KR20040033380A - Transdermal drug delivery system - Google Patents

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KR20040033380A
KR20040033380A KR1020020062443A KR20020062443A KR20040033380A KR 20040033380 A KR20040033380 A KR 20040033380A KR 1020020062443 A KR1020020062443 A KR 1020020062443A KR 20020062443 A KR20020062443 A KR 20020062443A KR 20040033380 A KR20040033380 A KR 20040033380A
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조호성
김상년
최정진
김진철
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주식회사 엘지생활건강
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Abstract

PURPOSE: Provided is a transdermal drug delivery system which contains a complex of fatty acid and peptide, as a carrier, and has excellent skin and pore penetration. CONSTITUTION: In a drug delivery system containing an active ingredient and a carrier, the carrier is a complex of fatty acid and peptide, wherein 5-20 carboxyl groups of the fatty acid are bound with N-terminal of the peptide, and the peptide is selected form tat peptide having SEQ ID NO:1, peptide bound with 2-10 of N-lauroyl-L-arginine, and peptide 2-10 of lysine.

Description

경피 약물전달시스템{TRANSDERMAL DRUG DELIVERY SYSTEM}Transdermal drug delivery system {TRANSDERMAL DRUG DELIVERY SYSTEM}

본 발명은 경피 약물전달시스템에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 폴리펩타이드와 탄소수 5∼20개의 지방산의 결합체를 담체로 하여 에멀젼화, 리포솜, 마이크로 캡슐, 마이크로 스피어, 또는 복합입자로 유도함으로써 피부 및 모낭 침투를 증진시킨 경피 약물전달시스템에 관한 것이다.The present invention relates to a transdermal drug delivery system, and more particularly, to a skin and hair follicle by emulsifying, inducing liposomes, microcapsules, microspheres, or multiparticulates using a combination of a polypeptide and a fatty acid having 5 to 20 carbon atoms as a carrier. A transdermal drug delivery system with enhanced penetration.

일반적으로, 생리활성물질 또는 약물의 경우 피부를 통해 약물을 전달시, 간 대사에 의한 초회 통과 대사를 방지할 수 있고 신장독성, 위장관 등의 장애를 방지할 수 있으며, 약물을 장시간에 걸쳐 지속적으로 전달시켜 줌으로써 약물의 농도를 유효농도 이상으로 유지시켜 약효를 지속적으로 발현할 수 있다. 그러나, 종래 생리활성 약물은 그 종류에 따라 경구 투여시 위장장애를 일으키거나 짧은 반감기로 자주 복용해야 하며, 간에 의한 초회 통과대사로 생리 활성물질의 이용률을 저하시키는 등의 문제를 일으키고 있다. 또한, 이러한 경피 흡수 전달 방식은 많은 장점에도 불구하고 피부장벽에 의한 낮은 투과성으로 실제 적용된 경우는 많지 않은 실정이다.In general, bioactive substances or drugs can prevent first-pass metabolism by liver metabolism, prevent kidney failure, gastrointestinal disorders, etc. By delivering the drug, the concentration of the drug can be maintained above the effective concentration, and the drug can be continuously expressed. However, the conventional bioactive drugs, depending on the type of oral administration, cause gastrointestinal disorders or frequently take a short half-life, causing a problem such as lowering the utilization rate of the bioactive substance by the first pass metabolism by the liver. In addition, such a transdermal absorption delivery method is a situation that is not actually applied in many cases due to the low permeability by the skin barrier despite many advantages.

최근 들어 경피 흡수 전달 개선방법에 대한 연구가 활발하게 진행되고 있는데, 그 예로, HIV-1 tat 단백질을 흡수 전달체로 이용하여 약물의 전달정도를 상당히 높였고(Frankelet al. (1991) PCT Pub. No. WO 91/09958), 단백질의 전달기능을 갖는 일정부분(tat의 49-57 아미노산 염기 서열부분: RKKRRQRRR)을 찾아 약물 전달 증강체로 사용하였다(Barsoumet al. (1994) WO 94/04686 and Fawellet al. (1994)Proc. Nat’l. Acad. Sci. USA91: 664-668). 이러한 아미노산을 이용한 연구는 계속되어Antennapedia호미오 부위의 16개 아미노산(RQIKIWFQNRRMKWKK)을 전달체로 이용하여 신경세포에서 뛰어난 전달정도를 확인할 수 있었다(Brugidouet al. (1995)Biochem. Biophys. Res. Commun. 214: 685-93). 또한Antennapedia및 tat 와 유사한Herpes simplex의 VP22도 세포 내로 전달하는 실험에서 우수함을 나타내었다(Elliot and O’Hare (1997)Cell88: 223-33; Dilberet al. (1999)Gene Ther. 6: 12-21; Phelanet al. (1998)Nature Biotechnol. 16:440-3). 이러한 자연적인 단백질의 특정부위 서열의 아미노산에 의한 전달체는 세포 내로는 우수한 전달력을 지녔으나, 상피세포막 또는 내피세포막을 투과하는지는 확인되지 않고 있다. 그러나 최근 들어 7개의 폴리 아르기닌을 이용한 전달체를 사용하여 상피세포막을 효과적으로 잘 투과시킨 실험결과가 발표되어 경피흡수 전달의 기술을 진일보 시켰다(Rothbard (2001)et al. WO 01/13957).Recently, studies on improving transdermal absorption delivery have been actively conducted. For example, HIV-1 tat protein is used as an absorption carrier to significantly increase the drug delivery (Frankel et al . (1991) PCT Pub.No. WO 91/09958), and a portion (49-57 amino acid sequence of tat: RKKRRQRRR) having a protein delivery function was used as a drug delivery enhancer (Barsoum et al . (1994) WO 94/04686 and Fawell). et al . (1994) Proc. Nat'l. Acad. Sci. USA 91: 664-668). Studies using these amino acids continued to use the 16 amino acids (RQIKIWFQNRRMKWKK) of the Antennapedia Homio region as carriers to confirm the excellent degree of delivery in neurons (Brugidou et al . (1995) Biochem. Biophys. Res. Commun . 214: 685-93). In addition, VP22 of Herpes simplex, which is similar to Antennapedia and tat, has been shown to be excellent in experiments that deliver intracellularly (Elliot and O'Hare (1997) Cell 88: 223-33; Dilber et al . (1999) Gene Ther . 6: 12 -21; Phelan et al . (1998) Nature Biotechnol . 16: 440-3). Although the delivery by the amino acid of the specific region sequence of such a natural protein has excellent delivery power into the cell, it has not been confirmed whether it penetrates the epithelial cell membrane or the endothelial cell membrane. Recently, however, experimental results of effectively permeating epithelial cell membranes using a carrier using seven poly arginine have been published to advance the technology of transdermal absorption (Rothbard (2001) et al . WO 01/13957).

이러한 약물전달 증강체들은 충분한 구아니디노 및/또는 아미디노 기들로 이루어져 상피조직 또는 내피조직의 한 개 이상의 층들과 결합하여 전달됨으로써 그 결합의 정도를 증가시키는 것으로 추측하고 있으나, 확실한 기작은 알려지지 않고 있다.These drug delivery enhancers are thought to consist of sufficient guanidino and / or amidino groups to be delivered in combination with one or more layers of epithelial or endothelial tissue to increase the extent of their binding, but the exact mechanism is unknown. have.

또한, 폴리 아르기닌을 이용한 전달체의 경우 약물과 직접 공유결합을 통해 합성으로 만들어지기 때문에 약물과 생리활성물질의 원래 기능을 손상할 가능성이 존재할 뿐만 아니라, 피부내에 흡수된 뒤 약물과 전달체가 떨어지지 않을 경우 합성된 전달체에 의한 부작용도 있을 수 있다. 더욱이, 상기 약물과 전달체 간의 직접 공유결합에 의한 합성은 전달체의 크기에 비례하여 합성의 효율이 저하되는 것 역시 이 전달체의 사용을 가로막는 한 요인이라고 본다.In addition, in the case of a polyarginine-based transporter, it is synthesized through direct covalent bonding with the drug, which may not only damage the original function of the drug and the bioactive substance, but also when the drug and the carrier do not drop after being absorbed into the skin. There may also be side effects from the synthesized carrier. Moreover, the synthesis by direct covalent bonds between the drug and the carrier is considered to be a factor that prevents the use of the carrier in proportion to the size of the carrier.

상기와 같은 종래 기술의 문제점을 해결하기 위하여, 본 발명은 상피 또는 내피 세포막을 쉽게 투과할 수 있으며 담체의 제조가 용이할 뿐만 아니라, 유상 또는 수상내 전달물질의 구조적 안정성을 증가시키고 지속적으로 약물을 전달할 수 있어 피부 및 모낭 침투효과가 우수한 경피 투여 약물전달시스템을 제공하는 것을 목적으로 한다.In order to solve the above problems of the prior art, the present invention can easily penetrate the epithelial or endothelial cell membrane and facilitate the preparation of the carrier, increase the structural stability of the oil or aqueous phase delivery material and continuously It is an object of the present invention to provide a transdermal drug delivery system that can be delivered and has excellent skin and hair follicle penetration.

본 발명의 다른 목적은 상기 약물전달시스템을 포함하는 두피 및 경피용 제제로 모발 성장제 조성물을 제공하는 것이다.It is another object of the present invention to provide a hair growth agent composition with a scalp and transdermal formulation comprising the drug delivery system.

상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은In order to achieve the above object, the present invention

활성성분과 담체를 포함하는 약물전달시스템에 있어서,In a drug delivery system comprising an active ingredient and a carrier,

상기 담체는 탄소수 5 내지 20개의 지방산의 카르복실기에 펩타이드의 N말단이 결합된 지방산-펩타이드 결합체이고, 상기 펩타이드는 i) 서열번호 1의 tat 펩타이드, ⅱ) N-라우로일-L-아르기닌 2 내지 10개가 결합된 펩타이드, 및 ⅲ) 라이신 2 내지 10개가 결합된 펩타이드로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 경피 약물전달시스템을 제공한다.The carrier is a fatty acid-peptide conjugate in which the N-terminus of the peptide is bonded to a carboxyl group of 5 to 20 carbon atoms, i) tat peptide of SEQ ID NO: 1, ii) N-lauroyl-L-arginine 2 to Provided is a transdermal drug delivery system selected from the group consisting of 10 linked peptides, and iii) 2 to 10 lysine linked peptides.

또한, 본 발명은 상기 약물전달시스템을 포함하는 모발 성장제 조성물을 제공한다.The present invention also provides a hair growth agent composition comprising the drug delivery system.

이하에서 본 발명을 상세하게 설명한다.Hereinafter, the present invention will be described in detail.

본 발명자는 종래 문제점을 해결하기 위하여, 약물 전달 증강체로 종래 tat나 폴리 아르기닌 등의 우수한 경피 흡수 성질은 그대로 사용하고, 대신 전달하고자 하는 물질과의 직접 공유결합을 피하기 위해 tat나 2개 이상의 아르기닌 펩타이드 또는 라이신 펩타이드(양이온 아미노산 중합체)의 N말단 아미노기와 탄소수 5∼20개의 지방산의 C말단을 결합시키고, 활성성분으로 면역억제력이 없으면서도 발모효과가 우수한 사이클로스포린 유도체를 이용하여 유상 또는 수상 내 전달물질과 혼합 교반하여 에멀젼화, 리포솜, 마이크로 캡슐, 마이크로 스피어, 또는 복합입자와 같은 형태로 제조함으로써 상피 또는 내피 세포막을 쉽게 투과할 수 있으며 제조가 용이할 뿐만 아니라, 지속적으로 약물을 전달할 수 있어 피부 및 모낭 침투효과가 우수한 새로운 경피 투여 약물전달시스템을 개발하여 본 발명을 완성하게 되었다.In order to solve the conventional problems, the present inventors use a conventional transdermal absorption property such as tat or poly arginine as a drug delivery enhancer, and instead replace tat or two or more arginine peptides to avoid direct covalent bonding with the substance to be delivered. Alternatively, the N-terminal amino group of the lysine peptide (cationic amino acid polymer) is combined with the C-terminal of fatty acids having 5 to 20 carbon atoms, and the cyclosporin derivative having excellent hair growth effect without immunosuppressive activity as an active ingredient, By mixing and stirring to prepare in the form of emulsification, liposomes, microcapsules, microspheres, or multiparticulates, it is easy to penetrate epithelial or endothelial cell membranes and is easy to manufacture, and can also deliver drugs continuously for skin and hair follicles. New light with excellent penetration effect By developing dosage drug delivery system, thereby completing the present invention.

이러한 본 발명의 약물전달시스템은 담체로서 상기한 지방산-펩타이드 결합체와 함께 활성성분을 포함한다.Such a drug delivery system of the present invention contains an active ingredient together with the above-described fatty acid-peptide conjugate as a carrier.

본 발명의 약물전달시스템에 사용되는 지방산-펩타이드 결합체는 유상 또는 수상의 전달물질에 대해 계면활성제로 작용하여 에멀젼화, 리포솜, 마이크로 캡슐,마이크로 스피어, 또는 복합입자를 형성하는데 직접 작용한다. 이러한 상기 지방산-펩타이드 결합체(아미노산계 계면활성제)는 탄소수 5 내지 20개의 지방산의 카르복실기에 펩타이드의 N말단이 축합반응으로 결합된 것이다. 상기 펩타이드는 i) 서열번호 1의 tat 펩타이드, ⅱ) N-라우로일-L-아르기닌 2 내지 10개가 결합된 펩타이드, 및 ⅲ) 라이신 2 내지 10개가 결합된 펩타이드로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이 바람직하다.The fatty acid-peptide conjugates used in the drug delivery system of the present invention act directly as surfactants to the oil or water phase transporter to form emulsification, liposomes, microcapsules, microspheres, or multiparticulates. The fatty acid-peptide conjugate (amino acid-based surfactant) is one in which the N-terminal of the peptide is bonded by a condensation reaction to a carboxyl group of 5 to 20 carbon atoms. Preferably, the peptide is selected from the group consisting of i) a tat peptide of SEQ ID NO: 1, ii) a peptide in which 2 to 10 N-lauroyl-L-arginine is bound, and iii) a peptide in which 2 to 10 lysines are bound. Do.

본 발명에서 바람직한 지방산-펩타이드 결합체의 제조예를 들면, 나이트로 L-아르기닌 또는 라이신을 HATU의 축합시약을 통해 고상법(Solid-Phase Method)으로 합성하며 최저 2개에서 최고 10개까지 합성할 수 있으며, 합성된 나이트로아르기닌 중합체의 N말단은 지방산의 C말단의 카르복실기와 축합반응을 유도하여 지방산-펩타이드 결합체를 합성한다.For example, in the present invention, a preferred fatty acid-peptide conjugate may be synthesized by solid-phase method using nitro L-arginine or lysine through a condensation reagent of HATU, and from two to up to ten. The N terminal of the synthesized nitroarginine polymer induces a condensation reaction with the carboxyl group of the C terminal of the fatty acid to synthesize a fatty acid-peptide conjugate.

상기 지방산으로는 옥타데카노익 산, 카프릭산, 라우릭 산, 린올레익 산, 스타아릭 산, 디엘 알파 모노 올레인 등의 지방산; 및 글리세린의 모노, 디, 트리에스터 등을 1 종 이상 선택하여 사용할 수 있다.Examples of the fatty acid include fatty acids such as octadecanoic acid, capric acid, lauric acid, linoleic acid, staric acid and die alpha monoolein; And mono, di, triesters, and the like of glycerin can be selected and used.

본 발명의 경피 약물전달시스템의 제형은 리포솜, 마이크로 캡슐, 마이크로 스피어, 복합입자, 및 에멀젼으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이 바람직하다.The formulation of the transdermal drug delivery system of the present invention is preferably selected from the group consisting of liposomes, microcapsules, microspheres, multiparticulates, and emulsions.

이하, 본 발명의 경피 흡수가 우수한 약물전달시스템의 제형에 대하여 바람직한 제조방법을 구체적으로 설명하면 다음과 같다.Hereinafter, the preferred preparation method for the formulation of the drug delivery system excellent in transdermal absorption of the present invention will be described in detail.

(a) 리포솜(a) liposomes

상기 리포솜은 지방산-펩타이드 결합체와 인지질과 같은 양친성 분자 또는기타 이중층을 형성하는 양친성 분자(bilayer-forming)를 활성성분과 함께 수상에 분산시킴으로써 제조할 수 있다. 즉, 지방산-펩타이드 결합체, 양친성 분자, 및 활성성분을 유기용매에 함께 녹인 다음 유기용매를 상온에서 증발시켜 전달체와 전달물질로 구성된 혼합 건조막을 제조하고, 일정량의 수용액을 첨가하여 건조 인지질 막을 수화시킨 후 기계적 분산 장치로 균일화시켜 현택액으로 제조할 수 있다. 상기 양친성 분자는 인지질, 양이온 계면활성제, 및 스테아릴산 (stearic acid, SA)으로 이루어진 군으로부터 1 종 이상 선택되는 것이 바람직하다. 상기 인지질로는 포스파티딜콜린(phosphatidylcholine, PC), 포스파티딜에탄올아민(phosphatidylethanolamine, PE), 포스파티딜설린(phosphatidylserin, PS), 포스파티딜 글리세린(phosphatidylglycerol, PG), 포스파티딜산(phosphatidylacid, PA), 포스파티딜이노시톨(phosphatidylinositol, PI), 및 그 유도체로 이루어진 군으로부터 1 종 이상 선택되는 것을 사용할 수 있다., 상기 양이온 계면활성제로는 콜레스테롤, 스테아아미도프로필디메틸아민(stearamidopropyldimethylamine), 디스테아릴디메틸암모늄클로라이드(distearyldimethylammoniumchloride, DDA), 및 스테아릴트리메틸암모늄클로라이드(stearryltrimethylammoniumchloride, STAC)로 이루어진 군으로부터 1 종 이상 선택되는 것을 사용할 수 있다. 기타 이중층을 형성하는 양친성 분자로는 아실 Nn,Nn-디메틸-1,n-디아미노 알킬(n = 2-10, 알킬의 탄소수는 8 내지 30) 등이 사용될 수 있다. 상기 유기용매가 아세톤, 메탄올, 에탄올, 이소 프로판올, 클로로포름, 또는 디클로로메탄인 것이 바람직하다. 상기 기계적 분산장치로는 고속으로 회전하는 그라인딩 스톤(grinding stone)의 마찰력을 이용하는 콜로이드 밀(mill), 여러 개의 금속 롤이 연속적으로 맞물려 회전하여 롤과 롤사이의 압착력을 이용하는 롤 밀(roll-mill), 초음파 에너지의 분쇄작용을 이용하는 초음파 분쇄기(sonicator), 유체를 고압으로 작은 오리피스를 통해 유출시킴으로써 발생되는 전단응력, 충돌에너지, 또는 캐비테이션(cavitation)을 이용하는 초고압 분산장치(microfluidizer, Microfluidics Corp, USA)가 사용될 수 있고, 기타 상용 균일화 장치로서는 울트라 툴렉스(Ultra Turrax, Janke and Kunkel, Germany), 브로글리(Brogli, Italy) 등이 사용될 수 있다. 상기 활성성분과 양친성 분자의 중량비는 1:100 내지 0.99:1인 것이 바람직하고, 또한 활성성분과 지방산-펩타이드 결합체의 중량비도 1:100 내지 0.99:1인 것이 바람직하다. 보다 구체적으로, 상기 양모 또는 탈모억제 성분으로 사용할 수 있는 활성성분의 함량은 전체 제형에 대하어 0.01 내지 35 중량%로 사용하는 것이 바람직하며, 이때 활성성분의 함량이 상기 범위보다 낮으면 활성성분의 양모효과를 기대할 수 없고, 상기 범위보다 높으면 리포솜이 형성되지 않는다. 상기 리포솜 현탁액에서 담체로 사용되는 지방산-펩타이드 결합체의 함량은 1 내지 40 중량%, 바람직하게는 2 내지 30 중량%, 가장 바람직하게는 3 내지 20 중량%인 것이 좋다. 또한, 양친성 분자의 함량도 1 내지 40 중량%, 바람직하게는 2 내지 30 중량%, 가장 바람직하게는 3 내지 20 중량%인 것이 좋다. 이때, 상기 지방산-펩타이드 결합체와 양친성 분자의 함량이 각각 상기 범위보다 낮으면 양모 효능을 나타내는 양 이상으로 활성성분을 인체 조성물에 적용할 수 없고, 상기 범위보다 높은 함량으로 사용하면 리포솜 제조시 분산 상태가 좋지 않아서 리포솜이 잘 형성되지 않는다.The liposomes can be prepared by dispersing amphiphilic molecules such as fatty acid-peptide conjugates and phospholipids or other bilayer-forming forming bilayers with the active ingredient in the aqueous phase. That is, a fatty acid-peptide conjugate, an amphiphilic molecule, and an active ingredient are dissolved together in an organic solvent, and then the organic solvent is evaporated at room temperature to prepare a mixed dry film composed of the carrier and the delivery material, and a certain amount of aqueous solution is added to hydrate the dry phospholipid membrane. After making it homogeneous with a mechanical dispersion device, it can be prepared as a suspension. The amphiphilic molecule is preferably selected from the group consisting of phospholipids, cationic surfactants, and stearyl acid (SA). The phospholipids include phosphatidylcholine (PC), phosphatidylethanolamine (PE), phosphatidyl sulline (PS), phosphatidylglycerol (PG), phosphatidyl acid (PA), phosphatidyl inositol (phosphatidylinositol, phosphatidylinositol) And at least one selected from the group consisting of derivatives thereof. The cationic surfactant may be cholesterol, steamidopropyldimethylamine, distearyldimethylammonium chloride (DDA), And stearyl trimethyl ammonium chloride (stearryltrimethylammonium chloride, STAC) may be used at least one selected from the group consisting of. As an amphiphilic molecule forming another bilayer, acyl Nn, Nn-dimethyl-1, n-diamino alkyl (n = 2-10, alkyl having 8 to 30 carbon atoms) may be used. It is preferable that the organic solvent is acetone, methanol, ethanol, isopropanol, chloroform, or dichloromethane. The mechanical dispersing apparatus includes a colloid mill using a frictional force of a grinding stone rotating at a high speed, and a roll mill using a pressing force between the rolls by rotating a plurality of metal rolls in succession. ), Ultrasonic sonicator using ultrasonic energy grinding, microfluidizer, microfluidics using shear stress, collision energy, or cavitation generated by flowing fluid through small orifice at high pressure. ) May be used, and other commercial homogenizing apparatuses may be used such as Ultra Turrax, Janke and Kunkel, Germany, Brogli, Italy, and the like. The weight ratio of the active ingredient to the amphiphilic molecule is preferably 1: 100 to 0.99: 1, and the weight ratio of the active ingredient to the fatty acid-peptide conjugate is also preferably 1: 100 to 0.99: 1. More specifically, the content of the active ingredient that can be used as the wool or hair loss inhibiting ingredient is preferably used in 0.01 to 35% by weight based on the total formulation, wherein the content of the active ingredient is lower than the above range of the active ingredient The wool effect cannot be expected, and if it is higher than the above range, no liposome is formed. The content of the fatty acid-peptide conjugate used as a carrier in the liposome suspension is 1 to 40% by weight, preferably 2 to 30% by weight, most preferably 3 to 20% by weight. In addition, the content of the amphiphilic molecule is also preferably 1 to 40% by weight, preferably 2 to 30% by weight, most preferably 3 to 20% by weight. In this case, when the content of the fatty acid-peptide conjugate and the amphiphilic molecule is lower than the above range, the active ingredient may not be applied to the human composition more than the amount indicating the wool efficacy, and when used in a content higher than the above range, the liposome is dispersed during preparation. Liposomes do not form well because of poor condition.

