KR20040019085A - Purification and crystalline forms of zaleplon - Google Patents

Abstract

본 발명은 잘레플론의 화학 합성에서 부산물로서 형성되는 경향이 있는 잘레플론의 위치이성체 및 잘레플론을 분리하여 거의 순수한 잘레플론을 생성할 수 있는 정제 방법에 관한 것이다. 또한, 이러한 방법을 사용하여 얻을 수 있는 잘레플론의 신규한 결정성 형태에 관한 것이다.The present invention is directed to a purification method capable of separating nearly zoleflon regioisomers and zaleplons, which tend to form as by-products in the chemical synthesis of zaleplon, to produce nearly pure zaleplon. It also relates to novel crystalline forms of zaleplon obtainable using this method.

Description

잘레플론의 정제 방법 및 이의 결정성 형태{PURIFICATION AND CRYSTALLINE FORMS OF ZALEPLON}Purification method of zaleplon and its crystalline form {PURIFICATION AND CRYSTALLINE FORMS OF ZALEPLON}

관련 출원의 교차 참조Cross Reference of Related Application

본 출원은 2002년 6월 12일자로 출원된 미국 특허 출원 제10/170,673호의 우선권 주장을 소급 적용한다. 또한, 본 출원은 2001년 8월 1일자로 출원된 미국 가출원 제60/309,391호, 2001년 9월 6일자로 출원된 동제60/317,907호 및 2002년 6월 12일자로 출원된 동제60/388,199호의 우선권 주장을 소급 적용한다. 이들 출원 모두는 본 명세서에서 참고로 인용한다.This application applies retroactively to claims of priority in US Patent Application No. 10 / 170,673, filed June 12, 2002. In addition, the present application discloses US Provisional Application No. 60 / 309,391, filed August 1, 2001, US 60 / 317,907, filed September 6, 2001, and US Patent No. 60 / 388,199, filed June 12, 2002. The claim of priority of the preceding paragraph is applied retroactively. All of these applications are incorporated herein by reference.

발명의 분야Field of invention

본 발명은 항불안, 항간질, 진정, 수면 및 골격 근육 이완제인 잘레플론에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 본 발명은 잘레플론의 최종 단계 처리 및, 최종 단계 처리시의 조절에 의하여 얻을 수 있는 약물의 특정 결정성 형태에 관한 것이다. 본 발명은 잘레플론의 위치이성체인 N-[3-(3-시아노피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)페닐]-N-에틸아세트아미드 (4)에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 잘레플론의 분석 및 평가를 위한 HPLC 방법에 관한 것이다.The present invention relates to zaleflon, which is an anxiety, antiepileptic, soothing, sleep and skeletal muscle relaxant. More specifically, the present invention relates to the specific crystalline forms of the drug obtainable by the final stage treatment of zaleplon and by the control during the final stage treatment. The present invention relates to N- [3- (3-cyanopyrazolo [1,5-a] pyrimidin-5-yl) phenyl] -N-ethylacetamide (4), which is a regioisomer of zaleplon. The present invention also relates to HPLC methods for the analysis and evaluation of zaleplon.

발명의 배경Background of the Invention

잘레플론은 항불안, 항간질, 진정 및 수면 성질을 갖는다. 이는 미국 식품의약국으로부터 불면증의 단기 치료에 대하여 승인받았으며, 상표명 Sonata^?으로 처방에 의하여 구입 가능하다. 잘레플론의 분자 구조는 공지되어 있으며, 하기 화학식과 같이 나타날 수 있다.Zaleflon has anti-anxiety, antiepileptic, soothing and sleeping properties. It is approved by the US Food and Drug Administration for short-term treatment of insomnia ^. It can be purchased by prescription. The molecular structure of zaleplon is known and can be represented by the following formula.

(1) (One)

잘레플론의 IUPAC명은 N-[3-(3-시아노피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)페닐]-N-에틸아세트아미드이다.The IUPAC name of zaleplon is N- [3- (3-cyanopyrazolo [1,5-a] pyrimidin-7-yl) phenyl] -N-ethylacetamide.

미국 특허 제4,626,538호에는 잘레플론 및 구조적 관련 화합물의 제조를 위한 일반적인 방법이 제공된다. 미국 특허 제4,626,538호의 실시예 2에는, N-(3-아세틸페닐)에탄아미드 (1)를 디메틸포름아미드 디메틸 아세탈과 반응시켜 N-[3-[3-(디메틸아미노)-1-옥소-2-프로페닐)]페닐]-N-아세트아미드 (2)를 형성한다. 미국 특허 제4,626,538호의 실시예 7에는 아세트아미드 (2)의 1차 아미드를 요오드화에틸로 알킬화하여 N-[3-[3-(디메틸아미노)-1-옥소-2-프로페닐]페닐]-N-에틸아세트아미드 (3)를 형성한다. 잘레플론은 실시예 14에서와 같이 환류 빙초산중에서 에틸아세트아미드 (3) 및 3-아미노-4-시아노피라졸 (4)을 축합시켜 제조한다. 잘레플론은 포화 중탄산나트륨 및 디클로로메탄의 사이에 비휘발물을 분배하고, 유기상을 건조시키고, 유기상을 흡착제(규산마그네슘)에 통과시키고, 헥산을 유기상에 첨가하고, 유기상을 냉각시키고, 유기상중에 형성된 고형물을 수집함으로써 생성된다. 생성물은 융점이 186℃∼187℃인 것으로 보고되었다. 전체적인 합성은 하기 반응식 1에 도시되어 있다. 미국 특허 제4,626,538호에는 임의의 반응중에 부산물이 형성되는 것에 대하여 기재되어 있지 아니하거나 또는, 부산물이 형성될 경우 잘레플론으로부터 이를 분리하는 방법에 대하여서는 설명되어 있지 않다.US Pat. No. 4,626,538 provides a general method for the preparation of zaleplon and structural related compounds. In Example 2 of US Pat. No. 4,626,538, N- (3-acetylphenyl) ethanamide (1) was reacted with dimethylformamide dimethyl acetal to give N- [3- [3- (dimethylamino) -1-oxo-2 -Propenyl)] phenyl] -N-acetamide (2). Example 7 of US Pat. No. 4,626,538 discloses N- [3- [3- (dimethylamino) -1-oxo-2-propenyl] phenyl] -N by alkylating the primary amide of acetamide (2) with ethyl iodide. -Ethylacetamide (3) is formed. Zaleflon is prepared by condensing ethylacetamide (3) and 3-amino-4-cyanopyrazole (4) in reflux glacial acetic acid as in Example 14. Zaleflon distributes nonvolatiles between saturated sodium bicarbonate and dichloromethane, dries the organic phase, passes the organic phase through an adsorbent (magnesium silicate), adds hexane to the organic phase, cools the organic phase, and forms in the organic phase. It is produced by collecting solids. The product was reported to have a melting point of 186 ° C to 187 ° C. The overall synthesis is shown in Scheme 1 below. US Pat. No. 4,626,538 does not describe the formation of by-products during any reaction or describes how to separate them from zaleplon when the by-products are formed.

미국 특허 제5,714,607호에는 잘레플론의 개선된 제조 방법이 개시되어 있다. 미국 특허 제5,714,607호에 의하면, 미국 특허 제4,626,538호의 최종 단계가 물을 아세트산 용매에 약 10%∼약 85% (v/v)로 첨가하여 개선될 경우, 개선된 수율 및 순도로 잘레플론을 얻을 수 있다. 미국 특허 제5,714,607호에 기재된 바와 같이, 개선된 조건은 반응 시간을 약 3∼3.5 시간에서 약 1∼3.5 시간으로 단축시키게 된다. 미국 특허 제5,714,607호의 표 1에 의하면, 잘레플론은 81.7∼90%의 수율 및 98.77∼99.4%의 HPLC 순도로 얻는다. 각각의 실시예에서, 잘레플론은 물 및 아세트산의 혼합물인 반응 혼합물로부터 결정화시켜 얻는다. 미국 특허 제4,626,538호에는 부산물이 공정중에 형성되는 것에 대하여 기재되어 있지 아니하거나 또는 부산물이 형성될 경우 잘레플로으로부터 이를 분리하는 방법이 설명되어 있지 않다.US Pat. No. 5,714,607 discloses an improved method for preparing zaleplon. According to US Pat. No. 5,714,607, when the final step of US Pat. No. 4,626,538 is improved by adding water in an acetic acid solvent at about 10% to about 85% (v / v), zaleplon can be obtained with improved yield and purity. Can be. As described in US Pat. No. 5,714,607, the improved conditions shorten the reaction time from about 3 to 3.5 hours to about 1 to 3.5 hours. According to Table 1 of US Pat. No. 5,714,607, zaleflon is obtained with a yield of 81.7-90% and HPLC purity of 98.77-99.4%. In each example, zaleplon is obtained by crystallization from a reaction mixture which is a mixture of water and acetic acid. U. S. Patent No. 4,626, 538 does not describe the formation of by-products in the process or describe how to separate them from zaleflo when they are formed.

공동으로 양도된 동시계류중인 미국 특허 출원 제10/170,673호에는 물 및 수혼화성 유기 화합물을 포함하는 반응 배지중에서 N-에틸아세트아미드 (3) 및 피라졸 (4) 또는 이의 산 부가염을 축합시켜 잘레플론을 제조하는 방법이 개시되어 있다.Co-pending co-pending US patent application Ser. No. 10 / 170,673 discloses condensation of N-ethylacetamide (3) and pyrazole (4) or acid addition salts thereof in a reaction medium comprising water and water miscible organic compounds. A method of making zaleplon is disclosed.

2002년 6월 12일에 출원된 미국 특허 출원 제10/170,673호를 본 명세서에서 참고로 인용한다.US Patent Application No. 10 / 170,673, filed June 12, 2002, is incorporated herein by reference.

신약 제품에 대한 품목 허가를 얻기 위하여서, 제조업자는 관리 당국에 이러한 제품이 인체 투여시 허용 가능하다는 것을 입증하는 증거물을 제출하여야만 한다. 이러한 제출에는 무엇보다도 불순물이 존재하지 않거나 또는 아주 소량으로만 존재한다는 것을 입증하는 제품의 불순물 프로파일을 나타내는 분석 데이터가 있다. 이러한 입증을 위하여, 불순물 검출이 가능한 분석법 및, 이의 식별 및 분석을 위한 기준 마커가 필요하게 된다. 또한, 이러한 분석법에서의 참고 기준도 필요하게 된다.In order to obtain an item license for a new drug product, the manufacturer must submit to the regulatory authority evidence that the product is acceptable for human administration. This submission contains, among other things, analytical data indicating the impurity profile of the product, demonstrating that no impurities are present or only present in very small quantities. For this demonstration, an assay capable of detecting impurities and a reference marker for identification and analysis thereof are needed. In addition, reference criteria in such an assay are also required.

미국 식품의약국의 약물 평가 및 연구 센터 (CDER)는 신약 및 일반 의약품 출원인이 활성 성분 중 0.1% 이상의 유기 불순물을 확인할 것을 권장하는 가이드라인을 공표하였다. 문헌 ["Guideline on Impurities in New Drug Substances" 61 Fed. Reg. 371 (1996), "Guidance for Industry ANDAs: Impurities in Drug Substances" 64 Fed. Reg. 67917 (1999)]. 불순물이 사람의 대사물이 아니며, 안전성이 테스트되지 않거나 또는 임상 실험에서 안전성이 있는 것으로 입증된 조성물내에 존재하지 않는 경우, CDER은 추가로 의약품 출원인이 활성 성분중의 불순물함량을 0.1% 미만으로 감소시킬 것을 권장하고 있다. 그래서, 불순물의 약물학 및 독성학을 연구할 수 있도록 약물 물질중의 불순물을 분리하여야만 한다.The US Food and Drug Administration's Center for Drug Evaluation and Research (CDER) has published guidelines recommending that new and generic drug applicants identify at least 0.1% of organic impurities in the active ingredient. See “Guideline on Impurities in New Drug Substances” 61 Fed. Reg. 371 (1996), "Guidance for Industry ANDAs: Impurities in Drug Substances" 64 Fed. Reg. 67917 (1999). If the impurity is not a human metabolite and is not tested for safety or is present in a composition that has been shown to be safe in clinical trials, CDER further provides drug applicants with an impurity reduction of less than 0.1% in the active ingredient. It is recommended to do. Thus, the impurities in the drug substance must be separated so that the pharmacology and toxicology of the impurities can be studied.

다형성 및 가정형 (pseudopolymorphs)을 비롯한 결정성 형태는 동일한 구조식은 공유하나 단위 세포중의 분자의 상이한 구조 및/또는 배향으로 인하여 상이한 물성을 갖는 별개의 고형물이다. 결정성 형태간에 상이할 수 있는 하나의 물성은 용해도가 될 수 있는데, 이는 약물의 생체이용율에 영향을 미칠 수 있다. 화합물의 결정성 형태는 X선 회절 분광학에 의하여 실험실에서 구별할 수 있다. 결정성 형태에 대한 일반적인 보고 및 다형성의 약학적 응용예의 경우에는 문헌 [G. M. Wall,Pharm Manuf. 3, 33 (1986); J. K. Haleblian 및 W. McCrone,J. Pharm. Sci., 58, 911 (1969); 및 J. K. Haleblian,J. Pharm. Sci., 64, 1269 (1975)]을 참조한다.Crystalline forms, including polymorphisms and pseudopolymorphs, are distinct solids that share the same structural formula but have different properties due to different structures and / or orientations of molecules in unit cells. One physical property that may differ between crystalline forms can be solubility, which can affect the bioavailability of the drug. Crystalline forms of the compounds can be distinguished in the laboratory by X-ray diffraction spectroscopy. For general reports on crystalline forms and pharmaceutical applications of polymorphisms, see GM Wall, Pharm Manuf . 3, 33 (1986); JK Haleblian and W. McCrone, J. Pharm. Sci. , 58, 911 (1969); And JK Haleblian, J. Pharm. Sci. , 64, 1269 (1975).

약학적으로 유용한 화합물의 신규한 결정성 형태의 발견에 의하여서 약학적 생성물의 성능 특성을 개선시키기 위한 새로운 기회가 제공된다. 이는 예를 들면 제형 연구자가 표적 방출 프로파일 또는 기타의 소정을 특성을 갖는 약물의 약학적 투여 제형을 디자인하는데 이용 가능한 소재의 레퍼토리를 확장시키게 된다. 본 발명은 잘레플론의 신규한 결정성 형태 4종을 제공한다.The discovery of new crystalline forms of pharmaceutically useful compounds provides new opportunities for improving the performance properties of pharmaceutical products. This will, for example, expand the repertoire of materials available to formulation researchers to design pharmaceutical dosage formulations of drugs with targeted release profiles or other desired properties. The present invention provides four novel crystalline forms of zaleplon.

도면의 간단한 설명Brief description of the drawings

도 1은 잘레플론 위치이성체에 대한 대표적인¹³C NMR 스펙트럼을 도시한다.1 shows representative ¹³ C NMR spectra for zaleflon regioisomers.

도 2는 잘레플론 위치이성체의 대표적인 질량 스펙트럼을 도시한다.2 shows representative mass spectra of zaleflon regioisomers.

도 3은 잘레플론 위치이성체의 대표적인¹H NMR 스펙트럼을 도시한다.3 shows representative ¹ H NMR spectra of zaleplon regioisomers.

도 4는 제I형 잘레플론의 분말 X선 회절도를 도시한다.4 shows a powder X-ray diffractogram of type I zaleflon.

도 5는 제II형 잘레플론의 분말 X선 회절도를 도시한다.5 shows a powder X-ray diffractogram of type II zaleflon.

도 6은 제III형 잘레플론의 분말 X선 회절도를 도시한다.6 shows a powder X-ray diffractogram of type III zaleflon.

도 7은 제IV형 잘레플론의 분말 X선 회절도를 도시한다.7 shows a powder X-ray diffractogram of type IV zaleflon.

도 8은 제V형 잘레플론의 분말 X선 회절도를 도시한다.8 shows a powder X-ray diffractogram of V-type zaleplon.

도 9는 본 발명의 HPLC 방법을 사용하여 얻은 잘레플론의 대표적인 HPLC 크로마토그램을 도시한다.9 shows a representative HPLC chromatogram of zaleflon obtained using the HPLC method of the present invention.

도 10은 본 발명의 방법을 사용하여 얻은 위치이성체의 대표적인 HPLC 크로마토그램을 도시한다.10 shows representative HPLC chromatograms of regioisomers obtained using the method of the present invention.

발명의 개요Summary of the Invention

하기 화학식을 갖는 N-[3-(3-시아노피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)페닐]-N-에틸아세트아미드 (5)는 미국 특허 출원 제10/170,673호에 개시된 반응의 축합 단계에서의 소량의 불순물로서 형성된다.N- [3- (3-cyanopyrazolo [1,5-a] pyrimidin-5-yl) phenyl] -N-ethylacetamide (5) having the formula: US Patent Application No. 10 / 170,673 It is formed as a small amount of impurities in the condensation step of the reaction disclosed in.

(5) (5)

이러한 화합물은 화학 문헌에서 이전에는 알려지지 않았으며, 후술되는 바와 같이 잘레플론의 분석에서의 참조 기준으로서 사용될 수 있다. 화합물 (5)은 융합 복소환계에서의 N-에틸-N-아세틸아미노페닐기의 위치에서 잘레플론과는 상이한 잘레플론의 위치이성체이다. 위치이성체 (5)의 형성은 (1) 시아노피라졸 (4)의 3-아미노기의 1,2-첨가 및 공액 C=C 이중 결합에서의 피라졸의 2-질소 원자의 마이클형 첨가에 의하여 또는 (2) 피라졸의 2-질소 원자의 마이클 첨가 및 3-아미노기의 케토기로의 환화에 의하여 이루어질 수 있다. 위치이성체 (5)가 어떠한 메카니즘에 의하여 형성되던지 간에 중요한 사실은 이것이 잘레플론의 실행 가능한 통상의 제법에서 바람직하지 않은 소량의 부산물이다라는 점이다.Such compounds were previously unknown in the chemical literature and can be used as reference criteria in the analysis of zaleplon as described below. Compound (5) is a regioisomer of zaleplon different from zaleplon at the position of the N-ethyl-N-acetylaminophenyl group in the fused heterocyclic system. The formation of regioisomers (5) is accomplished by (1) 1,2-addition of 3-amino groups of cyanopyrazole (4) and Michael-type addition of 2-nitrogen atoms of pyrazole at conjugated C═C double bonds. Or (2) Michael addition of 2-nitrogen atoms of pyrazole and cyclization of 3-amino groups to keto groups. No matter what mechanism the regioisomer (5) is formed, it is important that this is a small amount of by-product which is undesirable in the viable conventional preparation of zaleplon.

