KR20040054542A - 의료용 알키드-락톤 공중합체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은, 다가산 또는 이의 유도체, 모노글리세라이드 및 락톤 단량체의 반응 생성물인 생분해성, 생체적합성 중합체, 및 이러한 중합체를 함유하는 의료 장치 및 조성물에 관한 것이다.
Description
본 발명은 약제 및 의료 분야에 사용되는 생분해성, 생체적합성 중합체 및 이러한 중합체를 함유하는 조성물 및 의료 장치에 관한 것이다.
생체내에서 생체적합성과 생분해성이 둘 다 있는 천연 및 합성 중합체(단독중합체 및 공중합체 포함)는 신체 조직에 이식되어 시간이 경과함에 따라 신체가 흡수하거나 신체를 통과하는 의료 장치의 제조에 사용되는 것으로 공지되어 있다. 이러한 의료 장치의 예에는 봉합 앵커 장치, 봉합체, 봉합기, 외과적 점착체, 클립, 플레이트, 스크류, 약물 전달 장치, 접착 방지 필름 및 발포체, 조직 접착제가 포함된다.
천연 중합체에는 창자실, 셀룰로즈 유도체 및 콜라겐이 포함될 수 있다. 천연 중합체는 통상, 신체에서 중합체의 효소적 분해 과정 후에 신체에 흡수된다.
합성 중합체에는 지방족 폴리에스테르, 다가 무수물 및 폴리(오르토에스테르)가 포함될 수 있다. 이러한 중합체는 통상 신체에서 가수분해 기작에 의해 분해된 다음, 신체에 흡수된다. 이러한 흡수가능한 합성 중합체에는 단독중합체, 예를 들면, 폴리(글리콜라이드), 폴리(락티드), 폴리(ε-카프롤락톤), 폴리(트리메틸렌 카보네이트) 및 폴리(p-디옥사논), 및 공중합체, 예를 들면, 폴리(락티드-코-글리콜라이드), 폴리(ε-카프롤락톤-코-글리콜라이드), 폴리(글리콜라이드-코-트리메틸렌 카보네이트), 폴리(알킬렌 디글리콜레이트) 및 폴리옥사에스테르가 포함된다. 당해 중합체는 통계학상 랜덤 공중합체, 분할 공중합체, 블록 공중합체 또는 그래프트 공중합체일 수 있다.
폴리올, 폴리산 및 지방산의 중축합에 의해 제조한 알키드형 폴리에스테르는, 화학적 수지, 에나멜, 니스 및 도료를 포함하는 각종 제품의 피복 산업에 사용된다. 또한, 이들 폴리에스테르는 지방 치환체로서 사용하기 위한 조직 오일 및 에멀젼을 제조하기 위해 식품 산업에서 사용된다.
따라서, 용해될 때 낮은 융점과 낮은 점도를 갖고, 이에 의해 의료 장치 및 조성물을 제조할 때에 용매-비함유 처리 기술을 가능하게 하며, 신속하게 결정화할 수 있고, 6개월 이내에 생물분해될 수 있는, 약물 전달 및 의료 장치에 사용하기 위한 중합체가 요구되고 있다. 또한, 단백질과 같은 불안정한 약물을 전달하기 위해 주사가능한 미분산액(microdispersion)을 형성할 수 있는 중합체가 요구되고 있다.
본 발명은 다가산 또는 이의 유도체, 모노글리세라이드 및 락톤의 반응 생성물을 포함하는 합성, 생분해성, 생체적합성 중합체, 및 이러한 중합체를 함유하는 의료 분야 및 의료 장치에 사용하기 위한 조성물에 관한 것이다.
알키드 중합체는 몇가지 공지된 방법으로 제조되어 왔다. 예를 들면, 반 벰멜렌(Van Bemmelen)[참조: J. Prakt. Chem., 69(1856) 84]은 석신산 무수물을 글리세롤과 축합시켜 알키드형 중합체를 제조하였다. "지방산" 방법[참조: Parkyn, et al. Polyesters (1967), Iliffe Books, London, Vol. 2 and Patton, In: Alkyd Resins Technology, Wiley-Interscience New York(1962)]에서는 지방산, 폴리올 및 무수물을 함께 혼합하여 반응시킨다. "지방산-모노글리세라이드" 방법은 지방산을 글리세롤로 에스테르화시키는 제1 단계와, 제1 반응이 완결되면, 산 무수물을 부가하는 단계를 포함한다. 이어서, 반응 혼합물을 가열시키고, 중합 반응을 실시한다. "오일-모노글리세라이드" 방법에서는 오일을 글리세롤과 반응시켜 모노-, 디- 및 트리글리세라이드의 혼합물을 형성한다. 이어서, 이 혼합물을 산 무수물과 반응시켜 중합시킨다.
본 발명에 사용되는 합성, 생분해성, 생체적합성 중합체는 다가산 또는 이의 유도체, 모노글리세라이드 및 락톤의 반응 생성물이고, 알키드-락톤 공중합체로서 분류할 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 중합체는 먼저 다가산 또는 이의 유도체를 모노글리세라이드와 중축합시켜 알키드 폴리에스테르 예비중합체(prepolymer)를 형성함으로써 제조한다. 모노글리세라이드는 반응성 하이드록시 그룹과 지방산그룹을 포함한다.
알키드 폴리에스테르 예비중합체를 하나 이상의 락톤 단량체와 반응시켜 본 발명의 알키드-락톤 공중합체를 형성한다. 예상되는 가수분해 부산물은 글리세롤, 하이드록시산(들), 디카복실산(들) 및 지방산(들)이고, 이들 모두는 생체적합성이 있다. 당해 중합체는 알키드 폴리에스테르 블록 위에 펜던트 지방산 에스테르 그룹을 갖는 지방족 폴리에스테르 골격을 포함한다. 장쇄 포화 지방산은, 고체이고 융점이 비교적 낮은, 예를 들면, 융점이 약 25 내지 70℃인 중합체를 생성한다. 또는, 불포화 지방산 또는 단쇄 지방산의 사용은 액체 중합체를 생성한다. 본원에 사용된 바와 같이, 액체 중합체는 융점이 약 25℃ 미만, 바람직하게는 약 20℃ 미만인 중합체이다.
고체 중합체 및 액체 중합체를 블렌딩하여 주사가능한 미분산액을 형성할 수 있다. 미분산액은 본 발명의 액체 중합체를 본 발명의 미세하게 연마한 고체 중합체와 물리적으로 블렌딩하여 형성하거나, 윤활제로서 액체 중합체를 사용하여 목적하는 입자 크기 분포가 수득될 때까지 고체 중합체의 거대 조각 현탁액을 연마하여 형성할 수 있다.
일반적으로, 고체 중합체는 평균 입자 직경이 약 500㎛ 미만, 바람직하게는 50㎛ 미만이다. 미세하게 연마한 고체 중합체와 액체 중합체를 혼합하고 혼합물의 온도를 고체 중합체의 용해(용해 블렌딩)에 충분한 온도로 상승시키는 것이 일반적으로 바람직하다. 용해 블렌딩은 미분산액의 제조에 수반되는 혼합 작업을 단순화시키기 때문에 바람직하다. 당해 중합체의 에스테르 교환 반응을 피하기 위해 용해 블렌딩 도중에 과다한 가열을 피하는 것이 바람직하다.
본 발명에 사용되는 중합체의 제조에 사용될 수 있는 모노글리세라이드는 모노스테아로일 글리세롤, 모노팔미토일 글리세롤, 모노미리시토일 글리세롤, 모노카프로일 글리세롤, 모노데카노일 글리세롤, 모노라우로일 글리세롤, 모노리놀레오일 글리세롤, 모노올레오일 글리세롤 및 이들의 배합물이 포함되며, 이로써 제한되는 것은 아니다. 바람직한 모노글리세라이드에는 모노스테아로일 글리세롤, 모노팔미토일 글리세롤 및 모노미리시토일 글리세롤이 포함된다.
