KR20040038757A - 활성 치료제 또는 물질을 사용하여 조직의 목표 영역에도너 세포를 안치시키는 방법 - Google Patents

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Abstract

포유동물의 조직내에 혈관성장을 유도하기 위한 방법은, 포유동물의 조직의 목표 영역에 사이토카인(cytokine), 케모카인(chemokine) 및 화학 유인 물질(chemoattractant)과 같은 전좌 시뮬레이터를 전달하는 단계, 및 목표 영역에서 혈관 성장을 실행하기 위해, 조직의 목표 영역에 도너 전구체 세포를 안치시키기 위해 포유동물에 도너 전구체 세포를 도입시키는 단계를 포함한다.

Description

활성 치료제 또는 물질을 사용하여 조직의 목표 영역에 도너 세포를 안치시키는 방법{Homing of donor cells to a target zone in tissue using active therapeutics or substances}
본 출원은 이제 미국 특허 제 6,309,370 호로 허여되어 있는 1998년 2월 5일자로 출원된 미국 특허 출원 제 09/019,453 호의 부분 연속인 1999년 8월 24일자로 출원된 미국 특허 출원 제 09/379,540 호의 부분 연속 출원이다.
본 발명은 일반적으로 침해적 심장 치료를 위한 장치 및 방법을 포함하는 세포 기반 요법에 관한 것이며, 특히, 심허혈(cardiac ischemia)의 최소 침해 치료를위한 방법 및 장치에 관한 것이다.
심질환 또는 심부전은 여전히 서구 세계의 사망의 주 요인이다. 심질환의 가장 일반적인 형태 중 하나는 만성 관상 동맥 질환 또는 이어지는 급성 심근 경색 중 어느 하나로 인한, 빈약한 혈액 관류로부터 초래하는 심근내의 허혈 영역의 형성이다. 허혈 영역내의 세포는 점진적인, 일반적으로 회복불가의 퇴화 프로세스를 겪게되고, 결국, 그들을 사망하게 한다(M.C. Fishvein, M.B. Mclean 등, Experimental myocardial infraction in the rat, Am. J. Pathol. 90:57-70, 1978 참조). 이 프로세스는 허혈 영역의 생존력의 대응하는 점진적 퇴화로서 표현된다.
관상 동맥 질환 증상을 치료하기 위한 현용의 접근법은 심외 관상 동맥 트리의 큰 국지화된 구획에 혈류를 복원하는 방법(혈관성형술) 및 우회 그라프트를 수행함으로써 완전히 관상 동맥내의 폐색체를 우회하는 방법을 포함한다.
약물 투약, 예로서, 무산소 세포 생존력을 연장시키는 세포보호 화합물(cytoprotective compound)의 투약 및 손상된 심근 영역에 대한 혈액 공급을 향상시키는 레이저 심근 혈관재건은 다른 허혈을 치료하기 위한 다른 치료법(일부는 여전히 테스트중임)이다.
심근 허혈의 일부 경우에서, 허혈 조직에 대한 산소의 공급을 증대시키기 위해 심장내에 새로운 평행한 혈관이 성장되는 것이 관찰되어 왔다. 이 현상은 혈관 생성이라 알려져 있다. 혈관 내피 성장 인자(VEGF) 및 섬유모세포 성장 인자(FGF) 같은 성장 인자라 알려진 자연 발생 물질에 기초한 이런 혈관생성을 관장하는 메카니즘의 이해에 대한 최근의 진보는 심장에 외인성 혈관생성 성장 인자의 투약에 기초한 치료로 이루어진 새로운 가능한 형태를 추가하였다.
만성 및/또는 급성 허혈을 완화시키는 성장 인자의 관찰된 유익한 효과를 설명하기 위해 다수의 메카니즘이 제안되어 왔다. 이들 메카니즘은 혈관생성, 근세포 생존력 및 손상 저항력의 향상, 허혈-손상 내피-의존 혈관운동의 복원 및 기존 평행 혈관의 사용을 포함한다(본 명세서에서 참조하고 있는 J.A. Ware and M. Simons, Angiogenesis in ischemic heart disease, Nature Medicine, 3(2) : 158-164, 1997 참조).
Harada 등(본 명세서에서 참조하고 있는 Basic fibroblast growth factor improves myocardial function in chronically ischemic porcine hearts, J.Clin.Invest., 94:623-630, 1994 참조)은 점진적(인위적으로 유도됨) 관상 폐색을 가진 돼지에 대한 기초 섬유모세포 성장 인자(bFGF)의 외적 투약이 페이싱-유도 혈역학적 퇴화의 방지 및 경색 크기의 감축과 관상 유동의 향상을 초래하였다는 것을 보고하였다. 이 성장 인자는 bFGF를 포함하는 비드를 유지하는 다수의 캡슐을 적용하고, 이를 동맥에 고정함으로써, 폐색 및 이웃 동맥 양자 모두에 관외측에서 투약되었다. 비드는 bFGF가 효과적으로 흡수되고, 손상된 심근 영역에 전달되도록 하기 위해, 장기간에 걸쳐 예측가능한 속도로 그 bFGF 함유물을 서서히 방출하도록 설계되었다.
비교에 의해, 이적 투약에 반대로서, 지속적 계통적 주입을 포함하는 bFGF의 정맥내 투약은 단지 미소한 혈관생성 효과를 나타내는 것으로 보고되었으며, 이는 주로 혈류에 의한 약물의 세척이 희석 및 낮은 유지 시간을 초래하기 때문이다(본명세서에서 참조하고 있는 E.R. Edelman 등, Perivascular and intravenous administration of basic fibroblast groth factor : Vascular and solid organ deposition, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90:1513-1517, 1993; G.F. Ehalen 등, The fate of intravenously administered bFGF and the effect of heparin, Growth Factors, 1:157-164, 1989; 및 E.F. Unger 등, A model to assess interventions to improve collateral blood flow : continuous aministration of agent into the left coronary artery in dog, Cardiovasc. Res. 27:785-791, 1993 참조).
최근 논문(본 명세서에서 참조하고 있는 K. Harada 등, Vascular endothelial growth factor administration in chronic myocardial ischemia, Am. J. Physiol. 270[Heart Circ. Physiol. 39]:H1971-H1802, 1996)에서, 저자는 돼지에서의 혈관 내피 성장 인자(VEGF)의 유사한 유리한 혈관성형 효과를 보고한다. VEGF는 아메로이드(ameroid) 수축기(즉, 동맥 주변에 배치되어 그 점진적 폐색을 유도하는 적절한 내경의 외부적 링)에 인접 배치된 마이크로카테터에 의해 투약되어 수축기에 대해 멀리 떨어진 심근에 직접적으로 고정되었다. 마이크로카테터는 심막강 외측의 흉벽 내측에 배치된 삼투성 펌프(ALZET; Alza, Palo Alto, CA)에 연결된다.
혈관생성을 시뮬레이션하기 위한 대안적인 접근법은 유전자 요법이다. Simons 및 Ware(본 명세서에서 참조하고 있는 Food for starving heart, Nature Medicine, 2(5) : 519-520, 1996)는 전달제로서 아데노바이러스 벡터를 사용하는 유전자 전달 배급법을 사용하여 투약되었을 때, 생체내에 심근 혈관생성을 유도하는 기능을 가지는 또 다른 성장 인자(FGF-5)를 보고한다. 유사하게, J.M. Isner(본 명세서에서 참조하고 있는 Angiogenesis for revascularization of ischaemic tissues, European Heart Journal 18:1-2, 1997)는 유전자 인코딩 혈관 내피 성장 인자(phVEGF)를 포함하는 "네이키드 DNA(naked DNA)"의 동맥내 투약에 의한 치명적 사지 허혈의 치료를 보고한다. 플라즈미드 DNA의 용액이 혈관성형 벌룬의 하이드로겔 코팅에 적용되고, 이는 벌룬이 유전자 전달 위치에서 팽창될때까지 DNA를 유지하며, 이때, DNA가 동맥벽으로 전달된다.
누적된 결과는 계통적(정맥내) 전달 접근법이 아닌 성장 인자를 국지화하기 위한 약물 전달 접근법이 선택되는 것을 나타낸다. 국지적 전달의 양호성은 주입된 bFGF의 낮은 반감기 및 그 짧은 유지 시간으로부터 유래하는 것일 수 있다. bFGF의 장기화된 계통적 정맥내 전달은 치료 이후 4주까지도 완전히 분해되지 않는, 현저한 혈액학적 유독물질 및 혈압강하 효과를 발생시키는 것으로 보고되어 있다. 부가적으로, 혈류에 의한 약물의 세척과 연계된 희석 효과는 이런 접근법에 필요한 약물량을 현저히 높아지게 한다.(본 명세서에서 참조하고 있는 J.J. Lopez 등, Local perivascular administration of basic fibroblast growth factor : drug delivery and toxicological evaluation, Drug Delivery, 3:143-147, 1996 참조)
한편, 국지 지속식 전달은 상술한 단점 중 적어도 일부가 없으며, 보다 효과적이라는 것이 명백하다. 현용의 기술을 사용한 국지 전달법의 주된 단점은 상술된 바와 같이, 그 과도한 침해적 특징이다. 상술한 문헌에 기술된 방법은 개복 수술을 동반한다. 명백한 생리적 및 치료적 장점에도 불구하고, 특히, 방출 제어식 투약에기초한, 심장내 약물 전달을 위한 효과적인, 국지 지향식 최소 침해적 기술에 대한 현재 가용한 기술은 존재하지 않는다.
본 명세서에서 참조하고 있는 미국 특허 4,578,061, 4,588,395, 4,668,226, 4,871,356, 5,385,148 및 5,88,432는 일반적으로 내시경과 연계하여 사용되는, 환자의 내부 장기에 유체 및 고체-캡슐 약물 전달을 위한 카테터를 기술한다. 이 카테터는 일반적으로 덕트를 경유하여 유체 또는 고체 분배기와 소통되는, 그 말단 단부에 배치된 니들 또는 튜브를 포함한다. 그러나, 게시된 카테터 중 어떠한 것도, 치료 약물의 정확한 위치 제어식 전달을 위한 수단을 포함하지는 않는다.
본 발명의 일부 양태의 목적은 심근에 대한 심장내 약물 투약을 위한 정확한 최소 침해적 방법 및 장치를 제공하는 것이다.
본 발명의 일부 양태에서, 이런 방법 및 장치는 방출 제어식 약물 전달 디바이스의 정확한 배치를 위해 사용된다.
본 특허 출원의 문맥 및 청구항에서, 용어 "방출 제어식"은 폴리머-기반 저속 방출 및 국지 지속 주입의 모든 형태를 포함하는, 액체 또는 용해성 화합물의 소정의 및 모든 지속 및 제어된 전달 기술을 지칭하기 위해 사용된다.
본 발명의 일부 양태는 한계 생존력을 나타내는 심장 허혈 영역에 적절히 투약될 때, 혈관생성 성장 인자가 내부의 혈관생성을 유도 및/또는 촉진하고, 따라서, 혈액 관류를 증대시킨다는 상술된 발견에 기초한다. 성장 인자는 심장 조직내의 알려진, 사전결정된 깊이에 투약되는 것이 적합하다.
따라서, 본 발명의 양호한 실시예에서, 최소 침해적 심장내 약물 전달(MI2D2) 장치는 심실내로 삽입되는 말단 단부를 가지는 카테터를 포함한다. 카테터는 심근내의 하나 이상의 사전결정된 위치에 약물을 투약하기 위해 사용된다. 카테터는 하나 이상의 위치 각각에 인접하게 카테터를 항행 및 배치하기 위해 사용되는 위치 센서와, 그 위치에 약물을 투약하기 위해 분배기에 연결된 약물 전달 디바이스를 포함한다. 약물 전달 디바이스는 카테터의 말단 단부에 또는 그에 인접하게 배치되어 있으며, 약물을 적절한 깊이로 심근내에 주입 또는 기타의 방식으로 전달한다.
본 발명의 양호한 실시예에서, 카테터는 약물 투약이 필요한 심근내의 지점의 진단 및 확인을 위한 하나 이상의 생리학적 센서를 포함한다. 이 센서는 성장 인자가 투약되는 허혈 영역을 확인하기 위해 사용되는 것이 적합하다. 생리학적 센서는 추가로 후술될 바와 같이 그에 따라 약물이 투약되게 되는 심장의 생존력 맵을 생성하도록 위치 센서와 연계하여 사용된다.
본 발명의 일부 양호한 실시예에서, 카테터는 사전결정된 양의 약물을 계량 및 분배하는 약물 분배기 및 장치의 동작을 제어 및 트리거링하기 위한 제어 회로와 연계하여 동작한다. 카테터내의 약물 전달 디바이스는 적절한 덕트, 즉, 카테터의 길이를 따라 연장하는 도관 또는 튜브를 경유하여 분배기와 소통하는 것이 적합하다. 본 발명의 양호한 실시예에서, 카테터 및 연계된 약물 전달 장치는 심근에 성장 인자를 투약하기 위해 사용되지만, 장치가 다른 유형의 치료제를 정확하게 투약하기 위해서도 유사하게 사용될 수 있다는 것을 인지하여야 한다.
위치 센서는 본 명세서에서 참조하고 있는 PCT 특허 공보 제 WO96/05768 호에 기술된 바와 같은 자기 위치 센서를 포함하는 것이 적합하다. 또한, 카테터는 예로서, 본 특허 출원의 양수인에게 양도된, 본 명세서에서 참조하고 있는 미국 가특허 출원 60/042,872 호에 기술된 바와 같은 조종 메카니즘을 포함하는 것이 적합하다. 대안적으로, 조종 메카니즘은 본 명세서에서 모두 참조하고 있는 문헌인, PCT 특허 출원 PCT/US95/01103호 또는 미국 특허 5,404,297, 5,368,592, 5,431,168, 5,383,923, 5,368,564, 4,921,482 및 5,195,968에 기술된 바와 같이 본 기술 분야에 공지된 소정의 적절한 유형으로 이루어질 수 있다.
상술한 바와 같이, 정확한 약물 투약 위치-심장 벽내의 깊이 및 허혈 영역의 경계부에 대하여-는 치료의 성공적 완료에 중요하며, 건강한 조직에 잉여량의 성장 인자가 존재하게되는 것은 부정적인 영향을 가질 수 있다. 허혈 영역의 경계부를 초과하는 영역 또는 혈액에 의해 세척 제거될 수 있는 심장내벽의 표면 부근의 성장 인자의 투약은 치료의 치료효과를 훼손시키며, 유독성 위험을 유발할 수 있고, 원하는 치료 효과를 달성하기 위해 필요한 약물량을 부정적으로 증가시킨다. 따라서, 약물 투약을 위해 지정된 허혈 영역에 대하여 카테터를 정확하게 항행, 배치 및 배향하고, 카테터의 결합면과 심장벽 사이의 적절한 접촉을 보증하는 것이 중요하다.
카테터의 정확한 배치 및 배향은 상술한 위치 센서 및 조종 메카니즘을 사용하여 달성된다. 또한, 본 발명의 양호한 실시예에서, 카테터는 카테터와 심장벽 사이의 접촉을 감지 및 보증하기 위해 하나 이상의 근접도 또는 접촉 센서를 포함한다. 이들 양호한 실시예 중 일부에서, 카테터는 카테터와 혈관 벽 사이의 적절한 접촉을 보증하고, 궁극적으로, 원하는 깊이까지 주입된 약물을 투입시키도록 카테터의 말단 단부의 표면상에 배치된 셋 이상의 접촉센서를 포함한다.
본 발명의 양호한 실시예에서, 카테터는 생존력 맵에 관하여 항행 및 배치되며, 이 생존력 맵은 허혈상태이지만 여전히 살아있는 심근의 영역을 한편으로는 적절히 혈액공급되는 영역에 대하여, 다른 한편으로는 살아있지 않은 영역에 대하여 식별한다. 이런 맵은 예로서, 본 명세서에서 참조하고 있는, 심장의 기하학적 맵이 국지 생존력 레벨을 나타내기 위해 생성되는 미국 특허 5,568,809 및 PCT 특허 출원 PCT/IL97/00010에 기술된 방법을 사용하여 생성될 수 있다. 치료 대상 허혈 영역은 맵상에 카테터에 의해 약물이 주입되어야 하는 지점의 격자로 표시된다. 맵 및 격자는 위치 좌표와 연계하여 수집된 국지 조직 생존력을 나타내는 심장의 생리학적 활성도에 기초하여 결정되는 것이 적합하다.
본 발명의 양호한 실시예에서, 생존력 맵핑은 동일 카테터를 사용하여, 약물의 투약과 연계하여 수행된다. 이들 실시예에서, 카테터는 심근 조직의 생존 또는 비생존을 결정하기 위한 센서를 포함한다. 이런 센서는 하나 이상의 전자- 또는 기계-생리학적 검출기를 포함하며, 이는 상술한 '809 특허 및 '010PCT 출원에 언급된 바와 같이, 국지적 심근 전기 또는 기계적 활성도를 각각 감지한다. 대안적으로, 또는 부가적으로, 센서는 바람직하게는 적절한 광원 및 카테터내의 광섬유 광 가이드에 연결된 광학 센서를 포함할 수 있으며, 이는 본 기술분야에 공지된 바와 같이, 생존력의 지표로서, 심근 조직내의 NSDH의 자동형광을 검출한다.
대안적으로, 생존력 맵은 상술한 방법 중 하나를 사용하여 약물 투약에 앞서 생성되고, MI2D2 장치의 제어 회로에 공급될 수 있다.
본 발명의 일부 양호한 실시예에서, 약물 전달 디바이스는 예로서, 상술한 미국 특허 4,578,061, 4,668,226 및 5,588,432에 기술된 바와 같은 바람직하게는 수축될 수 있는 중공 니들을 포함한다. 이 니들은 심장내로의 카테터의 삽입 및 그로부터의 제거 동안 수축되어 있지만, 심장내측에 약물을 전달하기 위해서는 카테터의 말단 단부 외측으로 연장하게 된다. 니들은 본 기술 분야에 공지된 바와 같은 실리콘 격벽 같은 소정의 적절한 밀봉체를 사용하여 밀봉되는 개구를 통해 외부로 연장하며, 그래서, 니들이 다수회 돌출 및 수축될 수 있게 하면서, 카테터내로의 혈액의 역류가 방지된다. 선택적으로, 예로서, 상술한 미국 특허 제 4,871,356 호에 기술된 바와 같이, 밸브를 사용하여 혈액 성분이 내부로 도입되는 것을 방지하도록 니들 자체가 밀봉될 수 있다.
약물 전달 디바이스는 약물 전달 이전 및 이후에 각각 카테터 내외로 니들을 돌출 및 수축시키면서, 다수회의 돌출/수축 사이클이 가능한 니들에 결합된 수축 메카니즘을 포함한다. 따라서, 수축 메카니즘은 구속된 행정 길이 또는 본 기술 분야에 공지된 바와 같은 다른 적절한 디바이스를 포함할 수 있다. 센서는 니들이 약물 투약 이전에, 카테터 외측으로, 심장벽내로 완전히 돌출되었을 때 감지하도록 니들 그 자체에 또는 수축 메카니즘에 결합되는 것이 적합하다. 또한, 센서는 일 위치로부터 다른 위치로 안전하게 카테터가 이동될 수 있도록 니들이 카테터내로완전히 수축되는 시기도 감지하는 것이 가장 적합하다. 약물 투약은 카테터가 심장 벽과 적절히 접촉하고, 니들이 원하는 길이로 돌출되었을 때를 제외하면, 자동으로 불능화 되는 것이 적합하다. 대안적으로, 또는 부가적으로, 자동 불능화와 함께, 또는 자동 불능화 없이, 장치의 사용자가 니들의 위치를 통지받을 수 있게 한다.
