KR20040016859A - 의약적으로 활성인 우리딘 에스테르 - Google Patents

의약적으로 활성인 우리딘 에스테르 Download PDF

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Abstract

본 발명은 R이 카르복실산 잔여물, 바람직하게는 지방산 잔여물을 표현하고 및 R'이 수소 또는 하이드록시 그룹을 표현하는 일반식(Ⅰ)의 신규한 우리딘 에스테르들, 다양한 질환들에 대한 의약적 활성제로서의 그들의 용도, 상기 우리딘 에스테르들 및 적어도 하나의 우리딘 에스테르를 활성 요소로서 포함하는 의약적 조성물들의 제조에 관한 것이다. 본 발명은 또한 디옥시우리딘 단인산 및/또는 우리딘 단인산, 디옥시우리딘, 우리딘 및 지방산 에스테르들 및/또는 자유 지방산들을 포함하는 약물 조합 및 그러한 약물 조합의 용도에 관한 것이다.

Description

의약적으로 활성인 우리딘 에스테르{PHARMACEUTICALLY ACTIVE URIDINE ESTERS}
지방산들:
카르복실산은 많은 분자형태들로 발생한다. 먼저, 지질들내의 다수의 지방산들이 모노카르복실산들인 경우, 상기 지방산들의 일부는 다카르복실이고 그 이전 것들의 중요한 대사성 산물을 구성하는 것임이 상기되어야 한다.
지방산 분자의 구조를 정확히 기술하기 위하여, 탄소 사슬(탄소 원자들의 수)의 길이, 이중 결합들의 수 및 또한 이러한 이중 결합들의 정확한 위치가 주어져야 한다. 이는 지방산 분자의 생물학적 반응성을 정의할 것이다.
대부분의 지방산들은 거의 홀수의 탄소 원자들을 갖는 곧은-사슬 화합물들이다. 사슬-길이는 2 내지 80의 탄소 원자들의 범위를 가지나, 통상은 12 내지 24에이르는 범위이다. 2 내지 4의 탄소 원자들의 사슬 길이를 갖는 경우, 그들은 짧은-사슬이라고 불리고, 6 내지 10의 경우 그들은 중간-사슬로 불리고, 12 내지 24의 경우 그들은 긴-사슬 지방산들로 불린다. 그들의 물리적 및 생물학적 성질은 3 분류내의 이러한 구분에 관련된다.
지방산들은 그들의 구조에 따라 잘 정의된 과(family)로 더 나뉜다:
a) 포화 지방산들
b) 모노에노익 지방산들
c) 폴리에노익 지방산들
-메틸렌 개입(interrupted)
-폴리메틸렌 개입
-공액(conjugated)
-분리(iso|ated)
d) 단일- 및 다중가지 지방산들
e) 고리 함유 지방산들
사이클로프로판산들
퓨라노이드산들
에폭시산들
리포산
f) 아세틸렌 지방산들
g) 하이드록시 지방산들
h) 황 함유 지방산들
i) 디카르복실산들
j) 지방산 아미드들
k) 케토 지방산들
가장 간단한 지방산들은 포화 지방산들로 지칭된다. 그들은 불포화 결합들이 없고, 수소화 또는 할로겐화에 의해 변질될 수 없다. 이중 결합들이 존재하는 경우, 지방산들은 상기한 바와 같이 불포화되는데, 단지 하나의 이중 결합이 존재한다면 단일불포화되고(MUFA), 그들이 보통 단일 메틸렌 그룹에 의해 분리되는(메틸렌-개입 불포화) 둘 또는 그 이상의 이중 결합들을 가진다면 다중 불포화(PUFA)된다.
이러한 불포화 지방산들을 기술하기 위하여, 두가지 방법이 제공된다.
화학자의 용어:
탄소 원자들은 카르복실 그룹으로부터 세어지는데 이는 이러한 그룹에 가장 가까운 이중 결합을 강조한다. 예로서: : 18:2 △9,12-옥타데카디에노익 산 또는 시스-9, 시스-12-옥타데카디에노익 산, 관용명: 리놀레 산. 이중 결합은 통상 Z(시스) 구조를 갖지만 또한 E(트랜스)구조를 갖는다.
생화학자와 생리학자의 용어:
이중 결합들은 대사성 과를 결정하는 메틸그룹으로부터 세어지고, n-x(n은 탄소 원자들의 총 수이고, x는 가장 마지막 이중 결합의 위치)에 의해 표기된다. 다른 이중 결합들은 3을 더하는 것에 의해 첫번째 것으로부터 연역된다(이는 가장흔한 구조이고, 비-공액 지방산은, 그러나 때로는 2를 더하고, 이러한 이중 결합들은 상기와 같이 공액된다)
그러므로 리놀레 산(참조 도 1) 또는 시스-9, 시스-12-옥타데카디에노익 산이 또한 약기 명명법 18:2(n-6)으로 명명된다. 이러한 화합물들은 18 탄소 원자들을 갖고, 마지막 이중 결합에서 마지막 메틸 그룹까지 2 이중 결합 및 6 탄소 원자들을 갖는다. 오랜 표기로서 그것은 18:2ω6로 명시된다. 18-6=12, 12-3=9 그래서 D9,12이다.
포화 지방산들은 흔히 곧은-사슬들 및 홀수의 탄소수(n=4-30)를 갖는다. 그들은 일반식을 갖는다: CH3(CH2)nCOOH. 표 1은 일부 포화 산들 및 그들에 대응하는 관용명들을 요약한다.
가장 일반적인 포화 지방산들
계통명 관용명 약기 명시
부타노익 산 부티릭 산 4:0
헥사노익 ~ 카프로익 ~ 6:0
옥타노익 ~ 카프릴릭 ~ 8:0
데카노익 ~ 카프릭 ~ 10:0
도데카노익 ~ 라우릭 ~ 12:0
테트라데카노익 ~ 미리스틱 ~ 14:0
헥사데카노익 ~ 팔미틱 ~ 16:0
헵타데카노익 ~ 마가릭 ~ 17:0
옥타데카노익 ~ 스테아릭 ~ 18:0
에이코사노익 ~ 아르키딕 ~ 20:0
도코사노익 ~ 베닉 ~ 22:0
테트라코사노익 ~ 리그노세릭 ~ 24:0
단일불포화 지방산들은 그들이 그들의 시스-이성질체들로서 대부분 발생하는 생태계에서 퍼져있는 단일불포화된 정상 지방산들이다. 그들은 일반 구조식인CH3(CH2)XCH=CH(CH2)yCOOH를 갖는다. 그들은 몇가지 다른 위치들에서 독특한 이중 결합을 갖지만, 가장 일반적인 것은 올리브 오일(시스-9-옥타데세노익 산) 및 모든 시드 오일들로부터의 올레산으로서의, n-9 계열들의 것이다. 몇가지 중요한 모노에노익산들은 다음과 같이 열거될 수 있다.
단일불포화 지방산
계통명 관용명 약기 명시
시스-9-테트라아데세노익 산 미리스톨레익 산 14:1(n-5)
시스-9-헥사데세노익 ~ 팔미톨레익 ~ 16:1(n-7)
시스-6-옥타데세노익 ~ 페트로셀리닉 ~ 18:1(n-12)
시스-9-옥타데세노익 ~ 올레익 ~ 18:1(n-9)
시스-11-옥타데세노익 ~ 바쎄닉 ~ 18:1(n-7)
시스-9-에이코세노익 ~ 가돌레익 ~ 20:1(n-11)
시스-11-에이코세노익 ~ 곤도닉 ~ 20:1(n-9)
시스-13-도코세노익 ~ 에루씨익 ~ 22:1(n-9)
시스-15-테트라코세노익 ~ 너보닉 ~ 24:1(n-9)
올레산은 아마 가장 흔한 지방산(올리브 오일내에 60-70%)일 것이다. (n-12) 또는 (n-7)내에서 시스 이중 결합을 갖는 올레산의 여러가지 위치 이성질체가 존재하지만 트랜스-이성질체들도 알려져 있다: 엘라이딕 산(9-옥타데세노익 산) 및 t-바쎄닉 산(11-옥타데세노익 산)은 반추동물들의 지질들 및 반추위내에서 발견된다.
흔치 않은 트랜스 지방산, t3-헥사데세노익 산(트랜스-16:1 n-13)은 고등 식물들 및 녹조류로부터의 진핵 광합성 막들내에서 발생한다.
폴리에노익 지방산들은 또한 다중불포화 지방산들로 불린다(PUFA). 이러한 지방산들은 대개 단일 메틸렌 그룹에 의해 상호간으로부터 매우 자주 분리되는(메틸렌-개입 폴리엔들) 2 또는 그 이상의 시스 이중 결합들을 갖는다. 리놀레익 산은 이러한 그룹의 전형적인 요소이다. 몇가지 다른 다중불포화 지방산들은 다시 메틸렌-개입되지 않고 공액 지방산들로 알려진 그들의 이중 결합들의 하나의 이동을 경험한다. 몇가지 흔하지 않은 지방산들은 두개의 이중 결합들 사이에서의 메틸렌 그룹을 갖는 정상적인 구조를 갖지 않지만 다중메틸렌-간섭 폴리엔들이다. 그들은 식물들, 해양 무척추 동물들, 및 곤충들의 어떤 문들(classes)에서 발견된다. 브롬화된 긴-사슬 지방산들은 해면들과 같은 원시적인 해양 동물들의 인지질들로부터 분리된다.
가장 중요한 폴리에노익 지방산들은 흔한 구조적 모습을 갖는 두개의 계열들로 나뉘어질 수 있다: CH3(CH2)xCH=CH-(n-6) 계열들의 경우 x=4 및 (n-3) 계열들의 경우 x=1. 에이코사펜타에노익 산은 5, 8, 11, 14 및 17 위치들에서 이중 결합들을 갖는 (n-3) 계열들의 흔한 폴리엔이다. 표 3은 가장 흔한 폴리에노익 지방산들을 요약한다.
가장 일반적인 폴리에노익 지방산들이 이하에 열거된다:
계통명 관용명 약기 명칭
9, 12-옥타데카디에노익 산 리놀레익 산 18:2(n-6)
6,9,12-옥타데카트리에노익~ γ-리놀레닉~ 18:3(n-6)
8,11,14-에이코세트리에노익~ 디호모-γ-리놀레닉~ 20:3(n-6)
5,8,11,14-에이코세테트라에노익~ 아라키도닉~ 20:4(n-6)
7,10,13,16-도코사테트라에노익~ - 22:4(n-6)
4,7,10,13,16-도코사펜타에노익~ - 22:5(n-6)
9,12,15-옥타데카트리에노익~ α-리놀레닉~ 18:3(n-3)
6,9,12,15-옥타데카테트라에노익~ 스테아리도닉~ 18:4(n-3)
8,11,14,17-에이코사테트라에노익~ - 20:4(n-3)
5,8,11,14,17-에이코사펜타에노익~ EPA 20:5(n-3)
7,10,13,16,19-도코사펜타에노익~ DPA 22:5(n-3)
4,7,10,13,16,19-도코사헥사에노익~ DHA 22:6(n-3)
5,8,11-에이코사트리에노익~ 미드산 20:3(n-9)
가장 일반적인 폴리엔산은 옥타데카트리에노익 산들이다(7종이 알려져있다). 엘레오스테아릭 산(9c11t13t)는 혀 오일내에서 발견되고 공업적인 중요성을 갖는다. 칼렌딕 산(8t10t12c)은Calendula officinalis내에서 발견되고 카탈픽 산(9c11t3c)은 카탈파 오바타(Catalpa ovata)내에서 발견된다.
최근에, 다른 사슬 길이를 갖는 신규한 폴리엔 지방산들 및 다양한 불포화가 기술된다: 16:5, 18:4, 20:5, 20:6, 및 예상치 못하게 22:7. 모든 이러한 종들은 통상 4 공액된 모든-시스 이중 결합을 6, 8, 10 및 12 위치에서 18:4로서 갖고, 신규한 공액 도코사헵타데카노익 산은 그의 이중 결합을 4, 7, 9, 11, 13, 16 및 19 에서 갖는다. 그것은 스텔라헵타노익 산으로 명명된다.
시스-5-에틸레닉 결합을 갖는 식물계에서 발견되는 불포화 다중메틸렌-간섭 지방산가운데 다양한 자원이 존재한다. 그 구조를 갖는 그 세개의 가장 중요한 지방산들은 탁솔레익 산(모든-시스-5,9-18:2), 침엽수의 시드,Teucrium및 또한 톨 오일에서 발견되는 피놀레익 산(모든-시스-5,9,12-18:3), 및 시아도닉 산(모든-시스-5, 11, 14-20:3). 이러한 지방산은 액 1% 내지 25%까지의 수준에서 시드 오일에서 존재한다. 4 이중 결합을 갖는 유사한 종들이 또한 기술된다.
몇가지 이소프레노이드 지방산이 알려져 있다. 이러한 그룹에서, 가장 흥미로운것은 레티놀로부터 유도되고 세포 조절에서 중요한 기능을 갖는 레티노익 산(참고 도 1)이다.
단일- 및 다중가지 지방산들, 바람직하게는 단일메틸가지 지방산들이 동물들 및 예를 들어 미코박테리아같은 미생물 지질에서 발견된다. 수소화탄소에 있어서 그들은 일반적으로 이소- 또는 반이소-구조를 갖는다. 예를 들어, 14-페타데카노익산은 대응하는 반이소-계열의 것이다. 가지 지방산의 다른 예들은 도 1에 나타난 바와 같은 프리스타닉 산 및 피타닉 산이다.
몇가지 지방산들은 사슬내에서 사이클로페인 고리(박테리아 지질에 존재)를 갖거나 또는 사이클로펜 고리(어떤 시드 오일에 존재)를 갖거나, 또는 사슬의 말단에서 사이클로펜텐 고리(시드 오일)를 갖는다. 사이클로판 산 가운데, 락토바실릭 산(11, 12-메틸렌옥타데카노익 산)이 주로 그람-음성 박테리아 내에서 발견된다. 다른 사이클로판 지방산(9, 10-메틸렌헥사데카노익산)은 최근에 간미토녹말드리아 및 심장의 인지질내에서 존재하는 것이 보여진다.
사이클로판산은 또한 말발리스 시드 오일, 및 바오밥, 카폭 및 모라 시드 오일내에서 발견된다. 사이클로펜타닐 산 가운데, 철무그릭산은 레프로시의 치료를 위한 전통적인 약으로 사용되는 플라콜티아세(하이드로카포스)(Flacourtiaceae(Hydnocarpus))의 시드로부터의 차울무그라(chaulmoogra) 오일내에서 발견된다.
에폭시 산은 몇가지 시드 오일내에서 존재한다. 천연종들은 모두 C18 화합물이고, 불포화상태에서 포화되어있다. 예를 들어 9, 10-에폭시스테아릭 산 및 9,10-에폭시아덱-12-에노익(코로나릭 산)산이 해바라기 시드(Chrysanthemum)에서 발견된다.
리포익 산(참조 도 1)이 먼저 미생물 생장 요소로서 고려되지만 그것은 누룩뿐만 아니라 또한 순수한 형태로 먼저 고립되는 쇠고기 간에서 발견된다. 리포익 산은 또한 시옥틱 산 또는 1,2-디티올란-3-펜타노익 산으로 명명된다. 그의 흡수이후에, 이러한 산은 효소적으로 NADH 또는 NADPH에 의해 다양한 조직에서 디하이드로리포익 산(또는 6,8-디틸란 옥타노익산)으로 감소된다.
우선 박테리아에 필요한 것들이 보여지는데, 리포익 산은 글리신 분열 체계 및 디하이드로제나제 합성에서 조효소로서 보여진다. 이제 리포익 산은 유효한 산화제로서 생각되는데 왜냐하면 그의 환원된 형태로서 그것은 NADH/NAD 비율을 통하여 산화환원 쌍을 구성하기 때문이다. 따라서, 리포익 산은 치료제로서 특별한 관심을 얻게 되었다. 그것은 하이드록실 및 페록실 라디칼들을 배출하지만 또한 전이 금속을 킬레이트화한다. 리포익 산은 아마도 모든 항산화제중 가장 강력한 것으로 생각되고, 그것은 또한 많은 심장 질환에 대한 유효한 보호를 제공할 것이고, 그것은 최근 당뇨병의 합병증을 제거하는데 이용된다.
아세틸레닉 산은, 또한 에씨노익 산으로 알려진 것으로, 삼중 결합을 포함하고 말단에서 하나 또는 두개의 이중 결합들을 포함하는 지방산을 포함한다. 예를 들어 타리릭 산(6-옥타디시노익 산)은 과테말라의 토착식물인 피카름니아 소우(Picramnia sow)로부터의 타리리 시드로부터 발견된다. 표 4는 아세틸레닉 지방산의 예를 더 보여준다.
아세틸레닉 지방산들
계통명 관용명
6-옥타데시노익 산 타리릭 산
t11-옥타데센-9-이노익~ 산탈빅 또는 지메니닉~
9-옥타데시노익~ 스테아롤릭~
6-옥타데센-9-이노익~ 6,9-옥타데세니노익~
t10-헵타데센-8-이노익~ 피룰릭~
9-옥타데센-12-이노익~ 크레페니닉~
t7,t11-옥타데카디엔-9-이노익~ 헤이스테릭~
t8,t10-옥타데카디엔-12-이노익~ -
5,8,11,14-에이코사테트라이노익~ ETYA
하이드록시 지방산에 있어서 하이드록실 그룹은 포화되거나 또는 단일불포화일 수 있는 탄소 사슬내에서 다양한 위치에서 발생할 수 있을 것이다. 몇가지 폴리하이드록시 지방산들이 알려져 있는데, 이들은 리프록시지나제 활동에 의해 아주 흔히 생산된다. 2-하이드록신 산들(또는 α-하이드록시 산들)이 식물들(12 내지 24 탄소 원자에 이르기까지의 사슬)내에서 발견되고 동물의 울 왁스들, 주로 뇌에 있는 표피 지질 및 특별화된 조직들에서 발견된다. 2-하이드록시테트라코사노익산(세리브로닉 산) 및 2-하이드록시-15테트라코세노익산(하이드록시너보닉 산)은 세리브로사이드의 세라미드부분을 구성하고 3-하이드록시 산(또는 β-하이드록시산)은 동일한 박테리아 지질에서 발견된다. 더많은 예들은 효모 콩 오일 및 레스퀘롤릭 산을 특징짓는, 리시놀레익 산(14-하이드록시-11-에이코세노익 산)의 C20 상동체인 리시놀레익 산(12-하이드록시-9-옥타데세노익 산)이다.
비록 디카르복실릭 산들이 동물 또는 식물의 지질들의 요소로서 주목할 만큼의 양으로 발생하지는 않지만, 그들은 통상적으로 중요한 지방산의 대사산물인데 왜냐하면 그들은 산화에 의해 그들로부터 기원하기 때문이다. 그들은 일반 형태 식을 갖는다: HOOC-(CH2)n-COOH. 일반 대사에서 대단히 중요한 것은 짧은 사슬 디카르복실산이고 n=3에 이르기까지 그들은 지질로서 생각되지 않는데 왜냐하면 그들의물에대한 용해성이 중요하기 때문이다. 이로한 중간체들의 가장 간단한 것은 옥살릭 산(n=0)이고, 다른 것은 말로닉(n=1), 서시닉(n=2) 및 글루타릭(n=3) 산들이다. 합성으로부터 또는 천연 산물에서 발견되는 그룹의 다른 지질 요소들은 4 내지 21에 이르기까지의 "n" 값을 갖는다. 그들이 예들은 다음과 같다: 아디픽 산(n=4), 피멜릭 산(n=5), 수베릭 산(n=6), 아젤라익 산(n=7), 세바시익 산(n=8), 브라실릭 산(n=11), 및 탑식 산(n=14).
리보오스 및 디옥시리보오스:
리보오스 및 디옥시리보오스는 펜토즈다. 리보오스는 또한 리보퓨라노즈로 불리는데 이는 그 퓨란과의 구조적 관련성때문이다. 리보오스와 디옥시리보오스의 유일한 구조적 차이는 헤테로사이클릭 고리의 2'C위치에서의 하이드록시 그룹의 결손이다. 도 2는 리보오스 및 디옥시리보오스의 구조를 보여준다.
뉴클레오시드 및 뉴클레오티드:
이 것들은 퓨린 또는 피리미딘 염기가 당과 공유 결합하는 화합물들이다. 상기 염기가 리보오스와 결합하면 그 결과는 리보뉴클레오시드가 된다(염기+당=뉴클레오시드), 그리고 디옥시리보오스와 결합하면 그 뉴클레오시드는 디옥시리보뉴클레오시드가 된다. 디옥시리보오스내에서 2'C위치에서의 OH-그룹은 수소와 대체되어 디옥시가 된다.
상기 염기와 상기 당사이의 결합은 당 및 퓨린의 N9 질소 또는 N-베타-글리코시딕에서의 피리미딘의 N1의 1'C위치에서의 OH-그룹과 관계된다. 디옥시리보오스를 포함하는 그 뉴클레오시드는 글리코시딕 연결과 동일한 형태를 보유한다.
도 2는 세개의 퓨질 염기들인 유라실, 시토신, 및 티민을 보여준다.
