노카르보닐)푸란-2-일메틸]-3-[(2S)-4-(3,4-디클로로-벤질)모르폴린-2-일메틸]우레아
N,N-디메틸포름아미드(2㎖) 중의설명예 85의 화합물(0.110g)의 용액에, 1-히드록시벤조트리아졸(0.031g), N,N-디이소프로필에틸아민(0.04㎖) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드(0.044g)를 첨가하였다. 상기 용액을 20℃에서 2 내지 3분 동안 교반시킨 다음, 포르밀히드라진(25mg)으로 처리하였다. 용액을 20℃에서 7일 동안 방치시켰다. 이 혼합물을 설폰산 이온 교환카트리지 (10g, Isolute SCX, 메탄올로 사전 처리시킴) 상으로 적용시키고, 상기 카트리지를 메탄올에 이어, 메탄올 중의 10% 0.880 암모니아로 용리시켰다. 용매를 염기성 분획으로부터 진공하에 제거하여표제 화합물(0.123g)을 수득하였다.
LC/MS: Rt2.08 분 m/z 484 [MH+].
설명예 44: 5-아미노메틸티오펜-3-카르복실산 메틸아미드
메탄올(8ml) 중의설명예 45의 화합물(0.366g)의 용액에 2M 수성 수산화나트륨(4ml)를 첨가하였다. 용액을 20℃에서 3 시간 동안 방치하였다. 용액을 2M 수성 염산을 이용하여 pH 7로 중화시켰다. 중화된 용액을 황산 이온 교환 카트리지(10 g ×3 Isolute SCX, 메탄올로 사전 처리됨)에 도포시키고 카트리지를 메탄올로 용리한 후 메탄올 중 10 % 0.880 암모니아로 용리하였다. 용매를 진공하에 염기성 분획으로부터 제거하여표제 화합물(0.232g)을 수득하였다.
1H NMR (D6 DMSO, 400 MHz) δ2.75 (3H, d, J=4Hz), 3.85 (2H, s), 7.3 (1H,s), 7.85 (1H,s), 8.2 (1H, q, J=4Hz).
설명예 45: 5-[(2,2,2-트리플루오로아세틸아미노)메틸]-티오펜-3-카르복실산메틸아미드
0 내지 5℃에서 농축된 수성 황산(25ml) 중 N-메틸-3-티오펜카르복사미드(1.12g)(J. Org. Chem. (1976), 41(23), 3668-74에 따라 제조됨)의 현탁액에 N-(히드록시메틸)트리플루오로아세트아미드(1.134g)를 첨가하였다. 현탁액을 20℃로 가온시키고 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음(150g)에 붓고 에틸 아세테이트(200ml)로 희석하였다. 이중상 혼합물을 포화된 탄산수소나트륨(200ml)으로 희석하고 탄산수소나트륨(21g)으로 처리하였다. 상을 분리하고 유기상을 포화된 탄산수소나트륨(150 ml ×2)으로 세척하였다. 합쳐진 수성상을 에틸 아세테이트(100ml)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 진공하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 상에 사전 흡착시키고 1:1 내지 0:1의 시클로헥산:에틸 아세테이트로 용리하는 바이오티지(biotage; 90g)으로 정제하여 백색 고형물인표제 화합물(0.712g)을 수득하였다.
LC/MS: Rt2.32 분, m/z 267 [MH+].
설명예 46: 2-아미노메틸옥사졸-4-카르복실산 메틸 에스테르
2-(벤질옥시카르보닐아미노메틸)옥사졸-4-카르복실산 메틸 에스테르(0.439g) (Journal of Peptide Science (1999), 5(9), 392-398에 기술된 바와 같이 제조됨)를 에틸 아세테이트(13ml)에 용해시키고 10 % 탄소상 팔라듐 촉매(0.20g)를 사용하여 20℃ 및 1 기압에서 4 시간 동안 격렬하게 교반하여 수소를 첨가하였다. 혼합물을 셀라이트 보조 필터를 사용하여 여과하고 용매를 진공하에 여과물로부터 증발시켜 황색 고형물인표제 화합물(0.197g)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ8.20 (1H, s), 4.01 (2H, s), 3.92 (3H, s), 1.71 (2H br s).
설명예 47: 5-아미노메틸-푸란-3-카르복실산 메틸아미드
메탄올(5ml) 중설명예 48의 화합물(0.22g)의 용액에 2M 수성 수산화나트륨(2.5ml)를 20℃에서 첨가하였다. 용액을 20℃에서 2.5 시간 동안 방치하였다. 용액을 2M 수성 염산(약 2ml)을 사용하여 산성화시키고 혼합물을 황산 이온 교환 카트리지(10 g ×2 Isolute SCX, 메탄올로 사전 처리됨)에 균일하게 적용하였다. 카트리지를 메탄올로 용리한 후 메탄올 중 10 % 0.880 암모니아로 용리하고 용매를 진공하에 염기성 분획으로부터 증발시켜 황색 오일인표제 화합물(0.116g)을 수득하였다.
1H NMR (D6 DMSO, 400 MHz) δ2.70 (3H, d, J=5Hz), 3.65 (2H, s), 6.5 (1H,s), 8.0(1H,s), 8.1 (1H, m).
설명예 48: 5-[(2,2,2-트리플루오로-아세틸아미노)메틸]푸란-3-카르복실산 메틸아미드
0 내지 5℃에서 농축된 수성 황산(10ml) 중 N-메틸-3-푸란카르복사미드(0.404g)(Synthetic Communications (1992), 22(16),2381-92에 기술된 바와 같이 제조됨)의 현탁액에 N-(히드록시메틸)-트리플루오로아세트아미드(0.483g)를 첨가하였다. 현탁액을 20℃로 가온시키고 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음(100g)에 붓고 에틸 아세테이트(150ml)로 희석시켰다. 상을 분리하고 유기상을 포화된 탄산수소나트륨(50 ml ×2) 및 염수(30ml)로 세척하고, 건조(MgSO4)하고 여과하였다. 용매를 진공하에 제거하여 황색 고형물을 수득하였다. 잔류물을 4:1 내지 1:3의 시클로헥산:에틸 아세테이트로 용리된 실리카 SPE(10g)으로 정제하여 백색 고형물인표제 화합물(0.286g)을 수득하였다.
LC/MS Rt1.9 분 m/z 251 [MH+]
설명예 49: (5-메틸카르바모일-[1,3,4]옥사디아졸-2-일메틸)카르밤산 3차-부틸 에스테르
THF 중 2.0M 메틸아민을 사용하여 5-[[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-카르복실산 에틸 에스테르(JOC (1995), 60(10), 3112-20에서 기술된 바와 같이 제조됨)(0.150g)로부터설명예 35와 유사한 방법으로 제조하였다.
