KR20040084240A - solid lipid nanoparticles, pharmaceutical compositions containing the solid lipid nanoparticles for delivering the active substance and preparing methods for theirof - Google Patents
solid lipid nanoparticles, pharmaceutical compositions containing the solid lipid nanoparticles for delivering the active substance and preparing methods for theirof Download PDFInfo
- Publication number
- KR20040084240A KR20040084240A KR1020030019153A KR20030019153A KR20040084240A KR 20040084240 A KR20040084240 A KR 20040084240A KR 1020030019153 A KR1020030019153 A KR 1020030019153A KR 20030019153 A KR20030019153 A KR 20030019153A KR 20040084240 A KR20040084240 A KR 20040084240A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- lipid
- lipophilic
- solid lipid
- solid
- lipid nanoparticles
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
- A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/5123—Organic compounds, e.g. fats, sugars
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
Abstract
Description
최근 10년간 리포좀(liposome) 또는 폴리머 입자의 대안으로서 고형지질나노입자 (solid lipid nanoparticles ; SLN)가 연구되어 왔다. 고형지질나노입자의 일반적인 장점은 약물의 제어방출, 약물 타겟팅, 약물의 안정성 증대, 고효율의 약물 봉입율, 수용성 및 지용성 물질의 자유로운 봉입, 약물수송체의 무독성, 유기용매를 사용하지 않는 제법, 대량생산의 용이성 등을 들 수 있다 (Mehnert, and Mader,Adv. Drug Deliv. Rev., 47, 165-196, 2001, Cavalli, R. et al.,S.T.P. Pharm. Sci., 2, 514 - 518, 1992; Cavalli, R. et al.,Int. J. Pharm., 117, 243-246, 1995). 고형지질나노입자는 초기에는 주사용 약제개발에 연구되어 왔으며(Mehnert, and Mader,Adv. Drug Deliv. Rev., 47, 165-196, 2001; Muller et al,Eur. J Pharm. Biopharm., 50, 161-177, 2000), 최근에는 경구 또는 국소외용제로의 연구도 진행되고 있다(Dingler et al,J. Microencapsul., 16, 751-767, 1999;nt. J. Pharm., 196, 165-167, 2000; Jenning and Korting et al,J. Controlled Release, 66, 115-126, 2000; Jenning and Gysler et al,Eur. J Pharm. Biopharm., 49, 211-218, 2000; Lippacher et al,Int. J. Pharm., 214, 9-12, 2001). 고형지질나노입자의 제제화에 사용되는 원료물질은 고급지방산 (hardfats)류와 글리세라이드 (glycerides)류가 사용되고 있으며, 대표적인 고형지질나노입자의 제조방법은 다음과 같다.In recent decades, solid lipid nanoparticles (SLN) have been studied as an alternative to liposomes or polymer particles. Common advantages of solid lipid nanoparticles include controlled release of drugs, drug targeting, increased drug stability, high efficiency of drug encapsulation, free encapsulation of water-soluble and fat-soluble substances, nontoxicity of drug carriers, non-solvent-free formulations, large quantities Ease of production, etc. (Mehnert, and Mader, Adv. Drug Deliv. Rev., 47 , 165-196, 2001, Cavalli, R. et al., STP Pharm. Sci., 2 , 514-518, 1992; Cavalli, R. et al., Int. J. Pharm., 117 , 243-246, 1995). Solid lipid nanoparticles have been studied initially for the development of injectable drugs (Mehnert, and Mader, Adv. Drug Deliv. Rev., 47 , 165-196, 2001; Muller et al, Eur. J Pharm. Biopharm., 50 , 161-177, 2000). Recently, oral or topical topical studies have also been conducted (Dingler et al, J. Microencapsul., 16 , 751-767, 1999; nt. J. Pharm., 196 , 165-). 167, 2000; Jenning and Korting et al, J. Controlled Release, 66 , 115-126, 2000; Jenning and Gysler et al, Eur. J Pharm. Biopharm., 49 , 211-218, 2000; Lippacher et al, Int J. Pharm., 214 , 9-12, 2001). The raw materials used in the preparation of the solid lipid nanoparticles are used high-fat fatty acids and glycerides, and the typical method for producing the solid lipid nanoparticles is as follows.
고온용융균질화 (Hot melt homogenization) 기법 (Schwarz, C. et al.,J. Controled. Release,30, 83-96, 1994; Muller, R.H. et al.,Eur. J. Pharm. and Biopharm., 41, 62-69, 1995) 에서는 지질을 융점이상에서 녹인 뒤 이를 계면활성제가 포함된 용액에 분산시키고 조에멸젼(coarse emulsion)을 고압균질기(high-pressure homogenizer)로 균질화한 뒤 상온이하에서 냉각시켜 제조한다. 고형지질나노입자는 또한 지질을 수불용성의 유기용매에 녹여 수용액중에서 고압균질기로 균질화시킨 뒤 유기용매를 증발시키면 나노입자 현탁액이 얻어진다 (Chen et al,Int. J. Pharm., 242, 3-14, 2002).Hot melt homogenization technique (Schwarz, C. et al., J. Controled. Release , 30 , 83-96, 1994; Muller, RH et al., Eur. J. Pharm. And Biopharm., 41 , 62-69, 1995), dissolving lipids above the melting point, dispersing them in a solution containing a surfactant, homogenizing the coarse emulsion with a high-pressure homogenizer and cooling it below room temperature. Manufacture. Solid lipid nanoparticles also dissolve lipids in water-insoluble organic solvents, homogenize them in a high pressure homogenizer in aqueous solution, and evaporate the organic solvents to obtain nanoparticle suspensions (Chen et al, Int. J. Pharm., 242 , 3- 14, 2002).
저온용융균질화 (cold emulsion homogenization method) (Zur Muhlen, A. and Mehnert W.,Pharmazie,53, 552-555, 1998; EP 605497) 에서는 고온에서 불안정한 약물의 제제화가 가능하고, 마이크로에멀젼(microemulsion) 기법을 이용한 방법 (Cavalli, R. et al.,Eur. J. Pharm. Biopharm., 43, 110-115, 1996; Morel, S, et al.,Int. J. Pharm., 132, 259-261, 1996) 등이 보고되어 있다. 이 경우 나노입자가 이미 o/w마이크로에멀젼(o/w microemulsion) 입자내에 존재하기 때문에 에너지가 필요하지 않고 적정비율의 2-3℃ 수용액으로 급속냉각시키면서 교반하면 고형지질나노입자를 얻을 수 있다(Ugazio et al,Int. J. Pharm., 241, 341-344, 2002).Cold emulsion homogenization method (Zur Muhlen, A. and Mehnert W., Pharmazie , 53 , 552-555, 1998; EP 605497) enables the formulation of unstable drugs at high temperatures and the microemulsion technique. Method (Cavalli, R. et al., Eur. J. Pharm. Biopharm., 43 , 110-115, 1996; Morel, S, et al., Int. J. Pharm., 132 , 259-261, 1996). In this case, since the nanoparticles are already present in the o / w microemulsion particles, solid lipid nanoparticles can be obtained by stirring with rapid cooling with an appropriate ratio of 2-3 ° C aqueous solution without requiring energy. Ugazio et al, Int. J. Pharm., 241 , 341-344, 2002).
