KR20040073255A - Solvent system of hardly soluble drug with improved elution rate and pharmaceutical preparations containing the same - Google Patents

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Abstract

PURPOSE: A solvent system of hardly soluble drug with improved elution rate and pharmaceutical preparations containing the same are provided, thereby improving disintegration and elution rate of hardly soluble drugs to increase their bioavailability, and producing easily edible sized capsules containing hardly soluble drugs. CONSTITUTION: The solvent system of hardly soluble drug with improved elution rate comprises pharmaceutically acceptable cation acceptance, 10 to 90 wt.% of polyethyleneglycol, 0.1 to 15 wt.% of water and 0.1 to 50 wt.% of surfactant with 3-40 HLB(hydrophilic lipophilic balance), wherein the pharmaceutically acceptable cation acceptance partially ionizes hardly soluble acidic drugs into free acid and cationic salts, and is present in the amount of 0.1 to 2 moles per 1 mole of acidic group of the acidic drug; and the pharmaceutically acceptable cation acceptance is selected from basic compounds, weak acidic metal salts, amines and a mixture thereof.

Description

용출률이 향상된 난용성 약제의 용매 시스템 및 이를 함유한 제약학적 제제{Solvent system of hardly soluble drug with improved elution rate and pharmaceutical preparations containing the same}Solvent system of hardly soluble drug with improved elution rate and pharmaceutical preparations containing the same

본 발명은 난용성 약물을 부분 이온화에 의해 고농축화시키고, 약물의 생체내 이용성을 증대시키기 위한 최적의 조건, 즉 난용성 산성 약물과 이에 수반되는 각 성분들과의 상호 관계, 용매계의 이온화 정도, 적절한 양이온 억셉턴스의 사용, 물의 함량 및 각 구성 성분들의 최적의 조성비 설정 및 특정 계면활성제의 사용 등 여러 가지 요인들을 복합적으로 고려하여 약물의 붕해도 및 용출율을 향상시킨 용매 시스템 및 이를 함유한 제약학적 제제에 관한 것이다.The present invention provides a high concentration of the poorly soluble drug by partial ionization, the optimum conditions for increasing the bioavailability of the drug, that is, the relationship between the poorly soluble acidic drug and its accompanying components, the degree of ionization of the solvent system Solvent system and pharmaceuticals containing improved disintegration and dissolution rate of drug by considering various factors such as proper use of cation acceptance, water content and optimal composition ratio of each component and use of specific surfactant To pharmaceutical preparations.

일반적으로, 모든 액체가 연질 캡슐의 충전내용물에 대해 부형제 또는 담체로서 적당한 것은 아니다. 예를 들어, 액체는 캡슐 내용물의 필수적인 부분의 하나이다. 그러나, 물과 혼합할 수 있는 액체 및 휘발성 액체는 친수성인 젤라틴 피막으로 이전되거나 젤라틴 피막을 투과하여 휘발되기 때문에 캡슐 내용물의 주요 구성물 범주에 포함될 수 없다. 유제(emulsion)는 물론 물과 알코올이 그러한 예에해당한다. 이와 유사하게 글리세린과 프로필렌글리콜과 같은 젤라틴 가소제도 젤라틴 피막이 열과 습기에 의하여 민감하게 영향을 받기 때문에 캡슐 내용물의 주요 구성물이 될 수 없다. 그러나 보조 성분으로 (캡슐 내용물의 약 5% 이내) 물과 알코올을 캡슐 내용액 조제시 용해 보조제로 사용할 수는 있다. 또한 10% 이내의 글리세린 또는 프로필렌글리콜은 젤라틴 피막을 경화시키는 폴리에틸렌글리콜과 같은 액체와 함께 공용매로써 사용될 수 있다. 일반적으로 제제 검토시 널리 사용되는 액체로서는, 식물유, 광물유, 비이온성 계면활성제, 폴리에칠렌글리콜 (polyethyleneglycol 400, 600) 등의 오일 상을 들 수 있고 이들은 단독 또는 복합적으로 사용된다.In general, not all liquids are suitable as excipients or carriers for the contents of the soft capsule. For example, the liquid is one of the essential parts of the capsule contents. However, liquids and volatile liquids that can be mixed with water cannot be included in the main constituent category of the capsule contents because they are transferred to the hydrophilic gelatin coating or volatilized through the gelatin coating. Emulsions as well as water and alcohol are examples. Similarly, gelatin plasticizers, such as glycerin and propylene glycol, cannot be the main constituents of the capsule contents because the gelatin coating is sensitive to heat and moisture. However, as an auxiliary ingredient (within about 5% of the capsule contents), water and alcohol can be used as a dissolution aid when preparing the capsule contents solution. Glycerine or propylene glycol of less than 10% can also be used as cosolvent with liquids such as polyethylene glycol to cure gelatin coatings. In general, liquids widely used in the preparation of the preparation include oil phases such as vegetable oil, mineral oil, nonionic surfactant, and polyethylene glycol (polyethyleneglycol 400, 600), and these are used alone or in combination.

캡슐 제조를 위한 모든 액체, 용액, 현탁액은 균질해야 하고 기포가 없어야 하며, 실온에서 스스로 유동적이어야 하는데, 이때 온도는 35℃를 초과하여서는 안된다. 그 이유는 젤라틴 피막의 접착 온도가 37-40℃ 이기 때문이다. 또한 성형할 조제물의 pH는 2.0-8.0이어야 하는데 조제물의 pH가 이보다 낮은 산성일 경우, 가수분해가 일어나고 젤라틴 피막을 약화시켜 누액 현상이 발생한다. 또한 내용물이 염기성일 경우는, 젤라틴 피막을 탄(tan)화하여 젤라틴 피막의 가교결합(cross linking)을 유발하여 연질캡슐의 붕해 시간을 지연시키게 된다.All liquids, solutions and suspensions for the preparation of capsules must be homogeneous and free of bubbles and must be self-flowing at room temperature, with the temperature not exceeding 35 ° C. The reason is that the adhesion temperature of the gelatinous coating is 37-40 ° C. In addition, the pH of the preparation to be molded should be 2.0-8.0. If the pH of the preparation is less acidic, hydrolysis occurs and the gelatinous coating weakens, causing leakage. In addition, when the contents are basic, the gelatinous coating is tanned to cause cross linking of the gelatinous coating, thereby delaying the disintegration time of the soft capsule.

연질 캡슐에 관련된 종래의 기술을 살펴보자면, 미국 특허 제3,557,280호(1971.01.19)에는 물에 옥시테트라사이클린을 용해시킨 액제가 개시되어 있는데, 구체적으로는 난용성 약물의 저장 수명을 증가시키기 위해 pH를 8.0- 9.5로 조절하였고 또한 내용물의 용해도를 높이기 위해 수산화마그네슘(Mg(OH)2)을 사용하였다. 그러나 이러한 처방에 따라 젤라틴 캡슐을 제조할 경우 젤라틴 분자 내의 가교 결합(cross linking)이 일어나고 이는 캡슐 피막이 불용화되는 원인을 제공하므로 본 발명의 목적에 적합하지 않다.In the prior art related to soft capsules, U.S. Patent No. 3,557,280 (19 January 1971) discloses a solution of oxytetracycline in water, specifically, to increase the shelf life of poorly soluble drugs, Was adjusted to 8.0-9.5 and magnesium hydroxide (Mg (OH) 2 ) was used to increase the solubility of the contents. However, the preparation of gelatin capsules according to these formulations results in cross linking in the gelatin molecules, which provides a cause of insolubilization of the capsule coating and thus is not suitable for the purposes of the present invention.

한국특허출원 제 1997-9001(1997.03.17)호에는 이부프로펜, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜을 함유한 이부프로펜 조성물의 제조에 있어서, 복합 계면활성제(폴리옥시에칠렌 소르비탄 지방산 에스테르 및 폴리옥시 40 피마자유)를 40-50℃로 가온한 용액을 첨가한 제형이 개시되어 있다. 이 종래의 발명은 이부프로펜의 용출율을 특정 복합계면활성제를 사용하여 생체내이용성을 개선하려는 시도에 있어서 본원 발명과 다소 유사하게 보이나 이러한 시도에 의하더라도 나프록센과 같은 고도의 난용성의 약물의 문제를 단순히 계면활성제의 사용에 의해서 해결할 수는 없다.Korean Patent Application No. 1997-9001 (1997.03.17) discloses a composite surfactant (polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester and polyoxy 40 castor) in the preparation of ibuprofen composition containing ibuprofen, polyvinylpyrrolidone and polyethylene glycol. Formulations with a solution of free) warmed to 40-50 ° C. are disclosed. This conventional invention appears somewhat similar to the present invention in attempts to improve the bioavailability of ibuprofen using specific multi-surfactants, but even with this attempt, the problem of highly poorly soluble drugs such as naproxen is simply solved. It cannot be solved by the use of a surfactant.

또한, 종래의 이온화 가능한 용매시스템으로는 미국특허 제5,071,643호에 개시된 것을 들 수 있는데, 이 기술은 부분 이온화에 의해 약제의 용해도를 증가시키기 위한 것으로, 여기에서 수산화나트륨(NaOH)의 사용은 본 발명의 목적과 부합되는 면은 있으나, 정확하게는 이온화 가능한 약제용 용매 시스템에서 난용성 약물을 단지 pH에 의존해 용액화시키는 단계에 국한된 발명으로서, 이 시스템은 시간이 경과하게 되면 침전의 문제가 발생한다는 문제점이 있으며, 주어진 부피의 액체에 용해될 수 있는 약제의 양을 증진시키거나 증가시키기 위해 글리세린 또는 폴리비닐피롤리돈(Povidon)의 사용을 교시하고 있으나, 이는 일정한 부피 내의 용해도만을 높이는데 주안점을 둔 것이다.In addition, conventional ionizable solvent systems include those disclosed in U.S. Patent No. 5,071,643, which technique is intended to increase the solubility of a drug by partial ionization, wherein the use of sodium hydroxide (NaOH) is described herein. Although it is consistent with the purpose of the present invention, the invention is limited to the step of liquefying a poorly soluble drug only in pH in an ionizable pharmaceutical solvent system, and this system has a problem that precipitation problem occurs over time. And teaching the use of glycerin or polyvinylpyrrolidone (Povidon) to enhance or increase the amount of medicament that can be dissolved in a given volume of liquid, but focuses only on solubility within a given volume. .

또한, 미국 특허 제4,002,718호에서는 폴리에틸렌글리콜에 미분화된 디곡신(Digoxin)의 용해를 촉진하고, 연질젤에 적당한 용액을 만드는데 소량의 폴리비닐피롤리돈이나 글리세린의 사용을 교시하고 있다.US Pat. No. 4,002,718 also teaches the use of small amounts of polyvinylpyrrolidone or glycerin to promote dissolution of finely divided Digoxin in polyethylene glycol and to make a suitable solution for soft gels.

이들 종래의 기술에 의하면 캡슐을 만들기 위해 매우 묽은 용액(0.1%)과 글리세린(Glycerin), 프로필렌글리콜(Propyleneglycol), 또는 폴리비닐피롤리돈(Povidon)이 고농축 용액의 생산에 이용되는 점은 언급되어 있으나, 붕해도 및 용출율의 개선과 관련하여서는 전혀 교시하는 바가 없다. 또한 종래의 기술에 따라 제조된 캡슐은 용출율이 낮거나 제제의 부피가 너무 커서 제품화에는 성공하지 못하였다.These prior arts mention that very dilute solutions (0.1%) and glycerin, propyleneglycol, or polyvinylpyrrolidone (Povidon) are used for the production of highly concentrated solutions to make capsules. However, nothing is taught regarding the improvement of disintegration and dissolution rate. In addition, capsules prepared according to the prior art did not succeed in commercialization due to the low dissolution rate or the volume of the preparation is too large.

본 발명자들은 난용성 약물의 생체내 이용율을 개선하기 위한 방안을 찾기 위해 예의 연구한 결과, 약물을 부분 이온화에 의해 고농축화시키고, 약물의 생체내 이용성을 증대시키기 위한 최적의 조건, 즉 난용성 산성 약물과 이에 수반되는 각 성분들과의 상호 관계, 용매계의 이온화 정도, 적절한 양이온 억셉턴스의 사용, 물의 함량 및 각 구성 성분들의 최적의 조성비 설정 및 특정 계면활성제의 사용 등 여러 가지 요인들을 복합적으로 고려함으로서 약물의 생체내이용성이 현저히 개선될 수 있음을 확인하고 본 발명을 완성하기에 이르렀다.The present inventors have diligently researched to find a way to improve the bioavailability of poorly soluble drugs. As a result, the present inventors have found that the optimal conditions for increasing the bioavailability of drugs, that is, poorly soluble acid, are highly concentrated by partial ionization. Various factors can be combined, such as the relationship between the drug and its accompanying components, the degree of ionization in the solvent system, the use of appropriate cation acceptance, the content of water and the optimal composition of each component, and the use of specific surfactants. Considering this, the bioavailability of the drug can be markedly improved, and the present invention has been completed.

따라서, 본 발명의 목적은 첫째로 난용성 약물 또는 산성 약물의 고농도 용액을 조제할 수 있는 용매 시스템을 제공하는데 있으며, 둘째로는 이런 고농도의 용액화를 통해 난용성 약물의 붕해속도와 용출율을 개선함과 동시에 생체내이용율을 증가시켜 연질캡슐 등으로 제품화하는데 있다.Accordingly, an object of the present invention is to firstly provide a solvent system capable of preparing a high concentration solution of a poorly soluble drug or an acidic drug, and secondly, to improve the disintegration rate and dissolution rate of the poorly soluble drug through such high concentration solution. At the same time, it increases the bioavailability to commercialize soft capsules.

본 발명의 다른 목적은 상기 용매 시스템을 포함하는 제약학적 제형, 예컨대 연질 캡슐, 투피스 캡슐 또는 정제를 제공하는데 있다.Another object of the present invention is to provide a pharmaceutical formulation, such as a soft capsule, a two-piece capsule or a tablet, comprising the solvent system.

도 1은 카르복실산을 갖는 약물의 재료과 이온화의 영향을 나타낸 그라프도. 105 ℃에서 1 주일 동안 KOH 용액 10%를 사용함. Y축은 분해율, X축은 이온화도.1 is a graph showing the influence of material and ionization of a drug having a carboxylic acid. Use 10% KOH solution for one week at 105 ° C. Y axis is decomposition rate, X axis is ionization degree.

도 2는 본 발명에 따른 처방과 비교예 처방의 물에 대한 용출율을 비교한 그라프도.Figure 2 is a graph comparing the dissolution rate for water of the prescription according to the present invention and the comparative example.

도 3은 본 발명에 따른 처방과 비교예 처방의 인산염 완충액(pH 7.4)에 대한 용출율을 나타낸 그라프도.Figure 3 is a graph showing the dissolution rate for the phosphate buffer (pH 7.4) of the formulation according to the present invention and the comparative example.

도 4는 본 발명에 따른 처방과 다른 비교예 처방의 용출율(pH 1.2)을 나타낸 그라프도.Figure 4 is a graph showing the dissolution rate (pH 1.2) of the prescription according to the present invention and another comparative example.

도 5는 본 발명에 따른 처방과 다른 비교예 처방의 용출율(pH 4.0)을 나타낸 그라프도.Figure 5 is a graph showing the dissolution rate (pH 4.0) of the prescription according to the present invention and another comparative example.