LC/MS Rt2.01 분m/z257 [MH4].
설명예 50: 5-아미노메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-카르복실산 메틸아미드 히드로클로라이드
설명예 49의 화합물로부터설명예 36과 유사한 방법으로 제조하였다
1 H NMR (D6 DMSO, 400 MHz) δ9.37 (1H, s), 8.99 (3H,br s), 4.48 (2H, s), 2.81 (3H, d).
설명예 51: {(2S)-4-[1-(3,4-디플루오로페닐)에틸]모르폴린-2-일메틸}카르밤산 4-니트로-페닐 에스테르 이성질체 I, 및 설명예 52: {(2S)-4-[1-(3,4-디플루오로페닐)에틸]모르폴린-2-일메틸}카르밤산 4-니트로-페닐 에스테르 이성질체 II
설명예 53의 화합물로부터 4-니트로페닐 {(2S)-4-[1-(3,4-디클로로페닐)에틸]모르폴린-2-일}메틸카르바메이트 이성질체 I 및 II (WO 02/26723호에 기술된 바와 같음) 와 유사한 방법으로 제조하였다.
설명예 51; LC/MS Rt2.56 분 m/z 422 [MH+]
설명예 52; LC/MS Rt2.55 분 m/z 422 [MH+]
설명예 53: C-{(2S)-4-[1-(3,4-디플루오로페닐)에틸]모르폴린-2-일}메틸아민 디히드로클로라이드
설명예 54의 화합물로부터 1-{(2S)-4-[1-(3,4-디클로로페닐)에틸]모르폴린-2-일}메탄아민 디히드로클로라이드(WO 02/26723호에 기술된 바와 같음)와 유사한 방법으로 제조하였다.
열분무 MS m/z 357 [MH+]
설명예 54: {(2S)-4-[1-(3,4-디플루오로-페닐)-에틸]-모르폴린-2-일메틸}-카르밤산 3차-부틸 에스테르
(±)-4-(1-브로모에틸)-1,2-디플루오로벤젠을 사용하여 3차-부틸{(2S)-4-[1-(3,4-디클로로페닐)에틸]모르폴린-2-일}메틸카르바메이트(WO 02/026723호에 기술된 바와 같음)와 유사한 방법으로 제조하였다.
LC/MS Rt2.41 분 m/z 357 [MH+].
설명예 55: 2-(5-트리플루오로메틸-테트라졸-2-일)에틸아민 히드로클로라이드
무수 DMF(35ml) 중 2-브로모에틸프탈이미드(2.5g) 및 5-(트리플루오로메틸)테트라졸 나트륨 염(1.6g)(Inorganic Chemistry, (1989), 28(5), 893-7의 제조법 참조)의 용액을 100℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 용액을 얼음에 붓고 백색 침전물을 여과하고 건조하고 에탄올/물로부터 재결정하여 2-[2-(5-트리플루오로메틸-테트라졸-2-일)-에틸]-이소인돌-1,3-디온(1.9g)을 수득하였다.
융점 98-99.5℃.
에탄올(50ml) 중 2-[2-(5-트리플루오로메틸-테트라졸-2-일)-에틸]-이소인돌-1,3-디온(1.9g) 및 히드라진 수화물(0.28ml)의 용액을 15 시간 동안 환류한 후 증발건조시켰다. 잔류물을 2N HCl(50ml)에서 1 시간 동안 가열하고 냉각하고 여과하고 여과물을 증발시켜 황색 고형물을 수득하고, 이를 에틸 아세테이트/디에틸 에테르로부터 재결정하여표제 화합물(0.90g)을 수득하였다. C:H:N 분석; 실측치 C 22.25, H 3.42, N 30.91; 이론치; C 22.08, H 3.24, N 32.19.
융점 145-149℃
설명예 56: C-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸아민
3-메틸-3H-이미다졸-4-카르복실산 아미드(17g)(제조법 참조: JP 61178968호, CAN 106:33054)를 상층부에 탈지면 마개를 구비한 압력-균등 깔대기에 옮기고 테트라히드로푸란(500ml) 중 리튬 알루미늄 히드라이드(8g)의 현탁액으로 20 시간 동안 계속해서 추출하였다. 물(15ml) 및 테트라히드로푸란(50ml)의 혼합물을 깔대기에 조심스럽게 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과하고 여과물을 진공하에 농축하였다. 잔류 오일을 증류법으로 정제하여표제 화합물(10.6g)을 수득하였다.
끓는점 118℃/0.3mbar
실시예
합성 방법 A
실시예 16: 1-[(2S)-4-(3,4-디클로로-벤질)모르폴린-2-일메틸]-3-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일메틸)우레아
무수 N,N-디메틸포름아미드 중 5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-메탄아민(특허 DE 3801404호에 기술된 바와 같이 제조됨)(0.050g)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(0.116ml) 및설명예 9의 화합물(0.147g)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 용액을 황산 이온 교환 카트리지(메탄올로 미리 처리된 10 g Isolute SCX)에 적용하였다. 카트리지를 메탄올로 용리한 후 메탄올중 10 % 0.880 암모니아로 용리하고, 진공하에 염기성 분획을 증발시켜 오일을 수득하였다. 잔류물을 100:8:1 디클로로메탄/에탄올/0.880 암모니아 용액으로 용리하는 실리카겔 상의 바이오티지 플래시 클로마토그래피로 정제하여 황색 오일을 수득하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트(50ml)에 용해시키고 용액을 2N 수성 수산화나트륨(3 ×20ml)로 세척하고, 건조(MgSO4)하고, 진공하에 농축시켜 무색 오일인표제 화합물(0.094g)을 수득하였다.
LC/MS Rt2.08 분, m/z 414 [MH+].
합성 방법 B (상호전환)
실시예 9: 5-{3-[(2S)-4-(3,4-디클로로-벤질)모르폴린-2-일메틸]우레이도메틸}-[1,2,4]옥사디아졸-3-카르복실산 에틸아미드
무수 에탄올(0.7ml) 중실시예 7(0.040g)의 용액에 에틸아민 히드로클로라이드(0.069g)를 첨가한 후 N,N-디이소프로필에틸아민(0.147ml)을 첨가하였다. 현탁액을 밀봉된 유리병에서 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 메탄올에 용해시키고 황산 이온 교환 카트리지(메탄올로 미리 처리된 5 g Isolute SCX)에 적용하였다. 카트리지를 메탄올로 용리한 후 메탄올 중 10 % 0.880 암모니아로 용리하고, 진공하에 염기성 분획을 증발시켜 백색 고형물인표제 화합물(0.038g)을 수득하였다.
LC/MS Rt2.29 분m/z471 [MH+].
