KR20040012747A - 펙소페나딘 염산염의 다형체 - Google Patents
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
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- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
Abstract
본 발명은 펙소페나딘 염산염 형의 신규한 결정형(V, VI 및 VIII 내지 XV) 및 그것의 제조 방법, 그리고 펙소페나딘 염산염의 무정형 및 다른 결정형의 제조 방법을 제공한다.형(XIV 및 XV)은 에틸 아세테이트의 용매화물인 반면에, IX형은 무수물이지만, MTBE 또는 시클로헥산의 용매화물로서 결정화될 수 있다. 이러한 형은 히스타민에 의해 야기되는 징후를 경감시키기 위하여 사람과 동물에게 투여하는 데 유용하다. 또한, 본 발명은 신규한 결정형의 약학 조성물을 제공한다.
Description
하기 화학식 I의 4-[4-[4-(히드록시디페닐메틸)-1-피페리딘일]-1-히드록시부틸]-α,α-디메틸벤젠아세트산(펙소페나딘)은 H1수용체 길항물질이며, 유용한 항히스타민 약물이다. 이는 중추 신경계 조직으로의 투과성이 낮고, 항무스카린 활성이 미약하여 전신성 부작용이 적게 된다.
펙소페나딘의 항히스타민 활성은 본 명세서에서 참고로 인용하는 미국 특허 제4,254,129호에 최초로 개시되어 있다. 이 특허 문헌에 의하면, 펙소페나딘은 에틸 α,α-디메틸페닐 아세테이트 및 4-클로로부티로일 클로라이드를 출발 물질로 하여 프리델-크래프트 조건 하에서 반응하여 생성될 수 있다. 염화물은 프리델-크래프트 산물로부터 α,α-디페닐-4-피페리딘메탄올로 치환하여 4-[4-[4-(히드록시디페닐메틸)-1-피페리딘일]-1-옥소부틸]-α,α디메틸벤젠아세테이트를 얻고, 이를 염산염으로서 분리한다. 그후, 케톤을 PtO/H2로 환원시키고, 에스테르기를 가수분해하여 펙소페나딘 염산염을 산출한다.
펙소페나딘의 또 다른 제법은 미국 특허 제5,578,610호, 제5,589,487호, 제5,581,011호, 제5,663,412호, 제5,750,703호, 제5,994,549호, 제5,618,940호, 제5,631375호, 제5,644,061호, 제5,650,516호, 제5,652,370호, 제5,654,433호, 제5,663,353호, 제5,675,009호, 제5,375,693호 및 제6,147,216호에 기재되어 있다.
본 발명은 단위 세포 내의 분자의 입체 형태 및 배향으로부터 산출되는 펙소페나딘 염산염의 고상 물성에 관한 것이다.
본 명세서에서 참고로 인용하는 미국 특허 제5,738,872호, 제5,932,247호 및 제5,855,912호에는 I형 내지 IV형으로 표기한 펙소페나딘 염산염의 4 종의 결정형이 개시되어 있다. 이 특허 문헌 및 관련 특허에 의하면, II형 및 IV형은 수화물형이고, I형 및 III형은 무수물형인 것으로 기재되어 있다. 각 형태는 융점, DSC 프로필에서의 흡열 개시점 및 PXRD를 특징으로 한다. I형은 모세관 융점 범위가 196℃ 내지 201℃이며, DSC 흡열의 개시점이 195℃ 내지 199℃이고, 분말 X선 회절("PXRD") 패턴의 d-간격이 14.89, 11.85, 7.30, 6.28, 5.91, 5.55, 5.05, 4.96, 4.85, 4.57, 4.45, 3.94, 3.89, 3.84, 3.78, 3.72, 3.63, 3.07, 3.04, 2.45 Å인 것으로 보고되었다. II형은 모세관 융점 범위가 100℃ 내지 105℃이고, DSC 흡열 개시점이 124℃ 내지 126℃이며, PXRD 패턴의 d-간격이 7.8, 6.4, 5.2, 4.9, 4.7, 4.4, 4.2, 4.1, 3.7, 3.6, 3.5 Å인 것으로 보고되었다. III형은 모세관 융점 범위가 166℃ 내지 171℃이고, DSC 흡열 개시점이 166℃이며, PXRD 패턴의 d-간격은 8.95, 4.99, 4.88, 4.75, 4.57, 4.47, 4.46, 3.67, 3.65 Å인 것으로 보고되었다. 실시예 2에서, IV형은 115℃ 내지 116℃에서 분해가 발생하는 것으로 보고되었다. 일반적인 설명에서, DSC 흡열의 개시점은 146℃인 것으로 보고되어 있다. IV형은 PXRD 패턴의 d-간격이 10.38, 6.97, 6.41, 5.55, 5.32, 5.23, 5.11, 4.98, 4.64, 4.32, 4.28, 4.12, 4.02, 3.83, 3.65, 3.51, 3.46 및 2.83 Å인 것으로 보고되어 있다.
미국 특허 제5,738,872호에는 I형 내지 IV형의 상호전환 방법이 개시되어 있다. I형의 수성 재결정화를 사용하여 I형을 산출할 수 있다. II형 또는 IV형의 물-최소화 재결정 또는 공비 증류는 I형을 산출한다. III형은 II형의 물-최소화 재결정화에 의하여 얻을 수 있는 것으로 보고되어 있다. III형의 결정화 소화를 사용하여 I형을 얻을 수 있다. II형 및 IV형은 실시예 1 및 2에 기재된 바와 같이 4-[4-[4-(히드록시디페닐메틸)-1-피페리딘일]-1-옥소부틸]-α,α디메틸벤젠아세테이트의 붕수소화나트륨을 사용한 환원 반응에 의하여 직접 얻을 수 있다.
미국 특허 제4,254,129호의 실시예 2에서, 펙소페나딘 염기는 4:1 에탄올:메탄올 반응 용매를 증발시키고, 부탄온 또는 메탄올-부탄온 혼합물로부터 잔류물을 재결정화시켜 케톤 전구체의 산화백금 환원 반응 후 분리한다. 생성물은 185℃ 내지 187℃ 범위에서 용융되는 것으로 보고되어 있다.
국제 특허 출원 공개 WO 00/71124Al호에는 무정형 펙소페나딘 염산염이 펙소페나딘 염산염의 용액의 동결 건조 또는 분무 건조에 의하여 생성될 수 있는 것으로 개시되어 있다. 생성물은 IR 스펙트럼 및 무특징 PXRD 패턴을 특징으로 한다.
본 발명은 펙소페나딘 염산염의 신규한 결정 형태 및 펙소페나딘 염산염의 각종 형태의 제조 방법에 관한 것이다.
관련 출원의 참조
본 출원은 본 명세서에서 참고로 인용하는 미국 가출원 제60/282,521호(2001년 4월 9일 출원); 제60/307,752호(2001년 7월 25일 출원); 제60/314,396호(2001년 8월 23일 출원); 제60/336,930호(2001년 11월 8일 출원); 제60/339,041호(2001년 12월 7일 출원); 제60/344,114호(2001년 12월 28일 출원); 제60/361,780호(2002년 3월 4일 출원) 및 제60/363,482호(2002년 3월 11일 출원)의 우선권 주장을 소급 적용한다.
발명의 분야
본 발명은 펙소페나딘 염산염의 고상 화학 및 이의 활성 약학적 제제로서의 용도에 관한 것이다.
도 1은 펙소페나딘 염산염 V형의 PXRD 패턴이다.
도 2는 펙소페나딘 염산염 VI형의 PXRD 패턴이다.
도 3은 펙소페나딘 염산염 VIII형의 PXRD 패턴이다.
도 4는 펙소페나딘 염산염 VIII형의 차등 주사 열량(DSC) 열분석도이다.
도 5는 중량 손실 대 온도의 관계를 도시한 DTG 프로필(열중량계 분석)이다.
도 6은 펙소페나딘 염산염 IX형의 PXRD 패턴이다.
도 7은 펙소페나딘 염산염 IX형의 DSC 열분석도이다.
도 8은 중량 손실 대 온도의 관계를 도시한 펙소페나딘 염산염 X형의 DTG 프로필이다.
도 9는 펙소페나딘 염산염 X형의 PXRD 패턴이다.
도 10은 펙소페나딘 염산염 XI형의 PXRD 패턴이다.
도 11은 펙소페나딘 염산염 XII형의 PXRD 패턴이다.
도 12는 펙소페나딘 염산염 XII형에 대한 FTIR 스펙트럼이다.
도 13은 펙소페나딘 염산염 XIII형에 대한 PXRD 패턴이다.
도 14는 펙소페나딘 염산염 XIII형에 대한 DSC 온도 기록도이다.
도 15는 펙소페나딘 염산염 XIII형의 FTIR 스펙트럼이다.
도 16은 펙소페나딘 염산염 XIV형에 대한 PXRD 패턴이다.
도 17은 펙소페나딘 염산염 XIV형에 대한 DSC 온도 기록도이다.
도 18은 펙소페나딘 염산염 XV형에 대한 PXRD 패턴이다.
도 19는 펙소페나딘 염산염 XV형에 대한 DSC 온도 기록도이다.
도 20은 펙소페나딘 염산염 XIV형에 대한 FTIR 스펙트럼이다.
도 21은 펙소페나딘 염산염 XV형에 대한 FTIR 스펙트럼이다.
도 22는 실시예 3의 방법에 의하여 제조된 비결정형 펙소페나딘 염산염에 대한 PXRD 패턴이다.
발명의 상세한 설명
본 명세서에서 사용되는 "MTBE"란, 메틸 t-부틸 에테르(또는 t-부틸 메틸 에테르)를 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 "염산염 VIII형 내지 XV형"이란, 펙소페나딘 염산염VIII형, 염산염 IX형, MTBE 및 IX형의 시클로헥산 용매화물, 염산염 X형, 염산염 XI형, 염산염 XII형, 염산염 XIII형, 염산염 XIV형 및 염산염 XV형을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 "약 A 내지 B"란, 별도로 특정하지 않는 한 "약 A 내지 약 B"를 의미한다.
측정된 양과 관련하여 본 명세서에서 사용되는 "약"이란, 측정 목적과 측정 장치의 정밀성과 같은 정도의 수준으로 측정을 실시하는 당업자에 의하여 예측되는, 측정된 양에서의 통상적 변화량을 의미하는 것이다. 시간의 양과 관련하여 사용될 경우, "약"은 그의 통상적인 의미를 가질 수 있으며, 예를 들면, "60 시간" 보다는 "약 수 일"과 같이, 표현을 간략화하기 위하여 시간의 양을 가늠하는데 사용될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 침전(또는 "침전물")은 결정화(또는 "결정")과 동일한 의미로 사용되었으며, 이는 고체 물질을 얻는 것을 의미한다.
한 가지 구체예에서, 본 발명은 THF 중의 펙소페나딘 염산염 용액을 제조하는 단계, 이 용액으로부터 THF 일부를 분리하는 단계, C5-C12포화 탄화수소를 THF에 첨가하여 상층 및 하층(여기서, 하층은 유성임)을 형성하는 단계, 상기 하층과 상층을 분리하는 단계 및 상기 하층을 건조시켜 비결정형 펙소페나딘을 얻는 단계를 포함하는, 비결정형 펙소페나딘의 제조 방법을 제공한다.
우선, THF 중의 펙소페나딘 염산염 용액을 제조한다. 이 용액을 제조하기 위하여, 펙소페나딘 유리 염기를 사용하여 염산염 형으로 전환될 수 있다. 예를 들면, 유리 염기는 THF 중에 용해시킨 후 염산과 접촉함으로써 염산염로 전환될 수 있다. 전환 후, THF 일부를 상기 용액으로부터 바람직하게는 증발에 의하여 제거한다. 이때 압력을 감소시키거나 또는 온도를 상승시켜 상기 증발 과정을 촉진시킬 수 있다.
당업자는 상이한 부피의 THF를 제거하더라도 결과물을 반드시 변화시키는 것은 아니라는 것을 이해할 것이다. 상기 THF는 그 부피가 포화 탄화수소의 부피에 비하여 무시할 수 있을 정도이되, 완전히 증발되지는 않을 정도까지 제거되는 것이 바람직하다.
일반적으로, 포화 탄화수소는 쌍극성이 없고 반 데르 발스 힘이 더욱 약하므로 동일한 분자량의 에테르보다 비점이 더 낮다. 극성이 없기 때문에, 포화 탄화수소는 THF 중의 펙소페나딘 염산염의 농축 용액으로부터 추출하기에 적당한 용매가 된다. 상기 포화 탄화수소는 C5-C7포화 탄화수소인 것이 바람직하며, 상기 포화 탄화수소는 시클로헥산인 것이 가장 바람직하다.
시클로헥산을 첨가하면 상층 및 하층으로 이루어진 2층 시스템(여기서, 하층은 유성임)이 형성된다. 하층은 상층을 따라냄으로써 분리될 수 있다. 이후 상기 유질층을 건조시키면, 비결정형 펙소페나딘이 얻어진다. 상기 유성층을 상압 또는 감압 하, 또는 고온에서 건조시킬 수 있다. 예를 들면, 당업계에 공지된 진공 오븐은 유성층을 건조시키는 데 사용될 수 있다. 비결정형 건조 생성물은 임의로 시클로헥산으로 분쇄될 수 있다.
본 발명은 또한 유기 용매 예컨대, 액상 에스테르, 케톤, 알콜 또는 에테르중 펙소페나딘 염산염 용액을 제조하는 단계 및 용매를 예컨대, 상압 또는 감압 하에서 증발시킴으로써 용매를 제거하여, 비결정형 펙소페나딘 염산염을 얻는 단계를 포함하는, 비결정형 펙소페나딘 염산염의 제조 방법을 제공한다.
유기 용매로서는 에스테르, 케톤, 알콜 또는 에테르가 바람직하다. 상기 유기 용매는 알콜 예컨대, 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올 또는 케톤 예컨대, 아세톤이 더욱 바람직하다. 유기 용매 중에 펙소페나딘 염산염을 용해시킨 후, 상기 유기 용매를 바람직하게는 증발에 의하여 제거한다. 상기 용매는 감압 또는 상압 하에서 증발될 수 있다. 증발은 조절되는 것이 바람직하며, 당업자는 상기 증발 조건이 생성물의 질에 영향을 미칠수 있다는 사실을 이해할 것이다. 임의적으로 최종 생성물은 유기 용매 예컨대, 포화 탄화수소, 그 중에서도 시클로헥산, 헥산 및 헵탄 또는 에테르, 그중에서도 MTBE로 분쇄될 수도 있다.
