KR20040025685A - 표적 조직 및 세포를 치료하기에 유용한 나노입자를함유하는 약제학적 및 진단학적 조성물 - Google Patents

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Abstract

선택된 그룹의 지질로부터 제조되며 경우에 따라 치료적 활성제를 함유하는 나노입자는 암과 같은 질병의 치료 또는 진단을 위해 표적 조직 및/또는 세포에 전달하기 위한 약제학적 조성물로 이용된다.

Description

표적 조직 및 세포를 치료하기에 유용한 나노입자를 함유하는 약제학적 및 진단학적 조성물{Pharmaceutical and diagnostic compositions containing nanoparticles useful for treating targeted tissues and cells}
건강한 조직과 세포에 대한 손상을 피하면서 병든 조직과 세포에 대하여 치료적 활성 물질을 전달하는 능력, 또는 다른 조직 또는 세포와 구별하여 하나의 조직 또는 세포 유형에 대하여 약리학적 선택성을 갖는 약물을 확인하는 것은 환자를 치료하는 내과의에게 있어서 어렵고 오래동안 지속되고 있는 문제이다. 이것은 암인 경우 특히 그러하다.
암은 병든 세포의 신속하고도 끝없는 분할의 결과로서 세포 집단이 생장하여 종양을 형성하는 것으로 간주될 수 있다. 악성 세포는 일차 종양 덩어리로부터 퍼뜨려져서 체내의 구석구석까지 퍼져서 이차 종양을 형성한다. 암 세포와 건강한세포 사이의 차이는 포착하기 어렵고 또 역사적으로 대부분의 항암 화학요법제는 암의 신속하고 광범위한 세포 분할 속도 특징을 기초로하여 종양 세포를 파괴하려고 추구하였다.
세포 분할 관련된 표적물질의 예는 DNA 삽입 또는 절단제, 복제, 전사 및 발현 및 수선 또는 중합효소 효소활성 억제제 및 마이크로스핀들 중합 독이다. 이러한 물질은 알킬화제, 항생물질, 대사방지물질, DNA 삽입제, 토포아이소머라제 억제제, 탁산, 빈카 알칼로이드, 사이토톡신, 호르몬, 포도필로톡신 유도체, 히드라진 유도체, 트리아진 유도체, 방사활성 물질, 레티노이드 및 뉴클레오시드 유사체(특정 치료제는 파클리탁셀, 캄프토테신, 독소루비신, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 블레오마이신, 질소 머스타드, 시스플라티눔, 5-플루오로우라실 및 이들의 유사체를 포함)를 포함하지만, 이들에 한정되는 것은 아니다. 그러나, 골수 및 소화기관의 상피세포 라이닝과 같은 건강한 조직도 또한 신속하게 분할하는 세포 집단을 가지고 있어, 화학요법제는 전형적으로 이들 및 다른 건강한 세포 및 병든 세포를 구별하지 못한다. 그 결과 투여량이 제한되고 또 생명을 위협하는 부작용이 초래되는데, 이는 암 화학요법의 특징으로 되었다. 파클리탁셀과 같은 수용해성이 불량한 물질의 경우, 크레마포어와 같은 유화제의 사용이 제시되었다. 크레마포어는 파클리탁셀의 나쁜 부작용 특성에 더욱 작용하는 것으로 밝혀졌다.
화학요법을 암 세포에 대하여 보다 더 선택적으로 만들기 위한 한가지 방법은 더욱 최근에 발견된 암세포와 건강한 세포 사이의 생화학적 및 대사적 차이를 기초로한 약물을 개발하는 것이다. 예컨대 이러한 차이점은 리셉터 및 시그널 변환 경로 및 생장 및 분화를 제어하거나 자연사멸(apoptosis)을 조절하는 암유전자 및 유전자 조절제에 기재되어 있다. 다른 예는 특정 아미노산에 대한 종양세포 대사물질 요건이다. 예컨대 급성 림프구성 백혈구 세포는 아스파라긴 아미노산의 외부 공급원에 따라 다르다. 질병 치료에서 아스파라긴의 순환 레벨을 고갈시키기 위해 아스파라긴분해효소가 이용되어왔다. 티로신 키나제 억제제와 같은 새로운 유형의 약물이 시험되어 유망한 결과를 나타내고 있다. 티로신 키나제 활성은 특정 종양 유형에서 상향조절될 수 있는 표피생장 인자와 같은 리셉터에 연관되어 왔다. 성가신 부작용과 투여량 제한 독성 뿐만 아니라 약물 내성 발생 등의 문제는 여전히 지속되고 있어 보다 선택적인 약물에 대한 요구는 잔존하고 있었다.
암세포와 건강한 세포 사이의 다른 차이는 세포 표면 항원의 발현에서 발견되고 있다. 항체를 그의 항원에 직접 결합시키거나 또는 항체 골격에 결합된 방사성동위원소 또는 화학요법제를 전달하는 것에 의해 암의 선택적인 진단과 암의 치료를 위해 모노클로날 항체 및 이들의 단편을 광범위하게 연구하고 있다. 전형적으로 모노클로날 항체는 제한된 수의 암 유형에만 특이적이고 "판카르시노마" 항체는 아직 동정되지 않고 있다. 전형적인 세포 분할에 관한 화학요법제 뿐만 아니라 새로운 시그널 변환 관련 약제 및 모노클로날 항체 또는 이들의 단편은 종양 덩어리에 완전히 침투할 수 없거나 또는 종양 세포에 충분히 축적되지 않아 최적 결과를 얻을 수 없을 수 있다(즉, 상기 활성제는 종양 세포에서 충분히 내재화될 수 없다). 이러한 실패는 흔히 전하, 크기, 용해도, 친수성, 소수성, 및 기타 인자를 비롯한 약물의 물리적 또는 화학적 특징과 관련된다. 대부분의 고형성 종양(solidtumor)에 대한 치료율은 비교적 낮게 유지되고 있으며 약간의 수명 향상도 중요한 것으로 간주되고 있다.
화학요법제를 종양 덩어리에 축적시키는 것은 화학요법제의 분자량 증가에 의해 촉진될 수 있다는 것이 보고되고 있다. 림프성 배농의 부족 및 누출과 같은 종양 관련 혈관계의 다른 특징은 상기 현상에 중요한 역할을 하는 것으로 추정된다. 분자량 증가는 지질 아실화, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리글루타민산, 덱스트란 등과 같은 불활성 중합체에 대한 콘쥬게이션에 의해 또는 약물을 다양한 크기 및 조성의 리포좀 또는 나노입자에 캡슐화하는 것에 의해 달성될 수 있다. 1 미크론 크기 미만의 입자는 누출성 종양 혈관계를 통과하여 종양 덩어리의 세포외 공간에 축적되는 것으로 추정된다. 중합체 콘쥬게이션 또는 캡슐화는 수용해도를 향상시키거나 플라즈마 단백질 결합 및 건강한 조직으로의 축적을 감소시키기 위해 이용될 수 있다.
독소루비신과 같은 리포좀 캡슐화된 약물은 AIDS 동반 카포씨 육종(Kaposi's sarcoma) 및 난소암을 치료하기 위해 임상적으로 현재 사용되고 있다. 폴리에틸렌 글리콜 또는 폴리글루카민산 콘쥬게이트된 파클리탁셀 및 폴리에틸렌 글리콜 콘쥬게이트된 캄프토테신은 현재 사람에 대한 임상실험중에 있다.
