KR20040007509A - 멜라노코르틴 수용체 리간드 - Google Patents

멜라노코르틴 수용체 리간드 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 I 의 MC-3/MC-4 수용체 리간드를 개시한다:
[식 중, A 는 a) 비방향족 탄소환 고리; b) 방향족 탄소환 고리; c) 비방향족 복소환 고리; d) 방향족 복소환 고리로 이루어지는 군으로부터 선택된 입체구조적으로 제한된 고리계이며; 여기에서 상기 고리들은 5 내지 8 개의 원자들을 함유하고; W 는 바람직하게는 D-1-플루오로페닐알라닌을 함유하는 단위이고, Y 는 헤테로원자를 함유하고, Z 는 방향족 탄소환 고리를 함유한다]. 또한, 본 발명은 본 발명의 리간드를 함유하는 약학 조성물 및 MC-3/MC-4 수용체를 통해 매개되는 질병의 치료방법을 개시한다.

Description

멜라노코르틴 수용체 리간드{MELANOCORTIN RECEPTOR LIGANDS}
멜라노코르틴 펩티드 (멜라노코르틴)는 MC 수용체에 결합하여 이를 자극하는 동물 및 인간에서의 천연 펩티드 호르몬이다. 멜라노코르틴의 예들은 α-MSH (멜라닌세포 자극 호르몬), β-MHS, γ-MSH, ACTH (부신피질자극 호르몬) 및 그들의 펩티드 단편이 있다. MSH 는 주로 말초 색소침착을 조절하는 이의 능력에 대해 알려져 있는 한편, ACTH 는 스테로이드생성 (steroidoneogenesis)을 유도하는 것으로 알려져 있다. 멜라노코르틴 펩티드들은 다수의 기타 생리학적 작용도 매개한다. 이들은 동기화, 학습, 기억, 행동, 염증, 체온, 통증 인지, 혈압, 심박수, 혈관 톤 (tone), 나트륨이뇨 (natriuresis), 뇌혈관 흐름, 신경 성장 및 회복, 태반 발달, 알도스테론 합성 및 방출, 티록신 방출, 정자발생, 난소 중량, 프로락틴 및 FSH 분비, 여성에서의 자궁 출혈, 피지 및 페로몬 분비, 성적 활동, 발기, 혈당치, 자궁내 태아 성장, 음식 동기화된 행동, 및 분만과 관련된 기타 경우들에영향을 미치는 것으로 보고된다.
MC-4 및 MC-3 수용체들은 모두, 식이 행동의 조절에 관련된 것으로 생각되는 뇌 영역인 시상하부에 위치되어 있다. MC-3/MC-4 수용체에 대해 선택성을 나타내는 화합물들은 설치류에서 뇌내혈관 및 말초 주사 이후 식품 섭취를 변경시키는 것으로 나타났다. 구체적으로, 작용제 (agonist)들이 식이를 감소시키는 것으로 나타난 반면, 길항제 (antagonist)들은 식이를 증가시키는 것으로 나타났다. MC-4 및 MC-3 수용체들의 역할은 포유류에서 체중 조절을 제어하는 것으로 규정되었다. MC-3 수용체는 식이 효율 및 지방으로의 연료 저장의 분배에 영향을 미치는 반면, MC-4 수용체는 음식 섭취 및 가능하게는 에너지 소비를 조절하는 것으로 생각된다. 따라서, 이들 수용체 서브타입 (subtype)들은 상이하며 상보적인 경로를 통해 체중을 감소시키는 것으로 보인다. 따라서, MC-3 및 MC-4 수용체들 모두를 자극하는 화합물들은 MC-3 또는 MC-4 수용체 중 하나에 대해 선택적인 것들에 비해 더 큰 체중 감소 효과를 가질 것이다.
비만, 식욕부진 및 악액질과 같은 체중 장애는 중요한 공공 보건 문제로서 널리 인식되고 있으며, 이들 장애를 치료할 수 있는 있는 화합물들 및 약학 조성물이 요구되고 있다.
본 출원인은 MC-4 및/또는 MC-3 수용체 서브타입에 대해 놀라울 정도로 친화성이 높고, 기타 멜라노코르틴 수용체 서브타입, 특히 MC-1 서브타입에 비해 이들 MC 수용체에 대해 전형적으로 선택적인 화합물들의 군을 발견하였다.
본 발명은 입체구조적으로 제한된 고리 성분을 갖는, 향상된 작용을 제공하는 멜라노코르틴 (MC) 수용체 리간드에 관한 것이다. 이들 리간드는 바람직하게는 다른 멜라노코르틴 수용체들 (특히 MC-1 수용체)에 비해 MC-3 및/또는 MC-4 수용체에 대한 선택성을 나타내고, 약학 조성물 및 치료방법에의 용도에 적합하다.
발명의 개요
본 발명은 MC-3 및/또는 MC-4 수용체들에 대한 리간드이고, 세 개의 펜던트 (pendant) 단위의 배향을 입체구조적으로 제한하는 5~8 원자 고리를 함유하는 화합물의 군에 관한 것이다.
본 발명의 화합물들은 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 형태 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 모두 포함하며, 상기 화합물은 하기 화학식을 갖는다:
(I).
식 중, A 는
a) 비방향족 탄소환 고리;
b) 방향족 탄소환 고리;
c) 비방향족 복소환 고리;
d) 방향족 복소환 고리;
로 이루어지는 군으로부터 선택된 입체구조적으로 제한된 고리계이고; 상기 고리는 5 내지 8 개 원자를 함유하며;
W 는 하기 식을 갖는 펜던트 단위이고:
[식 중, R 은
a) 비방향족 탄소환 고리;
b) 방향족 탄소환 고리;
c) 비방향족 복소환 고리;
d) 방향족 복소환 고리;
로 이루어지는 군으로부터 선택되고; 상기 고리는 3 내지 12 개의 원자를 함유하고;
J 는 하기로 이루어지는 군으로부터 선택되고:
i) -[C(R")d]k-; 식 중 각 R" 는 독립적으로 수소, C1~C12선형 또는 분지형 알킬, -SUB 이고, 두 개의 R" 단위는 산소 원자와 함께 카르보닐 단위를 형성할 수 있고, 임의의 J 단위로부터의 두 개의 R" 단위 또는 T 단위로부터의 R" 단위 및 R' 단위는 함께 3 내지 7 개의 원자를 함유하는 탄소환 또는 복소환 융합 고리, 이환 고리, 또는 나선고리형 (spiroannulated) 고리를 형성할 수 있으며; 지수 d 는 1 또는 2 의 값을 갖고; 지수 k 는 1 또는 2 의 값을 갖고;
ii);
iii) -NR'-; R' 은 수소, C1~C6선형 또는 분지형 알킬 또는 SUB 단위이고;
iv) -O-;
v) -S-;
vi) -P(O)- 또는 -P(O)2-;
vii) 및 그의 혼합물이고;
L 은 적합한 연결 단위이고;
B 는
a) 수소;
b) 치환 또는 비치환 방향족 탄소환 고리;
c) 치환 또는 비치환 방향족 복소환 고리; 및
d) 그의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택된 단위를 함유한다.]
Y 는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 펜던트 단위이고;
Z 는 펜던트 단위로, 이는 방향족 또는 비방향족 고리 부분을 함유한다.
본 발명은 또한 여기 기재된 MC 및/또는 MC4 수용체 리간드를 함유하는 약학 조성물에 관한 것으로, 상기 리간드는 MC1 수용체 서브타입에 대해, MC3 및/또는 MC4 수용체 서브타입에 대해 높은 친화성 및 선택성을 갖는다.
상기 및 기타 목적, 특징, 및 장점들은 본 기술분야의 당업자에게는 하기 상세한 설명 및 첨부된 청구범위의 내용으로부터 명백할 것이다. 본 명세서에서 모든 백분율, 비, 비율은 달리 특정하지 않는 한 중량 단위이다. 모든 온도는 달리 특정하지 않는 한 섭씨 (℃) 단위이다. 모든 언급된 문헌은 관련 부분으로, 본 명세서에 참고로서 반영된다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 수용체 리간드에 관한 것이다. 펩티드의 멜라코르틴 (MC) 군은 광범위한 생리학적 작용을 매개한다. 천연 MC 리간드들의 상호작용을 조절하는 합성 펩티드 및 펩티드 유사체들은 다양한 정도의 선택성 및 결합도를 갖는다. 본 발명은 MC4 수용체에 대해 선택적이거나, 또는 MC4 및 MC3 수용체 모두에 대해 선택적인 한편 MC1, MC2 및 MC5 수용체에서는 상호작용을 최소화한 리간드에 관한 것이다.
놀랍게도, 키 (key) 펩티드 연결을 따른 회전의 입체구조적인 제한은 증가된 선택성 및 결합성을 갖는 수용체 리간드를 제공한다는 것이 발견되었다. 본 발명의 기술적 실마리는, 입체구조적으로 제한된 구조가 일부 구현예에서 구조적 등가군들 (isosteres), 특히 정상적인 펩티드 연결의 회전을 단순히 제한하는 5-원 고리 및 6-원 고리 및 화학 결합을 함유할 수 있다는 것을 발견한 것이다.
이론에 의해 제한하고자 하는 것은 아니지만, 펩티드 또는 펩티드 유사체 회전이 일단 고정되면, 결과의 현수된 (appended) 부분들은 그들 자신들과 분화되기 시작하며, 이는 그들의 생리학적 및 생물학적 기능에 관여된다. 코어 고리 구조로부터의 현수 단위 또는 부분들은 본 명세서에서 "W 펜던트 단위" 또는 "단위", "Y 펜던트 단위" 또는 "염기 부분, 4차 질소 부분, 또는 그들의 혼합물을 갖는 단위"; 및 "Z 펜던트 단위" 로 기재된다. 상기 단위들은 그들의 예측되는 기능성의 분화를 보조할 뿐만 아니라 본 명세서에 기재된 범주 및 구현예의 개념화에 있어서 조제자를 보조하는 기억 장치 (mnemonic)로서 이와같이 명명된다. 따라서, 편의적으로 단위 (W 펜던트 단위)로서 기재된 단위들은 바람직한 생리학적 및 생물학적 반응을 끌어내는 하나 이상의 기타 역할들을 할 수 있다. 본 발명의 범주는 단지 경계를 명확히 한정하기 위해 상기 현수물들(appendages)을 분화시키는 이러한 필요에 의해 제한되지 않으며, 각각의 기, 단위 또는 부분에 매이지 않는다.
"아미노산" 이라는 용어에 대해서는, 본 기술분야의 당업자들은 이 용어가 펩티드, 효소 등의 자연 발생적인 구성성분 및 비자연 발생적인 변이체들을 의미한다는 것을 인지할 것이다. 하기는 일반적인 아미노산을 그들의 약자 및 1 문자 코드로 비제한적으로 열거한 것이다: 알라닌 (Ala, A); 아르기닌 (Arg; R); 아스파라긴 (Asp, N); 아스파르트산 (Asp, D), 시스테인 (Cys, C); 글루탐산 (Glu, Q); 글루타민 (Gln, E); 글리신 (Gly, G); 히스티딘 (His, H); 이소류신 (Ile, I); 류신 (Leu, L); 리신 (Lys, K); 메티오닌 (Met, M); 페닐알라닌 (Phe, F); 프롤린 (Pro, P); 세린 (Ser, S); 트레오닌 (Thr, T), 트립토판 (Trp, W); 티로신 (Tyr, Y); 발린 (Val, V). 기타 비자연 발생적인 아미노산들은 p-벤조일-페닐알라닌 (Bpa); β-(1-나프틸)-알라닌 (1-Nal); β-(2-나프틸)-알라닌 (2-Nal); β-시클로헥실알라닌 (Cha), 3,4-디클로로페닐알라닌 (3,4-Dcp); 4-플루오로페닐알라닌 (4-Fpa); 4-니트로페닐알라닌 (4-Npa); 2-티에닐알라닌 (Tha); 1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-3-카르복실산 (Tic); 3-벤조티에닐알라닌 (3-Bal); 4-시아노페닐알라닌 (4-Ypa); 4-요오도페닐알라닌 (4-lpa); 4-브로모페닐알라닌 (4-Rpa); 4,4'-비페닐알라닌 (Bip); 오르니틴 (Orn); 사르코신 (Sar); 펜타플루오로페닐알라닌 (Pfp); 및 β,β-디페닐알라닌 (Dip)을 포함한다. 본 발명의 목적을 위해, 별도로 나타내지 않는 한 상기 아미노산들은 L-형 (좌선형)이다. 일반 아미노산에 있어서, D-형은 아래 경우와 같이 일문자 약자, 예로서 D-알라닌은 "a", D-트레오닌은 "t" 로 표시한다.
본 발명의 목적을 위해, 특정 구현예 또는 실시예들의 기재시, 하나 이상의 단위들은 별표, 예로서 R*, J*로 표시 또는 강조될 것이다. 이는 단지 하나의 단위와 다른 것을 서로 명확하게 나타내고, 실시예가 특정 단위에서의 변화 또는 반복에 중점을 둔 것임을 강조하기 위하여 제공된다. 예로서, 각 J 단위는, J 또는 J*여부에 관계없이 동일한 성분을 함유할 수 있지만, 특정 실시예에서는 J 단위의 값에 중점을 둔다.
치환 단위, -SUB
SUB 는 수소 원자를 대체할 수 있는 단위이다. 명세서 전체를 통해 "치환 (substituted)" 이라는 표현이 사용되며, 본 발명의 목적을 위한 "치환" 이라는 표현은 "탄소 원자로부터의 한 개의 수소 원자, 두 개의 수소 원자들, 또는 세 개의 수소 원자들을 대체하여 일정 부분을 형성하거나, 또는 인접 탄소 원자로부터의 수소 원자들을 대체하여 부분을 형성하는 것"으로서 정의된다. 예로서, 단일 수소 원자 대체에 요구되는 치환 단위는 할로겐, 히드록실 등을 포함한다. 두 개의 수소 원자 대체는 카르보닐, 옥시미노 등을 포함한다. 세 개의 수소 대체는 시아노 등을 포함한다. 치환이라는 표현은 본 명세서에 걸쳐 사용되어 일정 부분, 특히 방향족 고리, 알킬 사슬이 치환기에 의해 대체되는 하나 이상의 수소 원자를 가질 수 있음을 나타낸다. 예로서, 4-히드록시페닐은 "치환 방향족 탄소환 고리" 이며, 3-구아니디노프로필은 "치환 C3알킬 단위"이다. -SUB' 라는표현은 수소에 대한 치환기가 수소 결합가능한 단위, 특히 히드록실, 카르보닐을 나타내기 위하여 사용된다.
