KR20040025875A - 신경 장애 및 신경정신 장애의 치료 방법 - Google Patents

신경 장애 및 신경정신 장애의 치료 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 불안증, 우울증, 치매, 정신분열증, 간질, 경련 및 만성 통증과 같은 심신, 우울성 및 신경정신과 질환에 대해 사람을 포함하는 동물을 치료학적으로 치료하는 방법에 관한 것이다. 적합한 아트락틴 억제제의 투여는 포유동물의 뇌에서 효소 아트락틴 및 이의 이소형의 활성을 감소시키며, 인과적 결과로서 신경펩타이드 Y(NPY) 및 유사한 기질의 감소된 분해를 유도한다. 이러한 치료는 기능적 활성 뉴론 NPY(1-36)의 농도 저하를 감소시키거나 지연시킬 수 있다. 내인성 NPY(1-36)의 증강된 안정성으로 야기되는 결과로서, NPY 활성이 연장됨으로써 특히, 기능적 활성 NPY Y1 수용체 활성이 연장되고 이로써 항우울, 항불안, 진통, 항고혈압 및 기타 신경학적 효과가 촉진된다.

Description

신경 장애 및 신경정신 장애의 치료 방법{Method for the treatment of neurological and neuropsychological disorders}
NPY의 발견
췌장 폴리펩타이드 패밀리에 속하는 36개 아미노산 펩타이드인 신경펩타이드 Y(NPY)는 1982년에 돼지 뇌로부터 최초로 분리되었다[참조문헌: Tatemoto andMutt, 1982]. NPY는 심혈관계를 자극하는 모든 교감 신경에 존재하며 뇌 및 심장에서 가장 풍부한 펩타이드이다. 또한, 사람이 아닌 랫트에서 NPY는 혈소판 및 내피에서 신경세포외적으로도 발견된다[참조문헌: Zukovska-Grojec et al., 1993]. 본래, NPY는 혈관수축제 및 신경조절제로서 공지되어 있다. 스트레스, 운동 및 심근허혈에 의해 방출된 경우, NPY는 관상동맥 질환, 울혈성 심부전증 및 고혈압과 관련되어 왔다[참조문헌: Zukovska-Grojec et al., 1998]. 보다 최근에는, 음식 섭취를 자극하는 NPY의 강력한 능력으로 인해, 비만 및 당뇨병에서 역활을 하는 것으로 추측되고 있다[참조문헌: Kalra et al., 1999]. 최근의 발견은 NPY가 또한 랫트 대동맥 혈관의 평활근 세포에 대한 유사분열물질임을 나타낸다[참조문헌: Zukovska-Grojec et al., 1999].
NPY와 관련된 조사는 다음의 3가지 이상의 주요 방향에 촛점을 맞추어 왔다: (1) NPY의 노르아드레날린과의 동시발현으로 인한 동시전달 및 교감신경성 혈관수축; (2) 강력한 완료(consummatory) 효과로 인한 CNS 내에서의 신경전달 및 기능; 및 (3) NPY가 가장 고도로 보존된 생물활성 펩타이드 중 하나로 공지되어 있기 때문에 NPY의 진화[참조문헌: Colmers and Wahlestedt, 1993; Lundberg, 1996; Wahlestedt and Reis, 1993; Wettstein et al., 1996]. NPY는 다양한 펩타이드 약리학 및 CNS내의 개별적 분포를 가지며 6개의 이상의 수용체(Y1 내지 Y6)에서 작용한다.
NPY, NPY 수용체 아형 및 mRNA의 분포
사람 및 랫트의 CNS 내의 NPY 자체, NYP 수용체 단백질 및 이의 mRNA의 분포가 최근에 조사된 바 있다[참조문헌: Dumont Y, Jacques D, St-Pierre, J-A., Tong, Y., Parker, R., Herzog H. and Qurion, R., 2000; in Handbook of Chemical Neuroanatomy, Vol. 16; Peptide Receptors, Part I; Quirion, R., Bjorklund, A. and Horkfeld, T., editors]. 간략한 개관은 표 1에 기재되어 있다.
NPY 함유 뉴런은 흔히 선 소포(glandular acini) 및 혈관과 관련하여, 사람을 포함하는 다양한 종의 비점막에서 명백히 나타난다[참조문헌: Baraniuk et. Al., 1990; Grunditz et al., 1994]. 개에서 비점막(날개관 신경)에 공급된 부교감 신경의 자극은 그 부위에서 혈류량을 증가시키고 주로 아트로핀 내성을 유발한다. NPY의 정맥내 투여는 NPY Y1-선택적 효능제[Leu3l, Pro34]NPY에 의해 모사되지 않으나 NPY Y2-수용체 효능제 N-아세틸[Leu28,Leu31JNPY(24-36)의 투여로 모사되는 효과인 부교감 신경 자극으로 인해 혈관수축을 감소시킨다[참조문헌: Lacroix et al., 1994]. 이는 부교감 신경 말단으로부터의 전달물 방출의 접합전(prejunctional) NPY Y2형 수용체-매개된 억제와 일치한다.