합성 방법 C (상호전환)
실시예 1 [1-[(2S)-4-(3,4-디클로로-벤질)모르폴린-2-일메틸]-3-(2-이소프로필-2H-테트라졸-5-일메틸)우레아] 및 실시예 30 [1-[(2S)-4-(3,4-디클로로-벤질)모르폴린-2-일메틸]-3-(1-이소프로필-1H-테트라졸-5-일메틸)우레아]
N,N-디메틸포름아미드(6ml) 중실시예 31(0.050g)의 교반된 용액에 칼륨 카보네이트(0.040g)를 첨가한 후 2-요오도프로판(0.0138ml)을 첨가하였다. 혼합물을 2 g SCX 이온 교환 카트리지(메탄올로 사전 조절됨)에 도포하기 전에 22℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 카트리지를 메탄올로 용리한 후 메탄올 중 10 % 0.880 암모니아로 용리하였다. 첫번째 암모니아 분획을 진공하에 증발시키고 잔류물을 150:8:1 디클로로메탄/에탄올/0.880 암모니아 용액으로 용리하는 실리카겔 상의 바이오티지 플래시 크로마토그래피로 추가 정제하였다. 첫번째 용리 생성물의 분획을 합치고 용매를 진공하에 증발시켜 무색 유리질의표제 화합물(실시예 1)(0.0307g)을 수득하였다.
LC/MS : Rt=2.33 분, m/z 442,444[MH+]
두번째 용리 생성물의 분획을 합치고 용매를 진공하에 증발시켜 무색 유리질의표제 화합물(실시예 30)(0.0079g)을 수득하였다.
LC/MS : Rt=2.31 분, m/z 442,444[MH+]
합성 방법 D
실시예 41: 5-{3-[(2S)-4-(3,4-디클로로-벤질)모르폴린-2-일메틸]우레이도메틸}푸란-2-카르복실산 트리에틸아민 염(상호전환)
메탄올(5.5ml) 중실시예 42(0.208g)의 용액에 2N 수산화나트륨(1ml)를 첨가하였다. 용액을 20℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 추가 양의 2N 수산화나트륨(1ml)를 첨가하고 용액을 20℃에서 추가 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 물(5ml)에 용해시키고 2N 염산을 사용하여 pH 1로 산성화시켰다. 현탁액을 황산 이온 교환 카트리지(물로 미리처리된 10 g Isolute SCX)에 적용하였다. 카트리지를 물로 용리한 후 메탄올 중 10% 트리에틸아민으로 용리하고, 염기성 분획을 진공하에 증발시켜 무색 유리질인 표제 화합물(0.195g)을 수득하였다.
LC/MS Rt2.13 분 m/z 442[MH+]
실시예 44: 5-{3-[(2S)-4-(3,4-디클로로-벤질)모르폴린-2-일메틸]우레이도메틸}푸란-2-카르복실산 에틸아미드
N,N-디메틸포름아미드(2ml) 중실시예 41의 화합물의 용액에 1-히드록시벤조트리아졸(0.015g) 및 에틸아민 히드로클로라이드(0.042g)를 첨가하였다. 현탁액에 N,N-디이소프로필에틸아민(0.09ml)을 첨가한 후 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드(0.02g)를 첨가하였다. 실온에서 16 시간 동안 교반한 후, 추가 양의 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드(0.030g), 에틸아민 히드로클로라이드(0.02g) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.09ml)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 추가 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(60ml) 및 2N 수산화나트륨(20ml)로 분배하였다. 상들을 분리하고 유기상을 2N 수산화나트륨(20ml) 및 물(20ml)로 세척하고, 건조(MgSO4)하고 여과하였다. 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 메탄올에 용해시키고 황산 이온 교환 카트리지(메탄올로 미리 처리된 1 g Isolute SCX)에 적용하였다. 카트리지를 메탄올로 용리한 후 메탄올 중 10% 0.880 암모니아로 용리하였다. 용매를 염기성 분획으로부터 질소 스트림 하에서 증발시켜 제거하였다. 잔류물을 질량 지시 제조용 HPLC로 정제하여 무색 검인표제 화합물(0.0064g)을 수득하였다.
LC/MS Rt2.15 분 m/z 469[MH+]
합성 방법 E(상호전환)
실시예 146: 1-(1-아세틸-1H-피라졸-3-일메틸)-3-[(2S)-4-(3,4-디클로로-벤질)모르폴린-2-일메틸]우레아
4:1 아세토니트릴:N,N-디메틸포름아미드(0.3ml) 중실시예 47의 화합물(10 mg)의 용액에 피리딘(0.1ml) 및 아세트산 무수물(0.024ml)을 첨가하고, 혼합물을 질소하에서 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 10% 수성 시트르산(5ml) 및 클로로포름(5ml)로 분배하고 유기층을 증발시켜 무색 검(4.6 mg)을 수득하였다. 질량 지시 제조용 HPLC로 정제하여 검인표제 화합물(2.29 mg)을 수득하였다.
LC/MS Rt2.24 분, m/z 440 [MH+].
합성 방법 F
실시예 165 1-[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일메틸]-3-(2-푸란-2-일-에틸)우레아
N,N-디메틸포름아미드(15ml) 중 4-{[(폴리스티렌 수지)메틸]티오}페닐 4-니트로페닐 카르보네이트(Tetrahedron Lett. (1998), 39(22), 3631-3634, 1.5 g ＠ 0.99 mmol/g에 기술된 바와 같이 제조됨)를실시예 3(0.80g)과 함께 22℃에서 1 시간 동안 흔들어 주었다. 수지를 여과시키고 N,N-디메틸포름아미드(×2), 디클로로메탄(×3) 및 N,N-디메틸포름아미드로 세척하였다. 수지를 N,N-디메틸포름아미드(15ml) 및설명예 3의 화합물(0.80g)과 함께 22℃에서 1 시간 동안 다시 흔들어 주고, 여과 후 N,N-디메틸포름아미드드(×2), 디클로로메탄(×3) 및 에테르(×2)로 세척하고 진공하에 건조하여 오렌지색 비드인 중간체 수지 4-{[(폴리스티렌 수지)메틸]티오}페닐 [4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸 카르바메이트를 수득하였다. 시험관 중의 수지(50mg) 샘플에 2-푸란-2-일-에틸아민 (0.0112g) 및 한 방울의 1-메틸-2-피롤리디논을 첨가하고, 혼합물을 마이크로파 오븐에 넣고, 전체 동력(600W)에서 5분 동안 가열하였다. 디클로로메탄(2ml) 및 포르밀폴리스티렌 수지를 첨가하고, 혼합물을 22℃에서 18시간 동안 진탕시켰다. 현탁액을 1g의 고체상 추출 (Isolute SCX 설폰산) 칼럼 상에 붓고, 메탄올로 세척한 후, 메탄올 중의 10% 0.880 암모니아 용액으로 용리시켰다. 염기성 분획을 진공으로 증발시켜 크림색 고형물을 수득하고, 연속하여 디클로로메탄, 에테르, 에틸 아세테이트, 아세톤, 아세토니트릴 및 메탄올로 용리시킨 1g의 실리카 고체상 추출 카트리지 (Varian Bondelut)를 통해 용리시키므로써 추가로 정제하여 연황색 유리로서표제 화합물(0.0052g)을 수득하였다.