하기는, 탄소 원자 상의 하나 이상의 수소 원자들을 대체하여 -SUB 단위를 형성할 수 있는 부분들의 비제한적인 예들이다:
여기에서 R30은 수소, C1-C20선형 또는 분지형 알킬, C6-C20아릴, C7-C20알킬렌아릴, 및 그의 혼합물이고; M 은 수소, 또는 염 형성 양이온이다. 적합한 염 형성 양이온들은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 암모늄 등을 포함한다. 알킬렌아릴 단위의 비제한적인 예들은 벤질, 2-페닐에틸, 3-페닐프로필, 및 2-페닐프로필을 포함한다. 본 명세서에서 하기에 더 기재된 것과 같이, "수소 결합 형성가능한 치환 단위" 로서 여기에서 정의되는 단위들은 -SUB' 단위들로, 이들의예는 히드록실 및 카르보닐을 포함한다.
예시적인 목적을 위해, 하기는 W, Y, 및 Z 단위들 및 SUB 치환 단위가 그에 부착된 입체구조적으로 제한된 고리이다. 이 예에서, -SUB 는 아세테이트이다 (R30이 메틸인 (ii) 군):
본 발명의 목적을 위해, 하나의 수소 원자에 대한 치환은 하이드로카빌 주쇄 상에서 또는 분지쇄 상에서 일어날 수 있다.
본 발명의 입체구조적으로 제한된 리간드는, 하기 기재된 것과 같이, 모든 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체 형태 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하며, 상기 리간드는 하기 화학식을 갖는다:
식 중, A 는
a) 비방향족 탄소환 고리;
b) 방향족 탄소환 고리;
c) 비방향족 복소환 고리;
d) 방향족 복소환 고리로 이루어지는 군으로부터 선택된 입체구조적으로 제한된 고리계이고; 여기에서 상기 고리들은 5 내지 8 개의 원자들을 함유한다.조제자는 이들 4 개 유형의 고리계로부터 임의의 것들을 선택할 수 있다. 본 발명의 목적을 위한, "탄소환 고리" 라는 표현은 본 명세서에서 "탄소 원자만을 함유하는 임의의 고리"로서 정의된다. 탄소 원자들은 예로서, 시클로헥사닐 고리의 경우에서와 같이 차례로 수소 원자들에 결합될 수 있거나, 또는 둘 이상의 결합이 헤테로원자, 예로서 산소 원자와 함께 카르보닐 부분을 형성할 수 있다. 또한 두 개의 인접한 수소 원자들이 부재하여 두 개의 인접 탄소 원자들 사이에 이중결합을 형성할 수 있으며, 예로서 시클로헥세닐 고리가 있다. 상기 고리들은 하기 기재된 W, X, 및 Y의 3 단위에 추가하여 임의의 수의 다른 원자들에 의해 치환될 수 있다. 본 발명의 목적을 위한, "복소환 고리" 라는 표현은 본 명세서에서 "고리로서, 탄소 외의 하나 이상의 원자, 특히 질소를 함유하는 고리"로서 정의된다. 복소환 고리의 비제한적인 예들은 피페리딘, 케토피페라진, 케토디아제핀, 프롤린, 피페라진, 피롤린, 및 피롤리돈을 포함한다.
비방향족, 탄소환 및 복소환 고리의 비제한적인 구현예들은 하기를 포함한다:
식 중, W, Y 및 Z 단위들은 하기에 기재되었으며;
T 는 하기로 이루어지는 군으로부터 선택되고:
i) -C(R')d-; 식 중, 각 R' 은 독립적으로 수소, C1-C6선형 또는 분지형 알킬, -SUB, 및 그의 혼합물이고, d 는 1 또는 2의 값을 갖는 지수이고;
ii);
iii) -NR'-; 식 중, R' 은 수소, C1-C6선형 또는 분지형 알킬, -SUB, 또는 W, Y, 또는 Z 단위이고; 일부 구현예들에서, R' 은 수소, 이들의 비제한적인 예들은 하기 식을 갖는 고리로 입체구조적으로 제한된 유사체들을 포함하고:
iv) -O-;
V) -S-;
vi) -P(O)-; 예로서, 하기 식을 갖는 고리로 입체구조적으로 제한된 유사체들과 결합됨:
J 는 하기로 이루어지는 군으로부터 선택되고:
i) -[C(R")d]k-; 식 중 각 R" 은 독립적으로 수소, C1-C12선형 또는 분지형 알킬, -SUB, 두 개의 R" 단위들은 산소 원자와 함께 카르보닐 단위를 형성하고, 임의의 J 단위들로부터의 두 개의 R" 단위 또는 T 단위로부터의 R" 단위 및 R' 단위는 함께 3 내지 7 개의 원자를 함유하는 탄소환 또는 복소환 융합 고리, 이환 고리, 또는 나선고리형 고리를 형성할 수 있고; 지수 d 는 1 또는 2 의 값을 갖고; 지수 k 는 1 또는 2 의 값을 갖고; 한 구현예에서, 하나 이상의 J 단위는 -CF2- 성분을 함유하고; 기타 구현예에서 J 는 화학식 -CH2-, -C(O)-, 및 그의 혼합물을 갖고; J 의 융합 고리 구현예는 하기 화학식을 갖는 입체구조적으로 제한된 고리들을포함하고:
그러나, R" 은 복소환 고리, 예로서 하기 식을 갖는 환형 에테르를 형성할 수 있고:
ii);
iii) -NR'-; 식 중, R'은 수소, C1-C6선형 또는 분지형 알킬, 또는 SUB 단위이고;
iv) -O-;
v) -S-;
vi) -P(O)- 또는 -P(0)2-; 예로서, 기타 J 또는 T 단위들과 결합되어 식: -OP(O)-; -OP(O)R30-; -OP(0)0-; 또는 -OP(O)R300- 을 갖는 부분들을 형성할 수 있으며;
vii) 그의 혼합물들.
W 펜던트 단위
본 발명의 W 단위는 입체구조적으로 제한된 고리에 부착된 제 1 펜던트 단위를 제공한다. 일반적으로, W 단위는 하기 화학식을 갖는다:
.
식 중, J 는 상기 정의된 것과 동일하다. 본 발명의 W 단위는 특히 B 단위의 선택, W 단위의 골격을 함유하는 단위들의 선택, 및 R 단위의 선택에 관한 몇가지 측면을 갖는다.
R 단위
R 은 하기로 이루어지는 군으로부터 선택된다:
a) 치환 또는 비치환 비방향족 탄소환 고리;
b) 치환 또는 비치환 방향족 탄소환 고리;
c) 치환 또는 비치환 비방향족 복소환 고리;
d) 치환 또는 비치환 방향족 복소환 고리;
여기에서, 상기 고리는 3 내지 12 개의 원소를 함유한다. 방향족 및 비방향족 탄소환 고리들의 비제한적인 예들은 시클로프로필, 시클로부타닐, 시클로펜타닐, 시클로헥산, 시클로헥세닐, 시클로헵타닐, 비시클로-[0.1.1]-부타닐, 비시클로-[0.1.2]-펜타닐, 비시클로-[0.1.3]-헥사닐 (투자닐), 비시클로-[0.2.2]-헥사닐, 비시클로-[0.1.4]-헵타닐 (카라닐), 비시클로-[2.2.1]-헵타닐 (노르보라닐), 비시클로-[0.2.4]-옥타닐 (카리오필레닐), 스피로펜타닐, 디시클로펜탄스피라닐, 데칼리닐, 페닐, 벤질, 나프틸, 인데닐, 2H-인데닐, 아줄레닐, 페난트레닐, 안트라세닐, 플루오레닐, 아세나프틸레닐, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈레닐 등을 포함한다. 방향족 및 비방향족 복소환 고리들의 비제한적인 예들은 하기를 포함한다: 피롤릴, 2H-피롤릴, 3H-피롤릴, 피라졸릴, 2H-이미다졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 2H-피라닐, 4H-피라닐, 2H-피란-2-온-일, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피페라지닐, s-트리아지닐, 4H-1,2-옥사지닐, 2H-1,3-옥사지닐, 1,4-옥사지닐, 모르폴리닐, 아제피닐, 옥세피닐, 4H-1,2-디아제피닐, 인데닐 2H-인데닐, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 1H-인돌릴, 벤즈옥사졸릴, 2H-1-벤조피라닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 2H-1,4-벤즈옥사지닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 퀴녹살리닐, 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 벤즈이미다졸릴 등. 이들 고리들은 각각 하나 이상의 -SUB 단위들에 의해 적합하게 치환될 수 있다.
본 발명의 한 구현예에서 R 단위는 페닐 및 치환 페닐 고리, 특히, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 4-클로로페닐, 및 4-히드록시페닐이다.
본 발명의 다른 한 구현예에서 R 단위는 치환 또는 비치환 페닐, α-나프틸, β-나프틸, 1-퀴놀리닐, 2-퀴놀리닐, 3-퀴놀리닐, 4-퀴놀리닐, 5-퀴놀리닐, 6-퀴놀리닐, 7-퀴놀리닐, 8-퀴놀리닐, 1-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 1-피리디닐, 2-피리디닐, 3-피리디닐, 또는 4-피리디닐로 이루어지는 군으로부터 선택된 고리들을 포괄한다.
다른 구현예들은, 페닐, α-나프틸, 또는 β-나프틸인 R 단위들을 함유한다.
L 단위
L 은 연결기로, 이는 입체구조적으로 제한된 수용체 리간드들의 둘 이상의 단위들을 연결하는데 제공된다. L 단위들의 하기 정의는 본 발명 전체에 걸쳐 연결기에 적용된다. 본 발명의 연결기들은 임의의 원자 또는 원자들의 군들을 함유하고, 이는 두 개 이상의 단위들을 적합하게 연결한다. 적합한 L 단위 군의 한 예는, 연결 단위의 "펩티드 결합, 카르보닐, 및 개질 카르보닐 단위" 군에 관한 것이다. 본 발명의 하나 이상의 구현예에서, L 단위들은 부재일 수 있다.
펩티드 결합, 카르보닐 및 개질 카르보닐 단위들의 이러한 군으로부터의 L단위들의 비제한적인 예들은 하기로 이루어지는 군으로부터 선택된다:
식 중, R11은 수소, 선형 또는 분지형 C1-C10알킬, 히드록실, -SUB, 또는 그의 혼합물들이고; R12는 C1-C16선형 또는 분지형, 치환 또는 비치환 알킬렌, 치환또는 비치환 페닐렌, 또는 그의 혼합물이고; 또는 R11및 R12단위는 함께 고리를 형성할 수 있고; X 는 산소, 황, =NR11, 및 그의 혼합물들이고; t 는 0 또는 1 이다.
하기는 L 단위들의 한 구현예에 관한 것이다:
하기는 L 단위들의 다른 구현예에 관한 것이다:
본 발명의 다른 구현예들은 연결 단위로서 -NH- 부분만을 이용할 수 있는 한편, 다른 구현예에서는 -C(O)NH- 및 -NHC(O)- 모두를 사용할 수 있다. 그러나, 추가의 구현예들은 하기 L 단위들로부터 균등하게 선택된다:
다른 구현예들은 카르보닐 및 개질 카르보닐 L 단위들의 조합을 함유할 수 있으며, 예로서 하기 식들을 갖는 단위들:
또는 하기 식을 갖는 개질 카르보닐만을 함유할 수 있다:
.
R11및 R12, 두 개의 R11단위 또는 두 개의 R12단위들이 함께 고리를 형성하는 L 단위들의 예는, 입체구조적으로 제한된 하기 L 단위들:
을 포함하지만, R11및 R12에 의해 형성된 고리들도 하나 이상의 헤테로원자, 예로서 하기 식을 갖는 연결 단위를 함유할 수 있다:
.
B 단위들
본 발명의 B 단위들은 몇가지 구분된 측면들을 포괄하며, 각 측면은 조제자가 수용체 리간드에 대해 설정한 요구사항들에 따라 달라지는 다수의 구현예들을 갖는다.
B 단위들은 키랄 중심을 요구하지 않지만, 본 명세서에 기재된 B 의 다수의 구현예들은 키랄 중심을 함유한다. 키랄 및 비키랄 중심을 갖는 B 의 몇몇의 비제한적인 구현예들을 하기 열거한다.
MC-4, MC-3, 및 MC-4 및 MC-3 수용체 리간드들의 조제자들은 임의의 두 개의R2, R3및 R4가 동일한 경우, R2, R3및 R4단위들 중 하나가 키랄 중심을 함유하지 않거나, 또는 R2, R3또는 R4가 함께 키랄 중심을 갖는 고리를 형성하지 않는 경우 B 는 키랄 중심을 갖지 않을 것임을 인식할 것이다. B 단위들은 하기 식으로 표시된다:
[식 중, R2, R3및 R4는 하기 기재하였다].
B의 제 1 측면은 R2, R3및 R4단위들이 독립적으로 하기 군으로부터 선택된 단위들에 관한 것이다:
A) 하기를 함유하는 고리들:
a) 치환 또는 비치환 방향족 탄소환 고리;
b) 치환 또는 비치환 방향족 복소환 고리;
c) 및 그의 혼합물들;
B) 수소;
C) SUB 단위; 및
D) 그의 혼합물들.
상기 (A) 에 따른 치환 또는 비치환 고리들의 비제한적인 예들은 하기를 포함한다: 벤질, 4-히드록시벤질, 3-클로로벤질, 4-클로로벤질, 3,5-디클로로벤질,4-플루오로벤질, (이미다졸-2-일)메틸, (이미다졸-4-일)메틸, 2-페닐에틸, 2-(4-히드록시페닐)에틸, 3-(r-히드록시페닐)프로필 등.