명명법
염기 리보뉴클레오시드 리보뉴클레오티드-5-단인산염
아데닌 아데노신(A) AMP
구아닌 구아노신(G) GMP
우라실 우리딘(U) UMP
시토신 시티딘(C) CMP
티민 티미딘(T) TMP
염기 디옥시리보뉴클레오시드 디옥시리보뉴클레오티드-5- 단일인산염
아데닌 디옥시아데노신(dA) dAMP
구아닌 디옥시구아노신(dG) dGMP
우라실 디옥시우리딘(dU) dUMP
시토신 디옥시시티딘(dC) dCMP
티민 디옥시티미딘(dT) dTMP
상기 당 고리의 숫자매김 및 상기 염기들의 숫자매김을 구별하기 위하여 상기 당 숫자들은 예를 들어 3', 5'로 표시된다. 그러므로 5'는 상기 당 고리의 5'C를 나타낸다.
이것들은 뉴클레오시드의 인산 에스테르들이고 매우 강한 산들이다. 그 인산은 항상 당 그룹으로 에스테르화된다(염기+당+인산=뉴클레오티드). 그 인산은 당 잔여의 2', 3'또는 5'C에서 위치할 수 있다. 그러나 천연 리보뉴클레오티드 및 디옥시리보뉴클레오티드는 5'C 위치에서 인산을 갖는다.
상기 인산은 인산화를 더 경험할 수 있고 이에 따라 디포스페이트 및 트리포스페이트 예를 들어 ADP 및 ATP를 생산하게 된다. 그래서 각각의 뉴클레오티드 일인산에 있어서 또한 뉴클레오티드 디포스페이트 및 뉴클레오티드 트리포스페이트가존재한다. 그 디 및 트리 뉴클레오티드는 DNA 또는 RNA에서 발생하지 않고 단지 일인산 뉴클레오티드만이 발생한다. 그 디 및 트리 포스페이트 뉴클레오티드는 자연적으로 발생하고, 생화학적 대사의 많은 측면에서 매우 중요한 역할을 한다.
본 발명의 목적은 당뇨병 타입 Ⅰ, 당뇨병 타입 Ⅱ, 염증, 암, 괴사, 위궤양, 신경변성질환(알츠하이머 질환, 파킨슨 질환), 신경병증 질환, 신경병증 고통 및 말초신경병증, 말초 및/또는 중추 신경 질환, 말초 및/또는 중추 신경계의 퇴행, 중금속 중독, 허혈성 질환 및 허혈성 심장 질환, 간 질환 및 간기능부전, 알러지, 심혈관질환, 찰마이디아 폐렴, 및 레트로바이럴 감염들(HIV, AIDS)를 포함하는 다양한 질환과 장애의 치료 및/또는 예방을 위해 사용될 수 있는 신규한 화합물 및 산규한 약물 조합을, 상기 치료를 위한 방법 및 상기 방법에서 사용되는 의약적 조성물과 함께 제공하는 것이다.
이러한 목적은 독립항의 개시로서 달성된다. 본 발명의 더 많은 이점, 측면 및 상세들은 본 출원의 종속항, 상세한 설명, 실시예 및 도면들로부터 명백하다.
본 발명은 신규한 우리딘 에스테르, 다양한 질병에 대한 의약적 활성제로서의 그들의 용도, 상기 우리딘 에스테르 및 적어도 하나의 우리딘 에스테르를 활성 요소로서 포함하는 의약적 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 자유 지방산 및/또는 지방산 에스테르 및 우리딘, 디옥시우리딘, 우리딘 일인산 및/또는 디옥시 우리딘 일인산을 포함하는 약물 조합, 및 그러한 약물 조합의 사용에 관한 것이다.
도 1은 선택된 지방산들의 그룹을 도시한다.
도 2는 일반식(1)의 화합물의 염기성 잔여물인, 리보오스, 디옥시리보오스그리고 뉴클레오시드 우라실, 시토신 및 티민을 도시한다.
도 3은 일반식(1)의 6개의 고활성 화합물의 구조를 개시한다.
화합물 1 : (2'R,3'S,4'R,5'R)-옥타데카-6,9,12-트리에노익 산 5'-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로-2H-피리미딘-1-일)-3',4'-디하이드록시-테트라하이드로퓨란-2'-일메틸 에스테르,
화합물 2 : (2'R,3'S,4'R,5'R)-옥타데카-9,12,15-트리에노익 산 5'-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로-2H-피리미딘-1-일)-3',4'-디하이드록시-테트라하이드로퓨란-2'-일메틸 에스테르,
화합물 3 : (2'R,3'S,4'R,5'R)-아이코사-5,8,11,14,17-펜타에노익 산 5'-(2,4-디옥소-3,4 디하이드로-2H-피리미딘-1-일)-3',4'-디하이드록시-테트라하이드로퓨란-2'-엘메틸 에스테르,
화합물 4 : (2'R,3'S,4'R,5'R)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사에노익 산 5'-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로-2H-피리미딘-1-일)-3',4'-디하이드록시-테트라하이드로퓨란-2'-일메틸 에스테르,
화합물 5 : (2'R,3'S,4'R,5'R)-5-[1,2]디티올란-3-일-펜타노익 산 5'-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로-2H-피리미딘-1-일)-3',4'-디하이드록시-테트라하이드로퓨란-2'-일메틸 에스테르, 및
화합물 5' : (2'R,3'S,4'R,5'R)-6,8-디머켑토-옥타노인 산 5'-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로-2H-피리미딘-1-일)-3',4'-디하이드록시-테트라하이드로퓨란-2'-일메틸 에스테르.
도 4는 쥐 선조체(striatum)의 도파민 농도에 대한 화합물 5'의 효과를 나타낸다. 쥐 선조체에서 유해한 말로네이트-유도(malonate-induced) 도파민 결핍이 상대적으로 낮은 화합물 5'의 농도의 투여에 의해 거의 대부분 보상될 수 있다.
도 5a는 화합물 5'가 쥐 흑색질(substantia nigra)에서 5-HT 농도를 현저하게 증가시킬 수 있음을 보여준다.
도 5b는 화합물 5'가 쥐 흑색질(substantia nigra)에서 5-HIAA 수준을 현저하게 증가시킬 수 있음을 보여준다.
본 발명은 다음 일반식(Ⅰ)을 갖는 화합물들 및 그들의 의약적으로 수용가능한 염들에 관련된 것이다.
여기서, R은 R"-COO를 표시한다;
R'은 수소 또는 하이드록시 그룹을 표시한다;
R"은 8 내지 30의 탄소 원자들을 갖는 알킬 사슬, 8 내지 30의 탄소 원자들을 갖는 단일가지 또는 다중가지 알킬 사슬, 8 내지 30의 탄소 원자들을 갖는 모노에노익 알킬 사슬, 8 내지 30의 탄소 원자들을 갖는 모노에노익 가지 알킬 사슬, 8 내지 30의 탄소 원자들을 갖는 폴리에노익 알킬 사슬, 8 내지 30의 탄소 원자들을 갖는 폴리에노익 가지 알킬 사슬, 카르복실릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 포함하는 8 내지 30의 탄소 원자들을 갖는 가지 또는 비가지 알킬 사슬, 8 내지 30의 탄소 원자들을 갖는 모노이노익 알킬 사슬, 8 내지 30의 탄소 원자들을 갖는 모노이노익 가지 알킬 사슬, 8 내지 30의 탄소 원자들을 갖는 폴리이노익 알킬 사슬, 8 내지 30의 탄소 원자들을 갖는 폴리이노익 가지 알킬 사슬, 적어도 하나의 이중 결합 및 하나의 삼중 결합을 포함하는 8 내지 30의 탄소 원자들을 갖는 알킬 사슬, 적어도 하나의 이중 결합 및 하나의 삼중 결합을 포함하는 8 내지 30의 탄소 원자들을 갖는 가지 알킬 사슬, 8 내지 30의 탄소 원자들을 갖는 가지 또는 비가지 및/또는 포화 또는 불포화 알킬 사슬을 포함하는 티올 그룹 또는 하이드록시 그룹을 표현한다.
상기 일반식(Ⅰ)의 화합물 및/또는 그들의 의약적으로 수용가능한 염들은 다양한 질환과 장애들에 대하여 뛰어난 활성을 보이고 따라서 의약적 활성제로서 유용하다.
식(Ⅰ)에 따르는 화합물들은 하이드록시 그룹에 의해 보호되는 뉴클레오시드 또는 디옥시뉴클레오시드로부터 출발하여 합성될 수 있다. 3 및 4 위치에서 두개의 뉴클레오시드 하이드록시 그룹을 위한 보호 그룹들로서, 보통 아세탈 및 바람직하게는 케탈이 사용된다. 3 위치 디옥시뉴클레오시드 하이드록시 그룹을 위한 보호 그룹들로서 바람직하게는 산에 민감한 2가 알코올의 OH-그룹들이 사용된다. 이러한 OH-보호된 뉴클레오시드 또는 디옥시뉴클레오사드는 개시 물질로서 사용되고 카르복실릭 산, 카르복실릭 산 할로게니드, 카르복실릭 산 시아나이드, 카르복실릭 산 아지드, 및/또는 카르복실릭 산 앤하이드라이드와 반응한다. 이 경우, 비-활성화된 카르복실릭 산이 사용되고, 디사이클로헥실카보다이미드(DCC)와 같은 시약이 에스테르 형성을 지원하기 위하여 필요하다.
이 경우, 카르복실릭 산 클로라이드, 브로마이드, 시아나이드, 또는 아지드가 사용되고, 염기 바람직하게는 피리딘, 디메틸 아미노피리딘(DAMP), 트리에틸라민, 이미다졸 등등과 같은 유기 염기가 반응 혼합물에 첨가된다.
보통 (디옥시) 뉴클레오시드 및 디카르복실릭 산 또는 카르복실릭 산 유도체들(카르복실릭 산 할로게니드, -시아나이드, -아지드, -앤하이드라이드)의 등몰량이 상기 과정내에서 사용된다. 그러나 또한 하나의 반응물의 높은 초과량이 사용될 수 있다. 바람직한 용매는 디클로로메탄, 클로로포름, DMF, 또는 에테르들(THF, 디옥산, 디에틸에테르, TBDME 등)과 같은 극성 어프록틱 용매들을 포함한다.
상기 과정의 마지막 단계에서 그 OH-보호 그룹은 바람직하게는 80 및 100℃사이의 상승된 온도에서 선택적으로 평활한 산성 조건하에서 제거된다. 아세트산 또는 물과 아세트산 또는 메탄올이나 에탄올과 같은 알코올의 혼합물과 같은 용매는 좋은 결과를 준다. 벤젠 술폰산, 시트르산, 메탄 술폰산 옥살산등과 같은 다양한 유기산이 케탈 및 아세탈 분할을 위한 촉매양으로 사용될 수 있을 것이다.
더욱이, 빛의 제거하에서 모든 반응 단계를 수행하는 것이 유리하다는 것이 판명되었다. 상기 산물의 정화는 종래 기술 분야에서 잘 알려진 표준 과정에 따라 수행된다.
본 발명의 화합물은 염기성이고 유기산 또는 무기산들과 의약적으로 수용가능한 염들을 형성한다. 그러한 산 첨가 염 형성을 위한 적합한 산의 예들로서 얌산, 염화브롬산, 황산, 인산, 아세트산, 시트르산, 옥살산, 말로네이트, 살리실산, 파라-아미살리실산, 말릭산, 퓨마르산, 서시닉산, 아스코브산, 말레익산, 술폰산, 포스폰산, 퍼클로릭산, 니트르산, 포름산, 프로폰산, 글루코닉산, 락틱산, 타르타릭산, 하이드록시말레익산, 퓨루빅산, 페닐아세트산, 벤조산, 파라-아미노벤조산, 파라-하이드록시벤조산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 질산, 하이드록시에탄술폰산, 에틸렌술폰산, 파라-톨루엔술폰산, 나프틸술폰산, 술파닐릭산, 캠퍼술폰산, 신나산,만델산, 오소-메틸만델산, 수소-벤젠술폰산, 피크르산, 아디프산, 디-오소-톨리타르타르산, 타르트론산, α-톨루산, (오소, 메타, 파라)-톨루산, 나프틸아민 술폰산, 및 당업자에게 잘 알려진 다른 광물 또는 카르복실산이 있다.
자유 염기는 희석 수성 하이드록시나트륨, 칼륨 카보네이트, 암모니아, 바이카보네이트 나트륨과 같은 적합한 희석 수성 염기 용액으로 염 처리함에 의해 재생성된다. 이러한 자유 염기는 그들의 대응하는 염기 형태에 따라 예를 들어 극성 용매에서의 용햐도와 같은 그들의 물성에서 다소 달라지지만, 그 염들은 반면 본 발명의 목적을 위한 대응하는 자유 염기 형태와 동등하다.
상기 일반식(Ⅰ)의 진보한 화합물은 또한 산성을 보여주는데, 우라실 모이어티 때문에 그리고 그에 대한 첨가로, 에스테르 형성을 위해 사용되는 시약에 의존하여, 예를 들어 결국 디카르복실산은 에스테르 형성을 위하여 사용되고, 더 많은 산성 그룹이 존재하며 진보한 화합물들은 유기 또는 무기 염기들과 함께 또한 염을 형성할 수 있다. 그래서, 예를 들어, 분자내에 카르복실산 치환체가 있을 경우, 염들이 예를 들어 NaOH, KOH, NH4OH, 하이드록시 테트라알킬암모늄 등과 같은 유기 염기 뿐만 아니라 무기 염기들과 함께 염들이 형성될 것이다.
그레서, 알맞은 의약적으로 수용가능한 본 발명의 화합물들의 염들은 유기 또는 무기 염들과 함께 형성되는 첨가염들은 포함한다. 그러한 염기로부터 유도되는 염기 형성 이온은 예를 들어 알루미늄, 나트륨 또는 칼륨과 같은 알칼리 금속 이온들, 칼슘 또는 마그네슘과 같은 알칼라인 토류 금속 이온들일 수 있고, 이중몇개가 이러한 목적을 위하여 알려져 있다. 예들은 본래 중성 또는 산성인 아미노산들의 아미드들, 또는 오미틴, 라이신, 알지진과 같은 아미노산들로부터 유도되는 염들, 또는 벤자틴, 1-아다만틸라민, 모르폴린, 디사이클로헥실아민 또는 사이클로헥실아민과 같은 사이클로알킬아민들, N-에틸피페리딘과 같은 저급 알킬피페리딘들, 프로카인, t-부틸아민, 메틸아민과 같은 저급 알킬아민들, N,N-디벤질에틸렌디아민 및 디벤질아민과 같은 아릴알킬아민들, N,N-디메틸글루카민 및 N-메틸-, 글루카민, 에타놀라민과 같은, 1,2 및 3가 아민들, 암모니아와 같은 유기 염기 및/또는 알칼리 또는 알칼라인-토류 카보네이트들 또는 바이카보네이트들, 알칼리 또는 알칼라인 토류 알콜사이드들, 알칼리 또는 알칼라인-토류 하이드록시물들을 포함한다.
본 발명에 따른 화합물들 및/또는 의약적으로 수용가능한 염들은 면역체계가 약해졌을 때 발생하는 감염들을 포함하여, 당뇨병 타입 Ⅰ, 당뇨병 타입 Ⅱ, 염증, 암, 괴사, 위궤양, 신경변성질환(알츠하이머 질환, 파킨슨 질환), 신경병증 질환, 신경병증 고통 및 말초신경병증, 말초 및/또는 중추 신경 질환, 말초 및/또는 중추 신경계의 퇴행, 중금속 중독, 허혈성 질환 및 허혈성 심장 질환, 간 질환 및 간기능부전, 알러지, 심혈관질환, 찰마이디아 폐렴, 우울증, 비만증, 발작, 동통, 천식 및 레트로바이럴 감염들(HIV, AIDS)의 치료 및/또는 예방을 위해 유용하다.
더욱이, 일반식(Ⅰ)의 화합물들 및/또는 그들의 의약적으로 수용가능한 염들은 자극 약물로서 유용한 의약적 처방의 제조 및/또는 면역체계가 약해졌을 때 발생하는 감염들을 포함하여, 당뇨병 타입 Ⅰ, 당뇨병 타입 Ⅱ, 염증, 암, 괴사, 위궤양, 신경변성질환(알츠하이머 질환, 파킨슨 질환), 신경병증 질환, 신경병증 고통 및 말초신경병증, 말초 및/또는 중추 신경 질환, 말초 및/또는 중추 신경계의 퇴행, 중금속 중독, 허혈성 질환 및 허혈성 심장 질환, 간 질환 및 간기능부전, 알러지, 심혈관질환, 찰마이디아 폐렴, 우울증, 비만증, 발작, 동통, 천식 및 레트로바이럴 감염들(HIV, AIDS)의 치료 및/또는 예방을 위해 사용된다.
더욱이, 상기 진보한 화합물들은 자극 약물들 또는 자극제로서 유용하다. 여기에 사용되는 바와 같은, 상기 용어 "자극 약물" 또는 "자극제"는 일시적으로 신체 기능 율을 증가시키는 의약적으로 활성인 화합물들을 지칭한다. 자극 약물들의 기본적인 약리학적 효과는 신체의 중추 신경계 및 말초 신경계를 자극하는 것이다. 몇가지 자극제들은 심장, 혜, 뇌, 또는 신경예와 같은 단지 특정 기관에 영향을 미친다. 자극제들은 아미네프틴, 암페나졸, 암페타민, 브로마탄, 카페인, 카페돈, 코카인, 에페드린, 펜캄파민, 메조카브, 펜틸렌테트라졸, 피프라돌, 살부타몰, 살메테롤, 터부탈린, 및 관련 물질과 같은 물질들은 포함한다. 중추 신경계에 영향을 주는 자극제들은 메타카시온, 텐암페타민, MDMA, 암페타민, 메탐페타민, 펜에틸린, 메틸페니데이트, 펜메트라진, 암페프라몬, 메조카브, 페몰린, 펜테민 등을 포함한다.
암페타민-형태의 자극제들은 주의력-결핍 장애, 나르콜렙시의 치료, 및 비만증의 치료에 사용된다. 이러한 정신 활성 자극제들의 그러한 사용 이외에 주요한 치료적 응용은 불안, 우울, 전간, 정신병 및 수면 장애이다.
여기에 사용되는 바와 같은 용어 "유기체(organism)를 자극하다"는 식(Ⅰ)에따른 진보한 화합물들의 특정 기관들 및 상기한 바와 같은 기술 분야의 자극제의 사용에 의해 얻어지는 유사한 치료 효과를 낳게 하는 특히 중추 신경 시스템에 대한 영향을 지칭한다. 그러므로, 상기 진보한 화합물들은 주의력-결핍 장애, 나르콜렙시, 비만증, 불안, 전간, 정신병 및 피로의 반전, 천식, 및 수면 장애의 치료에 사용될 수 있으며 통상의 자극제를 대체할 수 있다.
일반식(Ⅰ)의 진보한 우리딘 및 디옥시우리딘 화합물들은 리보오스 또는 디옥시리보오스 모이어티의 5'C 위치에서의 대응하는 지방산으로부터 유도되는 카르복실산 에스테르를 포함한다. 상기 지방산의 알킬 사슬은 8 내지 30의 탄소 원자들은 포함한다. 바람직한것은 이러한 알킬 사슬이 8 내지 10의 탄소 원자들은 포함하는 것이고, 다억 바람직하게는 14 내지 22의 탄소 원자들을 포함하는 것이며, 더더욱 바람직하게는 18 내지 22 탄소 원자들을 포함하는 것이고, 가장 바람직하게는 18, 20, 또는 22의 탄소 원자들을 포함하는 것이다.
그러므로, 바람직한 것은 R"가 8 내지 24의 탄소 원자들을 갖는 알킬 사슬, 8 내지 24의 탄소 원자들을 갖는 단일가지 또는 다중가지 알킬 사슬, 8 내지 24의 탄소 원자들을 갖는 단일불포화 알킬 사슬, 8 내지 24의 탄소 원자들을 갖는 단일불포화 가지 알킬 사슬, 8 내지 24의 탄소 원자들을 갖는 고도불포화 알킬 사슬, 8 내지 24의 탄소 원자들을 갖는 고도불포화 가지 알킬 사슬, 카르복실릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 포함하는 8 내지 24의 탄소 원자들을 갖는 가지 또는 비가지 알킬 사슬, 8 내지 24의 탄소 원자들을 갖는 모노이노익 알킬 사슬, 8 내지 24의 탄소 원자들을 갖는 모노이노익 가지 알킬 사슬, 8 내지 24의 탄소 원자들을 갖는 폴리이노익 알킬 사슬, 8 내지 24의 탄소 원자들을 갖는 폴리이노익 가지 알킬 사슬, 8 내지 24의 탄소 원자들을 갖는 가지 또는 비가지 및/또는 포화 또는 불포화 알킬 사슬을 포함하는 티올 그룹 또는 하이드록시 그룹을 표현하는 이러한 진보한 화합물들이고 더욱 바람직한 것은 R"가 10 내지 24의 탄소 원자들을 갖는 단일불포화 알킬 사슬, 10 내지 24의 탄소 원자들을 갖는 단일불포화 가지 알킬 사슬, 10 내지 24의 탄소 원자들을 갖는 고도불포화 알킬 사슬, 10 내지 24의 탄소 원자들을 갖는 고도불포화 가지 알킬 사슬, 카르복실릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 포함하는 8 내지 20의 탄소 원자들을 갖는 가지 또는 비가지 알킬 사슬, 10 내지 24의 탄소 원자들을 갖는 모노이노익 알킬 사슬, 10 내지 24의 탄소 원자들을 갖는 모노이노익 가지 알킬 사슬, 10 내지 24의 탄소 원자들을 갖는 폴리이노익 알킬 사슬을 표현하는 화합물들이다.
