KR20040091135A - Tablet containing pilsicainide hydrochloride(dry) - Google Patents
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Abstract
용법 용량의 준수나 컴플라이언스 확보라는 관점에서 주사제보다 우수한 경구 제제이고, 캡슐제보다도 복용하기 쉬우며, 동시에 원하는 정제 경도와 빠른 붕괴성을 갖는 염산 필지카이니드 함유 정제를 제공하는 것으로, 구체적으로는 염산 필지카이니드를 5∼99.5 중량% 함유하고, 건식 조립법에서 얻은 과립을 압축 성형하거나 혼합분말을 직접 압축 성형하여 이루어지는, 정제 경도가 2.5 ㎏ 이상이고 그 시간의 경과에 따른 저하가 없으며 속붕괴 특성을 갖는 것을 특징으로 하는 염산 필지카이니드 함유 정제의 제조방법이며, 이에 의해 얻어진 정제이다.It is an oral preparation that is superior to injectables in terms of observing the dosage and ensuring the compliance, is easier to take than capsules, and at the same time, it provides hydrochloric acid fibrinide containing tablets with desired tablet hardness and rapid disintegration. Containing 5 to 99.5% by weight of filgi kinide, compression molding the granules obtained by the dry granulation method or direct compression molding of the mixed powder, the tablet hardness is 2.5 kg or more, there is no deterioration over time and fast disintegration characteristics It is a manufacturing method of the hydrochloric acid hydrochloric acid containing tablet which has, and is a tablet obtained by this.
Description
염산 필지카이니드[JAN ; INN : 화학명 : N-(2,6-디메틸페닐)-8-피롤리지디닐아세트아미드ㆍ염산염 1/2 수화물]는 리도카인의 염기성 부분을 보다 염기성이 강한 피롤리티딘 골격으로 치환한 8-치환 피롤리티딘 유도체이고, 강한 항부정맥 작용이나 국소마취 작용 등의 약효를 갖는 화합물이다 (일본 특허공보 평4-24956호). 이 염산 필지카이니드에 대해서는, 부정맥 치료제로서 개발이 진행되어 주사제(판매명: 산리즘주) 및 캡슐제 (판매명 : 산리즘캡슐 25㎎ ; 판매명 : 산리즘캡슐 50㎎) 가 이미 시판되고 있다.Hydrochloric acid filtride kinide [JAN; INN: Chemical Name: N- (2,6-dimethylphenyl) -8-pyrrolidinylacetamide hydrochloride 1/2 hydrate] is 8-substituted by replacing the basic portion of lidocaine with a more basic pyrrolidin skeleton. It is a pyrrolidinine derivative, and is a compound which has the effect of strong antiarrhythmic action, local anesthesia effect, etc. (Japanese Patent Laid-Open No. 4-24956). About hydrochloric acid hydrochloric acid, development is advanced as a therapeutic agent for arrhythmia, and it is an injection (sales name: sanism). Note) and capsules (Sales name: Sanism Capsule 25 mg; Sales Name: Sanism Capsule 50 mg) is already commercially available.
그런데, 순환기계 질환인 부정맥을 발증한 경우에는, 그 치료는 매우 긴급을 요한다. 따라서, 본 분야의 치료제에 대해 제제 설계할 때에는, 특히 빠른 약효의 발현에 중점을 둘 필요가 있다. 염산 필지카이니드에 대해서도, 주사제는빠른 약효의 발현을 배려한 제형이다. 그러나 주사제는 직접 혈중에 투여되는 점에서 작용 발현까지의 시간이 짧다는 특징을 갖는 반면, 투여시에 아픔을 수반하여 연속투여에는 알맞지 않다.However, in the case of arrhythmia, which is a circulatory disease, the treatment is very urgent. Therefore, when designing a formulation for a therapeutic agent in the field, it is particularly necessary to focus on the rapid onset of drug efficacy. As for hydrochloric acid hydrochloride, the injection is a formulation in consideration of the rapid expression of the drug. Injectables, however, are characterized by a short time from onset to direct action in the blood, and are not suitable for continuous administration with pain during administration.
한편 캡슐제는 주사제에 비하여 투여가 용이하고, 용법 용량의 준수나 컴플라이언스의 확보 또는 휴대성의 관점에서 우수하다. 그러나, 부정맥 치료제라는 약효분야를 고려하면, 캡슐제를 설계할 때에는 보다 빠른 약효의 발현을 의식할 필요가 있다. 게다가 소화관에서 염산 필지카이니드의 주된 흡수부위는 소장 상부이기 때문에, 위에서의 빠른 붕괴를 의도하여 조립(造粒)되지 않은 단순히 혼합분말을 충전한 캡슐제가 개발되었다. 상기 서술한 설계 사상에 더하여, 염산 필지카이니드의 높은 용해도 (0.89g/㎖, 20℃, 정제수) 에 기인하는 용해속도의 빠르기에 의해 염산 필지카이니드의 캡슐제로는 빠른 약효의 발현이 달성되었다.Capsules, on the other hand, are easier to administer than injectables and are superior in terms of compliance with the dosage, securing of compliance, or portability. However, when considering the field of medicinal effects of arrhythmia treatment, it is necessary to be aware of the rapid expression of the medicament when designing a capsule. In addition, since the main absorption site of hydrochloric acid hydrochloride in the digestive tract is the upper part of the small intestine, capsules filled with simply mixed powders which have not been assembled to induce rapid collapse in the stomach have been developed. In addition to the design idea described above, the fast dissolution rate due to the high solubility (0.89 g / ml, 20 ° C., purified water) of the hydrophilic hydrochloride kingi hydrochloride was achieved in the capsule of hydrochloric acid hydrophilic hydrochloride. .
그러나, 일반적으로 캡슐제는 삼킨 후 후두부나 식도에 붙어 복용에 어려움이 따르는 경우가 있고, 특히 삼키는 능력이 저하된 환자, 또는 유아, 소아나 노인에게는 경원시되는 경향이 있다. 또한, 캡슐 자체의 제조원가가 비교적 높다는 문제도 있다.In general, however, the capsules may be difficult to take after swallowing by attaching to the back of the head or esophagus, and especially in patients who have reduced swallowing ability, or infants, children or the elderly. In addition, there is a problem that the manufacturing cost of the capsule itself is relatively high.
이에 반해, 취급성이 매우 우수한 제형으로서 정제가 있다. 그 취급성은 캡슐과 같은 정도 이상이고, 캡슐제에 비하여 복용하기 쉬우며, 또한 제조원가도 캡슐제에 비하여 싼 이점이 있다. 그러나, 염산 필지카이니드 제제에 대해서는 주사제 및 캡슐제 이외의 제형, 특히 정제화에 대해서는 아직 충분한 검토가 되어 있지 않다.In contrast, there are tablets as formulations with very good handleability. Its handling is more than the same as a capsule, it is easy to take compared to the capsule, and also the manufacturing cost is cheaper than the capsule. However, the formulations other than injections and capsules, especially tableting, for the hydrochloric acid fibrinkinide formulation have not been sufficiently studied.
특히, 염산 필지카이니드를 함유하는 정제에 요구되는 조건으로는, 원하는 정제 경도를 유지할 필요가 있는 반면 복용후에서의 빠른 효과의 발현을 얻기 위한 속붕괴성을 만족시키지 않으면 안 된다. 경도의 확보와 속붕괴성의 확보라는 상반된 특성을 갖는 정제의 제제화는 곤란하여, 지금까지 적극적인 검토가 이루어지지 않은 것이 현실이다.In particular, as conditions required for tablets containing hydrochloric acid hydrochloride, it is necessary to maintain the desired tablet hardness while satisfying fast disintegration to obtain the rapid effect after taking. It is a reality that tablets having the opposite characteristics of securing hardness and securing rapid disintegration are difficult, and active investigation has not been made until now.
따라서 본 발명은, 상기 현상을 감안하여 용법 용량의 준수나 컴플라이언스 확보의 관점에서 주사제보다 우수한 경구 제제이고, 캡슐제보다도 복용하기 쉬우며, 동시에 원하는 정제 경도와 빠른 붕괴성을 갖는 염산 필지카이니드 함유 정제를 제공하는 것을 과제로 한다.Therefore, in view of the above phenomenon, the present invention is an oral preparation that is superior to an injectable agent from the standpoint of observing the dosage and ensuring the compliance, and is easier to take than a capsule, and contains hydrochloric acid hydrochloride having a desired tablet hardness and rapid disintegration. It is an object to provide a tablet.
