KR20040032937A

KR20040032937A - 1, 4-벤조티에핀-1, 1-디옥시드 유도체 및 기타 활성물질을 함유하는 배합 제제 및 이의 용도

Info

Publication number: KR20040032937A
Application number: KR10-2004-7002440A
Authority: KR
Inventors: 글롬비크하이너; 프리크벤델린; 샤에퍼한스-루트비크; 크라머베르너
Original assignee: 아벤티스 파마 도이칠란트 게엠베하
Priority date: 2001-08-22
Filing date: 2002-08-09
Publication date: 2004-04-17
Also published as: JP2005501861A; PL366851A1; CN1655792A; HUP0401318A2; PA8553201A1; CO5560550A2; RU2004108119A; TNSN04034A1; US20040097424A1; UY27419A1; HN2002000235A; EP1425018B1; PE20030361A1; IL160474A0; HRP20040171A2; OA12654A; ATE411802T1; BR0212031A; CA2457976A1; NZ531293A

Abstract

본 발명은 화학식 I의 프로파놀라민 유도체, 이의 생리학적으로 허용되는 염 및 생리학적 작용 유도체와 기타 활성 성분을 함유하는 혼합물에 관한 것이다.

화학식 I

상기 화학식에서,

라디칼은 명세서에서 지시한 의미를 갖는다.

Description

1, 4-벤조티에핀-1, 1-디옥시드 유도체 및 기타 활성 물질을 함유하는 배합 제제 및 이의 용도{Combined preparations, containing 1, 4-benzothiepine-1, 1-dioxide derivatives and other active substances, and the use thereof}

1, 4-벤조티에핀 1, 1-디옥시드 유도체와 고지혈증, 동맥경화증 및 과다콜레스테롤의 치료를 위한 이의 용도는 기술되어있다 [참조: US 제6,221,897호].

본 발명은 화학식 I의 1, 4-벤조티에핀 1, 1-디옥시드 유도체의 조성물 또는 상승 효과를 나타내는 기타 활성 성분과의 배합 생성물을 제공하는 목적에 기초한다. 이는 특히 배합 생성물에서 화학식 I의 1, 4-벤조티에핀 1, 1-디옥시드 유도체의 저지혈화 효과가 기타 활성 성분과의 상승 효과에 의해 불균형하게 큰 정도로 상승함을 의도한다.

그러므로 본 발명은 화학식 I의 1, 4-벤조티에핀 1, 1-디옥시드 유도체 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 이의 생리학적 작용 유도체와 기타 활성 성분, 바람직하게는 경구 활성의 저혈당 활성 성분의 조성물에 관한 것이다.

상기 화학식에서,

R¹은 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸이고;

R²는 H, OH, NH₂또는 NH-(C₁-C₆)-알킬이고;

R³는 당류 보호 그룹에 의해 1회 이상 임의 치환된 단당류 잔기, 이당류 잔기, 삼당류 잔기 또는 사당류 잔기이거나; 아미노산 보호 그룹에 의해 1회 이상 임의 치환된 아미노산 잔기, 디아미노산 잔기, 트리아미노산 잔기 또는 테트라아미노산 잔기이고;

R⁴는 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸이고;

R⁵는 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸이고;

Z는 -(C=O)_n-C₀-C₁₆-알킬, -(C=O)_n-C₀-C₁₆-알킬-NH-, -(C=O)_n-C₀-C₁₆-알킬-O-, -(C=O)_n-C₁-C₁₆-알킬-(C=O)_m또는 공유 결합이고;

n은 0 또는 1이며;

m은 0 또는 1이다.

바람직한 조성물은 1개 이상의 라디칼이 다음의 의미를 갖는 화학식 I의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 산 부가 염을 포함한다:

R¹은 에틸, 프로필 또는 부틸이고;

R²는 H, OH, NH₂또는 NH-(C₁-C₆)-알킬이고;

R³는 당류 보호 그룹에 의해 1회 이상 임의 치환된 단당류 잔기 또는 이당류 잔기이거나; 아미노산 보호 그룹에 의해 1회 이상 임의 치환된 아미노산 잔기 또는 디아미노산 잔기이고;

R⁴는 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸이고;

R⁵는 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸이고;

n은 0 또는 1이며;

m은 0 또는 1이다.

특히 바람직한 조성물은 의미가 다음과 같은 다음의 화학식 I의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 산 부가 염을 포함한다:

R¹은 에틸이고;

R²는 OH이고;

R³는 당류 보호 그룹에 의해 1회 이상 임의 치환된 단당류 잔기이거나; 아미노산 보호 그룹에 의해 1회 이상 임의 치환된 디아미노산 잔기이고;

R⁴는 메틸이고;

R⁵는 메틸이며;

Z는 -(C=O)_n-C₀-C₄-알킬 또는 공유 결합이다.