사용될 수 있는 다가산에는 천연 다관능성 카복실산(예: 석신산, 글루타르산, 아디프산, 피멜산, 수베린산 및 세박산); 하이드록시 산(예: 디글리콜산, 말산, 타르타르산 및 시트르산) 및 불포화 산(예: 푸마르산 및 말레산)이 포함된다. 다가산 유도체에는 무수물, 예를 들면, 석신산 무수물, 디글리콜산 무수물, 글루타르산 무수물 및 말레산 무수물, 혼합 무수물, 에스테르, 활성화 에스테르 및 산 할라이드가 포함된다. 위에 기재된 다관능성 카복실산이 바람직하다.
적합한 락톤 유도된 반복 단위는, 글리콜라이드, d-락티드, l-락티드, 메소-락티드, 엡실론-카프롤락톤, 파라-디옥사논, 트리메틸렌 카보네이트, 1,4-디옥세판-2-온 및 1,5-디옥세판-2-온으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 락톤 단량체(이로써 제한되지 않음)를 포함하는 단량체로부터 제조할 수 있다.
본 발명의 특정한 양태에서, 알키드 폴리에스테르 예비중합체는 다가산 또는 이의 유도체, 모노글리세라이드 및, 추가로, 에틸렌 글리콜, 1,2-프로필렌 글리콜, 1,3-프로판디올, 비스-2-하이드록시에틸 에테르, 1,4-부탄디올, 1,5-펜탄디올,1,6-헥산디올, 1,8-옥탄디올, 1,10-데칸디올, 1,12-도데칸디올, 기타 디올, 직쇄 폴리(에틸렌 글리콜), 측쇄 폴리(에틸렌 글리콜), 직쇄 폴리(프로필렌 글리콜), 측쇄 폴리(프로필렌 글리콜), 직쇄 폴리(에틸렌-코-프로필렌 글리콜) 및 측쇄 폴리(에틸렌-코-프로필렌 글리콜)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 추가의 폴리올로부터 제조할 수 있다.
본 발명에 사용되는 중합체를 제조할 때에는 특정한 용도를 위해 중합체에 요구되는 특정한 화학적 및 기계적 특성을 고려해야 한다. 예를 들면, 화학적 조성의 변화는, 흡수 시간을 포함하여, 물리적 및 기계적 특성을 변화시킬 수 있다. 공중합체는 이산, 상이한 모노알카노일 글리세라이드 및 상이한 락톤의 혼합물을 사용하여 목적하는 특성 셋트를 제공함으로써 제조할 수 있다. 유사하게는, 2개 이상의 알키드-락톤 공중합체의 블렌드를 제조하여 상이한 적용을 위한 특성을 조정할 수 있다.
또한, 에스테르 결합 이외에, 다른 결합을 함유하는 공중합체를 합성할 수 있다. 예를 들면, 에스테르-아미드, 에스테르-카보네이트, 에스테르-무수물 및 에스테르 우레탄을 사용할 수 있다.
다관능성 단량체는 가교결합된 중합체 네트워크를 제조하기 위해 사용될 수 있다. 또는, 하나 이상의 이중 결합을 함유하는 모노글리세라이드 또는 이산을 사용하여 광가교결합시킴으로써 이중 결합을 도입할 수 있다. 당해 중합체가 충분히 수용성이거나 수 팽윤성인 경우에만, 이러한 방식을 사용하여 하이드로겔을 제조할 수 있다.
관능성 중합체는 단량체를 적절히 선택하여 제조할 수 있다. 펜던트 하이드록실을 갖는 중합체는 합성에 말산 또는 타르타르산 등의 하이드록시 산을 사용하여 합성할 수 있다. 펜던트 아민, 카복실 또는 기타 관능성 그룹을 갖는 중합체도 합성할 수 있다.
각종 생물학적 활성 물질(이하, 생체활성제라고 함)은, 생체활성제의 서방출을 제공하기 위해 공지된 커플링 화학에 의해 이들 관능성 중합체에 공유결합시킬 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, 생체활성제는 포유동물에 대한 치료 효과를 갖는 물질 또는 재료, 예를 들면, 약제학적 화합물을 포함하는 것을 의미한다. 생체활성제의 유효량이란, 당해 조성물이, 생체활성제의 목적하는 치료 효과를 제공하기에 효과적인 최소량으로 생체활성제를 포함하는 것을 의미한다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 중합체는 다양한 방식으로 말단 캡핑되어 목적하는 특성을 수득할 수 있다. 말단 캡핑 반응은 말단 및 펜던트 하이드록실 그룹과 말단 카복실 그룹을 다른 형태의 화학적 잔기로 전환시킨다. 전형적인 말단 캡핑 반응에는, 이로써 한정되는 것은 아니지만, 통상의 시약, 예를 들면, 알킬, 알케닐 또는 알키닐 할라이드 및 설포네이트, 산 클로라이드, 무수물, 혼합 무수물, 알킬 및 아릴 이소시아네이트 및 알킬 및 아릴 이소티오시아네이트를 사용하는 알킬화 및 아실화 반응이 포함된다. 말단 캡핑 반응은 본 발명의 중합체에 새로운 관능성을 부여할 수 있다. 예를 들면, 이들 중합체를 말단 캡핑하기 위해 아크릴로일 또는 메타크릴로일 클로라이드가 사용되는 경우, 아크릴레이트 또는 메타크릴레이트 에스테르 그룹을 각각 생성한 다음, 이들을 중합시켜 가교결합된 네트워크를 형성할 수 있다. 당해 분야의 통상의 지식을 가진 자라면, 본원에 기재된 잇점을 갖는 경우, 특정한 목적에 요구되는 액체 중합체의 특정한 특성을 확인하고 이러한 특성을 제공하는 액체 중합체를 용이하게 제조할 수 있을 것이다.
폴리에테르 알키드의 중합은 바람직하게는 유기금속 촉매의 존재하에 승온에서 용융 중축합 조건하에 실시된다. 유기금속 촉매는 바람직하게는 주석계 촉매, 예를 들면, 주석 옥토에이트이다. 촉매는 바람직하게는 폴리올 및 폴리카복실산 대 촉매의 몰 비가 약 15,000/1 내지 80,000/1인 범위로 혼합물에 존재할 수 있다. 반응은 바람직하게는 약 120℃ 이상의 온도에서 실시한다. 보다 높은 중합 온도는 공중합체의 분자량을 추가로 증가시킬 수 있고, 이는 다수의 적용에 바람직할 수 있다. 선택된 정확한 반응 조건은, 목적하는 중합체의 특성, 반응 혼합물의 점도 및 중합체의 융점을 포함하는, 다수의 인자에 따라 달라질 것이다. 온도, 시간 및 압력에 대한 바람직한 반응 조건은 이들 인자와 기타 인자를 평가하여 용이하게 결정할 수 있다.
일반적으로, 반응 혼합물은 약 180℃에서 유지될 것이다. 중합 반응은, 공중합체에서 목적하는 분자량과 전환율(%)이 달성될 때까지(이는 통상 약 15분 내지 24시간이 걸릴 것이다), 당해 온도에서 진행시킨다. 반응 온도의 상승은 일반적으로 특정한 분자량에 도달하는데 요구되는 반응 시간을 감소시킨다.
이어서, 상술된 조건을 사용하여 제조한 알키드 폴리에스테르 예비중합체를 하나 이상의 락톤 단량체 또는 락톤 예비중합체와 반응시킨다. 이어서, 혼합물을 목적하는 온도 및 시간 조건으로 처리하여 알키드 폴리에스테르 예비중합체를 락톤단량체와 공중합시킬 수 있다. 일반적으로, 이러한 반응 혼합물은 약 190℃에서 유지될 것이다. 중합 반응은, 공중합체에서 목적하는 분자량과 전환율(%)이 달성될 때까지(이는 통상 약 15분 내지 24시간이 걸릴 것이다), 당해 온도에서 진행시킬 수 있다.