LC/MS: Rt2.42분, 질량 스펙트럼m/z412 [MH+].
합성 방법 G (상호전환)
실시예 101: 1-(2-3차-부틸-2H-테트라졸-5-일메틸)-3-[(2S)-4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일메틸]우레아
트리플루오로아세트산(1ml) 중의실시예 31의 화합물(0.05g)의 교반된 용액에 3차-부틸 알코올(0.019g) 및 진한 황산(0.05ml)을 첨가하였다. 혼합물을 22℃에서 16시간 동안 교반하고, 물(1ml)을 첨가하고, 혼합물을 2M의 수산화 나트륨 용액을 첨가하여 염기화하였다. 디클로로메탄(5ml)을 강하게 교반시키면서 첨가하고, 혼합물을 소수성 소결 카트리지를 사용하여 분리하고, 유기상을 2g의 SCX 이온-교환 카트리지 (메탄올로 사전 처리됨)에 적용하였다. 카트리지를 메탄올에 이어, 메탄올 중의 10% 0.880 암모니아 용액으로 용리시켰다. 제 1 암모니아 분획을 진공하에 증발시키고, 잔류물을 일련의 용매; 디클로로메탄(2 부피), 클로로포름(2 부피), 에테르(2 부피), 에틸 아세테이트(2 부피), 아세토니트릴(2 부피), 아세톤(2 부피) 및 메탄올(2 부피)로 용리시킨, SPE 카트리지(2g, Si)를 통과시킴에 의해 추가로 정제하였다. 아세톤 분획을 합치고, 용매를 진공으로 증발시켜 무색 유리로서표제 화합물(0.0164g)을 수득하였다.
LC/MS: Rt= 2.35분,m/z456 [MH+].
합성 방법 H (상호전환)
실시예 139: 1-[(2S)-4-(3,4-디클로로-벤질)모르폴린-2-일메틸]-3-(5-트리플루오로메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일메틸)우레아
질소 하에 무수 클로로포름(0.5ml) 중의실시예 31의 화합물(0.050g)의 현탁액을 트리플루오로아세트산 무수물(0.044ml)로 처리하고, 혼합물을 20℃에서 3시간 동안 교반하였다. 추가 부분의 트리플루오로아세트산 무수물(0.018ml)을 첨가하고, 20℃에서 추가로 50분 동안 교반을 지속한 후, 용액을 배출(blown down) 건조하고, 메탄올로 2회 공비혼합하였다. 이 물질을 질량 제어된 오토프렙으로 정제하여 투명한 무색 필름으로서표제 화합물(0.010g)을 수득하였다.
LC/MS: Rt2.39분, 질량 스펙트럼m/z468 [MH+].
합성 방법 I (상호전환)
실시예 141: 1-[(2S)-4-(3,4-디클로로-벤질)모르폴린-2-일메틸]-3-(5-디에틸아미노메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일메틸)우레아
설명예 40의 화합물(0.015g)이 함유된 유리병을 디에틸아민(테트라히드로푸란 중의 2M 용액 0.3ml), 무수 테트라히드로푸란(0.5ml) 및 탄산칼륨(0.006g)으로 처리하였다. 혼합물을 20℃에서 5일 동안 교반한 다음, 배출 건조하고, 5% 메탄올/에틸 아세테이트에 용해하고, 5, 10, 20% 메탄올/에틸 아세테이트로 연속하여 용리된 실리카 SPE 카트리지(1g)을 사용하여 정제시켜 투명한 무색 필름으로서표제 화합물(0.007g)을 수득하였다.
LC/MS: Rt1.88분, 질량 스펙트럼m/z485 [MH+].
합성 방법 J (상호전환)
실시예 169: 1-[(2S)-4-(3,4-디클로로-벤질)모르폴린-2-일메틸]-3-[4-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)푸란-2-일메틸]우레아
에탄올(2ml) 중의실시예 84의 화합물(0.1g)의 용액에 아세트아미드옥심(Journal of Medicianl Chemistry(1986), 29(11), 2174-83에 따라 제조됨)(0.082g)을 첨가하였다. 현탁액을 활성화된 4A 분말화 분자체(0.360g)로 처리하고, 5분 동안 교반하였다. 현탁액에 에탄올(0.156ml) 중의 21% 나트륨 에톡시드를 첨가하고, 5시간 동안 환류로 가열하였다. 혼합물을 소수성 프릿을 사용하여 여과하고, 잔류물을 메탄올(2ml)로 세척하였다. 여과물을 에틸 아세테이트(50ml) 및 2M 수성 수산화나트륨(40ml) 사이에서 분배시켰다. 상들을 분리하고, 유기상을 2M 수성 수산화나트륨(20ml), 염수(20ml)로 세척하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 질량 제어된 오토프렙에 의해 정제하여 백색 고체로서표제 화합물(0.0175g)을 수득하였다.
LC/MS Rt2.46분m/z480 [MH+].
합성 방법 K (상호전환)
실시예 171: 1-[(2S)-4-(3,4-디클로로-벤질)모르폴린-2-일메틸]-3-[4-(5-메틸-[1,3,4]-옥사디아졸-2-일)푸란-2-일메틸]우레아
트리에틸오르토포르메이트(2ml) 및 트리에틸아민(0.132ml)의 혼합물 중의설명예 41(0.1g)의 용액에 활성화된 4A 분말화 분자체(0.3g)를 첨가하였다. 현탁액을 19시간 동안 환류로 가열하였다. 현탁액을 소수성 프릿을 통해 여과하였다.잔류물을 메탄올로 세척하고, 여과물을 설폰산 이온 교환 카트리지 (메탄올로 전처리된 10g Isolute SCX) 상에 적용하였다. 카트리지를 메탄올에 이어, 메탄올 중의 10% 0.880 암모니아로 용리시키고, 염기성 분획을 진공으로 농축시켰다. 잔류물을 연속하여 에틸 아세테이트, 20:1의 클로로포름:메탄올 및 10:1의 클로로포름:메탄올로 용리시키며 실리카 SPE(10g)에 의해 추가로 정제하여 백색 고체로서표제 화합물(0.0067g)을 수득하였다.
LC/MS Rt2.30분,m/z480 [MH+].