또한, 약물 전달 디바이스 또는 분배기는 예로서, 압력 센서, 초음파 트랜스듀서 또는 유량계 같은 본 기술 분야에 공지되어 있는 폐색 검출기를 포함하는 것이 적합하며, 이는 니들의 소정의 폐색 및 도관을 따른 유동 폐색의 발생을 감지한다. 이런 폐색 검출은 약물의 유로를 따른 파열을 유발할 수 있는 압력 누적을 방지하고, 지정된 위치에서의 약물의 신뢰성있는 투약을 보증한다.
통상적으로, 국지 성장 인자 주입이 영향을 미치는 면적은 단지 수 mm2인 것에 반하여, 심근내의 허혈 영역은 10cm2까지의 면적에 걸쳐 연장한다. 전체 손상 영역에 대한 성장 인자의 투약을 위해 단 하나의 바늘을 사용하는 것은 절차를 지겹고 많은 시간을 소모하게 한다. 따라서, 본 발명의 대안적인 양호한 실시예에서, 약물 전달 디바이스는 덕트에 의해 공급되는 약물 공급 매니폴드에 연결되어 서로 적절히 이격 배치된 복수의 바늘을 포함하고, 이들은 총체적으로 또는 독립적으로 돌출-수축 운동할 수 있다.
본 발명의 일부 양호한 실시예에서, 카테터에 의한 약물의 투약은 심장 리듬에 응답하여 게이팅된다. 약물 전달 디바이스는 심장 리듬에 응답하여 주기적으로 변화하는 심장 벽의 두께에 응답하여 제어되는 것이 적합하다. 따라서, 약물이 예로서, 심장 벽이 가장 얇을 때인 심장 확장 종점에서 전달되는 경우에, 약물은 일반적으로, 심근내로 가장 깊이 확산된다.
이런 양호한 실시예에서, 카테터는 예로서, 상술된 PCT 출원 PCT/US95/01103에 기술된 바와 같은 심장 벽의 국지적 두께를 측정하기 위해 사용되는 그 말단 단부에 인접한 초음파 센서를 포함한다. 두께 측정은 약물이 상술한 바와 같이 바람직하게는 2-3mm인 심근내의 최적 깊이에 투약되도록 약물의 방출을 게이팅하기 위해 사용된다. 약물 투약 위치에서의 심장 벽 두께는 심장 사이클내의 몇몇 지점에서 측정되고, 두께 측정치는 사이클의 어떠한 지점에서 약물을 투약하여야할 지를 결정하고, 따라서, 약물을 방출하기 위해 약물 전달 디바이스를 제어하는데 사용된다.
비록 본 발명의 양호한 실시예가 주로 약물 투약에 관련하여 설명되어 있지만, 심장 벽 두께에 대한 게이팅 방법은 다른 유형의 심장 치료에도 적용될 수 있다는 것을 인지하여야 한다. 예로서, 두께-게이팅은 부정맥의 치료를 위한 심장 조직 절제 또는 레이저 심근 혈관재개통(LMR)에 양호하게 사용될 수 있다. LMR을 위한 장치 및 방법은 예로서, 본 명세서에서 참조하고 있는 PCT 특허 출원 PCT/IL97/00011에 기술되어 있다. 피부관통 심근 혈관재개통(PMR)이라 상업적으로 알려져 있는 이들 방법 중 일부에서, 카테터가 심장내로 삽입되고, 레이저 빔이 심근내로 심내를 통한 채널을 형성하도록 카테터내의 도파로에 의해 운반된다. 심근 횡단 혈관재개통(TMR)이라 공지된 이들 방법 중 다른 방법에서, 프로브가 흉벽을 통해 삽입되고, 외심막 및 심근을 통해 심실내로 관통하는 채널을 형성하기 위해사용된다.
따라서, 본 발명의 일부 양호한 실시예에서, LMR에 사용되는 레이저는 심벽 두께에 응답하여 게이팅된다. LMR이 PMR법을 사용하여 수행될 때, 레이저는 레이저 채널이 심벽을 통해 외심막을 통해 외측으로 완전히 관통하는 위험을 최소화하도록 심벽이 일반적으로 두꺼울 때인 심장수축 동안 발사되도록 게이팅된다. 한편, TMR 방법이 사용될 때, 레이저는 최소의 확장된 레이저 에너지로 심벽을 관통하도록 심팽창 동안 발사되도록 게이팅될 수 있다.
본 발명의 일부 양호한 실시예에서, LMR은 혈관생성 효과를 향상시키기 위해 성장 인자 투약과 함께 사용된다. 이들 실시예에서, 일체형 카테터는 상술한 심내 약물 전달용 소자와 함께, LMR 레이저 소스 및 카테터의 말단 단부에 있는 적절한 광학계에 결합된 도파로를 포함한다. 레이저는 심근내에 LMR 채널을 생성하도록 작동되고, 그후, 성장 인자의 투입량이 채널 중 일부 또는 전부내로 삽입된다. LMR과 연계한 성장 인자의 사용은 심장 허혈 영역내의 혈관생성을 추가로 촉진하는 것으로 믿어진다(예로서, 이미 인용한 J.A. Ware 및 M. Simons 참조).
양호한 실시예에서, 성장 인자 약물은 예로서, 상술한 미국 특허 4,588,395 및 4,578,061에 설명된 바와 같이, 적절한 고형 약물 전달 매체로 이루어진 저속 방출 캡슐내에 수납되는 것이 적합하다. 이 캡슐은 LMR 채널내로 삽입되거나, 대안적으로, LMR의 사용 없이 심근내로 밀어넣어질 수 있다. 캡슐은 지정된 위치에서 적소에 캡슐을 고정하고, 비의도적 표류를 방지하여, 치료 기간 전체에 걸친 약물의 적절한 국지적 투약을 보증하도록 그 치수가 치료 주기 전체에 걸쳐 실질적으로일정하게 남아있도록 설계되는 것이 적합하다.
본 발명의 다른 양호한 실시예에서, 성장 인자 또는 다른 약물은 예로서, RF 또는 초음파 조사 같은 다른 유형의 방사선을 사용한 심장 조직의 조사와 연계하여 투약된다.
성장 인자 또는 다른 약물이 액체 형태 또는 액체 캐리어에 분산된 저속 방출 마이크로캡슐로서 심근내로 주입되는 본 발명의 일부 양호한 실시예에서, 약물 분배기는 카테터 기단 단부에 결합된 계량 펌프를 포함한다. 이런 펌프는 본 기술 분야에 공지되어 있으며, 예로서, 회전 및 왕복 피스톤 계량 펌프, 연동 펌프, 또는 높은 정밀도로 미소체적의 액체를 분배할 수 있는 소정의 다른 능동적 배치 배기 펌프를 포함한다. 대안적으로, 분배기는 장치의 사용자에 의해 수동으로 작동되는 의료적 주사기를 포함할 수 있다.
특히, 제어식-방출 캡슐을 포함하는 본 발명의 다른 양호한 실시예에서, 분배기는 불연속 공급기를 포함한다. 공급기는 캡슐 저장부, 캡슐의 통과를 제어하기 위한 밸브, 튜브를 따른 캡슐의 통과를 검출하는 검출기 및 저장부로부터 카테터의 말단 단부로 튜브를 따라 캡슐을 운반하기 위한 제어식 생리학적 유체 공급부를 포함하는 것이 적합하다.
대안적인 양호한 실시예에서, 성장 인자 투약은 연장된 주기 동안 심근내에서 카테터 또는 그 일부를 이식 또는 기타의 방식으로 고정함으로써 수행된다. 분배기, 예로서, 삼투 펌프는 환자의 흉부내에 이식되고, 연장된 주기에 걸쳐 치료를 제공하도록 심장에 잔류하는 카테터의 부분에 결합되는 것이 적합하다. 선택적으로, 분배기는 환자의 신체 외부에 배치되며, 카테터의 근위 단부는 분배기에 체외에서 연결된다.
따라서, 본 발명의 양호한 실시예에 따라, 심실내로 삽입되어 심벽내의 부위에 결합되는 카테터를 포함하는 결합심장내 약물 투약을 위한 장치가 제공되며, 이는
심장내의 카테터의 위치에 응답하여 신호를 생성하는 하나 이상의 위치 센서, 및
위치 센서로부터의 신호에 응답하여 결정된 부위에 소정 투여량의 치료 약물을 투약하는 약물 전달 디바이스를 포함한다.
이 치료 약물은 성장 인자를 포함하는 것이 적합하다. 약물은 고형 캡슐을 포함하는 것이 적합한 저속-방출 매트릭스에 수납되는 것이 가장 적합하다.
양호한 실시예에서, 카테터는 카테터의 말단면에 배치된 접촉 센서를 포함하며, 이 접촉 센서는 이 표면과 심벽의 접촉을 감지한다. 접촉 센서는 압력 센서를 포함하는 것이 적합하다.
위치 센서는 자성 위치 센서를 포함하고, 이 자성 위치 센서는 외부에서 인가된 자장에 응답하여 신호를 발생하는 것이 적합하다.
위치 센서 신호가 위치 및 배향 좌표를 생성하기 위해 사용되고, 그에 응답하여 약물 투여량이 전달되는 것이 적합하다.
양호한 실시예에서, 카테터는 하나 이상의 생리학적 센서를 포함하며, 이 생리학적 센서는 그 부위에서의 심장 조직의 생존력을 나타내는 신호를 생성한다. 하나 이상의 생리학적 센서는 전극을 포함하는 것이 적합하다. 또한, 이 장치는 신호에 기반하여 심장의 생존력 맵을 생성하고, 그에 응답하여 약물을 투약하는 것이 적합하다.
다른 양호한 실시예에서, 장치는 심근 조직의 조사를 위한 방사선 소스를 포함하고, 카테터는 방사선 소스와 통신하는 도파로를 포함한다. 약물 전달 디바이스는 조사에 의해 조직에 생성된 채널내로, 가장 바람직하게는 고형 캡슐 형태로 약물을 투약하는 것이 적합하다.
약물 전달 디바이스는 중공 니들을 포함하는 것이 적합하며, 이 중공 니들은 카테터로부터 말단 방향으로 연장하며, 약물 투여량을 전달하기 위해 심장 조직을 관통하는 것이 적합하다.
양호한 실시예에서, 니들은 나선형 형상을 가지며, 니들의 회전 이동에 의해 심벽내의 부위에 고정된다.
니들은 약물 투여량이 전달되기 이전 및 이후에 카테터내로 수축되는 것이 적합하다. 또한, 니들은 천공 밀봉부에 의해 덮혀진, 카테터의 개구를 통해 카테터로부터 연장하는 것이 적합하다. 야굴 투약 디바이스는 변위 메카니즘을 포함하고, 이 변위 메카니즘은 니들을 신장 및 수축시키며, 이 변위 메카니즘은 심벽내의 사전결정된 깊이에 약물을 투약하도록 바늘이 카테터로부터 연장되는 거리를 제어하는 것이 적합하다.
양호한 실시예에서, 약물 투약은 그 부위에서 심벽의 두께의 변화에 응답하여 제어된다. 카테터는 심벽의 두께를 나타내는 신호를 생성하는 초음파 트랜스듀서를 포함하고, 약물 전달 디바이스는 벽이 사전결정된 두께일 때, 약물을 투약하도록 게이팅되는 것이 적합하다.
또한, 본 발명의 다른 양호한 실시예에 따라서, 심장내 치료를 위한 장치가 제공되며, 이는
심벽에 대한 치료 조치의 투약을 위해 심실내로 삽입되는 카테터,
심벽의 두께에 응답하여 신호를 생성하는 센서 및
센서로부터 신호를 수신하고, 심벽의 두께에 응답하여 치료를 제어하는 제어기를 포함한다.
센서는 초음파 트랜스듀서를 포함하고, 이 초음파 트랜스듀서는 카테터의 말단 단부에 인접하게, 카테터에 고착되는 것이 적합하다.
대안적으로 또는 부가적으로, 센서는 위치 센서를 포함하고, 이 위치 센서는 카테터의 말단 단부에 인접하게 카테터에 고착된다.
양호한 실시예에서, 카테터는 약물 전달 디바이스를 포함하고, 치료는 심벽내의 부위에서의 치료 물질의 투약을 포함한다.
다른 양호한 실시예에서, 장치는 방사선 소스를 포함하고, 치료는 이 소스를 사용한 심근 조직의 조사를 포함하며, 카테터는 방사선 소스와 통신하는 도파로를 포함한다.
제어기는 심장 사이클의 일부분 동안 치료가 집행되도록, 치료를 게이팅하는 것이 적합하다. 제어기는 두께가 최대일 때, 또는 대안적으로, 두께가 최소일 때, 치료가 집행되도록 치료를 게이팅하는 것이 적합하다.
또한, 본 발명의 양호한 실시예에 따라서, 심장내 약물 투약을 위한 방법이 제공되며, 이는
심실내로 카테터를 도입하는 단계,
카테터의 위치 좌표를 감지하는 단계,
이 좌표를 사용하여 원하는 부위에서 심벽과 결합하여 카테터를 배치하는 단계, 및
카테터를 사용하여, 그 부위에서 치료 약물을 투약하는 단계를 포함한다.
치료 약물을 투약하는 단계는 성장 인자를 투약하는 단계를 포함하는 것이 적합하다. 성장 인자는 섬유모세포 성장 인자(FGF) 또는 대안적으로, 혈관 내피 성장 인자(VEGF)를 포함하는 것이 적합하다. 양호한 실시예에서, 성장 인자는 성장 인자를 인코딩하는 유전자를 포함한다.
치료 약물 투약 단계는 약물의 저속-방출 채비를 심근내로 주입하는 단계를 포함하는 것이 적합하다. 저속 방출 조제는 액체를 포함하는 것이 적합하다. 대안적으로, 저속 방출 채비는 심근내로 삽입되는 약물을 수납하는 캡슐을 포함하는 것이 적합하다.
양호한 실시예에서, 이 방법은 심근의 혈관재개통을 유발하기 위해, 바람직하게는 레이저 방사선으로 심벽을 조사하는 단계를 포함한다. 심벽을 조사하는 단계는 심근내에 채널을 생성하는 단계를 포함하고, 치료 약물 투약 단계는 이 채널내로 약물을 삽입하는 단계를 포함하는 것이 적합하다.
다른 양호한 실시예에서, 카테터 배치 단계는 카테터상에 배치된 접촉 센서에 의해 생성된 신호를 수신함으로써 카테터와 심벽 사이의 접촉을 확인하는 단계를 포함한다.
이 방법은 심장으로부터 생리학적 신호를 수신하는 단계를 포함하고, 치료 약물 투약 단계는 이 생리학적 신호에 응답하여 약물을 투약하는 단계를 포함하는 것이 적합하다. 이 생리학적 신호는 기계-생리학적 신호, 또는, 대안적으로 또는 부가적으로, 전자생리학적 신호를 포함하는 것이 적합하다.
치료 약물 투약 단계는 치료 약물 투약이 실질적으로 심장의 허혈이지만 생존가능한 영역에만 약물을 투약하는 것을 포함하도록 생리학적 신호로부터 결정된 조직 생존력의 척도에 응답하여 약물을 투약하는 단계를 포함하는 것이 적합하다. 또한, 치료 약물 투약 단계는 조직 생존력의 맵에 응답하여, 약물을 투약하는 단계를 포함하는 것이 적합하다.
위치 좌표 감지 단계는 카테터의 배향 좌표를 감지하는 단계와, 이 좌표에 응답하여 심벽에 대한 원하는 배향으로 카테터를 배향시키는 단계를 포함하는 것이 적합하다.
또한, 카테터 배치 단계는 심장의 기하학적 맵상의 약물 투약 영역을 나타내는 지점의 격자에 관해 카테터를 배치하는 단계를 포함하는 것이 적합하다. 이 맵상에 약물이 투약되는 부위가 표시되는 것이 적합하다.
본 발명의 양호한 실시예에 따라, 심장내 치료 방법이 제공되며, 이는
심장의 벽의 두께의 변화를 나타내는 신호를 수신하는 단계, 및
이 두께 변화에 응답하여 심벽내의 부위에 요법 치료를 집행하는 단계를 포함한다.
치료 집행 단계는 심장내로 카테터를 삽입하는 단계와, 상기 부위에 근접하게 카테터를 이동시키는 단계를 포함하는 것이 적합하다.
또한, 치료 집행 단계는 카테터를 경유하여 운반된 레이저 방사선으로 심벽을 조사하는 단계를 포함하는 것이 적합하다.
부가적으로, 또는 대안적으로, 치료 집행 단계는 카테터를 사용하여 심벽내로 치료 약물을 도입하는 단계를 포함한다.
신호 수신 단계는 카테터에 고정된 센서로부터 신호를 수신하는 단계를 포함하는 것이 바람직하며, 카테터에 고정된 위치 센서로부터 신호를 수신하는 것이 가장 바람직하다.
양호한 실시예에서, 신호 수신 단계는 초음파 신호를 수신하는 단계를 포함한다.
다른 양호한 실시예에서, 신호 수신 단계는 전자생리학적 신호를 수신하는 단계를 포함한다.
치료 집행 단계는 두께의 변화에 응답하여 치료를 게이팅하는 단계를 포함하는 것이 적합하다. 치료를 게이팅하는 단계는 심장 사이틀 동안 두께가 실질적으로 그 최대치에 있을 때 치료를 집행하거나, 대안적으로, 심장 사이클 동안 두께가 실질적으로 그 최소치일 때, 치료를 집행하는 단계를 포함하는 것이 적합하다.
부가적으로, 또는 대안적으로, 치료를 게이팅하는 단계는 심벽내의 소정 깊이에 치료가 적용되도록 치료를 제어하는 단계를 포함한다.
또한, 본 발명은 포유동물의 조직내 혈관 성장을 유도하는 방법을 포함하며, 이는 (a) 포유동물로부터 외피 모 세포 또는 골수 파생 간상 세포를 격리하는 단계, (b) 조직의 목표 영역에 사이토카인(cytokine) 또는 화학 유인 물질을 전달하는 단계 및 (c) 목표 영역에서 혈관 성장을 실행하기 위해 조직의 목표 영역에 외피 모 세포 또는 골수 파생 간상 세포를 안치시키기 위하여, 포유동물에게 격리된 외피 모 세포 또는 골수 파생 간상 세포 재도입하는 단계를 포함한다.
본 발명에 따른 방법은 혈관생성, 혈관성형에 의한 혈관생성에 의한 혈관 성장 또는 동맥 생성에 의한 혈관 성장을 실행하기 위해 사용된다.
포유동물의 혈액으로부터 격리된 내피 모 세포 또는 포유동물의 골수로부터 격리된 골수 파생 간상 세포가 본 발명에 따른 방법에 사용된다. 부가적으로, 격리된 외피 모 세포 또는 골수 파생 간상 세포의 시험관내 배양 및 증식이 수행된다(필요시).
이 방법은 마커 또는 치료 단백질을 생성하기 위해 외피 모 세포 또는 골수 파생 간상 세포를 유전자 가공하는 선택적 단계를 추가로 포함한다.
VEGF, GM-CSF, bFGF, PDGF, IGF-1, PLGF, SDF-1, ANG1, ANG2, TIE2, HGF, TNFα, TGFβ, SCGF, 셀렉틴(Selectin), 인티그린(Integrins), MMP, PECAM, 카더린(Cadherins), NO, CXC, MCP-1, HIFα, COX-2 및 그 모든 동형체와 상사체로 구성되는 그룹으로부터의 하나 이상의 전좌 스티뮬레이터가 본 발명의 방법에 사용된다. 사이토카인, 케모카인 또는 화학 유인 물질 같은 전좌 스티뮬레이터는 바람직하게는 카테터를 사용한 주입에 의해 조직의 목표 영역에 전달된다. 본 방법은카테터상의 위치 센서를 사용하여 목표 영역으로 카테터를 항행시키는 단계를 추가로 포함한다. 전좌 스티뮬레이터는 심장의 혈관내에서 또는 심장의 혈관의 벽에서 심근, 외심막, 내심막내로 주입된다.
