KR20040015036A - 인자 Ｘａ 억제제로서의 구아니딘 및 아미딘 유도체 - Google Patents

인자 Ｘａ 억제제로서의 구아니딘 및 아미딘 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이고 여기서, R0, Q, X, Q', D, R10및 V는 청구항에서 정의된 바와 같다. 화학식 I의 화합물은 약리학적으로 가치있는 활성 화합물이다. 이들은 강한 혈전 억제 효과를 나타내고 예를 들어, 혈전색전성 질환 또는 재발협착증과 같은 심혈관 장애의 치료 및 예방을 위해 적합하다. 이들은 혈액 응고 효소 인자 Xa(Fxa) 및/또는 인자 VIIa(FVIIa)의 가역적 억제제이고 일반적으로 인자 Xa 및/또는 인자 VIIa의 바람직하지 못한 활성이 나타나는 증상에 적용될 수 있거나 인자 Xa 및/또는 인자 VIIa의 억제가 요구되는 증상의 치료 또는 예방을 위해 적용될 수 있다. 본 발명은 추가로 화학식 I의 화합물의 제법, 이의 용도, 특히, 약제중에 활성성분으로서의 이의 용도 및 이들을 포함하는 약제에 관한 것이다.

Description

인자 Ｘａ 억제제로서의 구아니딘 및 아미딘 유도체{Guanidine and amidine derivatives as factor Xa inhibitors}
본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
상기식에서,
R0, Q, X, Q', D, R10및 V는 하기에서 정의된 바와 같다.
화학식 I의 화합물은 약리학적으로 유용한 활성 화합물이다. 이들은 강한 혈전 억제 효과를 나타내어 예를 들어, 혈전색전성 질환 또는 재발협착증과 같은 심혈관 장애의 예방 및 치료에 적합하다. 이들은 혈액 응고 효소 인자 Xa(FXa) 및/또는 인자 VIIa(FVIIa)의 가역적 억제제이고 일반적으로 인자 Xa 및/또는 인자 VIIa의 바람직하지 않은 활성이 존재하는 증상에 적용될 수 있거나 인자 Xa 및/또는 인자 VIIa가 억제될 필요가 있는 증상을 치료하거나 예방하는데 적용될 수 있다. 본 발명은 추가로 화학식 I의 화합물의 제법, 이의 용도, 특히, 약제의 활성 성분으로서의 이의 용도 및 이들을 포함하는 약제에 관한 것이다.
일반적인 지혈은 응고 개시, 형성 및 응고 용해 과정간의 복잡한 균형에 따른 결과이다. 혈액 세포, 특정 혈장 단백질 및 혈관 표면간의 복잡한 상호작용이, 손상 또는 혈액 손실이 발생하지 않는다면 혈액의 유동성을 유지한다(문헌참조: EP-A-987274). 많은 중요한 질환 상태가 비정상적인 지혈과 관련이 있다. 예를 들어, 아테롬성경화증 플라크의 붕괴로 인한 국소 혈전 형성은 급성 심근 경색 및 불안정 협심증의 주요 원인이다. 혈전 용해 요법 또는 경피 성형술에 의한 폐색 관상 혈전의 치료는 해당 혈관의 급성 혈전 용해 재폐색을 수반할 수 있다.
혈전 혈성을 제한하거나 예방하기 위해 안전하고 효과적인 치료학적 응고 억제제가 계속적으로 요구되고 있다. 직접적으로 트롬빈을 억제하지는 않지만 응고 연속 과정(cascade)중의 또 다른 단계, 예를 들어, 인자 Xa 및/또는 인자 VIIa의 활성을 억제하여 응고를 억제하는 제제를 개발하는 것이 가장 바람직할 수 있다. 현재, 인자 Xa의 억제제가 트롬빈 억제제 보다 출혈 위험이 적은 것으로 사료되고 있다[문헌참조: A.E.P. Adang & J.B.M. Rewinkel, Drugs of the Future 2000, 25, 369 - 383]. 저분자량의 인자 Xa 특이적 혈액 응고 억제제가 효과적이면서 목적하지 않은 부작용을 유발하지 않으며 이들은 예를 들어, 문헌[참조: WO-A-95/29189]에 기재되어 있다. 그러나, 인자 Xa-특이적 혈액 응고 억제제가 효과적인 것 뿐만 아니라 당해 억제제는, 예를 들어, 혈장 및 간에서의 안정성 및 억제될 필요가 없는 기타 세린 프로테아제(예: 트롬빈)에 대한 선택성과 같은 추가의 유리한 성질을 갖는 것이 바람직할 수 있다. 당해 잇점을 소유하고 효과적인 인자 Xa 특이적 저분자량의 혈액 응고 억제제가 추가로 계속 요구되고 있다.
모노클로날 항체(문헌참조: WO-A-92/06711) 또는 클로로메틸 케톤 불활성화된 인자 VIIa(문헌참조: WO-A-96/12800, WO-A-97/47651)와 같은 단백질을 사용한 인자 VIIa/조직 인자 촉매 복합체의 특이적 억제는 세균 패혈증과 관련된 급성 동맥 손상 또는 혈전 합병증으로 인한 혈전 형성을 조절하는데 극히 효과적인 수단이다. 또한 인자 VIIa/ 조직 인자 활성의 억제가 풍선 혈관성형술에 따른 재발협착증을 억제함을 암시하는 실험적 증거가 있다. 비비중에서 출혈 연구를 수행하였고 인자 VIIa/조직 인자 복합체의 억제(트롬빈, 혈소판 및 인자 Xa 억제 포함)가 시험된 응고 억제 방법중에서 치료학적 효과 및 출혈 위험성 관점에서 가장 광범위하게 안정한 창구임을 제시한다. 인자 VIIa에 대한 특정 억제제가 이미 기재되어 있다. 예를 들어, EP-A-987274가 인자 VIIa를 억제하는 트리펩타이드 단위체를 포함하는 화합물을 기술하고 있다. 그러나, 이들 화합물의 성질 프로필이 아직 이상적이지 않아 추가의 인자 VIIa 억제성 저분자량의 혈액 응고 억제제가 여전히 요구되고 있다.
본 발명은 인자 Xa 및/또는 인자 VIIa 억제 활성을 나타내고 목적하지 않는 혈액 응고 및 혈전 형성을 억제하는데 유리한 제제인 신규 화학식 I의 화합물을 제공함으로써 당해 필요성을 충족시킨다.
따라서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 이의 입체이성질체 및 임의 비율의 이의 혼합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
화학식 I
상기식에서,
R0는 1. 페닐(여기서, 페닐은 치환되지 않거나, 서로 독립적으로 R2에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된다) 또는 2. 환 헤테로원자로서 1개 또는 2개의 질소 원자를 함유하는 모노- 또는 바이사이클릭(bicyclic) 5 내지 10원 헤테로아릴(여기서, 헤테로아릴은 치환되지 않거나, 서로 독립적으로 R2에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된다)이고,
R2는 1. -NO2, 2. 할로겐, 3. -CN, 4. -OH, 5. -NH2, 6. (C1-C8)-알킬옥시(여기서, 알킬옥시는 치환되지 않거나, 서로 독립적으로, 할로겐, 아미노 그룹, 하이드록시 그룹 또는 메톡시 그룹에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된다) 또는 7. -(C1-C8)-알킬(여기서, 알킬은 치환되지 않거나, 서로 독립적으로, 할로겐, 아미노 그룹, 하이드록시 그룹 또는 메톡시 그룹에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된다)이고,
Q 및 Q'는 서로 독립적으로 동일하거나 상이하고 직접 결합, -O-, -S-, -NR10-, -C(O)NR10-, -NR10C(O)-, -S(O)-, -SO2-, -NR10-SO2-, -SO2-NR10- 또는 -C(O)-이고,
R10은 수소 원자 또는 (C1-C4)-알킬-이고,
X는 1. 직접 결합, 2. (C1-C6)-알킬렌(여기서, 알킬렌은 치환되지 않거나 서로 독립적으로 할로겐, 아미노 그룹 또는 하이드록시 그룹에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된다) 또는 3. (C3-C6)-사이클로알킬렌(여기서, 사이클로알킬렌은 치환되지 않거나 서로 독립적으로, 할로겐, 아미노 그룹 또는 하이드록시 그룹에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된다)이고,
단, Q, X 및 Q'중 하나 이상은 직접 결합이 아니고,
D는 탄소, 산소, 황 및 질소 그룹 이외의 원자 또는 화학식 III구조의 화합물[이것은 1. 모노- 또는 바이사이클릭 5 내지 10원 카보사이클릭 아릴 그룹(여기서, 5 내지 10원 카보사이클릭 아릴 그룹은 치환되지 않거나 서로 독립적으로 R1에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된다), 2. 페닐(여기서, 페닐은 치환되지 않거나 서로 독립적으로 R1에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된다), 3. 환 헤테로원자로서 질소, 황 또는 산소와 같은 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 모노- 또는 바이사이클릭 5 내지 10원 헤테로사이클릭그룹(Het)(여기서, Het 그룹은 치환되지 않거나 서로 독립적으로 R1에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된다) 또는 4. 피리딜(여기서, 피리딜은 치환되지 않거나 서로 독립적으로 R1에 의해 일치환. 이치환 또는 삼치환된다)이다]이고,
R1은 1. 할로겐, 2. -NO2, 3. -CN, 4. R11R12N-(여기서, R11R12는 서로 독립적으로 수소 원자, (C1-C4)-알킬 또는 (C1-C6)-아실이다), 5. (C1-C8)-알킬아미노-(여기서, 알킬은 치환되지 않거나 서로 독립적으로 R13에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된다), 6. -OH, 7. -SO2-NH2, 8. (C1-C8)-알킬옥시-(여기서, 알킬은 치환되지 않거나 서로 독립적으로 R13에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된다), 9. (C6-C14)-아릴(여기서, 아릴은 치환되지 않거나 서로 독립적으로 R13에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된다), 10. (C1-C8)-알킬-(여기서, 알킬은 치환되지 않거나 서로 독립적으로 R13에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된다), 11. 하이드록시카보닐-(C1-C8)-알킬우레이도-(여기서, 알킬은 치환되지 않거나 서로 독립적으로 R13에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된다), 12. (C1-C8)-알킬옥시카보닐-(C1-C8)-알킬우레이도(여기서, 알킬은 치환되지 않거나 서로 독립적으로 R13에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된다), 13. (C1-C8)-알킬설포닐(여기서, 알킬은 치환되지 않거나, 서로 독립적으로 R13에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된다) 또는 14. -C(O)-NR14R15(여기서, R14및 R15는 서로 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C4)-알킬이다)이거나,
인접한 환 탄소원자에 결합된 2개의 R1잔기가 이들이 결합한 탄소원자와 함께 화학식 I에 도시된 환에 축합된 방향족 환(이때, 2개의 R1잔기에 의해 형성된 환은 치환되지 않거나 서로 독립적으로 R13에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된다)을 형성하거나,
R11및 R12는 이들이 결합한 질소 원자와 함께 포화 또는 불포화 5 또는 6원 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환을 형성하고 질소 원자 함유 R11및 R12는 산소, 황 및 질소로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 환 헤테로원자를 함유할 수 있으며 이때, 1개 또는 2개의 환 탄소 원자는 옥소에 의해 치환되어 -C(O)- 잔기를 형성할 수 있고,
R13은 1. 할로겐, 2. -NO2, 3. -CN, 4. -OH, 5. (C1-C8)-알킬-, 6. (C1-C8)-알킬옥시-, 7. -CF3또는 8. -NH2이고,
V는 화학식 IIa, 화학식 IIb, 화학식 IIc, 화학식 IId, 화학식 IIe또는 화학식 IIf의 잔기[여기서, L은 직접 결합 또는 (C1-C3)-알킬렌(여기서, 알킬렌은 치환되지 않거나 서로 독립적으로 A에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된다)이고, A는 1. 수소원자, 2. -C(O)-OH, 3. -C(O)-O-(C1-C4)-알킬(여기서, 알킬은 치환되지 않거나 서로 독립적으로, -OH, -NH2또는 (C1-C4)-알콕시에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된다), 4. -C(O)-NR4R5, 5. (C1-C4)-알킬-(여기서, 알킬은 치환되지 않거나 서로 독립적으로 -OH, -NH2또는 -(C1-C4)-알콕시에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된다), 6. -SO2-NH2또는 7. -SO2-CH3이고, U는 -NH2, (C1-C4)-알킬-, -NH-C(O)-O-(C1-C4)-알킬 또는 -NH-C(O)-O-(C1-C4)-알킬-아릴이고, M은 수소 원자, (C1-C3)-알킬 또는 -OH이다]이고,
R4및 R5는 서로 독립적으로 동일하거나 상이하고 1. 수소원자, 2. (C1-C12)-알킬-(여기서, 알킬은 치환되지 않거나 상기 정의된 바와 같이 서로 독립적으로 R13에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된다), 3. (C6-C14)-아릴-(C1-C4)-알킬-(여기서, 알킬 및 아릴은 치환되지 않거나 상기 정의된 바와 같이 서로 독립적으로 R13에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된다), 4. (C6-C14)-아릴-(여기서, 아릴은 치환되지 않거나 상기 정의된 바와 같이 서로 독립적으로 R13에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된다), 5. Het-(여기서, Het는 치환되지 않거나 상기 정의된 바와 같이 서로 독립적으로 R13에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된다) 또는 6. Het-(C1-C4)-알킬-(여기서, 알킬 및 Het-는 치환되지 않거나 상기 정의된 바와 같이 서로 독립적으로 R13에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된다)이거나,
R4및 R5는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 포화된 3원 내지 8원 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환을 형성하고 질소원자 함유 R4및 R5는 산소, 황 및 질소로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 환 헤테로원자를 함유할 수 있다.