실시예 170: 1-[(2S)-4-(3,4-디클로로-벤질)모르폴린-2-일메틸]-3-[4-(5-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)푸란-2-일메틸]우레아
에탄올(2ml) 중의설명예 41(0.1g)의 용액에 에틸 아세트이미데이트 히드로클로라이드(0.112g)을 첨가하였다. 이 용액에 트리에틸아민(0.6ml)을 첨가하고, 활성화된 4A 분말화 분자체(0.360g)을 첨가하였다. 현탁액을 20시간 동안 환류로 가열하였다. 혼합물을 설폰산 이온 교환 카트리지(메탄올로 전처리된 10gx2 Isolute SCX) 상에 균일하게 적용하였다. 카트리지를 메탄올에 이어, 메탄올 중의 10% 0.880 암모니아로 용리시켰다. 용매를 염기성 분획으로부터 진공하에 제거하였다. 잔류물을 질량 제어된 오토프렙으로 추가로 정제하여 연황색 고체로서표제화합물(0.0235g)을 수득하였다.
LC/MS Rt2.18분,m/z479 [MH+].
합성 방법 L (상호전환)
실시예 120: 1-[(2S)-4-(3,4-디클로로-벤질)모르폴린-2-일메틸]-3-(4-[1,3,4]옥사디아졸-2-일-푸란-2-일메틸)우레아
테트라히드로푸란(3ml) 중의설명예 43의 화합물(0.120g)의 현탁액에 (메톡시카르보닐설파모일)트리에틸암모늄 히드록사이드(0.140g)을 첨가하였다. 현탁액을 마이크로파(100W)를 사용하여 120℃에서 5분 동안 가열하였다. 혼합물을 설폰산 이온 교환 카트리지(메탄올로 전처리된 10g Isolute SCX) 상에 적용하고, 카트리지를 메탄올에 이어, 메탄올 중의 10% 0.880 암모니아로 용리시켰다. 용매를 염기성 분획으로부터 진공하에 제거하였다. 잔류물을 질량 제어된 프렙에 정제하여 무색 검으로서표제 화합물(0.007g)을 수득하였다.
LC/MS Rt2.18분,m/z466 [MH+].
합성 방법 M (상호전환)
실시예 136: N-(5-{3-[(2S)-4-(3,4-디클로로-벤질)모르폴린-2-일메틸]우레이도메틸}-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)포름아미드
0.05 내지 0.1%의 포름산과 아세토니트릴 및 물의 혼합물 중의실시예 32의화합물(19mg)의 용액을 용매가 제거될 때까지 질소 스트림하에 가열하였다. 잔류물을 질량 제어된 오토프렙에 의해 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(0.0004g)을 수득하였다.
LC/MS Rt2.06분,m/z442 [MH+].
합성 방법 N
실시예 187: 1-[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일메틸]-3-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)우레아
디클로로메탄(1ml) 중의기재 3(0.025g)의 교반된 용액에 4-이소시아나토-3,5-디메틸-이속사졸(0.0188g)을 첨가하였다. 혼합물을 22℃에서 18시간 동안 교반하고, 트리스-(2-아미노에틸)아민 폴리스티렌 (Argonaut Technologies, 3.85mmol/g에서 0.04g)을 첨가하였다. 추가로 72시간 동안 교반을 지속하고, 혼합물을 1g의 고체상 추출 (Isolute SCX 설폰산) 카트리지 상에 부었다. 카트리지를 메탄올로 세척하고, 메탄올 중의 10% 0.880 암모니아 용액으로 용리시켰다. 염기성 분획을 진공으로 증발시켜 연황색 고형물을 수득하였다. 고형물을 연속하여 디클로로메탄, 에테르, 에틸 아세테이트, 아세톤, 아세토니트릴 및 메탄올로 용리시키고, 1g의 실리카 고체상 추출 카트리지(Varian Bondelut)를 통해 용리시키므로써 정제하여 백색 고체로서표제 화합물(0.0337g)을 수득하였다.
LC/MS Rt2.36분,m/z413 [MH+].
실시예 116: 5-{3-[(2S)-4-(3,4-디클로로벤질)-모르폴린-2-일메틸]-우레이도메틸}-티오펜-3-카르복실산 메틸아미드
설명예 44의 화합물(0.232g)에 N,N-디메틸포름아미드(10ml) 중의설명예 9의화합물(0.662g) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.27ml)의 용액을 첨가하였다. 이 용액을 20℃에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(100ml) 및 2M 수성 수산화나트륨(100ml) 사이에서 분배시켰다. 상들을 분리하고, 유기상을 2M 수성 수산화나트륨(50mlx2) 및 염수(50mlx2)로 세척하였다. 유기상에 겔이 형성되었다. 유기상을 건조(MgSO4)하고, 여과하고, 메탄올로 MgSO4세척하여 겔을 용해하였다. 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 설폰산 이온 교환 카트리지 (메탄올로 전처리된 10gx4 Isolute SCX)에 적용하고, 카트리지를 메탄올에 이어, 메탄올 중의 10% 0.880 암모니아로 용리시켰다. 용매를 염기성 분획으로부터 진공하에 제거하였다. 잔류물을 20:1의 클로로포름:메탄올로 용리시키며 바이오티지(40g)에 의해 정제하고, 용매를 진공하에 제거하여표제 화합물(0.274g)을 수득하였다.
LC/MS Rt2.31분,m/z471 [MH+].
실시예 117: 5-(3-{(2S)-4-[1-(3,4-디클로로-페닐)에틸]모르폴린-2-일메틸}우레이도메틸)푸란-3-카르복실산 메틸아미드
설명예 47의 화합물및 {(2S)-4-[1-(3,4-디클로로-페닐)-에틸]-모르폴린-2-일메틸}카르밤산 4-니트로-페닐 에스테르 (WO 02/26723호에 기재된 대로 제조됨)를 사용하여실시예 16과 유사한 방식으로 제조되었다.
LC/MS Rt2.16분,m/z469 [MH+].
실시예 118: 5-(3-{(2S)-4-[1-(3,4-디클로로-페닐)에틸]모르폴린-2-일메틸}우레이도메틸)푸란-3-카르복실산 메틸아미드 이성질체 1 및
실시예 119: 5-(3-{(2S)-4-[1-(3,4-디클로로-페닐)에틸]모르폴린-2-일메틸}우레이도메틸)푸란-3-카르복실산 메틸아미드 이성질체 2
실시예 117(0.154g)을 1ml/분-1의 15% 에탄올/헵탄, 파장 215nm를 사용한 Diacel CHIRALPAK AD 칼럼(0.46cmx25cm) 상에서 실온에서 분리하였다. 두 개의 이성질체는 12.8분 및 15.0분의 체류 시간을 지닌다.
실시예 118의 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (0.032g); LC/MS Rt2.11분,m/z469 [MH+].
실시예 119의 화합물을백색 고체로서 수득하였다 (0.047g); LC/MS Rt2.11분,m/z469 [MH+].