일반적으로, 리포좀 또는 나노입자 캡슐화 및 중합체 콘쥬게이션은 종양 덩어리에서 약물 축적을 향상시키면서 실질적으로 약물이 종양 세포내로 흡수되거나 내재화되는 것을 느리게하거나 억제시킬 수 있다. 중합체 콘쥬게이션의 경우, 전구약물(prodrug) 전략을 채용하고 있다. 이들 배합물의 혈장청소율(plasmaclearance)의 감소가 보고되어 있으며 또 종양 덩어리 축적 증가에 관여하는 것으로 제시되어 있다. 전구약물 전략에서, 활성 약물은 콘쥬게이트가 혈액을 순환함에 따라서 담체로부터 방출된다.
선택적 종양 파괴를 위한 문제를 해결하기 위한 일개 시도는 미국특허 5,215,680호에 기재되어 있다. 적당히 소수성인 중성 아미노산 중합체는 금속이온 및 유기 킬레이팅 리간드를 포함하는 성자성체(paramagnetic) 착물에 의해 표지된다. 표지된 시약은 용액중에서 계면활성제 혼합물과 조합된 다음 가스성 분위기중에서 진탕되어 액제 유제중의 가스 또는 미세기포를 형성한다. 초음파 및 MRI 영상의 향상을 위해 주로 적용되었지만, 종양구조를 파쇄하기 위한 열싱크 뿐만 아니라 캐비테이션 핵으로 작용할 종양중의 미세기포를 모으거나 농축시키는 것도 언급할 수 있다.
다른 방법은 지속방출 또는 경구 전달 배합물을 비롯한 약물에 대한 전달 계로서 고형 지질 나노입자를 개발하기 위한 것이다(예컨대, 볼프강 메네르트 등, "Solid Lipid Nanoparticle, Production Characterization and Applications", Adv. Drug. Del. Reviews, Vol. 47, pp. 165-196 (2001); 본 명세서에 참고문헌으로 포함됨). 그러나, 종양 치료를 위해 고형 지질 나노입자를 적용하는 전달 계는 약물 담지량이 적을 뿐만 아니라 간 및 비장에서 원하지 않는 축적 또는 입자 형성후 잔류하는 독성물질의 거르기와 같은 면에서 문제가 있었다.
종양 덩어리에서 축적 및 세포 내재화를 증진시키면서도 건강한 조직에서 축적을 제한하는 적합한 전달 매체와 함께 치료적 활성제를 투여하는 것이 아주 바람직하다. 보다 효과적인 전달에 의해, 세포독성제 관련 세포분열의 전신 조직 및 건강한 조직에서의 농도는 감소될 수 있지만 부작용은 더 적거나 감소된 동일하거나 더 우수한 치료 결과를 달성할 수 있다. 고유 정도의 종양세포 선택성을 갖는 약물의 이러한 전달은 부가적인 이점을 제공할 것이다. 또한, 단일 종양 유형에만 한정되지 않고 종양 덩어리에서 선택적인 축적이 가능하고 다양한 암 세포 유형에 세포 내재화를 증진하는 전달 매체가 특히 바람직하고 또 더욱 안전하고 더 효과적인 암치료를 가능하게 한다. 치료제의 담지량을 향상시키는 전달 매체는 본 기술분야에서 상당한 기술적 진보로 간주된다.
따라서, 종양을 비롯한 표적 조직에 대하여 치료적 활성제의 전달효율을 증가시키는 것과 함께 약물의 화학적 수식 또는 콘쥬게이션의 필요없이 바람직하게는 표적 세포(예컨대 암 세포)에 대한 내재화를 증진시키며 또 치료제 담지량이 높은 전달 매체가 요구되고 있다. 표적 조직과 세포에 대하여 광범위한 종류의 치료적 활성제를 전달하기 위한 매체의 제조 및 사용방법도 또한 요구되고 있다.
본 발명은 일반적으로 치료 및 진단 목적을 위해 조직 및 세포에 대해 유용한 약제학적 조성물 및 그의 제조방법에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 본 발명은 향상된 암 세포 표적 성능을 갖는 비-가스-함유 나노입자 크기의 입자, 및 이들 입자와 함께 한 개 이상의 치료학적으로 활성 또는 진단학적 유용 물질을 함유하는 조성물에 관한 것이다.
하기 도면은 본 발명의 구체적인 예이며 본 명세서 및 청구범위에 의해 포함되는 것과 같이 본 출원의 범위를 제한하는 것은 아니다.
도 1A는 본 발명에 따른 나노입자의 입자 크기 분포의 구체예를 도시하는 그래프;
도 1B는 본 발명의 형광성 표시된 나노입자와 배양된 C6글리오마 세포의 마이크로그래프로서 본 발명의 형광성 표시된 나노입자의 내재화를 도시;
도 2A 내지 도 2D는 각각 파클리탁셀, 캄프토테신, 카르무스틴 및 에토포시드가 담지된 나노입자의 입자 크기 분포를 도시하는 그래프;
도 3은 C6글리오마 세포에서 도 2A 내지 도 2D에 도시된 나노입자의 세포성 내재화를 도시하는 그래프;
도 4A 내지 도 4D는 본 발명의 치료적 활성제를 갖지 않는 나노입자의입자 크기 분포에 대한 수용성 향상제의 효과를 도시하는 그래프;
도 5는 본 발명의 치료적 활성제를 갖지 않는 나노입자의 내재화에 대한 수용성 향상제의 효과를 도시하는 그래프;
도 6A 내지 도 6D는 캄프토테신을 갖지 않는 나노입자와 캄프토테신만을 갖는 나노입자와 비교한 수용성 향상제 및 캄프토테신을 함유하는 나노입자의 입자 크기 분포를 도시하는 그래프; 및
도 7은 아무것도 함유하지 않는 나노입자 및 캄프토테신만을 함유하는 나노입자와 비교한 캄프토테신 및 세제를 함유하는 나노입자의 내재화를 도시하는 그래프.
발명의 요약
본 발명은 바람직한 구조 및 입자 크기 분포를 가지며 또 특히 암의 치료에서 질병, 상태, 증후 및/또는 증상의 예방, 진단 및/또는 치료를 위해 인간을 비롯한 온혈동물의 표적 조직 및 세포에 대한 치료적 활성제를 함유할 수 있는 입자의 전달에 유용한 전달 계에 관한 것이다. 본 발명의 일개 요지는 종래 기술의 입자 전달 계에 비하여 현저히 향상된 정도로 종양세포가 조성물을 내재화하도록 바람직하게는 암의 치료 및/또는 진단을 위해 임의의 바람직한 치료적 활성제를 함유하는 비-가스 함유 입자를 혼입시키는 것에 의해 약제학적 조성물을 제조하는 것이다. 본 발명의 다른 요지는, 상기에서 기재한 바와 같이 나노미터 크기 범위이며 지질 및 경우에 따라 하나 이상의 치료적 활성제의 선택된 그룹의 혼합물을 포함하는 이후 "나노입자"로 불리는 비-가스 함유 입자를 포함하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다. 치료적 활성제의 농도는 표적 조직 및/또는 세포에서 선택적으로 치료적 활성제의 효과적인 내재화를 제공하도록 나노입자내에서 충분해야한다.