이 중 일반적으로 널리 사용되는 방법은 고온용융균질화 방법이며, 미세한입자도를 얻기 위해 마이크로플루다이져(microfludizer) 또는 고압균질기(high pressure homogenizer)를 이용하며, 수용액중 콜로이드의 안정성을 높이기 위해 0.1% 내지 5%의 폴록사머(poloxamer), 담즙산염(bile salt), 인지질 등의 계면활성제가 필수적으로 사용된다. 상기 방법을 이용하여 500nm이하, 특히 100nm이하의 미세입도 및 균질한 입도분포를 가진 나노입자를 제조하기 위해서는 마이크로플루다이져(microfludizer) 또는 고압균질기(high pressure homogenizer)와 같은 고가의 장비가 요구된다.The most widely used method is the high temperature melt homogenization method, using a microfludizer or high pressure homogenizer to obtain fine particle size, 0.1% to increase the stability of the colloid in aqueous solution To 5% of a surfactant such as poloxamer, bile salt, phospholipid and the like is essentially used. Expensive equipment such as a microfludizer or a high pressure homogenizer is required to produce nanoparticles having a fine particle size and a homogeneous particle size distribution of 500 nm or less, in particular 100 nm or less, using the above method. do.
이에 본원 발명에서는 유사분자구조를 지닌 지질간의 자발적인 회합특성을 이용하여 기존의 제조 방법에 비해 매우 용이하게 제조할 수 있는 고형지질나노입자의 제조방법 및 상기 제조방법에 의해 제조된 고형지질나노입자를 제공하고, 상기 고형지질나노입자를 포함하는 약물전달용 약학조성물을 제공하고자 한다.Therefore, in the present invention, using a spontaneous association between lipids having a similar molecular structure, a method for preparing solid lipid nanoparticles which can be prepared more easily than the conventional production method and the solid lipid nanoparticles prepared by the method To provide, and to provide a pharmaceutical composition for drug delivery comprising the solid lipid nanoparticles.
본 발명의 목적은 수백 nm 이하, 특히 100 nm이하의 입도를 갖는 나노입자의 용이한 제조방법을 제공하는 것이다.It is an object of the present invention to provide an easy method for producing nanoparticles having a particle size of several hundred nm or less, in particular 100 nm or less.
본 발명의 목적은 친유성 지질부분에 친유성 지질과 유사분자구조를 갖는 양친성 지질이 용이하게 결합하는 특성을 이용하여 통상의 계면활성제와 달리 양친성 지질이 나노입자의 벽막에 끼어들어가는 방식으로 나노입자를 제조함으로써 고압균질기와 같은 고가장비를 이용하지 않고 친유성 지질 및 양친성 지질이외의 나노입자를 구성 또는 제조하기 위한 다른 계면활성제를 사용하지 않고 용이하게 나노크기의 입자를 얻을 수 있는 방법을 제공하는 것이다.It is an object of the present invention to utilize an amphiphilic lipid having a similar molecular structure with a lipophilic lipid to the lipophilic lipid portion in a manner in which the amphiphilic lipid is intercalated into the wall of the nanoparticles unlike a conventional surfactant. Method of producing nanoparticles easily by using nanoparticles, without using expensive equipment such as high pressure homogenizer, and without using other surfactants for constructing or preparing nanoparticles other than lipophilic lipids and amphiphilic lipids To provide.
본 발명의 또 다른 목적은 1종의 친유성 지질 및 상기 친유성 지질과 유사분자구조를 지닌 1종의 양친성 물질로 제조된 고형지질나노입자에 모델약물로 레티닐팔미테이트를 봉입함으로써 봉입된 약물의 안정성을 높여 주름개선제로서 이용하기에 적당한 외용 겔 조성물의 제조방법을 제공하고, 이를 통해 본 고형지질나노입자 제조기술의 응용가능성을 제시하는데 있다.Another object of the present invention is encapsulated by encapsulating retinyl palmitate as a model drug in solid lipid nanoparticles made of one lipophilic lipid and one amphiphilic substance having a similar molecular structure to the lipophilic lipid. The present invention provides a method for preparing an external gel composition suitable for use as an anti-wrinkle agent by increasing the stability of a drug, and suggests the applicability of the present solid lipid nanoparticle manufacturing technology.
도 1은 본 발명의 조성물의 모식도이다.1 is a schematic diagram of the composition of the present invention.
도 2는 친유성 지질로써 글리세릴 팔미토스테아레이트(glyceryl palmitostearate) (Precirol ATO5®, Gateffosse, France)와 양친성 지질로써 폴리에틸렌 글리콜-32 글리세릴 팔미토스테아레이트(PEG-32 glyceryl palmitostearate) (Gelucire 53/10®, Gateffosse, France)를 9:1의 비율로 혼합하여 제조한 나노입자의 입도 및 다분산도를 나타낸 그래프이다.Figure 2 shows glyceryl palmitostearate as a lipophilic lipid (Precirol ATO5®, Gateffosse, France) and polyethylene glycol-32 glyceryl palmitostearate as a amphiphilic lipid (Gelucire 53 / 10®, Gateffosse, France) is a graph showing the particle size and polydispersity of nanoparticles prepared by mixing 9: 1 ratio.
도 3은 친유성 지질로써 글리세릴 팔미토스테아레이트(glyceryl palmitostearate) (Precirol ATO5®, Gateffosse, France)와 양친성 지질로써 폴리에틸렌 글리콜-32 글리세릴 팔미토스테아레이트(PEG-32 glyceryl palmitostearate) (Gelucire 53/10®, Gateffosse, France)를 9:1의 비율로 혼합하여 제조한 나노입자 분산용액의 DSC(Differential scanning calorimeter) 그래프이다.Figure 3 shows glyceryl palmitostearate as lipophilic lipids (Precirol ATO5®, Gateffosse, France) and polyethylene glycol-32 glyceryl palmitostearate as lipophilic lipids (Gelucire 53 / 10®, Gateffosse, France) is a DSC (Differential scanning calorimeter) graph of a nanoparticle dispersion prepared by mixing 9: 1 ratio.
도 4는 친유성 지질로써 글리세릴 팔미토스테아레이트(glyceryl palmitostearate) (Precirol ATO5®, Gateffosse, France)와 양친성 지질로써 폴리에틸렌글리콜-32 글리세릴 팔미토스테아레이트(PEG-32 glyceryl palmitostearate) (Gelucire 53/10®, Gateffosse, France)를 9:1의 비율로 혼합하여 제조한 나노입자를 겔기제에 분산시킨 제제의 DSC 그래프이다.Figure 4 shows glyceryl palmitostearate as a lipophilic lipid (Precirol ATO5®, Gateffosse, France) and polyethylene glycol-32 glyceryl palmitostearate as a amphiphilic lipid (Gelucire 53 / 10®, Gateffosse, France) is a DSC graph of a formulation in which nanoparticles prepared by mixing a ratio of 9: 1 are dispersed in a gel base.
도 5는 친유성 지질로써 글리세릴 팔미토스테아레이트(glyceryl palmitostearate) (Precirol ATO5®, Gateffosse, France)와 양친성 지질로써 폴리에틸렌글리콜-32 글리세릴 팔미토스테아레이트(PEG-32 glyceryl palmitostearate) (Gelucire 53/10®, Gateffosse, France)를 9 : 1의 비율로 혼합하여 제조한 나노입자의 TEM 사진이다.FIG. 5 shows glyceryl palmitostearate as lipophilic lipids (Precirol ATO5®, Gateffosse, France) and polyethylene glycol-32 glyceryl palmitostearate as amphiphilic lipids (Gelucire 53 / 10®, Gateffosse, France) is a TEM photograph of nanoparticles prepared by mixing 9: 1 ratio.