실시예 97: 1-(2-시클로프로필메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)-3-[(2S)-4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일메틸]우레아 및 실시예 98: 1-(1-시클로프로필메틸-1H-테트라졸-5-일메틸)-3-[(2S)-4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일메틸]우레아
N,N-디메틸포름아미드(3ml) 중의실시예 31의 화합물(0.063g)의 용액에 탄산칼륨(0.050g)에 이어, (브로모메틸)시클로프로판(0.0166ml) 및 요오드화나트륨(0.026g)을 첨가하였다. 혼합물을 22℃에서 18시간에 이어, 80℃에서 18시간 동안 교반하고, 냉각하고, 5g의 SCX 이온-교환 카트리지(메탄올로 전처리됨)에 적용하였다. 카트리지를 메탄올에 이어, 메탄올 중의 10% 0.880 암모니아 용액으로 용리시켰다. 제 1 암모니아 분획을 진공으로 증발시키고, 잔류물을 100:8:1의 디클로로메탄/에탄올/0.880 암모니아 용액으로 용리시키며 실리카 겔 상의 바이오티지 플래쉬 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하였다. 제 1 용리 생성물의 분획을 합치고, 용매를 진공으로 증발시켜 무색 유리로서표제 화합물(실시예 97)(0.0261g)을 수득하였다.
LC/MS Rt= 2.32분,m/z454 [MH+].
제 2 용리 생성물의 분획을 합치고, 용매를 진공으로 증발시켜 무색 유리로서표제 화합물(실시예 98)(0.016g)을 수득하였다.
LC/MS Rt= 2.30분,m/z454 [MH+].
실시예 91: 1-{(2S)-4-[1-(3,4-디클로로페닐)에틸]모르폴린-2-일메틸}-3-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)우레아
C-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-메틸아민 및 4-니트로페닐 {(2S)-4-[1-(3,4-디클로로페닐)에틸]모르폴린-2-일}메틸카르바메이트 이성질체 1 (WO 02/26723호에 기재된 대로 제조됨)을 사용하여실시예 16과 유사한 방식으로 제조되었다.
LC/MS Rt2.22분,m/z428 [MH+].
실시예 93: 1-{(2S)-4-[1-(3,4-디클로로페닐)에틸]모르폴린-2-일메틸}-3-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)우레아
C-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-메틸아민 및 4-니트로페닐 {(2S)-4-[1-(3,4-디클로로페닐)에틸]모르폴린-2-일}메틸카르바메이트 이성질체 2 (WO 02/26723호에 기재된 대로 제조됨)을 사용하여실시예 16과 유사한 방식으로 제조되었다.
LC/MS Rt2.21분,m/z428 [MH+].
실시예 92: 1-{(2S)-4-[1-(3,4-디플루오로페닐)에틸]모르폴린-2-일메틸}-3-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)우레아
C-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-메틸아민 및설명예 51의 화합물을 사용하여실시예 16과 유사한 방식으로 제조되었다.
LC/MS Rt1.94분,m/z396 [MH+].
실시예 93: 1-{(2S)-4-[1-(3,4-디플루오로페닐)에틸]모르폴린-2-일메틸}-3-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)우레아
C-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-메틸아민 및설명예 52의 화합물을사용하여실시예 16과 유사한 방식으로 제조되었다.
LC/MS Rt1.91분,m/z396 [MH+].
앞서 기술된 방법 또는 이와 유사한 방법에 따라 하기 표에 기술된 추가의실시예들을 제조하였다.
표 1 내지 9에서, 실시예 2, 3, 20, 29, 38, 39, 40, 138, 139 및 189는 포르메이트 염이고, 실시예 41 및 85는 트리에틸아민 염이다.

Claims (27)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 염 또는 용매화물:
    (I)
    상기 식에서,
    R1은 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이며;
    Y는 -(CRnaRnb)n-이며;
    Rna및 Rnb은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이며;
    n은 0 내지 5의 정수이며;
    R2는 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이며;
    R3및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이며;
    R7은 수소 또는 C1-6알킬이며;
    R8는 수소 또는 C1-6알킬이고; 단, 하기 화합물은 제외된다:
    N-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-N'-(피리딘-3-일메틸)우레아;
    N-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-N'-[(6-메톡시피리딘-3-일)메틸]우레아;
    5-({[({[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}아미노)카르보닐]-아미노}메틸)니코틴아미드;
    N-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-N'-(1H-인돌-5-일메틸)우레아;
    N-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-N'-(1H-인돌-4-일메틸)우레아;
    N-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-N'-[(5-메틸이속사졸-3-일)메틸]우레아;
    N-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-N'-(티엔-2-일메틸)우레아;
    N-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-N'-(2-티엔-2-일에틸)우레아;
    N-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-N'-({5-[(디메틸아미노)메틸]-2-푸릴}메틸)우레아;
    N-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-N'-[(3-메톡시이소티아졸-5-일)메틸]우레아;
    N-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-N'-[(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)메틸]우레아;
    N-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-N'-(1,3-티아졸-2-일메틸)우레아;
    N-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-N'-[(2-메틸-1,3-티아졸-4-일)메틸]우레아;
    메틸 2-({[({[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}아미노)카르보닐]-아미노}-메틸)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실레이트;
    N-[(5-아미노-1-페닐-1H-피라졸-4-일)메틸]-N'-{[4-(3,4-디클로로벤질)-모르폴린-2-일]메틸}우레아;
    N-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-N'-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)우레아;
    N-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-N'-({5-[(디메틸아미노)-메틸]티엔-2-일}메틸)우레아;
    N-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-N'-(2-푸릴메틸)우레아;
    N-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-N'-[(2-메틸-2H-테트라아졸-5-일)메틸]우레아;
    N-{[3-(4-클로로페닐)이속사졸-5-일]메틸}-N'-{[(2S)-4-(3,4-디클로로벤질)-모르폴린-2-일]메틸}우레아;
    N-{[(2S)-4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-N'-[(2-메틸-2H-테트라아졸-5-일)메틸]우레아;
    N-{[(2S)-4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-N'-[(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)메틸]우레아;
    N-{[(2S)-4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-N'-(1,3-티아졸-2-일메틸)-우레아, 및;
    N-{[(2S)-4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-N'-{[3-(4-메톡시페닐)-이속사졸-5-일]메틸}우레아.