본 발명의 다른 요지는,
a) 지질 및 경우에 따라 하나 이상의 치료적 활성제의 혼합물을 유기 용매중에서 조합하여 용액을 형성하는 단계;
b) 상기 용액을 수성 배지에 첨가하여 수성 현탁액을 형성하는 단계; 및
c) 상기 수성 현탁액을 퍼튜베이팅(pertubating)하여 상기 수성 배지내에 나노입자를 형성하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조된 비-가스 함유 나노입자를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 요지는, 표적 조직과 세포내에, 특히 암에 걸린 조직 및 세포에 효과적으로 내재화되는 비-가스 함유 나노입자를 포함하는, 표적 조직 및/또는 세포에 대하여 하나 이상의 치료제를 포함한 임의의 입자를 선택적으로 전달하기 위한 비-가스 함유 나노입자 전달 계를 제공하는 것이다. 상기 입자는 하나 이상의 치료제를 충분한 농도로 함유함으로써 선택적으로 표적 조직 및/또는 세포내에서 하나 이상의 치료적 활성제 및 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하는 나노입자의 효과적인 내재화 및 농축화를 가능하게 한다.
본 발명의 다른 요지는, 상기 기재한 치료적 활성제를 갖거나 갖지 않는 지질의 혼합물을 포함하는 비-가스 함유 나노입자 유효량을 표적 조직 및/또는 세포에 투여하는 것을 포함하는, 치료제를 갖거나 갖지 않는 나노입자를 표적 조직 및/또는 세포로 선택적으로 전달하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 요지는, 온혈동물에 상기 기재한 본 발명의 약제학적 조성물을 투여함으로서 사람을 비롯한 온혈동물에서 악성 종양을 비롯한 선택된 조직 및 세포를 치료하는 방법을 제공하는 것이다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 질병, 상태, 증후 및/또는 증상을 예방, 진단 및/또는 치료하기 위해 치료적 활성제를 포함하는 임의의 비-가스 함유 나노입자를 표적 조직 및/또는 세포에 효과적으로 전달하기 위한 전달 계에 관한 것이다.
상기 전달 계는 주로 증가된 수동적 축적 뿐만 아니라 종양조직 및 세포내로의 활발한 내재화를 달성하도록 구조화된 비-가스 함유 나노입자로 구성된다. 표적 조직 및 세포, 특히 악성 종양과 관련된 조직 및 세포는 나노입자를 용이하게 내재화시키며 임의의 치료제에 대한 입자의 담지량이 높게 커플링된 증가된 내재화 수준은 암과 관련된 조직세포를 비롯하여 표적 조직 세포에 대하여 강력한 치료능을 제공한다.
본 명세서에서 말하는 용어 "치료적 활성제"는 약물, 호르몬, 비타민 및 암을 비롯한 질병, 상태, 증후 및 증상의 예방, 진단 및 치료에 유용한 염료, 방사성동위원소(예컨대 P32, Tc99, F18, I131등)과 같은 진단제를 포함한 여러 물질을 포함하며, 이들에 한정되지 않는다. 용어 "나노크기의 입자 또는 나노입자"는 가스를 갖지 않고 따라서 미국특허 5,215,680호에 기재된 유형의 미세기포와는 구별되는 나노미터 범위(즉, 1 미크론 미만에서부터 수 미크론 이상 까지)의 비-가스 함유 입자를 의미한다.
나노입자에 혼입되기에 유용한 치료제는 모든 유형의 약물, 특히 본 발명의 요지에서는 파클리탁셀, 카르무스틴, 에토포시드 및 캄프토테신과 같은 암 치료제를 포함한다.
나노크기 입자는 표적 조직 및 세포에 투여될 때 높은 내재화 레벨을 촉진하는 구조를 갖는 입자를 제공하는 선택된 그룹의 지질의 혼합물을 형성하는 것에 의해 제조된다. 이 지질 혼합물은 일반적으로,
a) 약 10 내지 18개 탄소원자를 갖는 포화 카르복시산의 글리세롤 모노에스테르 및 약 10 내지 18개 탄소원자를 갖는 지방족 알코올로 구성된 군으로부터 선택된 한 개 이상의 제1 성분;
b) 스테롤 방향족 산 에스테르로 구성된 군으로부터 선택된 한 개 이상의 제2 성분;
c) 스테롤, 테르펜, 담즙산 및 담즙산의 알칼리 금속염으로 구성된 군으로부터 선택된 한 개 이상의 제3 성분;
d) 약 1 내지 18개 탄소원자를 갖는 지방족 산의 스테롤 에스테르; 당 산의스테롤 에스테르; 당 산 및 약 10 내지 18개 탄소원자를 갖는 지방족 알코올의 에스테르, 당 및 약 10 내지 18개 탄소원자를 갖는 지방족 산의 에스테르; 당 산, 사포닌; 및 사포게닌으로 구성된 군으로부터 선택된 한 개 이상의 임의의 제4 성분; 및
e) 약 10 내지 18개 탄소원자를 갖는 지방족 산의 글리세롤, 글리세롤 디- 또는 트리에스테르 및 약 10 내지 18개 탄소원자를 갖는 지방족 알코올로 구성된 군으로부터 선택된 한 개 이상의 임의의 제5 성분을 포함한다.
상기 지질 혼합물을 구성하는 상기 제5 성분은 바람직하게는 (a): (b): (c): (d): (e)의 중량비 1-5: 0.25-3 : 0.25-3: 0-3: 0-3로 조합된다.
본 발명의 특히 바람직한 형태로서, 상기 액체 혼합물은 글리세롤 모노라우레이트, 콜레스테롤 벤조에이트, 콜레스테롤, 콜레스테롤 아세테이트 및 주로 글리세롤 트리팔미테이트 형태인 글리세롤 팔미테이트로부터 형성된다.
상기 기재된 액체 혼합물은 제1 성분 및 제3 성분의 존재를 필요로하지만, 제4 및/또는 제5 성분의 존재가 안정성 및/또는 균일한 입자 크기를 향상시킬 수 있으므로 제4 및 제5 성분을 혼입시키는 것이 바람직하다.
본 발명의 액체 혼합물로부터 형성된 나노입자는 세포의 생장중지, 분화유도 또는 치사와 같은 소망하는 효과를 얻기에 충분한 정도로 악성 종양을 비롯한 표적 조직 및 세포에 내재화된다. 소망하는 효과는 조직 또는 세포내에 있는 검출가능한 마커를 배치하는 것과 같은 진단 효과도 포함할 수 있다. 본 명세서에서 이용된 "내재화"는 상기 나노입자가 활성으로 세포에 들어가는 것을 의미한다.
나노입자가 표적 조직 및 세포에 의해 선택적으로 내재화될 수 있게 하는 인자는 상기 지질 혼합물의 조성 및 생성한 나노입자의 구조 뿐만 아니라 이후에 기재한 입자의 크기 및 분자량도 포함한다.
상기 지질 혼합물은 소망하는 농도의 치료적 활성제와 조합될 수 있다. 치료적 활성제의 전형적인 농도는 약 1중량% 내지 30중량% 범위일 수 있다. 상기 지질 혼합물 및 치료적 활성제는 전형적으로 적합한 용매(예컨대 에탄올과 같은 알칸올)에서 용해된다.
치료적 활성제를 갖거나 갖지 않는 지질 용액은 물과 조합되어 약 0.01 내지 1.0 미크론 범위의 입자 크기 범위를 갖는 나노입자를 형성한다. 상기 범위는 암의 치료에 특히 적합하다. 다른 용도로는 더 큰 입자가 적합할 수 있다. 상기 제공된 범위는 사용된 지질 혼합물, 지질 혼합물에 부가된 임의 치료적 활성제의 유형 및 양 및 이하에 논의된 바와 같은 세제와 같은 수용성 향상제의 존재 또는 부재에 의해 부분적으로 결정된다.