도 6는 본 발명에 따른 처방과 다른 비교예 처방의 용출율(pH 6.8)을 나타낸 그라프도.Figure 6 is a graph showing the dissolution rate (pH 6.8) of the prescription according to the present invention and another comparative example.

도 7는 본 발명에 따른 처방과 다른 비교예 처방의 용출율(물)을 나타낸 그라프도.Figure 7 is a graph showing the dissolution rate (water) of the prescription according to the present invention and another comparative example.

도 8은 본 발명에 따른 처방과 비교예 처방의 물에 대한 용출율을 비교한 그라프도.Figure 8 is a graph comparing the dissolution rate for water of the prescription according to the present invention and the comparative example.

도 9는 본 발명에 따른 처방과 다른 비교예 처방의 용출율(pH 6.8)을 나타낸 그라프도.Figure 9 is a graph showing the dissolution rate (pH 6.8) of the formulation according to the present invention and another comparative example.

도 10은 본 발명에 따른 처방과 다른 비교예 처방의 용출율(pH 1.2)을 나타낸 그라프도.10 is a graph showing the dissolution rate (pH 1.2) of the prescription according to the present invention and another comparative example.

본 발명은, 일면에 있어서, 붕해도 및 용출율이 향상됨으로써 약물의 효능, 즉 제제의 최종 목표인 생체내 이용율이 개선된 것인 난용성 약물 또는 산성 약물의 용매시스템 및 이 용매 시스템과 난용성 산성 약물을 포함하는 제약학적 제제를 제공한다.In one aspect, the present invention provides a solvent system of a poorly soluble drug or an acidic drug in which the disintegration and dissolution rate are improved, that is, the bioavailability, which is the final target of the formulation, is improved, and the solvent system and poorly soluble acid. Provided is a pharmaceutical formulation comprising a drug.

더욱 구체적으로, 본 발명에 따른 제약학적 제제는 난용성 산성 약물 및 이에 대한 용매 시스템을 포함하고, 상기 용매 시스템은 난용성 산성 약물을 부분 이온화시켜, 상기 약물이 유리산과 양이온염의 양자 형태로 존재하게 함으로써 약물의 용해도를 증가시키기 위한, 제약학적으로 허용되는 양이온 억셉턴스, 폴리에칠렌글리콜, 물 및 용출율을 향상시키기 위한 계면활성제를 포함하는 것을 특징으로 한다.More specifically, the pharmaceutical preparations according to the present invention comprise poorly soluble acidic drugs and a solvent system therefor, wherein the solvent system partially ionizes the poorly soluble acidic drug such that the drug is present in both forms of free acid and cationic salts. Thereby to increase the solubility of the drug, pharmaceutically acceptable cation acceptance, polyethylene glycol, water and surfactants to improve dissolution rate.

본 발명에 따른 용매 시스템의 바람직한 형태는 폴리에틸렌글리콜 10 ~ 90중량%, 바람직하게는 10 ~ 80중량%, 가장 바람직하게는 30 ~ 70중량%, 계면활성제 0.1 ~ 50중량%, 바람직하게는 0.2 ~ 40중량%, 가장 바람직하게는 0.2 ~ 30중량%, 및 물 1 ~ 15중량%, 바람직하게는 3 ~ 12중량%, 가장 바람직하게는 4 ~ 9중량%를포함하며, 여기에 양이온 억셉턴스는 난용성 산성약물 대해 0.1~2몰 당량을 함유하는 것이 좋다.Preferred forms of the solvent system according to the invention are from 10 to 90% by weight of polyethylene glycol, preferably from 10 to 80% by weight, most preferably from 30 to 70% by weight, from 0.1 to 50% by weight of surfactant, preferably from 0.2 to 40% by weight, most preferably 0.2-30% by weight, and 1-15% by weight of water, preferably 3-12% by weight, most preferably 4-9% by weight, wherein the cationic acceptance is It is good to contain 0.1 to 2 molar equivalents of poorly soluble acidic drugs.

본 발명의 용이한 이해를 돕기 위한 일례로서, 상기 용매 시스템의 간단한 구성은 폴리에틸렌글리콜(가장 바람직하게는, 폴리에틸렌글리콜 600) 10 ~ 90중량%, 난용성 산성 약물의 용해도를 증가시키기 위한 양이온 억셉턴스(가장 바람직하게는 KOH, NaOH)를 산성 약물의 몰당량 당 0.1~2몰 당량, 계면활성제 중에서 선택된 부형제(가장 바람직하게는, 폴리옥시 40 경화피마자유) 0.1 ~ 50중량% 및 물 0.1 ~ 15중량%로 구성된다.As an example to facilitate the understanding of the present invention, the simple configuration of the solvent system is 10 to 90% by weight of polyethylene glycol (most preferably, polyethylene glycol 600), cationic acceptance for increasing the solubility of poorly soluble acidic drugs. (Most preferably KOH, NaOH) in an amount of 0.1 to 2 molar equivalents per molar equivalent of an acidic drug, 0.1 to 50% by weight of an excipient (most preferably polyoxy 40 hardened castor oil) selected from surfactants and 0.1 to 15 water Weight percent by weight.

이하, 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.Hereinafter, the present invention will be described in more detail.

본 발명의 용매 시스템은 고농축 충전 내용물에 특정 계면활성제 또는 양이온 억셉턴스를 첨가함으로써 시간이 경과하여도 침전의 문제가 발생하지 않고, 붕해도와 용출율이 향상된 새로운 시스템이라고 할 수 있으며 난용성 약물의 고농도 용액을 제조하는 것에 특징이 있다.The solvent system of the present invention does not cause precipitation problems over time by adding a specific surfactant or cationic acceptance to the highly concentrated filling contents, and can be said to be a new system with improved disintegration and dissolution rate and high concentration of poorly soluble drugs. It is characterized by preparing a solution.

본 발명의 용매 시스템은 부분 이온화가 가능한 난용성 약물의 용해도를 증가시켜 1차로 고농도의 용액을 만든 다음 2차로 붕해 속도와 용출율을 향상시킨 것으로서, 연질 캡슐을 액체로 충진하더라도 캡슐 내용물의 붕해도 및 용출율이 향상될 수 있다. 또한, 본 발명의 용매 시스템은 쉽게 삼키기에 충분히 작은 부피의 약제를 고농축 용액으로 캡슐화할 수 있다는 점에서 매우 유용하다.The solvent system of the present invention is to increase the solubility of the poorly soluble drugs that can be partially ionized to make the first high concentration solution, and then to improve the disintegration rate and dissolution rate in the second time. Dissolution rate can be improved. In addition, the solvent system of the present invention is very useful in that it is possible to encapsulate a medicament of a small enough volume to be easily swallowed into a highly concentrated solution.

종래 난용성 약물의 이용성을 증대시키려는 시도는 계면활성제 계통의 부형제 선택에 의존하여 광범위하게 이루어져 왔으며, 예기치 않게도 잘 알려진 성분이 적용된 경우에도 현저한 결과를 초래한 몇몇 사례들이 있다. 앞서 언급한 일부 선행 기술들이 그러한 예에 해당할 수 있다. 그러나, 난용성 약물은 각 화합물의 특성상 용해도가 상이하며, 그러한 계면활성제의 단순한 선택은 용해도가 극히 낮은 약물(예를 들면, 나프록센)에 까지 일반적으로 적용할 수는 없다.Attempts to increase the availability of conventional poorly soluble drugs have been made extensively depending on the choice of excipients in the surfactant system, and there are several cases that unexpectedly resulted in significant results even when well known ingredients were applied. Some of the prior art mentioned above may correspond to such an example. However, poorly soluble drugs differ in solubility in the nature of each compound, and a simple selection of such surfactants is generally not applicable to drugs with very low solubility (eg, naproxen).

본 발명은 용해도가 극히 낮은 난용성 화합물에도 일반적으로 적용할 수 있다는 점에서 종래의 시스템과는 확실히 구분된다. 예를 들면 이부프로펜의 경우에는 에탄올, 아세톤, 및 클로르포름에 잘 녹고 물에는 거의 녹지 않으며, 나프록센의 경우에는 아세톤에는 잘 녹고, 클로르포름에 녹고, 물는 거의 녹지 않는 성질이 있다. 즉, 이부프로펜은 나프록센에 비해 여러 부형제에 대해 용해도가 높고, 녹는점이 낮아 통상적인 부형제을 사용하더라도 용액화 및 제제화가 가능한 경우도 있으나, 나프록센 등의 용해도가 극히 낮은 약물을 효과적으로 용해하는 시스템은 본 발명에 의해서야 가능하게 되었다.The present invention is clearly distinguished from conventional systems in that the present invention is generally applicable to poorly soluble compounds having extremely low solubility. For example, ibuprofen is well soluble in ethanol, acetone, and chloroform and hardly soluble in water, and in the case of naproxen, it is soluble in acetone, soluble in chloroform, and almost insoluble in water. In other words, ibuprofen has a higher solubility in various excipients than naproxen and a low melting point, so that even if a conventional excipient is used, solution and formulation may be possible. However, a system for effectively dissolving drugs having extremely low solubility such as naproxen is provided in the present invention. It was made possible by

따라서, 본 발명은 종래 기술과 확실히 구분되는 용매 시스템을 채택한 것으로, 약물의 생체내 이용성을 증대시키기 위한 최적의 조건, 즉 난용성 산성 약물과 이에 수반되는 각 성분들과의 상호 관계, 용매계의 이온화 정도, 적절한 양이온 억셉턴스의 사용, 물의 함량 및 각 수성 성분들의 최적의 조성비 등의 여러 가지 요소들을 종합적으로 고려하여 이루어진 것으로 이러한 측면에서 종래 기술이 본 발명을 교시하는 바는 없다.Accordingly, the present invention adopts a solvent system that is clearly distinguished from the prior art, and is an optimal condition for increasing the bioavailability of the drug, that is, the relationship between the poorly soluble acidic drug and its accompanying components, It has been made in consideration of various factors such as the degree of ionization, the use of a suitable cation acceptance, the content of water and the optimal composition ratio of each of the aqueous components, in this respect the prior art does not teach the present invention.

본 발명에서 추구하는 바의 생체내이용성의 개선은 특정 계면활성제의 사용 외에 특히 약물의 이온화 정도가 10% ~ 65% 범위인 상태, 보다 바람직하게는 40 ~55%, 가장 바람직하게는 약 50%의 상태에 도달하고, 물 함량이 용매계 중에 15% 미만으로 존재하는 상태 등의 조건을 만족시킬 때 가능하다.Improvements in bioavailability, as pursued in the present invention, include, in addition to the use of certain surfactants, in particular in the state in which the degree of ionization of the drug ranges from 10% to 65%, more preferably from 40 to 55%, most preferably from about 50%. It is possible to meet the conditions, such as the state of reaching the state of, and the water content is present in less than 15% in the solvent system.

더욱이, 상기한 조건의 설정에 의해 본 발명은 고농도 용액의 붕해속도와 용출율이 향상되는 이점 외에도 몇 가지 추가의 이점을 제공하며, 여러 가지 유리한 특성을 갖는 계면활성제의 혼합 사용 뿐만 아니라 단독의 계면활성제의 사용이 가능하고, 피막의 제조시 글리세린이 없는 피막의 제조가 가능할 뿐만 아니라, 더욱이 동일 약물을 일반적인 방법으로 용액화시켜 캡슐에 충전시킨 제품보다, 본 시스템을 사용하여 고농축화시킨 용액을 캡슐에 충전시킨 제품이 상대적으로 부피가 작아 섭취가 용이하다는 장점이 있다. 구체적으로, 본 발명에서 사용된 시스템에 의해 이부프로펜 200mg을 연질캅셀로 제제화할 경우 내용량을 516mg 정도로 작게 만들 수 있다. 그러나 종래 기술에 따라 이부프로펜 200mg을 적용할 경우 600mg 이하로 제형화하였다 하더라도 용출율의 향상을 기대하기 어렵다. 또 다른 예로 본 발명의 시스템을 적용하여 나프록센 250mg을 제제화할 경우 충전내용물의 양을 800mg의 캡슐 제품을 제조할 수 있으나, 용해율이 현저히 낮아져서 용해가 어려워 1400mg 이하의 캡슐은 제제화가 곤란하다.Furthermore, by setting the above conditions, the present invention provides several additional advantages in addition to the advantages of improving the disintegration rate and dissolution rate of the high concentration solution, and the use of a surfactant alone as well as the mixed use of a surfactant having various advantageous properties. It is possible to use the film, and to prepare the film, it is possible to prepare the film without the glycerin, and moreover, the solution which is highly concentrated using the system is packed into the capsule, rather than the product prepared by liquefying the same drug in a general way. The product is filled with a relatively small volume is easy to consume. Specifically, when the ibuprofen 200mg is formulated into a soft capsule by the system used in the present invention, the contents can be made as small as 516mg. However, when applying ibuprofen 200mg according to the prior art, even if formulated to 600mg or less it is difficult to expect the improvement of dissolution rate. As another example, when formulating naproxen 250mg by applying the system of the present invention, it is possible to prepare a capsule product of 800mg in the amount of the filling contents, but the dissolution rate is significantly lowered, so that it is difficult to dissolve capsules of 1400mg or less.

따라서, 본 발명의 제약학적 제제 및 이에 수반되는 용매 시스템은 또한 용출율 및 붕해속도 뿐만 아니라 생체내이용율을 향상시킴과 동시에 소비자가 복용하기 용이한 작은 크기의 캡슐을 최초로 제품화하였다는 데에 다른 특징이 있다.Accordingly, the pharmaceutical formulations of the present invention and the accompanying solvent systems also improve the dissolution rate and disintegration rate as well as the bioavailability, while at the same time the first product of a small size capsule which is easy for consumers to take. have.

