KR20040007549A - 비만, 제 ⅱ 형 당뇨병 및 ｃｎｓ 장애의 치료를 위한신규한 아릴술폰아미드 화합물 - Google Patents

비만, 제 ⅱ 형 당뇨병 및 ｃｎｓ 장애의 치료를 위한신규한 아릴술폰아미드 화합물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 I 또는 화학식 II 의 치환된 비스-아릴술폰아미드 및 아릴술폰아미드 화합물에 관한 것으로서, 상리 화합물들은 비만, 제 II 형 당뇨병 및/또는 중추신경계의 장애의 예방 및 치료에 잠재적으로 유용하다.

Description

비만, 제 Ⅱ 형 당뇨병 및 ＣＮＳ 장애의 치료를 위한 신규한 아릴술폰아미드 화합물{NOVEL, ARYLSUSFONAMIDE COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF OBESITY, TYPE II DIABETES AND CNS-DISORDERS}
관련 출원
본 출원은 본원에 참고문헌으로 포함되는, 2001 년 5 월 11 일 출원한 스웨덴 출원 번호 0101660-9, 2001 년 5 월 29 일에 출원한 U.S 가출원 번호 60/294,102, 및 2001 년 5 월 29 일 출원한 U.S. 가출원 번호 60/294,132 를 우선권으로 청구한다.
비만은 체지방 함량의 증가로 인해, 허용되는 표준을 초과하는 과체중을 초래하는 것을 특징으로 하는 상태이다. 비만은 서구 세계에서는 가장 중요한 영양 장애이며, 모든 산업 국가에서 주요 건강 문제를 대표한다. 상기 장애는 심혈관계 질환, 소화계 질환, 순환계 질환, 암 및 제 II 형 당뇨병과 같은 질병 증가로인한 사망율 증가를 유도한다. 수십년간 체중을 감량하는 화합물에 대한 연구가 진행되었다. 한 가지 연구는 세로토닌 수용체 서브타입의 직접적인 활성화 또는 세로토닌 재흡수의 저해에 의한 세로토닌계 시스템의 활성화였다. 그러나, 필요한 정확한 수용체 서브타입 프로파일이 공지되지 않았다.
말초 및 중추신경계의 주요 전달자인 세로토닌 (5-히드록시트립타민 또는 5-HT) 은 불안, 수면 조절, 공격성, 섭식 및 우울함을 포함하는 광범위한 생리적 및 병리적 기능을 조절한다. 다중 세로토닌 수용체 서브타입은 동정되어 클로닝되었다. 이들 중 하나인 5-HT6수용체는, 1993 년에 여러 그룹에 의해 클로닝되었다 (Ruat, M. 등 (1993) Biochem. Biophys. Res. Commun.193: 268-276; Sebben, M. 등 (1994) NeuroReport 5: 2553-2557). 상기 수용체는 아데닐릴 싸이클라아제에 실제적으로 커플링되어, 클로자핀과 같은 항울제에 대한 친화성을 나타낸다. 최근에는, 5-HT6길항제 및 5-HT6안티센스 올리고뉴클레오티드의 래트에서의 식량 섭취 감소 효과가 보고되었다 (Bentley, J.C. 등 (1999) Br J Pharmac. Suppl. 126. P66; Bentley, J.C. 등 (1997) J. Psychopharinacol. Suppl. A64, 255).
5-HT6수용체에 대한 증강된 친화성 및 선택성을 가진 화합물은, 예컨대 WO 00/34242 및 문헌 [Isaac, M. 등 (2000.)6-Bicyclopiperazillyl-1-arylsulfonylindoles and 6-Bicyclopiperidinyl-1-arylsulfonylindoles derivatives as novel, potent and selective 5-HT 6 receptor antagonists. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 10: 1719-1721] 에서 동정되었다.
발명의 개시
놀랍게도 화학식 I 및 II 의 화합물이 낮은 나노몰 범위에서 길항제로서 5-HT6수용체에 대한 친화성을 나타낸다는 것을 발견했다. 본 발명에 따른 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염은 5-HT6수용체 길항제 활성을 가지며, 비만 및 제 II 형 당뇨병의 치료 또는 예방 뿐만 아니라, 중추신경계 장애, 예컨대 불안, 우울, 공황 발작, 기억 장애, 수면 장애, 폭식 장애, 편두통, 거식증, 대식증, 강박 장애, 정신증, 알츠하이머 병 (Alzheimer's disease), 파킨슨씨 병 (Parkinson's disease), 헌팅턴씨 (Huntington's) 무도병 및/또는 정신분열증, 약물 중독, 주의력결핍 과다활동장애 (ADHD) 의 치료 또는 예방에서 잠재적인 용도의 것으로 여겨진다.
정의
다른 설명 또는 표시가 없으면, 명세서 및 첨부된 청구범위를 통해 하기의 정의가 적용될 것이다:
용어 "C1-6알킬" 은 탄소수 1 내지 6 의 직쇄형 또는 분지형 알킬기를 의미한다. 상기 저급 알킬의 예에는, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, t-부틸 및 직쇄형 및 분지형 사슬 펜틸 및 헥실이 포함된다.
용어 "C1-6알콕시" 는 탄소수 1 내지 6 의 직쇄형 또는 분지형 알콕시기를 의미한다. 상기 저급 알콕시의 예에는, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소-부톡시, sec-부톡시, t-부톡시 및 직쇄형 및 분지형 사슬 펜톡시 및 헥속시가 포함된다.
용어 "할로겐" 은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
용어 "C4-6시클로알킬" 및 "C3-7시클로알킬" 은, 각각 C4내지 C6또는 C3내지 C7의 고리 크기를 가진 시클릭 알킬기를 의미한다. 상기 시클로알킬기의 예에는, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 메틸시클로헥실 및 시클로헵틸이 포함된다.
화학식 I 의 화합물
제 1 국면에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
[식 중, X 는 하기이며:
R1및 R3는 독립적으로
(a) H
(b) C1-6알킬,
(C) C1-6알콕시,
(d) 직쇄형 또는 분지형 C1-6히드록시알킬,
(e) 직쇄형 또는 분지형 C1-6알킬할라이드; 또는
(f) 기 Ar 이며;
Ar 은
(a) 페닐,
(b) 1-나프틸,
(c) 2-나프틸,
(d) 벤질,
(e) 신남모일,
(f) 5 내지 7 원의, 부분적으로 또는 완전히 포화된, 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 포함하는 복소환이거나, 또는
(g) (f) 에서 정의된 바와 같은 복소환 2 개로 이루어진 2 환 고리계이거나, 또는 하나의 벤젠 고리 및 (f) 에서 정의된 바와 같은 하나의 복소환으로 이루어진 2 환 고리계이며;
대안적으로는, R1및 R3은 연결되어 화학식 Ib 에서 기 (CH2)20, (CH2)40, 또는 (CH2)3-5를 형성하며;
임의로는, 기 Ar 가 하기로 치환되며:
(a) Y, 또는
(b) 5 내지 7 원의, 부분적으로 또는 완전히 포화된, 각각 산소, 질소 또는 황으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 포함하는 복소환이며;
Y 는
(a) H,
(b) 할로겐,
(c) C1-6알킬,
(d) CF3,
(e) 히드록시,
(f) C1-6알콕시,
(g) C1-4알케닐;
(h) 페닐;
(i) 페녹시,
(j) 벤질옥시,
(k) 벤조일,
(l) OCF3,
(m) CN,
(n) 직쇄형 또는 분지형 C1-6히드록시알킬,
(o) 직쇄형 또는 분지형 C1-6알킬할라이드,
(p) NH2,
(q) NHR6,
(r) NR6R7,
(s) N02,
(t) -CONR6R7,
(u) NHS02R6,
(v) NR6COR7,
(x) S02NR6R7,
(z) -C(=O)R6,
(aa) -CO2R6, 또는
(ab) S(O)nR6; 여기서, n 은 0, 1, 2 또는 3 이며;
R2및 R4는 독립적으로:
(a) -SO2R1,
(b) H,
(C) C1-6알킬,
(d) C1-C3알케닐,
(e) C1-C3알킬아릴,
(f) Ar 로서, R1에 대해 상기 정의된 것,
(g) -C(=O)R6,
(h) -C(O)NR6R7,
(i) -C(S)NR6R7,
(j) -CO2R6;
(k) -C(S)R6;
(l) 직쇄형 또는 분지형 C1-6히드록시알킬이거나, 또는
(m) 직쇄형 또는 분지형 C1-6알킬할라이드이며;
대안적으로는, R2및 R4는 연결되어 화학식 Ia 에서 기 (CH2)20, (CH2)40 또는 (CH2)3-5를 형성하며;
R5는 하기 화학기로 이루어지는 군으로부터 선택되며:
R6및 R7는 독립적으로 하기이며:
(a) H,
(b) C1-6알킬,
(C) C3-7시클로알킬, 또는
(d) Ar 로서, R1에 대해 상기 정의된 것;
대안적으로는, R6및 R7는 연결되어 기 (CH2)20, (CH2)40 또는 (CH2)3-5를 형성하며;
R8은
(a) H, 또는
(b) C1-6알킬이다].
화학식 I 의 바람직한 화합물은 하기의 것이다:
X 가 하기이며:
[화학식 Ia]
[화학식 Ib]
R1은
(e) 기 Ar 이거나; 또는
(f) C1-6알킬이며
Ar 은
(a) 페닐,
(b) 1 -나프틸,
(c) 2-나프틸, 또는
(f) 5 내지 7 원의, 부분적으로 또는 완전히 포화된, 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 포함하는 복소환이며;
기 Ar 은 Y 로 치환되며, Y 는
(a) H,
(b) 할로겐,
(C) C1-6알킬,
(d) CF3,
(f) C1-6알콕시,
(g) C1-4알케닐;
(h) 페닐;
(l) OCF3, 또는
(n) 직쇄형 또는 분지형 C1-6히드록시알킬이며;
기는 페닐 고리에서 2 위치 또는 3 위치에 결합하며;
R2및 R4는 독립적으로
(a) H
(b) C1-3알킬, 특히 메틸 또는 에틸이거나
(c) -SO2R1이거나; 또는
(d) 연결되어 기 (CH2)40 를 형성하며
R5는 하기 화학기로 이루어지는 군으로부터 선택되며:
[식 중, R8은
(a) H, 또는
(b) C1-6알킬, 특히 메틸이다].
R6및 R7은 독립적으로
(a) H,
(b) C1-6알킬,
(c) C3-7시클로알킬, 또는
(d) Ar 이다.
N-[2-[에틸(페닐술포닐)아미노]-4-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐] 벤젠술폰아미드 히드로클로라이드,
3-플루오로-N-[2-{[(3-플루오로페닐)술포닐]아미노}-4-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]벤젠술폰아미드 히드로클로라이드,
N-{4-(4-메틸-1-피페라지닐)-2-[(8-퀴놀리닐술포닐)아미노]페닐}-8-퀴놀린술폰아미드 히드로클로라이드,
4-메틸-N-{4-(4-메틸-1-피페라지닐)-2-[(메틸술포닐)아미노]페닐]벤젠술폰아미드 히드로클로라이드,
N-{4-(1-피페라지닐)-2-[(페닐술포닐)아미노]페닐}-1-나프탈렌술폰아미드 히드로클로라이드,
N-[2-[(페닐술포닐)아미노]-4-(1-피페라지닐)페닐]-8-퀴놀린술폰아미드 히드로클로라이드,
2-메틸-N-[2-[(페닐술포닐)아미노]-4-(1-피페라지닐)페닐]벤젠술폰아미드 히드로클로라이드,
4-부톡시-N-[2-[(페닐술포닐)아미노]-4-(1-피페라지닐)페닐]벤젠술폰아미드 히드로클로라이드,
5-플루오로-2-메틸-N-[2-[(페닐술포닐)아미노]-4-(1-피페라지닐)페닐]벤젠술폰아미드,
2-메톡시-4-메틸-N-[2-[(페닐술포닐)아미노]-4-(1-피페라지닐)페닐]벤젠술폰아미드 히드로클로라이드,
N-{4-(1,4-디아제판-1-일)-2-[(페닐술포닐)아미노]페닐}벤젠술폰아미드 히드로클로라이드,
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N-{4-(1,4-디아제판-1-일)-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]페닐}벤젠술폰아미드 히드로클로라이드,
N-{4-(1,4-디아제판-1-일)-2-[(메틸술포닐)아미노]페닐}-1-나프탈렌술폰아미드 히드로클로라이드,
N-{4-(1,4-디아제판-1-일)-2-[(메틸술포닐)아미노]페닐}-2-나프탈렌술폰아미드 히드로클로라이드,
N-{4-(1,4-디아제판-1-일)-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]페닐}-1-나프탈렌술폰아미드 히드로클로라이드,
N-{4-(1,4-디아제판-1-일)-2-[(페닐술포닐)아미노]페닐}-8-퀴놀린술폰아미드 히드로클로라이드,
N-{4-(1,4-디아제판-1-일)-2-[(페닐술포닐)아미노]페닐]-2,4,6-트리메틸벤젠술폰아미드 히드로클로라이드,
N-{4-(1,4-디아제판-1-일)-2-[(페닐술포닐)아미노]페닐}-4-메틸벤젠술폰아미드 히드로클로라이드,
N-{4-(1,4-디아제판-1-일)-2-[(페닐술포닐)아미노]페닐}-5-플루오로-2-메틸벤젠술폰아미드 히드로클로라이드,
N-{5-(1,4-디아제판-1-일)-2-[메틸(페닐술포닐)아미노]페닐}-4-메틸벤젠술폰아미드 히드로클로라이드,
3-아미노-4-(1,4-디아제판-1-일)-N-(2-메톡시페닐)벤젠술폰아미드 히드로클로라이드,
3-아미노-N-(3-클로로페닐)-4-(1,4-디아제판-1-일)벤젠술폰아미드 히드로클로라이드,
3-아미노-N-(2-클로로페닐)-4-(1,4-디아제판-1-일)벤젠술폰아미드 히드로클로라이드,
3-아미노-4-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)-N-페닐벤젠술폰아미드 히드로클로라이드,
3-아미노-N-(2-메톡시페닐)-4-(1-피페라지닐)벤젠술폰아미드 히드로클로라이드,
2-[1,4]디아제판-1-일-5-(3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-술포닐)-아닐린 디히드로클로라이드 히드로클로라이드,
3-아미노-2-클로로-N-나프탈렌-1-일-4-피페라진-1-일-벤젠술폰아미드, 히드로클로라이드 히드로클로라이드.
화학식 II 의 화합물
또다른 국면에서, 본 발명은 화학식 II 의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
[식 중,
R9, R12및 R14는 H 이거나; 또는
R9, R12및 R14중 2 개가 H 이며; 남는 R9, R12및 R14는
(a) -NH2,
(b) -NHR6,
(c) -NR6R7,
(d) -N(CO)R6,
(e) -N(CS)R6또는
(f) -NO2이며;
R10및 R11은 제 1 항에서의 화학식 I 에서 정의된 기 R3또는 기 R1이며;
R13은
(a) 호모피페라진,
(b) 메틸호모피페라진, 또는
(c) 화학식 I 에서 정의된 기 R5이며, 여기서 R8은 화학식 I 에서와 같이 정의되며;
Y 는 화학식 I 에서와 같이 정의된다.
화학식 II 의 바람직한 화합물은 하기의 것이다:
R13은
(a) 호모피페라진,
(b) 메틸호모피페라진, 또는
(c) 하기로부터 선택되는 기 R5이며:
R8은
(a) H, 또는
(b) C1-6알킬, 특히 메틸이다.
표 안의 화합물들은 달리 언급하면 히드로클로라이드 염이다.
제조 방법
2 개의 술포닐기를 가진 본 발명의 화합물은 반응식 1, 2 및 3 에 개요된 방법에 따라 제조했다.
공정 조건에 따라, 화학식 I 의 최종 생성물이 중성 또는 염 형태로 수득된다. 유리된 염기 및 이들 최종 생성물의 염은 모두 본 발명의 범위에 포함된다.
신규한 화합물의 산 부가염은, 알칼리와 같은 염기성 시약을 사용하거나 또는 이온 교환에 의해 당 분야에 공지된 방법으로 유리된 염기로 변환될 수 있다. 수득한 유리된 염기는 또한 유기산 또는 무기산과 염을 형성할 수 있다.
산부가염의 제조에서, 바람직하게는 치료적으로 허용가능한 염을 형성하는 산을 사용한다. 상기 산의 예는, 히드로할로겐산, 황산, 인산, 질산, 지방족, 지환족, 방향족 또는 복소환 카르복실 또는 술폰산, 예컨대 포름산, 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 말레산, 히드록시말레산, 피루브산, p-히드록시벤조산, 엠본산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 히드록시에탄술폰산, 할로겐벤젠술폰산, 톨루엔술폰산, 만델산 또는 나프탈렌술폰산이다.
명세서 및 첨부된 청구범위를 통해, 주어진 화학식 또는 명칭은 모든 입체 이성질체 및 광학 이성질체, 및 존재하는 경우엔 이들의 라세미체를 포함한다. 모든 가능한 부분입체이성질체 형태 (순수한 거울상이성질체, 호변체, 라세미 혼합물 및 두 거울상이성질체의 비균등 혼합물) 가 본 발명의 범위에 포함된다. 상기 화합물들은 또한 시스- 또는 트란스-, E- 또는 Z- 이중결합 이성질체 형태로서 존재할 수 있다. 모든 이성질체 형태가 포함된다.
약제학적 제형물
약제학적 제형물은 일반적으로 활성 물질 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염과, 통상적인 약제학적 부형제를 혼합하여 제조한다. 제형물은 또한 과립화, 가압, 미세캡슐화, 스프레이 코팅 등과 같은 공지된 방법으로 제조될 수 있다.
본 발명은 비만 또는 제 II 형 당뇨병의 치료 방법에 관한 것이다. 상기 방법에는, 유효량의 상기 화학식 I 또는 화학식 II 의 하나 이상의 화합물을 상기 치료가 필요한 포유류 대상 (예를 들어, 인간) 에게 투여하는 것을 포함한다. 또한, 본 발명의 범위 내에는 5-HT6수용체 활성의 조절 (예를 들어, 저해) 방법이 있다. 상기 방법에는, 유효량의 상기 화학식 I 또는 화학식 II 의 화합물을 상기 치료가 필요한 포유류에게 투여하는 것이 포함된다.
"유효량" 은 처리된 대상에서 치료 효과를 나타내는 양을 의미한다. 치료 효과는 실증적이거나 (즉, 특정 시험 또는 마커로 측정 가능함) 또는 주관적 (즉, 대상체가 효과의 표시 또는 느낌을 제공함) 일 수 있다. 임상 용도를 위해, 본 발명의 화합물은, 경구용, 좌제용, 비경구용 또는 기타 투여 양식을 위한 약제학적 제형물로 제형화된다. 일반적으로 활성 화합물의 양은 제제의 0.1 - 95 중량%, 비경구용으로 바람직하게는 제제의 0.2 내지 20 중량%, 경구 투여용으로 바람직하게는 1 내지 50 중량% 이다.
활성 물질의 전형적인 1 일 투여량은 넓은 범위 내에서 가변적이며, 예컨대 각 환자의 개인적인 필요조건 및 투여 경로와 같은 각종 인자에 의존적이다. 일반적으로, 경구 및 비경구 투여량은 활성 물질 5 내지 1000 mg/1 일, 바람직하게는 50 내지 150 mg/1 일이다.
하기 구체적인 실시예는 단지 설명으로서 해석되는 것이며, 임의로 본 발명의 나머지 부분을 한정하는 것이 아니다. 추가적인 언급없이도, 당 분야의 숙련가는 본원의 기재를 바탕으로 본 발명을 그의 가장 완전한 범위까지 이용할 수 있다. 본원에 인용된 모든 공보는 모두 본원에 참고 문헌으로 포함된다.
본 발명은 치환된 비스-아릴술폰아미드 및 아릴술폰아미드 화합물, 상기 화합물들을 함유하는 약제학적 조성물, 및 비만, 제 II 형 당뇨병 및/또는 중추신경계 장애에 연관된 의학적 상태의 예방 및 치료를 위한 상기 화합물들의 용도에 관한 것이다.
하기 실시예에서, 제조된 화합물의 구조는 표준 분광법 및 원소 분석 및/또는 고해상도 MS 로 확인했다. NMR 데이타는 JEOL JNM-EX 270, Bruker 400 DPX 또는 Bruker DRX 500 분광계 상에서 수득했다. IR 스펙트럼은 Perkin Elmer SPECTRUM 1000 FT-IR 분광계 상에서 수득했다. 고해상도 MS 는 Micromass LCT 분광계 상에서 수득했다. 원소 분석은 Mikro Kemi AB Uppsala Sweden 에 의해 수행했다. 제시된 경우 융점은 Buchi 또는 Gallenkamp 융점 장치 상에서 수득하고, 보정되지 않았다.
반응식 1, 방법 2 (R = Boc) 에 따른 합성
중간체 1
N-에틸-5-플루오로-2-니트로아닐린의 합성.
2,4-디플루오로-1-니트로벤젠 (0.50 g, 0.003 mmol), 에틸아민 히드로클로라이드 (0.49 g, 0.006 mmol), K2CO3(1.66 g, 0.012 mmol) 의 아세토니트릴 (30 mL) 중 현탁액을 실온에서 16 시간 동안 교반한 후 여과했다. 여과액을 농축하여, 소량의 CHCl3에 용해했다. 95:5 의 펜탄/디에틸 에테르를 용출액으로 사용한 실리카 상의 칼럼 크로마토그래피로 0.45 g 의 황색 고체를 수득했다.
중간체 2
N-에틸-2-니트로-5-(1-피페라지닐)아닐린의 합성.
