KR20040019299A - 대량 오토클레이빙 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은, a) 다당류를 수용액에 용해시키고 균질한 용액을 수득할 때까지 혼합하고; b) 수득한 용액을 하나 이상의 용기에 채우고; c) 용액을 포함하는 채워진 용기(들)를 오토클레이브 장치에 넣고; d) 센서를 하나 이상의 용기에 위치시키고; e) 채워진 용기를 오토클레이빙하는 것을 포함하는, 다당류의 대량 오토클레이빙 방법에 관한 것이다.
Description
다당류는 예를 들면 의약품에 사용된다. 다당류 첨가의 한 목적은 의약품에 높은 점성을 부여하기 위함이다. 이는, 예를 들면 접착성 조성물과 같은 조직처리(tissue treatment) 조성물을 더욱 취급하기 쉽게 하기 위해 필요하다. 몇몇 경우 다당류는 일부 단백질과 혼합될 수 있으며, 보통 의약품으로 사용될 때 살균할 필요가 있다.
단백질은 열에 민감하며 가열살균을 할 수 없어서, 보통 여과-살균된다. 그러나 다당류는 물질의 높은 점도와 높은 분자량으로 인해 여과-살균하기가 불가능하다. 따라서 다당류를 의약품에 사용할 수 있게 하기 위해서는 살균할 필요가 있다. 그러나 다당류 또한 열에 민감하고, 열에 의해, 그리고 특히 열처리 하에 장시간 놔두는 경우 분해된다. 다당류가 분해되면, 점성을 잃을 것이고, 더 이상 유용하지 않거나 전혀 사용이 불가능해질 것이다.
열민감성 물질은 몇 가지의 다양한 방법으로 살균되어 왔다. WO 00/24433 호에는 가열살균하는 동안에 글루코오스와 같은 열민감성 성분의 의약 물질 내 분해를 감소시키는 방법에 대해 기재한다. 이는, 제 1 의약 물질이 담긴 제 1 챔버, 및 제 1 의약 물질의 챔버보다 작은, 제 2 의약 물질의 일정량이 함유된 하나 이상의 제 2 챔버를 포함하는 다중 챔버 용기를 사용하여 이루어진다. 의약 물질의 살균을 위해 제 1 챔버를 소정 온도로 가열하고, 다중 챔버 용기를 가열하는 동안 제 2 챔버는 단열된다. 제 2 챔버의 단열을 제거하여, 살균 온도에서 제 2 챔버를 일정 시간 유지시킨다. 이어서 상이한 챔버의 내용물을 혼합할 수 있다.
본 발명에 따른 방법은 특히 히알루론산의 오토클레이빙에 관한 것이다. 미국특허 제 5,621,093 호에는 화학적 살균, 건조 가열 및 히알루론산을 용액 중에 살균함에 따른 단점을 극복하기 위해 고체 히알루론산을 증기-살균하는 방법에 대해 기재한다. 이들은 화학적 오염 및 분자량 감소의 원인이 될 수 있다.
Healon은 Pharmacia AB 에 의해 제조되는 히알루론산 함유 제품의 상표명이며, Healon은 약 1 ㎖ 의 부피를 갖는 작은 유리용기에서 살균된다. 따라서, 이들 용기는 매우 작다. 이제 다당류, 특히 히알루론산을 대량 오토클레이빙하는 것이 요구된다. 본 발명의 목적은 상술한 문제점을 해결하고, 전에는 불가능했던 대량 오토클레이빙 중의 점도 감소를 저하시키는 것이다.
발명의 개요
본 발명은 다당류를 용액에 용해시키고, 수득한 용액을 포함한 용기의 두께가 15 ㎜ 미만이 되도록 하는 양으로 용기에 상기 용액을 채우고, 용액을 소정 온도로 가열한 후, F0> 8 일 때 냉각을 시작하는 것을 포함하여 채워진 용기를 오토클레이빙하는 것을 포함하는, 다당류의 대량 오토클레이빙 방법에 관한 것이다.상기 용액은 소정 시간 동안 소정 온도를 초과하여 유지될 것이다.