이렇게 제조된 리포솜의 직경은 수십 nm 내지 수십 ㎛이고, 더욱 바람직하게는 10 nm 내지 7 ㎛이다.The diameter of the thus prepared liposome is several tens nm to several tens of micrometers, and more preferably 10 nm to 7 micrometers.

(b) 마이크로 캡슐(b) microcapsules

상기 마이크로 캡슐은 지방산-펩타이드 결합체를 활성성분과 함께 유상에 녹이고 수상에 유화시킨 후 유화액의 수상에 있는 캡슐 벽재물질(wall material)을 화학적으로 축합반응시켜 제조할 수 있다. 즉, 지방산-펩타이드 결합체를 마이크로 캡슐 벽재물질이 녹아 있는 수용액에 녹인 후 전달물질이 녹아있는 유상을 수용액에 유화시킨 다음 유화액의 수상에 있는 벽재물질을 가교시키거나 축합반응시켜 마이크로 캡슐을 제조한다. 상기 캡슐 벽재물질로는 젤라틴, 카르복시 메틸 셀룰로오스(carboxymethyl-cellulose, CMC), 알지네이트(alginate), 아라비아 검(Arabic gum), 아카시아 검(acacia gum), 메틸올 메라민(methylol melamine), 메티올 우레아(methylol urea) 및 그 유도체로 이루어진 군으로부터 1 종 이상 선택되는 것을 사용할 수 있다. 상기 가교제로는 포름 알데히드(formaldehyde), 글루타알데히드(glutaraldehyde) 등이 사용될 수 있다. 상기 유상으로는 폴리 디메틸 실록산(polydimethyl siloxane, 점도: 1.5×10-6㎡/s, 2.5×10-1㎡/s , 상품명 : DC Fluid 200(Dow Corning), Abil 10, K03 (Goldschmidt)), 실리콘 오일 L45와 같은 실리콘 오일, 스위트 아몬드 오일(sweet almond oil), 아보카도 오일(avocado oil), 캐스트 오일(castor oil), 올리브 오일(olive oil), 조조바 오일(jojobaoil), 해바라기 오일sunflower oil), 윗점 오일(wheatgerm oil), 참깨 오일(sesame oil), 땅콩 오일(groundnut oil), 포도씨 오일(raisinseed oil), 소바 오일(sova oil), 평지씨 오일(rapeseed oil), 잇꽃 오일(safflower oil), 코코넛 오일(coconut oil), 콘 오일(corn oil), 개암 오일(hazelnut oil), 야자유(palm oil), 살구씨 기름(apricot-kernel oil)과 같은 식물성 또는 동물성 오일, 유동성 파라핀과 같은 미네랄 오일, 카프릴릭/카프릭 트리글리세라드(caprylic/capric triglycerides)와 트리글리세라드(triglycerides, C10-C18)와 같은 합성오일과 지방산 트리글리세라드가 사용될 수 있다.The microcapsules may be prepared by dissolving a fatty acid-peptide conjugate with an active ingredient in an oil phase and emulsifying in an aqueous phase, and then chemically condensing the capsule wall material in the aqueous phase of the emulsion. That is, the fatty acid-peptide conjugate is dissolved in an aqueous solution in which the microcapsule wall material is dissolved, and then the oil phase in which the transport material is dissolved is emulsified in the aqueous solution, and then crosslinked or condensed in the aqueous phase of the emulsion to prepare a microcapsule. The capsule wall material may be gelatin, carboxymethyl cellulose (CMC), alginate, arabic gum, acacia gum, methylol melamine, methol urea ( methylol urea) and derivatives thereof may be used. Formaldehyde (formaldehyde), glutaraldehyde (glutaraldehyde) and the like may be used as the crosslinking agent. Examples of the oil phase include polydimethyl siloxane (viscosity: 1.5 × 10 −6 m 2 / s, 2.5 × 10 −1 m 2 / s, trade name: DC Fluid 200 (Dow Corning), Abil 10, K03 (Goldschmidt)), Silicone oils such as silicone oil L45, sweet almond oil, avocado oil, castor oil, olive oil, jojobaoil, sunflower oil, Heatgerm oil, sesame oil, groundnut oil, grape seed oil, raisinseed oil, soba oil, rapeseed oil, safflower oil, Vegetable or animal oils such as coconut oil, corn oil, hazelnut oil, palm oil, apricot-kernel oil, mineral oils such as liquid paraffin, Caprylic / capric triglycerides and triglycerides (C10-C) Synthetic oils such as 18) and fatty acid triglycerides may be used.

(c) 마이크로 스피어(c) micro spheres

상기 마이크로 스피어는 지방산-펩타이드 결합체, 활성성분 및 고분자를 유상에 녹이고 유상을 혼합되지 않는 제 2의 상인 수상 또는 기상에 분산시킨 후 유상을 증발시켜 제조할 수 있다. 본 발명은 고분자가 녹아있는 유상을 유화제로 수상의 지방산-펩타이드 결합체를 유화시켜 O/W 에멀젼을 제조한다. 그런 다음, 유상과 수상의 자발적인 상호 확산에 의해서 고분자가 불용화되어 고분자 마이크로 스피어가 형성되고 유기용매는 증발에 의해서 제거된다. 상기 고분자로는 젖산고분자(Poly(Lactic Acid), PLA), 글리콜산 고분자(Poly(Glycolic Acid), PGA), 젖산-글리콜산 공중합체(Poly(Lactic Acid/co-Glycolic Acid, PLGA), 카프로락톤 중합체(Poly-Caprolactone, PECL), 셀루로오스-아세테이트 프탈레이트(Cellulose-Acetate Phthalate)가 사용될 수 있다. 상기 유상으로는 디클로로메탄, 클로로포름, 아세톤, 클로로포름/아세톤, 디클로로메탄/아세톤 혼합 용매, 또는 아세톤/프로필렌 글리콜 디카프릴레이트 디카프레이트(Propylene Glycol Dicaprylate Dicaprate) 혼합 용매가 사용될 수 있다. 상기 유화제로는 폴리비닐알콜 또는 젤라틴 등이 사용될 수 있다.The microspheres may be prepared by dissolving a fatty acid-peptide conjugate, an active ingredient, and a polymer in an oil phase and dispersing the oil phase in an aqueous phase or a gas phase which is not mixed with a second phase, and then evaporating the oil phase. The present invention prepares an O / W emulsion by emulsifying the fatty acid-peptide conjugate of the aqueous phase with the emulsifier of the oil phase in which the polymer is dissolved. Then, the polymer becomes insoluble by spontaneous interdiffusion of the oil phase and the water phase to form a polymer microsphere, and the organic solvent is removed by evaporation. The polymer may include lactic acid polymer (Poly (Lactic Acid), PLA), glycolic acid polymer (Poly (Glycolic Acid), PGA), lactic acid-glycolic acid copolymer (Poly (Lactic Acid / co-Glycolic Acid, PLGA), capro Lactone polymers (Poly-Caprolactone (PECL), Cellulose-Acetate Phthalate) can be used The oil phase is dichloromethane, chloroform, acetone, chloroform / acetone, dichloromethane / acetone mixed solvent, or Acetone / propylene glycol dicaprylate dicaprate may be used as a mixed solvent, and as the emulsifier, polyvinyl alcohol or gelatin may be used.

(d) 복합입자(d) composite particles

상기 복합입자는 지방산-펩타이드 결합체, 활성성분, 및 계면활성제를 수상에 혼합한 후 기계적 분산장치로 강제 분산시켜 제조할 수 있다. 즉, 본 발명은 지방산-펩타이드 결합체, 활성성분, 증류수 및 소량의 계면활성제를 혼합한다. 그런 다음, 기계적 분산 장치로 분산 처리하여 미세 복합 입자를 제조한다. 상기 지방산-펩타이드 결합체는 계면활성제로 작용하지만, 전달물질에 따라 음이온, 양이온, 비이온, 양쪽성 계면활성제를 좀 더 첨가할 수 있다. 상기 활성성분의 함량은 전체 제형에 대하여 0.01 내지 35 중량%, 바람직하게 1 내지 30 중량%, 가장 바람직하게는 2 내지 25 중량%인 것이 좋다. 또한 활성성분과 계면활성제의 중량비는 1:100 내지 100:1, 바람직하게는 1:50 내지 50:1, 가장 바람직하게는 1:25 내지 25:1인 것이 좋다. 이때, 상기 활성성분과 계면활성제의 중량비가 상기 범위보다 낮으면 인체용 조성물에 적용할 때 활성성분이 희석되기 때문에 모발용 조성물에서의 활성성분의 함량이 0.1 내지 3%가 되게 고함량으로 모발 조성물에 적용할 수 없고, 중량비가 상기 범위보다 높으면 기계적 분산 장치로 분산시킬 수 없다. 또한, 상기 활성성분과 지방산-펩타이드 결합체의 중량비는 1:100 내지 0.99:1인 것이 바람직하다.The multiparticulates may be prepared by mixing fatty acid-peptide conjugates, active ingredients, and surfactants in an aqueous phase and then forcibly dispersing them with a mechanical dispersing device. That is, the present invention mixes a fatty acid-peptide conjugate, an active ingredient, distilled water and a small amount of surfactant. Then, dispersion treatment is carried out with a mechanical dispersing device to produce fine composite particles. The fatty acid-peptide conjugate acts as a surfactant, but may further add anionic, cationic, nonionic and amphoteric surfactants depending on the delivery material. The content of the active ingredient is preferably 0.01 to 35% by weight, preferably 1 to 30% by weight, most preferably 2 to 25% by weight based on the total formulation. In addition, the weight ratio of the active ingredient to the surfactant is 1: 100 to 100: 1, preferably 1:50 to 50: 1, most preferably 1:25 to 25: 1. At this time, if the weight ratio of the active ingredient and the surfactant is lower than the above range, since the active ingredient is diluted when applied to the composition for human body, the content of the active ingredient in the hair composition is 0.1 to 3% in a high content in the hair composition. It is not applicable, and if the weight ratio is higher than the above range, it cannot be dispersed by a mechanical dispersing device. In addition, the weight ratio of the active ingredient to the fatty acid-peptide conjugate is preferably 1: 100 to 0.99: 1.

(e) 에멀젼(e) emulsions

상기 에멀젼은 지방산-펩타이드 결합체를 유상에 녹아있는 활성성분과 함께 수상에 유화시켜 제조할 수 있다. 본 발명은 활성성분이 녹아 있는 유상을 지방산-펩타이드 결합체 및 유화제가 용해된 수상에 첨가하여 유화시킨다. 상기 유상으로는 스위트 아몬드 오일(sweet almond oil), 아보카도 오일(avocado oil), 캐스트 오일(castor oil), 올리브 오일(olive oil), 조조바 오일(jojoba oil), 해바라기 오일(sunflower oil), 윗점 오일(wheatgerm oil), 참깨 오일(sesame oil), 땅콩 오일(groundnut oil), 포도씨 오일(raisinseed oil), 소바 오일(sova oil), 평지씨 오일(rapeseed oil), 잇꽃 오일(safflower oil), 코코넛 오일(coconut oil), 콘 오일(corn oil), 개암 오일(hazelnut oil), 야자유(palm oil), 살구씨 기름(apricot-kernel oil)과 같은 식물성 또는 동물성 오일, 유동성 파라핀과 같은 미네랄 오일, 카프릴릭/카프릭 트리글리세라드(caprylic/capric triglycerides)와 트리글리세라드(triglycerides, C10-C18)와 같은 합성오일과 지방산 트리글리세라드가 사용될 수 있다. 상기 수상에 대한 유상의 부피비는 0.01:1 내지 1.2:1, 바람직하게는 0.05:1 내지 1:1, 가장 바람직하게는 0.1:1 내지 0.7:1이다. 상기 수상에 대한 유상의 부피비가 상기 범위보다 낮으면 인체용 조성물에 적용할 때 활성성분이 희석되기 때문에 모발용 조성물에서의 활성성분의 함량이 0.1 내지 3%가 되게 고함량으로 모발 조성물에 적용할 수 없고 수상에 대한 유상의 부피비가 상기 범위보다 높으면 안정한 에멀젼을 제조할 수 없다. 상기 유화제로는 폴리 비닐 알코올, 젤라틴, 폴리솔베이트 80, 소디움 알지네이트, 소디움 올레이트, 메틸 셀루로오스, 알부민, 소디움 도데실 설페이트, 소디움 라우릴 설페이트, 폴리솔베이트 20, 플루로닉(F68) 등과 같이 친수성이 비교적 높은 계면 활성 능력이 있는 물질, 양이온, 음이온, 양쪽성, 비이온 계면활성제 등이 사용될 수 있다. 상기 유화장치로는 콜로이드 밀(mill), 초음파 분쇄기(sonicator), 초고압 분산장치(microfluidizer, Microfluidics Corp, USA), 울트라 툴렉스(Ultra Turrax, Janke and Kunkel, Germany), 브로글리(Brogli, Italy) 등이 사용될 수 있다.The emulsion may be prepared by emulsifying the fatty acid-peptide conjugate with an active ingredient dissolved in an oil phase in an aqueous phase. The present invention emulsifies the oil phase in which the active ingredient is dissolved in an aqueous phase in which a fatty acid-peptide conjugate and an emulsifier are dissolved. The oil phase may include sweet almond oil, avocado oil, cast oil, castor oil, olive oil, jojoba oil, sunflower oil, and spot oil. (wheatgerm oil), sesame oil, groundnut oil, grape seed oil (raisinseed oil), soba oil, rapeseed oil, safflower oil, coconut oil (coconut oil), corn oil, hazelnut oil, palm oil, vegetable or animal oils such as apricot-kernel oil, mineral oils such as liquid paraffin, capryl Synthetic oils such as caprylic / capric triglycerides and triglycerides (C 10 -C 18 ) and fatty acid triglycerides can be used. The volume ratio of the oil phase to the aqueous phase is 0.01: 1 to 1.2: 1, preferably 0.05: 1 to 1: 1, most preferably 0.1: 1 to 0.7: 1. If the volume ratio of the oil phase to the water phase is lower than the above range, since the active ingredient is diluted when applied to the composition for human body, the content of the active ingredient in the hair composition may be applied to the hair composition at a high content of 0.1 to 3%. And if the volume ratio of the oil phase to the water phase is higher than the above range, a stable emulsion cannot be prepared. The emulsifiers include polyvinyl alcohol, gelatin, polysorbate 80, sodium alginate, sodium oleate, methyl cellulose, albumin, sodium dodecyl sulfate, sodium lauryl sulfate, polysorbate 20, pluronic (F68) Materials having a relatively high hydrophilic activity, such as cations, anions, amphoterics, nonionic surfactants, and the like, may be used. The emulsifier is a colloid mill, an ultrasonic sonicator, an ultra-high pressure disperser (microfluidizer, Microfluidics Corp, USA), an ultra tullax (Ultra Turrax, Janke and Kunkel, Germany), Brogli (Italy) And the like can be used.

본 발명의 경피 약물전달시스템에서 사용하는 활성성분은 생리활성성분, 기능성 물질, 각종 약물을 모두 포함하는 의도이며, 예를 들면, 발모제, 탈모억제제, 샴푸, 린스, 면역억제제, 건선 치료제, 가려움 억제제, 아토피 등을 포함한 알러지 억제제, 무좀 억제제, 레티놀 또는 유도체를 이용한 잔주름 억제제, 화장품의 조성성분, 생체내 염증과 관련된 효소 또는 단백질, 비만억제를 위해 관계된 효소 또는 단백질, 인슐린과 같은 호르몬 등을 포함한다. 바람직하게는, 본 발명의 활성성분은 발모제 및 탈모 예방 효과가 매우 우수한 비면역성 성분인 사이클로스포린 유도체일 수 있다.The active ingredient used in the transdermal drug delivery system of the present invention is intended to include all bioactive ingredients, functional substances, and various drugs. For example, hair growth inhibitors, hair loss inhibitors, shampoos, rinses, immunosuppressants, psoriasis treatment agents, and itching inhibitors Allergic inhibitors, including atopic dermatitis, athlete's foot inhibitors, fine wrinkle inhibitors using retinol or derivatives, cosmetic ingredients, enzymes or proteins involved in inflammation in vivo, enzymes or proteins involved in inhibiting obesity, hormones such as insulin, etc. . Preferably, the active ingredient of the present invention may be a cyclosporine derivative which is a non-immune ingredient that is very excellent in hair regrowth and hair loss prevention effect.

상기 사이클로스포린 유도체는 하기 화학식 1, 화학식 2 및 화학식 3으로 표시되는 [감마히드록시 N-메틸 L-루신4] 사이클로스포린 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이 보다 바람직하다.The cyclosporine derivative is more preferably selected from the group consisting of [gammahydroxy N-methyl L-leucine 4] cyclosporine derivatives represented by the following formulas (1), (2) and (3).

[화학식 1][Formula 1]

상기 식에서,Where

A는N-메틸-(4R)-4-[(E)-2-뷰텐일]-4-메틸-L-트레오닌(MeBmt, N-methyl-(4R)-4-[(E)-2-butenyl]-4- methyl-L-threonine), (2S,3R,4R,6E)-3-설프히드릴-4-메틸-2-(메틸아미노)-6-옥테노익산, 또는 (2S,4R,6E)-3-옥소-4-메틸-2-(메틸아미노)-6-옥테노익산 이며;A is N-methyl- (4R) -4-[(E) -2-butenyl] -4-methyl-L-threonine (MeBmt, N-methyl- (4R) -4-[(E) -2- butenyl] -4-methyl-L-threonine), (2S, 3R, 4R, 6E) -3-sulfhydryl-4-methyl-2- (methylamino) -6-octenoic acid, or (2S, 4R , 6E) -3-oxo-4-methyl-2- (methylamino) -6-octenoic acid;

B는 L-α 아미노부티릭산(Abu, L-αaminobutyric acid), L-알라닌 (Ala, L-alanine), L-트레오닌 (Thr , L-threonine), L-발린(Val, L-valine), 또는 L-노르발린(Nva, L-norvaline)이며,B is L-α aminobutyric acid (Abu, L-αaminobutyric acid), L-alanine (Ala, L-alanine), L-threonine (Thr, L-threonine), L-valine (Val, L-valine), Or L-norvaline (Nva, L-norvaline),

C는 하기 화학식 4로 표시되는 D-아미노산이고,C is a D-amino acid represented by the following formula (4),

[화학식 4][Formula 4]

CH3NH-CH(R)-COOHCH 3 NH-CH (R) -COOH

상기 식에서, R은 수소; C1-C6의 직쇄 또는 분지상의 알킬, 알케닐, 또는 알키닐; 또는 -X-R'의 구조이며(여기서, X는 산소(O) 또는 황(S)이고; R'은 수소, 또는 C1-C6의 직쇄 또는 분지상의 알킬, 알케닐, 또는 알키닐이며, 이때 R은 탄소에 1 종 이상의 아미노, 히드록시, 할로(haWherein R is hydrogen; C 1 -C 6 straight or branched alkyl, alkenyl, or alkynyl; Or -X-R 'wherein X is oxygen (O) or sulfur (S); and R' is hydrogen or C 1 -C 6 straight or branched alkyl, alkenyl, or alkynyl Wherein R is one or more amino, hydroxy, halo

lo), 할로알킬(haloalkyl), 에스터(ester), 알콕시, 시아노(cyano),나이트로, 알킬아미노, 또는 디알킬아미노기를 포함),lo), haloalkyl, ester, alkoxy, cyano, nitro, alkylamino, or dialkylamino groups),

이때 R은 탄소에 1 종 이상의 아미노, 히드록시, 할로, 할로알킬, 에스터, 알콕시, 시아노, 나이트로, 알킬아미노, 디알킬아미노기를 포함하며;Wherein R comprises at least one amino, hydroxy, halo, haloalkyl, ester, alkoxy, cyano, nitro, alkylamino, dialkylamino group in carbon;

HMeLeu는 감마 히드록시 N-메틸 L-루신(γ-hydroxy-N -methy l-L-leucine)이며;HMeLeu is gamma hydroxy N-methyl L-leucine (γ-hydroxy-N-methy l-L-leucine);

D는 L-발린(L-valine), L-노르발린(L-norvaline) 또는 L-루신(L-leucine) 이며;D is L-valine, L-norvaline or L-leucine;

E는 N-메틸-L-루신(N-methyl-L-leucine), 감마히드록시 N-메틸 L-루신(γ-hydroxy N- methyl L-leucine) 또는 L-루신(L-Leucine)이며;E is N-methyl-L-leucine, gammahydroxy N-methyl L-leucine or L-Leucine;

F는 L-알라닌(L-alanine) 또는 L-알라닌 티오아미드(L-alanine thioamide, [7Ψ8 CS-NH], NH-CHCH3-CS-)이며;F is L-alanine or L-alanine thioamide ([7Ψ8 CS-NH], NH-CHCH 3 -CS-);

G는 이소발레릭산(D-hydroxyisovaleric acid) 또는 하기 일반식 5로 표시되는 (D)아미노산이고,G is isovaleric acid (D-hydroxyisovaleric acid) or (D) amino acid represented by the following general formula (5),

[화학식 5][Formula 5]

-NH-CH(CH2R)-COOH-NH-CH (CH 2 R) -COOH

상기 식에서, R은 수소, 또는 -X-R'이며(여기서, X는 산소(O) 또는 황(S)이고; R'은 수소, 또는 C1-C6의 직쇄 또는 분지상의 알킬, 알케닐, 또는 알키닐이며, 이때 R'은 탄소에 1 종 이상의 아미노, 히드록시, 할로(halo), 할로알킬(haloalkyl), 에스터(ester), 알콕시, 시아노(cyano), 나이트로, 알킬아미노, 또는 디알킬아미노기를 포함);Wherein R is hydrogen, or -X-R ', wherein X is oxygen (O) or sulfur (S); R' is hydrogen, or a straight or branched alkyl, C 1 -C 6 alkyl, al Is kenyl or alkynyl, wherein R 'is one or more amino, hydroxy, halo, haloalkyl, ester, alkoxy, cyano, nitro, alkylamino at carbon Or a dialkylamino group);