R0이 페닐(여기서, 페닐은 치환되지 않거나 서로 독립적으로 R2에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된다) 또는 피리딜(여기서, 피리딜은 치환되지 않거나 서로 독립적으로 R2에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된다)이고,
R2가 1. -NO2, 2. 할로겐, 3. -CN, 4. -OH, 5. -NH2, 6. (C1-C4)-알킬옥시(여기서, 알킬옥시는 치환되지 않거나 서로 독립적으로 할로겐, 아미노 그룹, 하이드록시 그룹 또는 메톡시 그룹에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된다) 또는 7. -(C1-C4)-알킬(여기서, 알킬은 치환되지 않거나 서로 독립적으로 할로겐, 아미노 그룹, 하이드록시 그룹 또는 메톡시 그룹에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된다)이고,
Q, Q', X, R1, R11및 R12가 상기에서 정의된 바와 같고,
D가 탄소 및 질소 그룹이외의 원자 또는 화학식 III의 구조의 화합물[이것은, 1. 페닐(여기서, 페닐은 치환되지 않거나 서로 독립적으로 R1에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된다) 또는 2. 피리딜(여기서, 피리딜은 치환되지 않거나 서로 독립적으로 R1에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된다)이다]이고,
R13이 1. 할로겐, 2. -NO2, 3. -CN, 4. -OH, 5. (C1-C4)-알킬-, 6. (C1-C4)-알킬옥시-, 7. -CF3또는 8. -NH2이고,
R10이 수소 원자 또는 메틸이고,
V가 상기 정의된 바와 같이 화학식 IIa, IIb, IIc, IId, IIe 또는 IIf의 단편[여기서, L, U, M, R4및 R5는 상기 정의된 바와 같고 A는 1. 수소 원자, 2. -C(O)-OH, 3. -C(O)-O-(C1-C4)-알킬(여기서, 알킬은 치환되지 않거나 서로 독립적으로 -OH, -NH2또는 -(C1-C4)-알콕시에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되다), 4. -C(O)-NR4R5또는 5. (C1-C4)-알킬-(여기서, 알킬은 치환되지 않거나 서로 독립적으로 -OH, -NH2또는 -(C1-C4)-알콕시에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된다)이다]인 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
R0가 페닐(여기서, 페닐은 서로 독립적으로 R2에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된다) 또는 피리딜(여기서, 피리딜은 서로 독립적으로 R2에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된다)이고,
R2가 1. -NH2, 2. 할로겐, 3. -CN, 4. -OH, 5.(C1-C4)-알킬옥시(여기서, 알킬옥시는 치환되지 않거나 아미노 그룹에 의해 치환된다) 또는 6. -(C1-C4)-알킬(여기서, 알킬은 치환되지 않거나 아미노 그룹에 의해 치환된다)이고,
Q 및 Q'가 서로 독립적으로 동일하거나 상이하고 직접 결합, -O-, -C(O)NR10, -NR10C(O), -NR10-SO2- 또는 SO2-NR10이고,
X가 1. 직접 결합 또는 2. (C1-C4)-알킬렌(여기서, 알킬렌은 치환되지 않거나 서로 독립적으로 할로겐, 아미노 그룹 또는 하이드록시 그룹에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된다)이고,
D가 탄소 및 질소 그룹 이외의 원자 또는 화학식 III의 구조의 화합물[이것은 페닐 또는 피리딜(여기서, 페닐 및 피리딜은 치환되지 않거나 서로 독립적으로 R1에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된다)이다]이고,
R1이 1. 할로겐, 2. -NO2, 3. -CN, 4. -NH2, 5. (C1-C4)-알킬아미노-(여기서, 알킬은 치환되지 않거나 서로 독립적으로 R13에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된다), 6. -OH, 7. -SO2-NH2, 8. (C1-C4)-알킬옥시-(여기서, 알킬은 치환되지 않거나 서로 독립적으로 R13에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된다), 9. (C6-C14)-아릴(여기서, 아릴은 치환되지 않거나 서로 독립적으로 R13에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된다), 10. (C1-C4)-알킬-(여기서, 알킬은 치환되지 않거나 서로 독립적으로 R13에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된다), 11. (C1-C4)-알킬설포닐-(여기서, 알킬은 치환되지 않거나 서로 독립적으로 R13에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된다), 12. -C(O)-NR14R15(여기서, R14R15는 서로 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C4)-알킬-이다), 13. R11R12N-(여기서, R11및 R12는 상기 정의된 바와 같다) 또는 14. -NR4R5이고,
R13이 1. 할로겐, 2. -NO2, 3. -CN, 4. -OH, 5. (C1-C4)-알킬-, 6. (C1-C4)-알킬옥시-, 7. -CF3또는 8. -NH2이고,
R10이 수소 원자 또는 메틸이고,
V가 상기 정의된 바와 같은 화학식 IIa, IIb, IIc, IId, IIe 또는 IIf의 단편[여기서, L은 직접 결합 또는 (C1-C3)-알킬렌-이고, A는 수소 원자, -C(O)-OH, C(O)-O-(C1-C4)-알킬, -C(O)-NR4R5또는 (C1-C4)-알킬이고, U는 -NH2, 메틸, -NH-C(O)-O-(C1-C4)-알킬 또는 -NH-(C(O)-O-(CH2)-페닐이고 M은 수소 원자, (C1-C3)-알킬- 또는 -OH이고, R4및 R5는 서로 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C4)-알킬이다]인 화학식 I의 화합물이 보다 바람직하다.
R0이 페닐 또는 피리딜(여기서, 페닐 및 피리딜은 서로 독립적으로 R2에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된다)이고,
R2가 1. 할로겐, 2. -CN, 3. (C1-C4)-알킬옥시-(여기서, 일킬옥시는 치환되지 않거나 할로겐 또는 아미노 그룹에 의해 치환된다) 또는 4. -(C1-C4)-알킬(여기서,알킬은 치환되지 않거나 아미노 그룹 또는 할로겐에 의해 치환된다)이고,
Q 및 Q'가 서로 독립적으로 동일하거나 상이하고 직접 결합, -O-, -C(O)NR10, -NR10C(O)-, NR10-SO2- 또는 -SO2-NR10-이고,
X가 -(C1-C3)-알킬렌-(여기서, 알킬렌은 치환되지 않거나 서로 독립적으로 할로겐, 아미노 그룹 또는 하이드록시 그룹에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된다)이고,
D가 탄소원자 또는 화학식 III의 구조의 화합물[이것은 페닐(여기서, 페닐은 치환되지 않거나 서로 독립적으로 R1에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된다)이다]이고,
R1이 1. 할로겐, 2. -NO2, 3. -CN, 4. -NH2, 5. (C1-C4)-알킬아미노-(여기서, 알킬은 치환되지 않거나 서로 독립적으로 R13에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된다), 6. -OH, 7. -SO2-NH2, 8. (C1-C4)-알킬옥시-(여기서, 알킬은 치환되지 않거나 서로 독립적으로 R13에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된다), 9. (C6-C14)-아릴(여기서, 아릴은 치환되지 않거나 서로 독립적으로 R13에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된다), 10. (C1-C4)-알킬-(여기서, 알킬은 치환되지 않거나 서로 독립적으로 R13에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된다), 11. (C1-C4)-알킬설포닐-(여기서, 알킬은 치환되지 않거나 서로 독립적으로 R13에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된다), 12. -C(O)-NR14R15(여기서, R14R15는 서로 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C4)-알킬-이다), 13. R11R12N-(여기서, R11및 R12는 상기 정의된 바와 같다) 또는 14. -NR4R5(여기서, R4및 R5는 서로 독립적으로 수소 원자 또는 메틸이다)이고,
R13이 1. 할로겐, 2. -CF3, 3. -NH2, 4. -OH, 5. (C1-C4)-알킬- 또는 6. (C1-C4)-알킬옥시이고,
R10이 수소원자이고,
V가 화학식 IIa, IIb, IIc 또는 IId의 단편[여기서, L은 직접 결합 또는 (C1-C2)-알킬렌-이고, A는 수소 원자, -C(O)-OH, -C(O)-O-(C1-C4)-알킬, -C(O)-NR4R5또는 (C1-C4)-알킬이고, U는 -NH2, 메틸, -NH-C(O)-O-(C1-C4)-알킬 또는 -NH-C(O)-O-(CH2)-페닐이고, M은 수소 원자 또는 (C1-C3)-알킬-이다]인 화학식 I의 화합물이 보다 더 바람직하다.
R0가 페닐(여기서, 페닐은 서로 독립적으로 R2에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된다)이고,
R2가 1. 할로겐, 2. (C1-C4)-알킬옥시(여기서, 알킬옥시는 치환되지 않거나 할로겐 또는 아미노 그룹에 의해 치환된다) 또는 3. -(C1-C4)-알킬(여기서, 알킬은 치환되지 않거나 아미노 그룹 또는 할로겐에 의해 치환된다)이고,
Q 및 Q'가 서로 독립적으로 동일하거나 상이하고 직접 결합, -O-, -C(O)NR10-, -NR10C(O)-, -NR10-SO2, 또는 SO2-NR10-이고,
X가 -(C1-C3)-알킬렌-이고,
D가 탄소 원자 또는 화학식 III의 구조의 화합물[이것은 페닐(여기서 페닐은 치환되지 않거나 서로 독립적으로 R1에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된다)이다]이고,
R1이 1. 할로겐, 2. -NO2, 3. -CN, 4. -NH2, 5. (C1-C4)-알킬아미노-(여기서, 알킬은 치환되지 않거나 서로 독립적으로 R13에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된다), 6. -OH, 7. -SO2-NH2, 8. (C1-C4)-알킬옥시-(여기서, 알킬은 치환되지 않거나 서로 독립적으로 R13에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된다), 9. (C1-C4)-알킬-(여기서, 알킬은 치환되지 않거나 서로 독립적으로 R13에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된다), 10. (C1-C4)-알킬설포닐-(여기서, 알킬은 치환되지 않거나 서로 독립적으로 R13에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된다), 11. -C(O)-NR14R15(여기서, R14R15는 서로 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C2)-알킬-이다), 12. R11R12N-(여기서, R11및 R12는 상기 정의된 바와 같다) 또는 13. -NR4R5이고,
R13이 1. 할로겐, 2. -CF3, 3. -NH2, 4. -OH, 5. (C1-C4)-알킬- 또는 6. (C1-C4)-알킬옥시-이고,
R10이 수소원자이고,
V가 상기 정의된 바와 같이, 화학식 IIa, IIb, IIc 또는 IId의 단편(여기서, L은 직접 결합 또는 (C1-C2)-알킬렌-이고, A는 수소원자, -C(O)-OH, -C(O)-O-(C1-C4)-알킬, -C(O)-NR4R5또는 -(C1-C4)-알킬이고, U는 -NH2, 메틸, -NH-C(O)-O-(C1-C4)-알킬 또는 -NH-C(O)-O-(CH2)-페닐이고, M은 수소원자 또는 메틸이고, R4및 R5는 서로 독립적으로 수소원자 또는 메틸이다)인 화학식 I의 화합물이 추가로 바람직하다.
R0이 페닐(여기서, 페닐은 서로 독립적으로 R2에 의해 이치환된다)이고,
R2가 1. 할로겐, 2. (C1-C2)-알킬옥시-(여기서, 알킬옥시는 치환되지 않거나아미노 그룹에 의해 치환된다) 또는 3. -(C1-C4)-알킬(여기서, 알킬은 치환되지 않거나 아미노 그룹에 의해 치환된다)이고,
Q 및 Q'가 서로 독립적으로 동일하거나 상이하고 직접 결합 또는 -O-이고,
X가 -CH2-CH2-이고,
D가 탄소 원자 또는 화학식 III의 구조의 화합물[이것은 페닐(여기서, 페닐은 치환되지 않거나 서로 독립적으로 R1에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된다)이다]이고,
R1이 1. 할로겐, 2. -OH, 3. -NH2, 4. -C(O)-NR14R15(여기서, R14R15는 서로 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C2)-알킬-이다), 5. (C1-C3)-알킬옥시-(여기서, 알킬은 치환되지 않거나 서로 독립적으로 R13에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된다) 또는 6. (C1-C3)-알킬-(여기서, 알킬은 치환되지 않거나 서로 독립적으로 R13에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된다)이고,
R13이 불소 또는 염소이고,
R10이 수소 원자이고,
V가 상기 정의된 바와 같이 화학식 IIa, IIb, IIc 또는 IId의 단편(여기서, L은 직접 결합 또는 (C1-C2)-알킬렌-이고, A는 수소원자, -C(O)-OH, -C(O)-O-(C1-C4)-알킬, -C(O)-NR4R5또는 -(C1-C4)-알킬이고, U는 -NH2, 메틸, -NH-C(O)-O-(C1-C4)-알킬 또는 -NH-C(O)-O-(CH2)-페닐이고, M은 수소원자이고, R4및 R5는 서로 독립적으로 수소원자 또는 메틸이다)인 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다.
일반적으로, 화학식 I의 화합물에서 1회 이상 존재할 수 있는 임의의 그룹, 잔기, 헤테로원자 및 개수(number)등의 의미는 임의의 다른 위치에서의 당해 그룹, 잔기, 헤테로원자 및 개수등의 의미와는 무관하다. 화학식 I의 화합물에서 1회 이상 존재할 수 있는 모든 그룹, 잔기, 헤테로원자 및 개수등은 동일하거나 상이할 수 있다.
본 원에 사용된 바와 같은 용어 알킬은 광범위한 의미에서 선형, 즉, 직쇄, 또는 측쇄일 수 있고 비사이클릭(acyclic) 또는 사이클릭 잔기일 수 있거나 비사이클릭 및 사이클릭 서브유니트의 임의의 배합물을 포함하는 탄화수소 잔기를 의미하는 것으로 이해되어야만 한다. 추가로, 본원에 사용된 바와 같은 용어 알킬은 명백하게 포화 그룹 뿐만 아니라 불포화 그룹을 포함하고 후자 그룹은 하나 이상의, 예를 들어, 1개, 2개 또는 3개의 이중 결합 및/또는 삼중 결합을 포함하고 단, 이중 결합은 방향족 시스템이 형성되도록 사이클릭 알킬 그룹내에 위치하지 않는다. 모든 이들 진술은 또한 알킬 그룹이 또 다른 잔기, 예를 들어, 알킬옥시 잔기, 알킬옥시카보닐 잔기 또는 아릴알킬 잔기상에 치환체로서 존재하는 경우에도 적용된다. 1 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 잔기의 예는 메틸, 에틸, 프로필,부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸 또는 옥틸, 모든 이들 잔기의 n-이성체, 이소프로필, 이소부틸, 1-메틸부틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 2,2-디메틸부틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 이소헥실, 2급 부틸, 3급 부틸, 3급 펜틸, 2급 부틸, 3급 부틸 또는 3급 펜틸이다.
불포화 알킬 잔기는 예를 들어, 알케닐 잔기(예: 비닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐(=알릴), 2-부테닐, 3-부테닐, 2-메틸-2-부테닐, 3-메틸-2-부테닐, 5-헥세닐 또는 1,3-펜타디에닐) 또는 알키닐 잔기(예: 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐(= 프로파르길) 또는 2-부티닐)이다. 알킬 잔기는 또한 이들이 치환되는 경우 불포될 수 있다.
사이클릭 알킬 잔기의 예는 또한 치환되고/되거나 불포화될 수 있는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실과 같은 3, 4, 5 또는 6개의 환 탄소 원자를 함유하는 사이클로알킬 잔기이다. 불포화 사이클릭 알킬 그룹 및 불포화 사이클로알킬 그룹, 예를 들어, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥세닐은 임의의 탄소 원자를 통해 결합될 수 있다.