또한 바람직한것은 홀수개의 탄소 원자들을 갖는 탄소 사슬들이다.
카르복실릭 에스테르의 형성을 위해 사용되는 적합한 지방산들은 상기 상세한 설명의 지방산 부분에서 개시되고, 특히 본 출원의 표 1, 2, 3 및 4에서 개시된다.
표 1에 열거된 바와 같은 긴-사슬 카르복실산, 이소플라미틱산, 프르스타닉 산 또는 피타닉 산과 같은 가지 또는 다중가지 카르복실산들, 표 2에 요약된 바와 같은 이소플라미틱산, 프르스타닉 산 또는 피타닉 산, 및 단일불포화 산들과 같은가지 또는 다중 가지 카르복실산들은 일반식(Ⅰ)의 본 발명의 화합물들의 합성에 이용될 것이다. 바람직한 것은 표 4에 도시된 바와 같은 아세틸레닉산들 및 세리브로닉 산, 하이드록시너보닉 산, 리치놀레익 산, 및 레스췌롤릭 산과 같은 산들을 갖는 하이드록시 그룹을 사용하는 것이다. 더욱 바람직한 것은 불포화 카르복실산들이다. 가장 일반적인 불포화 카르복시산들의 예들이 상세한 설명의 표 3에 주어져 있다. 더 많은 예들은 에레오스테아릭 산, 카탈픽 산, 칼렌딕 산, 도코사헵타데카노익산, 탁솔레익 산, 피놀레닉산, 시아도닉산, 및 레티노익산이다.
또한 바람직한 것은 카르복실릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 포함하는 카르복실산들이다. 고리를 포함하는 카르복실산의 예들은 또한 6,8-디티안 옥타노익산으로 알려진 디하이드로리포익 산, 또한 티옥틱산 또는 그의 환원된 형태로 알려진, 코로나릭산, 9.10-메틸렌헥사데카노익산, 11, 12-메틸렌옥타데카노익 산이다.
불포화 및 고리를 포함하는 카르복실산들중 더욱 바람직한 것은 리놀레익 산, γ-리놀레익산, 디호모-γ-리놀레익산, 아라키도닉 산, 7,10,13,16-도코사테트라에노익산, 4,7,10,13,16-도코사펜타에노익산, α-리놀레닉 산, 스테아리도릭 산, 8,11,14,17-에이코사테트라에노익 산, EPA, DPA, DHA, 미드산, (R,S)-리포익산, (S)-리포익산, (R)-리포익 산, 엘레오스테아릭 산, 카탈픽산, 칼렌딕산, 도코사헵타데카노익산, 탁솔레익산, 피놀레익산, 시아도닉산, 및 레티노익 산이다. 가장 바람직한 것은 다음 카르복실산들이다:γ-리놀레닉, α-리놀레닉, EPA, DHA, (R,S)-리포익산, (S)-리포익산, 및 (R)-리포익산.
그러므로, 본 발명의 화합물들은 R"가 도코데카닐, 헥사데카닐, 옥타데카닐, 에피코사닐, 도코사닐, 테트라코사닐, 시스-9-테트라데세닐, 시스-9-헥사데세닐, 시스-6-옥타데세닐, 시스-9-옥타데세닐, 시스-11-옥타데세닐, 시스-9-에이오세닐, 시스-11-에이오세닐, 시스-13-도코세닐, 시스-15-테트라코세닐, 9,12-옥타데카디에닐, 6,9,12-옥타데카트리에닐, 8,11,14-에이코사트리에닐, 5,8,11,14-에이코사테트라에닐, 7,10,13,16-도코사테트라에닐, 4,7,10,13,16-도코사펜타에닐, 9,12,15-옥타데카트리에닐, 6,9,12,15-옥타데카테트라에닐, 8,11,14,17-에이코사테트라에닐, 5,8,11,14,17-에이코사펜타에닐, 7,10,13,16,19-도코사펜타에닐, 4,7,10,13,16,19-도코사헥사에닐, 5,8,11-에이코사트리에닐, 1,2-디티올란-3-펜타닐, 6,8-디티안 옥타닐, 도코사헵타데카닐, 엘레오스테아릴, 칼렌딜, 카탈필, 탁솔레일, 피놀레닐, 시아도닐, 레티닐, 14-메틸펜타데카닐, 프리스타닐, 피타닐, 11,12-메틸렌옥타데카닐, 9,10-메틸렌헥사데카닐, 9,10-에폭시스테아릴, 9,10-에폭시옥타덱-12-에닐, 6-옥타데시닐, t11-옥타데센-9-이닐, 9-옥타데시닐, 6-옥타데센-9-이닐, t10-헵타데센-8-이닐, 9-옥타데센-12-이닐, t17,t11-옥타데카디엔-9-이닐, t18,t10-옥타데카디엔-12-이닐, 5,8,11,14-에이코사테트라이닐, 2-하이드록시테트라코사닐, 2-하이드록시-15-테트라코세닐, 12-하이드록시-9-옥타데세닐, 및 14-하이드록시-11-에이코세닐을 표현하는 것이 바람직하다.
보다 바람직한 것은 9,12-옥타데카디에닐, 6,9,12-옥타데카트리에닐, 8,11,14-에이코사트리에닐, 5,8,11,14-에이코사테트라에닐, 9,12,15-옥타데카트리에닐, 6,9,12,15-옥타데카테트라에닐, 8,11,14,17-에이코사테트라에닐, 5,8,11,14,17-에이코사펜타에닐, 7,10,13,16,19-도코사펜타에닐, 4,7,10,13,16,19-도코사헥사에닐, 5,8,11-에이코사트리에닐, 1,2-디티올란-3-펜타닐 및 6,8-디티안 옥타닐을 표현하는 본 발명의 화합물들이다.
가장 바람직한 것은 일반식(Ⅰ)의 다음 화합물들이다.
화합물 1 : (2'R,3'S,4'R,5'R)-옥타데카-6,9,12-트리에노익 산 5'-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로-2H-피리미딘-1-일)-3',4'-디하이드록시-테트라하이드로퓨란-2'-일메틸 에스테르,
화합물 2 : (2'R,3'S,4'R,5'R)-옥타데카-9,12,15-트리에노익 산 5'-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로-2H-피리미딘-1-일)-3',4'-디하이드록시-테트라하이드로퓨란-2'-일메틸 에스테르,
화합물 3 : (2'R,3'S,4'R,5'R)-아이코사-5,8,11,14,17-펜타에노익 산 5'-(2,4-디옥소-3,4 디하이드로-2H-피리미딘-1-일)-3',4'-디하이드록시-테트라하이드로퓨란-2'-일메틸 에스테르,
화합물 4 : (2'R,3'S,4'R,5'R)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사에노익 산 5'-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로-2H-피리미딘-1-일)-3',4'-디하이드록시-테트라하이드로퓨란-2'-일메틸 에스테르,
화합물 5 : (2'R,3'S,4'R,5'R)-5-[1,2]디티올란-3-일-펜타노익 산 5'-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로-2H-피리미딘-1-일)-3',4'-디하이드록시-테트라하이드로퓨란-2'-일메틸 에스테르, 및
화합물S5:(2'R,3S,3'S,4'R,5'R)-5-[1,2]디티올란-3-일-펜타노익 산 5'-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로-2H-피리미딘-1-일)-3',4'-디하이드록시-테트라하이드로퓨란-2'-일메틸 에스테르,
화합물R5:(2'R,3R,3'S,4'R,5'R)-5-[1,2]디티올란-3-일-펜타노익 산 5'-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로-2H-피리미딘-1-일)-3',4'-디하이드록시-테트라하이드로퓨란-2'-일메틸 에스테르,
화합물 5' : (2'R,3'S,4'R,5'R)-6,8-디머켑토-옥타노인 산 5'-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로-2H-피리미딘-1-일)-3',4'-디하이드록시-테트라하이드로퓨란-2'-일메틸 에스테르, 및
이 화합물들의 의약적으로 수용가능한 염들.
일반식(Ⅰ) 및/또는 그들의 의약적으로 수용가능한 염들의 본 발명의 화합물들은 1 - 10000 mg의 범위, 바람직하게는 1 - 5000 mg의 범위, 더욱 바람직하게는 10 - 1000 mg의 범위, 가장 바람직하게는 100 - 800 mg의 범위에서 유효한 농도에 대응하는 용량으로 투여된다.
본 발명의 다른 바람직한 실시예는 일반식(Ⅰ)의 적어도 하나의 화합물 및/또는 치료 약물들을 더 포함하는 그들의 의약적으로 수용가능한 염들의 조합에 관련된다. 상기 더 많은 치료 화합물들은 비타민들 및 항-레트로바이럴 약물들로 이루어지는 그룹으로부터 선택된다. 적절한 비타민들은 비타민 A1, B1, B2, B6, B12, C, E 및 그들의 의약적으로 수용가능한 염들이다.
본 발명의 더 많은 측면들은 인간을 포함하는 포유류에 있어서, 당뇨병 타입Ⅰ 및 당뇨병 타입 Ⅱ, 염증, 암, 괴사, 위궤양, 신경변성질환(알츠하이머 질환, 파킨슨 질환), 신경병증 질환, 신경병증 고통 및 말초신경병증, 말초 및/또는 중추 신경 질환, 말초 및/또는 중추 신경계의 퇴행, 중금속 중독, 허혈성 질환 및 허혈성 심장 질환, 간 질환 및 간기능부전, 알러지, 심혈관질환, 찰마이디아 폐렴, 우울증, 비만증, 발작, 동통, 및 면역체계가 약해졌을 때 발생하는 감염들을 포함하는, 레트로바이럴 감염들(HIV, AIDS)의 치료 및/또는 예방을 위한 방법과 관련되고, 이는 상기 포유류에 상기 일반식(Ⅰ)의 적어도 하나의 화합물 및/또는 그들의 의약적으로 수용가능한 염들의 질환을 치료하기 위해 유효한 양을 투여하는 것을 포함한다. 또한 포유류, 특히 인간의 특히 특정 기관 및/또는 중추 신경계를 자극하기 위한 방법이 개시되고, 이는 상기 포유류에 본 발명의 화합물 및/또는 그들의 염들의 상기 포유류의 신체 기능을 자극하기 위하여 유효한 양으로 투여하는 단계를 포함한다.
바람직하게는 본 발명의 우리딘 또는 디옥신우리딘 화합물들은 R"가 도데카닐, 헥사데카닐, 옥타데카닐, 에이코사닐, 도코사닐, 테트라코사닐, 시스-9-옥타데세닐, 시스-11-옥타데세닐, 시스-9-에이코세닐, 시스-11-에이코세닐, 시스-13-도코세닐, 시스-15-테트라코세닐, 9,12-옥타데카디에닐, 6,9,12-옥타데카트리에닐, 8,11,14-에이코사트리에닐, 5,8,11,14-에이코사테트라에닐, 7,10,13,16-도코사테트라에닐, 4,7,10,13,16-도코사펜타에닐, 9,12,15-옥타데카트리에닐, 6,9,12,15-옥타데카트리에닐, 8,11,14.17-에이코사테트라에닐, 5,8,11,14,17-에이코사펜타에닐,7,10,13,16,19-도코사펜타에닐, 4,7,10,13,16,19-도코사헥사에닐, 5,8,11-에이코사트리에닐, 1,2-디티올란-3-펜타닐, 6,8-디티안옥타닐, 도코사헵타데카닐, 엘레오스테아릴, 칼렌딜, 카탈필, 탁솔레일, 피놀레닐, 시아도닐, 레티닐, 1,4-메틸 펜타데카닐, 프리스타닐, 피타닐, 11,12-메틸렌옥타데카닐, 9,10-메틸렌헥사데카닐, 9,10-에폭시스테아릴, 9,10-에폭시옥타덱-12-에닐, 6-옥타데시닐, t11-옥타데센-9-이닐, 9-옥타데시닐, 6-옥타데센-9-이닐, t10-헵타데센-8-이닐, 9-옥타데센-12-이닐, t7,t11-옥타데카디엔-9-이닐, t8,t10-옥타데카디엔-12-이닐, 5,8,11,14-에이코사테트라이닐, 2-하이드록시테트라코사닐, 2-하이드록시-15-테트라코세닐, 12-하이드록시-9-옥타데세닐, 및 14-하이드록시-11-에이코세닐로 표현되는 상기 방법으로 사용된다.
더 바람직한 것은 9,12-옥타데카디에닐, 6,9,12-옥타데카트리에닐, 8,11,14-에이코사트리에닐, 5,8,11,14-에이코사테트라에닐, 9,12,15-옥타데카트리에닐, 6,9,12,15-옥타데카트리에닐, 8,11,14.17-에이코사테트라에닐, 5,8,11,14,17-에이코사펜타에닐, 7,10,13,16,19-도코사펜타에닐, 4,7,10,13,16,19-도코사헥사에닐, 5,8,11-에이코사트리에닐, 1,2-디티올란-3-펜타닐, 및 6,8-디티안옥타닐로 표현되는 이러한 화합물들이다.
상기 방법에서 가장 바람직한 것은 다음 화합물들이다:
화합물 1 : (2'R,3'S,4'R,5'R)-옥타데카-6,9,12-트리에노익 산 5'-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로-2H-피리미딘-1-일)-3',4'-디하이드록시-테트라하이드로퓨란-2'-일메틸 에스테르,
화합물 2 : (2'R,3'S,4'R,5'R)-옥타데카-9,12,15-트리에노익 산 5'-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로-2H-피리미딘-1-일)-3',4'-디하이드록시-테트라하이드로퓨란-2'-일메틸 에스테르,
화합물 3 : (2'R,3'S,4'R,5'R)-아이코사-5,8,11,14,17-펜타에노익 산 5'-(2,4-디옥소-3,4 디하이드로-2H-피리미딘-1-일)-3',4'-디하이드록시-테트라하이드로퓨란-2'-엘메틸 에스테르,
화합물 4 : (2'R,3'S,4'R,5'R)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사에노익 산 5'-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로-2H-피리미딘-1-일)-3',4'-디하이드록시-테트라하이드로퓨란-2'-일메틸 에스테르,
화합물 5 : (2'R,3'S,4'R,5'R)-5-[1,2]디티올란-3-일-펜타노익 산 5'-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로-2H-피리미딘-1-일)-3',4'-디하이드록시-테트라하이드로퓨란-2'-일메틸 에스테르, 및
화합물S5:(2'R,3S,3'S,4'R,5'R)-5-[1,2]디티올란-3-일-펜타노익 산 5'-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로-2H-피리미딘-1-일)-3',4'-디하이드록시-테트라하이드로퓨란-2'-일메틸 에스테르,
화합물R5:(2'R,3R,3'S,4'R,5'R)-5-[1,2]디티올란-3-일-펜타노익 산 5'-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로-2H-피리미딘-1-일)-3',4'-디하이드록시-테트라하이드로퓨란-2'-일메틸 에스테르,
화합물 5' : (2'R,3'S,4'R,5'R)-6,8-디머켑토-옥타노인 산 5'-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로-2H-피리미딘-1-일)-3',4'-디하이드록시-테트라하이드로퓨란-2'-일메틸 에스테르, 및
이 화합물들의 의약적으로 수용가능한 염들.
상기 본 발명의 방법에 있어서 일반식(Ⅰ)의 화합물은 1 - 10000 mg의 범위, 바람직하게는 10 - 1000의 범위, 더욱 바람직하게는 100 - 800의 범위내에서 유효한 농도에 대응하는 용량으로 투여된다.
더욱이, 본 발명의 적어도 하나의 화합물 및/또는 그들의 의약적으로 수용가능한 염들을 다른 치료 약물, 제재, 또는 화합물들과 함께 투여하는 것도 또한 유리하다. 상기 더 많은 치료 화합물들은 비타민 및 항-레트로바이럴 약물로 이루어지는 그룹으로부터 선택된다. 적절한 비타민들은 비타민 A, B1, B2, B6, B12, C, E, 및 그들의 의약적으로 수용가능한 염들이다.
본 발명의 다른 측면은 활성 요소 및 의약적으로 수용가능한 캐리어, 부형제, 보조제 및/또는 희석제로서의 상기 일반식(Ⅰ)의 적어도 하나의 화합물 및/또는 활성 요소 및 그들의 의약적으로 수용가능한 염들로 이루어지는 의약적 조성물에 관한 것이다. 상기 의약적 조성물은 비타민 및 항-레트로바이럴 약물들로 이루어지는 그룹에서 선택되는 부가적인 치료적 활성 화합물들을 더 포함할 것이다. 특히 비타민 A, B1, B2, B6, B12, C, E와 같은 비타민 및 그들의 의약적으로 수용가능한 염들이 더 첨가될 수 있다.
일반식(Ⅰ)의 화합물들 및 또한 상기 진보한 약물 조합들은 실질적으로 비독성의 의약적으로 수용가능한 캐리어, 부형제, 보조제 또는 희석제들을 선택적으로 사용하여 그들의 의약적으로 활성인 염들의 형태로서 또한 투여될 수 있다. 본 발명의 약제는 종래의 고체 또는 액체 캐리어 또는 희석제 및 종래의 의약적으로 만들어진 보조제로 적절한 용량 수준에서 알려진 방법으로 조제된다. 그 바람직한 조제 및 처방은 구두 복용을 위해 적합한 투여 형태로 하는 것이다. 이러한 투여 형태는, 예를 들어, 알약, 정제, 필름 정제, 도포된 정제 캡슐, 파우더 및 침착물을 포함한다. 구두 투여 형태 이외의 다른 형태도 또한 가능하다. 그 진보한 우리딘 및 디옥시우리딘 화합물들 또는 상기 화합물들을 포함하는 의약적인 조제 및 처방은 어떠한 적절한 수단들에 의해서, 구강으로, 직장으로, 경피로(transdermally), 국소로, 진피내로, 위내로, 피내로, 질내로, 관내로, 비내로, 협내로, 경피로(percutaneously), 설하로, 또는 흡입 또는 다른 어떤 유효한 수단에 의해 의약적 기술 내에서 투여될 수 있으며, 상피 또는 점막피부의 내층(구강 점막층, 직장 및 질 표피 내층, 비인두 점막층, 장 점막층)을 통한 흡수에 의한 주입(정맥, 복막내, 근육내, 피하)을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다.
개시된 방법에 있어서 화학식(Ⅰ)의 적어도 하나의 진보성 있는 화합물 또는 그들의 의약적으로 수용가능한 염들을 활성 요소로서 포함하는 본 발명의 의약적 조성물은, 투여의 의도된 형태에 관하여 적절히 선택된 알맞은 캐리어 물질들과의 혼합물로서 특유하게 투여된다. 즉, 구강 정제들, 캡슐들(고체-충진되거나, 반-고체 충진되거나 또는 액체 충진된), 체질(constitution)을 위한 파우더, 구강 젤, 엘릭시르, 분산 과립, 시럽, 현탁액 등등으로 투여되고, 종래의 의약적 진료와 일치한다. 예를 들어 정제 또는 캡슐 형태로 구강 투여하는 경우 상기 활성 요소들은 예를 들어 락토즈, 녹말, 슈크로즈, 셀룰로즈, 마그네슘 스테아레이트, 디칼슘 포스페이트, 칼슘 설페이트, 탈크, 만니톨, 에틸 알콜(액체 형태) 등등과 같은 어떠한 구강 비독성의 의약적으로 수용가능한 비활성 캐리어와도 결합될 수 있을 것이다. 더욱이, 바람직하거나 또는 필요하다면, 알맞은 바인더나, 루브리칸트, 디스인터그레이팅 제 및 컬러링 제가 또한 상기 혼합물과 결합될 것이다. 파우더나 정제는 진보한 조성물의 약 5 내지 95%를 포함할 것이다.
알맞은 바인더는 녹말, 젤라틴, 천연당, 컴 스위트너, 아카시아와 같은 천연 및 합성 검, 나트륨 알지네이트, 카르복시메틸-셀룰로즈, 폴리에틸렌 글리콜 및 왁스들을 포함할 것이다. 루브리칸트들 가운데, 이러한 용량 형태로 사용되는 것이 있을 것이다. 보릭산, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 아세테이트, 나트륨 클로라이드 등등이 있다.
분해 물질(disintegrant)은 녹말, 메틸셀롤로즈, 구아검 등등을 포함한다.
감미 및 향신제 및 보존제가 또한 적당한 경우 포함될 것이다. 상기 언급된 용어의 일부는, 즉 분해 물질은, 희석제, 윤활제, 바인더등등은, 아래에서 더욱 상세히 논의될 것이다.
부가적으로, 본 발명의 조성물은 치료 효과를 적정화하기 위하여 활성 요소들 또는 하나 또는 그 이상의 요소들의 비율이 제어된 방출을 제공하기 위하여 유지된 지속적 방출 형태로서 처방될 것이다. 지속적 방출을 위한 알맞은 복용 형태는 함침된 또는 캡슐화된 공극 고분자 매트리스를 포함하는 캡슐 또는 정제 형태로 되어 있고 활성 요소들로 함침된 제어된 방출 고분자 매트리스 또는 다양한 방출 비율의 층들을 포함하는 층진 정제들을 포함한다.
액상 형태 조제는 용액, 현탁액, 유탁액을 포함한다. 예로서 비경구 주입에 적합한 물 또는 물-프로필렌 글리콜 용액이 언급될 수 있을 것이고 또는 구강 용액, 현탁액 및 유탁액을 위한 유백제 및 감미료의 첨가가 언급될 수 있을 것이다. 액상 형태는 또한 비내 투여를 위한 용액을 포함한다.