그런데, 정제는 포장공정이나 운반 중에 정제의 결손ㆍ균열을 방지하기 위해, 또는 필요에 따라 실시되는 코팅 공정을 견뎌내기 위해 어느 정도의 정제 강도(정제 경도) 가 요구되고 있다. 일반적으로 정제 강도를 확보하기 위해서는 배합 처방 중에 결합제를 배합하는 방법을 이용하고 있다. 그러나, 결합제의 첨가는 정제 강도의 확보에는 효과적이지만 반면에 정제의 붕괴성이 저하하여, 제제로부터 유효성분의 용출성(방출성)의 지연을 초래하게 된다.By the way, tablets require a certain amount of tablet strength (tablet hardness) in order to prevent tablet defects and cracks during the packaging process and transportation, or to withstand the coating process carried out as necessary. In general, in order to secure tablet strength, a method of blending a binder in a formulation is used. However, the addition of the binder is effective in securing the tablet strength, while on the other hand, the disintegration of the tablet is lowered, resulting in a delay in the elution (release) of the active ingredient from the formulation.
특히 본 발명이 목적으로 하는 정제는 염산 필지카이니드를 유효성분으로서 함유하는 부정맥의 치료제이므로, 정제의 붕괴성이 빠를 것이 요구된다. 그 때문에 붕괴제를 첨가하는 것을 생각할 수 있으나, 붕괴제의 첨가는 보존 중인 정제의 경도를 서서히 저하시키는 경향이 있다.In particular, since the tablet of the present invention is a therapeutic agent for arrhythmias containing hydrochloric acid hydrochloric acid as an active ingredient, it is required to have fast disintegration of the tablet. For this reason, it is conceivable to add a disintegrant, but the addition of the disintegrant tends to gradually lower the hardness of the tablet in storage.
그래서 본 발명자는 염산 필지카이니드의 정제의 제조에 관해, 붕괴제를 사용하였다고 해도 원하는 정제의 경도를 갖는 동시에 그 정제 경도가 보존 중에 시간의 경과에 따라서 저하하는 일이 없고, 붕괴성이 양호한 정제를 개발할 수 있는 기술을 개발하는 것에 중점을 두어 예의 연구하였다.Therefore, the present inventors have a desired tablet hardness even if a disintegrating agent is used in the manufacture of tablets of hydrochloric acid hydrochloric acid, and the tablet hardness thereof does not decrease with passage of time during storage, and the tablet has good disintegration properties. The research was focused on developing techniques to develop the technology.
정제의 붕괴성 부여에 사용되는 붕괴제는 흡습성을 갖는 것이 많다. 그것을 많이 함유하는 정제는, 일반적으로 제조공정 중이나 보존 중의 정제의 물리적ㆍ화학적인 안정성의 확보가 어렵다. 한편, 속붕괴성을 의도하는 본 발명의 정제에서는 첨가할 수 있는 붕괴제의 양이나 종류를 폭넓게 선택할 수 있어야 한다. 따라서, 본 발명자는 물과의 접촉을 최대한 피한 제조방법을 선택하여, 해당 제조방법에서 결합제를 저감할 수 있는 제조기술을 검토하였다.The disintegrating agent used for imparting disintegration of tablets often has hygroscopicity. In general, tablets containing a large amount of it are difficult to secure physical and chemical stability of the tablets during the manufacturing process or during storage. On the other hand, in the tablet of the present invention that is intended for rapid decay, it should be possible to select a wide range of amounts and kinds of disintegrating agents that can be added. Therefore, the present inventors have selected a manufacturing method that avoids contact with water as much as possible, and examined a manufacturing technique capable of reducing the binder in the manufacturing method.
그 결과, 본 발명자는 놀랍게도 염산 필지카이니드에 대해 물과 접촉시키는 제제화 공정을 거치지 않고 정제를 성형한 경우, 주약인 염산 필지카이니드를 5% 이상, 바람직하게는 10% 이상 배합함으로써 압축 성형 후 정제의 강도를 확보할 수 있고, 또한 시간의 경과에 따른인 정제 경도의 저하를 억제하는 것이 가능하다는 것을 알아내었다.As a result, the inventors surprisingly found that when the tablet was molded without undergoing a formulation process of contacting water with hydrochloric acid hydrochloride, the compound was prepared after compression molding by blending at least 5%, preferably at least 10% hydrochloric acid hydrochloride. It was found that the strength of the tablets can be ensured, and that it is possible to suppress a decrease in the hardness of the tablets over time.
또한, 물과 접촉시키는 제제화 공정을 거치지 않고 정제를 성형한 경우에는, 원하는 붕괴성을 얻기 위해 첨가하는 붕괴제 등 보존 중에 정제 경도의 저하를 초래하는 경향이 있는 첨가제를 그 종류나 첨가량에 관계없이 자유롭게 첨가할 수 있는 것을 알아내어, 본 발명을 완성시키기에 이르렀다.In addition, when the tablet is molded without undergoing a formulation step of contacting with water, an additive which tends to cause a decrease in tablet hardness during storage, such as a disintegrating agent added to obtain a desired disintegration property, regardless of its type or amount added, It discovered that it can add freely and came to complete this invention.
본 발명은 부정맥 치료제인 염산 필지카이니드 함유 제제에 관한 것으로, 자세하게는 원하는 정제 경도를 갖는 동시에 정제 경도의 시간의 경과에 따른 저하가 억제되고, 경구 복용 후에 빠르게 붕괴되어 작용 발현 시간이 짧으며, 또한 취급이 양호하고 복용하기 쉬운 염산 필지카이니드 함유 정제에 관한 것이다.The present invention relates to a preparation for containing arginate hydrochloric acid, which is a therapeutic agent for arrhythmia, and specifically, has a desired tablet hardness and at the same time suppresses the decrease of the tablet hardness over time, rapidly collapses after oral administration, resulting in short action expression time. The present invention also relates to hydrochloric acid fibrinide containing tablets, which are easy to handle and easy to take.
본 발명은, (1) 주약으로서 염산 필지카이니드를 5∼99.5 중량% 함유하고,건식 조립법으로 얻은 과립을 압축 성형하거나 혼합분말을 직접 압축 성형하여 이루어지는, 정제 경도가 2.5 ㎏ 이상이고 그 시간의 경과에 따른 저하가 억제되며 또한 속붕괴 특성을 갖는 것을 특징으로 하는 염산 필지카이니드 함유 정제의 제조방법, (2) 염산 필지카이니드를 10∼95 중량% 인 상기 (1)의 염산 필지카이니드 함유 정제의 제조방법, (3) 쓴 맛 억제 물질을 첨가한 상기 (1)에 기재된 염산 필지카이니드 함유 정제의 제조방법, (4) 쓴 맛 억제 물질의 첨가량이 1∼80 중량% 인 상기 (3)에 기재된 염산 필지카이니드 함유 정제의 제조방법, 그리고 (5) 쓴 맛 억제 물질이, 백당, 포도당, 젖당, D-만니톨, 아스파탐, 자일리톨, 탄산수소나트륨, 탄산마그네슘, 탄산나트륨, 아스코르브산, 염화나트륨, 전분, 부분알파화 전분 및 결정 셀룰로오스 중 어느 하나인 상기 (4)에 기재된 염산 필지카이니드 함유 정제의 제조방법, (6) 추가로 코팅층을 피복하는 상기 (1)에 기재된 염산 필지카이니드 함유 정제의 제조방법, (7) 코팅층이 위 내에서 용해 또는 붕괴되는 피막인 상기 (6) 에 기재된 염산 필지카이니드 함유 정제의 제조방법, (8) 1 정당 주약 함량이 12.5㎎, 25㎎ 또는 50㎎ 인 상기 (1) 내지 (7)에 기재된 염산 필지카이니드 함유 정제의 제조방법이다.The present invention provides a tablet hardness of 2.5 kg or more, comprising (1) 5 to 99.5% by weight of hydrochloric acid hydrochloride as the main agent, and compression molding of granules obtained by dry granulation or direct compression molding of a mixed powder. A method for producing a hydrochloric acid filtrate kinide-containing tablet, characterized by suppressing the deterioration over time and having a fast disintegrating property, and (2) the hydrochloric acid filtride kinase of (1), wherein the hydrochloric acid filtrate kinide is 10 to 95 wt% The method for producing a containing tablet, (3) the method for producing a hydrochloric acid fibrin kinide-containing tablet according to the above (1) to which a bitter taste inhibiting substance is added, and (4) the amount of the bitter taste suppressing substance added in an amount of 1 to 80% by weight ( The manufacturing method of the hydrochloric acid hydrocide containing tablet of 3), and (5) bitterness suppressing substance are white sugar, glucose, lactose, D-mannitol, aspartame, xylitol, sodium bicarbonate, magnesium carbonate, sodium carbonate, ascorbic acid, Method for producing hydrochloric acid filkkinide-containing tablet according to (4), which is any one of sodium chloride, starch, partially alphaated starch, and crystalline cellulose, and (6) hydrochloric acid filkkinide according to (1) above, further covering the coating layer. A method for producing a containing tablet, (7) A method for producing a hydrochloric acid kininide-containing tablet according to (6), wherein the coating layer is a film in which the coating layer is dissolved or disintegrated in the stomach; It is a manufacturing method of the hydrochloric acid fibrinide containing tablet as described in said (1)-(7) which is 50 mg.