미국 특허 출원 제10/170,673호에서 설명한 조건하에서 위치이성체 (5)는 통상적으로 소정의 이성체에 대하여 약 0.2∼0.5% 정도 형성된다는 것이다.Under the conditions described in US patent application Ser. No. 10 / 170,673, positional isomer (5) is typically formed by about 0.2 to 0.5% with respect to a given isomer.

그래서, 한 구체예에서, 본 발명은 N-[3-(3-시아노피라졸로[1,5a]피리미딘-5-일)페닐]-N-에틸아세트아미드에 관한 것으로서, 이는 잘레플론의 잘레플론 위치이성체 또는 잘레플론의 위치이성체로서 지칭된다.Thus, in one embodiment, the invention relates to N- [3- (3-cyanopyrazolo [1,5a] pyrimidin-5-yl) phenyl] -N-ethylacetamide, which is a It is referred to as a zaleplon regioisomer or a regioisomer of zaleplon.

또다른 구체예에서, 본 발명은 카르복실산기가 없는 1 이상의 수혼화성 유기 화합물 및 물의 액체 반응 매질중에서 N-[3-[3-(디메틸아미노)-1-옥소-2-프로페닐]페닐]-N-에틸아세트아미드, 3-아미노-4-시아노피라졸 및 강산의 혼합물을 반응시키는 단계, 반응 혼합물을 중화시켜 미정제 생성물을 침강시키는 단계, 용리액으로서 클로로포름과 아세톤의 혼합물을 사용하는 실리카 겔 컬럼상의 크로마토그래피에 의하여 N-[3-(3-시아노피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)페닐]-N-에틸아세트아미드를 미정제 생성물의 기타의 성분으로부터 분리하는 단계를 포함하는 N-[3-(3-시아노피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)페닐]-N-에틸아세트아미드의 제조 방법에 관한 것으로서, 여기서 강산의 함량은 몰 기준으로 N-[3-[3-(디메틸아미노)-1-옥소-2-프로페닐]페닐]-N-에틸아세트아미드 또는 3-아미노-4-시아노피라졸이 대략 등몰 함량으로사용될 경우 이들 중 하나의 함량의 또는, 과량인 N-[3-[3-(디메틸아미노)-1-옥소-2-프로페닐]페닐]-N-에틸아세트아미드 또는 3-아미노-4-시아노피라졸 함량의 10 배 이상이 된다.In another embodiment, the invention relates to N- [3- [3- (dimethylamino) -1-oxo-2-propenyl] phenyl] in a liquid reaction medium of at least one water-miscible organic compound and water free of carboxylic acid groups. Reacting a mixture of -N-ethylacetamide, 3-amino-4-cyanopyrazole and strong acid, neutralizing the reaction mixture to precipitate the crude product, silica using a mixture of chloroform and acetone as eluent Chromatography on a gel column gives N- [3- (3-cyanopyrazolo [1,5-a] pyrimidin-5-yl) phenyl] -N-ethylacetamide from other components of the crude product. A process for the production of N- [3- (3-cyanopyrazolo [1,5-a] pyrimidin-5-yl) phenyl] -N-ethylacetamide, comprising the step of separating The content is based on molar N- [3- [3- (dimethylamino) -1-oxo-2-propenyl] phenyl] -N-ethylacetamide or 3 When amino-4-cyanopyrazole is used in approximately equimolar amounts, an excess of N- [3- [3- (dimethylamino) -1-oxo-2-propenyl] phenyl] of one of them; More than 10 times the N-ethylacetamide or 3-amino-4-cyanopyrazole content.

또다른 구체예에서, 본 발명은 N-[3-[3-(디메틸아미노)-1-옥소-2-프로페닐]페닐]-N-에틸아세트아미드, 3-아미노-4-시아노피라졸 및 강산의 혼합물을 카르복실산기가 없는 1 이상의 수혼화성 유기 화합물과 물의 액체 반응 매체중에서 반응시키는 단계, 반응 혼합물을 중화시켜 미정제 생성물을 침강시키는 단계 및, 용리액으로서 클로로포름과 아세톤의 혼합물을 사용하는 실리카 겔 컬럼상에서의 크로마토그래피에 의하여 N-[3-(3-시아노피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)페닐]-N-에틸아세트아미드를 기타의 미정제 생성물 성분으로부터 분리하는 단계를 포함하는 N-[3-(3-시아노피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)페닐]-N-에틸아세트아미드의 제조 방법에 관한 것으로서, 여기서 강산의 함량은 몰 기준으로 N-[3-[3-(디메틸아미노)-1-옥소-2-프로페닐]페닐]-N-에틸아세트아미드 또는 3-아미노-4-시아노피라졸이 대략 등몰 함량으로 사용되는 경우 이들이 이들 중 어느 하나의 함량의 또는, 과량인 N-[3-[3-(디메틸아미노)-1-옥소-2-프로페닐]페닐]-N-에틸아세트아미드 또는 3-아미노-4-시아노피라졸 함량의 20 배 이상이 된다.In another embodiment, the invention provides N- [3- [3- (dimethylamino) -1-oxo-2-propenyl] phenyl] -N-ethylacetamide, 3-amino-4-cyanopyrazole And reacting the mixture of strong acids in a liquid reaction medium of at least one water-miscible organic compound having no carboxylic acid group in water, neutralizing the reaction mixture to precipitate the crude product, and using a mixture of chloroform and acetone as eluent. Chromatography on silica gel column yields N- [3- (3-cyanopyrazolo [1,5-a] pyrimidin-5-yl) phenyl] -N-ethylacetamide to other crude product components. A process for the preparation of N- [3- (3-cyanopyrazolo [1,5-a] pyrimidin-5-yl) phenyl] -N-ethylacetamide comprising the step of separating from The content of is N- [3- [3- (dimethylamino) -1-oxo-2-propenyl] phenyl] -N-ethylacetamide on a molar basis When 3-amino-4-cyanopyrazole is used in approximately equimolar amounts, they are either N- [3- [3- (dimethylamino) -1-oxo-2-, which is an excess of the content of either of these or More than 20 times the propenyl] phenyl] -N-ethylacetamide or 3-amino-4-cyanopyrazole content.

잘레플론 및 위치이성체 (5)는 이들의 구조 유사성으로 인하여 분리가 곤란하다. 약학 분야에서는 위치이성체와 혼합되어 있는 잘레플론을 정제하는 방법이 요구되고 있다. 본 발명은 이러한 요건을 충족시키며, 2 종의 화합물을 분리하는데 있어서 유효한 침강법을 사용하는 요구를 충족시킨다. 본 발명의 잘레플론의 정제방법은 마찬가지로 기타의 다수의 불순물을 감소시키거나 또는 제거하는데 있어서 유효하다는 것을 알 수 있다.Zaleflon and regioisomers (5) are difficult to separate due to their structural similarity. In the pharmaceutical field, there is a need for a method for purifying zaleplon mixed with regioisomers. The present invention fulfills these requirements and meets the need to use effective sedimentation methods for separating two compounds. It can be seen that the method for purifying the zaleflon of the present invention is likewise effective in reducing or eliminating many other impurities.

그래서, 또다른 구체예에서, 본 발명은 임의의 공급원으로부터의 미정제 잘레플론으로 형성된 용액으로부터 잘레플론이 농축된 고형물을 침강시킴으로써 잘레플론, 예를 들면 잘레플론 위치이성체 및 기타의 불순물과 혼합될 수 있는 미정제 잘레플론을 정제하는 방법을 제공한다. 용액은 유기 용매중에서 고온에서 임의의 공급원으로부터 얻은 미정제 잘레플론을 용해시켜 형성될 수 있다. 정제된 잘레플론은 역용매를 사용하거나 또는 역용매와 냉각을 이용하여 고온으로부터 용액을 냉각시켜 용액으로부터 침강시킬 수 있다. 이러한 방법의 한 구체예에서, 역용매를 고온에서 용액에 첨가한다. 정제 방법에 의하여 실질적으로 위치이성체가 없는 잘레플론을 얻을 수 있다.Thus, in another embodiment, the present invention can be mixed with zaleplon, eg, zaleflon regioisomers and other impurities, by sedimenting solids enriched in zaleplon from a solution formed of crude zaleplon from any source. A method of purifying crude zaleplon, which may be used. The solution may be formed by dissolving crude zaleplon obtained from any source at high temperature in an organic solvent. Purified zaleflon can be precipitated from the solution by using an antisolvent or by cooling the solution from high temperatures using antisolvent and cooling. In one embodiment of this method, the antisolvent is added to the solution at high temperature. Purification methods yield substantially free regioisomers.

또다른 구체예에서, 본 발명은 임의의 공급원으로부터의 미정제 잘레플론으로 이루어진 용액으로부터 잘레플론이 농축된 고형물을 침강시킴으로써 잘레플론 위치이성체 및 기타의 불순물과 혼합될 수 있는 잘레플론을 정제하는 방법을 제공한다. 이러한 용액은 미정제 잘레플론을 유기 용매중에 고온에서 용해시켜 형성될 수 있으며, 여기서 유기 용매는 알콜, 케톤, 에테르, 카르복실산, 카르복실산 에스테르, 니트릴, 방향족 탄화수소 및 할로겐화 탄화수소, 이들의 혼합물 및, 이들 중 1 이상과 물의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된다. 정제된 잘레플론은 고온에서의 용액 냉각에 의하여, 역용매의 사용에 의하여 또는 역용매와 냉각의 이용에 의하여 용액으로부터 침강될 수 있다. 이러한 방법의 한 구체예에서, 역용매를 고온에서용액에 첨가한다. 정제 방법에 의하여 위치이성체 및 기타의 불순물이 거의 없는 잘레플론을 얻을 수 있다.In another embodiment, the present invention provides a method for purifying a zaleplon that may be mixed with zaleplon regioisomers and other impurities by sedimenting a solid containing concentrated zaleplon from a solution consisting of crude zaleplon from any source. To provide. Such solutions can be formed by dissolving crude zaleflon in high temperature in organic solvents, where the organic solvents are alcohols, ketones, ethers, carboxylic acids, carboxylic acid esters, nitriles, aromatic hydrocarbons and halogenated hydrocarbons, mixtures thereof And at least one of them and a mixture of water. Purified zaleplon can be precipitated from solution by solution cooling at high temperatures, by the use of antisolvents or by the use of antisolvents and cooling. In one embodiment of this method, the antisolvent is added to the solution at high temperature. Purification methods yield zaleplon with little regioisomer and other impurities.

또다른 구체예에서, 본 발명은 임의의 공급원으로부터의 미정제 잘레플론으로 이루어진 용액으로부터 잘레플론이 농축된 고형물을 침강시킴으로써 잘레플론 위치이성체 및 기타의 불순물과 혼합될 수 있는 잘레플론의 정제 방법을 제공한다. 용액은 미정제 잘레플론을 유기 용매중에 고온에서 용해시켜 형성될 수 있으며, 여기서 유기 용매는 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤, 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르, 메틸 t-부틸 에테르, 아세트산, 프로피온산, 에틸 아세테이트, 이소부틸 아세테이트, 아세토니트릴, 아크릴로니트릴, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 디클로로메탄 및 클로로포름으로 구성된 군에서 선택된다. 정제된 잘레플론은 고온에서의 용액의 냉각에 의하여, 역용매의 사용에 의하여 또는 역용매와 냉각의 이용에 의하여 용액으로부터 침강될 수 있다. 이러한 방법의 한 구체예에서, 역용매는 고온에서 용액에 첨가된다. 이러한 정제 방법에 의하여, 위치이성체 및 기타의 불순물을 실질적으로 포함하지 않는 잘레플론을 얻을 수 있다.In another embodiment, the present invention provides a process for purifying zaleplon, which may be mixed with zaleplon regioisomers and other impurities by sedimenting a solid containing concentrated zaleplon from a solution consisting of crude zaleplon from any source. to provide. The solution may be formed by dissolving crude zaleflon in an organic solvent at high temperature, where the organic solvent is methanol, ethanol, 2-propanol, acetone, methyl ethyl ketone, methyl isobutyl ketone, tetrahydrofuran, diethyl ether, Methyl t-butyl ether, acetic acid, propionic acid, ethyl acetate, isobutyl acetate, acetonitrile, acrylonitrile, benzene, toluene, xylene, dichloromethane and chloroform. Purified zaleflon can be precipitated from solution by cooling the solution at high temperature, by the use of an antisolvent or by the use of an antisolvent and cooling. In one embodiment of this method, the antisolvent is added to the solution at high temperature. By this purification method, zaleflon can be obtained which is substantially free of regioisomers and other impurities.

또다른 구체예에서, 본 발명은 미정제 잘레플론으로부터 형성된 용액에서 잘레플론이 농축된 고형물을 침강시킴으로써 잘레플론 위치이성체 및 기타의 불순물과 혼합될 수 있는 잘레플론을 정제하는 방법을 제공한다. 이러한 용액은 미정제 잘레플론을 유기 용매중에 고온에서 용해시켜 형성될 수 있으며, 이의 농도는 약 100 mM∼약 1 M가 될 수 있다. 정제된 잘레플론은 고온으로부터 용액의 냉각에 의하여, 역용매의 사용에 의하여 또는 역용매와 냉각의 이용에 의하여 용액으로부터 침강될 수 있다.In another embodiment, the present invention provides a method for purifying zaleplon that may be mixed with zaleplon regioisomers and other impurities by sedimenting solids enriched in zaleplon in a solution formed from crude zaleplon. Such a solution may be formed by dissolving crude zaleflon in an organic solvent at high temperature, and its concentration may be from about 100 mM to about 1 M. Purified zaleflon can be precipitated from solution by cooling of the solution from high temperatures, by the use of antisolvents or by the use of antisolvents and cooling.

그래서, 또다른 구체예에서, 본 발명은 임의의 공급원으로부터의 미정제 잘레플론으로 이루어진 용액으로부터 잘레플론이 농축된 고형물을 침강시킴으로써 잘레플론 위치이성체 및 기타의 불순물과 혼합될 수 있는 잘레플론을 정제하는 방법이 제공된다. 용액은 유기 용매중에서 (특히 아세트산, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴 또는 아세톤) 고온에서 미정제 잘레플론을 용해시켜 형성될 수 있다. 용액이 고온일 때, 역용매 (특히 물)를 첨가한다. 정제된 잘레플론은 고온에서의 용액의 냉각에 의하여, 역용매의 사용에 의하여 또는 역용매 및 냉각의 이용에 의하여 용액으로부터 침강시킬 수 있다. 이러한 방법의 한 구체예에서, 역용매는 고온에서 용액에 첨가된다.Thus, in another embodiment, the present invention purifies zaleplon, which may be mixed with zaleplon regioisomers and other impurities by sedimenting solids enriched in zaleplon from a solution consisting of crude zaleplon from any source. A method is provided. The solution may be formed by dissolving crude zaleplon at high temperature in an organic solvent (particularly acetic acid, methanol, ethanol, 2-propanol, tetrahydrofuran, acetonitrile or acetone). When the solution is hot, antisolvent (particularly water) is added. Purified zaleflon can be precipitated from the solution by cooling the solution at high temperature, by the use of antisolvents or by the use of antisolvents and cooling. In one embodiment of this method, the antisolvent is added to the solution at high temperature.

또다른 구체예에서, 본 발명은 임의의 공급원으로부터의 미정제 잘레플론으로 이루어진 용액으로부터 잘레플론이 농축된 고형물을 침강시킴으로써 잘레플론 위치이성체 및 기타 불순물과 혼합될 수 있는 잘레플론을 정제하는 방법이 제공된다. 용액은 유기 용매에 고온에서 미정제 잘레플론을 용해시켜 형성될 수 있다. 정제된 잘레플론은 고온에서의 용액의 냉각에 의하여, 역용매의 사용에 의하여 또는 역용매 및 냉각의 이용에 의하여 용액으로부터 침강될 수 있다. 이러한 방법의 한 구체예에서, 역용매를 고온에서 용액에 첨가한다. 정제 방법에 의하여, 본 발명의 방법에서 출발 물질로 사용되는 미정제 잘레플론에 대하여 잘레플론 위치이성체가 약 50% 이상, 약 70% 정도 적은 잘레플론을 얻는다.In another embodiment, the present invention provides a method for purifying a zaleplon that can be mixed with zaleplon regioisomers and other impurities by sedimenting a solid containing concentrated zaleplon from a solution consisting of crude zaleplon from any source. Is provided. The solution may be formed by dissolving crude zaleflon in an organic solvent at high temperature. Purified zaleflon can be precipitated from solution by cooling the solution at high temperature, by the use of antisolvents or by the use of antisolvents and cooling. In one embodiment of this method, the antisolvent is added to the solution at high temperature. By the purification method, about 50% or more of zaleflon regioisomers are obtained with about 70% or less of the zaleflon regioisomer relative to the crude zaleplon used as starting material in the process of the present invention.

또다른 구체예에서, 본 발명은 임의의 공급원으로부터의 미정제 잘레플론으로 이루어진 용액으로부터 잘레플론이 농축된 고형물을 침강시킴으로써 잘레플론 위치이성체 및 기타의 불순물과 혼합될 수 있는 잘레플론을 정제하는 방법을 제공한다. 이러한 용액은 고온에서 아세토니트릴 및 에탄올로부터 선택된 유기 용매에 미정제 잘레플론을 용해시켜 형성될 수 있다. 용액이 고온일때 역용매를 첨가한다. 아세토니트릴이 용매인 경우, 물은 역용매가 된다. 에탄올이 용매인 경우, 헥산이 역용매가 된다. 정제된 잘레플론은 고온으로부터 용액을 냉각시켜 용액으로부터 침강시킬 수 있다.In another embodiment, the present invention provides a method for purifying a zaleplon that may be mixed with zaleplon regioisomers and other impurities by sedimenting a solid containing concentrated zaleplon from a solution consisting of crude zaleplon from any source. To provide. Such solutions can be formed by dissolving crude zaleplon in an organic solvent selected from acetonitrile and ethanol at high temperatures. Antisolvent is added when the solution is hot. When acetonitrile is the solvent, water becomes an antisolvent. If ethanol is the solvent, hexane becomes the antisolvent. Purified zaleflon can be precipitated from the solution by cooling the solution from high temperatures.