수성 배지(즉 수성 현탁액)내에서 형성된 나노입자는 지질 물질과 같은 불순물을 제거하기 위해 처리될 필요에 따라서 과량의 치료적 활성제, 용매 등으로 처리되어 치료가 필요한 인간을 포함한 온혈동물에 전달하기 위한 약제학적 조성물로서 사용하기에 적합한 정제된 수성 현탁액을 생성한다. 본 발명의 바람직한 형태로서, 상기 조 수성 현탁액은 투석되어 불순물을 제거하고 투석물을 약제학적 용도를 위해 유지시킨다.
본 발명의 일개 요지에 따르면, 상기 나노입자는 소망하는 입자 크기 분포를갖도록 제조되며, 바람직하게는 입자의 많은 부분은 약 0.01 내지 1 미크론, 바람직하게는 0.1 내지 0.5 미크론의 입자 크기 범위를 가지며, 입자의 소량은 상기 범위를 초과하거나 그 아래일 수 있으며 일부 나노입자는 약 200 미크론에 달한다.
실시예 1 및 2에 기재된 방법에 따라 본 발명에 따라 제조된 나노입자의 전형적인 입자 크기 분포를 도시하는 도 1A를 참고하여 설명한다. 도 1A에 도시된 바와 같이, 상기 구체예에서 대부분의 나노입자는 0.1 내지 1.0 미크론 범위이지만, 일부 소량의 나노입자는 약 30 미크론 이하이다. 도 1B에 도시한 바와 같이, 도 1A에 도시된 입자 크기 분포를 갖는 나노입자는 세포핵내에서만 제외하고는 세포 전체를 통하여 나노입자의 외관에 의해 증명되고 공초점 현미경을 이용한 평면 회전 분석에 의해 확인되는 바와 같이 C6글리오마 세포내에 내재화하는 것으로 보인다.
앞에서 나타낸 바와 같이, 나노입자의 입자 크기 분포는 일부는 치료적 활성제가 존재하는지 또 그속에 혼입된 치료제 활성제의 유형에 따라 다르다. 도 2A 내지 도 2D를 참조하면, 각각 파클리탁셀, 캄프토테신, 카르무스틴 및 에토포시드를 함유하는 본 발명에 따른 나노입자의 입자 크기 분포가 도시되어 있다. 각 경우에서, 대부분의 나노입자는 0.1 내지 약 1.0 미크론 범위에 있었고, 여러 가지 소량의 나노입자는 200 미크론 이하이었다.
앞서 나타낸 바와 같이, 지질 혼합물-치료적 활성제 용액은 물과 조합된 다음 수성 배지내에 나노입자를 생성한다. 상기 수성 현탁액은 처리되어 나노입자를함유하는 정제된 액체 배지를 생성할 수 있으며, 이것은 온혈동물에 투여용으로 사용될 수 있다. 일부 경우, 심하게 큰 입자는 제거함으로써 입자 크기 분포를 소망하는 범위내로 더 잘 제어하도록 하는 것이 바람직할 수 있다. Millipore Corporation of Waltham, Massachusetts로부터 구입한 것과 같은 적합한 여과 시스템을 이 목적에 이용할 수 있다. 따라서 적합한 필터 시스템의 선택은 나노입자의 입자 크기 분포를 바람직한 범위내로 제어하는데 작용하는 인자이다.
본 발명의 제1 요지에 따르면, 나노입자는 치료적 활성제를 수용하는 향상된 능력(즉, 담지량)을 보유하고 있어, 이들 입자는 암 조직 및 세포내로의 선택적 전달과 효과적인 농도를 얻는데 특히 적합하다.
상술한 바와 같이 제조된 나노입자는, 비-미립자 약물을 투석하는 것과 같이 정제되면, C6글리오마 세포와 같은 표적세포에 나노입자가 내재화될 수 있는 정도를 결정할 수 있도록 특징화될 수 있다.
도 3을 참조하면, 4개의 약물, 파클리탁셀, 카르무스틴, 에토포시드 및 캄프토테신중의 하나를 함유하며 실시예 2에서 기재된 바와 같이 본 발명에 따라 제조된 나노입자는 상기 기재한 바와 같이 비-혼입된 약물을 증류수로 투석시키는 것에 의해 제거하여 준비한다. 이들 나노입자를 96-웰 플레이트에서 배양된 C6글리오마 세포와 함께 실시예 4에 따라서 웰당 104살포 밀도로 배양하였다. 적합한 배양시간 후 나노입자 샘플을 각 웰로부터 흡인하고 세포 흡수의 정도(즉, 내재화)를 플로트로 나타내었다.
도 3에 도시한 바와 같이, 약물을 갖지 않는 샘플을 포함한 각 샘플을 C6글리오마 세포내에 내재화시킴으로써 표적 세포를 파쇄하고 가능하면 표적세포를 치사시키도록 표적세포내에 제공하였다.
나노입자를 치료적 활성제와 함께 제조하면, 입자에 담지될 수 있는 활성제의 양은 표적조직 및/또는 세포상에서 바람직한 효과를 달성하는데 있어 부가적 인자일 것이다.
하기 표 I-IV를 참조하면, 지질 혼합물에 부가된 파클리탁셀, 카르무스틴, 에토포시드 및 캄프토테신의 각 양 및 상기 제조후에 잔류하는 양(담지량)을 실시예 3에 기재된 방법에 따라서 지질 혼합물의 중량 함수로서 산출하였다. 이들 결과를 종래기술의 공지된 전달 계와 비교한다.
표 I.
지질 나노입자에서 파클리탁셀의 담지
표 II.
지질 나노입자에서 카르무스틴 담지
표 III.
지질 나노입자에서 에토포시드 담지
표 IV.
지질 캄프토테신에서 캄프토테신 담지
상기와 같이 제조되고 상기 표 I-IV에 나타낸 바와 같이 약물의 담지량을 결정한 후 세포는 약물이 혼입되지 않은 나노입자와 비교한 나노입자의 세포 내재화를 측정하였다.
도 3에 도시한 바와 같이, 약물이 혼입되지 않은 대조용과 비교하여, C6글리오마 세포내에 내재화된 나노입자의 양은 약물이 혼입되지 않은 나노입자의 내재화와 유사하거나 훨씬 초과(즉, 파클리탁셀 및 캄프토테신)하였다. 따라서, 본 발명의 나노입자는 약물이 담지될 때 내재화를 현저히 향상시키므로 종양조직 및 세포와 같은 표적 조직을 치료하기 위한 치료적 활성제를 전달하기 위한 효과적인 계를 제공한다.
본 발명의 바람직한 형태로서, 수용성 향상제 및/또는 용매를 나노입자의 제조공정에 혼입함으로써 수성 배지속에 분산된 지질 혼합물이 석출되어 치료적 활성제의 수율, 즉 전달효과를 감소시키지 않게하는 것이 바람직할 수 있다.
치료적 활성제를 함유하는 나노입자를 제조할 때 침전물의 형성을 방지하거나 최소화하기 위해, 지질 혼합물이 치료적 활성제와 조합될 때 수용해도 향상제를 혼입시킬 수 있다. 그 결과, 침전으로 인한 치료적 활성제 손실이 적게된다. 또한, 수용해도를 최대화하는 것은 환자의 몸에서 생성물의 바람직한 종양 표적 능력을 유지하면서 지질 혼합물의 담지량을 향상시킬 수 있다.