N-에틸-5-플루오로-2-니트로아닐린 (1.5 g, 8.12 mmol), 피페라진 (0.979 g, 11.37 mmol), K2CO3(3.36 g, 24.3 mmol) 의 DMF (40 mL) 중 현탁액을 전자레인지에서 100 W 로 1 분 동안 가열했다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 100 W 에서 추가로 1 분 동안 가열했다. 상기 과정을 5 회 반복했다. 현탁액을 여과한 후, 농축했다. 미정제 오일을 9:1:0.4% 의 CHCl3/MeOH/NH3를 용출액으로 사용한 실리카 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 1.53 g (75%) 의 황색 고체를 수득했다.
중간체 3
tert-부틸 4-[3-(에틸아미노)-4-니트로페닐]-1-피페라진카르복실레이트의 합성
N-에틸-2-니트로-5-(1-피페라지닐)아닐린 (1.020 g, 4.075 mmol) 및 NaOH (0.39 g, 2.45 mmol) 의 THF:H2O (64 mL, 1:1) 중 용액에 디-tert-부틸디카르보네이트 (2.67 g, 12.2 mmol) 의 5 mL THF 중 용액을 첨가했다. 용액을 실온에서 16 시간 동안 교반했다. 혼합물을 1 N HCl 로 중화했다. 휘발물질을 진공 하에 제거하여 1.4 g 의 미정제 물질을 수득했다 (98%).
중간체 4
tert-부틸 4-[4-아미노-3-(에틸아미노)페닐]-1-피페라진카르복실레이트의 합성.
tert-부틸 4-[3-(에틸아미노)-4-니트로페닐]-1-피페라진카르복실레이트 (1.028 g, 2.93 mmol) 의 40 mL EtOH:THF (4:1) 용매계 중 용액에, 라니-Ni (1 mL 의 EtOH 현탁액) 을 첨가한 후, 히드라진 수화물 (0.734 g, 14.67 mmol) 을 첨가했다. 혼합물을 3 시간 동안 세게 교반한 후, 물로 침투된 셀라이트 패드를 통해 여과했다. 여과액을 농축한 후, 9:1:0.4% 의 CHCl3/MeOH/NH3을 용출액으로 사용한 실리카 상의 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 0.877 g (93%) 의 적색 오일을 수득했다. 오일은 즉시 후속 단계에서 사용했다. HPLC 순도 > 90 %; MS (posEl) m/z = 320 (M+);
방법 1, 반응식 1: 술포닐화의 일반 (R1 = Me)
중간체 5
N-에틸-5-(4-메틸-1-피페라지닐)-2-니트로아닐린의 합성 (방법 1, 반응식 1)
N-에틸 (4-메틸-1-피페라지닐)-2-니트로아닐린을, 2,4-디플루오로-1-니트로벤젠 및 메틸피페라진으로부터, N-에틸-2-니트로-5-(1-피페라지닐)아닐린에 대해 기재된 것과 동일한 방법으로 사용하여 황색 고체를 수득했다 (99 %).
중간체 6
N-2-에틸-4-(4-메틸-1-피페라지닐)-1,2-벤젠디아민의 합성 (방법 1, 반응식 1)
N-에틸-5-(4-메틸-1-피페라지닐)-2-니트로아닐린을, 라니-Ni 을 사용해 tert-부틸 4-[4-아미노-3-(에틸아미노)페닐]-1-피페라진카르복실레이트의 합성에 대해 상기에 기재된 바와 같이 제조하여, N-2-에틸-4-(4-메틸-1-피페라지닐)-1,2-벤젠디아민 (수율 > 90%) 을 적색 오일로서 수득했다. 생성물은 산화에 매우 민감하므로, 후속 단계에서 즉시 사용했다. HPLC 순도 > 90 %; MS (posEl) m/z = 234 (M+);
실시예 1
N-[2-{에틸[(3-플루오로페닐)술포닐]아미노}-4-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]-3-플루오로벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 (방법 1, 반응식 1)
아민-N-에틸-4-(4-메틸-1-피페라지닐)-1,2-벤젠디아민 (0.200 g, 0.853 mmol) 및 피리딘 (0.48 mL, 5.97 mmol) 의 CH2Cl2(8 mL) 중 용액에, 3-플루오로벤젠술포닐 클로라이드 (249 mg, 1.28 mmol) 의 CH2Cl2(2 mL) 중 용액을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반했다. CH2Cl2(10 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 포화 NaHCO3수용액으로 세척했다. 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 칼럼 크로마토그래피 (Al203, EtOAc/MeOH 9.5:0.5) 에 의한 정제로 2 가지 생성물을 수득했다. 제 1 분획은 110 mg 의 N-[2-{에틸[(3-플루오로페닐)술포닐]아미노}-4-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]-3-플루오로벤젠술폰아미드 히드로클로라이드를 함유했다. 제 2 분획은 100 mg 의 N-[2-(에틸아미노)-4-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]-3-플루오로벤젠술폰아미드 히드로클로라이드를 함유했다. 두 생성물을 모두 HCl 염으로 전환시켰다.
N-[2-{에틸[(3-플루오로페닐)술포닐]아미노}-4-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]-3-플루오로벤젠술폰아미드 히드로클로라이드:
실시예 2
N-[2-[에틸(페닐술포닐)아미노]-4-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 (반응식 1, 방법 1)
N-[2-[에틸(페닐술포닐)아미노]-4-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐] 벤젠술폰아미드 히드로클로라이드를 반응식 1 에 기재된 바와 같이 제조했다. N-2-에틸-4-(4-메틸-1-피페라지닐)-1,2-벤젠디아민 및 페닐술포닐 클로라이드로부터의 술포닐화를 방법 1 에서와 같이 수행했다. 크로마토그래피 (SiO2, 클로로포름:메탄올:NH39:1:0.4%) 에 의한 정제 후, MeOH 로 연화하여 68 mg (15% 수율) 의 유리된 염기를 수득해 그의 HCl-염으로 전환했다.
실시예 3
3-플루오로-N-[2-{[(3-플루오로페닐)술포닐]아미노)-4-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 (반응식 3)
2-아미노-5-(4-메틸-1-피페라지닐)아닐린의 합성. 2-니트로-3-클로로아닐린 (4.47g, 25.9 mmol), 메틸피페라진 (3.1 g, 31 mmol) 및 K2CO3(5.41 g, 39 mmol) 의 아세토니트릴 중 혼합물을 70℃ 에서 48 시간 동안 교반했다. 혼합물을 여과하고, 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, CH2Cl2/MeOH/헵탄/NH3:1:5 ×0.2 %) 으로 정제하여, 1.6 g 의 생성물 (미반응 출발 물질은 분리했다) 을 수득했다:1H-NMR δ7.66 - 7.45 (m, 5H), 6.78 (d, 1H), 6.62 (d, 1H), 6.50 (dd, 1H), 3.39 - 3.35 (m, 4H), 3.02 - 2.99 (m, 4H); MS (posES-FIA) m/z 333.0 (M++ H). 생성물 (1.06 g, 4.49 mmol) 을 EtOH:THF (4:1) 에 용해했다. 라니-Ni 및 히드라진 (1.12 mL, 22 mmol) 을 첨가했다. 황색이 없어질 때까지 반응물을 실온에서 3 시간 동안 교반했다. 젖은 셀라이트 (Celite) 패드를 통해 여과한 후, 용매를 제거하여, 0.802 g 의 2-아미노-5-(4-메틸-1-피페라지닐)아닐린을 수득해, 추가적인 여과없이 후속 단계에서 사용했다. 3-플루오로벤젠술포닐 클로라이드 (0.133 g, 0.68 mmol) 를 2-아미노-5-(4-메틸-1-피페라지닐)아닐린 (0.141 g, 0.68 mmol) 및 피리딘 (514 mL, 6.39 mmol) 의 CH2Cl2중 용액에 첨가했다. 1 시간 후, 혼합물을 수성 NaHCO3(10 %) 로 세척하고, 건조 (MgSO4) 하고, 용매를 제거했다. 크로마토그래피 (SiO2, CH2Cl2/메탄올/헵탄, 4:1:5) 에 의한 정제로 3-플루오로-N-[2-아미노-4-(4-메틸-1-피페라지닐)-페닐]벤젠술폰아미드 (0.140 g, 57 %) 를 수득했다. MS (pos ES-FIA) m/z = 실측치: 365.2, 계산치: 364.14; 분석치 (C17H22ClFN4O2Sㆍ3H20) C, H, N, S. 반응물은 소량의 비스술포닐화 화합물 3-플루오로-N-[2-{[(3-플루오로페닐)술포닐]아미노}-4-(4-메틸-1-피페라지닐)-페닐]벤젠술폰아미드 (0.010 g, 3 %) 를 생성했다. 분석 전에 생성물을 그의 HCl-염으로 전환했다;
실시예 4
N-{4-(4-메틸-1-피페라지닐)-2-[(8-퀴놀리닐술포닐)아미노]페닐}-8-퀴놀린술폰아미드 히드로클로라이드 (반응식 3)
8-퀴놀린술포닐 클로라이드 (0.185 g, O.81 mmol) 을 2-아미노-5-(4-메틸-1-피페라지닐)아닐린 (0.168 g, O.81 mmol) 및 피리딘 (514 mL, 6.39 mmol) 의 CH2Cl2중 용액에 첨가했다. 1 시간 후, 실온에서 혼합물을 수성 NaHCO3(10 %) 로 세척하고, 건조 (MgSO4) 하고, 용매를 제거했다. 크로마토그래피 (SiO2, CH2Cl2/MeOH/헵탄, 4:1:5) 에 의한 정제로 N-2-아미노-4-(4-메틸-1-피페라지닐)-]-페닐-8-퀴놀린술폰아미드 (0.110 g, 35 %) 를 수득했다: MS (posES-FIA) m/z = 실측치: 384.2, 계산치 383.48; 분석치 (C19H22ClN502Sㆍ3H20) C, H, N, S; 및 소량의 비스-술포닐화 N-{(4-(4-메틸-1-피페라지닐)-2-[(8-퀴놀리닐술포닐)아미노]페닐}-8-퀴놀린술폰아미드 (0.070 g, 15 %) 를 수득했다. 분석 전에 생성물을 그의 HCl 염으로 전환시켰다;
반응식 2 에 따른 합성
반응식 2, 방법 3: 일반 R1 = Me
중간체 7
N-(5-플루오로-2-니트로페닐)벤젠술폰아미드의 합성 (반응식 2, 방법 3)
벤젠술폰아미드 (3.14 g, 20 mmol) 를 DMF (100 mL) 에 용해시키고, NaH (오일 중 60%, 40 mmol, 1.60 g) 를 첨가했다. 기체 발생이 정지할 때까지 반응물을 교반했다. 2,4-디플루오로니트로벤젠 (18 mmol, 2.9 g, 2 mL) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 35℃ 에서 교반했다. 반응 혼합물에 HCl (1 M 수용액, 100 mL) 를 붓고, 톨루엔 (25 mL ×5) 으로 추출했다. 유기상을 건조 (MgSO4) 시키고 농축하여, EtOH 로부터 재결정하여 제 1 수확물인 3.75 g 의 황색 고체를 수득했다. 제 1 수득물 0.20 g 를 EtOH 잔류물로부터 수집했다. 수율 3.95 g, 13.3 mmol (74%).
중간체 8
N-[5-(4-메틸-1-피페라지닐)-2-니트로페닐]벤젠술폰아미드의 합성 (반응식 2, 방법 3)
N-(5-플루오로-2-니트로페닐)벤젠술폰아미드 (2 ×0.50 g, 1.688 mmol) 에N-메틸-피페라진 (2 ×4.65 g, 45.6 mmol) 를 처리하고, 2 개의 파이렉스관에 넣어 밀봉했다. 각각의 관을 LabWell MW-10 전자레인지 오븐에서 5O W 로 2 분 동안 넣었다. 반응 혼합물을 배합하고, 0.5 M NaOH (aq) 를 붓고, CH2Cl2로 추출하고, 건조 (MgSO4) 하고 농축하여, 황색 고체 0.99 g (2.63 mmol) 를 78% 의 수율로 수득했다. 분석치 (C17H20N404S) C, H, N, S;
실시예 5
N-[2-클로로-4-({4-메틸-1-피페라지닐)-2-[(페닐술포닐)아미노]아닐리노}술포닐)페닐]아세트아미드 히드로클로라이드 (반응식 2, 방법 3)
N-[5-(4-메틸-1-피페라지닐)-2-니트로페닐]벤젠술폰아미드 (0.600 g, 1.59 mmol) 를 THF (20 mL) 에 용해한 후, 라니-Ni (0.322 g, 에탄올 중) 및 히드라진 수화물 (0.100 g, 2.0 mmol) 을 첨가했다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 셀라이트 (Celite) 를 통해 여과하고 농축했다. 잔사를 피리딘 (12 mL) 에 용해하고, 12 부로 등분했다. 한 부에 3-클로로-4-N-아세트아미도벤젠술포닐클로라이드 (52 mg, 0.20 mmol) 를 첨가했다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고, 석유 에테르를 부어 침전을 형성하도록 하여, 원심분리로 수집했다. 침전물은 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, CH2Cl2/MeOH 95:5 내지 9:1) 로 정제했다. 순수한 생성물을 MeOH 에 용해하고, HCl/디에틸 에테르를 처리하여 9.6 mg 을 수득했다 (12% 수율).
실시예 6
3,4-디메톡시-N-{4-(4-메틸-1-피페라지닐)-2-[(페닐술포닐)아미노]페닐}벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 (반응식 2, 방법 3)
N-[5-(4-메틸-1-피페라지닐)-2-니트로페닐]벤젠술폰아미드 (0.600 g, 1.59 mmol) 를 THF (20 mL) 에 용해한 후, 라니-Ni (에탄올 중 0.322 g) 및 히드라진 수화물 (0.100 g, 2.0 mmol) 을 첨가했다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 셀라이트로 여과하고 농축했다. 잔사를 피리딘 (12 mL) 에 용해하고 12 부로 등분했다. 한 부에 3,4-디메톡시-벤젠술포닐클로라이드 (47 mg, 0.20 mmol) 를 첨가했다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고, 석유 에테르를 부어 침전을 형성해, 원심분리로 수집했다. 침전을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, CH2Cl12/MeOH 95:5 내지 9:1) 로 정제했다. 순수한 생성물을 MeOH 에 용해시키고, HCl/디에틸 에테르로 처리하여, 34.5 mg 를 수득했다 (45% 수율).
실시예 7
3-메톡시-4-메틸-N-{4-(4-메틸-1-피페라지닐)-2-[(페닐술포닐)아미노]페닐}벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 (반응식 2, 방법 3)
N-[5-(4-메틸-1-피페라지닐)-2-니트로페닐]벤젠술폰아미드 (0.600 g, 1.59 mmol) 를 THF (20 mL) 에 용해한 후, 라니-Ni (에탄올 중 0.322 g) 및 히드라진 수화물 (0.100 g, 2.0 mmol) 을 첨가했다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반하고,셀라이트로 여과하고 농축했다. 잔사를 피리딘 (12 mL) 에 용해하고 12 부로 등분했다. 한 부에 2-메톡시-4-메틸벤젠술포닐클로라이드 (44 mg, 0.20 mmol) 를 첨가했다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고, 석유 에테르를 부어 침전을 형성해, 원심분리로 수집했다. 침전을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, CH2Cl2/Me0H 95:5 내지 9:1) 로 정제했다. 순수한 생성물을 MeOH 에 용해하고, HCl/디에틸 에테르로 처리해 21 mg 을 수득했다 (28% 수율).
중간체 9
N-(5-플루오로-2-니트로페닐)메탄술폰아미드의 합성 (반응식 2, 방법 3)
메틸술폰아미드 (2.421 g, 25.4 mmol) 를 DMF (100 mL) 에 용해하고, NaH (오일 중 60%, 1.00 g, 25 mmol) 를 첨가했다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 교반된 2,4-디플루오로니트로벤젠 (4.372 g, 27.5 mmol) 의 DMF (20 mL) 중 용액에 첨가했다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 교반하고, 식염수 및 1 M HCl 혼합물 (1:1) 을 첨가하고, 톨루엔으로 추출했다. 유기상을 건조 (MgSO4) 하고, 농축하여 고체를 수득해, 톨루엔/석유 에테르로부터 결정화했다. 플라스크를 비우고, 일부 물질을 없에, 1.32 g, 5.64 mmol 를 22% 의 수율로 수득했다.
분석치 (C7H7FN204S), C, H, N, S.
중간체 10
N-[5-(4-메틸-1-피페라지닐)-2-니트로페닐]-메탄술폰아미드의 합성 (반응식 2, 방법 3).
N-(5-플루오로-2-니트로페닐)메탄술폰아미드 (1.33 g, 5.68 mmol) 를 DMF (1O mL) 에 용해하고, N-메틸피페라진 (2.00 g, 20 mmol) 을 첨가했다. 반응 혼합물을 20℃ 에서 1 시간 동안 교반한 후, 열풍기로 5 분 동안 가열하여, DMF 의 융점 (150℃) 에 도달한 후, 다시 1 시간 동안 교반했다. 이어서, 반응 혼합물을 식염수에 붓고, 톨루엔 (10 mL ×2), EtOAc (20 mL ×2) 및 CH2Cl2(20 mL ×2) 로 추출하고, NaHCO3를 수성상에 첨가한 후, 수성상을 CH2Cl2(20 mL ×2) 로 추출했다. 유기상을 배합하고, 건조 (MgSO4) 시키고 농축하여, 반고체를 수득했다. EtOH 를 첨가하고, 밤새 정치시킨 후, 여과하여 1.503 g (4.78 mmol) 을 84 % 의 수율로 수득했다.
분석치 (C12H18N404S), C, H, N, S.
실시예 8
4-메틸-N-{4-(4-메틸-1-피페라지닐)-2-[(메틸술포닐)아미노]페닐}벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 (반응식 2, 방법 3)
N-[5-(4-메틸-1-피페라지닐)-2-니트로페닐]-메탄술폰아미드 (0.45 g, 1.43 mmol) 를 THF (10 mL) 에 용해시킨 후, 라니-Ni (에탄올 중 O.15 g) 및 히드라진 수화물 (78 mg, 1.56 mmol) 을 첨가했다. 반응물을 1 시간 동안 교반했다. 또다른 분취물인 히드라진 수화물 (20 ㎕) 을 첨가하고, 반응물을 다시 1 시간 교반하고, 셀라이트로 여과하고 농축하여, 0.42 g 를 수득해, 추가적인 정제없이 후속 단계에서 사용했다. 물질을 DMF (10 mL) 에 용해하고, 3 부로 등분했다. 한 부에 p-톨루엔 술포닐 클로라이드 (0.095 g, 0.5 mmol) 를 첨가하고, 반응물을 1 시간 동안 교반하고, 석유 에테르/아세톤 (30 mL/10 mL) 의 혼합물에 부어 침전을 수득했다. 추가적인 생성물을 용액 중에서 발견하여, 침전에 첨가했다. 생성물을 크로마토그래피 (SiO2, CH2Cl2)/MeOH 9:1) 로 분리하여 0.063 g 을 28% 의 수율로 수득했다.
실시예 9
3,4-디메톡시-N-{4-(4-메틸-1-피페라지닐)-2-[(메틸술포닐)아미노]페닐}벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 (반응식 2, 방법 3)
N-[5-(4-메틸-1-피페라지닐)-2-니트로페닐]-메탄술폰아미드 (0.45 g, 1.43 mmol) 를 THF (1O mL) 에 용해하고, 라니-Ni (에탄올 중 0.15 g) 및 히드라진 수화물 (78 mg, 1.56 mmol) 을 첨가하고, 반응물을 1 시간 동안 교반했다. 추가적인 히드라진 수화물 (20 ㎕) 을 첨가하고, 반응물을 1 시간 더 교반하고, 셀라이트로 여과하고 농축하여, 0.42 g 의 생성물을 추가의 여과없이 사용했다. 물질을 DMF (10 mL) 에 용해하고, 3 부로 등분했다. 한 부에 3,4 디메톡시벤젠술포닐클로라이드 (O.118 g, 0.5 mmol) 을 첨가하고, 반응물을 1 시간 동안 교반하고, 석유 에테르/아세톤 (30 mL/10 mL) 의 혼합물에 부어 침전을 형성했다. 추가적인 생성물을 용액 중에 발견하여 침전에 첨가했다. 생성물을 크로마토그래피 (SiO2, CH2Cl2)/MeOH 9:1) 로 분리하여 0.064 g (26% 수율) 를 수득했다.
실시예 10
3-시아노-N-{4-(4-메틸-1-피페라지닐)-2-[(메틸술포닐)아미노]페닐}벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 (반응식 2, 방법 3)
N-[5-(4-메틸-1-피페라지닐)-2-니트로페닐]-메탄술폰아미드 (0.45 g, 1.43 mmol) 를 THF (10 mL) 에 용해시키고, 라니-Ni (에탄올 중 O.15 g) 를 첨가한 후 히드라진 수화물 (78 mg, 1.56 mmol) 를 첨가해, 반응물을 1 시간 동안 교반했다. 추가적인 히드라진 수화물 (20 ㎕) 을 첨가하고, 반응물을 1 시간 더 교반하고, 셀라이트로 여과하고 농축하여 0.42 g 의 생성물을 수득해, 추가의 정제없이 사용했다. 물질을 DMF (1O mL) 에 용해하고, 3 부로 등분했다. 한 부에 3-시아노벤젠술포닐클로라이드 (O.101 g, 0.5 mmol) 를 첨가하고, 반응물을 1 시간 동안 교반하고, 석유 에테르/아세테이트 (30 mL/10 mL) 혼합물에 부어 침전을 형성했다. 추가적인 생성물을 용액 중에 발견하여 침전에 배합했다. 생성물을 크로마토그래피 (SiO2, CH4Cl2/Me0H 9:1) 로 분리해, 0.0301 g (13% 수율) 를 수득했다.