본 발명의 용매 시스템에 적용 가능한 산성 약물로서는, 이들에 한정되지는않고, 대표적으로는 나프록센(C14H14O3,M.W 230.26, Naproxen), 이부프로펜(R,S-Ibuprofen, C13H18O2, M.W 206.28), 덱시부프로펜(Dexibuprofen(S-Ibuprofen), C13H18O2, M.W 206.28), 인도메타신(Indomethacin, C19H16ClNO4,M.W 357.79), 아세트아미노펜(Acetaminophen, M.W 151.17), 및 메페남산(Mefenamic acid, C15H15NO2,M.W 241.29), 클로로신나진 염산염(Chlorocinnazine 2HCl, C26H27N2Cl. 2HCl, MW: 475.88), 록소프로펜(Loxoprofen, C15H18O3, MW: 246.31), 페노프로펜(Fenoprofen, C15H14O3, MW: 242.27), 케토프로펜(Ketoprofen, C16H14O3, MW: 254.29), 프라노프로펜(Pranoprofen, C15H13NO3, MW:255.27), 메클로페나민산(Meclofenamic acid, C14H11Cl2NO2, MW: 296.15) 및 이들의 염류, 설린닥(Sulindac, C20H17FO3S, MW:356.42), 피록시캄(Piroxicam, C15H13N3O4S, MW:331.35), 멜록시캄(Meloxicam, C14H13N3O4S2, MW:351.41), 테녹시캄(Tenoxicam, C13H11N3O4S2, MW:337.38), 디클로페낙(Diclofenac, C14H11Cl2NO2, MW:296.15), 아세클로페낙(Aceclofenac, C16H13Cl2NO4, MW:354.19), 레바미피드(Rebamipide, C19H15ClN2O4, MW:370,79), 말레인산 에날라프릴(Enalapril maleate), 캅토프릴(Captopril, C9H15NO3S, MW: 217.29), 라미프릴(Ramipril, C23H32,N2O5MW:416.52), 포시노프릴(Fosinopril, C30H46NO7P,MW:563.67), 베나제프릴(Benazepril, C24H28N2O5, MW:424.50), 퀴나프릴(Quinapril HCl, C25H30N2O5, MW:474.99), 테모카프릴(Temocapril, C23H28N205S2MW:476.62), 실라자프릴(Cilazapril, C22H31N3O5MW:417.51), 리시노프릴(Lisinopril, C21H31N3O5, MW:405.50), 발사르탄(Valsartan, C24H29N5O3, MW:435.53), 로사탄(Losartan potassium, C22H22ClKN6O MW:461.01), 이베사르탄(Irbesartan, C25H28N6O MW:428.54), 염산세티리진(Cetirizine C21H25ClN2O3, MW:388.90), 염산디펜히드라민 (Diphenhydramine hydrochloride, C17H21NO. HCl, MW:291.82) , 펙소페나딘(Fexofenadine, C32H39NO4, MW:501.67), 염산슈도에페드린(Pseudoephedrine hydrochloride, C10H15NO HCl, MW: 201.70), 염산메칠에페드린(Methylephedrine hydorchloride, C11H17NO.HCl, MW: 215.72), 브롬화수소산덱스트로메토르판(Dextromethorphan, C18H25NO HBr H2O, MW: 370.33), 구아이페네신(Guaifenesin C10H14O4, MW: 198.22), 노스카핀(Noscapine, C22H23NO7, MW: 413.43), 염산트리메토퀴놀(Trimetoquinol hydrocloride, C19H23NO5. HCl, MW: 399.87), 호박산독실아민(Doxylamine succinate, C17H22N2O, C4H6O4, MW: 388.5), 암브록솔(C13H18Br2N2O, MW: 378.11), 레토스테인(Letosteine, C10H17NO4S2, MW: 279.37),소브레롤(Sobrerol, C10H18O2, MW: 170.25), 염산브롬헥신(Bromhexine hydrochloride, C14H20Br2N2HCl, MW: 412.59), 말레인산클로르페니라민(Chlorpheniramine Maleate, C16H19ClN2. C4H4O4, MW: 390.87) 등을 들 수 있다.Acidic drugs applicable to the solvent system of the present invention include, but are not limited to, naproxen (C 14 H 14 O 3, MW 230.26, Naproxen), ibuprofen (R, S-Ibuprofen, C 13 H 18 O 2 , MW 206.28), dexibuprofen (S-Ibuprofen), C 13 H 18 O 2 , MW 206.28), indomethacin (C 19 H 16 ClNO 4, MW 357.79), acetaminophen, MW 151.17), and Mefenamic acid (C 15 H 15 NO 2, MW 241.29), Chlorocinnazine Hydrochloride (Clorocinnazine 2HCl, C 26 H 27 N 2 Cl. 2HCl, MW: 475.88), Roxoprofen ( Loxoprofen, C 15 H 18 O 3 , MW: 246.31), Fenoprofen (C 15 H 14 O 3 , MW: 242.27), Ketoprofen (C 16 H 14 O 3 , MW: 254.29) , Pranoprofen (C 15 H 13 NO 3 , MW: 255.27), Meclofenamic acid (C 14 H 11 Cl 2 NO 2 , MW: 296.15) and salts thereof, Sulindac (Sulindac, C 20 H 17 FO 3 S, MW: 356.42), Piroxicam, C 15 H 13 N 3 O 4 S, MW: 331.3 5), Meloxicam (C 14 H 13 N 3 O 4 S 2 , MW: 351.41), Tenoximcam (C 13 H 11 N 3 O 4 S 2 , MW: 337.38), Diclofenac , C 14 H 11 Cl 2 NO 2 , MW: 296.15), Aceclofenac (C 16 H 13 Cl 2 NO 4 , MW: 354.19), Rebamipide, C 19 H 15 ClN 2 O 4 , MW: 370,79), maleic acid enalapril (Enalapril maleate), captopril (C 9 H 15 NO 3 S, MW: 217.29), ramipril (C 23 H 32 , N 2 O 5 MW: 416.52), Fosinopril (C 30 H 46 NO 7 P, MW: 563.67), Benazepril, C 24 H 28 N 2 O 5 , MW: 424.50, Quinapril HCl, C 25 H 30 N 2 O 5 , MW: 474.99), Temocapril (C 23 H 28 N 2 0 5 S 2 MW: 476.62), Silazapril, C 22 H 31 N 3 O 5 MW: 417.51, Lee Sinopril (Lisinopril, C 21 H 31 N 3 O 5 , MW: 405.50), Valsartan (C 24 H 29 N 5 O 3 , MW: 435.53), Losartan potassium, C 22 H 22 ClKN 6 O MW: 461.01), Ibesartan (Irbesartan, C 25 H 28 N 6 O MW: 428.54), Cetirizine C 21 H 25 ClN 2 O 3 , MW: 388.90, Diphenhydramine hydrochloride, C 17 H 21 NO. HCl, MW: 291.82), Fexofenadine (C 32 H 39 NO 4 , MW: 501.67), Pseudoephedrine hydrochloride, C 10 H 15 NO HCl, MW: 201.70, Methylephedrine hydorchloride, C 11 H 17 NO.HCl, MW: 215.72), Dextromethorphan, C 18 H 25 NO HBr H 2 O, MW: 370.33, Guaifenesin C 10 H 14 O 4 , MW Noscapine, C 22 H 23 NO 7 , MW: 413.43, Trimethoquinol hydrocloride, C 19 H 23 NO 5 .HCl, MW: 399.87, Doxylamine succinate, C 17 H 22 N 2 O, C 4 H 6 O 4 , MW: 388.5), Ambroxol (C 13 H 18 Br 2 N 2 O, MW: 378.11), Letosteine, C 10 H 17 NO 4 S 2 , MW: 279.37), Sobrerol (C 10 H 18 O 2 , MW: 170.25), Brominex hydrochloride (C 14 H 20 Br 2 N 2 HCl, MW: 412.59), maleic acid chloride Pheniramine (Chlorpheniramine Maleate, C 16 H 19 ClN 2 .C 4 H 4 O 4 , MW: 390.87) and the like. have.

상기 산성 약물은 충전 내용물의 전체 중량을 기준으로 0.1 내지 70중량%, 바람직하게는 10 내지 55중량%의 양으로 포함되는 것이 적절하다.The acidic drug is suitably included in an amount of 0.1 to 70% by weight, preferably 10 to 55% by weight, based on the total weight of the filling contents.

이후, 본 발명의 상세한 설명에 있어서 상기에서 언급한 약제 중 가장 용출율이 낮은 나프록센을 위주로 설명하나, 본 발명은 이에 국한되지 않고 모든 난용성 산성 약물에 적용될 수 있음은 당업자에게 자명할 것이다.Hereinafter, in the detailed description of the present invention, the naproxen having the lowest dissolution rate among the above-mentioned drugs will be mainly described, but it will be apparent to those skilled in the art that the present invention can be applied to all poorly soluble acidic drugs.

본 발명의 시스템은 용매 시스템의 일 성분으로서 양이온 억셉턴스를 포함한다. 본 발명에서 사용된 용어 "양이온 억셉턴스"란 양이온과 음이온으로 해리되어 양이온을 취할 수 있는 음이온 종이거나, 수소 이온을 취할 수 있는 브론스트 염, 루이스염을 의미하며, 그러한 화합물의 예로는, 이들에 한정되지 않고, 제약학적으로 사용이 가능한 염기화합물(예, KOH, NaOH), 약산의 금속염(예, 소듐 아세테이트, 포타슘 아세테이트, 포타슘 시트레이트, 소듐 시트레이트), 아민류(프롤라민, 디에탄올아민, 모노에탄올아민, 트리에탄올아민, 메틸글루카민), 또는 아미노산류(리신, 트레오닌, 시스테인) 및 하나 이상의 이들의 혼합물로 이루어진 군 중에서 선택할 수 있다. 이러한 양이온 억셉턴스는 산성 약물의 카르복실 그룹의 수소 이온을 용이하게 취하여 용해도를 상승시킬 수 있다.The system of the present invention includes a cation acceptance as one component of the solvent system. As used herein, the term "cationic acceptance" refers to an anionic species that can dissociate into a cation and an anion to take a cation, or a bronze salt, a Lewis salt that can take a hydrogen ion, and examples of such compounds include It is not limited to pharmaceutically usable base compounds (e.g., KOH, NaOH), metal salts of weak acids (e.g. sodium acetate, potassium acetate, potassium citrate, sodium citrate), amines (prolamin, diethanol) Amine, monoethanolamine, triethanolamine, methylglucamine), or amino acids (lysine, threonine, cysteine) and one or more mixtures thereof. Such cation acceptance can easily take up hydrogen ions of the carboxyl group of the acidic drug to increase the solubility.

양이온 억셉턴스 중 산성 약물과 반응하는 수산화물 종은 수산화나트륨(NaOH), 수산화칼륨(KOH), 수산화마그네슘(Mg(OH)2), 수산화칼슘(Ca(OH)2) 등이 사용되며 그 중에서 수산화칼륨이 가장 바람직할 수 있다. 수산화칼륨의 칼륨은 원자번호가 나트륨보다 크며, 같은 족에서 원자번호가 커질수록 이온화가 쉽게 되는데 이것은 핵과 최외각 전자와의 거리가 멀어 핵이 전자를 끌어다니는 힘이 약하기 때문에 이온화(ionization)가 쉽고 음이온(negative charge)과의 결합이 쉽게 형성된다. 이러한 여러 가지 이유로 이온화 상태에서 산성 약제와의 염의 형태를 만드는데 유리하다.Hydroxide species that react with acidic drugs in the cation acceptance include sodium hydroxide (NaOH), potassium hydroxide (KOH), magnesium hydroxide (Mg (OH) 2 ), calcium hydroxide (Ca (OH) 2 ), and the like. This may be the most desirable. Potassium hydroxide has a higher atomic number than sodium, and the larger the atomic number in the same family, the easier it is to ionize, which is easier to ionize because the nucleus has a weaker force of attracting electrons because the distance between the nucleus and the outermost electron is far greater. Bonds with negative charge are easily formed. For these reasons it is advantageous to form salts with acidic agents in the ionized state.

KOH 또는 NaOH 같은 염기 화합물은 난용성 산성약제의 산성 그룹 1몰 당 수산화이온(-OH)이 0.2몰 내지 1몰 미만이 되도록 적용한다. 특히, 수산화물 종은 물과 동량으로 사용하는 것이 더욱 바람직할 수 있다. 수산화물종을 과량으로 사용할 경우 pH 상승으로 인한 붕해 지연을 일으킬 수 있다.Base compounds such as KOH or NaOH are applied so that the hydroxide ion (-OH) is less than 0.2 mol to less than 1 mol per mole of acidic group of the poorly soluble acidic drug. In particular, the hydroxide species may be more preferably used in the same amount as water. Excessive use of hydroxide species can cause disintegration delays due to elevated pH.

양이온 억셉턴스 중 약산의 금속염은 난용성 산성약제의 산성 그룹 1몰당 0.1몰 내지 2몰 미만이 되도록 적용하는 것이 바람직하다. 더 많은 양을 사용할 경우 pH 상승으로 인한 붕해 지연을 일으킬 수 있다.The metal salt of the weak acid in the cation acceptance is preferably applied to be less than 0.1 mol to 2 mol per mol of the acidic group of the poorly soluble acidic drug. Larger amounts can cause disintegration delays due to elevated pH.

양이온 억셉턴스의 아민류는 난용성 산성약제의 산성 그룹 1몰당 0.1몰 내지 2몰 미만이 되도록 적용한다. 아민류는 그 자체에 전자가 풍부하여 양이온을 쉽게 취할 수 있는 장점이 있어 산성약물의 이온화경향을 높임으로써 용해도를 높일 수 있다. 산성약제에 대해 2몰 이상 아민류를 사용할 경우에는 캡슐의 붕해 또는 용출등의 안정성에 문제가 있어 사용하기에 부적합하다.Amines of cationic acceptance are applied to less than 0.1 mole to less than 2 moles per mole of acidic groups of poorly soluble acidic agents. Since amines are rich in electrons themselves, they can easily take cations, thereby increasing solubility by increasing the ionization tendency of acidic drugs. When more than 2 moles of amines are used with respect to the acidic drug, there is a problem in stability such as disintegration or dissolution of the capsule, which is not suitable for use.

상기한 바의 양이온 억셉턴스의 혼합 사용은 더욱 바람직한 결과를 초래할 수 있으며, 이러한 면은 본 발명의 다른 바람직한 특징을 구성한다. 양이온 억셉턴스의 혼합 사용시의 양은 난용성 산성약제의 산성 그룹 1몰당 0.1몰 내지 2몰 미만이 되도록 적용한다. 혼합 사용시의 양은 수산화물 종은 물의 양과 동일하게 사용하는 것이 더욱 바람직할 수 있으며, 기타의 양이온 억셉턴스는 물 및 수산화물 종의 함량과는 무관하게 사용할 수 있다.The mixed use of cationic acceptances as described above may lead to more desirable results, which aspects constitute another preferred feature of the present invention. The amount in the mixed use of the cation acceptance is applied to be less than 0.1 mol to 2 mol per mol of the acidic group of the poorly soluble acidic drug. It is more preferable to use the amount of hydroxide species in the same amount when used in combination, and the amount of other cation acceptance can be used regardless of the content of water and hydroxide species.

본 발명의 용매 시스템에 필요한 물의 양은 양이온 억셉턴스에 대하여 50% 이상으로 처방하하는 것이 더욱 바람직한 결과를 초래할 수 있다.The amount of water required for the solvent system of the present invention may result in more desirable results prescribing at least 50% relative to the cationic acceptance.