H는 N-메틸 L-루신(N-methyl L-leucine), 감마히드록시 N-메틸- L-루신 (γ-hydroxy- N- methyl L-leucine) 또는 L-루신(L-leucine)이며;H is N-methyl L-leucine, gammahydroxy N-methyl-L-leucine or L-leucine;

I는 N-메틸 L-루신(N-methyl L-leucine), 감마히드록시 N-메틸 L-루신 (γ-hydroxy-N-methyl-L-leucine) 또는 L-루신(L-leucine)이며; 및I is N-methyl L-leucine, gammahydroxy N-methyl L-leucine or γ-hydroxy-L-leucine; And

J는 N-메틸-L-발린 (N-methyl-L-valine) 또는 L-발린(L-valine) 이며,J is N-methyl-L-valine or L-valine

[화학식 2][Formula 2]

상기 식에서,Where

MeBmt는N-메틸-(4R)-4-[(E)-2-뷰텐일]-4-메틸-L-트레오닌 N-methyl-(4R)-4-[(E)-2-butenyl]-4- methyl-L-threonine)이며;MeBmt is N-methyl- (4R) -4-[(E) -2-butenyl] -4-methyl-L-threonine N-methyl- (4R) -4-[(E) -2-butenyl]- 4- methyl-L-threonine);

A' 는 L-α아미노부티릭산 (Abu, L-αaminobutyric acid), L-알라닌 (Ala, L-alanine), L-트레오닌 (Thr , L-threonine), L-발린(Val, L-valine), 또는 L-노르발린(Nva, L-norvaline)이며;A 'is L-α aminobutyric acid (Abu, L-αaminobutyric acid), L-alanine (Ala, L-alanine), L-threonine (Thr, L-threonine), L-valine (Val, L-valine) Or L-norvaline (Nva, L-norvaline);

B'는 N-메틸-D-알라닌 (N-methyl-D-alanine), D-2-(메틸아미노)펜트-4-에노일(D-2-(methylamino)pent-4-enoyl), N-메틸-D-아미노부티릭산 (N-methyl-D-aminobutyric acid), N-메틸-D-노르발린(N-methyl-D-norvaline), D-2-(메틸아미노)헥사-4-이노일 (D-2-(Methylamino)hexa-4-ynoyl), D-2-(메틸아미노)펜트-4-이노일 (D-2-(Methylamino)pent-4-ynoyl), D-2-메틸티오살코신 (D-2-methylthio-sarcosine), N-메틸-O-프로페닐-D-세린(N-methyl-O-Propenyl-D-serine) 또는 N-메틸-D-세린 (N-methyl-D-serine) 이며;B 'is N-methyl-D-alanine, D-2- (methylamino) pent-4-enoyl, N-methyl- N-methyl-D-aminobutyric acid, N-methyl-D-norvaline, D-2- (methylamino) hexa-4-inoyl (D -2- (Methylamino) hexa-4-ynoyl), D-2- (methylamino) pent-4-inoyl (D-2- (Methylamino) pent-4-ynoyl), D-2-methylthiosalcosine (D-2-methylthio-sarcosine), N-methyl-O-propenyl-D-serine or N-methyl-D-serine (N-methyl-D- serine);

HMeLeu는 감마 히드록시 N-메틸 L-루신(γ-hydroxy-N-methyl-L-leucine)이며;HMeLeu is gamma hydroxy N-methyl L-leucine;

Val은 L-발린(L-valine)이며;Val is L-valine;

MeLeu는 N-메틸-L-루신(N-methyl-L-leucine)이며;MeLeu is N-methyl-L-leucine;

C' 는 L-알라닌(L-alanine) 또는 L-알라닌 티오아미드(L-alanine thioamide, [7Ψ8 CS-NH], NH-CHCH3-CS-)이며;C 'is L-alanine or L-alanine thioamide ([7Ψ8 CS-NH], NH-CHCH 3 -CS-);

DAla는 D-알라닌(D-alanine)이며;DAla is D-alanine;

D' 는 N-메틸 L-루신(N-methyl L-leucine), 감마히드록시 N-메틸- L-루신 (γ-hydroxy- N- methyl L-leucine) 또는 L-루신(L-leucine)이며; 및D 'is N-methyl L-leucine, gammahydroxy N-methyl-L-leucine or L-leucine ; And

MeVal은 N-메틸-L-발린(N-methyl-L-valine)이며,MeVal is N-methyl-L-valine

[화학식 3][Formula 3]

상기 식에서,Where

MeBmt는N-메틸-(4R)-4-[(E)-2-뷰텐일]-4-메틸-L-트레오닌 N-methyl-(4R)-4-[(E)-2-butenyl]-4- methyl-L-threonine) 이며;MeBmt is N-methyl- (4R) -4-[(E) -2-butenyl] -4-methyl-L-threonine N-methyl- (4R) -4-[(E) -2-butenyl]- 4- methyl-L-threonine);

A" 는 L-α아미노부티릭산 (Abu, L-αaminobutyric acid), L-알라닌 (Ala,L-alanine), L-트레오닌 (Thr , L-threonine), L-발린(Val, L-valine), 또는 L-노르발린(Nva, L-norvaline)이며;A ″ is L-αaminobutyric acid (Abu, L-αaminobutyric acid), L-alanine (Ala, L-alanine), L-threonine (Thr, L-threonine), L-valine (Val, L-valine) Or L-norvaline (Nva, L-norvaline);

B" 는 N-메틸-D-알라닌 (N-methyl-D-alanine), D-2-(메틸아미노)펜트-4-에노일 (D-2-(methylamino)pent-4-enoyl), N-메틸-D-아미노부티릭산 (N-methyl-D- aminobutyric acid), N-메틸-D-노르발린 (N-methyl-D-norvaline), D-2-(메틸아미노)헥사-4-이노일 (D-2-(Methylamino)hexa-4-ynoyl), D-2-(메틸아미노)펜트-4-이노일 (D-2-(Methylamino)pent-4-ynoyl), D-2-메틸티오살코신 (D-2-methylthio-sarcosine), N-메틸-O-프로페닐-D-세린(N-methyl-O-Propenyl-D-serine) 또는 N-메틸-D-세린 (N-methyl-D-serine) 이며;B "is N-methyl-D-alanine, D-2- (methylamino) pent-4-enoyl, D- (methylamino) pent-4-enoyl, N-methyl- N-methyl-D-aminobutyric acid, N-methyl-D-norvaline, D-2- (methylamino) hexa-4-inoyl (D -2- (Methylamino) hexa-4-ynoyl), D-2- (methylamino) pent-4-inoyl (D-2- (Methylamino) pent-4-ynoyl), D-2-methylthiosalcosine (D-2-methylthio-sarcosine), N-methyl-O-propenyl-D-serine or N-methyl-D-serine (N-methyl-D- serine);

HMeLeu는 감마 히드록시 N-메틸 L-루신(γ-hydroxy-N-methyl-L-leucine)이며;HMeLeu is gamma hydroxy N-methyl L-leucine;

Val은 L-발린(L-valine)이며;Val is L-valine;

Ala는 L-알라닌(L-alanine)이며;Ala is L-alanine;

MeLeu는 N-메틸-L-루신(N-methyl-L-leucine)이며;MeLeu is N-methyl-L-leucine;

DAla는 D-알라닌(D-alanine)이며;DAla is D-alanine;

MeVal은 N-메틸-L-발린(N-methyl-L-valine)이다.MeVal is N-methyl-L-valine.

또한, 상기 활성성분은 [감마 히드록시 N-메틸-L-루신4]사이클로스포린 A([γ-hydroxy-N-methyl-L-leucine4] cyclosporin A)(화합물 1), [감마 히드록시 N-메틸 L-루신 4]사이클로스포린 C([γ-hydroxy-N-methyl-L-leucine4] cyclosporin C) (화합물 2), [N-메틸-D-알라닌3] [감마 히드록시 N-메틸-L-루신4] 사이클로스포린A([N-methyl-D-alanine3][γ-hydroxy-N-methyl-L-leucine4] cyclosporin A) (화합물 3), [감마 히드록시 N-메틸-L-루신4] [감마 히드록시 N-메틸-L-루신9] 사이클로스포린 A([γ-hydroxy-N-methyl-L-leucine4][γ-hydroxy-N-methyl-L-leucine9] cyclosporin A) (화합물 4), [감마 히드록시 N-메틸-L-루신4][알라닌 티오아미드7] 사이클로스포린 A([γ-hydroxy-N-methyl-L-leucine4][alanine thioamide7, 7Ψ8 CS-NH] cyclosporin A) (화합물 5), [L-트레오닌]2[L-루신]5[감마 히드록시 N-메틸-L-루신]4 [D-히드록시이소발레릭산]8 [L-루신]10 사이클로스포린 A ([L-Threonine]2[L-Leucine]5[γ-hydroxy-N-methyl-L-leucine]4 [D-hydroxyisovaleric acid]8 [L-Leucine]10 cyclosporin A) (화합물 6), 또는 [감마 히드록시 N-메틸-L-루신4][D-세린8] 사이클로스포린 A([γ-hydroxy-N-methyl-L-leucine4] [D-Serine8] cyclosporin A) 인 것이 가장 바람직하다.In addition, the active ingredient is [gamma hydroxy N-methyl-L-leucine 4] cyclosporin A ([γ-hydroxy-N-methyl-L-leucine4] cyclosporin A) (Compound 1), [gamma hydroxy N-methyl L-Lucine 4] cyclosporin C ([γ-hydroxy-N-methyl-L-leucine4] cyclosporin C) (Compound 2), [N-methyl-D-alanine 3] [gamma hydroxy N-methyl-L-leucine 4] [N-methyl-D-alanine3] [γ-hydroxy-N-methyl-L-leucine4] cyclosporin A) (Compound 3), [gamma hydroxy N-methyl-L-leucine 4] [gamma [Γ-hydroxy-N-methyl-L-leucine4] [γ-hydroxy-N-methyl-L-leucine9] cyclosporin A) (Compound 4), [gamma [Γ-hydroxy-N-methyl-L-leucine4] [alanine thioamide7, 7Ψ8 CS-NH] cyclosporin A) (Compound 5), [L-Threonine] 2 [L-Leucine] 5 [Gamma Hydroxy N-methyl-L-Leucine] 4 [D-hydroxyisovaleric Acid] 8 [L-Leucine] 10 Cyclosporine A ([L-Threonin e] 2 [L-Leucine] 5 [γ-hydroxy-N-methyl-L-leucine] 4 [D-hydroxyisovaleric acid] 8 [L-Leucine] 10 cyclosporin A) (Compound 6), or [gamma hydroxy N Most preferred is -methyl-L-leucine4] [D-serine8] cyclosporin A ([[gamma] -hydroxy-N-methyl-L-leucine4] [D-Serine8] cyclosporin A).

또한, 본 발명에 따른 경피 투여 약물전달시스템은 약제학적으로 허용 가능한 부형제, 또는 기타 첨가제를 더욱 포함할 수 있다.In addition, the transdermal drug delivery system according to the present invention may further comprise a pharmaceutically acceptable excipient, or other additive.

이와 같이, 본 발명에 따른 약물전달시스템은 다음과 같은 장점이 있다.As such, the drug delivery system according to the present invention has the following advantages.

본 발명에 따른 담체입자는 직경이 수 마이크론으로 피부를 통한 침투성이 우수하고 전달물질로 큰 분자량인 사이클로스포린 유도체를 통한 in vitro 프란쯔-확산 셀(Franz-diffusion cell)과 in vivo 마우스 양모실험에서 우수한 결과를 확인할 수 있어 고침투성이 있음을 알 수 있다.Carrier particles according to the present invention are excellent in permeability through the skin of several microns in diameter and in vitro Franz-diffusion cells and in vivo mouse wool experiments using cyclosporine derivatives having a large molecular weight as a delivery material. The results can be confirmed that the high permeability.

또한, 일반적으로 잔주름 개선 및 DNA세포 활성화제로 알려진 레티놀 또는 유도체의 경우 그 효과는 우수하지만 매우 불안정한 물질이어서 공기중의 산소와빛, 열에 의해서 쉽게 산화되어 그 효력을 상실하게 되며 분해된 레티놀 유도체는 피부에 자극을 유발하게 된다. 그러나 본 발명의 담체입자는 입자표면이 친수성이고 내부는 소수성으로 이루어져 생리활성물질을 안정화시킬 뿐만 아니라 기계적인 강제 분산 후에도 입자가 뭉치지 않기 때문에 분산성이 뛰어나고 경시 안정성도 우수하다는 장점이 있다.In addition, retinol or derivatives, commonly known as fine wrinkles and DNA cell activators, have excellent effects but are very unstable, and are easily oxidized by oxygen, light, and heat in the air to lose their effects. Will cause irritation. However, the carrier particles of the present invention have the advantage that the particle surface is hydrophilic and the hydrophobic inside thereof not only stabilizes the physiologically active substance, but also has excellent dispersibility and excellent stability over time because the particles do not aggregate after the mechanical forced dispersion.

또한, 종래에는 Tat, 아르기닌 또는 라이신의 중합체를 사이클로스포린과 같은 전달물질에 합성을 통해 공유결합시키는 경우 여러 단계의 합성과정을 통해 매우 낮은 수율의 전달 증강체가 제조되며, 또한 증강체의 아르기닌 또는 라이신의 개수가 증가할수록 공유결합을 통한 합성과정은 잘 이루어지지 않아 대량의 전달 증강체를 만들어내기 어려운 점이 있었으나, 본 발명의 담체 조성은 이보다 훨씬 높은 수율을 나타내어 전달물질에 적용시키기 용이하다.In addition, conventionally, when covalently bonding a polymer of Tat, arginine or lysine to a delivery material such as cyclosporine, a very low yield delivery enhancer is prepared through a multi-step synthesis process, and further, the arginine or lysine As the number increases, the synthesis process through the covalent bond is difficult to make a large amount of delivery enhancer, but the carrier composition of the present invention shows a much higher yield than this and is easy to be applied to the delivery material.

따라서, 본 발명의 약물전달시스템은 피부 및 두피 경피용 제제에 적용하기에 효과적이며, 특히 모발 성장제 조성물에 적용할 경우 피부 및 모낭 침투가 우수하여 탁월한 효과를 얻을 수 있다.Therefore, the drug delivery system of the present invention is effective to be applied to the skin and scalp transdermal preparations, and especially when applied to the hair growth agent composition, excellent skin and hair follicle penetration can be obtained.

이하 본 발명을 하기 실시예 및 비교예를 참조로 하여 설명한다. 그러나, 이들 예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명이 이들에 한정되는 것은 아니다.Hereinafter, the present invention will be described with reference to the following Examples and Comparative Examples. However, these examples are only for illustrating the present invention, and the present invention is not limited thereto.

[실시예]EXAMPLE

제조예 1Preparation Example 1

(양이온형 아르기닌 유도체의 합성)Synthesis of Cationic Arginine Derivatives

1. N-라우로일-L-나이트로아르기닌(N-lauroyl-L-nitroarginine)의 제조1. Preparation of N-lauroyl-L-nitroarginine

상기 양이온형 아르기닌 중합체의 형성은 나이트로 L-아르기닌을 HATU의 축합시약을 통해 고상법(Solid-Phase Method)으로 합성하였으며, 최저 2개에서 최고 10개까지 합성하였다. 합성된 나이트로아르기닌(30g, 137mmol) 중합체를 온도계와 두개의 pH 전극이 장착된 비이커에 물/아세톤(34/66) 혼합용매 580 ml에 녹였다. 이후, 137 mmol의 NaOH를 첨가하여 녹인 후에 0 ℃로 냉각하고 결합하고자 하는 염화 지방산(fatty acid chloride) 140 mmol을 적하하였다.The cationic arginine polymer was synthesized by solid-phase method using nitro L-arginine through a condensation reagent of HATU, and synthesized from at least two to at most ten. The synthesized nitroarginine (30 g, 137 mmol) polymer was dissolved in 580 ml of a water / acetone (34/66) mixed solvent in a beaker equipped with a thermometer and two pH electrodes. Thereafter, 137 mmol of NaOH was added and dissolved, and then cooled to 0 ° C. and 140 mmol of fatty acid chloride to be bound was added dropwise.

그런 다음, 상기 혼합용액에 10% NaOH 수용액을 지속적으로 첨가하여 pH를 9∼10으로 맞추면서 온도를 10 ℃ 이하로 유지하였다. 10% 염산을 이용하여 용액의 pH를 2 이하로 낮추면 침전이 형성된다. 흰색의 고체인 침전물을 여과하고 pH 7이 될 때까지 물을 사용하여 세척한 후 P2O5를 이용하여 건조하였다. 마지막으로, 크루드(crude) N-라우로일-L-나이트로아르기닌 중합체를 디에틸에테르로 세척하고, 물과 에탄올의 혼합용매에서 재결정하였다(반응식 1).Then, 10% NaOH aqueous solution was continuously added to the mixed solution to maintain the temperature below 10 ° C. while adjusting the pH to 9-10. A precipitate is formed by lowering the pH of the solution to 2 or less with 10% hydrochloric acid. A white solid precipitate was filtered, washed with water until pH 7, and dried with P 2 O 5 . Finally, the crude N-lauroyl-L-nitroarginine polymer was washed with diethyl ether and recrystallized from a mixed solvent of water and ethanol (Scheme 1).

[반응식 1]Scheme 1

2. N-라우로일-L-아르기닌(N-lauroyl-L-arginine)의 제조2. Preparation of N-lauroyl-L-arginine

N-라우로일-L-나이트로 아르기닌 중합체 1g을 100 ml의 메탄올/포름산(70/30, vol)에 녹이고 Pd/C(Pd on activated Charcoal, 10% Pd)의 존재하에 H2를 사용하여 적외선 분광계(infrared spectroscopy)를 이용하여 스펙트럼상에 나이트로기 특성 피크(1601 cm-1)가 없어질 때까지 압력 600 psi로 실온에서 수소화하였다. 이후, 촉매를 셀라이트를 이용하여 여과하고 메탄올로 세척한 후 용매를 감압하에서 제거한 후 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 정제하였다(반응식 2).Dissolve 1 g of N-lauroyl-L-nitro arginine polymer in 100 ml of methanol / formic acid (70/30, vol) and use H 2 in the presence of Pd / C (Pd on activated Charcoal, 10% Pd). Infrared spectroscopy was used to hydrogenate at room temperature at a pressure of 600 psi until there was no nitro characteristic peak (1601 cm −1 ) on the spectrum. Thereafter, the catalyst was filtered using Celite, washed with methanol, the solvent was removed under reduced pressure, and purified using column chromatography (Scheme 2).

[반응식 2]Scheme 2

상기 반응식 2에서, 아르기닌 중합체와 펩타이드 반응에 참여할 수 있는 R 그룹은 상기한 옥타데카노익산, 카프릭산, 린올레익산, 스테아릭산, 디엘 알파 모노 올레인 등의 지방산과 카프릴릭/카프릭 트리글리세라이드, 트리글리세라이드와 같은 합성오일 등을 사용할 수 있다.In Scheme 2, an R group capable of participating in an arginine polymer and a peptide reaction includes fatty acids such as octadecanoic acid, capric acid, linoleic acid, stearic acid, and die alpha alpha oleic acid, and caprylic / capric Synthetic oil, such as a triglyceride and a triglyceride, can be used.

제조예 2: N-라우로일-L-아르기닌 중합체와 사이클로스포린 유도체를 함유한 리포솜 제조Preparation Example 2 Preparation of Liposomes Containing N-Lauroyl-L-Arginine Polymer and Cyclosporine Derivatives

본 발명에 있어서 리포솜에 지방산-펩타이드 결합체(제조예 1), 및 활성성분인 사이클로스포린 유도체를 봉입시키는 방법은 아래와 같다.In the present invention, a method of encapsulating a fatty acid-peptide conjugate (Preparation Example 1) and a cyclosporin derivative as an active ingredient in a liposome is as follows.

리포솜을 구성하는 양친성 분자는 포스파티딜콜린 (phosphatidylcholine,PC), 포스파티딜에탄올아민(phosphatidylethanolamine, PE), 포스파티딜이노시톨 (phosphatidylinositol, PI)을 포함하는 인지질; 콜레스테롤(cholesterol), 스테아르아미도프로필디메틸아민(stearamidopropyldimethylamine, SAPDA), 디스테아릴 디메틸암모늄클로라이드(distearyldimethylammoniumchloride, DSDAC), 스테아릴트리 메틸 암모늄클로라이드(stearyltrimethylammoniumchloride, STAC)을 포함하는 양이온성 계면활성제; 및 스테아릴산 (stearic acid, SA)을 사용하였다. 이와 같은 양친성 분자와 지방산-펩타이드 결합체, 사이클로스포린 유도체를 아세톤, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 클로로포름과 같은 유기용매에 함께 녹인 다음, 유기용매를 상온에서 증발시켜 양친성 분자와 사이클로스포린 유도체로 구성된 혼합 건조막을 제조하였다. 그런 다음 일정량의 수용액을 첨가하여 건조 인지질 막을 수화시킨 후 초고압분산장치(microflu idizer)를 이용하여 500 bar에서 균일화시켰다.Amphiphilic molecules that make up liposomes include phospholipids, including phosphatidylcholine (PC), phosphatidylethanolamine (PE), and phosphatidylinositol (PI); Cationic surfactants including cholesterol, stearamidopropyldimethylamine (SAPDA), distearyldimethylammoniumchloride (DSDAC), stearyltrimethylammoniumchloride (STAC); And stearyl acid (Stearic acid, SA) were used. These amphiphilic molecules, fatty acid-peptide conjugates and cyclosporine derivatives are dissolved together in an organic solvent such as acetone, methanol, ethanol, isopropanol and chloroform, and then the organic solvent is evaporated at room temperature to form a mixed dry film composed of amphiphilic molecules and cyclosporine derivatives. Prepared. Then, a certain amount of aqueous solution was added to hydrate the dried phospholipid membrane and homogenized at 500 bar using a microflu idizer.

[실시예 1 내지 7][Examples 1 to 7]

[감마 히드록시 N-메틸-L-루신4]사이클로스포린 A ([γ-hydroxy-N-methyl-L-leucine4] cyclosporin A)(화합물 1)를 함유한 지방산-아르기닌 중합체 결합체 조성의 리포솜 제조Preparation of Liposomes of Fatty Acid-Arginine Polymer Binder Composition Containing [Gamma Hydroxy N-Methyl-L-Leucine 4] Cyclosporin A ([γ-hydroxy-N-methyl-L-leucine4] cyclosporin A) (Compound 1)

상기 제조예 1 및 2의 방법을 이용하여 하기 표 1에 나타낸 중량비로 사이클로스포린 유도체를 함유한 지방산-아르기닌 중합체 결합체 조성의 리포솜 현탁액을 제조하였다.Liposomal suspensions of fatty acid-arginine polymer binder compositions containing cyclosporine derivatives were prepared at the weight ratios shown in Table 1 using the methods of Preparation Examples 1 and 2.