반응식 2, 방법 4: 일반 R1 = H
N-(2-아미노-5-(4-boc-1-피페라지닐)-페닐)-벤젠술폰아미드
N-(2-니트로-3-플루오로페닐)-벤젠술폰아미드 (4.68 g, 15.7 mmol), Boc-피페라진 (3.5 g, 18.9 mmol) 및 K2CO3(3.8 g, 27.8 mmol) 의 DMF 중 혼합물을 70℃ 에서 24 시간 동안 교반했다. 혼합물을 여과하고, 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, CH2Cl2/Me0H/헵탄/NH34:1:5:0.2 %) 로 정제하여 2.0 g 의 원하는 생성물을 수득했다.
생성물 (1.85 g, 4.00 mmol) 을 EtOH:THF (4: 1) 에 용해한 후, 라니-Ni 및 히드라진 (1.0 mL, 20 mmol) 을 첨가했다. 황색이 없어질 때까지 반응물을 실온에서 3 시간 동안 교반했다. 셀라이트로 여과한 후, 용매를 제거하여, 1.26 g 의 N-(2-아미노-5-(4-tert-부톡시카르보닐-1-피페라지닐)-페닐)벤젠술폰아미드를 수득하여, 추가의 정제없이 사용했다.
N-{2-아미노-5-(4-t-부틸옥시카르보닐-피페라지닐)페닐}벤젠술폰아미드 (79 mg, 0.184 mmol) 및 피리딘(131 ㎕, 1.6 mmol) 의 CH2Cl2(7 mL) 중 용액에, 상이한 술포닐클로라이드 (0.239 mmol) 를 첨가했다. 2 시간 후, 실온에서 용매를 제거했다. 크로마토그래피 (SiO2, CH2Cl2/MeOH/헵탄 4:1:15) 로 정제한 후, 잔사를 소량의 MeOH 에 용해하고 HCl/에테르를 첨가하여 수행되는 Boc-탈보호를 수행했다. 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 정치시킨 후, 용매를 제거했다. 재결정 (MeOH/에테르) 으로 최종 생성물을 각각 수득했다.
실시예 11
N-{4-(1-피페라지닐)-2-[(페닐술포닐)아미노]페닐}-1-나프탈렌술폰아미드 히드로클로라이드 (반응식 2, 방법 4)
N-{4-(1-피페라지닐)-2-[(페닐술포닐)아미노]페닐}-1-나프탈렌술폰아미드를 N-{2-아미노-5-(4-t-부틸옥시카르보닐-피페라지닐)페닐]벤젠술폰아미드 및 1-나프탈렌술포닐클로라이드 (54 mg, 0.239 mmol) 로부터 일반 방법 3 에 따라 합성해, 40 mg 의 자주색 고체를 수득했다.
실시예 12
5-(디메틸아미노)-N-{4-(1-피페라지닐)-2-[(페닐술포닐)아미노]페닐}-1-나프탈렌술폰아미드 히드로클로라이드 (반응식 2, 방법 4)
5-(디메틸아미노)-N-{4-(1-피페라지닐)-2-[(페닐술포닐)아미노]페닐}-1-나프탈렌술폰아미드를 N-{2-아미노-5-(4-t-부틸옥시카르보닐피페라지닐)-페닐}벤젠술폰아미드로 및 댄실클로라이드 (64 mg, 0.239 mmol) 로부터 일반 방법 3 에 따라 합성해, 60 mg 의 자주색 고체를 수득했다.
실시예 13
N-[2-[(페닐술포닐)아미노]-4-(1-피페라지닐)페닐]-8-퀴놀린술폰아미드 히드로클로라이드 (반응식 2, 방법 4)
N-[2-[(페닐술포닐)아미노]-4-(1-피페라지닐)페닐]-8-퀴놀린술폰아미드를, N-{2-아미노-5-(4-t-부틸옥시카르보닐-피페라지닐)페닐}벤젠술폰아미드 및 8-퀴놀린술포닐클로라이드 (54 mg, 0.239 mmol) 로부터 일반 방법 3 에 따라 합성해, 50 mg 의 자주색 고체를 수득했다.
실시예 14
2,4,6-트리메틸-N-[2-[(페닐술포닐)아미노]-4-(1-피페라지닐)페닐]벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 (반응식 2, 방법 4)
2,4,6-트리메틸-N-[2-[(페닐술포닐)아미노]-4-(1-피페라지닐)페닐] 벤젠술폰아미드를, N-{2-아미노-5-(4-t-부틸옥시카르보닐피페라지닐)-페닐}벤젠술폰아미드 및 2-메시틸렌술포닐클로라이드 (52 mg, 0.239 mmol) 로부터 일반 방법 3 에 따라 합성하여, 50 mg 의 자주색 고체를 수득했다.
실시예 15
4-메틸-N-[2-[(페닐술포닐)아미노]-4-(1-피페라지닐)페닐]벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 (반응식 2, 방법 4)
4-메틸-N-[2-[(페닐술포닐)아미노]-4-(1-피페라지닐)페닐]벤젠술폰아미드를, N-{2-아미노-5-(4-t-부틸옥시카르보닐-피페라지닐)-페닐}벤젠술폰아미드 및 p-톨루엔술포닐클로라이드 (46 mg, 0.239 mmol) 로부터 일반 방법 3 으로부터 합성하여 70 mg 의 자주색 고체를 수득했다.
실시예 16
N-[2-({[(E)-2-페닐에테닐]술포닐}아미노)-5-(1-피페라지닐)페닐]벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 (반응식 2, 방법 4)
N-[2-({[(E)-2-페닐에테닐]술포닐}아미노)-5-(1-피페라지닐)페닐]벤젠술폰아미드를, N-{2-아미노-5-(4-t-부틸옥시카르보닐-피페라지닐)-페닐}벤젠술폰아미드 및 β-스티렌술포닐클로라이드 (48 mg, 0.239 mmol) 로부터 일반 방법 3 에 따라 합성해, Boc-탈보호 전에 160 mg 의 자주색 고체를 수득했다.
실시예 17
2,5-디메톡시-N-[2-[(페닐술포닐)아미노]-4-(1-피페라지닐)페닐]벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 (반응식 2, 방법 4)
2,5-디메톡시-N-[2-[(페닐술포닐)아미노]-4-(1-피페라지닐)페닐]벤젠술폰아미드를, N-{2-아미노-5-(4-t-부틸옥시카르보닐피페라지닐)-페닐}벤젠술폰아미드 및 2,5-디메톡시벤젠술포닐클로라이드 (57 mg, 0.239 mmol) 로부터 일반 방법 3 으로부터 합성하여 60 mg 의 자주색 고체를 수득했다.
실시예 18
2-메틸-N-[2-[(페닐술포닐)아미노]-4-(1-피페라지닐)페닐]벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 (반응식 2, 방법 4)
2-메틸-N-[2-[(페닐술포닐)아미노]-4-(1-피페라지닐)페닐]벤젠술폰아미드를, N-{2-아미노-5-(4-t-부톡시카르보닐-피페라지닐)-페닐]벤젠술폰아미드 및 o-톨루엔술포닐클로라이드 (46 mg, 0.239 mmol) 로부터, 일반 방법 3 에 따라 합성하여 Boc-탈보호 전 160 mg 의 자주색 고체를 수득했다.
실시예 19
2,4-디플루오로-N-[2-[(페닐술포닐)아미노]-4-(1-피페라지닐)페닐]벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 (반응식 2, 방법 4)
2,4-디플루오로-N-[2-[(페닐술포닐)아미노]-4-(1-피페라지닐)페닐] 벤젠술폰아미드를, N-{2-아미노-5-(4-t-부틸옥시카르보닐피페라지닐)-페닐}벤젠술폰아미드 및 2,4-디플루오로벤젠술포닐클로라이드 (94 mg, 0.455 mmol) 로부터 일반 방법 3에 따라 합성하여, Boc-탈보호 전 160 mg 의 자주색 고체를 수득했다.
실시예 20
4-부톡시-N-[2-[(페닐술포닐)아미노]-4-(1-피페라지닐)페닐]벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 (반응식 2, 방법 4)
4-부톡시-N-[2-[(페닐술포닐)아미노]-4-(1-피페라지닐)페닐]벤젠술폰아미드를, N-{2-아미노-5-(4-t부틸옥시카르보닐-피페라지닐)-페닐}벤젠술폰아미드 및 4-n부톡시벤젠술포닐클로라이드 (59 mg, 0.239 mmol) 로부터 일반 방법 3 에 따라 합성하여 70 mg 의 자주색 고체를 수득했다.
실시예 21
3,5-디메틸-N-[2-[(페닐술포닐)아미노]-4-(1-피페라지닐)페닐]-4-이속사졸술폰아미드 히드로클로라이드 (반응식 2, 방법 4)
3,5-디메틸-N-[2-[(페닐술포닐)아미노]-4-(1-피페라지닐)페닐]-4-이속사졸술폰아미드를, N-{2-아미노-5-(4-t-부틸옥시카르보닐피페라지닐)-페닐}벤젠술폰아미드 및 3,5-디메틸이속사졸술포닐클로라이드 (47 mg, 0.239 mmol) 로부터 일반 방법3 으로 합성하여, 70 mg 의 자주색 고체를 수득했다.
실시예 22
5-플루오로-2-메틸-N-[2-[(페닐술포닐)아미노]-4-(1-피페라지닐)페닐]벤젠술폰아미드 (반응식 2, 방법 4)
5-플루오로-2-메틸-N-[2-[(페닐술포닐)아미노]-4-(1-피페라지닐)페닐]벤젠술폰아미드를, N-{2-아미노-5-(4-t-부틸옥시카르보닐피페라지닐)-페닐}벤젠술폰아미드 및 5-플루오로-2-메틸벤젠술포닐클로라이드 (50 mg, 0.239 mmol) 로부터, 일반 방법 3 에 따라 합성해, 60 mg 의 자주색 고체를 수득했다.
실시예 23
4-(메틸술포닐)-N-[2-[(페닐술포닐)아미노]-4-(1-피페라지닐)페닐]벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 (반응식 2, 방법 4)
4-(메틸술포닐)-N-[2-[페닐술포닐)아미노]-4-(1-피페라지닐)페닐]벤젠술폰아미드를, N-{2-아미노-5-(4-t-부틸옥시카르보닐피페라지닐)-페닐}벤젠술폰아미드 및 4-메틸술포닐벤젠술포닐클로라이드 (61 mg, 0.455 mmol) 로부터 일반 방법 3 에 따라 합성해 70 mg 의 자주색 고체를 수득했다.
실시예 24
2-(메틸술포닐)-N-[2-[(페닐술포닐)아미노]-4-(1-피페라지닐)페닐]벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 (반응식 2, 방법 4)
2-(메틸술포닐)-N-[2-[(페닐술포닐)아미노]-4-(1-피페라지닐)페닐]벤젠술폰아미드를, N-{2-아미노-5-(4-t부틸옥시카르보닐-피페라지닐)-페닐}벤젠술폰아미드 및 2-메틸술포닐벤젠술포닐클로라이드 (61 mg, 0.239 mmol) 로부터 일반 방법 3 에 따라 합성하여 70 mg 의 자주색 고체를 수득했다.
실시예 25
2-메톡시-4-메틸-N-[2-[(페닐술포닐)아미노]-4-(1-피페라진)페닐]벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 (반응식 2, 방법 4)
2-메톡시-4-메틸-N-[2-[(페닐술포닐)아미노]-4-(1-피페라지닐)페닐]벤젠술폰아미드를, N-{2-아미노-5-(4-t-부톡시카르보닐피페라지닐)-페닐}벤젠술폰아미드 및 2-메톡시-4-메틸벤젠술포닐클로라이드 (53 mg, 0.239 mmol) 로부터 일반 방법 3 에 따라 합성해, 8O mg 의 자주색 고체를 수득했다.
실시예 26
4-메톡시-2-메틸-N-[2-[(페닐술포닐)아미노]-4-(1-피페라지닐)페닐]벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 (반응식 2, 방법 4)
4-메톡시-2-메틸-N-[2-[(페닐술포닐)아미노]-4-(1-피페라지닐)페닐]벤젠술폰아미드를, N-{2-아미노-5-(4-t-부틸옥시카르보닐피페라지닐)-페닐}벤젠술폰아미드 및 2-메틸-4-트리플루오로메톡시벤젠술포닐클로라이드 (53 mg, 0.455 mmol) 로부터 일반 방법 3 에 따라 합성해 Boc-탈보호 전에 70 mg 의 자주색 고체를 수득했다.
실시예 27
N-{4-(호모피페라지닐)-2-[(페닐술포닐)아미노]페닐}벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 (반응식 1, 방법 2)
벤젠술포닐 클로라이드 (0.088 g, 0.50 mmol) 를, 2-아미노-5-(4-t-부틸옥시카르보닐-호모피페라진-1-일)아닐린 (0.153 g, 0.50 mmol) 및 피리딘 (514 mL, 6.3 9 mmol) 의 DCM 중 용액에 첨가했다. 실온에서 1 시간 후, 혼합물을 NaHCO3(10 %) 로 세척하고, 건조 (MgSO4) 하고 용매를 제거했다. 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH/헵탄 4:1:15) 로 정제하여 N-{2-아미노-4-[4-t-부틸옥시카르보닐호모피페라진-1-일-]페닐}벤젠술폰아미드 및 비스-술포닐화 N-{4-[4-t부틸옥시카르보닐]호모피페라지닐)-2-[(페닐술포닐)아미노]페닐)벤젠술폰아미드 (0.150 g, 86 %) 의 혼합물을 수득했다. 혼합물을 MeOH 에 용해시키고 HCl/에테르를 첨가하여 Boc-탈보호를 수행했다. 혼합물을 실온에 0.5 시간 정치했다. 예비 HPLC 에 의한 정제로 N-{4-(호모피페라지닐)-2-[(페닐술포닐)아미노]페닐]벤젠술폰아미드 히드로클로라이드를 수득했다; 분석치 (C23H27ClN4O4S2) C, H, N, S; M+487.4 계산치 486.14. 및 N-{4-(호모피페라지닐)-2-[(페닐술포닐)아미노]페닐}벤젠술폰아미드 히드로클로라이드; 분석치 (C17H23ClN402S) C, H, N, S; M+347.5 계산치 346.15.
실시예 28
N-(4-(1,4-디아제판-1-일)-2-{[(3-플루오로페닐)술포닐]아미노}페닐)-3-플루오로벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 (반응식 1, 방법 2)
화합물을 2-아미노-5-(4-t-부틸옥시카르보닐-1-호모피페라지닐)아닐린 및 3-플루오로벤젠술포닐 클로라이드로부터 제조했다. 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2/Me0H/헵탄, 4:1:15) 에 의한 정제로 N-{2-아미노-5-[4-t부틸옥시카르보닐-호모피페라진-1-일]페닐}-3-플루오로벤젠술폰아미드 및 N-{4-[4-t부틸옥시카르보닐]호모피페라지닐)-2-[(3-플루오로페닐술포닐)아미노]페닐}-3-플루오로벤젠술폰아미드 (O.18O g, 73%) 의 혼합물을 수득했다. 혼합물을 소량의 MeOH 에 용해하고, HCl/에테르를 첨가하여 Boc-탈보호를 수행했다. 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 정치했다. 예비 HPLC 에 의한 정제로 N-(4-(1,4-디아제판-1-일)-2-{[(3-플루오로페닐)술포닐]아미노}페닐)-3-플루오로벤젠술폰아미드 히드로클로라이드를 수득했다. 분석치 (C23H27ClN404S2) C, H, N, S; M+524.4 계산치 522.12.
실시예 19
N-{4-(1,4-디아제판-1-일)-2-[에틸(페닐술포닐)아미노]페닐}벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 (반응식 1, 방법 2)
벤젠술포닐 클로라이드 (0.579 mL, 4.53 mmol) 의 DCM (2.0 mL) 중 용액에, tert-부틸 4-[4-아미노-3-(에틸아미노)페닐]-1,4-디아제판-1-카르복실레이트 (0.605 g, 1.81 mmol) 및 피리딘 (1.02 mL, 12.67 mmol) 의 DCM (8.0 mL) 중 용액을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반한 후 농축했다. 미정제 성분을 CHCl3/10% MeOH + 0.4% NH3를 사용하는 실리카 상의 크로마토그래피로 정제했다. HCl-에테르/EtOAc 를 이용한 탈보호로 0.365 g 의 미정제 생성물을 HCl-염으로 수득했다. 역상 예비 HPLC 상의 정제로 94 mg 의 생성물을 아세트산 염으로 수득하여, HCl 염으로 전환하고, MeOH/에테르로부터 재결정했다: 수율 64 mg.
방법 4 (반응식 2)
각종 술포닐클로라이드를, N-{2-아미노-5-(4-t-부틸옥시카르보닐-1,4-디아제판-1-일)-페닐}벤젠술폰아미드 및 피리딘 (135 ㎕, 1.7 mmol) 의 DCM (7mL) 중 용액에 첨가했다. 실온에서 1 시간 후, 용매를 제거했다. 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH/헵탄, 4:1:15) 에 의한 정제, 및 잔사를 소량의 MeOH 에 용해하고 HCl/에테르를 첨가하여 수행하는 Boc-탈보호를 수행했다. 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 정치시킨 후, 용매를 제거했다. 재결정 (MeOH/에테르) 으로 최종 생성물을 수득했다.
실시예 30
N-{5-(1,4-디아제판-1-일)-2-[(메틸술포닐)아미노]페닐}벤젠술폰아미드 (반응식 2, 방법 4)
N-{5-(1,4-디아제판-1-일)-2-[(메틸술포닐)아미노]페닐}벤젠술폰아미드를, N-{2-아미노-5-(4-t-부틸옥시카르보닐-1,4-디아제판-1-일)페닐}벤젠술폰아미드 (0.075 g, 0.16 mmol) 및 메탄술포닐 클로라이드 (0.017 mL, 0.22 mmol) 의 혼합물로부터 합성하여, 41.6 mg 의 밝은 자주색 고체를 수득했다;
실시예 31
N-{5-(1,4-디아제판-1-일)-2-[(에틸술포닐)아미노]페닐}벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 (반응식 2, 방법 4)
N-{5-(1,4-디아제판-1-일)-2-[(에틸술포닐)아미노]페닐}벤젠술폰아미드 히드로클로라이드를, N-{2-아미노-5-(4-t-부틸옥시카르보닐-1,4-디아제판-1-일)-페닐}벤젠술폰아미드 (0.085 g, 0.19 mmol) 및 에탄술포닐 클로라이드 (0.032 ㎕, 0.25 mmol) 로부터 합성하여, 29.1 mg 의 밝은 자주색 고체를 수득했다;
실시예 32
N-{4-(1,4-디아제판-1-일)-2-[(페닐술포닐)아미노]페닐}[1,1'-비페닐]-4-술폰아미드 히드로클로라이드 (반응식 2, 방법 4)
N-{4-(1,4-디아제판-1-일)-2-[(페닐술포닐)아미노]페닐}[1,1'-비페닐]-4-술폰아미드 히드로클로라이드를, N-{2-아미노-5-(4-t-부틸옥시카르보닐-1,4-디아제판 -1-일)-페닐}벤젠술폰아미드 (0.081 g, 0.18 mmol) 및 1,1'-비페닐-4-술포닐 클로라이드 (0.059 g, 0.24 mmol) 로부터 합성하여, 42.9 mg 의 밝은 자주색 고체를 수득했다; 분석치 (C24H27ClN403S) C, H, N, S; M+ 563.5 계산치 563.17.
실시예 33
N-(2,1,3-벤족사디아졸-4-일)-4-(1,4-디아제판-1-일)-2-[(페닐술포닐)아미노]벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 (반응식 2, 방법 4)
N-(2,1,3-벤족사디아졸-4-일)-4-(1,4-디아제판-1-일)-2-[(페닐술포닐)아미노]벤젠술폰아미드 히드로클로라이드를, N-{2-아미노-5-(4-t-부틸옥시카르보닐- 1,4-디아제판-1-일)-페닐}벤젠술폰아미드 (0.072 g, 0.16 mmol) 및 2,1,3-벤족사디아졸-4-일 술포닐 클로라이드 (0.072 g, 0.21 mmol) 로부터 합성하여, 38.0 mg 의 밝은 자주색 고체를 수득했다.
실시예 34
N-{4-(1,4-디아제판-1-일)-2-[(페닐술포닐)아미노]페닐}-2-나프탈렌술폰아미드 히드로클로라이드 (반응식 2, 방법 4)
N-{4-(1,4-디아제판-1-일)-2-[(페닐술포닐)아미노]페닐]-2-나프탈렌술폰아미드 히드로클로라이드를, N-{2-아미노-5-(4-t부틸옥시카르보닐- 1,4-디아제판-1-일)-페닐}벤젠술폰아미드 (0.084 g, 0.19 mmol) 및 2-나프틸술포닐 클로라이드 (0.055 mL, 0.24 mmol) 로부터 합성하여, 67.8 mg 의 밝은 자주색 고체를 수득했다; 분석치 (C24H27ClN403S) C, H, N, S; M+ 529.2 계산치 529.12.