최적의 수용해도 향상제는 예컨대 에탄올, 아세토니트릴, 디메틸술폭시드, 클로로포름, 테트라히드로푸란, 에테르, 디메틸포름아미드, 디에틸에테르 및 이들의 조합과 같은 용매로부터 선택될 수 있다. 다른 수용성 향상제는 세제(비이온성, 음이온성 및 양이온성), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 또는 폴리에틸렌 옥시드 소르비탄 모노올레에이트와 같은 폴리소르베이트, 포스포티딜콜린, 포스포티딜에탄올아민 및 포스포포티딜세린과 같은 인지질을 포함한다. 다른 적합한 수용해성 향상제는 폴리옥시에틸렌 알코올, 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 콘쥬게이트된 소수성 잔기, 폴리에틸렌 글리콜 콘쥬게이트된 지질, 세라미드, 덱스트란, 콜레이트, 데옥시콜레이트 및 그의 혼합물을 포함한다.
수용해도 향상제는 존재하면 나노입자의 입자크기분포에 영향을 줄 수 있지만, 반드시 입자크기분포를 향상시키는 것은 아니다. 도 4A 내지 4D를 참조하면, 나노입자는 실시예 5에 기재된 방법에 의해 본 발명에 따라 제조된다(치료적 활성제 부재). 도 4B 내지 4D에 나타낸 나노입자는 특수한 수용해도 향상제(즉, 세제; 데옥시콜레이트, 나트륨 도데실 술페이트 및 Tween 80)를 포함하지만, 도 4A에 도시된 나노입자는 수용해도 향상제없이 제조된다.
도 4A에 도시된 바와 같이, 세제 부재하에 제조된 나노입자의 평균 입자 크기는 0.29 미크론이었다. 세제를 부가하면, 나노입자의 평균 입자 크기는 0.43 내지 0.46 미크론으로 증가하였다.
세제와 같은 수용해도 향상제의 존재는 나노입자의 내재화에 나쁜 영향을 주지 않는다. 도 5에 도시한 바와 같이, 실시예 6에 기재된 방법에 따라 세제를 사용하여 C6글리오마 세포내에 나노입자를 내재화시키는 것은 세제 부재하에서 제조된 나노입자와 동일하거나 유사하였다.
본 발명에 따라 제조된 나노입자의 담지량은 수용해도 향상제의 존재에 의해 영향을 받지 않는다. 표 V에 나타낸 바와 같이, 30중량%의 캄프토테신 만을 포함함시키거나 또는 세제(즉, 0.1% 데옥시콜레이트 및 0.1% Tween 80) 존재하에서 나노입자를 제조하였다. 표 V에 나타낸 바와 같이, 담지량은 세제를 함유하지 않는 나노입자에 비하여 세제를 함유하는 나노입자가 향상되었다.
표 V.
세제 존재하에서 지질 나노입자에 캄프토테신 담지
수용해도 향상제(예컨대 세제)를 사용하여 제조된 나노입자는 표적 조직 및 세포내에 효과적인 내재화를 제공하는 입자 크기 분포를 갖는다.
도 6A 내지 6D를 참조하면, 실시예 5에 따라 제조된 나노입자의 입자 크기 분포가 제공된다. 도 6C 및 도 6D에 특히 나타낸 바와 같이, 치료적 활성제(캄프토테신) 및 세제(데옥시콜레이트 및 Tween 80)를 함유하는 나노입자의 대부분은 0.1 내지 1.0 미크론 범위이다. 0.1 내지 1.0 미크론 범위를 벗어나는 나노입자는 약 80 내지 100 미크론 범위의 입자 크기를 갖는다. 이들 결과는 도 6A (세제 및 캄프토테신 함유하지 않음) 및 6B(세제 함유하지 않음)에 도시된 입자 크기 분포를 갖는 나노입자와 유사하다.
도 6A 내지 도 6D를 참조하여 기재한 나노입자는 실시예 6에 기재된 방법에 따라서 C6글리오마 세포와 함께 배양하였다. C6글리오마 세포중의 나노입자의 세포성 내재화는 캄프토테신 및 세제를 함유하는 나노입자를 비롯한 여러 유형의 나노입자에 대해 효과적이었다.
유제향상제는 수성 배지중에서 비-가스 함유 나노입자의 소망하는 유제 및 현탁액을 확실히 형성하도록 본 발명에 이용될 수 있다. 이러한 유제향상제는 트리카프린, 트리라우린, 트리미리스틴, 트리팔미틴, 트리스테아린, 소프리스탄 142 뿐만 아니라 경질 지방, 글리세롤, 모노스테아레이트, 글리세롤베헨네이트, 글리세로팔미토스테아레이트, 세틸팔미테이트, 데카논산, 베헨산 및 아시딘 12를 포함하며, 이들에 한정되지 않는다. 다른 유화 향상제는 콩 레시틴, 달걀 레시틴, 폴리옥시머 화합물(188, 182, 407 및 908), 티록사폴, 폴리소르베이트 20, 60 및 80, 나트륨 글리콜레이트, 타우로콜린산, 타우로데옥시콜린산, 부탄올, 부티르산, 디옥틸 나트륨 술포숙시네이트, 모노옥틸인산 및 나트륨 도데실 술페이트를 포함한다.
유제 향상제를 사용하면, 초기 나노입자의 제조에는 유제 향상제를 지질 혼합물 및 임의의 치료적 활성제를 조합하는 것이 바람직하다. 특히, 상기 지질 혼합물은 에탄올과 같은 임의의 수용해도 향상제와 완전히 혼합된 다음 초음파 또는 가열에 의해 교반된다. 충분한 시간 동안 부가적 교반하에서 유제향상제와 조합된 유제에 치료적 활성제를 부가하여 완전히 용해 또는 용매화시킨다.
앞서 나타낸 바와 같이, 본 발명의 약제학적 조성물은 투석에 의해 불순물을 제거함으로써 얻는다. 그 결과 얻은 지질 배지(예컨대 투석물)는 나노입자를 온혈동물에 투여하는 바람직한 수단을 제공한다. 투석은 임의의 비-미립자 지질 혼합물 성분, 약물 및/또는 용매를 제거하여 원하는 완충액 교환 또는 농도를 달성하는 바람직한 방법이다. 투석막 명목상 분자량 컷오프는 5,000 내지 500,000이며, 10,000 내지 300,000이 바람직하다.
적합한 지질 배지는 주사가능한 용액 또는 유제 또는 다른 약제학적으로 허용되는 투여경로에 의해 투여되기에 적합한 지질 배지를 포함하며, 이들은 예컨대 적합한 비독성 또는 허용가능한 희석제 또는 용매, 예컨대 만니톨, 1,3-부탄디올, 물, 완충액, 저탄소 알코올 및 수용액, 링거 용액, 덱스트로우스 또는 수크로오스 용액, 염화나트륨 등장액, 벤질 알코올 또는 기타 적합한 보존제, 생체활성을 향상시키기 위한 흡수 증진제 및/또는 기타 용해화제 또는 분산제를 함유할 수 있는 염수중의 용액을 함유할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 일반적으로 실질적으로 지질-용해성 치료적 활성제의 혼입을 위한 부형제로서 적합하다.
따라서, 종양 세포 증식, 혈관신생, 전이생장 또는 자연사멸을 제어하는 것에 의한 일차 종양의 치료 및 외과적 제거 후 또는 동시에 일차 종양의 방사선적 또는 기타 화학요법적 치료를 포함하는 암의 향상된 치료법을 생각할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 종양 혈관계에 대한 수동적인 축적을 통하여 치료적 활성제를 종양 덩어리로 전달하는 선택성 또 특이성을 증가시킨다.