NPY 수용체 기능
NPY는 의심할 여지 없이 현재까지 발견된 가장 풍부한 신경펩타이드로서 CNS 및 말초신경계(PNS)에 광범위하게 분포되어 있다. NPY는 펩타이드 YY(PYY)(약 70% 상동성) 및 췌장 폴리펩타이드(PP)(약 50% 상동성)과 함께 펩타이드 패밀리를 형성하며, NPY 및 PYY는 둘다 매우 생활성인 반면에, PP는 일반적으로 훨씬 덜 활성적이다[참조문헌: Gehlert, 1998; Wahlestedt and Reis, 1993](표 2).
NPY의 2종의 수용체 아형은 시험관내 검정 시스템으로 신경펩타이드 Y와 비교할 경우, 관련 펩타이드 YY-(13-36)의 절단된 유사체에 대한 상이한 반응에 기초하여 신경펩타이드 Y Y1(접합후(postjunctional)) 및 신경펩타이드 Y Y2(접합전)로 지칭되어 왔다[참조문헌: Wahlestedt et al., 1986]. 신경 접합전 NPY 수용체의 활성화는 일반적으로 신경 활성을 억제함으로써, 신경 자극에 반응하고 신경전달물을 방출하도록 작용하는 국소 인자에 반응하여 방출되는 신경전달물을 감소시킨다[참조문헌: Wahlestedt et al., 1986]. 접합전 또는 신경펩타이드 Y Y2 수용체 분류는 펩타이드 YY(13-36)의 작용에 기초하지만, 다수의 시스템에서 상기 분자 뿐만 아니라 신경펩타이드 Y-(13-36) 또한 승압 활성을 나타낸다[참조문헌: Rioux et al., 1986; Lundberg, et al., 1988; Potter et al., 1989]. 이는 일부 사람들에 의해 몇몇 혈관상 내에 접합후 막 상의 2종의 신경펩타이드 Y 수용체(신경펩타이드 Y Yj 및 신경펩타이드 Y2 둘다)가 존재함을 나타내는 것으로 해석되었다. 그러나, 이들 분자의 선택성 결여는 Yj 수용체에의 부분적 효능제 활성의 체류로 인한 것일 수 있으며, 이러한 체류는 이들 분자가 감소된 기능적 반응을 유발하도록 한다. 앞서서, 생체내 연구에서 전체 신경펩타이드 Y 분자와 동등한 접합전 활성을 나타낸 신경펩타이드 Y의 13-36 유사체(Leu 17, Glu", Ala21, Ala22, Glu23, LeU28, LeU31) 신경펩타이드 Y-(13-36)(ANA 신경펩타이드 Y-(13-36))가 기술되었다[참조문헌: Potter et al., 1989].
이러한 역사상 잘 정의된 신경펩타이드 Y 수용체 이외에도, 다수의 기타 아형(Y3, Y4, Y5 및 Y6)의 존재가 약리학에 기초하여 제시된 바 있으며[참조문헌: Michel et al., 1998] Y1, Y2, Y4 및 Y5에 상응하는 수용체의 클로닝의 세부사항이공개된 바 있다[참조문헌: Herzog et al., 1992; Gerald et al., 1995; Bard et al., 1995; Gerald et al., 1996](표 1). 이러한 다양한 수용체 아형의 분포 및 생리학적 중요성은 아직 정의되지 않았다. 수용체 아형이나 기타 수용체 아형에 대한 신경펩타이드 Y의 절단된 형태의 선택성에 관한 논쟁[참조문헌: Potter et al, 1989]가 존재한다 해도, 최근의 상황은 접합전 및 접합후 수용체 아형으로의 초기 분류를 지지하고 있다. 특이적으로 신경펩타이드 Y 수용체 아형을 발현하는 세포주가 개발되었으며, 신경펩타이드 Y의 수용체 선택적 유사체의 개발은 주로 이들 세포주에서의 결합 특성에 중점을 두었다[참조문헌: Sheikh et al., 1989; Aakerlund et al., 1990, Fuhlendorff et al., 1990]. 보다 최근에는, 신경펩타이드 Y Y1 수용체를 암호화는 cDNA가 클로닝되었으며 클로닝된 수용체를 발현하는 세포주가 신경펩타이드 Y 유사체의 특이적 결합[참조문헌: Herzog et al., 1992] 및 특이적 유사체에 의해 유도되는 기능적 반응 둘다에 대해 분석되었다. 이러한 결합 연구와 함께 후속적 생체내 연구로부터 2종의 유사체가 접합후 신경펩타이드 Y Y1 수용체에 특이적으로 작용하는 것으로 분류되었다. 이들 신경펩타이드 Y Y 수용체 선택적 유사체인 (Pro 34) 신경펩타이드 Y 및 (Leu", Pro 34) 신경펩타이드 Y는 혈압을 상승시키는데 있어 신경펩타이드 Y의 작용을 모사하며 신경펩타이드 Y Y 수용체만을 발현하는 세포주, 예를 들어, 사람 신경모세포종 세포주 SK-N-MC 및 클로닝된 신경펩타이드 Y Y 수용체를 발현하는 섬유모세포주에의 유사한 결합을 공유한다[참조문헌: Herzog et al., 1992]. 이들 유사체 중 어떠한 것도 신경펩타이드 Y Y2 수용체 작용, 즉 아세틸콜린 방출의 억제의 징후인 심장 미주신경 작용의 억제를 나타내지 않는다[참조문헌: Potter et al., 1991; Potter and McCloskey, 1992].