약제학적으로 허용되는 염은, 초기 또는 기본 화합물과 비교하여 이들의 큰 가용성때문에, 의약적 용도로 특히 적합하다. 이들 염은 약제학적으로 허용되는 음이온 또는 양이온을 가져야 한다. 본 발명의 화합물의 적합한 약제학적으로 허용되는 산 부가 염은 염산, 브롬화수소산, 인산, 메타인산, 질산, 술폰산 및 황산과 같은 무기산과 예를 들어, 아세트산, 벤젠술폰산, 벤조산, 시트르산, 에탄술폰산, 푸마르산, 글루콘산, 글리콜산, 이소티온산, 락트산, 락토비온산, 말레산, 말산, 메탄술폰산, 숙신산, p-톨루엔술폰산, 타르타르산 및 트리플루오로아세트산과 같은 유기산의 염이다. 클로라이드 염이 의약적 목적을 위해 특히 바람직하게 사용된다. 적합한 약제학적으로 허용되는 염기성 염은 암모늄 염, 알칼리금속염(나트륨 및 칼륨 염과 같은) 및 알칼리토금속염(마그네슘 및 칼슘 염과 같은)이다.

약제학적으로 허용되지 않는 음이온을 갖는 염은 약제학적으로 허용되는 염의 제조 또는 정제 및/또는 비치료적(예를 들면, 시험관내 실험) 적용을 위한 유용한 중간체로서 본 발명의 영역에 속한다.

본원에서 사용한 용어 "생리학적 작용성 유도체"는 본 발명의 화합물의 어떠한 생리학적으로 허용되는 유도체를 의미한다{예를 들면, 이러한 화합물 또는 이의 활성 대사물을 형성하기 위해(직접 또는 간접적으로) 예를 들어, 사람과 같은 포유동물에 투여할 수 있는 에스테르}.

본 발명에 따른 화합물의 전구약물은 본 발명의 다른 측면이다. 이러한 전구약물은 본 발명에 따른 화합물을 제공하기 위해 생체내에서 대사될 수 있다. 이러한 전구약물은 그 자체로 활성화 될 수도 그렇지 않을 수도 있다.

화학식 I의 화합물은 또한 예를 들어, 무정형 및 결정질 다형 형태와 같은 각종 다형 형태로 존재할 수 있다. 본 발명에 따른 화합물의 모든 다형 형태는 본 발명의 영역에 포함되고 본 발명의 추가의 측면이다. 다음의 문헌에서 "화학식 I에 따른 화합물(들)"에 대한 모든 참조는 상기한 화학식 I의 화합물(들)과 이들의 염, 용매화물 및 본원에서 기술한 생리학적 작용성 유도체에 관한 것이다.

당류 잔기는 탄소수가 3 내지 7인 알도스 및 케토스로부터 유도된 화합물을 의미하며 D 또는 L 계에 속할 수 있고; 이들은 아미노 사카라이드, 당알코올 또는 당산을 포함한다. 언급할 수 있는 예는 글루코스, 만노스, 프록토스, 갈락토스, 리보스, 에리트로스, 글리세르알데히드, 세도헵툴로스, 글루코사민, 갈락토사민, 글루쿠론산, 갈락투론산, 글루콘산, 갈락톤산, 만논산, 글루카민, 3-아미노-1, 2-프로판디올, 글루카르산 및 갈락타르산이다.

이당류는 2개의 당단위로 이루어진 당류를 의미한다. 이당류, 삼당류 또는사당류는 2개 이상의 당을 갖는 아세탈-유사 결합에 의해 제조된다. 더욱이 결합은 α또는 β형태로 발생할 수 있다. 언급할 수 있는 예는 락토스, 말토스 및 셀로비오스이다.

당류가 치환될 시, 치환은 바람직하게는 당의 OH 그룹의 수소 원자에서 일어난다.

당류의 하이드록실 그룹에 대한 적합한 보호 그룹은 필수적으로 다음의 벤질, 아세틸, 벤조일, 피발로일, 트리틸, 3급-부틸디메틸실릴, 벤질리덴, 사이클로헥실리덴 또는 이소프로필리덴 보호 그룹이다.

용어 아미노산 또는 아미노산 잔기는 예를 들어, 다음 화합물의 입체이성질 형태, 즉, D 또는 L 형태를 의미한다:

알라닌, 글리신, 프롤린, 시스테인, 히스티딘, 글루타민, 아스파르트산, 이소루이신, 아르기닌, 글루탐산, 리신, 세린, 페닐알라닌, 루이신, 트레오닌, 트립토판, 메티오닌, 발린, 티로신, 아스파라긴, 2-아미노아디프산, 2-아미노이소부티르산, 3-아미노아디프산, 3-아미노이소부티르산, 베타-알라닌, 2-아미노피멜산, 2-아미노부티르산, 2, 4-디아미노부티르산, 4-아미노부티르산, 데스모신, 피페리드산, 2, 2-디아미노피멜산, 6-아미노카프로산, 2, 3-디아미노프로피온산, 2-아미노헵타노산, N-에틸글리신, 2-(2-티에닐)-글리신, 3-(2-티에닐)-알라닌, 페니실라민, 사크로신, N-에틸아스파라긴, N-메틸이소루이신, 하이드록실리신, 6-N-메틸리신, 알로-하이드록실리신, N-메틸발린, 3-하이드록시프롤린, 노르발린, 4-하이드록시프롤린, 노르루이신, 이소데스모신, 오르니틴, 알로-이소루이신, N-메틸글리신.

