KR20040025915A

KR20040025915A - 디펩티딜 펩티다아제 ｉｖ의 저해제를 이용한 2형당뇨병의 치료

Info

Publication number: KR20040025915A
Application number: KR10-2003-7013350A
Authority: KR
Inventors: 브로쿠아피에르; 수드레베아트리체; 오베르트미쉘엘
Original assignee: 훼링 비.브이.
Priority date: 2001-04-11
Filing date: 2002-04-10
Publication date: 2004-03-26
Also published as: HUP0303876A3; HUP0303876A2; NO20034549D0; IL157821A0; NZ528172A; US20040209891A1; JP2004525179A; CN1248683C; NO20034549L; CZ20032927A3; MXPA03009224A; RU2003132687A; GB0109146D0; PL366633A1; DE60215787T2; HK1059213A1; AU2002244860B2; RU2328283C2; EP1377278B1; WO2002083109A1

Abstract

본 발명은 디펩티딜 펩티다아제 IV의 저해제 또는 그의 프로드러그의 반복 용량을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 2형 당뇨병의 발병 및 진행이 지연되도록 하는 2형 당뇨병의 발병 위험이 있거나 그 초기 단계에 있는 개체의 치료 방법에 관한 것이다.

Description

디펩티딜 펩티다아제 ＩＶ의 저해제를 이용한 2형 당뇨병의 치료 {TREATMENT OF TYPE 2 DIABETES WITH INHIBITORS OF DIPEPTIDYL PEPTIDASE IV}

당뇨병 인구는 전체 인구의 약 5%에 달하며, 인슐린 비의존성 당뇨병(non-insulin dependent diabetes mellitus)이라고도 알려진 2형 당뇨병은 전체 당뇨병의 80% 이상을 차지한다. 2형 당뇨병은 특히 40세 이상의 비만인 사람들에게서 우세하다. 2형 당뇨병의 합병증에는 망막병증(retinopathy) 및 신장병(nephropathy)이 포함되며, 당뇨병 환자는 심혈관 질환을 앓을 가능성이 유의하게 높다.

많은 약들이 2형 당뇨병의 치료에 유용하나, 여전히 새로운 약, 특히 새로운 메커니즘으로 작용하는 약이 요구된다. 그러한 한 부류의 후보 치료제는 디펩티딜 펩티다아제 IV(DP-IV, EC. 3.4.14.5)의 저해제를 포함한다. 이들 화합물은 적어도 부분적으로 GLP-1 및 GIP와 같은 내생 인크레틴(endogenous incretin)의 차단을 통해 작용하여 인슐린에 대한 감수성 증가 및 식후 고혈당증(hyperglycaemia)의 감소를 유도한다. 지금까지, 이들 화합물은 급성 사례(acute basis)에 대한 혈당 수준을 조절하는 방법으로서만 조사되어 왔다. 이들 화합물과 장기 치료의 관련성은고려되지 않아 왔다.

본 발명은 2형 당뇨병의 발병을 지연시키는 방법 및 2형 당뇨병의 생리학적 결과를 완화하는 방법에 관한 것이다.

본 발명자들은 2형 당뇨병의 표준 동물 모델에서 DP-IV의 저해제를 이용한 장기 치료가 발병을 지연시킴을 발견하였다. 따라서, 본 발명의 한 양태는 2형 당뇨병의 발병 위험이 있거나 그 초기 단계에 있는 개체를 치료함으로써 2형 당뇨병의 진행을 방지하는 방법으로서, 상기 방법은 DP-IV의 저해제를 포함하는 제약 조성물의 반복 용량을 상기 개체에게 투여하는 단계를 포함한다. 본 발명의 또 다른 양태는 그러한 치료 용도를 위한 제약 조성물이다. 본 발명의 제3 양태는 그러한 조성물을 제조하기 위한 DP-IV 저해제의 용도이다.