CNS내에서 NYP 수용체 아형의 분포 및 기능
수용체-아형 CNS 발현 기능 선택적 효능제 선택적 길항제 또는 선택성
Y1 피질 등 항불안작용, NHRH 방출 무손상 N-말단:[Leu31, Pro34]NPY BIBP3226;BIBO 3304
Y2 해마 및 시상하부 기억촉진 C-말단: PYY3-36;PYY13-36 T4[NPY(33-36)]4; BIIE0246
Y3 고립핵(nucleus tractus solitarius; NTS) 서맥, 저혈압 NPY>>PYY,[Leu31,Pro34]NPY PYY-무감응
Y4 배면 미주신경 복합체(dorsal vagal complex; DVC) 구토 PP>>NPY,PYY PP-선호
Y5(a) 시상하부 음식섭취 NPY, PYY,[Leu31, Pro34]NPY [Leu31, Pro34]NPY-민감성, BIBP3226-비가역성
Y5(b) 또는 Y6 시상하부 ?; 특이적 종 ? ?
주 1:CNS내의 수용체 아형; ?=공지되어 있지 않거나 조사되지 않음
고친화성 비-펩타이드 NPY 길항제인 BIBP3226 및 BIBO3304의 개발은, 이러한 화합물이 적어도 Y2R, Y3R 및 Y4R 상의 활성이 결여된 상태에서 Y1R에 대한 선택성을 나타냄에 따라 NPY 수용체의 기능적 특성화를 촉진하였다[참조문헌: Doods et al., 1996]. 최근에, 2종의 Y2 수용체 길항제가 기술된 바 있다. 하나는 TASP-분자[참조문헌: Grouzmann et al., 1997]이고, 나머지 비-펩타이드 길항제[참조문헌: Wieland et al., 1999] 및 기타 비-펩타이드 수용체 특이적 화합물은 입수가능하게 되었다[참조문헌: Daniels et al., 1995]. 따라서, 뇌내의 특이적 수용체 차단으로 중추 NPY 수용체에 의해 매개되는 행동 효과 및 생리학적 효과를 기능적으로 특성화할 수 있었다. 또한, Y1R이 결여된 마우스가 생성되며 입수가능하다[참조문헌: Pedrazzini et al., 1998]. NPY형 면역반응성 및 NPY 수용체 발현을 나타내는 뉴런은 CNS에 풍부하며(표 1), 시상하부 및 소위 변연 구조에서 가장 현저하게 발견할 수 있을 뿐만 아니라, 뇌간 모노아민 작동성 뉴론 및 피질 GABA 작동성 뉴론과 함께 동시국재화되어 있다[참조문헌: Chronwall, 1985; Dumont et al., 1996].