또다른 구체예에서, 본 발명은 에탄올 중의 잘레플론을 포함하는 고형물의 용액을 형성하는 단계, 용액을 형성하는데 사용된 잘레플론을 포함하는 고형물에 대하여 잘레플론이 농축된 고형물을 물인 역용매를 사용하여 침강시키는 단계, 잘레플론이 농축되어 있는 침강된 고형물을 분리하는 단계, 이 단계의 잘레플론이 농축되어 있는 침강된 고형물의 에탄올중의 용액을 형성하는 단계, 이러한 상기 단계의 용액으로부터 역용매를 사용하지 않고 잘레플론이 추가로 농축된 고형물을 침강시키는 단계 및 이 단계의 잘레플론이 추가로 농축된 고형물을 분리하는 단계를 포함하는 잘레플론의 정제 방법에 관한 것이다.In another embodiment, the present invention provides a method of forming a solution of a solid comprising zaleplon in ethanol, using an antisolvent which is water of a solid containing concentrated zaleplon with respect to the solid comprising zaleplon used to form the solution. To form a solution in ethanol of the precipitated solid in which the zaleplon is concentrated, the antisolvent from the solution of this step A method for purifying zaleplon comprising the step of sedimenting solids further enriched with zaleplon without use and separating solids further enriched with zaleplon of this step.

이러한 정제 방법으로 얻은 거의 순수한 잘레플론의 특성 규명에 의하여 특정의 방법의 구체예는 잘레플론의 신규한 결정성 형태를 산출하게 되며, 그리하여 본 발명은 용매, 역용매 및/또는 기타의 조건을 적절히 선택함으로써 정제 방법의 단계별 절차에 의하여 접근 가능한 잘레플론의 신규한 결정성 형태를 추가로 제공하게 된다는 것을 발견하였다.Characterization of nearly pure zaleplon obtained by this purification method results in a specific embodiment of the method yielding a novel crystalline form of zaleplon, and thus the present invention provides a suitable solution for solvents, antisolvents and / or other conditions. It was found that the selection further provides novel crystalline forms of zaleplon accessible by the step-by-step procedure of the purification method.

그래서, 한 구체예에서, 본 발명은 7.9, 10.7, 12.5, 14.9, 16.9, 17.9, 21.3, 24.0, 25.2, 25.9, 27.0 및 27.5±0.2°2θ에서 피이크를 갖는 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 하는 결정성 제II형 잘레플론을 제공한다.Thus, in one embodiment, the invention features a powder X-ray diffraction pattern having peaks at 7.9, 10.7, 12.5, 14.9, 16.9, 17.9, 21.3, 24.0, 25.2, 25.9, 27.0, and 27.5 ± 0.2 ° 2θ It provides crystalline type II zaleplon.

또다른 구체예에서, 본 발명은 15.4, 18.1, 21.1, 26.8 및 27.5±0.2°2θ에서 피이크를 갖는 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 하는 결정성 제III형 잘레플론을 제공한다.In another embodiment, the present invention provides crystalline Type III zaleflon characterized by a powder X-ray diffraction pattern with peaks at 15.4, 18.1, 21.1, 26.8 and 27.5 ± 0.2 ° 2θ.

또다른 구체예에서, 본 발명은 15.4, 18.1, 21.1, 26.8 및 27.5±0.2°2θ에서 피이크를 갖는 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 하며, 11.6, 17.6, 19.0, 20.0, 및 22.2°2θ에서 X선 회절 피이크 (반사)를 추가의 특징으로 하는 결정성 제III형 잘레플론을 제공한다.In another embodiment, the invention features a powder X-ray diffraction pattern with peaks at 15.4, 18.1, 21.1, 26.8, and 27.5 ± 0.2 ° 2θ, and X at 11.6, 17.6, 19.0, 20.0, and 22.2 ° 2θ. Crystalline type III zaleflon is provided further characterized by a line diffraction peak (reflection).

또다른 구체예에서, 본 발명은 8.1, 14.5, 17.3, 21.3±0.2°2θ에서 피이크를 갖는 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 하는 결정성 제IV형 잘레플론을 제공한다.In another embodiment, the present invention provides crystalline Type IV zaleflon characterized by a powder X-ray diffraction pattern having a peak at 8.1, 14.5, 17.3, 21.3 ± 0.2 ° 2θ.

또다른 구체예에서, 본 발명은 8.1, 14.5, 17.3, 21.3±0.2°2θ에서 피이크를 갖는 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 하며, 10.6, 11.1, 14.1, 15.6, 18.0, 18.2, 20.1, 20.3, 24.3, 25.0, 25.9, 26.7, 27.9 및 29.5±0.2°2θ에서 X선 회절 피이크를 추가의 특징으로 하는 결정성 제IV형 잘레플론을 제공한다.In another embodiment, the invention features a powder X-ray diffraction pattern having a peak at 8.1, 14.5, 17.3, 21.3 ± 0.2 ° 2θ, and includes 10.6, 11.1, 14.1, 15.6, 18.0, 18.2, 20.1, 20.3, A crystalline Type IV zaleflon is further characterized by an X-ray diffraction peak at 24.3, 25.0, 25.9, 26.7, 27.9 and 29.5 ± 0.2 ° 2θ.

또다른 구체예에서, 본 발명은 8.0, 14.8 및 17.0±0.2°2θ에서 X선 회절 피이크를 특징으로 하는 제V형의 결정성 잘레플론에 관한 것이다.In another embodiment, the present invention relates to Form V crystalline zaleflon characterized by an X-ray diffraction peak at 8.0, 14.8, and 17.0 ± 0.2 ° 2θ.

또다른 구체예에서, 본 발명은 8.0, 14.8, 및 17.0±0.2°2θ에서 X선 회절피이크를 특징으로 하고, 10.7, 11.0, 12.5, 15.4, 16.5, 17.7, 21.3, 25.7 및 26.5±0.2°2θ에서 X선 회절 피이크를 추가의 특징으로 하는 제V형 잘레플론에 관한 것이다.In another embodiment, the invention features X-ray diffraction peaks at 8.0, 14.8, and 17.0 ± 0.2 ° 2θ, and includes 10.7, 11.0, 12.5, 15.4, 16.5, 17.7, 21.3, 25.7, and 26.5 ± 0.2 ° 2θ In the form of an X-ray diffraction peak.

또다른 구체예에서, 본 발명은 수혼화성이거나 또는 물에서 상당히 가용성인 유기 용매중의 잘레플론 용액을 형성하는 단계, 이 용액을 물과 접촉시켜 잘레플론의 결정화를 유도하는 단계, 제II형 잘레플론을 유기 용매 및 물로부터 분리하는 단계를 포함하는 결정성 제II형 잘레플론의 제조 방법을 제공한다.In another embodiment, the present invention provides a method of forming a zaleflon solution in an organic solvent that is water miscible or highly soluble in water, contacting the solution with water to induce crystallization of the zaleplon, type II zale Provided is a process for the preparation of crystalline Type II zaleflon comprising separating the flon from an organic solvent and water.

또다른 구체예에서, 본 발명은 수혼화성이거나 또는 물에서 상당히 가용성인 유기 용매중의 잘레플론 용액을 형성하는 단계, 이 용액을 임의로 약 0℃로 냉각시킨 소정 부피의 물과 3회 접촉시켜 잘레플론의 결정화를 유도하는 단계, 제II형 잘레플론을 유기 용매 및 물로부터 분리하는 단계를 포함하는 결정성 제II형 잘레플론의 제조 방법을 제공한다.In another embodiment, the invention provides a step of forming a solution of zaleflon in an organic solvent that is water miscible or highly soluble in water, and contacting the solution three times with a predetermined volume of water optionally cooled to about 0 ° C. A method for preparing crystalline type II zaleplon comprising the step of inducing crystallization of a flan, and separating type II zaleplon from an organic solvent and water.

또다른 구체예에서, 본 발명은 아세토니트릴중의 잘레플론 용액을 형성하는 단계, 물을 고온에서 이 용액에 첨가하는 단계, 냉각에 의하여 이 용액으로부터 잘레플론을 침강시키는 단계, 제III형 잘레플론을 아세토니트릴 및 물로부터 분리하는 단계를 포함하는 결정성 제III형 잘레플론의 제조 방법을 제공한다.In another embodiment, the present invention provides a method for forming a zaleplon solution in acetonitrile, adding water to the solution at high temperature, sedimenting the zaleplon from the solution by cooling, type III zaleplon It provides a process for the preparation of crystalline type III zaleflon comprising the step of separating from acetonitrile and water.

또다른 구체예에서, 본 발명은 2-프로판올 및, 테트라히드로푸란과 물의 혼합물로 구성된 군에서 선택된 용매계에 잘레플론 용액을 형성하는 단계, 잘레플론을 이 용액으로부터 침강시키는 단계, 제IV형 잘레플론을 용매계로부터 분리하는 단계를 포함하는 결정성 제IV형 잘레플론의 제조 방법을 제공한다.In another embodiment, the present invention provides a method for forming a zaleflon solution in a solvent system selected from the group consisting of 2-propanol and a mixture of tetrahydrofuran and water, precipitating the zaleflon from this solution, type IV zale Provided is a process for the preparation of crystalline type IV zaleflon comprising separating the flon from a solvent system.

본 발명은 공지의 잘레플론 결정성 형태의 신규한 제조 방법을 제공한다.The present invention provides a novel process for the preparation of known zaleplon crystalline forms.

또다른 구체예에서, 본 발명은 비등수 또는 고비점 탄화수소가 될 수 있는 2 종의 액체 (2개만 언급함)중에서 고온에서 잘레플론 현탁액을 형성하는 단계, 현탁액을 냉각시키는 단계, 제I형 잘레플론을 액체로부터 분리하는 단계를 포함하는 제I형 잘레플론의 제조 방법을 제공한다.In another embodiment, the present invention provides a method for forming a zaleflon suspension at high temperature in two liquids (only two are mentioned), which may be boiling water or high boiling hydrocarbons, cooling the suspension, type I zale Provided is a method of making a type I zaleflon comprising separating the flon from a liquid.

또다른 구체예에서, 본 발명은 잘레플론을 용융시키는 단계, 냉각에 의하여 잘레플론을 고형화시키는 단계, 고형화된 잘레플론을 분쇄하여 제I형 잘레플론을 산출하는 단계를 포함하는 제I형 잘레플론의 제조 방법을 제공한다.In another embodiment, the present invention provides a type I zaleplon comprising melting a zaleplon, solidifying the zaleplon by cooling, and pulverizing the solidified zaleplon to yield a type I zaleplon It provides a method for producing.

또다른 구체예에서, 본 발명은 잘레플론을 유기 용매에 가열하여 용해시키는 단계, 임의로 생성된 용액에 비극성 유기 역용매를 첨가하는 단계, 냉각에 의하여 잘레플론의 침강을 유도하는 단계, 제I형 잘레플론의 분리 단계를 포함하는 결정성 제I형 잘레플론의 제조 방법을 제공한다.In another embodiment, the present invention provides a method of preparing a Zleflon by dissolving zaleplon in an organic solvent, optionally adding a nonpolar organic antisolvent to the resulting solution, inducing precipitation of zaleplon by cooling, Type I Provided is a method for preparing crystalline type I zaleplon comprising the step of separating zaleplon.

또다른 구체예에서, 본 발명은 잘레플론을 유기 용매에 가열하여 용해시키는 단계, 비극성 유기 역용매를 용액에 첨가하는 단계, 냉각에 의하여 잘레플론의 침강을 유도하는 단계, 제I형 잘레플론을 분리하는 단계를 포함하는 제I형 잘레플론의 제조 방법에 관한 것이다.In another embodiment, the present invention provides a method of preparing a zaleplon, comprising: dissolving zaleplon in an organic solvent to dissolve it, adding a nonpolar organic antisolvent to the solution, inducing sedimentation of the zaleplon by cooling, It relates to a method for producing a type I zaleflon comprising the step of separating.

전술한 잘레플론의 임의의 결정성 형태를 단독으로 또는 조합하여 포함하는 약학적 조성물, 이러한 임의의 약학적 조성물을 사용하여 예를 들면 불면증을 치료하는 방법이 제공된다.Pharmaceutical compositions comprising, alone or in combination with any of the crystalline forms of zaleplon described above, methods of treating, for example, insomnia using such pharmaceutical compositions are provided.

또다른 구체예에서, 본 발명은 잘레플론의 분석 및 평가를 위한 HPLC 방법을제공한다.In another embodiment, the present invention provides an HPLC method for the analysis and evaluation of zaleplon.

또다른 구체예에서, 본 발명은 아세토니트릴:물 (1:1) 희석액에 잘레플론 샘플을 용해시키는 단계, 샘플 용액 (약 10 ㎕)을 100 ㎜×4 ㎜, 3 ㎛ RP-18 HPLC 컬럼에 주입하는 단계, 용리액으로서 아세토니트릴 (28 부피%) 및 포름산암모늄 완충액 (72 부피%, 0.005 M, pH=4)의 혼합물을 사용하여 컬럼으로부터 샘플을 1 ㎖/분으로 용리시키는 단계, 245 ㎚ 파장에서 UV 검출기를 사용하여 관련 샘플의 잘레플론 함량을 측정하는 단계를 포함하는 잘레플론을 분석하는 HPLC 방법이 제공된다.In another embodiment, the present invention provides a method for dissolving a zaleplon sample in an acetonitrile: water (1: 1) dilution solution, subjecting the sample solution (about 10 μl) to a 100 mm × 4 mm, 3 μm RP-18 HPLC column. Injecting, eluting the sample from the column at 1 ml / min using a mixture of acetonitrile (28 vol%) and ammonium formate buffer (72 vol%, 0.005 M, pH = 4) as eluent, 245 nm wavelength An HPLC method is provided for analyzing zaleplon including measuring the zaleplon content of a relevant sample using a UV detector at.

바람직한 구체예의 설명Description of Preferred Embodiments

본 발명은 잘레플론 위치이성체 및 기타의 불순물과 혼합될 수 있는 미정제 잘레플론의 순도를 증가시키기 위하여 변형된 방법을 제공한다. 또한, 본 발명은 이러한 혼합물에 위치이성체 (5)를 농축시켜 본 발명의 또다른 구체예에서의 위치이성체의 분리를 촉진하는 방법을 제공한다.The present invention provides a modified method for increasing the purity of crude zaleplon that can be mixed with zaleplon regioisomers and other impurities. The present invention also provides a method of concentrating the regioisomer (5) in such a mixture to facilitate the separation of regioisomers in another embodiment of the invention.

본 발명의 다수의 구체예에서 유용한 미정제 잘레플론은 미국 특허 제4,626,538호, 동제5,714,607호 및 미국 특허 출원 제10/170,673에 기재된 바와 같은 화학 합성 또는 임의의 공급원으로부터의 농축되고, 미정제된 또는 부분 정제된 최종 생성물로서 제공될 수 있다.Crude zaleflon useful in many embodiments of the invention is concentrated, crude or from chemical synthesis or any source as described in US Pat. No. 4,626,538, US Pat. No. 5,714,607 and US Pat. App. It can be provided as a partially purified final product.

잘레플론의 위치이성체인 화합물 N-[3-(3-시아노피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)페닐]-N-에틸아세트아미드 (5)는 3-아미노-4-시아노피라졸 및 N-[3-[3-(디메틸아미노)-1-옥소-2-프로페닐]페닐]-N-에틸아세트아미드를 출발 물질로 하는 잘레플론의 합성에서 주요한 불순물인 것으로 밝혀졌다. 미국 특허 가출원 제60/297,635호에 개시된 반응 조건하에서, 위치이성체 불순물의 함량은 미정제 생성물중에서 약 0.2∼0.5% (HPLC)이다. 이러한 불순물의 함량은 반응 조건에 크게 의존하며, 전술한 바와 같이, 반응 조건은 형성된 위치이성체의 함량을 최대로 함으로써 이의 분리 및 특성화를 촉진하도록 조정될 수 있다.Compound N- [3- (3-cyanopyrazolo [1,5-a] pyrimidin-5-yl) phenyl] -N-ethylacetamide (5), which is a regioisomer of zaleplon, is 3-amino-4 As a major impurity in the synthesis of zaleplon starting with cyanopyrazole and N- [3- [3- (dimethylamino) -1-oxo-2-propenyl] phenyl] -N-ethylacetamide Turned out. Under the reaction conditions disclosed in US Provisional Application No. 60 / 297,635, the content of regioisomeric impurities is about 0.2-0.5% (HPLC) in the crude product. The content of such impurities is highly dependent on the reaction conditions, and as described above, the reaction conditions can be adjusted to promote their separation and characterization by maximizing the content of the formed isomer.

그래서, 또다른 구체예에서, 본 발명은 물 중의 산의 존재하에서 또는 물 및 수혼화성 유기 용매의 혼합물 중에서 산의 존재하에 출발 물질인 3-아미노-4-시아노피라졸 및 N-[3-[3-(디메틸아미노)-1-옥소-2-프로페닐]페닐]-N-에틸아세트아미드를 반응시킴으로써 신규한 N-[3-(3-시아노피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)페닐]-N-에틸아세트아미드 (5)의 제조 방법을 제공한다. 위치이성체 (5)의 함량은 합성에서 고농도의 강산에 의하여 5% (HPLC) 이하로 증가될 수 있다. 이는 신규 화합물의 분리 및 특성화를 촉진하게 된다.Thus, in another embodiment, the invention relates to the starting materials 3-amino-4-cyanopyrazole and N- [3- in the presence of an acid in water or in the presence of an acid in a mixture of water and a water miscible organic solvent. New N- [3- (3-cyanopyrazolo [1,5-a] pyrides by reacting [3- (dimethylamino) -1-oxo-2-propenyl] phenyl] -N-ethylacetamide Provided is a process for preparing midin-5-yl) phenyl] -N-ethylacetamide (5). The content of regioisomer (5) can be increased below 5% (HPLC) by high concentration of strong acid in the synthesis. This will facilitate the isolation and characterization of the novel compounds.

반응은 20℃∼30℃에서 또는 물의 비점 이하의 고온에서 수행할 수 있다. 20℃∼30℃의 온도가 바람직하다. 수혼화성 유기 용매로서, 극성 양성자 (예, 아세트산, 메탄올, 에탄올, i-프로판올) 또는 극성 비양성자성 (예, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드) 용매 모두를 사용할 수 있다. 산으로서는 무기산 (예, 염산, 황산, 인산) 및 유기산 (예, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 메탄설폰산)을 사용할 수 있다. 산은 염산이 바람직하다.The reaction can be carried out at 20 ° C. to 30 ° C. or at a high temperature below the boiling point of water. The temperature of 20 degreeC-30 degreeC is preferable. As the water miscible organic solvent, either polar protons (eg acetic acid, methanol, ethanol, i-propanol) or polar aprotic (eg acetonitrile, tetrahydrofuran, dimethylformamide) solvents can be used. As the acid, inorganic acids (eg hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid) and organic acids (eg acetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid) can be used. The acid is preferably hydrochloric acid.