흡입 및 비내 투여에 적합한 에어로졸 조제는 용액 및 파우더 형태의 고체를 포함하고, 이들은 예를 들어 질소의 불활성 압축 기체와 같은 의약적으로 수용가능한 담체와 결합할 것이다. 구강 투여 이외에, 흡입이 본 발명의 혼합물의 적용을 위한 바람직한 형태이다.
좌약 조제를 위하여, 코코아 버터와 같은 지방산 글리세리드의 혼합물과 같은 낮은 온도에서 용융하는 왁스가 우선 녹여지고, 활성 요소가 균일하게 교반 또는 동시 혼합에 의해 그에 분산된다. 상기 용융된 균일한 혼합물인 그 후 종래 크기의 몰드로 부어지고, 냉각된 후 거기서 굳혀진다.
또한 사용 직전에, 구강 투여나 비경구 투여를 위한 액상 형태 조제로 변환되어질 것으로서 고체 형태 조제가 포함한다. 그러한 액상 형태는 용액, 현탁액, 유탁액을 포함한다.
본 발명에 따른 상기 진보한 우리딘 및 디옥시우리딘 화합물들은 경피로(transdermally) 또한 전달될 것이다. 상기 경피 조성물들은 크림, 로션, 에어로졸, 및/또는 유탁액의 형태를 취할 수 있고, 이러한 목적에 맞는 당해 기술 분야의 종래의 것과 같은 주머니(reservoir) 또는 매트릭스의 경피 패취내에서 포함될수 있을 것이다.
상기 용어 캡슐은 활성 요소들을 포함하는 조성물을 함유하거나 또는 유지하기 위하여 녹말 또는 변성 젤라틴, 또는 폴리 비닐 알콜, 메틸셀룰로즈로 만들어지는 특별한 용기 또는 엔클로져를 지칭한다. 딱딱한 껍질 캡슐들은 높은 젤 강도 골격 및 돼지 표피 젤라틴의 블랜드로 특유하게 만들어진다. 상기 캡슐 그 자체는 작은 양의 염료, 불투명제, 가소제 및 보존제를 포함할 것이다.
정제는 알맞은 희석제와 함께 활성 요소들을 포함하는 압축된 또는 성형된 고체 복용 형태를 의미한다. 상기 정제는 당해 기술 분야에서 숙련된 자에게 잘 알려진 바와 같은 밀집에 의해, 또는 습식 제립, 건식 제립에 의해 얻어지는 과립 또는 혼합물의 압축에 의해 조제된다.
구강 젤은 친수성 반-고체 매트릭스에서 용해되거나 분산되는 활성 요소들을 지칭한다.
체질에 맞는 파우더(powder for constitution)는 물 또는 주스내에 현탁될 수 있는 적절한 희석제 및 활성 효소들을 포함하는 파우더 블랜드를 지칭한다.
적절한 희석제들은 통상적으로 조성물 또는 복용 형태의 대부분을 차지하는 물질이다. 적절한 희석제들은 락토즈, 슈크로즈, 만니톨 및 솔비톨과 같은 당들, 밀로부터 유도되는 녹말, 콘라이스 및 감자, 및 마이크로크리스탈라인 셀룰로즈와 같은 셀룰로즈를 포함한다. 조성물내의 희석제의 양은 전체 조성물 중량의 5 내지 95%의 범위, 바람직하게는 25 내지 75% 범위, 더욱 바람직하게는 30 내지 60% 범위 및 가장 바람직하게는 40 내지 50% 범위에서 변할 수 있다.
분해 물질이라는 용어는 의약을 방출하고 나누는(분해)하는 것을 돕도록 조성물에 첨가되는 물질들을 지칭한다. 적절한 분해 물질은 녹말을 포함하고, "찬 물에 가용성"은 나트륨 카르복시메틸 녹말, 로커스트 콩과 같은 천연 및 합성 검들, 카라야, 구아, 트라가캔스 및 아가, 메틸셀룰로즈 및 나트륨 카르복시메틸세룰로즈, 마이크로크리스탈라인 셀룰로즈 및 나트륨 크로사카메롤즈와 같은 가교된 마이크로크리스탈라인셀룰로즈와 같은 셀룰로즈 유도체, 알긴산 및 나트륨 알지네이트와 같은 알지네이트들, 벤토나이트들과 같은 클레이들, 및 기포 혼합물을 변형한다. 조성물내의 분해 물질의 양은 조성물의 중량으로 약 1 내지 약 40%의 범위, 바람직하게는 조성물의 중량으로 2 내지 30%의 범위, 더욱 바람직하게는 조성물의 중량으로 3 내지 20%의 범위, 가장 바람직하게는 중량으로 5 내지 10%의 범위를 가질 수 있다.
바이더들은 결합하는 물질 또는 "아교(glue)" 파우더를 함께 나타내고 과립의 형성에 의해 그들을 밀착하고, 그래서 처방내에서 "접착제"로서 작용한다. 바인더들은 이미 희석제 또는 충전제(bulking agent)내에서 이미 유용한 밀착 강도를 더한다. 적절한 바인더들은 슈크로즈와 같은 당들, 밀로부터 유도되는 녹말들, 콘 라이스 및 감자; 트라가캔스, 젤라틴, 아카시아와 같은 천연 검; 알긴산, 나트륨 알지네이트 및 암모늄 칼슘 알지네이트와 같은 바다초 유도체들; 메틸셀룰로즈 및 나트륨 카르복시메틸셀룰로즈 및 하이드록시프로필-메틸셀룰로즈와 같은 셀룰로직 물질들; 폴리비닐피롤리돈; 및 마그네슘 알루미늄 실리케이트와 같은 무기물들을 포함한다. 상기 조성물내의 바인더의 양은 조성물의 중량으로 대략 1 내지 30%의 범위, 바람직하게는 조성물의 중량으로 2 내지 20%의 범위, 더욱 바람직하게는 조성물의 중량으로 3 내지 10%의 범위, 더더욱 바람직하게는 중량으로 3 내지 6%의 범위를 가질 수 있다.
윤활제는 상기 정제, 과립 등이, 그것이 압축된 후, 마찰 또는 마모를 감소함에 의해 몰드 또는 다이로부터 방출됨을 가능하게 하는 복용 형태에 첨가되는 물질을 지칭한다. 적절한 윤활제들은 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트 또는 칼륨 스테아레이트와 같은 금속 스테아레이트들; 스테아릭 산; 높은 용융점의 왁스들; 염화나트륨, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 아세테이트, 나트륨 올리에이트, 폴리에틸렌 글리콜들 및 d'l-루신과 같은 수용성 윤활제를 포함한다. 윤활제는 통상 압축전 가장 마지막 단계에서 첨가되는데, 이는 그들이 과립들의 표면과 그들의 사이 및 정제 프레스의 일부분들에 존재해야만 하기 때문이다. 조성물내의 윤활제의 양은 조성물의 중량으로 대략 0.05 내지 대략 15%의 범위, 바람직하게는 조성물의 중량으로 0.2 내지 대략 5%의 범위, 더욱 바람직하게는 대략 0.3 내지 대략 3%의 범위, 및 가장 바람직하게는 조성물의 중량으로 대략 0.3 내지 대략 1.5%의 범위를 가질 수 있다.
글리던트(glident)는 점결성을 방지하고 과립의 흐름 특성을 향상하는 물질들로, 그 흐름은 평활하고 일정하다. 적절한 글리던트는 이산화실리콘 및 탈크를 포함한다. 조성물내의 글리던트의 양은 조성물의 중량으로 대략 0.01 내지 10%의 범위, 바람직하게는 전체 조성물의 중량으로 0.1 내지 대략 7%의 범위, 더욱 바람직하게는 중량으로 0.2 내지 5%의 범위, 및 가장 바람직하게는 중량으로 대략 0.5내지 2%의 범위를 가질 수 있다.
색제는 조성물 또는 복용 형태에 색화를 제공하는 첨가제이다. 그러한 첨가제는 음식물 등급 염료 및 클래이 또는 산화알루미늄과 같은 적절한 흡착제에 흡착된 음식물 등급 염료를 포함할 수 있다. 색제의 양은 조성물의 중량으로 대략 0.1 내지 10%, 바람직하게는 중량으로 대략 0.05 내지 6%, 더욱 바람직하게는 조성물의 중량으로 대략 0.1 내지 대략 4%, 및 가장 바람직하게는 대략 0.1 내지 1%에서 변화할 수 있다.
본 발명의 진보한 화합물들의 투여 및 처방을 위한 기술들이 "Remington's Pharmaceutical Sciences"(레밍톤 의학) 맥 출판사., 이스톤 PA Mack Publishing Co., Easton PA. 본 발명의 적어도 하나의 화합물 및/또는 그들의 의약적으로 수용가능한 염들을 포함하는 적절한 조성물은 적절한 액체 의약 담체 또는 정제, 알약(pill), 필름 정제, 도포된 정제, 드래기, 캡슐, 파우더 및 침전제, 겔, 시럽, 슬러리, 현탁액, 유탁액 등과 같은 어떠한 다른 처방내의 화합물의 용액이 될 것이다.
본 발명의 조성물의 독성 및 치료 효과는 LD50(인구의 50%에 치명적인 양) 및 ED50(그 인구의 50%에서 치료적으로 유효한 양)를 결정하기 위한 실험 동물들 또는 세포 배양에서의 표준 의학적, 의약적, 독성학적 과정에 의해 결정될 것이다. 독성 및 치료 효과사이의 그 양 비율은 치료 인덱스이고 LD50과 ED50 사이의 비율로 표현될 수 있다. 화합물의 복용은 바람직하게는 거의 또는 전혀 독성을 갖지 않는 ED50을 포함하는 순환 농도 범위내에 있는 것이 바람직하다. 투여되는 조성물의실질적인 양은 치료되는 대상에 의존할 것이고, 대상의 중량에 의존할 것이고, 질환의 심한 정도, 투여의 방식 및 처방하는 의사의 판단에 의존할 것이다.
여전히 본 발명의 더 많은 측면은 리놀레익 산, γ-리놀레익 산, 디호모-γ-리놀레익 산, 아라키돈 산, 7,10,13,16-도코사테트라에노익 산, 4,7,10,13,16-도코사펜타에노익 산, α-리놀레닉 산, 스테아리도닉 산, 8,11,14,17-에이코사테트라에노익 산, EPA, DPA, DHA, 미드 산, 엘레오스테아릭 산, 칼렌딕 산, 카탈픽 산, 스텔라헵타에노익 산, 탁솔레익 산, 피놀레닉산, 시아도닉산, 레티노익 산, 이소팔미틱산, 프리스타닉산, 피타닉 산, 11,12-메틸렌옥타데카노익 산, 9,10-메틸렌헥사데카노익산, 코로나릭 산, (R,S)-리포익 산, (S)-리포익 산, (R)-리포익 산, (R,S)-6,8-디티안 옥타노익 산, (R)-6,8-디티안 옥타노익 산, (S)-6,8-디티안 옥타노익 산, 타리릭 산, 산탈빅 산, 스테아롤릭 산, 6,9-옥타데세니노익 산, 피룰릭 산, 크레페니릭 산, 헤이스테릭 산, t8,t10-옥타데카디엔-12-이노익 산, ETYA, 세리브로닉 산, 하이드록시너보닉산, 리시놀레익산, 레스퀘롤릭 산, 브라실릭산, 탑식산, 및/또는 그들의 의약적으로 수용가능한 염들 및.또는 리놀레익 산 C1-C17 알킬 에스테르, γ-리놀레익 산 C1-C7 알킬 에스테르, 디호모-γ-리놀레닉 산 C1-C7 알킬 에스테르, 아라키도닉 산 C1-C7 알킬 에스테르, 7,10,13,16-도코사테트라에노익 산 C1-C7 알킬 에스테르, 4,7,10,13,16-도코사펜타에노익 산 C1-C7 알킬 에스테르, α-리놀레닉 산 C1-C7 알킬 에스테르,스테아리도닉 산 C1-C7 알킬 에스테르, 8,11,14,17-에이코사테트라에노익 산 C1-C7 알킬 에스테르, EPA C1-C7 알킬 에스테르, DPA C1-C7 알킬 에스테르, DHA C1-C7 알킬 에스테르, 미드산 C1-C7 알킬 에스테르, 엘레오스테아릭 산 C1-C7 알킬 에스테르, 칼렌딕 산 C1-C7 알킬 에스테르, 카탈픽 산 C1-C7 알킬 에스테르, 스텔라헵타에노익 산 C1-C7 알킬 에스테르, 탁솔레익 산 C1-C7 알킬 에스테르, 피놀레닉 산 C1-C7 알킬 에스테르, 시아도닉산 C1-C7 알킬 에스테르, 레티노익 산 C1-C7 알킬 에스테르, 이소팔미틱 산 C1-C7 알킬 에스테르, 프리스타닉 산 C1-C7 알킬 에스테르, 피타닉 산 C1-C7 알킬 에스테르, 11,12-메틸렌옥타데카노익 산 C1-C7 알킬 에스테르, 9,10-메틸렌헥사데카노익 산 C1-C7 알킬 에스테르, 코로나릭 산 C1-C7 알킬 에스테르, (R,S)-리포익 산 C1-C7 알킬 에스테르, (S)-리포익 산 C1-C7 알킬 에스테르, (R)-리포익 산 C1-C7 알킬 에스테르, (R,S)-6,8-디티안 옥타노익 산 C1-C7 알킬 에스테르, (R)-6,8-디티안 옥타노익 산 C1-C7 알킬 에스테르, (S)-6,8-디티안 옥타노익 산 C1-C7 알킬 에스테르, 타리릭 산 C1-C7 알킬 에스테르, 산탈빅산 C1-C7 알킬 에스테르, 스테아롤릭 산 C1-C7 알킬 에스테르, 6,9-옥타데세니노익 산 C1-C7 알킬 에스테르, 피룰릭 산 C1-C7 알킬 에스테르, 크레페니닉 산 C1-C7 알킬 에스테르, 헤이스테릭 C1-C7 알킬 에스테르, t8,t10-옥타데카디엔-12-이노익 산 C1-C7 알킬 에스테르, ETYA C1-C7 알킬 에스테르, 세리브로닉 산 C1-C7 알킬 에스테르, 하이드록시너보닉산 C1-C7 알킬 에스테르, 리시놀레익산 C1-C7 알킬 에스테르, 레스퀘롤릭 산 C1-C7 알킬 에스테르, 브라실릭산 C1-C7 알킬 에스테르, 탑식산 C1-C7 알킬 에스테르로 이루어지는 그룹에서 선택되는 지방산 알킬 에스테르 및/또는 적어도 하나의 지방산으로, 우리딘, 디옥시우리딘, 우리딘일인산, 디옥시우리딘일인산로 이루어지는 그룹에서 선택되는 뉴클레오티드 및/또는 적어도 하나의 뉴클레오시드와 함께, 및/또는 그들의의약적으로 수용가능한 염들로 이루어지는 약물 조합에 관련된다.
바람직한 것은 우리딘, 디옥시우리딘, 우리딘일인산, 또는 리놀레익 산, γ-리놀레익 산, 디호모-γ-리놀레익 산, 아라키돈 산, 7,10,13,16-도코사테트라에노익 산, 4,7,10,13,16-도코사펜타에노익 산, α-리놀레닉 산, 스테아리도닉 산, 8,11,14,17-에이코사테트라에노익 산, EPA, DPA, DHA, 미드 산, (R,S)-리포익 산, (S)-리포익 산, (R)-리포익 산, (R,S)-6,8-디티안 옥타노익 산, (R)-6,8-디티안 옥타노익 산, (S)-6,8-디티안 옥타노익 산, 엘레오스테아릭 산, 카탈픽 산, 칼렌딕 산, 도코사헵타데카노익 산, 탁솔레익 산, 피놀레닉산, 시아도닉산, 레티노익 산 및/또는 그들의 의약적으로 수용가능한 염들, 및/또는 리놀레익 산 C1-C7 알킬 에스테르, γ-리놀레익 산 C1-C7 알킬 에스테르, 디호모-γ-리놀레익 산 C1-C7 알킬 에스테르, 아라키돈 산 C1-C7 알킬 에스테르, 7,10,13,16-도코사테트라에노익 산 C1-C7 알킬 에스테르, 4,7,10,13,16-도코사펜타에노익 산 C1-C7 알킬 에스테르, α-리놀레닉 산 C1-C7 알킬 에스테르, 스테아리도닉 산 C1-C7 알킬 에스테르, 8,11,14,17-에이코사테트라에노익 산 C1-C7 알킬 에스테르, EPA C1-C7 알킬 에스테르, DPA C1-C7 알킬 에스테르, DHA C1-C7 알킬 에스테르, 미드 산 C1-C7 알킬 에스테르, (R,S)-리포익 산 C1-C7 알킬 에스테르, (S)-리포익 산 C1-C7 알킬 에스테르, (R)-리포익 산 C1-C7 알킬 에스테르, (R,S)-6,8-디티안 옥타노익 산 C1-C7 알킬 에스테르, (R)-6,8-디티안 옥타노익 산 C1-C7 알킬 에스테르, (S)-6,8-디티안 옥타노익 산 C1-C7 알킬 에스테르, 엘레오스테아릭 산 C1-C7 알킬 에스테르, 카탈픽 산 C1-C7 알킬 에스테르, 칼렌딕 산 C1-C7 알킬 에스테르, 도코사헵타데카노익 산 C1-C7 알킬 에스테르, 탁솔레익 산 C1-C7 알킬 에스테르, 피놀레닉산 C1-C7 알킬 에스테르, 시아도닉산 C1-C7 알킬 에스테르, 및/또는 레티노익 산 C1-C7 알킬 에스테르를 갖는 디옥시우리딘 일인산의 조합이다.
더욱 바람직한 것은 우리딘, 디옥시우리딘, 우리딘일인산, 또는 γ-리놀레익 산, α-리놀레닉 산, EPA, DHA, (R,S)-6,8-디티안 옥타노익 산, (R)-6,8-디티안 옥타노익 산, (S)-6,8-디티안 옥타노익 산, (R,S)-리포익 산, (S)-리포익 산, 및/또는 (R)-리포익 산, 및/또는 그들의 의약적으로 수용가능한 염들, 및/또는 γ-리놀레익 산 C1-C7 알킬 에스테르, α-리놀레닉 산 C1-C7 알킬 에스테르, EPA C1-C7 알킬 에스테르, DHA C1-C7 알킬 에스테르, (R,S)-6,8-디티안 옥타노익 산 C1-C7 알킬 에스테르, (R)-6,8-디티안 옥타노익 산 C1-C7 알킬 에스테르, (S)-6,8-디티안 옥타노익 산 C1-C7 알킬 에스테르, (R,S)-리포익 산 C1-C7 알킬 에스테르, (S)-리포익 산 C1-C7 알킬 에스테르, 및/또는 (R)-리포익 산 C1-C7 알킬 에스테르를 갖는 디옥시우리딘일인산로 이루어지는 약물 조합이다.
가장 바람직한 것은 (R,S)-리포익 산, (S)-리포익 산, (R)-리포익 산, (R,S)-6,8-디티안 옥타노익 산, (R)-6,8-디티안 옥타노익 산, 및/또는 (S)-6,8-디티안 옥타노익 산, 및/또는 (R,S)-리포익 산 C1-C7 알킬 에스테르, (S)-리포익 산 C1-C7 알킬 에스테르, (R)-리포익 산 C1-C7 알킬 에스테르, (R,S)-6,8-디티안 옥타노익 산 C1-C7 알킬 에스테르, (R)-6,8-디티안 옥타노익 산 C1-C7 알킬 에스테르, (S)-6,8-디티안 옥타노익 산 C1-C7 알킬 에스테르와 우리딘, 디옥시우리딘, 우리딘일인산, 또는 디옥시우리딘 일인산, 및/또는 그들의 의약적으로 수용가능한 염들과의 약물 조합이다.
상기 언급한 지방산들의 C1-C7 알킬 에스테르의 처방을 위한 적합한 알콜들은 다음과 같다: 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소-프로판올, 부탄올, 세크-부탄올, 터트-부탄올, 이소-부탄올, 펜탄올, 이소-펜탄올, 사이클로펜탄올, 헥산올, 사이클로헥산올, 헵탄올.
상기 약물 조합은 적절한 의약적으로 수용가능한 담체, 부형제, 보조제 및/또는 희석제를 앞서 상술한 바와 같이 더 포함할 것이다.
본 발명의 다른 측면은 당뇨병 타입 Ⅰ 및 당뇨병 타입 Ⅱ, 염증, 암, 괴사, 위궤양, 신경변성질환(알츠하이머 질환, 파킨슨 질환), 신경병증 질환, 신경병증 고통 및 말초신경병증, 말초 및/또는 중추 신경 질환, 말초 및/또는 중추 신경계의 퇴행, 중금속 중독, 허혈성 질환 및 허혈성 심장 질환, 간 질환 및 간기능부전, 알러지, 심혈관질환, 찰마이디아 폐렴, 우울증, 비만증, 발작, 동통, 및 면역체계가 약해졌을 때 발생하는 감염들을 포함하는, 레트로바이럴 감염들(HIV, AIDS)의 치료 및/또는 예방을 위한 상기 약물 조합의 사용과 관련된다. 더욱이, 상기 일반식(Ⅰ)의 적어도 하나의 화합물 및/또는 그들의 의약적으로 수용가능한 염들을 포함하는 약물 조합은 특히 주의력-결핍 장애, 나르콜렙시, 비만증, 불안, 우울, 전간, 정신병 및 수면 장애의 치료를 위한 자극 약물로서 그리고, 특히 중추 신경계의, 특정 신체 기능을 자극하기 위하여 사용될 수 있다.