구분 (중량%)Classification (wt%) 실시예1Example 1 실시예2Example 2 실시예3Example 3 실시예4Example 4 실시예5Example 5 실시예6Example 6 실시예7Example 7 PCPC 1010 88 88 88 -- -- -- PEPE -- 22 -- -- -- -- -- PIPI -- -- 22 -- -- -- -- 콜레스테롤cholesterol -- -- -- 22 -- -- -- DSDMACDSDMAC -- -- -- -- 1010 -- -- STACSTAC -- -- -- -- -- 55 -- SAPDASAPDA -- -- -- -- -- -- 55 SASA -- -- -- -- -- 55 55 지방산-아르기닌 중합체의 결합체Combinations of Fatty Acid-Arginine Polymers 55 55 55 55 55 55 55 [감마 히드록시 N-메틸-L-루신4]사이클로스포린 A(화합물1)[Gamma hydroxy N-methyl-L-leucine 4] cyclosporin A (Compound 1) 55 55 55 55 55 55 55 물water 8080 8080 8080 8080 8080 8080 8080

[실시예 8 내지 14][Examples 8 to 14]

[감마 히드록시 N-메틸 L-루신 4]사이클로스포린 C([γ-hydroxy-N-methyl-L-leucine4] cyclosporin C) (화합물 2)를 함유한 아르기닌 중합체-지방산 결합체 조성의 리포솜 제조Preparation of Liposomes of Arginine Polymer-fatty Acid Conjugate Composition Containing [gamma Hydroxy N-Methyl L-Leucine 4] [Cyclosporin C] (Compound 2)

상기 제조예 1, 2의 방법을 이용하여 표 2에 나타낸 중량비로 사이클로스포린 유도체를 함유한 아르기닌 중합체-지방산 결합체 조성의 리포솜 현탁액을 제조하였다.Liposomal suspensions of arginine polymer-fatty acid conjugate compositions containing cyclosporine derivatives were prepared at the weight ratios shown in Table 2 using the methods of Preparation Examples 1 and 2.

구분 (중량%)Classification (wt%) 실시예8Example 8 실시예9Example 9 실시예10Example 10 실시예11Example 11 실시예12Example 12 실시예13Example 13 실시예14Example 14 PCPC 1010 88 88 88 -- -- -- PEPE -- 22 -- -- -- -- -- PIPI -- -- 22 -- -- -- -- 콜레스테롤cholesterol -- -- -- 22 -- -- -- DSDMACDSDMAC -- -- -- -- 1010 -- -- STACSTAC -- -- -- -- -- 55 -- SAPDASAPDA -- -- -- -- -- -- 55 SASA -- -- -- -- -- 55 55 지방산-아르기닌 중합체의 결합체Combinations of Fatty Acid-Arginine Polymers 55 55 55 55 55 55 55 [감마 히드록시 N-메틸-L-루신4]사이클로스포린 C(화합물2)[Gamma hydroxy N-methyl-L-leucine 4] cyclosporine C (Compound 2) 55 55 55 55 55 55 55 물water 8080 8080 8080 8080 8080 8080 8080

[실시예 15 내지 21][Examples 15 to 21]

[N-메틸-D-알라닌3] [감마 히드록시 N-메틸-L-루신4] 사이클로스포린 A ([N-methyl-D-alanine3][γ-hydroxy-N-methyl-L-leucine4] cyclosporin A) (화합물 3)를 함유한 아르기닌 중합체-지방산 결합체 조성의 리포솜 제조[N-methyl-D-alanine 3] [gamma hydroxy N-methyl-L-leucine 4] cyclosporin A ([N-methyl-D-alanine 3] ) Preparation of Liposomes of Arginine Polymer-fatty Acid Conjugate Composition Containing (Compound 3)

상기 제조예 1, 2의 방법을 이용하여 표 3에 나타낸 중량비로 사이클로스포린 유도체를 함유한 아르기닌 중합체-지방산 결합체 조성의 리포솜 현탁액을 제조하였다.Liposomal suspensions of arginine polymer-fatty acid conjugate compositions containing cyclosporine derivatives were prepared at the weight ratios shown in Table 3 using the methods of Preparation Examples 1 and 2.

구분 (중량%)Classification (wt%) 실시예15Example 15 실시예16Example 16 실시예17Example 17 실시예18Example 18 실시예19Example 19 실시예20Example 20 실시예21Example 21 PCPC 1010 88 88 88 -- -- -- PEPE -- 22 -- -- -- -- -- PIPI -- -- 22 -- -- -- -- 콜레스테롤cholesterol -- -- -- 22 -- -- -- DSDMACDSDMAC -- -- -- -- 1010 -- -- STACSTAC -- -- -- -- -- 55 -- SAPDASAPDA -- -- -- -- -- -- 55 SASA -- -- -- -- -- 55 55 지방산-아르기닌 중합체의 결합체Combinations of Fatty Acid-Arginine Polymers 55 55 55 55 55 55 55 [N-메틸-D-알라닌3][감마 히드록시 N-메틸-L-루신4]사이클로스포린 A(화합물3)[N-Methyl-D-alanine 3] [gamma hydroxy N-methyl-L-leucine 4] cyclosporin A (Compound 3) 55 55 55 55 55 55 55 물water 8080 8080 8080 8080 8080 8080 8080

[실시예 22 내지 28][Examples 22 to 28]

[감마 히드록시 N-메틸-L-루신4] [감마 히드록시 N-메틸-L-루신9] 사이클로스포린 A ([γ-hydroxy-N-methyl-L-leucine4] [γ-hydroxy-N-methyl-L-leucine9] cyclosporin A) (화합물 4)를 함유한 아르기닌 중합체-지방산 결합체 조성의 리포솜 제조[Gamma hydroxy N-methyl-L-leucine 4] [gamma hydroxy N-methyl-L-leucine 9] cyclosporine A ([[gamma] -hydroxy-N-methyl-L-leucine4] [[gamma] hydroxy-N-methyl]) -L-leucine9] Preparation of Liposomes of Arginine Polymer-fatty Acid Conjugate Composition Containing Cyclosporin A) (Compound 4)

상기 제조예 1, 2의 방법을 이용하여 표 4에 나타낸 중량비로 사이클로스포린 유도체를 함유한 아르기닌 중합체-지방산 결합체 조성의 리포솜 현탁액을 제조하였다.Liposomal suspensions of arginine polymer-fatty acid conjugate compositions containing cyclosporine derivatives were prepared at the weight ratios shown in Table 4 using the methods of Preparation Examples 1 and 2.

구분 (중량%)Classification (wt%) 실시예22Example 22 실시예23Example 23 실시예24Example 24 실시예25Example 25 실시예26Example 26 실시예27Example 27 실시예28Example 28 PCPC 1010 88 88 88 -- -- -- PEPE -- 22 -- -- -- -- -- PIPI -- -- 22 -- -- -- -- 콜레스테롤cholesterol -- -- -- 22 -- -- -- DSDMACDSDMAC -- -- -- -- 1010 -- -- STACSTAC -- -- -- -- -- 55 -- SAPDASAPDA -- -- -- -- -- -- 55 SASA -- -- -- -- -- 55 55 지방산-아르기닌 중합체의 결합체Combinations of Fatty Acid-Arginine Polymers 55 55 55 55 55 55 55 [감마 히드록시 N-메틸-L-루신4][감마히드록시 N-메틸-L-루신9]사이클로스포린 A(화합물4)[Gamma hydroxy N-methyl-L-leucine 4] [Gamma hydroxy N-methyl-L-leucine 9] cyclosporine A (Compound 4) 55 55 55 55 55 55 55 물water 8080 8080 8080 8080 8080 8080 8080

[실시예 29 내지 35][Examples 29 to 35]

[감마 히드록시 N-메틸-L-루신4][알라닌 티오아미드7] 사이클로스포린 A ([γ-hydroxy-N-methyl-L-leucine4] [alanine thioamide7, 7Ψ8 CS-NH] cyclosporin A) (화합물 5)를 함유한 아르기닌 중합체-지방산 결합체 조성의 리포솜 제조[Gamma hydroxy N-methyl-L-leucine 4] [alanine thioamide 7] [cyclone A] [[alanine thioamide 7, 7Ψ8 CS-NH] cyclosporin A) (Compound 5) Liposome Preparation of Arginine Polymer-fatty Acid Conjugate Composition

상기 제조예 1, 2의 방법을 이용하여 표 5에 나타낸 중량비로 사이클로스포린 유도체를 함유한 리포솜 아르기닌 중합체-지방산 결합체 조성의 현탁액을 제조하였다.The suspension of the liposome arginine polymer-fatty acid conjugate composition containing a cyclosporin derivative was prepared in the weight ratio shown in Table 5 using the method of Preparation Examples 1 and 2.

구분 (중량%)Classification (wt%) 실시예29Example 29 실시예30Example 30 실시예31Example 31 실시예32Example 32 실시예33Example 33 실시예34Example 34 실시예35Example 35 PCPC 1010 88 88 88 -- -- -- PEPE -- 22 -- -- -- -- -- PIPI -- -- 22 -- -- -- -- 콜레스테롤cholesterol -- -- -- 22 -- -- -- DSDMACDSDMAC -- -- -- -- 1010 -- -- STACSTAC -- -- -- -- -- 55 -- SAPDASAPDA -- -- -- -- -- -- 55 SASA -- -- -- -- -- 55 55 지방산-아르기닌 중합체의 결합체Combinations of Fatty Acid-Arginine Polymers 55 55 55 55 55 55 55 [감마 히드록시 N-메틸-L-루신4][알라닌 티오아미드7]사이클로스포린 A(화합물5)[Gamma hydroxy N-methyl-L-leucine 4] [alanine thioamide 7] cyclosporin A (compound 5) 55 55 55 55 55 55 55 물water 8080 8080 8080 8080 8080 8080 8080

[실시예 36 내지 42][Examples 36 to 42]

[L-트레오닌]2[L-루신]5[감마 히드록시 N-메틸-L-루신]4 [D-히드록시이소발레릭산]8 [L-루신]10 사이클로스포린 A ([L-Threonine]2[L-Leucine]5[γ-hydroxy-N-methyl-L-leucine]4 [D-hydroxyisovaleric acid]8 [L-Leucine]10 cyclosporin) (화합물 6)를 함유한 아르기닌 중합체-지방산 결합체 조성의 리포솜 제조[L-Threonine] 2 [L-Leucine] 5 [Gamma Hydroxy N-methyl-L-Leucine] 4 [D-hydroxyisovaleric Acid] 8 [L-Leucine] 10 Cyclosporine A ([L-Threonine] 2 Liposomes of arginine polymer-fatty acid conjugate composition containing [L-Leucine] 5 [γ-hydroxy-N-methyl-L-leucine] 4 [D-hydroxyisovaleric acid] 8 [L-Leucine] 10 cyclosporin) (Compound 6) Produce

상기 제조예 1, 2의 방법을 이용하여 표 6에 나타낸 중량비로 사이클로스포린 유도체를 함유한 아르기닌 중합체-지방산 결합체 조성의 리포솜 현탁액을 제조하였다.Liposome suspensions of arginine polymer-fatty acid conjugate composition containing cyclosporine derivatives were prepared at the weight ratios shown in Table 6 using the methods of Preparation Examples 1 and 2.

구분 (중량%)Classification (wt%) 실시예36Example 36 실시예37Example 37 실시예38Example 38 실시예39Example 39 실시예40Example 40 실시예41Example 41 실시예42Example 42 PCPC 1010 88 88 88 -- -- -- PEPE -- 22 -- -- -- -- -- PIPI -- -- 22 -- -- -- -- 콜레스테롤cholesterol -- -- -- 22 -- -- -- DSDMACDSDMAC -- -- -- -- 1010 -- -- STACSTAC -- -- -- -- -- 55 -- SAPDASAPDA -- -- -- -- -- -- 55 SASA -- -- -- -- -- 55 55 지방산-아르기닌 중합체의 결합체Combinations of Fatty Acid-Arginine Polymers 55 55 55 55 55 55 55 [L-트레오닌]2[L-루신]5[감마 히드록시 N-메틸-L-루신]4 [D-히드록시이소발레릭산]8[L-루신]10사이클로스포린 A(화합물6)[L-Threonine] 2 [L-Leucine] 5 [Gamma Hydroxy N-methyl-L-Leucine] 4 [D-hydroxyisovaleric Acid] 8 [L-Leucine] 10 Cyclosporine A (Compound 6) 55 55 55 55 55 55 55 물water 8080 8080 8080 8080 8080 8080 8080

[실시예 43 내지 49][Examples 43 to 49]

[감마 히드록시 N-메틸-L-루신4]사이클로스포린 A ([γ-hydroxy-N-methyl-L-leucine4] cyclosporin A ) (화합물 1) 를 함유한 아르기닌 중합체-지방산 결합체 조성의 리포솜 제조Preparation of Liposomes of Arginine Polymer-fatty Acid Binder Composition Containing [Gamma Hydroxy N-Methyl-L-Leucine 4] Cyclosporin A ([γ-hydroxy-N-methyl-L-leucine4] cyclosporin A) (Compound 1)

상기 제조예 1, 2의 방법을 이용하여 표 7에 나타낸 중량비로 사이클로스포린 유도체를 함유한 아르기닌 중합체-지방산 결합체 조성의 리포솜 현탁액을 제조하였다.Liposomal suspensions of arginine polymer-fatty acid conjugate compositions containing cyclosporine derivatives were prepared at the weight ratios shown in Table 7 using the methods of Preparation Examples 1 and 2.

구분 (중량%)Classification (wt%) 실시예43Example 43 실시예44Example 44 실시예45Example 45 실시예46Example 46 실시예47Example 47 실시예48Example 48 실시예49Example 49 PCPC 1010 88 88 88 -- -- -- PEPE -- 22 -- -- -- -- -- PIPI -- -- 22 -- -- -- -- 콜레스테롤cholesterol -- -- -- 22 -- -- -- DSDMACDSDMAC -- -- -- -- 1010 -- -- STACSTAC -- -- -- -- -- 55 -- SAPDASAPDA -- -- -- -- -- -- 55 SASA -- -- -- -- -- 55 55 지방산-아르기닌 중합체의 결합체Combinations of Fatty Acid-Arginine Polymers 55 55 55 55 55 55 55 [감마 히드록시 N-메틸-L-루신4]사이클로스포린 A(화합물1)[Gamma hydroxy N-methyl-L-leucine 4] cyclosporin A (Compound 1) 0.10.1 0.10.1 0.10.1 0.10.1 0.10.1 0.10.1 0.10.1 물water 84.984.9 84.984.9 84.984.9 84.984.9 84.984.9 84.984.9 84.984.9

[실시예 50 내지 56][Examples 50 to 56]

[감마 히드록시 N-메틸 L-루신 4]사이클로스포린 C([γ-hydroxy-N-methyl-L-leucine4] cyclosporin C) (화합물 2)를 함유한 아르기닌 중합체-지방산 결합체 조성의 리포솜 제조Preparation of Liposomes of Arginine Polymer-fatty Acid Conjugate Composition Containing [gamma Hydroxy N-Methyl L-Leucine 4] [Cyclosporin C] (Compound 2)

상기 제조예 1, 2의 방법을 이용하여 표 8에 나타낸 중량비로 사이클로스포린 유도체를 함유한 아르기닌 중합체-지방산 결합체 조성의 리포솜 현탁액을 제조하였다.Liposomal suspensions of arginine polymer-fatty acid conjugate compositions containing cyclosporine derivatives were prepared at the weight ratios shown in Table 8 using the methods of Preparation Examples 1 and 2.

구분 (중량%)Classification (wt%) 실시예50Example 50 실시예51Example 51 실시예52Example 52 실시예53Example 53 실시예54Example 54 실시예55Example 55 실시예56Example 56 PCPC 1010 88 88 88 -- -- -- PEPE -- 22 -- -- -- -- -- PIPI -- -- 22 -- -- -- -- 콜레스테롤cholesterol -- -- -- 22 -- -- -- DSDMACDSDMAC -- -- -- -- 1010 -- -- STACSTAC -- -- -- -- -- 55 -- SAPDASAPDA -- -- -- -- -- -- 55 SASA -- -- -- -- -- 55 55 지방산-아르기닌 중합체의 결합체Combinations of Fatty Acid-Arginine Polymers 55 55 55 55 55 55 55 [감마 히드록시 N-메틸-L-루신4] 사이클로스포린 C(화합물2)[Gamma hydroxy N-methyl-L-leucine 4] Cyclosporine C (Compound 2) 0.10.1 0.10.1 0.10.1 0.10.1 0.10.1 0.10.1 0.10.1 물water 84.984.9 84.984.9 84.984.9 84.984.9 84.984.9 84.984.9 84.984.9

[실시예 57 내지 63][Examples 57 to 63]

[N-메틸-D-알라닌3] [감마 히드록시 N-메틸-L-루신4] 사이클로스포린 A ([N-methyl-D-alanine3][γ-hydroxy-N-methyl-L-leucine4] cyclosporin A) (화합물 3)를 함유한 아르기닌 중합체-지방산 결합체 조성의 리포솜 제조[N-methyl-D-alanine 3] [gamma hydroxy N-methyl-L-leucine 4] cyclosporin A ([N-methyl-D-alanine 3] ) Preparation of Liposomes of Arginine Polymer-fatty Acid Conjugate Composition Containing (Compound 3)

상기 제조예 1, 2의 방법을 이용하여 표 9에 나타낸 중량비로 사이클로스포린 유도체를 함유한 아르기닌 중합체-지방산 결합체 조성의 리포솜 현탁액을 제조하였다.Liposomal suspensions of arginine polymer-fatty acid conjugate compositions containing cyclosporine derivatives were prepared at the weight ratios shown in Table 9 using the methods of Preparation Examples 1 and 2.

구분 (중량%)Classification (wt%) 실시예57Example 57 실시예58Example 58 실시예59Example 59 실시예60Example 60 실시예61Example 61 실시예62Example 62 실시예63Example 63 PCPC 1010 88 88 88 -- -- -- PEPE -- 22 -- -- -- -- -- PIPI -- -- 22 -- -- -- -- 콜레스테롤cholesterol -- -- -- 22 -- -- -- DSDMACDSDMAC -- -- -- -- 1010 -- -- STACSTAC -- -- -- -- -- 55 -- SAPDASAPDA -- -- -- -- -- -- 55 SASA -- -- -- -- -- 55 55 지방산-아르기닌 중합체의 결합체Combinations of Fatty Acid-Arginine Polymers 55 55 55 55 55 55 55 [N-메틸-D-알라닌3][감마 히드록시 N-메틸-L-루신4]사이클로스포린 A(화합물3)[N-Methyl-D-alanine 3] [gamma hydroxy N-methyl-L-leucine 4] cyclosporin A (Compound 3) 0.10.1 0.10.1 0.10.1 0.10.1 0.10.1 0.10.1 0.10.1 물water 84.984.9 84.984.9 84.984.9 84.984.9 84.984.9 84.984.9 84.984.9

[비교예 1]Comparative Example 1

사이클로스포린유도체 용액 제조Preparation of cyclosporin derivative solution

비교예 1에서는 아르기닌 중합체-지방산 결합체를 제외한 리포솜 조성(대신 물을 5%추가함)에 사이클로스포린 유도체를 넣어 사이클로스포린 유도체가 5%인 리포솜을 제조하였고, 발모촉진 실험용 0.1% 사이클로스포린 유도체도 같은 리포솜 제형으로 제조하였다.In Comparative Example 1, a cyclosporine derivative was added to a liposome composition (adding 5% water instead of an arginine polymer-fatty acid conjugate) to prepare a liposome having a cyclosporine derivative of 5%. Prepared.

[제조예 3][Manufacture example 3]

사이클로스포린 유도체를 함유한 마이크로 캡슐 제조Preparation of Microcapsules containing Cyclosporine Derivatives

본 발명의 마이크로 캡슐에 사이클로스포린 유도체를 봉입시키는 방법은 아래와 같다. 올리브 오일(Olive oil), 미디움 체인 트리글리세라드(MCT, TAKASAGO INT?L CORP.)에 사이클로스포린 유도체와 아르기닌 중합체-지방산 결합체 를 녹인 후 이 용액을 젤라틴 (Gelatin, SIGMA) 3% 수용액에 첨가하여 50 ℃에서 10분간 2000rpm으로 유화시켜 주었다. 그런 다음카르복시메틸셀룰로오스(Carboxylmethylcellulose, CMC, Medium viscosity, SIGMA) 3% 수용액 또는 아라비아 검(Arabic gum, M.W. 250,000, SIGMA) 3% 수용액을 첨가하여 10분간 더욱 유화시켜준 후 아세트산(acetic acid) 10% 수용액을 첨가하여 pH 4.4가 되게 하였다. 그 다음 약 10 ℃로 유화액을 냉각시킨 후 30분간 교반시킨 후 글루타알데히드 (glutaralde hyde, GA) 25% 수용액을 첨가한 후 상온에서 200rpm으로 4시간 교반시켜 캡슐을 경화시켰다.The method for encapsulating the cyclosporin derivative in the microcapsules of the present invention is as follows. After dissolving cyclosporin derivative and arginine polymer-fatty acid conjugate in olive oil, medium chain triglyceride (MCT, TAKASAGO INT®L CORP.), The solution was added to 3% aqueous solution of gelatin (SIGMA). It was emulsified at 2000 rpm for 10 minutes at ℃. Then, add 3% aqueous solution of Carboxylmethylcellulose (CMC, Medium viscosity, SIGMA) or 3% aqueous solution of Arabic gum (MW 250,000, SIGMA) to further emulsify for 10 minutes, and then add 10% acetic acid. Aqueous solution was added to pH 4.4. Then, the emulsion was cooled to about 10 ° C. and stirred for 30 minutes, and then a 25% aqueous solution of glutaraldehyde (glutaralde hyde, GA) was added, followed by stirring at 200 rpm for 4 hours at room temperature to cure the capsule.

[실시예 64 내지 69][Examples 64 to 69]

사이클로스포린 유도체를 함유한 아르기닌 중합체-지방산 결합체 조성의 마이크로 캡슐제조Preparation of microcapsules with arginine polymer-fatty acid conjugate composition containing cyclosporin derivative

상기 제조예 3에서와 같은 방법과 표 10에 나타낸 중량%로 사이클로스포린 유도체를 함유한 아르기닌 중합체-지방산 결합체 조성의 마이크로 캡슐 현탁액을 제조하였다.A microcapsule suspension of arginine polymer-fatty acid conjugate composition containing a cyclosporin derivative was prepared in the same manner as in Preparation Example 3 and in the wt% shown in Table 10.