본 발명은 치료적 활성제를 사용하여 환자를 치료하는 방법 및 치료적 활성제를 세포에 전달하여 질병, 상태, 증후 및/또는 증상을 예방, 진단, 및/또는 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명에 사용된 치료적 활성제는 비하전 또는 하전되거나, 비극성 또는 극성, 천연 또는 합성일 수 있다. 본 발명의 바람직한 구체예로서, 상기 치료적 활성제는 친지방성 폴리펩티드, 사이토톡신, 올리고뉴클레오티드, 세포독성 항신생물질제, 항대사물질, 호르몬, 방사활성 분자 등으로부터 선택될 수 있다.
상기에 나타낸 올리고뉴클레오티드는 안티센스 올리고뉴클레오티드 및 센스 올리고뉴클레오티드 (예컨대 통상적으로 벡터로 공지된 핵산)를 포함한다. 올리고뉴클레오티드는 서브유닛에 대하여 또는 서브유닛간의 결합에 대하여 천연 또는 합성일 수 있다. 바람직한 구체예로서, 상기 올리고뉴클레오티드는 치료적 이점을 전달할 수 있는 올리고뉴클레오티드이다.
항신생물질제는 공지되어 있으며 또 예컨대 다음 물질 및 이들과 같은 종류 또는 유사물질을 포함할 수 있다: 캄프토테신 및 그의 유사체, 예컨대 토포테칸 및 이리노테칸, 알트레타민, 아미노글루테티미드, 아자티오프린, 시클로스포린, 다카르바진, 닥티노마이신, 다우노루비신, 독세탁셀, 독소루비신, 젬시타빈, 에토포시드, 히드록시우레아, 이리노테칸, 인터페론, 메틸멜라민, 미토탄, 파클리탁셀 및 그 유사체, 예컨대 독세탁셀, 프로카르바진 HCl, 테니포시드, 토포테칸, 빈블라스틴 술페이트, 빈크리스틴 술페이트 및 비노렐빈.
다른 항신생물질제는 또한 액티노마이신, 블레오마이신 술페이트, 이다루비신, 플리카마이신, 미토마이신 C, 펜토스타틴 및 미토크산트론과 같은 항생물질 및 이들과 같은 종류 및 유사체; 시타라빈, 플루다라빈, 플루오로우라실, 플루옥수리딘, 클라드리빈, 메토트렉세이트, 메르캅토퓨린, 및 티오구아니딘과 같은 항대사물질; 부술판, 카르보플라틴, 시스플라틴 및 티오테파와 같은 알킬화제; 멜파란, 시클로포스파미드, 이포스파미드, 클로람부실 및 메클로레타민과 같은 질소 머스타드; 카르무스틴, 로무스틴 및 스트렙토조신과 같은 니트로소우레아; 및 리신과 같은 독소를 포함한다.
본 명세서에 이용된 바와 같이, "유효량의 치료적 활성제"는 소망하는 치료적 또는 진단적 효과를 달성할 수 있는 투여량 또는 다수 투여량을 의미한다. 일반적으로, 유효량의 치료적 활성제는 환자의 나이, 상태, 영양 상태, 체중, 성별 뿐만 아니라 처리할 상태정도 및 사용될 약물의 효능에 따라 다양하다. 정확한 투여량은 당업자들이 용이하게 결정할 수 있다. 이러한 투여량은 복잡한 경우에는개별 의사에 따라서 달라질 수 있다. 일반적으로, 나노입자는 유효량을 환자에게 투여할 수 있도록 전달된다. 투여량은 1회 투여되거나 또는 하루에 1 내지 4회 이상과 같이 나누어진 투여량 형태로 투여될 수 있다.
상기 투여는 소망하는 치료 효과를 얻도록 적합하게 조정될 수 있다. 특정 환자에 대한 특정 투여량 및 빈도는 사용한 특정 치료적 활성제의 활성, 대사 안정성 및 그 활성제의 작용 기간, 환자의 인종, 연령, 체중, 일반적 건강, 영양상태, 성별 및 식이요법, 투여형태 및 시간, 분비율, 약물 조합 및 특정 상태의 심각도를 비롯한 다양한 인자를 기분으로 하여 다양화되며 결정될 것이다. 일반적으로, 치료적 활성제의 매일 투여량은 소망하는 결과를 얻기 위한 매일 1회 또는 수회로 과도한 실험없이도 당업자들이 결정할 수 있다.
환자에서의 감응이 특정 투여량에서 충분한 경우, 더 높은 투여량(또는 상이하고, 보다 국소화된 전달 경로에 의한 더 높은 투여)은 환자 내성 정도를 알아보기 위해 이용될 수 있다. 치료적 화합물의 적합한 전신적 또는 표적 정도를 달성하기 위해 매일 다수회 투여도 고려할 수 있다.
치료하기 위한 바람직한 환자는 질병 또는 기타 병리학적 조건하에 있는 동물, 가장 바람직하게는 인간과 같은 포유류종 및 개, 고양이 등과 같은 가축이다.
본 발명의 약제학적 조성물을 투여하기 위한 다양한 방법이 가능하다. 선택된 특정 모드는 선택한 특정 치료적 활성제, 투여가 질병의 예방, 진단 또는 치료를 위한 것인지 여부, 처리되어야하는 의약적 장애의 심각도 및 치료적 효능을 얻는데 필요한 투여량에 따라 선택한다. 본 발명의 방법은 의약적으로 허용되는 다양한 모드의 투여를 이용하여 실시될 수 있으며, 임상적으로 허용되지 않는 악영향을 유발함없이 효과적인 활성 화합물 양을 생성한다. 이러한 투여형태는 경구투여, 흡입, 점막투여, 직장투여, 국소적, 경비, 경피, 피하, 정맥내, 근육내, 또는 주입방법을 포함하며, 이들에 한정되지 않는다.
본 발명의 약제학적 조성물은 염, 완충제, 보존제, 상용화 담체 및 경우에 따라 다른 치료적 성분을 함유할 수 있다. 의약에 사용되는 경우, 염은 약제학적으로 허용되어야하지만, 약제학적으로 허용되지 않는 염은 약제학적으로 허용되는 그의 염을 제조하기위해 사용될 수 있으므로 본 발명의 범위에서 제외되어서는 안된다. 이러한 약리학적 및 약제학적으로 허용되는 염은 다음 산으로부터 제조되는 것이며, 이들에 한정되는 것은 아니다: 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 말레산, 아세트산, 팔리시클릭산, p-톨루엔 술폰산, 타르타르산, 시트르산, 메탄 술폰산, 포름산, 말론산, 숙신산, 나프탈렌-2-술폰산, 및 벤젠 술폰산. 또한, 약제학적으로 허용되는 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속염, 예컨대 카르복시산 그룹의 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염으로 제조될 수 있다.
아래의 내용은 본 발명을 예시적으로 기재한 것일 뿐이다. 당업자라면 이들 논의로부터 또 첨부한 청구범위로부터 다양한 변화, 변경과 변이를 하기에 첨부한 특허청구범위에 기재된 발명의 정의와 범위를 벗어나지 않는 범위내에서 실시할 수 있을 것이다.
실시예 1
치료제없이 나노입자 제조
소정 중량비 요건을 충족하는 양의 특정 지질의 막으로부터 선택된 지질을 함유하는 10 mL의 지질 혼합물을 1 mL의 무수 에탄올에 현탁시켰다. 생성한 현탁액을 50 mL의 증류수에 부가하고 85 psi 공기 압력, 25℃로 설정된 110Y 마이크로플루이딕스 마이크로플루이다이저(Microfluidics, Inc. 제조, 매사추세츠 뉴톤 소재)를 4회 통과시켰다.