본 발명의 용매 시스템에서 계면활성제는 용출율을 촉진하는 공융 용매 또는 용해 보조제로서 역할을 하며 주로 친수성 기제와 소수성 기제의 특성을 갖는 물질이 사용될 수 있다. 이들 기제 중 HLB(Hydrophilic Lipophilic Balance)값이 3 - 40의 값을 갖는 계면활성제를 사용하며, 바람직하게는 5 - 30의 값을 갖는 계면활성제를 단독으로 또는 둘 이상을 혼합하여 사용하는 것도 바람직할 수 있다. 특히 다음의 성분들을 바람직하게 사용할 수 있다.In the solvent system of the present invention, the surfactant serves as a eutectic solvent or dissolution aid to promote dissolution rate, and a material mainly having the properties of a hydrophilic base and a hydrophobic base may be used. Among these bases, a surfactant having a HLB (Hydrophilic Lipophilic Balance) value of 3 to 40 is used, and it is preferable to use a surfactant having a value of 5 to 30 alone or in combination of two or more thereof. Can be. In particular, the following components can be preferably used.

i) 천연 또는 수소화 식물성 오일과 에틸렌글리콜과의 반응 생성물들; 즉 폴리옥시에틸렌 글리콜화 천연 또는 수소화 식물성 오일류; 예를 들어 폴리옥시에틸렌 글리콜화 천연 또는 수소화 피마자유, 예컨대, 상품명 크레모포아(Cremophor) RH 40, 크레모포아 RH 60, 크레모포아 EL, 니콜(Nikkol) HCO-40, 니콜(Nikkol) HCO-60 등, 특히 크레모포아 RH 40과 크레모포아 EL이 바람직함.i) reaction products of natural or hydrogenated vegetable oils with ethylene glycol; Polyoxyethylene glycolated natural or hydrogenated vegetable oils; Polyoxyethylene glycolated natural or hydrogenated castor oils such as, for example, Cremophor RH 40, Cremophora RH 60, Cremophora EL, Nikkol HCO-40, Nikkol HCO -60 and the like, in particular, Cremopoa RH 40 and Cremopoa EL are preferred.

ii) 폴리옥시에틸렌 소르비탄지방산 에스테르류; 예를 들면 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산의 모노- 및 트리-라우릴, 팔미틸, 스테아릴 및 올레일 에스테르류로 상품명 트윈(Tween 20, 21, 40, 61, 65, 80, 81, 85, 120)을 사용할 수 있으며, 트윈 20과 트윈 60 및 트윈 80이 바람직함.ii) polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters; For example, the mono- and tri-lauryl, palmityl, stearyl and oleyl esters of polyoxyethylene sorbitan fatty acids are tradenamed Tween 20, 21, 40, 61, 65, 80, 81, 85, 120 ), Tween 20 and tween 60 and tween 80 are preferred.

iii) 천연 식물성 오일 트리글리세라이드와 폴리알킬렌 폴리올과의 에스테르기 전달반응 생성물들; 예를 들면, 상품명 라브라필(Labrafil)로 시판되는 계면활성제류, 예컨대, 상품명 라브라필 M 2125 CS, 라브라필 M 1944 CS, 또는 상품명 라프라팩(Labrafac), 라브라팩 CC, 라브라팩 PG; 라브라솔 (Labrasol)이 바람직함.iii) ester group transfer products of natural vegetable oil triglycerides with polyalkylene polyols; For example, surfactants sold under the trade name Labrafil, such as trade name Labrafil M 2125 CS, Labrafil M 1944 CS, or trade name Laprapack, Labrapack CC, La Brapak PG; Labrasol is preferred.

iv) 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르류, 예컨대 상품명 폴리옥시에칠렌(8)스테아레이트(상품명: Myrj 45), 폴리옥시에칠렌(30)모노라우레이트(상품명: Tagat L), 폴리옥시에칠렌(20)스테아레이트(상품명: Marlosol 1820), 폴리옥시에칠렌(15)올레이트(상품명: Marlosol OL 15), 세티올 HE (Cetiol HE); 폴리옥시에틸렌 스테아린산 에스테르류, 예컨대, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체류, 예컨대, 상품명 플루로닉(Pluronic)과 엠칼릭스(Emkalyx); 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체류, 예컨대, 상품명 폴록사머(Poloxamer), 구체적으로 폴록사머(188, 124, 237, 338, 407), 모노-, 디- 및 모노/디-글리세라이드, 특히 카프릴산 또는 카프린과 글리세롤과의 에스테르화 반응 생성물, 주로 카프릴산/카프린산 모노- 및 디-글리세라이드로 이루어진 계면활성제, 예컨대, 상품명 임비토르(Imbitor).iv) polyoxyethylene fatty acid esters, such as the polyoxyethylene (8) stearate (trade name: Myrj 45), the polyoxyethylene (30) monolaurate (trade name: Tagat L), the polyoxyethylene (20) stearate (Trade name: Marlosol 1820), polyoxyethylene (15) oleate (trade name: Marlosol OL 15), cethiol HE (Cetiol HE); Polyoxyethylene stearic acid esters such as polyoxyethylene-polyoxypropylene copolymers such as the trade names Pluronic and Emalix; Polyoxyethylene-polyoxypropylene block copolymers such as the tradename Poloxamer, specifically poloxamers 188, 124, 237, 338, 407, mono-, di- and mono / di-glycerides, in particular Esterification reaction products of caprylic acid or caprine with glycerol, mainly surfactants consisting of caprylic / caprylic acid mono- and di-glycerides, such as the trade name Imbitor.

v) 소르비탄 지방산 에스테르류; 예를 들면 소르비탄모노-라우레이트, 소르비탄 모노-팔미테이트, 소르비탄 모노-스테아레이트, 소르비탄 트리-스테아레이트, 소르비탄 모노-올레이트, 소르비탄 트리-올레이트 등이 있으며, 예컨대 상품명 스판(Span); 폴리에틸렌 글리콜 지방산 에스테르류, 결합 지방산에 따라 스테아레이트, 라우레이트, 올레이트로 나뉘며 특히 폴리에틸렌글리콜 모노올레이트가 바람직하고, 그 예로서는 상품명 미오(MYO)로 시판되는 미오-2, 미오-6, 미오-10 등.v) sorbitan fatty acid esters; For example, sorbitan mono-laurate, sorbitan mono-palmitate, sorbitan mono-stearate, sorbitan tri-stearate, sorbitan mono-oleate, sorbitan tri-oleate, and the like. Span; Polyethylene glycol fatty acid esters, which are divided into stearates, laurates and oleates according to the bound fatty acids, and in particular polyethylene glycol monooleates are preferred, and examples thereof are Myo-2, Myo-6, Myo- commercially available under the trade name MYO. 10 etc.

vi) 프로필렌 글리콜 모노- 및 디-지방산 에스테르, 예를 들면, 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트, 예컨대, 상품명 미글리올(MIGLYOL) 840; 프로필렌 글리콜 디라우레이트, 프로필렌 글리콜 히드록시스테아레이트, 프로필렌 글리콜 이소스테아레이트, 프로필렌 글리콜 라우레이트, 프로필렌 글리콜 리신올레에이트, 프로필렌 글리콜 스테아레이트 등, 예컨대, 세프솔(Sefsol) 218 및 카프리올(Capryol) 90, 카프리올(Capryol) PGMC, 라우로글리콜(Lauroglycol) FCC 또는 라우로글리콜(Lauroglycol) 90; 마이신(MAISINE) 35-1 (글리세릴 모노리놀레이트), 페세올(PECEOL) (글리세릴 모노올레이트), 겔루시르(GELUCIRE) 44/14 (라우로일 폴리옥실-32 글리세리드) 및 겔루시르(GELUCIRE) 33/01 (지방산의 글리세롤 에스테르),vi) propylene glycol mono- and di-fatty acid esters such as propylene glycol dicaprylate, such as the tradename MIGLYOL 840; Propylene glycol dilaurate, propylene glycol hydroxystearate, propylene glycol isostearate, propylene glycol laurate, propylene glycol lysine oleate, propylene glycol stearate and the like, such as Sefsol 218 and Capryol 90, Capryol PGMC, Lauroglycol FCC or Lauroglycol 90; MAISINE 35-1 (glyceryl monolinoleate), PECEOL (glyceryl monooleate), GELUCIRE 44/14 (lauroyl polyoxyl-32 glycerides) and gelrush GELUCIRE 33/01 (glycerol esters of fatty acids),

vii) 저분자량의 모노- 또는 폴리옥시-알칸디올의 약제학적으로 허용되는 C1-5알킬 또는 테트라하이드로푸르푸릴 디- 또는 부분-에테르, 예를들면 상품명 트랜스큐톨(Transcutol)(디에틸렌글리콜 모노에틸에테르),vii) pharmaceutically acceptable C 1-5 alkyl or tetrahydrofurfuryl di- or partial-ethers of low molecular weight mono- or polyoxy-alkanediols, for example the trade name Transcutol (diethylene glycol mono Ethyl ether),

viii) 폴리옥시에칠렌 지방산 에테르류로 예를들면, 폴리옥시에틸렌(10)올레일에테르(상품명: Brij 96), 폴리옥시에틸렌(15)올레일에테르(상품명:Volpo 015), 폴리옥시에틸렌(30)올레인에테르(상품명: Marlowet OA30), 폴리옥시에틸렌(20)C12-C14지방산에테르)를 사용할 수 있다.viii) polyoxyethylene fatty acid ethers, for example, polyoxyethylene (10) oleyl ether (trade name: Brij 96), polyoxyethylene (15) oleyl ether (trade name: Volpo 015), polyoxyethylene (30 Olein ether (trade name: Marlowet OA30), polyoxyethylene (20) C 12 -C 14 fatty acid ether) can be used.

ix) 폴리옥시에칠렌-폴리옥시프로필렌코폴리머, 예를 들면, 시페로닉(Syperonic) PE L44, 시페로닉(Syperonic) F127을 사용할 수 있다.ix) polyoxyethylene-polyoxypropylene copolymers such as Cyperonic PE L44, Syperonic F127 can be used.

이들 성분 중에서 크레모포어 RH40(폴리옥실 40 경화피마자유), 크레모포어 EL(폴리옥실 35 피마자유), 라브라졸(폴리에틸렌글리콜 카프릴레이트/카프리레이트), 및 트랜스큐톨(디에틸렌글리콜모노 에틸에테르), 폴리소르베이트(20, 21, 40, 61, 65, 80, 81, 85, 120,), 폴록사머(124, 188, 237, 338, 407), 몬타녹스(Montanox) 40, 데토카스 40, HCO-40, 미르즈(Myrj) 45, 타가트(Tagat) L, 마르로솔(Marlosol) 1820, 마르로솔(Marlosol) OL 15, 브리즈(Brjj) 96, 볼포(Volpo) 015, 마르로벳(Marlowet) OA30, 마르로벳(Marlowet) LMA 20, 시페로닉(Syperonic) PE L44, 시페로닉(Syperonic) F127, 라브라필 M 2125 CS, 라브라펙 PG, 임비토르, 소르비탄 모노-스테아레이트, 소리비탄 트리-스테아레이트, 소르비탄 모노-올레이트, 폴리에틸렌글리콜 모노올레이트, 미그리올(MIGLYOL) 840, 카프리올(Capryol)90, 라우로글리콜, 겔루시르 44/14 및 이들의 혼합물로 이루어진 군 중에서 선택된 것이 바람직하다.Among these components, Cremophor RH40 (polyoxyl 40 hardened castor oil), Cremophor EL (polyoxyl 35 castor oil), labradol (polyethylene glycol caprylate / caprirate), and transcutol (diethylene glycol mono) Ethyl ether), polysorbate (20, 21, 40, 61, 65, 80, 81, 85, 120,), poloxamer (124, 188, 237, 338, 407), Montanox 40, deto CAS 40, HCO-40, Myrj 45, Tagat L, Marlosol 1820, Marlosol OL 15, Brjj 96, Volpo 015, Marlowet OA30, Marlowet LMA 20, Cyperonic PE L44, Syperonic F127, Labrafil M 2125 CS, Labrapec PG, Imbitor, Sorbitan Mono Stearate, soribitan tri-stearate, sorbitan mono-oleate, polyethyleneglycol monooleate, MIGLYOL 840, capryol 90, lauroglycol, gelusir 44/14 and this It is preferable that it is selected from the group which consists of a mixture of these.

특히, 상품명 크레모포어 RH40(폴리옥실 40 경화피마자유), 크레모포어 EL(폴리옥실 35 피마자유), 라브라졸(폴리에틸렌글리콜 카프릴레이트/카프리레이트)및 트랜스큐톨(디에틸렌글리콜모노 에틸에테르) 계열에 속하는 계면활성제가 더욱 바람직하다. 폴리옥실 40 경화피마자유(Cremophor RH 40)가 가장 바람직 할 수 있다. 크레모포아 RH 40은 피마자유의 유도체로써 합성과 정제 처리를 하여 얻어지며, 응고점은 20~28℃, 비누화값은 50~60℃, 수산화값은 60~70℃, 10% 수용액에서의 pH는 6~7 이다. 그리고 성상은 옅은 흰색이나 노랑색이며 HLB 값은 14 ~ 16의 값을 갖는다. 이는 물, 에탄올, 2-프로판올(2-Propanol), n-프로판올(n-Propanol), 에틸아세테이트(Ethyl Acetate), 클로로포름(Chloroform), 톨루엔(Toluene), 자이렌(Xylene) 등에 녹는다.In particular, trade names Cremophor RH40 (polyoxyl 40 hardened castor oil), Cremophor EL (polyoxyl 35 castor oil), labrazol (polyethylene glycol caprylate / caprirate) and transcutol (diethylene glycol monoethyl More preferred are surfactants belonging to the Ether) family. Polyoxyl 40 hardened castor oil (Cremophor RH 40) may be most preferred. Cremopoa RH 40 is a derivative of castor oil, which is obtained by synthesis and purification treatment.The freezing point is 20-28 ℃, the saponification value is 50-60 ℃, the hydroxide value is 60-70 ℃, and the pH in 10% aqueous solution is 6 Is ~ 7. The appearance is pale white or yellow and the HLB value is 14-16. It is soluble in water, ethanol, 2-propanol, n-propanol, n-propanol, ethyl acetate, ethyl chloroform, chloroform, toluene, and xylene.

상기 계면활성제는 각각 단독으로 또는 두 가지 이상의 혼합물로서 사용될 수 있으며, 용매계의 특성에 따라 적절히 선택할 수 있다. 그 함량은 용매계의 중량을 기준으로 0.1 내지 50%, 바람직하게는 0.2 내지 40%, 가장 바람직하게는 0.2 내지 30%의 양으로 사용될 수 있다.The surfactants may be used alone or as a mixture of two or more, and may be appropriately selected depending on the characteristics of the solvent system. The content may be used in an amount of 0.1 to 50%, preferably 0.2 to 40%, most preferably 0.2 to 30%, based on the weight of the solvent system.

본 발명에 의한 용출율의 개선은 친수성의 물과 소수성의 약물을 혼융시킬 수 있는 부형제를 선택함으로써 가능하게 되었다. 산성 약물의 이온화 상태의 정도는 약물의 안정화에 영향을 줄 수 있는데, 가속 상태나 산성 조건에서 산성 약물의 카르복실산과 폴리에칠렌글리콜의 알코올기(-OH)은 에스테르 반응을 일으켜 약물의 안정화에 큰 영향을 끼칠 수 있다. 이러한 구체적인 실험예는 도 1에 나타나 있는데, 이는 약물의 이온화된 상태에서는 에스테르반응이 현격히 줄어드는 것을 설명한다.The improvement of the dissolution rate according to the present invention was made possible by selecting an excipient capable of mixing hydrophilic water and hydrophobic drug. The degree of ionization of the acidic drug may affect the stabilization of the drug.In an accelerated or acidic condition, the carboxylic acid of the acidic drug and the alcohol group (-OH) of the polyethylene glycol cause an ester reaction, which greatly affects the stabilization of the drug. Can cause. This specific experimental example is shown in Figure 1, which illustrates that the ester reaction is significantly reduced in the ionized state of the drug.