구분division 실시예64Example 64 실시예65Example 65 실시예66Example 66 실시예67Example 67 실시예68Example 68 실시예69Example 69 올리브오일Olive oil 2020 -- 2020 -- 2020 -- 지방산-아르기닌중합체의 결합체Combined Fatty Acid-Arginine Polymers 55 55 55 55 55 55 미디움 체인트리글리세라이드(MCT)Medium Chain Triglycerides (MCT) -- 2020 -- 2020 -- 2020 [감마 히드록시 N-메틸-L-루신4]사이클로스포린 A(화합물1)[Gamma hydroxy N-methyl-L-leucine 4] cyclosporin A (Compound 1) 55 55 55 55 55 55 젤라틴 A(75-100 Bloom)Gelatin A (75-100 Bloom) 3030 3030 -- -- -- -- 젤라틴 A(300 Bloom)Gelatin A (300 Bloom) -- -- 3030 3030 3030 3030 카르복시메틸셀룰로오스Carboxymethyl Cellulose 3030 3030 3030 3030 -- -- 아라비아검Arabian sword -- -- -- -- 3030 3030 아세트산(10%)Acetic acid (10%) 1One 1One 1One 1One 1One 1One 글루타알데히드(25%)Glutaaldehyde (25%) 1.51.5 1.51.5 1.51.5 1.51.5 1.51.5 1.51.5 물water 7.57.5 7.57.5 7.57.5 7.57.5 7.57.5 7.57.5

[실시예 70 내지 75][Examples 70-75]

사이클로스포린 유도체를 함유한 아르기닌 중합체-지방산 결합체 조성의 마이크로 캡슐 제조Preparation of Microcapsules of Arginine Polymer-fatty Acid Binder Composition Containing Cyclosporine Derivatives

상기 제조예 3에서와 같은 방법과 표 11에 나타낸 중량%로 사이클로스포린 유도체를 함유한 아르기닌 중합체-지방산 결합체 조성의 마이크로 캡슐 현탁액을 제조하였다.A microcapsule suspension of an arginine polymer-fatty acid conjugate composition containing a cyclosporin derivative was prepared in the same manner as in Preparation Example 3 and in the wt% shown in Table 11.

구분division 실시예70Example 70 실시예71Example 71 실시예72Example 72 실시예73Example 73 실시예74Example 74 실시예75Example 75 올리브오일Olive oil 2020 -- 2020 -- 2020 -- 지방산-아르기닌중합체의 결합체Combined Fatty Acid-Arginine Polymers 55 55 55 55 55 55 미디움 체인트리글리세라이드(MCT)Medium Chain Triglycerides (MCT) -- 2020 -- 2020 -- 2020 [감마 히드록시 N-메틸-L-루신4]사이클로스포린 C(화합물2)[Gamma hydroxy N-methyl-L-leucine 4] cyclosporine C (Compound 2) 55 55 55 55 55 55 젤라틴 A(75-100 Bloom)Gelatin A (75-100 Bloom) 3030 3030 -- -- -- -- 젤라틴 A(300 Bloom)Gelatin A (300 Bloom) -- -- 3030 3030 3030 3030 카르복시메틸셀룰로오스Carboxymethyl Cellulose 3030 3030 3030 3030 -- -- 아라비아검Arabian sword -- -- -- -- 3030 3030 아세트산(10%)Acetic acid (10%) 1One 1One 1One 1One 1One 1One 글루타알데히드(25%)Glutaaldehyde (25%) 1.51.5 1.51.5 1.51.5 1.51.5 1.51.5 1.51.5 물water 7.57.5 7.57.5 7.57.5 7.57.5 7.57.5 7.57.5

[실시예 76 내지 81][Examples 76 to 81]

사이클로스포린 유도체를 함유한 아르기닌 중합체-지방산 결합체 조성의 마이크로 캡슐제조Preparation of microcapsules with arginine polymer-fatty acid conjugate composition containing cyclosporin derivative

상기 제조예 3에서와 같은 방법과 표 12에 나타낸 중량%로 사이클로스포린 유도체를 함유한 아르기닌 중합체-지방산 결합체 조성의 마이크로 캡슐 현탁액을 제조하였다.A microcapsule suspension of an arginine polymer-fatty acid conjugate composition containing a cyclosporine derivative was prepared in the same manner as in Preparation Example 3 and in the wt% shown in Table 12.

구분division 실시예76Example 76 실시예77Example 77 실시예78Example 78 실시예79Example 79 실시예80Example 80 실시예81Example 81 올리브오일Olive oil 2020 -- 2020 -- 2020 -- 지방산-아르기닌중합체의 결합체Combined Fatty Acid-Arginine Polymers 55 55 55 55 55 55 미디움 체인트리글리세라이드(MCT)Medium Chain Triglycerides (MCT) -- 2020 -- 2020 -- 2020 [N-메틸-D-알라닌3][감마 히드록시 N-메틸-L-루신4]사이클로스포린 A(화합물3)[N-Methyl-D-alanine 3] [gamma hydroxy N-methyl-L-leucine 4] cyclosporin A (Compound 3) 55 55 55 55 55 55 젤라틴 A(75-100 Bloom)Gelatin A (75-100 Bloom) 3030 3030 -- -- -- -- 젤라틴 A(300 Bloom)Gelatin A (300 Bloom) -- -- 3030 3030 3030 3030 카르복시메틸셀룰로오스Carboxymethyl Cellulose 3030 3030 3030 3030 -- -- 아라비아검Arabian sword -- -- -- -- 3030 3030 아세트산(10%)Acetic acid (10%) 1One 1One 1One 1One 1One 1One 글루타알데히드(25%)Glutaaldehyde (25%) 1.51.5 1.51.5 1.51.5 1.51.5 1.51.5 1.51.5 물water 7.57.5 7.57.5 7.57.5 7.57.5 7.57.5 7.57.5

[실시예 82 내지 87][Examples 82 to 87]

사이클로스포린 유도체를 함유한 아르기닌 중합체-지방산 결합체 조성의 마이크로 캡슐제조Preparation of microcapsules with arginine polymer-fatty acid conjugate composition containing cyclosporin derivative

상기 제조예 3에서와 같은 방법과 표 13에 나타낸 중량%로 사이클로스포린 유도체를 함유한 아르기닌 중합체-지방산 결합체 조성의 마이크로 캡슐 현탁액을 제조하였다.A microcapsule suspension of an arginine polymer-fatty acid conjugate composition containing a cyclosporine derivative was prepared in the same manner as in Preparation Example 3 and in the wt% shown in Table 13.

구분division 실시예82Example 82 실시예83Example 83 실시예84Example 84 실시예85Example 85 실시예86Example 86 실시예87Example 87 올리브오일Olive oil 2020 -- 2020 -- 2020 -- 지방산-아르기닌중합체의 결합체Combined Fatty Acid-Arginine Polymers 55 55 55 55 55 55 미디움 체인트리글리세라이드(MCT)Medium Chain Triglycerides (MCT) -- 2020 -- 2020 -- 2020 [감마 히드록시 N-메틸-L-루신4]사이클로스포린 A(화합물1)[Gamma hydroxy N-methyl-L-leucine 4] cyclosporin A (Compound 1) 0.10.1 0.10.1 0.10.1 0.10.1 0.10.1 0.10.1 젤라틴 A(75-100 Bloom)Gelatin A (75-100 Bloom) 3030 3030 -- -- -- -- 젤라틴 A(300 Bloom)Gelatin A (300 Bloom) -- -- 3030 3030 3030 3030 카르복시메틸셀룰로오스Carboxymethyl Cellulose 3030 3030 3030 3030 -- -- 아라비아검Arabian sword -- -- -- -- 3030 3030 아세트산(10%)Acetic acid (10%) 1One 1One 1One 1One 1One 1One 글루타알데히드(25%)Glutaaldehyde (25%) 1.51.5 1.51.5 1.51.5 1.51.5 1.51.5 1.51.5 물water 12.412.4 12.412.4 12.412.4 12.412.4 12.412.4 12.412.4

[실시예 87 내지 93][Examples 87 to 93]

사이클로스포린 유도체를 함유한 아르기닌 중합체-지방산 결합체 조성의 마이크로 캡슐제조Preparation of microcapsules with arginine polymer-fatty acid conjugate composition containing cyclosporin derivative

상기 제조예 3에서와 같은 방법과 표 14에 나타낸 중량%로 사이클로스포린 유도체를 함유한 아르기닌 중합체-지방산 결합체 조성의 마이크로 캡슐 현탁액을 제조하였다.A microcapsule suspension of an arginine polymer-fatty acid conjugate composition containing a cyclosporine derivative was prepared in the same manner as in Preparation Example 3 and in the wt% shown in Table 14.

구분division 실시예88Example 88 실시예89Example 89 실시예90Example 90 실시예91Example 91 실시예92Example 92 실시예93Example 93 올리브오일Olive oil 2020 -- 2020 -- 2020 -- 지방산-아르기닌중합체의 결합체Combined Fatty Acid-Arginine Polymers 55 55 55 55 55 55 미디움 체인트리글리세라이드(MCT)Medium Chain Triglycerides (MCT) -- 2020 -- 2020 -- 2020 [감마 히드록시 N-메틸-L-루신4]사이클로스포린 C(화합물3)[Gamma hydroxy N-methyl-L-leucine 4] cyclosporine C (compound 3) 0.10.1 0.10.1 0.10.1 0.10.1 0.10.1 0.10.1 젤라틴 A(75-100 Bloom)Gelatin A (75-100 Bloom) 3030 3030 -- -- -- -- 젤라틴 A(300 Bloom)Gelatin A (300 Bloom) -- -- 3030 3030 3030 3030 카르복시메틸셀룰로오스Carboxymethyl Cellulose 3030 3030 3030 3030 -- -- 아라비아검Arabian sword -- -- -- -- 3030 3030 아세트산(10%)Acetic acid (10%) 1One 1One 1One 1One 1One 1One 글루타알데히드(25%)Glutaaldehyde (25%) 1.51.5 1.51.5 1.51.5 1.51.5 1.51.5 1.51.5 물water 12.412.4 12.412.4 12.412.4 12.412.4 12.412.4 12.412.4

[실시예 94 내지 99][Examples 94 to 99]

사이클로스포린 유도체를 함유한 아르기닌 중합체-지방산 결합체 조성의 마이크로 캡슐제조Preparation of microcapsules with arginine polymer-fatty acid conjugate composition containing cyclosporin derivative

상기 제조예 3에서와 같은 방법과 표 15에 나타낸 중량%로 사이클로스포린 유도체를 함유한 아르기닌 중합체-지방산 결합체 조성의 마이크로 캡슐 현탁액을 제조하였다.A microcapsule suspension of arginine polymer-fatty acid conjugate composition containing a cyclosporin derivative was prepared in the same manner as in Preparation Example 3 and in the wt% shown in Table 15.

구분division 실시예94Example 94 실시예95Example 95 실시예96Example 96 실시예97Example 97 실시예98Example 98 실시예99Example 99 올리브오일Olive oil 2020 -- 2020 -- 2020 -- 지방산-아르기닌중합체의 결합체Combined Fatty Acid-Arginine Polymers 55 55 55 55 55 55 미디움 체인트리글리세라이드(MCT)Medium Chain Triglycerides (MCT) -- 2020 -- 2020 -- 2020 [N-메틸-D-알라닌3][감마 히드록시 N-메틸-L-루신4]사이클로스포린 A(화합물3)[N-Methyl-D-alanine 3] [gamma hydroxy N-methyl-L-leucine 4] cyclosporin A (Compound 3) 0.10.1 0.10.1 0.10.1 0.10.1 0.10.1 0.10.1 젤라틴 A(75-100 Bloom)Gelatin A (75-100 Bloom) 3030 3030 -- -- -- -- 젤라틴 A(300 Bloom)Gelatin A (300 Bloom) -- -- 3030 3030 3030 3030 카르복시메틸셀룰로오스Carboxymethyl Cellulose 3030 3030 3030 3030 -- -- 아라비아검Arabian sword -- -- -- -- 3030 3030 아세트산(10%)Acetic acid (10%) 1One 1One 1One 1One 1One 1One 글루타알데히드(25%)Glutaaldehyde (25%) 1.51.5 1.51.5 1.51.5 1.51.5 1.51.5 1.51.5 물water 12.412.4 12.412.4 12.412.4 12.412.4 12.412.4 12.412.4

[제조예 4][Production Example 4]

사이클로스포린을 함유한 아르기닌 중합체-지방산 결합체 조성의 마이크로 스피어 제조Preparation of microspheres of arginine polymer-fatty acid conjugate composition containing cyclosporin

사이클로스포린 유도체와 아르기닌 중합체-지방산 결합체를 젖산고분자 (Poly(Lactic Acid, PLA, M.W.90,000-120,000, SIGMA) 또는 젖산-글리콜산 공중합체(Poly(Lactic Acid-co-Glycolic Acid, 50:50, M.W.50,000 ? 75,000), PLGA)와 함께 클로로포름/아세톤 또는 디클로로메탄/아세톤 혼합용매에 녹인 후 폴리 솔베이트 80 (polysorbate 80)이 녹아있는 수상에 첨가한 후 2000rpm에서 10분간 유화시켜 O/W에멀젼을 제조한다. 그 다음 유기용매를 감압(400 mm Hg), 상온에서 증발시켜 제거 시킨다. 유기용매를 완전히 증발시킨 후 증발된 용매의 중량만큼 수용액을 첨가하여 사이클로스포린 유도체의 함량이 5%가 되게 하였다.The cyclosporin derivative and the arginine polymer-fatty acid conjugate may be used as lactic acid polymer (Poly (Lactic Acid, PLA, MW90,000-120,000, SIGMA) or lactic acid-glycolic acid copolymer (Poly (Lactic Acid- co- Glycolic Acid, 50:50, MW50). , 000 ~ 75,000), PLGA) and dissolved in chloroform / acetone or dichloromethane / acetone mixed solvent, and then added to the aqueous solution in which polysorbate 80 is dissolved, and then emulsified at 2000 rpm for 10 minutes to prepare an O / W emulsion. Then, the organic solvent was removed by evaporation under reduced pressure (400 mm Hg) at room temperature After the organic solvent was completely evaporated, an aqueous solution was added by the weight of the evaporated solvent so that the content of the cyclosporine derivative was 5%.

[실시예 100 내지 103][Examples 100 to 103]

사이클로스포린 유도체를 함유한 아르기닌 중합체-지방산 결합체 조성의 마이크로 스피어 제조Preparation of microspheres of arginine polymer-fatty acid conjugate composition containing cyclosporin derivative

상기 제조예 4의 방법으로 표 16에 나타낸 중량%로 사이클로스포린 유도체를 함유한 아르기닌 중합체-지방산 결합체 조성의 마이크로 스피어 현탁액을 제조하였다.A microsphere suspension of arginine polymer-fatty acid conjugate composition containing a cyclosporine derivative was prepared in the weight percent shown in Table 16 by the method of Preparation Example 4.

구분division 실시예100Example 100 실시예101Example 101 실시예102Example 102 실시예103Example 103 클로로포름chloroform 3030 3030 -- -- 디클로로메탄Dichloromethane -- -- 3030 3030 아세톤Acetone 1010 1010 1010 1010 [감마 히드록시 N-메틸-L-루신4]사이클로스포린 A(화합물1)[Gamma hydroxy N-methyl-L-leucine 4] cyclosporin A (Compound 1) 55 55 55 55 지방산-아르기닌중합체의 결합체Combined Fatty Acid-Arginine Polymers 55 55 55 55 PLAPLA 55 -- 55 -- PLGAPLGA -- 55 -- 55 폴리솔베이트 80Polysorbate 80 0.20.2 0.20.2 0.20.2 0.20.2 물water 44.844.8 44.844.8 44.844.8 44.844.8

[실시예 104 내지 107][Examples 104 to 107]

사이클로스포린 유도체를 함유한 아르기닌 중합체-지방산 결합체 조성의 마이크로 스피어 제조Preparation of microspheres of arginine polymer-fatty acid conjugate composition containing cyclosporin derivative

상기 제조예 4의 방법으로 표 17에 나타낸 중량%로 사이클로스포린 유도체를 함유한 아르기닌 중합체-지방산 결합체 조성의 마이크로 스피어 현탁액을 제조하였다.A microsphere suspension of arginine polymer-fatty acid conjugate composition containing a cyclosporin derivative was prepared in the weight percent shown in Table 17 by the method of Preparation Example 4.

구분division 실시예104Example 104 실시예105Example 105 실시예106Example 106 실시예107Example 107 클로로포름chloroform 3030 3030 -- -- 디클로로메탄Dichloromethane -- -- 3030 3030 아세톤Acetone 1010 1010 1010 1010 [감마 히드록시 N-메틸-L-루신4]사이클로스포린 C(화합물2)[Gamma hydroxy N-methyl-L-leucine 4] cyclosporine C (Compound 2) 55 55 55 55 지방산-아르기닌중합체의 결합체Combined Fatty Acid-Arginine Polymers 55 55 55 55 PLAPLA 55 -- 55 -- PLGAPLGA -- 55 -- 55 폴리솔베이트 80Polysorbate 80 0.20.2 0.20.2 0.20.2 0.20.2 물water 44.844.8 44.844.8 44.844.8 44.844.8

[실시예 108 내지 111][Examples 108 to 111]

사이클로스포린 유도체를 함유한 아르기닌 중합체-지방산 결합체 조성의 마이크로 스피어 제조Preparation of microspheres of arginine polymer-fatty acid conjugate composition containing cyclosporin derivative

상기 제조예 4의 방법으로 표 18에 나타낸 중량%로 사이클로스포린 유도체를 함유한 아르기닌 중합체-지방산 결합체 조성의 마이크로 스피어 현탁액을 제조하였다.A microsphere suspension of arginine polymer-fatty acid conjugate composition containing a cyclosporin derivative was prepared in the weight percent shown in Table 18 by the method of Preparation Example 4.

구분division 실시예108Example 108 실시예109Example 109 실시예110Example 110 실시예111Example 111 클로로포름chloroform 3030 3030 -- -- 디클로로메탄Dichloromethane -- -- 3030 3030 아세톤Acetone 1010 1010 1010 1010 [N-메틸-D-알라닌3][감마 히드록시 N-메틸-L-루신4]사이클로스포린 A(화합물3)[N-Methyl-D-alanine 3] [gamma hydroxy N-methyl-L-leucine 4] cyclosporin A (Compound 3) 55 55 55 55 지방산-아르기닌중합체의 결합체Combined Fatty Acid-Arginine Polymers 55 55 55 55 PLAPLA 55 -- 55 -- PLGAPLGA -- 55 -- 55 폴리솔베이트 80Polysorbate 80 0.20.2 0.20.2 0.20.2 0.20.2 물water 44.844.8 44.844.8 44.844.8 44.844.8

[실시예 112 내지 115][Examples 112 to 115]

사이클로스포린 유도체를 함유한 아르기닌 중합체-지방산 결합체 조성의 마이크로 스피어 제조Preparation of microspheres of arginine polymer-fatty acid conjugate composition containing cyclosporin derivative

상기 제조예 4의 방법으로 표 19에 나타낸 중량%로 사이클로스포린 유도체를 함유한 아르기닌 중합체-지방산 결합체 조성의 마이크로 스피어 현탁액을 제조하였다.A microsphere suspension of arginine polymer-fatty acid conjugate composition containing a cyclosporine derivative was prepared in the weight percent shown in Table 19 by the method of Preparation Example 4.

구분division 실시예112Example 112 실시예113Example 113 실시예114Example 114 실시예115Example 115 클로로포름chloroform 3030 3030 -- -- 디클로로메탄Dichloromethane -- -- 3030 3030 아세톤Acetone 1010 1010 1010 1010 [감마 히드록시 N-메틸-L-루신4]사이클로스포린 A(화합물1)[Gamma hydroxy N-methyl-L-leucine 4] cyclosporin A (Compound 1) 0.10.1 0.10.1 0.10.1 0.10.1 지방산-아르기닌중합체의 결합체Combined Fatty Acid-Arginine Polymers 55 55 55 55 PLAPLA 55 -- 55 -- PLGAPLGA -- 55 -- 55 폴리솔베이트 80Polysorbate 80 0.20.2 0.20.2 0.20.2 0.20.2 물water 49.749.7 49.749.7 49.749.7 49.749.7

[실시예 116 내지 119][Examples 116 to 119]

사이클로스포린 유도체를 함유한 아르기닌 중합체-지방산 결합체 조성의 마이크로 스피어 제조Preparation of microspheres of arginine polymer-fatty acid conjugate composition containing cyclosporin derivative

상기 제조예 4의 방법으로 표 20에 나타낸 중량%로 사이클로스포린 유도체를 함유한 아르기닌 중합체-지방산 결합체 조성의 마이크로 스피어 현탁액을 제조하였다.A microsphere suspension of arginine polymer-fatty acid conjugate composition containing a cyclosporine derivative was prepared in the weight percent shown in Table 20 by the method of Preparation Example 4.

구분division 실시예116Example 116 실시예117Example 117 실시예118Example 118 실시예119Example 119 클로로포름chloroform 3030 3030 -- -- 디클로로메탄Dichloromethane -- -- 3030 3030 아세톤Acetone 1010 1010 1010 1010 [감마 히드록시 N-메틸-L-루신4]사이클로스포린 C(화합물2)[Gamma hydroxy N-methyl-L-leucine 4] cyclosporine C (Compound 2) 0.10.1 0.10.1 0.10.1 0.10.1 지방산-아르기닌중합체의 결합체Combined Fatty Acid-Arginine Polymers 55 55 55 55 PLAPLA 55 -- 55 -- PLGAPLGA -- 55 -- 55 폴리솔베이트 80Polysorbate 80 0.20.2 0.20.2 0.20.2 0.20.2 물water 49.749.7 49.749.7 49.749.7 49.749.7

[실시예 120 내지 123][Examples 120 to 123]

사이클로스포린 유도체를 함유한 아르기닌 중합체-지방산 결합체 조성의 마이크로 스피어 제조Preparation of microspheres of arginine polymer-fatty acid conjugate composition containing cyclosporin derivative

상기 제조예 4의 방법으로 표 21에 나타낸 중량%로 사이클로스포린 유도체를 함유한 아르기닌 중합체-지방산 결합체 조성의 마이크로 스피어 현탁액을 제조하였다.A microsphere suspension of arginine polymer-fatty acid conjugate composition containing a cyclosporine derivative was prepared in the weight percent shown in Table 21 by the method of Preparation Example 4.