도 6은 친유성 지질로써 글리세릴 팔미토스테아레이트(glyceryl palmitostearate) (Precirol ATO5®, Gateffosse, France)와 양친성 지질로써 폴리에틸렌 글리콜-32 글리세릴 팔미토스테아레이트(PEG-32 glyceryl palmitostearate) (Gelucire 53/10®, Gateffosse, France)를 9:1의 비율로 혼합하여 제조한 고형지질나노입자에 레티닐 팔미테이트를 봉입시켜 제조한 고형지질나노입자 수용액 및 고형지질나노입자가 분산된 겔제제의 약물의 안정성 시험 결과를 나타낸 그래프이다 (40℃, 75% RH 조건). (●은 고형지질나노입자 수용액을 표시, ■은 고형지질나노입자를 함유한 겔제제를 표시한다.)Figure 6 shows glyceryl palmitostearate as a lipophilic lipid (Precirol ATO5®, Gateffosse, France) and polyethylene glycol-32 glyceryl palmitostearate as a amphiphilic lipid (Gelucire 53 / 10®, Gateffosse, France) in a solid lipid nanoparticle prepared by mixing 9: 1 ratio of solid lipid nanoparticle solution prepared by encapsulating retinyl palmitate and a gel preparation in which the solid lipid nanoparticles are dispersed It is a graph showing the stability test results of the drug (40 ℃, 75% RH conditions). (● indicates an aqueous solution of solid lipid nanoparticles, and ■ indicates a gel preparation containing solid lipid nanoparticles.)
도 7은 친유성 지질로써 글리세릴 팔미토스테아레이트(glyceryl palmitostearate) (Precirol ATO5®, Gateffosse, France)와 양친성 지질로써 폴리에틸렌글리콜-32글리세릴 팔미토스테아레이트(PEG-32 glyceryl palmitostearate) (Gelucire 53/10®, Gateffosse, France)를 9:1의 비율로 혼합하여 제조한 고형지질나노입자에 레티닐팔미테이트를 봉입시킨 고형지질나노입자의 피부누적 시험 결과를 나타낸 그래프이다.Figure 7 shows glyceryl palmitostearate as lipophilic lipids (Precirol ATO5®, Gateffosse, France) and polyethylene glycol-32 glyceryl palmitostearate as amphiphilic lipids (Gelucire 53 / 10®, Gateffosse, France) is a graph showing skin accumulation test results of solid lipid nanoparticles in which retinyl palmitate was encapsulated in solid lipid nanoparticles prepared by mixing 9: 1 ratio.
본 발명은, 친유성 지질 (ⅰ) 및 상기 친유성 지질과 유사분자구조를 지닌 양친성 지질(ⅱ)을 포함하고, 입자의 평균 크기가 500nm 이하인 것을 특징으로 하는 고형지질나노입자를 제공한다.The present invention provides a solid lipid nanoparticle comprising a lipophilic lipid (i) and an amphiphilic lipid (ii) having a similar molecular structure to the lipophilic lipid, wherein the average size of the particles is 500 nm or less.
본 발명은, 상기 고형지질나노입자의 평균 입자크기는 100nm이하인 것을 특징으로 고형지질나노입자를 제공한다.The present invention provides a solid lipid nanoparticle, wherein the average particle size of the solid lipid nanoparticle is 100 nm or less.
본 발명은, 상기 친유성 지질은 융점이 40℃ 이상인 경화지방(hard fat)류 또는 왁스(wax)류인 것을 특징으로 하는 고형지질나노입자를 제공한다.The present invention provides a solid lipid nanoparticle, wherein the lipophilic lipid is a hard fat or wax having a melting point of 40 ° C. or more.
본 발명은, 상기 양친성 지질은 융점이 40℃ 이상인 경화지방(hard fat)류 또는 왁스(wax)류에 폴리에틸렌 글리콜(PEG)로 수식한 지질인 것을 특징으로 하는 고형지질나노입자를 제공한다.The present invention provides a solid lipid nanoparticle, wherein the amphiphilic lipid is a lipid modified by polyethylene glycol (PEG) in hard fats or waxes having a melting point of 40 ° C. or higher.
본 발명은, 상기 친유성 지질(ⅰ)의 함유량은 친유성 지질(ⅰ) + 양친성 지질(ⅱ)의 총 중량에 대하여 50중량% 이상이고, 상기 양친성 지질(ⅱ)의 함유량은 친유성 지질(ⅰ) + 양친성 지질(ⅱ)의 총 중량에 대하여 50중량% 이하인 것을 특징으로 하는 고형지질나노입자를 제공한다.In the present invention, the content of the lipophilic lipid is 50% by weight or more based on the total weight of the lipophilic lipid + amphiphilic lipid (ii), and the content of the amphiphilic lipid (ii) is lipophilic. Provided is a solid lipid nanoparticle, characterized in that 50% by weight or less relative to the total weight of lipid (iii) + amphiphilic lipid (ii).
본 발명은, 상기 양친성 지질의 친유성 부분은 상기 친유성 지질의 코어 내부로 배향하고, 상기 양친성 지질의 친수성 부분은 지질 코어 외부로 배향하는 것을 특징으로 하는 고형지질나노입자를 제공한다.The present invention provides a solid lipid nanoparticle, wherein the lipophilic portion of the amphiphilic lipid is oriented inside the core of the lipophilic lipid, and the hydrophilic portion of the amphiphilic lipid is oriented outside the lipid core.
본 발명은, 상기 고형지질나노입자는 상기 친유성 지질 코어 내부에 수난용성 물질을 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 고형지질나노입자를 제공한다.The present invention provides a solid lipid nanoparticle, wherein the solid lipid nanoparticle further comprises a poorly water-soluble substance in the lipophilic lipid core.
본 발명은, 상기 수난용성 물질은 수용해도가 10㎎/㎖ 이하이고, 약학적 활성성분인 것을 특징으로 하는 고형 지질나노입자를 제공한다.The present invention provides a solid lipid nanoparticle, wherein the poorly water-soluble substance has a water solubility of 10 mg / ml or less and is a pharmaceutically active ingredient.
본 발명은, 상기 수난용성 물질의 함유량은 총 지질 중량에 대하여 20중량%이하인 것을 특징으로 하는 고형지질나노입자를 제공한다.The present invention provides a solid lipid nanoparticle, wherein the content of the poorly water-soluble substance is 20% by weight or less based on the total lipid weight.
본 발명은, 상기 고형지질나노입자를 포함하는 고형지질나노입자 수용액의 제조방법에 있어서, 친유성 지질 및 양친성 지질을 상기 지질의 용융점 보다 10℃ 이상 높은 온도에서 상기 지질이 모두 용융될 때까지 용융하여 지질 용융물을 제조하는 단계, 수상 매질을 80 ~ 90℃에서 가열하는 단계, 상기 지질 용융물과 상기 수상 매질을 혼합한 후, 교반 초기에는 지질의 용해온도 이상에서 교반을 시작하여, 교반 말기에는 상온까지 온도를 낮추면서 교반하는 단계로 구성되는 것을 특징으로 하는 고형지질나노입자 수용액의 제조방법을 제공한다.The present invention, in the method for producing a solid lipid nanoparticles aqueous solution containing the solid lipid nanoparticles, the lipophilic lipid and amphiphilic lipid until the melting of all of the lipid at a temperature higher than 10 ℃ higher than the melting point of the lipid Preparing a lipid melt by melting, heating the aqueous phase medium at 80-90 ° C., mixing the lipid melt and the aqueous phase medium, and then starting the stirring above the dissolution temperature of the lipid at the beginning of the stirring, It provides a method for producing a solid lipid nanoparticles aqueous solution, characterized in that the step of stirring while lowering the temperature to room temperature.