B 단위들의 제 1 측면의 한 특정 구현예들에서, 상기 B 단위들은 하기 식을 갖는 키랄 단위들을 함유한다:
식 중, R2및 R3은 각각 독립적으로 수소, -C(X)N(R13)2; -N(R13)2; -N+(R13)3D-; -C(X)N+(R13)3D-; -NR13C(X)R14; 및 그의 혼합물들이고; 단, R2및 R3은 동일하지 않으며; R13은 수소, C1-C10알킬, 또는 그의 혼합물들이고; R14는 C1-C16선형 또는 분지형, 치환 또는 비치환 알킬, C7-C16선형 또는 분지형, 치환 또는 비치환 알킬렌아릴이고; X 는 산소, 황, =NR13, 및 그의 혼합물들이고; D 는 염 형성 음이온이고; R4는 C7-C16치환 또는 비치환 알킬아릴렌, 특히 벤질 및 치환 벤질이다. R2및 R3의 특정 예들은 -CH2C(O)CH3, -NHC(O)CH3, -NHC(O)CH2CH3, 및 -NHC(O)CH2CH2CH3를 포함한다.
W 의 한 측면은 하기 식을 갖는 단위들을 함유한다:
.
식 중, J 는 -(CH2)-, -C(O)- 및 그의 혼합물들을 갖고;
L 단위들은 하기로 이루어지는 군으로부터 선택되고:
R 은 치환 또는 비치환 아릴이고;
B 는 수소 또는 하기 식을 갖는 단위이고:
,
식 중 R2, R3및 R4단위들은 하기 군으로부터 독립적으로 선택된다:
a) 하기를 함유하는 고리:
i) 치환 또는 비치환 방향족 탄소환 고리;
ii) 치환 또는 비치환 방향족 복소환 고리;
iii) 및 그의 혼합물들;
b) 수소;
c) -CH2C(O)CH3, -NHC(O)CH3, -NHC(O)CH2CH3, 및 -NHC(O)CH2CH2CH3으로 이루어지는 군으로부터 선택된 단위:
d) R2, R3또는 R4중 2 개 이상이 함께 고리를 형성할 수 있고;
e) 그의 혼합물들.
B 의 이러한 측면의 한 특정 구현예는 수소인 R3단위들 및 식 -NR13C(X)R14[식 중, R14는 C1-C4선형 알킬이다]을 갖는 R2단위들을 함유한다. R2의 한 특정의 일련의 구현예들에서, R2는 -NHC(O)CH3이고, R3은 수소인 한편, R4는 벤질, 4-히드록시벤질, 4-클로로벤질, 4-메톡시벤질, 3-니트로벤질, 및 그의 혼합물들로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 단위를 함유하는 한편, 다른 구현예는 이들 두 개의 단위들과, 벤질, 2-이미다졸릴메틸, 4-이미다졸릴메틸, 4-플루오로벤질, 4-히드록시벤질, 및 4-아세톡시벤질로 이루어지는 군으로부터 선택된 R4단위들을 조합한다. 이 측면의 이들 구현예들은 하기의 유사체 표들에서 추가로 예시된다.
이러한 측면의 구현예들은 L-아미노산 및 그의 유도체를 B 단위들의 공급원으로서 쉽게 이용할 수 있다.
W 단위들의 이 측면의 한 구현예는 L-아미노산으로부터 유도된 B 단위를 D-아미노산으로부터 유도된 R 단위와 커플링하는 것에 관한 것이다. 예로서, 디아미노산 잔기 N-아세틸티로시닐-D-페닐알라닌 (N-아세틸-Yf)을 함유하는 W 단위는, 하기 식을 갖고:
식 중, J 는 -C(O)-, J*는 -CH2-, R 은 페닐, L 은 -NHC(O)- 이다.
본 발명의 이 측면의 다른 구현예는 키랄 탄소 원자의 공급원으로서 D-아미노산으로부터 편리하게 수득될 수 있는, B 단위에 관한 것으로, 예로서 하기 화학식을 갖는 B 단위가 있으며:
,
식 중, R3은 수소이고; R2는 벤질, 4-히드록시벤질, 4-클로로벤질, 4-메톡시벤질, 3-니트로벤질, 및 그의 혼합물들로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 단위이고; R4는 -C(O)N(H)2, -N(H)2-N+(H)3D-, -C(O)N+(R14)3D-, -NHC(O)R14, 및 그의 혼합물들로부터 선택된 단위이고; R14는 C7-C16치환 또는 비치환 알킬아릴렌 단위이며, 이들의 비제한적인 예는 벤질, 4-히드록시벤질, 2-페닐에틸, 3-페닐에틸, 2-(4-히드록시페닐)에틸 등이 있고; D 는 염 형성 음이온이다.
W 단위의 한 구현예는 일차 아미노 단위를 함유하는 화합물, 예로서, 하기 화학식을 갖는 W 단위에 관한 것이다:
.
식 중, SUB 단위는 여기에서 상기 정의된 것과 같은 수소 원자들에 대한 하나 이상의 대체를 나타낸다. 이 구현예의 기타 비제한적인 예들은 하기를 포함한다:
본 발명의 다른 측면은 술폰아미드 연결 단위와 함께 하기 화학식의 W 단위를 갖는 수용체를 제공하는 B 단위에 관한 것이다:
.
식 중, R2, R3및 R4는 상기 정의된 바와 같다. 이 측면의 한 구현예는 수용체 리간드에 관한 것으로, 여기에서 둘 이상의 R2, R3또는 R4는 함께 고리를 형성하거나, R4는 아릴 또는 헤테로아릴기를 함유하고, 상기 단위들은 페닐, 벤질, 2-페네틸, 나프틸, 나프탈렌-2-일메틸, 나프탈렌-2-일에틸, 및6-히드록시나프탈렌-2-일메틸로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 이들의 비제한적인 예는 하기 화학식을 갖는 스캐폴드 (scafold)를 함유한다:
.
식 중, R, R9및 R15는 본 명세서에서 기재된 임의의 성분을 나타낸다.
본 발명의 다른 측면은 R2, R3또는 R4단위 중 하나 이상, 바람직하게는 둘 이상이 하기 군으로부터 선택된 수소 결합 단위를 함유하는, B 단위에 관한 것이다:
A) 하나 이상의 수소 결합 SUB' 단위에 의해 치환된 C1-C12선형 또는 분지형 알킬 단위;
B) 하나 이상의 수소 결합 SUB' 단위에 의해 치환된 C2-C12선형 또는 분지형 알케닐 단위;
C) 수소;
D) SUB' 단위; 및
E) 그의 혼합물들;
여기에서 SUB' 단위들은 "수소결합 단위인 단위들을 함유하는 수소에 대한치환기"이다.
-SUB' 단위들의 비제한적인 예들은 하기 군으로 이루어지는 군으로부터 선택된다:
.
둘 이상의 수소 결합 단위를 갖는 B 단위를 함유하는 W 단위의 비제한적인예들은 하기 화학식을 갖는다:
B 단위들의 다른 측면은 R2, R3및 R4단위들을 함유하며, 이들 중 하나는 고리에 부착된 수소 결합 단위를 함유하거나, 또는 R2, R3및 R4단위들 중 2 또는 3 개는 함께 고리를 형성하며, 이의 예는 하기 화학식을 갖는다:
.
W 단위들의 이러한 측면의 추가 예들은 하기 화학식을 갖는다:
Y 단위는 하기 화학식을 갖는다:
-L-R15,
식 중, R15는 헤테로원자 함유기를 갖는다.
Y 단위의 제 1 측면은 하기 화학식을 갖는 짧은 사슬 알킬 또는 알케닐 (저급 하이드로카빌) 에스테르에 관한 것이다:
-(CH2)b-R15.
식 중, 지수 b 는 1 내지 4이고; R15는 선형 에스테르 또는 아미드이고, 이들의 비제한적인 예들은 하기를 포함한다: -C(O)OCH3; -C(O)OCH2CH3; -C(O)OCH2CH2CH3; -C(O)OCH2CH2CH2CH3; -C(O)OCH(CH3)2; -C(O)OCH2CH(CH3)2; -C(O)OCH2CH=CHCH3; -C(O)OCH2CH2CH(CH3)2; C(O)OCH2C(CH3)3; -OC(O)CH3; -OC(O)CH2CH3; -OC(O)CH2CH2CH3; -OC(O)CH(CH3)2; -OC(O)CH2CH2CH2CH3; -OC(O)CH2CH(CH3)2; -OC(O)CH2CH=CHCH3; -OC(O)CH2C(CH3)3; -OC(O)CH2CH2CH(CH3)2; 등; 및 짧은 사슬 치환 또는 비치환 아미드, 이들의 비제한적인 예들은: -C(O)NHCH3; -C(O)NHCH2CH3; -C(O)NHCH(CH3)2; -C(O)NHCH2CH2CH3; -C(O)NHCH2CH2CH2CH3; -C(O)NHCH2CH(CH3)2; -C(O)NH2; C(O)NHCH2CH=CHCH3; -C(O)NHCH2CH2CH(CH3)2; -C(O)NHCH2C(CH3)3; -C(O)NHCH2CH2SCH3; -C(O)NHCH2CH20H; -NHC(O)CH3; -NHC(O)CH2CH3; -NHC(O)CH2CH2CH3; -NHC(O)CH3; -NHC(O)CH2CH3; -NHC(O)CH(CH3)2; -NHC(O)CH2CH2CH3; NHC(O)CH2CH2CH2CH3; -NHC(O)CH2CH(CH3)2; -NHC(0)2; -NHC(O)CH2CH=CHCH3; NHC(O)CH2CH2CH(CH3)2; -NHC(O)CH2C(CH3)3; -NHC(O)CH2CH2SCH3; NHC(O)CH2CH20H; -NHC(O)CH3; -NHC(O)CH2CH3; -NHC(O)-CH2CH2CH3; 등이 있다.
Y 단위들의 제 2 측면은 구아니딘 및 하기 화학식을 갖는 구아니딘 유사체들을 함유한다:
-(CH2)z-R15.
식 중, R15는 하기로 이루어지는 군으로부터 선택된 단위이다:
식 중, X 는 =O, =S, NR16, 및 그의 혼합물들이고, R16은 수소, 메틸, 시아노, 히드록시, 니트로, 및 그의 혼합물들이고; 지수 z 는 0 내지 5 이다.
Y 단위의 이러한 제 2 측면을 함유하는 R15단위들의 비제한적인 예들은 하기를 포함한다:
.
Y 단위에 관한 본 발명의 제 3 측면은, R5가 하기로 이루어지는 군으로부터 선택된 5-원 복소환 고리를 함유한다:
i) 하기 화학식을 갖는 트리아졸:
ii) 하기 화학식을 갖는 테트라졸릴:
iii) 하기 화학식을 갖는 티아졸릴, 2-메틸티아졸릴, 4-메틸티아졸릴, 5-메틸티아졸릴:
iv) 하기 화학식을 갖는 1,3,4-티아디아졸릴, 2-메틸-1,3,4-티아디아졸릴:
v) 하기 화학식을 갖는 1,2,5-티아디아졸릴, 3-메틸-1,2,5-티아디아졸릴:
vi) 하기 화학식을 갖는 옥사졸릴, 2-메틸옥사졸릴, 4-메틸옥사졸릴, 5-메틸옥사졸릴:
vii) 하기 화학식을 갖는 이미다졸릴, 2-메틸이미다졸릴, 5-메틸이미다졸릴:
viii) 하기 화학식을 갖는 5-메틸-1,2,4-옥사디아졸릴, 2-메틸-1,3,4-옥사디아졸릴, 5-아미노-1,2,4-옥사디아졸릴:
ix) 하기 화학식을 갖는 1,2-디하이드로[1,2,4]트리아졸-3-온-1-일, 2-메틸-1,2-디하이드로[1,2,4]트리아졸-3-온-5-일:
x) 하기 화학식을 갖는 옥사졸리딘-2-온-3-일; 4,4-디메틸옥사졸리딘-2-온-3-일; 이미다졸리딘-2-온-1-일; 1-메틸이미다졸리딘-2-온-1-일:
xi) 하기 화학식을 갖는 2-메틸-1,3,4-옥사디아졸릴, 2-아미노-1,3,4-옥사디아졸릴, 2-(N,N-디메틸아미노) 1,3,4-옥사디아졸릴:
이들 R15단위들은 하기로 이루어지는 군:
i) -[C(R11)2]p-, 식 중 p 은 0 내지 12; 및
ii) -R12NR11-;
으로부터 선택된 L 단위와 함께 복소환 Y 단위를 형성하며, 이들의 비제한적인 예들은 하기 화학식을 포함한다:
.
Y 단위의 제 4 측면은 R15가 6 원 복소환 고리를 함유하는 부분에 관한 것이며, 이들의 비제한적인 예들은 하기를 포함한다:
i) 하기 화학식을 갖는 피리디닐 단위:
ii) 하기 화학식을 갖는 피리미디닐 단위:
ii) 하기 화학식을 갖는 피페리디닐 단위:
본 발명의 다른 측면은 -NH2, 및 -OH 인 R15단위에 관한 것이다.
그러나, 넓은 의미에서, -(CH2)p- (식 중, p 는 0 내지 12 이다)를 갖는 연결기와 함께 취해지는 경우, R15는 아미노, 구아니디노, 구아닐, 아미디노, 피롤릴, 2H-피롤릴, 3H-피롤릴, 피라졸릴, 2H-이미다졸릴, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 1,2,3-이속사졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 2H-피라닐, 4H-피라닐, 2H-피란-2-온-일, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피페라지닐, s-트리아지닐, 4H-1,2-옥사지닐, 2H-1,3-옥사지닐, 1,4-옥사지닐, 모르폴리닐, 아제피닐, 옥세피닐, 4H-1,2-디아제피닐, 인데닐, 2H-인데닐, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 1H-인돌릴, 벤즈옥사졸릴, 2H-1-벤조피라닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 2H-1,4-벤즈옥사지닐, 피롤리디닐, 피롤리도닐, 피롤리닐, 퀴녹살리닐, 피롤릴, 벤즈이미다졸릴, 및 그의 혼합물들로 이루어지는 군으로부터 선택된 임의의 단위들일 수 있다.
Z 단위
Z 단위는 하기 화학식을 갖는다:
.
식 중, R8및 R9는 각각 독립적으로
i) 수소;
ii) 치환 또는 비치환 페닐;
iii) C7-C16치환 또는 비치환 알킬아릴렌;
iv) 나프틸;
v) 퀴놀리닐;
vi) 이미다졸릴;
vii) 인돌릴;
viii) 피리디닐;
ix) C3-C1O의 치환 또는 비치환 비방향족 탄소환 고리;
x) C2-C1O의 치환 또는 비치환 비방향족 복소환 고리; 및
xi) 그의 혼합물이고;
R10은 수소, -C(X)N(R16)2, -N(R16)2-N+(R16)3D-, -C(X)N+(R16)3D-, -NR16C(X)R17및 그의 혼합물이고; R16은 수소, C1-C10알킬, 또는 그의 혼합물이고; R17은 C1-C16선형 또는 분지형, 치환 또는 비치환 알킬, C7-C16선형 또는 분지형, 치환 또는 비치환 알킬렌아릴이고; X 는 산소, 황, =NR16, 및 그의 혼합물이고, D 는 염 형성 음이온이다.