수용체 아형 및 펩타이드 선택성
수용체 아형 펩타이드 잠재력
Y1형Y1Y4Y6 NPY=PYY=Pro34-NPY>PP>NPY13-36PP>>NPY=PYY=LP-NPY>NPY13-36NPY=PYY=Pro34-NPY>NPY13-36>PP
Y2형Y2 NPY=PYY=NPY13-36>Pro34-NPY>PP
Y5형Y5 NPY=PYY=Pro34-NPY>NPY13-36>PP
클로닝되지 않음PP 수용체Y3PYY-선호 PP>>PYY=NPYNPY=Pro34-NPY=NPY13-36>>PYYPYY>NPY>>NPY13-36>>Pro34-NPY
표 1: 문헌[참조: Gehlert, 1998]에 따르는 수용체 아형 및 펩타이드 선택성
NPY, 불안증 및 우울증
NPY의 항불안-유사 효과는 고가 미로(elevated plus maze) 시험(Montgomery), 처벌을 가하는 음용 시험(Vogel) 및 처벌을 가하는 반응 시험[참조문헌: Griebel, 1999; Heilig et al., 1989; Wettstein et al., 1995]를 사용하여 입증되었으며, 그 잠재력 및 효능은 벤조디아제핀의 잠재력 및 효능에 필적하였다. NPY는 새로운 것에 반응하여 항불안-유사 작용을 하며[참조문헌: Heilig and Murison, 1987; von Horsten et al., 1998b], 고가 미로 시험 및 기타 불안증 관련 시험에서 항불안-유사 효과를 생성한다[참조문헌: Wahlstedt and Reis, 1993; Wahlestedt et al., 1993]. 흥미롭게도, Y1 수용체 안티센스-처리된 랫트는 운동 활성 및 음식 섭취의 변화없이 현저한 불안 관련 행동을 나타낸다[참조문헌: Wahlestedt et al., 1993]. 또한, 불안증의 유전 모델인 플린더(Flinder) 랫트 계통에서, Y1 수용체 mRNA 발현은 상이한 피질 영역 및 해마의 치아이랑(dentate gyrus)에서 감소된 반면에, Y2 수용체 mRNA 발현은 대조군과 다르지 않았다[참조문헌: Caberlotto et al, 1998]. 랫트에서의 후각망울 절제술은 우울증 모델로서 개발되었다[참조문헌: Leonard and Tuite, 1981]. 상기 모델에서, 대부분의 변화는 우울증에 걸린 환자에서 발견된 변화와 유사하다[참조문헌: Song et al., 1996]. 후각망울 절제술을 시행한 랫트에서 7일 동안의 NPY의 뇌실내(intracerebroventricular; i.c.v.) 투여는 상기 모델에서 행동 및 신경전달물의 결여를 감쇠시킨다[참조문헌: Song et al, 1996]. NPY Y1, Y2 및 가능하게는 Y5 수용체는 설치류에서 불안 수준의 조절과 관련되는 것으로 간주되며, Y1 매개된 효과가 가장 우수하게 특성화되었다[참조문헌: Heilig et al., 1993; Kask et al., 1998b]. 따라서, 내인성 NPY가 불안 및 스트레스를 상쇠시키는 것으로 결론지을 수 있다[참조문헌: Heilig et al., 1994]. 또한, 이러한 데이터는 Y1 수용체 아형이 불안증 및 우울증 관련 행동과 연관될 수 있음을 시사한다. 게다가, 문헌[참조문헌: Kask et al., 1996]에는 Y1 길항제인 BIBP3226의 뇌실내 투여가 고가 미로 시험에서 어떠한 운동 결여도 없이 항불안 유사 효과를 생성한다고 보고되어 있다. 상기 효과는 배면 중뇌수도주위 회색질에서 BIBP3226의 투여로 재현될 수 있으나, 청반 또는 해마의 뇌실곁핵에서는 재현되지 않는다[참조문헌: Kask et al., 1998c]. 또한, 배면 중뇌수도주위 회색질내로 투여된 BIBP3226 및 GR231118는 랫트에서 활성 사회적 상호작용에 소요되는 시간을 감소시킨다[참조문헌: Kask et al., 1998d]. NPY의 항스트레스 작용에 중요한 뇌 영역은 편도[참조문헌: Sajdyk et al., 1999, Thorsell et al., 1999], 청반[참조문헌: Kask et al., 1998c] 및 배면 중뇌수도주위 회색질[참조문헌: Kask et al., 1998a,b]을 포함하나 이에 제한되지 않을 수 있다. 고가 미로 및 사회적 상호작용 시험에서 측정된 바와 같이, BIBP3226 또는 BIBO3304을 사용한 NPY Y1R의 차단이 불안을 증가시키지 않기 때문에 편도의 NPY는 저 스트레스 조건하에서 방출되지 않는다[참조문헌: Kask et al., 1998b; Sajdyk, 1999]. 그러나, NPY Y1R 길항제가 불안증 실험 모델 둘다에서 불안생성 유사 효과를 나타낼 경우 일정한 NPY 작동성 강도가 배면 중뇌수도주위 회색질에 존재하는 것으로 간주된다[참조문헌: Kask et al., 1998a,b]. 따라서, 특정 뇌 영역에서, NPY 시스템을 통한 불안의 강직성 조절이 있을 수 있다.