본 방법은 격리된 외피 모 세포를 조직의 목표 영역 부근에 또는 혈관내 투입에 의해 재도입하는 단계를 추가로 포함한다.
본 방법은 격리된 골수 파생 간상 세포를 조직의 목표 영역 부근에 또는 혈관내 투입에 의해 재도입하는 단계를 추가로 포함한다.
또한, 본 발명은 포유동물의 조직내의 근육생성을 유도하는 방법을 포함하며, 이 방법은 (a) 포유 동물로부터 외피 모 세포 또는 골수 파생 간상 세포를 격리시키는 단계, (b) 전좌 스티뮬레이터를 조직의 목표 영역에 전달하는 단계, 및 (c) 목표 영역에서 근육생성을 실행하기 위해 조직의 목표 영역에 외피 모 세포 또는 골수 파생 간상 세포를 안치시키기 위하여, 포유동물에게 격리된 외피 모 세포 또는 골수 파생 간상 세포 재도입하는 단계를 포함한다.
또한, 본 발명은 포유동물의 조직을 리모델링하기 이한 방법을 포함하며, 이는 (a) 포유 동물로부터 외피 모 세포 또는 골수 파생 가상 세포를 격리시키는 단계, (b) 전좌 스티뮬레이터를 조직의 목표 영역에 전달하는 단계, 및 (c) 목표 영역에서 조직이 리모델링을 실행하기 위해 조직의 목표 영역에 외피 모 세포 또는 골수 파생 간상 세포를 안치시키기 위하여, 포유동물에게 격리된 외피 모 세포 또는 골수 파생 간상 세포 재도입하는 단계를 포함한다.
또한, 본 발명은 포유동물의 조직내의 흉터를 되돌리기 위한 방법을 포함하며, 이 방법은 (a) 포유 동물로부터 외피 모 세포 또는 골수 파생 가상 세포를 격리시키는 단계, (b) 흉터를 목표 영역으로서 설정하는 단계, (c) 전좌 스티뮬레이터를 조직의 목표 영역에 전달하는 단계, 및 (d) 목표 영역에서 흉터 복원을 실행하기 위해 조직의 목표 영역에 외피 모 세포 또는 골수 파생 간상 세포를 안치시키기 위하여, 포유동물에게 격리된 외피 모 세포 또는 골수 파생 간상 세포 재도입하는 단계를 포함한다.
또한, 본 발명은 조직내의 목표 영역에 도너 세포를 안치 또는 전좌시키기 위한 방법을 포함한다. 본 발명의 일 실시예에 따라서, 포유동물의 조직내에 혈관성장을 유도하기 위한 방법은 (a) 포유동물의 조직의 목표 영역에 전좌 스티뮬레이터를 전달하는 단계, 및 (b) 목표 영역에서 혈관 성장을 실행하기 위해, 조직의 목표 영역에 도너 전구체 세포를 안치시키기 위해 포유동물에 도너 전구체 세포를 도입시키는 단계를 포함한다. 도너 전구체 세포는 동종이형 또는 이종이형 소스로부터의 외피 모 세포 또는 골수 파생 간상 세포이다. 본 방법은 포유동물에 면역억제제를 투약하는 단계를 추가로 포함한다.
본 발명에 따른 방법에 사용되는 전좌 스티뮬레이터는 VEGF, GM-CSF, bFGF, PDGF, IGF-1, PLGF, SDF-1, ANG1, ANG2, TIE2, HGF, TNFα, TGFβ, SCGF, 셀렉틴, 인티그린, MMP, PECAM, 카더린, NO, CXC, MCP-1, HIFα, COX-2 및 그 모든 동형체와 상사체로 구성되는 그룹으로부터의 화학 유인 물질, 사이토카인 또는 케모카인 중 하나 이상을 포함한다.
전좌 스티뮬레이터는 카테터상의 위치 센서를 사용하여 목표 영역으로 카테터를 항행시킴으로써 주입을 위한 카테터를 사용하는 주입에 의해 조직의 목표 영역에 전달되는 것이 적합하다.
본 발명의 다른 실시예는 포유동물의 조직에 근육생성을 유도하는 방법을 포함하며, 이 방법은 (a) 포유동물의 조직의 목표 영역에 전좌 스티뮬레이터를 전달하는 단계, 및 (b) 목표 영역에서 근육생성을 실행하기 위해, 조직의 목표 영역에 도너 전구체 세포를 안치시키기 위해 포유동물에 도너 전구체 세포를 도입시키는 단계를 포함한다.
본 발명의 다른 실시예는 포유동물의 조직에 리모델링을 도입하는 방법을 포함하며, 이 방법은 (a) 포유동물의 조직의 목표 영역에 전좌 스티뮬레이터를 전달하는 단계, 및 (b) 목표 영역에서 리모델링을 실행하기 위해, 조직의 목표 영역에 도너 전구체 세포를 안치시키기 위해 포유동물에 도너 전구체 세포를 도입시키는 단계를 포함한다.
본 발명의 다른 실시예는 포유동물의 조직의 흉터의 복원을 유도하는 방법을 포함하며, 이 방법은 (a) 흉터를 목표 영역으로서 설정하는 단계, (b) 포유동물의 조직의 목표 영역에 전좌 스티뮬레이터를 전달하는 단계, 및 (c) 목표 영역에서 흉터의 복원을 실행하기 위해, 조직의 목표 영역에 도너 전구체 세포를 안치시키기 위해 포유동물에 도너 전구체 세포를 도입시키는 단계를 포함한다.
또한, 본 발명은 조직의 목표 영역에 배아 간상 세포를 안치 또는 전좌시키기 위한 방법을 포함한다. 본 발명의 일 실시예에 따라서, 포유동물의 조직에 혈관 생성을 유도하기 위한 방법은 (a) 조직의 목표 영역에 전좌 스티뮬레이터를 전달하는 단계, 및 (b) 목표 영역에서 혈관 성장을 실행하기 위해, 조직의 목표 영역에 인간 배아 간상 세포를 안치시키기 위해 포유동물에 인간 배아 간상 세포를 도입시키는 단계를 포함한다.
전좌 스티뮬레이터는 예로서, VEGF, GM-CSF, bFGF, PDGF, IGF-1, PLGF, SDF-1, ANG1, ANG2, TIE2, HGF, TNFα, TGFβ, SCGF, 셀렉틴, 인티그린, MMP, PECAM, 카더린, NO, CXC, MCP-1, HIFα, COX-2 및 그 모든 동형체와 상사체로 구성되는 그룹으로부터의 화학 유인 물질, 사이토카인 또는 케모카인 중 하나 이상을 포함한다.
본 발명의 다른 실시예는 포유동물의 조직에 근육 생성을 도입하기 위한 방법을 포함하며, 이 방법은 (a) 조직의 목표 영역에 전좌 스티뮬레이터를 전달하는 단계, 및 (b) 목표 영역에서 근육생성을 실행하기 위해, 조직의 목표 영역에 인간 배아 간상 세포를 안치시키기 위해 포유동물에 인간 배아 간상 세포를 도입시키는 단계를 포함한다.
본 발명의 다른 실시예는 포유동물의 조직의 흉터를 복원시키기 위한 방법을 포함하며, 이 방법은 (a) 흉터를 목표 영역으로서 설정하는 단계, (b) 조직의 목표 영역에 전좌 스티뮬레이터를 전달하는 단계, 및 (b) 목표 영역에서 흉터의 복원을 실행하기 위해, 조직의 목표 영역에 인간 배아 간상 세포를 안치시키기 위해 포유동물에 인간 배아 간상 세포를 도입시키는 단계를 포함한다.
도면을 참조로 하는 그 양호한 실시예에 대한 하기의 상세한 설명으로부터 본 발명을 보다 완전히 이해할 수 있을 것이다.
도 1a는 본 발명의 양호한 실시예에 따른 제 1 수축된 구조의, 심장내 약물 전달을 위한 니들을 포함하는 카테터를 도시하는 개략적인 부분 단면도.
도 1b는 제 2 연장된 구조의, 도 1a의 카테터를 도시하는 개략적인 부분 단면도.
도 1c는 본 발명의 대안적인 양호한 실시예에 따른, 심장내 약물 전달을 위한 니들을 포함하는 카테터의 개략적인 부분 단면도.
도 2는 본 발명의 양호한 실시예에 따른, 도 1a 및 도 1b의 카테터를 포함하는 심장내 약물 전달을 위한 시스템을 도시하는 개략도.
도 3은 본 발명의 양호한 실시에에 따른 도 2의 시스템의 동작 방법을 예시하는 흐름도.
도 4는 본 발명의 대안적인 양호한 실시예에 따른, 심장내 약물 전달에 사용하기 위한 카테터의 개략적인 부분 단면도.
도 5는 본 발명의 양호한 실시예에 따른, 약물 전달을 위해 도 4의 카테터가삽입되어 있는 인간 심장의 개략적인 단면도.
도 6a는 본 발명의 양호한 실시예에 따른 심장내 약물 전달 및 레이저 심근 혈관재형성(LMR)을 수행하는데 사용하기 위한 카테터의 개략적인 부분 단면도.
도 6b는 본 발명의 양호한 실시예에 따른, 도 6a의 카테터를 포함하는 LMR 및 심장내 약물 전달을 위한 시스템을 도시하는 개략도.
도 7은 본 발명의 양호한 실시예에 따른, 도 6b의 시스템을 사용하는 LMR 치료와 연계된 신호를 도시하는 타이밍 다이어그램.
*도면의 주요 부분에 대한 부호의 설명*
20 : 카테터22 : 말단 단부
24 : 중공 바늘26 : 외피
46 : 덕트54 : 분배기
도 1a 및 도 1b를 이제 참조하면, 이는 본 발명의 양호한 실시예에 따른 최소 침해적 심장내 약물 전달을 위한 카테터(20)의 개략적인 부분 단면도이다. 카테터(20)는 심근내로 약물을 주입하기 위한 카테터의 말단 단부(22)내에 중공 바늘(24)을 포함한다. 도 1a에서, 니들은 카테터(20) 내측의 외피(26)내로 니들이 수축되어 있는 제 1 구조로 도시되어 있으며, 도 1b에는 니들이 약물 주입을 위해 말단 단부(22) 외측으로 말단방향으로 연장하고 있다.
약물은 상술한 바와 같이, 예로서, VEGF 또는 bFGF 같은 성장 인자를 포함하는 것이 적합하다. 양호한 실시예에서, 약물은 FGF-4 Ehms FGF-5를 포함한다. 다른 양호한 실시예에서, 약물은 phVEGF 같은 유전자 치료제를 포함한다. 니들(24)은 덕트(46)를 경유하여 분배기(54)(도 2)에 연결되고, 이 분배기는 약물을 수납하고, 이를 니들을 통해 사전결정된 투여량으로 분배한다.
니들(24)은 1mm 이하의 수준의 외경을 가지는 것이 적합하다. 도 1b의 연장된 구조에서, 니들은 카테터(20)의 말단 단부(22)의 팁을 초과하여 2-3mm 연장하는 것이 적합하다. 외피(26)는 니들의 외경 보다 다소 넓으며, 그 말단 단부에서, 적절한 밀봉부(28), 예로서, 실리콘 셉텀(septum)에 의해 폐쇄되고, 이는 카테터로부터 말단 방향으로 반복적으로 니들이 연장 및 수축될 수 있게 하면서, 카테터와 외피내로 혈액의 역류를 방지한다. 니들(24)이 수축되었을때의 길이에 대하여, 이는 도 1a에 도시된 바와 같이 외피(26)내에 완전히 수납되고, 그래서, 니들과 본체 조직 사이의 어떠한 접촉도 실질적으로 배제된다. 니들은 카테터(20)의 심장 내로의 삽입 및 그로부터의 제거 동안 그 수축 위치에서 유지되며, 후술될 바와 같이, 심장내의 지점으로부터 지점으로 카테터가 항행하는 동안에도 그 수축 위치에서 유지된다.
변위 매카니즘(30)은 약물을 투약하기 위해, 니들(24)을 니들 단부(22)의 말단 방향 외측으로 도 1b에 도시된 구조로 구동하며, 투약 사이에는 도 1a에 도시된 위치로 니들을 철회한다. 메카니즘(30)은 적절히 구속된 행정 길이를 가지는 유압 피스톤을 포함하거나, 솔레노이드 같은 전자기 장치 또는 예로서, 본 명세서에서 참조하고 있은 미국 특허 제 4,578,061호에 기술된 바와 같은 본 기술 분야에 공지된 소정의 적절한 원격 구동 메카니즘을 포함하는 것이 적합하다. 대안적으로, 메카니즘(30)은 스프링 부하식 메카니즘을 포함할 수 있으며, 이는 트리거시 니들을 내시막내로 구동하고, 그후, 약물 투약 이후, 니들을 다시 외피(26)내로 당긴다.
니들 센서(40)는 메카니즘(30) 및/또는 니들(24) 또는 덕트(46)에 연결되는 것이 적합하다. 센서(40)는 압력 트랜스듀서 또는 본 기술 분야에 공지된 다른 유동 계량 장치를 포함하여 니들의 폐색 또는 덕트내의 유동 장애물을 감지하고, 니들을 통해 적절한 투여량이 전달되는 것을 보증하는 것이 적합하다. 부가적으로, 또는 대안적으로, 센서(40)는 약물 주입 이전에 니들(24)이 완전히 연장된 것 및/또는 카테터 이동 이전에 완전히 수축된 것을 확인하기 위해, 마이크로스위치 또는 다른 기계적 센서를 포함한다.
카테터(20)는 말단 단부(22)를 조종 및 항행시키기 위해 팁 편향메카니즘(44)을 포함하는 것이 적합하다. 메카니즘(44)은 미국 가특허출원 60/042,872호에 기술된 바와 같이, 하나 이상의 당김선(도면에는 미도시)에 의해 작동된다. 대안적으로, 메카니즘(44)은 상술한 PCT 특허 출원 PCT/US95/01103 또는 미국 특허 5,404,297, 5,368,592, 5,431,168, 5,383,923, 5,368,564, 4,921,482 및 5,195,968에 기술된 바와 같이 본 기술 분야에 공지된 소정의 적절한 유형으로 이루어질 수 있다.
카테터(20)는 말단 단부(22)의 위치 및 배향 좌표를 결정하기 위해 위치 센서(32)를 추가로 포함한다. 센서(32)는 PCT 공보 WO96/05768에 기술된 바와 같이, 외부적으로 인가된 자장에 응답하여 시호를 생성하는 코일(34)을 포함하는 자성 위치 센서를 포함한다. 카테터는 내심막내의 지정된 정학히 선택된 부위에 선택된 성장 인자인 것이 바람직한 약물을 전달하도록 위치 센서를 사용하여 항행 및 배치된다. 따라서, 카테터(20)는 약물이 정밀하고 국지적인 전달을 허용하며, 이는 종래 기술에 공지된 방법 및 장치를 사용하여 달성될 수 없는 최소 침해적 방식으로 성장 인자를 효과적으로 투약하기 위해 필요하다.
카테터(20)는 또한 니들(24)의 신장 이전에, 벽과 카테터 사이의 적절한 접촉을 보증하도록 심벽과 말단 단부(22) 사이의 접촉에 응답하여 신호를 생성하는 예로서, 압력 센서 같은 하나 이상의 접촉 센서(36)를 포함할 수 있다. 부가적으로, 카테터는 심장 조직의 국지 생존력을 억세스 및 맵핑하기 위해, 심벽내의 전기적 활성도를 측정하기 위해 사용되는 하나 이상의 전극(38)을 포함할 수 있다. 생존력 맵핑 방법은 예로서, 상술한 PCT 특허 출원 PCT/IL97/00010에 상세히 설명되어 있다. 생존력 맵은 후술될 바와 같이 약물 투약과 동시에 또는 그 이전에 생성된다.
도 1c는 본 발명의 대안적인 양호한 실시예에 따른 심장내 약물 전달을 위한 카테터(45)의 개략적인 부분 단면도이다. 카테터(45)는 카테터(45)가 나선형 니들(47)을 포함하는 것을 제외하면, 상술한 카테터(20)와 실질적으로 유사하다. 카테터가 약물이 전달되는 심벽내의 부위와 결합한 이후 니들(47)이 코크스크류형 회전 이동에 으해 벽내로 나사결합된다. 이 운동은 전체 카테터의 회전 또는 카테터내의 니들의 회전에 의해 달성될 수 있다. 니들을 심벽내로 나사결합하는 것은 카테터(45)가 약물 투약 동안 적소에 견고히 잔류하게 한다.
도면에 도시되지 않은 다른 양호한 실시예에서, 카테터(45)는 말단 단부(22)에 나선형 또는 원통형 캐비티를 가지고, 이는 심장내로의 카테터의 삽입 동안, 바람직하게는, 심장내에서 일 약무 투약 부위로부터 다른 투약 부위로 카테터를 이동하는 동안 니들(47)이 카테터내로 수축될 수 있게 한다.
도 2는 본 바령의 양호한 실시예에 따른 심장내 약물 전달을 위한 시스템(48)을 도시하는 개략도이다. 시스템(48)은 콘솔(50)을 포함하고, 카테터(20)가 그 기단 단부에서 그에 연결된다. 콘솔은 제어 회로(52)를 포함하고, 이는 바람직하게는 사용자, 일반적으로, 의사가 시스템과 상호작용하여 그를 제어할 수 있게 하도록 사용자 입력 디바이스(56)와 디스플레이(58)가 결합되어 있은 컴퓨터를 포함한다. 회로는 도 1a 및 1b에 도시된 바와 같이, 센서(32, 36, 38, 40) 및 메카니즘(30, 44)을 포함하는 카테터(20)의 소자에 배선(42)을 경유하여 연결된다.
또한, 콘솔(50)은 분배기(54)를 포함하며, 이는 니들(24)을 통해 사전결정된 투여량의 약물을 분배하도록 덕트(46)를 경유하여 연결되어 있다. 분배기(54)는 약물이 액체 형태로 충전되는 저장부와, 이 저장부와 소통하는 유체 계량 펌프를 포함한다. 펌프는 회전 또는 왕복 피스톤 계량 펌프, 연동 펌프, 또는 예로서, 뉴욕 오이스터 베이의 Fulid Metering Inc.에 의해 제조되는 PiP 무밸브 피스톤 펌프같은 본 기술 부냥에 공지된 소정의 다른 적절한 능동 변위 jvavm를 포함할 수 있다. 대안적으로, 분배기(54)는 본 기술 분야에 공지된 바와 같은 카테터를 통해 저장부로부터의 마이크로 캡슐의 통로를 제어하기위해 이산 공급기를 포함할 수 있다. 마이크로캡슐은 예로서, 도 6a에 도시된 바와 같이, 심근에 삽입되며, 이에 대해서는 보다 상세히 후술딘다.
회로(52)는 심장의 맵, 바람직하게는 생존력 맵을 생성하고, 이는 디스플레이(58)상에 디스플레이된다. 이런 생존력 맵은 약물 투약을 위한 적절한 후보 영역, 즉, 성장 인자 요법이 무용성 또는 유독성인 혈액이 잘 공급되는 건강한 영역 또는 경색 및 비생존 영역에 대항하여, 허혈이지만 여전히 생존하는 심장 조직의 영역을 식별하는데 유용하다. 회로(52)는 약물이 투약되는 원하는 밀도(점-대-점 간격)로 후보 영역을 포괄하여, 맵상에 지점의 격자를 결정 및 표시한다. 생존력 맵은 약물 투약을 위한 카테터(20)의 삽입 이전에, 별개의 절차로 생성될 수 있지만, 심장 전기 활성도를 맵핑하기 위한 전극(38) 및 위치 센서(32)의 사용을 달성하면서, 약물 투약 직전 도는 약물 투약과 동시에 생성되는 것이 적합하다.