또한, 이러한 에스테르화의 영향을 주는 것은 내용물의 물의 함량이다. 캡슐안에 물이 많이 포함되어 있으면 내용물에서 피막으로의 이행이 되기 때문에 건조된 캡슐의 모양이 변성될 수 있고, 건조 시간도 오래 걸린다. 일반적으로 충전 내용물의 수분 이행은 모두 일어나는 것은 아니다. 친수성 기제를 사용한 계열에서는 보통 약 10% 정도의 수분이 존재할 수 있는 것으로 알려져 있다. 표 1에서는 이러한 이행정도를 나타내는 실험적인 데이터 값을 나타낸다. 즉, 표 1은 PEG 400 및 물의 함량에 따른 10% 산성약물의 재료을 나타낸 것이다. 실험적인 결과에 의하면, 캡슐 내용물은 10% 이하의 물을 함유하는 것이 산성 약물의 에스테르화 반응을 최적으로 감소시키는 것을 알 수 있다.Also affecting this esterification is the water content of the contents. If the capsule contains a large amount of water, the transition from the contents to the coating may change the shape of the dried capsule, and the drying takes a long time. Generally, not all moisture transfer of the filling contents takes place. It is known that about 10% moisture can be present in a series using a hydrophilic base. Table 1 shows experimental data values that represent this degree of transition. That is, Table 1 shows the material of the 10% acidic drug according to the content of PEG 400 and water. Experimental results show that the capsule contents containing less than 10% water optimally reduces the esterification reaction of the acidic drug.

약물의 이온화 정도(%)% Ionization of drug 물함량(%)Water content (%) 105℃에서 7일 경과후 약물분해율(%)Drug degradation rate after 7 days at 105 ℃ (%) 5050 5.05.0 14.914.9 5050 10.010.0 8.88.8 3030 1.41.4 24.324.3 3030 5.05.0 19.319.3 00 0.00.0 29.829.8 00 5.05.0 24.624.6

본 발명의 산성약물에 대한 화학적인 기전에 대하여 자세히 설명하자면 에스테르화 현상은 대부분 산성약물 즉, 카르복실산의 유도체에서 주로 일어나는데 에스테르화는 약물의 카르복실 그룹의 잔기에 전자를 밀어주는 기전이 있으면 내용물의 상태에서 더욱 안전한 형태를 유지할 수 있다.The chemical mechanism of the acidic drug of the present invention will be described in detail. The esterification phenomenon occurs mainly in the acidic drug, that is, the derivative of carboxylic acid, and the esterification is a mechanism for pushing electrons to the residue of the carboxyl group of the drug. It can maintain a more secure form in the state of the contents.

위 반응식으로부터 설명될 수 있는 바와 같이 산성의 성격을 띄는 카르복실산의 수소는 해리정도가 좋은 상태를 유지할 수 있기 때문에 이온화가 쉬울 수 있는데 이는 카르복실산의 카르복실 그룹과 수산화기의 산소가 서로 공명구조를 형성하기 때문이다. 이러한 논리는 용액화 상태에서 이루어지는 반응으로 실제 나프록센과 같은 산성약물의 주요 기전의 실제 안정화 상태는 아래의 반응식 2에서와 같이 형성됨을 알 수 있다.As can be explained from the above scheme, hydrogen of carboxylic acid having acidic nature can be easily ionized because it can maintain good dissociation degree, and the carboxyl group of carboxylic acid and oxygen of hydroxyl group resonate with each other. This is because it forms a structure. This logic is a reaction that takes place in the solution state, it can be seen that the actual stabilization state of the main mechanism of the acidic drug such as naproxen is formed as shown in Scheme 2 below.

이렇게 생성된 산성약물의 이온화 상태의 성격은 짝산-짝염기의 연관성이 있어 물과 혼화시 원래의 상태로 환원된다.The nature of the ionized state of the acidic drug thus formed is a conjugate acid-base, which is reduced to its original state when mixed with water.

이러한 산성약물 내 카르복실산의 공명효과에 영향을 주는 형태의 또 하나의 예로는 카르복실산 주변의 전자 주게(electron-donor group) 특징을 갖는 잔기들 중 대표적인 것인 벤젠유도체, 이중 결합이나 삼중 결합이 있는 알킬기 및 메칠기에서 주로 찾아볼 수 있다. 그러나 조제 내용물의 형태가 모두 염의 상태를 유지하고 있다고는 하지만, 용출률를 고려할 때, 약물이 본래의 상태로 환원되어 결정이 석출되면 이온 상태로 물에 녹아있지 않게 되어 약효가 떨어지게 된다. 이러한 문제점을 해결하고자 본 발명에서는 상기 나열한 바의 소수성의 부분과 친수성의 부분의 역할에 가장 효과가 있는 계면활성제를 선택하여 사용하였다.Another example of the form affecting the resonance effect of the carboxylic acid in the acidic drug is a benzene derivative, a double bond or a triple that is representative of the residues having electron-donor group characteristics around the carboxylic acid. Mainly found in alkyl and methyl groups with bonds. However, although the form of the preparation contents are all in the salt state, when dissolution rate is taken into consideration, the drug is reduced to its original state and crystals are precipitated so that they are not dissolved in water in the ionic state. In order to solve this problem, in the present invention, the surfactant having the most effect on the role of the hydrophobic portion and the hydrophilic portion as listed above was used.

본 발명의 용매 시스템의 기제의 일 성분으로써, 액체 충전물인 폴리에틸렌글리콜이 사용되며, 그 중에서도 약 200-800의 평균 분자량을 갖는 것이 바람직하게 사용되고, 600의 평균 분자량을 갖는 것이 가장 바람직하게 사용될 수 있다.As one component of the base of the solvent system of the present invention, polyethylene glycol which is a liquid filler is used, and among them, those having an average molecular weight of about 200-800 are preferably used, and those having an average molecular weight of 600 can be most preferably used. .

본 발명에 사용될 수 있는 기타의 기제로는, 이에 한정되지 않고, 폴리에틸렌글리콜의 유사물질인 테트라글리콜(Tetraglycol), 여러 알코올류의 폴리에틸렌글리콜에테르(Polyethyleneglycolether), 즉 테트라하이드로퍼퓨릴알코올 (Tetrahydoperfuryl-alcohol)의 폴리에틸렌글리콜에테르(Polyethyleneglycol- ether), 및 폴리에틸렌글리콜 (Polyethyleneglycol)의 공중합체 같은 유사체가 포함된다.Other bases that can be used in the present invention include, but are not limited to, tetraglycol, which is analogous to polyethylene glycol, polyethyleneglycolether of various alcohols, that is, tetrahydroperfuryl alcohol (Tetrahydoperfuryl-alcohol). Analogues, such as polyethyleneglycol ethers of a), and copolymers of polyethyleneglycols.

본 발명에서 폴리에틸렌글리콜은 산성 약물의 카르복실산(RCOOH)과 폴리에틸렌글리콜의 수산화기(R'OH)와의 에스테르화(RCOOR') 반응을 최소로 억제하기 위한 성분으로서 선택되었다.In the present invention, polyethylene glycol was selected as a component for minimizing the esterification (RCOOR ') reaction between the carboxylic acid (RCOOH) of the acidic drug and the hydroxyl group (R'OH) of the polyethylene glycol.

일반적으로 화학반응이 일어나기 위한 최적의 조건은 온도, 압력, 촉매, 몰농도, 점도 등의 여러 가지가 있다. PEG는 이러한 조건을 고려하여 본 발명의 용매 시스템에 미칠 수 있는 영향을 최소화하는 약물의 내용물을 구성하기 위한 기제로써 선택된 것이다. 이러한 폴리에틸렌글리콜의 선택은 여기에 국한되지 않고 또 다른 중요한 역할을 수행한다. 약물의 분자량이 적을 경우에는 피막으로 이행이 시간이 지남에 따라 증가됨을 억제하기 위해 분자량이 큰 기제를 사용하여 이행율을 감소시키는 역할을 분담하게 된다.Generally, the optimum conditions for the chemical reaction to occur are various, such as temperature, pressure, catalyst, molarity, viscosity. PEG is chosen as the basis for constructing the contents of the drug that minimizes the impact that may have on these solvent systems in view of these conditions. The choice of such polyethylene glycol is not limited to this and plays another important role. If the molecular weight of the drug is low, the role of reducing the rate of transfer is to use a high molecular weight mechanism to suppress the increase in the transition to the coating over time.

본 발명에 따른 제약학적 제제는 추가로 프로필렌글리콜, 글리세린, 폴리비닐피롤리돈, 프로필카보네이트, 항산화제류(산화방지제), 에탄올 등의 저분자 알코올류 등의 제제학적 부형제로 보조 사용되는 성분을 포함하여도 좋다.The pharmaceutical preparations according to the present invention may further include components used as a pharmaceutical excipient such as propylene glycol, glycerin, polyvinylpyrrolidone, propyl carbonate, antioxidants (antioxidants), and low molecular alcohols such as ethanol. Also good.

산성 약물의 화학적 안정성을 유지하기 위한 최적의 조건은 약물의 이온화정도는 크게, 내용물에 들어갈 수 있는 부형제로서 글리세린, 에탄올, 프로필렌글리콜, 프로필렌카보네이트는 가능하면 적게, 그리고 -OH기가 적은 기제를 사용하며, 분자량이 큰 폴리에틸렌글리콜은 단독으로 사용하거나 또는 분자량이 적은 폴리에틸렌글리콜과 혼용하여 사용하는 것이 좋다. 그리고 물의 함량은 피막으로 이행되지 않을 정도의 최대로 많이 포함하는 것이 좋고, 약물의 용해도를 최대로 하기 위해서 수산화나트륨보다 수산화칼륨을 사용하는 것이 양호한 결과를 초래할 수 있다. 따라서, 본 발명은 용매 시스템, 이를 포함한 제약학적 제형 및 이를 제제화한 캡슐에 있어서 생체내 이용성을 최적화하기 위해 다양한 구성 성분들의 최적 비율을 찾아내었다는 데에 또 다른 특징이 있다.Optimum conditions for maintaining the chemical stability of acidic drugs are that the drug has a high degree of ionization, and as a excipient to enter the contents, a base of glycerin, ethanol, propylene glycol and propylene carbonate is used as little as possible and has a low -OH group. , Polyethylene glycol having a high molecular weight may be used alone or in combination with polyethylene glycol having a low molecular weight. In addition, it is preferable that the content of water be included as much as possible so as not to transfer to the coating, and in order to maximize the solubility of the drug, it is preferable to use potassium hydroxide rather than sodium hydroxide. Accordingly, the present invention is further characterized by finding the optimum ratios of various components for optimizing bioavailability in solvent systems, pharmaceutical formulations containing them and capsules formulated therein.

또한, 본 발명에 의하면 상기 용매 시스템을 이용하여 난용성 산성 약물을 용액화시키고, 캡슐 피막에 특수한 가소제 조성을 사용함으로써 붕해속도가 개선된 연질 캡슐을 제공하는 것이 가능하다. 즉 종래의 피막 성분으로서 글리세린을 포함시키지 않음으로써 글리세린으로 인한 에스테르반응을 억제할 수 있어 붕해가 지연되는 단점을 보완하였다. 본 발명에 따른 용매시스템을 이용하여 충전내용물을 캡슐화하는 경우에는 젤라틴 30 ~ 45의 중량%, 에시톨 및 소르비탄류 15 ~ 24 중량%, 물 25 ~ 34 중량%을 포함하는 피막 처방을 사용하는 것이 더욱 좋다.In addition, according to the present invention, it is possible to provide a soft capsule having improved disintegration rate by liquefying an insoluble acidic drug using the solvent system and using a special plasticizer composition in the capsule coating. That is, by not including glycerin as a conventional coating component, the ester reaction due to glycerin can be suppressed, and the disintegration is delayed. When encapsulating the filling contents using the solvent system according to the present invention, using a coating formulation containing 30 to 45% by weight of gelatin, 15 to 24% by weight of estitol and sorbitan, and 25 to 34% by weight of water Is better.

따라서, 본 발명은, 추가의 일면에 있어서, 상기한 바의 제제학적 제제의 용액 및 건조 피막의 중량을 기준으로 젤라틴 30 ~ 65%, 에시톨 및 소르비탄류 10 ~ 40%, 물 1 ~ 15% 및 필요에 따라 보존제, 착색제, 방향제, 착향제, 차광제, 붕해개선제를 함유하는 피막 조성물을 포함하는 것을 특징으로 하는 연질 캡슐을 제공한다.Accordingly, the present invention, in a further aspect, 30 to 65% of gelatin, 10 to 40% of estitol and sorbitan, 1 to 15 of water based on the weight of the solution and the dry coating of the pharmaceutical formulation as described above A soft capsule comprising a coating composition containing% and a preservative, a colorant, a fragrance, a flavoring agent, a light shielding agent, and a disintegration improving agent as necessary.

이러한 제약학적 제형을 선택함으로써 약물과 피막 성분과의 반응성을 줄이는 것이 가능하다. 이와 같은 시스템에 의하면, 연질 캡슐 내용물의 피막 이행율이 최소화되어 함량 균일성이 있고, 피막에 글리세린이 없기 때문에 함량 저하 원인이 되는 에스테르화 반응을 최소화할 수 있다. 아래에 나타낸 조건은 최적의 공정으로 젤라틴 캡슐을 생산을 하기 위한 것이다.By selecting such pharmaceutical formulations it is possible to reduce the reactivity of the drug with the coating components. According to such a system, it is possible to minimize the film migration rate of the soft capsule contents to have a uniform content, and to minimize the esterification reaction causing the content decrease because there is no glycerin in the film. The conditions shown below are for producing gelatin capsules in an optimal process.

젤라틴 : 190~210 BloomGelatin: 190 ~ 210 Bloom

젤라틴메스의 유지 온도 : 58~62 ℃Gelatin Mess holding temperature: 58 ~ 62 ℃

건조온도 : 22~24 ℃Drying temperature: 22 ~ 24 ℃

건조습도 : 22~24%RH (30% RH 이하)Dry Humidity: 22 ~ 24% RH (30% RH or less)

실시예Example

이하, 본 발명을 실시예에 의해 더욱 구체적으로 설명한다. 그러나 이들은 단지 예시적인 것으로, 본원 발명을 이들에 한정하고자 의도한 것은 아니다.Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Examples. However, these are merely exemplary and are not intended to limit the present invention to them.

실시예 1: 약물에 따른 용해도 차이의 비교Example 1: Comparison of Solubility Differences According to Drugs

대표적 난용성 물질인 덱시부프로펜(Dexibuprofen)과 나프록센(Naproxen)에 해하여 대표적인 부형제를 사용하여 용해도 차이를 시험하고 그 결과를 아래의 표 2에 나타냈다.Solubility difference was tested using representative excipients for the representative poorly soluble materials, dexibuprofen and Naproxen, and the results are shown in Table 2 below.

덱시부프로펜Dexibuprofen 나 프 록 센Naproxen PEG 400PEG 400 145%145% 8.1%8.1% Tween 80Tween 80 95%95% 15.1%15.1% Capryol 90Capryol 90 98%98% 5.1%5.1% Labrafil M 2125 CSLabrafil M 2125 CS 45%45% XX LabrasolLabrasol 88%88% 19.2%19.2% Labrafac CCLabrafac CC 44%44% XX Transcutol PTranscutol p 180%180% 26.7%26.7% Cremophor RH 40Cremophor RH 40 86%86% 18.2%18.2%

위의 용해도 시험은 동일한 조건(실온)에서 실시한 것으로서, 나프록센은 시험한 모든 계면활성제에 대하여 용해도가 현저히 낮거나 또는 불용성인 것으로 나타났다(X는 불용성임).The solubility test above was conducted under the same conditions (room temperature), with naproxen found to be significantly less soluble or insoluble for all surfactants tested (X is insoluble).

실시예 2: 나프록센의 용해도 시험Example 2: Solubility Test of Naproxen

충전내용물에 대한 보조 성분(부형제)으로서 하기 표 3에 기재된 계면활성제를 선택하여 용해도를 조사하였다.Solubility was investigated by selecting the surfactants listed in Table 3 below as auxiliary components (excipients) for the filling contents.