구분division 실시예120Example 120 실시예121Example 121 실시예122Example 122 실시예123Example 123 클로로포름chloroform 3030 3030 -- -- 디클로로메탄Dichloromethane -- -- 3030 3030 아세톤Acetone 1010 1010 1010 1010 [N-메틸-D-알라닌3][감마 히드록시 N-메틸-L-루신4]사이클로스포린 A(화합물1)[N-Methyl-D-alanine 3] [gamma hydroxy N-methyl-L-leucine 4] cyclosporin A (Compound 1) 0.10.1 0.10.1 0.10.1 0.10.1 지방산-아르기닌중합체의 결합체Combined Fatty Acid-Arginine Polymers 55 55 55 55 PLAPLA 55 -- 55 -- PLGAPLGA -- 55 -- 55 폴리솔베이트 80Polysorbate 80 0.20.2 0.20.2 0.20.2 0.20.2 물water 49.749.7 49.749.7 49.749.7 49.749.7

[제조예 5]Production Example 5

사이클로스포린 유도체/ 아르기닌 중합체-지방산 결합체 조성의 복합입자 제조Preparation of multiparticulate cyclosporine derivative / arginine polymer-fatty acid conjugate composition

본 발명의 사이클로스포린 유도체/아르기닌 중합체-지방산 결합체 조성의 복합입자를 제조하는 방법은 아래와 같다. 사이클로스포린 유도체, 아르기닌 중합체-지방산 결합체 디스테아릴 디메틸 암모늄 클로라이드(distearyldimethylammoniumchloride, DSDAC), 소디움 라우릴설페이트(sodium lauryl sulfate, SLS), 코코디메틸 설포프로필 베타인 (cocodimethyl sulphopropyl betaine, CDSPB), 트윈60(tween60)을 수용상에서 혼합한 후 500 bar에서 초고압 분산장치(마이크로 플루다이저)로 균일화시켜 미세한 입자를 제조한다.Method for producing a composite particle of the cyclosporin derivative / arginine polymer-fatty acid conjugate composition of the present invention is as follows. Cyclosporine derivative, arginine polymer-fatty acid conjugate distearyldimethylammonium chloride (DSDAC), sodium lauryl sulfate (SLS), cocodimethyl sulphopropyl betaine (CDSPB), twin60 ) Is mixed in the aqueous phase and homogenized with an ultra-high pressure disperser (microfluidizer) at 500 bar to produce fine particles.

[실시예 124 내지 127][Examples 124 to 127]

사이클로스포린 유도체/ 아르기닌 중합체-지방산 결합체 조성의 복합입자 제조Preparation of multiparticulate cyclosporine derivative / arginine polymer-fatty acid conjugate composition

상기 제조예 5에서와 같은 방법과 표 22에 나타낸 중량%로 사이클로스포린 유도체를 함유한 아르기닌 중합체-지방산 결합체 조성의 마이크로 스피어 현탁액을 제조하였다.A microsphere suspension of arginine polymer-fatty acid conjugate composition containing a cyclosporine derivative was prepared in the same manner as in Preparation Example 5 and in the wt% shown in Table 22.

구분division 실시예124Example 124 실시예125Example 125 실시예126Example 126 실시예127Example 127 DSDACDSDAC 1One -- -- -- SLSSLS -- 1One -- -- CDSPBCDSPB -- -- 1One -- 트윈 60Twin 60 -- -- -- 1One [감마 히드록시 N-메틸-L-루신4]사이클로스포린 A(화합물1)[Gamma hydroxy N-methyl-L-leucine 4] cyclosporin A (Compound 1) 55 55 55 55 지방산-아르기닌중합체의 결합체Combined Fatty Acid-Arginine Polymers 55 55 55 55 물water 8989 8989 8989 8989

[실시예 128 내지 131][Examples 128 to 131]

사이클로스포린 유도체/아르기닌 중합체-지방산 결합체 조성의 복합입자 제조Preparation of multiparticulate cyclosporine derivative / arginine polymer-fatty acid conjugate composition

상기 제조예 5에서와 같은 방법과 표 23에 나타낸 중량%로 사이클로스포린 유도체를 함유한 아르기닌 중합체-지방산 결합체 조성의 마이크로 스피어 현탁액을 제조하였다.A microsphere suspension of an arginine polymer-fatty acid conjugate composition containing a cyclosporine derivative was prepared in the same manner as in Preparation Example 5 and in the wt% shown in Table 23.

구분division 실시예128Example 128 실시예129Example 129 실시예130Example 130 실시예131Example 131 DSDACDSDAC 1One -- -- -- SLSSLS -- 1One -- -- CDSPBCDSPB -- -- 1One -- 트윈 60Twin 60 -- -- -- 1One [감마 히드록시 N-메틸-L-루신4]사이클로스포린 C(화합물2)[Gamma hydroxy N-methyl-L-leucine 4] cyclosporine C (Compound 2) 55 55 55 55 지방산-아르기닌중합체의 결합체Combined Fatty Acid-Arginine Polymers 55 55 55 55 물water 8989 8989 8989 8989

[실시예 132 내지 135][Examples 132 to 135]

사이클로스포린 유도체/아르기닌 중합체-지방산 결합체 조성의 복합입자 제조Preparation of multiparticulate cyclosporine derivative / arginine polymer-fatty acid conjugate composition

상기 제조예 5에서와 같은 방법과 표 24에 나타낸 중량%로 사이클로스포린 유도체를 함유한 아르기닌 중합체-지방산 결합체 조성의 마이크로 스피어 현탁액을 제조하였다.A microsphere suspension of arginine polymer-fatty acid conjugate composition containing a cyclosporine derivative was prepared in the same manner as in Preparation Example 5 and in the wt% shown in Table 24.

구분division 실시예132Example 132 실시예133Example 133 실시예134Example 134 실시예135Example 135 DSDACDSDAC 1One -- -- -- SLSSLS -- 1One -- -- CDSPBCDSPB -- -- 1One -- 트윈 60Twin 60 -- -- -- 1One [N-메틸-D-알라닌3][감마 히드록시 N-메틸-L-루신4]사이클로스포린 C(화합물3)[N-Methyl-D-alanine 3] [gamma hydroxy N-methyl-L-leucine 4] cyclosporine C (Compound 3) 55 55 55 55 지방산-아르기닌중합체의 결합체Combined Fatty Acid-Arginine Polymers 55 55 55 55 물water 8989 8989 8989 8989

[실시예 136 내지 139][Examples 136 to 139]

사이클로스포린 유도체/아르기닌 중합체-지방산 결합체 조성의 복합입자 제조Preparation of multiparticulate cyclosporine derivative / arginine polymer-fatty acid conjugate composition

상기 제조예 5에서와 같은 방법과 표 25에 나타낸 중량%로 사이클로스포린 유도체를 함유한 아르기닌 중합체-지방산 결합체 조성의 마이크로 스피어 현탁액을 제조하였다.A microsphere suspension of an arginine polymer-fatty acid conjugate composition containing a cyclosporine derivative was prepared in the same manner as in Preparation Example 5 and in the wt% shown in Table 25.

구분division 실시예136Example 136 실시예137Example 137 실시예138Example 138 실시예139Example139 DSDACDSDAC 1One -- -- -- SLSSLS -- 1One -- -- CDSPBCDSPB -- -- 1One -- 트윈 60Twin 60 -- -- -- 1One [감마 히드록시 N-메틸-L-루신4]사이클로스포린 A(화합물1)[Gamma hydroxy N-methyl-L-leucine 4] cyclosporin A (Compound 1) 0.10.1 0.10.1 0.10.1 0.10.1 지방산-아르기닌중합체의 결합체Combined Fatty Acid-Arginine Polymers 55 55 55 55 물water 93.993.9 93.993.9 93.993.9 93.993.9

[실시예 140 내지 143][Examples 140 to 143]

사이클로스포린 유도체/아르기닌 중합체-지방산 결합체 조성의 복합입자 제조Preparation of multiparticulate cyclosporine derivative / arginine polymer-fatty acid conjugate composition

상기 제조예 5에서와 같은 방법과 표 26에 나타낸 중량%로 사이클로스포린 유도체를 함유한 아르기닌 중합체-지방산 결합체 조성의 마이크로 스피어 현탁액을 제조하였다.A microsphere suspension of an arginine polymer-fatty acid conjugate composition containing a cyclosporine derivative was prepared in the same manner as in Preparation Example 5 and in the wt% shown in Table 26.

구분division 실시예140Example 140 실시예141Example 141 실시예142Example 142 실시예143Example 143 DSDACDSDAC 1One -- -- -- SLSSLS -- 1One -- -- CDSPBCDSPB -- -- 1One -- 트윈 60Twin 60 -- -- -- 1One [감마 히드록시 N-메틸-L-루신4]사이클로스포린 C(화합물2)[Gamma hydroxy N-methyl-L-leucine 4] cyclosporine C (Compound 2) 0.10.1 0.10.1 0.10.1 0.10.1 지방산-아르기닌중합체의 결합체Combined Fatty Acid-Arginine Polymers 55 55 55 55 물water 93.993.9 93.993.9 93.993.9 93.993.9

[제조예 6][Manufacture example 6]

사이클로스포린 유도체와 아르기닌 중합체-지방산 결합체 조성을 함유한 에멀젼 제조Preparation of Emulsions Containing Cyclosporine Derivatives and Arginine Polymer-fatty Acid Conjugate Compositions

본 발명의 사이클로스포린 유도체와 아르기닌 중합체-지방산 결합체 조성을 함유한 에멀젼을 제조하는 방법은 아래와 같다. 올리브 오일(Olive oil), 트리글리세라드(triglycerides, C10-C18, TG), 옥틸살리실레이트(Octysalicylate, OS)에 사이클로스포린 유도체와 아르기닌 중합체-지방산 결합체를 녹인 후 이 용액을 폴리 비닐알콜(PVA, M.W.30,000 - 70,000, SIGMA) 수용액 또는 폴리솔베이트 20(polysorbate 20) 수용액에 첨가하여 상온에서 10분간2000rpm으로 유화시켜 주었다.The composition of the cyclosporin derivative and arginine polymer-fatty acid conjugate of the present invention The method of preparing the containing emulsion is as follows. After dissolving the cyclosporin derivative and the arginine polymer-fatty acid conjugate in olive oil, triglycerides (C10-C18, TG), and octysalicylate (OS), the solution was dissolved in polyvinyl alcohol (PVA, MW30,000-70,000, SIGMA) or polysorbate 20 solution was added to emulsify at 2000 rpm for 10 minutes at room temperature.

[실시예 144 내지 149][Examples 144 to 149]

사이클로스포린 유도체를 함유한 아르기닌 중합체-지방산 결합체 조성의 에멀젼 제조Emulsion Preparation of Arginine Polymer-fatty Acid Binder Composition Containing Cyclosporine Derivatives

상기 제조예 6에서와 같은 방법과 표 28에 나타낸 중량%로 사이클로스포린 유도체를 함유한 아르기닌 중합체-지방산 결합체 조성의 에멀젼을 제조하였다.An emulsion of an arginine polymer-fatty acid conjugate composition containing a cyclosporine derivative was prepared in the same manner as in Preparation Example 6 and in the wt% shown in Table 28.

구분division 실시예144Example 144 실시예145Example 145 실시예146Example 146 실시예147Example 147 실시예148Example 148 실시예149Example 149 올리브오일Olive oil 3030 3030 -- -- -- -- MCTMCT -- -- 3030 3030 -- -- OSOS -- -- -- -- 3030 3030 [감마 히드록시 N-메틸-L-루신4]사이클로스포린 A(화합물1)[Gamma hydroxy N-methyl-L-leucine 4] cyclosporin A (Compound 1) 55 55 55 55 55 55 지방산-아르기닌중합체의 결합체Combined Fatty Acid-Arginine Polymers 55 55 55 55 55 55 PVAPVA 0.50.5 -- 0.50.5 -- 0.50.5 -- 폴리솔베이트Polysorbate -- 0.50.5 -- 0.50.5 -- 0.50.5 물water 59.559.5 59.559.5 59.559.5 59.559.5 59.559.5 59.559.5

[실시예 150 내지 155][Examples 150 to 155]

사이클로스포린 유도체와 아르기닌 중합체-지방산 결합체 조성을 함유한 에멀젼 제조Preparation of Emulsions Containing Cyclosporine Derivatives and Arginine Polymer-fatty Acid Conjugate Compositions

상기 제조예 6에서와 같은 방법과 표 29에 나타낸 중량%로 사이클로스포린 유도체와 아르기닌 중합체-지방산 결합체 조성을 함유한 에멀젼을 제조하였다.An emulsion containing a cyclosporin derivative and an arginine polymer-fatty acid conjugate composition was prepared in the same manner as in Preparation Example 6 and in the wt% shown in Table 29.

구분division 실시예150Example 150 실시예151Example 151 실시예152Example 152 실시예153Example 153 실시예154Example 154 실시예155Example 155 올리브오일Olive oil 3030 3030 -- -- -- -- MCTMCT -- -- 3030 3030 -- -- OSOS -- -- -- -- 3030 3030 [감마 히드록시 N-메틸-L-루신4]사이클로스포린 C(화합물2)[Gamma hydroxy N-methyl-L-leucine 4] cyclosporine C (Compound 2) 55 55 55 55 55 55 지방산-아르기닌중합체의 결합체Combined Fatty Acid-Arginine Polymers 55 55 55 55 55 55 PVAPVA 0.50.5 -- 0.50.5 -- 0.50.5 -- 폴리솔베이트Polysorbate -- 0.50.5 -- 0.50.5 -- 0.50.5 물water 59.559.5 59.559.5 59.559.5 59.559.5 59.559.5 59.559.5

[실시예 156 내지 161][Examples 156 to 161]

사이클로스포린 유도체와 아르기닌 중합체-지방산 결합체 조성을 함유한 에멀젼 제조Preparation of Emulsions Containing Cyclosporine Derivatives and Arginine Polymer-fatty Acid Conjugate Compositions

상기 제조예 6에서와 같은 방법과 표 30에 나타낸 중량%로 사이클로스포린 유도체와 아르기닌 중합체-지방산 결합체 조성을 함유한 에멀젼을 제조하였다.An emulsion containing a cyclosporin derivative and an arginine polymer-fatty acid conjugate composition was prepared in the same manner as in Preparation Example 6 and in the wt% shown in Table 30.

구분division 실시예156Example 156 실시예157Example 157 실시예158Example 158 실시예159Example 159 실시예160Example 160 실시예161Example 161 올리브오일Olive oil 3030 3030 -- -- -- -- MCTMCT -- -- 3030 3030 -- -- OSOS -- -- -- -- 3030 3030 [N-메틸-D-알라닌3][감마 히드록시 N-메틸-L-루신4]사이클로스포린 A(화합물3)[N-Methyl-D-alanine 3] [gamma hydroxy N-methyl-L-leucine 4] cyclosporin A (Compound 3) 55 55 55 55 55 55 지방산-아르기닌중합체의 결합체Combined Fatty Acid-Arginine Polymers 55 55 55 55 55 55 PVAPVA 0.50.5 -- 0.50.5 -- 0.50.5 -- 폴리솔베이트Polysorbate -- 0.50.5 -- 0.50.5 -- 0.50.5 물water 59.559.5 59.559.5 59.559.5 59.559.5 59.559.5 59.559.5

[실시예 162 내지 167][Examples 162 to 167]

사이클로스포린 유도체와 아르기닌 중합체-지방산 결합체 조성을 함유한 에멀젼 제조Preparation of Emulsions Containing Cyclosporine Derivatives and Arginine Polymer-fatty Acid Conjugate Compositions

상기 제조예 6에서와 같은 방법과 표 31에 나타낸 중량%로 사이클로스포린 유도체와 아르기닌 중합체-지방산 결합체 조성을 함유한 에멀젼을 제조하였다.An emulsion containing a cyclosporin derivative and an arginine polymer-fatty acid conjugate composition was prepared in the same manner as in Preparation Example 6 and in the wt% shown in Table 31.

구분division 실시예162Example 162 실시예163Example 163 실시예164Example 164 실시예165Example 165 실시예166Example 166 실시예167Example 167 올리브오일Olive oil 3030 3030 -- -- -- -- MCTMCT -- -- 3030 3030 -- -- OSOS -- -- -- -- 3030 3030 [감마 히드록시 N-메틸-L-루신4]사이클로스포린 A(화합물1)[Gamma hydroxy N-methyl-L-leucine 4] cyclosporin A (Compound 1) 0.10.1 0.10.1 0.10.1 0.10.1 0.10.1 0.10.1 지방산-아르기닌중합체의 결합체Combined Fatty Acid-Arginine Polymers 55 55 55 55 55 55 PVAPVA 0.50.5 -- 0.50.5 -- 0.50.5 -- 폴리솔베이트Polysorbate -- 0.50.5 -- 0.50.5 -- 0.50.5 물water 64.464.4 64.464.4 64.464.4 64.464.4 64.464.4 64.464.4

[실시예 168 내지 173][Examples 168-173]

사이클로스포린 유도체와 아르기닌 중합체-지방산 결합체 조성을 함유한 에멀젼 제조Preparation of Emulsions Containing Cyclosporine Derivatives and Arginine Polymer-fatty Acid Conjugate Compositions

상기 제조예 6에서와 같은 방법과 표 32에 나타낸 중량%로 사이클로스포린 유도체와 아르기닌 중합체-지방산 결합체 조성을 함유한 에멀젼을 제조하였다.An emulsion containing a cyclosporin derivative and an arginine polymer-fatty acid conjugate composition was prepared in the same manner as in Preparation Example 6 and in the wt% shown in Table 32.

구분division 실시예168Example 168 실시예169Example 169 실시예170Example 170 실시예171Example 171 실시예172Example 172 실시예173Example 173 올리브오일Olive oil 3030 3030 -- -- -- -- MCTMCT -- -- 3030 3030 -- -- OSOS -- -- -- -- 3030 3030 [감마 히드록시 N-메틸-L-루신4]사이클로스포린 C(화합물2)[Gamma hydroxy N-methyl-L-leucine 4] cyclosporine C (Compound 2) 0.10.1 0.10.1 0.10.1 0.10.1 0.10.1 0.10.1 지방산-아르기닌중합체의 결합체Combined Fatty Acid-Arginine Polymers 55 55 55 55 55 55 PVAPVA 0.50.5 -- 0.50.5 -- 0.50.5 -- 폴리솔베이트Polysorbate -- 0.50.5 -- 0.50.5 -- 0.50.5 물water 64.464.4 64.464.4 64.464.4 64.464.4 64.464.4 64.464.4

[실시예 174 내지 179][Examples 174 to 179]

사이클로스포린 유도체와 아르기닌 중합체-지방산 결합체 조성을 함유한 에멀젼 제조Preparation of Emulsions Containing Cyclosporine Derivatives and Arginine Polymer-fatty Acid Conjugate Compositions

상기 제조예 6에서와 같은 방법과 표 33에 나타낸 중량%로 사이클로스포린 유도체와 아르기닌 중합체-지방산 결합체 조성을 함유한 에멀젼을 제조하였다.The cyclosporine derivative and the arginine polymer-fatty acid conjugate composition were prepared in the same manner as in Preparation Example 6 and in the wt% shown in Table 33. An emulsion containing was prepared.

구분division 실시예174Example 174 실시예175Example 175 실시예176Example 176 실시예177Example 177 실시예178Example 178 실시예179Example 179 올리브오일Olive oil 3030 3030 -- -- -- -- MCTMCT -- -- 3030 3030 -- -- OSOS -- -- -- -- 3030 3030 [N-메틸-D-알라닌3][감마 히드록시 N-메틸-L-루신4]사이클로스포린 A(화합물3)[N-Methyl-D-alanine 3] [gamma hydroxy N-methyl-L-leucine 4] cyclosporin A (Compound 3) 0.10.1 0.10.1 0.10.1 0.10.1 0.10.1 0.10.1 지방산-아르기닌중합체의 결합체Combined Fatty Acid-Arginine Polymers 55 55 55 55 55 55 PVAPVA 0.50.5 -- 0.50.5 -- 0.50.5 -- 폴리솔베이트Polysorbate -- 0.50.5 -- 0.50.5 -- 0.50.5 물water 64.464.4 64.464.4 64.464.4 64.464.4 64.464.4 64.464.4

[실험예 1]Experimental Example 1

크기 및 제타포텐셜 측정Size and Zeta Potential Measurements

상기 실시예에서 제조된 담체입자 중에서 대표적인 입자의 제타 퍼텐셜 및 크기를 제타 플러스(Zeta Plus) 장치 (Brookhaven Instruments Co.)를 이용하여 측정하였고 그 결과를 하기 표 33에 나타내었다.Zeta potential and size of the representative particles of the carrier particles prepared in Example were measured using a Zeta Plus apparatus (Brookhaven Instruments Co.) and the results are shown in Table 33 below.