예비중합체의 분자량 및 이의 조성은 당해 예비중합체가 공중합체에 부여하는 목적하는 특성에 따라 달라질 것이다. 당해 분야의 통상의 지식을 가진 자는, 본원에 기재된 알키드-락톤 공중합체가 하나 이상의 모노글리세라이드, 디카복실산 및 락톤 단량체의 혼합물로 제조될 수 있음을 인지할 것이다.
본 발명의 중합체, 공중합체 및 블렌드를 가교결합시켜 기계적 특성에 영향을 줄 수 있다. 가교결합은 가교결합 증강제의 부가 및 조사(예: 감마-조사) 또는 이들의 조합에 의해 실시할 수 있다. 특히, 가교결합을 사용하여 본 발명의 재료가 물 속에서 겪는 팽윤 양을 조절할 수 있다.
본 발명의 알키드-락톤 공중합체의 유리한 특성 중의 하나는, 에스테르 결합이 가수분해에 불안정하고, 따라서, 신체 조직을 습윤화시키기 위해 노출시키는 경우에 소형 세그먼트로 용이하게 분해되기 때문에, 당해 중합체가 생분해성이라는 것이다. 이와 관련하여, 공반응제는 다가산과 디올의 반응 혼합물에 도입된 다음, 락톤 단량체와 반응시켜 알키드-락톤 공중합체를 형성할 수 있기 때문에, 반응 혼합물은 후속적으로 제조한 중합체를 생물분해 불가능하게 할 수 있는 농도의 어떠한 공반응제도 함유하지 않는 것이 바람직하다. 바람직하게는, 반응 혼합물은, 생성된 중합체가 생물분해 불가능하게 되는 경우, 이러한 공반응제를 실질적으로 함유하지 않는다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 본 발명의 알키드-락톤 공중합체는 약물 전달 매트릭스에서 약제학적 담체로서 사용될 수 있다. 고체 알키드-락톤 공중합체는 생체활성제를 피복하거나 캡슐화시키기 위해 사용될 수 있다. 또는, 유효량의 생체활성제는 고체 중합체와 액체 중합체의 주사가능한 미분산액과 혼합할 수 있다. 이러한 미분산액은 단백질 등의 불안정한 약물에 특히 적합하다.
본 발명의 중합체와 함께 사용될 수 있는 생체활성제의 종류는 광범위하다. 생체활성제는 본 발명의 조성물 및/또는 의료 장치에 유효량으로 존재한다. 유효량이란, 당해 활성제가, 특정한 조성물 또는 장치 및 이의 특정한 용도에 따라, 당해 활성제의 목적하는 또는 요구되는 특정한 효과를 제공하기에 유효한 양으로 존재한다는 것을 의미한다. 당해 기술의 통상의 지식을 가진 자는, 본 발명의 잇점을 갖는 경우, 특정한 적용을 위한 유효량을 확인할 수 있을 것이다.
일반적으로, 본 발명의 약제 조성물에 의해 투여될 수 있는 생체활성제에는, 이로써 한정되는 것은 아니지만, 항감염제(예: 항생제 및 항바이러스제), 진통제 및 진통제 배합물, 식욕부진제, 구충제, 항동맥경화제, 항천식제, 항경련제, 항우울제, 항이뇨제, 설사약, 항히스타민제, 소염제, 항편두통제, 항구토제, 항신생물제, 파킨슨질환치료제, 항소양제, 항정신병제, 해열제, 진경제, 항콜린제, 교감신경작용제, 크산틴 유도체; 칼슘 채널 차단제 및 베타-차단제(예: 핀돌롤)을 포함하는 심혈관제 및 항부정맥제; 항고혈압제, 이뇨제; 일반 관상, 말초 및 대뇌를 포함하는 혈관확장제; 중추신경계 자극제; 충혈제거제를 포함하는 기침 및 감기약; 호르몬(예: 에스트라디올), 스테로이드(코르티코스테로이드 포함), 수면제, 면역억제제, 근육 이완제, 부교감신경억제제, 신경자극제, 진정제, 신경안정제; 자연 유도되거나 유전공학적으로 제조한 단백질, 성장 인자, 다당류, 당단백질 또는 지단백질; 올리고뉴클레오티드, 항체, 항원, 콜린생성제, 화학치료제, 지혈제, 응혈용해제, 방사능제 및 세포증식 억제제가 포함된다.
본 발명의 약물 전달 매트릭스에 사용될 수 있는 바람직한 생체활성제는 라파마이신, 리스페리돈 및 에리트로포이에틴이다.
약물 전달 매트릭스는 임의의 적합한 용량 형태, 예를 들면, 경구, 비경구, 폐내, 볼내, 비내, 안내, 국소, 질내 경로, 또는 좌제로서 투여할 수 있다. 상기 경로를 통해 투여하기 위해 채택된, 생물부식성 입자, 연고, 겔, 크림 및 유사한 연질 용량 형태도 제형화할 수 있다. 기타 투여 방식(예: 경피) 및 조성물 형태(예: 보다 경질의 경피 형태)도 또한 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명의 생물부식성 조성물의 비경구 투여는 피하 또는 근육내 주사에 의해 실시할 수 있다. 생체활성제는 고체 중합체로 제조한 입자에 캡슐화시킬 수 있다. 또는, 공중합체의 비경구 제형은 하나 이상의 약제를 액체 공중합체 또는 미분산액과 혼합하여 제형화할 수 있다. 다른 적합한 비경구 첨가제는 공중합체 및 약제학적 활성제로 제형화할 수 있다. 그러나, 물이 사용되는 경우, 이는 투여 전에 즉시 첨가해야 한다. 또한, 생물부식성 연고, 겔 또는 크림은 자체로 주사하거나, 하기에 기재된 하나 이상의 적합한 보조 성분과의 배합물로 주사할 수 있다. 비경구 전달은 단백질성 약물(예: 성장 인자, 성장 호르몬 등)의 투여에 바람직하다.
본 발명의 생물부식성 연고, 겔 및 크림에는, 본원에 기재된 하나 이상의 공중합체 및 선택된 생체활성제를 포함하는 연고, 겔 또는 크림 기제가 포함된다. 액체, 미분된 고체 또는 임의의 기타 물리적 형태로 존재하는 생체활성제는 연고, 겔 또는 크림 기제에 분산된다. 전형적으로, 그러나 임의로, 당해 조성물은 하나 이상의 기타 성분, 예를 들면, 무독성 보조 물질(예: 착색제, 희석제, 방향제, 담체, 부형제, 안정화제 등)을 포함한다.
비경구, 연고, 겔, 크림 등에 도입되는 공중합체의 양 및 유형은 달라질 수 있다. 보다 점성인 조성물의 경우, 고분자량의 중합체가 사용된다. 보다 덜 점성인 조성물이 요구되는 경우, 저분자량의 중합체가 사용될 수 있다. 생성물은 제공된 제형에 목적하는 방출 프로파일 또는 일관성을 제공하기 위해 액체 또는 저융점 공중합체의 블렌드를 함유할 수 있다.
다수 약물의 국소 또는 경피 투여에 필수적이지는 않지만, 몇몇 경우에는 피부 투과 증강제를 당해 약물과 동시에 투여하는 것이 바람직하다. 당해 분야에 공지된 다수의 피부 투과 증강제가 사용될 수 있다. 적합한 증강제의 예에는 디메틸설폭사이드(DMSO), 디메틸포름아미드(DMF), N,N-디메틸아세트아미드(DMA), 데실메틸설폭사이드, 에탄올, 유칼립톨, 레시틴 및 1-N-도데실사이클아자사이클로헵탄-2-온이 포함된다.
용량 형태에 따라, 본 발명의 약제학적 조성물은 상이한 방식, 예를 들면, 비경구, 국소 등에 의해 투여할 수 있다. 바람직한 용량 형태는 비경구 투여할 수있는 액체 용량 형태이다.