도 3은 본 발명의 양호한 실시예에 따라서, 카테터(20) 및 시스템(48)을 사용하여, 약물 투약 및 생존력 맵핑을 동시에 수행하는 방법을 도시하는 흐름도이다. 카테터는 심장내로, 바람직하게는 피부를 통해 삽입되고, 자동으로 또는 사용자 제어하에 약물 투약을 위한 후보 영역으로 항행된다. 위치 센서(32)를 사용하여, 말단 단부(22)는 약물 투약의 후보 위치에서, 그 표면에 실질적으로 수직으로 심근에 대하여 배치된다. 회로(52)는 내심막과 카테터 말단 단부 사이의 능동적 접촉을 보증하기 위해, 접촉 센서(36)로부터 신호를 수신 및 분석한다. 대안적으로, 또는 부가적으로, 회로(52)는 다수의 심장 사이클에 걸쳐, 위치 좌표가 실질적으로 일정하게 남아있는(소정의 주어진 심장 사이클의 위상에 대하여) 범위로 위치 센서로부터의 판독치를 수신하고, 말단 단부(22)는 내심막과 능동적으로 접촉하는 것으로 가정된다.
말단 단부(22)가 견고히 위치되고 나면, 회로(52)는 전극(38)에 의해 수신된 일렉트로그램 신호의 파형 및 진폭에 기초하여, 말단 단부의 위치에서 심장 조직의 생존력을 억세스한다. 심장 사이클의 다수의 위상에서 센서(32)로부터 위치 판독을 취함으로써 그 위치에서의 심벽의 운동 프로파일도 생성되고, 이는 마찬가지로, 생존력 평가에 사용된다. 이 방식으로, 회로(52)는 말단 단부(22)의 위치 근방의 심장 조직이 그 위치에서의 약물 투약 이전에 허혈이지만, 여전히 살아있다는 것을 확인하는 것이 적합하다. 상술한 바와 같이, 성장 인자 같은 약물의 심장의 비허혈 영역에 대한 투약은 유해한 효과를 가질 수 있으며, 일반적으로 말해서, 가능한 계통적 유동성을 회피하기 위해, 필요한 정확한 투입량 이하를 적용하는 것이 적합하다.이들 이유 때문에, 회로(52)는 상술한 생존력 조건을 충족하지 않는 위치에서의 약물 투약을 방지하거나, 적어도 이런 위치의 생존력 상태를 사용자에게 통지하는 것이 적합하다.
카테터(20)의 말단 단부(22)가 허혈 부위에 정확히 위치되고 나면, 도 1b에 도시된 바와 같이, 니들(24)이 외피(26)외측으로 연장하고, 약물 투여량이 투약된다. 회로(52)는 심장의 맵상에 위치, 생존력 상태 투약 정보를 표시하고, 카테터가 격자상의 다음 지점으로 이동된다. 이 절차는 전체 후보 영역이 포갈될때까지 지속되고, 이때, 카테터는 심장으로부터 인출된다. 생존성 맵핑 절차는 약물 치료의 효과를 평가하기 위해 후일 반복될 수 있으며, 필요시, 그 부가적인 투입량이 투약될 수 있다.
카테터(20)는 부가적으로, 또는 대안적으로, 심장의 생존력 맵핑 및 약물 투약 감시 및/또는 제어에 사용하기 위한 다른 유형의 센서를 포함한다. 예로서, 상술한 PCT 특허 출원 PCT/IL97/00010 및 미국 특허 5,568,809호에는 다양한 유형의 센서를 가지는 맵핑 카테터가 개시되어 있다. 다른 생리학적 검출기가 사용될 수 있으며, 예로서, 국지적 미소순환 혈류량을 측정하는 관류 검출기, 또는 국지 혈액 관류에 관련된 형광 방출을 검출하는 광학 검출기가 사용될 수 있다.
도 4는 본 발명의 양호한 실시예에 따른 심장내 약물 주입을 위한 다른 카테터(64)의 개략적인 부분 단면도이다. 카테터(64)는 일반적으로, 상술한 카테터(20)와 유사하지만, 초음파 방사선(62)의 빔을 방출하고, 심벽으로부터 반사된 초음파를 수신하는 초음파 트랜스듀서(60)ff 또한 포함한다. 트랜스듀서(60)는 상술된PCT 특허 출원 PCT/US95/01103에 기술된 바와 같이, 심벽의 두께를 측정 및 맵핑하기위해 사용되는 것이 적합하다. 대안적으로, 또는 부가적으로, 트랜스듀서는 내심막면 및/또는 내심막의 초음파 이미지를 생성하기 위해 사용될 수 있다. 이 경우에, 트랜스듀서는 트랜스듀서 소자의 어레이를 포함하고, 그래서, 높은 해상도로 상세한 이미지가 생성될 수 있다.
도 5는 약물을 그에 투약하기 위해 카테터(64)가 삽입되어 있는 심장(70)의 개략적인 단면도이다. 상술한 바와 같이, 카테터(64)의 말단 단부(22)는 내심막(72)과 결합한다. 트랜스듀서(60)에 의해 수신된 초음파 신호는 내심막으로부터 외심막(74)의 외면까지의 거리를 측정하기 위해 사용되며, 그래서, 심벽이 두께(W)가 결정된다. 말단 단부(22)가 약물 투약을 위한 적절한 생존 위치에 적절히 위치된 것을 가정하면, 니들(24)이 카테터 외측으로 심근(76)내로 연장된다.
니들(24)을 통한 약물의 분배는 벽의 두께의 변화에 응답하여 게이팅된다. 심근(76)내의 약물의 최적의 분산 및 유지는 실질적으로 니들이 약물을 심근을 통해 대략 중앙에 분배할 때 달성되는 것으로 믿어진다. 그러나, 심장이 수축 및 팽창할 때, 심벽의 두께가 변화하며, 이 변화는 트랜스듀서(60)를 사용하여 측정될 수 있다. 니들의 길이가 알려져 있기 때문에, 약물은 벽의 두께(W)가 도 5에 도시된 바와 같이 카테터의 외측 연장 바늘이 길이의 적어도 두배와 대략 같을 때 약물이 적절히 분배된다. 대안적으로, 약물의 분배는 소정의 양호한 벽 두께에서 게이팅될 수 있으며, 약물은 심벽내의 실질적으로 어떠한 원하는 깊이에서도 분배될 수 있다. 또한, 대안적으로, 또는 부가적으로, 니들(24)의 삽입 깊이는 두께(W)에 응답하여 제어될 수 있으며, 그래서, 두께가 크면 클수록 보다 깊이 바늘이 삽입된다.
도 6a는 본 발명의 다른 양호한 실시예에 따른 심장내 약물 투약 및 레이저 심근 혈관재생성(LMR)의 조합된 성능을 위한 카테터(78)의 말단 단부(22)를 개략적으로 예시한다. 도 6b는 카테터(78)를 사용하는 LMR 및 약물 조합 요법을 위한 시스템(96)의 개략도이다. 시스템(96)이 LMR 절차에 사용하기 위한 레이저 소스(94)를 추가로 포함하는 것을 제외하면, 시스템(96)은 도 2를 참조로 상술된 바와 실질적으로 같은 제어 콘솔(50)을 포함한다.
도 6a 및 6b의 실시예에서, 바람직하게는 성장 인자를 포함하는 투약 대상 약물은 고형 중합체 매트릭스 캡슐(88)내에 통합되는 것이 적합하다. 캡슐은 적절히 가압된 캐리어 유체내에서 분배기(54)로부터 카테터를 따라 연장하는 채널(92)을 통과하며, 카테터를 사용하여 심벽내에 삽입된다. 1방 밸브(90)는 채널(92)의 말단 단부를 폐쇄하여, 캡슐(88)이 그로부터 배출될 수 있지만, 혈액 또는 파편이 채널로 들어와 채널을 막게되는 것을 방지한다.
또한, 카테터(78)는 광학계(82)까지 말단방향으로, 레이저 소스(94)에 인접하게 연결된 도파로(80)를 포함하며, 이는 레이저 소스로부터의 방사선을 심벽내로 응집한다. 카테터(78)는 위치 센서(32) 및 하나 이상의 접촉 센서(36) 및/또는 전극(38)과 상술한 바와 같은 조종 메카니즘(도 6a에는 미도시)을 포함하는 것이 적합하다. 카테터(78)는 피부를 통해 대동맥 같은 혈관을 통해 심실내로 공급되고, 위치 센서 및 조종 메카니즘을 사용하여 심장의 허혈 영역으로 항행하는 것이 적합하다.
제어 회로(52)에 의해 심장의 맵상에 결정 및 표시된 바와 같은 허혈 영역내의 격자상의 각 지점에서, 레이저 소스(94)는 예로서, 상술한 PCT/IL97/00011 특허 출원에 설명된 바와 같이,심근내에 혈관재형성 채널을 생성하도록 작동된다. 채널 생성시, LMR 채널내에 끼워지도록 설계된 저속 방출 캡슐(88)이 밸브(90)를 통해 적절히 굴곡된 말단부를 구비하는 덕트(92)로부터 배출된다. 대안적으로, 약물은 예로서, 상술한 미국 특허 4,588,395 및 4,58,061 호에 기술된 바와 같은 종래 기술의 고형 캡술 전달 시스템의 소정의 다른 적절한 유형을 사용하여 분배될 수 있다.
캡슐(88)은 치료 주기 전체에 걸쳐 그 치수가 실질적으로 일정하게 남아있도록 설계되며, 그래서, 지정된 위치에서 적소에 캡슐을 고정하여 비의도적 표류를 배제하며, 따라서, 치료 기간 전체에 걸친 약물의 적절한 국지화된 투약을 보증한다. 또한, 성장 인자가 이식되는 매체는 예로서, Harada 등 및 Isner에 의한 상술한 문헌에서 설명된 바와 같이, 예로서 헤파린 같은 다른 보조제와 함께 생체친화성 중합성 매트릭스를 포함한다. 성장 인자는 캡슐과 주변 조직 사이의 삼투 구배로 인해 심근 혈액 순환에 의해 캡슐 외측으로 걸러내지며, 조직내에 분산된다. 캡슐은 치료의 완료시 적절한 메카니즘을 사용하여, 분해할 수 있도록 설계되는 것이 적합하다. 예로서, 매트릭스 용해성은 약물 확산율과 조화될 수 있거나, 급속 매트릭스 용해성이 사전결정된 콤포넌트의 특정 농도 레벨에 응답하여 트리거될 수 있다. 따라서, 치료이 종점에 도달시, 캡슐은 급속히 용해되며, 그 성분은 세척 제거된다.
비록, LMR 조사와 병행하여 고형 약물 캡슐을 전달할 때 카테터(78)가 상술되었지만, 이들 소자 각각은 다른 약물 투약 프로토콜에 독립적으로 사용될 수 있다. 예로서, 캡슐(88)은 니들(적절히 적응된 니들(24) 처럼) 또는 다른 미세수술 도구를 사용하여, 도는 덕트(92)를 통한 압력 발사에 의해, 심벽내에 이식될 수 있다.
또한, 대안적으로, LMR 요법은 액체 매트릭스내의 성장 인자 같은 약물의 투약과 연계하여 수행될 수 있다. 이 경우에, 니들(24) 같은 니들이 심벽을 천공하고, 적어도 약물의 치료 수명의 대부분 동안 채널의 경계부가 성장 인자의 영향 반경내에 존재하도록 LMR 채널의 근방의 부위에 약물을 투약한다. 성장 인자 및 LMR의 형행 사용은 상술한 바와 같이 혈관생성을 추가로 촉진하는 것으로 믿어진다.
도 7은 본 발명의 양호한 실시예에 따른, 레이저 소스(94) 제어에 사용되는 신호를 개략적으로 예시하는 타이밍도 이다. 레이저 소스는 치료를 받는 환자의 피부상의 체표면 전극으로부터 또는 카테터(78)상의 전극(38)으로부터 수신된 ECG 신호에 응답하여 트리거링된다. 이 방식의 레이저 트리거링은 심벽이 원하는 두께, 바람직하게는 수축동안 그 가장 큰 두께일 때 심근내로 레이저를 발사할 수 있게 한다.
도 7에 도시된 바와 같이, 카테터(78)가 내심막에 대하여 적절히 위치된 이후에, ECG R-웨이브 피크가 검출되고, 그후, 짧은 시간, 바람직하게는 20-50 msec 내에 위치 센서(32)로부터 위치 판독이 이루어진다. R 웨이브가 검출되고, 위치 판독치가 연속적으로 수회의 심장 사시클에 대해 취해진다. 회로(52)는 연속적인 사이클의 R-R 간격을 테스트하고, 또한, 연속적인 위치 판독을 비교한다. 이 비교의 목적은 환자의 시장 리드 및 말단 단부(22)의 위치설정이 안정하게 되는 것을 레이저 발사 이전에 보증하도록 하는 것이다. 따라서, 회로(52)는 R-R 간격이 람직하게는 ±12% 또는 120msec이내의 둘 이상의 선행 사이클의 간격의 사전결정된 한계 이내인 경우, 및, 센서(32)로부터의 위치 판독이 바람직하게는 0-12mm, 가장 바람직하게는 3-6mm의 범위의 사전결정된 거리 보다 많이 이동되지 않은 경우에만 레이저 소스(94)를 가능화한다.
회로(52)가 안정한 심장 리듬 및 카테터 위치를 확인한 이후에, 이는 모든 시장 사이클 마다 한번씩 레이저 가능화 펄스를 각 사이클내의 R-웨이브의 검출에이은 소정 지연에서 제공한다. 이 지연은 회로(52)에 의해 자동으로, 또는 시스템(96)의 사용자에 의해 레이저가 심벽이 원하는 두께를 가지는 심장 사이클에 있는 지점에만 발사되도록 조절된다. 사용자가 콘솔(50)상의 레이저 스위치를 작동할 때, 레이저는 회로(52)에 의해 제공된 각 레이저 가능화 펄스에 응답하여 하나 이상의 방사 펄스의 트레인을 발사한다. 레이저 소스(94)를 구동하기 위해 사용되는 고-전압 전자장치에 고유한 지연으로 인하여, 레이저 펄스 트레인은 일반적으로 약 5-25msec의 불충분한 임의적인 지연 만큼 레이저 가능화 펄스의 상승 에지에 대하여 지연되는 것이 일반적이다.
선택적으로, 도 4에 도시된 트랜스듀서(60) 같은 초음파 트랜스듀서가 두께를 측정하고 그에 따라 레이저 소스(94)를 트리거하도록 사용된다. 대안적으로, 또는 부가적으로, 심장 사이클의 과정에 센서(32)로부터 수시된 위치 판독의 변화가 심벽 두께 추정 및 레이저 트리거를 위해 사용될 수 있다. 어떠한 경우에도, 채널이 외심막을 관통할 위험을 가소시키면서 심근내에 비교적 넓은 채널을 생성하기 위해서, 레이저는 심벽이 그 가장 두꺼울 때 발사되도록 제어되는 것이 적합하다.
세포 전달을 통한 혈관생성
본 발명의 목적을 위해, 용어 치료 약물은 또한 혈관생성을 위해 사용되는 세포를 포함한다. 본 기술 분야에 정립되어 있은 바와 같이, 근유모세포 또는 근세포, 특히 심장근세포가 다양한 형태의 질병을 치료하기 위해 그 증진자 또는 유전자 같은 재조합성 분자를 전달하기 위해 사용된다. 치료 물질이 전달을 위한 발현 벡터 같은 전달 수단으로서 세포를 사용하는 것은 본 명세서에서 참조하고 있는 미국 특허 5,602,301(Field, Loren) 및 WO96/18303(Law, Peter)에 기술되어 있다. 이에 관하여, 근육모세포 또는 근세포가 만능 유전자 전달 수단으로서 사용되며 심장 조직 같은 조직에 직접적으로 전달된다. 따라서, 근육모세포 또는 근세포는 재조합성 단백질 및 조직에 치료 효과를 제공하는 다른 분자 같은 궁극적으로 치료 물질을 발현하기 위한 발현 배겉로서 사용된다. 예로서, 한가지 치료 효과가 성장 인자 또는 다른 단백질 같은 혈관생성 인자를 발현하는 것을 담당하는 전달 수단으로서 사용된다. 이들 성장 인자는 순차적으로 동측성 혈관을 형성하는 것을 담당하며, 조직의 혈관생성을 제공한다. 이들 동측성 혈관은 염기성 및 산성 섬유모세포 성장 인자(FGF), 전환 성장 인자(TGF), 혈관내피 성장 인자(VEGF) 등 같은 혈관생성 인자에 의해 형성된다. 이 유형의 치료법은 향상된 혈류를 필요로하는 조직 또는 장기에 명백히 유리하다. 예로서, 이 응용은 특히 심장의 심장 조직을 혈관재형성하는데 유리하다.
세포 전달법을 사용하는 한가지 장점은 때때로 전달 수단으로서 바이러스를 사용하는 것에 대한 바이어스(bias)가 존재하기 때문에 바이러스성 벡터의 사용을 제거한다는 것이다. 전달 수단으로서 바이러스를 사용하는 대신, 본 발명은 상술한 것들 같은 원하는 성장 인자 또는 다른 인자나 단백질을 발현하기 위해 특별히 가공된 세포를 사용한다.
세포 전달법의 다른 장점은 생체밖에서 달성될 수 있는 트랜스팩션 율이 바이러스 벡터를 사용할 때의 생체내에서 달성되는 낮은 트랜스팩션 율 보다 매우 높다는 것이다. 세포 전달법은 요법 치료의 효율을 명백히 현저히 향상시키기 때문에, 바이러스 벡터법 보다 현저히 향상된다.
부가적으로, 이식된 세포를 전달 수단으로서 사용하는 것의 다른 장점은 바이러스 벡터 또는 성장 인자에서 때때로 발견되는 바와 같은 주입 위치로부터의 이주가 이들 세포에서 덜 발생한다는 것이다. 따라서, 세포 전달 요법은 진정한 국지화된 방법이며, 심장 조직에 집중적인 치료를 제공한다.
세포 전달법의 또 다른 장점은 전달된 세포에 의한 성장 인자의 발현이 세포의 수명만큼 길게, 예로서, 세포 생존 만큼 길게 지속될 수 있다는 것 또는 대안적으로, 가공된 세포의 프로그램만큼 길게, 예로서, 세포가 활성화 또는 비활성화되도록 발현을 위해 현명하게 프로그램된 만큼 길게 지속될 수 있다는 것이다. 후자의 접근법은 전달된 세포의 발현된 성장 인자를 위한 진정한 "제어식 방출"이다.이는 이들 방법이 자연적으로 시간적으로 한정되기 때문에, 벡터 또는 성장 인자 전달법 보다 명백히 유리하다.
세포 이식을 통한 근육생성
본 발명이 목적을 위해, 치료 약물은 또한, 근육 생성 목적을 위해 이식될 수 있는 모든 유형의 세포를 포함한다. 근육모세포 또는 근세포 같은 세포가 세포의 이식을 통해 근육생성을 촉진하기 위해 사용될 수 있다는 것은 공지되어 있다. 이 특정 기술은 본 명세서에서 참조하고 있은 WO 96/18303(Law, Peter) 및 미국 특허 5,602,301(Field, Loren)에 기술되어 있다. 성공적인 세포 이식을 통한 근육생성을 위해, 다른 세포와 융합할 수 있는 세포를 식별 및 활용하는 것이 중요하다.
한가지 기술은 일반 기증자로부터 얻을 수 있는 도너 근육모세포를 사용하는 것이다. 일반적으로, 근육모세포는 일반적으로 정상 근섬유의 형성을 허용하는 서로 사이의 융합을 허용하는 것 같은 특성을 가진다. 이 프로세스는 열화된 근섬유의 보충을 허용하며, 이들 근육모세포의 정상적 유전인자가 이 유형의 요법에 목표가되는 장기의 비정상 세포내로 완전히 통합될 수 있게 한다. 또한, 심장 같은 근육 또는 장기내로의 이식을 위해 적합한 세포를 얻기 위해, 간상 세포 같은 세포가 배양 및 처리되는 것을 고려할 수 있다.