상기 약물 조합은 또한 당뇨병 타입 Ⅰ 및 타입 Ⅱ(diabetes mellitus Type Ⅰ and Ⅱ), 염증, 암, 괴사, 위궤양, 신경변성질환(알츠하이머 질환, 파킨슨 질환), 신경병증 질환, 신경병증 고통 및 말초신경병증, 말초 및/또는 중추 신경 질환, 말초 및/또는 중추 신경계의 퇴행, 중금속 중독, 허혈성 질환 및 허혈성 심장 질환, 간 질환 및 간기능부전, 알러지, 심혈관질환, 찰마이디아 폐렴, 우울증, 비만증, 발작, 동통, 및 면역체계가 약해졌을 때 발생하는 감염들을 포함하는, 레트로바이럴 감염들(HIV, AIDS)의 치료 및/또는 예방을 의한 의약 처방 또는 처방의 제조를 위해 사용될 것이다. 상기 약물 조합을 포함하는 상기 의약적 처방은 또한 주의력-결핍 장애, 나르콜렙시, 비만증, 불안, 우울, 전간, 정신병 및 수면 장애의 치료를 위한 자극제로서 그리고, 특히 중추 신경계의, 특정 신체 기능을 자극하기 위하여 유용하다.
본 발명의 약물 조합은 1 - 15000 mg, 바람직하게는 1 - 8000 mg, 더욱 바람직하게는 1 - 5000 mg, 더더욱 바람직하게는 10 - 2000 mg, 그리고 가장 바람직하게는 100 - 1000 mg의 보범위에서 유효한 농도에 대응하는 용량으로 투여된다.
본 발명의 다른 이로운 측면은 상기 더 많은 치료 화합물이 비타민 및 항-레트로바이럴 약물들로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 다른 치료제 또는 화합물을 더 포함하는 상기 약물 조합에 연결된다. 적절한 비타민들은 비타민 A1, B1, B2, B6, B12, C, E 및 그들의 의약적으로 수용가능한 염들이다.
또한 인간을 포함한 포유 동물에서 발생하는, 당뇨병 타입 Ⅰ 및 타입 Ⅱ(diabetes mellitus Type Ⅰ and Ⅱ), 염증(inflammation), 암(cancer), 괴사(necrosis), 위궤양(gastric ulcers), 신경변성질환(neurodegenerative diseases)(알츠하이머 질환, 파킨슨 질환), 신경병증 질환(neuropathic diseases),신경병증 고통(neuropathic pain) 및 말초신경병증(polyneuropathy), 말초 및/또는 중추 신경 질환, 말초 및/또는 중추 신경계의 퇴행, 중금속 중독, 허혈성 질환(ishemic disease) 및 허혈성 심장 질환(ishemic heart disease), 간질환(liver diseases) 및 간 기능부전(dysfunction of liver), 알레르기, 심혈관질환(cardiovascular diseases), 폐렴 클라미디아(Chlamydia pneumoniae), 우울증(depression), 비만(obesity), 발작(stroke), 동통(pain), 면역체제가 약해졌을 때 발생하는 감염(opportunistic infections)을 포함하는, 레트로 바이러스 감염(retroviral infections(HIV, AIDS))의 치료 및/또는 예방을 위한 방법이 먼저 개시되고, 이는 포유 동물에게 상기 질환 또는 기능 장애를 치료하는데 효과적인 상기 의약 조성물의 일정량을 투여하는 것을 포함한다. 여기에 더하여, 상기 포유 동물에게 기관과 특정 신체 기능을 자극하는데 효과적인 상기 의약 조성물의 일정량을 투여하는 것을 포함하는 상기 포유 동물의 기관과 특정 신체 기능을 자극하는 방법이 개시된다.
본 발명에서 의약 조성물은 1-30000mg 범위 내에서, 바람직하게는 10-20000mg 범위 내에서, 보다 바람직하게는 50-15000mg 범위 내에서, 훨씬 더 바람직하게는 100-10000mg 범위 내에서, 그리고 가장 바람직하게는 1000-6000mg 내에서, 효과적인 농도에 대응하는 용량으로 투여된다.
실시예 1 : 에스테르화의 일반적인 과정(General procedure for esterification)
1몰 당량의 지방산이 극성 아프로틱 용매에 용해된다. 바람직한 용매는 디클로로메탄, 클로로폼, 또는 THF와 같은 에테르이다. 반응 용매에 용해된 디사이클로헥실카보디미드(DCC)로 이루어진 0.1-2.0몰 당량, 바람직하게 0.5 내지 1.2 몰 당량이 일부 추가된다. 2분 후 1.0몰 당량의 보호된 뉴클레오시드 또는 디옥시뉴클레오시드가 용액에 제공되고 다시 2분 후 촉매(catalytic) 또는 반-등몰(semi-equimolar) 량의 디메틸 아미노피리딘(DMAP)이 추가된다. 반응 혼합은 빛이 배제된 상태에서 10 - 20시간 동안 교반된다. 획득된 산물의 정제는 당해 기술분야에서 잘 알려진 표준적인 과정에 따라 수행된다.
실시예 2 : 케탈 분해의 일반적인 절차(General procedure for ketal cleavage)
케탈의 분해는 산성 조건하에서 수행된다. 예를 들어, 유기 용매에 용해된 벤질술폰 산(benzylsulfonic acids) 또는 다른 유기산이 사용될 수 있다. 최적의 결과는 아세트산 그리고 가장 바람직하게는 80% 아세트산으로 얻어진다. 반응은 보통 높여진 온도, 바람직하게는 80℃에서 100℃ 사이에서, 반응물의 안정성에 따라 2 - 6 시간 동안 수행된다. 중화후에 일반식(1)에 따른 화합물의 정제가 숙련된 사람들에게 잘 알려진 표준적인 과정에 따라 수행된다.
실시예 3 : 화합물 3의 합성
단계 1 : 에스테르화
2.00g(6.61mmol) EPA가 10ml 디클로로메탄으로 질소 하에서 용해된다. 20ml 디클로로메탄으로 용해된 1.38g(1.16mmol) DCC가 추가되고 5분 후에 실시예 5에 따른 단계 1에서 얻어진 바와 같은 1.88g(6.61mmol) 케탈 보호된 우리딘이 추가된다. 다시 5분 후에 25mg DMAP가 용액에 투여된다. 반응은 어둠속에서 실내온도로 야간에 진행된다. 결과용액은 30ml MTBE(메틸 터트-부틸 에테르, methyl tert-butyl ether)로 희석되고, 여과되며, 농축된다. 갈색의 유성 잔여물은 엘루언트(eluent)로서 헥산 : 이소프로판올(2:1)를 이용한 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제된다. 무색의 오일이 얻어진다.
수율 : 3.42g(6.01mmol, 91% th.)
단계 2 : 케탈 분해
단계 1에서 얻어진 화합물 3으로 보호된 3.10g(5.45mol) 케탈은 40ml 80% 아세트산에 용해되고 대략 95℃로 4. 5시간 동안 가열된다. 상기 아세트산은 감압하에 제거되고 잔여물은 50ml 에틸 아세테이트로 재용해되며, 포화 NaHCO3용액으로 세척되고, 브라인(함수)으로 두 번 세척되며, Na2SO4으로 건조되고 농축된다. 엘루언트(eluent)로서 디클로로메탄 : 메탄올(10:1)을 이용한 칼럼크로마토그래피에 의해 정제된 갈색 오일이 얻어진다. 연한 노랑색이고 높은 점성을 갖는 오일이 얻어진다.
수율 : 1.52g(2.88mmol, 53% th.)
화합물 3 :
MS(m/z(%)): 528(2,37)M+;113(100)
1H-NMR(400 MHz;CDCl3):
δ= 0.98(t, 3H), 1.69-1.76(m, 2H), 2.05-2.16(m, 4H), 2.35-2.39(m, 2H),2.79-2.87(m, 8H), 4.12-4.14(m, 1H), 4.25-4.32(m, 2H), 4.35-4.44(m, 2H), 5.28-5.46(m, 10H), 5.75(d, 1H), 5.82(d, 1H), 7.62(d, 1H), 10.15(s, 1H)
13C-NMR(100.6 MHz;CDCl3):
δ= 14.24, 20.54, 24.67, 24.82, 25.55, 25.63, 26.45, 32.12, 33.45, 63.20, 70.22, 75.01, 82.23, 91.27, 102.48, 127.03, 127.89, 128.05, 128.34, 128.57, 128.61, 128.72, 128.76, 129.24, 132.05, 139.71, 151.18, 163.63, 173.92
화합물 1과 2는 상술한 과정에 따라 합성되었다. 이때 EPA는 γ-리놀레닉산 또는 α- 리놀레닉산의 어느 하나로 대체된다. 수율은 단계 1에서 90% 이상이고 단계 2에서 대략 50%이다.
실시예 4 : 화합물 4의 합성
단계 1 : 에스테르화
2.20g(6.70mmol) DHA가 20ml 디클로로메탄으로 질소 하에서 용해된다. 20ml 디클로로메탄으로 용해된 1.40g(6.78mmol) DCC가 추가되고 5분 후에 실시예 5에 따른 단계 1에서 얻어진 바와 같은 1.90g(6.69mmol) 케탈 보호된 우리딘이 추가된다. 다시 5분 후에 40mg DMAP가 용액에 투여된다. 반응은 빛이 배제된 상태에서 수행된다. 결과용액은 20ml MTBE로 희석되고, 10ml MTBE로 여과되며, 세척되고 그리고 농축된다. 잔여물은 엘루언트(eluent)로서 헥산 : 에틸 아세테이트(2:1)를 이용한 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제된다. 무색의 오일이 얻어진다.
수율 : 3.15g(5.30mmol, 79% th.)
단계 2 : 케탈 분해
단계 1에서 얻어진 화합물 4로 보호된 3.10g(5.21mol) 케탈은 125ml 80% 아세트산에 용해되고 대략 95℃로 가열된다. 반응은 TLC 또는 HPLC에 의해 보호된다. 95℃에서 2시간동안 가열된 후 출발물질의 대략 90%가 화합물 4로 변환된다. 상기 아세트산은 감압하에 제거되고 잔여물은 20ml 에틸 아세테이트로 재용해되며, 포화 NaHCO3용액으로 세척되고, 브라인(함수)으로 두 번 세척되며, Na2SO4으로 건조되고 농축된다. 엘루언트(eluent)로서 디클로로메탄 : 이소프로판올(10:1)을 이용한 칼럼크로마토그래피에 의해 정제된 갈색 오일이 얻어진다. 연한 노랑색이고 높은 점성을 갖는 오일이 얻어진다.
화합물 4 :
MS(m/z(%)): 555(2,37)M+;113(100)
1H-NMR(400 MHz;CDCl3):
δ= 0.98(t, 3H), 2.05-2.12(m, 2H), 2.40-2.45(m, 4H), 2.80-2.89(m, 1H), 3.52(d, 1H), 4.13-4.16(m, 1H), 4.25-4.32(m, 2H), 4.36-4.44(m, 2H), 5.15(d, 1H), 5.29-5.47(m, 12H), 5.75(d, 1H), 5.82(d, 1H), 7.62(d, 1H), 10.10(s, 1H)
13C-NMR(100.6 MHz;CDCl3):
δ= 14.24, 20.55, 22.12, 22.62, 25.32, 25.55, 25.61, 25.65, 34.00, 63.24, 70.23, 75.04, 82.26, 91.13, 102.47, 127.03, 127.40, 127.88, 128.05, 128.07, 128.33, 128.49, 128.60, 129.86, 132.05, 139.67, 151.19, 163.56, 172.61
실시예 5 : 화합물 5의 합성
단계 1 : 케탈화(ketalization)
27.7g의 우리딘이 질소하에서 250ml의 무수 아세톤과 11.8g의 2,2-디메토시프로판에 용해된다. 0.3ml의 농축 6가 황산의 첨가후에 반응혼합물은 상온에서 약 20시간 교반된다. 이 시간동안에 풍부한 미세 침전이 형성된다. 여과후에 잔여 용액은 80ml의 디크로메탄에서 2ml의 트리에틸라민으로 처리되고 결과적으로 완전히 세척된다.
수율: 21.9g(77.0 mmol, 68% th)
융해점: 159-160℃
여과 이전에 아세톤의 부피를 약 1/3로 감소시키고, 항-용매(anti-solvent)로 헵탄을 추가하고, 혼합물을 0-5℃로 냉각함에 의해, 수율이 더욱 증가될 수 있다. 80-85% 범위의 수율이 얻어진다.
비용의 이유때문에, 수율에 영향을 주지 않고 무수 아세톤이 0.1%(w/w)의 물 함유량을 갖는 벌크 아세톤(bulk acetone)으로 교환될 수 있음이 증명되었다.
단계 2 : 에스테르화
4.00g의 DL-α리포산이 질소하에서 50ml의 디클로메탄에 용해되고 70ml의 디클로메탄에 용해된 4.00g의 DCC(디시클로헥실카보디이미드)가 첨가된다. 5분후에 단계 1에서 획득한 케탈(ketal) 중 5.51g이 용액에 가해지고 다음 5분이 지나고 150mg의 DMAP(디메틸아미노피리딘)이 첨가된다. 용액은 상온에서 밤새도록 교반되며, 100ml의 MTBE(메틸 터트-부틸 에테르)로 희석되며, 여과된다. 용제는 진공하에서 제거되고 잔여 오일은 헥산:에틸 아세테이트(1:2)를 추출용제로 사용하여 실리카에서 컬럼 크로마토그라피에 의해 정화된다. 황색의 점성의 오일이 획득된다.
수율: 8.06g(17.1mmol, 88% th)
단계 2의 반응은 또한 반응생성물이 정화과정 없이 직접 단계 3의 반응조건으로 넘겨질 수 있는 장점을 갖는 에틸 아세테이트에서 수행될 수 있다. 상온에서 밤새도록 반응을 교반한 후에 DCC의 작은 초과분은 수성의 10% 시트르산 세척에 의해 DCU(디사이클로헥실 유리아; dicyclohexyl urea)로 가수분해되고 DL-α-리포산의 초과분은 수성 NaHCO3용액으로 세척함에 의해 쉽게 제거된다. DCU는 정밀검사(work-up) 동안에 여과에 의해 제거된다. 수율은 규모 및 용제에 의존하는 50 내지 90%th사이에 있다.
DCC/DMAP이외에 피바로일 염화물(pivaloyl chloride)/DMAP이 또한 효과적인 결합 약품으로 시험되어 왔다. 톨루엔 또는 THF와 같은 에테르 또는 디옥산과 같은 용제들이 디클로로메탄을 대신하여 사용될 수 있다. DCC를 대신하여 N,N'-카르보닐 디이미다졸 또는 클로로포름산 이소부틸에스테르가 사용될 수 있다.
단계 3: 디프로텍션(deprotection)
단계 2에서 획득된 11.7g의 케탈 보호 합성물 5는 약 95℃, 300ml 아세트산에서 5.5시간 교반된다. 그 후, 아세트산은 진공하에서 제거되고 잔여물은 150ml의 에틸 아세테이트에서 재용해된다. 상기 용액은 70ml의 포화된 NaHCO3용액으로 각각 2번 결과적으로 100ml의 포화된 NaCl-용액으로 각각 2번 세척된다. 용액은 Na2SO4위에서 건조되고 용제는 깔끔하게 완전히 제거된다(건조로의 집중은 피해야 한다). 엷은 잔여물은 150ml의 에틸 아세테이트에서 재용해되고 황색 침전물이 형성되는 동안에 2-3분에 걸쳐 선택적으로 초음파로 처리된다. 침전물(합성물 5)은 여과에 의해 분리되고, 에틸 아세테이트로 세척되며, 건조된다. 에틸 아세테이트 이외에, n-BuOH, 톨루엔, 1-펜탄올, 아세토니트릴 또는 이 용제들의 혼합물이 대용의 침전물 용제로서 시험되어 왔다.
수율: 7.42g(17.2mmol, 69% th)
화합물5:
용해점: 95-97℃
순도: >98%(HPLC)
MS(m/z(%)): 432(7.9)M+, 113(100)
1H-NMR(400MHz, d4-메탄올):
δ= 1.41-1.50(m, 2H), 1.57-1.72(m, 4H), 1.82-1.90(m, 1H), 2.37-2.47(m, 3H), 3.04-3.18(m, 2H), 3.51-3.57(m, 1H), 4.06-4.19(m, 3H), 4.29-4.37(m, 2H), 5.71(d, 1H), 5.80(d, 1H), 7.66(d, 1H).
13C-NMR(100.6MHz, d4-메탄올):
δ= 25.7, 29.7, 34.7, 35.7, 39.3, 41.3, 57.5, 64.6, 71.2, 75.2, 82.9, 91.8, 102.9, 142.3, 152.2, 166.0, 174.8
실시예 6: 합성물 S-5의 합성
합성물 S-5는 실시예 5에서 개략적으로 설명된 반응순서에 따라 합성된다. DL-α-리포산을 대신하여 인안티오메릭하게 순수한(enantiomerically pure) S-α-리포산이 사용된다.
합성물 S-5:
용해점: 109-110℃
1H-NMR(400MHz, d6-DMSO):
δ= 1.30-1.40(m, 2H), 1.47-1.56(m, 3H), 1.59-1.68(m, 1H), 1.77-1.87(m, 1H), 2.30-2.40(m, 3H), 3.04-3.18(m, 2H), 3.53-3.60(m, 1H), 3.88-3.97(m, 2H), 4.02-4.06(m, 1H), 4.13-4.23(m, 2H), 5.21(d, 1H), 5.40(d, 1H), 5.62(d, 1H), 5.71(d, 1H), 7.57(d, 1H).
실시예 7: 합성물 R-5의 합성
합성물 R-5는 실시예 5에서 개략적으로 설명된 반응순서에 따라 합성된다. DL-α-리포산을 대신하여 인안티오메릭하게 순수한 R-α-리포산이 사용된다.
합성물 R-5:
용해점: 88-89℃
1H-NMR(400MHz, d6-DMSO):
δ= 1.30-1.40(m, 2H), 1.47-1.56(m, 3H), 1.59-1.68(m, 1H), 1.79-1.86(m, 1H), 2.30-2.41(m, 3H), 3.04-3.17(m, 2H), 3.53-3.60(m, 1H), 3.88-3.97(m, 2H), 4.02-4.06(m, 1H), 4.13-4.24(m, 2H), 5.21(d, 1H), 5.40(d, 1H), 5.62(d, 1H), 5.71(d, 1H), 7.58(d, 1H), 11.27(s, 1H).
실시예 8: 합성물 5의 합성
2.28g(5.27mmol)의 합성물 5가 비활성 분위기의 40ml의 메탄올에 용해된다. 용액은 0℃로 냉각되고 2.50g(66.1mmol)의 소듐 보히드라이드가 15분에 걸쳐 조금씩 첨가된다. NaBH4를 첨가하는 동안에 황색 용액은 무색으로 된다. 소듐 보히드라이드의 완전한 첨가 이후에 용액은 45분 동안 교반되고, 50ml의 물로 희석되며, 농축된 HCl에 의해 pH=1로 산성화된다. 50ml의 클로로포름이 첨가되고 유기층이 분리되며, 10ml의 소금물로 두 번 세척되며, Na2SO4에 의해 건조되고 농축된다. 정화후에 합성물 5'가 무색의 오일로서 획득된다.
수율: 1.63g(3.75mmol, 71% th)
합성물 5:
MS(m/z(%)): 401(18.0)M+, 113(100)
1H-NMR(400MHz, d6-DMSO):
δ= 1.30-1.79(m, 7H), 1.32-1.43(m, 2H), 1.85-1.94(m, 1H), 2.33-2.40(m, 2H), 2.61-2.76(m, 2H), 2.88-2.96(m, 1H), 4.15(s, br., 1H), 4.26(s, br., 2H), 4.32-4.42(m, 2H), 5.75(d, 1H), 5.83(d, 1H), 7.58(d, 1H), 10.32(s, br., 1H).
13C-NMR(100.6MHz, d6-DMSO):
δ= 25.7, 29.7, 34.7, 35.7, 39.3, 41.3, 57.5, 64.6, 71.2, 75.2, 82.9, 91.8, 102.9, 142.3, 152.2, 166.0, 174.8
실시예 9: 당뇨병 및 다중신경장애
본 발명의 합성물의 당뇨병 및/또는 다중신경장애의 치료에 대한 효과를 결정하는데 사용되는 모델은 글루코스 농축의 강화에 따른 피라미드 세포의 과민감도를 검출하는 시험관내 히포캄푸스 절제(in-vitro Hippocampus sut)의 사용으로 구성된다.