본 발명자들은 DP-IV의 저해제를 이용해 Zucker 당뇨병 지방(ZDF) 래트의 장기 치료 효과를 조사해 왔다. ZDF 래트는 인간의 2형 당뇨병에 대한 공지된 모델이다. ZDF 래트는 과식증으로, 고지방 식이를 섭취하는 경우 고혈당증(hyperglycaemia), 하이퍼트리글리세라이데미아(hypertrigyceridaemia), 다음증(polydipsia), 및 순환 유리 지방산의 증가에 의해 나타나는 당뇨병이 된다. 질병의 발생은 약 8주 뒤에 관찰되며, 동물은 11주령이 되면 완전 당뇨병이 된다. 본 발명자들은 DP-IV의 저해제를 이용한 ZDF 래트의 장기 치료가 당뇨병 상태의 발병을 유의하게 지연시킨다는 사실을 발견하였는데, 이는 이러한 치료가 2형 당뇨병의 발병 위험이 있거나, 또는 상기 질환의 초기 단계에 있는 인간 대상에게도 유용할 것임을 시사한다.

따라서, 본 발명의 제1 양태는 2형 당뇨병의 발병 및 진행이 지연되도록 하는 2형 당뇨병의 발병 위험이 있거나 그 초기 단계에 있는 개체의 치료 방법이다. 상기 치료 방법은 DP-IV의 저해제 또는 그의 프로드러그(prodrug)의 반복 용량을 상기 개체에 투여하는 단계를 포함한다.

개체가 2형 당뇨병의 발병 위험이 있는 지의 여부는 일반적으로 경험을 가진 의사에 의해 개체의 연령 및 체중(및 보다 구체적으로는 신체질량지수), 그리고 개체 가족의 당뇨병력과 같은 인자, 및 기타 위험 인자들을 고려해 평가될 것이다. 마찬가지로, 초기 2형 당뇨병의 진단 또한 다양한 표준 분석 및 테스트를 기준으로 경험을 가진 의사에 의해 이루어질 것이다.

DP-IV의 저해제는 제약학적 적정 용량에서 DP-IV의 효소 활성을 저해하는 임의의 화합물일 수 있다. 적합한 화합물은 시험관내 분석 시 10 μM 이하의 농도에서 DP-IV의 효소 활성을 유의하게 저해하는 것으로서 동정될 수 있다. 특히 적합한 화합물은 0.1 μM 이하의 농도에서 DP-IV의 효소 활성을 저해하는 것들이다. 그러한 활성은 당업자에 의해 널리 알려진 분석법 중 하나를 이용해 용이하게 측정될 수 있다. 적합한 화합물은 나아가 선택적인 것이 바람직하다. 즉, 이들 화합물은 그들이 DP-IV를 저해하는 농도에서 관련되지 않은 다른 효소는 유의하게 저해하지 않아야 하고, 보다 바람직하게는 이들 화합물은 DP-IV를 유의하게 저해하는 농도의 10배 이상의 농도, 보다 바람직하게는 100배 이상의 농도에서 그러한 기타 효소를 저해하지 않아야 한다.

본 발명의 범위는 DP-IV 저해제의 프로드러그의 용도까지 확장된다. 프로드러그는 당 기술분야에 공지되어 있다. 프로드러그는 일반적으로 그 자체로는 불활성이나, 투여 후에 화학적 또는 대사적으로 변형되고, 그 변형이 활성 약제의 방출을 유발한다. 프로드러그는 통상 경구 생체 이용률을 증대시키거나 화합물의 작용 기간을 연장시키는 데 사용된다.

이들을 제조하기 위한 적합한 화합물 및 방법은 예를 들면 국제 특허 출원 W091/16339, W093/08259, W095/15309, W098/19998, W099/46272, W099/61431, W099/67278, W099/67279 및 W001/14318; 미국 특허 5,462,928, 5,543,396, 5,939,560, 6,011,155, 6,107,317, 6,110,949, 6,124,305, 6,166,063 및 6,201,132; 및 유럽 특허 출원 0 528 858, 0 610 317, 0 731 789, 1 043 328, 1 050 540 및 1 082 314에 제시되어 있다.