본 발명에 따른 방법으로 오토클레이빙된 다당류의 점도는 어느 정도로, 그러나 허용가능한 수준으로 감소됨이 밝혀졌다. 점도 감소는 적으며, 점도는 여전히 만족스러운 수준이다. 따라서, 상기 방법은 분자량에는 영향이 적으므로, 살균된 용액은 그 목적을 위해 사용될 수 있을 것이다.
본 발명은 다당류의 대량 오토클레이빙(autoclaving), 특히 히알루론산의 대량 오토클레이빙 방법에 관한 것이다.
도 1 은 플라스틱 봉지인 용기의 평면도를 나타낸다.
도 2 는 본 발명에 따른 용액을 함유하는 플라스틱 봉지의, 도 1 의 I-I 선을 따르는 단면도를 나타낸다.
도 3 은 용액을 함유하는 통상적 플라스틱 봉지의, 도 1 의 I-I 선을 따르는 단면도를 나타낸다.
도 4 는 실시예 1 로부터의, 시간에 대한 오토클레이브 챔버의 온도, 용기 내 위치한 센서의 온도 및 F0값의 곡선을 나타내는 그래프이다.
도 5 는 실시예 2 로부터의, 전단율에 대한 오토클레이빙된 히알루론산나트륨 및 Healon의 점도 곡선을 나타내는 그래프이다.
본 발명은 하기 단계를 포함하는 다당류의 대량 오토클레이빙 방법에 관한 것이다:
다당류를 pH 약 6 내지 8 의 수용액에 용해시키고, 균질한 용액이 수득될 때까지 혼합하는 단계,
수득한 용액을 하나 이상의 용기에, 용액을 포함한 용기의 두께가 15 ㎜ 미만이 되는 양으로 채우는 단계,
용액을 포함하는 채워진 용기(들)를 오토클레이브 장치에 넣는 단계,
하나 이상의 용기에 센서를 위치시키는 단계, 및
용액을 소정 온도로 가열한 후, F0> 8 일 때 냉각을 시작하고, 용액을 소정 시간 동안 소정의 온도를 초과하여 유지시키는 것을 포함하는, 채워진 용기를 오토클레이빙하는 단계.
용액을 소정 온도로 가열한 후, F0> 8 일 때 냉각을 시작하는 한, 아무 종류의 오토클레이브 장치나 사용할 수 있다. 시작되는 냉각은 오토클레이브 장치의 냉각이며, 동시에 용액이 냉각된다. 그러나 용액은 오토클레이브 장치보다는 느리게 냉각될 것이며, 이는 본 발명에 따른 방법에 따른 온도를 나타내는 도 4 에서 볼 수 있다. F0값은 공정 중에 최고 약 10 내지 12 에 도달하며, 공정은 유리하게 짧은 시간 내에 완료된다. 이에 따라 다당류의 분해가 감소된다.
F 는 미생물을 살균하는 살균 공정의 용량, 또는 살균 공정의 살균 용량에 대한 척도로서 활용된다. 이는 기준 척도이며, 살균 공정 중에 살균되는 미생물의 특정 비율을 나타내는데, F 는 121℃에서 상기 특정 치사율에 도달하기 위해 필요한 시간을 나타낸다.
F0의 개념은, 1976 년에 FDA 의 "LVP를 위한 제시 규정"에 도입되었을 때, 약학적 살균에 사용되기 시작했다. 살균의 치사 효과는, 121.11℃의 일정 온도에서 t121.11°의 시간 동안 수행되는 이론적 살균과 연계하여 계산한다 (121.11℃ 는 정확히 250℉에 해당하는 온도이고; 본 출원인은 단순성을 위해 상기 온도가 121.0°에 해당하는 것으로 F0를 계속 취급할 것이다). 상기와 같이 계산한 시간이 F0이다. 계산은, 살균 온도가 시간 t 동안에 T에서 일정하게 유지되지 않고 상기 값 위주로 변동하더라도, 몇 가지 부가적 복잡성이 첨가되겠지만 당연히 수행될 수 있다. 수학적 표현으로는, F0는 하기와 같이 표현된다:
[식 중, 델타 t = T 측정간의 시간 간격
T = 시간 t 에서의 살균 물질의 온도
Z = 10 과 동일한 것으로 가정하는 온도 상수].