쥐들의 히포캄푸스 절제는 신경 조직과 직접 접촉하는 약품 물질과 사이의 상호작용을 결정하는 확인된 모델이다. 약제적으로 활성인 합성물과 뇌조직 사이의 상호작용은, 시험관내 히포캄푸스 절제내의 조직의 3차원 구조의 보존 때문에, 직접적으로 검사될 수 있다. 상기 합성물들은 신경 세포들, 히포캄푸스의 피라미드 세포들의 특수한 개체들에 작용한다. 피라미드 세포들과 쉐퍼-콜레터럴(Schaffer-collaterals) 사이의 시냅스가 신호전달의 과정에서 (전기적으로 흥분될 수 있는)신경전달 글루타민산염을 사용하는 것이 알려져 있다. 포퓰레이션 스파이크(population spike)라고 하는, 전기적 흥분의 결과는 활성화된 피라미드 세포들의 양을 나타낸다. 다른 알려진 모델들은 오직 8시간까지의 시간프레임내에서의 뉴런 회로망의 시험관내의 결정을 허용한다. 본 모델의 장점은 세포들이 화학적 또는 전기적으로 자극된 후에 뉴런 회로망이 시험관내에서 더욱 오랜 기간에 걸쳐 분석될 수 있다는 점에 있다. 이 세포들은 병리-생리학적 조건에서 약리학적으로 활성화된 합성물의 장기간 측정을 허용하는 상승된 수준의 자극상태로 이끌어진다.(W. 딤프펠 등, 항균성 약제 및 화학요법 1991, 1141-1146; W. 딤프펠 등 Eur. j. Med. Res. 1996, 1, 523-527)
물질 그리고 방법
본 방법의 내에서, 자극의 수준은 본 발명의 합성물의 상반된 효과를 측정하기 위해 수퍼퓨징 매개물(superfusing medium)로서 글루코스의 증가된 농축을 사용함에 의해 상승된다. α-리포산이 이 방법(W. 딤프펠 등 Eur. j. Med. Res. 1996, 1, 523-527)에 적용되어온 사실때문에, α-리포산 및 우리딘을 합성물 5'와 비교할 때에 이 합성물 5'가 타당한 결과를 수율하기 위해 밀접히 관련된 합성물로 선택되었다. 따라서, α-리포산 및 우리딘은 기준으로서 선택되었다.
본 연구에서 21마리의 성숙한 CD 쥐들이 사용되었다. 검사동물들의 마취 및 전채혈의 이후에 히포캄푸스가 분리되었다. 히포캄푸스의 중간 부분은 인산염-완충된 염수(NaCl:124 mM, KCl: 5mM, CaCl2: 2mM, MgSO4: 2mM, NaH2PO4: 1.25mM, NaHCO3:26mM, 글루코스: 10mM, 제어 용액: ACSF; 칼 로스, 칼슈루헤, 독일)에서 접착제에 의해 고정된다. 히포캄푸스는 비브라톰(vibratom)(레마 래버테크닉;Rhema Labortechnik)에 의한 400㎛의 활주로의 2차의 절제이다. 히포캄푸스 절제는 부화실에서 테스트가 수행되기 이전에 적어도 한 시간 카르보젠(carbogen)하에서 저장된다(S.J. 쉬프, G.G. 솜젠, 브레인 리서치 1985, 345, 279-284).
그 실험은 소위 "하스 톱을 갖는 기초 단위(Base Unit with Hass Top)"(메디컬 시스템 코포레이션, 미국)라고 부르는 H.L. 하스 및 R.W. 그린의 프로토콜에 따라 35℃에서 수행되었다. 히포캄푸스 절제는 한 조각의 거즈위에 위치하고 페리스탈틱 펌프(peristaltic pump)에 의해 흩뿌려진다. 시험 장치는 필요한 산소 공급을 유지하기 위하여 카르보겐(유동률: 200ml/hour)으로 채워졌다.
CA2-영역은 자극 생성기(실험실 컴퓨터, 프로 사이언스) 및 쌍극 동심성 금속 전극(로데스 메디컬 시스템, 미합중국)에 의하여 자극되었다. 200㎲의 펄스폭이 사용되었고 암페어수는 지속적으로 200㎂를 유지하였다. 자극 생성기는 뇌의 해마 절단부내에 총 4회의 파퓰레이션 스파이크(population spikes)가 방출된 20초의 간격내에서 4번의 단일 자극 신호를 방출하였다. 상기 스파이크의 4회의 진폭의 평균값이 계산되었다.
결과
α-리포익 산이 증가된 글루코스 농도에 의하여 유도된 과-민감성을 상쇄한다는 이전의 발견은 재생될 수 있었다(W. Dimpfel et al., Eur. J. Med. Res.1996, 1, 523-527). 더욱이, 우리딘은 제 2 기준으로서 사용되었다. 파퓰레이션 스파이크의 형식으로 해마 피라미드 세포의 전자적 반응은 대략 1㎷의 초기값에 비교하여 30mM의 글루코스가 존재하는 동안 대략 160%로 증가되었다. α-리포익 산, 우리딘 및 화합물 5'의 세가지 물질은 투약-의존 상승 자극 수준을 감소시킬 수 있었다.
상기 농도의 랭(rang)이 우리딘에 대하여 대략 100μM으로 확장되는 동안 화합물 5'는 1∼25μM의 범위내에서 활성이었다는 것이 증명될 수 있었다. α-리포익 산은 400μM의 농도까지 거의 선형의 효과를 보였다. 그리하여, 화합물 5'에 대한 계산된 IC50-값은 5μM, 우리딘에 대하여 40μM, 및 α-리포익 산에 대하여 IC50-값이 대략 200μM이다.
글루코스-유도 과-민감성의 향상에 있어서 화합물 5'와 α-리포익 산 및 우리딘과의 효과의 직접적인 비교는 상기한 모델의 사용에 의하여 수행될 수 있었다. 해마 피라미드 세포의 상승된 과-민감성 수준은 우리딘과 α-리포익 산이 단지 약한 효과를 보이는 반면 화합물 5'로 가장 효과적으로 처리될 수 있었다.
그리하여, 화합물 5'은 늘어난 과-민감성을 상당히 줄일 수 있고, 따라서, 일반 공식(I)에 따른 화합물들은 당뇨병과 다발성신경병을 치료하는 약리적으로 효과적인 약품으로서 사용될 수 있다.
실시예 10: 당뇨병과 다발성신경병
실시예 9에 약술된 바와 같은 절차 및 모델에 따라서 S-5와 R-5가 시험되고시험 결과가 우리딘과 α-리포익 산과 비교되었다.
전자적 자극에의 응답으로서 활성 피라미드 세포의 파퓰레이션 스파이크가 측정되었다. 파퓰레이션 스파이크의 진폭은 활성 피라미드 세포의 양을 나타낸다. 파퓰레이션 스파이크의 형태로 해마 피라미드 세포의 전자적 반응은 대략 1㎷의 초기값에 비교하여 30mM의 글루코스가 존재하는 동안 대략 160% 내지 170%로 증가되었다. 파퓰레이션 스파이크의 진폭은 ㎶로 측정되었고 그 방법은 최소한 3회 측정된 진폭으로 계산되었다.
화합물 S-5가 1∼10μM의 범위내에서 활성인 반면 화합물 R-5는 1∼15μM의 범위내에서 활성이었다는 것이 증명될 수 있었다. 상기한 바와 같이, 우리딘은 1∼100μM의 농도 범위내에서 활성을 보였고 α-리포익 산은 400μM의 농도까지 거의 선형의 효과를 보였다. 화합물 S-5에 대한 계산된 IC50-값은 4μM이고, R-5에 대하여 8μM, 그리고 α-리포익 산에 대하여 IC50-값은 대략 200μM이다.
글루코스-유도 과-민감성의 향상에 있어서 α-리포익 산(IC50-값 ≒ 200μM) 및 우리딘(IC50-값 ≒ 40μM)과 4∼8μM의 범위내의 IC50-값을 갖는 화합물 5', S-5, 및 R-5의 효과 비교는 상기한 모델의 사용에 의하여 수행될 수 있었다. 상기 비교는 우리딘과 α-리포익 산이 매우 약한 효과를 보인 반면 본 발명의 화합물이 매우 유사한 방식으로 해마 피라미드 세포의 과-민감성의 향상된 수준을 감소시킬 수 있다는 것을 입증한다.
그리하여, 본 발명의 화합물은 피라미드 세포의 늘어난 과-민감성을 상당히줄일 수 있고, 따라서, 당뇨병과 다발성신경병을 치료하는데 약리적으로 효과적인 약품이다.
실시예 11: 신경보호 효과
이 실시예에서 증명될 것으로서, 본 발명의 화합물은 신경보호 효능을 보인다. α-리포익 산과 더 많이 공표된 디하이드로리포익(dihydrolipoic) 산의 신경보호 효과는 잘 알려져 있다(P. Wolz, J. Krieglstein, Lipoic Acid in Health and Disease, New York, Basel, Hong Kong, Marcel Dekker Inc., 1997, pp. 205-225). 그리하여, 디하이드로리포익 산은 비교 설명을 위하여 양성 제어로서 선택되었다. 본 발명의 디하이드로리포익 산과 가장 유사한 화합물은 화합물 5'이다. 하기할 쥐 모델은 화합물 5'의 약품-의존 신경보호 효과를 디하이드로리포익 산 및 치료받지 않은 쥐, 예를 들어, 어떠한 활성 요소 없이 단지 부형약(vehicle)으로 치료된 쥐와 비교하여 검사하기 위하여 사용되었다.
물질 및 방법
쥐의 만성 대뇌 허혈:
만성 뇌동맥(MCA) 폐색은 Welsh et al.(J. Neurochem. 1987, 846-851)에 의하여 논술된 방법에 따라서 수컷 NMRI 쥐(그룹당 12 내지 17 개체)들에 수행되었다. 간략하게, 쥐들이 트리브로모에탄올(tribromoethanol; 복강 내에 600mg/kg)로 마취된 후, 두개골내에 작은 구멍을 뚫어 뇌동맥을 노출시켰다. 뇌동맥의 줄기와 양 가지들은 전해응고물에 의하여 만성 폐색되었다. 몸체의 온도는 수술 과정동안 가열램프로 37℃±1℃로 유지되었다. 그 후, MCA 폐색 이후에 2시간동안 30℃의 실내 온도로 유지되었다.
조직학적 수행을 위하여, 쥐들은 재차 트리브로모에탄올로 마취되고 뉴트럴 레드(neutral red; 0.5ml)의 1.5% 용액으로 2일간 복강내에 관류시킨다. 뇌는 제거되고 고정액(완충 용액내에 4%의 포르말린, pH 7.4)에 24시간동안 저장된다.
쥐에 이러한 대뇌 허혈에서, 단지 대뇌피질 조직이 경색되었고, 나아가, 경색 부피는 경색 표면과 연관된다(C. Backhauβ et al., J. Pharmacol. Methods 1992, 27, 27-32). 뉴트럴 레드에 의하여 긴장되지 않은 뇌 표면상의 그 조직은 이미지 분해 시스템(Kontron, Eching, Germany)에 의하여 C. Backhauβ의 공표에 따라서 경색 표면 면적으로서 (평방미터로)결정된다.
화합물 5', 디하이드로리포익 산, 및 부형약의 주입은 단지 MCA 폐색 이전에 복강내에 1시간 수행되었다. 화합물 5' 및 디하이드로리포익 산은 25% 마크로골 400(부형약)내에 용해된다. 주입 부피는 쥐 한마리당 항상 0.25∼0.30ml이었다. 100, 150, 및 500 mg/kg 화합물 5'의 약품과 150mg/kg 디하이드로리포익 산이 사용되었다. 제어 그룹은 단지 부형약(쥐 한마리당 0.25∼0.30ml의 25% 마크로골 400)만을 받았다.
결과
결과는 평균 ±SD(표준 편차)으로서 주어진다. 화합물 5'-처리, 디하이드로리포익 산-처리와 부형약-처리 동물과의 차이는 ANOVA 및 DUNCAN 시험에 따라서 통계적으로 평가되었다.
제 1 일련의 실험내에서 화합물 5'는 0.25∼0.30ml의 부형약내에 100mg의 농도로 관리될 때 쥐 뇌표면상의 경색 영역이 상당히 감소되었다는 것이 입증될 수 있었다(표 6 참조).
NMRI 쥐의 만성 MCA 폐색 이후 경색 영역상의 화합물 5'와 디하이드로리포익 산의 영향
화합물 평균 표준 편차
단지 0.25∼0.30ml의 부형약 29.89 ±2.59
100mg/kg의 화합물 5' 26.22 ±4.75
150mg/kg의 화합물 5' 27.00 ±3.50
500mg/kg의 화합물 5' 28.24 ±4.12
150mg/kg의 디하이드로리포익 산 27.94 ±3.02
화합물 5'의 늘어나는 투약에 따라 효과가 감소하는 것 같기 때문에, 이 효과는 명백하게 약품-의존적이지 않다. 그리하여, 쥐 한마리당 20mg/kg∼100mg/kg의 화합물 5'가 최대의 신경보호 효과를 얻을 수 있다는 것으로 다소 예측된다. 이러한 결과는 본 발명의 화합물의 낮은 투약이 경색 뇌 영역을 상당히 감소시키는데 사용될 수 있다.
500mg/kg의 화합물 5'로 치료한 쥐로부터 얻어진 경색영역의 평균은 더이상 제어요소와 대조하여 통계적으로 감소되지 않는다. 화합물 5'의 가장 낮은 투약의 효과가 가장 현저하고 신경보호 효과의 감소가 화합물 5'의 높은 농도에서 관찰되었다. 디하이드로리포익 산은 전혀 효과를 보이지 않고 이 연구에서 경색 영역을 감소시키기 않은 반면 화합물 5'의 500mg/kg 농도에서 단지 약간의 신경보호 효과가 검출되었다.
상기한 결과는 명백하게 화합물 5'의 신경보호 효과를 입증한다. 더욱이, 최대 신경보호 효과는 낮은 농도에서 얻어진다는 바람직한 연구결과가 논의된다. 그리하여, 본 발명의 화합물은, 예를 들어, 뇌졸증을 치료하기 위하여 항허혈 약품으로서 사용될 수 있다는 것이 입증되었다. 나아가, 상기한 방법으로 치료된 쥐에서 어떠한 유독작용이 검출되지 않았다.
실시예 12: 신경보호 효과
이 예는 도파민과 그것의 대사산물(metabolite) 3,4-디하이드록시페닐 아세트산(DOPAC)과 5-하이드록시트립타민(5-HT 또는 세로토닌)과 그것의 대사산물 5-하이드록시인돌 아세트산(5-HIAA)의 집합물상에서 위스타(Wistar)계 쥐의 흑질(substantia nigra)과 선조체(striatum)내에 본 발명의 화합물의 효과를 결정하기 위하여 선택되었다.
상기 2개의 뇌영역은 도파민함유뉴런을 검사하기 위하여, 상기 뉴런이 파킨슨병, 알트하이머병, 무도증 헌팅턴병을 야기할 수 있는 신경독소물질에 민감하다고 알려져있기 때문에, 선택되었다. 상기한 방법은 퇴행성 과정을 결정하는데 사용되었다. 말로네이트 나트륨이 상기한 방법내에서 신경독소물질로서 사용되었다.
재료 및 방법
말로네이트 나트륨은 시험 동물의 선조내에서 도파민계 방출을 증가시킨다고 알려져 있다. 6개의 위스타계 쥐의 그룹 각각이 시험 동물로서 사용되었다. 그리하여, 도파민 농도는 신경독소물질의 해로운 효과를 결정하기 위하여 지시약으로 사용될 수 있다.
100mg의 화합물 5'가 5ml 50% 프로판-1,2-다이올(Merck, Darmstadt)내에 용해되었다. 4개의 화합물 5'의 5ml 부분이 시험 동물의 복강내에 투약되었다. 제 1 부분은 시험 첫날 저녁에 투여되었고, 제 2 부분은 다음날 아침동안, 제 3 부분은 시험 둘째날 저녁에 그리고 마지막 부분은 시험 셋째날 아침동안 투여되었다. 화합물 5'의 마지막 투여후 30분에 생리적 염화나트륨 용액내에 용해된 2μmol 말로네이트 나트륨이 쥐를 마취시킨(케타민: 80mg/kg과 Xylasin: 6-10mg/kg) 후 정밀펌프(유동율 0.5μl/min)를 통하여 좌측선조에 주입되었다.
말로네이트 나트륨 투여후 4일에, 선조 및 섭스탠시아 니그라의 치료 및 비치료부가 분리되어 흥분되고, 중량이나가고, 과염소산으로 균질화되고, 원심분리기로 분리되었다. 상등액의 아리콧트(aliquots)는 HPLC로 되고 HPLC-ELCD의 수단에 의하여 도파민, DOPAC, 5-HT, 5-HIAA, 및 3-메토시티라민은 색체계적으로 측정되었다.
결과
말로네이트 나트륨의 적용은 도파민과 그것의 대사산물 HVA와 DOPAC의 감소시킨다. 신경독소 말로네이트은 도파민(-44%, p<0.001)과 DOPAC(-30%, p<0.001)의 농도를 감소시켰다. 화합물 5'는 도파민(+18%, p<0.05)과 DOPAC(+10%, p<0.05)의 농도를 선조내에서 증가시킬 수 있다. 나아가, 화합물 5'와 함께 말로네이트의 적용은 도파민과 DOPAC의 농도의 급격한 감소로 이르지 않았다는 것이 증명되었다. 화합물 5'의 부가적인 적용은 말로네이트 효과를 보상하였다(말로네이트만의 적용에 비하여 +44% 더 많은 도파민)(도 4에 도시).
더욱이, 화합물 5'의 투여는 5-HT와 그것의 대사산물인 5-HIAA(도 5a 및 도5b에 도시)의 수준을 급격히 증가시킴이 나타났다. 5-HT와 5-HIAA의 줄어든 수준의 경우, 화합물 5'의 투여가 정상적인 수치로 5-HT와 5-HIAA를 상당히 증가시킬 수 있었다. 그리하여, 화합물 5'의 투여는 5-HT와 5-HIAA 수준의 감소효과를 보상하거나 또는 과보상한다.
상기한 결과는 화합물 5'의 신경보호 효과를 명확하게 입증한다. 화합물 5'는 신경독소물질의 해로운 효과를 보상할 수 있고 5-HT와 5-HIAA 수준을 높일 수 있다는 바람직한 연구결과가 나타난다. 그리하여, 본 발명의 화합물은, 예를 들어, 파킨슨병, 알트하이머병, 무도증 헌팅턴병 또는 우울증을 치료하기 위하여 약제로서 사용될 수 있다.
본 발명은 신규한 우리딘 에스테르, 다양한 질병에 대한 의약적 활성제로서의 그들의 용도, 상기 우리딘 에스테르 및 적어도 하나의 우리딘 에스테르를 활성 요소로서 포함하는 의약적 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 자유 지방산 및/또는 지방산 에스테르 및 우리딘, 디옥시우리딘, 우리딘 일인산 및/또는 디옥시 우리딘 일인산을 포함하는 약물 조합, 및 그러한 약물 조합의 사용에 관한 것이다.

Claims (50)

  1. 다음 일반식(Ⅰ)을 갖는 화합물들:
    여기서,
    R은 R"-COO를 표시한다;
    R'은 수소 또는 하이드록시 그룹을 표시한다;
    R"은 8 내지 30의 탄소 원자들을 갖는 알킬 사슬, 8 내지 30의 탄소 원자들을 갖는 단일가지 또는 다중가지 알킬 사슬, 8 내지 30의 탄소 원자들을 갖는 모노에노익 알킬 사슬, 8 내지 30의 탄소 원자들을 갖는 모노에노익 가지 알킬 사슬, 8 내지 30의 탄소 원자들을 갖는 폴리에노익 알킬 사슬, 8 내지 30의 탄소 원자들을 갖는 폴리에노익 가지 알킬 사슬, 카르복실릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 포함하는 8 내지 30의 탄소 원자들을 갖는 가지 또는 비가지 알킬 사슬, 8 내지 30의 탄소 원자들을 갖는 모노이노익 알킬 사슬, 8 내지 30의 탄소 원자들을 갖는 모노이노익 가지 알킬 사슬, 8 내지 30의 탄소 원자들을 갖는 폴리이노익 알킬 사슬, 8내지 30의 탄소 원자들을 갖는 폴리이노익 가지 알킬 사슬, 적어도 하나의 이중 결합 및 하나의 삼중 결합을 포함하는 8 내지 30의 탄소 원자들을 갖는 알킬 사슬, 적어도 하나의 이중 결합 및 하나의 삼중 결합을 포함하는 8 내지 30의 탄소 원자들을 갖는 가지 알킬 사슬, 8 내지 30의 탄소 원자들을 갖는 가지 또는 비가지 및/또는 포화 또는 불포화 알킬 사슬을 포함하는 티올 그룹 또는 하이드록시 그룹을 표현한다. 및 그들의 의약적으로 수용가능한 염들.