비람직한 구체예에서, 반응은 약 25℃에서 염산의 존재하에서 물에서 수행된다. 잘레플론 및 이의 위치이성체 (5)의 혼합물의 분리는 증발, 여과, 추출 또는 이러한 방법의 임의의 조합에 의하여 수행될 수 있다.In a preferred embodiment, the reaction is carried out in water in the presence of hydrochloric acid at about 25 ° C. Separation of the mixture of zaleplon and its regioisomer (5) can be carried out by evaporation, filtration, extraction or any combination of these methods.

특정의 바람직한 구체예에서, 반응 완료후, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 침강된 잘레플론을 여과로 제거한다. 그후, 여과액을 중화시켜 잘레플론 및 이의 위치이성체 (5)의 혼합물을 침강시킨다. 수성상을 수혼화성 유기 용매, 예컨대 에틸아세테이트, 디클로로메탄, 클로로포름 등으로 추출하여 추가의 혼합물 분획을 얻을 수 있다.In certain preferred embodiments, after completion of the reaction, the reaction mixture is diluted with water and the precipitated zaleplon is removed by filtration. The filtrate is then neutralized to settle the mixture of zaleplon and its regioisomer (5). The aqueous phase can be extracted with a water miscible organic solvent such as ethyl acetate, dichloromethane, chloroform and the like to obtain additional mixture fractions.

화합물 (5)의 분리는 크로마토그래피에 의하여 수행할 수 있다. 컬럼 크로마토그래피, 정제용 TLC 또는 HPLC를 적용할 수 있다. 컬럼 크로마토그래피가 바람직하다. 충전재로서는 실리카 겔 또는 산화알루미늄을 사용할 수 있다. 충전재로서는 실리카 겔이 바람직하다. 용리액으로서, 각종의 유기 용매 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있다. 디클로로메탄 및 아세톤의 혼합물이 컬럼 용리액으로서 바람직하다. 3:1 (v:v)의 디클로로메탄:아세톤 혼합물이 용리액으로서 특히 바람직하다.Separation of compound (5) can be carried out by chromatography. Column chromatography, preparative TLC or HPLC can be applied. Column chromatography is preferred. As the filler, silica gel or aluminum oxide can be used. As the filler, silica gel is preferable. As the eluent, various organic solvents or mixtures thereof can be used. A mixture of dichloromethane and acetone is preferred as column eluent. A dichloromethane: acetone mixture of 3: 1 (v: v) is particularly preferred as eluent.

분리물 (5)은¹H-NMR 및¹³C-NMR 분광학 뿐 아니라 질량 스펙트럼 조사에 의하여 특성화되고 구조를 입증하였다.Isolate (5) was characterized and demonstrated structure by mass spectrometry as well as ¹ H-NMR and ¹³ C-NMR spectroscopy.

도 1은 분리물 (5)의¹³C NMR 스펙트럼을 도시한다. 위치이성체 (5)의 저 분해능 EI 질량 스펙트럼은 도 2에 도시한다. 위치이성체 (5)의¹H NMR은 도 3에 도시한다. 분리물 (5)의¹H 및¹³C NMR의 피이크 분할은 하기와 같다.1 shows the ¹³ C NMR spectrum of isolate (5). The low resolution EI mass spectrum of the regioisomer (5) is shown in FIG. ¹ H NMR of the regioisomer (5) is shown in FIG. 3. Peak splitting of ¹ H and ¹³ C NMR of the isolate (5) is as follows.

본 발명의 또다른 구체예에 의하면, 잘레플론은 잘레플론 위치이성체를 포함할 수 있는 미정제 잘레플론으로부터 제조된 용액으로부터 조절된 조건하에서 침강에 의하여 정제된다. 불순한 미정제 잘레플론은 더욱 순수한 잘레플론을 얻기 위하여 정제 방법을 1회 반복하여 처리할 수 있거나 또는 이러한 방법을 반복하여 위치이성체가 거의 없는 잘레플론을 비롯한 임의의 조성의 접근 가능한 순도 레벨의 잘레플론을 얻을 수 있다.According to another embodiment of the present invention, zaleplon is purified by sedimentation under controlled conditions from a solution prepared from crude zaleplon, which may include zaleplon regioisomers. Impure crude zaleplon can be subjected to one or more purification steps to obtain a more pure zaleplon or by repeating this method with an accessible purity level of zaleflon of any composition, including zaleplon with little regioisomer Can be obtained.

본 발명의 정제 방법에서, 잘레플론이 농축된 고형물은 유기 용매를 포함하는 용액으로부터 침강된다. 유기 용매의 예로는 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올 및 2-프로판올; 케톤, 예컨대 아세톤, 메틸 에틸 케톤 및 메틸 이소부틸 케톤; 에테르, 예컨대 테트라히드로푸란 (THF), 디에틸 에테르 및 메틸 t-부틸 에테르; 카르복실산, 예컨대 아세트산 및 프로피온산; 카르복실산 에스테르, 예컨대 에틸 아세테이트 및 이소부틸 아세테이트; 니트릴, 예컨대 아세토니트릴 및 아크릴로니트릴; 방향족 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 및 할로겐화 탄화수소, 예컨대 디클로로메탄 및 클로로포름 및 이의 혼합물 등이 있다. 임의로 물을 유기 용매와 혼합할 수 있다. 유기 용매는 용매가 얼지 않도록 하기 위하여 방법이 수행되는 온도 및 용매의 어는점을 고려하여 선택하는 것으로 이해한다. 일반적으로, 유기 용매는 아세트산, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 테트라히드로푸란 (THF), 아세토니트릴, 아세톤, 에틸 아세테이트, 톨루엔 및 디클로로메탄이 바람직하다.In the purification method of the present invention, the solid with concentrated zaleplon is precipitated from a solution comprising an organic solvent. Examples of organic solvents include alcohols such as methanol, ethanol and 2-propanol; Ketones such as acetone, methyl ethyl ketone and methyl isobutyl ketone; Ethers such as tetrahydrofuran (THF), diethyl ether and methyl t-butyl ether; Carboxylic acids such as acetic acid and propionic acid; Carboxylic esters such as ethyl acetate and isobutyl acetate; Nitriles such as acetonitrile and acrylonitrile; Aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene and halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and chloroform and mixtures thereof and the like. Water may optionally be mixed with an organic solvent. It is understood that the organic solvent is selected in consideration of the freezing point of the solvent and the temperature at which the method is carried out in order to prevent the solvent from freezing. In general, the organic solvent is preferably acetic acid, methanol, ethanol, 2-propanol, tetrahydrofuran (THF), acetonitrile, acetone, ethyl acetate, toluene and dichloromethane.

용액중의 잘레플론의 최적의 농도는 일반적으로 약 100 mM∼약 1 M, 더욱 바람직하게는 약 100 mM∼약 700 mM이다. 유기 용매는 미정제 잘레플론 혼합물의 균질한 용액을 얻기 위하여 고온으로 가열할 수 있다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "고온"이라는 것은 약 25℃ 이상의 온도를 의미한다. 소정의 온도에서 비등하는 유기 용매를 사용하는 것이 편리하다. 용액이 형성되는 온도에서 잘레플론이 포화된 용액은 불포화된 용액만큼 유효하게 잘레플론을 위치이성체 (5)로부터 분리하는 경향이 있다. 포화 용액을 형성하는 것이 바람직하다.The optimal concentration of zaleplon in solution is generally about 100 mM to about 1 M, more preferably about 100 mM to about 700 mM. The organic solvent can be heated to high temperature to obtain a homogeneous solution of the crude zaleplon mixture. As used herein, the term “high temperature” means a temperature of about 25 ° C. or higher. It is convenient to use organic solvents that boil at a predetermined temperature. Solutions saturated with zaleplon at the temperature at which the solution is formed tend to separate the zaleplon from the regioisomer (5) as effectively as the unsaturated solution. It is preferable to form a saturated solution.

미정제 잘레플론이 완전 용해된 후, 용액으로부터 잘레플론이 농축된 고형물을 침강시키는 것은 냉각에 의하여 유도될 수 있다. 냉각은 열 교환이 용액과 가열 싱크 사이에서 발생하게 되는 외부 가열 싱크를 배치하는 적극적 냉각 그리고, 적극적 가열의 중단에 의한 수동적 냉각 모두를 포함한다. 용액을 바람직하게는 저온, 더욱 바람직하게는 약 5℃∼10℃로 냉각시킨다. 또한, 침강은 역용매를 사용하여 임의로 냉각으로 유도할 수 있다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "저온"은 약 20℃ 이하의 온도를 의미한다.After the crude zaleplon has completely dissolved, the precipitation of the zaleplon-concentrated solid from the solution can be induced by cooling. Cooling includes both active cooling by placing an external heat sink in which heat exchange takes place between the solution and the heat sink, and passive cooling by stopping the active heating. The solution is preferably cooled to low temperature, more preferably about 5 ° C to 10 ° C. In addition, sedimentation can optionally be directed to cooling using an antisolvent. As used herein, the term “low temperature” means a temperature of about 20 ° C. or less.

냉각은 미정제 잘레플론/위치이성체 혼합물에 비하여 잘레플론이 농축된 고형물의 침강을 야기한다.Cooling causes sedimentation of the zaleplon-concentrated solids as compared to the crude zaleplon / regioisomer mixture.

용액으로부터 잘레플론이 농축된 고형물을 침강시킨 후, 고형물을 잘레플론이 결여된 용액으로부터 분리하여 정제된 잘레플론을 얻는다. 분리는 예컨대 여과 또는 기울려 따르기에 의하여 액체로부터 고형물을 분리하기 위한 임의의 통상의 기법이 될 수 있다. 추가로, 분리는 예를 들면 실시예에서 예시된 바와 같이 고형물의 통상의 세정 및 건조를 포함할 수도 있다.After sedimenting the solid with zaleplon concentrated from the solution, the solid is separated from the solution lacking zaleplon to obtain purified zaleplon. Separation can be any conventional technique for separating solids from a liquid, such as by filtration or decantation. In addition, separation may include conventional washing and drying of solids, for example, as illustrated in the Examples.

정제 방법의 한 구체예에서, 역용매를 용액에 첨가한다. 본 명세서에서 사용한 역용매라는 것은 잘레플론이 단지 아주 조금 가용성이고 공정중 별개의 액체상을 형성하지 않는 임의의 액체를 의미한다. 바람직한 역용매의 예로는 지방족 탄화수소 및 물 등이 있으며, 펜탄, 헥산, 헵탄, 옥탄, 석유 에테르 및 물이 바람직하며, 헥산 및 물이 가장 바람직하다. 역용매:유기 용매의 비는 약 1:1∼약 4:1이 바람직하고, 약 1:1∼약 2:1이 더욱 바람직하다.In one embodiment of the purification method, the antisolvent is added to the solution. As used herein, antisolvent means any liquid in which zaleplon is only very slightly soluble and does not form a separate liquid phase in the process. Examples of preferred antisolvents include aliphatic hydrocarbons and water and the like, with pentane, hexane, heptane, octane, petroleum ether and water being preferred, with hexane and water being most preferred. The ratio of antisolvent: organic solvent is preferably about 1: 1 to about 4: 1, more preferably about 1: 1 to about 2: 1.

지방족 탄화수소 역용매를 사용할 경우, 바람직한 유기 용매로는 아세트산,메탄올, 에탄올, 2-프로판올, THF, 아세토니트릴, 아세톤, 에틸 아세테이트, 톨루엔 및 디클로로메탄 등이 있다. 역용매가 물인 경우 바람직한 유기 용매는 아세트산, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, THF, 아세토니트릴 및 아세톤 등이 있다.When using an aliphatic hydrocarbon antisolvent, preferred organic solvents include acetic acid, methanol, ethanol, 2-propanol, THF, acetonitrile, acetone, ethyl acetate, toluene and dichloromethane. Preferred organic solvents when the antisolvent is water include acetic acid, methanol, ethanol, 2-propanol, THF, acetonitrile and acetone.

역용매를 사용할 경우, 낮은 농도 범위에서 수행하는 것이 바람직하다. 역용매를 첨가하고자 하는 경우의 유기 용매중의 잘레플론의 농도 범위는 약 100 mM∼약 400 mM인 것이 바람직하다. 역용매는 뿌옇게 되거나 또는 침강물이 생기기 전에 용액에 첨가하는 것이 바람직하며, 역용매를 고온에서 첨가하는 것이 더욱 바람직하다.If antisolvents are used, they are preferably carried out in low concentration ranges. When the antisolvent is to be added, the concentration range of zaleflon in the organic solvent is preferably about 100 mM to about 400 mM. The antisolvent is preferably added to the solution before it becomes cloudy or precipitates form, more preferably the antisolvent is added at high temperature.

역용매는 과량의 용해되지 않은 고형물을 제거할 필요 없이 포화되거나 또는 거의 포화된 용액을 형성하는 것을 돕는데 사용될 수 있다. 잘레플론 및 위치이성체의 불포화된 용액은 유기 용매중에서 형성된다. 역용매는 잘레플론이 침강을 개시할 때까지 용액에 첨가한다. 그후, 침강된 잘레플론이 다시 용액이 될 때까지 온도를 승온시키거나 및/또는 추가의 유기 용매를 첨가하고, 정제 공정은 이와 같이 형성된 용액으로부터 잘레플론을 침강시켜 지속시킨다.Antisolvents can be used to help form saturated or nearly saturated solutions without the need to remove excess undissolved solids. Unsaturated solutions of zaleplon and regioisomers are formed in organic solvents. Antisolvent is added to the solution until the zaleplon initiates sedimentation. The temperature is then raised and / or additional organic solvent is added until the precipitated zaleplon is again in solution, and the purification process is continued by sedimenting the zaleplon from the solution thus formed.

특히 바람직한 구체예에서, 정제 방법의 단일의 반복은 미정제 잘레플론의 위치이성체 함량을 50% 이상, 심지어 70% 이상 감소시킬 수 있다. 이러한 감소는 잘레플론 및 위치이성체 (5)간의 구조적 유사성을 고려한다면 매우 유효한 것이다. 정제 방법의 단일의 반복은 미정제 잘레플론중에서 약 0.2%에서 잘레플론이 농축된 고형물중에서 약 0.03%로 감소될 수 있으며, 이는 위치이성체의 84%의 제거에 해당한다. 위치이성체의 함량의 추가의 감소는 정제 방법을 반복함으로써 달성될 수 있다.In a particularly preferred embodiment, a single repetition of the purification method can reduce the regioisomer content of the crude zaleplon by at least 50%, even at least 70%. This reduction is very effective considering the structural similarity between the zaleplon and the regioisomer (5). Single repetition of the purification method can be reduced from about 0.2% in crude zaleflon to about 0.03% in solids enriched in zaleplon, corresponding to 84% removal of regioisomers. Further reduction of the content of regioisomers can be achieved by repeating the purification process.

역용매의 사용은 분리의 정도를 실질적으로 감소시키지 않으면서 잘레플론의 회수를 증가시킬 수 있다. 실시예에서 예시된 바와 같이, 대표적인 유기 용매의 선택과 조합된 역용매의 사용에 의하여 잘레플론의 회수를 균일하게 증가시키게 된다.The use of antisolvents can increase the recovery of zaleplon without substantially reducing the degree of separation. As illustrated in the examples, the use of antisolvents in combination with the selection of representative organic solvents leads to a uniform increase in recovery of zaleplon.

본 발명의 정제 방법에 의하여 0.033% 미만의 위치이성체 (본 발명에 의한 HPLC 방법에 의함)를 갖는 잘레플론을 얻을 수 있다.By the purification method of the present invention, zaleflon having less than 0.033% regioisomer (by HPLC method according to the present invention) can be obtained.

그래서, 또다른 구체예에서, 본 발명은 순도가 약 98.5% 이상, 가장 바람직하게는 약 99% 이상인 잘레플론을 제공한다. 본 명세서에서 사용한 바와 같이, 순도 (%)는 본 명세서에서 설명된 HPLC 방법에 의하여 측정한 면적 비율의 순도(%)를 의미한다. 그래서, 순도가 99%인 잘레플론 (또는 99% 순수한 잘레플론)이라는 것은 모든 HPLC 피이크 면적합에 대한 잘레플론에 대한 HPLC 피이크 면적의 비에 100을 곱한 값이 99라는 것을 의미한다.Thus, in another embodiment, the present invention provides zaleplon having a purity of at least about 98.5%, most preferably at least about 99%. As used herein, purity (%) means purity (%) of area ratio as measured by the HPLC method described herein. Thus, a zaleplon (or 99% pure zaleplon) with a purity of 99% means that the ratio of the HPLC peak area to the zaleflon to the sum of all HPLC peak areas multiplied by 100 is 99.

정제 방법의 특정의 구체예는 잘레플론의 신규한 결정성 형태를 산출하는 것으로 밝혀졌다. 정제 방법의 단계적 절차를 사용하여 순수하거나 또는 불순한 잘레플론으로부터 신규한 형태를 산출할 수 있다. 또한, 신규한 형태는 실험으로 달성되는 임의의 수의 기타의 기법으로 접근 가능하다.Certain embodiments of the purification method have been found to yield novel crystalline forms of zaleplon. The stepwise procedure of the purification method can be used to yield new forms from pure or impure zaleplon. In addition, the novel forms are accessible by any number of other techniques achieved experimentally.

신규한 형태는 X선 회절 패턴 특징에 의하여 Sonata^?로 시판중인 잘레플론과 구별된다. Sonata^?로 시판되는 잘레플론은 본 명세서에서 제I형으로 표기한다.제I형 잘레플론은 10.5, 14.5, 16.8, 17.3, 18.0 (강함), 19.0, 20.1, 21.3, 24.4, 25.9, 26.7, 29.4, 30.7±0.2°2θ에서 분말 X선 회절 패턴 (도 4)에서의 특징적인 피이크를 갖는다.The new shape is characterized by Sonata ^? It is distinguished from commercial zaleplon. Sonata ^? Zaleflon sold as is designated herein as Type I. Type I zaleflon is 10.5, 14.5, 16.8, 17.3, 18.0 (strong), 19.0, 20.1, 21.3, 24.4, 25.9, 26.7, 29.4, 30.7 It has a characteristic peak in the powder X-ray diffraction pattern (FIG. 4) at ± 0.2 ° 2θ.