아미노산의 약명은 일반적으로 관습적 명칭을 따른다 [참조: Schroder, Lubke, The Peptides, Vol. I, New York 1965, pages XXⅡ-XXⅢ; Houben, Weyl, Methoden der Organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Volume XV/1 and 2, Stuttgart 1974)]. 아미노산 pGlu는 피로글루타밀이고, Nal은 3-(2-나프틸)알라닌이고, 아자글리-NH2는 화학식 NH2-HN-CONH2의 화합물이며 D-Asp는 아스파르트산의 D 형태이다. 이들의 화학적 성질에 따라, 펩티드는 아미드이며 가수분해에 의해 아미노산으로 분해된다.

디아미노산 잔기, 트리아미노산 잔기, 테트라아미노산 잔기는 상기한 아미노산 2개 내지 4개로 이루어진 펩티드를 의미하는 것으로 이해된다.

아미노산에 사용되는 적합한 보호 그룹(참조, 예를 들어, 문헌[T. W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis"])은 주로, Arg(Tos), Arg(Mts), Arg(Mtr), Arg(PMV), Asp(OBzl), Asp(OBut), Cys(4-MeBzl), Cys(Acm), Cys(SBut), Glu(OBzl), Glu(OBut), His(Tos), His(Fmoc), His(Dnp), His(Trt), Lys(Cl-2), Lys(Boc), Met(O), Ser(Bzl), Ser(But), Thr(Bzl), Thr(But), Trp(Mts), Trp(CHO), Tyr(Br-Z), Tyr(Bzl) 또는 Tyr(but)이다.

사용된 아미노 보호 그룹은 바람직하게는 촉매수소화반응에 의해 제거될 수 있는 벤질옥시카르보닐(Z) 라디칼, 약산에 의해 제거될 수 있는 2-(3, 5-디메틸옥시페닐)프로프-2-일옥시카르보닐(Ddz) 또는 트리틸(Trt) 라디칼 및 2급 아민에 의해 제거될 수 있는 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐(Fmoc) 라디칼이다.

배합물로 목적한 생물학적 효과를 얻기 위해 필요한 화학식 I의 화합물 및기타 활성 성분의 양은 인자의 수, 예를 들어, 선택한 특정 화합물, 목적하는 용도, 투여 방식 및 환자의 임상 상태에 따른다. 일일 용량은 일반적으로 체중 킬로그람당 일일 0.1mg 내지 100mg(전형적으로 0.1mg 내지 50mg)의 범위, 예를 들면, 0.1 내지 10mg/kg/일이다. 정제 또는 캡슐은 예를 들어, 0.01 내지 100mg, 전형적으로 0.02 내지 50mg을 함유할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 염의 경우, 상기한 중량 데이타는 염으로부터 유도된 아미노프로판올 이온의 중량에 근거한다. 그러나, 물질의 조성물은 바람직하게는 전환가능한 담체를 갖는 약제학적 조성물의 형태이다. 물론, 담체는 조성물의 다른 성분과 혼용성이고 환자의 건강에 유해하지 않다는 의미에서 혼용성이어야 한다. 담체는 고체 또는 액체 또는 둘 다일 수 있으며 바람직하게는 활성 성분의 0.05중량% 내지 95중량%를 함유할 수 있는 단일 용량, 예를 들면 정제로서 화합물과 함께 제형화된다. 다른 약제학적 활성 물질은 화학식 I의 다른 화합물을 포함할 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물은 필수적으로 성분과 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제의 혼합으로 이루어진 공지된 약제학적 방법 중의 하나에 의해 제조될 수 있다.

본 발명의 약제학적 조성물은 비록, 가장 적합한 투여 방식이 각 개인의 경우에 치료할 질환의 특성 및 중증도와 사용한 화학식 I의 특정 화합물의 특성에 달려있지만, 경구 또는 구강 내(예를 들어, 설하선) 투여에 적합한 것들이다. 피복된 제형 및 피복된 서방형 제형 또한 본 발명의 영역내에 있다. 산- 및 위액-내성 제형이 바람직하다. 적합한 위액-내성 피복물은 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트 및 메타크릴산 및 메틸 메타크릴레이트의 음이온성 중합체를 포함한다.

경구 투여에 적합한 약제학적 화합물은 예를 들어, 각각 화학식 I의 화합물과 기타 활성 성분의 정의된 양을 분말 또는 입자로서; 수성 또는 비수성 액체중 용액 또는 현탁액; 또는 수중유 또는 유중수 유제로서 함유하는 캡슐제, 샤셰제, 로젠지제 또는 정제와 같은 분리된 단위의 형태일 수 있다. 이러한 조성물은 이미 언급한 바와 같이, 활성 성분 및 담체(하나 이상의 첨가 성분으로 이루어질 수 있는)를 접촉시키는 단계를 포함하는 어떠한 적합한 약제학적 방법에 의해 제조될 수 있다. 이러한 조성물은 일반적으로 필요시에 생성물을 조형한 후, 액체 및/또는 미분된 고체 담체와 활성 성분을 균일하고 균질하게 혼합시켜 제조한다. 그러므로, 예를 들어, 정제는 화합물의 분말 또는 입자를 경우에 따라 하나 이상의 부가 성분과 함께, 압착 또는 성형시켜 제조할 수 있다. 압착 정제는 예를 들어, 분말 또는 과립과 같은 자유-유동 형태로 화합물을 타정하고, 경우에 따라 적합한 기계에서 결합제, 활주제, 불활성 희석제 및/또는 1개(또는 그 이상)의 표면-활성/분산제와 함께 혼합하여 제조할 수 있다. 성형 정제는 분말 형태로 적합한 기계에서 불활성 액체 희석제로 습윤시킨 화합물을 성형시켜 제조할 수 있다.