CNS NPY 시스템의 신경학적 및 정신생리학적 효과
따라서, 다수의 연구는 CNS에서 NPY 및 이의 동종체의 생리학적 기능을 제기하였으며[참조문헌: Kalra and Crowley, 1992; Dumont et al., 1992; Stanley,1993; Wahlestedt and Reis, 1993; Grundemar et al., 1993; Gehlert, 1994, 1998; Colmers and Bleakman, 1994; Wettstein et al, 1995; Heilig and Widerlow, 1995; Munglani et al., 1996; Inui, 1999; Bischoff and Michel, 1999; Vezzani et al., 1999], 광범위한 효과를 입증하였다. 현재는 이러한 다양한 생리학적 기능의 잇점을 얻기 위한 어떠한 약리학적 접근법이 존재하지 않는다.
벤조디아제핀 또는 NPY를 사용한 불안 관련 장애의 치료에 있어 현재의 문제점
불안증을 치료하는 현재의 방법은 몇가지 문제점을 수반한다:
항불안제로서 통상적으로 사용되는 벤조디아제핀은 선택성이 낮거나 없는 비천연 화합물이다. 이의 항불안 활성 이외에, 벤조디아제핀은 진정 및 항간질 효과를 나타내며 근육 이완에 영향을 미치는 것으로 추측된다. 불행하게도, 벤조디아제핀은 원치않는 다수의 부작용, 즉 피로, 불면증, 집중력 결여, 주의력 및 반응성 감소를 수반한다. 벤조디아제핀의 만성 적용은 운동실조, 현기증, 반사 손실, 근육 및 언어 장애와 같은 신경 장애를 유발한다. 벤조디아제핀을 사용한 장기간의 치료는 의존성 및 중독을 일으키는 것으로 예상된다.
환자에서 장기간의 불안증 치료를 위해 신경펩타이드 Y를 직접적으로 뇌실내 투여하는 것은 실행가능하지 않다.
발명의 요약
본 발명의 목적은 신경학적 및 정신생리학적 효과에 유리한 약제를 제공하는 것이다. 특히, 본 발명의 목적은 불안을 포함하는 스트레스에 대한 행동상의 적응반응성 및/또는 신경계상의 적응 반응성 조절용 약제를 제조하기 위한 아트락틴 또는 아트락틴 이소형의 억제제를 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 목적은 약리학적 접근법을 제공하여 상기 언급한 선행 분야의 문제를 해결하거나 감소시키고 포유동물의 뇌에서 NPY의 활성 및/또는 효과를 유지시키거나 연장시키는 것이다.
상기 목적들은 불안증을 포함하는 스트레스에 대한 행동 반응성 및/또는 신경 반응성의 조절용 약제의 제조를 위해 아트락틴 또는 아트락틴의 이소형의 억제제를 사용하여 해결된다.
이로써 불안 감소, 피험자에서 진단된 고혈압, 발열, 수면 조절장애, 식욕부진, 우울증을 포함하는 불안 관련 장애, 간질을 포함하는 발작, 약물 금단 및 알콜중독, 인지 장애 및 치매를 포함하는 신경퇴행성 장애, 및 정신분열증을 포함하는 신경정신 장애의 치료를 포함하나 이에 제한되지 않는, NPY Y1 수용체에 의해 매개되는 내인성 신경학적 또는 신경심리학적 효과를 증대시킨다.
도 1은 이소류실-티아졸리딘 헤미푸마레이트(P32/98)의 부재(좌측) 및 존재(우측)하에 DP IV 및 아트락틴(A)에 의한 RANTES l-15의 단백질분해 과정 및 아트락틴에 의한 NPY의 단백질분해 과정의 MALDI-TOF 질량 스펙트럼을 도시한 것이다.
본 발명은 중추신경계(CNS)에서 아트락틴(attractin) 및 이의 이소형의 기능 및 신경펩타이드 수준, 신경전달 및 성향에 미치는 이들의 생물학적 효과에 관한 것이다. 본 발명은 또한 아트락틴 및 아트락틴 이소형의 선택적 억제에 의한 뇌 신경펩타이드 Y(NPY) 시스템 및 아트락틴의 다른 기질의 내인성 신경학적 및 신경정신학적 효과의 강화에 관한 것이다. 추가로, 본 발명은 CNS에서 아트락틴 및 아트락틴 이소형의 억제로부터 야기되는 NPY Y1 수용체 매개된 효과의 강화를 통한, 고혈압, 발열, 수면 조절장애, 식욕부진, 우울증을 포함하는 불안 관련 장애, 간질을 포함하는 발작, 약물 금단 및 알콜중독, 인지장애와 치매를 포함하는 신경퇴행성 장애, 및 정신분열증을 포함하는 신경정신 장애의 치료에 관한 것이다.
당해 분야에 제안된 방법과 대조적으로, 본 발명은 아트락틴 또는 아트락틴 이소형(동종효소)의 저분자량 억제제를 사용한 경구 이용가능한 치료요법을 제공한다. 본 발명은 불안증 및 기타 신경 장애 또는 심리학적 장애의 치료를 위한 신규한 접근법에 관한 것이다. 이는 사용하기 쉬우며, 상업적으로 유용하고 특히 사람 질병에 관한 치료학적 섭생에서 사용하기에 적합하다.