본 발명은, 상기 지질을 용융하는 단계에 수난용성 물질을 첨가하여 함께 용융시키는 것을 특징으로 하는 고형지질나노입자 수용액의 제조방법을 제공한다.The present invention provides a method for producing a solid lipid nanoparticles aqueous solution, wherein the lipid is melted by adding a poorly water-soluble substance.
본 발명은, 상기한 고형지질나노입자 수용액의 제조방법에 의하여 제조되는 것을 특징으로 하는 고형지질나노입자 수용액을 제공한다.The present invention provides an aqueous solution of solid lipid nanoparticles, which is prepared by the above method for producing an aqueous solution of solid lipid nanoparticles.
본 발명은, 활성성분 전달용 약학 조성물에 있어서, 상기한 고형지질나노입자가 분산매질에 분산된 것을 특징으로 하는 활성성분 전달용 약학 조성물을 제공한다.The present invention provides an active ingredient delivery pharmaceutical composition, in the active ingredient delivery pharmaceutical composition, wherein the solid lipid nanoparticles are dispersed in a dispersion medium.
본 발명은, 상기 분산매질은 물을 포함한 수상매질 또는 상기 수상매질에 친수성 고분자를 가하여 겔화시킨 고분자 겔 매트릭스인 것을 특징으로 하는 활성성분 전달용 약학 조성물을 제공한다.The present invention provides a pharmaceutical composition for delivering an active ingredient, characterized in that the dispersion medium is an aqueous medium containing water or a polymer gel matrix gelled by adding a hydrophilic polymer to the aqueous medium.
본 발명은, 친유성 지질 (ⅰ), 상기 친유성 지질과 유사분자구조를 지닌 양친성 지질(ⅱ), 수난용성 물질(ⅲ) 및 분산매질(ⅳ)을 포함하고, 상기 성분(ⅰ) + 성분(ⅱ) + 성분(ⅲ)의 함유량은 총 조성물 중량에 대하여 20중량% 이하인 것을 특징으로 하는 활성성분 전달용 약학 조성물을 제공한다.The present invention comprises a lipophilic lipid (i), an amphiphilic lipid (ii) having a similar molecular structure to the lipophilic lipid, a poorly water-soluble substance (i) and a dispersion medium, and the component (i) + The content of component (ii) + component (iii) provides a pharmaceutical composition for delivery of an active ingredient, characterized in that 20% by weight or less based on the total composition weight.
본 발명은, 활성성분 전달용 약학 조성물의 제조방법에 있어서, 상기한 고형지질나노입자를 물을 포함한 수상매질 또는 상기 수상에 친수성 고분자를 가하여 겔화시킨 고분자 겔 매트릭스에 분산시켜 제조하는 것을 특징으로 하는 활성성분 전달용 약학 조성물의 제조방법을 제공한다.The present invention provides a method for producing an active ingredient pharmaceutical composition, characterized in that the solid lipid nanoparticles are prepared by dispersing in an aqueous medium containing water or a polymer gel matrix gelated by adding a hydrophilic polymer to the aqueous phase. It provides a method of preparing a pharmaceutical composition for delivery of the active ingredient.
본 명세서에 사용한 '약학 조성물'이라는 용어는 각각의 성분 또는 구성 요소 자체가 최소한 약학적으로 허용 가능한 조성물(GRAS 등급 : Generally Recognized As Safe)로 정의된다. 본 발명에서 친유성 지질(ⅰ)은 나노입자의 코어 매트릭스를 형성하고, 양친성 지질(ⅱ)의 친유성 부분은 친유성 지질(ⅰ)의 벽막에 끼어들면서 나노입자의 외곽에 위치하게 된다. 즉, 친수성기만이 수용액 매질과 친화성을 가지므로 양친성 지질(ⅱ)의 친유성 부분은 친유성 지질(ⅰ)의 코어매트릭스로 배향하고 친수성 부분은 수용성 매질로 배향하게 된다.The term 'pharmaceutical composition' as used herein is defined as a composition (GRAS class: Generally Recognized As Safe) in which each component or component itself is at least pharmaceutically acceptable. In the present invention, the lipophilic lipid forms a core matrix of the nanoparticles, and the lipophilic portion of the amphiphilic lipid (ii) is located at the outer part of the nanoparticle while cutting into the wall of the lipophilic lipid. That is, since only the hydrophilic group has affinity with the aqueous solution medium, the lipophilic portion of the amphiphilic lipid (ii) is oriented in the core matrix of the lipophilic lipid and the hydrophilic portion is oriented in the water-soluble medium.
고형지질나노입자를 제조하기 위해서, 친유성 지질(ⅰ)의 함유량은 친유성 지질(ⅰ) + 양친성 지질(ⅱ)의 총 중량에 대해 50중량% 이상, 바람직하게는 70∼90중량%의 양으로 존재하고, 양친성 지질(ⅱ)의 함유량은 친유성 지질(ⅰ) + 양친성 지질(ⅱ)의 총 중량에 대해 50중량% 이하, 바람직하게는 10∼30중량% 이내의 양으로 존재한다. 또한, 수난용성 물질(ⅲ)의 함유량은 총 지질의 중량대비 20중량% 이하, 바람직하게는 10중량% 이하로 존재하고, 친유성 지질(ⅰ) + 양친성 지질(ⅱ) + 수난용성 물질(ⅲ)의 함유량은 분산매질(ⅳ)를 포함한 총 조성물에 대하여 20중량% 이하, 바람직하게는 5-10중량% 로 존재한다.In order to prepare the solid lipid nanoparticles, the content of the lipophilic lipid is 50% by weight or more, preferably 70 to 90% by weight, based on the total weight of the lipophilic lipid + amphiphilic lipid (ii). The amphiphilic lipid (ii) is present in an amount of up to 50% by weight, preferably within 10 to 30% by weight, based on the total weight of the lipophilic lipid + amphiphilic lipid (ii). do. In addition, the content of the poorly water-soluble substance is present in an amount of 20% by weight or less, preferably 10% by weight or less relative to the weight of the total lipid, and the lipophilic lipid + amphiphilic lipid (ii) + poorly water-soluble substance ( The content of i) is present at 20% by weight or less, preferably 5-10% by weight, based on the total composition including the dispersion medium.
친유성 지질은 융점이 40℃ 이상인 글리세리드(glycerides)류, 경화지방(hard fats)류 또는 왁스(wax)중으로부터 선택될 수 있고, 양친성 지질은 융점이 40℃ 이상인 상기 친유성 물질을 PEG(polyethylene glycol)로 수식한 물질이면 사용 가능하다.The lipophilic lipid may be selected from glycerides, hard fats or waxes having a melting point of 40 ° C. or higher, and the amphiphilic lipid may be selected from PEG (lipid) having a melting point of 40 ° C. or higher. It can be used if it is modified with polyethylene glycol).