입자의 크기 및 제타 퍼텐셜Particle Size and Zeta Potential 구분division 평균크기(㎛)Average size (㎛) 제타 퍼텐셜(mV)Zeta Potential (mV) 실시예1의 아르기닌중합체-지방산결합체 조성 리포솜Arginine polymer-fatty acid binder composition of Example 1 liposome 6.06.0 -0.1-0.1 실시예3의 아르기닌중합체-지방산결합체 조성 리포솜Arginine polymer-fatty acid binder composition of Example 3 liposome 5.45.4 -2.3-2.3 실시예5의 아르기닌중합체-지방산결합체 조성 리포솜Arginine polymer-fatty acid binder composition of Example 5 liposome 5.75.7 +63.4+63.4 실시예7의 아르기닌중합체-지방산결합체 조성 리포솜Arginine Polymer-fatty Acid Binder Composition Liposome of Example 7 6.36.3 +53.0+53.0 실시예65의 아르기닌중합체-지방산결합체 조성 마이크로캡슐Arginine Polymer-fatty Acid Binder Composition Microcapsules of Example 65 6.66.6 -12.2-12.2 실시예67의 아르기닌중합체-지방산결합체 조성 마이크로캡슐Arginine Polymer-fatty Acid Binder Composition Microcapsules of Example 67 5.55.5 -10.5-10.5 실시예69의 아르기닌중합체-지방산결합체 조성 마이크로캡슐Arginine Polymer-fatty Acid Binder Composition Microcapsules of Example 69 6.06.0 -8.4-8.4 실시예101의 아르기닌중합체-지방산결합체 조성 마이크로스피어Arginine Polymer-fatty Acid Binder Composition Microspheres of Example 101 5.35.3 0.70.7 실시예103의 아르기닌중합체-지방산결합체 조성 마이크로스피어Arginine Polymer-fatty Acid Binder Composition Microspheres of Example 103 5.45.4 3.83.8 실시예124의 아르기닌중합체-지방산결합체 조성 복합입자Arginine polymer-fatty acid binder composition composite particle of Example 124 6.26.2 -64.1-64.1 실시예125의 아르기닌중합체-지방산결합체 조성 복합입자Arginine polymer-fatty acid binder composition composite particle of Example 125 7.27.2 -10.1-10.1 실시예145의 아르기닌중합체-지방산결합체 조성 에멀젼Arginine polymer-fatty acid binder composition emulsion of Example 145 6.96.9 -0.6-0.6 실시예147의 아르기닌중합체-지방산결합체 조성 에멀젼Arginine polymer-fatty acid binder composition emulsion of Example 147 7.17.1 1.51.5 실시예149의 아르기닌중합체-지방산결합체 조성 에멀젼Arginine polymer-fatty acid binder composition emulsion of Example 149 7.27.2 2.32.3

상기 표 33에서 보는 바와 같이, 복합입자의 평균 크기는 약 5-7 ㎛ 정도였고, 제타 포텐셜은 각각의 복합입자의 표면성질을 반영한 값을 나타내었다. 예를 들면, 양이온 복합 입자인 실시예 124의 복합입자는 마이너스(+) 제타 퍼텐셜 값을 나타내었고, 음이온 복합 입자인 실시예 125의 복합입자는 플러스(-) 제타 퍼텐셜 값을 나타내었다. 또한 아르기닌 중합체-지방산 결합체를 뺀 비교예의 조성보다 제타 포텐셜 값이 평균 20 mV 정도 높아진 걸로 보아 표면에 (+) 전하를 띤 양이온 아르기닌이 골고루 잘 들어간 것으로 보인다.As shown in Table 33, the average size of the composite particles was about 5-7 ㎛, zeta potential represented a value reflecting the surface properties of each composite particle. For example, the composite particles of Example 124, which are cationic composite particles, showed negative (+) zeta potential values, and the composite particles of Example 125, which were anionic composite particles, showed positive (−) zeta potential values. In addition, since the zeta potential value is about 20 mV higher than the composition of the comparative example except the arginine polymer-fatty acid conjugate, the cationic arginine having a positive charge on the surface appears to be evenly incorporated.

[실험예 2]Experimental Example 2

In vitro 피부 투과도 측정In vitro skin permeability measurement

6-8주령의 암컷 생쥐의 제모 피부(female hairless SKH1 mice skin)를 수직형의 확산셀(diffusion cell)의 도너(donor)와 리셉터(receptor) 사이에 표피가 위로(donor로) 향하게 하고 진피는 아래로(receptor로) 향하게 장착하였다. 그런 다음 리셉터에 버퍼(phosphate-buffered saline, pH 7.4, 37 ℃)을 채우고 쥐 피부가 버퍼와 평형상태가 되도록 1시간 동안 방치하였다. 이후, 300 mg의 현탁액 (현탁액에서 사이클로스포린의 함량: 5%)을 표피에 도포하고 (도표면적: 3.14 ㎠) 파라 필름으로 도너를 봉쇄하였다. 24시간 후 리셉터에서 0.2 ml의 시료를 채취하여 피부를 통해서 투과되어 나온 사이클로스포린 유도체의 양을 HPLC로 정량 하여 그 결과를 하기 표 34에 나타내었다.Female hairless SKH1 mice skin of 6-8 weeks old are placed between the donor and receptor of the vertical diffusion cell with the epidermis facing up and the dermis Mounted downward (receptor). The receptor was then filled with buffer (phosphate-buffered saline, pH 7.4, 37 ° C.) and allowed to stand for 1 hour to allow the rat skin to equilibrate with the buffer. Thereafter, 300 mg of suspension (content of cyclosporin in suspension: 5%) was applied to the epidermis (surface area: 3.14 cm 2) and the donor was sealed with para film. After 24 hours, 0.2 ml of the sample was taken from the receptor, and the amount of cyclosporine derivatives transmitted through the skin was quantified by HPLC. The results are shown in Table 34 below.

구분division 투과되어 나온 양(mg)Permeated amount (mg) 실시예1의 지방산-아르기닌중합체의 결합체결합체 조성 리포솜Liposome Conjugate Composition of the Fatty Acid-Arginine Polymer of Example 1 16.7816.78 실시예3의 지방산-아르기닌중합체의 결합체결합체 조성 리포솜Binder Conjugate Composition of the Fatty Acid-Arginine Polymer of Example 3 Liposomes 16.6616.66 실시예5의 지방산-아르기닌중합체의 결합체결합체 조성 리포솜Binder Conjugate Composition of the Fatty Acid-Arginine Polymer of Example 5 Liposomes 16.8916.89 실시예7의 지방산-아르기닌중합체의 결합체결합체 조성 리포솜Binder Conjugate Composition of the Fatty Acid-Arginine Polymer of Example 7 Liposomes 16.6316.63 실시예65의 지방산-아르기닌중합체의 결합체결합체 조성 마이크로캡슐Binder Binder Composition Microcapsules of Fatty Acid-Arginine Polymer of Example 65 15.5515.55 실시예67의 지방산-아르기닌중합체의 결합체결합체 조성 마이크로캡슐Binder Binder Composition Microcapsules of Fatty Acid-Arginine Polymer of Example 67 15.8715.87 실시예69의 지방산-아르기닌중합체의 결합체결합체 조성 마이크로캡슐Binder Conjugate Composition Microcapsules of Fatty Acid-Arginine Polymer of Example 69 15.7815.78 실시예101의 지방산-아르기닌중합체의 결합체결합체 조성 마이크로스피어Binder Composition Microspheres of the Fatty Acid-Arginine Polymer of Example 101 16.1016.10 실시예103의 지방산-아르기닌중합체의 결합체결합체 조성 마이크로스피어Binder Composition Microspheres of the Fatty Acid-Arginine Polymer of Example 103 16.3016.30 실시예124의 지방산-아르기닌중합체의 결합체결합체 조성 복합입자Binder binder composition composite particles of the fatty acid-arginine polymer of Example 124 15.8815.88 실시예125의 지방산-아르기닌중합체의 결합체결합체 조성 복합입자Binder Binder Composition Composite Particles of Fatty Acid-Arginine Polymer of Example 125 15.9815.98 실시예145의 지방산-아르기닌중합체의 결합체결합체 조성 에멀젼Binder Composition Composition Emulsion of the Fatty Acid-Arginine Polymer of Example 145 16.4416.44 실시예147의 지방산-아르기닌중합체의 결합체결합체 조성 에멀젼Binder Composition Composition Emulsion of the Fatty Acid-Arginine Polymer of Example 147 15.9915.99 실시예149의 지방산-아르기닌중합체의 결합체결합체 조성 에멀젼SLSBinder Composition Composition Emulsion SLS of Fatty Acid-Arginine Polymer of Example 149 16.0116.01 5%[감마 히드록시 N-메틸-L-루신4]사이클로스포린 A(화합물1) 리포솜(비교예 1)5% [gamma hydroxy N-methyl-L-leucine 4] cyclosporin A (Compound 1) liposome (Comparative Example 1) 3.233.23

표 34에서와 같이, 실시예들의 미세 담체입자들을 쥐피부에 도포하면 아르기닌 중합체-지방산 결합체 조성을 뺀 비교예의 담체입자를 도포할 때보다 사이클로스포린 유도체의 피부투과도가 5배정도 높다는 것을 알 수 있다. 따라서 본 발명의 사이클로스포린 유도체에 아르기닌 중합체-지방산 결합체 조성을 포함하여 봉입된 리포솜, 마이크로 캡슐, 마이크로 스피어, 복합입자, 에멀젼과 같은 담체입자는 수 마이크론의 미세입자이며, 표면의 제타 포텐셜 값을 증가시켜 경피잔류 및 흡수력면에서 이전의 리포솜, 마이크로 캡슐, 마이크로 스피어, 복합입자, 에멀젼 제형의 사이클로스포린 유도체보다 훨씬 뛰어나다는 장점이 있다.As shown in Table 34, it can be seen that when the microcarrier particles of Examples are applied to the rat skin, the skin permeability of the cyclosporine derivative is about 5 times higher than that of the carrier particle of the Comparative Example excluding the arginine polymer-fatty acid conjugate composition. Therefore, carrier particles such as liposomes, microcapsules, microspheres, composite particles, and emulsions encapsulated in the cyclosporine derivatives of the present invention containing the arginine polymer-fatty acid conjugate composition are microparticles of several microns, and are transdermal by increasing the zeta potential value of the surface. In terms of retention and absorption, there is an advantage that the liposomes, microcapsules, microspheres, multiparticulates, and cyclosporine derivatives of the emulsion formulation are far superior.

[실험예 3]Experimental Example 3

([감마 히드록시 N-메틸-L-루신4]사이클로스포린 A (화합물 1)함유 담체의 모발 성장 촉진 효과 시험)(Human hair growth promoting effect test of [Gamma hydroxy N-methyl-L-leucine 4] cyclosporin A (Compound 1) containing carrier)

모발 성장 촉진 효과 시험은 생후 42∼49 일된 마우스(C57BL/6, female)를 사용하였다. 먼저 등 부위의 털을 전기면도기를 이용하여 제거하고 각 마우스의 무게를 재서 몸무게가 고루 분산이 되도록 여러 마리씩 나누었다. 하루 동안 적응 기간을 두고 다음 날부터 제모 부위에 상기 실시예의 0.1% [감마 히드록시 N-메틸-L-루신4]사이클로스포린 A (화합물 1)와 5% 아르기닌 중합체-지방산 결합체 조성을 함유한 담체액을 도포하였으며, 이때 개체당 등부위에 1일 1회, 100 마이크로리터를 20 일간 도포하였다. 그 결과는 털이 자란 정도를 육안 판정하여 털을 제거한 면적에 대하여 신생모가 자란 면적의 비율을 구하여 비교하였다.The hair growth promoting test was used 42-49 days old mice (C57BL / 6, female). First, the hair on the back was removed using an electric razor, and each mouse was weighed and divided into several pieces so that the weight was evenly distributed. After the adaptation period for one day, the carrier liquid containing 0.1% [gamma hydroxy N-methyl-L-leucine 4] cyclosporine A (compound 1) and 5% arginine polymer-fatty acid conjugate composition of the above example was applied to the epilation site from the next day. At this time, 100 microliters were applied to the back of each subject once a day for 20 days. As a result, the degree of hair growth was visually determined, and the ratio of the area where the newborn hair was grown to the area from which hair was removed was compared.

구분division 유효 면적비 (%)Effective area ratio (%) 실시예43의 지방산-아르기닌중합체의 결합체결합체 조성 리포솜Binder Conjugate Composition of the Fatty Acid-Arginine Polymer of Example 43 Liposomes 9090 실시예45의 지방산-아르기닌중합체의 결합체결합체 조성 리포솜Binder Conjugate Composition of the Fatty Acid-Arginine Polymer of Example 45 Liposomes 9191 실시예47의 지방산-아르기닌중합체의 결합체결합체 조성 리포솜Binder Conjugate Composition of the Fatty Acid-Arginine Polymer of Example 47 Liposomes 8989 실시예49의 지방산-아르기닌중합체의 결합체결합체 조성 리포솜Binder Conjugate Composition of the Fatty Acid-Arginine Polymer of Example 49 Liposomes 8585 실시예82의 지방산-아르기닌중합체의 결합체결합체 조성 마이크로 캡슐Binder Composition of the Fatty Acid-Arginine Polymer of Example 82 Microcapsules 8686 실시예84의 지방산-아르기닌중합체의 결합체결합체 조성 마이크로 캡슐Binder Composition of the Fatty Acid-Arginine Polymer of Example 84 Microcapsules 9090 실시예86의 지방산-아르기닌중합체의 결합체결합체 조성 마이크로 캡슐Binder Composition of the Fatty Acid-Arginine Polymer of Example 86 Microcapsules 9191 실시예112의 지방산-아르기닌중합체의 결합체결합체 조성 마이크로 스피어Binder Composition Microspheres of the Fatty Acid-Arginine Polymer of Example 112 9191 실시예114의 지방산-아르기닌중합체의 결합체결합체 조성 마이크로 스피어Binder Composition Microspheres of the Fatty Acid-Arginine Polymer of Example 114 9393 실시예136의 지방산-아르기닌중합체의 결합체결합체 조성 복합입자Binder Binder Composition Composite Particles of Fatty Acid-Arginine Polymer of Example 136 9191 실시예138의 지방산-아르기닌중합체의 결합체결합체 조성 복합입자Binder Binder Composition Composite Particles of Fatty Acid-Arginine Polymer of Example 138 8888 실시예162의 지방산-아르기닌중합체의 결합체결합체 조성 에멀젼Binder Combination Composition Emulsion of the Fatty Acid-Arginine Polymer of Example 162 9090 실시예164의 지방산-아르기닌중합체의 결합체결합체 조성 에멀젼Binder Composition Composition Emulsion of the Fatty Acid-Arginine Polymer of Example 164 9292 실시예166의 지방산-아르기닌중합체의 결합체결합체 조성 에멀젼Binder Composition Composition Emulsion of the Fatty Acid-Arginine Polymer of Example 166 8686 0.1%[감마 히드록시 N-메틸-L-루신4]사이클로스포린 A(화합물1) 50% 에탄올 수용액0.1% [gamma hydroxy N-methyl-L-leucine 4] cyclosporine A (compound 1) 50% ethanol aqueous solution 5858 0.1%[감마 히드록시 N-메틸-L-루신4]사이클로스포린 A(화합물1) 리포솜(비교예 1조성)0.1% [gamma hydroxy N-methyl-L-leucine 4] cyclosporine A (compound 1) liposome (comparative example 1 composition) 7575

상기 표 36 에서 보는 바와 같이, 본 발명의 사이클로스포린 유도체에 아르기닌 중합체-지방산 결합체 조성을 포함하여 봉입된 리포솜, 마이크로 캡슐, 마이크로 스피어, 복합입자, 에멀젼과 같은 담체입자는 이전의 리포솜, 마이크로 캡슐, 마이크로 스피어, 복합입자, 에멀젼과 크기에서 비슷한 수 마이크론의 미세입자로서 단순 50% 에탄올 유기용매에 녹아있는 사이클로스포린 유도체와 이전의 리포솜, 마이크로 캡슐, 마이크로 스피어, 복합입자, 에멀젼에 녹아있는 사이클로스포린 유도체보다 피부 및 모낭 투과도가 더 높아 현저한 모발 성장촉진 효과가 있었다. 또한, 30 일 실험 과정 중 등판 상태를 비교한 결과 대조군 및 모든 처리군에서 특이한 피부자극 소견이 발견되지 않았다.As shown in Table 36, carrier particles such as liposomes, microcapsules, microspheres, multiparticulates, and emulsions encapsulated in the cyclosporine derivatives of the present invention, including the arginine polymer-fatty acid conjugate composition, have been previously used for liposomes, microcapsules, and microspheres. Skin and hair follicles compared to cyclosporine derivatives in simple 50% ethanol organic solvents and previous liposomes, microcapsules, microspheres, multiparticulates and emulsions Higher permeability had a significant hair growth promoting effect. In addition, as a result of comparing the climbing state during the 30-day experiment, there was no specific skin irritation finding in the control group and all treatment groups.

따라서, 상기의 실시예, 실험예 및 비교예를 통하여 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 아르기닌 중합체-지방산 결합체를 포함한 경피용 제제 조성물은 경피, 모낭, 두피 및 피부 침투 전달체로 사용할 수 있다.Therefore, as can be seen through the above Examples, Experimental Examples and Comparative Examples, the transdermal formulation composition comprising the arginine polymer-fatty acid conjugate of the present invention can be used as a transdermal, hair follicle, scalp and skin penetration carrier.

이상에서 설명한 바와 같이, 본 발명은 경피를 통한 약물전달물질로 발모제 및 탈모 예방 효과가 우수한 비면역성 발모성분인 [감마히드록시 N-메틸 L-루신4] 사이클로스포린 유도체([γ-hydroxy-N-methyl-L-leucine4] cyclosporin)를 사용하고, 또한 경피 흡수성이 우수한 tat 또는 양이온 아미노산 중합체와 지방산의 결합체를 이용하여 유상 또는 수상내 전달물질의 구조적 안정성을 증가시키고 양이온 아미노산들에 의해 경피흡수가 지속적으로 이루어지므로 면역억제성분, 건선 치료성분, 가려움 억제 성분, 아토피 등을 포함한 알러지 억제성분, 무좀 억제 성분, 레티놀 또는 유도체를 이용한 잔주름 억제성분, 화장품의 조성성분, 생체내 염증과 관련된 효소 또는 단백질, 비만억제를 위해 관계된 효소 또는 단백질, 인슐린과 같은 호르몬 성분 등을 포함하는 제제 조성물에 사용할 수 있다.As described above, the present invention is a non-immune hair regrowth component having excellent hair repellent and hair loss prevention effect as a drug delivery material through transdermal [gammahydroxy N-methyl L-leucine 4] cyclosporine derivative ([γ-hydroxy-N- methyl-L-leucine4] cyclosporin) and a combination of tat or cationic amino acid polymers and fatty acids with excellent transdermal absorption to increase the structural stability of the oil or waterborne transporter and sustained percutaneous absorption by cationic amino acids. Since it consists of immunosuppressive ingredients, psoriasis treatment ingredients, itching inhibitors, atopic dermatitis, allergic inhibitors, athlete's foot inhibitors, fine wrinkles using retinol or derivatives, cosmetic ingredients, enzymes or proteins related to inflammation in vivo, Formulations containing related enzymes or proteins to suppress obesity, hormone components such as insulin You can use the sacred.

Claims (24)