실시예 35
N-{4-(1,4-디아제판-1-일)-2-[(메틸술포닐)아미노]페닐}벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 (반응식 2, 방법 4)
벤젠술포닐클로라이드 (0.233 g, 1.8 mmol) 를 N-{5-(4-t부틸옥시카르보닐-1,4-디아제판-1-일)-2-아미노]페닐}메탄술폰아미드 (0.540 g, 1.4 mmol) 및 피리딘 (0.995 mL, 12.6 mmol) 의 DCM (40 mL) 중 용액에 첨가했다. 실온에서 2 시간 후, 용매를 제거했다. 칼럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH/헵탄 4:1:5) 에 의한 정제로, 580 mg (79 %) 의 밝은 자주색 고체를 수득했다. Boc-탈보호는, 화합물을 소량의 MeOH 에 용해시키고 HCl/에테르를 첨가하여 수행했다. 용매를 제거하고, 생성물을 MeOH/에테르로부터 재결정했다. M+1 425.2 계산치 425.12
실시예 36
N-{4-(1,4-디아제판-1-일)-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]페닐}벤젠술폰아미드히드로클로라이드 (반응식 2, 방법 4)
MeI (45 ㎕, 0.72 mmol) 를 N-{4-(4-t-부틸옥시카르보닐-1,4-디아제판-1-일)[(메틸술포닐)아미노]페닐}벤젠술폰아미드 (0.189 g, 0.36 mmol) 및 K2CO3(0.124, 0.90 mmol) 의 아세톤 (25 mL) 중 용액에 첨가했다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고 여과하고 용매를 제거했다. 칼럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH/헵탄 4:1:15) 로 110 mg 의 N-{4-(4-t-부틸옥시카르보닐-1,4-디아제판-1-일)-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]-페닐}벤젠술폰아미드 및 20 mg 의 N-{4-(4-t-부틸옥시카르보닐 1,4-디아제판-1-일)-2-[(메틸술포닐)아미노]페닐}-N-메틸벤젠술폰아미드를 수득했다. Boc-탈보호는, 화합물을 소량의 MeOH 에 용해하고, HCl/에테르를 첨가하여 수행했다. 용매를 제거하고 생성물을 MeOH/에테르로부터 재결정했다. N-{4-(1,4-디아제판-1-일)-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]페닐)벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 M+1 439.2 계산치 439.14
실시예 37
N-{4-(1,4-디아제판-1-일)-2-[(메틸술포닐)아미노]페닐}-N-메틸벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 (반응식 2, 방법 4)
MeI (45 ㎕, 0.72 mmol) 를 N-{4-(4-t-부틸옥시카르보닐-1,4-디아제판-1-일) -2-[(메틸술포닐)아미노]페닐]벤젠술폰아미드 (0.189 g, 0.36 mmol) 및 K2CO3(0.124 g, 0.90 mmol) 의 아세톤 (25 mL) 중 혼합물에 첨가했다. 혼합물을 실온에서 2 시간동안 교반하고 여과하여, 용매를 제거했다. 칼럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH/헵탄 4:1:15) 에 의한 정제로 110 mg 의 N-{4-(4-t-부틸옥시카르보닐 1,4-디아제판-1-일)-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]페닐]벤젠술폰아미드 및 20 mg 의N-{4-(4-t부틸옥시카르보닐-1,4-디아제판-1-일)-2-[(메틸술포닐)아미노]페닐]-N-메틸벤젠술폰아미드를 수득했다. Boc-탈보호는, 화합물을 소량의 MeOH 에 용해하고, HCl/에테르를 첨가하여 수행했다. 용매를 제거하고, 생성물을 MeOH/에테르로부터 재결정했다. N-{4-(1,4-디아제판-1-일)-2-[(메틸술포닐)아미노]페닐}-N-메틸벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 M+1 439.2 계산치 439.14
실시예 38
N-{4-(1,4-디아제판-1-일)-2-[메틸(페닐술포닐)아미노]페닐}벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 (반응식 2, 방법 4)
MeI (45 ㎕, 0.72 mmol) 를 N-{4-(4-t-부틸옥시카르보닐-1,4-디아제판-1-일)-2-[(페닐술포닐)아미노]페닐}벤젠술폰아미드 (0.189 g, 0.36 mmol) 및 K2CO3(0.124, 0.90 mmol) 의 아세톤 (25 mL) 중 혼합물에 첨가했다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 여과하여 용매를 제거했다. 칼럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH/헵탄 4:1:15) 에 의한 정제로 N-{4-(4-t-부틸옥시카르보닐-1,4-디아제판-1-일)-2-[메틸(페닐술포닐)-아미노]페닐}벤젠술폰아미드를 무색 오일로서 수득했다. Boc-탈보호는, 화합물을 소량의 MeOH 에 용해하고 HCl/에테르를 첨가하여 수행했다. 용매를 제거하고, 잔사를 MeOH/에테르로부터 제결정하여 62.7 mg 의 생성물을 수득했다. M+1 501.3 계산치 501.16
반응식 3
N-{2-아미노-5-(4-t-부틸옥시카르보닐-1,4-디아제판-1-일)-페닐}메탄술폰아미드 (134 mg, 0.35 mmol) 및 피리딘 (250 ㎕, 3.14 mmol) 의 DCM (7 mL) 중 용액에, 술포닐클로라이드 (0.455 mmol) 를 첨가했다. 실온에서 2 시간 후, 용매를 제거했다. 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH/헵탄, 4:1:15) 에 의한 정제에 이어, 잔사를 소량의 MeOH 에 용해하고 HCl/에테르를 첨가함으로써 수행되는 Boc-탈보호를 수행했다. 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 정치시킨 후, 용매를 제거했다. 재결정 (MeOH/에테르) 으로 최종 생성물을 수득했다.
실시예 39
N-{4-(1,4-디아제판-1-일)-2-[(메틸술포닐)아미노]페닐}-1-나프탈렌술폰아미드 히드로클로라이드 (반응식 3)
화합물을, N-{2-아미노-5-(4-t-부틸옥시카르보닐-1,4-디아제판-1-일)-페닐}메탄술폰아미드 및 1-나프탈렌술포닐클로라이드 (103 mg, 0.455 mmol) 로부터 합성하여, Boc-탈보호 전에 150 mg 의 자주색 고체를 수득했다. M+1 475.1 계산치 474.14
실시예 40
N-{4-(1,4-디아제판-1-일)-2-[(메틸술포닐)아미노]페닐}-2-나프탈렌술폰아미드 히드로클로라이드 (반응식 3)
화합물을, N-{2-아미노-5-(4-t-부틸옥시카르보닐-1,4-디아제판-1-일)-페닐}메탄술폰아미드 및 2-나프탈렌술포닐클로라이드 (103 mg, 0.455 mmol) 로부터 합성하여, Boc-탈보호 전 120 mg 의 자주색 고체를 수득했다. M+1 475.1 계산치474.14
실시예 41
N-{4-(1,4-디아제판-1-일)-2-[(메틸술포닐)아미노]페닐}-4-플루오로벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 (반응식 3)
화합물을, N-{2-아미노-5-(4-t-부틸옥시카르보닐-1,4-디아제판-1-일)-페닐}메탄술폰아미드 및 4-플루오로벤젠술포닐클로라이드 (89 mg, 0.455 mmol) 로부터 합성하여, Boc-탈보호 전 170 mg 의 자주색 고체를 수득했다. M+1 443.1 계산치 443.11.
실시예 42
N-{4-(1,4-디아제판-1-일)-2-(메틸술포닐)아미노]페닐}-4-니트로벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 (반응식 3)
화합물을, N-{2-아미노-5-(4-t-부틸옥시카르보닐-1,4-디아제판-1-일)-페닐}메탄술폰아미드 및 4-니트로벤젠술포닐클로라이드 (101 mg, 0.455 mmol) 로부터 일반 방법 3 에 따라 합성하여, Boc-탈보호 전 118 mg 의 자주색 고체를 수득했다. M+1 470.1 계산치 470.11.
실시예 43
N-{4-(1,4-디아제판-1-일)-2-[(메틸술포닐)아미노]페닐}-3-(트리플루오로메틸)벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 (반응식 3)
화합물을 N-{2-아미노-5-(4-t-부틸옥시카르보닐-1,4-디아제판-1-일)-페닐}메탄술폰아미드 및 3-트리플루오로메틸벤젠술포닐클로라이드 (111 mg, 0.455 mmol)로부터 합성하여, Boc-탈보호 전 145 mg 의 자주색 고체를 수득했다. M+1 493.1 계산치 493.11.
실시예 44
N-{4-(1,4-디아제판-1-일)-2-[(메틸술포닐)아미노]페닐}-2-메틸벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 (반응식 3)
화합물을 N-{2-아미노-5-(4-t-부틸옥시카르보닐-1,4-디아제판-1-일)-페닐} 메탄술폰아미드 및 o-톨루엔술포닐클로라이드 (87 mg, 0.455 mmol) 로부터 합성하여, Boc-탈보호 전 175 mg 의 자주색 고체를 수득했다. M+1 439.2 계산치 438.14
실시예 45
N-{4-(1,4-디아제판-1-일)-2-[(메틸술포닐)아미노]페닐}-4-(트리플루오로메톡시)벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 (반응식 3)
화합물을 N-{2-아미노-5-(4-t-부틸옥시카르보닐-1,4-디아제판-1-일)-페닐}메탄술폰아미드 및 4-트리플루오로메톡시벤젠술포닐클로라이드 (119 mg, 0.455 mmol) 로부터 합성하여 140 mg 를 자주색 고체로서 수득했다. M+1 509.1 계산치 509.11.
실시예 46
N-{4-(1,4-디아제판-1-일)-2-[(메틸술포닐)아미노]페닐]-3,5-디메틸-4-이속사졸술폰아미드 히드로클로라이드 (반응식 3)
화합물을 N-{2-아미노-5-(4-t-부틸옥시카르보닐-1,4-디아제판-1-일)-페닐} 메탄술폰아미드 및 3,5-디메틸이속사졸 술포닐클로라이드 (89 mg, 0.455 mmol) 로부터 합성하여 120 mg 의 자주색 고체를 수득했다. M+1 444.2 계산치 444.13.
실시예 47
N-{4-(1,4-디아제판-1-일)-2-[(메틸술포닐)아미노]페닐}-3-메톡시벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 (반응식 3)
화합물을 N-{2-아미노-5-(4-t-부틸옥시카르보닐-1,4-디아제판-1-일)-페닐}메탄술폰아미드 및 3-메톡시벤젠술포닐클로라이드 (94 mg, 0.455 mmol) 로부터 합성하여 160 mg 를 자주색 고체로서 수득했다. M+1 455.2 계산치 455.13
중간체 11
tert-부틸-4-{4-{[(4-메틸페닐)술포닐]아미노}-3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}-1,4-디아제판-1-카르복실레이트 (반응식 2, 방법 4)
tert-부틸 4-{4-니트로-3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}-1,4-디아제판-1-카르복실레이트 (1 g, 2.4 mmol) 을 THF (20 mL) 및 메탄올 (2 mL) 에 용해시켰다. 라니-니켈 (0.2 g) 을 첨가한 후, 히드라진 수화물 (0.2 mL) 을 첨가했다. 질소를 방출시키고 혼합물을 1 시간 동안 교반했다. TLC (CH2Cl2:MeOH 9:1) 에 의해 반응이 불완전한 것으로 나타나면, 0.1 mL 의 히드라진 수화물을 첨가했다. 1 시간 후, 반응 혼합물을 실리카겔의 층 상에 흡수시키고, CH2Cl2:MeOH:NH40H (9:1:0.01, 150 mL) 로 용출했다. 용매는 증발시켜 제거하고, 톨루엔 (100 mL) 을 첨가하고 증발시켜 임의의 물 및 히드라진을 제거했다. 미정제 아민 (0.9 g) 을 아세토니트릴 (20 mL) 에 용해시켰다. 질소 하에 상기 용액에 디메틸아미노피리딘 (0.32g) 및 톨루엔술포닐 클로라이드 (0.51 g) 를 첨가하고, 혼합물을 3 시간 동안 교반했다. 용액을 물 (100 mL) 에 붓고, 에틸 아세테이트 (30 mL) 로 추출했다. 유기 추출물을 물로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고 증발시켜 0.83 g 의 미정제 생성물을 수득해, 플래쉬 크로마토그래피 (EtOAc:휘발유 1:1) 로 정제했다. 수율 0.53 g (41%)
실시예 48
N-{4-(1,4-디아제판-1-일)-2-[(메틸술포닐)아미노]페닐}-4-메틸벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 (PHA 516123A)
tert-부틸4-{4-{[(4-메틸페닐)술포닐]아미노}-3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}-1,4-디아제판-1-카르복실레이트 (0.5 g) 를 메탄올 (15 mL) 에 용해했다. HCl 의 에틸 아세테이트 (1N, 25 mL) 중 용액을 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 혼합했다. 에테르 (200 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 3 시간 동안 교반해 완전히 침전시켰다. 생성물을 여과하여 회수하고 에테르로 세척하고 건조시켰다. 수율 0.43g (98%).
중간체 12
N-에틸-N-(5-플루오로-2-니트로페닐)메탄술폰아미드 (반응식 2, 방법 4)
N-에틸-메탄술폰아미드 (Mijs 등, J. Chem. Soc. Chem. Com. 1972 p412) (5 g, 40.6 mmol) 를, 수소화나트륨 (1.9 g, 미네랄 오일 중 55%) 의 무수 DMF (100 mL) 중 현탁액에 질소 하에서 첨가했다. 혼합물을 1 시간 동안 55℃ 까지 가온하고, 2,4-디플루오로니트로벤젠 (4.4 mL) 을 적가했다. 반응물을 60℃ 에서 밤새 교반하고, 물 (500 mL) 을 붓고, 생성물을 CH2Cl2(5 ×1OOmL) 로 추출했다. 유기 추출물을 물로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고 증발시켜 오일성 생성물을 수득했다. 잔류 DMF 를 휘발유를 사용하여 연화했다. 미정제 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:휘발유 1: 1) 로 정제하여 원하는 생성물을 수득해 에탄올로부터 재결정했다. 수율 3.5 g (33%).
중간체 13
tert-부틸 4-{3-[에틸(메틸술포닐)아미노]-4-니트로페닐}-1,4-디아제판-1-카르복실레이트 (반응식 2, 방법 4)
N-에틸-N-(5-플루오로-2-니트로페닐)메탄술폰아미드 (3.2 g, 12.2 mmol), tert-부틸 1-호모피페라진카르복실레이트 (2.5 g) 및 탄산칼륨 (2 g) 을 함께 DMSO 중에서 50℃ 로 5 시간 동안 가열했다. 용액을 냉각시켜, 500 ml 의 물에 부었다. 고체 생성물을 여과로 수집하고, 물로 세척하여 건조시켰다. 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:휘발유 1: 1) 로 정제했다.수율 2.6g (48%)
N-{4-(1,4-디아제판-1-일)-2-[에틸(메틸술포닐)아미노]페닐}술폰아미드의 제조
tert-부틸 4-{3-[에틸(메틸술포닐)아미노]-4-니트로페닐}-1,4-디아제판-1-카르복실레이트 (2.5 g, 5.7 mmol) 을 THF (50 mL) 및 메탄올 (5 mL) 중에 용해시켰다. 라니-니켈 (0.5 g) 을 첨가한 후 히드라진 수화물 (0.5 mL) 을 첨가했다. 질소를 배출시키고, 혼합물을 1 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 실리카 겔 층 상에 흡수시키고, CH2Cl2:MeOH:NH40H (9:1:0.01, 200 mL) 로 용출했다. 용매를 증발시켜 제거하고, 톨루엔 (200 mL) 을 첨가하고 증발시켜, 임의의 물 및 히드라진을 제거했다. 미정제 아민 (2.15 g) 을 아세토니트릴 (50 mL) 중에 디메틸아미노피리딘 (0.8 g) 과 함께 용해시켰다. 상기 용액을 3 부로 나누었다. 각각의 부에 술포닐 클로라이드 (2.2 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 밤새 40℃ 에서 교반했다. 반응물에 물 (150 mL) 을 첨가하여 워크업하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 물로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고 증발시켰다. 각각의 미정제 boc-보호 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:휘발유 1:1) 로 정제했다. 이어서, 이들을 메탄올 (10 mL) 중에 용해시키고, HCl 의 에틸 아세테이트 (1 N, 50 mL) 중 용액을 첨가하고 2 시간 동안 교반하여 직접 탈보호했다. 생성물을 에테르 (500 mL) 로 침전시키고, 여과로 수집하고 진공 하에 건조시켰다. 수득한 생성물은 하기이다:
실시예 49
N-{4-(1,4-디아제판-1-일)-2-[에틸(메틸술포닐)-아미노]페닐}-4-메틸벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 (반응식 2,방법 4)은, 톨루엔 술포닐 클로라이드로부터 수득했다: 수율 0.36 g
실시예 50
N-{4-(1,4-디아제판-1-일)-2-[에틸-(메틸술포닐)-아미노]페닐}-3,4-디메톡시벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 (반응식 2, 방법 4)은, 3,4-디메톡시벤젠술포닐클로라이드로부터 수득했다: 수율 0.43 g
실시예 51
N-{4-(1,4-디아제판-1-일)-2-[에틸(메틸-술포닐)아미노]페닐}-8-퀴놀린술폰아미드 히드로클로라이드 (반응식 2, 방법 4)은 8-퀴놀린 술포닐 클로라이드로부터 수득했다: 수율 0.46 g
중간체 14
N-(5-플루오로-2-니트로페닐)메탄술폰아미드 (반응식 2, 방법 4)
2,4-디-니트로벤젠 (5.5 mL, 50 mmol), 메탄술폰아미드 (4.75 g, 50 mmol) 및 탄산칼륨 (1O g) 을 함께 DMSO (1OO mL) 중에서 80℃ 로 밤새 교반했다. 물 (3OO mL) 을 첨가한 후 염산 (1 N, 3OOmL) 을 첨가했다. 고체 생성물을 여과로 수집하고, 물로 세척하고 건조시켰다. 수율 9.57g (82%)
중간체 15
N-(5-플루오로-2-니트로페닐)-N-메틸메탄술폰아미드 (반응식 2, 방법 4)
N-(5-플루오로-2-니트로페닐)메탄술폰아미드 화합물 (5 g, 21 mmol), 메틸 요오다이드 (3 mL) 및 탄산칼륨 (10 g) 을 함께 DMSO (1OO mL) 중에서 80℃ 에서 밤새 교반했다. 반응이 완결되지 않으면, 1 mL 의 메틸 요오다이드를 추가로 첨가했다. 80℃ 에서 추가로 24 시간 후, 물 (1,OOO mL) 을 첨가했다. 용액을 소량의 끈끈한 잔사로부터 따라냈다. 생성물을 수용액에서 결정화하고 (48 시간), 여과하여 수집하고, 물로 세척하고 건조시켰다. 수율 3.3g (63%);
중간체 16
tert-부틸-4-{3-[메틸(메틸술포닐)아미노]-4-니트로페닐]-1,4-디아제판-1-카르복실레이트 (반응식 2, 방법 4)
N-(5-플루오로-2-니트로페닐)-N-메틸메탄술폰아미드 (3.1 g, 12.5 mmol), tert-부틸 1-호모피페라진카르복실레이트 (2.5 g) 및 탄산칼륨 (2 g) 을 함께 DMSO (50 mL) 중에서 80℃ 로 밤새 가열했다. 용액을 냉각시키고, 500 mL 의 물에 부었다. 고체 생성물을 여과로 수집하고, 물로 세척하고 건조시켰다. 수율 4.6 g (86%);
N-{4-(1,4-디아제판-1-일)-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]페닐}술폰아미드의 제조
tert-부틸-4-{3-[메틸(메틸술포닐)아미노]-4-니트로페닐]-1,4-디아제판-1-카르복실레이트 (2.5 g, 5.7 mmol) 을 THF (50 mL) 및 메탄올 (5 mL) 중에 용해했다. 라니 니켈 (0.5 g) 을 첨가한 후, 히드라진 수화물 (0.5 mL) 을 첨가했다. 질소 를 배출하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 실리카 겔 층 상에 흡수시키고, CH2Cl2:MeOH:NH40H (9:1:0.01, 200 mL) 로 용출했다. 용매를 증발로 제거하고, 톨루엔 (200 mL) 을 첨가하고 증발시켜, 임의의 물 및 히드라진을 제거했다. 미정제 아민 (2.36 g) 을 디메틸아미노피리딘 (0.8 g) 이 있는 아세토니트릴 (50 mL) 중에 용해시켰다. 상기 용액을 6 부로 나누었다. 상기 중 3 부에 술포닐 클로라이드 (1.1 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 밤새 40℃ 에서 교반했다. 반응물에 에틸 아세테이트 (50 mL) 를 첨가하고, 식염수 및 물로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고 증발시켜 워크업했다. 각각의 미정제 boc-보호 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:휘발유 2:1) 로 정제했다. 이어서, 이들을 메탄올 (1O mL) 중에 용해하고, HCl 의 에틸 아세테이트 (1 N, 50 mL) 중 용액을 첨가하고 2 시간 동안 교반함으로써 직접 탈보호했다. 생성물을 에테르 (500 mL) 로 침전시키고, 여과로 수집하고 진공 하에 건조시켰다.
수득한 생성물은 하기이다:
실시예 52
N-{4-(1,4-디아제판-1-일)-2-[메틸(메틸술포닐)-아미노]페닐}-4-메틸벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 (반응식 2, 방법 4)를 톨루엔 술포닐 클로라이드로부터 수득했다: 수율 0.18 g
실시예 53
N-{4-(1,4-디아제판-1-일)-2-[메틸-(메틸-술포닐)아미노]페닐}-나프탈렌-2-술폰아미드 히드로클로라이드 (반응식 2, 방법 4)를 2-나프탈렌술포닐 클로라이드로부터 수득했다: 수율 0.09 g
실시예 54
N-{4-(1,4-디아제판-1-일)-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]페닐}-5-(2-피리디닐) 티오펜술폰아미드 히드로클로라이드 (반응식 2, 방법 4)를 5-(2-피리디닐)티오펜술포닐 클로라이드로부터 수득했다: 수율 0.12 g
반응식 3
N-{2-아미노-5-(4-t-부틸옥시카르보닐-1,4-디아제판-1-일)-페닐}벤젠술폰아미드 (92.5 mg, 0.207 mmol) 및 피리딘 (131 ㎕, 1.6 mmol) 의 DCM (7 mL) 중 용액에, 술포닐클로라이드 (0.27 mmol) 를 첨가했다. 실온에서 2 시간 후, 용매를 제거했다. 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH/헵탄, 4:1:15) 에 의한 정제에 이어, 잔사를 소량의 MeOH 에 용해시키고 HCl/에테르를 첨가하는 Boc-탈보호에 적용시켰다. 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 정치시킨 후, 용매를 제거했다. 재결정 (MeOH/에테르) 으로 최종 생성물을 수득했다.