본 발명은 펙소페나딘 염산염의 신규한 V형 결정을 제공한다. V형은 PXRD 패턴(도 1) 중 약 7.2, 7.9, 8.6, 11.0, 11.3, 13.3, 13.7, 14.8, 15.6, 15.9, 16.9, 17.2, 17.9, 18.4, 18.7, 19.9, 20.4, 20.9, 21.2, 21.5, 21.8, 22.1, 23.1, 23.8, 24.6, 25.4, 26.8, 27.7, 28.7, 29.7 ±0.2°2θ에서 피크를 나타낸다. 가장 두드러진 피크는 약 15.9, 16.8, 17.2, 20.9, 21.5, 21.8 ±0.2°2θ에서 관찰된다.
V형 샘플의 칼 피셔 분석 결과를 통하여 이 샘플은 약 30 내지 약 56%의 물을 함유할 수 있다는 사실을 알 수 있었다. 따라서, V형은 수화 상태의 범위 내에 존재할 수 있다. 수화 수준에 상관없이, V형 샘플은 유사한 PXRD 패턴을 갖는데,이는 펙소페나딘의 배좌 및 배향이 수화 수준에 따라서 약간 변화함을 시사한다. 그러므로, 수화 수준이 변할수 있을 경우, 분석 데이터를 통하여 특정 형태, 배좌 및 배향을 한정하는 특성은 수화 수준 30 내지 56 중량%의 범위 내에서 그다지 많이 변하지는 않는다는 사실을 알 수 있다.
본 발명은 물과 메탄올, 에탄올, 1-부탄올 및 이소프로판올로 구성된 군 중에서 선택되는 알콜의 혼합물 중의 펙소페나딘 염산염의 용액을 제조하는 단계, 침전물을 형성하는 단계 및 침전물을 분리하는 단계를 포함하는 펙소페나딘 염산염 V형의 제조 방법을 제공한다.
물과 메탄올, 에탄올, 1-부탄올, 이소프로판올 및 이들의 혼합물로 구성된 군 중에서 선택되는 저급 알콜의 혼합물로부터 재결정화함으로써 V형을 얻을 수 있다. 우선, 펙소페나딘 염산염을 알콜과 물의 혼합물 중에 용해시킨다. V형을 얻기 위한 특히 바람직한 저급 알콜은 에탄올이다. 알콜 대 물의 비율은 바람직하게는 약 1:2 내지 약 1:10이다.
결정화 후, 여과 또는 상기 용매를 따라내거나 또는 기타 수단을 통하여 V형을 회수할 수 있다. 이후 상기 결정을 신선한 냉각 재결정화 용매 또는 기타 용매로 세정할 수 있다. 결정은 주위 조건 하에서 건조될 수 있다.
본 발명은 또한 PXRD 패턴(도 2)중 약 7.9, 8.7, 11.5, 13.5, 13.9, 15.7, 16.1, 17.0, 17.4, 18.1, 18.5, 18.9, 20.0, 20.5, 21.2, 21.9, 22.2, 23.3, 23.9, 24.8, 25.6, 27.0, 27.9, 28.2, 28.8, 30.0, 31.2, 31.6, 32.7°2θ에서 피크를 나타내는 펙소페나딘 염산염의 신규한 VI형 결정을 제공한다. 가장 특징적인 피크는약 15.7, 16.1, 17.0, 17.3, 18.6, 18.8 ±0.2°2θ에서 관찰된다. TGA 분석에 따르면, 펙소페나딘 염산염의 VI형 샘플은 약 27% LOD이다.
본 발명은 물과 1-프로판올의 혼합물 중의 펙소페나딘 염산염의 용액을 제조하는 단계, 침전물을 형성하는 단계 및 침전물을 분리하는 단계를 포함하는 펙소페나딘 염산염 VI형의 제조 방법을 제공한다.
VI형의 제조 방법은 용매 시스템이 물과 1-프로판올의 혼합물로서, 이들의 비율이 바람직하게는 약 2:1 내지 약 4:1, 더욱 바람직하게는 약 10:3이라는 것을 제외하고는 V형을 제조하는 방법과 유사하다. 펙소페나딘 염산염은 상기 혼합물 중에 용해되는데, 이를 가열하면 투명한 용액을 얻을수 있다. 이 후, 용액을 냉각시키고 바람직하게는 교반한다. 그 다음, 결정을 여과에 의하여 분리하는 것이 바람직하다.
펙소페나딘 염산염 VI형은 또한 이를 THF 중에 용해시킨 후, 여기에 물을 첨가하여 침전시킴으로써 제조될 수 있다. 우선, THF 중의 펙소페나딘 염산염 용액을 제조한다. 그 다음, 이 용액에 물을 첨가하여 침전물을 형성시킨다. 약 반나절이 경과한 후, 침전물을 당업계에 널리 공지된 기법 예컨대, 여과에 의하여 분리할 수 있다.
본 발명은 또한 펙소페나딘 염산염 V형 또는 VI형을 가열함으로써 펙소페나딘 염산염 II형을 제조하는 방법을 제공한다. 상기 V형 및 VI형을 약 40 내지 약 80℃로 가열하여 II형으로 전환시키는 것이 바람직하다. 상기 V형 및 VI형을 밤새도록 약 40℃에서 가열하는 것이 가장 바람직하다.
본 발명은 추가로 펙소페나딘 염산염의 신규한 VIII형 결정을 제공한다. 펙소페나딘 염산염 VIII형은 PXRD 패턴(도 3) 중 약 8.5, 11.0, 11.4, 13.4, 13.8, 17.1, 20.0, 21.5 ±0.2°2θ에서 피크를 나타낸다. VIII형의 DTG 프로필(도 5)은 130℃ 이하에서 다수의 광범위한 흡열 피크를 나타내며, 40 내지 140℃에서는 2.8%의 순차적인 중량 손실을 나타낸다. 240℃에서, 중량 손실은 가속화되는데, 이는 샘플이 화학적으로 분해되기 때문이다. 또한, VIII형은 약 84℃에서 흡열 피크를 나타내고, 약 142℃에서 예리하고 미약한(3.56 J/g) 흡열 피크를 나타내는, DSC 열분석도(도 4)를 특징으로 한다.
본 발명은 염기성 수성 용매 중의 펙소페나딘 유리 염기의 용액을 제조하는 단계, 이 용액에 염산을 첨가하여 침전물을 형성히는 단계 및 이 침전물을 분리하는 단계를 포함하는 펙소페나딘 염산염 VIII형의 제조 방법을 제공한다.
우선, 펙소페나딘 유리 염기를 염기성 수성 용매 예컨대, 펙소페나딘에 대하여 바람직하게는 약 0.1 당량의 수산화나트륨 또는 수산화칼륨의 0.5 N 희석 용액중에 용해시킨다. 그 다음, 이 용액을 바람직하게는 약 70 내지 약 85℃, 더욱 바람직하게는 약 75 내지 약 80℃로 가열시킨다. 이후 과량, 바람직하게는 펙소페나딘 유리 염기에 대하여 약 1.1 내지 약 1.5 당량의 HCl을 첨가하는데, 이때 상기 첨가는 희석 용액 예컨대, 1 N HCl을 적가하여 수행되는 것이 바람직하다.
펙소페나딘 염산염을 제조한 후, 생성된 혼합물을 바람직하게는 얼음조에서 냉각시킨다. 이 혼합물을 약 반나절 동안 교반시킬 수 있다. 이후 형성된 침전물을 분리시킬 수 있다. 바람직하게, 상기 침전물은 여과에 의하여 분리된다. 이 후, 생성된 침전물을 건조시킬 수 있다. 바람직하게, 상기 침전물을 약 실온에서 건조시킨다.
본 발명은 IX형으로 명명된 펙소페나딘 염산염의 신규한 결정형을 제공한다. 펙소페나딘 염산염 XI형은 약 4.7, 9.3, 17.4, 18.2, 19.4, 19.6, 21.6 및 24.0 ±0.2°2θ에서 피크가 존재하는 PXRD 패턴(도 6)을 특징으로 한다. 펙소페나딘 염산염 IX형은 약 139℃에서 흡열되는 DSC 열분석도(도 7)를 특징으로 한다.
본 발명은 아세톤 중의 펙소페나딘 염산염의 용액을 제조하는 단계, 이 용액을 역용매에 첨가하여 침전물을 형성하는 단계 및 이 침전물을 분리하는 단계를 포함하는 펙소페나딘 염산염 IX형의 제조 방법을 제공한다.
우선, 아세톤 중의 펙소페나딘 염산염의 용액을 제조한다. 이 용액을 제조하기 위하여, 펙소페나딘 유리 염기를 아세톤 중에 현탁시킨 다음, 이를 염산과 접촉시킨다. 상기 펙소페나딘 염산염 또는 유리 염기를 아세톤에 용해시키기 위하여, 아세톤을 가열하거나 교반하여 용해도를 증가시킬 수 있다. 용액을 제조한 후, 이 용액을 역용매에 첨가하여 침전물을 형성시킨다. 상기 역용매는 에테르가 바람직하며, 여기서 상기 에테르의 알킬 라디칼은 각각 5 개 미만의 탄소로 이루어져 있다. 상기 에테르는 MTBE인 것이 가장 바람직하다. 다른 구체예에서, 역용매는 C5-C12포화 탄화수소이다. 상기 포화 탄화수소는 시클로헥산인 것이 가장 바람직하다.
대략 반나절 후에, 형성된 침전물을 분리할 수 있다. 여과를 이용하여 침전물을 분리하는 것이 바람직하다. 또한 침전물을 건조시킬 수 있다. 건조 과정을 촉진하기 위해서 온도를 높이거나 또는 압력을 낮출 수 있다. 침전물은 감압 하에 약 40 내지 약 70℃에서 건조시킬 수 있다.
IX형을 MTBE 또는 시클로헥산의 용매화물로서 결정화시킬 수 있다. 용매화물을 얻기 위해서 IX형을 특정 용매에 첨가하고 결정화시킬 수 있다. MTBE의 결정화는 MTBE의 용매화물을 생성하는 반면, 시클로헥산의 결정화는 시클로헥산의 용매화물을 산출한다.
IX형-MTBE 용매화물의 DTG 프로필은 약 100℃에서의 광범위한 흡열 피크와 약 125℃에서의 추가의 흡열 피크를 특징으로 한다. 약 115 내지 166℃의 온도 범위에서 중량 손실 단계가 관찰된다. IX형-MTBE 용매화물은 약 6% MTBE를 함유한다. IX형-MTBE 용매화물의 수분 함량은, 칼 피셔법에 의해 측정된 바와 같이 약 3 내지 4%이다.
펙소페나딘 염산염 IX형 시클로헥산 용매화물의 DTG 프로필은 약 99 내지 110℃에서의 광범위한 흡열 피크와 약 140 내지 150℃에서의 추가의 흡열 피크를 특징으로 한다. 중량 손실 단계는 제2의 흡열 범위와 일치한다. 시클로헥산의 용매화물로서의 펙소페나딘 염산염 IX형은 약 4.7 내지 4.8% 시클로헥산을 함유하며, 이는 시클로헥산의 1/3 용매화물, 즉 4.9%의 펙소페나딘 염산염에 해당한다. 시클로헥산의 용매화물로서 펙소페나딘 염산염 IX형의 수분 함량은, 칼 피셔법에 의해 측정된 바와 같이 약 3 내지 4%이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 펙소페나딘 염산염 X형(2001년 11월 8일 출원된 가명세서 출원 60/336,930호에 XII형으로 명명되어 있음)을 제공한다. 펙소페나딘 염산염 X형은 약 4.2, 8.0, 9.3, 14.2, 16.0, 16.8, 17.2, 17.6, 18.8, 20.0, 20.6, 21.7, 22.9, 23.8, 24.2 및 25.4 ±0.2°2θ에서 특징적인 피크를 갖는 PXRD 패턴(도 9)을 나타낸다. 펙소페나딘 염산염 X형은 또한 최대 흡열 피크가 약 100℃에 있고 최소 흡열 피크가 약 138℃에 있는 DTG 프로필(도 8)을 특징으로 한다.
X형의 습식 샘플의 칼 피셔 분석 결과, 이들 샘플이 약 1.5 내지 약 8.5%의 수분을 함유할 수 있다는 것을 확인하였다. 따라서 X형은 수화 상태로 존재할 수 있다. X형 샘플은 그 수화 레벨과는 관련없이 유사한 PXRD 패턴을 산출하며, 이것이 시사하는 바는 펙소페나딘의 구조 및 배향이 수화 레벨의 변화에 따라 거의 달라지지 않는다는 것이다. 따라서, 수화 레벨이 다양할 수 있지만, 특정 형태, 구조 및 배향을 정하는 특성은 1.5 내지 8.5 중량% 범위 내에서 수화 레벨의 변화에 따라 유의적으로 변하지 않는다는 것이 분석 데이타로부터 확인된다.
또한, 본 발명은 펙소페나딘 염산염의 메탄올 중의 용액을 제조하는 단계, 경우에 따라서 디클로로메탄을 상기 용액에 첨가하는 단계, C5-C12의 포화 탄화수소를 용액에 첨가하여 침전물을 형성하는 단계 및 침전물을 분리하는 단계를 포함하는 펙소페나딘 염산염 X형의 제조 방법을 제공한다.
먼저, 메탄올 중 펙소페나딘 염산염 용액을 제조한다. 이 용액을 제조하기 위해서는, 펙소페나딘 염산염을 메탄올에 용해시킨다. 바람직한 구체예에서, 디클로로메탄을 용액에 첨가한다.
그 다음, 포화 탄화수소를 용액에 첨가하여 침전물 형성을 유발한다. 포화탄화수소는 시클로헥산 및 헵탄으로 구성된 군 중에서 선택되는 것이 바람직하다. 또 다른 구체예에서, 디클로로메탄의 부재 하에 포화 탄화수소를 첨가하여 침전물을 유발한다.