아트락틴 효소 활성의 경구 이용가능한 저분자량 억제제의 예로는 N-(N'-치환된 글리실)-2-시아노피롤리딘, L-트레오-이소류실 티아졸리딘, L-알로-이소류실 티아졸리딘, L-트레오-이소류실 피롤리딘, L-알로-이소류실 티아졸리딘 및 L-알로-이소류실 피롤리딘과 같은 제제가 있다. 이들은 US 6,001,155, WO 99/61431, WO 99/67278, WO 99/67279, DE 198 34 591, WO 97/40832, DE 196 16 486 C2, WO 98/19998, WO 00/07617, WO 99/38501 및 WO 99/46272(이의 교시는 전문이 본원에서 참조로 인용된다)에 기재되어 있다.
아트락틴은 N-말단에서 두번째 프롤린 및 알라닌 잔기 이후의 펩타이드를 선택적으로 절단하는 엑소펩티다제이다. 현재까지 5종의 아트락틴 이소형이 공지되어 있다. 본 발명에 따라서 또한 사용될 수 있는 아트락틴형 효소는 예를 들어, N-말단에서 두번째 프롤린 및 알라닌 잔기 이후의 펩타이드를 선택적으로 절단하기 위해 펩티다제를 시험에 도입하고, 이러한 절단을 초래하는 펩티다제를 선택하고 이 펩티다제를 분리함으로써 선택할 수 있다.
아트락틴 억제제의 다양한 효과는 이들 억제제가 병리학적으로 변경된 조직의 치료용으로 사용될 경우 정상적인 건강한 조직 및 기관에 미치는 이의 영향력을 포함한다. 본 발명의 목적은 표적 조직에서 높은 생이용율 및 정확히 예측가능한 활성 시간을 나타내는, 고도로 선택적인 뇌 표적화된 아트락틴 및 아트락틴 이소형의 억제제를 개발하는 것이다.
경구 이용가능한 저분자량 제제의 예로는 화학식 A-B-C(여기서, A는 아미노산을 나타내고, B는 A 및 C 사이의 화학적 결합 또는 아미노산을 나타내고, C는 아트락틴 효소 활성의 불안정하거나 안정한 억제제를 각각 나타낸다)를 포함하는, 아트락틴 효소의 안정한 억제제 및 불안정한 억제제의 전구약물이다. 이들 전구약물은 WO 99/67278 및 WO 99/67279(이의 교시는 전문이 본원에서 참조로 인용된다)에 기재되어 있다.
본 발명은 포유동물의 뇌에서 효소 아트락틴의 이펙터(effector)에 의해 유도된, 효소 아트락틴 또는 아트락틴 이소형의 활성 감소가 인과적 결과로서 신경펩타이드 Y(NPY)의 감소된 분해를 유도하는 신규한 방법에 관한 것이다. 이러한 치료는 기능적 활성 NPY(1-36)의 농도 저하를 감소 또는 지연시킬 수 있다.
본 발명에 따라서, 포유동물, 특히 사람의 뇌에서 NPY의 효과 및/또는 활성을 아트락틴 또는 아트락틴 이소형(동종효소)의 억제제를 투여하여 유지 또는 연장시킬 수 있다는 것이 밝혀졌다. 따라서, 뇌에서 NPY의 분해를 감소시킬 수 있다. 이는 심신, 우울성 및/또는 신경정신 질환을 경감 또는 개선시킨다. 본 발명은 특히 불안증 및 기타 신경 장애 또는 심리적 장애의 치료를 위한 신규한 접근법에 관한 것이다. 이는 사용하기 쉬우며, 상업적으로 유용하고 특히 사람 질병에 관한 치료학적 섭생에서 사용하기에 적합하다.
놀랍게도, 본 발명자들은 아트락틴 억제제 이소류실 티아졸리딘의 투여가 항불안 효과를 나타낸다는 것을 밝혀냈다.
아트락틴 및 이의 이소형은 랫트 뇌 내에 존재하며 광범위하게 분포되어 있다[참조문헌: Lu et al., 1999]. 본 발명자들은 실시예 1에서 NPY가 생체내 아트락틴의 중요한 기질임을 제시하고 있다.
아트락틴 활성의 억제로 인해 유발되는 내인성 NPY(1-36)의 증강된 안정성으로 야기되는 결과로서, NPY 활성이 연장되어 기능적 활성 NPY Y1 수용체 활성 촉진, 특히 항우울, 항불안 및 항고혈압 효과(상기 참조)를 야기한다.