용기 1 을, 본 발명에 따른 용기의 바람직한 유형인 플라스틱 봉지 1 의 평면도인 도 1 에 나타내었다. 상기 용기는 도면에 나타나듯이 입구 3 을 갖는다. 본 발명에 따른, 용액이 함유된 플라스틱 봉지 1 의 도 1 에서의 I-I 선에 따른 단면도를 도 2 에 나타내었다. 비교로서, 통상적인 용액 함유 플라스틱 봉지 2 의 단면도를 도 3 에 나타내었다.
도 2 에 나타난, 용액 함유 용기의 두께 t 는 바람직하게는 10 ㎜ 미만이고, 가장 바람직하게는 7 미만이다. 용기는 바람직하게는 플라스틱 봉지 1 이고, 상기 플라스틱 봉지에 적당한 물질은 폴리테트라플루오로에틸렌 또는 고온을 견딜 수있는 기타 고분자 물질이다.
바람직한 구현예에서 플라스틱 봉지 1 인 용기 1 은 3차원 공간적이다. 플라스틱 봉지 1 은 본질적으로 폭 w, 길이 l 및 두께 t를 갖는다. 본원에서는 두께 t 가 가장 적은 값을 갖는다. 따라서, 플라스틱 봉지 1 이 지지대 상에 납작하게 놓이면 (도 1 에서 보다시피), 두께 t 는 지지대에 대해 수직인 치수이다. 두께 t 를 도 2 에 나타내었다. 폭 w 및 길이 l 은 두께 t 보다 더 큰 값을 갖는다. 그러나 가장 중요한 것은 두께 t 이며, 15 ㎜ 미만의 값을 갖는다. 상기 봉지 1 은 유연성이고, 용액이 봉지 내에 채워진 경우에는 두께 t 가 증가하며, 봉지 1 의 두께 t 는 최고 15 ㎜ 가 될 것이다. 플라스틱 봉지 1 이 바람직한 용기 1 이지만, 다른 용기도 가능하다. 이들은 본질적으로 폭 w, 길이 l 및 두께 t 를 가질 수 있으며, 두께 t 가 가장 적은 값을 갖는다. 용기의 다른 형태, 예컨대 불규칙한 형태도 물론 가능하다. 그러나 용기의 두께 t 가 용기 1 의 공간적 치수 중 가장 적은 값을 가지며, 상기 두께 t 는 15 ㎜ 미만이다. 용기는 유연하거나 딱딱할 수 있다.
오토클레이빙되는 다당류의 양은 약 250 ㎖ 이상일 수 있다. 이는 전에는 불가능했다. 이러한 양이 병에 채워지면, 병의 중간에서 살균하기에 충분히 높은 온도에 도달하기 위한 시간은 너무 오래 걸릴 것이다. 그러한 긴 시간은 다당류를 분해시킬 것이다. 오토클레이빙에 사용되는 플라스틱 봉지는 약 1 또는 2 리터의 부피를 가질 수 있다. 상기와 같은 부피를 갖는 봉지가 사용되는 경우, 오토클레이빙에 필요한 시간 또한 너무 길어질 것이며, 다당류가 분해될 것이다.본 발명에 따르면, 플라스틱 봉지 1 을 보다 적은 정도로, 예를 들면 용액을 포함한 봉지 1 의 두께 t 가 15 ㎜ 미만이 될 때까지 채우면, 다당류를 오토클레이빙하는 시간이 그리 길지 않다는 것이 밝혀졌다. 다당류의 분해율은 허용가능한 정도이다. 오토클레이빙의 짧아진 시간은, 열 전환이 꽉 찬 플라스틱 봉지 또는 동일한 양을 함유하는 병에 비해 얇은 플라스틱 봉지에서 더욱 용이하기 때문이다.