제II형 잘레플론은 역용매로서 얼음물 및 수혼화성 또는 실질적으로 수용성인 유기 용매를 사용하여 정제 방법의 단계별 절차에 의하여 생성될 수 있다. 특히, 제II형 잘레플론은 전술한 것에서 선택된 거의 수용성 또는 수혼화성 유기 용매에 잘레플론을 용해시켜 생성될 수 있다. 제II형 잘레플론을 생성하기에 바람직한 유기 용매의 예로는 아세트산, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, THF, 아세토니트릴 및 아세톤 등이 있다. 제II형 잘레플론은 임의의 온도에서 침강될 수 있으나, 온도는 간편하게 상온 또는 고온이 될 수 있다. 잘레플론의 회수를 최적화하기 위하여, 유기 용매를 잘레플론으로 고온에서 포화시키는 것이 바람직하다. 그후, 얼음물을 혼합물에 첨가한다. 유기 용매:얼음물의 비는 약 1:2∼약 1:5 (v/v)가 될 수 있으며, 약 1:3 (v/v)가 바람직하다. 얼음물을 첨가하는 것이 혼합물을 냉각시키기는 하지만, 유기 용매/물 혼합물은 필요할 경우 약 5℃∼10℃로 추가로 냉각되는 것이 바람직하다. 혼합물은 물을 첨가하고 혼합물을 냉각시키면서 교반하여야 한다. 바람직한 조건하에서, 제II형의 결정화는 약 1 시간 이내에 거의 완결되며, 그 후 결정성 제II형 잘레플론을 얻기 위하여 분리하고, 임의의 세정 및 건조시킬 수 있다.Type II zaleflon can be produced by the step-by-step procedure of the purification process using ice water and water-miscible or substantially water-soluble organic solvents as antisolvents. In particular, type II zaleflon can be produced by dissolving zaleflon in an almost water-soluble or water-miscible organic solvent selected from those described above. Examples of preferred organic solvents for producing type II zaleflon include acetic acid, methanol, ethanol, 2-propanol, THF, acetonitrile and acetone. Type II zaleflon may be precipitated at any temperature, but the temperature may simply be room temperature or high temperature. In order to optimize the recovery of zaleplon, it is desirable to saturate the organic solvent with zaleplon at high temperature. Thereafter, ice water is added to the mixture. The ratio of organic solvent: ice water can be about 1: 2 to about 1: 5 (v / v), with about 1: 3 (v / v) being preferred. Although adding ice water cools the mixture, it is preferred that the organic solvent / water mixture is further cooled to about 5 ° C. to 10 ° C. if necessary. The mixture should be stirred while adding water and cooling the mixture. Under preferred conditions, the crystallization of Form II is almost complete within about 1 hour, after which it can be separated, optionally washed and dried to obtain crystalline Form II zaleflon.

제II형 잘레플론은 7.9 (강함), 10.7, 12.5, 14.9, 16.9, 17.9, 21.3, 24.0, 25.2, 25.9, 27.0 및 27.5±0.2°2θ에서 특징적인 피이크를 갖는 분말 X선 회절 패턴 (도 5)을 특징으로 한다. 도면에 도시된 이와 같은 그리고 기타의 PXRD 패턴은 구리 애노드관 및 고상 검출기가 장착된 Scintag X선 분말 회절계 모델 X'TRA에서 산출되었다. 선별적인 배향을 감소시키기 위하여 마노 유발 (agate mortar)에서 약하게 철저히 분쇄하여 샘플을 생성한다. 분쇄에 의하여 생성된 샘플의 결정화도 손실은 없는 것으로 나타났다. 분말 샘플을 샘플 홀더의 둥근 공동에 붓고, 이를 유리판으로 가압시켜 평활한 표면을 형성하였다. 3°분^-1에서 2∼40°2θ로 연속 주사를 실시하였다. 보고된 피이크 위치는 ±0.05°내에서 정확한 것으로 간주되었다. X선 결정학 분야의 당업자라면 여러가지의 기기에서 측정한 피이크값은 ±1°정도로 변화 가능하다는 것을 숙지할 것이다.Type II zaleflon has a powder X-ray diffraction pattern with characteristic peaks at 7.9 (strong), 10.7, 12.5, 14.9, 16.9, 17.9, 21.3, 24.0, 25.2, 25.9, 27.0, and 27.5 ± 0.2 ° 2θ (FIG. 5) Is characterized by. These and other PXRD patterns shown in the figures were calculated on a Scintag X-ray powder diffractometer model X'TRA equipped with a copper anode tube and a solid state detector. Samples are produced by crushing lightly in agate mortar to reduce selective orientation. It was shown that there was no loss of crystallinity of the sample produced by the grinding. The powder sample was poured into a round cavity of the sample holder, which was pressed with a glass plate to form a smooth surface. Continuous scanning was performed at 2-40 degrees two (theta) at 3 degree-min- ¹ . The reported peak position was considered accurate within ± 0.05 °. Those skilled in the art of X-ray crystallography will appreciate that the peak values measured by various instruments can vary by ± 1 °.

제III형 잘레플론은 잘레플론을 환류 아세토니트릴에 용해시키고, 물을 환류 용액에 아세토니트릴에 대하여 약 2:1 (v/v)∼약 4:1 (v/v), 바람직하게는 약 3:1 (v/v)의 함량으로 첨가하고, 혼합물을 약 5℃∼10℃로 교반하지 않고 냉각시켜 생성할 수 있다.Type III zaleplon dissolves zaleflon in reflux acetonitrile and water in reflux solution from about 2: 1 (v / v) to about 4: 1 (v / v), preferably about 3 It can be added at a content of: 1 (v / v) and produced by cooling the mixture to about 5 ° C to 10 ° C without stirring.

제III형 잘레플론은 PXRD 스펙트럼을 특징으로 하며, 15.4, 18.1, 19.0, 21.1, 26.8 및 27.5±0.2°2θ에서 회절 패턴 (도 6)의 특징적인 피이크를 갖는 것으로 밝혀졌다.Type III zaleflon was characterized by PXRD spectra and was found to have characteristic peaks of the diffraction pattern (FIG. 6) at 15.4, 18.1, 19.0, 21.1, 26.8 and 27.5 ± 0.2 ° 2θ.

제III형 잘레플론은 11.6, 17.6, 19.0, 20.0, 및 22.2±0.2°2θ에서의 X선 회절에서의 피이크를 추가의 특징으로 한다.Type III zaleflon is further characterized by peaks in X-ray diffraction at 11.6, 17.6, 19.0, 20.0, and 22.2 ± 0.2 ° 2θ.

제IV형으로 표기한 잘레플론의 신규한 결정성 형태는 1:1 (v/v)의 물 및 THF의 혼합물 중에서 잘레플론 용액을 환류하에 형성하고, 용액을 교반하지 않고 실온으로 냉각시켜 생성될 수 있다. 침강된 고형물을 분리하여 제IV형 잘레플론을산출한다. 또한, 제IV형은 환류하에서 2-프로판올중의 잘레플론 용액을 형성하고, 교반하지 않고 용액을 5℃∼10℃로 냉각시키고, 침강된 고형물을 분리함으로써 생성될 수 있다.The novel crystalline form of zaleplon, designated as type IV, is formed by forming a zaleplon solution under reflux in a mixture of 1: 1 (v / v) water and THF and cooling the solution to room temperature without stirring Can be. Sedimented solids are separated to yield type IV zaleflon. Form IV can also be produced by forming a zaleflon solution in 2-propanol under reflux, cooling the solution to 5 ° C.-10 ° C. without stirring, and separating the precipitated solids.

제IV형 잘레플론은 PXRD 스펙트럼을 특징으로 하며, 8.1, 14.5, 17.3, 21.3, 24.3, 25.0, 25.9, 26.7, 27.9, 29.5±0.2°2θ에서 회절 패턴 (도 7)의 특징적인 피이크를 갖는 것으로 밝혀졌다.Type IV zaleflon is characterized by PXRD spectra and has a characteristic peak of diffraction pattern (FIG. 7) at 8.1, 14.5, 17.3, 21.3, 24.3, 25.0, 25.9, 26.7, 27.9, 29.5 ± 0.2 ° 2θ Turned out.

제IV형 잘레플론은 10.6, 11.1, 14.1, 15.6, 18.0, 18.2, 20.1, 20.3, 24.3, 25.0, 25.9, 26.7, 27.9 및 29.5±0.2°2θ에서 X선 회절 다이아그램에서의 피이크를 추가의 특징으로 할 수 있다.Type IV zaleflon further features peaks in the X-ray diffraction diagram at 10.6, 11.1, 14.1, 15.6, 18.0, 18.2, 20.1, 20.3, 24.3, 25.0, 25.9, 26.7, 27.9, and 29.5 ± 0.2 ° 2θ. You can do

잘레플론의 또다른 신규한 결정성 형태인 제V형은 본 명세서에서 참고로 인용하는 미국 특허 출원 제10/170,673호의 실시예를 수행하여 얻는다.Another novel crystalline form of zaleplon, Form V, is obtained by performing the examples in US Patent Application No. 10 / 170,673, which is incorporated herein by reference.

제V형 잘레플론은 PXRD 스펙트럼을 특징으로 하며, 이는 8.0, 14.8 및 17.0±10.2°2θ에서의 회절 패턴 (도 8)에서의 특징적 피이크를 갖는 것으로 밝혀졌다.Type V zaleflon was characterized by PXRD spectra, which were found to have characteristic peaks in the diffraction pattern (FIG. 8) at 8.0, 14.8 and 17.0 ± 10.2 ° 2θ.

제V형 잘레플론은 10.7, 11.0, 12.5, 15.4, 16.5, 17.7, 21.3, 25.7 및 26.5±0.2°2θ에서의 X선 회절 피이크를 추가의 특징으로 할 수 있다.Type V zaleflon can be further characterized by X-ray diffraction peaks at 10.7, 11.0, 12.5, 15.4, 16.5, 17.7, 21.3, 25.7, and 26.5 ± 0.2 ° 2θ.

본 발명은 공지의 제I형 잘레플론의 신규한 제조 방법을 추가로 제공한다. 결정성 제I형 잘레플론의 제조 방법에서, 잘레플론을 물에 현탁시키고, 이를 환류 처리한다. 그후, 현탁액을 실온으로 냉각시켰다. 결정을 여과하고 건조시켜 결정성 제I형 잘레플론을 산출하였다.The present invention further provides a novel process for preparing known type I zaleflon. In the process for the preparation of crystalline type I zaleplon, the zaleplon is suspended in water and subjected to reflux treatment. Thereafter, the suspension was cooled to room temperature. The crystals were filtered and dried to yield crystalline type I zaleflon.

제I형 잘레플론의 또다른 제조 방법에 의하면, 잘레플론을 고 비점의 탄화수소에 슬러리화하였다. 탄화수소는 톨루엔, 크실렌, 테트라히드로나프탈렌 등으로부터 선택된다. 적절한 온도는 약 100℃ 내지 잘레플론의 융점이 될 수 있다. 그후, 고온에서의 처리후, 현탁액을 실온으로 냉각시켰다. 결정을 여과하고, 건조시켜 결정성 제I형 잘레플론을 산출하였다.According to another method for preparing type I zaleflon, the zaleflon was slurried in a high boiling hydrocarbon. The hydrocarbon is selected from toluene, xylene, tetrahydronaphthalene and the like. Suitable temperatures can be the melting point of about 100 ° C. to zaleflon. Then, after treatment at high temperature, the suspension was cooled to room temperature. The crystals were filtered and dried to yield crystalline type I zaleplon.

제I형 잘레플론의 제조 방법의 또다른 구체예에 의하면, 잘레플론을 용융시키고, 용융된 잘레플론을 실온으로 냉각시키고, 이를 분쇄하여 결정성 제I형 잘레플론을 산출하였다.According to another embodiment of the process for the preparation of type I zaleplon, the zaleflon was melted, the molten zaleplon was cooled to room temperature and ground to produce crystalline type I zaleflon.

신규한 제II형 잘레플론, 제III형, 제IV형 및 제V형은 불면증을 앓고 있는 환자의 위장관, 점막 및 순환계에 잘레플론을 전달하는데 유용하다. 이는 Sonata^?과 같은 약학적 제품 또는 기타의 투여 제형으로 제제화할 수 있다.The novel type II zaleplon, type III, type IV and type V are useful for delivering zaleplon to the gastrointestinal tract, mucosa and circulatory system of patients suffering from insomnia. Sonata ^? It may be formulated into a pharmaceutical product such as or other dosage form.

본 발명의 약학적 조성물은 기타의 형태 또는 무정형 잘레플론 및/또는 기타의 활성 성분과 임의로 혼합된 제II형 잘레플론, 제III형, 제IV형 및 제V형을 포함한다. 활성 성분 이외에, 본 발명의 약학적 조성물은 1 이상의 부형제를 포함할 수 있다. 부형제는 다양한 목적을 위하여 조성물에 첨가한다.The pharmaceutical compositions of the present invention include type II zaleflon, type III, type IV and type V, optionally mixed with other forms or amorphous zaleplon and / or other active ingredients. In addition to the active ingredient, the pharmaceutical compositions of the present invention may comprise one or more excipients. Excipients are added to the composition for various purposes.

희석제는 고형 약학적 조성물의 부피를 증가시키며, 이는 환자 및 간병인이 조성물을 함유하는 약학적 투여 제형을 취급하기 더 용이하도록 할 수 있다. 고형 조성물을 위한 희석제의 예로는 미정질 셀룰로스 (예, Avicel^?), 마이크로파인 셀룰로스, 락토스, 전분, 예비겔화 전분, 탄산칼슘, 황산칼슘, 당, 덱스트레이트, 덱스트린, 덱스트로스, 2가 염기성 인산칼슘 이수화물, 3가 염기성 인산칼슘, 카올린, 탄산마그네슘, 산화마그네슘, 말토덱스트린, 만니톨, 폴리메타크릴레이트 (예, Eudragit^?), 염화칼륨, 분말 셀룰로스, 염화나트륨, 소르비톨 및 탈크 등이 있다.Diluents increase the volume of a solid pharmaceutical composition, which may make it easier for patients and caregivers to handle pharmaceutical dosage forms containing the composition. Examples of diluents for solid compositions include microcrystalline cellulose (e.g., Avicel ^? ), Microwave cellulose, lactose, starch, pregelled starch, calcium carbonate, calcium sulfate, sugars, dexrate, dextrin, dextrose, dibasic basic phosphoric acid Calcium dihydrate, tribasic basic calcium phosphate, kaolin, magnesium carbonate, magnesium oxide, maltodextrin, mannitol, polymethacrylate (eg Eudragit ^? ), Potassium chloride, powdered cellulose, sodium chloride, sorbitol and talc and the like.

정제와 같은 투여 제형으로 압축시키는 고형 약학적 조성물은 압축후 활성 성분 및 기타의 부형제를 결합시키는 것을 돕는 기능을 갖는 부형제를 포함할 수 있다. 고형 약학적 조성물을 위한 결합제의 예로는 아카시아, 알긴산, 카보머 (예, 카르보폴), 카르복시메틸셀룰로스 나트륨, 덱스트린, 에틸 셀룰로스, 젤라틴, 구아 껌, 경화 식물성유, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스 (예, Klucel^?), 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 (예, Methocel^?), 액체 글루코스, 규산마그네슘 알루미늄, 말토덱스트린, 메틸셀룰로스, 폴리메타크릴레이트, 포비돈 (예, Kollidon^?, Plasdone^?), 예비겔화된 전분, 알긴산나트륨 및 전분 등이 있다.Solid pharmaceutical compositions that are compressed into a dosage form such as a tablet may include excipients that have the function of helping to bind the active ingredient and other excipients after compression. Examples of binders for solid pharmaceutical compositions include acacia, alginic acid, carbomer (e.g. carbopol), sodium carboxymethylcellulose, dextrin, ethyl cellulose, gelatin, guar gum, hardened vegetable oil, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl Cellulose (e.g. Klucel ^? ), Hydroxypropyl methyl cellulose (e.g. Methocel ^? ), Liquid glucose, magnesium aluminum silicate, maltodextrin, methylcellulose, polymethacrylate, povidone (e.g. Kollidon ^?, Plasdone ^? ), Preparative Gelled starch, sodium alginate and starch.

압축된 고형 약학적 조성물의 환자의 위에서의 용해 속도는 조성물에 붕해제를 첨가함으로써 증가될 수 있다. 이러한 붕해제의 예로는 알긴산, 카르복시메틸셀룰로스 칼슘, 카르복시메틸셀룰로스 나트륨 (예, Ac-Di-Sol^?, Primellose^?), 콜로이드성 이산화규소, 크로스카르멜로스 나트륨, 크로스포비돈 (예, Kollidon^?, Polyplasdone^?), 구아껌, 규산마그네슘 알루미늄, 메틸 셀룰로스, 미정질 셀룰로스, 폴라크릴린 칼륨, 분말 셀룰로스, 예비겔화된 전분, 알긴산나트륨, 나트륨 전분 글리콜레이트 (예, Explotab^?) 및 전분 등이 있다.The rate of dissolution of the compressed solid pharmaceutical composition in the stomach of the patient can be increased by adding a disintegrant to the composition. Examples of such disintegrants include alginic acid, calcium carboxymethylcellulose, sodium carboxymethylcellulose (e.g. Ac-Di-Sol ^?, Primellose ^? ), Colloidal silicon dioxide, croscarmellose sodium, crospovidone (e.g. Kollidon ^?, Polyplasdone). ^?), a guar gum, magnesium aluminum silicate, methylcellulose, microcrystalline cellulose, polacrilin potassium, powdered cellulose, pre-gelled starch, sodium alginate, sodium starch glycolate (e.g., ^Explotab?) and starch.

비압축 고형 조성물의 유동 특성을 개선시키고 투여량의 정확도를 개선하기 위하여 활택제를 첨가할 수 있다. 활택제로서 작용할 수 있는 부형제의 예로는 콜로이드성 이산화규소, 삼규산마그네슘, 분말 셀룰로스, 전분, 탈크 및 3염기성 인산칼슘 등이 있다.Glidants may be added to improve the flow properties of the uncompressed solid composition and to improve the accuracy of the dosage. Examples of excipients that can act as glidants include colloidal silicon dioxide, magnesium trisilicate, powdered cellulose, starch, talc and tribasic calcium phosphate.