또한 본 발명은, (9) 상기 (1)에 기재된 제조방법에 의해 얻어진 염산 필지카이니드 함유 정제, (10) 상기 (2) 내지 (8) 중 어느 하나에 기재된 제조방법에 의해 얻어진 염산 필지카이니드 함유 정제, (11) 위 내 붕괴성 정제인 상기 (9) 또는 (10) 에 기재된 염산 필지카이니드 함유 정제이며, 보다 구체적으로는, (12) 주약으로서 20∼80 중량% 의 염산 필지카이니드, 결정 셀룰로오스 또는 옥수수전분을함유하고 추가로 붕괴제를 함유하는 혼합물을, 직접 압축 성형하여 미코팅정으로 하거나 또는 건식 조립법으로 조립하여 얻어진 조립물을 압축 성형하여 미코팅정으로 하고, 이어서 해당 미코팅정 100 부에 대하여 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 기제로 하는 위용성 피막 2∼4 부를 피복하는 것을 특징으로 하는, 위 내 붕괴성이고 또한 속붕괴성인 염산 필지카이니드 함유 정제의 제조방법이며, (13) 상기 (12) 에 기재된 제조방법으로 얻어진 염산 필지카이니드 함유 정제이기도 하다.In addition, the present invention is (9) hydrochloric acid fibrinide-containing tablet obtained by the production method described in the above (1), and (10) hydrochloric acid hydrochloric acid obtained by the production method described in any one of the above (2) to (8). (11) The hydrochloric acid filkkinide-containing tablet according to the above (9) or (10), which is a need-containing tablet and (11) gastrointestinal disintegratable tablet, and more specifically, (12) 20 to 80% by weight of hydrochloric acid A mixture containing a need, crystalline cellulose or corn starch and further containing a disintegrant may be directly compression molded to an uncoated tablet or a granulated product obtained by granulation by dry granulation may be compression molded to an uncoated tablet. Disintegrating and fast disintegrating hydrochloric acid hydrochloric acid in the stomach, characterized by coating 2 to 4 parts of a gastric coating based on hydroxypropylmethylcellulose with respect to 100 parts of uncoated tablets. De The method of manufacturing a tablet containing, 13 is also the purification of hydrochloric acid containing parcel chi Need obtained by the production method according to (12).
본 발명이 제공하는 염산 필지카이니드 함유 정제는, 기본적으로는 물과 접촉시키는 제제화 공정을 거치지 않고 얻은 정제인 것을 특징으로 한다.The hydrochloric acid fibrinide containing tablets provided by the present invention are basically tablets obtained without undergoing a formulation step of contacting with water.
그런데, 정제의 제조방법은, ① 습식 조립법에 의해 얻어진 조립 과립을 압축 성형하는 습식 과립 압축법, ② 건식 조립법에 의해 얻어진 조립 과립을 압축 성형하는 건식 과립 압축법, 그리고 ③ 혼합분말을 직접 압축 성형하는 직접 분말 압축법으로 크게 나눌 수 있다. 그 중에서도 물과 접촉하는 제조공정이 없는 건식 과립 압축법 또는 직접 분말 압축법은, 함유시키는 약제가 물에 대하여 불안정하다거나 흡습성이 있는 첨가제 등을 사용하는 경우에 효과적인 정제의 제조법이다.By the way, the manufacturing method of a tablet includes (1) wet granulation compression method for compression molding granules obtained by wet granulation method, (2) dry granulation compression method for compression molding granule granules obtained by dry granulation method, and (3) direct compression molding of mixed powder. It can be largely divided into direct powder compression method. Among them, the dry granulation compression method or the direct powder compression method, in which there is no manufacturing step in contact with water, is an effective tablet production method in the case of using an additive which is unstable to water, or hygroscopic.
본 발명에서는, 흡습성이 있는 붕괴제 등의 첨가제를 자유롭게 선택할 수 있는 기술이고, 물과 접촉하는 제조공정이 없는 건식 과립 압축법 또는 직접 분말 압축법을 바람직하게 사용한다.In this invention, it is a technique which can freely select additives, such as a hygroscopic disintegrating agent, and the dry granulation compaction method or the direct powder compaction method which does not have a manufacturing process in contact with water is used preferably.
본 발명이 제공하는 정제에 있어서 유효성분으로서 함유되는 염산 필지카이니드는, 일본 특허공보 평4-46956호에 기재된 항부정맥 약이다. 본 발명이 제공하는 이러한 염산 필지카이니드를 유효성분으로서 함유하는 정제에서는, 원하는 정제 경도로서, 정제의 직경이나 형상에 따라서도 다르지만 코팅 공정이나 포장 공정에서의 취급의 용이성 때문에 2.5㎏ 이상, 보다 바람직하게는 3㎏ 이상의 경도를 갖는 것이 좋다. 또한 운반 중 또는 복용 전에 포장에서 꺼낼 때 등에 균열ㆍ결손을 방지하기 위해서는, 보존 후에도 바람직한 경도를 유지할 필요가 있다. 이러한 원하는 정제 경도를 갖는 정제를 얻기 위해서는, 유효성분인 염산 필지카이니드의 배합 비율은 5∼99.5 중량%으로 하는 것이 바람직하다. 그 중에서도 붕괴제 등을 배합하여 제조하는 경우에는 보존시의 정제 경도의 시간의 경과에 따른 저하를 억제하는 점을 고려하면, 10∼90 중량%의 범위 내에 있는 것이 바람직하다.The hydrochloric acid fibrinide contained as an active ingredient in the tablet provided by this invention is an antiarrhythmic drug of Unexamined-Japanese-Patent No. 4-46956. In tablets containing such hydrochloric acid hydrochloride kinide as an active ingredient provided by the present invention, the desired tablet hardness is 2.5 kg or more, depending on the diameter and shape of the tablet but for ease of handling in the coating process and the packaging process. Preferably it has a hardness of 3 kg or more. In addition, in order to prevent cracks and defects during transport or taking out of the package before taking, it is necessary to maintain the desired hardness even after storage. In order to obtain a tablet having such a desired tablet hardness, the blending ratio of hydrochloric acid fiji kinide as an active ingredient is preferably 5 to 99.5% by weight. Especially, when mix | blending and manufacturing a disintegrating agent, it is preferable to exist in the range of 10 to 90 weight% in consideration of the point which suppresses the fall with the passage of time of the tablet hardness at the time of storage.
한편, 유효성분인 염산 필지카이니드의 입도는, 제제의 함량 균일성의 확보에 영향을 주지 않는 한 특별히 한정되지 않는다. 필요에 따라 분쇄 공정 또는 정립(整粒) 공정을 추가함으로써 염산 필지카이니드의 입도를 제어할 수도 있다. 정제의 제조방법이나 염산 필지카이니드의 배합 비율에 따라서 다르지만, 예를 들어 직접 분말 압축법으로 정제를 제조하는 경우에는, 타정용 혼합분말에서의 함량 균일성의 확보를 고려하여 염산 필지카이니드의 입도가 75∼500㎛ 인 범위에 50% 이상 분포되어 있는 것이 바람직하다.On the other hand, the particle size of hydrochloric acid hydrochloric acid as an active ingredient is not particularly limited as long as it does not affect the securing of uniformity of the content of the preparation. If necessary, the particle size of hydrochloric acid hydrochloride can be controlled by adding a grinding step or a sizing step. Although it depends on the manufacturing method of a tablet and the compounding ratio of the hydrochloric acid hydrochloride, but when manufacturing a tablet by the direct powder compression method, for example, the particle size of hydrochloric acid hydrochloric acid is considered in consideration of ensuring the uniformity of content in the tableting mixed powder. It is preferable to distribute 50% or more in the range of 75-500 micrometers.
본 발명이 제공하는 유효성분으로서 염산 필지카이니드를 함유하는 정제의 형상은 특별히 한정되지 않으며, 원형평면정, 원형국면정 또는 이형정 등 어떤 것이든 상관없다. 또, 정제의 크기도 특별히 한정되지 않으며, 복용 용이성 및 취급 용이성을 고려하면, 원형정인 경우에는 그 직경은 5∼14㎜ 정도가 바람직하고, 특히 노령자도 쉽게 복용할 수 있는 6∼10㎜ 정도의 크기인 것이 바람직하다.The shape of the tablet containing hydrochloric acid hydrochloride kinide as the active ingredient provided by the present invention is not particularly limited, and may be any of circular planar tablets, circular planar tablets, and release tablets. In addition, the size of the tablet is not particularly limited, and in consideration of ease of taking and easy handling, the diameter of the round tablet is preferably about 5 to 14 mm, particularly about 6 to 10 mm that older people can easily take. It is preferred to be size.
정제의 중량은 유효성분인 염산 필지카이니드의 함유량 및 정제의 형상에 따라서도 다르지만, 복용 용이성 및 취급 용이성을 고려하면, 예를 들어 정제 중량으로 50∼500㎎ 정도가 바람직하고, 특히 노령자도 쉽게 복용할 수 있는 70∼200㎎ 정도인 것이 바람직하다.The weight of the tablet also varies depending on the content of the hydrochloric acid fibrinide as an active ingredient and the shape of the tablet. However, in consideration of ease of taking and ease of handling, for example, the weight of the tablet is preferably about 50 to 500 mg, particularly for the elderly. It is preferable that it is about 70-200 mg which can be taken.