250 ㎖의 부피가 1 또는 2 리터의 봉지에 충전되어 사용되는데, 이는 상기 봉지가 시판되기 때문이다. 용기의 두께가, 예를 들면 15 ㎜ 미만, 바람직하게는 10 ㎜ 미만, 가장 바람직하게는 7 ㎜ 미만인 한, 다른 부피도 가능하다.
다당류는 수용성이며, 이는 사용되는 성분에 필요한 특성이다. 기타 수용성 고분자도 또한 사용될 수 있다. 이들은 의약 물질에서의 사용에 중요한 특성인, 용액에서의 증점 효과를 가져야 한다. 점도는 고분자의 농도 및 분자량에 의존적이다.
다당류는, 예를 들면 글루코오스 아미노글리칸일 수 있으며, 이들은 황산헤파린, 황산콘드로이틴 또는 이들의 염 또는 이들의 유도체 중에서 선택된다.
다당류는 히알루론산, 카르복시메틸 셀룰로오스, 잔탄, 아라비아검, 전분 또는 이들의 염 또는 이들의 유도체 중에서도 선택될 수 있다. 본 발명에 따르면, 다당류의 염 또는 유도체는 항상 사용될 수 있으며, 명시되지 않더라도 포함된다.
다당류는 바람직하게는 히알루론산 또는 그의 염 또는 유도체이며, 적당한 히알루론산은 히알루론산나트륨이다. 히알루론산은 용액 중에 점도를 증가시키며, 또한 의약 물질에서 사용될 때 치료적 및 약학적으로 우수한 효과를 갖는다.
본 방법에 따라 오토클레이빙되는 히알루론산 또는 다당류는 의약 물질에 사용되기에 적합하다. 단순성을 위해, 하기에서는 히알루론산을 언급할 것이나, 임의의 적당한 다당류 또한 사용될 수 있다. 의약 물질을 제조하기 위해서는 히알루론산은 단백질과 혼합될 수 있다. 이들은 열민감성이며, 오토클레이빙할 수 없다. 단백질은 보통 여과 살균되며, 그 후에 히알루론산과 혼합될 수 있다.
단백질의 한 예는 트롬빈이며, 이는 히알루론산과 혼합될 수 있다. 상기 혼합물은 다른 성분과 함께 사용되어, 접착성 물질, 상처치유 물질, 지혈 물질 등일 수 있는 의약 물질을 형성할 수 있다. 이들 의약 물질은 보통 피브린 또는 피브리노겐과 혼합된다. 기타 통상적으로 사용되는 성분 또한 의약 물질에 포함될 수 있다. 미국특허 제 5,631,011 호는, 피브린 또는 피브리노겐 및 증점성 고분자, 예컨대 히알루론산을 함유하는 조직처리 조성물과 같은 의약 물질을 개시한다. 트롬빈 또한 조성물에 사용될 수 있다. 상기 조성물은 두 가지 성분 조성을 갖는다. 성분들은 조성물이 사용되는 때에, 예를 들면 외과 수술시에 직접 혼합될 수 있다. 상기 문헌에는 히알루론산의 살균에 대해서는 언급이 없다. 그러나 상기 의약 물질을 적용할 때 사용되는 양은 보통 적으며, 본 발명에 따라 필요한 양으로 대량 오토클레이빙할 필요는 없다.