본 발명의 한 구현예에서, R8은 수소이고; R9는 인돌릴 또는 나프틸이고; R10은 -NHC(O)CH3이다.
그러나, Z 단위들은 하기 화학식으로 표시되는 키랄 중심을 함유할 수 있으며:
,
식 중, R8, R9및 R10은 상기 정의된 것과 동일하다.
본 발명의 다른 구현예는 Z 단위들을 함유하며, 이는 -O-, -NH-, -S- 등을 함유하는 T 단위에 의해 입체구조적으로 제한된 고리 성분에 테더링되며 (tethered), 하기 화학식을 갖는다:
.
식 중, R8, R9, 및 R1O은 각각 독립적으로
i) 수소;
ii) 치환 또는 비치환 페닐;
iii) C7-C16치환 또는 비치환 알킬아릴렌;
iv) 나프틸;
v) 퀴놀리닐;
vi) 이미다졸릴;
vii) 인돌릴;
viii) 피리디닐;
ix) 및 그의 혼합물이다.
테더를 함유하는 이 T 단위의 한 구현예에서, R8및 R9는 각각 수소이고, R10은 하기로부터 선택된다:
i) 치환 또는 비치환 페닐;
ii) C7-C16치환 또는 비치환 알킬아릴렌;
iii) 나프틸, α 또는 β 연결됨;
iv) 퀴놀리닐;
v) 이미다졸릴;
vi) 인돌릴;
vii) 피리디닐;
viii) 및 그의 혼합물들.
수용체 리간드 및 구현예
본 발명의 한 측면은 각종 입체구조적으로 제한된 A 고리를 갖는 W 펜던트 단위 및 각종 Y 및 Z 펜던트 단위들의 상이한 측면들의 조합에 관한 것이다. W 단위의 몇몇 측면은 디-펩티드 골격, 디-펩티드, 또는 디-펩티드 유사체를 함유한다. 이러한 W 의 변이형들은 임의의 크기의 입체구조적으로 제한된 고리, 예로서 5, 6 및 7 원자 고리와 조합될 수 있으며, 이는 하기 화학식을 갖는 수용체 리간드 스캐폴드를 제공한다:
식 중, R 은 하나 이상의 방향족 고리를 함유하는 단위이다. 본 발명의 상기 구현예는 조제자가 A 고리 및 Y 및 Z 펜던트 단위의 크기에 대해 F 및 G 위치에서 만들 수 있는 광범위한 독립 치환기들을 설명한다. 상기 예에서, G 단위들은 아미노산의 측쇄일 수 있는 한편, F 단위들은 적합한 캡핑 (capping)기의 수소일 수 있다.
이러한 측면의 제 1 구현예에서, R 은 아릴 단위이고, W 는 본 명세서 중에서 하기 정의된 것과 같은 G 및 F 단위를 함유하는 디-펩티드 유사체이다.
F 단위들은 하기를 함유한다:
a) 수소;
b) SUB 단위; 이들의 비제한적인 예들은 하기를 포함한다:
i) -NHC(X)R30;
ii) -C(X)R3O;
iii) -C(X)N(R30)2;
iv) -R30; 식 중, R30은 C1-C22선형 또는 분지형, 치환 또는 비치환 알킬; C3-C22선형 또는 분지형, 치환 또는 비치환 시클로알킬; C2-C22선형 또는 분지형, 치환 또는 비치환 알케닐; C3-C22선형 또는 분지형, 치환 또는 비치환 시클로알케닐; C1-C22선형 또는 분지형, 치환 또는 비치환 헤테로알킬; C1-C22선형 또는 분지형, 치환 또는 비치환 시클로헤테로알킬; C2-C22선형 또는 분지형, 치환 또는 비치환 헤테로알케닐; C2-C22선형 또는 분지형, 치환 또는 비치환 시클로헤테로알케닐; 및 그의 혼합물들이다.
G 단위는 하기를 함유한다:
a) C6-C12치환 또는 비치환 아릴; 예로서, 페닐, 4-히드록시페닐, 4-메틸페닐, 나프틸;
b) C6-C12치환 또는 비치환 헤테로아릴 C6-C12치환 또는 비치환 헤테로아릴; 예로서, 인돌릴;
c) C7-C17치환 또는 비치환 알킬렌아릴; 예로서, 벤질, 4-히드록시벤질;
d) C3-C17치환 또는 비치환 알킬렌헤테로아릴; 및
e) 그의 혼합물들.
그러나, 디-펩티드 유사체 구현예의 한 측면은 비펩티드 골격에 관한 것으로, 예로서 하기 화학식을 갖는 수용체 리간드 스캐폴드이다:
.
본 발명은 또한 디-펩티드 W 단위 또는 디-펩티드 유사체 W 단위 및 Z 단위를 연결하는 4-탄소 원자 입체구조적으로 제한된 절편의 존재에 관한 몇몇 측면을 함유한다.
W 단위 및 Z 단위를 연결하는 4-원자 절편을 갖는 유사체에 관한 본 발명의 한 구현예는 하기 일반식을 갖는다:
.
식 중, T 는 -CH-, -N-, 및 그의 혼합물이고; R, J, L, Y, B 및 Z 는 본 명세서 중에서 상기 정의된 것과 동일하다; 지수 n 은 1 내지 4 이다.
4-탄소 원자 절편의 이 구현예에 대해, -J*R 단위들은 함께 C1-C12선형 또는 분지형 알킬; C6-C12치환 또는 비치환 아릴; C6-C12치환 또는 비치환 헤테로아릴; C7-C17치환 또는 비치환 알킬렌아릴; C3-C17치환 또는 비치환 알킬렌헤테로아릴; 및 그의 혼합물들로 이루어지는 군으로부터 선택된 단위들을 형성한다.
이 측면의 다른 예는 하기 화학식을 갖는다:
.
식 중, R, J, L, J*, T, Y, B 및 Z 는 본 명세서에서 상기 정의된 것과 동일하고; 지수 n 은 1 내지 4 이다.
본 발명의 수용체 리간드의 한 측면은 코어 아미노산 구성성분으로서 Y-f-R-W 를 갖는 펩티드 또는 펩티드 유사체를 함유하는 입체구조적으로 제한된 4-아미노산, [티로시닐-D-페닐알라닐아르기니닐트립토판아미드 (Tyr-D-Phe-Arg-Trp-NH2)] 에 관한 것으로, 이는 하기 일반식을 갖는 일차 주형을 갖고:
,
식 중, 4-위치에서의 T 단위는 -NH이고; 3-위치 및 6-위치에서의 J 단위는 각각 -C(O)-이며, 이에 따라 하기 화학식을 갖는 입체구조적으로 제한된 고리가 제공된다:
.
W 단위를 함유하는 티로시닐-D-페닐알라닐 부분의 다른 구현예는 예로서, 하기 화학식을 갖는 수용체 리간드인 화합물에 관한 것이다:
.
테트라펩티드의 입체구조적 제한의 다른 변이형은 코어 아미노산 구성성분으로서 H-f-R-W 를 갖는 4 잔기 펩티드인 히스티디닐-D-페닐알라닐아르기니닐트립토판아미드 (His-D-Phe-Arg-Trp-NH2) 에 관한 것으로, 이는 입체구조적으로 제한되고, 임의로 더 개질되어 하기 일반식을 갖는 하나 이상의 일차 주형을 형성하고:
,
식 중, W 는 His-D-Phe-부분이다. W 단위의 일부로서 히스티딘 아미노산 단위의 존재로 인하여, 이 구현예는 복소환 R4단위를 갖는 B 단위를 함유하며, 이는 입체구조적으로 제한된 수소 결합 B 단위에 관한 B 단위의 측면을 포괄한다. Y 및 Z 단위 및 J 단위가 개질된 이 고리 구조의 변이형들은 하기 열거된 예들에 반영된 본 발명의 한 구현예를 포함한다.
하기는 이러한 입체구조적으로 제한된 주형들의 구현예의 비제한적인 예들이다:
.
본 발명의 다른 구현예는 5-원 고리 MC4 및 MC4 및/또는 MC3 수용체 리간드에 관한 것으로, 예로서 하기 화학식을 갖는 입체구조적으로 제한된 주형을 갖는 리간드로:
,
이를 개질시켜, 하기 수용체 리간드의 하기 비제한적인 예들을 제공한다:
.
하기는 본 발명의 몇몇 구현예의 비제한적인 기재이다. 하기는 입체구조적으로 제한된 MC-4, MC-3 및 MC-4 및 MC-3 수용체 리간드의 연속된 표에 대한 키이다.
하기는 W, Y 및 Z 단위의 위치를 나타내는 입체구조적으로 제한된 고리의 비제한적인 예들이다.
본 발명의 한 구현예는 A-W 고리들에 부착된 3-구아니디노프로필 Y 단위들을 함유하지만, 본 발명의 다른 측면은 3-구아니디노프로필로 하기 Y 단위들을 치환한다. Y 단위들은 하기로 이루어지는 군으로부터 선택된다:
본 발명에 따른 수용체 리간드의 제 1 카테고리는 하기 화학식을 갖는 피롤리딘 스캐폴드를 함유하는 입체구조적으로 제한된 고리들에 관한 것이다:
.
식 중, 별표로 표시된 각 탄소는 임의의 원자배치 (configuration)를 갖는다. 표 I 는 상기 카테고리의 제 1 측면을 함유하는 유사체들의 비제한적인 예에 관한 것으로, 상기 유사체는 하기 화학식을 갖는다:
.
식 중, R, R2, R3, R4및 R9는 표 I 에 정의되었지만, 실시예 1 에 기재된 것과 같은 3-아미노프로필 중간체들도 적합한 수용체 리간드 유사체이며, 본 발명의 이러한 측면의 반복을 나타낸다.
하기는 유사체 1-60을 제조하기위한 합성 경로의 개괄이지만, 피롤리돈 스캐폴드의 다른 구현예들은 이러한 일반 방법을 변경시켜 제조될 수 있다.
시약 및 조건:
(a) (Boc)20, TEA, 0 ℃ 내지 실온;
(b) TMEDA, sec-BuLi, -78 ℃ 내지 -40 ℃; CH2=CHCH2Br, -78 ℃ 내지 실온.
시약 및 조건:
(c) NaH, PhCH2Br (유사체 60-88), NaphCH2Br (유사체 61-120), 0 ℃ 내지 실온.
시약 및 조건:
(d) BH3-THF, H202/NaOH, 실온;
(e) CH3SO2Cl, TEA, 0 ℃ 내지 실온.
시약 및 조건:
(f) NaN3, 70 ℃;
(g) TFA-H20-CH2Cl2, 실온.
시약 및 조건:
(h) Boc-D-Phe(유사체 1, 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50, 58 및 6O), Boc-호모-D-Phe (유사체 2, 9, 16, 23, 30, 37, 44 및 5l), Boc-D-Phe(3-F) (유사체 3, 10, 17, 24, 31, 38, 45 및 52), Boc-D-Phe(4-F) (유사체 4, 11, 18, 25, 32, 39, 46, 53, 57 및 59), Boc-D-Phe(3,5-F) (유사체 5, 12, 19, 26, 33, 40, 47 및 54), Boc-D-Phe(4-Cl) (유사체 6, 13, 20, 27, 34, 41, 48 및 55), Boc-D-Phe(4-OH) (유사체 7, 14, 21, 28, 35, 42, 49 및 56); 1-히드록시벤조트리아졸,N-메틸모르폴린, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드, 실온.
시약 및 조건: (i) TFA-H20-CH2Cl2, 실온.
시약 및 조건:
(j) AcNHCH(CH2Phe)CO2H (유사체 1-7, 29-35, 57 및 58); N-Ac-히스티딘 (유사체 8-14 및 36-42; AcNHCH[CH2Phe(4-Cl)]CO2H (유사체 15-21, 43-49),N-Ac-티로신 (유사체 22-28, 50-56 및 59); AcNHCH(CH2Naph)CO2H (유사체 60); 1-히드록시벤조트리아졸,N-메틸모르폴린, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드, 실온.
시약 및 조건:
(k) H2, Pd/C.
시약 및 조건:
(l) BocNHC(SCH3)=NBoc, HgCl2, 실온.
시약 및 조건:
(m) TFA:CH2Cl2: 아니솔, 실온.
피롤리돈 합성 중간체의 제조
하기는 하기 화학식을 갖는 피롤리돈 스캐폴드 중간체의 제조방법이다:
여기에서 본 실시예의 경우, R9는 2-나프틸 부분이다.
2- S -(3-아지도프로필)-4- R -(나프탈렌-2-일메톡시)-피롤리딘
N -Boc-3- R -히드록시피롤리딘 (1)의 제조, :디-tert-부틸 디카르보네이트 (14.0 g, 63.1 mmol)을 0 ℃ 에서, 디클로로메탄 (58 ml) 중에 용해된 3-R-히드록시피롤리딘 (5.0 g, 57.4 mol) 및 트리에틸아민 (16 mL, 114.8 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 생성 용액이 실온으로 가온되도록 하고, 4 시간 동안 교반하였다. 용액을 그 후 디클로로메탄 (50 mL)으로 희석하고, 1 N HCl 로 2 회 세척하고, 수성 NaHCO3용액으로 2 회 세척하였다. 유기층을 그 후 Na2SO4, 에서 건조시키고, 여과 및 진공 농축하여 목적 생성물 (9.9 g, 92 %)을 백색 고체로서 수득하였으며, 이는 추가의 정제 없이 사용되기에 충분히 순수하였다.