구강 내(설하선) 투여에 적합한 약제학적 조성물은 화학식 I의 화합물과 향을 갖는 기타 활성 성분, 일반적으로 수크로스 및 아라비아 고무 또는 트래거캔트를 함유하는 로젠지제, 및 젤라틴 및 글리세롤 또는 수크로스 및 아라비아 고무와 같은 불활성 염기내에 화합물을 포함하는 파스틸(pastill)을 포함한다.

배합 생성물에 적합한 기타 활성 성분은 문헌[참조: Rote Liste 2001, 12장]에 언급된 모든 당뇨병치료제이다. 이들을 효과의 상승적 개선(synergistic improvement)을 위해 특히 화학식 I의 본 발명의 화합물과 배합할 수 있다. 활성 성분 배합물의 투여는 환자에게 활성 성분의 분리 투여 또는 다수의 활성 성분이 하나의 약제학적 제제에 존재하는 배합 생성물의 형태로 일어날 수 있다. 아래에 나열한 대부분의 활성 성분은 문헌[참조: USP Dictionary of USAN 및 International Drug Names, US Pharmacopeia, Rockville 2001]에 개시되어 있다. 당뇨병치료제는 예를 들어, Lantus^R(참조: www.lantus.com) 또는 HMR 1964과 같은 인슐린 및 인슐린 유도체, 속효성 인슐린(참조: US 제6, 221, 633호), 예를 들어, 기관[Novo Nordisk A/S]의 제WO 98/08871호에 개시된 것과 같은 GLP-1 유도체, 및 경구 활성 저혈당 활성 성분을 포함한다. 경구 활성 저혈당 활성 성분은, 바람직하게는, 예를 들어, 술포닐우레아, 비구아니드, 메글리티니드, 옥사디아졸리딘디온, 티아졸리딘디온, 글루코시다제 억제제, 글루카곤 길항제, GLP-1-효능제, 예를 들어, 노보 노르디스크[Novo Nordisk]의 제WO 97/26265호 및 제WO 99/03861호에 개시된 것과 같은 칼륨 채널 개방인자, 인슐린 증감제, 글루코스신합성 및/또는 당원분해의 자극에 관련된 간 효소의 억제제, 글루코스 흡수 조절제, 항고지혈 활성 성분 및 항지질 활성 성분과 같은, 지질 대사를 변경하는 화합물, 영양 흡수를 감소시키는 화합물, PPAR 및 PXR 효능제 및 베타 세포의 ATP-의존 칼륨 채널에 작용하는 활성 성분을 포함한다.

본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물을 심바스타틴, 플루바스타틴, 프라바스타틴, 로바스타틴, 아토르바스타틴, 세리바스타틴, 로수바스타틴과 같은 HMG-CoA 리덕타제를 갖는 배합물로 투여한다.

본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물을 예를 들어, 에제티미브, 티퀘시드, 파마퀘시드와 같은 콜레스테롤 흡수 억제제와의 배합물로 투여한다.

본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물을 예를 들어, 로시글리타존, 피오글리타존, JTT-501, GI 262570과 같은 PPAR 감마 효능제와의 배합물로 투여한다.

본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물을 예를 들어, GW 9578, GW 7647과 같은 PPAR 알파 효능제와의 배합물로 투여한다.

본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물을 예를 들어, GW 1536, AVE 8042, AVE 8134, AVE 0847, 또는 PCT/US00/11833, PCT/US00/11490, DE10142734. 4에 기술된 것과 같은 혼합된 PPAR 알파/감마 효능제와의 배합물로 투여한다.

본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물을 예를 들어, 페노피브레이트, 클로피브레이트, 베자피브레이트와 같은 피브레이트와의 배합물로 투여한다.

본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물을 예를 들어, 임플리타피드, BMS-201038, R-103757과 같은 MTP 억제제와의 배합물로 투여한다.

본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물을 예를 들어, HMR 1741과 같은 담즙산 흡수 억제제(참조, 예를 들어, US 제6, 245, 744호 또는 제6, 221, 897호)와의 배합물로 투여한다.

본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물을 예를 들어, JTT-705와 같은 CETP 억제제와의 배합물로 투여한다.

본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물을 예를 들어, 콜레스티라민, 콜레세벨람과 같은 중합 담즙산 흡수제와의 배합물로 투여한다.

본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물을 예를 들어, HMR1171, HMR1586과 같은 LDL 수용체 유도체 (참조, US 제6, 342, 512호)와의 배합물로 투여한다.

본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물을 예를 들어, 아바시미브와 같은 ACAT 억제제와의 배합물로 투여한다.

본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물을 예를 들어, OPC-14117과 같은 항산화제와의 배합물로 투여한다.

본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물을 예를 들어, NO-1886과 같은 지단백질 리파제 억제제와의 배합물로 투여한다.