본 발명의 바람직한 구현형태에서, DP-IV의 저해제는 α-아미노아실 피롤리디드, α-아미노아실 티아졸리디드, α-아미노아실 피롤리딘니트릴, 또는 α-아미노아실 티아졸리딘니트릴이다. 보다 바람직한 구현형태에서, DP-IV의 저해제는 하기 일반식 1 또는 일반식 2에 따르는 화합물, 또는 제약학적으로 허용 가능한 그의 염이다:

상기 식에서, X는 메틸렌기 CH₂및 황 원자 S 중에서 선택되고; R¹은 분지형및 환형 알킬기를 포함하는 C₁-C₆알킬기, 및 ((CH₂)_n)R³중에서 선택되고; R²는 수소 원자 H 및 니트릴기 CN 중에서 선택되고; R³은 NH-Het 및 NHCO-Het 중에서 선택되고; Het는 메틸, Cl, F, CN 및 CF₃으로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 2개 이하의 기로 선택적으로 치환된 피리딜, 피리미딜 또는 피라지닐기이고; n은 2, 3,4 또는 5이다.

일반식 1 또는 2에 따르는 화합물들은 모두 적어도 하나의 염기성 질소 원자를 가지며, 따라서 양성자성 산(protic acid)과 함께 부가염을 형성할 수 있다. 그러한 산의 예로는 염산, 황산, 인산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 푸마르산, 말레산, 시트르산, 벤조산, 파모산(pamoic acid), 및 메탄술폰산이 포함된다. 이들 산이 제약학적으로 허용 가능한 한, 그의 염도 본 발명의 범위 내에 포함된다.

일반식 1에 따르는 화합물은 아미노아실기 내에 입체생성 중심(stereogenic centre; 비대칭 탄소 원자)을 갖는다. R²가 니트릴인 경우, 상기 두 일반식에 따르는 화합물들은 5원 고리 내에 하나의 입체생성 중심을 갖는다. 따라서, 이들 화합물은 거울상 이성체 및 부분 입체 이성체와 같은 광학 이성체로서 존재할 수 있다. 그러한 모든 이성체가 본 발명의 범위 내에 포함된다. 바람직한 입체 화학은 일반식 3 및 4로 예시된다:

본 발명의 바람직한 구현형태에서, 상기 저해제는 일반식 1에 따르는 화합물이다. 보다 바람직한 저해제는 sec-부틸 또는 tert-부틸과 같은 R¹이 C₄분지형 알킬기인 일반식 1에 따르는 화합물이다. 가장 바람직한 저해제는 X는 CH₂이고 R²는 니트릴이거나, 또는 X는 S이고 R²는 H인 일반식 1에 따르는 화합물이다.

본 발명의 다른 바람직한 구현형태에서, 상기 저해제는 일반식 2에 따르는 화합물이다. 보다 바람직한 저해제는 R²는 (CH₂)_nR³이고, n은 2이고, R³은 NH-Het인 일반식 2에 따르는 화합물이다. 가장 바람직한 저해제는 X는 CH₂이고, R²는 니트릴이고, Het는 5-시아노-2-피리딜인 일반식 2에 따르는 화합물이다.

본 발명에 따르는 치료 방법에서, DP-IV의 저해제는 정제, 캡슐, 분말, 좌약, 용액, 또는 현탁액과 같은 제약 조성물로서 개체에 투여될 것이다. 이러한 제형의 제조에 대한 일반 원리는 당 기술분야에 공지되어 있다. 상기 제형은 벌킹제, 결합제, 보존제, 용매, 향료 등과 같은 제약학적으로 허용 가능한 부형제를 추가로 포함할 수 있다. 상기 제형은 항당뇨병제와 같은 하나 이상의 부가의 제약학적 활성제를 추가로 포함할 수 있으나, DP-IV 저해제는 단독 활성제인 것이 바람직하다.

상기 제형은 경구, 구강, 설하, 직장, 질내, 및 경피 투여를 포함하는 임의의 적합한 경로, 그리고 정맥내, 피하 및 근육내 주사를 통해 투여될 수 있다. 상기 제형은 정제 또는 캡슐로서 경구 투여되는 것이 바람직하다.

투여량은 관련 인자들을 모두 고려해 주치의에 의해 결정될 것이다. 통상적으로, 1회 용량은 1 mg 내지 1000 mg, 바람직하게는 5 mg 내지 250 mg을 포함할 것이다. 상기 용량은 1일 1회 투여되거나, 수회, 예를 들면 1일 2회 또는 3회로 나누어 투여될 수 있다. 치료는 수주, 수개월, 또는 심지어 수년과 같은 장기간 동안 지속될 것이다.