포화된 탄화수소를 첨가한 후에, 용액을 밤새 교반할 수 있다. 당업계에 공지된 기법, 예컨대 여과로 분리할 수 있는 침전물이 형성된다. 생성된 습윤 침전물을 건조시킬 수 있다. 건조 공정을 촉진하기 위해서 온도를 올리거나 또는 압력을 낮출 수 있다. 침전물을 진공 하에 약 40 내지 약 70℃의 온도에서 건조시키는 것이 바람직하다.
또 다른 구체예에서, 펙소페나딘 염산염 X형은, 메탄올 중의 펙소페나딘 염산염 용액을 제조하는 단계, 메탄올을 제거하여 잔류물을 얻는 단계, 메탄올 및 역용매의 혼합물을 잔류물을 첨가하여 침전물을 형성하는 단계 및 침전물을 분리하는 단계를 포함하는 방법으로 제조할 수 있다.
펙소페나딘 염산염을 메탄올 중에 용해시켜 용액을 준비한다. 그 다음, 메탄올을, 바람직하게는 증발시켜 제거하여 잔류물을 얻는다. 증발 후에, 메탄올과 역용매의 혼합물을 첨가하여 침전물 형성을 유발한다. 역용매는 단일 방향족 탄화수소, 바람직하게는 크실렌 또는 톨루엔일 수 있다. 역용매는 C5-C12포화 탄화수소, 바람직하게는 헵탄일 수 있다. 메탄올 대 역용매의 비율은 바람직하게는 약 1:10 내지 약 1:30이다. 가장 바람직하게는 약 1:15이다.
혼합물을 잔류물에 첨가한 후에, 생성된 용매를 수 시간 동안 정치하여 펙소페나딘 염산염을 침전시키는 것이 바람직하다. 침전물을, 바람직하게는 여과로 분리한다. 습윤 침전물을 건조할 수 있다. 건조 공정을 촉진하기 위해서, 압력을 낮추거나 온도를 높일 수 있다. 침전물을 감압 하에 약 40 내지 약 70℃의 온도에서 건조시키는 것이 바람직하다.
본 발명은 또한 펙소페나딘 염산염 XI형(2001년 11월 8일 출원된 가명세서 출원 60/336,930호에 XIII형으로 명명되어 있음)에 관한 것이다. 펙소페나딘 염산염 XI형은 약 8.7, 14.5, 14.9, 16.6, 17.2, 18.3, 19.5, 21.2, 22.1 및 23.3 ±0.2°2θ에서 피크를 갖는 특징적인 PXRD 패턴(도 10)을 나타낸다.
본 발명은 메탄올 중의 펙소페나딘 염산염 용액을 제조하는 단계, 용액을 톨루엔에 첨가하여 침전물을 형성하는 단계 및 침전물을 분리하는 단계를 포함하는 펙소페나딘 염산염 XI형의 제조 방법을 제공한다.
먼저 펙소페나딘 염산염을 메탄올에 용해시킨다. 이 용액을 톨루엔에 첨가하여 침전물을 형성한다. 형성한 침전물을, 바람직하게는 수 일 후에 분리한다. 여과를 사용하여 침전물을 분리하는 것이 바람직다. 침전물을 건조시킬 수 있다. 압력 감소 또는 온도 증가와 같은 조건을 변화시켜 건조 공정을 촉진할 수 있다. 바람직하게는, 진공 오븐에서 약 40 내지 약 70℃의 온도에서 침전물을 건조시킨다.
본 발명은 또한 펙소페나딘 염산염 XII형을 제공한다. 펙소페나딘 염산염 XII형은 약 5.2, 7.9, 8.1, 12.1, 18.5, 19.0 ±0.2°2θ에서 피크가 존재하는 PXRD 패턴(도 11)을 특징으로 한다. 펙소페나딘 염산염 XII형은 약 5.2, 7.9, 8.1, 12.1, 13.3, 14.4, 14.7, 16.6, 18.5, 19.0, 19.5, 19.8, 21.7, 22.1, 24.2, 24.6,26.7 ±0.2°2θ에서 피크가 존재하는 PXRD 패턴을 특징으로 한다. 또한, 펙소페나딘 염산염 XII형은 약 731, 845, 963, 986, 999, 1072, 1301, 1412 및 3313 cm-1에서 피크가 존재하는 FTIR 스펙트럼(도 12)을 특징으로 한다. 펙소페나딘 염산염 XII형은 약 581, 640, 705, 748, 1165, 1337, 1367, 1448, 1468, 1700, 2679, 2934 및 3312 cm-1에서 피크가 존재하는 FTIR 스펙트럼을 추가의 특징으로 한다.
본 발명은 에탄올 중에 펙소페나딘 염산염을 용해시켜 용액을 형성하는 단계, 에탄올을 제거하여 잔류물을 얻는 단계, 에탄올 및 톨루엔의 혼합물을 잔류물에 첨가하여 침전물을 형성하는 단계 및 침전물을 분리하는 단계를 포함하는 펙소페나딘 염산염 XII형의 제조 방법을 제공한다.
펙소페나딘 염산염을 먼저 에탄올에 용해시킨다. 용액을 가열 또는 교반하여 펙소페나딘 염산염을 완전히 용해시킬 수 있다. 50℃의 오일조를 사용하여 용액을 가열할 수 있다. 균질한 용액을 얻은 후에, 에탄올을 증발시켜 잔류물을 얻는다. 에탄올을 증발시키기 위해서, 압력을 낮추거나 또는 온도를 증가시킬 수 있다. 바람직하게는 온도는 약 20 내지 약 50℃이며, 가장 바람직하게는 약 45℃이다. 압력은 물 흡인기, 격막 펌프 또는 오일 펌프로 감압시킬 수 있다. 물 흡인기를 사용한 후에 오일 펌프를 이용하는 것이 바람직하다. 회전증발기와 같이 원심력을 가하여 건조 공정을 촉진할 수 있다.
에탄올과 톨루엔의 혼합물을 잔류물에 가한다. 혼합물에서 톨루엔 대 에탄올의 비는 약 8:1 내지 약 16:1인 것이 바람직하다. 잔류물을 함유하는 혼합물을 교반할 수 있다. 침전물이 형성되기 시작한다. 잔류물을 함유하는 혼합물을 밤새 정치하고, 익일에 당업계에 공지된 방법, 예컨대 여과로 분리한다. 경우에 따라서 침전물을 건조할 수 있다. 대략 실온에서 침전물을 건조하는 것이 바람직하다. 펙소페나딘 염산염 XII형이 펙소페나딘 염산염 XIII형으로 전환되는 것을 피하기 위해서 온도를 증가시키지 않는 것이 바람직하다.
또 다른 구체예에서, 건조 단계 이전에 침전물을 헵탄 중에 현탁시키고 약 5 내지 7 시간 동안 가열시킨다. 현탁액을 바람직하게는 약 40 내지 약 60℃, 가장 바람직하게는 약 50℃로 가열한다. 가열 후에, 현탁액을 실온에서 밤새 방치하고 여과시켜 고체를 분리한다. 바람직하게는 약 수 시간 동안 약 64℃의 온도에서 고체를 건조한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 XIII형으로 명명되는 펙소페나딘 염산염의 신규 결정형을 제공한다. 펙소페나딘 염산염 XIII형은 약 5.5, 6.8, 16.0, 16.3 ±0.2°2θ에서 피크가 존재하는 PXRD 패턴(도 13)을 특징으로 한다. 펙소페나딘 염산염 XIII형은 약 10.7, 11.0, 13.6, 14.2, 14.9, 18.1, 18.9, 19.5, 20.6, 21.5, 22.0, 23.4, 24.2, 24.9, 26.0 ±0.2°2θ에서 피크가 존재하는 PXRD 패턴을 추가의 특징으로 한다. 펙소페나딘 염산염 XIII형은 또한 약 185 내지 195℃에서 흡열 피크를 갖는 DSC 열분석도(도 14)를 특징으로 한다. 또한, 펙소페나딘 염산염 XIII형은 약 1249, 1365, 1719 및 3366 cm-1에서 피크가 존재하는 FTIR 스펙트럼(도 15)을 특징으로 한다. 펙소페나딘 염산염 XIII형은 약 639, 705, 746, 855, 963,995, 1069, 1159, 1449, 1474, 2653, 2681, 2949, 3067, 3261 cm-1에서 피크를 갖는 FTIR 스펙트럼을 추가의 특징으로 한다.
본 발명은 펙소페나딘 염산염 XII형으로부터 펙소페나딘 염산염 XIII형을 제조하는 방법을 제공한다. 일반적으로 충분한 시간 동안 XII형을 가열하여 XIII형을 제조한다. XII의 DSC 프로필은 XIII형의 DSC 프로필과 구별할 수 없다.
실시예들은 XII형으로부터 XIII형을 얻는데 필요한 시간 및 온도와 관련하여 당업자에게 지침을 제공한다. 약 80℃에서 50 시간 동안 가열하면 100%가 XIII형으로 전환된다. 전환에 바람직한 온도는 약 80℃ 이상이며, 약 95 내지 약 105℃가 가장 바람직하다. 높은 온도에서는 불과 수 시간만 가열해도 완전히 전환시키는 데 충분하다.
당업자라면 인식하고 있는 바와 같이, 전환 과정에서 혼합물이 얻어지는 지점에서 공정을 중단할 수 있다.
또한 본 발명은 에틸 아세테이트의 용매화물로서의 펙소페나딘 염산염을 제공한다. 본 발명 중 하나의 에틸 아세테이트 용매화물은 XIV형으로 명명된다. 펙소페나딘 염산염 에틸 아세테이트 용매화물 XIV형은 약 5.4, 5.7, 10.9, 11.4, 11.6 ±0.2°2θ에서 피크가 존재하는 PXRD 회절 패턴(도 16)을 특징으로 한다. 펙소페나딘 염산염 XIV형은 또한 약 100℃에서 흡열 피크를 갖는 DSC 프로필(도 17)을 특징으로 한다. 또한, 펙소페나딘 염산염 에틸 아세테이트 용매화물 XIV형은 도 20에 도시된 바와 실질적으로 동일한 FTIR 피크를 특징으로 한다.
또한, 본 발명은 메탄올 중에 펙소페나딘 염산염을 용해시키는 단계, 메탄올을 제거하여 잔류물을 얻는 단계, 메탄올과 톨루엔의 혼합물을 잔류물에 첨가하여 침전물을 형성하는 단계, 침전물을 분리하는 단계, 침전물을 에틸 아세테이트에 첨가하여 용매화물을 형성하는 단계, 및 용매화물을 분리하는 단계를 포함하는, 펙소페나딘 염산염 에틸 아세테이트 용매화물 XIV형의 제조 방법을 제공한다.
먼저, 펙소페나딘 염산염을 메탄올에 용해시켜 용액을 얻는다. 이어서, 상기 메탄올을 증발시켜 잔류물을 얻는다. 온도는 상승시키고, 압력은 감소시켜 증발을 촉진시키는 것이 바람직하다. 약 40℃ 내지 약 50℃로 온도를 상승시키는 것이 더 바람직하며, 약 45℃로 온도를 상승시키는 것이 가장 바람직하다. 약 1 시간 동안 흡수기를 사용하고, 이어서 단시간 동안 격막 펌프를 이용하고 수 시간 동안 오일 펌프를 이용하여 진공을 생성시키는 것이 바람직하다. 메탄올을 증발시킨 후, 잔류물을 얻는다. 이어서, 톨루엔과 메탄올의 혼합물을 상기 잔류물에 첨가하고, 혼합물은 수 시간 동안 교반하는 것이 바람직하다. 톨루엔 대 메탄올 혼합물의 비는 약 16:1 내지 약 8:1이 바람직하다. 수 시간 후, 침전물은 용매의 혼합물로부터 분리하는데, 여과에 의해 분리하는 것이 바람직하다.
바람직한 구체예에서, 침전물은 먼저 대략 실온에서 건조하는 것이 바람직함에도 불구하고, 이어서 침전물은 에틸 아세테이트에 첨가하여 용매화물을 얻는다. 빙조를 사용하여 결정화를 유도할 수도 있다. 이어서, 용매화물은 바람직하게는 여과에 의해 분리한다. 또한, 용매화물은 건조할 수도 있다. 건조하기 위해, 용매화물은 바람직하게는 약 60℃ 내지 약 70℃, 가장 바람직하게는 약 65℃에서 수 시간동안 가열한다.
또한, 본 발명은 에틸 아세테이트 중에서 펙소페나딘 염산염 X형을 분쇄하여 XIV형을 제조하는 방법을 제공한다. 에틸 아세테이트를 이용하는 X형의 분쇄는 펙소페나딘 염산염 XIV형으로의 전이를 유도한다.
또한, 본 발명은 펙소페나딘 염산염 XV형의 제조 방법을 제공한다. 펙소페나딘 염산염 XV형은 약 5.5, 5.8, 16.4, 16.9, 18.4 ±0.2°2θ에서 피크가 존재하는 PXRD 패턴(도 18)을 특징으로 한다. 또한, 펙소페나딘 염산염 XV형은 약 140℃에서 흡열 피크를 갖는 DSC 열분석도(도 19)를 특징으로 한다. XIV형의 FTIR 스펙트럼(도 20) 및 XV형의 FTIR 스펙트럼(도 21)은 유사하나, 몇 가지 차이점이 존재한다. 약 634.3 및 약 699.5에서의 피크는 XIV형의 FTIR 스펙트럼에서는 관찰되나, XV형의 FTIR 스펙트럼에서는 관찰되지 않는다. 845.3에서의 피크는 XV형의 FTIR 스펙트럼에서 숄더로서 관찰된다. 피크의 분리는 XIV형에 있어서 1335, 1359 및 1725 cm-1에서 관찰된다. 또한, 2481 내지 2522 cm-1범위에서는 추가의 차이점이 존재한다.
또한, 본 발명은 펙소페나딘 염산염 XV형을 제조하는 방법을 제공하는데, 이 방법은 에탄올 내에서 펙소페나딘 염산염을 용해시키는 단계, 에탄올을 제거하여 잔류물을 얻는 단계, 잔류물에 톨루엔과 에탄올의 혼합물을 첨가하여 침전물을 형성하는 단계, 침전물을 분리하는 단계, 에틸 아세테이트에 침전물을 첨가하여 용매화물을 얻는 단계 및 용매화물을 분리하는 단계를 포함한다.