본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물을 예를 들어, SB-204990과 같은 ATP-시트레이트 리아제 억제제와의 배합물로 투여한다.

본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물을 예를 들어, BMS-188494와 같은 스쿠알렌 신테타제 억제제와의 배합물로 투여한다.

본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물을 예를 들어, CI-1027 또는 니코틴산과 같은 지단백질(a) 길항제와의 배합물로 투여한다.

본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물을 예를 들어, 오를리스타트와 같은 리파제 억제제와의 배합물로 투여한다.

본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물을 인슐린과의 배합물로 투여한다.

한 양태에서, 화학식 I의 화합물을 예를 들어, 톨부타미드, 글리벤클라미드, 글리피지드 또는 글리메피리드와 같은 술포닐우레아와의 배합물로 투여한다.

한 양태에서, 화학식 I의 화합물을 예를 들어, 메트포르민과 같은 비구아니드와의 배합물로 투여한다.

다른 양태에서, 화학식 I의 화합물을 예를 들어, 레파글리니드와 같은 메글리티니드와의 배합물로 투여한다.

한 양태에서, 화학식 I의 화합물을 예를 들어, 트로글리타존, 시글리타존, 피오글리타존, 로시글리타존 또는 제WO97/41097호[Dr. Reddy's Research Foundation]에 개시된 화합물, 특히 5-[[4-[(3, 4-디하이드로-3-메틸-4-옥소-2-퀴나졸리닐메톡시]-페닐]메틸]-2, 4-티아졸리딘디온과 같은 티아졸리딘디온과의 배합물로 투여한다.

한 양태에서, 화학식 I의 화합물을 예를 들어, 미글리톨 또는 아카르보스와 같은 α-글루코시다제 억제제와의 배합물로 투여한다.

한 양태에서, 화학식 I의 화합물을 예를 들어, 톨부타미드, 글리벤클라미드, 글리피지드, 글리메피리드 또는 레파글리니드와 같은 베타 세포의 ATP-의존 칼륨 채널에 작용하는 활성 성분을 갖는 배합물로 투여한다.

한 양태에서, 화학식 I의 화합물을 1개 이상의 상기한 화합물과의 배합물, 예를 들어, 술포닐우레아와 메트포르민, 술포닐우레아와 아카르보스, 레파글리니드와 메트포르민, 인슐린과 술포닐우레아, 인슐린과 메트포르민, 인슐린과 트로글리타존, 인슐린과 로바스타틴 등과의 배합물로 투여한다.

추가의 양태에서, 화학식 I의 화합물을 CART 조절제[참조: "Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice" Asakawa, A, et al., M.: Hormone and Metabolic Research (2001), 33(9), 554-558)], NPY 길항제, 예를 들어, 나프탈렌-1-술폰산{4-[(4-아미노퀴나졸린-2-일아미노)-메틸]사이클로헥실메틸}아미드; 하이드로클로라이드(CGP 71683A)), MC4 효능제(예를 들어, 1-아미노-1, 2, 3, 4-테트라하이드로나프탈렌-2-카르복실산 [2-(3a-벤질-2-메틸-3-옥소-2, 3, 3a, 4, 6, 7-헥사하이드로피라졸로[4, 3-c]피리딘-5-일)-1-(4-클로로페닐)-2-옥소-에틸]아미드; (제WO 01/91752호)), 오렉신 길항제(예를 들어, 1-(2-메틸벤족사졸-6-일)-3-[1, 5]나프티리딘-4-일우레아; 하이드로클로라이드(SB-334867-A)), H3 효능제(3-사이클로헥실-1-(4, 4-디메틸-1, 4, 6, 7-테트라하이드로이미다조[4, 5-c]피리딘-5-일)프로판-1-온 옥살산 염(제WO 00/63208호)); TNF 효능제, CRF 길항제 (예를 들어, [2-메틸-9-(2, 4, 6-트리메틸페닐)-9H-1, 3, 9-트리아자플루오렌-4-일]디프로필아민 (제WO 00/66585호)), CRF BP 길항제 (예를 들어, 우로코르틴), 우로코르틴 효능제, β3-효능제 (예를 들어, 1-(4-클로로-3-메탄술포닐메틸페닐)-2-[2-(2, 3-디메틸-1H-인돌-6-일옥시)에틸아미노]에탄올; 하이드로클로라이드(제WO 01/83451호)), MSH(멜라노사이트-자극 호르몬)효능제, CCK-A 효능제 (예를 들어, {2-[4-(4-클로로-2, 5-디메톡시-페닐)-5-(2-사이클로헥실에틸)티아졸-2-일카르바모일]-5, 7-디메틸인돌-1-일}아세트산 트리플루오로아세트산 염(제WO 99/15525호)); 세로토닌 재흡수 억제제 (예를 들어, 덱스펜플루라민), 혼합된 세로토닌성 및 노르아드레날린성 화합물 (예를 들어, 제WO 00/71549호), 5HT 효능제 (예를 들어, 1-(3-에틸벤조푸란-7-일)피페라진 옥살산 염(제WO 01/09111호), 봄베신 효능제, 갈라닌 길항제, 성장 호르몬 (예를 들어, 사람 성장 호르몬), 성장 호르몬-방출 화합물 (6-벤질옥시-1-(2-디이소프로필아미노에틸카르바모일)-3, 4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 3급-부틸 에스테르 (제WO 01/85695호)), TRH 효능제[참조, 예를 들어, EP 제0 462 884호], 비결합 단백질 2 또는 3 조절제, 렙틴 효능제 [참조: 예를 들어, Lee, Daniel W.; Leinung, Matthew C.; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso, Patricia. Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity. Drugs of the Future (2001), 26(9), 873-881)], DA 효능제(브로모크립틴, 도프렉신), 리파제/아밀라제 억제제(예를 들어, 제WO 00/40569호), PPAR 조절제(예를 들어, 제WO 00/78312호), RXR 조절제 또는 TR-β효능제를 갖는 배합물로 투여한다.