생체활성제의 양은 사용된 특정 약물 및 치료되는 의료 상태에 따라 달라질 것이다. 전형적으로, 약물의 양은 매트릭스의 약 0.001 내지 약 70중량%, 보다 통상적으로는 약 0.001 내지 약 50중량%, 가장 전형적으로는 약 0.001 내지 약 20중량%이다.
비경구로 도입되는 알키드-락톤 공중합체의 양 및 유형은 목적하는 방출 프로파일 및 사용된 약물의 양에 따라 달라질 것이다. 생성물은 주어진 제형에 목적하는 방출 프로파일 또는 일관성을 제공하기 위해 중합체 블렌드를 함유할 수 있다.
알키드-락톤 공중합체는, 체액(혈액 포함) 등과 접촉시키면, 주로 가수분해에 의해 점차 분해되고, 이와 동시에 분산된 약물을, 등장성 염수 용액으로부터의 방출과 비교하여, 지연된 또는 연장된 기간 동안 방출시킨다. 이는 약물을 유효량(예: 0.0001mg/kg/시간 내지 10mg/kg/시간)으로 연장된 기간(예: 약 1 내지 약 2,000시간, 바람직하게는 약 2 내지 약 800시간) 동안 전달할 수 있다. 이러한 용량 형태는, 치료되는 개체, 질환의 중증도, 주치의의 판단 등에 따라, 필요에 따라 투여할 수 있다.
약물 및 알키드-락톤 공중합체의 개개 제형은 목적하는 약물 방출 프로파일을 달성하기 위해 적절한 시험관내 및 생체내 모델에서 시험할 수 있다. 예를 들면, 약물을 알키드-락톤 공중합체와 함께 제형화하고, 동물에 경구 투여할 수 있다. 이어서, 약물 방출 프로파일을 적절한 수단, 예를 들면, 특정 시간에서 혈액샘플을 채취하거나 약물 농도에 대해 샘플을 평가하여 모니터링할 수 있다. 이러한 공정 또는 유사한 공정을 실시한 다음, 당해 분야의 통상의 지식을 가진 자는 각종 제형을 제형화할 수 있다.
본 발명의 추가의 양태에 있어서, 중합체 및 이의 블렌드를 조직 공학적 적용에, 예를 들면, 세포용 지지체 또는 세포용 전달 비히클로서 사용할 수 있다. 적절한 조직 지지대 구조는 당해 분야에 공지되어 있고, 예를 들면, 보철 관절 연골은 미국 특허 제5,306,311호에 기재되어 있고, 다공성 생분해성 지지대는 국제 공개특허공보 제WO 94/25079호에 기재되어 있으며, 예비혈관화 이식체는 국제 공개특허공보 제WO 93/08850호에 기재되어 있고, 이들 특허 모두는 본원에서 참조로서 인용된다. 세포를 조직 지지대에서 시딩 및/또는 배양하는 방법도 또한 당해 분야에 공지되어 있고, 예를 들면, 이들 방법은 유럽 특허공보 제422 209 B1호, 국제 공개특허공보 제WO 88/03785호, 국제 공개특허공보 제WO 90/12604호 및 제WO 95/33821호에 기재되어 있으며, 이들 특허 모두는, 전체가 기재된 것과 같이, 본원에서 참조로서 인용된다.
본 발명의 중합체는 광범위한 유용한 장치를 제조하기 위해 다수의 방법으로 용융 가공할 수 있다. 이들 중합체를 주입 또는 압축 성형하여 이식가능한 의학적 및 외과적 장치, 특히 창상 봉합 장치를 제조할 수 있다. 바람직한 창상 봉합 장치는 외과적 클립, 봉합체 및 봉합기이다.
또는, 알키드-락톤 공중합체를 압출시켜 필라멘트를 제조할 수 있다. 이렇게 제조한 필라멘트는 외과적 바늘에 부착된 봉합기 또는 결찰기로 제조하고, 공지된 기술로 팩키징하여 멸균시킬 수 있다. 본 발명의 중합체는 모노필라멘트 또는 멀티필라멘트 사로서 방사하고, 직조 또는 편직하여 스폰지 또는 거즈를 형성하거나, 당해 구조물이 높은 인장 강도 및 목적하는 수준의 컴플라이언스 및 연성을 가져야 하는 경우, 기타 성형된 압출 구조물과 함께 사람 또는 동물의 체내에 보결 장치로서 사용될 수 있다. 부직포 시트도 또한 제조할 수 있고, 위에 기재한 바와 같이 사용될 수 있다. 유용한 양태에는, 동맥, 정맥 또는 장 치유, 신경 스플라이싱 및 힘줄 스플라이싱을 위한 튜브(분지된 튜브 포함); 손상된 표면 찰과상, 특히 주요 찰과상, 또는 피부 및 주요 조직이 손상되거나 외과적으로 제거되어 있는 부분을 테이핑하거나 지지하기 위한 시트가 포함된다.
또한, 중합체를 성형하여 필름을 형성할 수 있고, 이러한 필름은, 멸균하면, 접착 방지 배리어로서 유용하다. 본 발명의 중합체를 위한 또 다른 가공 기술에는 특히 약물 전달 매트릭스가 요구되는 것들에 적용하기 위한 용매 캐스팅이다. 보다 상세하게는, 본 발명의 필라멘트, 필름 및 성형품의 외과적 및 의학적 용도에는, 이로써 한정되지는 않지만, 직조 제품, 직포 또는 부직포 및 성형품, 예를 들면, 화상 드레싱, 탈장 팻치, 메쉬, 약물첨가 드레싱, 근막 대체품, 거즈, 직물, 시트, 간 지혈용 펠트 또는 스폰지, 거즈 밴드, 동맥 이식편 또는 대체품, 표피용 밴드, 봉합 결절 클립, 정형외과용 핀, 클램프, 스크류, 플레이트, 클립(예: 정맥용 클립), 봉합기, 후크, 버튼, 스냅, 골 대체품(예: 하악골 보철로서), 자궁내 장치(예: 살정자 장치로서), 배출관 또는 시험관 또는 모세관, 외과적 기구, 혈관 삽입체 또는 지지체(예: 스텐츠 또는 이식편), 또는 이들의 조합, 척추판, 신장 및심장-폐 기구용 체외 고무관, 인공 피부 및 조직 공학적 분야에서의 세포용 지지체가 포함되지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
또 다른 양태에서, 알키드-락톤 공중합체를 사용하여, 피복 표면의 윤활성을 향상시키기 위해 의료 장치 표면을 피복할 수 있다. 당해 중합체는 통상의 기술을 사용하여 피복물로서 적용할 수 있다. 예를 들면, 당해 중합체를 휘발성 유기 용매, 예를 들면, 아세톤, 메탄올, 에틸 아세테이트 또는 톨루엔의 희석 용액에 용해시킨 다음, 제품의 표면을 피복시키기 위해 당해 용액에 제품을 침지시킬 수 있다. 표면이 피복되면, 외과용 제품을 용액으로부터 제거하고, 용매 및 임의의 잔류 반응물이 제거될 때까지 승온에서 건조시킬 수 있다.
다수의 외과용 제품, 예를 들면, 이로써 한정되는 것은 아니지만, 내시경 기구, 봉합 앵커, 봉합체, 봉합기, 외과적 점착체, 클립, 플레이트, 스크류 및 약물 전달 장치를 본 발명의 중합체로 피복시켜 당해 제품의 표면 특성을 개선시킬 수 있다. 바람직한 외과용 제품은 외과용 봉합체 및 바늘이다. 가장 바람직한 외과용 제품은 봉합체, 가장 바람직하게는 바늘에 부착된 봉합체이다. 바람직하게는, 봉합체는 흡수가능한 합성 봉합체이다. 이들 봉합체는, 예를 들면, 락톤 단량체[예: 글리콜라이드, 락티드(L-락티드, D-락티드, 메소-락티드 및 rac-락티드 포함), ε-카프롤락톤, p-디옥사논, 1,4-디옥사논, 1,4-디옥세판-2-온, 1,5-디옥세판-2-온 및 트리메틸렌 카보네이트]의 단독중합체 및 공중합체로부터 유도된다. 바람직한 봉합체는 폴리글리콜라이드 또는 폴리(글리콜라이드-코-락티드)로 이루어진 편직 멀티필라멘트 봉합체이다.