  2. 제 1항에 있어서, R1이 3-포름아미도-1,2,4-트리아졸-5-일, 5-트리플루오로메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일, 5-(모르폴린-4-일메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일, 5-(N,N-디에틸아미노메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일, 5-에틸아미노메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일, 푸란-2-일, 4-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)푸란-2-일, 4-(3-메틸-1,2,4-트리아졸-5-일)푸란-2-일, 4-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)푸란-2-일, 이미다졸-2-일, 1-메틸이미다졸-5-일, 이미다졸-4-일, 3-(시클로프로필메틸아미노카르보닐)이속사졸-5-일, 3-(N-피롤리딘카르보닐)이속사졸-5-일, 4-메톡시카르보닐옥사졸-2-일, 4-에틸아미노카르보닐옥사졸-2-일, 4-시클로프로필메틸아미노카르보닐옥사졸-2-일, 4-메틸아미노카르보닐옥사졸-2-일, 4-(N-피롤리딘카르보닐)옥사졸-2-일, 4-이소-프로필아미노카르보닐옥사졸-2-일, 1-메틸카르보닐피라졸-3-일, 피리딘-4-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 5-아미노카르보닐피리딘-3-일, 4-아미노피리미딘-5-일, 4-히드록시-2-메틸피리미딘-5-일, 1-메틸테트라졸-5-일, 2-메톡시카르보닐메틸테트라졸-5-일, 1-메톡시카르보닐메틸테트라졸-5-일, 2-시클로프로필메틸테트라졸-5-일, 1-시클로프로필메틸테트라졸-5-일, 2-에틸테트라졸-5-일, 1-에틸테트라졸-5-일, 2-3차-부틸테트라졸-5-일, 5-트리플루오로메틸테트라졸-2-일, 2-시아노메틸테트라졸-5-일, 1-시아노메틸테트라졸-5-일, 2-이소-부틸테트라졸-5-일, 1-이소-부틸테트라졸-5-일, 4-(이소-프로필아미노카르보닐)티오펜-2-일, 4-(메틸아미노카르보닐)티오펜-2-일, 4-(에틸아미노카르보닐)티오펜-2-일, 2-(이소-프로필)테트라졸-5-일, 1,2,3-트리아졸-4-일, 1-메틸-1,2,3-트리아졸-4-일, 2-메틸-1,2,3-트리아졸-4-일, 1-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일, 5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일, 3-에톡시카르보닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일, 3-메틸아미노카르보닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일, 3-에틸아미노카르보닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일, 5-(5-메틸이속사졸-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일, 5-메틸아미노카르보닐-1,2,4-옥사디아졸-3-일, 2-메틸-1,3,4-옥사디아졸-5-일, 피라진-2-일, 3-메틸이속사졸-5-일, 1,2,4-옥사디아졸-3-일, 1,2,4-옥사디아졸-5-일, 3-(피롤리딘-N-카르보닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일, 3-(이소-프로필아미노카르보닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일, 5-(에틸아미노카르보닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일, 3-(시클로프로필아미노카르보닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일, 3-(이소-프로필(메틸)아미노카르보닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일, 1-이소-프로필테트라졸-5-일, 테트라졸-5-일, 3-아미노-1,2,4-트리아졸-5-일, 5-메틸이속사졸-3-일, 1-메틸피라졸-4-일, 2-메틸아미노카르보닐-1,3,4-옥사디아졸-5-일, 2-에틸아미노카르보닐-1,3,4-옥사디아졸-5-일, 2-(이소-프로필아미노카르보닐)-1,3,4-옥사디아졸-5-일, 2-카르복시푸란-5-일, 2-(에톡시카르보닐)푸란-5-일, 2-(메틸아미노카르보닐)푸란-5-일, 2-(에틸아미노카르보닐)푸란-5-일, 2-(이소-프로필아미노카르보닐)푸란-5-일, 1-메틸피라졸-3-일, 피라졸-3-일, 3-메틸피라졸-5-일, 3-(에톡시카르보닐)이속사졸-5-일, 2-메틸테트라졸-5-일, 3-(메틸아미노카르보닐)푸란-5-일, 3-(에틸아미노카르보닐)푸란-5-일, 3-(이소-프로필아미노카르보닐)푸란-5-일, 3-(메틸아미노카르보닐)이속사졸-5-일, 3-(에틸아미노카르보닐)이속사졸-5-일, 3-(디메틸아미노카르보닐)이속사졸-5-일, 3-(이소-프로필아미노카르보닐)이속사졸-5-일, 4-(메틸아미노카르보닐)티아졸-2-일, 4-(에틸아미노카르보닐)티아졸-2-일, 4-(디메틸아미노카르보닐)티아졸-2-일, 4-(이소-프로필아미노카르보닐)티아졸-2-일, 4-(에톡시카르보닐)티아졸-2-일, 4-카르복시티아졸-2-일, 2-(메틸아미노카르보닐)티오펜-5-일, 2-(에틸아미노카르보닐)티오펜-5-일, 2-(이소-프로필아미노카르보닐)티오펜-5-일, 2-(메틸아미노카르보닐)티오펜-4-일, 2-(에틸아미노카르보닐)티오펜-4-일, 2-(이소-프로필아미노카르보닐)티오펜-4-일, 2-(메톡시카르보닐)티오펜-4-일, 2-카르복시티오펜-4-일, 2-(메톡시카르보닐)티오펜-5-일, 2-카르복시티오펜-5-일, 3-(에톡시카르보닐)푸란-5-일, 3-카르복시푸란-5-일, 벤조푸란-3-일, 벤즈이미다졸-2-일, 또는 3-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)푸란-5-일임을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, Rna및 Rnb둘 모두가 수소임을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물.
  4. 제 1항 내지 제 3항중의 어느 한 항에 있어서, n이 0, 1 또는 2임을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물.
  5. 제 4항에 있어서, n이 1 또는 2임을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물.
  6. 제 1항 내지 제 5항중의 어느 한 항에 있어서, R3및 R4둘 모두가 수소임을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물.
  7. 제 1항 내지 제 6항중의 어느 한 항에 있어서, R2가 클로로 또는 플루오로로 치환된 페닐이거나, R2가 클로로로 치환된 티오페닐임을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물.
  8. 제 7항에 있어서, R2가 3-클로로-4-플루오로페닐, 3,4-디클로로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3-클로로페닐, 2-클로로티오펜-5-일, 또는 4-플루오로페닐임을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물.
  9. 제 1항 내지 제 8항중의 어느 한 항에 있어서, R7이 수소 또는 메틸임을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물.
  10. 제 9항에 있어서, R7이 수소임을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물.
  11. 제 1항 내지 제 10항중의 어느 한 항에 있어서, R8이 수소 또는 메틸임을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물.
  12. 제 11항에 있어서, R8이 수소임을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물.
  13. 제 1항에 있어서, 실시예의 화합물로부터 선택됨을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물.
  14. 제 13항에 있어서, 실시예 1, 2, 3, 4, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 32, 33, 34, 35, 36, 38, 40, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 93, 95, 97, 98, 99, 101, 104, 106, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 120, 139, 141, 142, 146, 150, 153, 154, 155, 156, 157, 158, 159, 160, 161, 162, 163, 164, 169, 170, 171, 181, 및 182의 화합물로부터 선택됨을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물.