본 발명의 한 양태에서, 기타 활성 성분은 렙틴이다, 예를 들어, [참조: "Perspectives in the therapeutic use of leptin", Salvador, Javier; Gomez-Ambrosi, Javier; Fruhbeck, Gema, Expert Opinion on Pharmacotherapy (2001), 2(10), 1615-1622].

한 양태에서, 기타 활성 성분은 덱삼페타민 또는 암페타민이다.

한 양태에서, 기타 활성 성분은 펜플루라민 또는 덱스펜플루라민이다.

다른 양태에서, 기타 활성 성분은 시부트라민이다.

한 양태에서, 기타 활성 성분은 오를리스타트이다.

한 양태에서, 기타 활성 성분은 마진돌 또는 펜테르민이다.

한 양태에서, 화학식 I의 화합물을 식이섬유물질, 바람직하게는 불용성 식이섬유물질[참조, 예를 들어, 카롭/카로막스^R(Carob/Caromax^R), (Zunft H J; et al., Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia, ADVANCES IN THERAPY (2001 Sep-Oct), 18(5), 230-6)]와의 배합물로 투여한다. 카로막스는 업자[Nutrinova, Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH, Industriepark Hochst, 65926 Frankfurt/Main]에 의해 제공되는 카롭-함유 생성물이다. 카로막스^R와의 배합은 단일 제제로 또는 화학식 I의 화합물 및 카로막스^R의 분리 투여에 의해 가능하다. 더욱이 카로막스^R은 제과 상품 또는 뮤슬리 바와 같은 식료품의 형태로 투여할 수 있다. 카로막스^R과 화학식 I의 화합물의 배합물은 각 활성 화합물과 비교하여, 특히 LDL-콜레스테롤 저하 효과를 개선시킬 뿐 아니라, 더 잘 허용된다.

1개 이상의 상기한 화합물 및 임의로 1개 이상의 기타 약리학적 활성 물질을 갖는 본 발명의 화합물의 모든 적합한 배합이 본 발명의 보호의 영역에 포함되는 것으로 간주됨이 자명하다.

화학식 I의 화합물을 포함하는 배합 생성물 또는 물질의 조성물은 지질 대사 장애 및/또는 탄수화물 대사 장애, 특히 고지혈증 및 대사 증후군의 치료를 위한 이상적인 약제를 나타낸다. 배합 생성물은 또한 혈청 콜레스테롤 수준 조절과 동맥경화 징후의 예방 및 치료에 적합하다.

다음의 제제는 본 발명을 설명하기 위해 제공하는 것이며, 이를 제한하지는 않는다.

실시예 A

캡슐당 활성 성분 100mg을 함유하는 연질 젤라틴 캡슐제:

캡슐당

활성 성분 100mg

코코넛 지방으로부터 분획된 트리글리세리드 혼합물 400mg

캡슐 함량 500mg

실시예 B

5ml당 활성 성분 60mg를 함유하는 유제

유제 100ml당

활성 성분 1.2g

중성 오일 충분한 양

나트륨 카르복시메틸셀룰로스 0.6g

폴리옥시에틸렌 스테아레이트 충분한 양

순수한 글리세롤 0.2 내지 2.0g

향료 충분한 양

물(탈이온화된 또는 증류된) 100ml가 되게 하는 양

실시예 C

좌제당 활성 성분 40mg을 함유하는 직장 약물:

좌제당

활성 성분 40mg

좌제 염기 100이 되게 하는 양 2g

실시예 D

정제당 활성 성분 40mg을 함유하는 정제:

정제당

락토스 600mg

옥수수 전분 300mg

가용성 전분 20mg

마그네슘 스테아레이트 40mg

1000mg

실시예 E

피복된 정제당 활성 성분 50mg을 함유하는 피복된 정제:

피복된 정제당

활성 성분 50mg

옥수수 전분 100mg

락토스 60mg

2급 인산 칼슘 30mg

가용성 전분 5mg

마그네슘 스테아레이트 10mg

콜로이드성 실리카 5mg

260mg

실시예 F

다음의 제형은 경질 젤라틴 캡슐의 내용물을 제조하기에 적합하다:

a) 활성 성분 100mg

옥수수 전분 300mg

400mg

b) 활성 성분 140mg

락토스 180mg

옥수수 전분 180mg

500mg

실시예 G

점적제는 다음의 제형을 사용하여 제조할 수 있다 (1ml = 20방울속에 활성 성분 100mg)

활성 성분 10g

메틸 벤조에이트 0.07g

에틸 벤조에이트 0.03g

에탄올, 96% 5ml

탈염수 100ml가 되게 하는 양

기타 활성 성분과 화학식 I의 화합물의 배합물의 상승효과를 동물 실험으로 실험하였다. 이러한 목적을 위하여, 화학식 I의 화합물의 그룹으로부터 다음의 화학식 C1의 화합물을 실험하였다:

햄스터를 본 발명의 배합 생성물의 생물학적 실험을 위하여 사용한다.