물론, 사이클릭 알킬 그룹은 3개 이상의 탄소원자를 함유해야만 하고 불포화 알킬 그룹은 2개 이상의 탄소원자를 함유해야만 한다. 따라서, (C1-C8) 알킬과 같은 그룹은 무엇보다 포화 비사이클릭(C1-C8)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬 및 (C2-C8)-알케닐 또는 (C2-C8)-알키닐과 같은 불포화 (C2-C8)-알킬을 포함하는 것으로 이해되어야만 한다. 유사하게, (C1-C4)-알킬형 그룹은 무엇보다, 포화 비사이클릭(C1-C4)-알킬 및 (C2-C4)-알케닐 또는 (C2-C4)-알키닐과 같은 불포화(C2-C4)-알킬을 포함하는 것으로 이해되어야만 한다.
달리 언급되지 않는 경우, 용어 알킬은 바람직하게 탄소수가 1 내지 6이고 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 비사이클릭 포화 탄화수소 잔기를 포함한다. 포화 비사이클릭 알킬 잔기의 특정 그룹은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸 및 3급 부틸과 같은 (C1-C4)-알킬 잔기에 의해 형성된다.
달리 언급되지 않는 경우, 화학식 I의 화합물의 정의에서 지적된 알킬 그룹에 결합된 임의의 특정 치환체와 상관없이 알킬 그룹은 일반적으로 치환되지 않거나 하나 이상의, 예를 들어, 1 내지 3개의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 치환될 수 있다. 치환된 알킬 잔기에 존재하는 임의의 유형의 치환체는 치환이 분자를 불안정하게 하지 않는 경우 임의의 목적하는 위치에 존재할 수 있다. 치환된 알킬 잔기의 예는 하나 이상의, 예를 들어, 1개, 2개 또는 3개의 수소 원자가 할로겐 원자, 특히 불소 원자로 대체되는 알킬 잔기이다.
용어 "모노 또는 바이사이클릭 5원 내지 10원 카보사이클릭 아릴 그룹"은 예를 들어, 페닐 또는 나프틸을 언급한다. 환 헤테로원자로서 1개 또는 2개의 질소 원자를 함유하는 용어 "모노 또는 바이사이클릭 5원 내지 10원 헤테로아릴"은 하나 이상의 5원 내지 10원 환 탄소 원자가 질소, 산소 또는 황과 같은 헤테로원자에 의해 치환된 (C5-C10)-아릴을 언급한다. 이의 예는 피리딜(예: 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜), 피롤릴(예: 2-피롤릴 및 3-피롤릴), 푸릴(예: 2-푸릴 및 3-푸릴),티에닐(2-티에닐 및 3-티에닐), 이미다졸릴. 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 테트라졸릴, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미디닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 프탈라지닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴 또는 퀴녹살리닐이다.
R11및 R12가 이들이 결합된 질소 원자와 함께 포화되거나 불포화된 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환을 형성한다는 용어는 피롤, 피페리딘, 피롤리딘, 모르폴린, 피페라진, 피리딘, 피리미딘, 이미다졸 또는 티오모르폴린을 언급한다.
용어 아릴은 결합된 pi 전자 시스템을 갖는 하나 이상의 카보사이클릭 환이 존재하는 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 탄화수소 잔기를 언급한다. (C6-C14)-아릴 잔기에서 6 내지 14원 탄소원자 환이 존재한다. (C6-C14)-아릴 잔기의 예는 페닐, 나프틸, 바이페닐릴, 플루오레닐 또는 안트라세닐이다. 또 다른 언급이 없는 경우 및 화학식 I의 화합물의 정의에서 지적된 아릴 그룹에 결합된 임의의 특정 치환체와 무관하게, 아릴 잔기, 예를 들어, 페닐, 나프틸 또는 플루오레닐은 일반적으로 치환되지 않거나 하나 이상의, 예를 들어, 1개, 2개 또는 3개의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 치환될 수 있다. 아릴 잔기는 임의의 목적하는 위치에 결합될 수 있고 치환된 아릴 잔기에서, 치환체는 임의의 목적하는 위치에 위치할 수 있다.
달리 언급되지 않는 경우 및 화학식 I의 화합물의 정의에서 지적된 아릴 그룹에 결합된 임의의 특이적 치환체와 상관없이 치환된 아릴 그룹에 존재할 수 있는치환체는 예를 들어, (C1-C8)-알킬, 특히, (C1-C4)-알킬(예를 들어, 메틸, 에틸 또는 3급 부틸), 하이드록시, (C1-C8)-알킬옥시, 특히 (C1-C4)-알킬옥시(예를 들어, 메톡시, 에톡시 또는 3급 부톡시), 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, F, Cl, Br, I, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 하이드록시메틸, 포밀, 아세틸, 아미노, 모노 또는 디-(C1-C4)-알킬아미노, ((C1-C4)-알킬)카보닐아미노(예를 들어, 아세틸아미노), 하이드록시카보닐, ((C1-C4)-알킬옥시)카보닐, 카바모일, 페닐 그룹에서 임의로 치환되는 벤질, 임의로 치환되는 페닐, 임의로 치환되는 페녹시 또는 페닐 그룹에서 임의로 치환되는 벤질옥시이다. 화학식 I의 화합물의 특정 위치에 존재하는 치환된 아릴 그룹은 기타 아릴 그룹과는 무관하게 앞에 목록되고/되거나 당해 그룹의 특정 정의에서의 치환체로부터 선택된 치환체에 의해 치환될 수 있다. 예를 들어, 치환된 아릴 그룹은 (C1-C4)-알킬, 하이드록시, (C1-C4)-알킬옥시, F, Cl, Br, I, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 아미노, 페닐, 벤질, 페녹시 및 벤질옥시로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 치환될 수 있다. 일반적으로 바람직하게 2개 이하의 니트로 그룹이 화학식 I의 화합물에 존재한다.
일치환된 페닐 잔기에서, 치환체는 2 위치, 3 위치 또는 4위치에 위치할 수 있고 3 위치 및 4 위치가 바람직하다. 페닐 그룹이 2개의 치환체를 함유한 경우, 이들은 2,3-위치, 2,4-위치, 2,5-위치, 2,6-위치, 3,4-위치 또는 3,5-위치에 존재할 수 있다. 3개의 치환체를 함유한 페닐 잔기에서 치환체는 2,3,4-위치, 2,3,5 위치, 2,3,6-위치, 2,4,5-위치, 2,4,6-위치 또는 3,4,5-위치에 존재할 수 있다. 나프틸 잔기는 1-나프틸 및 2-나프틸일 수 있다. 치환된 나프틸 잔기에서 치환체는 임의의 위치, 예를 들어, 일치환된 1-나프틸 잔기에서 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-위치에 존재할 수 있고 일치환된 2-나프틸 잔기에서 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-위치에 존재할 수 있다. 바이페닐릴 잔기는 2-바이페닐릴, 3-바이페닐릴 및 4-바이페닐릴일 수 있다. 플루오레닐 잔기는 1-, 2-. 3-, 4- 또는 9-플루오레닐일 수 있다. 9 위치를 통해 결합된 일치환된 플루오레닐 잔기에서, 치환체는 바람직하게 1-, 2-, 3- 또는 4- 위치에 존재한다.
Het 그룹은 모 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환 시스템에서 5 내지 10개의 환 원자를 함유하는 그룹을 포함한다. 모노사이클릭 그룹 Het에서, 헤테로사이클릭 환은 바람직하게 5원, 6원 또는 7원 환, 특히, 바람직하게는 5원 또는 6원 환이다. 바이사이클릭 Het 그룹에서, 바람직하게 2개의 융합된 환은 이중 하나는 5원 환 또는 6원 헤테로사이클릭 환이고 또 다른 하나는 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 또는 카보사이클릭 환이고 즉, 바이사이클릭 환 Het는 바람직하게 8 내지 10개의 환 원자, 특히 바람직하게는 9 또는 10개의 환 원자를 포함한다.
Het는 환내에 임의의 이중 결합을 함유하지 않는 포화된 헤테로사이클릭 환 시스템 및 수득한 시스템이 안정한 경우 환내에 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 이중 결합 하나 이상을 포함하는 단일 불포화 및 다중 불포화 헤테로사이클릭 환 시스템을 포함한다. 불포화 환은 비방향족 또는 방향족일 수 있고 즉, Het 그룹의환내의 이중 결합은 결합된 pi 전자 시스템이 수득되는 방식으로 배열될 수 있다.
Het 그룹에서 방향족 환은 5원 또는 6원 환일 수 있고 즉, Het 그룹내 방향족 그룹은 5 내지 10개의 환 원자를 포함한다. 따라서, Het 그룹내 방향족 환은 5원 및 6원 모노사이클릭 헤테로사이클을 포함하고 바이사이클릭 헤테로사이클은 2개의 5원 환, 하나의 5원 환 및 하나의 6원 환 또는 2개의 6원환으로 이루어진다. Het 그룹내 바이사이클릭 방향족 그룹에서, 1개 또는 2개의 환은 헤테로원자를 함유할 수 있다. 방향족 Het 그룹은 또한 Het에 관한 하기 및 상기 모두에서 정의되고 설명된 것을 상응하게 적용시킨 통상적인 용어 헤테로아릴로 언급될 수 있다.
달리 언급되지 않는 경우, Het 그룹 및 임의의 기타 헤테로사이클릭 그룹에 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 바람직하게 1 내지 4개의 동일하거나 상이한 환 헤테로원자가 존재한다. 이들 그룹에서 특히 바람직하게, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 헤테로원자가 존재한다. 환 헤테로원자는 임의의 목적하는 개수로 및 서로가 임의의 위치에 존재할 수 있는데 단, 수득한 헤테로사이클릭 시스템은 당해 기술분야에 공지되어 있고 약제내 서브그룹으로서 안정하고 적합한 경우이다. Het 그룹이 유도될 수 있는 헤테로사이클의 모 구조의 예는 아지리딘, 옥시란, 아제티딘, 피롤, 푸란, 티오펜, 디옥솔, 이미다졸, 피라졸, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 테트라졸, 피리딘, 피란, 티오피란, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 1,2-옥사진, 1,3-옥사진, 1,4-옥사진, 1,2-티아진, 1,3-티아진, 1,4-티아진, 1,2,3-트리아진, 1,2,4-트리아진, 1,3,5-트리아진, 아제핀, 1,2-디아제핀, 1,3-디아제핀, 1,4-디아제핀, 인돌, 이소인돌, 벤조푸란, 벤조티오펜, 1,3-벤조디옥솔, 인다졸, 벤즈이미다졸, 벤족사졸, 벤조티아졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 크로만, 이소크로만, 시놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 프탈라진, 피리도이미다졸, 피리도피리딘, 피리도피리미딘, 푸린 및 프테리딘등 뿐만 아니라 카보사이클릭 환의 융합(또는 축합), 예를 들어, 이들 헤테로사이클의 벤조 융합, 사이클로펜타 융합, 사이클로헥사 융합 또는 사이클로헵타 융합 유도체로부터 수득된 환 시스템이다.
이전에 열거된 많은 헤테로사이클 명칭이 불포화 또는 방향족 환 시스템의 화학명이라는 사실은 Het 그룹이 단지 각각의 불포화 환 시스템으로부터 유도될 수 있음을 의미하지 않는다. 단지 여기에서의 명명은 환 크기와 헤테로원자의 개수 및 이의 상대적 위치로 환 시스템을 기술하는데 사용된다. 상기 설명된 바와 같이, Het 그룹은 포화되거나 부분적으로 불포화될 수 있거나 방향족일 수 있고 따라서 이전에 열거된 헤테로사이클 자체로부터 및 모든 이들의 부분적으로 또는 완전히 수소화된 동족체 및 또한 적용 가능한 경우 이들의 고도로 불포화된 동족체로부터 유래될 수 있다. Het 그룹이 유도될 수 있는 이전에 열거된 헤테로사이클의 완전히 또는 부분적으로 수소화된 동족체의 예로서 하기의 화합물이 언급될 수 있다: 피롤린, 피롤리딘, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로티오펜, 디하이드로피리딘, 테트라하이드로피리딘, 피페리딘, 1,3-디옥솔란, 2-이미다졸린, 이미다졸리딘, 4,5-디하이드로-1,3-옥사졸, 1,3-옥사졸리딘, 4,5-디하이드로-1,3-티아졸, 1,3-티아졸리딘, 퍼하이드로-1,4-디옥산, 피페라진, 퍼하이드로-1,4-옥사진(=모르폴린), 퍼하이드로-1,4-티아진(=티오모르폴린), 퍼하이드로아제핀, 인돌린, 이소인돌린,1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린 및 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린등.
Het 잔기는 임의의 환 탄소원자를 통해 결합될 수 있고 질소 헤테로사이클의 경우에는 임의의 적합한 질소 원자를 통해 결합될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 피롤릴 잔기는 1-피롤릴, 2-피롤릴 또는 3-피롤릴일 수 있고 피롤리디닐 잔기는 피롤리딘-1-일(= 피롤리디노), 피롤리딘-2-일 또는 피롤리딘-3-일수 있고 피리디닐 잔기는 피리딘-2-일, 피리딘-3-일 또는 피리딘-4-일수 있고, 피페리디닐 잔기는 피페리딘-1-일(= 피페리디노), 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일 또는 피페리딘-4-일일 수 있다. 푸릴은 2-푸릴 또는 3-푸릴일 수 있고, 티에닐은 2-티에닐 또는 3-티에닐일 수 있고, 이미다졸릴은 이미다졸-1-일, 이미다졸-2-일, 이미다졸-4-일 또는 이미다졸-5-일일 수 있고, 1,3-옥사졸릴은 1,3-옥사졸-2-일, 1,3-옥사졸-4-일 또는 1,3-옥사졸-5-일일 수 있고, 1,3-티아졸릴은 1,3-티아졸-2-일, 1,3-티아졸-4-일 또는 1,3-티아졸-5-일일 수 있고, 피리미디닐은 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일(= 6-피리미디닐) 또는 5-피리미디닐일 수 있고, 피페라지닐은 피페라진-1-일(=피페라진-4-일 = 피페라지노) 또는 피페라진-2-일일 수 있다. 인돌릴은 인돌-1-일, 인돌-2-일, 인돌-3-일, 인돌-4-일, 인돌-5-일, 인돌-6-일 또는 인돌-7-일일 수 있다. 유사하게, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴 및 벤조티아졸 잔기는 2-위치를 통해 및 임의의 4, 5, 6 및 7위치를 통해 결합될 수 있다. 퀴놀리닐은 퀴놀린-2-일, 퀴놀린-3-일, 퀴놀린-4-일, 퀴놀린-5-일, 퀴놀린-6-일, 퀴놀린-7-일 또는 퀴놀린-8-일일 수 있고, 이소퀴놀리닐은 이소퀴놀-1-일, 이소퀴놀린-3-일, 이소퀴놀린-4-일, 이소퀴놀린-5-일, 이소퀴놀린-6-일, 이소퀴놀린-7-일 또는 이소퀴놀린-8-일일 수 있다. 퀴놀리닐 및 이소퀴놀리닐에 대해 지적된 임의의 위치를 통해 결합되는 것 뿐만 아니라 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀리닐 및 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀리닐이 또한 각각 1-위치 및 2-위치에서 질소 원자를 통해 결합될 수 있다.