실시예 55
N-{4-(1,4-디아제판-1-일)-2-[(페닐술포닐)아미노]페닐}-1-나프탈렌술폰아미드 히드로클로라이드 (반응식 3)
화합물을, N-{2-아미노-5-(4-t-부틸옥시카르보닐-1,4-디아제판-1-일)-페닐}벤젠술폰아미드 및 1-나프탈렌술포닐클로라이드 (61 mg, 0.27 mmol) 로부터 합성하여 56 mg 의 자주색 고체를 수득했다. M+1 537.2 계산치 537.15
실시예 56
N-{4-(1,4-디아제판-1-일)-2-[(페닐술포닐)아미노]페닐}-5-(디메틸아미노)-1-나프탈렌술폰아미드 히드로클로라이드 (반응식 3)
화합물을 N-{2-아미노-5-(4-t-부틸옥시카르보닐-1,4-디아제판-1-일)-헤닐)벤젠술폰아미드 및 댄실클로라이드 (73 mg, 0.27 mmol) 로부터 합성하여 51 mg 의 AS 자주색 고체를 수득했다. M+1 580.3 계산치 580.20;
실시예 57
N-{4-(1,4-디아제판-1-일)-2-[(페닐술포닐)아미노]페닐}-8-퀴놀린술폰아미드 히드로클로라이드 (반응식 3)
화합물을 N-{2-아미노-5-(4-t-부틸옥시카르보닐-1,4-디아제판-1-일)-페닐}벤젠술폰아미드 및 8-퀴놀린술포닐클로라이드 (61 mg, 0.27 mmol) 로부터 합성하여, 34 mg 의 자주색 고체를 수득했다. M+1 538.2 계산치 538.15.
실시예 58
N-{4-(1,4-디아제판-1-일)-2-[(페닐술포닐)아미노]페닐}-2,4,6-트리메틸벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 (반응식 3)
화합물을 N-{2-아미노-5-(4-t-부틸옥시카르보닐-1,4-디아제판-1-일)-페닐}벤젠술폰아미드 및 2-메시틸렌술포닐클로라이드 (59 mg, 0.27 mmol) 로부터 합성하여 56 mg 의 자주색 고체를 수득했다. M+1 529.3 계산치 529.70;
실시예 59
N-{4-(1,4-디아제판-1-일)-2-[(페닐술포닐)아미노]페닐}-4-메틸벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 (반응식 3)
화합물을 N-{2-아미노-5-(4-t-부틸옥시카르보닐-1,4-디아제판-1-일)-페닐}벤젠술폰아미드 및 p-톨루엔술포닐클로라이드 (51 mg, 0.27 mmol) 로부터 합성하여, 22 mg 의 자주색 고체를 수득했다. M+1 501.3 계산치 501.15
실시예 60
N-[5-(1,4-디아제판-1-일)-2-({[(E)-2-페닐에테닐]술포닐}아미노)페닐]벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 (반응식 3)
화합물을 N-{2-아미노-5-(4-t-부틸옥시카르보닐-1,4-디아제판-1-일)-페닐}벤젠술폰아미드 및 베타-스티렌술포닐클로라이드 (55 mg, 0.27 mmol) 로부터 합성하여 Boc-탈보호 전에 12 mg 의 자주색 고체를 수득했다. M+1 513.6 계산치512.15;
실시예 61
N-{4-(1,4-디아제판-1-일)-2-[(페닐술포닐)아미노]페닐}-2,5-디메톡시벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 (반응식 3)
화합물을 N-{2-아미노-5-(4-t-부틸옥시카르보닐-1,4-디아제판-1-일)-페닐}벤젠술폰아미드 및 2,5-디메톡시벤젠술포닐클로라이드 (64 mg, 0.27 mmol) 로부터 합성하여 14 mg 의 자주색 고체를 수득했다. M+1 547.3 계산치 547.16
실시예 62
N-{4-(1,4-디아제판-1-일)-2-[(페닐술포닐)아미노]페닐}-2-메틸벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 (반응식 3)
화합물을 N-{2-아미노-5-(4-t-부틸옥시카르보닐-1,4-디아제판-1-일)-페닐}벤젠술폰아미드 및 o-톨루엔술포닐클로라이드 (51 mg, 0.269 mmol) 로부터 합성하여 18 mg 의 자주색 고체를 수득했다. M+1 501.3 계산치 501.15;
실시예 63
4-부톡시-N-{4-(1,4-디아제판-1-일)-2-[(페닐술포닐)아미노]페닐}벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 (반응식 3)
화합물을 N-{2-아미노-5-(4-t-부틸옥시카르보닐-1,4-디아제판-1-일)-페닐}벤젠술폰아미드 및 4-n-부톡시벤젠술포닐클로라이드 (67 mg, 0.269 mmol) 로부터 합성하여 27 mg 의 자주색 고체를 수득했다. M+1 559.4 계산치 559.20
실시예 64
N-{4-(1,4-디아제판-1-일)-2-[(페닐술포닐)아미노]페닐]-3,5-디메틸-4-이속사졸술폰아미드 히드로클로라이드 (반응식 3)
화합물을 N-{2-아미노-5-(4-t-부틸옥시카르보닐-1,4-디아제판-1-일)-페닐}벤젠술폰아미드 및 3,5-디메틸이속사졸술포닐클로라이드 (53 mg, 0.269 mmol) 로부터 합성해 32 mg 의 자주색 고체를 수득했다. M+1 506.3 계산치 506.15
실시예 65
N-{4-(1,4-디아제판-1-일)-2-[(페닐술포닐)아미노]페닐}-5-플루오로-2-메틸벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 (반응식 3)
화합물을 N-{2-아미노-5-(4-t-부틸옥시카르보닐-1,4-디아제판-1-일)-페닐}벤젠술폰아미드 및 5-플루오로-2-메틸벤젠술포닐클로라이드 (56 mg, 0.269 mmol) 로부터 합성하여 7 mg 의 자주색 고체를 수득했다. M+1 519.3 계산치 519.15;
실시예 66
N-{4-(1,4-디아제판-1-일)-2-[(페닐술포닐)아미노]페닐}-4-(메틸술포닐)벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 (반응식 3)
화합물을 N-{2-아미노-5-(4-t-부틸옥시카르보닐-1,4-디아제판-1-일)-페닐}벤젠술폰아미드 및 4-메틸술포닐벤젠술포닐클로라이드 (69 mg, 0.269 mmol) 로부터 합성하여 38 mg 의 자주색 고체를 수득했다. M+1 565.3 계산치 565.12
실시예 67
N-{4-(1,4-디아제판-1-일)-2-[(메틸술포닐)아미노]페닐)-N-메틸벤젠술폰아미드 (반응식 3)
N-메틸-{2-아미노-5-(4-t-부틸옥시카르보닐-1,4-디아제판-1-일)-페닐}벤젠술폰아미드 (0.196 g, 0.426 mmol) 를 피리딘 (1.67 ml) 에 용해한 후, 메틸 술포닐클로라이드 (57 mg, 0.50 mmol) 을 첨가했다. 반응물을 실온에서 3 시간 동안 교반했다. 혼합물을 농축하고, DCM 중 트리플루오로아세트산 (50%) 으로 30 분 동안 처리한 후, 농축하고, HPLC 분리 전문가에게 의뢰했다. 칼럼 크로마토그래피DCM/ MeOH (9:1) 에 의한 정제로 32 mg, 0.058 mmol 의 13% 수율로 표제 화합물을 수득했다.
실시예 68
N-{5-(1,4-디아제판-1-일)-2-[메틸(페닐술포닐)아미노]페닐}-4-메틸벤젠술폰아미드 (반응식 3)
N-메틸-{2-아미노-5-(4-t-부틸옥시카르보닐-1,4-디아제판-1-일)-페닐}벤젠술폰아미드 (0.196 g, 0.426 mmol) 를 피리딘 (1.67 ml) 에 용해한 후, p-메틸페닐-술포닐클로라이드 (88 mg, 0.50 mmol) 를 첨가하고, 반응물을 실온에서 3 시간 동안 교반했다. 혼합물을 농축하고, DCM 중의 트리플루오로아세트산 (50%) 으로 30 분 동안 처리한 후, 농축하고, HPLC 분리 전문가에게 의뢰했다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 DCM/MeOH (9:1) 에 의한 추가 정제로 0.110 g, 0.175 mmol 인 40% 수율의 표제 화합물을 수득했다.
모노술폰아미드의 일반적인 제조 방법
반응식 4
실시예 69
N-[2-아미노-4-(1-피페라지닐)페닐]-3-플루오로벤젠술폰아미드 (반응식 4)
tert-부틸 4-(3-아미노-4-니트로페닐)-1-피페라진카르복실레이트 (1.5 g, 3.5 mmol) 를 메탄올:THF (4:1) 중에 용해시켰다. 라니-Ni (900 mg) 를 첨가한 후, 히드라진 모노수화물 (900 mg) 을 첨가했다. 반응물을 실온에서 N2대기 하에 밤새 교반했다. 출발 물질이 존재했다. 라니-Ni (400 mg) 를 첨가하고, 반응물을 밤새 교반했다. 반응물을 셀라이트 패드로 여과한 후, 에탄올로 세척했다. 휘발물을 증발시켜, 93% 의 2-아미노-5-(4-t-부틸카르복실-1-피페라지닐) 아닐린을 수득했다.
2-아미노-5-(4-t-부틸카르복실-1-피페라지닐)아닐린 (150 mg, 0.382 mmol) 을 CH2Cl2(2 mL) 에 용해했다. 3-플루오로페닐술포닐클로라이드 (74 mg, 0.382 mmol), 피리딘 (215 ㎕, 2.67 mmol) 을 첨가하고, 반응물을 실온에서 2 시간동안 교반했다. 반응물을 NaHCO3(포화 수용액) 로 급냉 (quench) 하고, CH2Cl2로 추출했다. 유기상을 건조 (MgSO4) 시키고, 여과하고 농축하여, 오일 잔사를 수득하여 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, CH3Cl:MeOH:NH39:1:0.4%) 로 정제하여, N-[2-아미노-4-(4-tert-부틸카르복실-1-피페라지닐)-3 플루오로벤젠술폰아미드 (80 %) 를 수득했다.
N-[2-아미노-4-(4-tert-부틸카르복실-1-피페라지닐)-3-플루오로벤젠술폰아미드 (110 mg) 를 메탄올 (0.5 mL) 중에 용해한 후, 디에틸에테르 (2 mL) 를 첨가했다. 에테르/HCl 기체를 pH = 1 이 될 때까지 첨가했다. 반응물을 실온에서 5 시간 동안 교반하여, 표제 생성물을 백색 고체로서 수득했다.
실시예 70
N-[2-(에틸아미노)-4-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]-3-플루오로벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 (반응식 4)
N-2-에틸-4-(4-메틸-1-피페라지닐)-1,2-벤젠디아민 (0.200 g, 0.853 mmol) 및 피리딘 (0.48 mL, 5.97 mmol) 의 DCM (8 mL) 중 용액에 3-플루오로벤젠술포닐 클로라이드 (249 mg, 1.28 mmol) 의 DCM (2 mL) 중 용액을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반했다. DCM (1O mL) 을 첨가하고, 혼합물을 포화 NaHCO3수용액으로 세척했다. 유기층을 Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고 농축했다. EtOAc/5% MeOH 를 용출액으로 사용하는 Al203상의 칼럼 크로마토그래피로 두 가지 생성물을 수득했다. 제 1 분획에는 110 mg 의 N-[2-{에틸[(3-플루오로페닐)술포닐]아미노}-4-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]-3-플루오로벤젠술폰아미드 히드로클로라이드를 함유했다. 제 2 분획에는 100 mg 의 N-[2-에틸아미노)-4-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]-3-플루오로벤젠술폰아미드 히드로클로라이드를 함유했다. 두 생성물이 모두 HCl-염으로 전환되었다. N-[2-(에틸아미노)-4-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]-3-플루오로벤젠술폰아미드 히드로클로라이드:
실시예 71
4-클로로-N-[5-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)-2-니트로페닐]벤젠술폰아미드 (반응식 4)
4-클로로벤젠 술폰아미드 (3.5 g, 18.3 mmol) 를 서서히 수소화나트륨 (1.6 g, 미네랄 오일 중 55% 현탁액, 36.6 mmol) 의 무수 DMF (50 mL) 중의 현탁액에 질소 대기 하에 첨가했다. 혼합물을 40℃ 까지 1 시간 동안 가온하고, 2,4-디플루오로니트로벤젠 (2 mL) 을 적가했다. 상기 혼합물을 60℃ 에서 밤새 교반했다. 냉각된 반응 혼합물을 염산 (1 N, 250 mL) 에 붓고, 에틸 아세테이트 (2 ×50 mL) 으로 추출했다. 유기 추출물을 물로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 증발시켜, 황색 고체를 수득했다. 생성물을 에탄올로부터 재결정했다. 수율 2.4 g(40%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ6.85 (m,1H), 7.48 (AB, J = 8.3 Hz, 2H), 7.56 (dd, J = 10.01, 2.68 Hz, 1H), 7.94 (AB, J = 8.3 Hz, 2H), 8.21 (dd, J = 9.28, 5.61 Hz, 1H), 10 (bs, 1H). 계산치 N 8.47%, C 43.58%, S 9.70%, H 2.44%; 실측치 N 8.54%, C 43.89%, S 10.00%, H 2.76%.
4-클로로-N-[5-플루오로-2-니트로페닐]벤젠술폰아미드 (1 g, 3 mmol) 및 N-메틸호로피페리딘 (0.4 mL) 을 함께 130℃ 에서 3 시간 동안 가열했다. 생성물을 냉각시키고, CH2Cl2(50 mL) 에 용해시키고, 중탄산나트륨 용액으로 세척했다. 유기상을 MgSO4상에서 건조시켜, 1.05 g 의 황색 고체를 수득해, 톨루엔으로부터 재결정했다. 수율 0.65g (51%)
실시예 72
N-[2-아미노-5-(1,4-디아제판-1-일)페닐]벤젠술폰아미드 (반응식 4)
N-{5-(4-t-부틸옥시카르보닐-1,4-디아제판-1-일)-2-니트로-페닐}벤젠술폰아미드 (1.85 g, 3.88 mmol) 를 EtOH/THF (1:4) 에 용해했다. 히드라진 (0.970 mL, 19.4 mmol) 및 라니-Ni (0.180 g) 를 첨가했다. 실온에서 1 시간 후, 반응물을젖은 셀라이트로 여과하고, 용매를 제거해 1.71 g 의 무색 오일을 수득했다. Boc-탈보호를, N-{5-(4-t-부틸옥시카르보닐-1,4-디아제판-1-일)-2-아미노-페닐}벤젠술폰아미드 (0.039 g) 를 소량의 MeOH 에 용해하고, HCl/에테르를 첨가하여 수행했다. 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 정치시키고, 용매를 제거했다. MeOH/에테르로부터 재결정하여 PHA-509592A (23 mg) 를 백색 고체로 수득했다. M+1 347.4 계산치 347.15
실시예 73
N-[2-아미노-5-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)페닐]벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 (반응식 4)
팔라듐 (C 상에서 10%, 0.3 g) 이 있는 메탄올 (50 mL) 중 상기 술폰아미드 (0.6 g, 1.8 mmol) 를 대기압에서 1 시간 동안 140 mL 의 수소를 소비하여 수소화했다. 용액을 여과하고 증발시켜, 무색 오일을 수득했다. 오일을 톨루엔 (20 mL) 중에 용해시켜, 에틸 아세테이트 중의 염화수소 용액으로 처리했다. 생성물을 시클로헥산으로 분해하고, 여과로 수집하여 건조시켰다. 수율 0.44g (73%). 일부를 톨루엔:에탄올 1:1 로부터 재결정했다.
실시예 74
N-[4-니트로-3-(1-피페라지닐)페닐]벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 (반응식 4)
디플루오로니트로벤젠 (1.31 g, 8.21 mmol), Boc-피페라진 (1.84 g, 9.8 mmol) 및 K2CO3의 DMF 중 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 혼합물을 여과하고, DMF 를 제거했다. 잔사를 CH2Cl2에 용해하고, HCl (1 M) 로 3 회 추출했다. 유기층을 건조 (MgSO4) 시키고, 여과하고 용매를 제거했다. 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, CH2Cl2/헵탄, 1:4) 에 의한 정제로 1.14 g 의 황색 고체를 수득했다.
1H-NMR δ 7.90 (dd, 1H), 6.77 - 6.69 (m, 2H), 3.60 - 3.57 (m, 4H), 3.03 - 3.00 (m, 4H), 1.46 (s, 9H); MS (posEI-DIP) m/z = 실측치: 348.2 (M++ Na+). NaH (17.2 mg, 0.43 mmol) 를 4-(2-니트로-5-플루오로페닐)-1-(t-부틸옥시카르보닐)피페라진 (0.079 g, 0.215 mmol) 및 벤젠술폰아미드 (0.044 g, 0.280 mmol) 의 DMF 중 용액에 첨가했다. 혼합물을 80℃ 에서 밤새 가열하고, 여과했다. 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, CH2Cl2/헵탄, 1:4) 에 의한 여과로 O.075 g 의 N-[2-니트로-4-(t-부틸옥시카르보닐피페라지닐)]페닐]벤젠술폰아미드를 수득하여, 0.025 mg 를 MeOH 에 용해하고 HCl/에테르를 첨가함으로써 Boc-탈보호를 했다. 혼합물을 0.5 시간 동안 교반한 후, 용매를 제거했다. MeOH/에테르로부터의 재결정으로 24.6mg 의 황색 고체를 수득했다.
실시예 75
N-[4-아미노-3-(1-피페라지닐)페닐]벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 (반응식 4)
N-[2-니트로-4-(t-부틸옥시카르보닐피페라지닐)]페닐]벤젠술폰아미드 (50 mg, 0.108 mmol) 의 THF/EtOH 4:1 중 용액에 라니-Ni (5 mg) 및 히드라진 수화물 (27 ㎕, 0.54 mmol) 을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 젖은 셀라이트로 여과했다. 용매 제거 및 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, CH2Cl2/헵탄/MeOH, 4:5:1) 에 의한 여과로 N-[2-아미노-4-(t-부틸옥시카르보닐-피페라지닐)]페닐]-벤젠술폰아미드를 수득했다. Boc-탈보호를, 화합물을 MeOH 에 용해하고 HCl/에테르를 첨가하여 수행했다. 혼합물을 0.5 시간 동안 교반하고, 용매를 제거했다. 재결정 (MeOH/에테르) 으로 백색 고체를 수득하고, 예비 HPLC 로 정제하여 1O mg 의 최종 생성물을 수득했다.
1H-NMR δ7.66 - 7.45 (m, 5H), 6.78 (d, 1H), 6.62 (d, 1H), 6.50 (dd, 1H), 3.39 - 3.35 (m, 4H), 3.02 - 2.99 (m, 4H); MS (posEI-DIP) m/z = 실측치: 333.0 (M++ H+).
반응식 5
방법 5
제조된 원액 용액으로부터 취한, CH2Cl2(2 mL) 중의 4-클로로 3-니트로벤젠술포닐 클로라이드 (1.78 mmol, 1.0 당량) 를, 적당한 Rn치환 아닐린 (R1-NH2또는 R1-NH-R3) (1.62 mmol, 1.0 당량) 용액에 피리딘 (11.34 mmol, 7.0 당량) 존재 하에 첨가했다.
반응물을 실온에서 밤새 교반했다. 각각의 혼합물을 1N HCl 로 세척한 후, NaHCO3(포화 수용액) 으로 세척했다. 각각의 유기상을 분리하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과했다. CH2Cl2(2 mL) 를 각각의 반응 혼합물에 첨가한 후, K2CO3(3.24 mmol, 2.0 당량) 및 호모피페라진 또는 기타 아민 선택물 (예를 들어 R5) (2.11 mmol, 1.3 당량) 을 첨가했다. 각각의 반응 혼합물을 실온에서 2 일 동안 교반했다. 휘발물질을 스피드 백 (speed vac) 을 이용해 제거했다. 각각의 반응혼합물을 4:1 EtOH:THF (25 mL) 에 용해시킨 후, 라니-Ni (EtOH 중 0.5 mL 현탁액) 및 히드라진 모노히드레이트 (8.10 mmol, 5.0 당량) 를 첨가했다. 각각의 혼합물을 실온에서 2 일 동안 교반한 후, 여과했다 (물로 예비처리한 셀라이트 패드). 여과물을 농축하여 미정제 생성물 (LC-MS) 를 수득했다. 각각의 반응 혼합물의 분취물을 역상 예비 HPLC 로 정제해 분석용 샘플을 수득하여, 그의 HCl 염으로 전환한 후 약학적 시험을 위해 보냈다.