투여 제형, 예컨대 정제가 분말 조성물의 압축에 의하여 생성될 경우, 조성물은 천공기 및 다이로부터 가압 처리된다. 특정의 부형제 및 활성 성분은 천공기 및 다이의 표면에 부착되는 경향이 있는데, 이에 의하여 제품에 얽은 자국이 생기거나 또는 기타의 표면 불균일이 야기될 수 있다. 다이로부터 제품의 부착을 감소시키고, 이형을 돕기 위하여 조성물에 윤활제를 첨가할 수 있다. 윤활제의 예로는 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 경화 피마자유, 경화 식물성유, 무기 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 안식향산나트륨, 라우릴 황산나트륨, 스테아릴 푸마르산나트륨, 스테아르산, 탈크 및 스테아르산아연 등이 있다.When a dosage form, such as a tablet, is produced by compression of a powder composition, the composition is pressurized from a perforator and a die. Certain excipients and active ingredients tend to adhere to the surface of perforators and dies, which can result in entanglement of the product or other surface irregularities. Lubricants may be added to the composition to reduce adhesion of the product from the die and to aid release. Examples of lubricants include magnesium stearate, calcium stearate, glyceryl monostearate, glyceryl palmitostearate, hardened castor oil, hardened vegetable oil, inorganic oils, polyethylene glycol, sodium benzoate, sodium lauryl sulfate, sodium stearyl fumarate , Stearic acid, talc and zinc stearate.

착향제 및 향 개선제는 투여 제형이 환자의 입맛에 더욱 맞도록 한다. 본 발명의 조성물에 포함될 수 있는 약학적 제품을 위한 통상의 착향제 및 향 개선제의 예로는 말톨, 바닐린, 에틸 바닐린, 멘토 구연산, 푸마르산, 에틸 말톨 및 주석산 등이 있다.Flavoring agents and flavor enhancers make the dosage form more tailored to the patient's taste. Examples of conventional flavoring and flavor improving agents for pharmaceutical products that may be included in the compositions of the present invention include maltol, vanillin, ethyl vanillin, mentor citric acid, fumaric acid, ethyl maltol and tartaric acid.

또한, 고형 및 액체 조성물은 이들의 외관을 개선시키고, 및/또는 환자가 제품 또는 단위 투여 레벨을 식별할 수 있도록 임의의 약학적 허용 착색제를 사용하여 착색시킬 수도 있다.Solid and liquid compositions may also be colored using any pharmaceutically acceptable colorant to improve their appearance and / or allow the patient to identify the product or unit dosage level.

본 발명의 액체 약학적 조성물에서, 제II형, 제III형, 제IV형 및 제V형 및 임의의 기타의 고형 부형제는 물, 식물성유, 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 또는 글리세린과 같은 액체 담체에 용해 또는 현탁된다.In the liquid pharmaceutical compositions of the invention, type II, type III, type IV and type V and any other solid excipients are liquid carriers such as water, vegetable oils, alcohols, polyethylene glycols, propylene glycol or glycerin Dissolved or suspended in.

액체 약학적 조성물은 액체 담체중에 가용성이 아닌 활성 성분 또는 기타의 부형제를 조성물에 균일하게 분산시키기 위하여 유화제를 포함할 수도 있다. 본 발명의 액체 조성물에 유용할 수 있는 유화제의 예로는 젤라틴, 난황, 카제인, 콜레스테롤, 아카시아, 트라가칸쓰, 진두발, 펙틴, 메틸 셀룰로스, 카르보머, 세토스테아릴 알콜 및 세틸 알콜 등이 있다.Liquid pharmaceutical compositions may also include emulsifiers to uniformly disperse the active ingredient or other excipients in the composition that are not soluble in the liquid carrier. Examples of emulsifiers that may be useful in the liquid composition of the present invention include gelatin, egg yolk, casein, cholesterol, acacia, tragacanth, jindubal, pectin, methyl cellulose, carbomer, cetostearyl alcohol and cetyl alcohol.

또한, 본 발명의 액체 약학적 조성물은 제품의 식감을 개선하고 및/또는 위장관내층을 피복시키기 위하여 점도 증진제를 포함할 수도 있다. 이러한 증진제의 예로는 아카시아, 알긴산 벤토나이트, 카르보머, 카르복시메틸셀룰로스 칼슘 또는 나트륨, 세토스테아릴 알콜, 메틸 셀룰로스, 에틸셀룰로스, 젤라틴 구아 껌, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스, 말토덱스트린, 폴리비닐 알콜, 포비돈, 프로필렌 카보네이트, 프로필렌 글리콜 알기네이트, 알긴산나트륨, 나트륨 전분 글리콜레이트, 전분 트라가칸스 및 크산탄 껌 등이 있다.In addition, the liquid pharmaceutical compositions of the present invention may include viscosity enhancers to improve the texture of the product and / or coat the gastrointestinal tract layer. Examples of such enhancers include acacia, alginate bentonite, carbomer, carboxymethylcellulose calcium or sodium, cetostearyl alcohol, methyl cellulose, ethylcellulose, gelatin guar gum, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose , Maltodextrin, polyvinyl alcohol, povidone, propylene carbonate, propylene glycol alginate, sodium alginate, sodium starch glycolate, starch tragacanth and xanthan gum.

맛을 개선시키기 위하여 감미제, 예컨대 소르비톨, 사카린, 나트륨 사카린, 수크로스, 아스파탐, 푸룩토스, 만니톨 및 전화당을 첨가할 수도 있다.Sweeteners such as sorbitol, saccharin, sodium saccharin, sucrose, aspartame, fructose, mannitol and invert sugar may also be added to improve taste.

저장 안정성을 개선시키기 위하여 섭취에 안전한 함량으로 방부제 및 킬레이트화제, 예컨대 알콜, 안식향산나트륨, 부틸화 히드록시 톨루엔, 부틸화 히드록시아니솔 및 에틸렌디아민 테트라아세트산을 첨가할 수 있다.Preservatives and chelating agents such as alcohols, sodium benzoate, butylated hydroxy toluene, butylated hydroxyanisole and ethylenediamine tetraacetic acid can be added in an amount safe for ingestion to improve storage stability.

또한, 본 발명에 의한 액체 조성물은 완충액, 예컨대 글루콘산, 락트산, 구연산 또는 아세트산, 글루콘산나트륨, 락트산나트륨, 구연산나트륨 또는 아세트산나트륨을 포함할 수 있다.In addition, the liquid compositions according to the invention may comprise buffers such as gluconic acid, lactic acid, citric acid or acetic acid, sodium gluconate, sodium lactate, sodium citrate or sodium acetate.

부형제의 선택 및 사용량은 표준의 절차 및 당분야의 참조 작업의 경험 및 고려 사항을 바탕으로 하여 약제사에 의하여 용이하게 결정될 수 있다.The selection and use of excipients can be readily determined by pharmacists based on standard procedures and experience and considerations in reference work in the art.

본 발명의 고형 조성물은 분말, 과립, 응집물 및 압축 조성물을 포함한다. 투여는 경구, 협측, 직장, 비경구 (피하, 근육내 및 정맥내 포함), 흡입 및 안과용 투여에 적절한 투여가 있다. 임의의 소정의 경우에서 가장 적절한 경로가 치료하고자 하는 상태의 성질 및 경중도에 따라 좌우되기는 하나, 본 발명의 가장 바람직한 경로는 경구이다. 투여는 단위 투여 제형으로 간편하게 제시될 수 있거나 또는, 약학 분야에서 주지된 임의의 방법에 의하여 제조될 수 있다.Solid compositions of the invention include powders, granules, aggregates and compressed compositions. Administration is administration appropriate for oral, buccal, rectal, parenteral (including subcutaneous, intramuscular and intravenous), inhalation and ophthalmic administration. Although in any given case the most appropriate route depends on the nature and severity of the condition to be treated, the most preferred route of the present invention is oral. Administration can be conveniently presented in unit dosage form or may be prepared by any of the methods well known in the art of pharmacy.

투여 제형의 예로는 정제, 산제, 캡슐, 좌제, 향낭, 트로키 및 로젠지 뿐 아니라 액체 시럽, 현탁제 및 엘릭시르 등이 있다.Examples of dosage forms include tablets, powders, capsules, suppositories, sachets, troches and lozenges, as well as liquid syrups, suspensions and elixirs.

활성 성분 및 부형제는 당업계에서 주지된 방법에 의하여 조성물 및 투여 제형으로 제제화될 수 있다.Active ingredients and excipients can be formulated into compositions and dosage forms by methods well known in the art.

캡슐, 정제 및 로젠지 및 기타의 고형 단위 투여 제형은 잘레플론 약 5∼약 20 mg, 더욱 바람직하게는 약 5 mg∼약 10 mg의 투여량을 포함하는 것이 바람직하다.Capsules, tablets and lozenges and other solid unit dosage forms preferably comprise a dosage of about 5 to about 20 mg, more preferably about 5 mg to about 10 mg of zaleflon.

또다른 구체예에서, 본 발명은 불순물 프로파일 잘레플론의 측정을 위한, 즉 잘레플론 샘플중에 존재하는 불순물의 함량을 면적 비율에 의하여 정량화하기 위한 신규한 구배 용리 HPLC 방법을 제공한다. 구조가 매우 유사한 화합물 (5) 뿐 아니라 기타의 불순물로부터 잘레플론 (1)의 피이크를 완전 분해 (분리)하는데 적절한 구체예에서, 본 발명은In another embodiment, the present invention provides a novel gradient elution HPLC method for the determination of impurity profile zaleflon, ie for quantifying the content of impurities present in a zaleplon sample by area ratio. In an embodiment suitable for the complete decomposition (separation) of the peaks of zaleplon (1) from compounds (5) having very similar structures as well as other impurities,

(a) 잘레플론 샘플을 아세토니트릴:물 (1:1) 희석제에 용해시키는 단계,(a) dissolving a zaleplon sample in acetonitrile: water (1: 1) diluent,

(b) 샘플 용액 (약 10 ㎕)을 250 ㎜×4.6 ㎜, 5 ㎛ RP-18 HPLC 컬럼에 주입하는 단계,(b) injecting a sample solution (about 10 μl) to a 250 mm × 4.6 mm, 5 μm RP-18 HPLC column,

(c) 하기의 프로파일에 의하여 아세토니트릴 (A) 및 포름산암모늄 완충액 (B, 0.005 M, pH=4)의 혼합물로 1 ㎖/분으로 구배 용리시키는 단계,(c) gradient eluting at 1 ml / min with a mixture of acetonitrile (A) and ammonium formate buffer (B, 0.005 M, pH = 4) according to the following profile,

(d) 245 ㎚ 파장에서 UV 검출기 및 적절한 기록 장치를 사용하여 각각의 불순물의 함량을 측정하는 단계를 포함하는 HPLC 방법을 제공한다.(d) providing an HPLC method comprising measuring the content of each impurity at 245 nm wavelength using a UV detector and a suitable recording device.

상기의 방법에서, 잘레플론은 체류 시간이 약 17 분이었다. 이러한 방법을 사용하는 통상의 HPLC 크로마토그래피는 도 9에 도시하였다.In the above method, the zaleflon had a residence time of about 17 minutes. Conventional HPLC chromatography using this method is shown in FIG. 9.

잘레플론을 포함하는 약학적 조성물 및 약물에서의 잘레플론 및 이의 주요 불순물 (5)의 분석으로 변형된 또다른 구체예에서, 본 발명은In another embodiment, modified by the analysis of zaleflon and its major impurities (5) in pharmaceutical compositions and drugs comprising zaleflon, the invention

(a) 잘레플론 샘플을 아세토니트릴:물 (1:1) 희석제에 용해시키는 단계,(a) dissolving a zaleplon sample in acetonitrile: water (1: 1) diluent,

(b) 샘플 용액 (약 10 ㎕)을 100 ㎜×4 ㎜, 3 ㎛ RP-18, HPLC 컬럼에 주입하는 단계,(b) injecting a sample solution (about 10 μl) to 100 mm × 4 mm, 3 μm RP-18, HPLC column,

(c) 용리액으로서 아세토니트릴 (28 부피%) 및 포름산암모늄 완충액 (72 부피%, 0.005 M, pH=4)의 혼합물을 사용하여 1 ㎖/분으로 컬럼으로부터 샘플을 용리시키는 단계 및,(c) eluting the sample from the column at 1 ml / min using a mixture of acetonitrile (28% by volume) and ammonium formate buffer (72% by volume, 0.005 M, pH = 4) as eluent, and

(d) 245 ㎚ 파장에서 UV 검출기 및 적절한 기록 장치를 사용하여 샘플의 잘레플론 함량을 측정하는 단계를 포함하는 등용매 HPLC 분석 방법을 제공한다.(d) providing an isocratic HPLC analysis method comprising measuring the zaleplon content of the sample at 245 nm wavelength using a UV detector and a suitable recording device.

이러한 방법에서, 잘레플론은 체류 시간이 약 5 분이다.In this method, the zaleflon has a residence time of about 5 minutes.

¹³C NMR 스펙트럼 및 양성자 NMR 스펙트럼은 각각 Brucker Model DRX 분광계를 사용하여 125 ㎒ 및 500 ㎒에서 얻었다. 측정 온도는 27℃이었다. ¹³ C NMR spectra and proton NMR spectra were obtained at 125 MHz and 500 MHz, respectively, using a Brucker Model DRX spectrometer. The measurement temperature was 27 ° C.

저 분해능 EI 질량 스펙트럼은 VG-7035 질량 분광계 (영국 맨체스터에 소재하는 VG 애널리티컬)를 사용하여 얻었다. 이온화 에너지는 70 eV이고, 이온 전류는 200 ㎂이었다. 공급원 온도는 150℃이었다. 분자량 이론치: 305.127; m/Z 측정치 : 305.128.Low resolution EI mass spectra were obtained using a VG-7035 mass spectrometer (VG Analytical, Manchester, UK). The ionization energy was 70 eV and the ion current was 200 mA. The source temperature was 150 ° C. Molecular weight theory: 305.127; m / Z measurements: 305.128.

본 발명의 다양한 구체예를 들어 설명하였으며, 하기에는 특정의 구체예를 예시하기 위하여 비제한적인 실시예를 제공한다.Various embodiments of the invention have been described and described, and non-limiting examples are provided below to illustrate certain embodiments.

실시예Example

총론General

에틸아세트아미드 (3)는 프리사이즈 케미파마 피브이티 리미티드에서 입수한 상태로 사용하였다. 3-아미노-4-시아노피라졸 (4)은 프리사이즈 케미파마 피브이티 리미티드에서 입수한 상태로 사용하였다. 인산 (85%)은 알드리치 케미칼 컴파니에서 입수한 상태로 사용하였다. 유기 용매 및 역용매는 입수한 상태로 사용하였다.Ethyl acetamide (3) was used in the state obtained from presized chemopama fiviti limited. 3-amino-4-cyanopyrazole (4) was used as obtained from presized chemopama fibti limited. Phosphoric acid (85%) was used as obtained from Aldrich Chemical Company. Organic solvents and antisolvents were used as obtained.

미정제 잘레플론 (즉, 출발 혼합물) 및 침강된 생성물 중의 잘레플론 및 위치이성체 (5)는 254 ㎚의 파장에서의 UV 검출을 사용한 HPLC에 의하여 정량화하였으며, 이 파장에서는 잘레플론 및 이의 위치이성체 (5)의 반응 인자가 동일하다.The crude zaleflon (ie, starting mixture) and zaleflon and regioisomers (5) in the precipitated product were quantified by HPLC using UV detection at a wavelength of 254 nm, at which wavelength the zaleplon and regioisomers ( The reaction factors of 5) are the same.

제조예 1Preparation Example 1

잘레플론 및 위치이성체 (5)의 혼합물의 제조Preparation of a mixture of zaleplon and regioisomer (5)

에틸아세트아미드 (3) (260 g, 1 몰) 및 3-아미노-4-시아노피라졸 (4) (108 g, 1 몰)을 물 (7 ℓ) 및 에탄올 (4 ℓ)의 혼합물에 용해시킨다. 85%의 수성 인산 (67 ㎖, 1 몰)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 8 시간 동안 교반하였다. 그후, 반응 혼합물을 5℃로 냉각하고, 형성된 결정성 생성물을 수집하고, 물로 세정한 후, 60℃에서 건조시켜 잘레플론 (275 g, 90.2%)을 얻었으며, 이는 HPLC에 의하여 순도가 99.36%이었으며, 0.21%의 위치이성체 (5)를 포함한다.Ethylacetamide (3) (260 g, 1 mole) and 3-amino-4-cyanopyrazole (4) (108 g, 1 mole) are dissolved in a mixture of water (7 L) and ethanol (4 L). Let's do it. 85% aqueous phosphoric acid (67 mL, 1 mol) was added and the mixture was stirred at rt for 8 h. The reaction mixture was then cooled to 5 ° C., the crystalline product formed was collected, washed with water and dried at 60 ° C. to obtain zaleplon (275 g, 90.2%), which was 99.36% pure by HPLC. And 0.21% of regioisomer (5).

실시예 1∼8Examples 1-8

침강에 의한 잘레플론의 정제Purification of Zaleflon by Sedimentation

제조예 1에서 생성한 잘레플론 및 위치이성체 (5)의 혼합물 (4 g)을 환류중인 유기 용매에 용해시켰다. 잘레플론을 완전히 용해시킨 후, 용액을 실온으로 냉각시키고, 그후 이를 추가로 6℃로 냉각시키고, 1 일간 이 온도에서 유지하였다. 생성된 결정성 고형물은 여과로 수집하고, 이를 신선한 냉각된 유기 용매로 세정하고, 이로부터 침강물이 형성되었으며, 이를 60℃에서 진공하에 건조시켰다. 상이한 유기 용매를 사용하여 수행한 분리를 하기 표 3에 기록하였다.A mixture (4 g) of the zaleplon and regioisomer (5) produced in Preparation Example 1 was dissolved in refluxing organic solvent. After the zaleplon was completely dissolved, the solution was cooled to room temperature, after which it was further cooled to 6 ° C. and maintained at this temperature for 1 day. The resulting crystalline solid was collected by filtration, washed with fresh cooled organic solvent, from which a precipitate formed, which was dried under vacuum at 60 ° C. The separations performed using different organic solvents are reported in Table 3 below.

실시예 9∼21Examples 9-21

역용매를 사용한 잘레플론의 침강Sedimentation of Zaleplon Using Antisolvent

제조예 1에서 생성한 잘레플론 및 위치이성체 (5)의 혼합물 (4 g)을 환류중인 유기 용매에 용해시켰다. 잘레플론을 완전히 용해시킨 후, 역용매를 환류중인 용액에 서서히 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 혼합물을 5℃로 냉각시켰다. 생성된 결정성 고형물을 여과로 회수하고, 이를 신선한 냉각된 유기 용매로 세정하고, 이로부터 침강물이 형성되었으며, 이를 60℃에서 진공하에 건조시켰다. 상이한 유기 용매 및 역용매 조합을 사용하여 수행한 분리를 하기 표 4에 기록하였다.A mixture (4 g) of the zaleplon and regioisomer (5) produced in Preparation Example 1 was dissolved in refluxing organic solvent. After the zaleplon was completely dissolved, the antisolvent was slowly added to the refluxing solution. After the addition was complete, the mixture was cooled to 5 ° C. The resulting crystalline solid was recovered by filtration, which was washed with fresh cooled organic solvent, from which a precipitate formed, which was dried under vacuum at 60 ° C. The separations performed using different organic solvent and antisolvent combinations are reported in Table 4 below.