N -Boc-2- S -알릴-4- R -히드록시피롤리딘 (2)의 제조, : N-Boc-3-R-히드록시피롤리딘,1, (3.0 g, 16.0 mmol), 및 TMEDA (6.4 mL, 40.1 mmol)의 용액을 THF (50 mL) 중에 용해시키고, -78 ℃ 로 냉각시켰다. 이 반응 혼합물을 시클로헥산 중의 1.3 Msec-부틸 리튬 (50 mL)의 용액에 교반하며 첨가하였다. 생성된 오렌지색 혼합물이 -40 ℃로 가온되도록 하고, 2.75 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 다시 -78 ℃ 로 냉각시키고, 알릴 브로마이드 (3.1 mL, 35.3 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 4.5 시간 동안 교반하며 서서히 실온으로 가온하였다. 이 반응을 수성 NH4Cl 용액으로 켄칭 (quenching)하고, 에틸 아세테이트 (150 mL)로 추출하였다. 그 후, 유기층을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과 및 진공 농축하였다. 유성 잔류물을 실리카 겔 상에서 정제하여 (CH2Cl2/아세톤, 3:1) 목적 생성물 (2.0 g, 56 %)을 투명한 오일로서 수득하였다.
N -Boc-2- S- 알릴-4- R -(나프탈렌-2-일메톡시)피롤리딘 (3)의 제조:수소화 나트륨 (408 mg, 11.5 mmol)을 0 ℃ 에서 DMF 중의 isN-Boc-2-S-알릴-4-R-히드록시피롤리딘,2, (2.0 g, 8.8 mmol)의 교반 용액에 나누어 첨가하고, 이 반응 혼합물을 20 분 동안 교반하였다. DMF (5 mL) 중의 2-(브로모메틸)나프탈렌 (2.9 g, 13.2 mmol)을 그 후 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응을 NH4Cl 수용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 조합된 유기층을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과 및 진공 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 오일 잔류물을 실리카 겔 (헥산/EtOAc, 6:1) 상에서 정제하여 목적 생성물 (2.7 g, 84 %)을 맑은 오일로서 수득하였다.
N -Boc-2- S -(3-히드록시프로필)-4- R -(나프탈렌-2-일메톡시)피롤리딘 (4)의 제조, :THF (11 mL, 11 mmol) 중의 보란-테트라하이드로푸란 복합체의 1.0 M 용액을 THF (15 mL) 중의N-Boc-2-S-알릴-4-R-(나프탈렌-2-일메톡시)피롤리딘,3, (2.7 g, 7.3 mmol)의 용액에 서서히 첨가하고, 반응 혼합물을 0.5 시간 동안 교반하고, 그 후, H20 (4.1 ml)을 조심스럽게 첨가하고, 3.0 M NaOH (7.3 mL) 및 33 % H202(5.0 mL)를 첨가하였다. 이 혼합물을 2 시간 동안 교반한 후, EtOAc (50 ml)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과 및 진공 농축하여 황색 오일을 수득하였다. 유성성 잔류물을 실리카 겔 상에서 정제하여 (헥산/EtOAc, 1:1) 목적 생성물 (712 mg)을 오일로서 수득하였다.
N -Boc-2- S -(3-메탄술포닐옥시프로필)-4- R -(나프탈렌-2-일메톡시)피롤리딘 (5)의 제조:메탄 술포닐 클로라이드 (0.215 mL, 2.8 mmol)를 0 ℃ 에서 디클로로메탄 (6 mL) 중의N-Boc-2-S-(3-히드록시프로필)-4-R-(나프탈렌-2-일메톡시)피롤리딘,4, (712 mg), 및 트리에틸아민 (0.39 mL, 2.8 mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 0.75 시간 동안 교반하였다. 반응을 포화 NaHCO3수용액으로 켄칭하고 디클로로메탄 (25 mL)으로 2 회 추출하였다. 조합된 유기층을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과 및 진공 농축하여 목적 생성물 (856 mg, 100%)을 오일로서 수득하였으며, 이는 더이상의 정제 없이 사용하기에 충분히 순수하였다.
N -Boc-2- S -(3-아지도프로필)-4- R -(나프탈렌-2-일메톡시)피롤리딘 (6)의 제조:나트륨 아지드 (361 mg, 5.50 mmol)를 DMSO (7 mL) 중의N-Boc-2-S-(3-메탄술포닐옥시프로필)-4-R-(나프탈렌-2-일메톡시)피롤리딘,5, (856 mg, 1.85 mmol)의용액에 첨가하고, 이 반응 혼합물을 70 ℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응을 H20 로 켄칭하고, EtOAc (30 mL)로 추출하였다. 추출물을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과 및 진공 농축하여 오렌지색 오일을 수득하였다. 유성 잔류물을 실리카 겔 상에서 정제하여 (헥산/EtOAc, 3:1) 목적 생성물 (584 mg, 78 %)을 무색의 오일로서 수득하였다.
2- S -(3-아지도프로필)-4- R -(나프탈렌-2-일메톡시)피롤리딘 (7)의 제조:TFA:H20:CH2Cl2(1:0.1:1, 20 mL)을N-Boc-2-S-(3-아지도프로필)-4-R-(나프탈렌-2-일메톡시)피롤리딘,6, (2.85g, 6.95 mmol)가 충전된 둥근바닥 플라스크에 첨가하고, 이 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 진공 농축하여 목적 생성물 (3.0 g, 100 %)을 TFA 염으로서 수득하였다. 조생의 오일을 더 이상의 정제없이 본 발명의 합성 구현예의 중간체로서 제공하였다.
하기 화학식을 갖는 피롤리딘 합성 중간체는:
,
화합물 3 의 제조에 대해 상기 기재된 조건 하에서 2-(브로모메틸)나프탈렌을 벤질 브로마이드로 치환함으로써 제조할 수 있다.
실시예 1
2- S -아세틸아미노- N -{2-[2- S -(3-아미노프로필)-4- R -(나프탈렌-2-일메톡시)-피롤리딘-1-일]-1- R -벤질-2-옥소-에틸}-3-(4-히드록시페닐)프로피온아미드 (11)
2- S - N -( tert -부톡시카르보닐)아미노-1-[2-(3-아지도프로필)-4- R -(나프탈렌-2-일메톡시)-피롤리딘-1-일]-3-페닐프로판-1-온 (8)의 제조:DMF (9.4 mL) 중의 2-S-(3-아지도프로필)-4-R-(나프탈렌-2-일메톡시)피롤리딘 (1.0 g, 2.36 mmol),N-(tert-부톡시카르보닐)-D-페닐알라닌 (625 mg, 2.36 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (641 mg, 4.72 mmol) 및N-메틸모르폴린 (0.8 mL, 7.07 mmol)의 용액에 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드 (506 mg, 2.83 mmol)를 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 1.25 시간 동안 교반하였다. 반응을 포화 NH4Cl 수용액으로 켄칭하고, EtOAc (75 mL)로 추출하였다. 유기층을 H20 (100 mL), 염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 진공 농축하여 갈색 오일을 수득하였다. 조생의 오일 잔류물을 실리카 겔 상에서 정제하여 (헥산/EtOAc, 3:2) 목적 생성물 (986 mg, 75 %)을 백색 고체로서 수득하였다.
2- S -아미노-1-[2-(3-아지도프로필)-4- R -(나프탈렌-2-일메톡시)-피롤리딘-1-일]-3-페닐프로판-1-온 (9)의 제조:2-S-N-(tert-부톡시카르보닐)-아미노-1-[2-(3-아지도프로필)-4-R-(나프탈렌-2-일메톡시)-피롤리딘-1-일]-3-페닐프로판-1-온,8,(986 mg, 1.77 mmol)로 충전된 둥근 바닥 플라스크에 TFA:CH2Cl2:H20 (1:1:0.1, 10 ml)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1.0 시간 동안 교반하였다. 용액을 농축하여 목적 화합물 (1.0 g, 99 %)의 트리플루오로아세트산 염을 투명한 오일로서 수득하였으며, 이는 정제 없이 다음 반응에 사용되기에 충분히 순수하였다.
2- S -아세틸아미노- N -{2-[2- S -(3-아지도프로필)-4- R -(나프탈렌-2-일메톡시)피롤리딘-1-일]-1- R -벤질-2-옥소-에틸}-3-(4-히드록시페닐)프로피온아미드 (10)의 제조:
DMF (8.8 mL) 중의 2-S-아미노-1-[2-(3-아지도프로필)-4-R-(나프탈렌-2-일메톡시)-피롤리딘-1-일]-3-페닐프로판-1-온,9, (1.5 g, 2.63 mmol),N-아세틸-L-티로신 (586 mg, 2.63 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (709 mg, 5.25 mmol) 및N-메틸모르폴린 (0.9 mL, 7.88 mmol) 용액에 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드 (564 mg, 3.15 mmol)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응을 포화 수성 NH4Cl 로 켄칭하고, EtOAc (75 mL)로 2 회 추출하였다. 조합된 유기층을 H20 (80 mL), 염수 (80 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 진공 농축하여 오일을 수득하였다. 조생의 오일을 실리카 겔 상에서 정제하여 (아세톤/CH2Cl2, 3:2) 목적 화합물 (1.03 mg, 60 %)을 백색 고체로서 수득하였다.
2- S -아세틸아미노- N -{2-[2- S -(3-아미노프로필)-4- R -(나프탈렌-2-일메톡시)-피롤리딘-1-일]-1- R -벤질-2-옥소-에틸}-3-(4-히드록시페닐)프로피온아미드 (11)의 제조:메탄올 (5.0 mL) 중의 2-S-아세틸아미노-N-{2-[2-S-(3-아지도-프로필)-4-R-(나프탈렌-2-일메톡시)피롤리딘-1-일]-1-R-벤질-2-옥소-에틸}-3-(4-히드록시-페닐)-프로피온아미드,10, (1.03 g, 1.56 mmol) 및 피리딘 (0.07 mL, 0.78 mmol)의 용액을 아르곤으로 퍼징하고, 10 중량% 의 탄소상 팔라듐 (500 mg)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 수소 분위기 하에서 5 시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응물을 셀라이트 패드를 통해 여과하여 촉매를 제거하고, 여과물을 진공 농축하여 본 발명의 구현예 (871 mg, 88 %)를 백색 고체로서 수득하였다.
이 방법은 피롤리디닐 스캐폴드의 한 반복을 나타내는 3-아미노프로필 유사체를 제조하는데 사용될 수 있다. 이 점에서 수득된 물질은 본 발명의 구아니디노-피롤리딘 유사체의 제조에 직접 사용되기에 충분히 순수하였다.
실시예 2
2- S -아세틸아미노- N -{2-[2- S -(3-구아니디노프로필)-4- R -(나프탈렌-2-일메톡시)-피롤리딘-1-일]-1- R -벤질-2-옥소-에틸]-3-(4-히드록시페닐)프로피온아미드 (13)
2- S -아세틸아미노- N -{1- R -벤질-2-[2- S -(3- N,N' -비스( tert -부톡시카르보닐)구아니디노프로필)-4- R -(나프탈렌-2-일메톡시)-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-3-(4-히드록시페닐)-프로피온아미드 (12)의 제조 :염화수은 (II) (113 mg, 0.24 mmol)을 건조 DMF (2 mL) 중의 2-S-아세틸아미노-N-{2-[2-S-(3-아미노프로필)-4-R-(나프탈렌-2-일메톡시)피롤리딘-1-일]-1-R-벤질-2-옥소-에틸}-3-(4-히드록시페닐)프로피온아미드,11, (125 mg, 0.20 mmol), 1,3-비스(tert-부톡시카르보닐)-2-메틸 티오수도 우레아 (57 mg, 0.2 mmol) 및 트리에틸아민 (0.1 mL, 0.59 mmol)의 용액에 첨가하고, 이 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 후 이 반응 혼합물을 EtOAc 로 희석하고, 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 여과물을 진공 농축하여 조생성물을 오일로서 수득하였다. 조생의 단리물을 실리카 겔 상에서 정제하여 (CH2Cl2/메탄올, 14:1) 목적 생성물 (170 mg, 98 %)을 백색 고체로서 수득하였다.
2- S -아세틸아미노- N -{1- R -벤질-2-[2- S -(3-구아니디노프로필)-4- R -(나프탈렌-2-일메톡시)피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸]-3-(4-히드록시페닐)프로피온아미드 (13)의 제조:TFA:CH2Cl2:아니솔 (40:55:5, 3.0 mL)의 용액을 2-S-아세틸아미노-N-{1-R-벤질-2-[2-S-(3-N,N'-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니디노프로필)-4-R-(나프탈렌-2-일메톡시)피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸]-3-(4-히드록시페닐)프로피온아미드,12, (170mg, 0.19 mmol)로 충전된 둥근바닥 플라스크에 첨가하고, 반응 혼합물을 3.25 시간동안 교반하였다. 그 후, 이 반응 혼합물을 디클로로에탄으로 희석하고, 진공 농축하였다. 조생성물을 역상 예비 HPLC 에 의해 정제하여 표 I 의 제 50 번의 구현예 (57 mg, 44 %)를 백색 분말로서 수득하였다.
본 발명에 따른 수용체 리간드 유사체의 다른 카테고리는 하기 화학식을 갖는 피페리딘 스캐폴드를 함유하는 입체구조적으로 제한된 고리들에 관한 것으로:
,
식 중, 별표로 표시된 각 탄소는 임의의 원자배치를 가질 수 있다. 표 II 는 이 카테고리의 제 1 측면을 함유하는 유사체의 비제한적인 에들에 관한 것으로, 상기 유사체는 하기 화학식을 가지며:
,
식 중, R, R2, R3및 R9는 표 II 에 정의되었다.
하기는 유사체 61-120 을 제조하기 위한 합성 경로의 개괄이지만, 피페리딘 스캐폴드의 기타 구현예들을 이 일반 방법을 변경시켜 제조할 수 있다.
시약 및 조건:
(a) CbzCl, O ℃; CH2=CHCH2MgCl, -78 ℃ 내지 O ℃;
(b) Zn/HOAc.
화합물 1-28 의 경우 R9= 페닐이고, 29-60 의 경우 R9= 2-나프틸이다.
시약 및 조건:
(c) K-셀렉트라이드 (selectride), 1O ℃;
(d) NaH, PhCH2Br (cpds 1-28), NaphCH2Br (유사체 89-120), 0 ℃ 내지 실온.
시약 및 조건:
(e) BH3-THF, H202/NaOH, 0 ℃ 내지 실온.
시약 및 조건:
(f) (BocNH)2C=NH, 디이소프로필 아조디카르복실레이트 Ph3P, 0 ℃ 내지 실온.
시약 및 조건:
(g) H2, Pd/C, 피리딘, 실온.