달리 언급되지 않는 경우, 화학식 I의 화합물의 정의에서 지적된 Het 그룹 또는 임의 다른 헤테로사이클릭 그룹에 결합되는 임의의 특정 치환체와는 상관없이 Het 그룹은 치환되지 않거나 환 탄소 원자상에서 하나 이상의, 예를 들어, 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 동일하거나 상이한 다음과 같은 치환체에 의해 치환될 수 있다: (C1-C8)-알킬, 특히 (C1-C4)-알킬, (C1-C8)-알킬옥시, 특히, (C1-C4)-알킬옥시, (C1-C4)-알킬티오, 할로겐, 니트로, 아미노, ((C1-C4)-알킬)카보닐아미노(예를 들어, 아세틸아미노), 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 하이드록시, 옥소, 하이드록시-(C1-C4)-알킬(예를 들어, 하이드록시메틸, 1-하이드록시에틸 또는 2-하이드록시에틸), 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 포밀, 아세틸, 시아노, 아미노설포닐, 메틸설포닐, 하이드록시카보닐, 아미노카보닐, (C1-C4)-알킬옥시카보닐, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 페녹시, 페닐 그룹에서 임의로 치환된 벤질 및 페닐 그룹에서 임의로 치환된 벤질옥시등. 당해 치환체들은 단 안정한 분자가 수득되는 경우 임의의 목적하는 위치에 존재할 수 있다. 물론, 옥소 그룹은 방향족 환에 존재할 수 없다. Het 그룹에서 각각 적합한 환 질소 원자는 서로 독립적으로 치환되지 않거나, 즉 수소원자를 함유할 수 있거나 치환될 수 있고, 즉 (C1-C8)-알킬과 같은 치환체, 예를 들어, (C1-C4)-알킬(예를 들어, 메틸 또는 에틸), 임의로 치환된 페닐, 페닐-(C1-C4)-알킬, 예를 들어, 페닐 그룹에서 임의로 치환된 벤질, 하이드록시-(C2-C4)-알킬, 예를 들어, 2-하이드록시에틸, 아세틸 또는 또 다른 아실 그룹, 메틸설포닐 또는 또 다른 설포닐 그룹, 아미노카보닐, (C1-C4)-알킬옥시카보닐등일 수 있다. 일반적으로, 화학식 I의 화합물에서, 질소 헤테로사이클은 또한 N-옥사이드 또는 4급 염으로서 존재할 수 있다. 환 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 테트라하이드로티에닐 잔기는 S,S-디옥소테트라하이드로티에닐 잔기로 존재할 수 있거나 티오모르폴린-4-일과 같은 티오모르폴리닐 잔기는 1-옥소-티오모르폴린-4-일 또는 1,1-디옥소-티오모르폴린-4-일로서 존재할 수 있다. 화학식 I의 화합물의 특정 위치에 존재할 수 있는 치환 그룹 Het는 독립적으로 당해 그룹의 정의에서 및/또는 상기 열거된 치환체의 임의의 목적하는 그룹으로부터 선택된 치환체에 의해 치환되는 기타의 Het 그룹일 수 있다.
할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이고, 바람직하게는 불소, 염소 또는 브롬이고 특히 바람직하게는 염소 또는 브롬이다.
화학식 I의 화합물에 존재하는 임의의 활성 탄소 원자는 서로 독립적으로 R 배위 또는 S 배위를 갖는다. 화학식 I의 화합물은 순수한 에난티오머 또는 순수한 부분입체이성질체 형태로 존재하거나 에난티오머 및/또는 부분입체이성질체의 혼합형태, 예를 들어, 라세미체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 순수한 에난티오머 및 이의 혼합물 뿐만 아니라 순수한 부분입체이성질체 및 이의 혼합물에 관한 것이다. 본 발명은 화학식 I의 2개 이상의 입체이성질체의 혼합물을 포함하고 혼합물에서 모든 비율의 입체이성질체를 포함한다. 당해 경우에, 화학식 I의 화합물은 E 이성체 또는 Z 이성체(또는 시스 이성체 또는 트랜스 이성체)로서 존재할 수 있고 본 발명은 순수한 E 이성체 및 순수한 Z 이성체 둘다 및 모든 비율의 E/Z 혼합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 모든 토토머 형태를 포함한다.
E/Z 이성체를 포함하는 부분입체이성질체는 예를 들어, 크로마토그래피에 의해 각각의 이성체로 분리될 수 있다. 라세미체는 통상적인 방법, 예를 들어, 키랄상에서 크로마토그래피에 의해 또는 분별에 의해, 예를 들어, 임의로 활성 산 또는 염기로 수득된 부분입체이성질체 염의 결정화에 의해 2개의 에난티오머로 분리될 수 있다. 입체화학적으로 균일한 화학식 I의 화합물은 또한 입체화학적으로 균일한 출발 물질을 사용하거나 입체특이적 반응을 사용함에 의해 수득될 수 있다.
R 배위 또는 S 배위를 갖는 빌딩 블록을 화학식 I의 화합물로 혼입시키는 방법 또는 화학식 I의 화합물에 존재하는 아미노산 단위체의 경우에 D-아미노산 또는 L-아미노산으로서 명명된 빌딩 블록을 혼입시키는 방법은 예를 들어, 화학식 I의 화합물의 목적하는 특성에 의존할 수 있다. 예를 들어, D-아미노산 빌딩 블록의 혼입은 생체내 또는 시험관내에서의 증가된 안정성을 부여할 수 있다. D-아미노산 빌딩 블록의 혼입은 또한 화합물의 약리학적 활성을 임의대로 증가시키거나 감소시킬 수 있다. 몇몇 경우에, 화합물을 짧은 시간동안 활성이 유지되도록 하는 것이바람직할 수 있다. 이러한 경우에, 화합물에서 L-아미노산 빌딩 블록의 혼입은 개인의 내인성 펩티다제가 생체내에서 화합물을 분해시키도록 할 수 있어 개인의 활성 화합물에 대한 노출을 제한한다. 또한 유사한 효과가, S 배위에서 R 배위로 또는 그 반대로, 다른 빌딩 블록의 배위를 변화시킴으로써 본 발명의 화합물에서 관찰될 수 있다. 의학적 필요성을 고려하여 당해 분야의 기술자는 본 발명의 요구되는 화합물의 목적하는 성질, 예를 들어, 유리한 입체화학 특성을 결정할 수 있다.
화학식 I의 화합물의 생리학적으로 허용되는 염은 생리학적으로 허용되는 비독성 염, 특히 약제학적으로 허용되는 염이다. 산성 그룹, 예를 들어, 카복시 그룹 COOH를 함유하는 당해 화학식 I의 화합물의 염은 예를 들어, 나트륨염, 칼륨염, 마그네슘염 및 칼슘염과 같은 알칼리 금속염 또는 알칼린 토금속 염 및 또한 테트라메틸암모늄 또는 테트라에틸암모늄과 같은 생리학적으로 허용되는 4급 암모늄 이온과의 염 및 암모니아 및 생리학적으로 허용되는 유기 아민(예를 들어, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 에틸아민, 트리에틸아민, 에탄올아민 또는 트리스-(2-하이드록시에틸)아민)과의 염이다. 화학식 I의 화합물에 포함되는 염기성 그룹, 예를 들어, 아미노 그룹 또는 구아니디노 그룹은 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산 또는 인산과 같은 무기산과 산 부가염을 형성하거나 유기 카복실산 및 설폰산(예를 들어, 포름산, 아세트산, 옥살산, 시트르산, 락트산, 말산, 숙신산, 말론산, 벤조산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 메탄설폰산 또는 p-톨루엔설폰산)과 산 부가염을 형성한다. 예를 들어, 구아니디노 그룹 및 카복시 그룹과 같은 염기성 그룹과 산성 그룹을 동시에 함유하는 화학식 I의 화합물은 또한 본 발명에 포함되는 양쪽성이온(베타인)으로서 존재할 수 있다.
화학식 I의 화합물의 염은 당해 기술 분야의 기술자에게 공지된 통상적인 방법, 예를 들어, 화학식 I의 화합물을 용매 또는 분산제중의 무기산 또는 유기산 또는 염기와 배합함으로써 수득될 수 있거나 양이온 교환 또는 음이온 교환에 의해 기타 염으로부터 수득될 수 있다. 본 발명은 또한 생리학적으로 낮은 내성 때문에 약제에 직접 사용하기에는 적합하지 않지만 예를 들어, 화학식 I의 화합물을 화학적으로 추가로 변형시킨 중간체로서 또는 생리학적으로 허용되는 염을 제조하기 위한 출발 물질로서 적합한 화학식 I의 화합물의 모든 염을 포함한다. 본 발명은 추가로, 화학식 I의 화합물의 모든 용매화물, 예를 들어, 수화물 또는 알콜과의 부가물을 포함한다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 유도체 및 변형체, 예를 들어, 프로드럭, 보호 형태 및 생리학적으로 허용되는 유도체 뿐만 아니라 화학식 I의 화합물의 활성 대사물을 포함한다. 본 발명은 특히, 생리학적 조건하에서 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있는 화학식 I의 화합물의 프로드럭 및 보호된 형태에 관한 것이다. 화학식 I의 화합물에 대해 적합한 프로드럭, 즉, 목적하는 방식으로 개선된 성질, 즉, 용해도, 생물유용성 또는 작용 시간의 관점에서 개선된 성질을 갖는 화학식 I의 화합물의 화학적으로 변형된 유도체는 당해 기술분야의 기술자에게 공지되어 있다. 프로드럭에 관한 보다 상세한 정보는 다음과 같은 표준 문헌에 기재되어 있다: Design of Produrgs, H. Bundgaard(ed.), Elsevier, 1985,, Fleisher et al., Advanced Drug Delivery Reviews 19 (1996) 115-130; H. Bundgaard, Drugs ofthe Future 16(1991) 443, 이 모두는 본원에 참조문헌으로서 인용된다. 화학식 I의 화합물에 대해 적합한 프로드럭은 특히, 아미노 그룹 및 구아니디노 그룹과 같은 아실화 가능한 질소 함유 그룹의 아실 프로드럭 및 카바메이트 프로드럭 및 또한 화학식 I의 화합물에 존재할 수 있는 카복실산 그룹의 에스테르 프로드럭 및 아미드 프로드럭이다. 아실 프로드럭 및 카바메이트 프로드럭에서, 하나 이상의, 예를 들어, 1개 또는 2개의 당해 그룹내 질소 원자상의 수소 원자가 아실 그룹 또는 카바메이트로 치환되거나 바람직하게 (C1-C6)-알킬옥시카보닐 그룹으로 치환된다. 아실 프로드럭 및 카바메이트 프로드럭을 위해 적합한 아실 그룹 및 카바메이트 그룹은 예를 들어, Rp1-CO- 및 Rp2-O-CO-(여기서, Rp1은 수소, (C1-C18)-알킬, (C3-C8)-사이클로알킬, (C3-C8)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬-, (C6-C14)-아릴, Het-, (C6-C14)-아릴-(C1-C4)-알킬 또는 Het-(C1-C4)-알킬-이고 Rp2는 수소를 제외하고는 Rp1에 대해 정의된 바와 같다)이다.
본 발명의 추가의 양태는 화학식 I의 화합물의 프로드럭, 바람직하게는 (C1-C6)-아실 프로드럭 및 (C1-C6)-알킬옥시카보닐 프로드럭이다.
본 발명은 또한 하기에 기술된 하나 이상의 합성 단계를 수행함을 포함하는 화학식 I의 화합물이 수득될 수 있는 제조 방법에 관한 것이다. 화학식 I의 화합물은 일반적으로 예를 들어, 집중적인 합성 과정에서 화학식 I의 화합물로부터 역합성적으로 유도될 수 있는 2개 이상의 단편을 연결하여 제조될 수 있다. 화학식 I의 화합물의 제조 과정에서, 일반적으로 각각의 합성 단계에서 목적하지 않은 반응 또는 부반응을 유발할 수 있는 작용성 그룹을, 후에 목적하는 작용성 그룹으로 전환되는 전구체 그룹 형태로 도입하거나 합성 문제에 적당한 보호 그룹 전략에 따라 작용성 그룹을 일시적으로 차단하는 것이 유리하거나 필요할 수 있다. 당해 전략은 당해 기술분야의 기술자에게 널리 공지되어 있다[문헌참조: Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, 1991]. 전구체 그룹의 예로서 니트로 그룹 및 시아노 그룹이 언급될 수 있고 이것은 후에 환원에 의해 예를 들어, 촉매 수소화에 의해 아미노 그룹 및 아미노메틸 그룹으로 각각 전환될 수 있다. 보호 그룹은 또한 고형상을 의미할 수 있고 고형상으로부터의 절단이 보호 그룹을 제거함을 의미한다. 당해 기술의 용도는 당해 기술 분야의 기술자에게 공지되어 있다[문헌참조: Burgess K(Ed.) Solid Phase Organic Synthesis, New York: Wiley, 2000]. 예를 들어, 페놀 하이드록시 그룹이 보호 그룹으로서 작용하는 트리틸폴리스티렌 수지에 부착될 수 있고 합성 후반 단계에서 TFA로 처리하여 당해 분자는 당해 수지로부터 절단된다.
예를 들어, 화학식 I의 화합물을 제조하기 위해, 화학식 XI의 빌딩 블록을 화학식 XII의 단편과 반응시킨다.
H-NR10-V
상기식에서,
R0, Q, Q', X는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같지만 작용성 그룹은 또한 임의로 전구체 형태로 존재할 수 있거나 당해 기술 분야의 기술자에게 공지된 보호 그룹에 의해 보호될 수 있고 예를 들어, 아미노 그룹은 3급-부틸옥시카보닐 그룹 또는 벤질옥시카보닐 그룹으로 보호될 수 있고,
R1', R1'', R1'''및 R1''''는 수소로서 정의되거나 화학식 I의 화합물에서 R1에 대해 정의된 바와 같지만 또한 임의로 전구체 그룹 형태로 존재하거나 당해 기술 분야의 기술자에게 공지된 보호 그룹에 의해 보호될 수 있고, 예를 들어, 하이드록시 그룹은 폴리스티렌 수지에 부착될 수 있고,
Y는 친핵적으로 치환가능한 이탈 그룹 또는 하이드록실 그룹이고,
R10및 V는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같지만, 작용성 그룹이 또한 임의로 전구체 그룹 형태로 존재할 수 있거나 보호 그룹으로 보호될 수 있다.
화학식 XI에서 COY 그룹은 바람직하게 카복실산 그룹 COOH이거나 활성화된 카복실산 유도체이다. 따라서, Y는 예를 들어, 하이드록실, 할로겐, 특히, 염소 또는 브롬, 알콕시, 특히, 메톡시 또는 에톡시, 아릴옥시, 예를 들어, 페녹시 또는 펜타플루오로페녹시, 페닐티오, 메틸티오, 2-피리딜티오 또는 질소 원자를 통해 결합된 질소 헤테로사이클의 잔기, 특히 아졸 잔기, 예를 들어, 1-이미다졸릴일 수 있다. Y는 추가로, 예를 들어, ((C1-C4)-알킬)-O-CO-O- 또는 톨릴설포닐옥시이고 이어서 활성화된 산 유도체는 혼합 무수물일 수 있다.