대안적으로, 상기 제형은 1주 내지 3개월의 기간에 걸쳐 활성 화합물을 방출하는 저장형(depot)으로 투여될 수 있다. 그러한 조절-방출 제형은 당 기술분야에 공지되어 있으며, 일반적으로 생체 적합성 폴리머와 회합된 제약학적 활성종을 포함한다. 상기 폴리머는 활성제를 단순히 캡슐화함으로써 전신 순환계로의 방출에 대한 물리적 차단체를 형성할 수 있거나, 또는 상기 폴리머와 활성제 사이에 공유결합 또는 이온 상호작용과 같은 화학적 회합이 있을 수 있다. 이 경우, 투여는 장기간에 걸쳐 치료 효과가 유지되도록 1주일 간격으로 3개월 동안 반복될 것이다.

본 발명의 제2 양태는 2형 당뇨병의 발병 및 진행이 지연되도록 하는 2형 당뇨병의 발병 위험이 있거나 그 초기 단계에 있는 개체의 치료용 제약 조성물이다. 상기 조성물은 반복 투약에 대한 지침에 따라 적합하게 제형화된 상기 DP-IV의 저해제를 포함한다.

본 발명이 제3 양태는 2형 당뇨병의 발병 및 진행이 지연되도록 하는 2형 당뇨병의 발병 위험이 있거나 그 초기 단계에 있는 개체의 치료용 제약 조성물을 제조하기 위한 DP-IV의 저해제의 용도이다.

실시예 1: DP-IV의 저해제의 제조

DP-IV의 저해제는 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다.

실시예 1A: (2S)-1-((2'S)-2'-아미노-3',3'-디메틸부타노일)피롤리딘-2-카르보니트릴 하이드로클로라이드

표제의 화합물은 W095/15309, 보다 구체적으로 그 실시예 13에 제시된 방법에 따라 제조한다. 간단히 설명하면, BOC-보호된 tert-부틸글리신을 프롤린아미드에 커플링하고, 1급 아미드 작용기를 트리플루오로아세트산 무수물로 탈수하여 니트릴을 제조한 뒤, 다이옥산 중의 HCl을 이용해 BOC-기를 제거한다.

실시예 1B: (2S)-1-((2'S)-2'-아미노-5'-피라진카르보닐아미노펜타노일)피롤리딘-2-카르보니트릴 트리플루오로아세테이트

표제의 화합물은 상기 실시예 1A의 방법에 따라 제조한다. 간단히 설명하면, N^α-BOC-보호된 N^ω-피라진카르보닐로니트릴을 프롤린아미드에 커플링하고, 1급 아미드 작용기를 트리플루오로아세트산 무수물로 탈수하여 니트릴을 제공하고, 트리플루오로아세트산을 이용해 BOC-기를 제거한다.

실시예 1C: N-이소류실티아졸리딘 하이드로클로라이드

표제의 화합물은 표준 방법에 따라 제조한다. 간단히 설명하면, BOC-보호된 이소류신을 티아졸리딘에 커플링하고, 다이옥산 중의 HCl을 이용해 BOC-기를 제거한다.

실시예 1D: (2S)-1-((2'-(5"-시아노-2"-피리딜아미노)에틸아미노)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴

표제의 화합물은 W098/19998, 보다 구체적으로 그 실시예 13에 제시된 방법에 따라 제조한다. 간단히 설명하면, 브로모아세틸 브로마이드를 프롤린아미드와 반응시키고, 그 산물을 트리플루오로아세트산 무수물로 탈수하여 N-브로모아세틸프롤리딘-2-카르보니트릴을 제공한다. 이것에 2-(5-시아노-2-피리딜아미노)에틸아민을 처리해 산물을 제조한다.