시약 및 조건:
(h) Fmoc-D-페닐알라닌 (유사체 61, 65, 69, 73, 77, 71, 85, 89, 93, 97, 101, 105, 109, 113 및 57), Fmoc-D-(4-클로로)페닐알라닌 (유사체 62, 66, 70, 74, 78, 82, 86, 90, 94, 98, 102, 106, 110, 114, 및 118), Fmoc-D-(4-플루오로)페닐알라닌 (유사체 63, 67, 71, 75, 79, 83, 87, 91, 95, 99, 103, 107, 111, 115 및 119), Fmoc-D-(3,4-디플루오로)페닐알라닌 (유사체 64, 68, 72, 76, 80, 84, 88, 92, 96, 100, 104, 108, 112, 116 및 120), (i-프로필)2NEt, PyBroP, -20 ℃.
시약 및 조건:
(i) 피페리딘, 실온.
시약 및 조건:
(j) EDCI, HOBt,N-아세틸-L-페닐알라닌 (유사체 61-64, 89-92, 및 117-120),N-아세틸-(2-이미다졸리닐)-L-히스티딘 (유사체 65-68 및 93-96),N-아세틸-L-히스티딘 (유사체 69-72 및 97-100),N-아세틸-L-(4-플루오로)페닐알라닌 (유사체 73-76 및 101-104),N-아세틸-L-티로신 (유사체 77-80 및 105-108),N-아세틸-L-(4-클로로)페닐알라닌 (cpds 81-84 및 109-112),N-아세틸-L-(4-아세틸)티로신 (유사체 85-88 및 113-116).
시약 및 조건: (k) TFA, 실온.
피페리딘 합성 중간체의 제조방법
하기는 하기 화학식을 갖는 피롤리딘 스캐폴드 중간체의 제조방법이며:
본 실시예에서, 식 중 R9는 2-나프틸 부분이다.
N,N' -디- tert -부톡시카르보닐- N" -{3- S -[4- R -(나프탈렌-2-일메톡시)피페리딘-2-일]프로필}구아니딘 (20)
N-Cbz-알릴-2,3-디하이드로-1 H -피리딘-4-온 (14)의 제조:톨루엔 (1 L) 중의 4-메톡시피리딘 (50 mL, 0.492 mol)에 벤질 클로로포르메이트 (70.3 mL, 0.492 mol)를 0 ℃ 에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0 ℃ 에서 30 분 동안 교반한 후, -75 ℃ 로 냉각하고, 알릴 마그네슘 클로라이드 (295.5 mL, 0.591 mol)을 첨가하였다. 이 용액을 -75 ℃ 에서 4 시간 동안 유지하고, 0 ℃ 로 가온되도록 하였으며, 이 온도에서 20% HCl 의 용액을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 유기층을 단리하고, 실리카 겔 상에서 정제하여 목적 생성물을 수득하였다.
N-Cbz-2- S -알릴피페리딘-4-온 (15)의 제조:HOAc (238 mL) 중의 N-Cbz-6-알릴-2,3-디하이드로-1H-피리딘-4-온,14, (34.2 g, 0. 126 mole) 용액에 아연 분말을 실온에서 첨가하였다. 용액을 30 분 동안 환류하고, 실온으로 냉각하고, 셀라이트를 통한 여과에 의해 이 고체를 제거하였다. 중성 생성물에 대한 작업에 의해 생성물을 단리하였다.
N -Cbz-2- S -알릴-4- R -히드록시피페리딘 (16)의 제조:THF (700 mL) 중의N-Cbz-2-S-알릴피페리딘-4-온,15, (34.2 g, 0.125 mol)의 용액에 K-셀렉트리드 (135 mL, 0.150 mol)을 10 ℃ 에서 첨가하였다. 5 분 후, 반응을 물 (60 mL)로 켄칭하였다. 중성 생성물에 대한 작업을 수행하여 실리카 겔 상에서 정화된 목적 물질을 수득하였다.
N -Cbz-2- S -알릴-4- R -(나프탈렌-2-일메톡시)피페리딘 (17)의 제조:DMF (300 mL) 중의N-Cbz-2-S-알릴-4-R-히드록시피페리딘,16, (22.11 g, 0.08 mol)의 용액에 60 % NaH (4.2 g, 0.103 mol)을 0 ℃ 에서 첨가하였다. 30 분 동안 교반한 후, 2-(브로모메틸)-나프탈렌 (21.3 g, 0.096 mol)을 첨가하고, 반응을 24 시간 동안 실온에서 교반하고, 그 후 반응물을 0 ℃ 로 냉각하고, 물을 첨가하여 켄칭하였다. 중성 생성물에 대한 작업 후 실리카 겔 상에서 정제하여 목적 생성물을 수득하였다.
N -Cbz-2- S -(3-히드록시)프로필-4- R -(나프탈렌-2-일메톡시)피페리딘 (18)의 제조:THF (39 mL) 중의N-Cbz-2-S-알릴-4-R-(나프탈렌-2-일메톡시)피페리딘,17, (1.59 g, 3.83 mmol)의 용액에 보란/THF (4.2 mL, 4.221 mmol)을 0 ℃ 에서 첨가하고, 반응물이 30분 동안 실온에서 가온되도록 하였다. 반응을 물로, 그 후 3M NaOH (2.4 mL)로 켄칭한 후, 30 % 과산화수소 (2.4 mL) 로 켄칭하였다. 중성 생성물에 대한 작업 후 실리카 겔 상에서 정제하여 목적 생성물을 수득하였다.
N,N' -디- tert -부톡시카르보닐- N" -[3- S -[4- R -(나프탈렌-2-일메톡시)- N -Cbz-피페리딘-2-일]프로필]구아니딘 (19)의 제조:THF 중의N-Boc-S-(3-히드록시)프로필-4-R-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘 (4.96 g, 11.89 mmol), 트리페닐포스핀 (3.74 g, 14.26 mmol), 및 1,3-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니딘 (3.7 g, 14.27 mmol)의 용액에 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (2.81 mL, 14.27 mmol)를 3 ℃ 이하의 온도에서 첨가하였다. 이 용액을 실온으로 가온되도록 하고, 물을 첨가하여 켄칭하고, 중성 생성물에 대한 작업 후 실리카 겔 상에서 정제하여 목적 생성물을 수득하였다.
N,N' -디- tert -부톡시카르보닐- N" -[3- S -[4-R-(나프탈렌-2-일메톡시)피페리딘-2-일]프로필]구아니딘 (20)의 제조:메탄올 (120 mL)중의N,N'-디-tert-부톡시카르보닐-N"-[3-S-[4-R-(나프탈렌-2-일-메톡시)-N-Cbz-피페리딘-2-일]프로필]구아니딘,19, (9.05 g, 13.43 mmol), 피리딘 (1.06 gm, 13.42 mmol) 및 10% Pd/C (4.5 g)의 현탁액을 실온에서 수소화하였다. 이 고체를 여과에 의해 제거하고, 농축 후 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 정제하여 목적 생성물을 수득하였다.
하기 화학식을 갖는 피페리딘 합성 중간체는:
,
화합물17의 제조에 대해 상기 기재된 것과 같은 조건 하에서 2-(브로모메틸)나프탈렌을 벤질 브로마이드로 치환함으로써 제조될 수 있다
실시예 3
2-아세틸아미노- N -{1-(4-플루오로벤질)-2-[2-(3-구아니디노프로필)-4-(나프탈렌-2-일메톡시)피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-3-(4-히드록시페닐)프로피온아미드 (24)
[2-[2-[3-( N',N" -디- tert -부톡시카르보닐구아니디노)프로필]-4-나프틸렌-2- 일메톡시)피페리딘-일]-1-(4-플루오로벤질)-2-옥소-에틸]카르밤산 9 H -플루오렌-9-일메틸 에스테르 (21)의 제조:디클로로메탄 중의N,N'-디-tert-부톡시카르보닐-N"-[3-S-[4-R-(나프탈렌-2-일-메톡시)피페리딘-2-일]프로필]구아니딘,20, (0.41 g, 0.759 mmol),N-Fmoc-(4-플루오로)페닐알라닌 (0.339 g, 0.836 mmol), 및 디이소프로필에틸아민 (0.529 mL, 3.036 mmol)의 용액에 PyBroP (0.707 g, 1.517 mmol)를 -20 ℃ 에서 첨가하였다. 이 용액을 -20 ℃ 에서 24 시간 동안 유지하고, 그 후 용매를 진공 제거하고, 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 정제하여 목적 생성물을 수득하였다.
N,N' -디- tert -부톡시카르보닐- N" -{3-[1-[2-아미노-3-(4-플루오로페닐)프로피오닐]-4-(나프틸렌-2-일메톡시)피페리딘-2-일]프로필}구아니딘 (22)의 제조:디클로로메탄 중의 [2-[2-[3-(N',N"-디-tert-부톡시카르보닐구아니디노)프로필]-4-나프틸렌-2-일메톡시)피페리딘-1-일]-1-(4-플루오로벤질)-옥소-에틸]카르밤산 9H-플루오렌-9-일-메틸 에스테르, 21, (0.122 g, 0.132 mmol) 및 피페리딘 (0.25 mL)의 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 진공 농축하여 조생성물을 수득하고,이를 실리카겔 상에서 정제하였다.
2-아세틸아미노- N -[2-[2-[3- N',N" -디- tert -부톡시카르보닐구아니디노)프로필]-4-(나프틸렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-일]-1-(4-플루오로벤질)-2-옥소에틸]-3-(4-히드록시페닐)프로피온아미드 (23)의 제조:DMF (2 mL) 중의N,N'-디-tert-부톡시카르보닐-N"-{3-[1-[2-아미노-3-(4-플루오로페닐)프로피오닐]-4-(나프틸렌-2-일메톡시)피페리딘-2-일]프로필}구아니딘,22, (77 mg, 0.109 mmol),N-아세틸 티로신 (29.3 mg, 0.131 mmol) 및 1-히드록시-벤조트리아졸 (31 mg, 0.162 mmol)의 용액에 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드를 첨가하였다. 이 용액을 0 ℃ 에서 2 시간 동안 교반한 후, 에테르 및 수성 중탄산염으로 분배하고, 유기상을 건조하고, 진공 농축하고, 실리카 겔 상에서 정제하여 목적 생성물을 수득하였다.
2-아세틸아미노-{1-(4-플루오로벤질-2-[2-[(3-구아니디노)프로필]-4-(나프틸렌-2-일메톡시)피페리딘-1-일]-2-옥소에틸}-3-(4-히드록시페닐)프로피온아미드 (24)의 제조:디클로로메탄 (2 mL) 중의 2-아세틸아미노-N-[2-[2-[3-N',N"-디-tert-부톡시카르보닐구아니디노)프로필]-4-(나프틸렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-일]-1-(4-플루오로벤질)-2-옥소에틸]-3-(4-히드록시페닐)프로피온아미드,23, (55 mg, 0.06 mmole) 의 용액에 트리플루오로아세트산 (0.3 mL)을 첨가하고, 이 용액을 실온에서 7 시간 동안 교반하도록 하였다. 농축 및 실리카 겔 상에서 정제하여 목적 생성물인, 표 II 의 유사체 107 을 수득하였다.
본 발명에 따른 수용체 리간드 유사체의 다른 카테고리는, 하기 화학식을 갖는 5-케토피페라진 스캐폴드를 함유하는 입체구조적으로 제한된 고리들에 관한 것이다:
.
식 중, 별표로 표시한 탄소들은 임의의 원자배치를 가질 수 있다. 표 III 은 이 카테고리의 제 1 측면을 함유하는 유사체의 비제한적인 예들에 관한 것이며, 상기 유사체는 하기 화학식을 갖는다:
식 중, R, R2, R3, R4및 R9는 표 III 에 정의되었다.
하기는 유사체 121-180 을 제조하기 위한 합성 경로의 개괄이지만, 5-케토피페라진 스캐폴드의 다른 구현예들은 이 일반 방법을 변경하여 제조할 수 있다.
시약 및 조건: (a) 무수 아세트산/피리딘, 실온.
시약 및 조건: (b) O,N-디메틸히드록실아민, HOBt, EDCI,N-메틸모르폴린, DMF, O ℃.
시약 및 조건: (c) LAH, THF, -60 ℃.
시약 및 조건: (d) NaBH(OAC)3, DMF, 0 ℃ 내지 실온.
시약 및 조건: (e) CICH2COCl, Et3N, CH2Cl2, 0 ℃ 내지 실온.
시약 및 조건: (f) TFA/CH2Cl2, 실온.
시약 및 조건: (g) 피리딘, CH2Cl2, 실온.
시약 및 조건: (h)N-Boc-아미노산, EDCI, HOBt, DMF.
시약 및 조건: (i) TFA/CH2Cl2, 실온.
시약 및 조건: (j)N-아세틸-아미노산, EDCI, HOBt, DMF.
시약 및 조건: (k) H2, PtO2, MeOH.
5-케토피페라진 중간체의 제조
하기는 하기 화학식을 갖는 5-케토피페라진 중간체의 제조방법이다:
.
본 실시예에서, 식 중 R9는 2-나프틸메틸 부분이다.
3- S -[4-(2-나프탈렌-2-일에틸)-5-옥소-피페라진-2-일]프로피오니트릴 (31)
2- N -( tert -부톡시카르보닐)아미노-4-시아노부탄산 (25)의 제조:플라스크를N-tert-부톡시카르보닐 글루타민 (24.6 g, 100 mmol), 무수 아세트산 (112 g, 110 mmol) 및 피리딘 (180 mL)으로 충전하였다. 이 혼합물을 18 시간 동안 교반한 후, 진공 농축하였다. 잔류물을 EtOAc 및 물로 분배하고, 유기층을 시트르산 용액, 그 후 포화 NaCl 로 수 회 세척하였다. 유기상을 건조 및 진공 농축하여 목적 생성물을 수득하고, 이는 추가의 정제 없이 사용되었다.
3-시아노-1-(메톡시메틸카르바모일)프로필]카르밤산 tert -부틸 에스테르 (26)의 제조:DMF (150 ml) 중의 2-N-(tert-부톡시카르보닐)아미노-4-시아노부탄산,25, (22.8 g, 100 mmol), O,N-디메톡시-히드록실아민 하이드로클로라이드 (10.6 g, 110 mmol), 히드록시벤조트리아졸 (16.2 g, 120 mmol) 및N-메틸모르폴린 (132 mL, 120 mmol)의 용액을 0 ℃ 로 냉각하고, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (24.9 g, 130 mmol)을 서서히 첨가하였다. 생성 혼합물을 2 시간 동안 0 ℃ 에서 교반하고, 실온에서 가온되도록 하고 추가 2 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 물로 희석하고, 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, EtOAc 중에 재용해시키고, 물로 추출하고, 건조 및 진공 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 디에틸 에테르/헥산과 함께 분쇄하고, 여과에 의해 수집하여 백색 고체를 수득하였다. 이 생성물은 추가의 정제 없이 사용하기에 충분히 순수하였다.