본 발명에 의해, 알맞은 정제 경도를 갖고 빠른 붕괴성을 갖는 동시에 유효성분의 방출성이 우수한 정제가 제공되는데, 추가로 필요에 따라 제제학상 일반적으로 필요한 요건인 안정성이나 흡수성의 확보를 위해, 또는 제조공정의 개선을 위해 각종 첨가제를 적절히 선택하여 배합할 수 있다.According to the present invention, a tablet having a suitable tablet hardness and fast disintegrating property and excellent release property of an active ingredient is further provided. In order to improve the process, various additives may be appropriately selected and blended.
이러한 첨가제로는, (1) 젖당, 전분, 부분알파화 전분, 결정 셀룰로오스, D-만니톨, 포도당, 탄산칼슘 및 인산칼슘 등의 부형제, (2) 히드록시프로필셀룰로오스, 전분, 폴리비닐피롤리돈, 카르복시메틸셀룰로오스, 결정 셀룰로오스와 같은 결합제, (3) 스테아르산마그네슘, 자당지방산에스테르, 탈크, 함수(含水)이산화규소와 같은 활택제를 들 수 있다. 또, 추가로 필요에 따라 안정화제, 맛개선(矯味)제, 착색제 등을 배합할 수 있다. 이들 첨가제의 종류 및 배합 비율은, 본 발명이 제공하는 정제에 요구되고 있는 특성을 고려하여 적절히 선택해 설정할 수 있다.Such additives include (1) lactose, starch, partially alphaated starch, crystalline cellulose, excipients such as D-mannitol, glucose, calcium carbonate and calcium phosphate, (2) hydroxypropyl cellulose, starch, polyvinylpyrrolidone And binders such as carboxymethyl cellulose and crystalline cellulose, and (3) lubricants such as magnesium stearate, sucrose fatty acid esters, talc and hydrous silicon dioxide. Moreover, a stabilizer, a taste improving agent, a coloring agent, etc. can be mix | blended further as needed. The kind and compounding ratio of these additives can be suitably selected and set in consideration of the characteristic calculated | required by the tablet which this invention provides.
본 발명이 제공하는 유효성분인 염산 필지카이니드를 함유하는 정제에서는, 그 원하는 정제 경도와 속붕괴성을 확보하기 위해 붕괴제를 첨가할 수 있다. 붕괴제의 첨가는 정제의 보존 중에 그 정제 경도의 시간의 경과에 따른 저하를 가져오는 경향이 있지만, 본 발명의 제조법에 의해 얻어진 염산 필지카이니드를 함유하는 정제에서는 이러한 보존시의 정제 경도의 시간의 경과에 따른 저하가 억제되고 있는 점에 하나의 특징이 있다. 따라서, 붕괴제를 배합하는 경우에는 보존시의 정제 경도의 시간의 경과에 따른 저하가 발생하지 않는 범위에서 그 배합량이 적절히 선택된다. 또, 본 발명에서 말하는 붕괴제란, 공정서 등에서 붕괴제로 분류되어 있는 첨가제에 더하여 정제의 붕괴성을 향상시키는 첨가제 전반을 가리킨다.In tablets containing hydrochloric acid fibrinide, which is an active ingredient provided by the present invention, a disintegrant may be added in order to secure the desired tablet hardness and rapid disintegration property. The addition of the disintegrant tends to cause a decrease in the tablet hardness over time during the storage of the tablet, but in tablets containing the hydrochloric acid fibrinide obtained by the production method of the present invention, the time of the tablet hardness at the time of such preservation There is one feature in that the deterioration with progress of is suppressed. Therefore, when mix | blending a disintegrating agent, the compounding quantity is suitably selected in the range which does not produce the fall with the passage of time of the tablet hardness at the time of preservation. In addition, the disintegrating agent referred to in the present invention refers to the whole additive which improves the disintegration property of a tablet in addition to the additive classified as a disintegrating agent in a process or the like.
이러한 붕괴제로는, 예를 들어 전분, 부분알파화 전분, 크로스카르메로오스나트륨, 크로스포비돈, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 카르메로오스칼슘, 카르복시메틸스타치나트륨 등을 들 수 있다.Examples of such disintegrating agents include starch, partially alpha starch, croscarmellose sodium, crospovidone, low-substituted hydroxypropyl cellulose, carmellose calcium, carboxymethyl starch sodium, and the like.
보존 중인 정제 경도의 시간의 경과에 따른 저하를 발생시키지 않고, 또한 양호한 붕괴성을 손상시키지 않는 범위의 붕괴제의 배합 비율로는, 정제의 형상, 사이즈, 제조방법, 다른 성분의 조성에 따라서도 다르지만, 예를 들어 0.1∼80 중량% 정도이다.As a blending ratio of the disintegrating agent in the range which does not cause the deterioration over time of the tablet hardness in storage and does not impair the good disintegration property, it also depends on the shape, size, manufacturing method, and composition of other components of the tablet. Although different, it is about 0.1 to 80 weight%, for example.
본 발명이 제공하는 정제에서는, 그 정제의 제조공정에서 유효 성분인 염산 필지카이니드를 물과 접촉시키는 공정을 거치는 일없이 조제되고, 그로 인해 주약의 물리적, 화학적 안정성이 확보되며, 또한 정제의 빠른 붕괴성이나 경도가 확보되는 동시에 보존시 정제 경도의 시간의 경과에 따른 저하가 억제되는 것이 판명되었다. 따라서, 본 발명이 제공하는 정제를 제조하는 방법으로는, 파쇄 조립법과 같은 건식 조립법으로 얻은 조립 과립을 압축 성형하는 건식 조립 압축법이나,혼합분말을 직접 압축 성형하는 직접 분말 압축법으로 제조하는 것이 바람직하다.In the tablet provided by the present invention, the tablet is prepared without the step of contacting hydrochloric acid hydrochloric acid hydrochloride with water in the manufacturing process of the tablet, thereby securing physical and chemical stability of the drug, It has been found that the disintegration and hardness are ensured, and the decrease in the tablet hardness during storage is suppressed over time. Therefore, as a method for producing a tablet provided by the present invention, it is possible to manufacture by dry granulation compression method for compression molding granulated granules obtained by dry granulation method such as crush granulation method or direct powder compression method for directly compression molding mixed powder. desirable.
또, 유효성분인 염산 필지카이니드를 제외한 배합성분을 습식 조립하여 얻은 조립 과립에 염산 필지카이니드를 혼합하여 압축 성형하는 반건식 과립 압축법에 의해서도 제조할 수 있다.In addition, it can also be produced by a semi-dry granulation compression method in which the granulated granules obtained by wet granulation of components other than the hydrochloric acid hydrochloride kinide hydrochloride are mixed and compression-molded to the granule granules obtained by wet granulation.
건식 조립법에 의해 얻은 조립 과립, 또는 혼합분말에 대하여 활택제를 혼합한 후 로터리 타정기 등을 사용하여 압축 성형하여 본 발명의 정제를 얻을 수 있다. 타정 압력은 빠른 붕괴성을 손상시키지 않는 범위에서 적절히 설정할 수 있다. 정제의 크기, 중량에 따라서도 다르지만, 주약의 화학적 안정성에 대한 영향이나 제조의 용이성을 고려하면, 예를 들어 500 kgf∼3000 kgf의 범위가 바람직하다. 또 얻어진 정제는 추가로 필요에 따라 적절히 코팅피막을 형성해도 된다.The tablet of the present invention can be obtained by mixing the lubricant with the granulated granules or the mixed powder obtained by the dry granulation method and compression molding using a rotary tableting machine or the like. A tableting pressure can be suitably set in the range which does not impair rapid collapse property. Although depending on the size and weight of the tablet, in consideration of the influence on the chemical stability of the medicine and the ease of manufacture, for example, the range of 500 kgf to 3000 kgf is preferable. Moreover, the obtained tablet may further form a coating film suitably as needed.
본 발명이 제공하는 정제에 있어서, 유효 성분인 염산 필지카이니드는 그 특성으로서 맛이 쓴 것 및 국소마취 작용을 갖는다는 특징이 있어, 제제화에서는 복용자의 컴플라이언스 향상을 위해 이러한 불쾌한 쓴 맛 등을 개선할 필요도 있다.In the tablet provided by the present invention, the hydrochloric acid hydrochloric acid, which is an active ingredient, has the characteristics of a bitter taste and a local anesthetic action, and in formulating such an unpleasant bitter taste to improve the compliance of the doser. You also need to.