편직 봉합체 표면 위에 적용되는 피복 중합체의 양은 실험적으로 용이하게 결정할 수 있고, 선택된 특정 공중합체 및 봉합체에 따라 달라질 것이다. 실제로는, 봉합체 표면에 적용되는 피복 공중합체의 양은, 피복된 봉합체를 기준으로 하여, 약 0.5 내지 약 30중량%, 보다 바람직하게는 약 1.0 내지 약 20중량%, 가장 바람직하게는 1 내지 약 5중량%이다. 봉합체 위의 피복 양이 약 30중량%를 초과하면, 당해 봉합체가 조직을 통과할 때에 피막의 박리 위험성이 증가할 수 있다.
본 발명의 중합체로 피복된 봉합체는, 이들이 보다 미끄러운 감촉을 가져 외과의사가 외상 부위에서 봉합체의 결찰을 보다 용이하게 미끄러지게 하기 때문에, 바람직하다. 또한, 봉합체는 보다 유연성이고, 따라서 사용 도중에 외과의사가 조작하는 것을 보다 용이하게 한다. 본 발명의 중합체로 피복된 표면을 갖지 않는 봉합체와 비교하여 이러한 잇점이 나타난다.
본 발명의 또 다른 양태에 있어서, 당해 제품이 외과용 바늘인 경우, 제품 표면에 적용되는 피복 양은 바늘 위에서의 두께가 바람직하게는 약 2 내지 약 20㎛, 보다 바람직하게는 약 4 내지 약 8㎛인 층을 생성하는 양이다. 바늘 위의 피복 양이, 피복 층의 두께가 약 20㎛를 초과하게 하는 양이거나, 당해 두께가 약 2 ㎛ 미만인 경우, 조직을 통과하는 바늘의 목적하는 성능은 달성되지 않을 것이다.
본 발명의 또 다른 양태에 있어서, 알키드-락톤 공중합체로부터 유도된 고체 중합체를 사용하여 생체활성제(들)을 캡슐화하는 미립자를 피복할 수 있다. 이는 약물을 서방출시키기 위한 추가의 배리어를 제공하는 것을 보조할 수 있다.
또 다른 양태에 있어서, 당해 중합체는 고체 중합체 또는 액체 중합체 또는미분산액 및 무기 충전제로 이루어진 골 대체 재료를 포함한다. 무기 충전제는 α-트리칼슘 포스페이트, β-트리칼슘 포스페이트, 탄산칼슘, 탄산바륨, 황산칼슘, 황산바륨, 하이드록시아파타이트 및 이들의 혼합물로부터 선택될 수 있다. 특정한 양태에 있어서, 무기 충전제는 인산칼슘의 다형태를 포함한다. 바람직하게는, 무기 충전제는 하이드록시아파타이트이다. 골 대체 재료는 생체활성제, 예를 들면, 성장 인자를 치료학적 유효량으로 포함하여 골 조직의 성장을 촉진시킬 수 있다. 추가로, 골 대체 재료는 광물제거 골, 혈소판 풍부 혈장, 골수 흡인물 및 골 단편으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 생물학적으로 유도된 물질을 포함할 수 있다. 중합체 및 무기 충전제의 상대량은 본 발명의 이익을 가진 후에 통상의 실험에 의해 당해 분야의 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 결정할 수 있다.
주사가능한 미분산액은 다양한 연질 조직 수복 및 확대 공정에 사용될 수 있다. 예를 들면, 당해 미분산액은, 이로써 제한되는 것은 아니지만, 흉터의 위장, 오목한 부분의 충전, 불균칙한 부분의 완화, 얼굴 반위축, 2차 인두굽이 증후군 및 얼굴 지방이상증에서 비대칭의 교정 및 연령 관련 주름의 위장 뿐만 아니라 입술, 이마 등의 얼굴 융기의 확대를 포함하는 얼굴 조직 수복 또는 확대에 사용될 수 있다. 또한, 이들 주사가능한 미분산액을 사용하여, 예를 들면, 복압 뇨실금을 치료하기 위한 조임근 기능을 복원시키거나 향상시킬 수 있다. 이들 주사가능한 미분산액의 기타 용도에는 또한, 요관내 주사에 의한 방관요관 역류(어린이에 있어서 요관 입구의 불완전한 기능)의 치료 및 인체에서 일반용 충전제로서의 이들 미분산액의 용도가 포함될 수 있다.
주사가능한 생분해성 미분산액의 외과적 적용에는, 이로써 한정되는 것은 아니지만, 얼굴 외곽, 예를 들면, 곡선 또는 미간 라인, 여드름 흉터, 뺨 오목, 수직 또는 입주위 입술 라인, 마리오네트 라인 또는 경구 경계, 주름 또는 이마 라인, 크로우 핏 또는 안와골 라인, 깊은 미소 라인 또는 코입술 주름, 미소 라인, 얼굴 흉터, 입술 등; 요도를 따라 요도 점막내로의 주사, 외부 조임근에 요도-방광 이음부에서 또는 이음부 주위로의 주사를 포함하는 요도주위 주사; 배뇨 역류를 예방하기 위한 요도 주사; 역류를 예방하기 위해 조직 확장용 위장관 조직내로의 주사; 조임근 접합의 보조, 내부 또는 외부 및 확장된 관내강 접합의 보조; 유리체액을 대체하기 위한 안내 주사 또는 망막 박리를 위한 안내 압력의 유지; 역류 또는 감염 전파를 예방하기 위해 출구를 일시적으로 차단하는 해부학적 도관에의 주사; 수술 또는 위축 후의 후두 재활; 및 미용 또는 치료 효과를 위해 확대시킬 수 있는 임의의 기타 연질 조직이 포함된다. 이러한 제품을 사용할 수 있는 외과 전문의에는, 이로써 한정되는 것은 아니지만, 성형 및 재건 성형외과의사; 피부과의사; 얼굴 성형 외과의사, 미용 외과의사, 인후과 전문의; 비뇨기과 전문의; 위장병 전문의; 안과 전문의; 및 이러한 제품을 사용하도록 면허된 기타 의사가 포함된다.
추가로, 본 발명의 미분산액을 사용하는 투여 및 환자의 치료를 촉진하기 위해, 약제학적 활성 화합물 또는 보조제를 이들과 함께 투여할 수 있다. 본 발명의 미분산액과 함께 투여할 수 있는 약제학적 활성제에는, 이로써 한정되는 것은 아니지만, 마취제(예: 리도카인) 및 항염증제(예: 코르티손)가 포함된다.
본 발명의 미분산액은 주사기 및 바늘 또는 각종 장치로 투여할 수 있다.또한, 본 발명의 미분산액은 미분산액을 함유하는 장치를 포함하는 키트 형태로 판매될 수 있는 것으로 기대된다. 당해 장치는 위의 미분산액용 출구, 미분산액 방출용 분출기 및 미분산액을 동물에게 투여하기 위해 출구에 부착된 중공 관 부재를 포함한다.
본 발명의 미분산액의 용량 형태는 서방출 비경구의 생물부식성 연고, 겔, 크림 및 유사한 연질 용량 형태이다.
다음에 기재된 실시예는 단지 설명을 위한 것이고, 어떠한 방식으로든 청구된 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다. 본 발명의 범주 및 정신내에 포함되는 다수의 추가의 양태는 당해 분야의 통상의 지식을 가진 자에게 쉽게 명백해질 것이다.