2- S - N -Boc-아미노-4-시아노부티르알데히드 (27)의 제조:500 mL 의 THF 중의 3-시아노-1-(메톡시메틸카르바모일)프로필]카르밤산tert-부틸 에스테르,26,(27.1 g, 100 mmol)의 용액 중에 -30 ℃ 내지 -25 ℃ 에서 LAH (THF 중의 1M 용액 100 mL )를 약 10 분 동안 첨가하고, 그 후 반응물을 -55 ℃ 로 냉각하고, 3 시간 동안 교반을 계속하였다. -60 ℃ 로 냉각시킨 후, 메탄올 중의 시트르산 (1:1 중량비)을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 켄칭 동안 온도를 약 -45 ℃로 유지하였다. 이 혼합물을 그 후 실온으로 가온되도록 하고, EtOAc 및 물로 분배하고, 수상을 다시 EtOAc 로 추출하였다. 유기상을 조합하고, 포화 NaCl로 세척하고, 건조 및 진공 농축하여 조생의 알데히드를 수득하였으며, 이는 추가의 정제 없이 사용하였다.
3- S - N -Boc-아미노-4-(2-나프탈렌-2-일에틸아미노)부틸니트릴 (28)의 제조:조생의 알데히드 2-S-N-Boc-아미노-4-시아노부티르알데히드,27, 를 DMF (200 mL) 중에 용해시키고, 125 ㎖ 의 DMF 중의 2-나프틸에틸 아민 (17.1 g, 100 mmol)의 용액을 첨가하였다. 이 용액을 0 ℃ 로 냉각하고, 나트륨 트리아세톡시하이드라이드 (42.4 g, 200 mmol)을 첨가하였다. 현탁액을 0 ℃ 에서 교반하고, 2 시간 동안 실온으로 가온되도록 하였다. 기체 발생이 중단될 때까지 중탄산나트륨의 포화 수용액을 첨가하였다. 이 용액을 디에틸 에테르로 추출하고, 건조 및 농축하여 조생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 정제하였다.
3- S - N -Boc-아미노-4-[(2-클로로아세틸-2-나프탈렌-2-일에틸)아미노]-부틸니트릴 (29)의 제조:0 ℃ 에서 유지된 디클로로메탄 (500 mL) 중의 3-S-N-Boc-아미노-4-(2-나프탈렌-2-일에틸아미노)부틸니트릴,28, (36.8 g, 100 mmol) 및 트리에틸아민 (27.8 mL, 200 mmole)의 용액에 염화 클로로아세틸 (14.7 g, 130 mmole)을적하하여 첨가하였다. 생성 용액을 추가 한 시간 동안 얼음조 내에 유지하고, 이 용액을 진공 농축하고, 조생의 물질을 실리카 겔 상에서 정제하였다.
3- S -아미노-4-[(2-클로로아세틸-2-나프탈렌-2-일에틸)아미노]부틸니트릴 (30)의 제조:3-S-N-Boc-아미노-4-[(2-클로로아세틸-2-나프탈렌-2-일에틸)아미노]부틸니트릴,29, (44.4 g, 100 mmol), 트리플루오로아세트산 (50 mL), 및 디클로로메탄 (500 mL)의 용액을 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 진공 농축하였다. 조생성물은 추가의 정제 없이 사용될 수 있었다.
3- S -[4-(2-나프탈렌-2-일에틸)-5-옥소-피페라진-2-일]프로피오니트릴 (31)의 제조:3-S-아미노-4-[(2-클로로아세틸-2-나프탈렌-2-일에틸)아미노]-부틸니트릴 트리플루오로아세트산 염,30, (45.8 g, 100 mmol)을 디클로로메탄 1000 mL 중에 취하고 피리딘 (50 mL)을 첨가하였다. 이 용액을 실온에서 24 시간 동안 교반한 후, 진공농축하였다. 생성된 조생성물을 실리카 겔 상에서 정제하여 목적 생성물을 트리플루오로아세트염으로서 수득하였다.
실시예 4
2-아세틸아미노- N -{2-[2-(3-아미노프로필)-4-(2-나프탈렌-2-일에틸)-5-옥소-피페라진-1-일]-1-벤질-옥소-에틸}-3-(4-히드록시페닐)프로피온아미드 (34)
[2-[2-(2-시아노에틸)-4-(2-나프탈렌-2-일에틸)-5-옥소-피페라진-1-일]-1-(4-플루오로벤질)-옥소-에틸]카르밤산 tert -부틸 에스테르 (32)의 제조:DMF (150 mL) 중의 3-S-[4-(2-나프탈렌-2-일에틸)-5-옥소-피페라진-2-일]프로피오니트릴 트리플루오로아세트산 염,31, (42.1 g, 100 mmol), (R)-2-N-(tert-부톡시카르보닐)아미노-3-(4-플루오로페닐)프로판산 (34.0 g, 120 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (16.2 g, 120 mmol), 및N-메틸모르폴린 (132 mL, 120 mmol)의 용액을 0 ℃ 로 냉각하고, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (24.9 g, 130 mmol)를 서서히 첨가하였다. 생성 혼합물을 2 시간 동안 0 ℃ 에서 교반한 후, 실온으로 가온되도록 하고 교반하였다. 반응 용액을 물로 희석하고, 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, EtOAc 중에 재용해시키고, 물로 추출하고, 건조 및 진공 농축하여 백색의 발포 (foaming) 잔류물을 수득하였다.
3-[1-[2-아미노-3-(4-플루오로페닐)프로피오닐]-4-(2-나프탈렌-2-일에틸)-5-옥소-피페라진-2-일]-프로피오니트릴 (33)의 제조:[2-[2-2-시아노에틸)-4-(2-나프탈렌-2-일에틸)-5-옥소-피페라진-1-일]-1-(4-플루오로벤질)-2-옥소-에틸]카르밤산tert- 부틸 에스테르,32, (57.2 g, 100 mmol), 트리플루오로아세트산 (50 mL), 및 디클로로메탄 (500 mL)의 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후 진공 농축하였다. 조생성물을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 포화 중탄산나트륨으로 유기층을 세척하고, 진공농축하였다. 목적 생성물을 94% 수율로 수득하였다.
2-아세틸아미노- N -[2-[2-(2-시아노에틸)-4-(2-나프탈렌-2-일에틸)-5-옥소-피페라진-1-일]-1-(4-플루오로벤질)-2-옥소-에틸]-3-(4-히드록시페닐)-프로피온아미드 (34)의 제조:DMF (150 mL) 중의 3-[1-[2-아미노-3-(4-플루오로페닐)프로피오닐]-4-(2-나프탈렌-2-일에틸)-5-옥소-피페라진-2-일]프로피오니트릴,33, (47.2 g, 100 mmol),N-아세틸-L-티로신 (22.3 g, 120 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (16.2 g, 120 mmol), 및 N-메틸모르폴린 (132 mL, 120 mmol)의 용액을 0 ℃ 로 냉각하고,1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (24.9 g, 130 mmol)을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 0 ℃ 에서 첨가한 후, 실온으로 가온되도록 하고 추가 2 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 물로 희석하고, 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, EtOAc 중에 재용해시키고 물로 추출하고, 건조 및 진공 농축하여 조생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 상에서 정제하였다.
2-아세틸아미노- N -[2-[2-(3-아미노에틸)-4-(2-나프탈렌-2-일에틸)-5-옥소-피페라진-1-일]-1-(4-플루오로벤질)-2-옥소-에틸]-3-(4-히드록시페닐)-프로피온아미드 (35)의 제조:메탄올 (3 mL) 중의 2-아세틸아미노-N-[2-[2-(2-시아노에틸)-4-(2-나프탈렌-2-일에틸)-5-옥소-피페라진-1-일]-1-(4-플루오로벤질)-2-옥소-에틸]-3-(4-히드록시페닐)-프로피온아미드,34, (57 mg) 및 PtO2(20 중량% 인 11 mg) 의 현탁액에 진한 HCl 한 방울을 첨가하였다. 이 용액을 45 psi 에서 1.5 시간 동안 수소화하였다. 촉매를 여과에 의해 제거하고, 여과물을 진공 농축하여 최종 생성물을 수득하였으며, 이를 아세토니트릴:TFA:물을 사용하여 예비 HPLC 로 정제하여 26 mg을 수득하였다. 이는 표 III 의 유사체 167 에 대응하였다.
이 카테고리의 수용체 리간드 유사체의 다른 측면은 하기 화학식을 갖는 5-케토피페라진 스캐폴드를 함유하는 입체구조적으로 제한된 고리들에 관한 것이다:
.
식 중, Y 단위는 구아니디노 부분을 함유한다. 표 III 은 이 카테고리의제 1 측면을 함유하는 유사체의 비제한적인 예들에 관한 것으로, 상기 유사체는 하기 화학식을 갖는다:
.
식 중, R, R2, R3, R4및 R9는 표 IV 에 정의되었다.
하기는 상기 유사체 167인, 실시예 3 에 기재된 화합물과 유사한 방식으로 제조될 수 있는 합성 중간체로 시작하는, 유사체 181-240 의 제조를 위한 합성 경로의 개괄이다.
시약 및 조건: (a) BocNHC(SCH3)=NBoc, HgCl2, 실온.
시약 및 조건: (b) TFA:CH2Cl2, 실온.
실시예 5
2-아세틸아미노- N -[2-[2-(3-구아니디노프로필)-4-(2-나프탈렌-2-일에틸)-5-옥소-피페라진-1-일]-1-(플루오로벤질)-2-옥소-에틸]-3-(4-히드록시페닐)-프로피온아미드 (37)
2-아세틸아미노- N -[2-[2-[3-( N',N" -디-Boc-구아니디노)프로필]-4-(2-나프탈렌-2-일에틸)-5-옥소-피페라진-1-일]-1-(4-플루오로벤질)-2-옥소-에틸]-3-(4-히드록시페닐)프로피온아미드 (36)의 제조:염화 수은 (II) (10.3 mg, 0.038 mmol)을 건조 DMF (2.0 mL) 중의 2-아세틸아미노-N-[2-[2-(3-아미노에틸)-4-(2-나프탈렌-2-일에틸)-5-옥소-피페라진-1-일]-1-(4-플루오로벤질)-2-옥소-에틸]-3-(4-히드록시페닐)프로피온아미드,35, (26 mg, O.038 mmol), 1,3-비스(tert-부톡시카르보닐)-2-메틸-2-티오수도 우레아 (11 mg, 0.038 mmol) 및 트리에틸아민 (21 mL, 0.152 mmol) 의 용액에 첨가하고, 이 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다.이 반응 혼합물을 그 후 EtOAc 로 희석하고, 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 이 여과물을 진공 농축하여 오일로서 조생성물을 수득하였다. 조생의 단리물을 실리카 겔 상에서 정제하여 (CH2Cl2/메탄올, 14:1) 35 mg 의 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
2-아세틸아미노- N -[2-[2-(3-구아니디노프로필)-4-(2-나프탈렌-2-일에틸)-5-옥소-피페라진-1-일]-1-(4-플루오로벤질)-2-옥소-에틸]-3-(4-히드록시페닐)-프로피온아미드 (37)의 제조:2-아세틸아미노-N-[2-[2-[3-(N',N"-디-Boc-구아니디노)프로필]-4-(2-나프탈렌-2-일에틸)-5-옥소-피페라진-1-일]-1-(4-플루오로벤질)-2-옥소-에틸]-3-(4-히드록시페닐)-프로피온아미드,36, (35 mg, 38 mmol), 트리플루오로아세트산 (1 mL) 및 디클로로메탄 (2 mL)을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 이 용액을 진공 농축하고, 조생성물을 실리카 겔 상에서 정제하여 (아세토니트릴:TFA:물) 24 mg (86 % 수율)의 최종 생성물을 수득하였으며, 이는 표 IV 의 유사체 227에 해당하였다.
본 발명에 따른 수용체 리간드 유사체의 다른 카테고리는 하기 화학식을 갖는 3-케토-피페라진 스캐폴드를 함유하는 입체구조적으로 제한된 고리들에 관한 것이다:
.
식 중, 별표로 표시된 탄소는 임의의 원자배치를 가질 수 있다. 표 V 는이 카테고리의 제 1 측면을 함유하는 유사체들의 비제한적인 예들에 관한 것으로, 상기 유사체는 하기 화학식을 갖는다:
.
식 중, R, R2, R3, R4, 및 R9는 표 V 에 정의되었다.
하기는 유사체 241-300의 제조를 위한 합성 경로의 개괄이지만, 피페라진 스캐폴드의 기타 구현예들을 이 일반 방법을 변경하여 제조할 수 있다.
시약 및 조건: (a) EDCI, HOBt, DMF.
시약 및 조건: (b) TFA:CH2Cl2:H20, 실온; (c) 2-니트로술포닐 클로라이드, TEA, CH2Cl2, 0 ℃ 내지 실온.
시약 및 조건: (d) BrCH7CH2Br, K2CO3, DMF; 55 ℃.
시약 및 조건: (e) p-티오페놀, K2CO3, 아세토니트릴; 실온.
시약 및 조건: (f) EDCI, HOBt, DMF.
시약 및 조건: (g) H2:PtO2, MeOH.
3-케토피페라진 중간체의 제조
하기는 하기 화학식을 갖는 5-케토피페라진 중간체의 제조방법이다:
.
이 실시예에서, 식 중 R9는 2-나프틸 부분이다.
2-[3-(3-벤질옥시카르보닐아미노프로필)-2-옥소-피페라진-1-일]-3-나프탈렌-2-일-프로피온산 메틸 에스테르 (42)
2-(5- N -Cbz-아미노-2- N -Boc-아미노-펜타노일아미노)-3-나프탈렌-2-일-프로피온산 메틸 에스테르 (38)의 제조:DMF (150 mL) 중의 1-아미노-3-나프탈렌-2-일 프로피온산 메틸 에스테르 (22.9 g, 100 mmol), 5-벤질옥시카르보닐아미노-2-tert-부톡시카르보닐아미노 펜탄산 (33.6 g, 100 mmol), 히드록시벤조트리아졸 (16.2 g, 120 mmol), 및 N-메틸모르폴린 (132 mL, 120 mmol)의 용액을 0 ℃ 로 냉각하고, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (24.9 g, 13O mmol)을 서서히 첨가하였다. 생성 혼합물을 2 시간 동안 0 ℃ 에서 교반한 후, 추가 2 시간 동안 실온에서 가온되도록 하고 교반하였다. 반응 용액을 물로 희석하고, 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, EtOAc 중에 재용해시키고, 물로 추출하고, 건조 및 진공 농축하여 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 정제하였다.