도너 근육모세포 사용시, 이들 세포가 때때로 처리된다. 이런 처리 중 하나는 면역억제제의 사용이다. 이들 근육모세포의 다른 처리는 유전학적으로 우월한 세포 수명을 형성하는 것을 목적으로 한다.
근육생성을 위해 사용될 수 있는 근육모세포 같은 세포의 다른 소스는 환자로부터 전달된 근육모세포의 소스이다. 이는 WO96/18303(Law, Peter) 9쪽에 기술된 바와 같은 생검 및 파종 기술이다. 이 기술의 제 1 단계는 주입 절차 이전 또는 주입 절차와 함께, 예로서, 주입 절차와 연계하여 소정의 시간에 수확된 세포로부터 환자로부터의 근육 생검을 획득하는 것이다. 다음 단계는 정상 유전자를 가지는 위성 세포의 "파종"량을 세포감염시키는 것이다. 세포감염된 세포의 근육생성도가 그후 확인된다. 다음에, 세포감염된 근육모세포가 이식시 유리한 효과를 생성시키기에 충분한 수준으로 증식된다. 최종 단계는 전달 시스템을 통해 목표 위치에서 근육모세포를 환자에게 투약하는 것이다.
다른 생검 기술은 환자로부터 직접적으로 심장근세포를 수확하여 정상 세포를 필요로하는 부위에서 환자내로 다시 투여하기 위해 충분한 수의 심장근세포를 증식시킬 수 있게 하는 방식으로 처리하는 것이다. 이 목적은 수확된 심장근세포가 처리 이후에, 심근 경색 영역, 흉터 조직 영역, 허혈 영역 또는 이식 처리를 위해 적합한 것으로 간주되는 심장내의 소정의 다른 영역 같은 요법이 필요한 영역에 이식될 수 있도록 이들 부위에서만 생검 및 생존가능한 심장 조직의 이들 영역을 목표로하는 것이다.
세포를 이식하기 위한 다른 기술은 이종이식체 즉, 마말리안 모델 같이 비인간 소스로부터 전달된 이들 세포를 사용하는 것이다. 이들 세포 또는 이종이식체는 상술한 바와 같은 방식으로, 예로서, 면역억제제의 사용을 통해 처리되고, 비정상 세포가 현존하는 장기, 특히 심장의 이들 영역에 이식된다.
전달 방법
상술한 세포 요법 기술의 성공적인 전개를 위해, 약물 전달 시스템(48)(도 2) 및 LMR 및 약물 전달 시스템(96)(도 6b)이 특히 이 목적에 유용하다. 예로서, 세포는 카테터(20)(도 1a 및 도 1b), 카테터(45)(도 1c)와 카테터(64)(도 4)를 통해 전달된다. 이미 설명된 바와 같이, 생존력 맵을 생성하기 위해, 각각 시스템(48) 또는 시스템(96)을 사용하여 생존력 맵이 생성된다. 심장의 생존력 맵은 회로(52)에 의해 생성되고, 디스플레이(58)상에 디스플레이된다. 디스플레이된 생존력 맵의 한가지 유용한 목적은 심장 조직내의 허혈 영역, 예로서, 여전히 살아있지만 치료가 필요한 심장 조직의 영역을 식별하는 것이다. 부가적으로, 생존력 맵은 또한, 심근 경색 및 흉터 조직에 의해 영향을 받은 영역과 심장내의 해부학적 경계를 식별하기 위해서도 유용하다. 시스템(48, 96)은 목표 계획의 일부로서, 생존력 맵상의 지점의 격자를 결정 및 표시하기 위해 회로(52)를 사용함으로써, 목표 치료 계획을 편리하게 구성할 수 있게 한다. 따라서, 의사는 지점-대-지점 간격을 통해 세포 전달의 양호한 밀도를 계획한다.
의사는 상술한 바와 같이, 시스템(48) 또는 시스템(96)에 의해 생성된 생존력 맵을 사용하는 것에 한정되지 않는 다는 것을 인지하는 것이 중요하다. 오히려, 의사는 세포 치료 절차 이전의 다른 맵핑 기술을 통해 생성된 다른 유형의 생존력 맵을 사용할 수 있다.
시스템(48) 또는 시스템(96)을 활용하여, 의사는 필요에 따라 치료 전달 계획을 전개하기 위한 기능을 갖는다. 치료 전달 계획은 심근 경색 또는 흉터에 의해 영향받은 심장의 영역만을 목표로하여 구성되거나, 허혈 영역 같은 심장의 다른 영역을 목표로 할 수 있다. 경색 영역을 목표로 할 때, 의사는 생존력 맵상에 경색 영역을 표시하고, 정상 조직 비율에 대한 경색을 결저한다. 세포 전달 계획의 일부로서, 경색 영역의 또는 그 내부의 양호한 주입 부위가 생존력 맵상에 식별 및 표시된다. 양호한 주입 부위는 경색 흉터의 경계상에 존재할 수 있다.
주입 위치가 식별되고 나면, 카테터(20, 22 또는 45)가 각 목표 부위에 배치되고, 치료 세포가 치료 전달 계획에 따라 각 부위에 전달된다. 전달된 세포의 최대 이득을 획득 및 취득하기 위한 한가지 기술은 그 부위에 경사 각도로 세포를 전달 또는 주입하는 것이다. 카테터는 카테터 팁에 위치된 위치 센서(32)를 사용하여 얻어진 위치 정보를 사용하여 적절한 경사각으로 배치될 수 있다.
상술한 바와 같이, 각 부위에 전달된 세포는 근육모세포 또는 심장근세포 같은 근세포일 수 있다. 세포 전달법 양자 모두를 본 발명에 사용할 수 있다. 따라서, 세포는 혈관생성 인자를 발현할 수 있는 발현 벡터로서, 또는 근육생성을 초래할 수 있은 세포 융합 메카니즘으로서 전달될 수 있다.
세포는 특정 예로서, 중공 니들(24) 또는 나선형 니들(47) 같은 전달 장치를 통해 주입될 수 있다. 부가적으로, 본 발명에 적합한 다른 전달 기술은 세포의 전달 이전의 채널을 생성하는 것이다. 이들 채널은 목표 부위에서 경사각으로 생성 및 적절한 채널 생성 기술을 통해 달성될 수 있다. 이들 채널을 생성하기 이한 일 양호한 실시예는 광학계(82)로 레이저 채널을 먼저 생성하고, 그후, 생성된 채널 내로 세포를 직접 전달하기 위해, LMR 및 약물 전달 카테터(78)(도 6a)를 사용하는 것이다.
상술한 특정 전달 장치는 본 발명에 의해 고려되는 전달 메카니즘의 극히 일부에 지나지 않는다는 것을 인지하여야 한다. 압력 방출 같은 대안적인 전달 장치도 본 발명에 의해 고려된다. 부가적으로, 이미 언급한 바와 같이, 니들(24) 및 니들(27)은 카테터(20) 및 카테터(45) 각각의 말단 단부(22) 내외로 수축될 수 있다. 수축은 수동으로 제어될 수 있거나, 세포 전달 이후 자동으로 니들(24)을 수축시키는 스프링 부하식 메카니즘 같은 변위 메카니즘(30)(도 1a 및 도 1b)의 사용을 통한 자동 수축을 포함한다.
목표 전달 계획이 실행되고나면, 생존력 맵은 심장 조직 특성의 변화를 추적하고, 치료 이후 조직의 생존력을 확인하기 위해 시간에 걸쳐 심장 조직에 대해 취해진다.
본 발명에 따른 다른 방법은 심근의 생검을 통해 심근세포를 수확하는 것이다. 이는 심실내로 생검 카테터를 삽입하고 생검을 일반적으로는 중격벽(septal wall)으로부터 수행함으로써 이루어진다. 가장 일반적인 심근 생검의 합병증은 심벽의 천공이다. 제안된 치료의 후보인 심장 질환을 가지는 환자에서, 중격벽에 하나 이상의 경색 또는 허혈 영역이 존재할 수 있다. 따라서, 심근의 가장 건강한 부분으로부터 생검을 수행하는 것이 유리하다. 이은 허혈 영역 및 건강한 조직 영역의 식별을 통해 생검을 위한 최적 부위를 결정하도록 생존력 맵을 사용하고, 그후, 위치 센서를 구비한 생검 카테터를 사용하여 그 부위로 항행시킨 후, 가능한 안전한 방식으로 건강한 조직에서 생검을 수행함으로써 달성된다. 이들 생검 또는 수확된 세포는 그후 상술한 기술에 따라 처리 및 이식된다.
사이토카인 케모카인 및 화학적 유인 물질 매개식 세포의 전좌
본 발명에 따른 방법 및 시스템은 또한 조직내의 목표 영역에 사이토카인 매개식 및/또는 화학 유인 물질 매개식 세포의 전좌를 사용하는 것에 관련한다. 전좌된 세포는 환자(포유동물) 체내에서 전달된 전구체 세포이다. 이하, 용어 "전구체 세포"는 도너로부터 전달된 세포(도너 전구체 세포) 또는 유사한 세포인 모든 유형의 세포를 지칭한다. 또한, 도너 전구체 세포는 인간 배아 간상 세포(hES)를 포함하는 동종이형 소스로부터 전달된 세포 및 이종이형 소스로부터 전달된 세포를 포함한다. 이종이형 도너 전구체 세포는 예로서, Malouf 등에 의해 "Adult-Derived Stem Cell from the Liver become Myocytes in the Heart in Vivo(American Journal of Pathology, Vol.158, No. 6, June 2001, 1929-1934)"에서 사용된 WB-F344 성인 간상 세포 라인 같은 성인 간 조직으로부터 전달된 성인 간상 세포중간엽 조직 및 장기로부터 전달된 세포 같은 이종이형 성인 간상 세포인 중간엽 조직 및 장기로부터 전달된 세포 같은 이종이형 성인 간상 세포를 포함한다. 부가적으로, 용어 "전구체 세포"는 혈관모세포형 세포나 배아 간상 세포(hES 또는 이종이형배아 간상 세포)로부터 전달된 혈관모세포로서 분류된 소정의 세포를 추가로 한정한다. 혈관모세포형 세포는 외피 모 세포(EPC), 즉, 혈관모세포, 중간엽 가상 세포(HSC) 및 골수 파생 간상 세포(BMSC) 및 다른 성인 간사 세포를 포함한다. 따라서, 본 발명에 따라, 위에 규정된 모든 세포 유형이 "전구체 세포"의 정의하에 포함된다.
본 발명에 따른 발명 및 시스템은 체내 전달 전구체 세포의 환자로의 안치,전달 또는 운동에 관한 것이다.본 발명에 따라서, 본 방법은 혈관 생성, 근육생성, 조직 리모델링 또는 조직내 흉터의 재생을 유도하는 것에 관한 것이다. 특히, 본 발명에 따른 방법은 소정 유형의 조직, 특히, 조직내의 특정 부위 또는 위치 즉, 목표 영역의 혈관생성, 근육생성, 조직 리모델링 또는 흉터의 재생을 유도하기 위해 사용된다. 특히, 본 발명은 심근, 내심막 또는 외심막 같은 심장 조직의 허혈 영역(목표 영역)의 혈관성장, 심근생성, 조직 리모델링 또는 흉터 재생을 유도하기 위해 사용된다.
체내 전달 전구체 세포를 통한 본 발명에 따른 혈관 성장 유도는 (1) EPC 또는 혈관모세포 이동 및 원시 혈관 네트워크의 형성을 위한 중간엽 간상 세포의 이동을 포함하는 혈관재생성, (2) 조직의 리모델링을 위한 모세관 생성 및 혈관 싹생성을 나타내는 프로세스인 혈관생성(또한, 평활근 세포의 보급 포함), (3) 내피세포(혈관 내측) 및 평활근세포(혈관 외측)가 성장 및 이주를 수반하는 혈관의 동측성 성장을 포함하는 동맥생성을 초래한다.
카테터(20)(도 1a, 1b 1c)를 포함하는 시스템(48)(도 2)이 본 발명의 방법에 따라 사용된다. 특히, 조직내의 목표 영역이 카테터(20)의 말단 단부(22)의 위치 및 배향 좌표를 결정하기 위해 위치 센서(32) 및 하나 이상의 전극(38)을 사용하는 맵핑 절차를 통해 식별된다. 이전에 언급된 맵핑 및 카테터 항행 양태가 카테터를 조직내의 목표 영역으로 안내하기 위해 사용되며, 이는 새로운 혈관 성장, 조직 재생, 새로운 근육 세포 발현, 조직의 리모델링 또는 흉터의 재생 같은 현존 조직의 재생에 적합한 조직내의 영역 또는 영역들을 식별하기 위한 것이다. 특히, 본 바령에 따른 방법은 심근, 내심막 또는 외심막 같은 심장 조직내의 목표 영역으로서의 허혈 영역을 식별하는 데 유용하다. 회로(52)는 이미 설명된 바와 같이, 목표 영역(허혈 영역)의 생존력 맵핑을 수행하기 위해 특히 유용하다. 따라서, 본 발명에 따라, 본 방법은 채내 전달 사이토카인 또는 화학 유인 물질 매개식 전구체 세포를 수용하기 위해, 심장내의 허혈 조직 같은 조직내의 적절한 영역 또는 면적을 식별하는 것에 기초한 목표 영역 식별을 포함한다. 이는 전달된 전구체 세포 및 사이토카틴, 케모카인 및 화학 유인물질을 통한 조직 리모델링 또는 재생을 위한 목표 영역으로서 흉터를 설정하는 것을 포함한다.
또한, 심장(70)의 조직(내심막(72), 심근(76) 및/또는 외심막(74))의 맵핑은 혈관 성장, 근육생성, 조직 리모델링 또는 조직 재생을 유도하기 위한 본 발명에 따른 방법을 촉진하는데 유용하다. 상술한 바와 같이, 생존력 맵핑은 회로(52)를 사용한 목표 치료 계획의 구성 및 디스플레이(58)상의 묘사를 위한 생존력 맵의 생성을 위해 사용된다.
또한, 본 명세서에서 참조하고 있는 급속 맵핑 기술이 미국 특허 6,400,981호에 기술된 방법 및 장치 같이 사용될 수 있다. 따라서, 생존력 맵은 예로서, 3 지점 만큼 작은 선택된 수의 지점을 사용하여 생성될 수 있으며, 일 특정 예에서, 심실(예로서, 좌심실) 중 하나 같은 심실의 하나 이상의 명확한 맵핑을 위해 6 내지 10 지점 사이만큼 작은 수의 지점을 사용하여 생성될 수 있다. 따라서, 베이스라인 생존력 맵이 전기적 파라미터(낮은 피크-대-피크 단극 또는 쌍극 전압, 임피던스, 슬류 레이트, 프래그멘테이션 등) 및/또는 전자기계적 파라미터(영역적 벽운동 측정 같은)에 기초한 치료를 계획하기 위해 생성된다.
부가적으로, 예로서, 양 심실의 생존력 맵핑 또는 쌍 심실 맵핑이라 공지된 심실(70) 중 하나 아싱에 대한 생존력 맵핑을 수행하는 것이 필수적이거나 필요하다. 따라서, 쌍심실 맵핑 절차는 각 심실을 위해 6 내지 10 맵핑점 같은 선택된 소수의 맵핑점내의 전자기계적 파라미터 및/또는 관련 전기적 파라미터 정보를 수집하는 것 같은 급속 맵핑 기술을 사용하여 심장(70)의 쌍심실 급속 맵핑 절차, 즉, 양 심실의 생존력 맵핑을 위해, 미국 특허 6,400,981에 기술된 시스템 및 카테터 또는 상술한 제어 회로(52) 및 카테터(20)를 사용하여 수행될 수 있다. 따라서, 쌍시실 맵핑 절차는 원하는 사이토카인, 케모카인 및/또는 화학유인물질 같은 하나 이상의 양호한 전위 스티뮬레이터를 주입하기 위해 카테터(20)를 사용하는 쌍시실 주입 치료법을 가능하게 한다. 그리고, 카테터(20)를 사용한 주입 요법(GTx) 이후, 전달 요법의 효과를 결정하기 위해 추후에 수행되는 동일 의료 절차 동안 또는 후속 의료 절차 동안 제 2 생존력 맵 또는 후속 맵(다른 생존력 맵), 즉, 후-GTx 요법이 얻어진다. 시간에 걸친 반복적인 생존력 맵핑 절차가 의사에 의해 장기 치료 계획 또는 환자 후속처리의 일부로서 고려된다. 베이스라인 생존력 맵 및 이전 생존력 맵에 비교할 때, 반복된 생존력 맵핑 결과(후속 생존력 맵)는 심장 조직의 리모델링을 결정하기 위해, 측정된 전기적 파라미터 및/또는 전자 기계적 파라미터의 변화를 검출하기 위해 사용된다. 그리고, 필요시, 내심막 생검 절차가 예로서, 주입 부위로부터 2-7mm 이내의 심장 조직상의 소정 위치에서 수행된다. 내심막 생검은 내심막 조직이 조직 화학적 분석을 위해 제거될 수 있게 한다.조직화학 분석의일부 적절한 예는 모세관 밀도, 흉터 조직 지수, 특정 세포 유형 예로서, 심근세포 또는 내피세포 같은 심방의 세포 등의 새로운 세포의 수의 시험을 포함한다. 부가적으로, 반복된 생존력 맵핑 결과는 필요시 반복된 GTx 전달 요법을 초래할 수 있다.
본 발명에 따른 방법의 수행시, 자가조직 전구체 세포를 사용할 때, 자가조직 전구체 세포는 환자로부터 수확된다. 자가조직 전구체 세포는 체내 전달 또는 투약을 위해 적절한 전구체 세포의 소스를 얻기 위해 수확 단계의 일부로서 환자로부터 얻어진다. 수확 단계에서, 중간엽세포형 세포(EPC, HSC, BMSC 또는 성인 간상 세포)가 혈액 수집, 세포 여과 또는 골수 흡출 및 세포 여과 또는 본 기술 분야에 공지된 것 같은 다른 세포 수확 기술로부터 수집된다.
바람직한 전구체 세포는 상기 전구체 세포의 소정의 마커에 기초로 하는 바람직하지 못한 세포 형태로 부터 격리된다. 예를 들면, EPC용의 몇몇의 관련되거나 선택가능한 마커는 VEGFR-2, VE-카더린, BDNF, E-셀렉틴 또는 CXCR4이다. 또한, BMSC용의 관련되거나 선택가능한 마커는 C-Kit, P-글리코프로틴, MRD1 또는 Sca-1과 같은 예시적인 마커이다. 또한, 전구체 세포용의 관련되거나 선택가능한 마커는 2001년 4월 4일자로 Kocher 등에 의해서 발행된 Nature Medicine의 "Neovascular-ization of Ischemic Myocardium by Human Bone-Marrow -Derived Angioblasts Prevents Cardiomyocyte Apoptosis, Reduces Remodeling and Improves Cardiac Function"의 Vol.7, No.4의 430-436에 기재되어 있다. 이러한 관련된 마커는 TIE-2, AC133,GATA-2 및 GATA-3를 포함하기 위하여 CD117, FLK1리셉터(Receptor), 및 프로틴, 소자 및 트랜스크핍션 소자를 포함한다. 또한, 본 발명에 따른 전구체 세포와 같은 간상 세포를 사용할 때에, 본 발명의 발명을 위한 도너 전구체 세포를 사용하는 것을 포함하기 위하여, 어덜트 간상 세포(휴먼(human) 또는 이종개체), 또는 배아 간상 세포(휴먼 또는 이종개체)중에서, 이들의 간상 세포는 Nestin, stage-specific embryonic antigen(SSEA), TRA-1-60, TRA-1-31, 알키린 포스페테이즈 및, GL-7 및 GB-5와 같은 구형 시리즈의 당지질(glycolipid)과 같은 관련되고 선택가능한 마커를 포함하는 이러한 관련되고 선택가능한 마커에 따라서 격리된다.