8 내지 10주된 수컷 시리안(Syrian) 햄스터(메소크리세투스 아우라투스(Mesocricetus auratus))를 실험을 위하여 사용한다. 당해 동물에 0.1% 콜레스테롤을 첨가한 표준 사료(Teklad 8604M)를 공급한다. 추가의 정상 대조군에는 오직 표준 사료만 공급한다.

실험 물질을 12일 연속으로 하루에 한번씩 위관영양법으로 경구 투여하고, 대조군은 부형약으로 처리한다.

배설물을 담즙산 분석을 위해 실험 5일 및 6일째에 수거한다. 안와후혈을 실험 10일째에 당해 동물로부터 얻고, 혈장내의 지질 수준을 측정한다. 방사성 탐침을 실험 11일째에 당해 동물에 경구 투여하고 질버스미쓰(Zilversmith) 등에 의해 기술된 방법과 유사하게 콜레스테롤 흡수를 측정한다. 실험 11일째, 당해 동물을 죽이고, 당해 동물의 간을 콜레스테롤 분석 및 미크로솜의 제조를 위해 제거한다. 7α-하이드록실라제 활성을 [참조: Hylemon et al]의 변형된 방법에 의해 체외실험으로 간 미크로솜에서 측정한다.

콜레스테롤 흡수시 Cl과의 배합에서 에제티미브의 효과

실험 기간: 10일

1 테클라드 정상 대조군. n=5

2 테클라드 +0.1% CH 콜레스테롤 대조군. n=5

3 테클라드 +0.1% CH 0.1mg/kg/d 에제티미브(K0004513) n=5

4 테클라드 +0.1% CH 0.1mg/kg/d C1 n=5

5 테클라드 +0.1% CH 0.3mg/kg/d C1 n=5

6 테클라드 +0.1% CH 1mg/kg/d C1 n=5

7 테클라드 +0.1% CH 0.1mg/kg/d C1 + 0.1mg/kg/d 에제티미브 n=5

8 테클라드 +0.1% CH 0.3mg/kg/d C1 + 0.1mg/kg/d 에제티미브 n=5

9 테클라드 +0.1% CH 0.1mg/kg/d C1 + 0.1mg/kg/d 에제티미브 n=5

K00 04513을 모액으로 사용한다. (ETOH 중 1mg/ml)

당해 성분을 최종 농도 5%에서 2% ETOH에 용해시킨다.

이어서 당해 용액을 0.4% 감자 전분으로 현탁시킨다.

10ml/kg으로 오전 7시 내지 8시 사이에 투여한다.

사료 :테클라드 8604M 배취: 032201M

실험 동물 :하를란(Harlan)에 의해 제공되는 수컷 시리안 햄스터(메소크리세투스 아우라투스), 적응 시작에 100 내지 120g

실험 매개변수:

사료 소비

동물 체중(매주)

간 중량

안전변수(CH; TG; ALAT/ASAT; AP; CK; HDL/LDL-CH)

간 콜레스테롤(HPLC) = ETOH/KOH 중 1 ×500mg

CYP7 활성(각 0.5g의 그룹 풀로서의 간 미크로솜 - 실험 당일 제조)

담즙산 측정을 위하여 5일 내지 7일에 수거한 배설물

콜레스테롤 합성:

실험이 끝나기 1시간 전 동물 100g당¹⁴C-옥타노에이트 10μCi 정맥 투여(이소플루란 마취)

EtOH/KOH내에서 간 2 ×500mg 제거

에제티미브와 배합된 화학식 I의 화합물이 혈장 매개변수상에 상승 효과를 보인다는 것이 표 1로부터 증명된다.

Claims

화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 이의 생리학적 작용 유도체, 및 기타 활성 성분을 포함하는 조성물.

화학식 I

상기 화학식에서,

R¹은 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸이며;

R²는 H, OH, NH₂또는 NH-(C₁-C₆)-알킬이며;

R³는 당류 보호 그룹에 의해 1회 이상 임의 치환된 단당류 잔기, 이당류 잔기, 삼당류 잔기 또는 사당류 잔기이거나; 아미노산 보호 그룹에 의해 1회 이상 임의 치환된 아미노산 잔기, 디아미노산 잔기, 트리아미노산 잔기 또는 테트라아미노산 잔기이고;

R⁴는 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸이고;

R⁵는 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸이고;

Z는 -(C=O)_n-C₀-C₁₆-알킬, -(C=O)_n-C₀-C₁₆-알킬-NH-, -(C=O)_n-C₀-C₁₆-알킬-O-, -(C=O)_n-C₁-C₁₆-알킬-(C=O)_m또는 공유 결합이고;

n은 0 또는 1이고;

m은 0 또는 1이다.
제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물이,

R¹은 에틸, 프로필 또는 부틸이고;