계면활성제Surfactants 용해도(%)Solubility (%) 부형제Excipient 용해도(%)Solubility (%) LabrasolLabrasol 19.219.2 Lauroglycol FCCLauroglycol FCC 2.52.5 Cremophor RH 40Cremophor RH 40 18.218.2 Lauroglycol 90Lauroglycol 90 3.33.3 Tween 80Tween 80 1515 Transcutol PTranscutol p 26.726.7 Capryol 90Capryol 90 55 PeceolPeceol 4.24.2 Capryol PGMCCapryol PGMC 55 Labrafac PGLabrafac PG 1.71.7 Labrafil M 2125 CCLabrafil M 2125 CC XX Labrafac CCLabrafac CC XX Labrafil M 1944 CSLabrafil M 1944 CS XX TriacetinTriacetin 55

상기 표 3의 조사 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 용해도가 좋은 계면활성제, 주로 HLB(Hydrophilic Lipophilic Balance) 수치가 5 ~ 16의 값을 갖는 계면활성제 성분이 본 발명의 용매 시스템에 적합하다는 결과가 나타났다. 또한, 부형제, 즉 계면활성제를 단독으로 사용하거나, 복합 처방을 한 경우에도 좋은 용출을 나타내는 것으로 알 수 있다.As can be seen from the investigation results of Table 3, it was found that a surfactant having a good solubility, mainly a surfactant component having a HLB (Hydrophilic Lipophilic Balance) value of 5 to 16, is suitable for the solvent system of the present invention. . In addition, it can be seen that even when an excipient, that is, a surfactant is used alone, or when a compound is prescribed, good elution is obtained.

실시예 3Example 3

실시예 2의 용해도 시험 결과에 기초하여 하기 표 4a, 4b에 기재된 바의 제약학적 제형을 제조하고 이들의 특성을 후술하는 실시예에 기재된 바와 같이 시험하였다. 각 성분의 함량 단위는 mg이다.Based on the solubility test results of Example 2, the pharmaceutical formulations as described in Tables 4A and 4B were prepared and tested as described in the Examples below, their properties. The content unit of each component is mg.

제제예Formulation example 1One 22 33 44 55 66 77 88 99 1010 1111 NaproxenNaproxen 250250 250250 250250 250250 250250 250250 250250 250250 250250 250250 250250 PEG 400PEG 400 354.5354.5 106.3106.3 PEG 600PEG 600 260260 260260 247.6247.6 330.2330.2 330.2330.2 330.2330.2 439.5439.5 240.0240.0 449.9449.9 360360 KOHKOH 30.630.6 35.035.0 30.630.6 34.834.8 34.834.8 34.834.8 34.834.8 35.135.1 35.0535.05 35.0535.05 35.0535.05 R.O. waterR.O. water 61.361.3 35.035.0 61.361.3 61.361.3 61.361.3 61.361.3 61.361.3 35.535.5 35.0535.05 35.0535.05 35.0535.05 Transcutol PTranscutol p 23.723.7 GlycerinGlycerin 17.417.4 1010 Labrafac ccLabrafac cc 23.723.7 20.020.0 Labrafac PGLabrafac PG 20.020.0 Tween 80Tween 80 23.723.7 240240 3030 120120 합계량Total amount 619.3619.3 590590 696.4696.4 700700 700700 700700 700700 800.1800.1 800.1800.1 800800 800.1800.1

제제예Formulation example 1212 1313 1414 1515 1616 1717 1818 1919 2020 2121 2222 NaproxenNaproxen 250250 250250 250250 250250 250250 250250 250250 250250 250250 250250 250250 PEG 600PEG 600 420420 382.9382.9 369.9369.9 369.9369.9 360360 360360 390390 360360 454.3454.3 Cremophor RH 40Cremophor RH 40 5050 KOHKOH 35.0535.05 35.0535.05 35.0535.05 35.0535.05 35.0535.05 35.0535.05 35.0535.05 35.0535.05 3535 R.O WaterR.O Water 35.0535.05 35.0535.05 35.0535.05 35.0535.05 35.0535.05 35.0535.05 35.0535.05 35.0535.05 4545 Transcutol PTranscutol p 103103 8181 GlycerinGlycerin 1010 PovidonPovidon 55 Tween 80Tween 80 6060 97.097.0 110110 6060 105105 9090 6060 4040 PGPG 1010 3030 4040 LabrasolLabrasol 310310 248248 Maisine 35-1Maisine 35-1 6969 5555 Labrafil M 1944 CSLabrafil M 1944 CS 6969 5555 Lauroglycol 90Lauroglycol 90 138138 110110 SPAN 80SPAN 80 4040 Linoleic acidLinoleic acid 20.020.0 20.020.0 합계량Total amount 800.1800.1 800800 800800 800800 805.1805.1 800.1800.1 770.1770.1 800.1800.1 799.3799.3 939939 799799

이후의 실험 결과로부터 알 수 있는 바와 같이 상기 실험 제제 모두가 본 발명에 모두 만족할 만한 결과를 나타내는 것은 아니나, 계면활성제를 사용한 본 발명에 따른 제제가 종래의 제제에 비하여 다소 개선된 결과를 나타낸 것은 확실하다. 따라서, 본 발명의 목적에 부합되는 용출율의 개선은 친수성의 물과 소수성의 약물을 혼융시킬 수 있는 부형제를 선택함으로써 가능하다.As can be seen from the following experimental results, not all of the above test preparations show satisfactory results of the present invention, but it is evident that the preparations according to the present invention using surfactants showed slightly improved results compared to the conventional preparations. Do. Thus, improvement of the dissolution rate consistent with the object of the present invention is possible by selecting an excipient capable of mixing hydrophilic water and hydrophobic drug.

실시예 4: 고농도의 산성 약제 용액의 제조Example 4 Preparation of High Concentration Acidic Pharmaceutical Solution

하기 구체적 실시예의 조성에 나타낸 바의 산성 약제를 폴리에틸렌글리콜에 완전히 습윤 상태의 내용물을 만든 다음 수산화 용액을 천천히 적가하였다. 이어서, 내용물이 완전히 맑은 상태의 용액으로 형성된 것을 확인한 후 내용물의 기포를 제거하였다. 초기 내용물의 활성 약물이 습윤 상태에서 수산화 용액을 적가하면맑아지는 현상은 산성 약물 즉, 카르복실산 수산화 그룹의 수소가 떨어지고 수산화물의 알칼리금속 원소와의 염의 형태가 생성이 되므로 이온화가 되었다고 생각할 수 있다. 이것은 내용물 상태에서는 평형이 유지되지만 물과 만나게 되면 안정화를 유지하기 위해 다시 원래의 활성약물의 카르복실산의 형태를 취한다. 그래서 처방된 내용물의 용액 상태는 맑고 투명한 상태를 유지하다가 붕해시험시 물속에서 캡슐의 개구가 일어나게 되면 물속에서 다시 환원되어 염의 상태를 잃고 만다.The acidic agent as indicated in the composition of the following specific example was made to completely wet the contents of polyethylene glycol and then the hydroxide solution was slowly added dropwise. Subsequently, after confirming that the contents were formed into a completely clear solution, bubbles of the contents were removed. When the active drug in the initial content is added dropwise to the hydroxide solution in the wet state, the clearing phenomenon is considered to have been ionized because the acid drug, ie, the hydrogen of the carboxylic acid hydroxyl group, drops and forms the salt of the alkali metal element of the hydroxide. . It maintains equilibrium in the content state but again takes the form of the carboxylic acid of the original active agent to maintain stabilization upon encounter with water. Therefore, the solution of the prescribed contents remains clear and transparent, but when the opening of the capsule occurs in the water during the disintegration test, it is reduced again in the water and loses the salt state.

아래 실시예의 조성은 나프록센과 덱시부프로펜의 용해도를 근거로 용액화가 가능한 처방을 대표적인 예로서 열거한 것이나, 본 발명의 의도에 입각하여 다양한 형태의 조성 및 성분의 선택은 본 발명의 다른 기재사항으로부터 당업자에게 자명할 것이다.The compositions of the examples below list typical formulations that can be liquefied based on the solubility of naproxen and dexibuprofen, but the selection of various types of compositions and components in accordance with the intention of the present invention is another It will be apparent to those skilled in the art from

성 분ingredient 함량(mg)Content (mg) 실시예 4-1Example 4-1 4-24-2 4-34-3 4-44-4 4-54-5 4-64-6 4-74-7 나프록센Naproxen 250250 250250 250250 250250 250250 250250 250250 PEG 600PEG 600 240240 360360 382.9382.9 360360 310310 수산화칼륨Potassium hydroxide 35.0535.05 35.0535.05 35.0535.05 3535 35.0535.05 3030 3535 물water 35.0535.05 35.0535.05 35.0535.05 3535 35.0535.05 3030 3535 폴리옥시에틸렌 모노올레이트Polyoxyethylene monooleate 3030 프로필렌글리콜Propylene glycol 2020 테트라글리콜Tetraglycol 400400 트윈 80Twin 80 240240 120120 97.097.0 8585 크레모포아 RH40Cremopoa RH40 155155 120120 105105

성 분ingredient 함량(mg)Content (mg) 실시예 4-8Example 4-8 4-94-9 4-104-10 4-114-11 4-124-12 4-134-13 4-144-14 나프록센Naproxen 250250 250250 250250 250250 덱시부프로펜Dexibuprofen 300300 300300 300300 PEG 600PEG 600 400400 150150 320320 440440 330330 330330 330330 수산화칼륨Potassium hydroxide 3030 2020 3030 3535 3030 3030 3535 물water 3030 2020 3030 3535 3030 3030 3535 폴리에틸렌 글리콜Polyethylene glycol 250250 프로필카보네이트Propylcarbonate 3030 프로필렌글리콜Propylene glycol 3030 크레모포아 RH40Cremopoa RH40 200200 250250 200200 300300 트랜스큐톨 PTranscutol P 4040 트윈 80Twin 80 3030 라브라졸Labrador 300300

성 분ingredient 함량(mg)Content (mg) 실시예 4-15Example 4-15 4-164-16 4-174-17 4-184-18 4-194-19 4-204-20 덱시부프로펜Dexibuprofen 300300 300300 300300 300300 300300 300300 PEG 600PEG 600 350350 350350 350350 400400 400400 350350 수산화칼륨Potassium hydroxide 3535 2525 2525 2020 2020 2020 물water 3535 2525 2525 2020 2020 2020 프로필카보네이트Propylcarbonate 5050 모노에탄올아민Monoethanolamine 5050 니콜 HCO 40Nicole HCO 40 300300 폴록사머 188Poloxamer 188 1010 Myrj 45Myrj 45 3030 Syperonic PE144Syperonic PE144 2424 Capryol 90Capryol 90 1515 Marlowet OA 30Marlowet OA 30 1515

성 분ingredient 함량(mg)Content (mg) 실시예 4-21Example 4-21 4-224-22 4-234-23 4-244-24 4-254-25 4-264-26 덱시부프로펜Dexibuprofen 300300 300300 300300 300300 300300 300300 PEG 600PEG 600 400400 350350 350350 400400 250250 300300 수산화칼륨Potassium hydroxide 2020 2020 2020 2020 2020 2020 물water 2020 2020 2020 2020 2020 2020 글리세린glycerin 5050 프로필렌글리콜Propylene glycol 5050 포타슘 시트레이트Potassium citrate 5050 소듐 시트레이트Sodium citrate 5050 5050 포타슘 아세테이트Potassium acetate 5050 디에탄올아민Diethanolamine 5050 트리에탄올아민Triethanolamine 5050 니콜 HCO 40Nicole HCO 40 300300 라브라졸Labrador 300300 트윈 80Twin 80 3030 폴록사머 188Poloxamer 188 1010 Myrj 45Myrj 45 3030 Syperonic PE144Syperonic PE144 2424

성 분ingredient 함량(mg)Content (mg) 실시예 4-27Example 4-27 4-284-28 4-294-29 4-304-30 4-314-31 4-324-32 덱시부프로펜Dexibuprofen 300300 300300 300300 300300 300300 300300 PEG 600PEG 600 330330 250250 300300 300300 300300 300300 수산화칼륨Potassium hydroxide 2020 2020 2020 1010 4040 1010 물water 2020 2020 2020 1010 4040 1010 포타슘 시트레이트Potassium citrate 2020 2020 포비돈Povidone 2020 L-리신L-Lysine 100100 메틸글루카민Methylglucamine 100100 디에탄올아민Diethanolamine 5050 5050 트리에탄올아민Triethanolamine 100100 크레모포아 RH40Cremopoa RH40 2020 2020 트윈 80Twin 80 55 3.53.5 55

실시예 5: 용출율 시험 1Example 5 Dissolution Rate Test 1

본 발명에 따른 처방 내용물을 함유한 연질 캡슐과 비교용으로 대조약인 정제와 용출율을 시험하였다. 본 발명에 따른 처방 내용물은 실시예 4-11의 제형을 사용하였으며, 캡슐 피막은 젤라틴 43.2%, 에시톨 및 소르비탄류 24.8% 및 물 32%를 함유한 조성을 사용하여 성형하였다. 비교용 제형(대조약)으로는 대한약전 약효동등성의 규정에 따라 시중에 시판되고 있는 낙센정(제조원: 종근당, 낙센정, 제조번호 DA005)과 물에서의 용출율 비교 시험한 결과를 도 2에 나타내었다. 도 2의 그래프에서 알 수 있는 바와 같이 공융 매개체의 부형제를 사용한 본 발명의 처방은 대조약으로 선정된 정제에 비하여 용출율이 최대 12%의 향상된 결과를 나타내었다.The comparative tablet and dissolution rate were tested for comparison with the soft capsule containing the prescription contents according to the present invention. The formulation contents according to the present invention were used in the formulation of Examples 4-11, and the capsule coating was molded using a composition containing 43.2% gelatin, 24.8% ecitol and sorbitan, and 32% water. As a comparative formulation (control), the results of comparative test of dissolution rate in Naksen tablet (manufactured by Chong Kun Dang, Nacsen tablet, serial number DA005) and water in the market according to the provisions of the pharmacokinetics of KP It was. As can be seen in the graph of FIG. 2, the formulation of the present invention using an excipient of a eutectic medium showed an improved dissolution rate of up to 12% compared to a tablet selected as a reference drug.

물에서 뿐만 아니라 대한약전 나프록센정 항의 용출시험에 따른 조건(0.1 mol/L 인산염완충액 pH 7.4 900ml, 제2법으로 용출시험 개시 45분 후 332nm에서흡광도 측정, 80% 이상일 때 적합)에서도 용출율이 개선되었음을 확인할 수 있었다. 인산염 완충액에 대한 제형의 용출율 비교시험 결과는 하기 표 6에, 용출율 그래프는 도 3에 나타내었다.The dissolution rate was improved not only in water but also under the conditions of the dissolution test of the Korean Pharmacopoeia Naproxen tablet (0.1 mol / L phosphate buffer pH 7.4 900 ml, absorbance at 332 nm 45 minutes after the start of dissolution test by the second method, suitable when the concentration was over 80%). It could be confirmed. The dissolution rate comparison test results of the formulation for the phosphate buffer are shown in Table 6 below, and the dissolution rate graph is shown in FIG. 3.