  2. 다음 일반식(Ⅰ)을 갖는 화합물 및 그의 의약적으로 수용가능한 염들의 의약적 활성제들로서의 용도:
    여기서,
    R은 R"-COO를 표시한다;
    R'은 수소 또는 하이드록시 그룹을 표시한다;
    R"은 8 내지 30의 탄소 원자들을 갖는 알킬 사슬, 8 내지 30의 탄소 원자들을 갖는 단일가지 또는 다중가지 알킬 사슬, 8 내지 30의 탄소 원자들을 갖는 모노에노익 알킬 사슬, 8 내지 30의 탄소 원자들을 갖는 모노에노익 가지 알킬 사슬, 8 내지 30의 탄소 원자들을 갖는 폴리에노익 알킬 사슬, 8 내지 30의 탄소 원자들을 갖는 폴리에노익 가지 알킬 사슬, 카르복실릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 포함하는 8 내지 30의 탄소 원자들을 갖는 가지 또는 비가지 알킬 사슬, 8 내지 30의 탄소 원자들을 갖는 모노이노익 알킬 사슬, 8 내지 30의 탄소 원자들을 갖는 모노이노익 가지 알킬 사슬, 8 내지 30의 탄소 원자들을 갖는 폴리이노익 알킬 사슬, 8 내지 30의 탄소 원자들을 갖는 폴리이노익 가지 알킬 사슬, 적어도 하나의 이중 결합 및 하나의 삼중 결합을 포함하는 8 내지 30의 탄소 원자들을 갖는 알킬 사슬, 적어도 하나의 이중 결합 및 하나의 삼중 결합을 포함하는 8 내지 30의 탄소 원자들을 갖는 가지 알킬 사슬, 8 내지 30의 탄소 원자들을 갖는 가지 또는 비가지 및/또는 포화 또는 불포화 알킬 사슬을 포함하는 티올 그룹 또는 하이드록시 그룹을 표현한다.
  3. 다음 일반식(Ⅰ)을 갖는 화합물, 및 그의 의약적으로 수용가능한 염들의 당뇨병 타입 Ⅰ 및 타입 Ⅱ(diabetes mellitus Type Ⅰ and Ⅱ), 염증(inflammation), 암(cancer), 괴사(necrosis), 위궤양(gastric ulcers), 신경변성질환(neurodegenerative diseases)(알츠하이머 질환, 파킨슨 질환), 신경병증 질환(neuropathic diseases), 신경병증 고통(neuropathic pain) 및 말초신경병증(polyneuropathy), 말초 및/또는 중추 신경 질환, 말초 및/또는 중추 신경계의 퇴행, 중금속 중독, 허혈성 질환(ishemic disease) 및 허혈성 심장질환(ishemic heart disease), 간질환(liver diseases) 및 간 기능부전(dysfunction of liver), 알레르기, 심혈관질환(cardiovascular diseases), 폐렴 클라미디아(Chlamydia pneumoniae), 우울증(depression), 비만(obesity), 발작(stroke), 동통(pain), 면역체제가 약해졌을 때 발생하는 감염(opportunistic infections)을 포함하는, 레트로 바이러스 감염(retroviral infections(HIV, AIDS))의 치료 및/또는 예방을 위한 및/또는 자극 약물로서의 용도:
    여기서,
    R은 R"-COO를 표시한다;
    R'은 수소 또는 하이드록시 그룹을 표시한다;
    R"은 8 내지 30의 탄소 원자들을 갖는 알킬 사슬, 8 내지 30의 탄소 원자들을 갖는 단일가지 또는 다중가지 알킬 사슬, 8 내지 30의 탄소 원자들을 갖는 모노에노익 알킬 사슬, 8 내지 30의 탄소 원자들을 갖는 모노에노익 가지 알킬 사슬, 8 내지 30의 탄소 원자들을 갖는 폴리에노익 알킬 사슬, 8 내지 30의 탄소 원자들을갖는 폴리에노익 가지 알킬 사슬, 카르복실릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 포함하는 8 내지 30의 탄소 원자들을 갖는 가지 또는 비가지 알킬 사슬, 8 내지 30의 탄소 원자들을 갖는 모노이노익 알킬 사슬, 8 내지 30의 탄소 원자들을 갖는 모노이노익 가지 알킬 사슬, 8 내지 30의 탄소 원자들을 갖는 폴리이노익 알킬 사슬, 8 내지 30의 탄소 원자들을 갖는 폴리이노익 가지 알킬 사슬, 적어도 하나의 이중 결합 및 하나의 삼중 결합을 포함하는 8 내지 30의 탄소 원자들을 갖는 알킬 사슬, 적어도 하나의 이중 결합 및 하나의 삼중 결합을 포함하는 8 내지 30의 탄소 원자들을 갖는 가지 알킬 사슬, 8 내지 30의 탄소 원자들을 갖는 가지 또는 비가지 및/또는 포화 또는 불포화 알킬 사슬을 포함하는 티올 그룹 또는 하이드록시 그룹을 표현한다.
  4. 당뇨병 타입 Ⅰ 및 타입 Ⅱ(diabetes mellitus Type Ⅰ and Ⅱ), 염증(inflammation), 암(cancer), 괴사(necrosis), 위궤양(gastric ulcers), 신경변성질환(neurodegenerative diseases)(알츠하이머 질환, 파킨슨 질환), 신경병증 질환(neuropathic diseases), 신경병증 고통(neuropathic pain) 및 말초신경병증(polyneuropathy), 말초 및/또는 중추 신경 질환, 말초 및/또는 중추 신경계의 퇴행, 중금속 중독, 허혈성 질환(ishemic disease) 및 허혈성 심장 질환(ishemic heart disease), 간질환(liver diseases) 및 간 기능부전(dysfunction of liver), 알레르기, 심혈관질환(cardiovascular diseases), 폐렴 클라미디아(Chlamydia pneumoniae), 우울증(depression),비만(obesity), 발작(stroke), 동통(pain), 면역체제가 약해졌을 때 발생하는 감염(opportunistic infections)을 포함하는, 레트로 바이러스 감염(retroviral infections(HIV, AIDS))의 치료 및/또는 예방을 위한 및/또는 자극 약물로서 유용한 의약적 처방의 제조를 위한 일반식(Ⅰ)의 화합물 및/또는 그의 의약적으로 수용가능한 염들의 제2항 또는 제3항에 따르는 용도.
  5. R"이 8 내지 24의 탄소 원자들을 갖는 알킬 사슬, 8 내지 24의 탄소 원자들을 갖는 단일가지 또는 다중가지 알킬 사슬, 8 내지 24의 탄소 원자들을 갖는 모노에노익 알킬 사슬, 8 내지 24의 탄소 원자들을 갖는 모노에노익 가지 알킬 사슬, 8 내지 24의 탄소 원자들을 갖는 폴리에노익 알킬 사슬, 8 내지 24의 탄소 원자들을 갖는 폴리에노익 가지 알킬 사슬, 카르복실릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 포함하는 8 내지 24의 탄소 원자들을 갖는 가지 또는 비가지 알킬 사슬, 8 내지 24의 탄소 원자들을 갖는 모노이노익 알킬 사슬, 8 내지 24의 탄소 원자들을 갖는 모노이노익 가지 알킬 사슬, 8 내지 24의 탄소 원자들을 갖는 폴리이노익 알킬 사슬, 8 내지 24의 탄소 원자들을 갖는 폴리이노익 가지 알킬 사슬, 8 내지 30의 탄소 원자들을 갖는 가지 또는 비가지 및/또는 포화 또는 불포화 알킬 사슬을 포함하는 티올 그룹 또는 하이드록시 그룹을 표현하는 이전 청구항중 어느 하나에 따르는 용도.
  6. R"이 10 내지 24의 탄소 원자들을 갖는 모노에노익 알킬 사슬, 10 내지 24의탄소 원자들을 갖는 모노에노익 가지 알킬 사슬, 10 내지 24의 탄소 원자들을 갖는 폴리에노익 알킬 사슬, 10 내지 24의 탄소 원자들을 갖는 폴리에노익 가지 알킬 사슬, 카르복실릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 포함하는 10 내지 24의 탄소 원자들을 갖는 가지 또는 비가지 알킬 사슬, 10 내지 24의 탄소 원자들을 갖는 모노이노익 알킬 사슬, 10 내지 24의 탄소 원자들을 갖는 모노이노익 가지 알킬 사슬, 10 내지 24의 탄소 원자들을 갖는 폴리이노익 알킬 사슬, 10 내지 24의 탄소 원자들을 갖는 폴리이노익 가지 알킬 사슬을 표현하는 이전 청구항중 어느 하나에 따르는 용도.
  7. R"이 홀수의 탄소 원자들을 갖는 잔여물을 표현하는 이전 청구항중 어느 하나에 따르는 용도.
  8. R"가 도데카닐, 헥사데카닐, 옥타데카닐, 에이코사닐, 도코사닐, 테트라코사닐, 시스-9-테트라데세닐, 시스-9-헥사데세닐, 시스-6-옥타데세닐, 시스-9-옥타데세닐, 시스-11-옥타데세닐, 시스-9-에이코세닐, 시스-11-에이코세닐, 시스-13-도코세닐, 시스-15-테트라코세닐, 9,12-옥타데카디에닐, 6,9,12-옥타데카트리에닐, 8,11,14-에이코사트리에닐, 5,8,11,14-에이코사테트라에닐, 7,10,13,16-도코사테트라에닐, 4,7,10,13,16-도코사펜타에닐, 9,12,15-옥타데카트리에닐, 6,9,12,15-옥타데카테트라에닐, 8,11,14,17-에이코사테트라에닐, 5,8,11,14,17-에이코사펜타에닐, 7,10,13,16,19-도코사펜타에닐, 4,7,10,13,16,19-도코사헥사에닐, 5,8,11-에이코사트리에닐, 1,2-디티올란-3-펜타닐, 6,8-디티안옥타닐, 도코사헵타데카닐, 엘레오스테아릴, 칼렌딜, 카탈필, 탁솔레일, 피놀레닐, 시아도닐, 레티닐, 1,4-메틸펜타데카닐, 프리스타닐, 피타닐, 11,12-메틸렌옥타데카닐, 9,10-메틸렌헥사데카닐, 9,10-에폭시스테아릴, 9,10-에폭시옥타덱-12-에닐, 6-옥타데시닐, t11-옥타데센-9-이닐, 9-옥타데시닐, 6-옥타데센-9-이닐, t10-헵타데센-8-이닐, 9-옥타데센-12-이닐, t7,t11-옥타데카디엔-9-이닐, t8,t10-옥타데카디엔-12-이닐, 5,8,11,14-에이코사테트라이닐, 2-하이드록시테트라코사닐, 2-하이드록시-15-테트라코세닐, 12-하이드록시-9-옥타데세닐, 및 14-하이드록시-11-에이코세닐을 표현하는 이전 청구항중 어느 하나에 따르는 용도.
  9. R"가 9,12-옥타데카디에닐, 6,9,12-옥타데카트리에닐, 8,11,14-에이코사트리에닐, 5,8,11,14-에이코사테트라에닐, 9,12,15-옥타데카트리에닐, 6,9,12,15-옥타데카테트라에닐, 8,11,14,17-에이코사테트라에닐, 5,8,11,14,17-에이코사펜타에닐, 7,10,13,16,19-도코사펜타에닐, 4,7,10,13,16,19-도코사헥사에닐, 5,8,11-에이코사트리에닐, 1,2-디티올란-3-펜타닐, 및 6,8-디티안옥타닐을 표현하는 이전 청구항중 어느 하나에 따르는 용도.
  10. (2'R,3'S,4'R,5'R)-옥타데카-6,9,12-트리에노익 산 5'-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로-2H-피리미딘-1-일)-3',4'-디하이드록시-테트라하이드로퓨란-2'-일메틸 에스테르,
    (2'R,3'S,4'R,5'R)-옥타데카-9,12,15-트리에노익 산 5'-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로-2H-피리미딘-1-일)-3',4'-디하이드록시-테트라하이드로퓨란-2'-일메틸 에스테르,
    (2'R,3'S,4'R,5'R)-아이코사-5,8,11,14,17-펜타에노익 산 5'-(2,4-디옥소-3,4 디하이드로-2H-피리미딘-1-일)-3',4'-디하이드록시-테트라하이드로퓨란-2'-일메틸 에스테르,
    (2'R,3'S,4'R,5'R)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사에노익 산 5'-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로-2H-피리미딘-1-일)-3',4'-디하이드록시-테트라하이드로퓨란-2'-일메틸 에스테르,
    (2'R,3'S,4'R,5'R)-5-[1,2]디티올란-3-일-펜타노익 산 5'-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로-2H-피리미딘-1-일)-3',4'-디하이드록시-테트라하이드로퓨란-2'-일메틸 에스테르, 및
    (2'R,3S,3'S,4'R,5'R)-5-[1,2]디티올란-3-일-펜타노익 산 5'-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로-2H-피리미딘-1-일)-3',4'-디하이드록시-테트라하이드로퓨란-2'-일메틸 에스테르,
    (2'R,3R,3'S,4'R,5'R)-5-[1,2]디티올란-3-일-펜타노익 산 5'-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로-2H-피리미딘-1-일)-3',4'-디하이드록시-테트라하이드로퓨란-2'-일메틸 에스테르,
    (2'R,3'S,4'R,5'R)-6,8-디머켑토-옥타노인 산 5'-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로-2H-피리미딘-1-일)-3',4'-디하이드록시-테트라하이드로퓨란-2'-일메틸 에스테르, 및 이러한 화합물들의 의약적으로 수용가능한 염들로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 화합물인 제2항의 화합물의 용도.
  11. 일반식(Ⅰ)의 화합물 및/또는 그의 약학적으로 수용가능한 염들이 1 - 10000 mg의 범위내에서 유효한 농도에 대응하는 일일 용량으로 투여되는 제2항 내지 제10항중 어느 하나에 따르는 화합물의 용도.
  12. 일반식(Ⅰ)의 화합물 및/또는 그의 약학적으로 수용가능한 염들이 1 - 5000 mg의 범위내에서 유효한 농도에 대응하는 일일 용량으로 투여되는 제11항에 따르는 화합물의 용도.
  13. 일반식(Ⅰ)의 화합물 및/또는 그의 약학적으로 수용가능한 염들이 10 - 1000 mg의 범위내에서 유효한 농도에 대응하는 일일 용량으로 투여되는 제12항에 따르는 화합물의 용도.
  14. 적어도 하나의 일반식(Ⅰ)의 화합물 및/또는 그의 약학적으로 수용가능한 염들에 치료 화합물들이 더 결합되어 투여되는 제2항 내지 제13항중 어느 한항에 따르는 화합물의 용도.
  15. 상기 치료 화합물은 비타민들 및 항-레트로 바이럴 약물들로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 제14항에 따르는 용도.
  16. 상기 비타민들은 비타민 A, B1, B2, B6, B12, C, E, 및 그의 의약적으로 수용가능한 염들인 제15항에 따르는 용도.
  17. 적어도 하나의 일반식(Ⅰ)의 화합물 및/또는 그의 약학적으로 수용가능한 염들이 정맥내으로, 복막내로, 근육내로, 점막피부내로, 구강으로, 직장으로, 경피로(transdermally), 국소로, 진피내로, 위내로, 피내로, 질내로, 관내로, 비내로, 협내로, 경피로(percutaneously), 설하로, 또는 흡입에 의해 투입되는 제2항 내지 제16항중 어느 하나에 따르는 용도.
  18. a) 보호된 3 하이드록시 그룹을 갖는 디옥시우리딘 또는 보호된 3 및 4 하이드록시 그룹들을 갖는 우리딘이 카르복실릭 산, 카르복실릭 산 할로게나이드, 카르복실릭 산 시아나이드, 카르복실실 산 아지드, 및/또는 카르복실릭산 앤하이드라이드와 반응하고, 및
    b) 하이드록시 그룹(들)을 디프로텍팅하는 일반식(Ⅰ)의 화합물들의 제조 공정.
  19. 인간을 포함한 포유 동물에서 발생하는, 당뇨병 타입 Ⅰ 및 타입Ⅱ(diabetes mellitus Type Ⅰ and Ⅱ), 염증(inflammation), 암(cancer), 괴사(necrosis), 위궤양(gastric ulcers), 신경변성질환(neurodegenerative diseases)(알츠하이머 질환, 파킨슨 질환), 신경병증 질환(neuropathic diseases), 신경병증 고통(neuropathic pain) 및 말초신경병증(polyneuropathy), 말초 및/또는 중추 신경 질환, 말초 및/또는 중추 신경계의 퇴행, 중금속 중독, 허혈성 질환(ishemic disease) 및 허혈성 심장 질환(ishemic heart disease), 간질환(liver diseases) 및 간 기능부전(dysfunction of liver), 알레르기, 심혈관질환(cardiovascular diseases), 폐렴 클라미디아(Chlamydia pneumoniae), 우울증(depression), 비만(obesity), 발작(stroke), 동통(pain), 면역체제가 약해졌을 때 발생하는 감염(opportunistic infections)을 포함하는, 레트로 바이러스 감염(retroviral infections(HIV, AIDS))의 치료 및/또는 예방을 위한, 제1항에 따르는 적어도 하나의 일반식(Ⅰ)의 화합물 및/또는 그의 의약적으로 수용가능한 염들의 상기 포유 동물의 기관을 자극하는데 효과적인 및/또는 질환을 치료하는데 효과적인 양을 상기 포유류에 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  20. (2'R,3'S,4'R,5'R)-옥타데카-6,9,12-트리에노익 산 5'-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로-2H-피리미딘-1-일)-3',4'-디하이드록시-테트라하이드로퓨란-2'-일메틸 에스테르,
    (2'R,3'S,4'R,5'R)-옥타데카-9,12,15-트리에노익 산 5'-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로-2H-피리미딘-1-일)-3',4'-디하이드록시-테트라하이드로퓨란-2'-일메틸 에스테르,
    (2'R,3'S,4'R,5'R)-아이코사-5,8,11,14,17-펜타에노익 산 5'-(2,4-디옥소-3,4 디하이드로-2H-피리미딘-1-일)-3',4'-디하이드록시-테트라하이드로퓨란-2'-일메틸 에스테르,
    (2'R,3'S,4'R,5'R)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사에노익 산 5'-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로-2H-피리미딘-1-일)-3',4'-디하이드록시-테트라하이드로퓨란-2'-일메틸 에스테르,
    (2'R,3'S,4'R,5'R)-5-[1,2]디티올란-3-일-펜타노익 산 5'-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로-2H-피리미딘-1-일)-3',4'-디하이드록시-테트라하이드로퓨란-2'-일메틸 에스테르, 및
    (2'R,3S,3'S,4'R,5'R)-5-[1,2]디티올란-3-일-펜타노익 산 5'-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로-2H-피리미딘-1-일)-3',4'-디하이드록시-테트라하이드로퓨란-2'-일메틸 에스테르,
    (2'R,3R,3'S,4'R,5'R)-5-[1,2]디티올란-3-일-펜타노익 산 5'-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로-2H-피리미딘-1-일)-3',4'-디하이드록시-테트라하이드로퓨란-2'-일메틸 에스테르,
    (2'R,3'S,4'R,5'R)-6,8-디머켑토-옥타노인 산 5'-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로-2H-피리미딘-1-일)-3',4'-디하이드록시-테트라하이드로퓨란-2'-일메틸 에스테르 및 이 화합물들의 약학적으로 수용가능한 염들:을 포함하는 그룹으로부터 일반식(Ⅰ)의 화합물들이 선택되는 제19항에 따르는 방법.
  21. 일반식(Ⅰ)의 화합물 및/또는 그의 약학적으로 수용가능한 염들이 1 - 10000 mg의 범위내에서 유효한 농도에 대응하는 일일 용량으로 투여되는 제19항 또는 제20항에 따르는 화합물의 방법.
  22. 일반식(Ⅰ)의 화합물 및/또는 그의 약학적으로 수용가능한 염들이 1 - 5000 mg의 범위내에서 유효한 농도에 대응하는 일일 용량으로 투여되는 제21항에 따르는 화합물의 방법.
  23. 일반식(Ⅰ)의 화합물 및/또는 그의 약학적으로 수용가능한 염들이 10 - 1000 mg의 범위내에서 유효한 농도에 대응하는 일일 용량으로 투여되는 제22항에 따르는 화합물의 방법.
  24. 적어도 하나의 일반식(Ⅰ)의 화합물 및/또는 그의 약학적으로 수용가능한 염들에 치료 화합물들이 더 결합되어 투여되는 제19항 내지 제23항중 어느 한항에 따르는 화합물의 방법.
  25. 상기 치료 화합물은 비타민들 및 항-레트로 바이럴 약물들로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 제24항에 따르는 방법.
  26. 상기 비타민들은 비타민 A, B1, B2, B6, B12, C, E, 및 그의 의약적으로 수용가능한 염들인 제25항에 따르는 방법.
  27. 적어도 하나의 일반식(Ⅰ)의 화합물 및/또는 그의 약학적으로 수용가능한 염들이 정맥내으로, 복막내로, 근육내로, 점막피부내로, 구강으로, 직장으로, 경피로(transdermally), 국소로, 진피내로, 위내로, 피내로, 질내로, 관내로, 비내로, 협내로, 경피로(percutaneously), 설하로, 또는 흡입에 의해 투입되는 제19항 내지 제26항중 어느 하나에 따르는 방법.
  28. 활성 요소로서의 및 의약적으로 수용가능한 담체, 부형제, 보조제 및/또는 희석제로서의 적어도 하나의 일반식(Ⅰ)의 화합물 및/또는 그의 약학적으로 수용가능한 염들을 포함하는 의약적 조성물.
  29. 부가적인 치료적 활성 화합물을 더 포함하는 제28항에 따르는 의약적 조성물.
  30. 비타민들 및 항-레트로바이럴 약물들로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 치료적 활성 화합물인 제29항에 따르는 의약적 조성물.
  31. 상기 비타민들은 비타민 A, B1, B2, B6, B12, C, E, 및 그의 의약적으로 수용가능한 염들인 제30항에 따르는 의약적 조성물.
  32. 상기 약학적 조성물이 정맥내, 복막내, 근육내, 점막피부내, 구강, 직장, 경피(transdermal), 국소, 진피내, 위내, 피내, 질내, 관내, 비내, 협내, 경피(percutaneous), 설하 투여 또는 흡입에 적합한 제28항 내지 제31항중 어느 하나에 따르는 의약적 조성물.