실시예 76
3-아미노-4-(1,4-디아제판-1-일)-N-(4-메톡시페닐)벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 (반응식 5, 방법 5)
화합물을 p-아니시딘으로부터 제조했다; (미정제 수득물 0.238 g, 분석용 순수한 샘플의 수득물 0.137 g);
실시예 77
3-아미노-4-(1,4-디아제판-1-일)-N-(3-메톡시페닐)벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 (반응식 5, 방법 5)
화합물을 m-아니시딘으로부터 수득했다; (미정제 수득물 0.546 g, 분석용 순수한 샘플의 수득물 0.020 g);
실시예 78
3-아미노-4-(1,4-디아제판-1-일)-N-(2-메톡시페닐)벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 (반응식 5, 방법 5)
화합물을 o-아니시딘으로부터 제조했다; (미정제 수득물 0.469 g, 분석용 순수한 샘플의 수득물 0.010 g);
실시예 79
3-아미노-4-(1,4-디아제판-1-일)-N-(3-플루오로페닐)벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 (반응식 5, 방법 5)
화합물을 3-플루오로아닐린으로부터 제조했다; (미정제 수득물 0.580 g, 분석용 순수한 샘플의 수득물 0.043 g);
실시예 80
3-아미노-4-(1,4-디아제판-1-일)-N-메틸-N-페닐벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 (반응식 5, 방법 5)
화합물을 N-메틸아닐린으로부터 제조했다; (미정제 수득물 0.590 g, 분석용 순수한 샘플의 수득물 0.010 g);
실시예 81
3-아미노-4-(1,4-디아제판-1-일)-N-(4-이소프로필페닐)벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 (반응식 5, 방법 5)
화합물을 4-이소프로필아닐린으로부터 제조했다; (미정제 수득물 0.600 g, 분석용 순수한 샘플의 수득물 0.015 g);
실시예 82
3-아미노-4-(1,4-디아제판-1-일)-N-(4-메틸페닐)벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 (반응식 5, 방법 5)
화합물을 p-톨루이딘으로부터 제조했다; (미정제 수득물 0.590 g, 분석용 순수한 샘플의 수득물 0.020 g);
실시예 83
3-아미노-4-(1,4-디아제판-1-일)-N-(2,5-디메틸페닐)벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 (반응식 5, 방법 5)
화합물을 2,4-디메틸아닐린으로부터 제조했다; (미정제 수득물 0.306 g, 분석용 순수한 샘플의 수득물 0.015 g);
실시예 84.
3-아미노-N-(3-클로로페닐)-4-(1,4-디아제판-1-일)벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 (반응식 5, 방법 5)
화합물을 3-클로로아닐린으로부터 제조했다; (미정제 수득물 0.610 g, 분석용 순수한 샘플의 수득물 0.015 g);
실시예 85
3-아미노-4-(1,4-디아제판-1-일)-N-(2-클로로페닐)벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 (반응식 5, 방법 5)
화합물을 2-클로로아닐린으로부터 제조했다; (미정제 수득물 0.506 g, 분석용 순수한 샘플의 수득물 0.020 g);
실시예 86
3-아미노-N-(2,4-디클로로페닐)-4-(1,4-디아제판-1-일)벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 (반응식 5, 방법 5)
화합물을 2,4-디클로로아닐린으로부터 제조했다; (미정제 수득물 0.446 g, 분석용 순수한 샘플의 수득물 0.080 g);
실시예 87
3-아미노-N-(2-메틸-5-클로로-페닐)-4-(1,4-디아제판-1-일)벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 (반응식 5, 방법 5)
화합물을 2-메틸-5-클로로아닐린으로부터 제조했다; (미정제 수득물 0.516 g, 분석용 순수한 샘플의 수득물 0.015 g);
실시예 88
3-아미노-N-(2-메틸-3-클로로-페닐)-4-(1,4-디아제판-1-일)벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 (반응식 5, 방법 5)
화합물을 2-메틸-3-클로로아닐린으로부터 제조했디; (미정제 수득물 0.537 g, 분석용 순수한 샘플의 수득물 0.22 g);
실시예 89
3-아미노-N-(4-트리플루오로-페닐)-4-(1,4-디아제판-1-일)벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 (반응식 5, 방법 5)
화합물을 4-트리플루오로아닐린으로부터 제조했다; (미정제 수득물 0.319 g, 분석용 순수한 샘플의 수득물 0.013 g);
실시예 90
3-아미노-N-(4-플루오로페닐)-4-(1,4-디아제판-1-일)벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 (반응식 5, 방법 5)
화합물을 4-플루오로아닐린으로부터 제조했다; (미정제 수득물 0.700 g, 분석용 순수한 샘플의 수득물 0.021 g);
실시예 91
3-아미노-N-(2-플루오로페닐)-4-(1,4디아제판-1-일)벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 (반응식 5, 방법 5)
화합물을 2-플루오로아닐린으로부터 제조했다; (미정제 수득물 0.646 g, 분석용 순수한 샘플의 수득물 O.O8O g);
실시예 93
4-(1,4-디아제판-1-일)-3-니트로-N-벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 (반응식 5, 방법 5)
CH3CN (100 mL) 중 4-클로로-3-니트로-N-벤젠술폰아미드 (1.52 g, 4.87 mmol), K2CO3(1.01 g, 7.3 mmol) 및 호모피페라진 (0.585 g, 5.8 mmol) 을 70℃ 까지 2 시간 동안 가열했다. 혼합물을 여과하고, 용매를 제거했다. 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH/헵탄 4:1:5 ×0.2 % NH3) 에 의해 1.34 g 의 4-(1,4-디아제판-1-일)-3-니트로-N-벤젠술폰아미드를 0.152 g 의 디알킬화 생성물과 함께 수득했다. 생성물 (0.040 g) 을 그의 HCl-염으로 전환시켜, 0.038 g 의 최종 생성물을 수득했다. 분석치 (C17H21ClN404S ×0.5H2O) C, H, N.; MS (posESI) m/z = 377.4 (M + H+).
실시예 94
3-아미노-4-(1,4-디아제판-1-일)-N-페닐벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 (반응식 5, 방법 5)
4-(1,4-디아제판-1-일)-3-니트로-N-페닐벤젠술폰아미드 (0.599 g, 1.6 mmol) 를 EtOH/THF (1:4) 중에 용해시켰다. 히드라진 (0.398 mL, 8.0 mmol) 및 라니-Ni (0.060 g) 를 첨가했다. 실온에서 1 시간 후, 반응물을 젖은 셀라이트로 여과하고, 용매를 제거했다. 생성물을 그의 HCl 염으로 전환하고, MeOH 에 용해시켜HCl/에테르를 첨가해 boc-탈보호를 했다. 용매를 제거하고 MeOH/에테르로부터 재결정하여 0.537 g 의 백색 고체를 수득했다. 분석치. (C17H21ClN404S ×1.5H20) C, H, N.; MS (posESI) m/z = 347.4 (M+H).
실시예 92
3-아미노-4-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)-N-페닐벤젠술폰아미드 (반응식 5, 방법 5)
4-클로로-3-니트로벤젠술포닐 클로라이드 (460 mg, 1.8 mmol) 를, 아닐린 (25 0 mg, 2.7 mmol) 의 CH2Cl2(10 mL) 중 무색 용액에 첨가한 후, 피리딘 (O.8O mL, 10.0 mmol) 을 첨가했다. 생성된 오렌지색 용액을 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 혼합물을 진공 하에 농축했다. 2M 수성 HCl 로 산성화한 후, EtOAc 를 사용해 추출한 후, Na2SO4로 건조시킨 후, 실리카의 플러그로 여과하여, 500 mg (62%) 의 4-클로로-3-니트로-N-페닐벤젠술폰아미드를 수득했다.
MS(negESI) m/z = 311 (M - H+). 1-메틸호모피페라진 (258 mg, 2.3 mmol) 을, 상기 수득한 CH2Cl2(20 mL) 중 4-클로로-3-니트로-N-페닐벤젠술폰아미드 (500 mg, 1.6 mmol) 의 용액에 첨가한 후, K2CO3(310 mg, 2.3 mmol) 을 첨가했다. 반응 혼합물을 환류로 가열했다. 2.5 시간 후, 용액을 진공 하에 농축했다. pH = 6 로 조정한 후, 생성물을 EtOAc 을 사용해 추출한 후, Na2SO4로 건조시키고 농축하여, 450 mg (72%) 의 4-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)-3-N-니트로-N-페닐벤젠술폰아미드를 오렌지색 오일로 수득했다.
1H NMR (CDCl3) δ8.15 (d, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.15 (mn), 6.95 (d, 1H), 3.45 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 2.75 (m, 2H), 2.60 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.95 (m, 2H). MS (posESI) m/z = 391(M + H+).
라니-Ni (EtOH 중 슬러리) 로 활성화된 EtOH/THF (4/1, 25 mL) 중 4-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)-3-니트로-N-페닐벤젠술폰아미드 (225 mg, 0.58 mmol) 용액에 히드라진 모노수화물 (142 ㎕, 2.9 mmol) 를 첨가했다. 30 분 동안 실온에서 교반한 후, 혼합물을 여과하고 황색 용액을 농축하여 황색 오일을 수득했다. 오일을 디에틸 에테르/EtOAc 혼합물에 용해한 후, 과량의 HCl/에테르를 첨가했다. 생성된 침전을 여과하고, 에테르로 세척한 후, 진공 하에 40℃ 에서 건조하여 88 mg (38%) 의 3-아미노-4-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)-N-페닐벤젠술폰아미드를 베이지색 고체로서 수득했다. Mp 84 - 85℃. MS (posESI) m/z = 361 (M + H+).
실시예 98
3-아미노-N-(3-클로로페닐)-4-(4-메틸-1-1-피페라지닐)벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 (반응식 5, 방법 5)
CH2Cl2(2 mL) 중의 4-클로로-3-니트로벤젠술포닐클로라이드 (1 g, 3.9 mmol), 3-클로로아닐린 (0.5 mL, 4.7 mmol) 및 피리딘 (1.6 mL) 의 혼합물을 실온에서 교반했다. 반응물을 NaHCO3(포화 수용액, 30 mL ×3) 으로 급냉했다. 유기상을 분리하고, 건조 (MgSO4) 시키고, 여과했다. 휘발물질을 증발시키고, 잔자를 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 펜탄:EtOAc, 4:1) 로 정제하여 4-클로로-N-(3-클로로페닐)-3-니트로벤젠술폰아미드를 수득했다; MS (posESI) m/z = 349.2 (M + H+).
여과물인 CH3CN (2.5 mL) 중의 4-클로로-N-(3-클로로페닐)-3-니트로벤젠술폰아미드 (0.45 g, 1.3 mmol), N-메틸피페라진 (0.191 mL, 1.73 mmol) 및 K2CO3(359 mg, 2.6 mmol) 를 농축하여 잔사를 수득해 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, CHCl3:MeOH: NH39:1:0.4 %) 로 정제하여 420 mg 의 N-(3-클로로페닐)-4-(4-메틸- 1-피페라지닐)-3-니트로벤젠술폰아미드 (85 %) 를 수득했다. HPLC 분석에 의한 순도 >95 %. 화합물을 THF (1 mL) 에 용해시키고 에탄올 (5 mL) 을 첨가했다. 용액을 라니-Ni (50 mg) 및 히드라진 모노수화물 (0.05 mL) 로 밤새 처리했다. 라니-Ni 를 여과 (셀라이트 패드) 하고, 휘발 물질을 증발시켜, 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, CHCl3:MeOH:NH39:1:0.4 %) 로 정제했다. 생성물을 디에틸 에테르 중에서 HCl 로 처리해 히드로클로라이드염으로 분리하여 170 mg 의 최종 생성물을 수득했다. (32 %).
실시예 99
3-아미노-N-(2-메톡시페닐)-4-(4-메틸-1-피페라지닐)벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 (반응식 5, 방법 5)
화합물을 CH2Cl2(2 mL) 중의 4-클로로-3-니트로벤젠술포닐클로라이드 (1g, 3.9 mmol), 2-메톡시아닐린 (0.53 mL, 4.7 mmol) 및 피리딘 (1.6 mL) 으로부터 제조했다. 4-클로로-N-(2-메톡시페닐)-3-니트로벤젠술폰아미드 (0.345 mg) 를 N-메틸피페라진 (0.144 mL) 과 반응시켜 N-(2-메톡시페닐)-4-(4-메틸-1-피페라지닐)-3-니트로벤젠술폰아미드를 수득해, 라니-Ni 및 히드라진 모노수화물로 처리했다. 최종 생성물은 그의 HCl 염으로서 분리했다.
실시예 100
3-아미노-N-(2-메톡시페닐)-4-(1-피페라지닐)벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 (반응식 5, 방법 5)
화합물을 CH2Cl2(2 mL) 중의 4-클로로-3-니트로벤젠술포닐 클로라이드 (1 g, 3.9 mmol), 2-메톡시아닐린 (0.53 mL, 4.7 mmol) 및 피리딘 (1.6 mL) 으로부터제조했다. 4-클로로-N-(2-메톡시페닐)-3-니트로벤젠술폰아미드 (0.345 g) 를 피페라진 (O.111 g) 과 반응시켜 N-(2-메톡시페닐)-4-(피페라지닐)-3-니트로벤젠술폰아미드를 수득했다. 이를 라니-Ni 및 히드라진 모노수화물로 처리했다. 최종 생성물은 그의 HCl 염으로 분리했다.
실시예 95
2-(1,4-디아제판-1-일)-5-(4-모르폴리닐술포닐)아닐린 히드로클로라이드 (반응식 5, 방법 5)
CH3CN (1O mL) 중 호모피페라진 (O.196 g, 1.95 mmol), 4-[(4-클로로-3-니트로페닐)술포닐]모르폴린 (0.461 g, 1.50 mmol) 및 K2CO3(0.415 g, 3.00 mmol) 을 65℃ 에서 16 시간 동안 교반했다. CH2Cl2(1O mL) 를 첨가하고, 혼합물을 여과하고 농축했다. 미정제 생성물을 CHCl3→ CHCl3/10% MeOH + 0.4% 암모니아수를 사용하여 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 0.546 g 의 생성물을 황색 고체로 수득했다(수율 98%):
30 mL 의 4:1 EtOH:THF 용매계 중의 1-[4-(4-모르폴리닐술포닐)-2-니트로페닐]-1,4-디아제판 (0.445 g, 1.20 mmol) 용액에 라니-Ni (EtOH 중 현탁액 100 mg) 을 첨가하고, 히드라진 모노수화물 (300 mg, 6.00 mmol) 을 첨가했다. 혼합물을 세게 4 시간 동안 교반한 후, 물로 예비처리된 셀라이트로 여과했다. 여과물을 농축한 후, CH3CN 에 재용해시키고, 다시 농축하고 최종적으로 톨루엔을 첨가하고, 1 회 더 혼합물을 농축해 갈색 고체를 수득했다. 미정제 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, CHCl3/MeOH/NH39:1:0.4%) 로 정제하여 0.365 g (수율 89%) 의 순수한 생성물을 고체로서 수득했다. 유리된 염기를 그의 HCl 염으로 전환시켰다:
중간체 17
4-클로로-N-(2-메톡시-페닐)-3-니트로벤젠술폰아미드 (반응식 5, 방법 5)
4-클로로-3-니트로벤젠술폰아미드 (1.73 g, 6.78 mmol) 를 CH2Cl2(7.0 mL) 에 용해했다. o-아니시딘 (1.00 g, 8.13 mmol) 을 실온에서 적가한 후, 피리딘 (2.0 mL) 을 서서히 첨가했다. 교반을 16 시간 연속한 후, 반응 혼합물을 EtOAc (50 mL) 로 희석하고 1 M HCl (3 × 50 mL) 로 세척했다. 유기상을 건조 (MgSO4) 시키고 여과하고 증발시켜 갈색 고체를 수득하여, 에탄올/물로부터 재결정하여, 2.22 g (95%) 의 생성물을 백색 결정으로 수득했다.
술폰아미드 양성자가 관찰되지 않았다.
중간체 18
4-클로로-3-니트로-N-페닐-벤젠술폰아미드 (반응식 5, 방법 5)
반응 플라스크에서 2 부의 4-클로로-3-니트로벤젠술폰아미드 (1.73 g, 6.78 mmol) 를 CH2Cl2(7.0 mL) 에 용해했다. 아닐린 (757 mg, 8.13 mmol) 을 실온에서 적가한 후, 피리딘 (2.0 mL) 을 서서히 첨가했다. 16 시간 연속 교반 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL) 로 희석하고, 1 M HCl (3 ×5O mL) 로 세척했다. 유기상을 건조 (MgSO4) 시키고 증발시켜, 갈색 고체를 수득하고, 에탄올/물로부터 재결정하여 백색 고체 2.04 g (96%) 를 생성물로서 수득했다:
중간체 18
4-클로로 니트로-N-아릴-벤젠술폰아미드와 아민 (R 5 ) 사이의 반응에 대한 일반적인 과정 (반응식 5, 방법 5)
중간체 17 (343 mg, 1.00 mmol) 및 중간체 12 (313 mg, 1.00 mmol) 의 CH3CN (5 mL) 중 용액을 K2CO3(276 mg, 2.00 mmol) 및 아민 (R5) (1.30 mmol) 으로 처리하고 80℃ 에서 16 시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고, 포화 Na2CO3(3 ×5O mL) 로 세척하고, 건조 (Na2SO4) 한 후 증발시켜, 정제하지 않고 후속 단계에 사용될 수 있는 생성물을 수득했다.
중간체 19
N-(2-메톡시페닐)-4-(3-메틸-피페라진-1-일)-3-니트로벤젠술폰아미드 (반응식 5, 방법 5)
중간체 17 (343 mg, 1.00 mmol) 및 K2CO3(276 mg, 2.00 mmol) 의 CH3CN (5 mL) 중 용액을 2-메틸피페라진 (130 mg, 1.30 mmol) 로 처리했다. 80℃ 에서의 16 시간 교반 후, 반응 혼합물을 EtOAc (50 mL) 로 희석하여 포화 Na2CO3(aq) (3 ×5O mL) 로 세척했다. 유기상을 건조 (Na2SO4) 하고, 증발시켜 398 mg 의 황색 발포체로서 표제 화합물 (98%) 을 수득했다.
술폰아미드 및 아민 양성자가 관찰되지 않았다.
중간체 20
4-(헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-1-일)-N-(2-메톡시페닐)-3-니트로벤젠술폰아미드 (반응식 5, 방법 5)
중간체 17 (343 mg, 1.00 mmol) 및 K2CO3(276 mg, 2.00 mmol) 의 CH3CN (5 mL) 중 용액을 옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진 (164 mg, 1.30 mmol) 으로 처리했다. 80℃ 에서의 16 시간 동안 교반 후, 반응 혼합물을 EtOAc (50 mL) 로 희석하고, 포화 Na2CO3(3 ×50 mL) 로 세척했다. 유기층을 건조 (Na2SO4) 시키고, 증발시켜 407 mg 의 황색 발포체인 표제 화합물 (94%) 을 수득했다.
술폰아미드 및 아민 양성자가 관찰되지 않았다.
중간체 21
3-니트로-N-페닐-4-피페라진-1-일-벤젠술폰아미드 (반응식 5, 방법 5)
화합물을 중간체 18 및 피페라진으로부터 제조해 362 mg 의 밝은 오렌지색 고체 (100%) 를 수득했다:
중간체 22
4-(3-메틸-피페라진-1-일)-3-니트로-N-페닐-벤젠술폰아미드 (반응식 5, 방법 5)
화합물을 중간체 18 및 1-메틸피페라진으로부터 제조해 373 mg 의 오렌지-갈색 오일을 수득했다 (99%):
중간체 23
4-(4-에틸-피페라진-1-일)-3-니트로-N-페닐-벤젠술폰아미드 (반응식 5, 방법 5)
화합물을 중간체 18 및 1-에틸피페라진으로부터 제조해 386 mg 의 오렌지색 발포체를 수득했다 (99%):
중간체 24
4-(헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일)-3-니트로-N-페닐-벤젠술폰아미드 (반응식 5, 방법 5)
화합물을 중간체 18 및 헥사히드로피롤로[1,2-a]2-피라진으로부터 제조해 372 mg 의 오렌지색 발포체를 수득했다 (92%):
중간체 25
4-(5-메틸-2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵틸)-3-니트로-N-페닐-벤젠술폰아미드 (반응식 5, 방법 5)
화합물을 중간체 18 및 5-메틸-2,5-디아자-비시클로[2.2.1]2-헵탄으로부터제조해 374 mg 의 황색 고체를 수득했다 (96%):
중간체 26
4-(트란스-2,5-디메틸-피페라진-1-일)-N-(2-메톡시페닐)-3-니트로벤젠술폰아미드 (반응식 5, 방법 5)
화합물을 중간체 17 및 4-(트란스-2,5-디메틸피페라진으로부터 제조하여, 409 mg 의 황색 고체를 수득했다 (97%):
아미노기의 환원을 위한 일반적인 과정 (반응식 5, 방법 5)
니트로 화합물 (0.25 mmol) 의 THF (10 mL) 및 메탄올 (2 mL) 중 용액을 라니-Ni (100 mg) 및 히드라진 모노수화물 (120 ㎕, 2.5 mmol) 로 처리했다. 실온에서 7 시간 동안 교반한 후 현탁액을 셀라이트로 여과하고, 에틸 아세테이트 및 에탄올로 세척했다. HCl 을 사용한 증발로 생성물을 수득했다. 일부 생성물은 불순물이 없었으며, 기타는 HPLC ((YMC combiprep ODS-AQ, 5O × 2Omm I.D.) 로 정제해야 했다.
실시예 101
3-아미노-N-(2-메톡시페닐)-4-(3-메틸-피페라진-1-일)-벤젠술폰아미드 (반응식 5, 방법 5)
화합물을 N-(2-메톡시페닐)-4-(3-메틸피페라진-1-일)-3-니트로-벤젠술폰아미드로부터 제조해 90 mg 의 표제 화합물을 수득했다 (96%).
실시예 102
3-아미노-4-(헥사히드로-피롤로[1,2-a]피라진-2-일]-N-(2-메톡시페닐)벤젠술폰아미드 (반응식 5, 방법 5)
화합물을 4-(헥사히드로-피롤로[1,2-a]피라진-2-일)-N-(2-메톡시페닐)-3-니트로벤젠술폰아미드로부터 제조해 97 mg 의 표제 화합물을 수득했다 (96%).