본 발명에 따른 방법이 또다른 단계는, 환자에 대하여 시험관내의 전달을 위하여 적절한 치료의 세포양을 발생시키기 위하여 채집된 전구체 세포를 정화시키고, 배양하며 발현시키는 선택적인 단계이다. 본 기술분야에서 공지된 것과 같은 정화, 배양 및 세포 발현 프로토콜은 환자에 대한 체내 전달을 위한 적절한 양의 전구체 세포를 생성하기 위해 사용된다. 예로서, 치료효과적인 세포 수는 1x 104내지 1x107세포의 범위이다.
수확된 전구체 세포(자가조직법) 또는 도너 전구체 세포(예로서, 동종 이형 또는 이종 이형 세포 소스로부터의 비자가조직법)를 위한 다른 선택적 단계는 원하는 효과를 생성하기 위해 전구체 세포를 유전공학적으로 가공하는 것이다. 예로서, 전구체 세포는 인자, 사이토카인 또는 성장 인자, 리간드, 시그널링 분자 또는 세포고사 인자 같은 치료 단백질 또는 마커 또는 세포 표면 수용체 생성 또는 분비를위하여 전환 전구체 세포를 위한 발현 벡터로서 바이러스 벡터 또는 네이키드 DNA를 사용하는 적절한 셀 전환 기술을 통해 유전공학적으로 가공된다. 자가조직 또는 도너 전구체 세포의 유전학적 가공은 본 기술 분야에 공지된 바오 같은 프로토콜을 사용하여 수행된다.
비자가조직 도너 세포법을 사용할 때, 면역억제 약물, 콤파운드 또는 보조제가 하기에 개요설명된 전달 또는 투약 단예에 응답하는 면역을 회피하기 위해 사용될 수 있다. 적절한 면역억제 약물의 예는 Cyclosporin, Sirolimus(Rapamycin), Tacrolimus(FK-506), OKT3, Azathioprin, Mycophenolate, Mofetil 등 같은 약물을 비제한적으로 포함한다. 따라서, 이들 면역억제 약물은 전구체 세포 전달 이전, 도중 및 이후에 또는 그 시간의 소정의 조합, 즉, 전구체 세포 전달 단계의 이전 및 이후 또는 이 단계 도중 및 이후 등의 시기에 환자에게 투약된다.
본 발명의 방법에 따른 다른 단계는 계통적으로 또는 부위, 즉, 환자의 조직의 목표 영역 지정 국지 전달식으로 전구체 세포의 중재된 운동, 전위 또는 안치를 촉진하기 위한 스티뮬레이터로서 사용되기 위해, 하나 이상의 사이토카인, 케모카인 또는 화학 유인 물질 같은 신호 분자 또는 신호 콤파운드를 투약한다. 사이토카인, 케모카인 또는 화학 유인 물질의 투약 또는 시스템(48)과 함께 국지 전달은 위치 센서를 통한 카테터(20)의 항행 또는 안내를 사용할 때 "GTx"라 치칭된다. 여기에 설명된 바와 같이, 용어 "전좌 스티뮬레이터"는 전구체 세포의 안치를 유인 또는 촉진하기 위해, 목표 영역에 국지적으로(또는 계통적으로) 전달된 사이토카인, 케모카인 또는 화학유인물질(또는 그 조합) 같은 소정이 시그널링 분자 또는 시그널링 콤파운드를 형성하기 위해 사용된다. 본 내용에서, 용어 "사이토카인", "케모카인" 및 "화학 유인 물질"이 상호호환적으로 사용되며, 전구체 세포의 중재된 운동 또는 안치, 전좌를 촉진하기 위해 사용되는 소정의 시그널링 분자 또는 시그널링 콤파운드를 의미한다(상술한 바와 같이). 용어 "사이토카인", "케모카인" 및 "화학 유인 물질"은 또한, 시그널링 분자 또는 시그널링 콤파운드의 이들 유형을 분리하기 위해 도입되거나 숨기는 소정 세포 유형을 의미 또는 포함하는 것으로 의도된다. 본 발명에 따른 전구체 세포 전위 스티뮬레이션 단계 수행시, 전위 스티뮬레이터는 예로서, 목표 영역에 인접한 조직내에 또는 목표 영역 부근의 혈과의 벽내에 또는 목표 영역으로 인도되는 혈관의 도관내에 목표 영역 부근 또는 그에 인접하게 또는 목표 영역의 조직내에 직접적으로 니들(24)을 배치함으로써, 카테터(20)의 니들(24)을 사용한 주입을 통해 부위 지정 방식으로 계통적으로 투약 또는 국지적으로 전달된다. 위치 센서(32)의 사용을 통한 카테터(20)의 안내는 이 DTx 단계를 수행하는데 유용하다. 그리고, 특히, 시마혈관 분야에 대하여, 전위 스티뮬레이터는 관상 동맥 같은 허혈 영역으로 인도하는 혈관을 포함하는 심장 조직내의 허혈 영역 같은 목표 영역에 또는 그 부근에 직접적으로 전달된다. 심장혈관 조직으로의 전위 스티뮬레이터의 국지적 전달에 관하여, 허혈 영역 같은 적절한 목표 영역은 심근, 내심막 또는 외심막이나, 이들 혈과느이 벽내에 또는 관상 도액같은 혈관내에 존재한다. 따라서, 전위 스티뮬레이터는 관상 동맥 같은 심혈관 시스템의 혈관 같은 혈관의 벽내에 또는 혈과의 도관내에 또는 심장의 심근, 내심막 또는 외심막내에 주입된다.
조직의 목표 영역에 국지적으로 전달 또는 투약되는 적절한 유형의 사이토카인은 VEGF, GM-CSF, bFGF, PDGF, IGF-1, PLGF, SDF-1, ANG1, ANG2, TIE2, HGF, TNFα, TGFβ, SCGF, 셀렉틴(Selectin), 인티그린(Integrins), MMP, PECAM, 카더린(Cadherins), NO, CXC, MCP-1, HIFα, COX-2 및 여기에 나열된 각 사이토카인의 모든 동형체와 상사체 및 사이토카인들의 소정의 조합을 포함한다. 적절한 유형의 케모카이 또는 화학적 유인 물질도 사용될 수 있다.
대안적으로, 사이토카인 또는 화학 유인 물질은 이미 언급된 고혀 중합성 매트릭스 캡슐(88)과 함께 사용되는 것 같은 "저속-방출" 또는 "지연-방출" 형태로 수납된다. 예로서, 상술한 바와 같이, 생체친화성 폴리머 매트릭스 캡슐(88)의 매트릭스 용해성은 서속 방출 또는 지연 방출 형태 및 급속 매트릭스 용해성 형태 양자 모두를 위한 원하는 약물 확산율과 조화된다. 따라서, 카테터(20)의 니들(24)은 목표 영역의 인근 또는 인접 또는 목표 영역의 조직내에 직접적으로 폴리머 매트릭스-사이토카인 조합 캡슐(88)을 전달 또는 주입하기 위해 사용된다.
본 발명에 따른 사이토카인의 전달을 위한 한가지 특정 예는 혈관 내피 성장 인자-2(phVEGF-2)를 인코딩하는 네이키드 플라즈마 DNA의 주입을 통하는 것이다. 본 발명의 이 전달 단계는 Vale 등의 "Randomized Single-Blind, Placebo Cotrolled Pilot Sutdy of Catheter-Based Myocardial Gene Transfer for Therapeutic Angiogenesis Using Left Ventircular Eectromechanical Mapping in Patentwith Chronic Myocardial Ischemia(Circulation, (2001) 100; 2138)"에 기술된 바와 같은 만성 심장 허혈로 고통받는 인간 환자들을 수반하는 최근 임상 연구에 개요 설명 되어있다. 본 발명의 시스템(48)을 사용한 인간 임상 연구에서, 27게이지 니들(24)을 채용한 조종가능한, 편향가능한 8F 카테터(20) 형태의 카테터(20)(GTx라고도 지칭되는 장치 및 절차)가 피부를 통해 만성 심근 허혈을 가진 6 환자의 좌심실 심근에 피부를 통해 전진되었다. 환자는 phVEGH-2(총 투여량, 200ug)를 수용하도록 임의화(1:1)되었으며, 이는 허혈 심근 또는 플라시보(모의 절차)내로 6번의 주입으로서 투약되었다(총, 6.0mL). 주입은 시스템(48)을 사용한 NOGATM(Biosense Webster, Inc., Diamond Bar, California) 좌심실 전자기계 맵핑에 의해 안내되었다. 최초에 모의로 랜덤화된 환자는 그 최초 시술 이후 90일간 어떠한 임상적 개선도 없는 사람들이 phVEGF-2GTx(시스템(48)과 카테터(20)를 사용하여 안내된 치료)를 위한 적임자가 되었다. 카테터 주입(n=36)은 심장박동율 및 혈압에 어떠한 변화도 유발하지 않았다. 어떠한 지속적 심실 이상리듬, 경색의 ECG 징후 또는 심실 관통도 관찰되지 않았다. GTx 이후 360일 까지 동안 phVEGF-2-세포감염된 환자는 감소된 협심증(36.2±2.3 대 3.5±1.2 발생수/주; 이전 대 이후), 감소된 니트로글리세린 소비(33.8±2.3 대 4.1±1.5 정제/주), 전자기계적 맵핑에 의한 감소된 허혈(평균 허혈 면적, 10.2±3.5 대 2.8±1.6cm2, P=0.04) 및 GTx 이후 90일 까지 동안의 SPECT-세스타미비 스캐닝에 의해 제어 시술 이후 얻어진 이미지를 비교할 때, 개선된 심근 관류를 경험하였다. 상보적 DNA 시퀀스 인코딩 52-kDa 인간 VEGF-2(Vascular Genetics, Inc)를 포함하는 phVEGF-2 플라즈미드가 주입 카테터를 경유하여 투약되었다. 이 발현 플라즈미드는 길이가 5283-기반 쌍이며, HumanGenome Sciences에 의해 구성된다. phVEGF-2-전환 Escherichia coli의 클러스터로부터의 정하 및 준비가 Puresyn PolyFlo법에 의해 수행되었으며, 이산 버퍼 식염수내에 1.22mg/mL 플라즈미드 DNA를 포함하였다(20mmol/L, pH7.2, 0.01%[wt/vol] 에에테이트 디소듐).
LV EMM(좌심실의 전자기 맵핑)의 완료 이후에, 맵핑 카테터가 주입 카테터(20)(Biosense-Webster)로 교체되었으며, 이는 그 말단 팁에 4-6mm으로 수축 또는 전진도는 27G 니들(24)을 채용하는 변형된 8F 맵핑 카테터이다. 카테터(20)는 주입 이전 30-45분 동안 무균 식염수로 플러싱되었으며, 따라서, 순환계내로 카테터(20)ff 도입하기 이전에 루멘을 예비충전하였다. 주입 카테터(20)는 그후 대동맥 밸브를 가로질러 대퇴 동맥절제술을 경유하여 죄심실내로 전진되었고, 이는 이미 얻어진 3D 맵상에 중첩되어 있는 목표 영역(목표 존)내에서 상술한 파라미터에 기초한 안정한 지점을 취득하기 위해 조작되었다.
안정한 지점이 최득되고나서, 니들(24)은 심근내로 4-6mm 전진되었고, 심장내 일렉트로그램이 일시적인 심근 부상 및/또는 조기 심실 수축을 검출하였고, 이는 심근내로의 니들 관통의 증거이다. 환자에 대해 GTx(모의를 사용한 1:1 랜덤화)로 랜덤화되었다. 여섯(6) 주입이 허혈 영역, 예로서 목표 영역(보존된 전압 및 비정상 벽 운동의 조합에 의해 제안된)내로 이루어졌다. phVEGF-12의 200ug의 총 투여량을 위해, 1mL 주사기로부터 전달된 1mL의 용액(총 체적, gmL/환자)으로 각 주입이 구성되었다. 각 주입의 완료 이후, 니들이 수축되고, 카테터(20)가 허혈의 목표 영역내의 다른 심장내 부위로 이동되었다. 최종 주입 이후 및 니들 수축 이전에도관이 다시 0.1mL의 무균 식염수로 플러시되었다.
모의를 위해 랜덤화된 환자에 대한 절차 변화가 사용되었으며, 이들 환자에는 이득의 잠재성을 가진 어떠한 보조제도 투약하지 않았기 때문에, 니들(24)이 신장되지 않았다(환자를 위한 고려). 그러나, 모든 다른 관점에서, 절차가 재현되었으며, 이는 6개의 서로 다른 영역으로의 카테터의 전진 및 주입 프로세스를 모방하는 적절한 허혈 부위에 취치되었을 때, 주입이 "시작" 또는 "종결"된 환자에 대한 가청 지표 및 작업 스테이션의 개별 조작에 대한 지령의 하달을 포함한다.
최초에 대조 그룹으로 랜덤화된 환자는 그들이 임사적 개선의 징후를 나타내지 못하고, SPECT-세스타미비 스캐닝 또는 LV NOGA EMM(맵핑 카테터와 시스템(48)을 사용한 좌심실의 전자기 맵핑)에 의해 심근 관류의 어떠한 개선도 나타내지 못하는 경우에, 90일 이후 GTx 아암에 대한 전환에 대해 적격으로서 지정되었다. 모든 환자가 전체 절차에 걸쳐 안대를 하였으며, 헤드폰을 통해 연주되는 테이프 음악에 의해 지각 진정 작용을 사용하였고, 상술한 시도는 대조 환자의 DTx를 모방하기 위해 수술자에 의해 시도되었다.
6 환자가 총 36 천공 카테터 기반 심근 주입을 받았으며, 이는 최초에 phVEGF-2 GTx로 랜덤화된 3 환자와, 최초 대조 그룹으로 랜덤화된 이후 GTx>90일에 전환된 3명을 포함한다. 주입은 어떠한 현저한 심장 박동율의 변화(주입 이전 75±5bpm; 주입 이후 74±5bpm), 수축기 혈압(147±14 대 148±11mmHg) 또는 확장기 혈압(69±6 대 70±5mmHg)의 변화도 유발하지 않았다. 니들이 심근내로 신장되었을 때, 순간적 단초점 심실외 활동이 관측되었다. 모든 환자에서, 산발성 조기심실 수축이 주입동안 발생되었지만, 지속적 심실(또는 동맥) 이상리듬이 사건도 관찰되지 않았다. 내심막 일렉트로그램에 의해 기록된 바와 같이, 주입 동안 어떠한 부상 패턴도 관찰되지 않았다.
GTx(본 발명의 시스템(48) 및 카테터(20) 사용) 이후 24 시간 동안의 지속적 ECG 모니터링은 어떠한 지속적인 심실 또는 동맥 이상리듬도 나타내지 않았다. GTx 이후 기록된 ECG는 어떠한 환자에게서도 급성 심근 경색 또는 허혈의 징후도 나타내지 않았다. 크레아틴 키나제-MB 레벨은 GTx 이후 어떠한 환자에게서도 정상 한계 이상으로 상승하지 않았다. 심장 탐폰삽입 및/또는 심막 출혈이 에코카르디오그래픽 징후를 포함하는 어떠한 주된 합병증도 없었다.
임상적으로, GTx 이후 360일 까지 동안, phVEGF-2 세포감염된 환자는 주당 협심 발생수(36.2±2.3 대 3.5±1.2 발생수/주, P=0.002), 니트로글리세린 타블렛이 주간 소비(33.8±2.3 대 4.1±1.5, P=0.002)의 감소가 보고되었다. 대조적으로, 비록 대조 그룹으로 랜더화된 안대한 환자도 주간 협심 발생수 및 니트로글리세린 소비의 초기 감소가 보고되었지만, 이 변화된 임상적 프로파일은 30일을 초과하여 지속되지 않았다. 사실, 치료 할당 이후 90일 까지, 사대 그룹의 환자는 베이스라인 값으로부터 통계학적으로 다르지 않은 값으로 복귀되었다.
변형 Bruce 프로토콜 운동 인성 테스트가 모든 환자에게 GTx 이후 90, 180 360일에 수행되엇다. phVEGF-2 세포감염 환자에서, 6 중 4가 GTx 이후 360까지 동안 개선된 운동 기간을 나타내었으며, 운동 기간의 증가는 7 내지 127초(평균, 72±25초)의 범위였다. 운동 기간이 개선되지 않은 2 환자에서, 한명은 협심으로 다른 한명은 다리 부상으로 실험이 중단되었다. 3명의 원래 대조 환자에서, 2명은 제어 할당 이우 90일에 개선되지 않았고, phVEGF-2 GTx로의 전환 이후, 두명 모두 GTx 이후 180일까지 개선되었다. 운동 테스트가 제어 할당 이후 90일에 개선되었던 한명의 원래 대조 환자는 LV NOGA EMM 및 SPECT-세스타미비 스캐닝시 지속적이 허혈과 계속된 협심으로 인해 GTx로 전환이 허가되었다.
LVEF(좌심실 방출율)은 GTx 이후 360일 까지 현저히 변화되지 않았다, phVEGF-2 세포감염 환자에 대하여, GTx 이전의 평균 LVEF는 44±9%이고 GTx(P=0.07) 이후에는 49±7%였다. 대조 환자에 대하여, 검사 이전 및 이후의 평균 LVEF는 각각 43±4% 및 47±7%(P=0.423)였다.
평균 UpV 및 쌍극 전압은 각각 >5mV 및 2mV를 기록하였으며, 이는 허혈 세그먼트내의 심근 생존력을 규정하고, GTx 이후 현저히 변화되지 않았다. 그러나, 심근 허혈의 세그먼트의 평균 LLS는 phVEGF-2로 세포감염된 환자에서 5.3%±1.4%로부터 12±1.4%(P=0.002)로 현저히 개선되었다. 허혈 심근의 면적은 GTx 이전의 10.2±3.5cm2으로부터 GTx 이후의 2.8±1.6cm2으로 현저히 감소되었다(P=0.04; 이들 환자들에서).
부가적으로, 본 발명의 사이토카인 전달 단계에 따른 전구체 세포로서 골수 파생 간상 세포의 안치를 용이하게하면서 유인하기 위한 사이토카인 SCF(간상 세포 인자) 및 G-CSF(그래뉼로사이트-콜로니-스티뉼레이팅 인자)의 국지 전달을 활용하는 다른 프로토콜은 Orlic 등의 "Mobilized Bone Marrow Cells Repair theInfarcted Heart, Improving Function and Survival(PNAS 초기판, June 29, 2001)"에 상세히 설명되어 있다. Orlic 등의 연구에서, 200ug/KG/일로 재조합제 쥐 SCF와 50ug/KG/일(Amgen Biological)로 재조합제 인간 G-SCF의 전달이 하루 일회씩 2달 연령의 C57BL/6 숫 쥐에 대해 5일 동안 제공되었다. C57BL/6 쥐의 관상 동맥의 결찰 및 좌심실의 노출 이후, 부가적인 SCF 및 G-CSF가 3일 더 동안 제공되었다. 본 연구에서, 심근 경색 영역 또는 목표 영역에 순환 전구체 간상 세포를 이동시킨 이들 쥐의 심근 조직내의 목표 영역으로서 유도된 급성 심근 경색으로 SCF 및 G-CSF가 직접적으로 주입되어, 27일 주기내에 목표 영역에서 현저한 정도의 조직 재생성을 초래하였다. SCF 및 G-CSF 사이토카인의 국지 주입은 쥐내의 29 간상 세포(비처리된 대조 쥐) 내지 사이토카인으로 처리된 쥐내의 7,200 까지 증가하는 수환 전구체 간상 세포 수를 초래하였다. 부가적으로, 사이토카인 유도 심장 회복은 사망률을 68%만큼 감소시켰으며, 경색 크기를 40%마큼 감소시키고, 강 확장을 26% 만큼 감소시키고, 심장확장 응력을 70%만큼 감소시켰다. 사이토카인 처리 뒤의 배출율은 점진적으로 증가하였으며, 대동맥 및 모세관을 가지는 대략 10x 106의 새로운 근세포의 형성의 결과로서, 혈역학적으로 현저히 개선되었다. 따라서, 이 연구 결과는 사이토카인의 국지적 주입이 국지 사이토카인 전달의 부위에 유인되는 순환 간상 세포의 수에 현저한 영향을 갖는다는 것을 나타내었다. 따라서, 사이토카인 SCF 및 G-CSF는 본 발명의 카테터(20)를 사용하는 조직의 목표 영역에 대한 주입에 적합하다.