Y가 하이드록실인 경우, 우선 카복실산은 예를 들어, 당해 기술 분야의 기술자에게 널리 공지된 펩타이드 커플링에 사용되는 다양한 방법중 하나에 의해 활성화된다. 적합한 활성화제의 예는 O-((시아노(에톡시카보닐)메틸렌)아미노)-1,1,3,3- 테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TOTU)(문헌참조: Konig et al., Proc. 21st Europ. Peptide Symp. 1990(eds. Giralt, Andreu), Escom, Leiden 1991, p. 143), O-(벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HBTU), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU)(문헌참조: L.A. Carpino, J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 4397), 또는 디사이클로헥실카보디이미드 또는 디이소프로필카보디이미드와 같은 카보디이미드이다. 카복실산 작용 활성화는 또한 예를 들어, 디사이클로헥실카보디이미드 및 펜타플루오로페놀을 사용하여 카복실산 그룹을 펜타플루오로페닐 에스테르로 전환시킴에 의해 유리하게 수행될 수 있다. 활성화된 카복실산 유도체를 제조하기 위해 적합한 수많은 방법은 또한 문헌[참조: J. March, Advanced Organic Chemistry, Fourth Edition, John Wiley & Sons, 1992]에 상세하게 기재되어 있다. 활성화에 이어서 화학식 III의 화합물과의 반응은 일반적으로 불활성 용매 또는 희석제, 예를 들어, DCM, 클로로포름, THF, 디에틸 에테르, n-헵탄, n-헥산, n-펜탄, 사이클로헥산, 디이소프로필 에테르, 메틸 3급-부틸 에테르, 아세토니트릴, DMF, DMSO, 디옥산, 톨루엔, 벤젠, 에틸 아세테이트 또는 이들 용매의 혼합물의 존재하에 경우에 따라 예를 들어, 칼륨 3급-부톡사이드 또는 트리부틸아민 또는 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민과 같은 염기를 첨가하면서 수행된다.
수득한 생성물은 작용성 그룹이 또한 전구체 형태로 존재할 수 있거나 보호 그룹에 의해 보호될 수 있는 화학식 I의 화합물이다. 임의의 보호 그룹 또는 전구체 그룹이 존재하는 경우, 이들은 공지된 방법[문헌참조: Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, 1991]에 의해 제거되거나 각각 목적하는 최종 그룹으로 전환된다. 3급 부틸 에스테르 및 유리된 카복실산으로서 보호된 카복실 산 그룹이 최종 화합물로서 제조되어야만 하는 경우, 보호 그룹은 트리플루오로아세트산과 반응시켜 제거될 수 있거나, 3급-부틸옥시카보닐 보호 그룹은 트리플루오로아세트산으로 처리하여 제거될 수 있다. 이어서, 경우에 따라, 수득한 화합물과의 추가의 반응은 예를 들어, 아실화 반응 또는 에스테르화 반응과 같은 표준 방법에 의해 수행될 수 있거나 화합물은 당해 기술 분야의 기술자에게 공지된 표준 방법에 의해 생리학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭으로 전환될 수있다.
다른 화학식 I의 화합물은 상기된 바와 같은 유사한 방식으로 화학식 XIII의 단편을 단편 XII와 커플링시켜 제조될 수 있다.
R0-Q-X-Q'-W-C(O)-Y
상기식에서,
R0, Q, Q', X 및 Y는 화학식 I의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같고,
W는 화학식 III의 서브구조이지만 작용성 그룹은 또한 임의로 전구체 그룹의 형태로 존재할 수 있거나 당해 기술 분야의 기술자에게 공지된 보호 그룹에 의해 보호될 수 있고, 예를 들어, 아미노 그룹은 3급-부틸옥시카보닐 그룹 또는 벤질옥시카보닐 그룹으로 보호될 수 있거나 하이드록시 그룹이 폴리스티렌 수지로 부착될 수 있다.
화학식 XI, XII 및 XIII의 단편은 당해 기술 분야의 기술자에게 널리 공지된 방법[문헌참조: E.g. in J March, Advanced Organic Chemistry, 4thEdition, John Wiley & Sons, 1992; RC Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, New York 1989]에 의해 제조된다.
본 발명의 화합물은 혈액 응고 효소 인자 Xa 및/또는 인자 VIIa의 활성을 억제하는 세린 프로테아제 억제제이다. 특히, 이들은 인자 Xa에 대한 고도의 활성 억제제이다. 이들은 억제가 요구되지 않는 기타 프로테아제의 활성을 실질적으로억제하지 않을 정도로 특이적인 세린 프로테아제 억제제이다. 화학식 I의 화합물의 활성은 예를 들어, 하기에 기술된 분석에서 또는 당해 기술 분야의 기술자에게 공지된 기타 분석에서 결정될 수 있다. 인자 Xa 억제와 관련하여, 본 발명의 바람직한 양태는 하기된 분석에서 결정된 바와 같이 인자 VIIa에 대한 부수적인 억제의 존재 유무하에 인자 Xa 억제에 대해 1이하의 Ki를 갖는 화합물을 포함하고 바람직하게, 이것은 억제가 요구되지 않는 응고 및 섬유소융해에 관여하는 기타 프로테아제의 활성을 실질적으로 억제하지 않는다(동일한 농도의 억제제를 사용하였을 경우). 본 발명의 화합물은 인자 Xa 촉매 활성을 프로트롬비나제 복합체내에서 또는 가용성 서브유니트로서 직접적으로 억제하거나 인자 Xa의 프로트롬비나제 복합체로의 어셈블리를 억제함에 의해 간접적으로 억제한다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용되는 염 및/또는 약제(또는 약물)로서 사용하기 위한 이의 프로드럭, 인자 Xa 및/또는 인자 VIIa를 억제하거나 혈액 응고, 염증 반응 또는 섬유소 융해에 효과를 나타내거나 상기 또는 하기에 언급되는 질환을 치료하거나 예방하기 위한 약제를 제조하기 위한, 예를 들어, 심혈관 장애, 혈전색전성 질환 또는 재발협착증을 치료하고 예방하기 위한 약제를 제조하기 위한 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용되는 염 및/또는 이의 프로드럭의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 인자 Xa 및/또는 인자 VIIa를 억제하거나 혈액 응고 또는 섬유소 융해에 효과를 나타내거나 상기 또는 하기에 언급된 질환의 치료 또는 예방을 위한, 예를 들어, 심혈관 장애, 혈전색전성 질환 또는 재발협착증의 치료 및 예방에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용되는 염 및/또는 이의 프로드럭의 용도 및 상기 치료 및 예방을 위한 방법을 포함하는 당해 목적을 성취하기 위한 치료 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 통상적인 약제학적으로 허용되는 담체, 즉, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 물질 또는 부형제 및/또는 보조제 또는 부가제 뿐만 아니라 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 염 및/또는 이의 프로드럭의 유효량을 포함하는 약제(또는 약제학적 조성물)에 관한 것이다.
비정상적인 혈전 형성, 급성 심근 경색, 불안정 협심증, 혈전색전증, 혈전용해 치료 또는 경피 경관 혈관성형술과 관련된 급성 혈관 폐색, 일과성 허혈 발작, 발작, 복부, 무릎 및 둔부 수술 후 낮은 정도로 정맥에서 발생하는 병리학적 혈전 형성, 폐 혈전색전증, 또는 패혈증 쇼크, 특정 바이러스 감염 또는 암의 발병동안에 혈관계에서 발생하는 파종 전신 정맥내 응고장애와 같은 질환 상태를 치료하는 것이 바람직하다.
화학식 I의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용되는 염 및 이의 프로드럭은 치료 또는 예방용 약제로서 동물, 바람직하게는 포유동물 및 특히 사람에게 투여될 수 있다. 이들은 단독으로 또는 혼합되거나 소화관 투여를 허용하는 약제 형태로 투여될 수 있다.
약제는 예를 들어, 환제, 정제, 락커 정제, 제피정, 과립제, 경질 및 연질 젤라틴 캅셀제, 용제, 시럽, 에멀젼, 현탁제 또는 에어로졸 혼합물 형태로 경구적으로 투여될 수 있다. 그러나 또한 직장으로, 예를 들어, 좌제 형태로 투여되거나또는 비경구적으로 예를 들어, 주사 용제 또는 주입 용제, 마이크로캅셀제, 이식물 또는 로드 형태로 정맥내, 근육내 또는 피하내로 또는 경피 또는 국소적으로, 예를 들어, 연고, 용제 또는 팅크제의 형태로 또는 또 다른 방법에서 예를 들어, 에어로졸 또는 비강 분무로 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 약제는 자체 공지된 방법 및 당해 기술 분야에 기술자에게 익숙한 방법으로 제조하고 약제학적으로 허용되는 비활성 무기 및/또는 유기 담체는 화학식 I의 화합물 및/또는 이의(이들의) 생리학적으로 허용되는 염 및/또는 이의(이들의) 프로드럭에 추가로 사용된다. 환제, 정제, 제피정 및 경질 젤라틴 캅셀제를 제조하기 위해 예를 들어, 락토스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 탈크, 스테아르산 또는 이의 염등을 사용할 수 있다. 경질 젤라틴 캅셀제 및 좌제를 위한 담체는 예를 들어, 지방, 왁스, 반고체 및 액체 폴리올, 천연 또는 경화 오일등이다. 용제, 예를 들어, 주사 용제 또는 에멀젼 또는 시럽을 위해 적합한 담체는 예를 들어, 물, 식염수, 알콜, 글리세롤, 폴리올, 슈크로스, 전화당, 글루코스, 식물성 오일등이다. 마이크로캅셀제, 이식물 또는 로드를 위해 적합한 담체는 예를 들어, 글리콜산 및 락트산의 공중합체이다. 약제는 통상적으로 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용되는 염 및/또는 이의 프로드럭 약 0.5 내지 90중량%를 포함한다. 약제중에 화학식 I의 활성 성분 및/또는 이의 생리학적으로 허용되는 염 및/또는 이의 프로드럭의 양은 통상적으로 약 0.5mg 내지 약 1000mg, 바람직하게는 약 1mg 내지 약 500mg이다.
화학식 I의 활성 성분 및/또는 이의 생리학적으로 허용되는 염 및/또는 프로드럭 및 담체 물질에 추가로, 약제는 부가제, 예를 들어, 충전제, 붕해제, 결합제, 윤활제, 습윤제, 안정화제, 유화제, 방부제, 감미제, 착색제, 향제, 증점제, 희석제, 완충 물질, 용매, 가용화제, 저장부 효과를 성취하기 위한 제제, 삼투압을 변화시키는 제제, 제피제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 이들은 또한 2개 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 염 및/또는 이의 프로드럭을 함유할 수 있다. 약제가 2개 이상의 화학식 I의 화합물을 함유하는 경우, 각각의 화합물은 약제의 전반적인 특정 약리학적 프로필에 따라 선택될 수 있다. 예를 들어, 짧은 작용 시간을 갖는 고효능성 화합물은 저효능의 장시간 작용 화합물과 배합될 수 있다. 화학식 I의 화합물에서 치환체의 선택에 따라 허용되는 유동성은 화합물의 생물학적 및 생리화학적 성질을 상당히 조절할 수 있게 해줌으로써 당해 목적에 맞는 화합물을 선택할 수 있다. 추가로, 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용되는 이의 염 및/또는 이의 프로드럭에 추가로, 약제는 또한 하나 이상의 치료학적 또는 예방학적 활성 성분을 함유할 수 있다.
인자 Xa 및/또는 인자 VIIa의 억제제로서, 화학식 I의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용되는 이의 염 및 이의 프로드럭은 일반적으로 인자 Xa 및/또는 인자 VIIa의 활성이 관여하거나 바람직하지 못한 정도의 활성을 나타내거나 인자 Xa 및/또는 인자 VIIa를 억제하거나 이의 활성을 저하시킴에 의해 유리하게 영향 받을 수 있는 증상의 치료 및 예방을 위해 적합하고 인자 Xa 및/또는 인자 VIIa를 억제하거나 이들 활성을 저하시킴에 의한 예방, 개선 또는 치료는 담당 의사에 의해 수행된다. 인자 Xa 및/또는 인자 VIIa의 억제가 혈액 응고 및 섬유소 융해에 영향을 주기 때문에, 화학식 I의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용되는 염 및 이의 프로드럭은 일반적으로 혈액 응고를 저하시키는데 적합하고 혈액 응고 시스템의 활성이 관여하거나 바람직하지 못한 정도로 나타나는 증상의 치료 및 예방 또는 혈액 응고를 저하시켜 유리하게 영향 받을 수 있는 증상의 치료 및 예방을 위해 적합하고 혈액 응고 시스템의 활성을 저하시키는 예방, 개선 또는 치료는 담당 의사에 의해 진행된다. 따라서 본 발명의 특정 과제는 특히. 개인에게 있어서, 원치 않는 혈액 응고를, 화학식 I의 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 염 또는 이의 프로드럭 뿐만 아니라 이를 위한 약제 유효량을 투여함에 의해 예방하거나 억제하는 것이다.
화학식 I의 화합물이 유리하게 사용될 수 있는 증상은 예를 들어, 심혈관 장애, 혈전색전성 질환 또는 예를 들어, 감염 또는 수술과 연관된 합병증을 포함한다. 본 발명의 화합물은 또한 염증 반응을 감소시키는데 사용될 수 있다. 화학식 I의 화합물이 사용될 수 있는 치료 또는 예방을 위한 특정 장애의 예는 관상 심장 질환, 심근 경색, 협심증, 혈관 재발협착증, 예를 들어, PTCA와 같은 혈관성형수술 후 재발협착증, 성인 호흡 곤란 증후군, 다중 기관 부전증, 발작 및 파종 혈관내 응고 장애이다. 수술과 연관된 관련 합병증의 예는 수술 후 일어잘 수 있는 심정맥 및 기부 정맥 혈전증과 같은 혈전증이다. 이의 약리학적 활성 관점에서, 본 발명의 화합물은 헤파린과 같은 기타 항응고제를 대체하거나 보충할 수 있다. 본 발명의 화합물의 사용은 예를 들어, 또 다른 항응고제와 비교하여 비용을 절감시킬 수 있다.