미국특허 제 5,631,011 호에 기재된 것과 같은 상기 조성물에 히알루론산을 사용함에 따른 장점은, 히알루론산이 조직처리 조성물의 점성을 향상시킨다는 것이다. 예를 들면, 물과 같은 유동성을 갖는 접착성 성분은 접착제의 취급을 어렵게 한다. 용액 중에서는, 히알루론산이 매우 확장된 랜덤 코일의 형태를 취하며, 이미 낮은 농도에서 유연성의 분자 네트워크를 이루며 뒤엉켜서, 히알루론산염에 흥미로운 유변학적 특성을 부여한다. 이외에도, 히알루론산은 또한 치료적 및 약학적 효과를 갖는다. 히알루론산이 처리 조성물에 사용되는 경우, 점도가 향상되고 우수한 수준으로 정착된다. 이제 더 큰 부피의 살균된 히알루론산이 필요하며, 상기 문제는 본 발명에 따라 해결된다. 히알루론산이 US 5,631,011 호에 사용될 때에는, 시판되는 유일한 히알루론산인 Healon이 사용된다. Healon의 용기는 약 1 ㎖ 로 매우 작다. 이제 히알루론산을 적당한 단백질, 예컨대 트롬빈과 혼합하는 것이 관심을 끌며, 히알루론산을 오토클레이빙한 후 트롬빈과 혼합할 때 더 많은 양을 제조할 수 있다. 혼합된 트롬빈과 히알루론산은 이어서 다음 단계에서 적당한 크기의 더 작은 용기에 배분된다.
히알루론산은 바람직하게는 단백질과 혼합된다. 특히 바람직한 단백질은 트롬빈이다. 트롬빈은 알칼리 및 산성 환경에 민감하며, 따라서 트롬빈에 맞춰진 오토클레이빙용 완충액의 pH 는 약 6 내지 8 이다. 낮은 함량의 보조염 또한 필요하며, 염화칼슘이 상기 목적을 위해 사용될 수 있다. 오토클레이빙 전에 히알루론산을 용해시키기 위한 완충액은 상기와 같이 트롬빈에 맞춰진다. 상기 환경은 히알루론산에 최적은 아니며, 이는 히알루론산이 소량 분해되게 한다. 그러나 이러한 분해는 히알루론산의 사용에 있어 허용가능하다. 오토클레이빙 또한 히알루론산을 분해시키며, 상기 분해 또한 허용가능하다. 본 발명에 따른 오토클레이빙은 상기와 같은 양이 가능하게 하는 첫 번째 시도이다.
히알루론산은 바람직하게는 하기를 함유하는 완충액에 용해되며,
0.045 내지 0.055 M Arg, HCl
0.045 내지 0.055 M Gly
0.045 내지 0.055 M Lys, HCl
0.01 내지 0.18 M NaCl
0.035 내지 0.045 M CaCl22H2O
또한 히알루론산이 23 ㎎/㎖ 이하의 양으로 용해된다.
히알루론산염은 바람직하게는 10 - 23 ㎎/㎖ 의 양으로 용해된다. 23 ㎎/㎖ 초과의 양은 용해가 불가능하며, 농도가 10 ㎎/㎖ 미만이면 점도가 충분히 높지 않을 것이다. 그러나, 일부 응용에서는 점도가 높지 않아도 되며, 히알루론산염은 약 0.1 - 10 ㎎/㎖ 의 양으로 용해될 수 있다. 또다른 응용에서는 히알루론산염의 농도가 5 - 15 ㎎/㎖ 일 수 있다.