실시예 22Example 22

결정성 제I형 잘레플론의 제조Preparation of Crystalline Type I Zaleflon

잘레플론 (10 g)을 환류중인 에탄올 (100 ㎖)에 교반하에 용해시켰다. 헥산 (200 ㎖)을 환류중인 용액에 적가하였다. 그후, 혼합물을 5℃로 냉각시키고, 이를 약 4 시간 동안 교반하였다. 침강물은 여과로 수집하여 결정성 제I형 잘레플론 (8.9 g, 89%)을 얻었다.Zaleflon (10 g) was dissolved in refluxing ethanol (100 mL) under stirring. Hexane (200 mL) was added dropwise to the refluxing solution. The mixture was then cooled to 5 ° C. and stirred for about 4 hours. The precipitate was collected by filtration to give crystalline type I zaleplon (8.9 g, 89%).

실시예 23Example 23

결정성 제II형 잘레플론의 제조Preparation of Crystalline Type II Zaleflon

잘레플론 (10 g)을 아세트산 (50 ㎖)에 50℃에서 교반하면서 용해시켰다. 생성된 용액을 빙수 (150 ㎖)에 부어 즉시 침강을 유도하였다. 침강물을 여과로 수집하여 결정성 제II형 잘레플론 (8.5 g, 85%)을 얻었다.Zaleflon (10 g) was dissolved in acetic acid (50 mL) with stirring at 50 ° C. The resulting solution was poured into ice water (150 mL) to induce sedimentation immediately. The precipitate was collected by filtration to give crystalline Type II zaleflon (8.5 g, 85%).

실시예 24Example 24

결정성 제III형 잘레플론의 제조Preparation of Crystalline Type III Zaleflon

잘레플론 (10 g)을 환류중인 아세토니트릴 (50 ㎖)에 교반하면서 용해시켰다. 물 (150 ㎖)을 환류중인 용액에 적가하였다. 그후, 맑은 용액을 교반하지 않고 5℃로 냉각시켰다. 침강물을 여과로 수집하여 결정성 제III형 잘레플론 (9.1 g, 91%)을 얻었다.Zaleflon (10 g) was dissolved in refluxing acetonitrile (50 mL) with stirring. Water (150 mL) was added dropwise to the refluxing solution. The clear solution was then cooled to 5 ° C. without stirring. The precipitate was collected by filtration to give crystalline Type III zaleplon (9.1 g, 91%).

실시예 25Example 25

결정성 제IV형 잘레플론의 제조Preparation of Crystalline Type IV Zaleflon

잘레플론 (10 g)을 환류중인 2-프로판올 (150 ㎖)에 교반하면서 용해시켰다. 맑은 용액을 교반하지 않고 5℃로 냉각시켰다. 침강물을 여과로 수집하여 결정성 제IV형 잘레플론 (8.6 g, 86%)을 얻었다.Zaleflon (10 g) was dissolved in refluxing 2-propanol (150 mL) with stirring. The clear solution was cooled to 5 ° C. without stirring. The precipitate was collected by filtration to give crystalline Type IV zaleflon (8.6 g, 86%).

실시예 26Example 26

결정성 제I형 잘레플론의 제조Preparation of Crystalline Type I Zaleflon

잘레플론 (26.8 g)을 에탄올 및 물 (210 및 210 ㎤)의 혼합물에 환류 온도에서 용해시킨 후, 이를 활성탄 (2.7 g, 10 m/m %)으로 처리하였다. 용액을 30 분간 환류 온도에서 교반한 후, 이를 여과하였다. 활성탄을 고온의 에탄올 및 물 (30:30 ㎤) 혼합물로 세정하였다. 용액을 25℃로 6 시간 동안 냉각시킨 후, 이 온도를 2 시간 동안 유지하였다. 결정을 여과하고, 에탄올 및 물 (20:20 ㎤)의 혼합물로 세정하고, 이를 진공하에서 60℃에서 8 시간 동안 건조시켜 결정성 제I형 잘레플론 (22.8 g, 85%)을 얻었다.Zaleflon (26.8 g) was dissolved in a mixture of ethanol and water (210 and 210 cm 3) at reflux and then treated with activated carbon (2.7 g, 10 m / m%). The solution was stirred at reflux for 30 minutes and then filtered. Activated carbon was washed with hot ethanol and water (30:30 cm 3) mixture. After cooling the solution to 25 ° C. for 6 hours, this temperature was maintained for 2 hours. The crystals were filtered off, washed with a mixture of ethanol and water (20:20 cm 3) and dried under vacuum at 60 ° C. for 8 hours to give crystalline Type I zaleplon (22.8 g, 85%).

실시예 27Example 27

결정성 제I형 잘레플론의 제조Preparation of Crystalline Type I Zaleflon

잘레플론 (22.8 g)을 환류 온도에서 에탄올 (230 ㎤)에 용해시킨 후, 활성탄 (2.3 g, 10 m/m %)으로 처리하였다. 용액을 10 분간 교반한 후, 여과하였다. 활성탄을 고온의 에탄올 (20 ㎤)로 세정하였다. 용액을 25℃로 6 시간 동안 냉각시키고, 이 온도에서 2 시간 동안 유지하였다. 결정을 여과하고, 이를 에탄올 (30 ㎤)로 세정하였다. 생성물을 진공하에서 60℃에서 8 시간 동안 건조시켜 제I형 잘레플론 (18.7 g, 82%)을 얻었다.Zaleflon (22.8 g) was dissolved in ethanol (230 cm 3) at reflux and then treated with activated carbon (2.3 g, 10 m / m%). The solution was stirred for 10 minutes and then filtered. Activated carbon was washed with hot ethanol (20 cm 3). The solution was cooled to 25 ° C. for 6 hours and held at this temperature for 2 hours. The crystals were filtered off and washed with ethanol (30 cm 3). The product was dried in vacuo at 60 ° C. for 8 hours to give type I zaleplon (18.7 g, 82%).

실시예 28Example 28

N-[3-(3-시아노피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)페닐]-N-에틸아세트아미드의 제조Preparation of N- [3- (3-cyanopyrazolo [1,5-a] pyrimidin-5-yl) phenyl] -N-ethylacetamide

N-[3-[3-(디메틸아미노)-1-옥소-2-프로페닐]페닐]-N-에틸아세트아미드 (5.2 g, 0.02 몰) 및 3-아미노-4-시아노피라졸 (2.16 g, 0.02 몰)를 물 (50 ㎖) 및 진한 염산 (40 ㎖)의 혼합물에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 8 시간 동안 교반하였다. 그후, 반응 혼합물을 5℃로 냉각시키고, 침강물을 여과로 제거하였다. 여과액을 진한 암모니아 수용액으로 중화시켜 380 ㎎의 잘레플론 및 이의 위치이성체 (5)의 혼합물을 침강시키고, 이를 여과로 수집하였다. 여과액을 100 ㎖의 에틸아세테이트로 추출하고, 이를 증발시켜 100 ㎎의 상기 2 가지 화합물의 혼합물을 얻었다. 2 종의 수확물을 합하고, 이를 실리카 겔 컬럼 (100 g)에 넣고, 클로로포름 및 아세톤 3:1 (v/v)의 용매 혼합물에 의하여 용리을 수행하여 화합물 (5)의 제2의 수확물 240 ㎎(4%)을 얻었다. mp 194℃∼196℃.N- [3- [3- (dimethylamino) -1-oxo-2-propenyl] phenyl] -N-ethylacetamide (5.2 g, 0.02 mol) and 3-amino-4-cyanopyrazole (2.16 g, 0.02 mole) was dissolved in a mixture of water (50 mL) and concentrated hydrochloric acid (40 mL) and the mixture was stirred at rt for 8 h. The reaction mixture was then cooled to 5 ° C. and the precipitate was removed by filtration. The filtrate was neutralized with concentrated aqueous ammonia solution to precipitate 380 mg of zaleflon and its mixture of regioisomer (5), which was collected by filtration. The filtrate was extracted with 100 ml of ethyl acetate and evaporated to give a mixture of 100 mg of the two compounds. Two crops were combined and placed in a silica gel column (100 g) and eluted with a solvent mixture of chloroform and acetone 3: 1 (v / v) to give 240 mg (4) of a second crop of compound (5). %) Was obtained. mp 194 ° C-196 ° C.

¹H-NMR (CDCl₃) δ (ppm) 1.143 (t, 3H), 1.876 (s, 3H), 3.804 (q, 2H), 7.361 (d, 1H); 7.532 (d, 1H), 7.613 (t, 1H), 8.018 (s, 1H), 8.159 (d, 1H), 8.375 (s, 1H), 8.805 (d, 1H); ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ (ppm) 1.143 (t, 3H), 1.876 (s, 3H), 3.804 (q, 2H), 7.361 (d, 1H); 7.532 (d, 1H), 7.613 (t, 1H), 8.018 (s, 1H), 8.159 (d, 1H), 8.375 (s, 1H), 8.805 (d, 1H);

¹³C-NMR (CDCl₃) δ (ppm) 12.89, 22.68, 43.84, 83.17, 107.71, 112.84, 127.17, 127.48, 130.62, 131.63, 136.67, 137.46, 144.10, 148.31, 149.99, 158.60, 169.90; ¹³ C-NMR (CDCl ₃ ) δ (ppm) 12.89, 22.68, 43.84, 83.17, 107.71, 112.84, 127.17, 127.48, 130.62, 131.63, 136.67, 137.46, 144.10, 148.31, 149.99, 158.60, 169.90;

MS (EI, 70 EV) m/z (%) 305 (M⁺, 18), 248 (59).MS (EI, 70 EV) m / z (%) 305 (M ⁺ , 18), 248 (59).

실시예 29Example 29

잘레플론 위치이성체를 거의 포함하지 않는 순수한 잘레플론Pure zaleplon containing almost no zaleplon regioisomer

제조예 1에서 생성한 미정제 잘레플론 (4 g)을 환류중인 아세토니트릴 (20 ㎖)에 용해시켰다. 잘레플론이 완전히 용해된 경우, 용액을 약 20℃∼약 25℃의 온도로 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 약 6℃로 냉각시키고, 이 온도에서 약 24 시간 동안 유지하였다. 잘레플론이 농축된 고형물인 침강물을 여과로 회수하고, 이를 신선한 냉각된 아세토니트릴로 세정하였다.The crude zaleplon (4 g) produced in Preparation Example 1 was dissolved in reflux acetonitrile (20 mL). When zaleplon was completely dissolved, the solution was cooled to about 20 ° C to about 25 ° C. The resulting mixture was cooled to about 6 ° C. and maintained at this temperature for about 24 hours. The precipitate, a solid concentrated in zaleplon, was recovered by filtration and washed with fresh cooled acetonitrile.

잘레플론 (약 2.3 g)이 농축된 고형물의 회수된 침강물을 환류중인 아세토니트릴 (약 10 ㎖)에 용해시켰다. 용액을 약 20℃∼약 25℃의 온도로 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 약 60℃로 냉각시키고, 이 온도에서 약 24 시간 동안 유지하였다.침강물을 여과로 회수하고, 신선한 냉각된 아세토니트릴로 세정하고, 이를 60℃에서 진공하에 건조시켰다.The recovered sediments of the concentrated solid with zaleplon (about 2.3 g) were dissolved in reflux acetonitrile (about 10 mL). The solution was cooled to about 20 ° C to about 25 ° C. The resulting mixture was cooled to about 60 ° C. and maintained at this temperature for about 24 hours. The precipitate was recovered by filtration, washed with fresh cooled acetonitrile and dried in vacuo at 60 ° C.

추가로 정제된 잘레플론의 회수된 침강물을 본 발명의 구배 HPLC 방법으로 분석하였으며, 이의 순도는 >99%이었다. 본 발명의 구배 HPLC 방법을 사용하여 침강물 중에는 위치이성체가 검출되지 않았다. 잘레플론은 위치이성체를 거의 포함하지 않는다.The recovered precipitate of further purified zaleplon was analyzed by the gradient HPLC method of the present invention, the purity of which was> 99%. No regioisomer was detected in the precipitate using the gradient HPLC method of the present invention. Zaleflon contains very few regioisomers.

Claims (62)