하기의 실시예에서, 합성된 중합체는 시차 주사 열량측정법(DSC), 겔 투과 크로마토그래피(GPC) 및 핵 자기 공명(NMR) 분광법에 의해 특성화된다. DSC 측정은 알루미늄 샘플 팬 및 샘플 중량 5 내지 10mg을 사용하여 TA 인스트루먼트(TA Instrument)사의 2920 조절된 시차 주사 열량측정기로 실시한다. 샘플을 실온에서 100℃까지 1분당 10℃의 속도로 가열시키고, 1분당 30℃의 속도로 -40℃까지 급냉시킨 다음, 1분당 10℃의 속도로 100℃까지 가열시킨다. GPC의 경우에는 밀레니엄 32 소프트웨어(Millennium 32 Software)와 410 굴절률 검출기가 장착된 워터 시스템이 사용된다. 분자량은 용매로서 THF를 사용하여 폴리스티렌 기준에 대해 측정한다. 양성자 NMR은 바리안 소프트웨어를 사용하여 400MHz NMR 분광계로 중수소 클로로포름에서 수득한다.
실시예 1: 폴리(모노스테아로일 글리세롤-코-석시네이트)의 합성
모노스테아로일 글리세롤 197.2g을 무수 500ml들이 1구 환저 플라스크에 첨가한다. 교반 바를 부가하고, 질소 입구 어댑터를 부착한다. 반응 플라스크를 실온 오일 욕에 넣고, 질소 가스 블랭킷을 개시한다. 플라스크를 140℃로 가열하고, 석신산 무수물 50.0g을 첨가한다. 온도를 200℃로 상승시키고, 4시간 동안 유지시킨다. 4시간 후, 플라스크를 오일 욕으로부터 제거하여 실온으로 냉각시킨다. 용액이 결정화되면, 탈유리화시키고 세정하여 임의의 유리질 단편을 제거한다. 중합체는 황갈색 고체이다.
DSC 측정에 의하면, 융점이 46.8℃이고 비열이 63.6J/g인 것으로 밝혀졌다. GPC 측정에 의하면, 수 평균 분자량은 1420이고 중량 평균 분자량은 3500인 것으로 측정된다.1H NMR은 다음 피크를 나타냈다: δ0.86 삼중선(3H), 1.26 다중선(28H), 1.61 다중선(2H), 2.30 다중선(2H), 2.65 다중선(4H), 4.16 다중선(2H), 4.34 다중선(2H), 및 5.28 다중선(2H).
실시예 2: 폴리(모노올레오일 글리세라이드-코-석시네이트)의 합성
글리세릴 모노올레에이트 33.0g을 무수 100ml들이 1구 환저 플라스크에 첨가한다. 교반 바를 부가하고, 질소 입구 어댑터를 부착한다. 반응 플라스크를 실온 오일 욕에 넣고, 질소 블랭킷을 적용한다. 오일 욕 온도를 140℃로 상승시킨다.140℃에 도달하면, 석신산 무수물 8.42g을 첨가한다. 온도를 200℃로 상승시키고, 3시간 동안 200℃에서 유지한다. 플라스크를 오일 욕으로부터 제거하고, 실온으로 냉각시킨다. 중합체는 연황색 점성 액체이다.
중합체를 에틸 아세테이트(EtOAc 20ml 중의 중합체 5g)에 용해시켜 정제하고, 분리 깔때기에 첨가한다. 용액을 매우 묽은 중탄산나트륨 용액 20ml로 3회 세척한다. 깔때기를 매우 약하게 (에멀젼의 형성을 회피하기 위해) 진탕시킨다. 이어서, 용액을 포화 염화나트륨 용액으로 3회 세척한다. 중합체 용액을 경사분리하고, 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용액을 중력 여과하고, 증발시켜 점성 황색 액체를 수득한다. 중합체를 대략 40℃로 설정된 진공 오븐에서 48 내지 72시간 동안 건조시킨다.
GPC 측정에 의하면, 수 평균 분자량은 2,145이고 중량 평균 분자량은 3,659인 것으로 측정된다.
실시예 3: 폴리(모노스테아로일 글리세라이드-코-석시네이트-코-글리콜라이드)의 합성
글로브 박스에서, 실시예 1의 공정에 따라 제조한 폴리(모노스테아로일 글리세롤-코-석시네이트) 60g, 글리콜라이드 40g 및 주석 옥토에이트 24.3㎕를 스테인레스 강 기계적 교반기와 질소 가스 블랭킷이 장착된 오븐 건조된 250ml들이 1구 환저 플라스크로 옮긴다. 반응 플라스크를 190℃로 설정된 오일 욕에 넣고, 교반하면서 18시간 동안 질소하에 유지한다. 플라스크를 실온으로 냉각시키고, 탈유리화시키고 세정하여 임의의 유리질 단편을 제거한다. 이어서, 중합체를 진공하에 80℃에서 72시간 동안 탈휘발시켜 미반응 글리콜라이드를 제거한다. 중합체는 황갈색 고체이다.
DSC 측정에 의하면, 융점은 52.3℃이고 비열은 47.6J/g인 것으로 밝혀졌다.1H NMR은 다음 피크를 나타냈다: δ0.86 삼중선(3H), 1.26 다중선(27H), 1.61 다중선(2H), 2.30 다중선(2H), 2.60 다중선(3H), 4.20 다중선(2H), 4.30 다중선(2H), 4.70 다중선(1H), 4.80 다중선(2H), 및 5.38 다중선(2H).
실시예 4: 폴리(모노스테아로일 글리세라이드-코-석시네이트-코-락티드)의 합성
글로브 박스에서, 실시예 1의 공정에 따라 제조한 폴리(모노스테아로일 글리세롤-석시네이트) 60g, 락티드 40g 및 주석 옥토에이트 20.7㎕를 스테인레스 강 기계적 교반기와 질소 가스 블랭킷이 장착된 오븐 건조된 250ml들이 1구 환저 플라스크에 옮긴다. 반응 플라스크를 190℃로 설정된 오일 욕에 넣고, 교반하면서 18시간 동안 질소하에 유지시킨다. 플라스크를 실온으로 냉각시키고, 탈유리화시키고 세정하여 임의의 유리질 단편을 제거한다. 이어서, 중합체를 진공하에 80℃에서 72시간 동안 탈휘발시켜 임의의 미반응 락티드를 제거한다. 중합체는 황갈색 고체이다.
DSC 측정에 의하면, 융점은 40.2℃이고 비열은 24.3J/g인 것으로 밝혀졌다. GPC 측정에 의하면, 수 평균 분자량은 1,784이고 중량 평균 분자량은 8,805인 것으로 측정된다.1H NMR은 다음 피크를 나타낸다: δ0.86 삼중선(3H), 1.26 다중선(27H), 1.61 다중선(14H), 2.30 다중선(2H), 2.60 다중선(4H), 4.20 다중선(4H), 및 5.20 다중선(5H).
실시예 5: 폴리(모노스테아로일 글리세라이드-코-석시네이트-코-카프롤락톤)의 합성
글로브 박스에서, 실시예 1의 공정에 따라 제조한 폴리(모노스테아로일 글리세롤-석시네이트) 60g, 엡실론-카프롤락톤 40g 및 주석 옥토에이트 24.3㎕를 스테인레스 강 기계적 교반기와 질소 가스 블랭킷이 장착된 오븐 건조된 250ml들이 1구 환저 플라스크로 옮긴다. 반응 플라스크를 190℃로 설정된 오일 욕에 넣고, 교반하면서 18시간 동안 질소하에 유지시킨다. 플라스크를 실온으로 냉각시키고, 탈유리화시키고 세정하여 임의의 유리질 단편을 제거한다. 이어서, 중합체를 진공하에 80℃에서 72시간 동안 탈휘발시켜 임의의 미반응 카프롤락톤을 제거한다. 중합체는 황갈색 고체이다.