술폰아미드 양성자가 발견되지 않았다.
실시예 103
3-아미노-N-페닐-4-피페라진-1-일-벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 (반응식5, 방법 5)
화합물을 N-페닐-4-피페라진-1-일-3-니트로 벤젠술폰아미드로부터 제조하여, 15 mg 의 황색 고체를 수득했다 (18%):
실시예 104
3-아미노-4-(3-메틸-피페라진-1-일)-N-페닐-벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 (반응식 5, 방법 5)
화합물을 4-(3-메틸-피페라진-1-일)-N-3-니트로페닐벤젠술폰아미드로부터 제조해 33 mg 의 백색 고체를 수득했다 (35%):
실시예 105
3-아미노-4-(4-에틸-피페라진-1-일)-N-페닐-벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 (반응식 5, 방법 5)
화합물을 3-아미노-4-(4-에틸-피페라진-1-일)-N-페닐벤젠술폰아미드로부터 제조해 32 mg 의 백색 고체를 수득했다 (33%):
실시예 106
3-아미노-4-(헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일)-N-페닐-벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 (반응식 5, 방법 5)
화합물을 4-(헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일)-N-페닐-3-니트로-벤젠술폰아미드로부터 제조해 50 mg 의 백색 고체를 수득했다 (49%):
실시예 107
3-아미노-4-(5-메틸-2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵트-2-일)-N-페닐-벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 (반응식 5, 방법 5)
화합물을 4-(5-메틸-2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵트-2-일)-N-페닐-3-니트로벤젠술폰아미드로부터 제조해 40 mg 의 적색 고체를 수득했다 (40%):
실시예 108
3-아미노-4-(트란스-2,5-디메틸-피페라진-1-일)-N-(2-메톡시-페닐)벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 (반응식 5, 방법 5)
화합물을 4-(트란스-2,5-디메틸-피페라진-1-일)-N-(2-메톡시-페닐)-3-니트로벤젠술폰아미드로부터 제조해 60 mg 의 백색 고체를 수득했다 (61%):
실시예 112
4-[4-(3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-술포닐)-2-아미노-페닐]-[1,4]디아제판 디트리플루오로아세트산 (반응식 5, 방법 5)
화합물을 1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린 4-클로로-3-니트로벤젠술포닐 클로라이드 및 [1,4]디아제판-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (430 ㎕, 2.2 mmol) 로부터 제조해 고체로서 수득했다 (63%).
실시예 109
2-(3-아미노-4-[1,4]디아제판-1-일-벤젠술포닐)-벤즈아미드 디아세트산 (반응식 5, 방법 5)
화합물을 2-아미노-벤즈아미드, 4-클로로-3-니트로벤젠술포닐 클로라이드 및 [1,4]디아제판-1-카르복실산 tert-부틸로부터 제조해 오일로서 수득했다 (1%).
실시예 111
2-[1,4]디아제판-1-일-5-(3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-술포닐)-아닐린 디히드로클로라이드 (반응식 5, 방법 5)
화합물을 1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린, 4-클로로-3-니트로벤젠술포닐 클로라이드 및 [1,4]디아제판-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르로부터 제조해, 백색 고체로서 수득했다 (93 %).
실시예 110
4-[4-(3-플루오로-2-메톡시-페닐술파모일)-2-아미노-페닐]-[1,4]디아제판 디트리플루오로아세트산 (반응식 5, 방법 5)
화합물을 3-플루오로 메톡시아닐린, 4-클로로-3-니트로벤젠술포닐 클로라이드 및 [1,4]디아제판-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르로부터 제조해 고체로서 수득했다 (43%).
반응식 6, 방법 6
반응식 2 에서의 약호.
i: Py, CH2Cl2; ii: K2CO3, CH3CN, 디아민 (예를 들어, 호모피페라진); iii: (BOC)20, THF, NaOH; iv: 라니-Ni, 히드라진 모노히드레이트, THF/EtOH; v: 술포닐클로라이드 (Y-SO2-Cl), Py, Et3N, CH2Cl2; vi: HCl 에테르/MeOH
중간체 27
tert-부틸-4-[4-(아미노술포닐)-2-니트로페닐]-1,4-디아제판-1-카르복실레이트 (반응식 6, 방법 6)
THF (20.0 mL) 중 디-tert-부틸 디카르보네이트 (0.921 g, 4.22 mmol) 를, THF:물 (30 mL, 1: 1) 에 용해된 4-(1,4-디아제판-1-일)-3-니트로-N-페닐벤젠술폰아미드 (0.530 mg, 1.40 mmol) 및 NaOH (0.140 g, 3.50 mmol) 의 용액에 첨가했다. 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반했다. 혼합물을 5 N HCl 로 중화한 후, THF 를 진공 하에 제거했다. 수성상을 CHCl3(2 ×50 mL) 로 추출하고 유기상을 배합하여, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하여 농축했다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, CHCl3/MeOH 9.75:0.25 를 사용함) 로 정제하여 고체를 수득하여, EtOAc/펜탄으로 연화하여 0.605 g (90%) 의 순수한 생성물을 수득했다.
tert-부틸-4-[2-니트로-4-(아미노술포닐)페닐]-1,4-디아제판-1-카르복실레이트를 라니-Ni 및 히드라진 모노수화물로 처리해 방법 C 로 최종 생성물로 환원하여 유리된 염기 0.477 g 를 수득했다 (91 %);
실시예 97
4-(1,4-디아제판-1-일)-N-페닐-3-[(메틸술포닐)아미노]벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 (반응식 6, 방법 6)
tert-부틸 4-[2-아미노-4-(아미노술포닐)페닐]-1,4-디아제판-1-카르복실레이트 (176 mg, 0.39 mmol), 메틸술파모일 클로라이드 (0.040 mL, 0.47 mmol) 및 피리딘 (0.285 mL, 3.51 mmol) 의 CH2Cl2(5 mL) 중 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 NaHCO3aq (3 x 30 mL) 로 급냉했다. 유기상을 분리하고, 건조 (MgSO4) 시키고, 여과했다. 휘발 물질을 증발시킨 후, 오일 잔사를 크로마토그래피 (SiO2, 헥산/EtOAc 4:1) 로 정제하여 110 mg 의 tert-부틸 4-{4-(아미노술포닐)-2-[(메틸술포닐)아미노]페닐}-1,4-디아제판-1-카르복실레이트를 수득했다 (수율 58 %).
tert-부틸 4-{4-(아미노술포닐)-2-[(메틸술포닐)아미노]페닐}-1,4-디아제판-1-카르복실레이트 (0.077 g, 0.147 mmol) 를 MeOH 에 용해한 후, HCl 로 포화된 에테르 기체를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하고, 농축했다. 미정제 고체를 소량의 MeOH 에 용해하고, 에테르를 첨가했다. 침전을 회수하고, 건조시켜 30 mg 의 순수한 생성물을 HCl 염으로 수득했다 (수율 48%):
실시예 96
4-(1,4-디아제판-1-일)-N-페닐-3-[(페닐술포닐)아미노]벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 (반응식 6, 방법 6)
tert-부틸 4-[2-아미노-4-(아미노술포닐)페닐]-1,4-디아제판-1-카르복실레이트 (0.268 g g, 0.599 mmol), 피리딘 (338 ㎕, 4.19 mmol) 및 Et3N (337 ㎕, 2.40 mmol) 의 CH2Cl2(8.0 mL) 중 용액에 CH2Cl2(2 mL) 중 벤젠술포닐 클로라이드 (153 ㎕, 1.20 mmol) 를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3수용액으로 세척하고, Na2SO4으로 건조하고, 여과하여 농축했다. 미정제 물질을 EtOH (5 mL) 에 용해시켜 KOH (0.134 g, 4.0 당량) 를 첨가했다. 반응물을 실온에서 2 일 동안 교반했다. 물 (5 mL) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 대부분의 EtOH 를 진공 하에 증발시켰다. 수성상을 CH2Cl2(3 ×2O mL)로 추출했다. 조합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고 농축했다. 미정제 boc-보호 물질을 MeOH 에 용해하고, HCl 기체로 포화된 에테르를 첨가했다. 혼합물을 16 시간 동안 교반한 후, 농축하여, 0.543 g 의 미정제 생성물을 수득하고, 이를 역상 예비 HPLC 로 정제해 0.153 g 의 순수한 생성물을 아세트산 염으로서 수득해 HCl-염으로 전환시켰다:
중간체 28
N-나프탈렌-1-일-3-니트로-4-피페라진-1-일-벤젠술폰아미드, 히드로클로라이드
4-클로로-3-니트로벤젠술포닐 클로라이드 (0.992 g, 3.87 mmol) 를, 나프탈렌-1-일아민 (0.665 g, 4.64 mmol) 및 피리딘 (3.1 mL, 38.7 mmol) 의 DCM (5 mL) 중 용액에 첨가했다. 용액을 실온에서 2 일 동안 교반하고, 휘발물질을 증발시켰다. 미정제 혼합물을 EtOAc 에 용해시키고, 유기상을 1 N HCl 로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고 농축하여 1.1 g 의 나프탈렌-1-일-3-니트로-4-클로로-벤젠술폰아미드를 수득했다. 나프탈렌-1-일-3-니트로-4-클로로벤젠술폰아미드를 CH3CN (10 mL) 에 용해시키고, 피페라진 (0.683 g, 7.93 mmol) 을 첨가했다. 혼합물을 65℃ 에서 16 시간 동안 교반했다. 혼합물을 농축하고, 미정제 생성물을,DCM → DCM/MeOH (10%) + 수성 NH3(0.4 을 용출액으로 사용하는 실리카 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 0.531 g 의 유리된 염기를 수득해, 그의 HCl-염으로 전환했다.
실시예 113
3-아미노-2-클로로-N-나프탈렌-1-일-4-피페라진-1-일-벤젠술폰아미드, 히드로클로라이드
N-나프탈렌-1-일-3-니트로-4-피페라진-1-일-벤젠술폰아미드 (0.4602 g, 11.2 mmol) 의 40 mL 4:1 EtOH:THF 용매계 중 용액에 라니-Ni (EtOH 중 ~ 1.0 mL 현탁액) 을 첨가한 후, 히드라진 모노수화물 (2.80 g, 56.0 mmol) 을 첨가했다. 혼합물을 세게 3 시간 동안 교반한 후, 셀라이트로 여과했다. 여과물을 농축하고, 미정제 생성물을 MeOH/에테르로 분해했다. 생성물을 그의 HCl-염으로 전환했다. 유리된 염기로서의 수율 (90%). 한 분취물을 예비 LC/MS 로 정제했다.
생물학적 시험
5-HT6수용체에 결합하는 본 발명의 화합물의 성능, 및 약제학적으로서의 유용성을 당 분야에 공지된 생체내 및 시험관내 검정으로 결정할 수 있다.
(a) 5-HT 6 내재 활성 검정
5-HT6수용체에 대한 길항제는, 인간 5-HT6수용체를 발현하는 HEK 293 세포에서 5-HT 저해로 유도되는 cAMP 증가를 측정함으로써 특징화된다 (참고, Boess 등. (1997) Neuropharmacology 36: 713-720). 간략하게, HEK 293/5-HT6세포를 25,000 /웰의 밀도로 폴리라이신이 코팅된 96-웰 플레이트에 시딩 (seeding) 하고, 5% 로 투석된 소태아 혈청을 함유하는 DMEM (Dulbecco's Modified Eagle Medium) (페놀레드가 없음) 중에 48 시간 동안 37℃ 에서 5% CO2인큐베이터 내에서 배양했다. 이어서, 배지를 흡출해내고, 0.1 ml 의 검정 배지로 바꿨다 (20 mM HEPES, 1.5 mM 이소부틸메틸잰틴 및 1 mg/ml 소 혈청 알부민을 함유하는 Hanks Balance Salt Solution). 시험 물질을 첨가한 후, 검정 배지 50 ㎕ 에 있는 세포를 10 분 동안 37℃ 에서 5% C02인큐베이터 내에서 배양했다. 배지를 다시 흡출해내고, cAMP 함량을 방사성 cAMP 키트 (Amersharn Pharmacia Biotech, BIOTRAK RPA559) 로 측정했다. 길항제의 효능을 계산식 Ki,eff=IC50/(1+[5HT]/EC50) 를 이용하여, cAMP 의 증가를 유도하는 5-HT 를 50% 저해하는 농도 ([5-HT]= 8 배의 EC50) 를 측정함으로써 정량했다.
본 발명에 따른 화합물은 1 nM 내지 5 μM 의 Ki 값으로 5-HT6수용체에 대한 선택적인 친화성을 가지며, 이들은 cAMP 의 5-HT 지수 증가를 길항한다. Ki결합지수와 Ki,약효사이에는 상관성이 있다. 더욱이, 화합물들은 5-HT2a,, 5-HT2b, 5-HT2c, 5-HT1a, 5HT1b에 대한 우수한 선택성 ( >100 배) 을 나타낸다.
(b) 식량 섭취 감소의 생체내 시험
세로토닌 및 식량 섭취에 대한 리뷰로서, 문헌 [Blundell, J.E. 및 Halford, J.C.G. (1998) Serotonin and Appetite Regulation. Implications for the Pharmacological Treatment of Obesity. CNS Drugs 9:473-495] 를 참조한다.
비만 (ob/ob) 마우스는, 노이즈 비율에 대한 높은 시그날을 초래하는 다량의 식량을 소비하는 돌연변이 마우스이기 때문에, 우선적인 동물 모델로서 선택된다. 약효 데이타를 더 입증하고 비교하기 위해, 식량 소비에 대한 화합물의 영향을 또한 야생형 (C57BL/6J) 마우스에서도 연구했다. 화합물 주입 15 시간 동안 소비되는 식품의 양을 기록했다.
평균 체중이 50 g (비만) 및 25 g (마름) 인 수컷 마우스 (비만 C57BL/6JBom-Lepob및 마른 야생형 C57Bl/6JBom; Bomholtscyaard, 덴마크) 8-9 령을 모든 연구에서 사용했다. 동물들을 23 ±1℃, 습도 40-60 % 에서 우리 안에 1 마리씩 사육하고, 물에 대한 자유 접근을 허용하고 표준 실험실 사료를 먹게 했다. 12/12 시간 밝음/어두움 주기를 정해 오후 5 시에 소등했다. 동물들을 연구 시작 적어도 1 주 전에 조건화했다.
시험 화합물을, 각각의 구체적인 화합물에 적합한 용매, 예컨대 시클로덱스트린, 시클로덱스트린/메탄 황산, 폴리에틸렌 글리콜/메탄 술폰산, 식염수에 용해시켰다. 각각의 연구에서 용액을 새로 만든다. 투여량 30, 50 및 100 mg/kg/1 일을 사용했다. 시험 화합물을 순도는 분석 등급이었다.
동물들은 연구 시작시 체중 칭량을 하고, 체중을 기준으로 랜덤화했다. Alzet osmotic minipumps (Model 2001D; 주입 속도 8 ㎕/시간) 을 사용하여, 본질적으로 Alzet technical information manual (Alza Scientific Products, 1997; Teeuwes and Yam, 1976) 에서 권장된 바와 같이 주입했다. 24 시간 연속 피하 주입을 사용했다. 미니펌프는 비히클에 용해된 상이한 농도의 시험 화합물 또는 비히클 용액으로만 채웠으며, 비히클을 37℃ 로 예열해 유지했다 (약 1 시간). 미니펌프를 단기 작용 마취 (메토판/엔플루란) 하에 목/등 부분에 피하 이식했다. 상기 외과적 과정은 약 5 분 지속했다. 화합물의 정적 상태 전달에는 약 3 시간이 걸렸다.
식품 펠렛의 중량을, 삼투압 미니펌프 (osmotic minipump) 이식 전 (기준선) 및 1 일 후에 오후 5 시 및 오후 8 시에 측정했다. 후검량은 컴퓨터 보조 Mettler Toledo PR 5002 balance 를 이용해 수행했다. 우발적인 유출은 정정되었다. 연구 말기에, 동물들은 경추 이탈로 희생시켰으며, 동맥간혈을 이후의 혈청 약물 농도 분석을 위해 채취했다.
혈청 샘플 단백질을 메탄올로 침전시키고, 원심분리하고 상층액을 HPLC 바이알에 옮겨, 액체 크로마토그래피/질량 분광계에 넣었다. 질량 분광계는 전자분사 양이온 모드 (electrospray positive ion mode) 및 Multiple Reaction Monitoring (전이가 m/z 316 => 221 인 MRM) 으로 고정했다.
원점을 벗어나는 표준값의 직쇄형 회귀 분석이 미지 샘플의 농도 계산에 사용되었다.
15 시간 동안의 식량 소비를 연속하는 3 일 동안 측정하고, 기본값의 백분율을, 처리 전후부터 각각의 동물에 대해 산출했다. 투여군 당 8 마리의 동물로부터 값들을 평균 ± SD 및 ± SEM 로 나타냈다. 통계적 평가는 백분율 기준 값을 사용하여 Kruskal-Wallis one-way ANOVA 로 수행했다. 통계적 유의성이 p<0.05 의 수준에 이르면, 대조군과 처리군 사이의 통계적 비교를 위한 Mann-Whitney U-시험을 수행했다.
본 발명에 따른 화합물은 50-150 mg/kg 범위에서 약효를 나타낸다.
실시예 투여량 (mg/Kg) 경구 투여 식량 섭취 감소율(%)
27 50 28
28 100 60

Claims (27)

  1. 화학식 I 의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염:
    [화학식 I]
    [식 중, X 는 하기이며:
    [화학식 Ia]
    [화학식 Ib]
    R1및 R3는 독립적으로
    (a) H
    (b) C1-6알킬,
    (C) C1-6알콕시,
    (d) 직쇄형 또는 분지형 C1-6히드록시알킬,
    (e) 직쇄형 또는 분지형 C1-6알킬할라이드; 또는
    (f) 기 Ar 이며;
    Ar 은
    (a) 페닐,
    (b) 1-나프틸,
    (c) 2-나프틸,
    (d) 벤질,
    (e) 신남모일,
    (f) 5 내지 7 원의, 부분적으로 또는 완전히 포화된, 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 포함하는 복소환이거나, 또는
    (g) (f) 에서 정의된 바와 같은 복소환 2 개로 이루어진 이환 고리계이거나, 또는 하나의 벤젠 고리 및 (f) 에서 정의된 바와 같은 하나의 복소환으로 이루어진 이환 고리계이며;
    대안적으로는, R1및 R3은 연결되어 화학식 Ib 에서 기 (CH2)20, (CH2)40, 또는 (CH2)3-5를 형성하며;
    임의로는, 기 Ar 가 하기로 치환되며:
    (a) Y, 또는
    (b) 5 내지 7 원의, 부분적으로 또는 완전히 포화된, 각각 산소, 질소 또는 황으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 포함하는 복소환이며;
    Y 는
    (a) H,
    (b) 할로겐,
    (c) C1-6알킬,
    (d) CF3,
    (e) 히드록시,
    (f) C1-6알콕시,
    (g) C1-4알케닐;
    (h) 페닐;
    (i) 페녹시,
    (j) 벤질옥시,
    (k) 벤조일,
    (l) OCF3,
    (m) CN,
    (n) 직쇄형 또는 분지형 C1-6히드록시알킬,
    (o) 직쇄형 또는 분지형 C1-6알킬할라이드,
    (p) NH2,
    (q) NHR6,
    (r) NR6R7,
    (s) N02,
    (t) -CONR6R7,
    (u) NHS02R6,
    (v) NR6COR7,
    (x) S02NR6R7,
    (z) -C(=O)R6,
    (aa) -CO2R6, 또는
    (ab) S(O)nR6: 여기서, n 은 0, 1, 2 또는 3 이며;
    R2및 R4는 독립적으로:
    (a) -SO2R1,
    (b) H,
    (C) C1-6알킬,
    (d) C1-C3알케닐,
    (e) C1-C3알킬아릴,
    (f) Ar 로서, R1에 대해 상기 정의된 것,
    (g) -C(=O)R6,
    (h) -C(O)NR6R7,
    (i) -C(S)NR6R7,
    (j) -CO2R6;
    (k) -C(S)R6;
    (l) 직쇄형 또는 분지형 C1-6히드록시알킬이거나, 또는
    (m) 직쇄형 또는 분지형 C1-6알킬할라이드이며;
    대안적으로는, R2및 R4는 연결되어 화학식 Ia 에서 기 (CH2)20, (CH2)40 또는 (CH2)3-5를 형성하며;
    R5는 하기 화학기로 이루어지는 군으로부터 선택되며:
    R6및 R7는 독립적으로 하기이며:
    (a) H,
    (b) C1-6알킬,
    (C) C3-7시클로알킬, 또는
    (d) Ar 로서, R1에 대해 상기 정의된 것;
    대안적으로는, R6및 R7는 연결되어 기 (CH2)20, (CH2)40 또는 (CH2)3-5를 형성하며;
    R8은
    (a) H, 또는
    (b) C1-6알킬이다].
  2. 제 1 항에 있어서, 하기를 만족하는 화합물:
    R1은 기 Ar 이며;
    Ar 은
    (a) 페닐,
    (b) 1 -나프틸,
    (c) 2-나프틸, 또는
    (f) 5 내지 7 원의, 부분적으로 또는 완전히 포화된, 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 포함하는 복소환이며;
    기 Ar 은 Y 로 치환되며,
    Y 는
    (a) H,
    (b) 할로겐,
    (C) C1-6알킬,
    (d) CF3,
    (f) C1-6알콕시,
    (g) C1-4알케닐;
    (h) 페닐;
    (1) OCF3, 또는
    (n) 직쇄형 또는 분지형 C1-6히드록시알킬이다.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 기가 페닐 고리의 2-위치 및 3-위치에 결합하는 화합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 -SO2R1인 화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, R3및 R4가 독립적으로 H, 메틸 또는 에틸인 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 하기의 화학기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    [식 중, R8은 H 또는 메틸이다].