불안증 치료가 필요한 사람을 포함하는 동물에서 불안증을 치료하기 위한 본 발명의 방법은 아트락틴 또는 아트락틴 이소형을 억제함으로써 NPY의 존재를 강화시킴을 포함한다. 아트락틴 억제제의 경구 투여는 대부분의 상황에서 바람직할 수 있다. 아트락틴 효소 활성을 억제함으로써 NPY의 활성형의 반감기를 생리학적 조건하에 상당히 연장 및 유지시킬 수 있다. 활성 NPY의 연장된 존재는 NPY Y1 수용체 활성을 증강시킬 수 있다.
또한, 본 발명은 약제학적 조성물을 제공한다. 상기 조성물은 치료학적(또는 예방학적) 유효량의 억제제 (및/또는 아트락틴 억제제의 투여를 수반하기 위한 당 환제), 및 특히 뇌 표적화용으로 적합한 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함한다. 적합한 담체로는 식염수, 완충식염수, 덱스트로스, 물, 글리세롤, 에탄올 및 이들의 배합물이 포함되나 이에 제한되지 않는다. 담체 및 조성물은 바람직하게는 우수한 실험실습 조건하에 제조하고, 가장 바람직하게는 멸균시킨다. 제형은 이상적으로는 통상의 관행에 따라서 투여 방식에 적합하도록 선택한다.
적합한 약제학적으로 허용되는 담체로는 물, 염용액(예: NaCl), 알콜, 아라비아 고무, 식물성 오일, 벤질 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 젤라틴, 탄수화물(예: 락토스, 아밀로스 또는 전분), 마그네슘 스테아레이트, 활석, 점성 파라핀, 향유 및 지방산 에스테르, 하이드록시메틸셀루로스, 폴리비닐 피롤리돈 등이 포함되나 이에 제한되지 않는다. 약제학적 제제는 멸균시킬 수 있으며, 경우에 따라, 활성 화합물과 유해하게 반응하지 않으나 안정성, 제조성 및/또는 미적 호소력을 개선시키는 보조제, 예를 들어, 윤활제, 방부제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 삼투압 조절용 염, 완충제, 착색제, 풍미제 및/또는 방향 물질 등과 혼합한다.
조성물은 경우에 따라 소량의 습윤제나 유화제 또는 pH 완충제를 함유할 수도 있다. 또한, 조성물은 액상 액제, 현탁제, 유제, 정제, 환제, 캅슐제, 서방출 제형 또는 산제일 수 있다. 또한, 조성물은 액상 액제, 현탁제, 유제, 정제, 환제, 캡슐제, 서방출 제형 또는 산제일 수 있다. 또한, 조성물은 통상의 결합제 및 담체(예: 트리글리세라이드)를 사용하여 좌제로서 제형화할 수 있다. 경구 제형은 약제 등급의 만니톨, 락토스, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 폴리비닐 피롤리돈, 나트륨 사카린, 셀룰로스, 탄산마그네슘 등과 같은 표준 담체를 포함할 수 있다.
또한, 조성물은 통상의 공정에 따라서 사람에게 정맥내 투여하기에 적합한 약제학적 조성물로서 제형화할 수 있다. 통상적으로, 정맥내 투여용 조성물은 멸균 등장성 수성 완충액 중의 용액이다. 필요에 따라, 조성물은 가용화제 및 주사 부위에서 통증을 경감시키는 국소 마취제를 포함할 수도 있다. 일반적으로, 성분은 개별적으로 또는 단위 투여 형태, 예를 들어, 활성 화합물의 양을 표시하는 앰풀 또는 사셰와 같은 밀폐된 용기내의 동결건조된 분말 또는 무수 농축물로서 함께혼합하여 공급한다. 조성물을 주입에 의해 투여할 경우, 멸균 약제용수, 식염수 또는 덱스트로스/물을 함유하는 주입용 병으로 분배할 수 있다. 조성물을 주사에 의해 투여할 경우, 주사용 멸균수 또는 식염수의 앰풀을 공급하여 성분들을 투여 전에 혼합할 수 있다.
마지막으로, 본 발명의 조성물은 천연 또는 염 형태로 제형화할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 염으로는 염산, 인산, 아세트산, 타르타르산 등으로부터 유도된 염 및 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘, 수산화 제2철, 이소프로필아민, 트리에틸아민, 2-에틸아미노 에탄올, 히스티딘, 프로카인 등으로부터 유도된 염과 같이 아미노 그룹과 함께 형성된 염이 포함된다.
특정 장애 또는 질병의 치료시에 효과적일 수 있는 본 발명의 조성물의 양은 장애 또는 질병의 성질에 의해 좌우될 수 있으며, 표준 임상 기술을 사용하여 측정할 수 있다. 또한, 시험관내 및/또는 생체내 검정을 임의로 사용하여 최적의 투여량 범위를 동정하는 것을 보조할 수 있다. 제형에서 사용될 정확한 투여량은 또한 투여 방식 및 질환 또는 장애의 중증도에 의해 좌우될 수 있으며, 주치의의 판단 및 각 환자의 상황에 따라 결정되어야 한다.