그 때문에, 본 발명이 제공하는 정제에서는 구강 내에서의 쓴 맛을 억제하기 위하여 쓴 맛 개선 첨가제를 배합하거나 또는 피막을 형성하는 등의 시책을 실시할 수 있다. 또, 염산 필지카이니드의 국소마취 작용에 의한 구강 내나 식도에서의 자극성 또는 국소마취 작용을 억제할 필요가 있는 경우에는, 정제에 피막을 형성할 필요가 있다.Therefore, in the tablet provided by this invention, in order to suppress the bitter taste in oral cavity, measures, such as mix | blending a bitter taste improvement additive or forming a film, can be implemented. In addition, when it is necessary to suppress irritation or local anesthesia in the oral cavity or esophagus due to local anesthetic action of hydrochloric acid fibrinide, it is necessary to form a film on the tablet.
구강 내에서의 쓴 맛의 억제, 또는 국소마취 작용의 억제를 목적으로 본 발명의 정제에 피막을 형성하는 경우에는, 이러한 피막의 양은 구강 내에서의 쓴 맛이 억제되고, 또한 위 내에서의 빠른 정제의 붕괴성을 손상시키지 않는 범위 내에서 적절히 설정할 수 있다.In the case of forming a film on the tablet of the present invention for the purpose of suppressing bitter taste in the oral cavity or suppressing local anesthetic action, the amount of such film is suppressed bitter taste in the oral cavity and also rapid in the stomach. It can set suitably within the range which does not impair the disintegration property of a tablet.
피막의 종류로는, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (HPMC), 히드록시프로필셀룰로오스(HPC) 등 수용성 기제를 사용한 수용성 피막, 오이드라기트E(아미노알킬메타아크릴레이트 코폴리머 E), AEA(폴리비닐아세탈디에틸아미노아세테이트) 등의 위용성 코팅기제를 사용한 피막, 또는 당의와 같이 위 내에서 용해되는 것이 바람직하다. 또한 히드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트(HPMCAS) 나 오이드라기트-L, LD, S(메타아크릴산 코폴리머 L, 메타아크릴산 코폴리머 LD, 메타아크릴산 코폴리머 S) 등을 사용한 장용해성 피막, 에틸셀룰로오스나 오이드라기트-RS(아미노알킬메타아크리레이트 코폴리머 RS)를 사용한 서방성 피막에 대해서도, 위 내에서 용해 또는 붕괴되어 약품을 방출시킬 수 있는 조성이나 양이라면 본 발명 정제의 피막성분으로서 사용할 수 있다.As a kind of film, a water-soluble film using a water-soluble base, such as hydroxypropyl methyl cellulose (HPMC) and hydroxypropyl cellulose (HPC), a cucumber raggit It is preferable to melt | dissolve in the stomach like the film using the gasosoluble coating base, such as E (aminoalkyl methacrylate copolymer E) and AEA (polyvinyl acetal diethylamino acetate), or sugar. Hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate (HPMCAS) or cucumber raggit Enteric dissolving film, ethyl cellulose and cucumber raggit using -L, LD, S (methacrylic acid copolymer L, methacrylic acid copolymer LD, methacrylic acid copolymer S) The sustained release coating using -RS (aminoalkyl methacrylate copolymer RS) can also be used as a coating component of the present invention as long as it is a composition or an amount that can dissolve or disintegrate in the stomach to release the drug.
그 중에서도 소량의 피막량으로 쓴 맛을 억제할 수 있고, 수용성이며, 또한 피막액의 조제가 용이하고 코팅 공정의 소요시간이 짧은 특징을 갖는 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC) 를 기제로 한 피막을, 본 발명의 정제인 미코팅정 100 부에 대하여 2∼4 부 정도 피복시키는 것이 특히 바람직하다. 또, 정제에 피막을 형성하는 피복방법에는 특별히 제한은 없으며, 통상의 코팅기를 사용하여 실시할 수 있다.Among them, a coating based on hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), which has a characteristic that bitterness can be suppressed in a small amount of coating, is water-soluble, easy to prepare a coating liquid, and has a short time required for coating process. It is especially preferable to coat about 2-4 parts with respect to 100 parts of uncoated tablet which is a tablet of this invention. Moreover, there is no restriction | limiting in particular in the coating method which forms a film in a tablet, It can carry out using a normal coating machine.
또한, 구강 내에서의 쓴 맛의 억제를 목적으로, 정제 조성 중에 쓴 맛 억제 첨가제를 배합할 수 있다. 이와 같은 쓴 맛 억제 첨가제로는, 백당, 포도당, 젖당, D-만니톨, 아스파탐, 자일리톨과 같은 맛개선제 또는 감미제 ; 탄산수소나트륨, 탄산마그네슘, 탄산나트륨, 아스코르브산, 염화나트륨 등의 완충제 또는 pH 조절제 ; 나아가서는 젖당, 전분, 부분알파화 전분, 결정 셀룰로오스, D-만니톨 및 포도당 등 쓴 맛을 완화할 수 있는 부형제 등을 들 수 있다. 이들의 첨가 비율은 유효성분인 염산 필지카이니드의 배합 비율에 따라서도 다르지만, 쓴 맛 억제의 효과면을 고려하면 1∼80 중량% 정도가 바람직하다.Moreover, a bitter taste additive can be mix | blended in a tablet composition for the purpose of suppressing bitter taste in an oral cavity. Examples of such bitter taste inhibitors include taste improvers or sweeteners such as white sugar, glucose, lactose, D-mannitol, aspartame, and xylitol; Buffers or pH adjusting agents such as sodium hydrogen carbonate, magnesium carbonate, sodium carbonate, ascorbic acid and sodium chloride; Furthermore, excipients which can alleviate the bitter taste such as lactose, starch, partially alpha starch, crystalline cellulose, D-mannitol and glucose are mentioned. Although these addition ratios also vary with the compounding ratio of the hydrochloric acid fibrinide which is an active ingredient, when considering the effect of suppressing bitter taste, about 1 to 80% by weight is preferable.
그 중에서도 우수한 쓴 맛의 억제작용에 더하여 붕괴성의 개선이나 정제 에지의 강도 확보에 효과가 있는 옥수수전분 ; 및 양호한 쓴 맛의 억제작용에 더하여 성형성이 우수하고 붕괴성을 손상시키지 않는다는 특징을 겸비한 결정 셀룰로오스가 특히 바람직하다. 옥수수전분이나 결정 셀룰로오스의 첨가비율은 유효성분인 염산 필지카이니드의 배합 비율이나 다른 배합성분의 종류ㆍ양에 따라서도 다르지만, 쓴 맛 억제 효과 및 정제의 붕괴성이나 마멸손상도를 고려하면 모두 10∼60 중량% 정도 첨가하는 것이 바람직하다.Among them, corn starch which is effective in improving the disintegration property and securing the strength of the refined edge in addition to the excellent bitterness suppressing effect; And crystalline cellulose having a characteristic of being excellent in moldability and not impairing disintegration in addition to a good bitterness inhibiting action. The addition ratio of corn starch and crystalline cellulose also varies depending on the blending ratio of filtrate kinide hydrochloride or the type and amount of other blending ingredients, but considering the bitter taste inhibitory effect and the disintegration and wear damage of the tablets, all 10 It is preferable to add about 60 weight%.
본 발명이 제공하는 정제에 있어서, 유효성분인 염산 필지카이니드의 함유량은, 부정맥 치료제로서의 1일 유효 투여량과 그 투여회수에 따라 여러 가지로 변경할 수 있다. 그러나, 현재 시판되고 있는 염산 필지카이니드의 캡슐제가 25㎎ 또는 50㎎ 함유 캡슐제인 것 및 저함량 제제에 대한 요구가 있는 것을 고려하면, 본 발명이 제공하는 정제에서 염산 필지카이니드의 함유량은 12.5㎎, 25㎎ 또는 50㎎ 으로 하는 것이 바람직하다. 따라서, 이러한 염산 필지카이니드의 함유량을 기초로 하여 상기 서술한 본 발명의 특이적 구성을 적절하게 조합하여, 실제 부정맥 치료에 효과적인 염산 필지카이니드 함유의 정제가 제공되게 된다.In the tablet provided by this invention, content of the hydrochloric acid fibrinide as an active ingredient can be variously changed according to the daily effective dose as an arrhythmia therapeutic agent, and its administration frequency. However, considering that the capsules of the currently marketed hydrochloric acid fibrinide hydrochloride are 25 mg or 50 mg-containing capsules and there is a demand for low-content formulations, the content of the hydrochloride filpkinide in the tablet provided by the present invention is 12.5 mg. , 25 mg or 50 mg is preferred. Therefore, tablets containing hydrochloric acid filtkinide which are effective in treating arrhythmia can be provided by appropriately combining the specific constitutions of the present invention described above based on the content of such hydrochloric acid filkkinide.
이하에, 본 발명을 실시예를 대신하는 각종 정제화 검토 시험에 의해 더 구체적으로 설명한다. 단, 이들 실시예는 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다. 또, 이하의 기재에서 「부」 및 「%」는 특별한 언급이 없는 한 각각 「중량부」 및 「중량%」를 나타낸다.Below, this invention is demonstrated further more concretely by the various tableting examination test which replaces an Example. However, these Examples do not limit the scope of the present invention. In addition, in the following description, "part" and "%" show a "weight part" and the "weight%", respectively, unless there is particular notice.