활성성분과 담체를 포함하는 약물전달시스템에 있어서,In a drug delivery system comprising an active ingredient and a carrier, 상기 담체는 탄소수 5 내지 20개의 지방산의 카르복실기에 펩타이드의 N말단이 결합된 지방산-펩타이드 결합체이고,The carrier is a fatty acid-peptide conjugate in which the N-terminal of the peptide is bonded to a carboxyl group of 5 to 20 carbon atoms, 상기 펩타이드는 i) 서열번호 1의 tat 펩타이드, ⅱ) N-라우로일-L-아르기닌 2 내지 10개가 결합된 펩타이드, 및 ⅲ) 라이신 2 내지 10개가 결합된 펩타이드로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 경피 약물전달시스템.The peptide is selected from the group consisting of i) a tat peptide of SEQ ID NO: 1, ii) a peptide having 2 to 10 N-lauroyl-L-arginine bound, and iii) a peptide having 2 to 10 lysine bound thereto. Transdermal Drug Delivery System. 제 1 항에 있어서, 상기 지방산이 옥타데카노익 산, 카프릭산, 라우릭 산, 린올레익 산, 스타아릭 산, 디엘 알파 모노 올레인, 카프릴릭/카프릭 트리글리세라이드(caprylic/capric triglycerides), 및 트리글리세라이드(triglyce rides, C10-C18) 이루어진 군으로부터 1 종 이상 선택되는 것인 경피 약물전달시스템.The method of claim 1, wherein the fatty acid is octadecanoic acid, capric acid, lauric acid, linoleic acid, staric acid, die alpha monoolein, caprylic / capric triglyceride (caprylic / capric) triglycerides), and triglycerides (C 10 -C 18 ) is one or more selected from the group consisting of transdermal drug delivery system. 제 1 항에 있어서, 상기 약물전달시스템은 제형이 리포솜, 마이크로 캡슐, 마이크로 스피어, 복합입자, 및 에멀젼으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 경피 약물전달시스템.The transdermal drug delivery system of claim 1, wherein the drug delivery system is selected from the group consisting of liposomes, microcapsules, microspheres, multiparticulates, and emulsions. 제 3 항에 있어서, 상기 리포솜은The method of claim 3, wherein the liposome is 상기 지방산-펩타이드 결합체, 활성성분, 및 양친성 분자를 유기용매에 녹이고 용매를 증발시켜 혼합건조막을 제조하고, 수용액을 첨가하여 건조 인지질막을 수화시킨 후 기계적 분산장치로 균일화시켜 제조된 것인 경피 약물전달시스템.The transdermal drug prepared by dissolving the fatty acid-peptide conjugate, the active ingredient, and the amphiphilic molecule in an organic solvent to evaporate the solvent to prepare a mixed dry membrane, and adding an aqueous solution to hydrate the dry phospholipid membrane and homogenizing it with a mechanical dispersion device. Delivery system. 제 4 항에 있어서, 상기 활성성분과 지방산-펩타이드 결합체의 중량비가 1:100 내지 0.99:1이고, 활성성분과 양친성 분자의 중량비가 1:100 내지 0.99:1 인 것인 경피 약물전달시스템.The transdermal drug delivery system according to claim 4, wherein the weight ratio of the active ingredient to the fatty acid-peptide conjugate is 1: 100 to 0.99: 1, and the weight ratio of the active ingredient to the amphiphilic molecule is 1: 100 to 0.99: 1. 제 4 항에 있어서, 상기 양친성 분자가 인지질, 양이온성 계면활성제, 및 스테아릴산으로 이루어진 군으로부터 1 종 이상 선택되는 것인 경피 약물전달시스템.The transdermal drug delivery system according to claim 4, wherein the amphiphilic molecule is selected from at least one member selected from the group consisting of phospholipids, cationic surfactants, and stearyl acids. 제 4 항에 있어서, 상기 유기용매가 아세톤, 메탄올, 에탄올, 이소 프로판올, 클로로포름, 또는 디클로로메탄인 것인 경피 약물전달시스템.The transdermal drug delivery system according to claim 4, wherein the organic solvent is acetone, methanol, ethanol, isopropanol, chloroform, or dichloromethane. 제 3 항에 있어서, 상기 마이크로 캡슐은The method of claim 3, wherein the microcapsules 상기 지방산-펩타이드 결합체를 유화시킨 후 마이크로 캡슐 벽재물질(wall materials)이 용해된 수용액에 녹이고, 여기에 활성성분이 용해된 유상을 유화시켜 유화액을 제조한 후 유화액의 수상에 있는 캡슐 벽재물질을 가교 또는 축합반응시켜 제조된 것인 경피 약물전달시스템.After emulsifying the fatty acid-peptide conjugate, it is dissolved in an aqueous solution in which microcapsule wall materials are dissolved, and an emulsion is prepared by emulsifying an oil phase in which an active ingredient is dissolved therein, and then crosslinking the capsule wall material in the aqueous phase of the emulsion. Or a transdermal drug delivery system prepared by condensation reaction. 제 8 항에 있어서, 상기 캡슐 벽재물질이 젤라틴, 카르복시메틸 셀룰로오스, 알제네이트, 아라비아 검, 아카시아 검, 메틸올 멜라민(methylol melamine), 메틸올 우레아(methylol urea), 및 그 유도체로 이루어진 군으로부터 1 종 이상 선택되는 것인 경피 약물전달시스템.The method of claim 8, wherein the capsule wall material is gelatin, carboxymethyl cellulose, alginate, gum arabic, acacia gum, methylol melamine, methylol urea, and derivatives thereof. Transdermal drug delivery system that is selected more than one species. 제 3 항에 있어서, 상기 마이크로 스피어는The method of claim 3 wherein the micro sphere is 상기 지방산-펩타이드 결합체, 활성성분, 및 고분자를 유상에 녹이고, 수상 또는 기상에 분산시킨 후 유상을 증발시켜 제조된 것인 경피 약물전달시스템.A transdermal drug delivery system prepared by dissolving the fatty acid-peptide conjugate, the active ingredient, and the polymer in an oil phase, dispersing it in an aqueous phase or a vapor phase, and then evaporating the oil phase. 제 10 항에 있어서, 상기 고분자가 젖산 고분자(Poly(Lactic Acid, PLA), 젖산-글리콜산 공중합체(Poly(Lactic Acid/co-Glycolic Acid), PLGA), 카프로락톤 중합체(Poly--caprolactone. PECL), 및 셀루로오스 아세테이트 프탈레이트(cellulose-acetate phthalate)로 이루어진 군으로부터 1 종 이상 선택되는 것인 경피 약물전달시스템.The method of claim 10, wherein the polymer is lactic acid polymer (Poly (Lactic Acid, PLA), lactic acid-glycolic acid copolymer (Poly (Lactic Acid / co-Glycolic Acid), PLGA), caprolactone polymer (Poly--caprolactone. PECL), and cellulose-acetate phthalate, wherein the percutaneous drug delivery system is selected from the group consisting of. 제 10 항에 있어서, 상기 유상이 디클로로메탄, 클로로포름, 아세톤, 클로로포름/아세톤, 디클로로메탄/아세톤 혼합 용매, 또는 아세톤/프로필렌 글리콜 디카프릴레이트 디카프레이트(Propylene Glycol Dicaprylate Dicaprate) 혼합 용매인 것인 경피 약물전달시스템.The transdermal drug according to claim 10, wherein the oil phase is a dichloromethane, chloroform, acetone, chloroform / acetone, dichloromethane / acetone mixed solvent, or acetone / propylene glycol dicaprylate dicaprate mixed solvent. Delivery system. 제 3 항에 있어서, 상기 복합 입자는The method of claim 3, wherein the composite particles 상기 지방산-펩타이드 결합체, 활성성분, 및 계면활성제를 수상에 녹이고, 기계적 분산 장치로 강제 분산시켜 제조된 것인 경피 약물전달시스템.A transdermal drug delivery system prepared by dissolving the fatty acid-peptide conjugate, the active ingredient, and the surfactant in an aqueous phase and forcibly dispersing it with a mechanical dispersing device. 제 13 항에 있어서, 상기 활성성분과 지방산-펩타이드 결합체의 중량비가 1:100 내지 0.99:1인 것인 경피 약물전달시스템.The transdermal drug delivery system according to claim 13, wherein the weight ratio of the active ingredient to the fatty acid-peptide conjugate is 1: 100 to 0.99: 1. 제 13 항에 있어서, 상기 계면활성제가 음이온 계면활성제, 양이온 계면활성제, 양쪽성 계면활성제, 및 비이온 계면활성제로 이루어진 군으로부터 1 종 이상 선택되는 것인 경피 약물전달시스템.The transdermal drug delivery system according to claim 13, wherein the surfactant is selected from at least one member selected from the group consisting of anionic surfactants, cationic surfactants, amphoteric surfactants, and nonionic surfactants. 제 4 항 또는 제 13 항에 있어서, 상기 기계적 분산장치가 콜로이드 밀(colloid mill), 초음파분쇄기(sonicator), 초고압 분산장치 (Microfluidizer), 울트라 투렉스(Ultra Turrax), 나노제트(Nanojet), 또는 브로글리(Brogli)인 것인 경피 약물전달시스템.The method of claim 4 or 13, wherein the mechanical disperser is a colloid mill, a sonicator, a microfluidizer, an Ultra Turrax, a Nanojet, or Percutaneous drug delivery system that is Brogli. 제 3 항에 있어서, 상기 에멀젼은The method of claim 3 wherein the emulsion is 상기 지방산-펩타이드 결합체, 및 활성성분을 유상에 녹이고, 유화제를 함유한 수상에 유화시켜 제조된 것인 경피 약물전달시스템.A transdermal drug delivery system prepared by dissolving the fatty acid-peptide conjugate and the active ingredient in an oil phase and emulsifying in an aqueous phase containing an emulsifier. 제 8 항 또는 17 항에 있어서, 상기 유상이 스위트 아몬드 오일(sweet almond oil), 아보카도 오일(avocado oil), 캐스트 오일(castor oil), 올리브 오일(olive oil), 조조바 오일(jojoba oil), 해바라기 오일(sunflower oil), 윗점 오일(wheatgerm oil), 참깨오일(sesame oil), 땅콩 오일(ground nut oil), 포도씨 오일(raisinseed oil), 소바오일(sova oil), 평지씨 오일(rapeseed oil), 잇꽃 오일(safflower oil), 코코넛 오일(coconut oil), 콘오일(corn oil), 개암 오일(hazelnut oil), 야자유(palm oil), 살구씨 기름(apricot-kernel oil), 미네랄 오일, 카프릴릭/카프릭 트리글리세라드(caprylic/capric triglycerides) 및 트리글리세라드(triglycerides, C10-C18)로 이루어진 군으로부터 1 종 이상 선택되는 것인 경피 약물전달시스템.18. The method of claim 8 or 17, wherein the oil phase is sweet almond oil, avocado oil, castor oil, olive oil, jojoba oil, sunflower Oil (sunflower oil), heatgerm oil, sesame oil (sesame oil), ground nut oil, grape seed oil (raisinseed oil), soba oil, rapeseed oil, Safflower oil, coconut oil, corn oil, hazelnut oil, palm oil, apricot-kernel oil, mineral oil, caprylic Percutaneous drug delivery system selected from the group consisting of caprylic / capric triglycerides and triglycerides (C 10 -C 18 ). 제 17 항에 있어서, 상기 유화제가 폴리비닐 알코올, 젤라틴, 폴리솔베이트 80 , 소디움알지네이트, 소디움 올레이트, 메틸 셀루로오스, 알부민, 소디움 도데실 설페이트, 소디움 라우릴 설페이트, 폴리솔베이트 20, 및 플루로닉으로 이루어진 군으로부터 1 종 이상 선택되는 것인 경피 약물전달시스템.18. The method of claim 17, wherein the emulsifier is polyvinyl alcohol, gelatin, polysorbate 80, sodium alginate, sodium oleate, methyl cellulose, albumin, sodium dodecyl sulfate, sodium lauryl sulfate, polysorbate 20, and Transdermal drug delivery system selected from the group consisting of Pluronic. 제 17 항에 있어서, 상기 수상에 대한 유상의 부피비가 0.01:1 내지 1.2:1인 것인 경피 약물전달시스템.18. The transdermal drug delivery system according to claim 17, wherein the volume ratio of the oil phase to the aqueous phase is 0.01: 1 to 1.2: 1. 제 1 항에 있어서, 상기 활성성분이 발모제, 탈모억제제, 샴푸, 린스, 면역억제제, 건선 치료제, 가려움 억제제, 알러지 억제제, 무좀 억제제, 잔주름 억제제, 화장품 조성물, 염증억제 효소 또는 단백질, 비만억제 효소 또는 단백질, 및 호르몬으로 이루어진 군으로부터 1 종 이상 선택되는 것인 경피 약물전달시스템.The method according to claim 1, wherein the active ingredient is a hair regrowth, hair loss inhibitor, shampoo, rinse, immunosuppressant, psoriasis treatment, itch inhibitor, allergy inhibitor, athlete's foot inhibitor, fine wrinkle inhibitor, cosmetic composition, inflammatory inhibitor or protein, anti-obesity enzyme or Transdermal drug delivery system is selected from the group consisting of proteins, and hormones. 제 1 항에 있어서, 상기 활성성분이 하기 화학식 1, 화학식 2 및 화학식 3으로 표시되는 [감마히드록시 N-메틸 L-루신4] 사이클로스포린 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되는 사이클로스포린 유도체를 포함하는 피부 및 모낭 침투가 우수한 약물전달시스템:The skin and hair follicles of claim 1, wherein the active ingredient comprises a cyclosporine derivative selected from the group consisting of [gammahydroxy N-methyl L-leucine 4] cyclosporine derivatives represented by the following Chemical Formulas 1, 2, and 3 Drug delivery system with excellent penetration: [화학식 1][Formula 1] 상기 식에서,Where A는N-메틸-(4R)-4-[(E)-2-뷰텐일]-4-메틸-L-트레오닌(MeBmt, N-methyl-(4R)-4-[(E)-2-butenyl]-4- methyl-L-threonine), (2S,3R,4R,6E)-3-설프히드릴-4-메틸-2-(메틸아미노)-6-옥테노익산, 또는 (2S,4R,6E)-3-옥소-4-메틸-2-(메틸아미노)-6-옥테노익산 이며;A is N-methyl- (4R) -4-[(E) -2-butenyl] -4-methyl-L-threonine (MeBmt, N-methyl- (4R) -4-[(E) -2- butenyl] -4-methyl-L-threonine), (2S, 3R, 4R, 6E) -3-sulfhydryl-4-methyl-2- (methylamino) -6-octenoic acid, or (2S, 4R , 6E) -3-oxo-4-methyl-2- (methylamino) -6-octenoic acid; B는 L-α 아미노부티릭산(Abu, L-αaminobutyric acid), L-알라닌 (Ala, L-alanine), L-트레오닌 (Thr , L-threonine), L-발린(Val, L-valine), 또는 L-노르발린(Nva, L-norvaline)이며,B is L-α aminobutyric acid (Abu, L-αaminobutyric acid), L-alanine (Ala, L-alanine), L-threonine (Thr, L-threonine), L-valine (Val, L-valine), Or L-norvaline (Nva, L-norvaline), C는 하기 화학식 4로 표시되는 D-아미노산이고,C is a D-amino acid represented by the following formula (4), [화학식 4][Formula 4] CH3NH-CH(R)-COOHCH 3 NH-CH (R) -COOH 상기 식에서, R은 수소; C1-C6의 직쇄 또는 분지상의 알킬, 알케닐, 또는 알키닐; 또는 -X-R'의 구조이며(여기서, X는 산소(O) 또는 황(S)이고; R'은 수소, 또는 C1-C6의 직쇄 또는 분지상의 알킬, 알케닐, 또는 알키닐이며, 이때 R은 탄소에 1 종 이상의 아미노, 히드록시, 할로(haWherein R is hydrogen; C 1 -C 6 straight or branched alkyl, alkenyl, or alkynyl; Or -X-R 'wherein X is oxygen (O) or sulfur (S); and R' is hydrogen or C 1 -C 6 straight or branched alkyl, alkenyl, or alkynyl Wherein R is one or more amino, hydroxy, halo lo), 할로알킬(haloalkyl), 에스터(ester), 알콕시, 시아노(cyano), 나이트로, 알킬아미노, 또는 디알킬아미노기를 포함),lo), haloalkyl, ester, alkoxy, cyano, nitro, alkylamino, or dialkylamino groups), 이때 R은 탄소에 1 종 이상의 아미노, 히드록시, 할로, 할로알킬, 에스터, 알콕시, 시아노, 나이트로, 알킬아미노, 디알킬아미노기를 포함하며;Wherein R comprises at least one amino, hydroxy, halo, haloalkyl, ester, alkoxy, cyano, nitro, alkylamino, dialkylamino group in carbon; HMeLeu는 감마 히드록시 N-메틸 L-루신(γ-hydroxy-N -methy l-L-leucine)이며;HMeLeu is gamma hydroxy N-methyl L-leucine (γ-hydroxy-N-methy l-L-leucine); D는 L-발린(L-valine), L-노르발린(L-norvaline) 또는 L-루신(L-leucine) 이며;D is L-valine, L-norvaline or L-leucine; E는 N-메틸-L-루신(N-methyl-L-leucine), 감마히드록시 N-메틸 L-루신(γ-hydroxy N- methyl L-leucine) 또는 L-루신(L-Leucine)이며;E is N-methyl-L-leucine, gammahydroxy N-methyl L-leucine or L-Leucine; F는 L-알라닌(L-alanine) 또는 L-알라닌 티오아미드(L-alanine thioamide, [7Ψ8 CS-NH], NH-CHCH3-CS-)이며;F is L-alanine or L-alanine thioamide ([7Ψ8 CS-NH], NH-CHCH 3 -CS-); G는 이소발레릭산(D-hydroxyisovaleric acid) 또는 하기 일반식 5로 표시되는 (D)아미노산이고,G is isovaleric acid (D-hydroxyisovaleric acid) or (D) amino acid represented by the following general formula (5), [화학식 5][Formula 5] -NH-CH(CH2R)-COOH-NH-CH (CH 2 R) -COOH 상기 식에서, R은 수소, 또는 -X-R'이며(여기서, X는 산소(O) 또는 황(S)이고; R'은 수소, 또는 C1-C6의 직쇄 또는 분지상의 알킬, 알케닐, 또는 알키닐이며, 이때 R'은 탄소에 1 종 이상의 아미노, 히드록시, 할로(halo), 할로알킬(haloalkyl), 에스터(ester), 알콕시, 시아노(cyano), 나이트로, 알킬아미노, 또는 디알킬아미노기를 포함);Wherein R is hydrogen, or -X-R ', wherein X is oxygen (O) or sulfur (S); R' is hydrogen, or a straight or branched alkyl, C 1 -C 6 alkyl, al Is kenyl or alkynyl, wherein R 'is one or more amino, hydroxy, halo, haloalkyl, ester, alkoxy, cyano, nitro, alkylamino at carbon Or a dialkylamino group); H는 N-메틸 L-루신(N-methyl L-leucine), 감마히드록시 N-메틸- L-루신 (γ-hydroxy- N- methyl L-leucine) 또는 L-루신(L-leucine)이며;H is N-methyl L-leucine, gammahydroxy N-methyl-L-leucine or L-leucine; I는 N-메틸 L-루신(N-methyl L-leucine), 감마히드록시 N-메틸 L-루신 (γ-hydroxy-N-methyl-L-leucine) 또는 L-루신(L-leucine)이며; 및I is N-methyl L-leucine, gammahydroxy N-methyl L-leucine or γ-hydroxy-L-leucine; And J는 N-메틸-L-발린 (N-methyl-L-valine) 또는 L-발린(L-valine) 이며,J is N-methyl-L-valine or L-valine [화학식 2][Formula 2] 상기 식에서,Where MeBmt는N-메틸-(4R)-4-[(E)-2-뷰텐일]-4-메틸-L-트레오닌 N-methyl-(4R)-4-[(E)-2-butenyl]-4- methyl-L-threonine)이며;MeBmt is N-methyl- (4R) -4-[(E) -2-butenyl] -4-methyl-L-threonine N-methyl- (4R) -4-[(E) -2-butenyl]- 4- methyl-L-threonine); A' 는 L-α아미노부티릭산 (Abu, L-αaminobutyric acid), L-알라닌 (Ala, L-alanine), L-트레오닌 (Thr , L-threonine), L-발린(Val, L-valine), 또는 L-노르발린(Nva, L-norvaline)이며;A 'is L-α aminobutyric acid (Abu, L-αaminobutyric acid), L-alanine (Ala, L-alanine), L-threonine (Thr, L-threonine), L-valine (Val, L-valine) Or L-norvaline (Nva, L-norvaline); B'는 N-메틸-D-알라닌 (N-methyl-D-alanine), D-2-(메틸아미노)펜트-4-에노일(D-2-(methylamino)pent-4-enoyl), N-메틸-D-아미노부티릭산 (N-methyl-D-aminobutyric acid), N-메틸-D-노르발린(N-methyl-D-norvaline), D-2-(메틸아미노)헥사-4-이노일 (D-2-(Methylamino)hexa-4-ynoyl), D-2-(메틸아미노)펜트-4-이노일 (D-2-(Methylamino)pent-4-ynoyl), D-2-메틸티오살코신 (D-2-methylthio-sarcosine), N-메틸-O-프로페닐-D-세린 (N-methyl-O-Propenyl-D-serine) 또는 N-메틸-D-세린 (N-methyl-D-serine) 이며;B 'is N-methyl-D-alanine, D-2- (methylamino) pent-4-enoyl, N-methyl- N-methyl-D-aminobutyric acid, N-methyl-D-norvaline, D-2- (methylamino) hexa-4-inoyl (D -2- (Methylamino) hexa-4-ynoyl), D-2- (methylamino) pent-4-inoyl (D-2- (Methylamino) pent-4-ynoyl), D-2-methylthiosalcosine (D-2-methylthio-sarcosine), N-methyl-O-propenyl-D-serine or N-methyl-D-serine (N-methyl-D- serine); HMeLeu는 감마 히드록시 N-메틸 L-루신(γ-hydroxy-N-methyl-L-leucine)이며;HMeLeu is gamma hydroxy N-methyl L-leucine; Val은 L-발린(L-valine)이며;Val is L-valine; MeLeu는 N-메틸-L-루신(N-methyl-L-leucine)이며;MeLeu is N-methyl-L-leucine; C' 는 L-알라닌(L-alanine) 또는 L-알라닌 티오아미드(L-alanine thioamide, [7Ψ8 CS-NH], NH-CHCH3-CS-)이며;C 'is L-alanine or L-alanine thioamide ([7Ψ8 CS-NH], NH-CHCH 3 -CS-); DAla는 D-알라닌(D-alanine)이며;DAla is D-alanine; D' 는 N-메틸 L-루신(N-methyl L-leucine), 감마히드록시 N-메틸- L-루신 (γ-hydroxy- N- methyl L-leucine) 또는 L-루신(L-leucine)이며; 및D 'is N-methyl L-leucine, gammahydroxy N-methyl-L-leucine or L-leucine ; And MeVal은 N-메틸-L-발린(N-methyl-L-valine)이며,MeVal is N-methyl-L-valine [화학식 3][Formula 3] 상기 식에서,Where MeBmt는N-메틸-(4R)-4-[(E)-2-뷰텐일]-4-메틸-L-트레오닌 N-methyl-(4R)-4-[(E)-2-butenyl]-4- methyl-L-threonine) 이며;MeBmt is N-methyl- (4R) -4-[(E) -2-butenyl] -4-methyl-L-threonine N-methyl- (4R) -4-[(E) -2-butenyl]- 4- methyl-L-threonine); A" 는 L-α아미노부티릭산 (Abu, L-αaminobutyric acid), L-알라닌 (Ala, L-alanine), L-트레오닌 (Thr , L-threonine), L-발린(Val, L-valine), 또는 L-노르발린(Nva, L-norvaline)이며;A "is L-α aminobutyric acid (Abu, L-αaminobutyric acid), L-alanine (Ala, L-alanine), L-threonine (Thr, L-threonine), L-valine (Val, L-valine) Or L-norvaline (Nva, L-norvaline); B" 는 N-메틸-D-알라닌 (N-methyl-D-alanine), D-2-(메틸아미노)펜트-4-에노일 (D-2-(methylamino)pent-4-enoyl), N-메틸-D-아미노부티릭산 (N-methyl-D- aminobutyric acid), N-메틸-D-노르발린 (N-methyl-D-norvaline), D-2-(메틸아미노)헥사-4-이노일 (D-2-(Methylamino)hexa-4-ynoyl), D-2-(메틸아미노)펜트-4-이노일 (D-2-(Methylamino)pent-4-ynoyl), D-2-메틸티오살코신 (D-2-methylthio-sarcosine), N-메틸-O-프로페닐-D-세린(N-methyl-O-Propenyl-D-serine) 또는 N-메틸-D-세린 (N-methyl-D-serine) 이며;B "is N-methyl-D-alanine, D-2- (methylamino) pent-4-enoyl, D- (methylamino) pent-4-enoyl, N-methyl- N-methyl-D-aminobutyric acid, N-methyl-D-norvaline, D-2- (methylamino) hexa-4-inoyl (D -2- (Methylamino) hexa-4-ynoyl), D-2- (methylamino) pent-4-inoyl (D-2- (Methylamino) pent-4-ynoyl), D-2-methylthiosalcosine (D-2-methylthio-sarcosine), N-methyl-O-propenyl-D-serine or N-methyl-D-serine (N-methyl-D- serine); HMeLeu는 감마 히드록시 N-메틸 L-루신(γ-hydroxy-N-methyl-L-leucine)이며;HMeLeu is gamma hydroxy N-methyl L-leucine; Val은 L-발린(L-valine)이며;Val is L-valine; Ala는 L-알라닌(L-alanine)이며;Ala is L-alanine; MeLeu는 N-메틸-L-루신(N-methyl-L-leucine)이며;MeLeu is N-methyl-L-leucine; DAla는 D-알라닌(D-alanine)이며;DAla is D-alanine; MeVal은 N-메틸-L-발린(N-methyl-L-valine)이다.MeVal is N-methyl-L-valine. 제 22 항에 있어서, 상기 활성성분이The method of claim 22 wherein the active ingredient is [감마 히드록시 N-메틸-L-루신4]사이클로스포린 A,[Gamma hydroxy N-methyl-L-leucine 4] cyclosporin A, [감마 히드록시 N-메틸 L-루신 4]사이클로스포린 C,[Gamma hydroxy N-methyl L-leucine 4] cyclosporin C, [N-메틸-D-알라닌3][감마 히드록시 N-메틸-L-루신4] 사이클로스포린 A,[N-methyl-D-alanine 3] [gamma hydroxy N-methyl-L-leucine 4] cyclosporine A, [감마 히드록시 N-메틸-L-루신4][감마 히드록시 N-메틸-L-루신9] 사이클로스포린 A,[Gamma hydroxy N-methyl-L-leucine 4] [gamma hydroxy N-methyl-L-leucine 9] cyclosporine A, [감마 히드록시 N-메틸-L-루신4][알라닌 티오아미드7] 사이클로스포린 A, 또는[Gamma hydroxy N-methyl-L-leucine 4] [alanine thioamide 7] cyclosporin A, or [L-트레오닌]2[L-루신]5[감마 히드록시 N-메틸-L-루신4][D-히드록시이소발레릭산]8 [L-루신]10 사이클로스포린 A[L-Threonine] 2 [L-Leucine] 5 [Gamma Hydroxy N-methyl-L-Leucine 4] [D-hydroxyisovaleric Acid] 8 [L-Leucine] 10 Cyclosporine A 인 것인 경피 약물전달시스템.Transdermal drug delivery system. 제 22 항 또는 제 23 항의 약물전달시스템을 포함하는 모발 성장제 조성물.A hair growth agent composition comprising the drug delivery system of claim 22 or 23.
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