화학식 I의 화합물을 사용하는 경우, 투여량은 담당 의사에게 통상적이고 공지되어 있는 바와 같이 광범위 한계치 내에서 다양할 수 있고 개인 각각의 증상에 적합해야만 한다. 예를 들어, 이것은 사용되는 특정 화합물, 치료될 질환의 특성 및 중증성, 투여 방식 및 스케줄 또는 급성 또는 만성 증상이 치료될 것인지 또는 예방 차원인지에 따라 다양하다. 적합한 투여량은 의학 분야에 널리 공지된 임상 방법을 사용하여 성취될 수 있다. 일반적으로, 체중 75kg의 성인에서 목적하는 결과를 성취하기 위한 하루 투여량은 0.01mg/kg 내지 100mg/kg, 바람직하게는 0.1 mg/kg 내지 50mg/kg, 특히, 0.1 mg/kg 내지 10mg/kg(각각의 경우 체중 kg 당 mg)이다. 하루 투여량은 세분될 수 있고 특히, 비교적 대량의 투여에 있어서 몇회, 예를 들어, 2, 3 또는 4회 나누어 투여할 수 있다. 통상적으로, 개인 행동에 따라 지적된 하루 투여량을 상향 또는 하향 조절할 필요가 있을 수 있다.
화학식 I의 화합물은 또한 개인과는 별도로 항응고제로서 유리하게 사용될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물의 유효량을 새롭게 채혈된 혈액 샘플과 접촉시켜 혈액 샘플의 응고를 에방할 수 있다. 추가로, 화학식 I의 화합물 및 이의 염은 예를 들어, 시험관내 진단에서 진단 목적으로 사용될 수 있고 생화학적 연구에서 보조제로서 사용될 수 있다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물은 인자 Xa 및/또는 인자 VIIa의 존재 여부를 동정하기 위한 분석법 또는 실질적으로 정제된 형태로 인자 Xa 및/또는 인자 VIIa를 분리하기 위한 분석법에서 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 예를 들어, 방사능동위원소로 표지될 수 있고 인자 Xa 및/또는 인자 VIIa에 결합한 표지된 화합물은 특정 표지를 검출하는데 유용한 통상적인 방법을사용하여 검출된다. 따라서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 염은 생체내, 시험관내 또는 생체외에서 인자 Xa 및/또는 인자 VIIa 활성의 위치 또는 양을 검출하기 위한 프로브로서 사용될 수 있다.
추가로, 화학식 I의 화합물은 기타 화합물, 특히, 예를 들어, 작용성 그룹의 치환 또는 변형을 도입하여 화학식 I의 화합물로부터 수득될 수 있는 약제학적 활성 성분의 제조를 위한 합성 중간체로서 사용될 수 있다.
본 발명의 다양한 양태의 활성에 실질적으로 영향을 주지 않는 변화는 본원에 기재된 발명에 포함되는 것으로 이해된다. 따라서, 하기의 실시예는 단지 설명을 위한 것이지 본 발명을 제한하고자 하는 것은 아니다.
사용되는 약어:
3급 부틸 tBu
디클로로메탄 DCM
디에틸 아조디카복실레이트 DEAD
디이소프로필 아조디카복실레이트 DIAD
N,N'-디이소프로필카보디이미드 DIC
N,N-디이소프로필-N-에틸아민 DIEA
N,N-디메틸포름아미드 DMF
디메틸설폭사이드 DMSO
O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'- HATU
테트라메틸우로늄-헥사플루오로포스페이트
1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸 HOAt
N-에틸모르폴린 NEM
메탄올 MeOH
테트라하이드로푸란 THF
트리플루오로아세트산 TFA
화합물 합성의 최종 단계에서, 트리플루오로아세트산 또는 아세트산과 같은 산이 사용되는 경우, 예를 들어, 트리플루오로아세트산이 2급 부틸 그룹을 제거하는데 사용되는 경우 또는 화합물이 몇몇 경우에, 예를 들어 동결 건조 과정의 세부적인 사항에 의존하여 산을 함유하는 용출제를 사용하는 크로마토그래피로 정제되는 경우, 화합물은 사용되는 산의 염의 형태로, 예를 들어, 아세트산 염 또는 트리플루오로아세트산 염 또는 염산염의 형태로 부분적으로 또는 완전하게 수득된다.
실시예 1: (S)-(1-카르밤이미도일-피페리딘-4-일)-{3-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에톡시]-5-하이드록시-벤조일아미노)-아세트산 메틸 에스테르
(a) 3,5-디하이드록시-벤조산 알릴 에스테르
스크류 캡핑된 바이엘중의 3,5-디하이드록시벤조산 1.5g에 알릴 알콜 10g을 첨가하고 바이엘을 닫고 -20℃로 냉각시킨다. 반응 바이엘의 냉각 함유물에 격막을 통해 주사기로 트리메틸실릴 클로라이드 5mL을 첨가한다. 반응 바이엘을 실온으로 가온시키고 16시간동안 교반한다. 바이엘을 주의 깊게 개방하고 이의 내용물을 환저 플라스크로 옮긴다. 용매를 감압하게 제거하고 잔사 고체를 감압하에 12시간동안 수산화칼륨상에서 건조시킨다. 반고체 생성물을 후소 합성 단계에서 추가의 정제 없이 사용한다. 생성물을 HPLC로 분석하고 순수한 아세토니트릴(용매 A) 및 0.1%의 수성 트리플루오로아세트산(용매 B)의 유속 2.5ml/분에서 5cm C18역상 칼럼상에서의 체류 시간은 3.65이다. 생성물의 특성은 다음과 같다:
1H NMR(DMSO-d6, 350MHz): δ= 6.87(s, 2H, 방향족); 6.44(s, 1H, 방향족);5.85-5.96(m, 1H); 5.16 내지 5.33(m, 2H); 4.65-4.67(dd, 2H).
(b) (2'-클로로)-클로로트리틸-폴리스티렌 수지(0.39mmol; 로딩 1.3mmol/g Cl) 300mg을 4mL의 디클로로에탄으로 처리하고 수지를 실온에서 30분동안 방치하여 팽윤시킨다. 용매를 여과 제거하고 수지를 5ml의 무수 디클로로메탄중에서 3,5-디하이드록시-벤조산 알릴 에스테르 227mg 및 DIEA 0.4mL로 처리한다. 수지 현탁액을 3 내지 4시간동안 60℃에서 교반시킨다. 수지를 DMF(3회), DCM(5회) 및 DMF(5회)로 세척하고 다음 단계에 사용한다.
(c) 단계 (b)의 수지를 무수 THF(3회)로 세척하고 트리페닐포스핀 511mg 및 2,4-디클로로펜에틸 알콜을 함유하는 무수 THF 4mL중에 현탁시킨다. 현탁액을 -15℃로 냉각시키고 DIAD 0.384ml을 첨가한다. 수지 현탁액을 실온에서 12시간동안 교반시킨다. 용매를 여과 제거하고 수지를 THF(9회), DMF(5회), DCM(5회)으로 세척한다. 수지를 다음 단계에 사용한다.
(d) 단계 (c)의 수지를 DCM중에 현탁시키고 1,3-디메틸바비투르산 365mg을 아르곤하에 Pd(O)(PPh3)445mg의 존재하에 첨가한다. 수지 현탁액을 실온에서 1시간동안 교반시킨다. 용매를 여과 제거하고 수지를 DCM으로 세척하고 건조시킨다.
(e) 단계 (d)의 건조된 수지를 DMF로 세척하고 HOAt 265mg 및 DIC 0.302ml을 함유하는 3ml의 DMF에 현탁시킨다. 수지를 5분동안 교반시키고 (S)-아미노-[1-(3급-부톡시카보닐아미노-이미노-메틸)-피페리딘-4-일]-아세트산 613mg을 첨가한다. 수지 현탁액을 12시간동안 교반시킨다. 수지를 DMF 및 DCM으로 세척하고 감압하에6 내지 8시간동안 건조시킨다.
(f) 단계 (e)의 건조 수지를 50% TFA를 함유하는 DCM중에 현탁시키고 실온에서 45분동안 교반시킨다. 수지 현탁액을 여과하고 DCM:TFA(1:1)로 세척하고 세척물을 절단 여과물과 배합한다. 절단 용액을 감압 건조시킨다. 고체 새성물을 30%의 수성 아세토니트릴로부터 동결건조시키고 조 생성물을 역상 C18칼럼상에서 HPLC로 정제한다. 목적하는 생성물을 함유하는 분획물을 모으고 동결건조시켜 백색 고체로서 (S)-(1-카르밤이미도일-피페리딘-4-일)-{3-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에톡시]-5-하이드록시-벤조일아미노}-아세트산 메틸 에스테르를 수득한다. 생성물을 LC/MS로 동정한 결과 m/e가 523(M+H)+이다.
실시예 2: 4-브로모-N-(1-카르밤이미도일-피페리딘-4-일메틸)-3-[2-(2,4-디클로로페닐)-에톡시]-5-하이드록시-벤즈아미드
(a) 4-브로모-3,5-디하이드록시-벤조산 알릴 에스테르
당해 화합물을 3,5-디하이드록시-벤조산 알릴 에스테르[실시예 1(a)]와 유사하게 제조하지만 3,5-디하이드록시벤조산 대신에 4-브로모-3,5-디하이드록시벤조산을 사용한다.1H NMR (DMSO-d6, 350MHz):δ=7.04(s, 2H, 방향족); 5.97-6.06(m, 1H); 5.25-5.40(m,2H); 4.73-4.75(dd, 2H).
(b) 표제 화합물을 실시예의 단계 (b) 내지 (f)와 유사하게 합성하지만 차이점은 하기와 같다:
단계 (b)에서, 3,5-디하이드록시-벤조산 알릴 에스테르 대신에 4-브로모-3,5-디하이드록시-벤조산 알릴 에스테르를 사용한다;
단계 (e)에서, (S)-아미노-[1-(3급-부톡시카보닐아미노-이미노-메틸)-피페리딘-4-일]-아세트산 메틸 에스테르 대신에 [(4-아미노메틸-피페리딘-1-일)-이미노-메틸]-카르밤산 3급-부틸 에스테르를 사용한다. 최종 생성물을 HPLC로 정제하고 LC/MS로 특성을 분석한 결과 m/e는 543.3(M+H)+이다.
실시예 3: N-(1-카르밤이미도일-피페리딘-4-일메틸)-3-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에톡시]-5-하이드록시-4-메틸-벤즈아미드
(a) 3,5-디하이드록시-4-메틸벤조산 알릴 에스테르
당해 화합물을 3,5-디하이드록시-벤조산 알릴 에스테르[실시예 1(a)]와 유사하게 제조하지만 3,5-디하이드록시벤조산 대신에 3,5-디하이드록시-4-메틸벤조산을 사용한다.
(b) 표제 화합물을 실시예 2와 유사하게 합성하지만 차이점은 다음과 같다:
4-브로모-3,5-디하이드록시-벤조산 알릴 에스테르 대신에 3,5-디하이드록시-4-메틸-벤조산 알릴 에스테르를 사용한다. 최종 생성물을 HPLC로 정제하고 LC/MS로 특성을 분석한 결과 m/e가 478.8(M+H)+이다.
상기 실시예와 유사하게 하기 실시예의 화합물을 LC/MS로 특성화한다.
실시예 11: N-(1-(카르밤이미도일-피페리딘-4-일메틸)-3-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에톡시]-4-메톡시-벤즈아미드
(a) 3-하이드록시-4-메톡시-벤조산 메틸 에스테르
티오닐 클로라이드 10ml을 0℃에서 메탄올 250ml에 첨가한다. 용액을 10분동안 교반시키고 3-하이드록시-4-메톡시벤조산 25g을 첨가한다. 반응을 실온에서 16시간동안 교반시킴에 이어서 3시간동안 50℃로 가열한다. 용매를 감압하에 제거한다. 잔사를 다음 단계에서 직접 사용한다.
(b) 3-[2-(2,4-디클로로페닐)-에톡시]-4-메톡시-벤조산 메틸 에스테르
트리페닐포스핀 20g 및 3-하이드로시-4-메톡시-벤조산 메틸 에스테르 10g을 무수 THF 200ml중에 용해시킨다. 용액을 0℃ 내지 10℃로 냉각시키고 30ml의 무수 THF중의 DEAD 11.4ml의 용액을 20분에 걸쳐 적가한다. 반응을 실온으로 가온시키고 45분동안 교반시킨다. 10ml의 무수 THF중의 2-(2,4-디클로로페닐)-에탄올 11.3ml 용액을 냉각과 함께 첨가한다. 반응을 실온에서 16시간동안 교반시킴에 이어서 용매를 감압하에 제거한다. 잔사를 n-헵탄:에틸 아세테이트/1:1로 처리한다. 여과물을 감압하에 건조시킨다. 생성물을 n-헵탄:에틸 아세테이트/4:1에 이어서 n-헵탄:에틸 아세테이트/3:1로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제한다.수율 17g.
(c) 3-[2-(2,4-디클로로페닐)-에톡시]-4-메톡시-벤조산
3-[2-(2,4-디클로로페닐)-에톡시]-4-메톡시-벤조산 메틸 에스테르 17g을 메탄올:물/3:1의 200ml중에 용해시킨다. 수산화리튬 1수화물 4.1g을 용액에 첨가하고 반응물을 16시간동안 실온에 이어서 2시간동안 90℃에서 교반시킨다. 용액을 실온으로 냉각시킴에 이어서 반 농축된 염산으로 산성화시킨다. 용매를 감압하에 제거하고 잔사를 온수로 2회 세척하여 염을 제거한다.
(d) 53mg의 카보닐디이미다졸을 첨가하여 DMF 2ml중의 3-[2-(2,4-디클로로페닐)-에톡시]-4-메톡시-벤조산 100mg의 용액을 활성화시킨다. 실온에서 2시간동안 교반시킨 후에, 4-아미노메틸-피페리딘-1-카복스아미딘 하이드로클로라이드 90mg 및 DMSO 2ml을 첨가하고 혼합물을 밤새 교반시킨다. 이어서, 3ml의 물로 희석시키고 켐 용출R카트릿지를 통해 여과시키고 에틸 아세테이트로 용출시켜 감압 농축시킨후 백색 고체를 수득한다. 프렙용 HPLC(C18역상 칼럼, 0.5% TFA를 사용한 H2O/MeCN 농도구배로 용출)에 의해 정제하고 동결건조시켜 표제 화합물 30mg(20%)을 백색 분말로서 수득한다.
MS(ESI +) m/e 479.3(M+H) 클로로 패턴
실시예 12: 3-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에톡시]-N-(1-이미노-에틸)-피페리딘-4-일메틸]-4-메틸-벤즈아미드; 트리플루오로-아세트산과의 화합물
3-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에톡시]-4-메틸-벤조산 50mg 및 C-[1-(1-이미노-에틸)-피페리딘-4-일]-메틸아민 디-트리플루오로아세트산 염 58.9g을 DMF 5ml중에 용해시킨다. 0℃로 냉각시킨 후, HATU 64.3mg 및 NEM 70.8mg을 첨가한다. 혼합물을 0℃에서 2시간동안 실온에서 3시간동안 교반시킨다. 용매를 감압 제거하고 잔사를 프렙용 HPLC(C18 역상 칼럼)(농도 구배 아세토니트릴 물(0.1% 트리플루오로-아세트산) 90:10 내지 0:100)로 정제한다. 생성물을 함유하는 분획물을 증발시키고 동결건조시킨다. 수율:48mg(54%), MS:462.2/464.3(M+H)+.