  15. 제 13항에 있어서, 실시예 1, 2, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 16, 18, 19, 21, 24, 36, 38, 43, 44, 45, 49, 50, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 66, 67, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 97, 99, 101, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 153, 154, 155, 157, 159, 160, 161, 163, 164, 169, 170, 171, 및 182의 화합물로부터 선택됨을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물.
  16. 제 13항에 있어서, 실시예 2, 10, 12, 16, 19, 21, 24, 38, 50, 55, 56, 57, 60, 61, 62, 63, 74, 75, 97, 108, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 153, 155, 159, 164, 169, 170, 171, 및 182의 화합물로부터 선택됨을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물.
  17. 제 13항에 있어서, 실시예 2, 12, 16, 19, 38, 50, 55, 56, 57, 60, 61, 74, 75, 97, 111, 113, 114, 115, 116, 159, 170, 및 182의 화합물로부터 선택됨을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물.
  18. 하기 화학식 (II)의 화합물을 하기 화학식 (III)의 화합물과 반응시킨 후, 필요에 따라
    (i) 화학식 (I)의 화합물을 화학식 (I)의 다른 화합물로 전환시키는 단계;
    (ii) 필요한 보호기를 제거하는 단계; 및
    (iii) 이와 같이 형성된 화합물의 염 또는 용매화물을 제조하는 단계중 하나이상의 선택적 단계를 수행하는 것을 포함하여, 제 1항에 따른 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법:
    (II)(III)
    상기 식에서,
    R1, Y, R3, R4, R7, R8, 및 R2은 화학식 (I)에서 정의된 바와 같으며,
    U는 우레아-형성 기이다.
  19. R7이 수소인 화학식 (IV)의 화합물을 R1및 Y가 상기 정의된 바와 같은 화학식 R1-Y-NCO의 화합물과 반응시킨 후, 필요에 따라
    (i) 화학식 (I)의 화합물을 화학식 (I)의 다른 화합물로 전환시키는 단계;
    (ii) 필요한 보호기를 제거하는 단계; 및
    (iii) 이와 같이 형성된 화합물의 염 또는 용매화물을 제조하는 단계중 하나 이상의 선택적 단계를 수행하는 것을 포함하여, R7이 수소인 제 1항에 따른 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법.
  20. 하기 화학식 (IVM)의 화합물을 화학식 (II)의 화합물과 반응시킨 후, 필요에따라
    (i) 화학식 (I)의 화합물을 화학식 (I)의 다른 화합물로 전환시키는 단계;
    (ii) 필요한 보호기를 제거하는 단계; 및
    (iii) 이와 같이 형성된 화합물의 염 또는 용매화물을 제조하는 단계중 하나 이상의 선택적 단계를 수행하는 것을 포함하여, 제 1항에 따른 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법:
    (IVM)
    상기 식에서,
    R2, R4, R7, 및 R8은 상기 정의된 바와 같으며,
    L1은 수지 결합된 이탈기 예를 들어, 폴리스티렌 수지-결합된 전형적으로, 메리필드(Merrifield) 수지 결합된 4-티오페녹시기이다.
  21. 활성 치료제로서 사용하기 위한 제 1항에 따른 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약리학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  22. 염증 질환 예를 들어, 천식 또는 비염 치료에 사용하기 위한 제 1항에 따른화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약리학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  23. 염증 질환 예를 들어, 천식 또는 비염 치료용 약제의 제조에 사용되는 제 1항에 따른 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약리학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 용도.
  24. 유효량의 제 1항에 따른 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약리학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하여, 염증 질환 예를 들어, 천식 또는 비염에 걸리거나 이에 민감한 사람 또는 동물을 치료하는 방법.
  25. 제 1항에 따른 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약리학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 및 선택적으로 하나 이상의 약리학적으로 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는 약제 조성물.
  26. [(2S)-4-(3-클로로-4-플루오로-벤질)모르폴린-2-일메틸]카르밤산 3차-부틸 에스테르;
    C-[(2S)-4-(3-클로로-4-플루오로-벤질)-모르폴린-2-일]-메틸아민;
    [(2S)-4-(3-클로로-4-플루오로-벤질)모르폴린-2-일메틸]카르밤산 4-니트로-페닐 에스테르;
    1-(5-클로로메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일메틸)-3-[(2S)-4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일메틸]우레아;
    {(2S)-4-[1-(3,4-디플루오로페닐)에틸]모르폴린-2-일메틸}카르밤산 4-니트로-페닐 에스테르;
    {(2S)-4-[1-(3,4-디플루오로페닐)에틸]모르폴린-2-일메틸}카르밤산 4-니트로-페닐 에스테르 이성질체 I;
    {(2S)-4-[1-(3,4-디플루오로페닐)에틸]모르폴린-2-일메틸}카르밤산 4-니트로-페닐 에스테르 이성질체 II;
    C-{(2S)-4-[1-(3,4-디플루오로페닐)에틸]모르폴린-2-일}메틸아민 디히드로클로라이드;
    {(2S)-4-[1-(3,4-디플루오로-페닐)-에틸]-모르폴린-2-일메틸}-카르밤산 3차-부틸 에스테르;
    N'-(5-{3-[(2S)-4-(3,4-디클로로-벤질)모르폴린-2-일메틸]우레이도메틸}푸란-3-카르보닐)히드라진카르복실산 3차-부틸 에스테르;
    1-[(2S)-4-(3,4-디클로로-벤질)모르폴린-2-일메틸]-3-(4-히드라지노카르보닐-푸란-2-일메틸)우레아 히드로클로라이드, 및;
    1-[4-(N'-포밀-히드라지노카르보닐)푸란-2-일메틸]-3-[(2S)-4-(3,4-디클로로-벤질)모르폴린-2-일메틸]우레아로 구성된 군으로부터 선택된 화합물.
  27. 2-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)에틸아민 히드로클로라이드;
    5-아미노메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-카르복실산 메틸아미드 히드로클로라이드;
    2-아미노메틸옥사졸-4-카르복실산 메틸 에스테르;
    5-[(2,2,2-트리플루오로-아세틸아미노)메틸]푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-아미노메틸-푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    [3-(N'-아세틸-히드라지노)-3-옥소-프로필]카르밤산 3차-부틸 에스테르;
    [2-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)에틸]카르밤산 3차-부틸 에스테르;
    5-아미노메틸티오펜-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-[(2,2,2-트리플루오로아세틸아미노)메틸]티오펜-3-카르복실산 메틸아미드, 및;
    (5-메틸카르바모일-[1,3,4]옥사디아졸-2-일메틸)카르밤산 3차-부틸 에스테르로 구성된 군으로부터 선택된 화합물.
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