XV형의 제조 방법은 실시예 32의 XIII형의 제조 방법과 동일하나, 최종 건조단계는 생략하며, 건조 단계 대신에 침전물은 에틸 아세테이트 내에서 교반한다. 용매화물은 에틸 아세테이트로부터 결정화한다. 용매화물을 형성한 후, 용매화물은 당업계에 널리 알려진 방법, 예를 들면 여과에 의해 분리하며, 바람직하게는 약 60℃ 내지 약 70℃의 온도에서 하룻밤 동안 건조하는 것이 바람직하다. XV형을 제조하는 간단한 방법은 에틸 아세테이트 중에서 펙소페나딘 염산염 XII형을 분쇄하는 것이다.
당업자라면, 본 발명의 다형태가 일반적으로 상이한 재결정화화 용매 시스템을 이용하는 결정화에 의해 펙소페나딘 염산염로부터 선택적으로 얻어질 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 출발 물질은 무수 펙소페나딘 염산염 또는 임의의 펙소페나딘 염산염 수화물 또는 저급 알콜 수화물일 수 있다. 다른 용매화물, 예를 들면 본 발명의 에틸 아세테이트 용매화물의 사용은 상기 방법의 효율성에 좋지않은 영향을 미치지는 않는 것으로 생각된다. 또한, 출발 펙소페나딘 염산염은 무정형 또는 임의의 결정성 결정형일 수 있다. 상기 방법은 출발 물질로서 허용될 수 없는 순수한 상태의 바람직한 형태를 이용함으로써 정제 방법으로서 사용할 수 있다. 또한, 본 발명의 방법은 미국 특허 제5,578,610호, 제5,589,487호, 제5,581,011호, 제5,663,412호, 제5,750,703호, 제5,994,549호, 제5,618,940호, 제5,631,375호, 제5,644,061호, 제5,650,516호, 제5,652,370호, 제5,654,433호, 제5,663,353호, 제5,675,009호, 제5,375,693호 및 제6,147,216호에 기술된 방법의 최종 단계로서 실시하여 본 발명의 신규한 다형태를 제조할 수 있다.
본 발명의 방법은 펙소페나딘 유리 염기로 출발하여 유리 염기를 염산염 형태로 전환시킬 수 있다. 실시예 및 업계의 기술은 이러한 전환에 대한 적합한 지침을 제공한다. 사용된 염산은 수성일 수도 있고 비수성일 수도 있다. 사용된 수성 염산은 진한 염산이 바람직하며, 몰랄 농도는 약 12 또는 질량%는 약 38%이다. 염산은 약간 과량으로 사용하는 것이 바람직하며, 유리 염기의 약 1.01 내지 약 1.20 몰 당량으로 사용하는 것이 가장 바람직하다. 유리 염기는 적합한 희석 수성 염기 용액, 예를 들면 희석 수성 수산화나트륨, 탄산나트륨, 중탄산암모늄 또는 중탄산나트륨으로 염을 처리하여 재생할 수 있다.
본 발명의 다수의 방법은 특정 용매로부터 결정화하는 과정을 포함한다. 당업자는 결정화에 관련된 조건들은 얻어진 다형태의 형태에 영향을 미치지 않으면서 변경할 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 예를 들면, 용액을 형성하기 위해 용매 내에서 펙소페나딘 염산염 또는 유리 염기를 혼합하는 경우, 혼합물을 가온하는 것이 출발 물질을 완전히 용해시키기 위해 필요할 수 있다. 가온이 혼합물을 정화하지 않는 경우, 혼합물은 희석하거나 여과할 수 있다. 여과하기 위해, 고온 혼합물은 페이퍼, 유리 섬유 또는 다른 막 재료를 통해 통과시키거나, 셀라이트와 같은 정화제를 통해 통과시킬 수 있다. 사용된 장비 및 용액의 농도와 온도에 따라, 여과 장치를 예열하여 조기 결정화를 피할 수 있다.
또한, 상기 조건들을 변화시켜 침전을 유도할 수도 있다. 침전을 유도하는 바람직한 방법은 용매의 용해도를 감소시키는 것이다. 용매의 용해도는 예를 들면 용매를 냉각함으로써 감소시킬 수 있다.
한 구체예에서, 용액에 역용매를 첨가하여 특정 화합물에 대한 그의 용해도를 감소시켜 침전을 유도할 수 있다. 다른 구체예에서, 유상 잔류물 또는 검상 물질에 역용매를 첨가하는데, 이 경우 특정 화합물에 대한 역용매의 낮은 용해도는 그 화합물의 침전을 유발한다.
결정화를 촉진시키는 다른 방법은 생성물의 결정으로 시딩하는 방법이나 유리 막대로 결정화 용기의 내표면을 긁는 방법을 들 수 있다. 한편, 결정화는 임의의 결정화 유도 방법을 이용하지 않고도 자연적으로 발생할 수도 있다. 침전물 또는 결정을 형성하기 위해 필요한 모든 방법은 본 발명의 범위에 속하는 것이다.
항히스타민제로서 펙소페나딘은 히스타민 방출의 공기 매개 및 접촉성 유발원에 의해 유발된 징후를 완화시키는 데 효과적이다. 이러한 물질로는 꽃가루, 포자, 동물 인설(鱗屑), 바퀴벌레 인설, 산업용 화학물질, 먼지 및 분진을 들 수 있다. 펙소페나딘에 의해 완화될 수 있는 징후로는 기관지 경련, 재채기, 비루, 비 충혈, 유루, 홍반, 발진, 두드러기 및 소양증을 들 수 있다.
펙소페나딘 염산염 V형, VI형 및 VIII형 내지 XV형은 히스타민에 의해 유발된 염증을 가진 환자의 위장관, 점막, 혈류 및 염증 조직에 펙소페나딘을 전달하기에 유용하다. 이들은 인간 및 동물에게 투여하기 위한 여러 가지 조성물로 제형화될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 펙소페나딘 염산염 V형, VI형 및 VIII형 내지 XV형을 함유하는데, 필요에 따라 다른 형태 또는 무정형 펙소페나딘 및/또는 활성 성분, 예를 들면 수도에페드린과의 혼합물로 함유한다. 또한, 이들은 필요에 따라 수도에페드린과 혼합할 수도 있다. 활성 성분(들) 이외에, 본 발명의 약학 조성물은하나 이상의 부형제를 함유할 수 있다. 부형제는 여러 가지 목적으로 본 발명의 약학 조성물에 첨가된다.
희석제는 고형 약학 조성물의 벌크를 증가시키며, 본 발명의 조성물을 환자에게 더 용이하게 투여할 수 있거나 취급을 용이하게 할 수 있는 약학 제형으로 제조하도록 할 수 있다. 고형 조성물을 위한 희석제로는 예를 들면, 미정질 셀룰로스(예컨대, 아비셀(등록상표)), 마이크로파인 셀룰로스, 락토스, 전분, 예비젤라틴화 전분, 탄산칼슘, 황산칼슘, 당, 덱스트레이트, 덱스트린, 덱스트로스, 이염기성 인산칼슘 이수화물, 삼염기성 인산칼슘, 카올린, 탄산마그네슘, 산화마그네슘, 말토덱스트린, 만니톨, 폴리메타크릴레이트(예컨대, 유드라기트(등록상표)), 염화칼륨, 분말화 셀룰로스, 염화나트륨, 소르비톨 및 탈크를 들 수 있다.
정제 등의 제형으로 압축할 수 있는 고형 약학 조성물은 압축 후 활성 성분과 기타 부형제를 함께 결합하는 데 도움이 될 수 있는 기능을 가진 부형제를 포함할 수 있다. 고형 약학 조성물을 위한 결합제로는 아카시아, 알긴산, 카르보머(예컨대, 카르보폴), 카르복시메틸셀룰로스 나트륨, 덱스트린, 에틸 셀룰로스, 젤라틴, 구아 검, 수소화 식물성유, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스(예컨대, 클루셀(등록상표)), 히드록시프로필 메틸 셀룰로스(예컨대, 메토셀(등록상표)), 액상 글루코스, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 말토덱스트린, 메틸셀룰로스, 폴리메타크릴레이트, 포비돈(예컨대, 콜리딘(등록상표), 플라스돈(등록상표)), 예비젤라틴화 전분, 알긴산나트륨 및 전분을 들 수 있다.
환자의 위 속에서 압축된 고형 약학 조성물의 분해 속도는 상기 조성물에 붕해제를 첨가시킴으로써 증가시킬 수 있다. 붕해제의 예로는 알긴산, 카르복시메틸셀룰로스 칼슘, 카르복시메틸셀룰로스 나트륨(예컨대, Ac-Di-Sol(등록상표), 프리멜로즈(등록상표)), 콜로이드 이산화규소, 크로스카멜로스 나트륨, 크로스포비돈(예컨대, 콜로이돈(등록상표), 폴리플라스돈(등록상표)), 구아 검, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 메틸 셀룰로스, 미정질 셀룰로스, 폴라크릴린 칼륨, 분말화 셀룰로스, 예비젤라틴화 전분, 알긴산나트륨, 나트륨 전분 글리콜레이트(예컨대, 엑스플로탑(등록상표)) 및 전분을 들 수 있다.
유동화제(glidant)는 비압축된 고형 조성물의 유동성을 개선하고 투여의 정확성을 개선하기 위해 첨가할 수 있다. 유동화제로 작용할 수 있는 부형제로는 콜로이드 이산화규소, 삼규산마그네슘, 분말화 셀룰로스, 전분, 탈크 및 삼염기성 인산칼슘을 들 수 있다.
정제와 같은 제형이 분말화된 조성물의 압축에 의해 제조되는 경우, 상기 조성물은 펀치 및 다이에서 가압한다. 몇몇 부형제 및 활성 성분은 펀지 및 다이의 표면에 부착하는 경향이 있으며, 이로 인해 피팅 및 다른 표면 불균일성을 가진 생성물이 제조될 수 있다. 상기 조성물에 윤활제를 첨가하여 접착을 감소시키고, 다이로부터 생성물의 제거를 용이하게 할 수 있다. 윤활제의 예로는 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 수소화 피마자유, 수소화 식물유, 광유, 폴리에틸렌 글리콜, 벤조산나트륨, 나트륨 라우릴 설페이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 스테아르산, 탈크 및 스테아르산아연을 들 수 있다.
향미제 및 향미 강화제는 환자의 용이한 복용을 돕는다. 본 발명의 조성물에 포함될 수 있는 약품을 위한 통상적인 향미제 및 향미 강화제의 예로는 말톨, 바닐린, 에틸 바닐린, 멘톨, 시트르산, 푸마르산, 에틸 말톨 및 타르타르산을 들 수 있다.
또한, 고형 및 액상 조성물은 약학적으로 허용되는 임의의 착색제를 이용하여 착색함으로써 그들의 외관을 개선시키고/시키거나 약품과 투여량 레벨을 환자가 용이하게 식별할 수 있도록 해준다.
본 발명의 액상 약학 조성물에서, 펙소페나딘 염산염 V형, VI형, 및 VIII형 내지 XV형 및 임의의 다른 고체 부형제는 액체 담체, 예를 들면 물, 식물성유, 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 또는 글리세린 내에 용해되거나 현탁된다.
액상 약학 조성물은 유화제를 함유하여 액상 담체 내에 용해되지 않는 활성 성분 또는 기타 부형제를 조성물 전체에 균일하게 분산되도록 한다. 본 발명의 액산 조성물 내에 유용할 수 있는 유화제의 예로는 젤라틴, 난황, 카제인, 콜레스테롤, 아카시아, 트라가칸트, 콘드러스, 펙틴, 메틸 셀룰로스, 카르보머, 세토스테아릴 알콜 및 세틸 알콜을 들 수 있다.
또한, 본 발명의 액상 약학 조성물은 점도 증강제를 함유하여 생성물의 구내 감촉을 개선시키고/시키거나 위장관의 내벽을 코팅할 수 있다. 이러한 제제의 예로는 아카시아, 알긴산 벤토나이트, 카르보머, 카르복시메틸셀룰로스 칼슘 또는 나트륨, 세토스테아릴 알콜, 메틸 셀룰로스, 에틸셀룰로스, 젤라틴, 구아 검, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스, 말토덱스트린, 폴리비닐 알콜, 포비돈, 프로필렌 카르보네이트, 프로필렌 글리콜 알기네이트, 알긴산나트륨, 나트륨 전분 글리콜레이트, 전분 트라가칸트 및 크산탄 검을 들 수 있다.
감미제, 예를 들면 소르비톨, 사카린, 나트륨 사카린, 수크로스, 아스파탐, 프럭토스, 만니톨 및 전화당을 첨가하여 맛을 개선시킬 수 있다.
보존제 및 킬레이트화제, 예를 들면 알콜, 벤조산나트륨, 부틸화 히드록시 톨루엔, 부틸화 히드록시아니솔 및 에틸렌디아민 테트라아세트산을 소화에 안전한 수준으로 첨가하여 저장 안정성을 개선시킬 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 액상 조성물은 완충제, 예를 들면 글루콘산, 락트산, 시트르산 또는 아세트산, 글루콘산나트륨, 락트산나트륨, 시트르산나트륨 또는 아세트산나트륨을 함유할 수 있다.
사용하고자 하는 부형제 및 그 양의 선택은 해당 기술 분야의 표준 절차 및 참고 논문(연구)를 고려하고 경험에 근거하여 조제학자에 의해 용이하게 결정할 수 있다.
본 발명의 고형 조성물은 분말, 과립체, 집합체 및 압축된 조성물을 포함한다. 제형은 경구, 협측내, 직장, 비경구(예컨대, 피하, 근육내 및 정맥내), 흡입 및 안과 투여에 적합한 제형을 포함한다. 임의의 소정 경우에서 가장 적합한 경로가 처리하고자 하는 상태의 성질 및 중증도에 따라 좌우되긴 하지만, 본 발명의 가장 바람직한 경로는 경구이다. 제형은 통상적으로 단위 제형 형태로 표시되며, 약학 기술 분야에서 잘 알려진 방법 중 어느 방법에 의해서라도 제조할 수 있다.
제형은 정제, 산제, 캡슐, 좌약, 사체, 트로케 및 로젠지와 같은 고상 제형 뿐만 아니라 액상 시럽, 현탁액 및 엘릭서를 포함한다.