실시예 2: DP-IV의 시험관내 저해

상기 화합물의 시험관내 저해 작용은 형광측정 분석으로 측정한다. 인간 DP-IV를 다양한 농도의 저해제의 존재 하에서 표준 기질인 Ala-Pro-AFC과 함께 배양한다. 반응 산물인 AFC로 인한 형광 증가를 측정함으로써 반응을 관찰한다. 표준 조작법을 이용해, 저해 상수 K_i를 측정한다. 대표적인 결과를 이하에 제시한다.

실시예의 화합물 K _i (nM)

1A1.0

1B0.4

1C33.0

1D5.0

실시예 3: ZDF 래트 내에서의 DP-IV의 장기간 저해 효과

연구 시작 시(0일) 6.5주령의 수컷 ZDF 래트에게 실시예 1A의 화합물(10 mg/kg p.o.)을 4주 동안 1일 1회 또는 2회 투여하였다. 대조용 동물에게는 비히클을 수여하였다. 비처리 야윈 래트의 군을 비교용으로 사용하였다. 연구 내내, 당혈증, 인슐린혈증, 체중, 사료 및 수분 섭취, 그리고 혈장 트리글리세라이드 및 유리 지방산 수준을 관찰하였다.

실시예 3A: 당혈증

연구 시작 시, 당혈증은 야윈 래트에 비해 비만 동물에서 유의하게 상이하지 않았다. 연구 8일째, 비만 대조군 동물은 고혈당증을 발병하였으며, 19일째까지 증가하여 고조기에 도달하였다. 저해제를 1일 1회 처리한 동물은 15일 뒤까지 유의한 고혈당증을 발병하지 않았고, 1일 2회 처리한 동물은 24일 뒤까지 유의한 고혈당증을 발병하지 않았다. 결과는 표 1에 나타낸다.

실시예 3B: 인슐린혈증

모두 3군의 비만 동물들이 연구 시작 시 상승된 혈장 인슐린 농도를 나타내었다. 대조용 비만 동물군에서, 인슐린 농도는 급속히 상승하여 8일째에 피크에 도달한 뒤, β-세포가 죽어감에 따라 감소하였다. 저해제를 1일 1회 처리한 군에서도 유사한 패턴이 관찰되기는 하였으나, 피크 인슐린 수준은 단지 11일째에 도달하였다. 저해제를 1일 2회 처리한 군에서는 저해제 인슐린 농도가 동일하게 높은 수준에 도달하지 않았으며, 연구 기간 말기에도 β-세포가 생존해 있는 증거가 남아있었다. 결과는 도 2에 나타낸다.

실시예 3C: 체중 증가

모두 3군의 비만 동물들이 야윈 동물군보다 빠르게 체중이 증가하였으나, 저해제를 1일 2회 처리한 군은 대조용 비만 동물군 및 1일 1회 처리한 동물군보다 체중이 덜 증가하였다. 결과는 도 3에 나타낸다.

실시예 3D: 사료 및 수분 섭취

모두 3군의 비만 동물들은 야윈 동물군보다 섭취량이 많았으나, 17일 이후부터 1일 2회 처리한 동물군의 사료 섭취량은 대조용 비만 동물군 및 1일 1회 처리한 동물군의 사료 섭취량보다 유의하게 감소하였다. 10일 이후, 대조군 및 1일 1회 처리군은 수분 소비에 있어 증가를 나타내었으나, 1일 2회 처리군은 정상적인 수분 섭취를 유지하였다. 결과는 도 4 및 5에 나타낸다.

실시예 3E: 혈장 유리 지방산 및 트리글리세라이드 수준

혈장 유리 지방산 및 트리글리세라이드 수준은 연구 시작 시 비만 동물에서 유의하게 높았고, 대조용 비만 동물에서는 연구 기간 내내 상승하였다. 1일 1회 및 특히 1일 2회 처리는 이러한 상승을 약화시켰다. 결과는 도 6 및 도 7에 나타낸다.

상술한 결과들로부터 명확히 알 수 있는 바와 같이, DP-IV의 장기간 저해는 ZDF 래트에서 당뇨병 증후의 발병을 지연시키는 데 효과적이며, 따라서 DP-IV는 2형 당뇨병의 발병 위험이 있는 사람에게는 예방제로서 유용할 것이고, 당뇨병의 초기 단계에 있는 사람에게는 당뇨병의 합병증의 진행을 지연시키는 치료제로서 유용할 것이다.