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, R6및 R7가 독립적으로 하기인 화합물:
    (a) H,
    (b) C1-6알킬,
    (c) C3-7시클로알킬, 또는
    (d) Ar.
  8. 제 1 항에 있어서, 화합물이 하기인 화합물:
    N-[2-{에틸[(3-플루오로페닐)술포닐]아미노}-4-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐] -3-플루오로벤젠술폰아미드,
    N-[2-[에틸(페닐술포닐)아미노]-4-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐] 벤젠술폰아미드,
    3-플루오로-N-[2-{[(3-플루오로페닐)술포닐]아미노}-4-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]벤젠술폰아미드,
    N-{5-(4-메틸-1-피페라지닐)-2-[(8-퀴놀리닐술포닐)아미노]페닐}-7-퀴놀린술폰아미드,
    N-[2-클로로-4-({4-(4-메틸-1-피페라지닐)-2-[(페닐술포닐)아미노]아닐리노}술포닐)페닐]아세트아미드,
    3,4-디메톡시-N-{4-(4-메틸-1-피페라지닐)-2-[(페닐술포닐)아미노]페닐}벤젠술폰아미드,
    3-메톡시-4-메틸-N-{4-(4-메틸-1-피페라지닐)-2-[(페닐술포닐)아미노]페닐} 벤젠술폰아미드,
    4-메틸-N-{4-(4-메틸-1-피페라지닐)-2-[(메틸술포닐)아미노]페닐}벤젠술폰아미드,
    3,4-디메톡시-N-{4-(4-메틸-1-피페라지닐)-2-[(메틸술포닐)아미노]페닐}벤젠술폰아미드,
    3-시아노-N-{4-(4-메틸-1-피페라지닐)-2-[(메틸술포닐)아미노]페닐}벤젠술폰아미드,
    N-{4-(1-피페라지닐)-2-[(페닐술포닐)아미노]페닐}-1-나프탈렌술폰아미드,
    5-(디메틸아미노)-N-{4-(1-피페라지닐)-2-[(페닐술포닐)아미노]페닐}-1-나프탈렌술폰아미드,
    N-[2-[(페닐술포닐)아미노]-4-(1-피페라지닐)페닐]-8-퀴놀린술폰아미드,
    2,4,6-트리메틸-N-[2-[(페닐술포닐)아미노]-4-(1-피페라지닐)페닐]벤젠술폰아미드,
    4-메틸-N-[2-[(페닐술포닐)아미노]-4-(1-피페라지닐)페닐]벤젠술폰아미드,
    N-[2-({[(E)-2-페닐에테닐]술포닐}아미노)-5-(1-피페라지닐)페닐]벤젠술폰아미드,
    2,5-디메톡시-N-[2-[(페닐술포닐)아미노]-4-(1-피페라지닐)페닐]벤젠술폰아미드,
    2-메틸-N-[2-[(페닐술포닐)아미노]-4-(1-피페라지닐)페닐]벤젠술폰아미드,
    2,4-디플루오로-N-[2-[(페닐술포닐)아미노]-4-(1-피페라지닐)페닐]벤젠술폰아미드,
    4-부톡시-N-[2-[(페닐술포닐)아미노]-4-(1-피페라지닐)페닐]벤젠술폰아미드,
    3,5-디메틸-N-[2-[(페닐술포닐)아미노]-4-(1-피페라지닐)페닐]-4-이속사졸술폰아미드,
    5-플루오로-2-메틸-N-[2-[(페닐술포닐)아미노]-4-(1-피페라지닐)페닐]벤젠술폰아미드,
    4-(메틸술포닐)-N-[2-[(페닐술포닐)아미노]-4-(1-피페라지닐)페닐]벤젠술폰아미드,
    2-(메틸술포닐)-N-[2-[(페닐술포닐)아미노]-4-(1-피페라지닐)페닐]벤젠술폰아미드,
    2-메톡시-4-메틸-N-[2-[(페닐술포닐)아미노]-4-(1-피페라지닐)페닐]벤젠술폰아미드,
    4-메톡시-2-메틸-N-[2-[(페닐술포닐)아미노]-4-(1-피페라지닐)페닐]벤젠술폰아미드,
    N-[2-아미노-4-(1-피페라지닐)페닐]-3-플루오로벤젠술폰아미드,
    N-[2-(에틸아미노)-4-(1-피페라지닐)페닐]-3-플루오로벤젠술폰아미드,
    N-{4-(1,4-디아제판-1-일)-2-[(페닐술포닐)아미노]페닐}벤젠술폰아미드 히드로클로라이드,
    N-(4-(1,4-디아제판-1-일)-2-{[(3-플루오로페닐)술포닐]-아미노}페닐)-3-플루오로벤젠술폰아미드 히드로클로라이드,
    N-{5-(1,4-디아제판-1-일)-2-[(페닐술포닐)아미노]페닐}-N-에틸벤젠술폰아미드 히드로클로라이드,
    N-{5-(1,4-디아제판-1-일)-2-[(메틸술포닐)아미노]페닐}벤젠술폰아미드 히드로클로라이드,
    N-{5-(1,4-디아제판-1-일)-2-[(에틸술포닐)아미노]페닐}벤젠술폰아미드 히드로클로라이드,
    N-{4-(1,4-디아제판-1-일)-2-[(페닐술포닐)아미노]페닐}[1,1'-비페닐]-4-술폰아미드 히드로클로라이드,
    N-{4-(1,4-디아제판-1-일)-2-[(페닐술포닐)아미노]페닐}-2,1,3-벤족사디아졸 -4-술폰아미드 히드로클로라이드,
    N-{4-(1,4-디아제판-1-일)-2-[(페닐술포닐)아미노]페닐}-2-나프탈렌술폰아미드 히드로클로라이드,
    N-{4-(1,4-디아제판-1-일)-2-[(메틸술포닐)아미노]페닐}벤젠술폰아미드 히드로클로라이드,
    N-{4-(1,4-디아제판-1-일)-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]페닐}벤젠술폰아미드 히드로클로라이드,
    N-{4-(1,4-디아제판-1-일)-2-[(메틸술포닐)아미노]페닐}-N-메틸벤젠술폰아미드 히드로클로라이드,
    N-{4-(1,4-디아제판-1-일)-2-[메틸(페닐술포닐)아미노]페닐}벤젠술폰아미드 히드로클로라이드,
    N-{4-(1,4-디아제판-1-일)-2-[(메틸술포닐)아미노]페닐}-1-나프탈렌술폰아미드 히드로클로라이드,
    N-{4-(1,4-디아제판-1-일)-2-[(메틸술포닐)아미노]페닐}-2-나프탈렌술폰아미드 히드로클로라이드,
    N-{4-(1,4-디아제판-1-일)-2-[(메틸술포닐)아미노]페닐}-4-플루오로벤젠술폰아미드 히드로클로라이드,
    N-{4-(1,4-디아제판-1-일)-2-[(메틸술포닐)아미노]페닐}-4-니트로벤젠술폰아미드 히드로클로라이드,
    N-{4-(1,4-디아제판-1-일)-2-[(메틸술포닐)아미노]페닐}-3-(트리플루오로메틸)벤젠술폰아미드 히드로클로라이드,
    N-{4-(1,4-디아제판-1-일)-2-[(메틸술포닐)아미노]페닐}-2-메틸벤젠술폰아미드 히드로클로라이드,
    N-{4-(1,4-디아제판-1-일)-2-[(메틸술포닐)아미노]페닐}-4-(트리플루오로메톡시)벤젠술폰아미드 히드로클로라이드,
    N-{4-(1,4-디아제판-1-일)-2-[(메틸술포닐)아미노]페닐}-3,5-디메틸-4-이속사졸술폰아미드 히드로클로라이드,
    N-{4-(1,4-디아제판-1-일)-2-[(메틸술포닐)아미노]페닐}-3-메톡시벤젠술폰아미드 히드로클로라이드,
    N-{4-(1,4-디아제판-1-일)-2-[(메틸술포닐)아미노]페닐}-4-메틸벤젠술폰아미드 히드로클로라이드,
    N-{4-(1,4-디아제판-1-일)-2-[에틸(메틸술포닐)아미노]페닐}-4-메틸벤젠술폰아미드 히드로클로라이드,
    N-{4-(1,4-디아제판-1-일)-2-[에틸(메틸술포닐)아미노]페닐}-3,4-디메톡시벤젠술폰아미드 히드로클로라이드,
    N-{4-(1,4-디아제판-1-일)-2-[에틸(메틸술포닐)아미노]페닐}-7-퀴놀린술폰아미드 히드로클로라이드,
    N-{4-(1,4-디아제판-1-일)-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]페닐}-4-메틸벤젠술폰아미드 히드로클로라이드,
    N-{4-(1,4-디아제판-1-일)-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]페닐}-1-나프탈렌술폰아미드 히드로클로라이드,
    N-{4-(1,4-디아제판-1-일)-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]페닐}-5-(2-피리디닐) -2-티오펜술폰아미드 히드로클로라이드,
    N-{4-(1,4-디아제판-1-일)-2-[(페닐술포닐)아미노]페닐}-1-나프탈렌술폰아미드 히드로클로라이드,
    N-{4-(1,4-디아제판-1-일)-2-[(페닐술포닐)아미노]페닐}-5-(디메틸아미노)-1-나프탈렌술폰아미드 히드로클로라이드,
    N-{4-(1,4-디아제판-1-일)-2-[(페닐술포닐)아미노]페닐}-8-퀴놀린술폰아미드 히드로클로라이드,
    N-{4-(1,4-디아제판-1-일)-2-[(페닐술포닐)아미노]페닐}-2,4,6-트리메틸벤젠술폰아미드 히드로클로라이드,
    N-{4-(1,4-디아제판-1-일)-2-[(페닐술포닐)아미노]페닐}-4-메틸벤젠술폰아미드 히드로클로라이드,
    N-[5-(1,4-디아제판-1-일)-2-({[(E)-2-페닐에테닐]술포닐}아미노)페닐]벤젠술폰아미드 히드로클로라이드,
    N-{4-(1,4-디아제판-1-일)-2-[(페닐술포닐)아미노]페닐}-2,5-디메톡시벤젠술폰아미드 히드로클로라이드,
    N-{4-(1,4-디아제판-1-일)-2-[(페닐술포닐)아미노]페닐}-2-메틸벤젠술폰아미드 히드로클로라이드,
    4-부톡시-N-{4-(1,4-디아제판-1-일)-2-[(페닐술포닐)아미노]페닐}벤젠술폰아미드 히드로클로라이드,
    N-{4-(1,4-디아제판-1-일)-2-[(페닐술포닐)아미노]페닐}-3,5-디메틸-4-이속사졸술폰아미드 히드로클로라이드,
    N-{4-(1,4-디아제판-1-일)-2-[(페닐술포닐)아미노]페닐}-5-플루오로-2-메틸벤젠술폰아미드 히드로클로라이드,
    N-{4-(1,4-디아제판-1-일)-2-[(페닐술포닐)아미노]페닐}-4-(메틸술포닐)벤젠술폰아미드 히드로클로라이드,
    N-{4-(1,4-디아제판-1-일)-2-[(메틸술포닐)아미노]페닐}-N-메틸벤젠술폰아미드 히드로클로라이드,
    N-{5-(1,4-디아제판-1-일)-2-[메틸(페닐술포닐)아미노]페닐}-4-메틸벤젠술폰아미드 히드로클로라이드,
    3-아미노-4-(1,4-디아제판-1-일)-N-(4-메톡시페닐)벤젠술폰아미드 히드로클로라이드,
    3-아미노-4-(1,4-디아제판-1-일)-N-(3-메톡시페닐)벤젠술폰아미드 히드로클로라이드,
    3-아미노-4-(1,4-디아제판-1-일)-N-(2-메톡시페닐)벤젠술폰아미드 히드로클로라이드,
    3-아미노-4-(1,4-디아제판-1-일)-N-(3-플루오로페닐)벤젠술폰아미드 히드로클로라이드,
    3-아미노-4-(1,4-디아제판-1-일)-N-메틸-N-페닐벤젠술폰아미드 히드로클로라이드,
    3-아미노-4-(1,4-디아제판-1-일)-N-(4-이소프로필페닐)벤젠술폰아미드 히드로클로라이드,
    3-아미노-4-(1,4-디아제판-1-일)-N-(4-메틸페닐)벤젠술폰아미드 히드로클로라이드,
    3-아미노-4-(1,4-디아제판-1-일)-N-(2,5-디메틸페닐)벤젠술폰아미드 히드로클로라이드,
    3-아미노-N-(3-클로로페닐)-N-(1,4-디아제판-1-일)벤젠술폰아미드 히드로클로라이드,
    3-아미노-N-(2-클로로페닐)-4-(1,4-디아제판-1-일)벤젠술폰아미드 히드로클로라이드,
    3-아미노-N-(2,4-디클로로페닐)-4-(1,4-디아제판-1-일)벤젠술폰아미드 히드로클로라이드,
    3-아미노-N-(2-메틸-5-클로로-페닐)-4-(1,4-디아제판-1-일)벤젠술폰아미드 히드로클로라이드,
    3-아미노-N-(2-메틸-3-클로로-페닐)-4-(1,4-디아제판-1-일)벤젠술폰아미드 히드로클로라이드,
    3-아미노-N-(4-트리플루오로-페닐)-4-(1,4-디아제판-1-일)벤젠술폰아미드 히드로클로라이드,
    3-아미노-N-(4-플루오로페닐)-4-(1,4-디아제판-1-일)벤젠술폰아미드 히드로클로라이드,
    3-아미노-N-(2-플루오로페닐)-4-(1,4-디아제판-1-일)벤젠술폰아미드 히드로클로라이드,
    3-아미노-4-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)-N-페닐벤젠술폰아미드 히드로클로라이드,
    4-(1,4-디아제판-1-일)-3-니트로-N-페닐벤젠술폰아미드 히드로클로라이드,
    3-아미노-4-(1,4-디아제판-1-일)-N-페닐벤젠술폰아미드 히드로클로라이드,
    2-(1,4-디아제판-1-일)-5-(4-모르폴리닐술포닐)페닐아민 히드로클로라이드,
    4-(1,4-디아제판-1-일)-N-페닐-3-[(페닐술포닐)아미노]벤젠술폰아미드 히드로클로라이드,
    4-(1,4-디아제판-1-일)-N-페닐-3-[(메틸술포닐)아미노]벤젠술폰아미드 히드로클로라이드,
    3-아미노-N-(3-클로로페닐)-4-(4-메틸-1-피페라지닐)벤젠술폰아미드 히드로클로라이드,
    3-아미노-N-(2-메톡시페닐)-4-(4-메틸-1-피페라지닐)벤젠술폰아미드 히드로클로라이드,
    3-아미노-N-(2-메톡시페닐)-4-(1-피페라지닐)벤젠술폰아미드 히드로클로라이드,
    3-아미노-N-(2-메톡시페닐)-4-(3-메틸-1-피페라지닐)벤젠술폰아미드 히드로클로라이드,
    3-아미노-4-(헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일)-N-(2-메톡시페닐)벤젠술폰아미드 히드로클로라이드,
    3-아미노-N-페닐-4-피페라진-1-일-벤젠술폰아미드 히드로클로라이드,
    3-아미노-4-(3-메틸-피페라진-1-일)-N-페닐-벤젠술폰아미드 히드로클로라이드,
    3-아미노-4-(4-에틸-피페라진-1-일)-N-페닐-벤젠술폰아미드 히드로클로라이드,
    3-아미노-4-(헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일)-N-페닐-벤젠술폰아미드 히드로클로라이드,
    3-아미노-4-(5-메틸-2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵트-2-일)-N-페닐-벤젠술폰아미드 히드로클로라이드,
    3-아미노-4-(트란스-2,5-디메틸-피페라진-1-일)-N-(2-메톡시-페닐)벤젠술폰아미드 히드로클로라이드,
    2-(3-아미노-4-[1,4]디아제판-1-일-벤젠술포닐)-벤즈아미드 디아세트산,
    4-[4-(3-플루오로-2-메톡시-페닐술파모일)-2-아미노-페닐]-[1,4]디아제판 디트리플루오로아세트산,
    2-[1,4]디아제판-1-일-5-(3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-술포닐)-아닐린 디히드로클로라이드,
    4-[4-(3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-술포닐)-2-아미노-페닐]-[1,4]디아제판 디플루오로아세트산,
    3-아미노-2-클로로-N-나프탈렌-1-일-4-피페라진-1-일-벤젠술폰아미드 히드로클로라이드.
  9. 하기 단계를 포함하는, 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항의 화합물의 제조 방법:
    (a) 마일드 (mild) 한 염기성 조건 하에 시클릭 디아민을 할로겐 및 니트로 치환 벤젠에 도입하는 단계;
    (b) 니트로를 상응하는 아민으로 환원하는 단계;
    (c) 술포닐클로라이드에 의한 아민의 대칭형 또는 비대칭형 술포닐화 단계;
    (d) 염기성 조건에서의 알킬화에 의한 기 R3및 R4의 도입 단계.
  10. 약제학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 배합된, 활성 성분으로서의 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 함유하는 약제학적 제형물.
  11. 유효량의 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을, 비만, 제 II 형 당뇨병 또는 중추신경계 장애의 치료가 필요한 포유류에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 질병의 치료 또는 예방 방법.
  12. 유효량의 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 5-HT6수용체 활성 조절이 필요한 포유류에게 투여하는 것을 포함하는 5-HT6수용체 활성 조절 방법.
  13. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 치료용인 화합물.
  14. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 비만, 제 II 형 당뇨병 및/또는 중추신경계 장애의 치료 또는 예방용인 화합물.
  15. 비만, 제 II 형 당뇨병, 및/또는 중추신경계 장애의 치료 또는 예방용 의약의 제조를 위한 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
  16. 비만, 제 II 형 당뇨병, 및/또는 중추신경계 장애의 치료 또는 예방용의 약제학적 제형물로서, 활성 성분이 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 따른 화합물인 약제학적 제형물.
  17. 화학식 II 의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염:
    [화학식 II]
    [식 중,
    R9, R12및 R14는 H 이거나; 또는
    R9, R12및 R14중 2 개가 H 이며; 남는 R9, R12및 R14는
    (a) -NH2,
    (b) -NHR6,
    (c) -NR6R7,
    (d) -N(CO)R6,
    (e) -N(CS)R6또는
    (f) -NO2이며;
    R10은 제 1 항에서의 화학식 I 에서 정의된 기 R3이며;
    R11은 제 1 항에서의 화학식 I 에서 정의된 기 R1이며;
    R13은
    (a) 호모피페라진,
    (b) 메틸호모피페라진, 또는
    (c) 제 1 항에서의 화학식 I 에서 정의된 기 R5이며, 여기서 R8은 제 1 항에서의 화학식 I 에서와 같이 정의되며;
    Y 는 제 1 항에서의 화학식 I 에서와 같이 정의되며,
    각각의 R6및 R7은 독립적으로 제 1 항에서의 화학식 I 에서와 같이 정의된다].
  18. 제 17 항에 있어서, R13은
    (a) 호모피페라진,
    (b) 메틸호모피페라진, 또는
    (c) 하기로부터 선택되는 기 R5이며:
    R8은
    (a) H, 또는
    (b) C1-6알킬, 특히 메틸이며;
    단, R9, R12및 R14중 오직 하나만 -NH2, -NHR6, -NR6R7, -N(CO)R6, -N(CS)R6, -NO2이며; 다른 것들은 H 인 화합물.
  19. 제 17 항에 있어서, 하기인 화합물:
    4-클로로-N-[5-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)-2-니트로페닐]벤젠술폰아미드,
    N-[2-아미노-5-(1,4-디아제판-1-일)페닐]벤젠술폰아미드,
    N-[2-아미노-5-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)페닐]벤젠술폰아미드,
    N-[4-니트로-5-(피페라지닐)페닐]벤젠술폰아미드, 또는
    N-[4-아미노-5-(피페라지닐)페닐]벤젠술폰아미드.
  20. 하기 단계를 포함하는, 제 17 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조 방법:
    (a) 마일드한 염기성 조건 하에 시클릭 디아민을 할로겐 및 니트로 치환 벤젠에 도입하는 단계;
    (b) 니트로를 상응하는 아민으로 환원하는 단계;
    (c) 아민과 술포닐클로라이드의 반응에 의한 술포닐아미드기의 선택적인 도입 단계;
    (d) 방향족 친핵성 치환에 의한 술포닐아미노기의 도입 단계.
  21. 약제학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 배합된, 활성 성분으로서의 제 17 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 함유하는 약제학적 제형물.
  22. 유효량의 제 17 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 비만, 제 II 형 당뇨병, 또는 중추신경계 장애의 치료가 필요한 포유류에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 질병의 치료 또는 예방 방법.
  23. 유효량의 제 17 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항의 화합물을 5-HT6수용체 활성 조절이 필요한 포유류에게 투여하는 것을 포함하는 5-HT6수용체 활성 조절 방법.
  24. 제 17 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서, 치료용인 화합물.
  25. 제 17 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서, 비만, 제 II 형 당뇨병, 및/또는 중추신경계 장애의 치료 또는 예방용 화합물.
  26. 비만, 제 II 형 당뇨병, 및/또는 중추신경계 장애의 치료 또는 예방용 의약의 제조를 위한, 제 17 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  27. 비만, 제 II 형 당뇨병 및/또는 중추신경계 장애의 치료 또는 예방용 약제학적 제형물로서, 활성 성분이 제 17 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 따른 화합물인 약제학적 제형물.
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