친유성지질의 구체적인 예는 글리세릴 베히네이트(glyceryl behenate) (Compritol 888 ATO®, Gateffosse, France), 글리세릴 팔미토스테아레이트(glyceryl palmitostearate) (Precirol ATO 5®, Gateffosse, France), 글리세릴 스테아레이트(glyceryl stearate) (Precirol WL 2155 ATO®, Gateffosse, France), 세틸 팔미테이트(cetyl palmitate)와 같은 경화지방(hard fats)류, 밀납(beeswax)과 같은 왁스(wax)류 중으로부터 선택될 수 있다.Specific examples of lipophilic lipids include glyceryl behenate (Compritol 888 ATO ® , Gateffosse, France), glyceryl palmitostearate (Precirol ATO 5 ® , Gateffosse, France), glyceryl stearate. Glyceryl stearate (Precirol WL 2155 ATO ® , Gateffosse, France), hard fats such as cetyl palmitate, and waxes such as beeswax. have.
양친성 물질로는 상기한 친유성 지질 물질의 PEG 유도체, 즉 폴리에틸렌 글리콜-32 글리세릴 팔미토스테아레이트(PEG-32 glyceryl palmitostearate) (Gelucire 50/13®, Gateffosse, France), 폴리에틸렌 글리콜-32 글리세릴 라우레이트(PEG-32 glyceryl laurate) (Gelucire 44/14®, Gateffosse, France), 폴리에틸렌 글리콜-32 글리세릴 팔미토스테아레이트(PEG-32 glyceryl palmitostearate) (Gelucire 50/13®, Gateffosse, France), 폴리에틸렌 글리콜-32 글리세릴 스테아레이트(PEG-32 glyceryl stearate) (Gelucire 53/10®, Gateffosse, France), 폴리에틸렌 글리콜-8 글리세릴 베네히네이트(PEG-8 glyceryl behenate) (Compritol HD5 ATO®, Gateffosse, France), 폴리에틸렌 글리콜-8 비스왁스(PEG-8 beeswax) (Apifil®, Gateffosse, France) 등으로부터 선택할 수 있다.Amphiphiles include PEG derivatives of the lipophilic lipids described above, namely polyethylene glycol-32 glyceryl palmitostearate (Gelucire 50/13 ® , Gateffosse, France), polyethylene glycol-32 glycerol. PEG-32 glyceryl laurate (Gelucire 44/14 ® , Gateffosse, France), polyethylene glycol-32 glyceryl palmitostearate (Gelucire 50/13 ® , Gateffosse, France) , Polyethylene glycol-32 glyceryl stearate (Gelucire 53/10 ® , Gateffosse, France), polyethylene glycol-8 glyceryl behenate (Compgol HD5 ATO ® , Gateffosse, France), polyethylene glycol-8 biswax (PEG-8 beeswax) (Apifil ® , Gateffosse, France) and the like.
또한, 사용 가능한 수난용성 물질은 수용해도가 10 ㎎/㎖ 이하인 어떠한 약학적 활성성분이라도 사용될 수 있으며, 예를 들어, 항암제, 항균제, 스테로이드류, 소염진통제, 성호르몬, 면역억제제, 항바이러스제, 마취제, 항구토제 또는 항히스타민제 등이 사용될 수 있다. 바람직하게는, 파클리탁셀, 도세탁셀, 독소루비신, 시스플레틴, 카보플래틴, 5-FU, 에토포시드, 캄토테신 등의 항암제; 테스토스테론, 에스트로젠, 에스트라다이올 등의 성호르몬; 트리암시놀론 아세토나이드, 하이드로코티손, 덱사메타손, 프레드니솔론, 베타메타손 등의 스테로이드 유도체; 사이클로스포린; 또는 프로스타글란딘; 레티놀, 레티닐 팔미테이트와 같은 지용성 비타민 등이 사용될 수 있다.In addition, the poorly water-soluble substance that can be used may be any pharmaceutically active ingredient having a water solubility of 10 mg / ml or less, for example, anticancer agents, antibacterial agents, steroids, anti-inflammatory drugs, sex hormones, immunosuppressants, antiviral agents, anesthetics Anti-emetic or antihistamines may be used. Preferably, anticancer agents, such as paclitaxel, docetaxel, doxorubicin, cisplatin, carboplatin, 5-FU, etoposide, camptothecin; Sex hormones such as testosterone, estrogen and estradiol; Steroid derivatives such as triamcinolone acetonide, hydrocortisone, dexamethasone, prednisolone, betamethasone; Cyclosporin; Or prostaglandins; Fat soluble vitamins such as retinol, retinyl palmitate and the like can be used.
수난용성 약물의 함유량은 총 지질의 중량대비 20중량% 이하, 바람직하게는 10중량% 이하로 존재한다.The content of poorly water-soluble drug is present at 20% by weight or less, preferably 10% by weight or less, based on the weight of the total lipids.
제조된 고형지질나노입자의 분산매질은 물 이외에, 외용으로 적용하기 위하여 고분자를 팽윤시킨 겔 매트릭스를 사용할 수 있다. 사용 가능한 고분자로는 카보머, 소디움알지네이트, 소디움 CMC 등으로부터 선택된다.In addition to water, the prepared dispersion medium of the solid lipid nanoparticles may use a gel matrix in which a polymer is swollen for external application. Usable polymers are selected from carbomer, sodium alginate, sodium CMC and the like.
본 발명의 고형지질나노입자는 다음과 같은 방법으로 제조한다. 먼저 친유성 지질 및 양친성 지질을 혼합하고 가열 교반하여 지질 용융물(A)를 제조한다. 또한, 수난용성 약물이 봉입된 고형지질나노입자를 제조하는 경우에는, 수난용성 물질을 상기 친유성 지질 및 양친성 지질에 혼합한 후, 가열 교반하여 수난용성 약물이 봉입된 지질 용융물(A')을 제조한다. 이 때, 가열 온도는 지질의 용융점보다 10℃ 이상 높은 온도 (60∼80℃)가 적합하고, 가열시간은 지질 및 약물이 완전히 용융되는 시간(레티닐 팔미테이트(retinyl palmitate)의 경우 약 5∼10분이 적합)이 적합하다.The solid lipid nanoparticles of the present invention are prepared by the following method. The lipophilic lipid and amphiphilic lipid are first mixed and heated and stirred to prepare a lipid melt (A). In addition, in the case of preparing the solid lipid nanoparticles containing the poorly water-soluble drug, the poorly water-soluble substance is mixed with the lipophilic lipid and the amphiphilic lipid, followed by heating and stirring to form the lipid melt (A ') containing the poorly water-soluble drug. To prepare. At this time, the heating temperature is suitable for the temperature (60 ~ 80 ℃) 10 ℃ or more higher than the melting point of the lipid, the heating time is about 5 ~ in the case of the time that the lipid and drug is completely melted (retinyl palmitate) 10 minutes is suitable).