히알루론산염은 완충액에 용해시키고 균질한 용액이 수득될 때까지 혼합한다. 이는 약 2 일 정도 걸릴 수 있다. 용액을 플라스틱 봉지 1 에 채우고, 이를 오토클레이브 장치에 넣고, 센서를 하나 이상의 봉지에 넣는다. 하기 실시예에서 사용되는 봉지는 폭 w 가 170 ㎜, 길이 l 이 170 ㎜, 및 두께 t 가 7 ㎜ 이다. 다른 길이 l 및 폭 w 은 가능하나, 두께는 항상 15 ㎜ 미만이다. 오토클레이빙은 먼저 용액을 소정 온도로 가열함으로써 수행한다. 상기 온도는 약 121 내지 130℃ 이며, 용액은 상기 온도로 약 3 내지 7 분 안에 가열한다. F0값을 계산할 수 있고, F0> 8 일 때 냉각이 시작되는 오토클레이빙 프로그램을 갖춘 것이라면, 아무 종류의 오토클레이브 장치나 사용할 수 있다. 냉각은 오토클레이브 장치의 냉각을 의미한다. 도 4 에서는, F0가 약 8 일 때 오토클레이브 장치의 냉각이 시작됨을 볼 수 있다. 동시에 용액 또한 냉각되기 시작함을 볼 수 있다. 용액이 가열되면, 소정 온도에서 소정 시간 동안, 약 3 내지 6 분간 유지될 것이다. 봉지의 확장을 피하기 위해, 역압(counter-pressure)을 사용할 수 있다. 역압은 질소 가스를 사용하여 수행할 수 있다. 가열 및 냉각 사이클은 분해를 방지하기 위해 가능한 한 짧아야 한다. F0값은 오토클레이빙 공정 중에 최고 약 10 내지 12 에 달한다. 용액은 약 5 내지 12 분간 약 65 내지 90℃ 의 온도로 냉각된다. 도 4 에서는, 상기 냉각이 오토클레이브 장치의 냉각과 거의 동시에 시작되는 것을 볼 수 있다. 전 공정은 약 11 내지 25 분 후에 완료되며, 이는 유리하게 짧은 시간이다. 보다 더 바람직한 간격은 11 내지 20 분이다. 상기 시간 제한은 살균이 더 이상 이루어지지 않는 때이며, 이는 미생물학적으로 확인되어야 한다.
본 발명에 따라 상기와 같은 얇은 봉지 1 을 사용하면, 에너지 전이가 빠르며, 온도 기울기가 방지된다. 이는 상기와 같은 민감성 물질의 대량 오토클레이빙을 가능하게 하며, 전에는 상기와 같은 양은 불가능했다.
히알루론산이 용해된 완충액은 상술한 바와 같이 트롬빈과의 혼합을 위해 조절된다. 상기 완충액은 히알루론산에는 최적이 아니며, 히알루론산의 붕괴가 어느 정도 일어난다. 그러나 완충액 및 오토클레이빙으로 인한 붕괴는 허용가능하다. 점도는 여전히, 예를 들면 의약 물질에서 사용되기에 충분히 높다.
히알루론산은 본원에 기재된 방법에 따라 다른 완충액 중에서 오토클레이빙될 수도 있다. 상기와 같은 완충액은 약성 인산염 완충액일 수 있다. 그러나 임의의 적당한 완충액이 사용될 수 있다.
본 방법에 따른 장점은 전 공정이 약 11 내지 25 분, 바람직하게는 11 내지 20 분 내에 완료된다는 것이며, 살균 사이클은 F0> 8 일 때 종결, 즉 F0> 8 일 때 냉각이 시작된다. 이밖에, 무엇보다도, 히알루론산을 약 250 ㎖ 의 양으로 살균하는 것은 전혀 불가능하였다.
오토클레이빙된 히알루론산염을 트롬빈과 함께 사용하는 경우, 트롬빈 및 히알루론산염을 혼합하고, 밤새 교반할 필요가 있다. 혼합물을 적당한 부피의 용기에 채운다. 이러한 단계는 살균 환경에서 수행된다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 분야의 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 적당한 방법 및 물질을 하기에 기술하나, 본원에 기술한 것과 유사하거나 대등한 방법 및 물질도 또한 본 발명의 수행 또는 시험에 사용할 수 있다. 본원에 언급된 모든 문헌, 특허출원, 특허 및 기타 참조문헌은 전체가 참조문헌으로서 인용된다. 모순되는 경우, 여러 가지 정의를 포함한 본 명세서가 조절할 것이다. 또한, 물질, 방법 및 실시예는 단지 예시적이며, 제한하는 의도가 아니다.
하기에, 첨부된 실시예에서 본 발명을 기술하며, 이는 본 발명을 설명하기 위함이나 보호 범위를 제한하는 것은 아니다.
실시예 1
본 실시예는 완충액에 용해된 히알루론산나트륨을 오토클레이빙하는 방법을 나타낸다. 시간에 대한 오토클레이브 챔버의 온도, 히알루론산나트륨을 함유하는 용기 내 온도, 및 F0값의 그래프를 도 4 에 나타내었다.