R²는 H, OH, NH₂또는 NH-(C₁-C₆)-알킬이며;

R³는 당류 보호 그룹에 의해 1회 이상 임의 치환된 단당류 잔기 또는 이당류 잔기이거나; 아미노산 보호 그룹에 의해 1회 이상 임의 치환된 아미노산 잔기 또는 디아미노산 잔기이고;

R⁴는 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸이고;

R⁵는 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸이고;

Z는 -(C=O)_n-C₀-C₁₆-알킬, -(C=O)_n-C₀-C₁₆-알킬-NH-, -(C=O)_n-C₀-C₁₆-알킬-O-, -(C=O)_n-C₁-C₁₆-알킬-(C=O)_m또는 공유 결합이고;

n은 0 또는 1이고;

m은 0 또는 1인 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 산 부가 염인 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 I의 화합물이,

R¹은 에틸이고;

R²는 OH이고;

R³는 당류 보호 그룹에 의해 1회 이상 임의 치환된 단당류 잔기이거나; 아미노산 보호 그룹에 의해 1회 이상 임의 치환된 디아미노산 잔기이고;

R⁴는 메틸이고;

R⁵는 메틸이며;

Z는 -(C=O)-C₀-C₄-알킬 또는 공유 결합인 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 산 부가 염인 조성물.
제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 기타 활성 성분으로서 1개 이상의 당뇨병치료제, 저혈당성 활성 성분, HMG-CoA 리덕타제 억제제, 콜레스테롤 흡수 억제제, PPAR 감마 효능제, PPAR 알파 효능제, PPAR 알파/감마 효능제, 피브레이트, MTP 억제제, 담즙산 흡수 억제제, CETP 억제제, 중합 담즙산 흡수제, LDL 수용체 유도제, ACAT 억제제, 항산화제, 지단백질 리파제 억제제, ATP-시트레이트 리아제 억제제, 스쿠알렌 신테타제 억제제, 지단백질(a) 길항제, 리파제 억제제, 인슐린, 술포닐우레아, 비구아니드, 메글리티니드, 티아졸리딘디온, α-글루코시다제 억제제, β세포의 ATP-의존 칼륨 채널에 작용하는 활성 성분, CART 효능제, NPY 효능제, MC4 효능제, 오렉신 효능제, H3 효능제, TNF 효능제, CRF 효능제, CRF BP 길항제, 우로코르틴 효능제, β3 효능제, MSH(멜라노사이트-자극 호르몬) 효능제, CCK 효능제, 세로토닌 재흡수 억제제, 혼합된 세로토닌성 및 노르아드레날린성 화합물, 5HT 효능제, 봄베신 효능제, 젤라닌 길항제, 성장 호르몬, 성장 호르몬-방출 화합물, TRH 효능제, 비결합 단백질 2 또는 3 조절제, 렙틴 효능제, DA 효능제(브로모크립틴, 도프렉신), 리파제/아밀라제 억제제, PPAR 조절제, RXR 조절제 또는 TR-β효능제 또는 암페타민을 포함하는 조성물.
제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, 기타 활성 성분으로서 지질 대사를 정상화시키는 1개 이상의 화합물을 포함하는 조성물.
제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, 지질 대사를 정상화시키는 기타 활성 성분으로서 스타틴, 글리타존, PPAR 알파 효능제, 콜레스티라민, 콜레스티폴, 콜레솔밤, 흡수제 수지, 피브레이트, 겜피브로질, 콜레스테롤 흡수 억제제, 에제티미브, 티퀘시드, 파마퀘시드, CETP 억제제, MTP 억제제, LDL 수용체 유도체, 리파제 억제제, 오를리스타트의 그룹으로부터의 화합물을 포함하는 조성물.
제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 기타 활성 성분으로서 콜레스테롤 흡수 억제제를 포함하는 조성물.
제7항에 있어서, 기타 활성 성분으로서 에제티미브, 티퀘시드 또는 파마퀘시드를 포함하는 조성물.
제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 기타 활성 성분으로서 카로막스(Caromax^R)를 포함하는 조성물.
지질 대사 장애 또는 대사 증후군의 예방 또는 치료용 약제로서 투여하기 위한, 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 따르는 조성물의 용도.
고지혈증의 예방 또는 치료용 약제로서 투여하기 위한, 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 따르는 조성물의 용도.
동맥 경화 징후의 예방 또는 치료용 약제로서 투여하기 위한, 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 따르는 조성물의 용도.
화학식 I의 화합물과 하나 이상의 기타 활성 성분을 근접한 시간 내에, 바람직하게는 10분 내에 투여함을 포함하여, 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 I의 화합물을 1개 이상의 기타 활성 성분과 함께 투여하는 방법.
화학식 I의 화합물과 1개 이상의 기타 활성 성분을 근접한 시간 내에, 바람직하게는 10분 내에 투여함을 포함하여, 지질 대사 장애의 예방 또는 치료용 약제로서 투여하기 위한 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 I의 화합물을 1개 이상의 기타 활성 성분과 함께 투여하는 방법.
활성 성분과 약제학적으로 적합한 담체를 혼합하고 당해 혼합물을 투여에 적합한 형태로 전환시킴을 포함하는, 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 따르는 조성물의 제조 방법.