한편, 수상매질(B)은 지질용융물(A)와의 혼합시 지질이 충분히 용융상태로 존재할 수 있도록 80∼90℃로 가온하여 준비한다. 이후, 상기 지질 용융물(A 또는 A')과 수상매질(B)를 혼합하여 울트라 투락스 믹서(ultra turrax mixer)로 20,000 rpm으로 교반하면, 본 발명에 따른 고형지질나노입자 수용액을 제조할 수 있다. 이 때, 혼합순서는 용융물(A)를 수상매질(B)에 가하거나 수상매질(B)를 용융물(A)에가하든지 어느 쪽 방향이나 무관하고, 교반을 시작할 때의 온도는 약물과 지질의 용해온도(레티닐 팔미테이트의 경우 50∼70℃가 적합)이상에서 시작하여, 상온으로 떨어뜨리며 교반시킨다. 레티닐 팔미테이트를 봉입한 경우 교반시간은 10분 이내이고, 바람직하게는 3∼5 분이다.On the other hand, the aqueous medium (B) is prepared by heating to 80 ~ 90 ℃ so that the lipid is present in a sufficiently molten state when mixing with the molten melt (A). Thereafter, the lipid melt (A or A ') and the aqueous medium (B) are mixed and stirred at 20,000 rpm with an ultra turrax mixer to prepare an aqueous solid lipid nanoparticle solution according to the present invention. . At this time, the mixing order is irrespective of whether the melt (A) is added to the aqueous medium (B) or the aqueous medium (B) to the melt (A) in either direction. Start above the dissolution temperature (50-70 ° C for retinyl palmitate), drop to room temperature and stir. When retinyl palmitate is enclosed, the stirring time is within 10 minutes, preferably 3 to 5 minutes.
고형지질나노입자를 분산시킨 겔제는, 미리 팽윤시킨 고분자 겔 베이스와 미리 제조하여 상온으로 냉각시켜 준비한 고형지질나노입자 용액을 상온에서 혼합하여 제조한다.The gel agent in which the solid lipid nanoparticles are dispersed is prepared by mixing the pre-swelled polymer gel base and the solid lipid nanoparticle solution prepared in advance and cooled to room temperature at room temperature.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 구체적으로 설명하지만, 하기의 실시예가 본 발명의 범위를 한정하는 것으로 해석되는 것은 아니다.Hereinafter, although an Example demonstrates this invention concretely, the following Example is not interpreted as limiting the scope of the present invention.
1. 고형지질나노입자의 제조1. Preparation of Solid Lipid Nanoparticles
(1) 고형지질나노입자 수용액의 제조(1) Preparation of Solid Lipid Nanoparticles Aqueous Solution
상기 표 1에 나타낸 친유성 지질과 양친성 지질을 사용하여 다음의 방법에 따라 고형지질나노입자 수용액을 제조하였다.Using the lipophilic lipids and amphiphilic lipids shown in Table 1, an aqueous solution of solid lipid nanoparticles was prepared according to the following method.
친유성 지질 및 양친성 지질을 가열 교반하여 지질 용융물(A)를 제조하였다. 이 때, 가열 온도는 지질의 용융점보다 10℃ 이상 높은 온도인 70℃에서 수행하였고, 가열시간은 지질이 완전히 용융되는 시간동안 가열하여 용융시켰다. 한편, 수상매질(B)를 85℃에서 가온하여 준비하였다. 이 후, 상기 지질 용융물(A)과 상기 수상매질(B)를 혼합하여 울트라 투락스 믹서(ultra turrax mixer)로 20,000rpm 으로 교반하여, 고형 지질나노입자 수용액을 제조하였다. 이 때 혼합순서는 지질 용융물(A)를 수상매질(B)에 가하거나 수상매질(B)를 지질 용융물(A)에 가하거나, 어느 방법이나 무관하고, 교반을 시작할 때의 온도는 약물과 지질의 용해온도 이상에서 시작하여 상온으로 낮추며 교반시켰다.The lipophilic lipid and amphiphilic lipid were heated and stirred to prepare a lipid melt (A). At this time, the heating temperature was carried out at 70 ℃, a temperature 10 ℃ or more higher than the melting point of the lipid, the heating time was heated to melt during the time that the lipid is completely melted. On the other hand, the aqueous medium (B) was prepared by heating at 85 ℃. Thereafter, the lipid melt (A) and the aqueous medium (B) were mixed and stirred at 20,000 rpm with an ultra turrax mixer to prepare an aqueous solid lipid nanoparticle solution. At this time, the mixing order is that the lipid melt (A) is added to the aqueous medium (B), or the aqueous medium (B) is added to the lipid melt (A), or irrespective of any method, and the temperature at the start of stirring is the drug and the lipid. Start at above the dissolution temperature and stir to room temperature.
(2) 고형지질나노입자가 분산된 겔제의 제조(2) Preparation of Gel Disperse Solid Lipid Nanoparticles
고형지질나노입자를 분산시킨 겔제는 다음과 같이 제조하였다.Gels in which solid lipid nanoparticles were dispersed were prepared as follows.
고분자 겔 베이스로써 2% 카보머 용액을 제조한 뒤, 10N-NaOH 100㎕를 가하여 중화반응을 통해 겔화시켜 카보겔을 제조하였다. 상기 카보겔과 미리 제조하여 상온으로 냉각시켜 제조한 고형지질나노입자 용액을 상온에서 혼합하여 고형지질나노입자가 분산된 겔제를 제조하였다. 최종 겔제제중 고분자의 함유량은 1%이었고, 제제중 레티닐 팔미테이트(retinyl palmitate)의 농도는 0.05%이었다.After preparing a 2% carbomer solution as a polymer gel base, 100 μl of 10N-NaOH was added thereto and gelated through neutralization to prepare a carbogel. The carbogel and the solid lipid nanoparticle solution prepared in advance and cooled to room temperature were mixed at room temperature to prepare a gel in which the solid lipid nanoparticles were dispersed. The content of polymer in the final gel formulation was 1% and the concentration of retinyl palmitate in the formulation was 0.05%.
고분자 겔 베이스로써, 소디움알지네이트와 소디움 CMC를 사용한 경우는, 각각 5%의 고분자 겔베이스를 제조한 후, 고형지질나노입자 용액과 혼합하여 겔제제를 제조하였다. 이 경우, 최종 겔제제중 고분자 함량은 2.5%이었고, 제제중 레티닐팔미테이트(retinyl palmitate)의 농도는 0.05%이었다.When sodium alginate and sodium CMC were used as the polymer gel base, 5% of the polymer gel base was prepared, and then mixed with a solid lipid nanoparticle solution to prepare a gel formulation. In this case, the polymer content in the final gel formulation was 2.5%, and the concentration of retinyl palmitate in the formulation was 0.05%.
2. 고형 지질나노입자의 특성 분석2. Characterization of Solid Lipid Nanoparticles
(1) 입자도 측정(1) particle size measurement
친유성 지질로써 글리세릴 팔리토스테아레이트(Glyceryl palmitostearate)를, 양친성 지질로써 폴리에틸렌 글리콜-32 글리세릴 팔미토스테아레이트(PEG-32 glyceryl palmitostearate)를 사용하여 고형지질나노입자를 제조한 뒤, Dynamic light scattering (DLS, Otsuka, Japan)를 이용하여 입자도 및 다분산도(polydispersity index; P.I.)를 측정하였다. 그 결과는 도 1에서 보는 바와 같다. 모든 경우에 있어서 nm 크기의 입도를 나타내었고, 특히 폴리에틸렌 글리콜-32 글리세릴 팔미토스테아레이트(PEG-32 glyceryl palmitostearate)를 40% 이하로 사용하였을 때에 100nm 이하의 입도를 얻을 수 있었다. 다분산도는 폴리에틸렌 글리콜-32 글리세릴 팔미토스테아레이트(PEG-32 glyceryl palmitostearate)를 40% 이하로 사용한 경우 0.3이내로 나타나 양호한 입도분포를 나타내었다.Glyceryl palmitostearate as lipophilic lipid and polyethylene glycol-32 glyceryl palmitostearate as amphiphilic lipid were used to prepare solid lipid nanoparticles. Particle size and polydispersity index (PI) were measured using light scattering (DLS, Otsuka, Japan). The result is as shown in FIG. In all cases, the size of nm was shown. Particularly, when polyethylene glycol-32 glyceryl palmitostearate was used at 40% or less, a particle size of 100 nm or less was obtained. Polydispersity was less than 0.3 when polyethylene glycol-32 glyceryl palmitostearate was used at 40% or less, indicating a good particle size distribution.