Claims

디펩티딜 펩티다아제 IV의 저해제 또는 그의 프로드러그(prodrug)의 반복 용량을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 2형 당뇨병의 발병 및 진행이 지연되도록 하는 2형 당뇨병의 발병 위험이 있거나 그 초기 단계에 있는 개체의 치료 방법.
제1항에 있어서,

상기 디펩티딜 펩티다아제 IV의 저해제 또는 그의 프로드러그의 개별 용량이 1주일 내지 3개월의 기간에 걸쳐 방출되는 치료 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서,

상기 개별 용량이 저장 제형(depot formulation)인 치료 방법.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 반복 용량이 장기간에 걸쳐 치료 효과를 유지하는 치료 방법.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 디펩티딜 펩티다아제 IV의 저해제가 α-아미노아실 피롤리디드, α-아미노아실 티아졸리디드, α-아미노아실 피롤리딘니트릴, 및 α-아미노아실 티아졸리딘니트릴로 이루어지는 군에서 선택되는 치료 방법.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 디펩티딜 펩티다아제 IV의 저해제가 하기 일반식 1 또는 일반식 2에 따르는 화합물, 또는 제약학적으로 허용 가능한 그의 염인 치료 방법:

상기 식에서,

X는 CH₂및 S 중에서 선택되고;

R¹은 C₁-C₆알킬 및 ((CH₂)_n)R³중에서 선택되고;

R²는 H 및 CN 중에서 선택되고;

R³은 NH-Het 및 NHCO-Het 중에서 선택되고;

Het는 메틸, Cl, F, CN 및 CF₃으로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 2개 이하의 기로 선택적으로 치환된 피리딜, 피리미딜 및 피라지닐기 중에서 선택되고;

n은 2, 3,4 또는 5임.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 디펩티딜 펩티다아제 IV의 저해제가 R¹이 C₄알킬인 일반식 1에 따르는 화합물 또는 제약학적으로 허용 가능한 그의 염인 치료 방법.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 디펩티딜 펩티다아제 IV의 저해제가 X는 CH₂이고, R²는 CN이고, R³은 NH-Het이고, Het는 5-시아노-2-피리딜기이고, n은 2인 일반식 2에 따르는 화합물 또는 제약학적으로 허용 가능한 그의 염인 치료 방법.
디펩티딜 펩티다아제 IV의 저해제 또는 그의 프로드러그를 포함하는, 2형 당뇨병의 발병 및 진행이 지연되도록 하는 2형 당뇨병의 발병 위험이 있거나 그 초기 단계에 있는 개체의 치료용 제약 조성물.
제9항에 있어서,

상기 디펩티딜 펩티다아제 IV의 저해제 또는 그의 프로드러그를 1주일 내지 3개월의 기간에 걸쳐 방출하는 제약 조성물.
제9항 또는 제10항에 있어서,

저장 제형인 제약 조성물.
제9항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 개체를 장기간에 걸쳐 치료하기 위한 제약 조성물.
제9항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 디펩티딜 펩티다아제 IV의 저해제가 α-아미노아실 피롤리디드, α-아미노아실 티아졸리디드, α-아미노아실 피롤리딘니트릴, 및 α-아미노아실 티아졸리딘니트릴로 이루어지는 군에서 선택되는 제약 조성물.
제19항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 디펩티딜 펩티다아제 IV의 저해제가 하기 일반식 1 또는 일반식 2에 따르는 화합물, 또는 제약학적으로 허용 가능한 그의 염인 제약 조성물:

상기 식에서,

X는 CH₂및 S 중에서 선택되고;

R¹은 C₁-C₆알킬 및 ((CH₂)_n)R³중에서 선택되고;

R²는 H 및 CN 중에서 선택되고;

R³은 NH-Het 및 NHCO-Het 중에서 선택되고;