  33. 리놀레익 산, γ-리놀레익 산, 디호모-γ-리놀레익 산, 아라키돈 산, 7,10,13,16-도코사테트라에노익 산, 4,7,10,13,16-도코사펜타에노익 산, α-리놀레닉 산, 스테아리도닉 산, 8,11,14,17-에이코사테트라에노익 산, EPA, DPA, DHA, 미드 산, 엘레오스테아릭 산, 칼렌딕 산, 카탈픽 산, 스텔라헵타에노익 산, 탁솔레익 산, 피놀레닉산, 시아도닉산, 레티노익 산, 이소팔미틱산, 프리스타닉산, 피타닉 산, 11,12-메틸렌옥타데카노익 산, 9,10-메틸렌헥사데카노익산, 코로나릭 산, (R,S)-리포익 산, (S)-리포익 산, (R)-리포익 산, (R,S)-6,8-디티안 옥타노익 산, (R)-6,8-디티안 옥타노익 산, (S)-6,8-디티안 옥타노익 산, 타리릭 산, 산탈빅 산, 스테아롤릭 산, 6,9-옥타데세니노익 산, 피룰릭 산, 크레페니릭 산, 헤이스테릭 산, t8,t10-옥타데카디엔-12-이노익 산, ETYA, 세리브로닉 산, 하이드록시너보닉산, 리시놀레익산, 레스퀘롤릭 산, 브라실릭산, 탑식산, 및/또는 그들의 의약적으로 수용가능한 염들 및.또는 리놀레익 산 C1-C17 알킬 에스테르, γ-리놀레익 산 C1-C7 알킬 에스테르, 디호모-γ-리놀레닉 산 C1-C7 알킬 에스테르, 아라키도닉 산C1-C7 알킬 에스테르, 7,10,13,16-도코사테트라에노익 산 C1-C7 알킬 에스테르, 4,7,10,13,16-도코사펜타에노익 산 C1-C7 알킬 에스테르, α-리놀레닉 산 C1-C7 알킬 에스테르,스테아리도닉 산 C1-C7 알킬 에스테르, 8,11,14,17-에이코사테트라에노익 산 C1-C7 알킬 에스테르, EPA C1-C7 알킬 에스테르, DPA C1-C7 알킬 에스테르, DHA C1-C7 알킬 에스테르, 미드산 C1-C7 알킬 에스테르, 엘레오스테아릭 산 C1-C7 알킬 에스테르, 칼렌딕 산 C1-C7 알킬 에스테르, 카탈픽 산 C1-C7 알킬 에스테르, 스텔라헵타에노익 산 C1-C7 알킬 에스테르, 탁솔레익 산 C1-C7 알킬 에스테르, 피놀레닉 산 C1-C7 알킬 에스테르, 시아도닉산 C1-C7 알킬 에스테르, 레티노익 산 C1-C7 알킬 에스테르, 이소팔미틱 산 C1-C7 알킬 에스테르, 프리스타닉 산 C1-C7 알킬 에스테르, 피타닉 산 C1-C7 알킬 에스테르, 11,12-메틸렌옥타데카노익 산 C1-C7 알킬 에스테르, 9,10-메틸렌헥사데카노익 산 C1-C7 알킬 에스테르, 코로나릭 산 C1-C7 알킬 에스테르, (R,S)-리포익 산 C1-C7 알킬 에스테르, (S)-리포익 산 C1-C7 알킬 에스테르, (R)-리포익 산 C1-C7 알킬 에스테르, (R,S)-6,8-디티안 옥타노익 산 C1-C7 알킬 에스테르, (R)-6,8-디티안 옥타노익 산 C1-C7 알킬 에스테르, (S)-6,8-디티안 옥타노익 산 C1-C7 알킬 에스테르, 타리릭 산 C1-C7 알킬 에스테르, 산탈빅산 C1-C7 알킬 에스테르, 스테아롤릭 산 C1-C7 알킬 에스테르, 6,9-옥타데세니노익 산 C1-C7 알킬 에스테르, 피룰릭 산 C1-C7 알킬 에스테르, 크레페니닉 산 C1-C7 알킬 에스테르, 헤이스테릭 C1-C7 알킬 에스테르, t8,t10-옥타데카디엔-12-이노익 산 C1-C7 알킬 에스테르, ETYA C1-C7 알킬 에스테르, 세리브로닉 산 C1-C7 알킬 에스테르, 하이드록시너보닉산 C1-C7 알킬 에스테르, 리시놀레익산C1-C7 알킬 에스테르, 레스퀘롤릭 산 C1-C7 알킬 에스테르, 브라실릭산 C1-C7 알킬 에스테르, 탑식산 C1-C7 알킬 에스테르로 이루어지는 그룹에서 선택되는 지방산 알킬 에스테르 및/또는 적어도 하나의 지방산으로, 우리딘, 디옥시우리딘, 우리딘일인산, 디옥시우리딘일인산으로 이루어지는 그룹에서 선택되는 뉴클레오티드 및/또는 적어도 하나의 뉴클레오시드와 함께, 및/또는 그들의 의약적으로 수용가능한 염들로 이루어지는 약물 조합.
  34. 적절한 의약적으로 수용가능한 담체, 부형제, 보조제 및/또는 희석제를 더 포함하는 제33항에 따르는 의약적 조성물.
  35. (R,S)-리포익 산, (S)-리포익 산, (R)-리포익 산, (R,S)-6,8-디티안 옥타노익 산, (R)-6,8-디티안 옥타노익 산, (S)-6,8-디티안 옥타노익 산, γ-리놀레익 산, α-리놀레닉 산, EPA, DHA 및 /또는 그들의 의약적으로 수용가능한 염들, 및/또는 (R,S)-리포익 산 C1-C7 알킬 에스테르, (S)-리포익 산 C1-C7 알킬 에스테르, (R)-리포익 산 C1-C7 알킬 에스테르, (R,S)-6,8-디티안 옥타노익 산 C1-C7 알킬 에스테르, (R)-6,8-디티안 옥타노익 산 C1-C7 알킬 에스테르, (S)-6,8-디티안 옥타노익 산 C1-C7 알킬 에스테르, γ-리놀레익 산 C1-C7 알킬 에스테르, α-리놀레닉 산 C1-C7 알킬 에스테르, EPA C1-C7 알킬 에스테르, 및/또는 DHA C1-C7 알킬 에스테르로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 지방산인 제33항 또는 제34항에 따르는 약물 조합.
  36. (R,S)-리포익 산, (S)-리포익 산, (R)-리포익 산, (R,S)-6,8-디티안 옥타노익 산, (R)-6,8-디티안 옥타노익 산, 및/또는 (S)-6,8-디티안 옥타노익 산, 및 /또는 그들의 의약적으로 수용가능한 염들, 및/또는 (R,S)-리포익 산 C1-C7 알킬 에스테르, (S)-리포익 산 C1-C7 알킬 에스테르, (R)-리포익 산 C1-C7 알킬 에스테르, (R,S)-6,8-디티안 옥타노익 산 C1-C7 알킬 에스테르, (R)-6,8-디티안 옥타노익 산 C1-C7 알킬 에스테르, 및/또는 (S)-6,8-디티안 옥타노익 산 C1-C7 알킬 에스테르로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 지방산인 제35항에 따르는 약물 조합.
  37. 정맥내, 복막내, 근육내, 점막피부내, 구강, 직장, 경피(transdermal), 국소로, 진피내, 위내, 피내, 질내로, 관내로, 비내로, 협내로, 경피(percutaneous), 설하 투여 또는 흡입에 적합한 상기 약물 조성물인 제33항 내지 제36항중 어느 한 항에 따르는 약물 조합.
  38. 당뇨병 타입 Ⅰ 및 타입 Ⅱ(diabetes mellitus Type Ⅰ and Ⅱ), 염증(inflammation), 암(cancer), 괴사(necrosis), 위궤양(gastric ulcers), 신경변성질환(neurodegenerative diseases)(알츠하이머 질환, 파킨슨 질환), 신경병증 질환(neuropathic diseases), 신경병증 고통(neuropathic pain) 및 말초신경병증(polyneuropathy), 말초 및/또는 중추 신경 질환, 말초 및/또는 중추 신경계의 퇴행, 중금속 중독, 허혈성 질환(ishemic disease) 및 허혈성 심장질환(ishemic heart disease), 간질환(liver diseases) 및 간 기능부전(dysfunction of liver), 알레르기, 심혈관질환(cardiovascular diseases), 폐렴 클라미디아(Chlamydia pneumoniae), 우울증(depression), 비만(obesity), 발작(stroke), 동통(pain), 면역체제가 약해졌을 때 발생하는 감염(opportunistic infections)을 포함하는, 레트로 바이러스 감염(retroviral infections(HIV, AIDS))의 치료 및/또는 예방을 위한 및/또는 자극 약물로서의 제33항 내지 제37항중 어느 한 항에 따르는 약물 조합의 용도.
  39. 당뇨병 타입 Ⅰ 및 타입 Ⅱ(diabetes mellitus Type Ⅰ and Ⅱ), 염증(inflammation), 암(cancer), 괴사(necrosis), 위궤양(gastric ulcers), 신경변성질환(neurodegenerative diseases)(알츠하이머 질환, 파킨슨 질환), 신경병증 질환(neuropathic diseases), 신경병증 고통(neuropathic pain) 및 말초신경병증(polyneuropathy), 말초 및/또는 중추 신경 질환, 말초 및/또는 중추 신경계의 퇴행, 중금속 중독, 허혈성 질환(ishemic disease) 및 허혈성 심장 질환(ishemic heart disease), 간질환(liver diseases) 및 간 기능부전(dysfunction of liver), 알레르기, 심혈관질환(cardiovascular diseases), 폐렴 클라미디아(Chlamydia pneumoniae), 우울증(depression), 비만(obesity), 발작(stroke), 동통(pain), 면역체제가 약해졌을 때 발생하는 감염(opportunistic infections)을 포함하는, 레트로 바이러스 감염(retroviral infections(HIV, AIDS))의 치료 및/또는 예방을 위한 및/또는 자극 약물로서 유용한 의약적 처방의 제조를 위한 제33항 내지 제38항중 어느 하나에 따르는 약물 조합의 용도.
  40. 각 의약적 활성 화합물이 1 - 15000 mg의 범위내에서 유효한 농도에 대응하는 일일 용량으로 투여되는 제38항 내지 제39항중 어느 한항에 따르는 약물 조합의 용도.
  41. 각 의약적 활성 화합물이 1 - 5000 mg의 범위내에서 유효한 농도에 대응하는 일일 용량으로 투여되는 제40항에 따르는 약물 조합의 용도.
  42. 각 의약적 활성 화합물이 100 - 1000 mg의 범위내에서 유효한 농도에 대응하는 일일 용량으로 투여되는 제41항에 따르는 약물 조합의 용도.
  43. 상기 약물 조합이 치료 화합물들을 더 결합하여 투여되는 제38항 내지 제42항중 어느 한항에 따르는 약물 조합의 용도.
  44. 비타민들 및 항-레트로바이럴 약물들로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 치료적 화합물들인 제43항에 따르는 약물 조합의 용도.
  45. 상기 비타민들은 비타민 A, B1, B2, B6, B12, C, E, 및 그의 의약적으로 수용가능한 염들인 제44항에 따르는 약물 조합의 용도.
  46. 일반식(Ⅰ)의 적어도 하나의 화합물 및/또는 그의 의약적으로 수용가능한 염들이 정맥내로, 복막내로, 근육내로, 점막피부내로, 구강으로, 직장으로, 경피로(transdermally), 국소로, 진피내로, 위내로, 피내로, 질내로, 관내로, 비내로, 협내로, 경피로(percutaneously), 설하로 투여되거나 또는 흡입되는 제38항 내지 제45항중 어느 한항에 따르는 약물 조합의 용도.
  47. 인간을 포함하는 포유류에서, 당뇨병 타입 Ⅰ 및 타입 Ⅱ(diabetes mellitus Type Ⅰ and Ⅱ), 염증(inflammation), 암(cancer), 괴사(necrosis), 위궤양(gastric ulcers), 신경변성질환(neurodegenerative diseases)(알츠하이머 질환, 파킨슨 질환), 신경병증 질환(neuropathic diseases), 신경병증 고통(neuropathic pain) 및 말초신경병증(polyneuropathy), 말초 및/또는 중추 신경 질환, 말초 및/또는 중추 신경계의 퇴행, 중금속 중독, 허혈성 질환(ishemic disease) 및 허혈성 심장 질환(ishemic heart disease), 간질환(liver diseases) 및 간 기능부전(dysfunction of liver), 알레르기, 심혈관질환(cardiovascular diseases), 폐렴 클라미디아(Chlamydia pneumoniae), 우울증(depression), 비만(obesity), 발작(stroke), 동통(pain), 면역체제가 약해졌을 때 발생하는 감염(opportunistic infections)을 포함하는, 레트로 바이러스 감염(retroviral infections(HIV, AIDS))의 치료 및/또는 예방을 위한, 상기 포유류에 제32항 내지제36항중 어느 한항에 따르는 상기 약물 조합의 상기 포유 동물의 기관을 자극하는데 효과적인 및/또는 질환을 치료하는데 효과적인 양을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  48. 상기 약물 조합이 1 - 20000 mg의 범위내에서 유효한 농도에 대응하는 일일 용량으로 투여되는 제47항에 따르는 방법.
  49. 상기 약물 조합이 100 - 10000 mg의 범위내에서 유효한 농도에 대응하는 일일 용량으로 투여되는 제48항에 따르는 방법.
  50. 상기 약물 조합이 정맥내로, 복막내로, 근육내로, 점막피부내로, 구강으로, 직장으로, 경피로(transdermally), 국소로, 진피내로, 위내로, 피내로, 질내로, 관내로, 비내로, 협내로, 경피로(percutaneously), 설하로 또는 흡입에 의해 투여되는 제47항 내지 제49항중 어느 한항에 따르는 방법.
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Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001068104A1 (en) 2000-03-16 2001-09-20 The Mclean Hospital Corporation Compounds for the treatment of psychiatric or substance abuse disorders
NL1019368C2 (nl) 2001-11-14 2003-05-20 Nutricia Nv Preparaat voor het verbeteren van receptorwerking.
CA2528294A1 (en) * 2003-06-19 2005-01-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Processes for preparing 4'-azido nucleoside derivatives
AU2004317087A1 (en) * 2003-10-08 2005-09-22 The Mclean Hospital Corporation Methods of treating psychiatric, substance abuse, and other disorders using combinations containing omega-3 fatty acids
EP1680435A1 (en) * 2003-11-03 2006-07-19 Cognis IP Management GmbH Acyl ribonucleosides and acyl deoxyribonucleosides
WO2006020703A1 (en) 2004-08-11 2006-02-23 The Mclean Hospital Corporation Compounds for the treatment of marihuana dependence, withdrawal, and usage
US20060276393A1 (en) * 2005-01-13 2006-12-07 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Novel compositions for preventing and treating neurodegenerative and blood coagulation disorders
GB0514463D0 (en) * 2005-01-31 2005-08-17 Loders Croklaan Bv Use of pinolenic acid
WO2009002148A1 (en) * 2007-06-27 2008-12-31 N.V. Nutricia Food composition for prodromal dementia patients
DK2170316T3 (en) * 2007-06-26 2014-02-24 Nutricia Nv Improvement of memory in people with mini mental status test at 24-26
WO2009002145A1 (en) 2007-06-26 2008-12-31 N.V. Nutricia Lipid composition for improving function of brain functioning
WO2009002146A1 (en) * 2007-06-26 2008-12-31 N.V. Nutricia Supporting activities of daily living
CA2717788A1 (en) 2007-07-09 2009-01-15 Eastern Virginia Medical School Substituted nucleoside derivatives with antiviral and antimicrobial properties
WO2009057994A1 (en) 2007-11-02 2009-05-07 N.V. Nutricia Unit dosage for brain health
EP2609812B1 (en) 2007-12-20 2018-08-29 N.V. Nutricia Liquid nucleotides/nucleosides-containing product
US8114429B2 (en) 2008-09-15 2012-02-14 Cv Ingenuity Corp. Local delivery of water-soluble or water-insoluble therapeutic agents to the surface of body lumens
US8128951B2 (en) 2008-09-15 2012-03-06 Cv Ingenuity Corp. Local delivery of water-soluble or water-insoluble therapeutic agents to the surface of body lumens
US9198968B2 (en) 2008-09-15 2015-12-01 The Spectranetics Corporation Local delivery of water-soluble or water-insoluble therapeutic agents to the surface of body lumens
US8257722B2 (en) 2008-09-15 2012-09-04 Cv Ingenuity Corp. Local delivery of water-soluble or water-insoluble therapeutic agents to the surface of body lumens
WO2012091542A1 (en) 2010-12-28 2012-07-05 N.V. Nutricia Combination of components for the prevention and treatment of frailty
US9956385B2 (en) 2012-06-28 2018-05-01 The Spectranetics Corporation Post-processing of a medical device to control morphology and mechanical properties
JP6463750B2 (ja) * 2013-10-23 2019-02-06 ケムジーンズ コーポレーション 固体表面上に生体分子をより強力に固定化するためのジチオラン官能化ヌクレオシドアミダイトおよび担体
WO2015084158A1 (en) 2013-12-06 2015-06-11 N.V. Nutricia A pyrimidine derivative and a fatty acid source for use in the treatment of constipation
WO2016053085A1 (en) 2014-09-30 2016-04-07 N.V. Nutricia Composition comprising a uridine source and butyrate producing fibres for preventing gastrointestinal disorders
EP3939985B1 (en) 2014-12-26 2024-05-08 Emory University Pharmaceutical compositions comprising n4-hydroxycytidine derivatives for the treatment or prevention of influenza or coronavirus infections
DE202015105351U1 (de) 2015-10-09 2016-01-07 Apotheke am Schlossplatz Inh. Mario Ganster e.K. Diätetische Zusammensetzung
WO2017069611A1 (en) 2015-10-23 2017-04-27 N.V. Nutricia Nutritional product for decreasing phenylalanine levels in pku patients
WO2017069613A1 (en) 2015-10-23 2017-04-27 N.V. Nutricia Method for improving recognition and/or working memory in hyperphenylalanimenia and phenylketonuria patients
WO2017155386A1 (en) * 2016-03-08 2017-09-14 N.V. Nutricia Method for treating brain atrophy
WO2017155387A1 (en) 2016-03-08 2017-09-14 N.V. Nutricia Method for supporting memory function and/or cognitive function
KR102626210B1 (ko) 2017-12-07 2024-01-18 에모리 유니버시티 N4-하이드록시사이티딘 및 유도체 및 이와 관련된 항-바이러스 용도
TW202317144A (zh) * 2021-06-14 2023-05-01 美商維納拓爾斯製藥公司 口服生物可利用的核苷類似物
CN114591386B (zh) * 2022-05-10 2022-09-09 深圳厚存纳米药业有限公司 一种含尿苷衍生物的纳米粒、核酸纳米复合物及其制备方法和用途

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5736531A (en) * 1987-10-28 1998-04-07 Pro-Neuron, Inc. Compositions of chemotherapeutic agent or antiviral agent with acylated pyrimidine nucleosides
EP0367724B1 (en) * 1988-10-31 1993-02-10 Sandoz Nutrition Ltd. Improvements in or relating to organic compounds
IT1241984B (it) * 1990-06-13 1994-02-02 Polifarma Spa Impiego di uridina nel trattamento farmacologico delle complicazioni periferiche del diabete
DE4218572A1 (de) * 1992-06-05 1993-12-09 Asta Medica Ag Synergistische Kombination von Arzneimitteln enthaltend als Wirkstoff alpha-Liponsäure, Dihydroliponsäure, deren Metaboliten sowie die oxidierten und reduzierten Enantiomere der alpha-Liponsäure wie die R-alpha-Liponsäure oder S-alpha-Liponsäure sowie Metaboliten der alpha-Liponsäure mit den Vitaminen A, B1-6, B12, C und E
DE4343593C2 (de) * 1993-12-21 1998-05-20 Asta Medica Ag Verwendung von R-(+)-alpha-Liponsäure, R-(-)-Dihydroliponsäure oder der Metabolite sowie deren Salze, Ester, Amide zur Behandlung kompensierter und dekompensierter Insulinresistenz
AU702030B2 (en) * 1995-10-12 1999-02-11 Gs Development Ab A pharmaceutical composition for administration of an active substance to or through a skin or mucosal surface
JP3627043B2 (ja) * 1996-04-24 2005-03-09 明治乳業株式会社 ｎ−６系列／ｎ−３系列脂肪酸バランス 改善ヌクレオチド含有乳児用食品
IT1290781B1 (it) * 1996-05-28 1998-12-10 Polifarma Spa Agente attivo terapeutico per il trattamento di malattie degenerative neuronali.
JPH10327804A (ja) * 1997-06-04 1998-12-15 Meiji Milk Prod Co Ltd 核酸関連物質、ｄｈａ、アラキドン酸及び コレステロール含有栄養組成物
JP3820805B2 (ja) * 1999-07-08 2006-09-13 株式会社ノエビア 皮膚外用剤

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Publication number Publication date
IS6997A (is) 2003-10-21
EE05434B1 (et) 2011-06-15
PT1390378E (pt) 2009-07-23
BR0209320A (pt) 2004-07-20
AU2006200874A1 (en) 2006-03-23
EP1666092A2 (en) 2006-06-07
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