실험 시간Experiment time 15분15 minutes 30분30 minutes 45분45 minutes 시험약Test drug 용출율Dissolution rate 83.883.8 93.293.2 95.495.4 표준편차Standard Deviation 1.461.46 2.732.73 1.101.10 대조약Reference 용출율Dissolution rate 85.085.0 90.190.1 91.591.5 표준편차Standard Deviation 2.132.13 2.462.46 0.150.15

실시예 6: 용출율 시험 2Example 6: Dissolution Rate Test 2

실시예 5에서 사용된 방법에 준하여 본 발명의 처방(실험약)과 대한민국 특허공고 제1994-0006270호의 실시예 IV에 개시된 바의 처방(대조약)으로 각각 연질 캡슐 제형으로 성형한 후 약효동등성 시험항목의 각 pH 별 용출액에서 용출율을 비교하고 그 결과를 표 7 및 도 4, 5, 6 및 7에 각각 나타냈다.According to the method used in Example 5, the formulation (experimental drug) of the present invention and the formulation (control) as described in Example IV of Korean Patent Publication No. 1994-0006270, respectively, were molded into soft capsule formulations, and then drug efficacy test. The dissolution rate in each elution solution for each pH of the item was compared and the results are shown in Table 7 and FIGS. 4, 5, 6, and 7, respectively.

용 출 시 간Dissolution time 5 분5 minutes 60 분60 mins 180 분180 minutes 300 분300 minutes pH 1.2 (대조약)pH 1.2 (control) 0.40.4 3.83.8 5.45.4 pH 1.2 (실험약)pH 1.2 (Experimental) 0.50.5 5.45.4 7.57.5 pH 4.0 (대조약)pH 4.0 (control) 0.20.2 15.315.3 18.918.9 19.819.8 pH 4.0 (실험약)pH 4.0 (Experimental) 1.11.1 30.130.1 31.531.5 33.433.4 pH 6.8 (대조약)pH 6.8 (control) 0.30.3 85.085.0 98.098.0 pH 6.8 (실험약)pH 6.8 (Experimental) 0.20.2 101.2101.2 물(대조약)Water (the treaty) 2.42.4 46.346.3 55.855.8 65.265.2 물(실험약)Water (experimental drug) 2.32.3 57.757.7 68.668.6 75.275.2

위의 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 처방은 비교예의 것에 비하여 180분후의 용출율에 있어서, 각각 38.9%(pH 1.2), 66.7%(pH 4.0), 16.5%(pH 6.8) 및 22.9%(물)의 개선된 효과를 나타내었다.As can be seen from the above results, the formulation of the present invention was 38.9% (pH 1.2), 66.7% (pH 4.0), 16.5% (pH 6.8) and 22.9%, respectively, in the dissolution rate after 180 minutes compared with that of the comparative example. The improved effect of (water) is shown.

실시예 7: 용출율 시험 3Example 7: Dissolution Rate Test 3

실시예 5에서 사용된 방법에 준하여 본 발명의 실시예 4-13에 따른 덱시부프로펜의 처방(실험약)과 대한약전 약효동등성지침에 따라 대조약(제조원: 바이넥스, 닥스펜정, 제조번호: 0203002)을 비교용 처방에 대하여 물 및 pH(6.8)에 따른 용출율을 비교하고 그 결과를 표 8과 도 8 및 9에 각각 나타냈다.According to the method used in Example 5, according to the prescription (experimental drug) of dexibuprofen according to Example 4-13 of the present invention and a reference drug according to the pharmacokinetic pharmacokinetic guidelines (manufacturer: Binex, daxpen tablet, preparation number: 0203002) was compared with the dissolution rate according to the water and pH (6.8) with respect to the comparative formulation and the results are shown in Table 8 and FIGS. 8 and 9, respectively.

용 출 시 간Dissolution time 5 분5 minutes 30 분30 minutes 60 분60 mins 180 분180 minutes 300 분300 minutes 물 (대조약)Water (the treaty) 7.207.20 25.4725.47 33.1933.19 43.2943.29 46.0546.05 물 (실험약)Water (test drug) 50.4450.44 73.3273.32 77.3277.32 80.9580.95 80.3580.35 pH 6.8(대조약)pH 6.8 (control) 44.6244.62 87.6487.64 pH 6.8(실험약)pH 6.8 (Experimental) 26.7426.74 104.41104.41

이 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 처방은 용출시험 결과 용츌율은 각각 19%(pH 6.8) 및 74%(물)의 개선된 효과를 나타내었다.As can be seen from this result, the dissolution test results of the present invention showed an improved effect of dissolution rate of 19% (pH 6.8) and 74% (water), respectively.

실시예 8 : 용출율 시험 4Example 8 Dissolution Rate Test 4

실시예 5에서 사용된 방법에 준하여 본 발명의 실시예 4-30에 따른 덱시부프로펜의 처방(실험약)과 대한약전 약효동등성 지침에 따른 대조약(제조원: 바이넥스, 닥스펜정, 제조번호:0203002)과의 pH1.2에서의 용출율을 비교하고 그 결과를 표 9 및 도 10에 나타내었다.In accordance with the method used in Example 5, the prescription of dexibuprofen according to Examples 4-30 of the present invention (experimental drug) and a reference drug according to the pharmacokinetic pharmacokinetic guidelines (manufacturer: Vinex, daxpen tablet, preparation number: 0203002) and the dissolution rate at pH 1.2 was compared and the results are shown in Table 9 and FIG.

용출시간Elution time 5분5 minutes 10분10 minutes 15분15 minutes 60분60 minutes 120분120 minutes pH 1.2(대조약)pH 1.2 (control) 00 1.31.3 2.22.2 12.112.1 16.316.3 pH 1.2(시험약)pH 1.2 (Test drug) 5.25.2 17.517.5 20.120.1 27.127.1 34.734.7

이 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 처방은 용출시험 결과 용출율은 약2.1배의 개선된 효과를 나타내었다.As can be seen from this result, the dissolution rate of the present invention showed an improved effect of dissolution rate of about 2.1 times.

실시예 9: 붕해 시험Example 9: Disintegration Test

실시예 5에서 사용된 것과 동일한 시험 제제들을 대상으로 붕해시험을 행하였다. 붕해시험법은 대한약전 일반시험법에 수록되어있는 방법에 준하였다. 그 결과를 하기 표 10에 나타내었다.Disintegration tests were performed on the same test formulations as used in Example 5. Disintegration test method was in accordance with the methods listed in the Korean Pharmacopoeia General Test Methods. The results are shown in Table 10 below.

시험장치Test equipment 붕해도시험기Disintegration Tester 왕 복 수Wang Bok Su 30회/분30 times / min 시험액Test solution 붕해액Disintegrant 검체수Sample count 양(ml)Volume (ml) 온도(℃)Temperature (℃) 최종 시험시간(min)Final test time (min) 대조약Reference 시험약Test drug 물water 1212 800800 37℃37 ℃ 10분 이내Within 10 minutes 10분 이내Within 10 minutes 분 석 법Analysis 비 교 붕 해Comparative disintegration 근 거Evidence 대한약전Korean Pharmacopoeia 근거Evidence 무radish

실험약으로 3개의 로트(lot)를 생산하여 시험한 결과, 시험약 및 대조약은 모두 10분 이내에 내산성 망을 통과하여 시험기준인 20분을 초과하지 않는 결과를 보였으며, 시험약의 가속 6개월간의 붕해시험시 시험기준에 모두 적합하였다.As a result of producing and testing three lots as test drug, test drug and control drug passed through acid-resistant network within 10 minutes and did not exceed the test standard of 20 minutes. In the month of disintegration test, all the test criteria were met.

실시예 10: 함량 시험Example 10: Content Test

실시예 4-11에 따른, 피막에 글리세린이 첨가되지 않은 처방을 캡슐화하여가속 6개월간 실험하여 내용물의 피막이행을 관찰하였다. 그 결과를 아래 표 11에 나타냈다.In accordance with Example 4-11, the formulation was not encapsulated with glycerin was encapsulated and experimented for 6 months to observe the film migration of the contents. The results are shown in Table 11 below.

보관조건Storage condition 시험항목Test Items 시험기준Test standard 최 초first 2개월2 months 4개월4 months 6개월6 months 40℃75% RH40 ℃ 75% RH 성 상Statue 미황내지 엷은 오렌지색의 내용물이 든 오렌지색의 투명한 장방형 연질캡슐제Orange transparent rectangular soft capsule with yellow or pale orange contents 적합fitness 적합fitness 적합fitness 적합fitness 확인시험Test KPKP 적합fitness 적합fitness 적합fitness 적합fitness 중량편차Weight deviation 고시notice 적합fitness 적합fitness 적합fitness 적합fitness 붕해시험Disintegration Test KPKP 적합fitness 적합fitness 적합fitness 적합fitness 함 량content 평 균Average 103.9%103.9% 102.6%102.6% 101.7%101.7% 100.1%100.1% 90.0~110.0%90.0-110.0% 103.6%103.2%104.8%103.6% 103.2% 104.8% 102.6%102.0%103.4%102.6% 102.0% 103.4% 102.1%100.7%102.3%102.1% 100.7% 102.3% 101.1%100.8%98.5%101.1% 100.8% 98.5%

상기 표 11의 결과로부터 연질캡슐 내용물의 피막 이행율이 최소화되어 함량 균일성이 관찰되었고, 또, 피막의 글리세린 부재로 인한 함량 저하 원인이 되는 에스테르화 반응을 최소화한 제품화에 성공할 수 있었다.From the results in Table 11, the film uniformity of the soft capsule contents was minimized, so that content uniformity was observed. In addition, it was possible to successfully commercialize a product that minimized the esterification reaction causing the content decrease due to the glycerin absence of the film.

본 발명에 의해 개선된 용매 시스템의 가장 중요한 유용성은 용해된 약제의 생체이용율을 증진시키는데 있다. 즉, 본 발명의 용매 시스템에 의하면, 연질 캡슐 내용물의 피막 이행율이 최소화되어 함량 균일성이 있고, 피막에 글리세린을 사용하지 않음으로써 함량 저하 원인이 되는 에스테르화 반응을 최소화할 수 있으므로, 난용성 약물의 붕해도 및 용출율이 향상되어 용액내 제약학적 약제가 흡수 부위에서 도출되어 더 빠르고 더 일정한 흡수를 가능하게 하는 결과를 가져와 궁극적으로 생체유효성이 증진된다. 또한 여러 가지 유리한 특성을 갖는 계면활성제의 혼합 사용 뿐만 아니라 단독으로 사용하여 친수성기제와 난용성약물의 해리로 인한 결정석출을 최소화하고, 피막의 제조시 글리세린이 없는 피막의 제조가 가능할 뿐만 아니라, 더욱이 같은 난용성 약물이라 하더라도 내용량을 줄여서 쉽게 삼키기에 충분히 작은 부피(소형)의 약제를 고농축 용액으로 제공할 수 있다는 이점들이 있다.The most important utility of the solvent system improved by the present invention is to enhance the bioavailability of the dissolved drug. That is, according to the solvent system of the present invention, since the film migration rate of the soft capsule content is minimized, the content uniformity is achieved, and the esterification reaction causing the content decrease can be minimized by not using glycerin in the film, so that it is poorly soluble. The disintegration and dissolution rate of the drug is improved, resulting in a pharmaceutical drug in solution derived from the absorption site, which enables faster and more consistent absorption, ultimately enhancing bioavailability. In addition, it is possible to minimize the precipitation of crystals due to dissociation of hydrophilic bases and poorly soluble chemicals, as well as the use of a mixture of surfactants having various advantageous properties, and to prepare a glycerin-free coating. Even the same poorly soluble drugs have the advantage of providing a highly concentrated solution with a small volume (small) of a drug that is small enough to be easily swallowed by reducing the content.

Claims (13)