본 발명의 제형은 본 발명의 조성물, 바람직하게는 본 발명의 분말화 또는 과립화 고형 조성물을 경질 또는 연질 쉘 내부에 함유하는 캡슐이다. 상기 쉘은 젤라틴으로 제조되고, 가소제, 예컨대 글리세린 및 소르비톨, 그리고 불투명화제 또는 착색제를 임의로 함유할 수 있다.
활성 성분 및 부형제는 해당 기술 분야에 공지된 방법에 따라 조성물 및 제형으로 제제화할 수 있다.
정제화 또는 캡슐 충전용 조성물은 습식 과립화에 의해 제조할 수 있다. 습식 과립화에서는, 분말 형태의 활성 성분 및 부형제의 일부 또는 전부를 혼합한 후, 분말을 과립으로 응집시키는 액체, 전형적으로 물의 존재 하에 더 혼합한다. 과립체를 스크리닝 및/또는 미분쇄하고, 건조시킨 후, 스크니링 및/또는 미분쇄하여 원하는 입자 크기를 얻는다. 이어서, 상기 과립체는 정제화할 수 있거나, 또는 정제화 하기 전에 다른 부형제, 유동화제 및/또는 윤활제가 첨가될 수 있다.
정제화 조성물은 통상적으로 건식 혼합에 의해 제조할 수 있다. 실제 예를 들면, 활성 성분과 부형제의 혼합된 조성물을 슬러그 또는 시트로 압축한 후, 압축된 과립으로 분쇄할 수 있다. 이어서, 상기 압축된 과립은 정제로 압축할 수 있다.
건식 과립화의 대안으로서, 혼합된 조성물은 직접 압축 기법을 이용하면 압축된 제형으로 직접 압착할 수 있다. 직접 압축 기법은 과립이 없는 보다 균일한정제를 생성시킨다. 직접 압착 정제화에 특히 아주 적합한 부형제에는 미정질 셀룰로스, 분무 건조된 락토즈, 인산이칼슘 이수화물 및 콜로이드 실리카가 포함된다. 직접 압축 정제화에서 이러한 부형제 및 다른 부형제를 적절히 사용하는 방법은 직접 압축 정제화의 특정 제제 문제에서의 경험과 기술을 갖춘 해당 기술 분야의 당업자에게 공지되어 있다.
본 발명의 캡슐 충전는 정제화에 관련하여 설명한 상기 혼합물 및 과립체 중 어느 것이라도 포함할 수 있으며, 단 상기 혼합물 및 과립체는 최종 정제화 단계로 처리되지 않는다.
캡슐, 정제 및 로젠지, 그리고 다른 단위 제형은 펙소페나딘 염산염 약 30 mg 내지 약 180 mg의 용량 수준을 함유하는 것이 바람직하다. 또한, 다른 용량도 필요에 따라 투여할 수 있다.
다음은 새로운 다형체를 특성화시키는 본 발명에 의해 사용된 기기에 관하여 설명한다. PXRD 패턴은 Scintag X-ray 분말 회절계, 가변성 각도계, Cu 표적 애노드를 구비한 X-Ray 튜브(Cu 방사선 λ= 1.5418 Å) 및 고상 검출기를 사용하는 해당 기술 분야의 공지된 방법에 의해 얻었다. 라운드 제로 백그라운드 석영 평판을 구비한 둥근 표준 알루미늄 샘플 호울더를 사용하였다. 스캔은 주사 속도 3°/분으로 연속적인 2°내지 40°2-θ의 범위에 걸쳐 수행하였다.
샘플의 일부는 Philips XRD, 각도계 모델 1050/70, 구리 튜브 및 곡선형 흑연 모노크로메이트 상에서 수행하였다. 동일한 스캐닝 파라미터를 사용하였다.
FTIR 결과를 얻기 위해서, 본 발명자들은 확산 반사 기법을 이용하는,Perkin-Elmer Spectrum One FTIR 분광계를 사용하였다. 스펙트럼은 4000 내지 400 cm-1에서 기록하였다. 16 개의 스캔을 4.0 cm-1의 해상도로 취하였다.
DSC 열분석도는 DSC Mettler 821 Star를 사용하여 얻었다. 스캔의 온도 범위는 10℃/분의 속도로 30 내지 350℃이었다. 샘플의 중량은 2 내지 5 mg이었다. 샘플을 유속 40 ㎖/분의 질소 기체로 정화시켰다. 3 개의 작은 구멍을 갖춘 리드를 가진 표준 40 ㎖ 알루미늄 도가니를 사용하였다.
TGA 분석에 대한 DTG 프로필은 Shimadzv DTG-50, 10℃의 가열 속도, 20 ㎖/분의 질소 유속, 샘플 중량 7 내지 15 mg 및 알루미나 팬을 사용하여 얻었다.
발명의 개요
본 발명의 한 구체예에서, 테트라히드로푸란("THF") 중의 펙소페나딘 염산염의 용액을 제조하는 단계; 이 용액으로부터 THF 부분을 제거하는 단계; C5-C12포화 탄화수소를 THF에 첨가하여 상층 및 하층을 형성하는 단계(여기서 하층은 유성임); 상층을 하층으로부터 분리하는 단계; 하층을 건조시켜 무정형 펙소페나딘을 얻는 단계를 포함하는 무정형 펙소페나딘 염산염의 제조 방법에 관한 것이다. 또한, 무정형 펙소페나딘 염산염은 유기 용매 중의 펙소페나딘 염산염 용액을 생성하고, 용매를 제거하는 것을 포함하는 방법에 의하여 생성될 수 있다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 약 15.9, 16.8, 17.2, 20.9, 21.5, 21.8 ±0.2°2θ에서 피크가 존재하는 PXRD 패턴을 갖는 펙소페나딘 염산염 V형을 제공하며, 이는 메탄올, 이소프로판올, 에탄올 및 1-부탄올로 구성된 군 중에서 선택되는 알콜과 물의 혼합물 중의 펙소페나딘 염산염 용액을 제조하는 단계; 침전물을 형성하는 단계; 및 침전물을 분리하는 단계를 포함하는 방법에 의하여 제조될 수 있다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 약 15.7, 16.1, 17.0, 17.3, 18.6, 18.8 ±0.2°2θ에서 피크가 존재하는 PXRD 패턴을 갖는 펙소페나딘 염산염 VI형을 제공하며, 이는 물 및 1-프로판올의 혼합물 중의 펙소페나딘 염산염 용액을 생성하는 단계; 침전물을 형성하는 단계; 침전물을 분리하는 단계를 포함하는 방법에 의하여 생성될 수 있다. 또한, 펙소페나딘 염산염 VI형은 THF 중의 펙소페나딘 염산염 용액을 생성하는 단계; 물을 용액에 첨가하여 침전물을 형성하는 단계; 침전물을 분리하는 단계를 포함하는 방법에 의하여 생성될 수 있다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 펙소페나딘 염산염 V형 또는 VI형을 약 40℃ 내지 약 80℃로 가열하는 단계를 포함하는 펙소페나딘 염산염 II형의 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 약 8.5, 11.0, 11.4, 13.4, 13.8, 17.1, 20.0, 21.5 ±0.2°2θ에서 피크가 존재하는 PXRD 패턴, 약 84℃ 및 약 142℃에서흡열 피크를 갖는 DSC 열분석도를 갖는 펙소페나딘 염산염 VIII형을 제공하며, 이는 염기성 수성 용매 중에서 펙소페나딘 염기(또는 유리 염기)를 생성하는 단계; 염산을 용액에 첨가하여 침전물을 형성하는 단계; 침전물을 분리하는 단계를 포함하는 방법에 의하여 생성될 수 있다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 약 4.7, 9.3, 17.4, 18.2, 19.4, 19.6, 21.6 및 24.0 ±0.2°2θ에서 피크가 존재하는 PXRD 패턴, 약 139℃에서 흡열 피크를 갖는 DSC 열분석도를 갖는 펙소페나딘 염산염 IX형을 제공하며, 이는 아세톤 중의 펙소페나딘 염산염 용액을 생성하는 단계; 용액을 역용매에 첨가하여 침전물을 형성하는 단계; 침전물을 분리하는 단계를 포함하는 방법에 의하여 생성될 수 있다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 약 100℃ 및 약 125℃에서 흡열 피크를 갖는 DTG 프로필을 특징으로 하는 펙소페나딘 염산염 IX형-MTBE 용매화물을 제공하며, 이는 펙소페나딘 염산염 IX형을 MTBE에 첨가하여 용매화물을 형성하는 단계; 용매화물을 분리하는 단계를 포함하는 방법에 의하여 생성될 수 있다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 약 99℃ 내지 약 110℃ 및 약 140℃ 내지 약 150℃에서 흡열 피크를 갖는 DTG 프로필을 특징으로 하는 펙소페나딘 염산염 IX형-시클로헥산 용매화물을 제공하며, 펙소페나딘 염산염 IX형을 시클로헥산에 첨가하여 용매화물을 형성하는 단계; 용매화물을 분리하는 단계를 포함하는 방법에 의하여 생성될 수 있다.
본 발명의 또 다른 구체예는 펙소페나딘 염산염 X형을 제공한다. 펙소페나딘 염산염 X형은 약 4.2, 8.0, 9.3, 14.2, 16.0, 16.8, 17.6, 18.8, 20.0, 20.6,21.7, 22.9, 23.8, 24.2 및 25.4 ±0.2°2θ에서 피크가 존재하는 PXRD 패턴 및, 약 100℃에서 최대 흡열 피크 및 약 138℃에서 최소 흡열 피크를 갖는 DTG 프로필을 특징으로 하며, 이는 메탄올 중의 펙소페나딘 염산염 용액을 생성하는 단계, 임의로 디클로로메탄을 상기 용액에 첨가하는 단계; C5-C12포화 탄화수소를 용액에 첨가하여 침전물을 형성하는 단계; 침전물을 분리하는 단계를 포함하는 방법에 의하여 생성될 수 있다.
펙소페나딘 염산염 X형의 또 다른 제조 방법은 메탄올 중의 펙소페나딘 염산염 용액을 생성하는 단계; 메탄올을 제거하여 잔류물을 얻는 단계; 메탄올과 역용매의 혼합물을 잔류물에 첨가하여 침전물을 형성하는 단계; 침전물을 분리하는 단계를 포함한다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 약 8.7, 14.5, 14.9, 16.6, 17.2, 18.3, 19.5, 21.2, 22.1 및 23.3 ±0.2°2θ에서 피크가 존재하는 PXRD 패턴을 갖는 펙소페나딘 염산염 XI형을 제공하며, 이는 메탄올 중의 펙소페나딘 염산염 용액을 생성하는 단계; 이 용액을 톨루엔에 첨가하여 침전물을 형성하는 단계; 침전물을 분리하는 단계를 포함하는 방법에 의하여 생성될 수 있다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 약 5.2, 7.9, 8.1, 12.1, 18.5, 19.0 ±0.2°2θ에서 PXRD 피크가 존재하고, 약 731, 845, 963, 986, 999, 1072, 1301, 1412 및 3313 cm-1에서 피크가 존재하는 FTIR 스펙트럼을 갖는 펙소페나딘 염산염 XII형을 제공하며, 에탄올 중의 펙소페나딘 염산염을 생성하는 단계; 에탄올을 제거하여잔류물을 얻는 단계; 에탄올과 톨루엔의 혼합물을 잔류물에 첨가하여 침전물을 형성하는 단계; 침전물을 분리하는 단계를 포함하는 방법에 의하여 생성될 수 있다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 약 5.5, 6.8, 16.0, 16.3 ±0.2°2θ에서 피크가 존재하는 PXRD 패턴 및, 약 185℃ 내지 195℃에서 흡열 피크를 갖는 DSC 열분석도, 약 1249, 1365, 1719 및 3366 cm-1에서 피크가 존재하는 FTIR 스펙트럼을 갖는 펙소페나딘 염산염 XIII형을 제공하며, 이는 펙소페나딘 염산염 XII형을 충분한 시간 동안 가열하여 실질적으로 펙소페나딘 염산염 XII형을 얻는 단계를 포함하는 방법에 의하여 생성될 수 있다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, XIV형 및 XV형으로 표기한 펙소페나딘 염산염 에틸 아세테이트 용매화물을 제공한다.
XIV형은 약 5.4, 5.7, 10.9, 11.4, 11.6 ±0.2°2θ에서 피크가 존재하는 PXRD 회절 패턴, 약 100℃에서 흡열 피크를 갖는 DSC 열분석도, 약 634.3, 699.5, 1335, 1359 및 1725 cm-1에서 피크가 존재하는 FTIR 스펙트럼을 특징으로 하며, 여기서 1335,1359 및 1725에서의 피크가 분할되어 있으며, 이는 펙소페나딘 염산염을 메탄올에 용해시키는 단계; 메탄올을 제거하여 잔류물을 얻는 단계; 메탄올과 톨루엔의 혼합물을 잔류물에 첨가하여 침전물을 형성하는 단계; 침전물을 분리하는 단계; 침전물을 에틸 아세테이트에 첨가하여 용매화물을 형성하는 단계 및 용매화물을 분리하는 단계를 포함하는 방법에 의하여 생성될 수 있다. 펙소페나딘 염산염 XIV형은 펙소페나딘 염산염 X형을 에틸 아세테이트 중에 분쇄하는 것을 포함하는또 다른 방법에 의하여 생성될 수 있다.
XV형은 약 5.5, 5.8, 16.4, 16.9, 18.4 ±0.2°2θ에서 피크가 존재하는 PXRD 패턴을 산출한다. 이의 DSC 열분석도는 약 140℃에서 흡열 피크를 갖는다. XV형은 펙소페나딘 염산염을 에탄올에 용해시키는 단계; 에탄올을 제거하여 잔류물을 얻는 단계; 톨루엔과 에탄올의 혼합물을 잔류물에 첨가하여 침전물을 형성시키는 단계; 침전물을 분리하는 단계; 침전물을 에틸 아세테이트에 첨가하여 용매화물을 형성하는 단계; 용매화물을 분리하는 단계를 포함하는 방법에 의하여 생성될 수 있다. XV형은 펙소페나딘 염산염 XII형을 에틸 아세테이트 중에 분쇄시켜 생성될 수도 있다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 본 발명은 신규한 다형체를 포함하는 약학적 조성물 및 이의 투여 방법을 제공한다.