나노입자를 수집하고 그 동일 분량으로 나눈 부분에 대해 Horiba LA-910 레이저 스캐터링 입자 크기 분포 분석기를 이용하여 입자 크기 분포를 조사하였다.
실시예 2
치료제와 함께 나노입자 제조
소정 중량비 요건을 충족하는 양의 특정 지질의 막으로부터 선택된 지질을 함유하는 10 mL의 지질 혼합물을 1 mL의 무수 에탄올에 현탁시켰다. 4가지 약물, 파클리탁셀, 카르무스틴, 캄프토테신 및 에토프토시드중의 하나 및 무수 에탄올을 함유하는 저장액을 제조하고 상기 지질 혼합물과 조합하였다. 생성한 현탁액을 50 mL의 증류수에 부가하고 85 psi 공기 압력, 25℃로 설정된 110Y 마이크로플루이딕스 마이크로플루이다이저(Microfluidics, Inc. 제조, 매사추세츠 뉴톤 소재)를 4회 통과시켰다.
나노입자를 수집하고 그 동일 분량으로 나눈 부분에 대해 Horiba LA-910 레이저 스캐터링 입자 크기 분포 분석기를 이용하여 입자 크기 분포를 조사하였다. 15 mL의 각 제조한 물질을 농축시킨 다음 물로 2회 세척하고 에탄올에 용해시켰다.
실시예 3
나노입자의 담지량
실시예 2에 따라 제조된 나노입자에 대해 다음 방식으로 약물 담지량에 대해 측정하였다.
검량곡선은 에탄올 용해된 나노입자를 바탕으로 한 각 약물에 대해 UV 흡수 또는 형광발광을 기초로 확립하였다. 보다 자세하게는 다음과 같다: 에토프토시드, 파클리탁셀 및 카르무스틴을 Spectronic Genesys 5 분광광도계를 이용하여 254 nm, 230 nm 및 237 nm에서 UV 흡광을 측정하였다. 마이크로플레이트 플루오로미터(FLUOstar Optima, BM 랩 테크놀로지스 제조, 노쓰캐롤라이나 듀르햄 소재)를 이용하여 390 여기 및 460 발광으로 형광 모니터링함으로써 캄프토테신 양을 측정하였다.
염석 원심분리 및 100,000 명목상 분자량 컷오프 막을 갖는 Millipore Ultrafree 2BHK40 및 세척당 90'에 대해 3100 RPM으로 설정된 로터 A-4-62를 사용한 에펜도르프 5810R을 이용하여 세척하는 것에 의해 비-미립자 약물을 제거한 후 약물을 함유하는 나노입자를 준비하고 또 에탄올에 용해시켰다.
실시예 4
C 6 글리오마 세포에서 나노입자의 내재화
실시예 2에 따라 제조한 나노입자에 0.01% w/w의 지질 콜레스테릴 BoPy FL C12(Molecular Probes 제조, 오레건 유젠 소재)를 부가하였다.
혼입되지 않은 약물 및 염료를 증류수(1.2 L)로부터 제거하기 위하여 샘플(5 mL)을 2번 변경시키면서 투석(30분)시켰다. 웰당 104세포의 살포 밀도로 96-웰 플레이트에서 배양된 C6글리오마 세포는 각 실험을 하기 하루 전에 넣고 DMEM 및 10% 우태아혈청으로 구성된 완전 배지에서 생장시켰다.
샘플을 완전 배지로 희석시켜 50 ㎍/mL로 만들고 이것을 C6글리오마 세포에 부가하였다. 세포를 희석된 샘플과 함께 37℃에서 30분간 배양하였다. 적합한 배양시간 후, 나노입자 샘플을 각 웰로부터 흡입하였다. 100 μL 또는 PBS를 부가하는 것에 의해 1회 세척한 다음 흡입하고 동일한 부피의 PBS와 교환하였다.
세포의 형광 세기는 마이크로플레이트 플루오리미터 (FLUOstar Optima, BMG 랩테크노롤로지스, 인코포레이티드 제조, 노쓰 캐롤라이나 듀르햄 소재)를 사용하여 정량하였다.
실시예 5
세제를 함유하는 나노입자의 제조
도 6에 나타낸 캄프토테신 및 세제의 농도와 함께 200 ㎍/mL의 지질을 전체 부피 50 mL의 증류수와 조합한 이외에는 실시예 2의 과정에 따라 나노입자를 제조하였다. 이 샘플은 상기 혼합물을 마이크로플루이다이저(모델 110 Y, 마이크로플루이딕스, 인코포레이티드 제조, 매사추세츠 뉴톤 소재)를 4회 거치게함으로써 제조하였다. 수집한 생성물은 레이저 분산 입자 분포 분석기 (모델 LA-910, 호리바 인코포레이티드 제조, 미주리 앤 아버 소재)상에서 분석하였다.
실시예 6
C 6 글리오마 세포에서 나노입자의 내재화
적한한 농도의 캄프토테신 및 세제와 함께 200 ㎍/mL 지질 및 0.01% 콜레스테릴 BODIP Y-FL C12(w/w 지질)를 사용하여 전체 부피 50 mL의 증류수에서 나노입자 샘플을 제조하였다. 이 샘플은 상기 혼합물을 마이크로플루이다이저(모델 110 Y, 마이크로플루이딕스, 인코포레이티드 제조, 매사추세츠 뉴톤 소재)를 4회 거치게함으로써 제조하였다. 수집한 생성물은 레이저 분산 입자 분포 분석기 (모델 LA-910, 호리바 인코포레이티드 제조, 미주리 앤 아버 소재)상에서 분석하였다. 형광 지질 나노입자를 C6글리오마 세포에 부가하고 96-웰 플레이트에서 완전 배지중의 50 ㎍/mL의 농도로 배양하고 37℃에서 30분간 배양하였다. 샘플을 제거하고 세포 단층을 PBS로 1회 세척하였다. 각 웰에 100 μL의 PBS를 부가하고 나노입자 흡수는 마이크로플레이트 플루오리미터(FLUOstar Optima, BMG 랩테크놀로지스 제조, 노쓰캐롤라이나 듀르햄 제조)상에서 각 웰의 형광 세기를 측정함으로써 정량하였다. 각 샘플은 6개의 별도의 웰에서 읽고 그 결과를 평균내었다. 세제를 함유하는 각 샘플의 평균값은 세제를 함유하지 않는 샘플의 평균값으로 규준화하였다. 형광세기에 의해 정량화된 것과 같이 세제를 함유하는 각 샘플의 세포 흡수는 세제를 함유하지 않는 샘플의 세포흡수와 비교하여 나타내었다.

Claims (35)

  1. 소망하는 효과를 달성하기에 충분하게 표적조직 또는 세포내에 내재화될 수 있는 선택 지질의 혼합물을 포함하는 비-가스 함유 나노입자.
  2. 제1항에 있어서, 상기 선택 지질의 혼합물은,
    a) 약 10 내지 18개 탄소원자를 갖는 포화 카르복시산의 글리세롤 모노에스테르 및 약 10 내지 18개 탄소원자를 갖는 지방족 알코올로 구성된 군으로부터 선택된 한 개 이상의 제1 성분;
    b) 스테롤 방향족 산 에스테르로 구성된 군으로부터 선택된 한 개 이상의 제2 성분; 및
    c) 스테롤, 테르펜, 담즙산 및 담즙산의 알칼리 금속염으로 구성된 군으로부터 선택된 한 개 이상의 제3 성분을 포함하는 비-가스 함유 나노입자.