시험예 1: 염산 필지카이니드의 각종 배합 비율의 처방에서의 시험 (1)Test Example 1 Test in Prescription of Various Mixing Ratios of Filtride Kinide Hydrochloride (1)
정제 중에 함유되는 염산 필지카이니드의 배합 비율이 정제 경도의 시간의 경과에 따른 변화에 미치는 영향을 검토하였다.The effect of the blending ratio of hydrochloric acid hydrochloric acid contained in the tablet on the change over time of the tablet hardness was examined.
하기 표 1 에 나타내는 처방에 의해 염산 필지카이니드 (이하, 「화합물 1」이라고 하는 경우도 있음)를 각종 비율로 배합한 조성물을, 직접 분말 압축법에 의해 압축 성형하여 정제를 얻었다. 주입량을 1Og 으로 하고, 타정기로 오토그래프 (시마즈제작소사 제조) 를 사용하였다. 또, 타정 조건으로는 정제 중량을 100㎎, 정제 직경을 6.0㎜, 곡면 직경을 8.0㎜, 타정 압력을 1000 kgf로 하였다.The composition which mix | blended hydrochloric acid fiji kinide (henceforth "compound 1") by various ratios by the prescription shown in following Table 1 was compression-molded by the direct powder compression method, and the tablet was obtained. The injection amount was 100 g, and autograph (made by Shimadzu Corporation) was used as a tablet press. As tableting conditions, the tablet weight was 100 mg, the tablet diameter was 6.0 mm, the curved surface diameter was 8.0 mm, and the tableting pressure was 1000 kgf.
얻은 8 종류의 정제(시료 1∼8)에 대해서 그 정제 경도 및 붕괴성을 평가하였다. 경도는 정제 경도계(Schleuniger사 제조) 를 사용하여 측정하였다. 붕괴성 평가에 대해서는 붕괴시험기(도야마산업사 제조, 상하 수 30회/분, 진폭 55㎜, 정제수 900㎖, 37℃) 로 붕괴 시간을 측정하였다.About the obtained 8 types of tablets (Samples 1-8), the tablet hardness and disintegration property were evaluated. Hardness was measured using the tablet hardness meter (made by Schleuniger). For the evaluation of the disintegration, the disintegration time was measured by a disintegration tester (manufactured by Toyama Industries, Inc., 30 times / min, amplitude 55 mm, purified water 900 ml, 37 ° C).
또, 이들 정제를 유리병(뚜껑이 열린 상태) 에서 25℃/60% RH 의 조건하에 2주간 보존하고, 보존 후의 정제에 대해서도 마찬가지로 정제 경도를 측정하였다.Moreover, these tablets were preserve | saved for 2 weeks in 25 degreeC / 60% RH conditions in the glass bottle (open state), and tablet hardness was measured similarly about the tablet after storage.
이들 결과를 정리하여 표 1 중에 나타내었다.These results are collectively shown in Table 1.
표 중의 결과로부터도 알 수 있는 바와 같이, 각 시료 1∼8 의 정제의 붕괴시간은 모두 2.9∼4.4 분의 범위에 있어 양호한 붕괴성을 나타내었다.As can be seen from the results in the table, the disintegration time of the tablets of each of Samples 1 to 8 showed good disintegration in the range of 2.9 to 4.4 minutes.
정제 경도에 대해서는, 화합물 1 의 배합 비율이 3% 이하인 정제 (시료 1 및 2) 에서는 보존 전 정제의 경도는 6.9∼7.2 ㎏으로 양호한 것이었지만, 보존 후 정제의 경도는 2.4∼2.6 ㎏ 으로 크게 저하하였다. 즉, 보존 전과 보존 후에서의 정제 경도의 차는 4.5∼4.6 ㎏ 으로 크며, 보존에 의한 경도의 저하경향이 인정되었다.Regarding tablet hardness, in tablets (Samples 1 and 2) having a compounding ratio of 3% or less, the hardness of the tablet before storage was good at 6.9 to 7.2 kg, but the hardness of the tablet after storage was greatly reduced to 2.4 to 2.6 kg. It was. That is, the difference of the tablet hardness before and after storage was large as 4.5-4.6 kg, and the tendency of the hardness fall by storage was recognized.
한편 본 발명의 정제(시료 3∼8)에서는 보존 전, 보존 후 모두 정제 경도는 3.6∼6.7 ㎏이며, 목표치(2.5㎏ 이상) 에 달하였다. 이들 정제에서의 보존 전후의 정제 경도의 차는 2.9 ㎏ 이하이며, 시료 1 및 2 에 비하여 보존에 의한 경도 저하의 정도는 작은 것이었다. 그 중에서도 주약인 염산 필지카이니드의 배합 비율이 10% 이상인 경우 (시료 4∼8) 에서는 보존 전후의 정제 경도의 차는 2.0 ㎏ 이하로 특히 양호한 것이었다.On the other hand, in the tablet (samples 3-8) of this invention, tablet hardness was 3.6-6.7 kg before storage and after storage, and reached the target value (2.5 kg or more). The difference in the tablet hardness before and after the storage in these tablets was 2.9 kg or less, and the degree of decrease in hardness due to storage was small as compared with Samples 1 and 2. Especially, when the compounding ratio of hydrochloric acid fiji kinide as a main agent is 10% or more (Samples 4 to 8), the difference in tablet hardness before and after storage was particularly good at 2.0 kg or less.
이상의 결과로부터, 염산 필지카이니드를 5 % 이상 배합한 본 발명의 정제는 양호한 붕괴성을 가지며, 또한 보존 중 정제 경도의 저하를 억제하여 보존 후에도 충분한 강도를 주는 것이 확인되었다.From the above results, it was confirmed that the tablet of the present invention in which 5% or more of hydrochloric acid hydrochloric acid was blended had good disintegration property, and also suppressed a decrease in tablet hardness during storage, thereby giving sufficient strength even after storage.
시험예 2: 염산 필지카이니드의 각종 배합 비율의 처방에서의 시험 (2)Test Example 2: Test in Formulation of Various Mixing Ratios of Filtride Kinide Hydrochloride (2)
정제 중에 함유되는 염산 필지카이니드의 배합 비율이 정제 경도의 시간의 경과에 따른 변화에 미치는 영향을 붕괴제를 함유하는 처방에 의해 검토하였다.The effect of the blending ratio of hydrochloric acid fiji kinide contained in the tablet on the change over time of the tablet hardness was examined by the formulation containing the disintegrant.
하기 표 2 에 나타내는 처방에 의해 염산 필지카이니드를 함유하는 정제를 직접 분말 압축법에 의해 조제하였다. 각종 처방의 혼합분말 약 200g 을 로터리 타정기로 타정하였다. 정제 중량을 100㎎, 정제 직경을 6.0㎜, 곡면 직경을 8.0㎜, 타정 압력을 1000 kgf로 하였다. 정제의 보존 조건은 시험예 1 과 동일하게 하고, 보존 전 및 보존 후 각 정제의 붕괴성 및 경도를 시험예 1 에 기재된 방법으로 측정하였다.The tablet containing hydrochloric acid hydrochloric acid was prepared by the direct powder compression method by the prescription shown in Table 2 below. About 200 g of mixed powders of various prescriptions were tableted with a rotary tableting machine. The tablet weight was 100 mg, the tablet diameter was 6.0 mm, the curved diameter was 8.0 mm, and the tableting pressure was 1000 kgf. The tablet storage conditions were the same as in Test Example 1, and the disintegration and hardness of each tablet before and after storage were measured by the method described in Test Example 1.
이들 결과를 모아 표 2 에 나타내었다.These results were collected and shown in Table 2.
정제의 붕괴성에 대해서는, 보존 전, 보존 후 모두 모든 시료 (시료 9∼13) 에서 매우 빨랐다. 이들 정제의 붕괴성은 붕괴제를 함유하지 않는 정제 (시험예 1 ; 시료 1∼8) 보다도 일반적으로 양호하였다.Regarding the disintegration of the tablets, all samples (samples 9 to 13) were very fast before and after storage. The disintegration properties of these tablets were generally better than those of tablets containing no disintegrant (Test Example 1; Samples 1 to 8).
경도에 대해서는, 화합물 1의 배합 비율이 3% 이하인 정제 (시료 9 및 10)에서는 보존 전후의 정제 경도의 차는 약 6 ㎏로 커, 붕괴제를 배합하지 않은 처방(시험예 1, 시료 1 및 2) 의 경우보다도 경도 저하의 정도는 컸다.As for hardness, in tablets (Samples 9 and 10) in which the compounding ratio of Compound 1 is 3% or less, the difference in tablet hardness before and after storage is about 6 kg, which is a formulation that does not contain a disintegrant (Test Example 1, Samples 1 and 2). In the case of), the degree of decrease in hardness was greater.