당해 숙련가는 본 발명의 취지나 범주에서 벗어남이 없이, 수많은 변형이 상이한 아트락틴 억제제의 제조를 포함하여 본원에서 기술하는 당해 실시예 및 지시사항에 대해 이루어질 수 있으며 치료제 조성을 변경할 수 있음을 쉽게 이해할 것이다.
이제 본 발명을 감소된 아트락틴 활성의 항불안 유사 및 스트레스 보호 유사작용에 중점을 두면서 하기 실시예를 참조로 하여 설명할 것이다.
실시예 1
NPY는 시험관내 사람 아트락틴에 대한 기질이다.
사람 혈장(제조원: Baxter GmbH Germany, Plasmazentrum Halle) 유래의 아트락틴을 건강한 사람 유래의 혈장 100㎖로부터 제조한다. 매트릭스 보조 레이저 탈착/이온화 질량 분광법을 휴렛-팩커드 G2025 LD-TOF 시스템을 사용하여 수행한다.
이소류실-티아졸리딘(10μM)의 존재 또는 부재하에 정제된 DP IV 및 아트락틴의 처리에 의해 펩타이드(25μM)의 스펙트럼을 수득하기 위해, 기질을 37℃에서 40mM 트리신/HCl 완충액(pH 7.6) 및 효소 용액과 함께 2:2:1의 비로 배양한다. 반응 혼합물의 샘플을 다양한 시간 간격으로 분취하여 동일 용적의 매트릭스 용액과 혼합한다. 검정 샘플 및 매트릭스를 혼합하여, 낮은 pH의 매트릭스 용액으로 효소 반응을 중지시킨다. 상기 혼합물의 소량을 프로브 팁으로 옮기고 휴렛-팩커드 G2024A 샘플 프렙 액세서리로 즉시 증발시킨다.
추가의 연구에서, 아트락틴의 단백질분해 활성을 조사하였다. Gly-Pro-pNa에 대한 Km 값은 DP IV, 아트락틴 및 혈청 DP IV형 활성의 경우에 확인된 값과 유사하게 0.14mM인 것으로 측정되었다. 또한, 정제된 아트락틴에 의한 NP Y, RANTES, GIP 및 글루카곤과 같은 생활성 펩타이드의 절단을 분석하였다. DP IV와 유사하게 아트락틴은 NP Y로부터 N-말단의 디펩타이드 Tyr-Pro를 방출시킬 수있다(도 1B, 좌측). 이소류실-티아졸리딘의 존재하에서는, 절단이 억제되었다(도 1B, 우측). 앞서, DP IV와 아트락틴에 의한 케모카인 RANTES의 분해에 있어서 차이점이 기술된 바 있다[참조문헌: 4]. 그러나, 본 발명의 결과는 이러한 데이터를 확증하지 않고 있다. DP IV(도 1A, 좌측)과 유사하게, 정제된 아트락틴은 합성 RANTES1-15의 N-말단으로부터 첫번째 디펩타이드(Ser-Pro) 뿐만 아니라 두번째 디펩타이드(Tyr-Ser)를 방출시킬 수 있다(도 1A, 우측).
참조문헌:

Claims (8)

  1. 불안증을 포함하는 스트레스에 대한 행동 반응성 및/또는 신경 반응성 조절용 약제를 제조하기 위한 아트락틴(attractin) 또는 아트락틴 이소형의 억제제의 용도.
  2. 제1항에 있어서, 내인성 CNS-국재화된 신경펩타이드 Y(NPY) 및 유사한 특성을 공유하는 기타 기질의 분해 감소용 약제를 제조하기 위한 용도.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 심신, 우울성 및 신경정신 질환의 치료용 약제를 제조하기 위한 용도.
  4. 제3항에 있어서, 심신, 우울성 및 신경정신 질환이 불안장애, 우울증, 불면증, 만성 피로, 정신분열증, 간질, 식욕 장애, 경련 및 만성 통증으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 용도.
  5. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, 억제제가 신경펩타이드 Y와 배합되어 사용됨을 특징으로 하는 용도.
  6. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, 억제제가 생리학적으로 허용되는 약물 전달 비히클 중에 존재함을 특징으로 하는 용도.
  7. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 억제제가 억제제의 전구약물로서 제형화됨을 특징으로 하는 용도.
  8. 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, 억제제가 비경구적으로, 장내에서, 경구적으로, 흡입에 의해 또는 좌제로서 사용됨을 특징으로 하는 용도.
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