Het는 메틸, Cl, F, CN 및 CF₃으로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 2개 이하의 기로 선택적으로 치환된 피리딜, 피리미딜 및 피라지닐기 중에서 선택되고;

n은 2, 3, 4 또는 5임.
제9항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 디펩티딜 펩티다아제 IV의 저해제가 R¹이 C₄알킬인 일반식 1에 따르는 화합물 또는 제약학적으로 허용 가능한 그의 염인 제약 조성물.
제9항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 디펩티딜 펩티다아제 IV의 저해제가 X는 CH₂이고, R²는 CN이고, R³은 NH-Het이고, Het는 5-시아노-2-피리딜기이고, n은 2인 일반식 2에 따르는 화합물 화합물 또는 제약학적으로 허용 가능한 그의 염인 제약 조성물.
2형 당뇨병의 발병 및 진행이 지연되도록 하는 2형 당뇨병의 발병 위험이 있거나 그 초기 단계에 있는 개체의 치료용 약제를 제조하기 위한 디펩티딜 펩티다아제 IV의 저해제 또는 그의 프로드러그의 용도.
제17항에 있어서,

상기 약제가 상기 디펩티딜 펩티다아제 IV의 저해제 또는 그의 프로드러그를 1주일 내지 3개월의 기간에 걸쳐 방출하는 용도.
제18항에 있어서,

상기 약제가 저장 제형인 용도.
제17항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 약제가 상기 개체를 장기간에 걸쳐 치료하기 위한 것인 용도.
제17항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 디펩티딜 펩티다아제 IV의 저해제가 α-아미노아실 피롤리디드, α-아미노아실 티아졸리디드, α-아미노아실 피롤리딘니트릴, 및 α-아미노아실 티아졸리딘니트릴로 이루어지는 군에서 선택되는 용도.
제17항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 디펩티딜 펩티다아제 IV의 저해제가 하기 일반식 1 또는 일반식 2에 따르는 화합물, 또는 제약학적으로 허용 가능한 그의 염인 용도:

상기 식에서,

X는 CH₂및 S 중에서 선택되고;

R¹은 C₁-C₆알킬 및 ((CH₂)_n)R³중에서 선택되고;

R²는 H 및 CN 중에서 선택되고;

R³은 NH-Het 및 NHCO-Het 중에서 선택되고;

Het는 메틸, Cl, F, CN 및 CF₃으로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 2개 이하의 기로 선택적으로 치환된 피리딜, 피리미딜 및 피라지닐기 중에서 선택되고;

n은 2, 3, 4 또는 5임.
제17항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 디펩티딜 펩티다아제 IV의 저해제가 R¹이 C₄알킬인 일반식 1에 따르는화합물 또는 제약학적으로 허용 가능한 그의 염인 용도.
제17항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 디펩티딜 펩티다아제 IV의 저해제가 X는 CH₂이고, R²는 CN이고, R³은 NH-Het이고, Het는 5-시아노-2-피리딜기이고, n은 2인 일반식 2에 따르는 화합물 또는 제약학적으로 허용 가능한 그의 염인 용도.
2형 당뇨병의 발병 및 진행이 지연되도록 하는 2형 당뇨병의 발병 위험이 있거나 그 초기 단계에 있는 개체의 치료용 제약 조성물을 제조하기 위한 디펩티딜 펩티다아제 IV의 저해제 또는 그의 프로드러그의 용도.
제25항에 있어서,

상기 디펩티딜 펩티다아제 IV의 저해제 또는 그의 프로드러그를 1주일 내지 3개월의 기간에 걸쳐 방출하는 제약 조성물을 제조하기 위한 용도.
제25항 또는 제26항에 있어서,

상기 제약 조성물이 저장 제형인 용도.
디펩티딜 펩티다아제 IV의 저해제 또는 그의 프로드러그의 저장 제형을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 2형 당뇨병의 발병 및 진행이 지연되도록 하는 2형 당뇨병의 발병 위험이 있거나 그 초기 단계에 있는 개체의 치료 방법.
제28항에 있어서,

상기 저장 제형이 상기 디펩티딜 펩티다아제 IV의 저해제 또는 그의 프로드러그를 1주일 내지 3개월의 기간에 걸쳐 방출하는 치료 방법.
제28항 또는 제29항에 있어서,

상기 저장 제형의 반복 용량이 장기간에 걸쳐 치료 효과를 유지하도록 투여되는 치료 방법.