또한, 전좌 시뮬레이터에서, 예로서, 사이토카인, 케모카인 또는 화학 유인 물질이 목표 영역으로의 전구체 세포의 전좌를 촉진하기 위해 조직의 목표 영역으로, 내로, 또는 부근으로 주입된다. 케모카인 또는 화학 유인 물질의 적절한 요법 량은 1㎕ 내지 5.0㎕의 범위이다.
부가적으로, 본 발명에 따라서, 본 발명의 방법은 전구체 세포의 전달 또는 투약을 위한 단계를 포함하고, 이 전구체 세포는 환자에게로의 재도입을 위해 위에 개요설명된 방식으로 수확 및 격리된 자가조직 전구체 세포, 또는 동종이형 또는 이종 이형 소스 양자 모두로부터의 성인 또는 배아 간상 세포 중 어느 하나를 포함하기 위한 동종이형 또는 이종 이형 소스로부터의 도너 전구체 세포 중 어느 하나이다. 상술된 것들 같은 면역 억제 약물 또는 보조제를 환자에게 투입하는 선택적 단계는 이들 ph로부터 면역 응답을 방지하도록 환자에게 동종이형 또는 이종이형 전구체 세포를 전달하는 상황에 대하여 사용되다. 면역 억제제는 이들 단계들 중 하나 이상에서 포함하도록 전구체 세포 전달 단계이전, 도중 또는 이후에 투약된다.
본 발명에 따라서, 전구체 세포는 계통적으로 환자의 적절한 혈관내로의 혈관내 투약같은 방법을 통해 또는 본 발명의 카테터(20)를 사용한 국지 전달을 통해 환자에게 전달된다(자가조직 전구체 세포에 대해서는 재도입됨). 비록 소정량의 전구체 세포가 본 발명의 방법에 따른 투약 또는 전달 단계와 함께 사용될 수 있지만, 적절한 치료적 전구체 세포량은 몇가지 공지된 프로토콜에서 설정된다. 예로서, Kocher 등(이미 인용)에서, CD-34 마커를 가지는 전구체 세포가 격리되고, 2 x106전구체 세포의 치료적 양이 혈관내로 유도된 급성 심근 경색을 가지는 쥐의 경색 영역(목표 영역)에 주이되었으며, 여기서, 세포의 혈관내 주입은 심장의 좌전하행 동맥의 결찰의 48시간 이내에 목표 또는 경색 영역에 대한 이들 세포의 침입을 초래하였다. 부가적으로, EPC의 형태의 유사한 치료적 전구체 세포량이 Kawamoto 등에 의해 수행된 연구에서 성공적인 것으로 검증되었다. "Therapeutic Potential of Ex-Vivo Ezpanded Endothelial Progenerator Cell for Myocardial Ischemia(Circulation, 2001 : 103 : 634-637)". 여기서, 좌전하행 관상동맥의 결찰 이후 이들 쥐의 허혈의 유도 이후, 약 3시간에서 혈관내 주입에 의해 흉선이 없는 쥐에게 인간 EPC의 치료적 유효량(1 x 106사용된 세포수)이 투약되었다.Kawamoto 등의 연궤서 지적된 바와 같이, 1 x 106전구체 세포(EPC)가 대조 쥐에 대한 EPC 투약 쥐에 대하여 약 5%만큼 섬유형성 영역을 가소시키면서, 대조 쥐의 모세관 밀도 보다 많은 약 100mm2의 모세관 밀도를 유도하였다. 따라서, 조직내에 이들 유형의 치료 효과를 생성하기 위해 혈관내 투약된 유사한 양의 전구체 세포의 치료적 효과는 본 바령의 전구체 세포 투약 단계에 대해서도 적합하다.
부가적으로, 본 발명에 따라서, 전구체 세포는 대안적으로 국지적으로 카테터(20)에 의해 제공된 안내 및 항행을 사용하는 국지적 또는 부위 지정 방식(GTx)으로 목표 영역에, 내로 또는 부근에 전달된다. 예로서, 돼지를 사용한 한 예비임상 연구에서, 본 발명의 카테터(20)는 Fuchs 등의 프로토콜 "TransendocardialDelivery of Autologous Bone Marrow Enhances Collateral Profusion and Regional Function in Pigs with Chronic Experimental Myocardial Ischemia(Journal of the American College of Cardiology, Vol. 37, No. 6, 2001, 1726-32)"에 활용될 수 있다. 이 연구에서, 10 허혈 돼지에서, 팁-편향 주입 카테터(20)(Biosense-Webster, Diamond Bar, California)를 사용한 자가조직 골수(ABM)의 내심막횡단 주입의 안전성 및 가능성이 평가되었다. 각 주입 부위는 1 내지 9 비율로 ABM에 Fluoresbrite YG 2.0um 마이크로스피어(Polysciences, Inc. Warrington, Pennsylvania)를 추가함으로써, 표시되었다. 0.2ml의 10 주입은 허혈 영역(목표 영역), 그 경계(측벽, n=5) 및 비허혈 영역 이내(전방-격벽, n=5)에 균일하게 약 1cm 이격되어 분포되어 있다. 동물은 1, 3, 7 및 21일(각 시점에서 n=2)에 희생되었다. 두 추가 동물이 또한 0.5ml의 ABM 주입 이후 3주에 희생되었다.
두 번째 위상에서, 동물은 각각 신규 수확 ABM 흡입(n=7)으로 이루어진 0.2ml의 12회 주입을 받거나 파일롯 연구와 유사한 형태로 그 경계 및 허혈 영역에 유사한 체적의 헤파린첨가 식염수(n=7)가 안내되도록 랜덤화되었다. 심장 박동율 및 계통적 혈압이 연속적으로 측정되었고, 좌심방 압력이 심근 혈액 유동 연구 동안 기록되었다.
심근 허혈이 없는 부가적인 7 동물이 연구되어 정상 심근내로의 ABM의 내심막횡단 주입이 영역적 혈류를 증가시키는지 여부가 판정되었다. 동물은 상술한 바와 같이 측벽내로 ABM(n=4) 또는 헤파린화된 식염수(n=3)의 주입을 받도록 랜덤화되었다.
동측성 흐름(허혈/정상 영역 x 100)은 ABM-처리 돼지내에서 증가되었다(ABM : 98±14 대 83±12 쥐에서, p=0.001; 89±18 대 78±12 아데노신 동안, p=0.025; 대조 : 92±10 대 89±9 쥐에서, p=0.49; 78±11 대 77±5 아데노신 동안, p=0.75). 유사하게, ABM-처리 돼지에서 수축성이 증가되었다(ABM : 83±21 대 60±32 쥐에서, p=0.04; 91±44 대 36±43 페이싱 동안, p=0.056; 대조 : 69±48 대 64±46 쥐에서, p=0.74; 65±56 대 37±56 페이싱 동안, p=0.23).
골수 세포는 내심막횡단 주입시 내피 세포 증식을 유도하는 혈관 생성 인자를 숨기며, 허혈 심근 내의 동측성 관류 및 심근 기능과 맞선다.
또한, Kalka 등에 의해 수행된 연구("Transplantation of Ex Vi패 Expanded Endothelial Progenitor Cell for Therapeutic Nevascularization()PNAS(March 28, 2000) Vol.97, No. 7, 3422-3427")에서, EPC의 형태의 전구체 세포의 적절한 치료적 양은 5 x 105배양 및 확장 EPC가 직접적으로 인간 내피 모 세포의 흉선 제거 쥐의 허혈 조직내로 직접 주입되는 경우에 치료적으로 유효하다는 것을 보여준다. 따라서, 이 EPC의 양도 본 발명의 카테터(20)를 사용한 조직의 목표 영역에서 치료 효과를 유도하기에 적합하다.
따라서, 본 발명에 따른 혈관 성장, 혈관 생성, 조직 리모델링 또는 흉터 조직 같은 조직 재생을 유도하기 위한 방법은 사이토카인, 케모카인 또는 화학 유인물질 같은 전좌 스티뮬레이터를 혈관내 투약 같은 기술을 통해 계통적으로 또는 조직의 목표 영역에 또는 그 부근에 대한 국지화된 전달 기술을 통해 국지 전달하는 단계를 포함하도록 상기 개요설명된 단계 중 하나 이상을 사용한다.
상술된 양호한 실시예는 단지 예일 뿐이며 본 발명의 완전한 범주는 청구항에 의해서만 한정된다는 것을 인지하여야 한다.

Claims (132)

  1. 포유동물(mammal)의 조직내 혈관 성장(vascular growth)을 유도하는 방법에 있어서,
    (a) 포유동물에 있는 조직의 목표 영역에 전좌 스티뮬레이터(translocation stimulator)를 전달하는 단계; 및
    (b) 목표 영역에서 혈관 성장을 실행하기 위해 조직의 목표 영역에 도너 전구체 세포(donor precursor cell)를 안치시키기 위해, 상기 포유동물에 도너 전구체 세포를 도입하는 단계를 포함하는 포유동물의 조직내 혈관 성장을 유도하는 방법.
  2. 제 1 항에 있어서, 내피 모 세포(endothelial progenitor cell)인 도너 전구체 세포를 사용하는 단계를 추가로 포함하는 포유동물의 조직내 혈관 성장을 유도하는 방법.
  3. 제 2 항에 있어서, 동종이형 소스로부터 내피 모 세포를 얻는 단계를 추가로 포함하는 포유동물의 조직내 혈관 성장을 유도하는 방법.
  4. 제 3 항에 있어서, 포유동물에 면역억제제를 투약하는 단계를 추가로 포함하는 포유동물의 조직내 혈관 성장을 유도하는 방법.
  5. 제 2 항에 있어서, 이종이형 소스로부터 내피 모 세포를 얻는 단계를 추가로 포함하는 포유동물의 조직내 혈관 성장을 유도하는 방법.
  6. 제 5 항에 있어서, 포유동물에 면역억제제를 투약하는 단계를 추가로 포함하는 포유동물의 조직내 혈관 성장을 유도하는 방법.
  7. 제 1 항에 있어서, 골수 파생 간상 세포(bone marrow derived stem cell)인 도너 전구체 세포를 사용하는 단계를 추가로 포함하는 포유동물의 조직내 혈관 성장을 유도하는 방법.
  8. 제 7 항에 있어서, 동종이형 소스로부터 골수 파생 간상 세포를 얻는 단계를 추가로 포함하는 포유동물의 조직내 혈관 성장을 유도하는 방법.
  9. 제 8 항에 있어서, 포유동물에 면역억제제를 투약하는 단계를 추가로 포함하는 포유동물의 조직내 혈관 성장을 유도하는 방법.
  10. 제 7 항에 있어서, 이종이형 소스로부터 골수 파생 간상 세포를 얻는 단계를 추가로 포함하는 포유동물의 조직내 혈관 성장을 유도하는 방법.
  11. 제 10 항에 있어서, 포유동물에 면역억제제를 투약하는 단계를 추가로 포함하는 포유동물의 조직내 혈관 성장을 유도하는 방법.
  12. 제 1 항에 있어서, 치료 단백질(therapeutic protein)을 생성하기 위해 도너 전구체 세포를 유전자 가공하는 단계를 추가로 포함하는 포유동물의 조직내 혈관 성장을 유도하는 방법.
  13. 제 1 항에 있어서, VEGF, GM-CSF, bFGF, PDGF, IGF-1, PLGF, SDF-1, ANG1, ANG2, TIE2, HGF, TNFα, TGFβ, SCGF, 셀렉틴(Selectin), 인티그린(Integrins), MMP, PECAM, 카더린(Cadherins), NO, CXC, MCP-1, HIFα, COX-2 및 그 모든 동형체와 상사체를 포함하는 그룹으로부터 하나의 전좌 스티뮬레이터를 전달하는 단계를 추가로 포함하는 포유동물의 조직내 혈관 성장을 유도하는 방법.
  14. 제 1 항에 있어서, 상기 전좌 스티뮬레이터를 주입에 의해 조직의 목표 영역으로 전달하는 단계를 추가로 포함하는 포유동물의 조직내 혈관 성장을 유도하는 방법.
  15. 제 14 항에 있어서, 상기 전좌 스티뮬레이터의 주입을 위하여 카테터(catheter)를 사용하는 단계를 추가로 포함하는 포유동물의 조직내 혈관 성장을 유도하는 방법.
  16. 제 15 항에 있어서, 상기 카테터상의 위치 센서를 사용하여 목표 영역으로 카테터를 항행(navigating)시키는 단계를 추가로 포함하는 포유동물의 조직내 혈관 성장을 유도하는 방법.
  17. 제 15 항에 있어서, 심장의 심근내로 상기 전좌 스티뮬레이터를 주입하는 단계를 추가로 포함하는 포유동물의 조직내 혈관 성장을 유도하는 방법.
  18. 제 15 항에 있어서, 심장의 외심막내로 상기 전좌 스티뮬레이터를 주입하는 단계를 추가로 포함하는 포유동물의 조직내 혈관 성장을 유도하는 방법.
  19. 제 15 항에 있어서, 심장의 혈관내에서 상기 전좌 스티뮬레이터를 주입하는 단계를 추가로 포함하는 포유동물의 조직내 혈관 성장을 유도하는 방법.
  20. 제 15 항에 있어서, 심장의 혈관벽내로 상기 전좌 스티뮬레이터를 주입하는 단계를 추가로 포함하는 포유동물의 조직내 혈관 성장을 유도하는 방법.
  21. 제 1 항에 있어서, 생존력을 위해 상기 조직을 맵핑(mapping)함으로써 상기 목표 영역을 인식하는 단계를 추가로 포함하는 포유동물의 조직내 혈관 성장을 유도하는 방법.
  22. 제 21 항에 있어서, 전극을 갖는 카테터를 사용하여 생존력을 위해 상기 조직을 맵핑하는 단계를 추가로 포함하는 포유동물의 조직내 혈관 성장을 유도하는 방법.
  23. 제 22 항에 있어서, 상기 카테터상의 위치 센서를 사용하여 상기 카테터를 항행시키는 단계를 추가로 포함하는 포유동물의 조직내 혈관 성장을 유도하는 방법.
  24. 제 1 항에 있어서, 상기 도너 전구체 세포를 정맥내 투약에 의해 도입하는 단계를 추가로 포함하는 포유동물의 조직내 혈관 성장을 유도하는 방법.
  25. 제 1 항에 있어서, 상기 도너 전구체 세포를 조직의 목표 영역 부근으로 도입하는 단계를 추가로 포함하는 포유동물의 조직내 혈관 성장을 유도하는 방법.
  26. 포유동물의 조직내 근육생성(myogenesis)을 유도하는 방법에 있어서,
    (a) 포유동물에 있는 조직의 목표 영역에 전좌 스티뮬레이터를 전달하는 단계; 및
    (b) 목표 영역에서 근육생성을 실행하기 위해 조직의 목표 영역에 도너 전구체 세포를 안치시키기 위해, 상기 포유동물에 도너 전구체 세포를 도입하는 단계를포함하는 포유동물의 조직내 근육생성을 유도하는 방법.
  27. 제 26 항에 있어서, 내피 모 세포인 도너 전구체 세포를 사용하는 단계를 추가로 포함하는 포유동물의 조직내 근육생성을 유도하는 방법.
  28. 제 27 항에 있어서, 동종이형 소스로부터 내피 모 세포를 얻는 단계를 추가로 포함하는 포유동물의 조직내 근육생성을 유도하는 방법.
  29. 제 28 항에 있어서, 포유동물에 면역억제제를 투약하는 단계를 추가로 포함하는 포유동물의 조직내 근육생성을 유도하는 방법.
  30. 제 27 항에 있어서, 이종이형 소스로부터 내피 모 세포를 얻는 단계를 추가로 포함하는 포유동물의 조직내 근육생성을 유도하는 방법.
  31. 제 30 항에 있어서, 포유동물에 면역억제제를 투약하는 단계를 추가로 포함하는 포유동물의 조직내 근육생성을 유도하는 방법.
  32. 제 26 항에 있어서, 골수 파생 간상 세포인 도너 전구체 세포를 사용하는 단계를 추가로 포함하는 포유동물의 조직내 근육생성을 유도하는 방법.
  33. 제 32 항에 있어서, 동종이형 소스로부터 골수 파생 간상 세포를 얻는 단계를 추가로 포함하는 포유동물의 조직내 근육생성을 유도하는 방법.
  34. 제 33 항에 있어서, 포유동물에 면역억제제를 투약하는 단계를 추가로 포함하는 포유동물의 조직내 근육생성을 유도하는 방법.
  35. 제 32 항에 있어서, 이종이형 소스로부터 골수 파생 간상 세포를 얻는 단계를 추가로 포함하는 포유동물의 조직내 근육생성을 유도하는 방법.
  36. 제 35 항에 있어서, 포유동물에 면역억제제를 투약하는 단계를 추가로 포함하는 포유동물의 조직내 근육생성을 유도하는 방법.
  37. 제 26 항에 있어서, 치료 단백질을 생성하기 위해 도너 전구체 세포를 유전자 가공하는 단계를 추가로 포함하는 포유동물의 조직내 근육생성을 유도하는 방법.
  38. 제 26 항에 있어서, VEGF, GM-CSF, bFGF, PDGF, IGF-1, PLGF, SDF-1, ANG1, ANG2, TIE2, HGF, TNFα, TGFβ, SCGF, 셀렉틴, 인티그린, MMP, PECAM, 카더린, NO, CXC, MCP-1, HIFα, COX-2 및 그 모든 동형체와 상사체를 포함하는 그룹으로부터 적어도 하나의 사이토카인(cytokine)을 전달하는 단계를 추가로 포함하는 포유동물의 조직내 근육생성을 유도하는 방법.
  39. 제 26 항에 있어서, 상기 전좌 스티뮬레이터를 주입에 의해 조직의 목표 영역으로 전달하는 단계를 추가로 포함하는 포유동물의 조직내 근육생성을 유도하는 방법.
  40. 제 39 항에 있어서, 상기 전좌 스티뮬레이터의 주입을 위하여 카테터를 사용하는 단계를 추가로 포함하는 포유동물의 조직내 근육생성을 유도하는 방법.
  41. 제 40 항에 있어서, 상기 카테터상의 위치 센서를 사용하여 목표 영역으로 카테터를 항행시키는 단계를 추가로 포함하는 포유동물의 조직내 근육생성을 유도하는 방법.
  42. 제 40 항에 있어서, 심장의 심근내로 상기 전좌 스티뮬레이터를 주입하는 단계를 추가로 포함하는 포유동물의 조직내 근육생성을 유도하는 방법.
  43. 제 40 항에 있어서, 심장의 외심막내로 상기 전좌 스티뮬레이터를 주입하는 단계를 추가로 포함하는 포유동물의 조직내 근육생성을 유도하는 방법.
  44. 제 40 항에 있어서, 심장의 혈관내에서 상기 전좌 스티뮬레이터를 주입하는단계를 추가로 포함하는 포유동물의 조직내 근육생성을 유도하는 방법.