한편, 본 발명의 정제 (시료 11∼13)는 보존 전후 모두 충분한 경도 (2.5 ㎏ 이상)을 갖고 있었다. 또한 보존 전후의 정제 경도의 차는 2.8㎏ 이하이며, 보존 중의 정제 경도 저하의 정도는 작은 것이었다. 그 중에서도 주약인 염산 필지카이니드의 배합 비율이 10% 이상인 경우(시료 12 및 13)에서는 보존 전후의 정제 경도의 차는 2.0㎏ 이하로 특히 양호한 것이었다.On the other hand, the tablet (samples 11-13) of this invention had sufficient hardness (2.5 kg or more) before and after storage. Moreover, the difference of the tablet hardness before and behind storage was 2.8 kg or less, and the grade of tablet hardness fall in storage was small. Among them, the difference in tablet hardness before and after storage was particularly good when the blending ratio of hydrochloric acid fiji kinide, which is the main drug, was 10% or more (samples 12 and 13).
이상의 결과로부터, 유효성분인 염산 필지카이니드를 5% 이상 배합하는 본발명의 정제는 부분 α화 전분과 같이 흡습성이 있고 보존 후 경도의 저하를 초래하기 쉬운 첨가제를 함유하는 처방에 있어서, 보존 후 정제 경도의 저하를 억제하는 것을 알았다. 즉, 양호한 붕괴성을 부여하기 위해 붕괴제를 첨가하는 경우 등에는 흡습성이 있는 첨가제를 선택할 수 있기 때문에 본 발명은 유용하다는 것이 알려졌다.From the above results, the tablet of the present invention, which contains 5% or more of hydrochloric acid hydrochloric acid as an active ingredient, has a hygroscopic property such as partially α-starch and contains additives that tend to cause a decrease in hardness after storage. It was found that the decrease in tablet hardness was suppressed. That is, it is known that the present invention is useful because an additive having hygroscopicity can be selected when adding a disintegrating agent in order to impart good disintegration property.
시험예 3: 정제 중량/사이즈의 영향의 검토Test Example 3 Examination of Influence of Tablet Weight / Size
유효 성분으로서 염산 필지카이니드를 배합하는 정제에 있어서, 동일한 조성처방으로 정제 중량/사이즈를 변화시켜 정제를 조제하고, 그 경우의 정제의 경도, 보존 전후에서의 경도 저하의 유무 및 붕괴성을 검토하였다.In tablets formulated with hydrochloric acid hydrochloride as the active ingredient, tablets are prepared by varying tablet weight / size with the same composition prescription, and examine the hardness of the tablets in that case, the presence or absence of hardness decrease before and after storage, and disintegration properties. It was.
시험예 2 에서 사용한 시료 13 과 동일한 배합조성을 사용하여 사이즈가 다른 정제를 조제하였다. 즉, 정제 중량을 50㎎/정제 직경을 5.0㎜ 로 한 정제 (시료 14), 정제 중량을 100㎎/정제 직경을 6.0㎜ 로 한 정제 (시료 15) 및 정제 중량을 500㎎/정제 직경을 11.0㎜ 로 한 정제 (시료 16) 를 오토그래프를 사용하고 타정 압력을 1000 kgf으로 하여 조제하였다. 얻어진 각 정제에 대해서, 보존 전 및 보존 후 각각의 붕괴성 및 경도를 평가하였다. 보존 조건, 평가 항목 및 평가 방법은 시험예 1 에 준하였다.Tablets with different sizes were prepared using the same formulation as in Sample 13 used in Test Example 2. That is, a tablet having a tablet weight of 50 mg / tablet diameter of 5.0 mm (sample 14), a tablet having a tablet weight of 100 mg / tablet diameter of 6.0 mm (sample 15) and a tablet weight of 500 mg / tablet diameter of 11.0 The tablet (Sample 16) which used to be mm was prepared using the autograph, and tableting pressure was 1000 kgf. About each obtained tablet, each disintegration property and hardness before and after storage were evaluated. Preservation conditions, evaluation items, and the evaluation method were based on the test example 1.
그 결과를 모아 표 3 중에 나타내었다.The results were collected and shown in Table 3.
시험한 모든 정제 (시료 14∼16) 모두 양호한 경도와 빠른 붕괴성을 나타내었다. 따라서, 본 발명에 의해 각종 중량/사이즈의 염산 필지카이니드 함유의 정제를 제공할 수 있는 것을 알았다.All tablets tested (Samples 14-16) showed good hardness and fast disintegration. Accordingly, it has been found that the present invention can provide tablets containing hydrochloric acid fibrinide of various weights / sizes.
시험예 4: 각종 양 및 종류의 붕괴제 및 활택제를 함유하는 처방에서의 시험Test Example 4 Test in Prescription Containing Various Amounts and Types of Disintegrants and Glidants
붕괴제의 종류와 그 첨가량 및 활택제의 종류와 그 첨가량을 여러 가지로 변화시켜 본 발명의 정제를 조제하였다. 즉, 하기 표 4 에 나타내는 처방에 의해, 직접 분말 압축법으로 정제를 조제하였다. 얻어진 정제에 대해서, 보존 전 및 보존 후 각각의 붕괴성 및 경도를 평가하였다. 보존 조건, 평가 항목 및 평가 방법은 시험예 1 에 준하였다.The tablet of this invention was prepared by changing the kind of disintegrant, its addition amount, and the kind and addition amount of a lubricant. That is, the tablet was prepared by the direct powder compression method by the prescription shown in Table 4 below. About the obtained tablet, each disintegration property and hardness before and after storage were evaluated. Preservation conditions, evaluation items, and the evaluation method were based on the test example 1.
이들 결과를 정리하여 표 4 중에 나타내었다.These results are collectively shown in Table 4.
표 중에 나타낸 결과로부터도 판명되듯이, 본 발명의 염산 필지카이니드를 함유하는 정제(시료 17∼22) 는 모두 보존 전, 보존 후 모두 빠른 붕괴성과 충분한 경도를 나타내고 있었다. 따라서, 본 발명의 제조방법을 사용함으로써 붕괴제나 활택제의 종류 및 그 첨가량에 영향받는 일없이 정제 경도의 시간의 경과에 따른 저하의 정도가 적은 정제가 얻어지는 것이 확인되었다. 즉, 양호한 붕괴성이나 제조공정의 개선 등을 목적으로 하여 각종 첨가제를 배합하는 경우에 본 발명은 특히 유용한 것을 알았다.As is clear from the results shown in the table, the tablets containing the hydrochloric acid hydrochloric acid of the present invention (Samples 17 to 22) all exhibited rapid disintegration and sufficient hardness before and after storage. Therefore, it was confirmed by using the manufacturing method of the present invention that a tablet having a small degree of deterioration over time of tablet hardness was obtained without being influenced by the kind of disintegrating agent or lubricant and its addition amount. That is, it was found that the present invention is particularly useful when various additives are blended for the purpose of satisfactory disintegration, improvement of manufacturing process, and the like.
시험예 5 :쓴 맛에 대한 염산 필지카이니드의 배합 비율의 영향 Test Example 5: Influence of the blending ratio of hydrochloric acid hydrochloric acid on the bitter taste
본 발명이 제공하는 염산 필지카이니드 함유의 정제는, 유효성분인 염산 필지카이니드 유래의 쓴 맛이 존재한다. 그 쓴 맛의 정도에 대한 주약인 염산 필지카이니드의 배합 비율의 영향을 시험예 1 에서 얻은 정제 (시료 1∼8) 를 사용하여 평가하였다.In the tablet containing hydrochloric acid fibrinkinide provided by the present invention, there is a bitter taste derived from hydrochloric acid fibrinide as an active ingredient. The influence of the blending ratio of hydrochloric acid fiji kinide on the degree of bitterness was evaluated using the tablets (Samples 1 to 8) obtained in Test Example 1.
즉, 신체 건강한 패널리스트 3명을 대상으로 하여 시료 1∼8 의 각 정제 1 정을 구강 내에 넣고 쓴 맛을 느낄 때까지의 시간을 측정하였다. 평가는, 정제를 복용할 때 정제가 구강 내에 머무는 시간을 고려하여, 쓴 맛을 느낄 때까지의 시간을 10초 미만 (×표), 10∼30초 (△표), 30초 이상 (표) 의 3 단계로 판정하였다.That is, three healthy panelists were put into each tablet of tablets 1-8 to measure the time until the bitter taste was felt. Evaluation takes into account the time the tablet stays in the oral cavity when taking the tablet, and the time until the taste is bitter is less than 10 seconds (x table), 10 to 30 seconds (△ table), 30 seconds or more ( Table 3) was determined.
그 결과를 앞에 기재한 표 1 중에 함께 나타내었다.The results are shown together in Table 1 described above.
표 중의 결과로부터도 판명되듯이, 주약인 염산 필지카이니드의 배합 비율이 높아짐에 따라 쓴 맛을 느낄 때까지의 시간이 빨라진다. 따라서 주약의 배합 비율이 높은 경우에는, 본 발명의 정제에서는 경우에 따라 쓴 맛을 억제하는 처치를 하는 것을 고려해야 한다고 할 것이다.As can be seen from the results in the table, the time until the bitter taste is felt becomes faster as the blending ratio of the main drug hydrochloric acid is increased. Therefore, when the compounding ratio of the main drug is high, it will be considered that the tablet of the present invention should be treated to suppress the bitter taste in some cases.