(2) DSC (Differential scanning calorimeter) 측정(2) Differential scanning calorimeter (DSC) measurement
상기한 방법으로 제조한 고형 지질나노입자의 결정성을 Differential Scanning Calorimeter (Model DSC-3200, MAC Science, Tokyo, Japan)을 이용하여 측정하였다. 고형 지질나노입자가 분산된 용액 및 겔기제 2mg을 정밀히 칭량하여 알루미늄 팬(almuminum pan)에 올려놓고 5℃/min의 속도로 가열하였다. 그 결과,도 3 및 도 4에서 보는 바와 같이, 고형지질나노입자 분산용액 및 고형지질나노입자를 분산시킨 겔제 모두에서 지질의 용융점 부근에서 흡열피크를 나타냄으로써 제조된 고형지질나노입자들이 고체 상태로 존재함을 확인할 수 있었다.The crystallinity of the solid lipid nanoparticles prepared by the above method was measured using a Differential Scanning Calorimeter (Model DSC-3200, MAC Science, Tokyo, Japan). 2 mg of the gel base and the solution in which the solid lipid nanoparticles were dispersed are precisely weighed and placed on an aluminum pan, and heated at a rate of 5 ° C./min. As a result, as shown in Figs. 3 and 4, the solid lipid nanoparticles prepared by showing endothermic peaks near the melting point of the lipid in both the solid lipid nanoparticle dispersion solution and the gel containing the dispersed solid lipid nanoparticles are in a solid state. It could be confirmed that it exists.
(3) TEM (Transmission electron microscopy)측정(3) Transmission electron microscopy (TEM) measurement
제조한 고형지질나노입자의 형태를 TEM(Transmission electron microscopy ,CM10 Philips instrument, Eindhoven, Netherlands)를 이용하여 측정하였다. 도 5에 고형지질나노입자의 TEM 사진을 나타내었다.The morphology of the prepared solid lipid nanoparticles was measured by TEM (Transmission electron microscopy, CM10 Philips instrument, Eindhoven, Netherlands). 5 shows a TEM image of the solid lipid nanoparticles.
3. 활성성분 레티닐 팔미테이트를 함유한 고형 지질나노입자3. Solid Lipid Nanoparticles Containing Active Ingredient Retinyl Palmitate
(1) 레티닐팔미테이트가 봉입된 고형 지질나노입자의 제조(1) Preparation of Solid Lipid Nanoparticles Containing Retinyl Palmitate
친유성 지질 및 양친성 지질에, 활성성분인 레티닐팔미테이트를 혼합한 후, 지질 및 활성성분이 완전히 용융되는 시간까지 가열하였다. 이후, 상기한 "1. 고형지질나노입자의 제조"에서 기술한 방법과 동일한 방법으로 레티닐 팔미테이트가 봉입된 고형지질나노입자를 제조하였다.The lipophilic lipid and the amphiphilic lipid were mixed with the active ingredient retinyl palmitate, and then heated until the time when the lipid and the active ingredient were completely melted. Thereafter, retinyl palmitate-encapsulated solid lipid nanoparticles were prepared in the same manner as described in "1. Preparation of solid lipid nanoparticles".
(2) 레티닐팔미테이트가 봉입된 고형지질나노입자의 안정성 평가(2) Evaluation of Stability of Solid Lipid Nanoparticles Containing Retinyl Palmitate
고형지질나노입자에 봉입된 활성성분 레티닐 팔미테이트의 안정성을 평가하였다. 고형 지질나노입자 용액시료를 빛이 차단된 인큐베이터에서 40℃, 75% RH 조건으로 보관한 후, 가속조건에서 안정성을 평가하였다. 이 때 2달 이상 활성성분의 안정성을 확보할 수 있었다(도 2참조).The stability of the active ingredient retinyl palmitate encapsulated in solid lipid nanoparticles was evaluated. The solid lipid nanoparticle solution sample was stored at 40 ° C. and 75% RH in a light-blocked incubator, and then evaluated for stability under accelerated conditions. At this time, it was possible to ensure the stability of the active ingredient for two months or more (see Fig. 2).
(3) 레티닐팔미테이트를 함유한 고형지질나노입자의 피부누적특성 평가(3) Evaluation of Skin Accumulation Characteristics of Solid Lipid Nanoparticles Containing Retinyl Palmitate
제조한 고형지질나노입자의 피부누적특성을 평가하였다. 레티닐 팔미테이트를 함유한 겔제 5g을 등을 제모시킨 Sprague Dawley계 쥐의 등에 17.5 cm2(2.5cm × 7cm)넓이로 적용하였다. 적용후 12시간 이후에 약물을 적용하였던 쥐(rat)의 등 피부를 절개하여 식염수로 잘 세척하고 마이크로톰(microtome)으로 100㎛ 두께로 절단하였다. 채취한 시료는 아세톤 2㎖를 가하여 울트라 투락스 믹서(ultraturrax mixer)로 10,000 rev/min, 50℃의 조건에서 5분간 균질화시켰다. 피부 균질액을 5분간 볼텍스(vortex)시킨 뒤 14,000rpm 에서 15분간 원심분리하여 상등액을 0.45㎛ 필터로 여과한 뒤 HPLC로 분석하였다. 그 결과 도면 7에서 보는바와 같이 대부분의 활성성분이 200㎛이내의 표피층에 존재하였고 소량의 약물이 800㎛ 부근에서도 검출됨으로써 생체피부(viable skin)에 지속적으로 약물을 방출시킬 수 있는 제형으로 평가되었다.The skin accumulation characteristics of the prepared solid lipid nanoparticles were evaluated. 5 g of gel containing retinyl palmitate was applied to the back of the Sprague Dawley rats with the back of a hair, having a width of 17.5 cm 2 (2.5 cm × 7 cm). After 12 hours of application, the rat's dorsal skin was dissected, washed well with saline, and cut into 100 μm thick with a microtome. 2 mL of acetone was added, and the sample was homogenized for 5 minutes in the conditions of 10,000 rev / min and 50 degreeC with the ultraturrax mixer. The skin homogenate was vortexed for 5 minutes, centrifuged at 14,000 rpm for 15 minutes, and the supernatant was filtered with a 0.45 μm filter and analyzed by HPLC. As a result, as shown in Figure 7, most of the active ingredient was present in the epidermal layer within 200㎛ and a small amount of drug was detected in the vicinity of 800㎛ was evaluated as a formulation that can continuously release the drug to the viable skin (viable skin) .