히알루론산나트륨 18 ㎎/㎖을 하기 함량의 완충액에 용해시켰다.
완충액
0.05 M Arg, HCl
0.05 M Gly
0.05 M Lys, HCl
0.16 M NaCl
0.04 M CaCl22H2O
용액 600 ㎖를 제조하고, 균질한 용액을 수득할 때까지 교반하였다. 이는 실온에서 약 2 일 걸렸다. 플라스틱 봉지 2 개를 용액 250 ㎖ 로 채워, 내용물을 포함한 봉지의 두께가 약 7 ㎜ 가 되게 하였다. 폭 w 은 170 ㎜ 였고, 길이 l 은 170 ㎜ 였다. 봉지의 정상적 부피는 1 ℓ 였다. 센서 A를 봉지 중 하나에 넣고, 오토클레이빙을 시작하였다. 오토클레이빙은 역압을 사용하고, F0> 8 일 때 냉각이 시작되는 팬 오토클레이빙 프로그램을 사용하여 수행되었다. 도 4 의 곡선은 시간 (분 단위)에 대한 오토클레이브 챔버 내 온도, 센서 A 로부터의 봉지 내 온도, 및 계산된 F0 값에 대한 그래프를 나타낸다. 챔버의 가열 및 냉각에 대한곡선은 오토클레이브에 의존한다. 안전상의 이유로, 봉지가 80℃ 로 냉각될 때까지 오토클레이브 장치를 닫아두었다. 다르게는, 용기 온도가 100℃ 미만일 때 봉지를 제거할 수도 있다.
도 4 에서는, 봉지 내에서 온도가 약 4 분 후에 121℃에 신속히 도달하는 것을 볼 수 있다. 냉각은 F0> 8 일 때 시작된다. 용액의 온도는 121℃ 초과에서 수 분간 유지된다. 온도는 챔버의 냉각에 따라 감소한다. 봉지 내 온도가 약 80℃에 도달하면, 오토클레이브를 열고 봉지를 제거한다. 가열 시간은 매우 짧으며, 냉각 시간 또한 다소 짧다. 통상적인 살균 시간은 냉각 및 가열 시간을 제외하고 약 121℃에서 약 30 분일 수 있다. 본 실시예의 전 공정은 17 분 후에 완료되었다.
실시예 2
본 실시에는 본 발명에 따라 오토클레이빙된 히알루론산염의 점도를 나타내며, Healon의 점도를 비교로서 나타낸다.
히알루론산염의 오토클레이빙의 두 가지 작동을 상이한 시간에 수행하였다. 히알루로네이트염 18 ㎎/㎖을 하기를 함유하는 용액에 용해시켰다.
0.05 M Arg, HCl
0.05 M Gly
0.05 M Lys, HCl
0.16 M NaCl
0.04 M CaCl22H2O.
용액을 약 2 일간 교반하여, 균질한 용액을 수득하였다. 이어서, 용액을 실시예 1 과 동일한 방식으로 오토클레이빙 하였다. 오토클레이빙 후에, 용액을 다시 하루 동안 더 교반한 후, 용액에 대해 점도를 측정하였다. 회전식 점도측정은 부피 0.6 ㎖ 에 대해 Stress Tech 레오미터로써 37℃에서 다양한 전단율에서 수행하였다.
동일한 점도 측정을 Pharmacia AB 사 제조 Healon에 대해 수행하였다. Healon은 히알루론산 10 ㎎/㎖ 의 농도를 가졌다. 결과를 도 5 에 나타내는데, 여기서는 점도가 전단율에 대해 그래프화된다.
Healon은 의약 용도에 양호한 점도를 갖는다. 도 5 에서는 본 발명에 따라 오토클레이빙된 히알루론산염이 Healon과 동일한 수준의, 허용가능한 수준의 점도를 갖는다는 것을 나타낸다. 따라서, 본 발명에 따른 오토클레이빙은 히알루론산염의 점도 및 분자량에 대해 영향이 적다.