실시예 1
비결정형 펙소페나딘 염산염의 제조
펙소페나딘 유리 염기(8.5 mg)를 THF(850 ㎖)에 용해시켰다. 기상 HCl를 용액 중에 버블링하였다. 이 후, THF 및 과량의 HCl를 소량의 부피(70 ㎖)가 얻어질 때까지 증발시켰다. 이어서, 시클로헥산(230 ㎖)을 첨가하여 상층과 유층을 형성시켰다. 상층을 경사 분리하고, 유층을 증발 건조시켰다. 형성된 기포를 시클로헥산으로 분쇄하고, 여과시켰다. 습윤 생성물을 50℃에서 밤새 건조시켰다.
실시예 2
비결정형 펙소페나딘 염산염의 제조
펙소페나딘 염산염(2 g)을 메탄올(50 ㎖)에 용해시킨 후, 증발 건조시켰다.건조 물질을 시클로헥산(15 ㎖)으로 분쇄하고, 여과시켰다. 습윤 생성물을 50℃에서 밤새 건조시켰다.
실시예 3
비결정형 펙소페나딘 염산염의 제조
펙소페나딘 염산염을 메탄올(25 ㎖)에 용해시켜 용액을 형성시켰다. 이어서, 메탄올을 진공 하에 증발 건조시켜서 비결정형 펙소페나딘을 얻었다.
실시예 4
비결정형 펙소페나딘 염산염의 제조
펙소페나딘 염산염을 에탄올(25 ㎖)에 용해시켜 용액을 형성시켰다. 이어서 메탄올을 진공 하에서 증발시켜 무정형 펙소페나딘을 얻었다.
실시예 5
무정형 펙소페나딘 염산염의 제조
펙소페나딘 염산염을 이소프로판올(25 ㎖)에 용해시켜 용액을 형성시켰다. 이어서 메탄올을 진공 하에서 증발시켜 무정형 펙소페나딘을 얻었다.
실시예 6
무정형 펙소페나딘 염산염의 제조
펙소페나딘 염산염을 아세톤(25 ㎖)에 용해시켜 용액을 형성시켰다. 이어서 메탄올을 진공 하에서 증발시켜 무정형 펙소페나딘을 얻었다.
실시예 7
펙소페나딘 염산염 V형의 제조
펙소페나딘 염산염(10 g)을 물:에탄올 5:1 혼합물(100 ㎖)에 현탁시키고, 용해될 때까지 가열하였다. 용액을 냉각시키고, 여과하여 결정을 수집하였다.
실시예 8
펙소페나딘 염산염 V형의 제조
펙소페나딘 염산염(10 g)을 메탄올:물 3:10 혼합물(130 ㎖)에 첨가하여 용해될 때까지 가열하였다. 용액을 교반하면서 냉각시키고, 여과하여 결정을 수집하였다.
실시예 9
펙소페나딘 염산염 V형의 제조
펙소페나딘 염산염(10 g)을 1-부탄올:물 3:10 혼합물(130 ㎖)에 첨가하여 용해될 때까지 가열하였다. 용액을 교반하면서 냉각시키고, 여과하여 결정을 수집하였다.
실시예 10
펙소페나딘 염산염 V형의 제조
펙소페나딘 염산염(10 g)을 이소프로판올:물 3:10 혼합물(130 ㎖)에 첨가하여 용해될 때까지 가열하였다. 용액을 교반하면서 냉각시키고, 여과하여 결정을 수집하였다.
실시예 11
펙소페나딘 염산염 VI형의 제조
펙소페나딘 염산염(10 g)을 1-프로판올:물 3:10 혼합물(130 ㎖)에 첨가하여용해될 때까지 가열하였다. 용액을 교반하면서 냉각시키고, 여과하여 결정을 수집하였다.
실시예 12
펙소페나딘 염산염 VI형의 제조
펙소페나딘 염산염(10 g)을 THF에 현탁시켰다. 1 당량의 진한 염산을 가하였다. 투명 용액이 형성되었다. 이어서, 물을 가하여 침전물을 형성시켰다. 16 시간 후, 현탁액을 여과하였다.
실시예 13
펙소페나딘 염산염 VIII형의 제조
펙소페나딘 유리 염기(5.1 g)를 0.5 N NaOH 20 ㎖ 수용액에 용해시키고, 교반하면서 고온수욕을 사용하여 75 내지 80℃로 가열하였다. 1 N HCl 수용액(15 ㎖)을 상기 뜨거운 용액에 조금씩 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 가열하지 않고 밤새 교반하고, 이어서 빙냉욕에서 냉각시킨 후, 여과하고, 실온에서 건조시켰다.
실시예 14
펙소페나딘 염산염 IX형의 제조
펙소페나딘 HCl(5 g)을 교반하면서 비등 아세톤(5 ㎖)에 용해시켰다. 시클로헥산(10 ㎖)을 이어서 첨가하였으며, 점성의 침전물이 나타났다. 아세톤(2.5 ㎖)을 이어서 첨가하였다. 샘플을 실온에서 밤새 교반하였다. 침전하는 결정을 여과하여 진공 하에 65℃에서 건조시켰다.
실시예 15
펙소페나딘 염산염 IX형의 제조
펙소페나딘 유리 염기(5 g)를 비등 아세톤(10 ㎖)에 현탁시켰다. 진한 HCl 수용액(1.2 ㎖)을 첨가하였다. 얻어진 용액을 교반하면서 시클로헥산(50 ㎖)에 적가하였다. 샘플을 밤새 교반하였다. 결정을 여과하고 진공하에서 65℃에서 건조시켰다.
실시예 16
펙소페나딘 염산염 IX형의 제조
펙소페나딘 유리 염기(5 g)를 교반하면서 비등 아세톤(5 ㎖)에 현탁시켰다. 진한 HCl 수용액(1.2 ㎖)을 첨가하였다. 얻어진 용액을 교반하면서 tert-부틸메틸에테르(50 ㎖)에 적가하였다. 용액을 수 시간 동안 교반한 후, 결정을 여과하고, 진공 하에서 65℃에서 건조시켰다.
실시예 17
펙소페나딘 염산염 X형의 제조
펙소페나딘 염산염(5 g)을 최소량의 메탄올(10 ㎖)에 용해시켰다. 이어서, 메탄올을 완전히 증발시켜서 고체 물질을 얻었다. 이 고체를 톨루엔(28 ㎖)과 메탄올(2 ㎖)의 혼합물에 용해시키고, 수 시간 동안 방치하여 침전을 형성시켰다. 수 시간 후, 침전물을 여과시켜 펙소페나딘 염산염 X형을 습윤 샘플로서 얻었다. 또한, 습윤 펙소페나딘 염산염 X형의 일부를 진공 하에서 65℃에서 건조시켰다. 습윤된 분량 및 건조된 분량 모두의 PXRD 분석은 그들이 X형으로 명명되는 새로운 형태의 펙소페나딘 염산염임을 보여주었다.
실시예 18
펙소페나딘 염산염 형태 X의 제조
펙소페나딘 염산염(5 g)을 최소량의 메탄올(10 ㎖)에 용해시켰다. 이어서, 메탄올을 완전히 증발시켜서 고체 물질을 얻었다. 이 고체를 크실렌(28 ㎖)과 메탄올(2 ㎖)의 혼합물에 용해시키고, 수 시간 동안 방치하여 침전을 형성시켰다. 수 시간 후, 침전물을 여과시켜 펙소페나딘 염산염 X형을 습윤 샘플로서 얻었다. 또한, 습윤 펙소페나딘 염산염 X형의 일부를 진공 하에 65℃에서 건조시켰다. 습윤된 분량 및 건조된 분량 모두의 PXRD 분석은 그들이 X형으로 명명되는 새로운 형태의 펙소페나딘 염산염임을 보여주었다.
이 실시예에서 이용된 크실렌은 다양한 형태의 크실렌의 혼합물이었으며 파우타롬으로부터 구입하였다.
실시예 19
펙소페나딘 염산염 X형의 제조
펙소페나딘 염산염(5 g)을 최소량의 메탄올(10 ㎖)에 용해시켰다. 이어서, 메탄올을 완전히 증발시켜서 고체 물질을 얻었다. 이 고체를 헵탄(28 ㎖)과 메탄올(2 ㎖)의 혼합물에 용해시키고, 수 시간 동안 방치하여 침전을 형성시켰다. 수 시간 후, 침전물을 여과시켜 펙소페나딘 염산염 X형을 습윤 샘플로서 얻었다. 또한, 습윤 펙소페나딘 염산염 X형의 일부를 진공 하에 65℃에서 건조시켰다. 습윤된 분량 및 건조된 분량 모두의 PXRD 분석은 그들이 X형으로 명명되는 새로운 형태의 펙소페나딘 염산염임을 보여주었다.
실시예 20
펙소페나딘 염산염 X형의 제조
펙소페나딘 염산염(7.5 g)을 메탄올(15 ㎖)에 용해시켜 용액을 형성하였다. 디클로로메탄(25 ㎖)을 그 용액에 첨가하고, 이어서 시클로헥산(60 ㎖)을 첨가하였다. 용매를 부분적으로 증발시켰다. 이 후, 이 용액을 자기 교반기를 사용하여 밤새도록 교반하여 침전물이 형성되었다. 침전물을 여과한 후 습윤 샘플로서 펙소페나딘 염산염 X형을 생성하였다. 습윤 펙소페나딘 염산염 X형 일부를 65℃에서 진공 하에 건조시켰다. 이 후, 습윤된 분량과 건조된 분량을 PXRD로 분석한 결과, 이들이 펙소페나딘 염산염 X형이라 명명된 새로운 형태인 것으로 확인되었다.
실시예 21
펙소페나딘 염산염 X형의 제조
펙소페나딘 염산염(7.5 g)을 메탄올(15 ㎖)에 용해시켰다. 디클로로메탄(30 ㎖)을 이 용액에 가하고 헵탄(30 ㎖)을 첨가하였다. 이 용매를 부분적으로 증발시키고, 이 용액을 자기 교반기를 사용하여 밤새도록 교반시켜 침전물을 형성하였다. 침전물을 여과하면 습윤 샘플인 펙소페나딘 염산염 X형이 생성되었다. 습윤 펙소페나딘 염산염 X형을 65℃에서 진공 하에 건조시켰다. 이후에 습윤된 분량 및 건조된 분량 둘다에 대해서 PXRD를 분석한 결과, 이들은 X형이라 명명된 새로운 형태의 펙소페나딘 염산염인 것으로 확인되었다.
실시예 22
펙소페나딘 염산염 X형의 제조
펙소페나딘 염산염(5 mg)을 메탄올(5 ㎖)에 용해시켜 용액을 생성하였다. 이 용액을 강력하게 교반하면서 시클로헥산(50 ㎖)에 첨가하였다. 용액을 이틀간 방치한 후 결정을 침전시켰다. 이어서, 결정을 여과하였다. 이후에 PXRD 분석 결과, 생성물은 X형으로 명명된 펙소페나딘 염산염의 새로운 형태인 것으로 확인되었다.
실시예 23
펙소페나딘 염산염 XI형의 제조
펙소페나딘 염산염(5 g)을 메탄올(5 ㎖)에 용해시켜 용액을 생성하였다. 이 용액을 강력하게 교반하면서 시클로헥산(50 ㎖)에 첨가하였다. 이틀 후에, 침전물을 여과하고, 65℃에서 진공 오븐으로 건조시켰다. 이후에 PXRD 분석 결과, 생성물은 XI로 명명된 펙소페나딘 염산염의 새로운 형태인 것으로 확인되었다.
실시예 24
펙소페나딘 염산염 XII형의 제조
펙소페나딘 염산염(5 mg)을 100% 에탄올(5 ㎖)에 용해시켜 용액을 생성하였다. 이 용액을 회전 증발기 상에서 증발시켜 건조하되, 욕의 온도는 50℃가 되게 하였다. 톨루엔(44 ㎖)과 에탄올(4 ㎖)의 혼합물을 첨가하여 이것을 밤새도록 교반하였다. 냉욕 중에서 냉각하고, 여과한 후 톨루엔으로 세척하였다. 이후에 PXRD 분석 결과, 생성물은 XII형으로 명명된 펙소페나딘 염산염의 새로운 형태인 것으로 확인되었다.
실시예 25
펙소페나딘 염산염 XII형의 제조
펙소페나딘 염산염(15 mg)을 250 ㎖의 둥근 바닥 플라스크에 들어있는 105 ㎖의 에탄올에 넣고, 자기 교반 및 약간의 가열과 함께 용해시켰다. 에탄올을 수분 흡인기를 사용하여 1과 1/2 시간 동안 욕의 온도는 44℃로 유지하면서 증발 제거하고, 1/2 시간 동안 격막 펌프, 그리고 이후에 1/2 시간 동안은 오일 펌프를 사용하여 증발 제거하였다. 생성된 물질을 플라스크로부터 긁어 꺼내서 이를 5 g 및 10 g 분량으로 나누었다. 5 g 분량은 톨루엔(28 ㎖)과 에탄올(2.25 ㎖)의 혼합물 중에서 50℃의 오일욕에 현탁시켰다. 2 시간 후, 이것을 결정화시켰다. 이를 밤새 교반하면서 방치하였다. 다음날, 실온으로 냉각시키고, 결정화시켜 실온에서 건조시켰다. 이후에 PXRD 분석 결과, 생성물은 XII형으로 명명된 펙소페나딘 염산염의 신규한 형태인 것으로 확인되었다.
실시예 26
펙소페나딘 염산염 XII형의 제조
전술한 실시예에서 얻은 10 g 분량을 4.5 ㎖의 에탄올과 56 ㎖의 톨루엔의 혼합물 중에 실온 하에 밤새도록 교반시켰다. 결정화된 물질을 여과하고, 50℃의 오일욕 중에서 5 내지 7 시간 동안 현탁시킨 후, 가열하지 않고 밤새도록 방치하였다. 고체를 여과하고, 2 시간 동안 64℃에서 건조시켰다. 이후에 PXRD 분석 결과, 생성물은 펙소페나딘 염산염 XII형이라 명명된 펙소페나딘 염산염의 신규한 형태인 것으로 확인되었다.