(a) 1 이상의 유기 용매중의 또는 1 이상의 유기 용매와 물의 혼합물중의 잘레플론을 포함하는 고형물의 용액을 형성하는 단계,(a) forming a solution of a solid comprising zaleplon in at least one organic solvent or in a mixture of at least one organic solvent and water, (b) 용액을 제조하는데 사용되는 잘레플론을 포함하는 고형물에 대하여 잘레플론이 농축된 고형물을 침강시키는 단계 및(b) sedimenting the zaleplon-concentrated solid against the solid comprising zaleplon used to prepare the solution; and (c) 잘레플론이 농축되어 있는 침강된 고형물을 분리하는 단계를 포함하는 잘레플론의 정제 방법.(c) separating the precipitated solids with concentrated zaleplon. 제1항에 있어서, 용액을 형성하는데 사용된 잘레플론을 포함하는 고형물은 위치이성체를 더 포함하는 것인 방법.The method of claim 1, wherein the solid comprising zaleplon used to form the solution further comprises regioisomers. 제1항에 있어서, 유기 용매는 알콜, 케톤, 에테르, 카르복실산, 카르복실산 에스테르, 니트릴, 방향족 탄화수소, 할로겐화 탄화수소 및 이들의 임의의 혼합물로 구성된 군에서 선택된 것인 방법.The method of claim 1, wherein the organic solvent is selected from the group consisting of alcohols, ketones, ethers, carboxylic acids, carboxylic acid esters, nitriles, aromatic hydrocarbons, halogenated hydrocarbons, and any mixtures thereof. 제3항에 있어서, 유기 용매는 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤, 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르, 메틸 t-부틸 에테르, 아세트산, 프로피온산, 에틸 아세테이트, 이소부틸 아세테이트, 아세토니트릴, 아크릴로니트릴, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 디클로로메탄, 클로로포름 및 이들의임의의 혼합물로 구성된 군에서 선택된 것인 방법.The organic solvent of claim 3 wherein the organic solvent is methanol, ethanol, 2-propanol, acetone, methyl ethyl ketone, methyl isobutyl ketone, tetrahydrofuran, diethyl ether, methyl t-butyl ether, acetic acid, propionic acid, ethyl acetate, iso Butyl acetate, acetonitrile, acrylonitrile, benzene, toluene, xylene, dichloromethane, chloroform and any mixture thereof. 제4항에 있어서, 유기 용매는 아세트산, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 아세톤, 에틸 아세테이트, 톨루엔 및 디클로로메탄으로 구성된 군에서 선택된 것인 방법.The method of claim 4, wherein the organic solvent is selected from the group consisting of acetic acid, methanol, ethanol, 2-propanol, tetrahydrofuran, acetonitrile, acetone, ethyl acetate, toluene and dichloromethane. 제1항에 있어서, 형성된 용액의 농도는 약 100 mM∼약 1 M인 것인 방법.The method of claim 1, wherein the concentration of the solution formed is about 100 mM to about 1 M. 제1항에 있어서, 용액은 고온에서 형성되는 것인 방법.The method of claim 1, wherein the solution is formed at high temperature. 제7항에 있어서, 침강은 고온으로부터 용액을 냉각시킴으로써 유도되는 것인 방법.8. The method of claim 7, wherein the settling is induced by cooling the solution from high temperature. 제8항에 있어서, 냉각은 저온으로 지속되는 것인 방법.The method of claim 8, wherein cooling continues at a low temperature. 제9항에 있어서, 유기 용매는 2-프로판올이고, 분리된 침강물은 결정성 제IV형 잘레플론인 것인 방법.The method of claim 9, wherein the organic solvent is 2-propanol and the separated precipitate is crystalline Type IV zaleflon. 제8에 있어서, 역용매를 고온에서 용액에 첨가하는 것인 방법.The method of claim 8, wherein the antisolvent is added to the solution at high temperature. 제11항에 있어서, 역용매는 지방족 탄화수소인 것인 방법.The method of claim 11, wherein the antisolvent is an aliphatic hydrocarbon. 제12항에 있어서, 지방족 탄화수소는 헥산이고, 유기 용매는 에탄올인 것인 방법.The method of claim 12, wherein the aliphatic hydrocarbon is hexane and the organic solvent is ethanol. 제11항에 있어서, 유기 용매는 아세트산, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 아세톤, 에틸 아세테이트, 톨루엔 및 디클로로메탄으로 구성된 군에서 선택된 것인 방법.The method of claim 11, wherein the organic solvent is selected from the group consisting of acetic acid, methanol, ethanol, 2-propanol, tetrahydrofuran, acetonitrile, acetone, ethyl acetate, toluene and dichloromethane. 제12항에 있어서, 지방족 탄화수소는 헥산인 것인 방법.The method of claim 12, wherein the aliphatic hydrocarbon is hexane. 제15항에 있어서, 유기 용매는 에탄올이고, 분리된 침강물은 결정성 제I형 잘레플론인 것인 방법.The method of claim 15, wherein the organic solvent is ethanol and the separated precipitate is crystalline type I zaleflon. 제11항에 있어서, 역용매는 물인 것인 방법.The method of claim 11, wherein the antisolvent is water. 제17항에 있어서, 유기 용매는 아세트산, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴 및 아세톤으로 구성된 군에서 선택된 것인 방법.18. The method of claim 17, wherein the organic solvent is selected from the group consisting of acetic acid, methanol, ethanol, 2-propanol, tetrahydrofuran, acetonitrile and acetone. 제18항에 있어서, 유기 용매는 아세토니트릴인 것인 방법.The method of claim 18, wherein the organic solvent is acetonitrile. 제19항에 있어서, 역용매는 유기 용매 부피의 약 1∼약 3 배의 함량으로 첨가되는 것인 방법.The method of claim 19, wherein the antisolvent is added in an amount of about 1 to about 3 times the volume of the organic solvent. 제1항에 있어서, 잘레플론이 농축되어 있는 침강된 고형물은 용액을 생성하는데 사용된 잘레플론을 포함하는 고형물에 대하여 잘레플론 위치이성체를 약 50% 이상 적게 포함하는 것인 방법.The method of claim 1, wherein the precipitated solids enriched in zaleplon comprise at least about 50% less zaleplon regioisomers relative to the solids comprising zaleplon used to produce the solution. 제21항에 있어서, 잘레플론이 농축되어 있는 침강된 고형물은 용액을 생성하는데 사용된 잘레플론을 포함하는 고형물에 대하여 잘레플론 위치이성체를 약 70% 적게 포함하는 것인 방법.22. The method of claim 21, wherein the precipitated solids enriched in zaleplon comprise about 70% less zaleflon regioisomers relative to the solid comprising zaleplon used to produce the solution. 제1항에 있어서, 단계 (a), (b) 및 (c)를 반복하는 것을 더 포함하는 것인 방법.The method of claim 1 further comprising repeating steps (a), (b) and (c). 제1항에 있어서, 단계 (a), (b) 및 (c)를 1 회 이상 반복하는 것을 더 포함하며, 여기서 유기 용매는 에탄올인 것인 방법.The method of claim 1 further comprising repeating steps (a), (b) and (c) one or more times, wherein the organic solvent is ethanol. (a) 에탄올중의 잘레플론을 포함하는 고형물의 용액을 형성하는 단계,(a) forming a solution of a solid comprising zaleplon in ethanol, (b) 용액을 생성하는데 사용된 잘레플론을 포함하는 고형물에 대하여 물인역용매를 사용하여 잘레플론이 농축된 고형물을 침강시키는 단계,(b) sedimenting the zaleplon-concentrated solids using a water antisolvent to solids comprising zaleplon used to generate the solution, (c) 잘레플론이 농축되어 있는 침강된 고형물을 분리하는 단계,(c) separating sedimented solids with concentrated zaleplon, (d) 단계 (c)의 잘레플론이 농축되어 있는 침강된 고형물의 에탄올중의 용액을 형성하는 단계,(d) forming a solution in ethanol of the precipitated solid in which the zaleplon of step (c) is concentrated, (e) 역용매를 사용하지 않고 단계 (d)의 용액으로부터, 단계 (c)의 잘레플론이 농축된 고형물에 대하여 잘레플론이 더 농축된 고형물을 침강시키는 단계,(e) precipitating, from the solution of step (d) without the use of an antisolvent, the solid with the more concentrated zaleflon against the solid with the concentrated zaleflon of step (c), (f) 단계 (e)의 잘레플론이 더 농축된 고형물을 분리하는 단계를 포함하는 잘레플론의 정제 방법.(f) A method for purifying zaleplon comprising the step of separating solids further enriched with zaleplon of step (e). 7.9, 10.7, 12.5, 14.9, 16.9, 17.9, 21.3, 24.0, 25.2, 25.9, 27.0 및 27.5±0.2°2θ에서 피이크를 갖는 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 하는 결정성 제II형 잘레플론.Crystalline type II zaleflon characterized by a powder X-ray diffraction pattern with peaks at 7.9, 10.7, 12.5, 14.9, 16.9, 17.9, 21.3, 24.0, 25.2, 25.9, 27.0, and 27.5 ± 0.2 ° 2θ. (a) 수중에서 혼화성이거나 또는 상당히 가용성인 유기 용매중에서 잘레플론의 용액을 형성하는 단계,(a) forming a solution of zaleplon in an organic solvent that is miscible or highly soluble in water, (b) 잘레플론의 결정화를 유도하기 위하여 용액을 물과 접촉시키는 단계,(b) contacting the solution with water to induce crystallization of zaleplon, (c) 제II형 잘레플론을 유기 용매 및 물로부터 분리하는 단계를 포함하는 것인 제26항의 잘레플론의 제조 방법.(c) separating the type II zaleplon from an organic solvent and water. 제26항의 잘레플론을 포함하는 약학적 조성물.A pharmaceutical composition comprising the zaleplon of claim 26. 제27항에 있어서, 잘레플론 용액의 부피 : 접촉되는 물의 부피의 비는 약 1:3인 것인 방법.The method of claim 27, wherein the ratio of volume of zaleplon solution to volume of water contacted is about 1: 3. 제29항에 있어서, 잘레플론 용액과 접촉되는 물의 온도는 약 0℃인 것인 방법.The method of claim 29, wherein the temperature of the water in contact with the zaleflon solution is about 0 ° C. 제28항의 약학적 조성물을 투여하는 불면증의 치료 방법.A method of treating insomnia by administering the pharmaceutical composition of claim 28. 15.4, 18.1, 21.1, 26.8 및 27.5±0.2°2θ에서 피이크를 갖는 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 하는 결정성 제III형 잘레플론.Crystalline type III zaleflon characterized by a powder X-ray diffraction pattern with peaks at 15.4, 18.1, 21.1, 26.8 and 27.5 ± 0.2 ° 2θ. 제32항에 있어서, 11.6, 17.6, 19.0, 20.0, 및 22.2°2θ에서 X선 회절 피이크를 갖는 것을 추가의 특징으로 하는 것인 결정성 제III형 잘레플론.33. The crystalline Type III zaleflon according to claim 32, further characterized by having an X-ray diffraction peak at 11.6, 17.6, 19.0, 20.0, and 22.2 ° 2θ. (a) 아세토니트릴중의 잘레플론의 용액을 형성하는 단계,(a) forming a solution of zaleplon in acetonitrile, (b) 물을 용액에 고온에서 첨가하는 단계,(b) adding water to the solution at high temperature, (c) 냉각에 의하여 용액으로부터 잘레플론을 침강시키는 단계 및(c) settling the zaleplon from the solution by cooling and (d) 제III형 잘레플론을 아세토니트릴 및 물로부터 분리하는 단계를 포함하는 제32항의 잘레플론의 제조 방법.(d) A process for preparing the zaleplon of claim 32 comprising separating the type III zaleplon from acetonitrile and water. 제32항의 잘레플론을 포함하는 약학적 조성물.A pharmaceutical composition comprising the zaleflon of claim 32. 제35항의 약학적 조성물을 투여하는 불면증의 치료 방법.36. A method of treating insomnia by administering the pharmaceutical composition of claim 35. 8.1, 14.5, 17.3, 21.3±0.2°2θ에서 피이크를 갖는 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 하는 결정성 제IV형 잘레플론.Crystalline type IV zaleflon characterized by a powder X-ray diffraction pattern with a peak at 8.1, 14.5, 17.3, 21.3 ± 0.2 ° 2θ. 제37항에 있어서, 10.6, 11.1, 14.1, 15.6, 18.0, 18.2, 20.1, 20.3, 24.3, 25.0, 25.9, 26.7, 27.9 및 29.5±0.2°2θ에서 X선 회절 피이크를 추가의 특징으로 하는 것인 결정성 제IV형 잘레플론.38. The method of claim 37, further characterized by X-ray diffraction peaks at 10.6, 11.1, 14.1, 15.6, 18.0, 18.2, 20.1, 20.3, 24.3, 25.0, 25.9, 26.7, 27.9, and 29.5 ± 0.2 ° 2θ. Crystalline type IV zaleflon. (a) 2-프로판올 및, 테트라히드로푸란과 물의 혼합물로 구성된 군에서 선택된 용매계중의 잘레플론 용액을 형성하는 단계,(a) forming a solution of zaleflon in a solvent system selected from the group consisting of 2-propanol and a mixture of tetrahydrofuran and water, (b) 잘레플론을 용액으로부터 침강시키는 단계 및(b) precipitating the zaleplon from the solution and (c) 제IV형 잘레플론을 용매계로부터 분리하는 단계를 포함하는 제37항의 잘레플론의 제조 방법.(c) A process for preparing a zaleplon of claim 37 comprising the step of separating the type IV zaleplon from the solvent system. 제37항의 잘레플론을 포함하는 약학적 조성물.A pharmaceutical composition comprising the zaleplon of claim 37. 제40항의 약학적 조성물을 투여하는 불면증의 치료 방법.A method of treating insomnia by administering the pharmaceutical composition of claim 40. 8.0, 14.8, 17.0±0.2°2θ에서 피이크를 갖는 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 하는 결정성 제V형 잘레플론.Crystalline type V zaleflon characterized by a powder X-ray diffraction pattern with a peak at 8.0, 14.8, 17.0 ± 0.2 ° 2θ. 제42항에 있어서, 10.7, 11.0, 12.5, 15.4, 16.5, 17.7, 18.2, 21.3, 25.7, 26.5±0.2°2θ에서 X선 회절 피이크를 추가의 특징으로 하는 것인 결정성 제V형 잘레플론.43. The crystalline Type V zaleflon of claim 42, further characterized by an X-ray diffraction peak at 10.7, 11.0, 12.5, 15.4, 16.5, 17.7, 18.2, 21.3, 25.7, 26.5 ± 0.2 ° 2θ. 제43항의 잘레플론을 포함하는 약학적 조성물.44. A pharmaceutical composition comprising the zaleplon of claim 43. 제44항의 약학적 조성물을 투여하는 불면증의 치료 방법.45. A method of treating insomnia by administering the pharmaceutical composition of claim 44. (a) 액체중의 잘레플론의 현탁액을 고온에서 형성하는 단계,(a) forming a suspension of zaleplon in liquid at high temperature, (b) 현탁액을 냉각시키는 단계 및(b) cooling the suspension and (c) 제I형 잘레플론을 액체로부터 분리하는 단계를 포함하는 제I형 잘레플론의 제조 방법.(c) separating the type I zaleplon from the liquid. 제46항에 있어서, 액체는 비등수인 것인 방법.47. The method of claim 46, wherein the liquid is boiling water. 제46항에 있어서, 액체는 고비점 탄화수소인 것인 방법.47. The method of claim 46, wherein the liquid is a high boiling hydrocarbon. (a) 잘레플론을 용융시키는 단계,(a) melting the zaleplon, (b) 냉각에 의하여 잘레플론을 고형화시키는 단계 및(b) solidifying the zaleplon by cooling and (c) 고형화된 잘레플론을 분쇄하여 제I형 잘레플론을 산출하는 단계를 포함하는 제I형 잘레플론의 제조 방법.(c) grinding the solidified zaleplon to produce a type I zaleflon. (a) 가열에 의하여 잘레플론을 유기 용매중에 용해시키는 단계,(a) dissolving zaleplon in an organic solvent by heating, (b) 냉각에 의하여 잘레플론의 침강을 유도하는 단계 및(b) inducing sedimentation of the zaleplon by cooling and (c) 제I형 잘레플론을 분리하는 단계를 포함하는 제I형 잘레플론의 제조 방법.(c) isolating a type I zaleplon. (a) 가열에 의하여 잘레플론을 유기 용매중에 용해시키는 단계,(a) dissolving zaleplon in an organic solvent by heating, (b) 극성 유기 역용매를 용액에 첨가하는 단계,(b) adding a polar organic antisolvent to the solution, (c) 냉각에 의하여 잘레플론의 침강을 유도하는 단계 및(c) inducing sedimentation of the zaleplon by cooling and (d) 제I형 잘레플론을 분리하는 단계를 포함하는 제I형 잘레플론의 제조 방법.(d) isolating a type I zaleplon. (a) 수혼화성 유기 용매에 잘레플론을 용해시키는 단계,(a) dissolving zaleplon in a water miscible organic solvent, (b) 여전히 맑은 용액인 용액에 물을 첨가하는 단계,(b) adding water to the solution which is still a clear solution, (c) 서서히 냉각하여 잘레플론의 침강을 유도하는 단계 및(c) slowly cooling to induce the precipitation of zaleplon and (d) 제I형 잘레플론을 분리하는 단계를 포함하는 제I형 잘레플론의 제조 방법.(d) isolating a type I zaleplon. 순도가 약 98.5% 이상인 순수한 잘레플론.Pure zaleflon with purity of about 98.5% or more. 제53항에 있어서, 순도는 아세토니트릴 및 포름산암모늄 완충액을 포함하는 용리액을 사용한 3 ㎛ PR-18 컬럼을 사용하는 HPLC에 의하여 측정하는 것인 순수한 잘레플론.The pure zaleplon of claim 53, wherein the purity is determined by HPLC using a 3 μm PR-18 column with an eluent comprising acetonitrile and ammonium formate buffer. 순도가 약 99% 이상인 것인 순수한 잘레플론.Pure zaleplon having a purity of about 99% or more. 제55항에 있어서, 순도는 아세토니트릴 및 포름산암모늄 완충액을 포함하는 용리액을 사용한 3 ㎛ PR-18 컬럼을 사용하는 HPLC에 의하여 측정되는 것인 순수한 잘레플론.The pure zaleplon of claim 55, wherein purity is measured by HPLC using a 3 μm PR-18 column using an eluent comprising acetonitrile and ammonium formate buffer. 제56항에 있어서, 위치이성체를 거의 포함하지 않는 것인 순수한 잘레플론.57. The pure zaleplon of claim 56, comprising little regioisomer. N-[3-(3-시아노피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)페닐]-N-에틸아세트아미드.N- [3- (3-cyanopyrazolo [1,5-a] pyrimidin-5-yl) phenyl] -N-ethylacetamide. (a) 카르복실산기를 포함하지 않는 1 이상의 수혼화성 유기 화합물 및 물의 액체 반응 매질중에서 N-[3-[3-(디메틸아미노)-1-옥소-2-프로페닐]페닐]-N-에틸아세트아미드, 3-아미노-4-시아노피라졸 및 강산의 혼합물을 반응시키는 단계,(a) N- [3- [3- (dimethylamino) -1-oxo-2-propenyl] phenyl] -N-ethyl in a liquid reaction medium of at least one water-miscible organic compound containing no carboxylic acid group and water Reacting a mixture of acetamide, 3-amino-4-cyanopyrazole and strong acid, (b) 반응 혼합물을 중화시켜 미정제 생성물을 침강시키는 단계 및(b) neutralizing the reaction mixture to precipitate the crude product, and (c) 용리액으로서 클로로포름과 아세톤의 혼합물을 사용하는 실리카 겔 컬럼상의 크로마토그래피에 의하여 N-[3-(3-시아노피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)페닐] -N-에틸아세트아미드를 미정제 생성물의 기타의 성분으로부터 분리하는 단계를 포함하며,(c) N- [3- (3-cyanopyrazolo [1,5-a] pyrimidin-5-yl) phenyl] by chromatography on a silica gel column using a mixture of chloroform and acetone as eluent. Separating N-ethylacetamide from the other components of the crude product, 여기서 강산의 함량은 몰 기준으로 N-[3-[3-(디메틸아미노)-1-옥소-2-프로페닐]페닐]-N-에틸아세트아미드 또는 3-아미노-4-시아노피라졸이 대략 등몰 함량으로 사용될 경우 이들 중 하나의 함량의 또는, 과량인 N-[3-[3-(디메틸아미노)-1-옥소-2-프로페닐]페닐]-N-에틸아세트아미드 또는 3-아미노-4-시아노피라졸 함량의 10 배 이상인 것인 N-[3-(3-시아노피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)페닐]-N-에틸아세트아미드의 제조 방법.Wherein the content of strong acid is N- [3- [3- (dimethylamino) -1-oxo-2-propenyl] phenyl] -N-ethylacetamide or 3-amino-4-cyanopyrazole on a molar basis. N- [3- [3- (dimethylamino) -1-oxo-2-propenyl] phenyl] -N-ethylacetamide or 3-amino, in excess of one of these when used in approximately equimolar content Preparation of N- [3- (3-cyanopyrazolo [1,5-a] pyrimidin-5-yl) phenyl] -N-ethylacetamide that is at least 10 times the content of -4-cyanopyrazole. Way. 제59항에 있어서, 강산의 함량은 몰 기준으로 N-[3-[3-(디메틸아미노)-1-옥소-2-프로페닐]페닐]-N-에틸아세트아미드 또는 3-아미노-4-시아노피라졸이 대략 등몰 함량으로 사용될 경우 이들 중 하나의 함량의 또는, 과량인 N-[3-[3-(디메틸아미노)-1-옥소-2-프로페닐]페닐]-N-에틸아세트아미드 또는 3-아미노-4-시아노피라졸 함량의 20 배 이상인 것인 방법.60. The composition of claim 59, wherein the content of strong acid is N- [3- [3- (dimethylamino) -1-oxo-2-propenyl] phenyl] -N-ethylacetamide or 3-amino-4- on a molar basis. N- [3- [3- (dimethylamino) -1-oxo-2-propenyl] phenyl] -N-ethylacetate in excess of one of these when cyanopyrazole is used in approximately equimolar content At least 20 times the amide or 3-amino-4-cyanopyrazole content. (a) 아세토니트릴:물 (1:1) 희석액에 잘레플론 샘플을 용해시키는 단계,(a) dissolving a zaleplon sample in dilute acetonitrile: water (1: 1), (b) 샘플 용액 (약 10 ㎕)을 100 ㎜×4 ㎜, 3 ㎛ RP-18 HPLC 컬럼에 주입하는 단계,(b) injecting a sample solution (about 10 μl) to a 100 mm × 4 mm, 3 μm RP-18 HPLC column, (c) 용리액으로서 아세토니트릴 (28 부피%) 및 포름산암모늄 완충액 (72 부피%, 0.005 M, pH=4)의 혼합물을 사용하여 1 ㎖/분에서 컬럼으로부터 샘플을 용리시키는 단계 및(c) eluting the sample from the column at 1 ml / min using a mixture of acetonitrile (28 vol%) and ammonium formate buffer (72 vol%, 0.005 M, pH = 4) as eluent and (d) UV 검출기를 사용하여 245 ㎚ 파장에서 해당 샘플의 잘레플론 함량을 측정하는 단계를 포함하는 잘레플론의 HPLC 분석 방법.(d) HPLC analysis of zaleflon comprising measuring the zaleplon content of the sample at a wavelength of 245 nm using a UV detector. (a) 잘레플론 샘플을 아세토니트릴:물 (1:1) 희석액에 용해시키는 단계,(a) dissolving the zaleplon sample in an acetonitrile: water (1: 1) diluent, (b) 샘플 용액 (약 10 ㎕)을 250 ㎜×4.6 ㎜, 5 ㎛ RP-18 HPLC 컬럼에 주입하는 단계,(b) injecting a sample solution (about 10 μl) to a 250 mm × 4.6 mm, 5 μm RP-18 HPLC column, (c) 하기의 프로파일에 의한 아세토니트릴 (A) 및 포름산암모늄 완충액 (B,0.005 M, pH=4)의 혼합물을 사용하여 1 ㎖/분에서 구배 용리시키는 단계 및(c) gradient eluting at 1 ml / min using a mixture of acetonitrile (A) and ammonium formate buffer (B, 0.005 M, pH = 4) according to the following profile, and (d) UV 검출기 및 적절한 기록 장치를 사용하여 245 ㎚ 파장에서 각각의 불순물의 함량을 측정하는 단계를 포함하는 잘레플론중의 불순물 함량의 HPLC 정량화 방법.(d) HPLC quantification method of impurity content in zaleplon comprising measuring the content of each impurity at 245 nm wavelength using a UV detector and a suitable recording device.