시험예 6: 쓴 맛 억제 첨가제에 의한 쓴 맛의 억제시험Test Example 6: Test for suppressing bitter taste by bitter taste suppressing additive
쓴 맛을 억제하는 수단의 하나로서, 맛개선제/감미제, 완충제/pH 조절제 및 쓴 맛을 완화하는 부형제와 같은 쓴 맛 억제 첨가제를 처방 중에 배합하는 방법을 들 수 있다. 이들 물질에 대해, 본 발명 정제의 쓴 맛을 억제하는 효과에 대해 검토하였다.As a means of suppressing bitter taste, the method of mix | blending bitter taste inhibitor additives, such as a taste improver / sweetener, a buffer / pH regulator, and an excipient which moderates bitter taste, is mix | blended in prescription. About these substances, the effect which suppresses the bitter taste of the tablet of this invention was examined.
주약인 염산 필지카이니드의 배합 비율을 10% 로 하여 하기 표 5 에 나타내는 각종 배합 처방으로 정제를 조제하였다. 또, 결합제로서 결정 셀룰로오스 (세오라스) 를 사용하였다. 정제의 조제방법은 시험예 1 에 기재된 방법에 준하였다. 또한 쓴 맛의 평가는 시험예 5 에 기재한 기준에 따랐다.Tablets were prepared by the various formulations shown in Table 5 below, with the compounding ratio of hydrochloric acid fibrinkinide as the main drug being 10%. In addition, crystalline cellulose (Seoras) was used as a binder. The preparation method of tablets followed the method described in Test Example 1. In addition, evaluation of the bitter taste was based on the criteria described in Test Example 5.
그 결과를 함께 표 5 중에 나타내었다.The results are shown in Table 5 together.
무미(無味)의 부형제(인산수소칼슘) 를 사용한 정제(시료23)에서는 정제는 쓴 맛이다. 한편, 감미제/맛개선제 (아스파탐, D-만니톨), 완충제/pH 조절제 (탄산수소나트륨), 또는 쓴 맛을 완화하는 부형제 (젖당, 옥수수전분, 결정 셀룰로오스)를 첨가한 정제(시료 24∼29) 에서는 쓴 맛이 억제되어 있었다.In tablets (sample 23) using a tasteless excipient (calcium hydrogen phosphate), the tablet is bitter. On the other hand, tablets (Samples 24-29) with addition of sweeteners / flavorants (aspartame, D-mannitol), buffers / pH modifiers (sodium bicarbonate), or excipients that relieve bitter taste (lactose, corn starch, crystalline cellulose) The bitter taste was suppressed.
따라서, 본 발명의 정제에서는 맛개선제/감미제, 완충제/pH 조절제, 또는 쓴 맛을 완화하는 부형제와 같은 쓴 맛 억제 첨가제가, 유효성분인 염산 필지카이니드에 유래되는 정제의 쓴 맛을 억제하는 효과가 있는 것이 판명되었다.Therefore, in the tablet of the present invention, a bitter taste inhibitor additive such as a taste improver / sweetener, a buffer / pH modifier, or an excipient that alleviates the bitter taste, has an effect of suppressing the bitter taste of the tablet derived from hydrochloric acid fiji kinide, an active ingredient. It turns out that there is.
시험예 7: 코팅 피막에 의한 쓴 맛의 억제시험Test Example 7: Test for suppressing bitter taste by coating film
정제 복용시의 쓴 맛을 억제하는 수단의 하나로서, 정제를 코팅피막에 의해 피복하는 수단이 있다. 그래서 본 발명의 정제에서의 쓴 맛이 코팅피막에 의해 억제되고, 또한 속붕괴성을 확보할 수 있는 정제가 될 수 있는지 검토하였다.One means for suppressing the bitter taste at the time of taking a tablet is a means for covering the tablet with a coating film. Therefore, the present inventors examined whether the bitter taste in the tablet of the present invention can be suppressed by the coating film and can be a tablet capable of ensuring rapid collapse.
지금까지 얻어진 정제(미코팅정: 시료 13)를 사용하여 코팅정을 제조하였다. 즉, 하기 표 6에 기재하는 조성으로 수용성의 피막을 코팅하였다. 피막의 양은 미코팅정 100부에 대하여 3부로 하였다. 코팅기로서 하이코터 미니 (후로인트사 제조; 회전수 15rpm, 배기온도 약 45℃) 를 사용하고 주입량은 착색 프라세보정을 첨가하여 200g 으로 하였다.The coated tablet was manufactured using the tablet obtained so far (uncoated tablet: sample 13). That is, the water-soluble film was coated with the composition shown in Table 6 below. The amount of the film was 3 parts with respect to 100 parts of uncoated tablets. A high coater mini (manufactured by Floint Co., Ltd .; rotation speed 15 rpm, exhaust temperature of about 45 ° C.) was used as the coating machine, and the injection amount was 200 g by adding colored prase correction.
또, 코팅 공정 중에 정제의 균열이나 결손과 같은 장애는 인정되지 않아, 본 발명 정제의 강도는 양호한 것이었다.In addition, obstacles such as cracking and deficiency of the tablet were not recognized during the coating process, and the strength of the tablet of the present invention was good.
얻어진 미코팅정 (시료 30) 에 대해서, 시험예 1 에 기재된 방법에 의해 정제 경도 및 붕괴성을 평가하고, 또한 시험예 5 에 기재된 평가법에 의해 쓴 맛의유무를 평가하였다.About the obtained uncoated tablet (sample 30), tablet hardness and disintegration property were evaluated by the method of Test Example 1, and the presence or absence of bitter taste was evaluated by the evaluation method of Test Example 5.
그 결과를 표 7 에 나타내었다.The results are shown in Table 7.
본 발명의 유효성분인 염산 필지카이니드를 함유하는 코팅정 (시료 30) 은, 피막을 형성함으로써 코팅 전의 미코팅정 (시료 13) 에서 인정되고 있던 쓴 맛을 억제하고 있었다. 또, 코팅정의 제제특성은 코팅 전의 미코팅정 (시료 13) 과 마찬가지로 양호하였다.The coated tablet (sample 30) containing hydrochloric acid hydrochloric acid as the active ingredient of the present invention suppressed the bitter taste recognized by the uncoated tablet (sample 13) before coating by forming a coating film. In addition, the formulation properties of the coated tablets were good as in the uncoated tablets (sample 13) before coating.
따라서, 본 발명이 제공하는 정제에서는 함유되는 유효성분인 염산 필지카이니드에 유래되는 정제의 쓴 맛을 코팅층을 피복함으로써 억제할 수 있는 것이 판명되었다.Therefore, in the tablet provided by this invention, it turned out that the bitter taste of the tablet derived from the hydrochloric acid fiji kinide which is an active ingredient contained can be suppressed by coating a coating layer.
이상의 기재와 같이, 본 발명에 의해 지금까지 전혀 검토되지 않던 부정맥 치료제인 염산 필지카이니드의 정제에 대하여, 부정맥 치료로서 필수적인 효과의 발현이 빠른 속붕괴성인 동시에 원하는 정제 경도, 또한 보존에 의한 정제 경도의저하를 방지할 수 있는 정제가 제공된다.As described above, for tablets of arginine hydrochloride, which has not been studied at all by the present invention, hydrophilic hydrochloric acid hydrochloride, the expression of the essential effect for arrhythmia treatment is fast disintegrating, desired tablet hardness, and tablet hardness by preservation. Tablets are provided that can prevent hypothermia.
본 발명에 의해 제공되는 염산 필지카이니드를 함유하는 정제는, 지금까지 개발된 주사제에서 인정되는 투여시의 동통을 회피할 수 있고, 또한 캡슐제에서 인정되고 있던 복용 곤란성을 피할 수 있는 것으로, 삼키는 능력이 저하된 환자 또는 유아, 소아나 노인도 안전하게 복용할 수 있는 것이다.The tablet containing hydrochloric acid hydrochloride provided by the present invention can avoid the pain at the time of administration recognized by the injectable drug developed so far, and can avoid the difficulty of taking the drug which has been recognized in the capsule. It can be safely taken by patients with reduced ability or by infants, children or the elderly.
또한, 본 발명의 기술을 응용함으로써 염산 필지카이니드의 함유량을 여러 가지 변화시킨 정제를 제공하는 것이 가능하고, 게다가 캡슐제에 비하여 제조원가가 저렴하기도 하다. 따라서, 본 발명은 의료산업상 막대한 효과를 갖는 것이다.In addition, by applying the technique of the present invention, it is possible to provide tablets in which the content of hydrochloric acid fiji kinide is variously changed, and in addition, manufacturing cost is lower than that of capsules. Therefore, the present invention has enormous effects in the medical industry.
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