실시예 27
펙소페나딘 염산염 XII형의 제조
펙소페나딘 염산염(10 g)을 50℃의 오일욕 중에서 100 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 들어있는 70 ㎖의 에탄올 중에서 상기 화합물이 용해될 때까지 자기 교반하였다. 이것을 1 시간 동안 수분 흡인기에 연결한 후, 다음에 오일 펌프에 하룻밤 연결하였다. 이튿날, 55 ㎖의 톨루엔과 6 ㎖의 에탄올을 교반하면서 첨가하고 밤새도록 교반하여 여과하였다. 이후에 PXRD 분석 결과, 생성물은 펙소페나딘 염산염 XII형으로 표지된 펙소페나딘 염산염의 신규한 형태인 것으로 확인되었다.
실시예 28
펙소페나딘 염산염 XII형 및 XIII형의 제조
펙소페나딘 염산염 XII형(실시예 24에서 제조된 것)을 65℃에서 2 시간 동안 건조시킨 후, XII형 및 XIII형의 혼합물을 생성하였다. 이후에 PXRD 분석 결과, 혼합물의 존재가 확인되었다.
실시예 29
펙소페나딘 염산염 XIII형의 제조
펙소페나딘 염산염 XII형(실시예 24에서 제조한 것)을 2 시간 동안 95 내지 105℃에서 건조시킨 결과, 펙소페나딘 염산염 XIII형이 생성되었다. 이후에 PXRD 분석 결과, 생성물은 펙소페나딘 염산염 XIII형으로 표지된 펙소페나딘 염산염의 신규한 형태인 것으로 확인되었다.
실시예 30
펙소페나딘 염산염 XIII형의 제조
펙소페나딘 염산염 XII형(실시예 25에서 제조한 것)을 64℃에서 건조시킨 결과, XII형 및 XIII형의 혼합물이 생성되었다. 이후에 PXRD 분석 결과, 혼합물의 존재가 확인되었다.
실시예 31
펙소페나딘 염산염 XIII형의 제조
펙소페나딘 염산염 XII형(실시예 20에서 제조된 것)을 53℃에서 2 시간 동안 건조시켜 XII형 및 XIII형의 혼합물을 생성하였다. 이후에 PXRD 분석 결과, 혼합물의 존재가 확인되었다. 펙소페나딘 염산염 XII형 및 XIII형의 혼합물(상기 절차에서 제조된 것)을 63℃에서 2 시간 동안 1 내지 2 mmHg에서 건조시킨 결과, 펙소페나딘 염산염 XIII형이 생성되었다. 이후에 PXRD 분석 결과, 생성물은 펙소페나딘 염산염 XIII형이라 명명된 펙소페나딘 염산염의 새로운 형태인 것으로 확인되었다.
실시예 32
펙소페나딘 염산염 XIII형의 제조
펙소페나딘 염산염(20 g)을 250 ㎖의 둥근 바닥 플라스크에 들어있는 에탄올(140 ㎖) 중에서 약간 가열하면서 용해시켰다. 에탄올을 수분 흡인기를 사용하여 증류 제거하고, 45℃의 욕 온도에서 유지시킨 오일 펌프를 사용하여 증류 제거하였다. 톨루엔(110 ㎖)과 에탄올(12 ㎖)을 교반하면서 첨가하였다. 2 시간 후, 침전물이 육안으로 보이기 시작하였다. 7 시간 후에 여과하였다. 오일 펌프로부터 진공 하에서 침전물(3 g) 일부를 63℃에서 24 시간 동안 건조시켰다. 이후에 PXRD 분석 결과, 생성물은 펙소페나딘 염산염 XIII형으로 명명된 펙소페나딘 염산염의 신규한 형태인 것으로 확인되었다.
실시예 33
펙소페나딘 염산염 에틸 아세테이트 용매화물 XIV형의 제조
펙소페나딘 염산염(20 g)을 250 ㎖의 플라스크 중의 메탄올(44 ㎖)에 교반하면서 용해시켰다. 메탄올을 진공 하에 44℃의 오일욕 중에서 증발시켰다. 수분 흡인기로 45 분간, 그리고 나서 격막 펌프로 15 분간, 그리고 오일 펌프로 3 시간 동안 증발시켰다. 톨루엔(112 ㎖)과 메탄올(9 ㎖)의 혼합물을 첨가하고, 수 시간 동안 교반하였다. 이를 여과하고, 주말 동안 실온에서 건조한 후 건조된 물질 3 g을 에틸 아세테이트 중에 현탁시키고, 이것을 용해시켰다. 용액을 냉욕 중에서 2 시간 동안 교반하였다. 침전물을 형성하고, 이것을 여과하여 64℃에서 2 내지 3 시간 동안 건조시켰다. 이후에, PXRD 분석 결과, 생성물은 펙소페나딘 염산염 XIV형으로 명명된 펙소페나딘 염산염의 새로운 형태인 것으로 확인되었다.
실시예 34
펙소페나딘 염산염 에틸 아세테이트 용매화물 XV형의 제조
펙소페나딘 염산염(20 g)을 250 ㎖ 둥근 바닥 플라스크 중의 에탄올(140 ㎖)에 약간 가열하면서 용해시켰다. 에탄올을 처음에 수분 흡인기로 증류 제거하고, 오일욕의 온도가 45℃인 오일 펌프를 사용하여 증류 제거하였다. 톨루엔(110 ㎖)과 에탄올(12 ㎖)을 교반하면서 첨가하였다. 2 시간 후, 침전물이 육안으로 보이기 시작하였고, 7 시간 후에 여과하였다. 여과 물질(3 g)을 에틸 아세테이트(15 ㎖)로 교반하고, 여과한 후 63℃에서 오일 진공 펌프를 사용하여 밤새 건조시켰다. 이후에 PXRD 분석 결과, 생성물이 펙소페나딘 염산염 XV로 명명된 펙소페나딘 염산염의신규한 형태인 것으로 확인되었다.
실시예 35
펙소페나딘 염산염 II형의 제조
펙소페나딘 염산염 V형을 40℃에서 밤새 가열하여 펙소페나딘 염산염 II형을 얻었다.
실시예 36
펙소페나딘 염산염 II형의 제조
펙소페나딘 염산염 VI형을 40℃에서 밤새도록 가열하여 펙소페나딘 염산염 II형을 얻었다.
실시예 37
펙소페나딘 염산염의 제조
펙소페나딘 유리 염기(6.5 g, 12.1 mmol)를 100 ㎖의 엘렌마이어 플라스크에 넣고, 자기 교반을 수행하였다. 플라스크를 고온수욕에 넣고, THF(10 ㎖) 중의 2.2 ㎖의 36% HCl(25.3 mmol)을 첨가하였다. 모든 물질을 용해시켰다. 물을 분량으로 첨가하였다. 10 ㎖의 물을 첨가한 후, 혼합물은 회색이 되었고, 추가로 15 분간 경과시킨 결과 오일형 에멀션이 얻어졌다. 이것을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 다음날, 혼합물은 과립이 되었고, 물 25 ㎖를 추가로 첨가하여 실온에서 일차적으로 교반한 후, 냉욕 중에서 냉각하였다. 여과한 후 소량의 물로 세척하고, 병에 넣되, 여전히 습윤성이 되게 하였다.
본 발명은 특히 바람직한 구체예 및 이것의 실시예를 통해서 설명되긴 하였지만, 당업자라면 본 명세서에 기술된 본 발명의 사상과 영역를 벗어나지 않는 범주에서 수정이 가능함을 알 수 있을 것이다.
Claims (120)
- a) THF 중의 펙소페나딘 염산염의 용액을 제조하는 단계;b) 용액에서 THF 일부를 제거하는 단계;c) C5-C12포화 탄화수소를 나머지 THF에 첨가하여 상층 및 하층을 형성하는 단계로서, 상기 하층은 유성인 것인 단계;d) 상기 상층을 상기 하층에서 분리하는 단계; 및e) 상기 하층을 건조시켜서 무정형 펙소페나딘 염산염을 얻는 단계를 포함하는 무정형 펙소페나딘 염산염의 제조 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 포화 탄화수소는 시클로헥산인 방법.
- 제1항에 있어서, 제거 후 THF의 부피는 덜 극성인 유기 용매의 부피에 비하여 무시할 수 있는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, THF는 증발 제거하는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 하층은 증발 건조시키는 것인 방법.
- a) 유기 용매 중의 펙소페나딘 염산염의 용액을 제조하는 단계; 및b) 상기 용매를 제거하여 무정형 펙소페나딘 염산염을 얻는 단계를 포함하는 무정형 펙소페나딘 염산염의 제조 방법.
- 제6항에 있어서, 상기 유기 용매는 에스테르, 에테르, 알콜 및 케톤으로 구성된 군 중에서 선택되는 것인 방법.
- 제7항에 있어서, 상기 알콜은 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올로 구성된 군 중에서 선택되는 것인 방법.
- 제6항에 있어서, 상기 케톤은 아세톤인 방법.
- 제6항에 있어서, 상기 용매는 증발 제거하는 것인 방법.
- 펙소페나딘 염산염 V형.
- 제11항에 있어서, 함수율이 약 30 내지 약 56%인 펙소페나딘 염산염.
- 약 15.9, 16.8, 17.2, 20.9, 21.5, 21.8 ±0.2°2θ에서 피크가 존재하는 PXRD 패턴을 가진 펙소페나딘 염산염.
- 제13항에 있어서, 약 7.2, 7.9, 8.6, 11.0, 13.7, 14.8, 15.6, 16.9, 17.2, 17.9, 18.4, 18.7, 19.9, 20.4, 20.9, 21.2, 21.5, 21.8, 22.1, 23.1, 23.8, 24.6, 25.4 ±0.2°2θ에서 피크가 존재하는 PXRD 페턴을 가진 것인 펙소페나딘 염산염.
- 제14항에 있어서, 실질적으로 도 1에 도시된 바와 같은 PXRD 패턴을 생성하는 것인 펙소페나딘 염산염 V형.
- a) 물과, 메탄올, 이소프로판올, 에탄올 및 1-부탄올로 구성된 군 중에서 선택되는 혼합물 중의 펙소페나딘 염산염의 용액을 제조하는 단계;b) 상기 용액으로부터 펙소페나딘 염산염을 침전시키는 단계; 및c) 상기 침전물을 분리하는 단계를 포함하는 펙소페나딘 염산염 V형의 제조 방법.
- 제16항에 있어서, 상기 혼합물은 물 대 알콜의 비가 약 2:1인 방법.
- 펙소페나딘 염산염 VI형.
- 약 15.7, 16.1, 17.0, 17.3, 18.6, 18.8 ±0.2°2θ에서 피크가 존재하는 PXRD 패턴을 가진 펙소페나딘 염산염.
- 제19항에 있어서, 약 7.2, 7.9, 8.6, 11.0, 11.3, 13.3, 13.7, 14.8, 15.6, 15.9, 16.1, 16.9, 17.0, 17.2, 17.3, 17.9, 18.4, 18.6, 18.7, 19.9, 20.4, 20.9, 21.2, 21.5, 21.8, 22.1, 23.1, 23.8, 24.6, 25.4, 26.8, 27.7, 28.7, 29.7 ±0.2°2θ에서 피크가 존재하는 PXRD 패턴을 생성하는 펙소페나딘 염산염.
- 제20항에 있어서, 실질적으로 도 2에 도시된 바와 같은 PXRD 패턴을 생성하는 것인 펙소페나딘 염산염.
- a) 물과 1-프로판올의 혼합물 중의 펙소페나딘 염산염의 용액을 제조하는 단계;b) 상기 용액으로부터 펙소페나딘 염산염을 침전시키는 단계; 및c) 상기 침전물을 분리하는 단계를 포함하는 펙소페나딘 염산염 VI형의 제조 방법.
- 제22항에 있어서, 상기 혼합물은 물과 1-프로판올의 약 2:1 내지 약 4:1의 혼합물인 방법.
- a) THF 중의 펙소페나딘 염산염의 용액을 제조하는 단계;b) 물을 상기 용액에 가하여 침전물을 형성하는 단계; 및c) 상기 침전물을 분리하는 단계를 포함하는 펙소페나딘 염산염 VI형의 제조 방법.
- V형 및 VI형으로 구성된 군 중에서 선택되는 펙소페나딘 염산염을 약 40℃ 내지 약 80℃의 온도로 가열하는 단계를 포함하는 펙소페나딘 염산염 II형의 제조 방법.
- 제25항에 있어서, 상기 온도는 약 40℃인 방법.
- 펙소페나딘 염산염 VIII형.
- 8.5, 11.0, 11.4, 13.4, 13.8, 17.1, 20.0, 21.5 ±0.2°2θ에서 피크가 존재하는 PXRD 패턴을 가진 펙소페나딘 염산염.
- 제28항에 있어서, 실질적으로 도 3에 도시된 바와 같은 PXRD 패턴을 가진 펙소페나딘 염산염.
- 약 84℃ 및 약 142℃에서 흡열 피크가 존재하는 DSC 열분석도를 가진 펙소페나딘 염산염.
- 도 5에 도시된 DTG 프로필을 가진 펙소페나딘 염산염.
- a) 염기성 수성 용매 중의 펙소페나딘 유리 염기의 용액을 제조하는 단계;b) 염산을 상기 용액에 가하여 침전물을 형성하는 단계; 및c) 상기 침전물을 분리하는 단계를 포함하는 펙소페나딘 염산염 VIII형의 제조 방법.
- 제32항에 있어서, 상기 침전물의 건조 단계를 더 포함하는 것인 방법.
- 펙소페나딘 염산염 IX형.
- 약 4.7, 9.3, 17.4, 18.2, 19.4, 19.6, 21.6 및 24.0 ±0.2°2θ에서 피크가 존재하는 PXRD 패턴을 특징으로 하는 펙소페나딘 염산염.
- 제35항에 있어서, 실질적으로 도 6에 도시된 바와 같은 PXRD 패턴을 가진 펙소페나딘 염산염.
- 약 139℃에서의 시차 주사 열량계 흡열 피크를 특징으로 하는 펙소페나딘 염산염.