실시예 13: N-(1-카르밤이미도일-피페리딘-4-일메틸)-3-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에톡시-4-메틸-벤즈아미드; 트리플루오로-아세트산과의 화합물
3-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에톡시]-4-메틸-벤조산 50mg 및 4-아미노메틸-피페리딘-1-카복스아미딘 디하이드로클로라이드 35.2mg을 DMF 5ml중에 용해시킨다. 0℃로 냉각시킨 후, HATU 64.3mg 및 NEM 70.8mg을 첨가한다. 혼합물을 0℃에서 2시간동안 및 실온에서 3시간동안 교반시킨다. 용매를 감압 제거하고 잔사를 프렙용 HPLC(C18역상 칼럼)(농도 구배 아세토니트릴 물(0.1% 트리플루오로-아세트산 함유)90:10 내지 0:100)로 정제한다. 생성물 함유 분획물을 증발시키고 동결건조시킨다.
수율: 45mg(51%), MS:463.3/465.3(M+H)+
실시예 14:{아미노-[4-{3-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에톡시]-4-메틸-벤조일아미노}-메틸)-피페리딘-1-일]-메틸렌}-카르밤산 벤질 에스테르
3-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에톡시]-4-메틸-벤조산 97mg 및 [아미노-(4-아미노메틸-피페리딘-1-일)-메틸렌]-카르밤산 벤질 에스테르 트리플루오로아세트산 염 124.3mg을 DMF 5ml중에 용해시킨다. 0℃로 냉각시킨 후, HATU 136mg 및 NEM 106mg을 첨가한다. 혼합물을 0℃에서 2시간동안 및 실온에서 3시간동안 교반시킨다. 용매를 감압 제거하고 잔사를 프렙용 HPLC(C18역상 칼럼)(농도 구배 아세토니트릴물(0.1% 트리플루오로-아세트산 함유)90:10 내지 0:100)로 정제한다. 생성물 함유 분획물을 증발시키고 동결건조시킨다.
수율: 146mg(79.5%), MS:597.3/599.3(M+H)+
약리학적 시험
인자 Xa 또는 인자 VIIa 또는 트롬빈, 플라스민 또는 트립신과 같은 기타 효소를 억제하는 화학식 I의 화합물의 능력은 효소 활성을 50% 억제하는 화학식 I의 화합물의 농도, 즉, 억제 상수 Ki와 관련된 IC50값을 측정하여 평가할 수 있다. 정제된 효소는 비색 분석에 사용한다. 기질 가수분해 속도를 50% 저하시키는 억제제의 농도는 가수분해의 상대적 속도 대 화학식 I의 화합물의 로그 농도를 플롯팅한 후 선형 회귀에 의해 결정한다. 억제 상수 Ki를 계산하기 위해, IC50값을 하기 수학식 I를 사용한 기질과의 경쟁에 대해 보정한다.
상기식에서,
Km은 마이클리스-멘텐 상수[문헌참조: Chen and Prusoff, Biochem. Pharmacol. 22(1973), 3099-3108; I.H. Segal, Enzyme Kinetics, 1975, John Wiley & Sons, New York, 100-125, 이것은 본원에 참조문헌으로서 인용된다]이다.
a) 인자 Xa 분석
인자 Xa 활성 억제를 측정하기 위한 분석에서, TBS-PEG 완충액(50mM 트리스-HCl, pH 7.8, 200mM NaCl, 0.05%(w/v) PEG-8000, 0.02%(w/v)NaN3)을 사용한다. IC50을 코스타르 반 영역 미세역가 플레이트의 적절한 웰에서 TBS-PEG중의 사람 인자 Xa(Enzyme Research Laboratories, Inc.; South Bend, Indiana) 25㎕, TBS-PEG중의 DMSO 10%(v/v) 40㎕ 또는 TBS-PEG중의 10%(v/v)DMSO중에 희석된 시험될 화합물의 다양한 농도 및 TBS-PEG중의 기질 S-2765(N(α)-벤질옥시카보닐-D-Arg-Gly-L-Arg-p-니트로아닐리드(Kabi Pharmacia, Inc.; Franklin, Ohio)를 배합하여 결정한다.
화학식 I의 화합물 및 효소를 예비 항온처리하여 분석을 수행한다. 이어서, 기질을 첨가하여 최종 용적 100㎕가 되도록 하여 분석을 개시한다. 비색 기질 가수분해의 초기 속도를, 시간 과정의 선형 부분(일반적으로 기질 첨가후 1.5분)동안에 25℃에서 바이오텍 장치 동력학적 플레이트 판독기(Ceres UV 900HDi)를 사용하여 405nm에서의 흡광도 변화를 감지하여 측정한다. 효소 농도는 0.5nM이고 기질 농도는 140μM이다.
b) 인자 VIIa 분석
인자 VIIa/조직 인자 활성에 대한 억제 활성은 이전에 기술한 바와 같이 비색 분석법을 사용하여 측정한다(문헌참조: J.A. Ostrem et al., Biochemistry 37(1998) 1053-1059, 이것은 본원에 참조문헌으로서 인용된다). 동력학적 분석법은 동력학적 플레이트 판독기(Molecular Devices Spectramax 250)를 사용한 반 영역 미세역가 플레이트(Costar Corp., Cambridge, Massachusetts)중에서 25℃에서수행한다. 전형적인 분석은 10% DMSO/TBS-PEG 완충액(50mM 트리스, 15mM NaCl, 5mM CaCl2, 0.05% PEG 8000, pH 8.15)중의 억제제 희석액 40㎕와 배합된 사람 인자 VIIa 25㎕ 및 TF(각각의 최종 농도, 5nM 및 10nM)로 이루어진다. 15분 예비 항온처리한 후, 비색 기질 S-2288(D-Ile-Pro-Arg-p-니트로아닐리드, Pharmacia Hepar Inc., 500 μM 최종 농도) 35㎕를 첨가하여 분석을 개시한다.
하기의 시험 결과(인자 Xa의 억제를 위한 억제 상수 Ki(FXa))를 수득한다:
실시예 1: Ki(FXa) 2.116 μM,
실시예 2: Ki(FXa) 0.0137 μM,
실시예 3: Ki(FXa) 0.0585 μM,
실시예 4: Ki(FXa) 0.4635 μM,
실시예 6: Ki(FXa) 2.280 μM,
실시예 11: Ki(FXa) 0.189 μM,
실시예 12: Ki(FXa) 0.14 μM,
실시예 13: Ki(FXa) 0.173 μM,
실시예 14: Ki(FXa) 5.077 μM(프로드럭).

Claims (11)

  1. 화학식 I의 화합물, 이의 입체이성질체, 임의 비율의 이의 혼합물 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 I
    상기식에서,
    R0는 1. 페닐(여기서, 페닐은 치환되지 않거나, 서로 독립적으로 R2에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된다) 또는 2. 환 헤테로원자로서 1개 또는 2개의 질소 원자를 함유하는 모노- 또는 바이사이클릭 5 내지 10원 헤테로아릴(여기서, 헤테로아릴은 치환되지 않거나, 서로 독립적으로 R2에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된다)이고,
    R2는 1. -NO2, 2. 할로겐, 3. -CN, 4. -OH, 5. -NH2, 6. (C1-C8)-알킬옥시(여기서, 알킬옥시는 치환되지 않거나, 서로 독립적으로, 할로겐, 아미노 그룹, 하이드록시 그룹 또는 메톡시 그룹에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된다) 또는 7. -(C1-C8)-알킬(여기서, 알킬은 치환되지 않거나, 서로 독립적으로, 할로겐, 아미노그룹, 하이드록시 그룹 또는 메톡시 그룹에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된다)이고,
    Q 및 Q'는 서로 독립적으로 동일하거나 상이하고 직접 결합, -O-, -S-, -NR10-, -C(O)NR10-, -NR10C(O)-, -S(O)-, -SO2-, -NR10-SO2-, -SO2-NR10- 또는 -C(O)-이고,
    R10은 수소 원자 또는 (C1-C4)-알킬-이고,
    X는 1. 직접 결합, 2. (C1-C6)-알킬렌(여기서, 알킬렌은 치환되지 않거나, 서로 독립적으로 할로겐, 아미노 그룹 또는 하이드록시 그룹에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된다) 또는 3. (C3-C6)-사이클로알킬렌(여기서, 사이클로알킬렌은 치환되지 않거나, 서로 독립적으로, 할로겐, 아미노 그룹 또는 하이드록시 그룹에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된다)이고,
    단, Q, X 및 Q'중 하나 이상은 직접 결합이 아니고,
    D는 탄소, 산소, 황 및 질소 그룹 이외의 원자 또는 화학식 III구조의 화합물[이것은 1. 모노- 또는 바이사이클릭 5 내지 10원 카보사이클릭 아릴 그룹(여기서, 5 내지 10원 카보사이클릭 아릴 그룹은 치환되지 않거나, 서로 독립적으로 R1에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된다), 2. 페닐(여기서, 페닐은 치환되지 않거나, 서로 독립적으로 R1에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된다), 3. 환 헤테로원자로서 질소, 황 또는 산소와 같은 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 모노- 또는 바이사이클릭 5 내지 10원 헤테로사이클릭 그룹(Het)(여기서, Het 그룹은 치환되지 않거나, 서로 독립적으로 R1에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된다) 또는 4. 피리딜(여기서, 피리딜은 치환되지 않거나, 서로 독립적으로 R1에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된다)이다]이고,
    R1은 1. 할로겐, 2. -NO2, 3. -CN, 4. R11R12N-(여기서, R11R12는 서로 독립적으로 수소 원자, (C1-C4)-알킬 또는 (C1-C6)-아실이다), 5. (C1-C8)-알킬아미노-(여기서, 알킬은 치환되지 않거나, 서로 독립적으로 R13에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된다), 6. -OH, 7. -SO2-NH2, 8. (C1-C8)-알킬옥시-(여기서, 알킬은 치환되지 않거나, 서로 독립적으로 R13에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된다), 9. (C6-C14)-아릴(여기서, 아릴은 치환되지 않거나, 서로 독립적으로 R13에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된다), 10. (C1-C8)-알킬-(여기서, 알킬은 치환되지 않거나, 서로 독립적으로 R13에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된다), 11. 하이드록시카보닐-(C1-C8)-알킬우레이도-(여기서, 알킬은 치환되지 않거나, 서로 독립적으로 R13에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된다), 12. (C1-C8)-알킬옥시카보닐-(C1-C8)-알킬우레이도(여기서, 알킬은 치환되지 않거나, 서로 독립적으로 R13에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된다), 13. (C1-C8)-알킬설포닐(여기서, 알킬은 치환되지 않거나, 서로 독립적으로 R13에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된다) 또는 14. -C(O)-NR14R15(여기서, R14및 R15는 서로 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C4)-알킬이다)이거나,
    인접한 환 탄소원자에 결합된 2개의 R1잔기가 이들이 결합한 탄소원자와 함께 화학식 I에 도시된 환에 축합된 방향족 환(이때, 2개의 R1잔기에 의해 형성된 환은 치환되지 않거나, 서로 독립적으로 R13에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된다)을 형성하거나,
    R11및 R12는 이들이 결합한 질소 원자와 함께 포화 또는 불포화 5 또는 6원 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환을 형성하고 질소 원자 함유 R11및 R12는 산소, 황 및 질소로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 환 헤테로원자를 함유할 수 있으며 이때, 1개 또는 2개의 환 탄소 원자는 옥소에 의해 치환되어 -C(O)- 잔기를 형성할 수 있고,
    R13은 1. 할로겐, 2. -NO2, 3. -CN, 4. -OH, 5. (C1-C8)-알킬-, 6. (C1-C8)-알킬옥시-, 7. -CF3또는 8. -NH2이고,
    V는 화학식 IIa, 화학식 IIb, 화학식 IIc, 화학식 IId, 화학식 IIe또는 화학식 IIf의 잔기[여기서, L은 직접 결합 또는 (C1-C3)-알킬렌(여기서, 알킬렌은 치환되지 않거나, 서로 독립적으로 A에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된다)이고, A는 1. 수소원자, 2. -C(O)-OH, 3. -C(O)-O-(C1-C4)-알킬(여기서, 알킬은 치환되지 않거나, 서로 독립적으로, -OH, -NH2또는 (C1-C4)-알콕시에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된다), 4. -C(O)-NR4R5, 5. (C1-C4)-알킬-(여기서, 알킬은 치환되지 않거나, 서로 독립적으로 -OH, -NH2또는 -(C1-C4)-알콕시에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된다), 6. -SO2-NH2또는 7. -SO2-CH3이고, U는 -NH2, (C1-C4)-알킬-, -NH-C(O)-O-(C1-C4)-알킬 또는 -NH-C(O)-O-(C1-C4)-알킬-아릴이고, M은 수소 원자, (C1-C3)-알킬 또는 -OH이다]이고,
    R4및 R5는 서로 독립적으로 동일하거나 상이하고 1. 수소원자, 2. (C1-C12)-알킬-(여기서, 알킬은 치환되지 않거나, 상기 정의된 바와 같이 서로 독립적으로 R13에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된다), 3. (C6-C14)-아릴-(C1-C4)-알킬-(여기서, 알킬 및 아릴은 치환되지 않거나, 상기 정의된 바와 같이 서로 독립적으로 R13에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된다), 4. (C6-C14)-아릴-(여기서, 아릴은 치환되지 않거나, 상기 정의된 바와 같이 서로 독립적으로 R13에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된다), 5. Het-(여기서, Het는 치환되지 않거나, 상기 정의된 바와 같이 서로 독립적으로 R13에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된다) 또는 6. Het-(C1-C4)-알킬-(여기서, 알킬 및 Het-는 치환되지 않거나, 상기 정의된 바와 같이 서로 독립적으로 R13에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된다)이거나,
    R4및 R5는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 포화된 3원 내지 8원 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환을 형성하고 질소원자 함유 R4및 R5는 산소, 황 및 질소로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 환 헤테로원자를 함유할 수 있다.