DSC 측정에 의하면, 융점은 41.1℃이고 비열은 43.4J/g인 것으로 밝혀졌다. GPC 측정에 의하면, 수 평균 분자량은 2,623이고 중량 평균 분자량은 20,814인 것으로 측정된다.1H NMR은 다음 피크를 나타낸다: δ 0.86 삼중선(3H), 1.26 다중선(27H), 1.35 다중선(5H), 1.61 다중선(12H), 2.30 다중선(7H), 2.60 다중선(4H), 4.20 다중선(2H), 4.05 다중선(5H), 4.10 다중선(2H), 4.24다중선(1H), 및 5.25 다중선(1H).
실시예 6: 폴리(모노올레오일 글리세라이드-코-석시네이트-코-카프롤락톤-코-글리콜라이드)의 합성
글로브 박스에서, 실시예 2의 공정에 따라 제조한 폴리(모노올레오일글리세라이드-코-석시네이트) 60g, 엡실론-카프롤락톤 19.85g, 글리콜라이드 20.15g 및 주석 옥토에이트 24.3㎕를 스테인레스 강 기계적 교반기와 질소 가스 블랭킷이 장착된 오븐 건조된 250ml들이 1구 환저 플라스크로 옮긴다. 반응 플라스크를 190℃로 설정된 오일 욕에 넣고, 교반하면서 18시간 동안 질소하에 유지시킨다. 플라스크를 실온으로 냉각시키고, 탈유리화시키고 세정하여 임의의 유리질 단편을 제거한다. 이어서, 중합체를 진공하에 80℃에서 72시간 동안 탈휘발시켜 미반응 글리콜라이드 및 카프롤락톤을 제거한다. 중합체는 황갈색 점성 액체이다.
GPC 측정에 의하면, 수 평균 분자량은 2,080이고 중량 평균 분자량은 8,248인 것으로 측정된다.1H NMR은 다음 피크를 나타낸다: δ0.86 삼중선(3H), 1.26 다중선(23H), 1.61 다중선(8H), 2.00 다중선(4H), 2.23 다중선(1H), 2.40 다중선(1H), 2.65 다중선(1H), 2.75 다중선(1H), 4.20 다중선(8H), 4.70 다중선(5H), 5.30 다중선(3H).
본 발명에 따라서, 용해될 때 낮은 융점과 낮은 점도를 갖고, 이에 의해 의료 장치 및 조성물을 제조할 때에 용매-비함유 처리 기술을 가능하게 하며, 신속하게 결정화할 수 있고, 6개월 이내에 생물분해될 수 있는, 약물 전달 및 의료 장치에 사용하기 위한 중합체가 제공된다. 또한, 단백질과 같은 불안정한 약물을 전달하기 위해 주사가능한 미분산액을 형성할 수 있는 중합체가 제공된다.
Claims (44)
- 다가산 또는 이의 유도체, 모노글리세라이드 및 락톤 단량체의 반응 생성물로 이루어진 합성, 생분해성, 생체적합성 중합체를 포함하는 조성물.
- 제1항에 있어서, 다가산 또는 이의 유도체가 석신산, 석신산 무수물, 말산, 타르타르산, 시트르산, 디글리콜산, 디글리콜산 무수물, 글루타르산, 글루타르산 무수물, 아디프산, 피멜산, 수베린산, 세박산, 푸마르산, 말레산, 말레산 무수물, 혼합 무수물, 에스테르, 활성화 에스테르 및 산 할라이드로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 조성물.
- 제1항에 있어서, 모노글리세라이드가 모노스테아로일 글리세롤, 모노팔미토일 글리세롤, 모노미리시토일 글리세롤, 모노카프로일 글리세롤, 모노데카노일 글리세롤, 모노라우로일 글리세롤, 모노리놀레오일 글리세롤 및 모노올레오일 글리세롤로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 조성물.
- 제3항에 있어서, 다가산 유도체가 석신산 무수물인 조성물.
- 제3항에 있어서, 다가산이 석신산인 조성물.
- 제1항에 있어서, 락톤 단량체가 글리콜라이드, d-락티드, 1-락티드, 메소-락티드, 엡실론-카프롤락톤, 파라-디옥사논, 트리메틸렌 카보네이트, 1,4-디옥세판-2-온 및 1,5-디옥세판-2-온으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 조성물.
- 제1항에 있어서, 중합체가 분지되어 있는 조성물.
- 제1항에 있어서, 중합체가 모노글리세라이드, 락톤 단량체, 및 석신산, 석신산 무수물, 말산, 타르타르산, 시트르산, 디글리콜산 및 디글리콜산 무수물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 2개 이상의 다가산 또는 이의 유도체의 반응 생성물을 포함하는 조성물.
- 제1항에 있어서, 중합체가 다가산 또는 이의 유도체, 락톤 단량체, 및 모노스테아로일 글리세롤, 모노팔미토일 글리세롤, 모노미리시토일 글리세롤, 모노카프로일 글리세롤, 모노데카노일 글리세롤, 모노라우로일 글리세롤, 모노리놀레오일 글리세롤 및 모노올레오일 글리세롤로 이루어진 그룹으로부터 선택된 2개 이상의 모노글리세라이드의 반응 생성물을 포함하는 조성물.
- 제1항에 있어서, 중합체가 모노글리세라이드, 다가산 또는 이의 유도체, 및 글리콜라이드, d-락티드, 1-락티드, 메소-락티드, 엡실론-카프롤락톤, 파라-디옥사논, 트리메틸렌 카보네이트, 1,4-디옥세판-2-온 및 1,5-디옥세판-2-온으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 2개 이상의 락톤 단량체의 반응 생성물을 포함하는 조성물.
- 제1항에 있어서, 중합체가 알킬, 알케닐, 알키닐, 아크릴레이트, 메타크릴레이트, 아민, 이소시아네이트 및 이소티오시아네이트로 이루어진 그룹으로부터 선택된 말단 캡핑 잔기를 추가로 포함하는 조성물.
- 제1항에 있어서, 유효량의 생체활성제를 추가로 포함하는 조성물.
- 제12항에 있어서, 생체활성제가 항감염제, 진통제, 식욕부진제, 구충제, 항동맥경화제, 항천식제, 항경련제, 항우울제, 항이뇨제, 설사약, 항히스타민제, 소염제, 항편두통제, 항구토제, 항신생물제, 파킨슨질환치료제, 항소양제, 항정신병제, 해열제, 진경제, 항콜린제, 교감신경작용제, 크산틴 유도체, 칼슘 채널 차단제, 베타-차단제, 항부정맥제, 항고혈압제, 이뇨제, 혈관확장제, 중추신경계 자극제, 충혈제거제, 호르몬, 스테로이드, 수면제, 면역억제제, 근육 이완제, 부교감신경억제제, 신경자극제, 진정제, 신경안정제, 자연 유도되거나 유전공학적으로 제조한 단백질, 성장 인자, 다당류, 당단백질, 또는 지단백질, 올리고뉴클레오티드, 항체, 항원, 콜린생성제, 화학치료제, 지혈제, 응혈용해제, 방사능제 및 세포증식 억제제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 조성물.
- 제1항에 있어서, 고체 중합체 상이 액체 중합체 상에 분산되어 있는 미분산액을 포함하며, 여기서, 고체 중합체 및 액체 중합체 중의 하나는 다가산 또는 이의 유도체, 모노글리세라이드 및 락톤 단량체를 포함하고, 고체 중합체의 융점은 약 25 내지 약 70℃이며, 액체 중합체의 융점은 약 25℃ 미만인 조성물.
- 제14항에 있어서, 다가산 또는 이의 유도체가 석신산, 석신산 무수물, 말산, 타르타르산, 시트르산, 디글리콜산, 디글리콜산 무수물, 글루타르산, 글루타르산 무수물, 아디프산, 피멜산, 수베린산, 세박산, 푸마르산, 말레산, 말레산 무수물, 혼합 무수물, 에스테르, 활성화 에스테르 및 산 할라이드로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 조성물.