상기 두 실시예에 의해 히알루론산염에 대한 대량 오토클레이빙이 가능하고, 점도 및 분자량이 허용가능한 수준으로 감소됨을 볼 수 있었다. 이는, 히알루론산의 높은 분해율로 인해 히알루론산의 대량 오토클레이빙이 불가능하였으므로, 신규하다. 본 발명에 따른 신규한 방법으로 이제 상기가 가능하며, 오토클레이빙된 히알루론산은 광범위한 분야의 용도를 갖는다.
Claims (19)
- 하기 단계를 포함하는, 다당류의 대량 오토클레이빙 방법:다당류를 pH 약 6 내지 8 의 수용액에 용해시키고, 균질한 용액이 수득될 때까지 혼합하는 단계;수득한 균질한 용액을 하나 이상의 용기에, 용액을 함유하는 하나 이상의 용기의 두께가 15 ㎜ 미만이 되는 양으로 채우는 단계;균질한 용액을 함유하는 하나 이상의 용기를 오토클레이브 장치에 넣는 단계;하나 이상의 용기에 센서를 위치시키는 단계; 및균질한 용액을 소정 온도로 가열한 후, F0> 8 일 때 냉각을 시작하고, 상기 균질한 용액을 소정 시간 동안 소정 온도를 초과하여 유지시키는 것을 특징으로 하는, 균질한 용액을 함유하는 하나 이상의 용기를 오토클레이빙하는 단계.
- 제 1 항에 있어서, F0값이 오토클레이빙 방법 중에 최고 약 10 내지 12 에 도달하는 방법.
- 제 1 항에 있어서, 균질한 용액을 함유하는 용기의 두께가 10 ㎜ 미만인 방법.
- 제 3 항에 있어서, 균질한 용액을 함유하는 용기의 두께가 7 ㎜ 미만인 방법.
- 제 1 항에 있어서, 용기가 플라스틱 봉지인 방법.
- 제 1 항에 있어서, 소정 온도가 121 내지 130℃ 범위 내인 방법.
- 제 6 항에 있어서, 균질한 용액이 약 3 내지 7 분 안에 상기 소정 온도로 가열되는 방법.
- 제 7 항에 있어서, 균질한 용액이 3 내지 6 분간 소정 온도에서 유지되는 방법.
- 제 8 항에 있어서, 균질한 용액이 약 5 내지 12 분간 약 65 내지 90℃의 온도로 냉각되는 방법.
- 제 9 항에 있어서, 오토클레이빙 방법이 약 11 내지 25 분 후에 완료되는 방법.
- 제 1 항에 있어서, 다당류가 글루코오스 아미노글리칸을 포함하는 방법.
- 제 11 항에 있어서, 글루코오스 아미노글리칸이 황산헤파린, 황산콘드로이틴, 또는 이들의 염 또는 이들의 유도체를 포함하는 방법.
- 제 1 항에 있어서, 다당류가 카르복시메틸 셀룰로오스, 잔탄, 아라비아 검, 전분, 또는 이들의 염 또는 이들의 유도체를 포함하는 방법.
- 제 1 항에 있어서, 다당류가 히알루론산 또는 그의 염 또는 유도체를 포함하는 방법.
- 제 14 항에 있어서, 히알루론산이 히알루론산나트륨인 방법.
- 제 15 항에 있어서, 히알루론산나트륨이 하기를 함유하는 완충액에 용해되고:0.045 내지 0.055 M Arg, HCl0.045 내지 0.055 M Gly0.045 내지 0.055 M Lys, HCl0.01 내지 0.18 M NaCl0.035 내지 0.045 M CaCl22H2O또한 히알루론산염이 23 ㎎/㎖ 이하의 양으로 용해되는 방법.
- 제 16 항에 있어서, 히알루론산염이 10 - 23 ㎎/㎖ 의 양으로 용해되는 방법.
- 제 5 항에 있어서, 봉지의 팽창을 방지하기 위해 역압(counter-pressure)이 사용되는 방법.
- 제 18 항에 있어서, 역압이 질소 가스를 사용하여 수행되는 방법.
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