난용성 산성 약물 및 이에 대한 용매 시스템을 포함하고, 상기 용매 시스템은 제약학적으로 허용되는 양이온 억셉턴스, 폴리에칠렌글리콜 10~90 중량%, 물 0.1~15 중량% 및 HLB 값이 3~40인 용출율을 향상시키기 위한 계면활성제 0.1~50 중량%을 함유하고, 상기 제약학적으로 허용되는 양이온 억셉턴스는 난용성 산성 약물을 부분 이온화시켜, 상기 약물이 유리산과 양이온염의 양자 형태로 존재함으로써 약물의 용해도를 증가시키는 기능을 가지며, 산성 약물의 산성그룹 1 몰당 0.1~2몰 당량으로 포함되는 것을 특징으로 하는 제약학적 제제.A poorly soluble acidic drug and a solvent system therefor, the solvent system having a pharmaceutically acceptable cation acceptance, 10 to 90% by weight of polyethylene glycol, 0.1 to 15% by weight of water and a dissolution rate of 3 to 40 with an HLB value of 3 to 40 Containing 0.1-50% by weight of surfactant to enhance, the pharmaceutically acceptable cation acceptance partially ionizes the poorly soluble acidic drug, thereby increasing the solubility of the drug by being present in both forms of free acid and cationic salts A pharmaceutical formulation, characterized in that it has a function to make, it comprises 0.1 to 2 molar equivalents per mole of acidic groups of the acidic drug. 제1항에 있어서, 상기 난용성 산성 약물이 나프록센(C14H14O3,M.W 230.26, Naproxen), 이부프로펜(R,S-Ibuprofen, C13H18O2, M.W 206.28), 덱시부프로펜 (Dexibuprofen(S-Ibuprofen), C13H18O2, M.W 206.28), 인도메타신(Indomethacin, C19H16ClNO4,M.W 357.79), 아세트아미노펜(Acetaminophen, M.W 151.17), 및 메페남산(Mefenamic acid, C15H15NO2,M.W 241.29), 클로로신나진 염산염 (Chlorocinnazine 2HCl, C26H27N2Cl. 2HCl, MW: 475.88), 록소프로펜(Loxoprofen, C15H18O3, MW: 246.31), 페노프로펜(Fenoprofen, C15H14O3, MW: 242.27), 케토프로펜(Ketoprofen, C16H14O3, MW: 254.29), 프라노프로펜(Pranoprofen,C15H13NO3, MW:255.27), 메클로페나민산(Meclofenamic acid, C14H11Cl2NO2, MW: 296.15) 및 이들의 염류, 설린닥(Sulindac, C20H17FO3S, MW:356.42), 피록시캄(Piroxicam, C15H13N3O4S, MW:331.35), 멜록시캄(Meloxicam, C14H13N3O4S2, MW:351.41), 테녹시캄 (Tenoxicam, C13H11N3O4S2, MW:337.38), 디클로페낙(Diclofenac, C14H11Cl2NO2, MW: 296.15), 아세클로페낙(Aceclofenac, C16H13Cl2NO4, MW:354.19), 레바미피드 (Rebamipide, C19H15ClN2O4, MW:370,79), 말레인산 에날라프릴(Enalapril maleate), 캅토프릴(Captopril, C9H15NO3S, MW: 217.29), 라미프릴(Ramipril, C23H32,N2O5MW: 416.52), 포시노프릴(Fosinopril C30H46NO7P,MW:563.67), 베나제프릴(Benazepril, C24H28N2O5, MW:424.50), 퀴나프릴(Quinapril HCl, C25H30N2O5, MW:474.99), 테모카프릴 (Temocapril, C23H28N205S2MW:476.62), 실라자프릴(Cilazapril, C22H31N3O5MW:417.51), 리시노프릴(Lisinopril, C21H31N3O5, MW:405.50), 발사르탄(Valsartan, C24H29N5O3, MW:435.53), 로사탄(Losartan potassium, C22H22ClKN6O MW:461.01), 이베사르탄 (Irbesartan, C25H28N6O MW:428.54), 염산세티리진(Cetirizine C21H25ClN2O3, MW:388.90), 염산디펜히드라민 (Diphenhydramine hydrochloride, C17H21NO. HCl, MW:291.82), 펙소페나딘(Fexofenadine, C32H39NO4, MW:501.67), 염산슈도에페드린(Pseudoephedrine hydrochloride, C10H15NO HCl, MW: 201.70), 염산메칠에페드린 (Methylephedrine hydorchloride, C11H17NO.HCl, MW: 215.72), 브롬화수소산덱스트로메토르판(Dextromethorphan, C18H25NO HBr H2O, MW: 370.33), 구아이페네신 (Guaifenesin C10H14O4, MW: 198.22), 노스카핀(Noscapine, C22H23NO7, MW: 413.43), 염산트리메토퀴놀(Trimetoquinol hydrocloride, C19H23NO5. HCl, MW: 399.87), 호박산독실아민(Doxylamine succinate, C17H22N2O, C4H6O4, MW: 388.5), 암브록솔 (Ambroxol, C13H18Br2N2O, MW: 378.11), 레토스테인(Letosteine, C10H17NO4S2, MW: 279.37), 소브레롤(Sobrerol, C10H18O2, MW: 170.25), 염산브롬헥신(Bromhexine hydrochloride, C14H20Br2N2HCl, MW: 412.59), 말레인산클로르 페니라민(Chlorpheniramine Maleate, C16H19ClN2. C4H4O4, MW: 390.87) 및 이들의 광학 이성질체로 이루어진 군 중에서 선택된 것인 제약학적 제제.The method of claim 1, wherein the poorly soluble acidic drug is naproxen (C 14 H 14 O 3, MW 230.26, Naproxen), ibuprofen (R, S-Ibuprofen, C 13 H 18 O 2 , MW 206.28), dexibuprofen (Dexibuprofen (S-Ibuprofen), C 13 H 18 O 2 , MW 206.28), Indomethacin, C 19 H 16 ClNO 4, MW 357.79, Acetaminophen (Met 151.17), and Mefenamic Acid (Mefenamic) acid, C 15 H 15 NO 2, MW 241.29), chlorocinnaline hydrochloride (Chlorocinnazine 2HCl, C 26 H 27 N 2 Cl. 2HCl, MW: 475.88), Loxoprofen, C 15 H 18 O 3 , MW: 246.31), Fenoprofen (C 15 H 14 O 3 , MW: 242.27), Ketoprofen (C 16 H 14 O 3 , MW: 254.29), Pranoprofen (C 15 H 13 NO 3 , MW: 255.27), Meclofenamic acid (C 14 H 11 Cl 2 NO 2 , MW: 296.15) and salts thereof, Sulindac, C 20 H 17 FO 3 S, MW : 356.42), Piroxicam (C 15 H 13 N 3 O 4 S, MW: 331.35), Meloxicam (C 14 H 13 N 3 O 4 S 2 , MW: 351.41), tenox Tenoxicam, C 13 H 11 N 3 O 4 S 2 , MW: 337.38, Diclofenac, C 14 H 11 Cl 2 NO 2 , MW: 296.15, Aceclofenac, C 16 H 13 Cl 2 NO 4 , MW: 354.19), Rebamipide (C 19 H 15 ClN 2 O 4 , MW: 370,79), malealic acid enalapril (Enalapril maleate), captopril (C 9 H 15 NO 3 S, MW: 217.29), Ramipril (C 23 H 32 , N 2 O 5 MW: 416.52), Fosinopril (Fosinopril C 30 H 46 NO 7 P, MW: 563.67), Benazepril, C 24 H 28 N 2 O 5 , MW: 424.50), Quinapril HCl, C 25 H 30 N 2 O 5 , MW: 474.99), Temocapril (C 23 H 28 N 2 0 5 S 2 MW: 476.62 Cilazapril, C 22 H 31 N 3 O 5 MW: 417.51, Lisinopril, C 21 H 31 N 3 O 5 , MW: 405.50, Valsartan, C 24 H 29 N 5 O 3 , MW: 435.53), Losartan potassium (C 22 H 22 ClKN 6 O MW: 461.01), Ibesartan (C 25 H 28 N 6 O MW: 428.54), Cetirizine hydrochloride C 21 H 25 ClN 2 O 3 , MW: 388.90), Diphenhydramine hydrochloride, C 17 H 21 NO. HCl, MW: 291.82), Fexofenadine (C 32 H 39 NO 4 , MW: 501.67), Pseudoephedrine hydrochloride, C 10 H 15 NO HCl, MW: 201.70, Methylephedrine hydorchloride, C 11 H 17 NO.HCl, MW: 215.72), Dextromethorphan, C 18 H 25 NO HBr H 2 O, MW: 370.33), Guaifenesin C 10 H 14 O 4 , MW Noscapine, C 22 H 23 NO 7 , MW: 413.43, Trimethoquinol hydrocloride, C 19 H 23 NO 5 .HCl, MW: 399.87, Doxylamine succinate, C 17 H 22 N 2 O, C 4 H 6 O 4 , MW: 388.5), Ambroxol (C 13 H 18 Br 2 N 2 O, MW: 378.11), Letosteine, C 10 H 17 NO 4 S 2 , MW: 279.37), Sobrerol (C 10 H 18 O 2 , MW: 170.25), Brominex hydrochloride (C 14 H 20 Br 2 N 2 HCl, MW: 412.59), maleic CHLORPHENAMINE (chlorpheniramine maleate, C 16 H 19 ClN 2 C 4 H 4 O 4, MW:. 390.87) A pharmaceutical formulation selected from the group consisting of one of these optical isomers. 제1항에 있어서, 상기 양이온 억셉턴스는 양이온과 음이온으로 해리되는 특성을 가지거나 수소이온을 취할 수 있는 특성을 가진 제약학적으로 사용 가능한 염기 화합물, 약산의 금속염, 아민류 및 이들의 혼합물로 이루어진 군 중에서 선택된 것인 제약학적 제제.According to claim 1, wherein the cation acceptance is a group consisting of pharmaceutically usable base compounds, metal salts of weak acids, amines and mixtures thereof having the property of dissociating into cations and anions or taking hydrogen ions Pharmaceutical formulations selected from among. 제1항에 있어서, 상기 양이온 억셉턴스는 수산화칼륨(KOH), 수산화나트륨(NaOH), 소듐아세테이트, 포타슘아세테이트, 포타슘시트레이트, 소듐시트레이트, 프롤라민, 디에탄올아민, 모노에탄올아민, 트리에탄올아민, 리신, 메틸글루카민 및 이들의 혼합물로 이루어진 군 중에서 선택된 것인 제약학적 제제.The method of claim 1, wherein the cation acceptance is potassium hydroxide (KOH), sodium hydroxide (NaOH), sodium acetate, potassium acetate, potassium citrate, sodium citrate, prolamin, diethanolamine, monoethanolamine, triethanol Pharmaceutical formulation selected from the group consisting of amines, lysine, methylglucamine and mixtures thereof. 제1항에 있어서, 상기 양이온 억셉턴스의 중량에 대한 50%이상의 물을 함유하는 것인 제약학적 제제.The pharmaceutical formulation of claim 1, which contains at least 50% water by weight of the cationic acceptance. 제1항에 있어서, 상기 계면활성제는 천연 또는 수소화 식물성 오일과 에틸렌글리콜과의 반응 생성물들, 폴리옥시에틸렌 소르비탄지방산 에스테르류, 천연 식물성 오일 트리글리세라이드와 폴리알킬렌 폴리올과의 에스테르기 전달반응 생성물들, 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르류, 소르비탄 지방산 에스테르류, 프로필렌 글리콜 모노- 및 디-지방산 에스테르, 저분자량의 모노- 또는 폴리옥시-알칸디올의 약제학적으로 허용되는 C1-5알킬 또는 테트라하이드로푸르푸릴 디- 또는 부분-에테르, 폴리옥시에칠렌지방산에테르류, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌코폴리머류로 이루어진 군 중에서 선택된 하나 또는 둘 이상의 혼합물인 것인 제약학적 제제.The reaction product of claim 1, wherein the surfactant is a reaction product of natural or hydrogenated vegetable oil with ethylene glycol, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters, and ester group transfer product of natural vegetable oil triglyceride with polyalkylene polyol. , Polyoxyethylene fatty acid esters, sorbitan fatty acid esters, propylene glycol mono- and di-fatty acid esters, low molecular weight mono- or polyoxy-alkanediols of pharmaceutically acceptable C 1-5 alkyl or tetrahydro A pharmaceutical preparation comprising one or two or more selected from the group consisting of furfuryl di- or partial-ethers, polyoxyethylene fatty acid ethers, and polyoxyethylene-polyoxypropylene copolymers. 제6항에 있어서, 상기 계면활성제가 크레모포어 RH40(폴리옥실 40 경화피마자유), 크레모포어 EL(폴리옥실 35 피마자유), 라브라졸(폴리에틸렌글리콜 카프릴레이트/카프리레이트), 및 트랜스큐톨(디에틸렌글리콜모노 에틸에테르), 트윈(폴리소르베이트20, 21, 40, 61, 65, 80, 81, 85, 120,), 폴록사머(124, 188, 237, 338, 407)(폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌), 니콜 HCO-40(폴리옥시에틸렌 글리콜화 천연 또는 수소화 피마자유), 미르즈(Myrj) 45(폴리옥시에칠렌(8)스테아레이트), 타가트(Tagat) L(폴리옥시에칠렌(30)모노라우레이트), 마르로솔(Marlosol) 1820(폴리옥시에칠렌(20)스테아레이트), 마르로솔(Marlosol) OL 15(폴리에시에칠렌(15)올레이트), 브리즈(Brjj) 96(폴리옥시에틸렌(10)올레일에테르), 볼포(Volpo) 015(폴리옥시에틸렌(15)올레일에테르), 마르로벳(Marlowet) OA30(폴리옥시에틸렌(30)올레인에테르), 마르로벳(Marlowet) LMA 20(폴리옥시에틸렌(20)올레인에테르), 시페로닉(Syperonic) PE L44(폴리옥시에칠렌-폴리옥시프로필렌코폴리머), 시페로닉(Syperonic) F127(폴리옥시에칠렌-폴리옥시프로필렌코폴리머, 라브라필 M 2125 CS(리노레올마크로골글리세라이드), 라브라펙 PG(프로필렌 글리콜 디카프릴오카프레이트), 임비토르(카플릴산/카프린산 모노- 및 디-글리세라이드), 소르비탄 모노-스테아레이트, 소르비탄 트리-스테아레이트, 소르비탄 모노-올레이트, 폴리에틸렌글리콜 모노올레이트, 미그리올(MIGLYOL) 840(프로필렌글리콜 디카프릴레이트),겔루시르 44/14(라우로일 폴리옥실-32 글리세라이드) 및 이들의 혼합물로 이루어진 군 중에서 선택된 것인 제약학적 제제.The method of claim 6, wherein the surfactant is Cremophor RH40 (polyoxyl 40 hardened castor oil), Cremophor EL (polyoxyl 35 castor oil), Labrazol (polyethylene glycol caprylate / caprirate), and Transcutol (diethylene glycol mono ethyl ether), twin (polysorbate 20, 21, 40, 61, 65, 80, 81, 85, 120,), poloxamer (124, 188, 237, 338, 407) ( Polyoxyethylene-polyoxypropylene), Nicole HCO-40 (polyoxyethylene glycolated natural or hydrogenated castor oil), Myrj 45 (polyoxyethylene (8) stearate), Tagat L ( Polyoxyethylene (30) monolaurate), Marlosol 1820 (polyoxyethylene (20) stearate), Marlosol OL 15 (polyethylene (15) oleate), breeze (Brjj) 96 (polyoxyethylene (10) oleyl ether), Volpo 015 (polyoxyethylene (15) oleyl ether), marlowet (Marlowet) OA30 (polyoxyethylene (30) Olein ether), Marlowet LMA 20 (polyoxyethylene (20) olein ether), Cyperonic PE L44 (polyoxyethylene-polyoxypropylene copolymer), Cyperonic F127 (polyoxyethylene-polyoxypropylene copolymer, Labrafil M 2125 CS (linoleol macrogol glyceride), Labrapec PG (propylene glycol dicaprylocaprate), imbitor (caprylic acid / capric acid mono And di-glycerides), sorbitan mono-stearate, sorbitan tri-stearate, sorbitan mono-oleate, polyethyleneglycol monooleate, MIGLYOL 840 (propyleneglycol dicaprylate), A pharmaceutical formulation selected from the group consisting of gelusir 44/14 (lauroyl polyoxyl-32 glyceride) and mixtures thereof. 제2항에 있어서, 상기 폴리에칠렌글리콜은 200~800의 평균 분자량을 갖는 것인 제약학적 제제.The pharmaceutical formulation of claim 2, wherein the polyethylene glycol has an average molecular weight of 200 to 800. 제2항에 있어서, 상기 폴리에틸렌글리콜 대신에 테트라글리콜(Tetraglycol), 알코올류의 폴리에틸렌글리콜에테르(Polyethyleneglycolether) 및 폴리에틸렌글리콜 (Polyethyleneglycol)의 공중합체로 이루어진 군 중에서 선택된 폴리에틸렌글리콜 유사체를 포함하는 것인 제약학적 제제.The pharmaceutical composition of claim 2, comprising a polyethylene glycol analogue selected from the group consisting of tetraglycol, alcohol-based polyethyleneglycolether, and copolymers of polyethyleneglycol instead of polyethyleneglycol. Formulation. 제1항에 있어서, 용매 시스템의 pH가 2.0 내지 8.0로 유지되는 것인 제약학적 제제.The pharmaceutical formulation of claim 1, wherein the pH of the solvent system is maintained at 2.0 to 8.0. 제1항에 따른 제약학적 제제 및 건조 피막의 중량을 기준으로 젤라틴 30 ~ 65%, 에시톨 및 소르비탄류 10 ~ 40%, 물 1 ~ 15% 및 필요에 따라 보존제, 착색제, 착향제, 차광제, 방향제, 붕해개선제, 호박산젤라틴(succinated gelatin)를 함유하는 피막 조성물을 포함하는 것을 특징으로 하는 연질 캡슐.30 to 65% of gelatin, 10 to 40% of ecytol and sorbitan, 1 to 15% of water, and preservatives, colorants, flavoring agents, and shading based on the weight of the pharmaceutical preparation and the dry coating according to claim 1 Soft capsule, characterized in that it comprises a coating composition containing a fragrance, a disintegration improver, succinated gelatin (succinated gelatin). 제11항에 있어서, 추가로 글리세린, 프로필렌글리콜, 프로필카보네이트, 폴리비닐피롤리돈, 산화방지제로 이루어진 군 중에서 선택된 보조 성분을 포함하는 것을 특징으로 하는 연질 캡슐.The soft capsule of claim 11, further comprising an auxiliary component selected from the group consisting of glycerin, propylene glycol, propylcarbonate, polyvinylpyrrolidone, and antioxidants. 제1항에 따른 제약학적 제제의 용매 시스템을 함유하는 투피스 캡슐 또는 정제.Two-piece capsule or tablet containing a solvent system of the pharmaceutical formulation according to claim 1.
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