- 제15항에 있어서, 모노글리세라이드가 모노스테아로일 글리세롤, 모노팔미토일 글리세롤, 모노미리시토일 글리세롤, 모노카프로일 글리세롤, 모노데카노일 글리세롤, 모노라우로일 글리세롤, 모노리놀레오일 글리세롤 및 모노올레오일 글리세롤로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 조성물.
- 제16항에 있어서, 다가산 유도체가 석신산 무수물인 조성물.
- 제16항에 있어서, 다가산이 석신산인 조성물.
- 제14항에 있어서, 락톤 단량체가 글리콜라이드, d-락티드, 1-락티드, 메소-락티드, 엡실론-카프롤락톤, 파라-디옥사논, 트리메틸렌 카보네이트, 1,4-디옥세판-2-온 및 1,5-디옥세판-2-온으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 조성물.
- 제14항에 있어서, 유효량의 생체활성제를 추가로 포함하는 조성물.
- 제14항에 있어서, 고체 중합체 및 액체 중합체 둘 다가 다가산 또는 이의 유도체, 모노글리세라이드 및 락톤 단량체의 반응 생성물을 포함하는 조성물.
- 다가산 또는 이의 유도체, 모노글리세라이드 및 락톤 단량체의 반응 생성물로 이루어진 합성, 생분해성, 생체적합성 중합체를 포함하는 피복물을 포함하는 의료 장치.
- 제22항에 있어서, 다가산 또는 이의 유도체가 석신산, 석신산 무수물, 말산, 타르타르산, 시트르산, 디글리콜산, 디글리콜산 무수물, 글루타르산, 글루타르산 무수물, 아디프산, 피멜산, 수베린산, 세박산, 푸마르산, 말레산, 말레산 무수물, 혼합 무수물, 에스테르, 활성화 에스테르 및 산 할라이드로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 의료 장치.
- 제22항에 있어서, 모노글리세라이드가 모노스테아로일 글리세롤, 모노팔미토일 글리세롤, 모노미리시토일 글리세롤, 모노카프로일 글리세롤, 모노데카노일 글리세롤, 모노라우로일 글리세롤, 모노리놀레오일 글리세롤 및 모노올레오일 글리세롤로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 의료 장치.
- 제24항에 있어서, 다가산 유도체가 석신산 무수물인 의료 장치.
- 제24항에 있어서, 다가산이 석신산인 의료 장치.
- 제22항에 있어서, 락톤 단량체가 글리콜라이드, d-락티드, 1-락티드, 메소-락티드, 엡실론-카프롤락톤, 파라-디옥사논, 트리메틸렌 카보네이트, 1,4-디옥세판-2-온 및 1,5-디옥세판-2-온으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 의료 장치.
- 제22항에 있어서, 중합체가 분지되어 있는 의료 장치.
- 제22항에 있어서, 중합체가 모노글리세라이드, 락톤 단량체, 및 석신산, 석신산 무수물, 말산, 타르타르산, 시트르산, 디글리콜산 및 디글리콜산 무수물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 2개 이상의 다가산 또는 이의 유도체의 반응 생성물을 포함하는 의료 장치.
- 제22항에 있어서, 중합체가 다가산 또는 이의 유도체, 락톤 단량체, 및 모노스테아로일 글리세롤, 모노팔미토일 글리세롤, 모노미리시토일 글리세롤, 모노카프로일 글리세롤, 모노데카노일 글리세롤, 모노라우로일 글리세롤, 모노리놀레오일 글리세롤 및 모노올레오일 글리세롤로 이루어진 그룹으로부터 선택된 2개 이상의 모노글리세라이드의 반응 생성물을 포함하는 의료 장치.
- 제22항에 있어서, 중합체가 모노글리세라이드, 다가산 또는 이의 유도체, 및 글리콜라이드, d-락티드, 1-락티드, 메소-락티드, 엡실론-카프롤락톤, 파라-디옥사논, 트리메틸렌 카보네이트, 1,4-디옥세판-2-온 및 1,5-디옥세판-2-온으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 2개 이상의 락톤 단량체의 반응 생성물을 포함하는 의료 장치.
- 제22항에 있어서, 중합체가 알킬, 알케닐, 알키닐, 아크릴레이트, 메타크릴레이트, 아민, 이소시아네이트 및 이소티오시아네이트로 이루어진 그룹으로부터 선택된 말단 캡핑 잔기를 추가로 포함하는 의료 장치.
- 제22항에 있어서, 유효량의 생체활성제를 추가로 포함하는 의료 장치.
- 제22항에 있어서, 글리콜라이드, L-락티드, D-락티드, 메소-락티드, rac-락티드, ε-카프롤락톤, 트리메틸렌 카보네이트, p-디옥사논, 1,4-디옥사논, 1,4-디옥세판-2-온, 1,5-디옥세판-2-온 및 이들의 치환된 유도체로 이루어진 그룹으로부터 선택된 단량체 그룹으로부터 제조한 지방족 폴리에스테르를 추가로 포함하는 의료 장치.
- 다가산 또는 이의 유도체,모노글리세라이드 및락톤 단량체의 반응 생성물을 포함하는 합성 중합체.
- 제35항에 있어서, 다가산 또는 이의 유도체가 석신산, 석신산 무수물, 말산, 타르타르산, 시트르산, 디글리콜산, 디글리콜산 무수물, 글루타르산, 글루타르산 무수물, 아디프산, 피멜산, 수베린산, 세박산, 푸마르산, 말레산, 말레산 무수물, 혼합 무수물, 에스테르, 활성화 에스테르 및 산 할라이드로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 중합체.
- 제35항에 있어서, 모노글리세라이드가 모노스테아로일 글리세롤, 모노팔미토일 글리세롤, 모노미리시토일 글리세롤, 모노카프로일 글리세롤, 모노데카노일 글리세롤, 모노라우로일 글리세롤, 모노리놀레오일 글리세롤 및 모노올레오일 글리세롤로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 중합체.
- 제37항에 있어서, 다가산 유도체가 석신산 무수물인 중합체.
- 제37항에 있어서, 다가산이 석신산인 중합체.
- 제35항에 있어서, 락톤 단량체가 글리콜라이드, d-락티드, 1-락티드, 메소-락티드, 엡실론-카프롤락톤, 파라-디옥사논, 트리메틸렌 카보네이트, 1,4-디옥세판-2-온 및 1,5-디옥세판-2-온으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 중합체.
- 제35항에 있어서, 분지되어 있는 중합체.
- 제35항에 있어서, 모노글리세라이드, 락톤 단량체, 및 석신산, 석신산 무수물, 말산, 타르타르산, 시트르산, 디글리콜산 및 디글리콜산 무수물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 2개 이상의 다가산 또는 이의 유도체의 반응 생성물을 포함하는 중합체.
- 제35항에 있어서, 다가산 또는 이의 유도체, 락톤 단량체, 및 모노스테아로일 글리세롤, 모노팔미토일 글리세롤, 모노미리시토일 글리세롤, 모노카프로일 글리세롤, 모노데카노일 글리세롤, 모노라우로일 글리세롤, 모노리놀레오일 글리세롤 및 모노올레오일 글리세롤로 이루어진 그룹으로부터 선택된 2개 이상의 모노글리세라이드의 반응 생성물을 포함하는 중합체.
- 제35항에 있어서, 모노글리세라이드, 다가산 또는 이의 유도체, 및 글리콜라이드, d-락티드, 1-락티드, 메소-락티드, 엡실론-카프롤락톤, 파라-디옥사논, 트리메틸렌 카보네이트, 1,4-디옥세판-2-온 및 1,5-디옥세판-2-온으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 2개 이상의 락톤 단량체의 반응 생성물을 포함하는 중합체.
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