본 발명의 고형지질나노입자는 일반적인 교반기만으로로 용이하게 제조할 수 있으며, 공기, 빛, 열 등에 불안정한 활성성분의 보존 안정성을 증대시킬 수 있고, 이는 다양한 생리활성성분의 경구 전달 시스템, 주사제제, 경피 전달 시스템으로도 폭넓게 응용할 수 있다. 특히 본 발명의 고형지질나노입자는 표면에 친수성 물질인 폴리에틸렌글리콜(PEG)을 수식하였기 때문에 주사제로 사용시 RES uptake, 혈장중 단백질 흡착등의 체내 방어기전을 피함으로써 혈중 약물농도를 유지시킬 수 있는 지속성 약물방출시스템으로도 응용될 수 있다.The solid lipid nanoparticles of the present invention can be easily prepared with only a general stirrer, and can increase the storage stability of the active ingredient which is unstable in air, light, heat, etc., which is oral delivery system of various bioactive ingredients, injections, It is also widely applicable as a transdermal delivery system. In particular, since the solid lipid nanoparticles of the present invention modified polyethylene glycol (PEG), which is a hydrophilic substance on the surface, it is possible to maintain the drug concentration in blood by avoiding defense mechanisms such as RES uptake and protein absorption in plasma when used as an injection. It can also be applied as a drug release system.
Claims (16)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020030019153A KR20040084240A (en) | 2003-03-27 | 2003-03-27 | solid lipid nanoparticles, pharmaceutical compositions containing the solid lipid nanoparticles for delivering the active substance and preparing methods for theirof |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020030019153A KR20040084240A (en) | 2003-03-27 | 2003-03-27 | solid lipid nanoparticles, pharmaceutical compositions containing the solid lipid nanoparticles for delivering the active substance and preparing methods for theirof |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20040084240A true KR20040084240A (en) | 2004-10-06 |
Family
ID=37367836
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020030019153A KR20040084240A (en) | 2003-03-27 | 2003-03-27 | solid lipid nanoparticles, pharmaceutical compositions containing the solid lipid nanoparticles for delivering the active substance and preparing methods for theirof |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR20040084240A (en) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100834687B1 (en) * | 2007-02-21 | 2008-06-02 | 주식회사 엘지생활건강 | Lipid nano-particle containing hinokitiol and manufacturing method thereof |
| KR101507884B1 (en) * | 2013-06-04 | 2015-04-07 | 한국콜마주식회사 | Nano-concentrated capsule composition with water-soluble active material using thermal sensitive lipid-conjugated pluronic, manufacturing method thereof and cosmetic composition using the same |
| KR101602138B1 (en) * | 2014-11-21 | 2016-03-10 | 강원대학교산학협력단 | Temperature dependent solid lipid particle with calcium chloride particle and manufacturing method thereof |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR19980042397A (en) * | 1996-11-15 | 1998-08-17 | 앙드랄크리스토프 | Nonionic and cationic amphipathic lipid-based nanoemulsions and uses |
| KR19980080420A (en) * | 1997-03-18 | 1998-11-25 | 로스뜨꺄뜨린스 | Nanoemulsions and Uses Based on Nonionic Amphiphilic Lipids and Aminated Silicones |
| KR20010040726A (en) * | 1998-02-06 | 2001-05-15 | 유란드 인터내셔날 에스.피.아. | Pharmaceutical compositions in form of nanoparticles comprising lipidic substances and amphiphilic substances and related preparation process |
| KR20010041657A (en) * | 1998-03-06 | 2001-05-25 | 더블류. 하링, 지. 보이롤 | Emulsion preconcentrates containing cyclosporin or a macrolide |
-
2003
- 2003-03-27 KR KR1020030019153A patent/KR20040084240A/en not_active Application Discontinuation
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR19980042397A (en) * | 1996-11-15 | 1998-08-17 | 앙드랄크리스토프 | Nonionic and cationic amphipathic lipid-based nanoemulsions and uses |
| KR19980080420A (en) * | 1997-03-18 | 1998-11-25 | 로스뜨꺄뜨린스 | Nanoemulsions and Uses Based on Nonionic Amphiphilic Lipids and Aminated Silicones |
| KR20010040726A (en) * | 1998-02-06 | 2001-05-15 | 유란드 인터내셔날 에스.피.아. | Pharmaceutical compositions in form of nanoparticles comprising lipidic substances and amphiphilic substances and related preparation process |
| KR20010041657A (en) * | 1998-03-06 | 2001-05-25 | 더블류. 하링, 지. 보이롤 | Emulsion preconcentrates containing cyclosporin or a macrolide |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100834687B1 (en) * | 2007-02-21 | 2008-06-02 | 주식회사 엘지생활건강 | Lipid nano-particle containing hinokitiol and manufacturing method thereof |
| KR101507884B1 (en) * | 2013-06-04 | 2015-04-07 | 한국콜마주식회사 | Nano-concentrated capsule composition with water-soluble active material using thermal sensitive lipid-conjugated pluronic, manufacturing method thereof and cosmetic composition using the same |
| KR101602138B1 (en) * | 2014-11-21 | 2016-03-10 | 강원대학교산학협력단 | Temperature dependent solid lipid particle with calcium chloride particle and manufacturing method thereof |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Hu et al. | Solid lipid nanoparticles (SLNs) to improve oral bioavailability of poorly soluble drugs | |
| Manjunath et al. | Solid lipid nanoparticles as drug delivery systems | |
| Bahari et al. | The impact of variables on particle size of solid lipid nanoparticles and nanostructured lipid carriers; a comparative literature review | |
| Pu et al. | Formulation of nanosuspensions as a new approach for the delivery of poorly soluble drugs | |
| AU747129B2 (en) | Pharmaceutical compositions in form of nanoparticles comprising lipidic substances and amphiphilic substances and related preparation process | |
| Fang et al. | Nanostructured lipid carriers (NLCs) for drug delivery and targeting | |
| Zhuang et al. | Preparation and characterization of vinpocetine loaded nanostructured lipid carriers (NLC) for improved oral bioavailability | |
| Bhalekar et al. | Formulation and characterization of solid lipid nanoparticles for an anti-retroviral drug darunavir | |
| Pawar et al. | Engineered nanocrystal technology: in-vivo fate, targeting and applications in drug delivery | |
| Huang et al. | The efficacy of nimodipine drug delivery using mPEG-PLA micelles and mPEG-PLA/TPGS mixed micelles | |
| Sinha et al. | Solid lipid nanoparticles (SLN'S)-trends and implications in drug targeting | |
| TWI290052B (en) | Emulsion vehicle for poorly soluble drugs | |
| Singhal et al. | Solid lipid nanoparticles and nano lipid carriers: As novel solid lipid based drug carrier | |
| WO2010139278A1 (en) | Preparation method of drug loaded emulsion | |
| AU2003304108A1 (en) | Nanoparticulate bioactive agents | |
| WO2000033820A2 (en) | Nanoparticulate core-shell systems and use thereof in pharmaceutical and cosmetic preparations | |
| Patil et al. | Nanostructured lipid carriers: A platform to lipophilic drug for oral bioavailability enhancement | |
| Cao et al. | Novel injectable progesterone-loaded nanoparticles embedded in SAIB-PLGA in situ depot system for sustained drug release | |
| CN112121003B (en) | Drug-carrying material of sustained-release preparation, composition of drug-carrying material, sustained-release preparation and preparation method of sustained-release preparation | |
| Patil et al. | The solid lipid nanoparticles A review | |
| KR101895237B1 (en) | Oral drug delivery composition comprising oxaliplatin and method for producing the same | |
| KR20040084240A (en) | solid lipid nanoparticles, pharmaceutical compositions containing the solid lipid nanoparticles for delivering the active substance and preparing methods for theirof | |
| JP2007525474A (en) | Nanoparticles of polyoxyethylene derivatives | |
| Rajalakshmi et al. | An insight to nanostructured lipid carrier system | |
| EP3860577A1 (en) | A lipid-polymer hybrid nanoparticle |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E601 | Decision to refuse application |