  45. 제 40 항에 있어서, 심장의 혈관벽내로 상기 전좌 스티뮬레이터를 주입하는 단계를 추가로 포함하는 포유동물의 조직내 근육생성을 유도하는 방법.
  46. 제 26 항에 있어서, 생존력을 위해 상기 조직을 맵핑함으로써 상기 목표 영역을 인식하는 단계를 추가로 포함하는 포유동물의 조직내 근육생성을 유도하는 방법.
  47. 제 46 항에 있어서, 전극을 갖는 카테터를 사용하여 생존력을 위해 상기 조직을 맵핑하는 단계를 추가로 포함하는 포유동물의 조직내 근육생성을 유도하는 방법.
  48. 제 47 항에 있어서, 상기 카테터상의 위치 센서를 사용하여 상기 카테터를 항행시키는 단계를 추가로 포함하는 포유동물의 조직내 근육생성을 유도하는 방법.
  49. 제 26 항에 있어서, 상기 도너 전구체 세포를 정맥내 투약에 의해 도입하는 단계를 추가로 포함하는 포유동물의 조직내 근육생성을 유도하는 방법.
  50. 제 26 항에 있어서, 상기 도너 전구체 세포를 조직의 목표 영역 부근으로 도입하는 단계를 추가로 포함하는 포유동물의 조직내 근육생성을 유도하는 방법.
  51. 포유동물의 조직내 리모델링(remodeling)을 유도하는 방법에 있어서,
    (a) 포유동물에 있는 조직의 목표 영역에 전좌 스티뮬레이터를 전달하는 단계; 및
    (b) 목표 영역에서 조직의 리모델링을 실행하기 위해 조직의 목표 영역에 도너 전구체 세포를 안치시키기 위해, 상기 포유동물에 도너 전구체 세포를 도입하는 단계를 포함하는 포유동물의 조직내 리모델링을 유도하는 방법.
  52. 제 51 항에 있어서, 내피 모 세포인 도너 전구체 세포를 사용하는 단계를 추가로 포함하는 포유동물의 조직내 리모델링을 유도하는 방법.
  53. 제 52 항에 있어서, 동종이형 소스로부터 내피 모 세포를 얻는 단계를 추가로 포함하는 포유동물의 조직내 리모델링을 유도하는 방법.
  54. 제 53 항에 있어서, 포유동물에 면역억제제를 투약하는 단계를 추가로 포함하는 포유동물의 조직내 리모델링을 유도하는 방법.
  55. 제 52 항에 있어서, 이종이형 소스로부터 내피 모 세포를 얻는 단계를 추가로 포함하는 포유동물의 조직내 리모델링을 유도하는 방법.
  56. 제 55 항에 있어서, 포유동물에 면역억제제를 투약하는 단계를 추가로 포함하는 포유동물의 조직내 리모델링을 유도하는 방법.
  57. 제 51 항에 있어서, 골수 파생 간상 세포인 도너 전구체 세포를 사용하는 단계를 추가로 포함하는 포유동물의 조직내 리모델링을 유도하는 방법.
  58. 제 57 항에 있어서, 동종이형 소스로부터 골수 파생 간상 세포를 얻는 단계를 추가로 포함하는 포유동물의 조직내 리모델링을 유도하는 방법.
  59. 제 58 항에 있어서, 포유동물에 면역억제제를 투약하는 단계를 추가로 포함하는 포유동물의 조직내 리모델링을 유도하는 방법.
  60. 제 57 항에 있어서, 이종이형 소스로부터 골수 파생 간상 세포를 얻는 단계를 추가로 포함하는 포유동물의 조직내 리모델링을 유도하는 방법.
  61. 제 60 항에 있어서, 포유동물에 면역억제제를 투약하는 단계를 추가로 포함하는 포유동물의 조직내 리모델링을 유도하는 방법.
  62. 제 51 항에 있어서, 치료 단백질을 생성하기 위해 도너 전구체 세포를 유전자 가공하는 단계를 추가로 포함하는 포유동물의 조직내 리모델링을 유도하는 방법.
  63. 제 51 항에 있어서, VEGF, GM-CSF, bFGF, PDGF, IGF-1, PLGF, SDF-1, ANG1, ANG2, TIE2, HGF, TNFα, TGFβ, SCGF, 셀렉틴, 인티그린, MMP, PECAM, 카더린, NO, CXC, MCP-1, HIFα, COX-2 및 그 모든 동형체와 상사체를 포함하는 그룹으로부터 적어도 하나의 사이토카인을 전달하는 단계를 추가로 포함하는 포유동물의 조직내 리모델링을 유도하는 방법.
  64. 제 51 항에 있어서, 상기 전좌 스티뮬레이터를 주입에 의해 조직의 목표 영역으로 전달하는 단계를 추가로 포함하는 포유동물의 조직내 리모델링을 유도하는 방법.
  65. 제 64 항에 있어서, 상기 전좌 스티뮬레이터의 주입을 위하여 카테터를 사용하는 단계를 추가로 포함하는 포유동물의 조직내 리모델링을 유도하는 방법.
  66. 제 65 항에 있어서, 상기 카테터상의 위치 센서를 사용하여 목표 영역으로 카테터를 항행시키는 단계를 추가로 포함하는 포유동물의 조직내 리모델링을 유도하는 방법.
  67. 제 65 항에 있어서, 심장의 심근내로 상기 전좌 스티뮬레이터를 주입하는 단계를 추가로 포함하는 포유동물의 조직내 리모델링을 유도하는 방법.
  68. 제 65 항에 있어서, 심장의 외심막내로 상기 전좌 스티뮬레이터를 주입하는 단계를 추가로 포함하는 포유동물의 조직내 리모델링을 유도하는 방법.
  69. 제 65 항에 있어서, 심장의 혈관내에서 상기 전좌 스티뮬레이터를 주입하는 단계를 추가로 포함하는 포유동물의 조직내 리모델링을 유도하는 방법.
  70. 제 65 항에 있어서, 심장의 혈관벽내로 상기 전좌 스티뮬레이터를 주입하는 단계를 추가로 포함하는 포유동물의 조직내 리모델링을 유도하는 방법.
  71. 제 51 항에 있어서, 생존력을 위해 상기 조직을 맵핑함으로써 상기 목표 영역을 인식하는 단계를 추가로 포함하는 포유동물의 조직내 리모델링을 유도하는 방법.
  72. 제 71 항에 있어서, 전극을 갖는 카테터를 사용하여 생존력을 위해 상기 조직을 맵핑하는 단계를 추가로 포함하는 포유동물의 조직내 리모델링을 유도하는 방법.
  73. 제 72 항에 있어서, 상기 카테터상의 위치 센서를 사용하여 상기 카테터를 항행시키는 단계를 추가로 포함하는 포유동물의 조직내 리모델링을 유도하는 방법.
  74. 제 51 항에 있어서, 상기 도너 전구체 세포를 정맥내 투약에 의해 도입하는 단계를 추가로 포함하는 포유동물의 조직내 리모델링을 유도하는 방법.
  75. 제 51 항에 있어서, 상기 도너 전구체 세포를 조직의 목표 영역 부근으로 도입하는 단계를 추가로 포함하는 포유동물의 조직내 리모델링을 유도하는 방법.
  76. 포유동물의 조직내 흉터의 복원(replacement of a scar)을 유도하는 방법에 있어서,
    (a) 상기 흉터를 목표 영역으로서 설정하는 단계와;
    (b) 포유동물에 있는 조직의 목표 영역에 전좌 스티뮬레이터를 전달하는 단계; 및
    (c) 목표 영역에서 조직의 흉터의 복원을 실행하기 위해 조직의 목표 영역에 도너 전구체 세포를 안치시키기 위해, 상기 포유동물에 도너 전구체 세포를 도입하는 단계를 포함하는 포유동물의 조직내 흉터의 복원을 유도하는 방법.
  77. 제 76 항에 있어서, 내피 모 세포인 도너 전구체 세포를 사용하는 단계를 추가로 포함하는 포유동물의 조직내 흉터의 복원을 유도하는 방법.
  78. 제 77 항에 있어서, 동종이형 소스로부터 내피 모 세포를 얻는 단계를 추가로 포함하는 포유동물의 조직내 흉터의 복원을 유도하는 방법.
  79. 제 78 항에 있어서, 포유동물에 면역억제제를 투약하는 단계를 추가로 포함하는 포유동물의 조직내 흉터의 복원을 유도하는 방법.
  80. 제 77 항에 있어서, 이종이형 소스로부터 내피 모 세포를 얻는 단계를 추가로 포함하는 포유동물의 조직내 흉터의 복원을 유도하는 방법.
  81. 제 80 항에 있어서, 포유동물에 면역억제제를 투약하는 단계를 추가로 포함하는 포유동물의 조직내 흉터의 복원을 유도하는 방법.
  82. 제 76 항에 있어서, 골수 파생 간상 세포인 도너 전구체 세포를 사용하는 단계를 추가로 포함하는 포유동물의 조직내 흉터의 복원을 유도하는 방법.
  83. 제 82 항에 있어서, 동종이형 소스로부터 골수 파생 간상 세포를 얻는 단계를 추가로 포함하는 포유동물의 조직내 흉터의 복원을 유도하는 방법.
  84. 제 83 항에 있어서, 포유동물에 면역억제제를 투약하는 단계를 추가로 포함하는 포유동물의 조직내 흉터의 복원을 유도하는 방법.
  85. 제 82 항에 있어서, 이종이형 소스로부터 골수 파생 간상 세포를 얻는 단계를 추가로 포함하는 포유동물의 조직내 흉터의 복원을 유도하는 방법.
  86. 제 85 항에 있어서, 포유동물에 면역억제제를 투약하는 단계를 추가로 포함하는 포유동물의 조직내 흉터의 복원을 유도하는 방법.
  87. 제 76 항에 있어서, 치료 단백질을 생성하기 위해 도너 전구체 세포를 유전자 가공하는 단계를 추가로 포함하는 포유동물의 조직내 흉터의 복원을 유도하는 방법.
  88. 제 76 항에 있어서, VEGF, GM-CSF, bFGF, PDGF, IGF-1, PLGF, SDF-1, ANG1, ANG2, TIE2, HGF, TNFα, TGFβ, SCGF, 셀렉틴, 인티그린, MMP, PECAM, 카더린, NO, CXC, MCP-1, HIFα, COX-2 및 그 모든 동형체와 상사체를 포함하는 그룹으로부터 적어도 하나의 사이토카인을 전달하는 단계를 추가로 포함하는 포유동물의 조직내 흉터의 복원을 유도하는 방법.
  89. 제 76 항에 있어서, 상기 전좌 스티뮬레이터를 주입에 의해 조직의 목표 영역으로 전달하는 단계를 추가로 포함하는 포유동물의 조직내 흉터의 복원을 유도하는 방법.
  90. 제 89 항에 있어서, 상기 전좌 스티뮬레이터의 주입을 위하여 카테터를 사용하는 단계를 추가로 포함하는 포유동물의 조직내 흉터의 복원을 유도하는 방법.
  91. 제 90 항에 있어서, 상기 카테터상의 위치 센서를 사용하여 목표 영역으로 카테터를 항행시키는 단계를 추가로 포함하는 포유동물의 조직내 흉터의 복원을 유도하는 방법.
  92. 제 90 항에 있어서, 심장의 심근내로 상기 전좌 스티뮬레이터를 주입하는 단계를 추가로 포함하는 포유동물의 조직내 흉터의 복원을 유도하는 방법.
  93. 제 90 항에 있어서, 심장의 외심막내로 상기 전좌 스티뮬레이터를 주입하는 단계를 추가로 포함하는 포유동물의 조직내 흉터의 복원을 유도하는 방법.
  94. 제 90 항에 있어서, 심장의 혈관내에서 상기 전좌 스티뮬레이터를 주입하는 단계를 추가로 포함하는 포유동물의 조직내 흉터의 복원을 유도하는 방법.
  95. 제 90 항에 있어서, 심장의 혈관벽내로 상기 전좌 스티뮬레이터를 주입하는 단계를 추가로 포함하는 포유동물의 조직내 흉터의 복원을 유도하는 방법.
  96. 제 76 항에 있어서, 생존력을 위해 상기 조직을 맵핑함으로써 상기 목표 영역을 인식하는 단계를 추가로 포함하는 포유동물의 조직내 흉터의 복원을 유도하는 방법.
  97. 제 96 항에 있어서, 전극을 갖는 카테터를 사용하여 생존력을 위해 상기 조직을 맵핑하는 단계를 추가로 포함하는 포유동물의 조직내 흉터의 복원을 유도하는 방법.
  98. 제 97 항에 있어서, 상기 카테터상의 위치 센서를 사용하여 상기 카테터를 항행시키는 단계를 추가로 포함하는 포유동물의 조직내 흉터의 복원을 유도하는 방법.
  99. 제 76 항에 있어서, 상기 도너 전구체 세포를 정맥내 투약에 의해 도입하는 단계를 추가로 포함하는 포유동물의 조직내 흉터의 복원을 유도하는 방법.
  100. 제 76 항에 있어서, 상기 도너 전구체 세포를 조직의 목표 영역 부근으로 도입하는 단계를 추가로 포함하는 포유동물의 조직내 흉터의 복원을 유도하는 방법.
  101. 제 22 항에 있어서, 상기 심장의 적어도 하나의 심실에서 생존력을 위하여상기 조직을 맵핑하는 단계를 추가로 포함하는 포유동물의 조직내 혈관 성장을 유도하는 방법.
  102. 제 101 항에 있어서, 2심실 맵핑 방법을 실행하는 단계를 추가로 포함하는 포유동물의 조직내 혈관 성장을 유도하는 방법.
  103. 제 101 항에 있어서, 빠른 맵핑 기술을 사용하여 상기 조직을 맵핑하는 단계를 추가로 포함하는 포유동물의 조직내 혈관 성장을 유도하는 방법.
  104. 제 103 항에 있어서, 6개 내지 10개의 지점(point)사이에서 사용되는 생존력 맵을 발생시키는 단계를 추가로 포함하는 포유동물의 조직내 혈관 성장을 유도하는 방법.
  105. 제 104 항에 있어서, 3개만큼 작은 지점을 가진 생존력 맵을 발생시키는 단계를 추가로 포함하는 포유동물의 조직내 혈관 성장을 유도하는 방법.
  106. 제 22 항에 있어서, 빠른 맵핑 기술을 사용하여서 조직을 맵핑하는 단계를 추가로 포함하는 포유동물의 조직내 혈관 성장을 유도하는 방법.
  107. 제 106 항에 있어서, 6개 내지 10개의 지점을 사용하는 생존력 맵을 발생시키는 단계를 추가로 포함하는 포유동물의 조직내 혈관 성장을 유도하는 방법.
  108. 제 107 항에 있어서, 3개만큼 작은 지점을 가진 생존력 맵을 발생시키는 단계를 추가로 포함하는 포유동물의 조직내 혈관 성장을 유도하는 방법.
  109. 제 47 항에 있어서, 심장의 하나 이상의 심실에서 생존력을 위하여 조직을 맵핑하는 단계를 추가로 포함하는 포유동물의 조직내 근육생성을 유도하는 방법.
  110. 제 109 항에 있어서, 2심실 맵핑 방법을 실행하는 단계를 추가로 포함하는 포유동물의 조직내 근육생성을 유도하는 방법.
  111. 제 109 항에 있어서, 빠른 맵핑 기술을 사용하여 상기 조직을 맵핑하는 단계를 추가로 포함하는 포유동물의 조직내 근육생성을 유도하는 방법.
  112. 제 111 항에 있어서, 6개 내지 10개의 지점을 사용하여서 생존력 맵을 발생시키는 단계를 추가로 포함하는 포유동물의 조직내 근육생성을 유도하는 방법.
  113. 제 112 항에 있어서, 3개만큼 작은 지점을 가지는 생존력 맵을 발생시키는 단계를 추가로 포함하는 포유동물의 조직내 근육생성을 유도하는 방법.
  114. 제 47 항에 있어서, 빠른 맵핑 기술을 사용하여서 조직을 맵핑하는 단계를 추가로 포함하는 포유동물의 조직내 근육생성을 유도하는 방법.
  115. 제 114 항에 있어서, 6개 내지 10개의 지점을 사용하여 생존력 맵을 발생시키는 단계를 추가로 포함하는 포유동물의 조직내 근육생성을 유도하는 방법.
  116. 제 115 항에 있어서, 3개만큼 작은 지점을 가진 생존력 맵을 발생시키는 단계를 추가로 포함하는 포유동물의 조직내 근육생성을 유도하는 방법.
  117. 제 72 항에 있어서, 심장의 하나 이상의 심실에서 생존력을 위하여 조직을 맵핑하는 단계를 추가로 포함하는 포유동물의 조직내 리모델링을 유도하는 방법.
  118. 제 117 항에 있어서, 2심실 맵핑 방법을 실행하는 단계를 추가로 포함하는 포유동물의 조직내 리모델링을 유도하는 방법.
  119. 제 117 항에 있어서, 빠른 맵핑 방법을 사용하여 조직을 맵핑하는 단계를 추가로 포함하는 포유동물의 조직내 리모델링을 유도하는 방법.
  120. 제 119 항에 있어서, 6개 내지 10개의 지점을 사용하여 생존력 맵을 발생시키는 단계를 추가로 포함하는 포유동물의 조직내 리모델링을 유도하는 방법.
  121. 제 120 항에 있어서, 3개만큼 작은 지점을 가진 생존력 맵을 발생시키는 단계를 추가로 포함하는 포유동물의 조직내 리모델링을 유도하는 방법.
  122. 제 72 항에 있어서, 빠른 맵핑 기술을 사용하여 조직을 맵핑하는 단계를 추가로 포함하는 포유동물의 조직내 리모델링을 유도하는 방법.
  123. 제 122 항에 있어서, 6개 내지 10개의 지점을 사용하여 생존력 맵을 발생시키는 단계를 추가로 포함하는 포유동물의 조직내 리모델링을 유도하는 방법.
  124. 제 123 항에 있어서, 3개만큼 작은 지점을 가진 생존력 맵을 발생시키는 단계를 추가로 포함하는 포유동물의 조직내 리모델링을 유도하는 방법.
  125. 제 97 항에 있어서, 심장의 하나 이상의 심실에서 생존력을 위하여 조직을 맵핑하는 단계를 추가로 포함하는 포유동물의 조직내 흉터의 복원을 유도하는 방법.
  126. 제 125 항에 있어서, 2심실 맵핑 방법을 실행하는 단계를 추가로 포함하는 포유동물의 조직내 흉터의 복원을 유도하는 방법.
  127. 제 126 항에 있어서, 빠른 맵핑 기술을 사용하여 조직을 맵핑하는 단계를 추가로 포함하는 포유동물의 조직내 흉터의 복원을 유도하는 방법.
  128. 제 127 항에 있어서, 6개 내지 10개의 지점을 사용하여 생존력 맵을 발생시키는 단계를 추가로 포함하는 포유동물의 조직내 흉터의 복원을 유도하는 방법.
  129. 제 128 항에 있어서, 3개만큼 작은 지점을 가진 생존력 맵을 발생시키는 단계를 추가로 포함하는 포유동물의 조직내 흉터의 복원을 유도하는 방법.
  130. 제 97 항에 있어서, 빠른 맵핑 기술을 사용하여 조직을 맵핑하는 단계를 추가로 포함하는 포유동물의 조직내 흉터의 복원을 유도하는 방법.
  131. 제 130 항에 있어서, 6개 내지 10개의 지점을 사용하여 생존력 맵을 발생시키는 단계를 추가로 포함하는 포유동물의 조직내 흉터의 복원을 유도하는 방법.
  132. 제 131 항에 있어서, 3개만큼 작은 지점을 가진 생존력 맵을 발생시키는 단계를 추가로 포함하는 포유동물의 조직내 흉터의 복원을 유도하는 방법.
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