- a) 아세톤 중의 펙소페나딘 염산염의 용액을 제조하는 단계;b) 상기 용액을 역용매에 가하여 침전물을 형성하는 단계; 및c) 상기 침전물을 분리하는 단계를 포함하는 펙소페나딘 염산염 IX형의 제조 방법.
- 제38항에 있어서, 상기 침전물을 건조시키는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
- 제38항에 있어서, 상기 역용매는 에테르인 방법.
- 제40항에 있어서, 상기 에테르는 MTBE인 방법.
- 제38항에 있어서, 상기 역용매는 C5-C12포화 탄화수소인 방법.
- 제42항에 있어서, 상기 포화 탄화수소는 시클로헥산인 방법.
- 펙소페나딘 염산염 MTBE 용매화물.
- 제44항에 있어서, 약 100℃ 및 약 125℃에서 흡열을 가진 DTG 프로필을 특징으로 하는 것인 펙소페나딘 염산염 MTBE 용매화물.
- a) 펙소페나딘 염산염 IX형을 MTBE에 가하여 용매화물을 형성하는 단계; 및b) 상기 용매화물을 분리하는 단계를 포함하는 펙소페나딘 염산염 MTBE 용매화물의 제조 방법.
- 펙소페나딘 염산염 시클로헥산 용매화물.
- 제47항에 있어서, 약 99℃ 내지 약 110℃ 및 약 140℃ 내지 약 150℃에서 흡열을 가진 DTG 프로필을 특징으로 하는 것인 용매화물.
- a) 펙소페나딘 염산염 IX형을 시클로헥산에 가하여 용매화물을 형성하는 단계; 및b) 상기 용매화물을 분리하는 단계를 포함하는 펙소페나딘 염산염 시클로헥산 용매화물의 제조 방법.
- 펙소페나딘 염산염 X형.
- 제50항에 있어서, 함수율이 약 7.5 내지 8.5%인 펙소페나딘 염산염.
- 약 4.2, 8.0, 9.3, 14.2, 16.0, 16.8, 17.6, 18.8, 20.0, 20.6, 21.7, 22.9,23.8, 24.2 및 25.4 ±0.2°2θ에서 피크가 존재하는 PXRD 패턴을 가진 펙소페나딘 염산염.
- 제52항에 있어서, 실질적으로 도 9에 도시된 바와 같은 PXRD 패턴을 가진 펙소페나딘 염산염.
- 약 100℃에서 최대 흡열 및 약 138℃에서 경미한 흡열을 가진 DTG 프로필을 특징으로 하는 펙소페나딘 염산염.
- a) 메탄올 중의 펙소페나딘 염산염의 용액을 제조하고, 임의로 디클로로메탄을 상기 용액에 가하는 단계;b) C5-C12포화 탄화수소를 상기 용액에 가하여 침전물을 형성하는 단계; 및c) 상기 침전물을 분리하는 단계를 포함하는 펙소페나딘 염산염 X형의 제조 방법.
- 제55항에 있어서, 상기 침전물을 건조시키는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
- 제55항에 있어서, 상기 포화 탄화수소는 시클로헥산 및 헵탄으로 구성된 군 중에서 선택되는 것인 방법.
- 제55항에 있어서, 상기 침전물을 건조시키는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
- a) 메탄올 중의 펙소페나딘 염산염의 용액을 제조하는 단계;b) 메탄올을 제거하여 잔류물을 얻는 단계;c) 메탄올과 역용매의 혼합물을 상기 잔류물에 가하여 침전물을 형성하는 단계; 및d) 상기 침전물을 분리하는 단계를 포함하는 펙소페나딘 염산염 X형의 제조 방법.
- 제59항에 있어서, 상기 역용매는 단일방향족 탄화수소인 방법.
- 제60항에 있어서, 상기 단일방향족 탄화수소는 톨루엔 및 크실렌으로 구성된 군 중에서 선택되는 것인 방법.
- 제59항에 있어서, 상기 역용매는 C5-C12포화 탄화수소인 방법.
- 제62항에 있어서, 상기 역용매는 헵탄인 방법.
- 제59항에 있어서, 상기 침전물을 건조시키는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
- 펙소페나딘 염산염 XI형.
- 약 8.7, 14.5, 14.9, 16.6, 17.2, 18.3, 19.5, 21.2, 22.1 및 23.3 ±0.2°2θ에서 피크가 존재하는 PXRD 패턴을 가진 펙소페나딘 염산염.
- 제66항에 있어서, 실질적으로 도 10에 도시된 바와 같은 PXRD 패턴을 가진 펙소페나딘 염산염.
- a) 메탄올 중의 펙소페나딘 염산염의 용액을 제조하는 단계;b) 상기 용액을 톨루엔에 가하여 침전물을 형성하는 단계; 및c) 상기 침전물을 분리하는 단계를 포함하는 펙소페나딘 염산염 XI형의 제조 방법.
- 제68항에 있어서, 상기 침전물을 건조시키는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
- 펙소페나딘 염산염 XII형의 제조 방법.
- 약 5.2, 7.9, 8.1, 12.1, 18.5, 19.0 ±0.2°2θ에서 피크가 존재하는 PXRD패턴을 생성하는 펙소페나딘 염산염.
- 제71항에 있어서, PXRD 패턴이 약 5.2, 7.9, 8.1, 12.1, 13.3, 14.4, 14.7, 16.6, 18.5, 19.0, 19.5, 19.8, 21.7, 22.1, 24.2, 24.6, 26.7 ±0.2°2θ에서 피크가 존재하는 것인 펙소페나딘 염산염.
- 제72항에 있어서, 실질적으로 도 11에 도시된 바와 같은 PXRD 패턴을 특징으로 하는 것인 펙소페나딘 염산염.
- 약 731, 845, 963, 986, 999, 1072, 1301, 1412 및 3313 cm-1에서 피크가 존재하는 FTIR 스펙트럼을 특징으로 하는 펙소페나딘 염산염.
- 제74항에 있어서, 약 581, 640, 705, 748, 1165, 1337, 1367, 1448, 1468, 1700, 2679, 2934 및 3312 cm-1에서 피크가 존재하는 FTIR 스펙트럼을 더 특징으로 하는 것인 펙소페나딘 염산염.
- 제75항에 있어서, 실질적으로 도 12에 도시된 바와 같은 FTIR 스펙트럼을 특징으로 하는 것인 펙소페나딘 염산염.
- a) 에탄올 중의 펙소페나딘 염산염의 용액을 제조하는 단계;b) 에탄올을 제거하여 잔류물을 얻는 단계;c) 에탄올과 톨루엔의 혼합물을 상기 잔류물에 가하여 침전물을 형성하는 단계; 및d) 상기 침전물을 분리하는 단계를 포함하는 펙소페나딘 염산염 XII형의 제조 방법.
- 제77항에 있어서, 에탄올은 증발 제거하는 것인 방법.
- 제77항에 있어서, 상기 혼합물은 톨루엔 대 에탄올의 비가 약 8:1 내지 약 16:1인 방법.
- 제77항에 있어서, 상기 침전물을 건조시키는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
- 펙소페나딘 염산염 XIII형.
- 약 5.5, 6.8, 16.0, 16.3 ±0.2°2θ에서 피크가 존재하는 PXRD 패턴을 특징으로 하는 페소페나딘 염산염.
- 제82항에 있어서, PXRD 패턴은 약 5.5, 6.8, 10.7, 11.0, 13.6, 14.2, 14.9,16.0, 16.3, 18.1, 18.9, 19.5, 20.6, 21.5, 22.0, 23.4, 24.2, 24.9, 26.0 ±0.2°2θ에서 피크가 존재하는 것인 펙소페나딘 염산염.
- 제83항에 있어서, 실질적으로 도 13에 도시된 바와 같은 PXRD 패턴을 특징으로 하는 것인 펙소페나딘 염산염.
- 약 185 내지 195℃에서 흡열 피크가 존재하는 DSC 열분석도를 특징으로 하는 펙소페나딘 염산염.
- 약 1249, 1365, 1719 및 3366 cm-1에서 피크가 존재하는 FTIR 스펙트럼을 특징으로 하는 펙소페나딘 염산염.
- 제86항에 있어서, 약 639, 705, 746, 855, 963, 995, 1069, 1159, 1249, 1365, 1449, 1474, 1719, 2653, 2681, 2949, 3067, 3261 및 3366 cm-1에서 피크가 존재하는 FTIR 스펙트럼을 가진 것인 펙소페나딘 염산염.
- 제87항에 있어서, 실질적으로 도 15에 도시된 바와 같은 FTIR 스펙트럼을 특징으로 하는 것인 펙소페나딘 염산염.
- XIII형을 얻기에 충분한 시간 동안 펙소페나딘 염산염 XII형을 가열함으로써 펙소페나딘 염산염 XIII형을 제조하는 방법.
- 제89항에 있어서, 펙소페나딘 염산염 XII형은 약 80℃ 이상의 온도로 가열하는 것인 방법.
- 제89항에 있어서, 상기 방법은 펙소페나딘 염산염 XIII형으로의 완전 전환 이전에 중지하여 XII형과 XIII형의 혼합물을 얻는 것인 방법.
- 펙소페나딘 염산염 에틸 아세테이트 용매화물.
- 펙소페나딘 염산염 에틸 아세테이트 용매화물 XIV형.
- 약 5.4, 5.7, 10.9, 11.4, 11.6 ±0.2°2θ에서 피크가 존재하는 PXRD 회절 패턴을 특징으로 하는 펙소페나딘 염산염 에틸 아세테이트 용매화물.
- 제94항에 있어서, 실질적으로 도 16에 도시된 바와 같은 PXRD 패턴을 특징으로 하는 것인 펙소페나딘 염산염 에틸 아세테이트 용매화물.
- 약 100℃에서 흡열 피크가 존재하는 DSC 열분석도를 특징으로 하는 펙소페나딘 염산염 에틸 아세테이트 용매화물.
- 약 634.3, 699.5, 1335, 1359 및 1725 cm-1에서 피크가 존재하며, 1335, 1359 및 1725에 존재하는 피크는 분할된 FTIR 스펙트럼을 특징으로 하는 펙소페나딘 염산염 에틸 아세테이트 용매화물.
- 제97항에 있어서, 실질적으로 도 20에 도시된 바와 같은 FTIR 스펙트럼을 가진 펙소페나딘 염산염 에틸 아세테이트 용매화물.
- a) 펙소페나딘 염산염을 메탄올에 용해시키는 단계;b) 메탄올을 제거하여 잔류물을 얻는 단계;c) 메탄올과 톨루엔의 혼합물을 상기 잔류물에 가하여 침전물을 형성하는 단계;d) 상기 침전물을 분리하는 단계;e) 상기 침전물을 에틸 아세테이트에 가하여 용매화물을 형성하는 단계; 및f) 상기 용매화물을 분리하는 단계를 포함하는 펙소페나딘 염산염 에틸 아세테이트 용매화물 XIV형의 제조 방법.
- 제99항에 있어서, 메탄올은 증발 제거하는 것인 방법.
- 제99항에 있어서, 상기 용매화물의 건조 단계를 더 포함하는 것인 방법.
- 제99항에 있어서, 상기 혼합물의 비율은 톨루엔 대 메탄올 약 8:1 내지 약 14:1인 방법.
- 펙소페나딘 염산염 X형을 에틸 아세테이트 중에서 분쇄하는 단계를 포함하는 펙소페나딘 염산염 에틸 아세테이트 용매화물 XIV형의 제조 방법.
- 펙소페나딘 염산염 에틸 아세테이트 용매화물 XV형.
- 약 5.5, 5.8, 16.4, 16.9, 18.4 ±0.2°2θ에서 피크가 존재하는 PXRD 패턴을 특징으로 하는 펙소페나딘 염산염.
- 제105항에 있어서, 실질적으로 도 18에 도시된 바와 같은 PXRD 패턴을 가진 것인 펙소페나딘 염산염.
- 약 140℃에서 흡열을 가진 DSC 열분석도를 특징으로 하는 펙소페나딘 염산염.
- 실질적으로 도 21에 도시된 바와 같은 FTIR 스펙트럼을 특징으로 하는 펙소페나딘 염산염 에틸 아세테이트 용매화물.
- a) 펙소페나딘 염산염을 에탄올 중에 용해시키는 단계;b) 에탄올을 제거하여 잔류물을 얻는 단계;c) 톨루엔과 에탄올의 혼합물을 상기 잔류물에 가하여 침전물을 형성하는 단계;d) 상기 침전물을 분리하는 단계;e) 상기 침전물을 에틸 아세테이트에 가하여 용매화물을 형성하는 단계; 및f) 상기 용매화물을 분리하는 단계를 포함하는 펙소페나딘 염산염 에틸 아세테이트 용매화물 XV형의 제조 방법.
- 제109항에 있어서, 에탄올은 증발 제거하는 것인 방법.
- 제109항에 있어서, 상기 용매화물을 건조시키는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
- 제109항에 있어서, 상기 혼합물은 톨루엔 대 에탄올의 비가 8:1 내지 14:1인방법.
- 펙소페나딘 염산염 XII형을 에틸 아세테이트 중에서 분쇄하는 단계를 포함하는 펙소페나딘 염산염 XV형의 제조 방법.
- a) V형, VI형, VIII형, IX형, IX-MTBE 용매화물, IX-시클로헥산 용매화물, X형, XI형, XII형, XIII형, XIV형 및 XV형으로 구성된 군 중에서 선택되는 펙소페나딘 염산염; 및b) 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물.
- 제114항의 약학 조성물을 포함하는 약학 제형.
- 제115항에 있어서, 상기 제형은 캡슐 또는 정제인 약학 제형.
- 펙소페나딘 염산염 약 30 내지 약 180 mg을 함유하는 제115항의 약학 제형의 단위 제형.
- 제114항의 약학 조성물을 포유류에게 투여하는 단계를 포함하는, 포유류에게서 H1수용체와 히스타민 간의 결합을 억제하는 방법.
- 제118항에 있어서, 상기 포유류는 염증 및 소양증으로 인한 기관지 수축, 혈관 확장, 점액 과다로 구성된 군 중에서 선택되는 징후를 갖는 것인 방법.
- 환자에게 제114항의 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 알레르기성 비염 또는 알레르기성 비염의 경험성 징후에 민감한 환자에게서 알레르기성 비염의 징후를 경감하는 방법.
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