  3. 제2항에 있어서,
    a) 약 1 내지 18개 탄소원자를 갖는 지방족 산의 스테롤 에스테르; 당 산의 스테롤 에스테르; 당 산 및 약 10 내지 18개 탄소원자를 갖는 지방족 알코올의 에스테르, 당 및 약 10 내지 18개 탄소원자를 갖는 지방족 산의 에스테르; 당 산, 사포닌; 및 사포게닌으로 구성된 군으로부터 선택된 한 개 이상의 임의의 제4 성분; 및
    b) 약 10 내지 18개 탄소원자를 갖는 지방족 산의 글리세롤, 글리세롤 디- 또는 트리에스테르 및 약 10 내지 18개 탄소원자를 갖는 지방족 알코올로 구성된 군으로부터 선택된 한 개 이상의 임의의 제5 성분;으로 구성된 군으로부터 선택된 한 개 이상의 지질을 더 포함하는 비-가스 함유 나노입자.
  4. 제3항에 있어서, 상기 지질 혼합물의 중량비 (a): (b): (c): (d): (e)는 1-5:0.25-3: 0.25-3: 0-3: 0-3인 비-가스 함유 나노입자.
  5. 제1항에 있어서, 상기 나노입자의 주요부분은 약 0.01 내지 10 미크론 범위인 비-가스 함유 나노입자.
  6. 제5항에 있어서, 상기 나노크기의 입자의 주요 부분은 약 0.1 내지 5 미크론 범위인 비-가스 함유 나노입자.
  7. 제1항에 있어서, 한 개 이상의 수용해도 향상제를 더 포함하는 비-가스 함유 나노입자.
  8. 제7항에 있어서, 상기 수용해도 향상제가 세제인 비-가스 함유 나노입자.
  9. 제1항에 있어서, 한 개 이상의 유제 향상제를 더 포함하는 비-가스 함유 나노입자.
  10. 제1항에 있어서, 상기 표적 조직 또는 세포는 암에 걸린 조직 또는 세포인 비-가스 함유 나노입자.
  11. 제1항에 있어서, 한 개 이상의 치료제를 더 포함하는 비-가스 함유 나노입자.
  12. 제10항에 있어서, 상기 한 개 이상의 치료제는 암을 치료하는 치료제인 비-가스 함유 나노입자.
  13. 제12항에 있어서, 상기 암을 치료하는 치료제는 파클리탁셀, 카르무스틴, 에토포시드 및 캄프토테신 또는 그의 동일 종류 물질 또는 유사체 및 그의 조합물로 구성된 군으로부터 선택되는 비-가스 함유 나노입자.
  14. 표적조직 또는 세포에서 소망하는 효과를 달성하기에 충분하게 표적조직 또는 세포내에서 내재화될 수 있는 선택 지질의 혼합물, 및
    약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 비-가스 함유 나노입자를 포함하는 약제학적 조성물.
  15. 제14항에 있어서, 상기 선택 지질의 혼합물은,
    a) 약 10 내지 18개 탄소원자를 갖는 포화 카르복시산의 글리세롤 모노에스테르 및 약 10 내지 18개 탄소원자를 갖는 지방족 알코올로 구성된 군으로부터 선택된 한 개 이상의 제1 성분;
    b) 스테롤 방향족 산 에스테르로 구성된 군으로부터 선택된 한 개 이상의 제2 성분; 및
    c) 스테롤, 테르펜, 담즙산 및 담즙산의 알칼리 금속염으로 구성된 군으로부터 선택된 한 개 이상의 제3 성분을 포함하는 약제학적 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 상기 나노입자는
    a) 약 1 내지 18개 탄소원자를 갖는 지방족 산의 스테롤 에스테르; 당 산의 스테롤 에스테르; 당 산 및 약 10 내지 18개 탄소원자를 갖는 지방족 알코올의 에스테르, 당 및 약 10 내지 18개 탄소원자를 갖는 지방족 산의 에스테르; 당 산, 사포닌; 및 사포게닌으로 구성된 군으로부터 선택된 한 개 이상의 임의의 제4 성분; 및
    b) 약 10 내지 18개 탄소원자를 갖는 지방족 산의 글리세롤, 글리세롤 디- 또는 트리에스테르 및 약 10 내지 18개 탄소원자를 갖는 지방족 알코올로 구성된 군으로부터 선택된 한 개 이상의 임의의 제5 성분으로 구성된 군으로부터 선택된 한 개 이상의 지질을 더 포함하는 약제학적 조성물.
  17. 제15항에 있어서, 상기 지질 혼합물의 중량비 (a): (b): (c): (d): (e)는 1-5:0.25-3: 0.25-3: 0-3: 0-3인 약제학적 조성물.
  18. 제14항에 있어서, 상기 나노입자의 주요부분은 약 0.01 내지 10 미크론 범위인 약제학적 조성물.
  19. 제18항에 있어서, 상기 나노크기의 입자의 주요 부분은 약 0.1 내지 5 미크론 범위인 약제학적 조성물.
  20. 제14항에 있어서, 상기 나노입자는 한 개 이상의 수용해도 향상제를 더 포함하는 약제학적 조성물.
  21. 제20항에 있어서, 상기 수용해도 향상제가 세제인 약제학적 조성물.
  22. 제14항에 있어서, 한 개 이상의 유제 향상제를 더 포함하는 약제학적 조성물.
  23. 제14항에 있어서, 상기 표적 조직 또는 세포는 암에 걸린 조직 또는 세포인 약제학적 조성물.
  24. 제14항에 있어서, 한 개 이상의 치료제를 더 포함하는 약제학적 조성물.
  25. 제24항에 있어서, 상기 한 개 이상의 치료제는 암을 치료하는 치료제인 약제학적 조성물.
  26. 제25항에 있어서, 상기 암을 치료하는 치료제는 파클리탁셀, 카르무스틴, 에토포시드 및 캄프토테신 또는 그의 동일 종류 물질 또는 유사체 및 그의 조합물로 구성된 군으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
  27. a) 지질의 혼합물을 조합하여 용액을 형성하는 단계;
    b) 단계 a)에서 형성된 용액을 수성 배지와 조합하여 수성 현탁액을 형성하는 단계; 및
    c) 상기 수성 현탁액을 퍼튜베이팅(pertubating)하여 상기 수성 배지내에 나노입자를 형성하는 단계를 포함하는, 비-가스 함유 나노입자를 제조하는 방법.
  28. 제27항에 있어서, 상기 단계(c)에서 생성된 나노입자를 함유하는 수성 배지로부터 불순물을 제거하는 단계를 더 포함하는 방법.
  29. 제28항에 있어서, 불순물중의 하나는 바람직하지 않은 입자인 방법.
  30. 제14항에 따른 약제학적 조성물 유효량을 표적 조직 또는 세포에 투여하는 것을 포함하는 표적 조직 또는 세포를 치료하는 방법.
  31. 제24항에 따른 약제학적 조성물 유효량을 표적 조직 또는 세포에 투여하는 것을 포함하는 표적 조직 또는 세포를 치료하는 방법.
  32. 제25항에 따른 약제학적 조성물 유효량을 표적 조직 또는 세포에 투여하는 것을 포함하는 표적 조직 또는 세포를 치료하는 방법.
  33. 제26항에 따른 약제학적 조성물 유효량을 표적 조직 또는 세포에 투여하는 것을 포함하는 표적 조직 또는 세포를 치료하는 방법.
  34. 제27항의 방법에 의해 제조된 생성물.
  35. 제28항의 방법에 의해 제조된 생성물.
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