  2. 제1항에 있어서,
    R0이 페닐(여기서, 페닐은 치환되지 않거나, 서로 독립적으로 R2에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된다) 또는 피리딜(여기서, 피리딜은 치환되지 않거나, 서로 독립적으로 R2에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된다)이고,
    R2가 1. -NO2, 2. 할로겐, 3. -CN, 4. -OH, 5. -NH2, 6. (C1-C4)-알킬옥시(여기서, 알킬옥시는 치환되지 않거나, 서로 독립적으로 할로겐, 아미노 그룹, 하이드록시 그룹 또는 메톡시 그룹에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된다) 또는 7. -(C1-C4)-알킬(여기서, 알킬은 치환되지 않거나, 서로 독립적으로 할로겐, 아미노 그룹, 하이드록시 그룹 또는 메톡시 그룹에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된다)이고,
    Q, Q', X, R1, R11및 R12가 제1항에서 정의된 바와 같고,
    D가 탄소 및 질소 그룹 이외의 원자 또는 화학식 III의 구조의 화합물[이것은, 1. 페닐(여기서, 페닐은 치환되지 않거나, 서로 독립적으로 R1에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된다) 또는 2. 피리딜(여기서, 피리딜은 치환되지 않거나, 서로독립적으로 R1에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된다)이다]이고,
    R13이 1. 할로겐, 2. -NO2, 3. -CN, 4. -OH, 5. (C1-C4)-알킬-, 6. (C1-C4)-알킬옥시-, 7. -CF3또는 8. -NH2이고,
    R10이 수소 원자 또는 메틸이고,
    V가 제1항에서 정의된 바와 같이 화학식 IIa, IIb, IIc, IId, IIe 또는 IIf의 단편[여기서, L, U, M, R4및 R5는 제1항에서 정의된 바와 같고, A는 1. 수소 원자, 2. -C(O)-OH, 3. -C(O)-O-(C1-C4)-알킬(여기서, 알킬은 치환되지 않거나, 서로 독립적으로 -OH, -NH2또는 -(C1-C4)-알콕시에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된다다), 4. -C(O)-NR4R5(여기서, R4및 R5는 제1항에서 정의한 바와 같다) 또는 5. (C1-C4)-알킬-(여기서, 알킬은 치환되지 않거나, 서로 독립적으로 -OH, -NH2또는 -(C1-C4)-알콕시에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된다)이다]인 화학식 I의 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R0가 페닐(여기서, 페닐은 서로 독립적으로 R2에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된다) 또는 피리딜(여기서, 피리딜은 서로 독립적으로 R2에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된다)이고,
    R2가 1. -NH2, 2. 할로겐, 3. -CN, 4. -OH, 5.(C1-C4)-알킬옥시(여기서, 알킬옥시는 치환되지 않거나, 아미노 그룹에 의해 치환된다) 또는 6. -(C1-C4)-알킬(여기서, 알킬은 치환되지 않거나, 아미노 그룹에 의해 치환된다)이고,
    Q 및 Q'가 서로 독립적으로 동일하거나 상이하고, 직접 결합, -O-, -C(O)NR10, -NR10C(O), -NR10-SO2- 또는 SO2-NR10이고,
    X가 1. 직접 결합 또는 2. (C1-C4)-알킬렌(여기서, 알킬렌은 치환되지 않거나, 서로 독립적으로 할로겐, 아미노 그룹 또는 하이드록시 그룹에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된다)이고,
    D가 탄소 및 질소 그룹 이외의 원자 또는 화학식 III의 구조의 화합물[이것은 페닐 또는 피리딜(여기서, 페닐 및 피리딜은 치환되지 않거나, 서로 독립적으로 R1에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된다)이다]이고,
    R1이 1. 할로겐, 2. -NO2, 3. -CN, 4. -NH2, 5. (C1-C4)-알킬아미노-(여기서, 알킬은 치환되지 않거나, 서로 독립적으로 R13에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된다), 6. -OH, 7. -SO2-NH2, 8. (C1-C4)-알킬옥시-(여기서, 알킬은 치환되지 않거나, 서로 독립적으로 R13에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된다), 9. (C6-C14)-아릴(여기서, 아릴은 치환되지 않거나, 서로 독립적으로 R13에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된다), 10. (C1-C4)-알킬-(여기서, 알킬은 치환되지 않거나, 서로 독립적으로 R13에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된다), 11. (C1-C4)-알킬설포닐-(여기서, 알킬은 치환되지 않거나, 서로 독립적으로 R13에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된다), 12. -C(O)-NR14R15(여기서, R14R15는 서로 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C4)-알킬-이다), 13. R11R12N-(여기서, R11및 R12는 제1항에서 정의된 바와 같다) 또는 14. -NR4R5이고,
    R13이 1. 할로겐, 2. -NO2, 3. -CN, 4. -OH, 5. (C1-C4)-알킬-, 6. (C1-C4)-알킬옥시-, 7. -CF3또는 8. -NH2이고,
    R10이 수소 원자 또는 메틸이고,
    V가 제1항에서 정의된 바와 같은 화학식 IIa, IIb, IIc, IId, IIe 또는 IIf의 단편[여기서, L은 직접 결합 또는 (C1-C3)-알킬렌-이고, A는 수소 원자, -C(O)-OH, C(O)-O-(C1-C4)-알킬, -C(O)-NR4R5(여기서, R4및 R5는 제1항에서 정의한 바와 같다) 또는 (C1-C4)-알킬이고, U는 -NH2, 메틸, -NH-C(O)-O-(C1-C4)-알킬 또는 -NH-(C(O)-O-(CH2)-페닐이고, M은 수소 원자, (C1-C3)-알킬- 또는 -OH이고, R4및 R5는 서로 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C4)-알킬이다]인 화학식 I의 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    R0이 페닐 또는 피리딜(여기서, 페닐 및 피리딜은 서로 독립적으로 R2에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된다)이고,
    R2가 1. 할로겐, 2. -CN, 3. (C1-C4)-알킬옥시-(여기서, 일킬옥시는 치환되지 않거나, 할로겐 또는 아미노 그룹에 의해 치환된다) 또는 4. -(C1-C4)-알킬(여기서, 알킬은 치환되지 않거나, 아미노 그룹 또는 할로겐에 의해 치환된다)이고,
    Q 및 Q'가 서로 독립적으로 동일하거나 상이하고 직접 결합, -O-, -C(O)NR10, -NR10C(O)-, NR10-SO2- 또는 -SO2-NR10-이고,
    X가 -(C1-C3)-알킬렌-(여기서, 알킬렌은 치환되지 않거나, 서로 독립적으로 할로겐, 아미노 그룹 또는 하이드록시 그룹에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된다)이고,
    D가 탄소원자 또는 화학식 III의 구조의 화합물[이것은 페닐(여기서, 페닐은 치환되지 않거나, 서로 독립적으로 R1에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된다)이다]이고,
    R1이 1. 할로겐, 2. -NO2, 3. -CN, 4. -NH2, 5. (C1-C4)-알킬아미노-(여기서, 알킬은 치환되지 않거나, 서로 독립적으로 R13에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된다), 6. -OH, 7. -SO2-NH2, 8. (C1-C4)-알킬옥시-(여기서, 알킬은 치환되지 않거나, 서로 독립적으로 R13에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된다), 9. (C6-C14)-아릴(여기서, 아릴은 치환되지 않거나, 서로 독립적으로 R13에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된다), 10. (C1-C4)-알킬-(여기서, 알킬은 치환되지 않거나, 서로 독립적으로 R13에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된다), 11. (C1-C4)-알킬설포닐-(여기서, 알킬은 치환되지 않거나, 서로 독립적으로 R13에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된다), 12. -C(O)-NR14R15(여기서, R14R15는 서로 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C4)-알킬-이다), 13. R11R12N-(여기서, R11및 R12는 제1항에서 정의된 바와 같다) 또는 14. -NR4R5(여기서, R4및 R5는 제1항에서 정의한 바와 같다)이고,
    R13이 1. 할로겐, 2. -CF3, 3. -NH2, 4. -OH, 5. (C1-C4)-알킬- 또는 6. (C1-C4)-알킬옥시이고,
    R10이 수소원자이고,
    V가 화학식 IIa, IIb, IIc 또는 IId의 단편[여기서, L은 직접 결합 또는 (C1-C2)-알킬렌-이고, A는 수소 원자, -C(O)-OH, -C(O)-O-(C1-C4)-알킬, -C(O)-NR4R5또는 (C1-C4)-알킬이고, U는 -NH2, 메틸, -NH-C(O)-O-(C1-C4)-알킬 또는 -NH-C(O)-O-(CH2)-페닐이고, M은 수소 원자 또는 (C1-C3)-알킬-이다]인 화학식 I의 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    R0가 페닐(여기서, 페닐은 서로 독립적으로 R2에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된다)이고,
    R2가 1. 할로겐, 2. (C1-C4)-알킬옥시(여기서, 알킬옥시는 치환되지 않거나, 할로겐 또는 아미노 그룹에 의해 치환된다) 또는 3. -(C1-C4)-알킬(여기서, 알킬은 치환되지 않거나, 아미노 그룹 또는 할로겐에 의해 치환된다)이고,
    Q 및 Q'가 서로 독립적으로 동일하거나 상이하고, 직접 결합, -O-, -C(O)NR10-, -NR10C(O)-, -NR10-SO2, 또는 -SO2-NR10-이고,
    X가 -(C1-C3)-알킬렌-이고,
    D가 탄소 원자 또는 화학식 III의 구조의 화합물[이것은 페닐(여기서 페닐은치환되지 않거나, 서로 독립적으로 R1에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된다)이다]이고,
    R1이 1. 할로겐, 2. -NO2, 3. -CN, 4. -NH2, 5. (C1-C4)-알킬아미노-(여기서, 알킬은 치환되지 않거나, 서로 독립적으로 R13에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된다), 6. -OH, 7. -SO2-NH2, 8. (C1-C4)-알킬옥시-(여기서, 알킬은 치환되지 않거나, 서로 독립적으로 R13에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된다), 9. (C1-C4)-알킬-(여기서, 알킬은 치환되지 않거나, 서로 독립적으로 R13에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된다), 10. (C1-C4)-알킬설포닐-(여기서, 알킬은 치환되지 않거나, 서로 독립적으로 R13에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된다), 11. -C(O)-NR14R15(여기서, R14R15는 서로 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C2)-알킬-이다), 12. R11R12N-(여기서, R11및 R12는 제1항에서 정의된 바와 같다) 또는 13. -NR4R5이고,
    R13이 1. 할로겐, 2. -CF3, 3. -NH2, 4. -OH, 5. (C1-C4)-알킬- 또는 6. (C1-C4)-알킬옥시-이고,
    R10이 수소원자이고,
    V가 제1항에서 정의된 바와 같이, 화학식 IIa, IIb, IIc 또는 IId의 단편(여기서, L은 직접 결합 또는 (C1-C2)-알킬렌-이고, A는 수소원자, -C(O)-OH, -C(O)-O-(C1-C4)-알킬, -C(O)-NR4R5또는 -(C1-C4)-알킬이고, U는 -NH2, 메틸, -NH-C(O)-O-(C1-C4)-알킬 또는 -NH-C(O)-O-(CH2)-페닐이고, M은 수소원자 또는 메틸이고, R4및 R5는 서로 독립적으로 수소원자 또는 메틸이다)인 화학식 I의 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    R0이 페닐(여기서, 페닐은 서로 독립적으로 R2에 의해 이치환된다)이고,
    R2가 1. 할로겐, 2. (C1-C2)-알킬옥시-(여기서, 알킬옥시는 치환되지 않거나, 아미노 그룹에 의해 치환된다) 또는 3. -(C1-C4)-알킬(여기서, 알킬은 치환되지 않거나, 아미노 그룹에 의해 치환된다)이고,
    Q 및 Q'가 서로 독립적으로 동일하거나 상이하고 직접 결합 또는 -O-이고,
    X가 -CH2-CH2-이고,
    D가 탄소 원자 또는 화학식 III의 구조의 화합물[이것은 페닐(여기서, 페닐은 치환되지 않거나, 서로 독립적으로 R1에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된다)이다]이고,
    R1이 1. 할로겐, 2. -OH, 3. -NH2, 4. -C(O)-NR14R15(여기서, R14R15는 서로 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C2)-알킬-이다), 5. (C1-C3)-알킬옥시-(여기서, 알킬은 치환되지 않거나, 서로 독립적으로 R13에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된다) 또는 6. (C1-C3)-알킬-(여기서, 알킬은 치환되지 않거나, 서로 독립적으로 R13에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된다)이고,
    R13이 불소 또는 염소이고,
    R10이 수소 원자이고,
    V가 제1항에서 정의된 바와 같이 화학식 IIa, IIb, IIc 또는 IId의 단편(여기서, L은 직접 결합 또는 (C1-C2)-알킬렌-이고, A는 수소원자, -C(O)-OH, -C(O)-O-(C1-C4)-알킬, -C(O)-NR4R5또는 -(C1-C4)-알킬이고, U는 -NH2, 메틸, -NH-C(O)-O-(C1-C4)-알킬 또는 -NH-C(O)-O-(CH2)-페닐이고, M은 수소원자이고, R4및 R5는 서로 독립적으로 수소원자 또는 메틸이다)인 화학식 I의 화합물.
  7. a) 화학식 XI의 빌딩 블록을 화학식 XII의 단편과 반응시키는 단계 또는
    b) 화학식 XIII의 단편을 단편 XII와 커플링시키는 단계를 포함하는, 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 다른 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법.
    화학식 XI
    화학식 XII
    H-NR10-V
    화학식 XIII
    R0-Q-X-Q'-W-C(O)-Y
    상기식에서,
    R0, Q, Q', X, R10및 V는 제1항 내지 제6항에서 정의된 바와 같고 W는 화학식 III의 구조를 지니지만 R0, Q, R1, Q', X, R10, W 및 V 작용성 그룹은 또한 보호된 형태 또는 전구체 그룹의 형태로 존재할 수 있고,
    Y는 친핵적으로 치환 가능한 이탈 그룹 또는 하이드록실 그룹이거나 또한 화학식 XIII의 경우 폴리스티렌 수지에 부착될 수 있는 하이드록실 그룹이다.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 염 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제.
  9. 인자 Xa 및/또는 인자 VIIa의 억제 또는 혈액 응고 또는 섬유소 융해에 효과를 나타내는 약제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 염 및/또는 이의 프로드럭의 용도.
  10. 제9항에 있어서, 혈액 응고, 염증 반응, 섬유소 융해, 심혈관 장애, 혈전색전성 질환, 재발협착증, 비정상적 혈전 형성, 급성 심근 경색, 불안정 협심증, 혈전 용해 치료법과 연관된 급성 혈관 폐색, 혈전색전증, 복부, 무릎 및 둔부 수술후 정맥에서 낮은 정도로 발생하는 경피 병리학적 혈전 형성, 경관 관상 혈관성형수술, 일과성 허혈 발작, 발작, 폐 혈전 색전증의 위험성, 특정 바이러스 감염 또는 암, 패혈성 쇼크동안에 혈관계에서 발생하는 혈관내 응고 형성, 관상 심장 질환, 심근 경색, 협심증, 혈관 재발협착증, 예를 들어, PTCA형 혈관성형술후 재발협착증, 성인 호흡 곤란 증후군, 다중 기관 부전증, 발작 및 파종 혈관내 응고 장애, 수술후 발생할 수 있는 심정맥형 혈전증 및 기부 정맥 혈전증에 효과를 나타내는 용도.
  11. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 프로드럭, 바람직하게, 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 (C1-C6)-아실 또는 (C1-C6)-알킬옥시카보닐 프로드럭.
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