2-(2-아미노-5- N -Cbz-아미노펜타노일아미노)-3-나프탈렌-2-일-프로피온산 메틸 에스테르 (39)의 제조:2-(5-N-Cbz-아미노-2-N-Boc-아미노펜타노일아미노)-3-나프탈렌-2-일-프로피온산 메틸 에스테르,38, (6.0 g, 10.3 mmol)을 2:1:0.1 부의 디클로로메탄, TFA 및 물로부터 제조된 용액 32 ml 중에 용해시켰다. 이 반응 혼합물을 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 제거하고, 잔류물을 1,2-디클로로메탄으로 처리하고 이를 진공 제거하였다. 이를 수 회 반복하여 9.84 g 의 조생의 잔류물을 수득하였으며, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
2-[5- N -Cbz-아미노-2-(2-니트로-벤젠술포닐아미노)펜타노일아미노]-3-나프탈렌-2-일 프로피온산 메틸 에스테르 (40)의 제조:2-(2-아미노-5-N-Cbz-아미노펜타노일아미노)-3-나프탈렌-2-일-프로피온산 메틸 에스테르,39, 를 디클로로메탄 (200 ml) 중에 용해시키고, 트리에틸아민 (0.5 ml) 및 상기 용액을 얼음조에서 냉각시켰다.o-니트로술포닐 클로라이드 (4.5 g, 20.6 mmol)을 첨가하고, 1 시간 동안 냉각하면서, 그 후 실온에서 6 시간 동안 교반을 계속하였다. 이 반응 혼합물을 1M 시트르산으로 처리하고, 이 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 탄산나트륨의 포화 수용액 및 물로 세척하였다. 조생의 물질을 실리카 상에서 정제하여 (1:2 헥산/에틸 아세테이트) 목적 생성물 (3.6 g)을 수득하였다.
2-[3-(3-벤질옥시카르보닐아미노프로필)-4-(2-니트로-벤젠술포닐)-2-옥소-피페라진-1-일]-3-나프탈렌-2-일-프로피온산 메틸 에스테르 (41)의 제조:DMF (50 mL) 중의 2-[5-벤질옥시카르보닐아미노-2-(2-니트로-벤젠술포닐아미노)-펜타노일아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온산 메틸 에스테르,40, (2.4 g, 3.63 mmol), 디브로모에탄 (3.8 mL, 4.36 mmol), 탄산칼륨 (5.0 g, 36.3 mmol)의 혼합물을 55 ℃ 에서 18 시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 냉각하고, 1M KHS04로 처리하고, 생성된 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조생성물을 실리카 상에서 정제하여 (EtOAc/헥산 혼합물 1:2, 1:1, 100% EtOAc, 그 후 5% MeOH 와 함께 EtOAc 의 순차 용리) 2.76 g 의 목적 생성물을 수득하였다.
2-[3-(3- N -벤질옥시카르보닐아미노프로필)-2-옥소-피페라진-1-일]-3-나프탈렌-2-일-프로피온산 메틸 에스테르 (42)의 제조:아세토니트릴 (10 ml) 중의 2-[3-(3-벤질옥시카르보닐-아미노-프로필)-4-(2-니트로-벤젠술포닐)-2-옥소-피페라진-1-일]-3-나프탈렌-2-일-프로피온산 메틸 에스테르,41, (1.9 g, 2.8 mmol), p-티오페놀 (1.6 g, 12.4 mmol) 및 K2CO3(2.3 g, 16.6 mmol)의 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 농축하고, 생성된 잔류물을 1 M HCl(10 ml) 로 처리하였다. 수상을 EtOAc 으로 추출하고, 실리카 상에서 정제하여 (EtOAc/헥산 혼합물 1:1, 100% EtOAc, 그 후 5% MeOH와 함께 EtOAc 의 순차 용리) 2.58 g 의 목적 생성물을 수득하였다.
하기 화학식을 갖는 3-케토피페라진 중간체는:
,
상기 기재된 화합물 38 의 합성에서 1-아미노-3-나프탈렌-2-일-프로피온산 메틸 에스테르를 페닐알라닌 메틸 에스테르로 치환함으로써 제조할 수 있다.
실시예 6
2-[4-[2-[2-아세틸아미노-3-(4-히드록시페닐)-프로피오닐아미노]-3-(4-플루오로페닐)프로피오닐]-3-(3-아미노프로필)-2-옥소-피페라진-1-일]- N -메틸-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 (44)
2-[4-[2[2-아세틸아미노-3-(4-히드록시페닐)프로피오닐아미노]-3-(4-플루오로페닐)프로피오닐]-3-(3- N -Cbz-아미노프로필)-2-옥소-피페라진-1-일]-3-나프탈렌-2-일-프로피온산 메틸 에스테르 (43)의 제조:DMF (150 mL) 중의 2-[3-(3-N-Cbz-아미노프로필)-2-옥소-피페라진-1-일]-3-나프탈렌-2-일-프로피온산 메틸 에스테르,42, (50.4 g, 100 mmol), 2-[2-아세틸아미노-3-(4-히드록시페닐)-프로피오닐아미노]-3-(4-플루오로페닐)프로피온산 (38.8 g, 100 mmol), 히드록시벤조트리아졸(16.2 g, 120 mmol), 및 N-메틸모르폴린 (132 mL, 120 mmol)의 용액을 0 ℃ 로 냉각하고, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (24.9 g, 130 mmol)ㄹ,ㄹ 서서히 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 2 시간 동안 0 ℃ 에서 교반한 후, 실온에서 추가로 2 시간 동안 가온되도록 하고, 교반하였다. 반응 용액을 물로 희석하고 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, EtOAc 중에 재용해시키고, 물로 추출하고, 건조 및 진공 농축하여 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 정제하였다.
2-[4-[2-[2-아세틸아미노-3-(4-히드록시페닐)프로피오닐아미노]-3-(4-플루오로페닐)프로피오닐]-3-(3-아미노프로필)-2-옥소-피페라진-1-일]-3-나프탈렌-2-일프로피온산 메틸 에스테르 (44)의 제조:2-[4-[2-[2-아세틸아미노-3-(4-히드록시페닐)프로피오닐아미노]-3-(4-플루오로페닐)프로피오닐]-3-(3-N-Cbz-아미노프로필)-2-옥소-피페라진-1-일]-3-나프탈렌-2-일-프로피온산 메틸 에스테르,43, (8.74 g, 10 mmol) 의 용액을 메탄올 (100 ml) 중에 현탁하고, 40 psi 에서 10% Pd/C 존재 하에 16 시간 동안 수소화하였다. 용액을 여과하여 촉매를 제거하고, 조생성물을 0.1 % TFA 와 함께 수 중의 아세토니트릴의 선형 구배를 사용하여 예비 HPLC 로 정제하여 표 V 의 유사체 287 에 해당하는 목적 생성물을 수득하였다.
이 카테고리의 수용체 리간드 유사체의 다른 반복은 하기 화학식을 갖는 유사체에 관한 것이다:
식 중, R, R2, R4및 R9는 표 VI 에 기재하였다.
하기는 유사체 301-360 의 제조를 위한 합성 경로의 개괄이지만, 3-케토피페라진 스캐폴드의 다른 구현예들을 이 일반 방법을 변경시켜 제조할 수 있다.
시약 및 조건: (h) BocNHC(SCH3)=NBoc, HgCl2, 실온.
시약 및 조건: (i) TFA:CH2Cl2, 실온;
실시예 7
2-[4-[2-[2-아세틸아미노-3-(4-히드록시페닐)프로피오닐아미노]-3-(4-플루오로페닐)프로피오닐]-3-(3-구아니디노프로필)-2-옥소-피페라진-1-일-프로피온산 메틸 에스테르 (46)
2-[4-[2-[2-아세틸아미노-3-(4-히드록시페닐)프로피오닐아미노]-3-(4-플루오로페닐)프로피오닐]-3-(3- N,N' -비스( tert -부톡시카르보닐)구아니디노프로필)-2-옥소-피페라진-1-일-프로피온산 메틸 에스테르 (45)의 제조:염화 수은 (II) (5.7 g, 12 mmol)을 건조 DMF (100.0 mL) 중의 2-[4-[2-[2-아세틸아미노-3-(4-히드록시페닐)프로피오닐아미노]-3-(4-플루오로페닐)프로피오닐]-3-(3-아미노프로필)-2-옥소-피페라진-1-일l-3-나프탈렌-2-일-프로피온산 메틸 에스테르,44, (7.4, 10 mmol), 1,3-비스(tert-부톡시카르보닐)-2-메틸-2-티오수도 우레아 (2.9 g, 10 mmol) 및 트리에틸아민 (4.2 mL, 30 mmol)의 용액에 첨가하고, 이 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 1.0 시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 EtOAc로 희석한 후, 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 여과물을 진공 농축하여 조생성물을 수득하였다. 조생의 단리물을 실리카 겔 상에서 정제하여 (CH2Cl2/메탄올, 14:1) 목적 생성물을 수득하였다.
2-[4-[2-[2-아세틸아미노-3-(4-히드록시페닐)프로피오닐아미노]-3-(4-플루오로페닐)프로피오닐]-3-(3-구아니디노프로필)-2-옥소-피페라진-1-일-프로피온산 메틸 에스테르 (46)의 제조:2-[4-[2-[2-아세틸아미노-3-(4-히드록시페닐)프로피오닐아미노]-3-(4-플루오로페닐)프로피오닐]-3-(3-N,N'-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니디노프로필)-2-옥소-피페라진-1-일-프로피온산 메틸 에스테르,45, (10.4 g, 10 mmol), 트리플루오로아세트산 (5 m.L) 및 디클로로메탄 (50 mL)을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 진공 농축하였다. 조생성물을 디클로로메탄 중에 용해시키고유기층을 포화 중탄산 나트륨으로 세척하고, 건조 및 진공 농축하여 목적 생성물을 수득하였다.
이 카테고리의 다른 반복은 R10이 -CONH2단위인 유사체에 관한 것으로, 이는 하기 화학식을 갖는 수용체 리간드를 제공한다:
.
식 중, R, R2, R3, R4, 및 R9는 표 VII 에 정의되었거나, 또는 하기 식을 갖는 수용체 리간드이다:
.
식 중, R, R2, R3, R4, 및 R9는 표 VIII 에 정의되었다.
하기는 유사체 361-420 의 제조를 위한 합성 경로의 개괄이다. 하기 방법에서 R9는 2-나프틸메틸이지만, 이 피페라진 스캐폴드의 기타 구현예들은 이 일반 방법을 변경하여 제조할 수 있다. 예로서, 화합물 38 의 합성에서 1-아미노-3-나프탈렌-2-일 프로피온산을 페닐알라닌으로 치환하는 경우, R9가 벤질인 유사체이다.
시약 및 조건: (a) LiOH, 0 ℃.
시약 및 조건: (b) NH2CH3, PyBOP, 실온.
시약 및 조건: (c) TFA/CH2Cl2, 실온.
시약 및 조건: (d) HOBt, EDCI, N-메틸모르폴린, DMF, 0 ℃
시약 및 조건: (e) H2, 10% Pd/C; MeOH.
실시예 8
2-4-[2-[2-아세틸아미노-3-(4-히드록시페닐)프로피오닐아미노]-3-(4-플루오로페닐)프로피오닐]-3-(3-아미노프로필)-2-옥소-피페라진-1-일]- N -메틸-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 (51)
2-{3-( N -Cbz-아미노프로필)-4-[2- N -Boc-아미노-3-(4-플루오로페닐)-프로피오닐-2-옥소-피페라진-1-일)-3-나프탈렌-2-일 프로피온산 (47)의 제조:THF (15 ml) 중의 2-[5-N-Cbz-아미노-2-(2-N-Boc-아미노)펜타노일아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온산 메틸 에스테르 (0.755 g, 1 mmol)의 혼합물을 얼음조에서 냉각하고, 수 (7.5 ml) 중의 LiOH (0.12 g, 5 mmol) 용액으로 처리하였다. 이 용액을 1 시간 동안 0 ℃ 에서 교반한 후 실온으로 가온되도록 하고 추가로 3 시간 동안 교반하였다. 반응물을 그 후 물 (30 ml)로 희석하고, 얼음조 중에서 냉각하고 1M HCl 로 pH 3-4 로 산성화하였다. 생성된 용액을 EtOAc 로 추출하였다. 유기상을 건조 및 진공 농축하여 0.58 g (75%) 의 목적 생성물을 추출하였다.
{3-[1-[2- N -Boc-아미노(4-플루오로페닐)프로피오닐]-4-(1-메틸카르바모일-2-나프탈렌-2-일에틸)-3-옥소-피페라진-2-일]프로필}-카르밤산 벤질 에스테르 (48)의 제조:DMF (15 ml) 중의 2-{3-(N-Cbz-아미노프로필)-4-[2-N-Boc-아미노-3-(4-플루오로페닐)-프로피오닐-2-옥소-피페라진-1-일)-3-나프탈렌-2-일 프로피온산,47, (0.6 g, 0.77 mmol), 2 M 메틸아민 (3 ml)의 혼합물에 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-피롤리디놀-포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyBOP) (0.6 g, 1.15 mmol)을 첨가하였다. 이 용액을 18 시간 동안 교반한 후, 물 (80 ml)로 희석하고, 이용액을 EtOAc 로 추출하였다. 유기상을 건조 및 진공 농축하고, 생성된 조생성물을 실리카 겔 상에서 정제하여 (EtOAc/헥산 1:3, 그 후, 1:1 및 EtOAc 중 10% 메탄올) 0.56g 의 목적 생성물을 수득하였다.
{3-[1-[2-아미노-3-(4-플루오로페닐)프로피오닐]-4-(1-메틸카르바모일-2-나프티알렌-2-일에틸)-3-옥소-피페라진-2-일]프로필}-카르밤산 벤질 에스테르 (49)의 제조:{3-[1-[2-N-Boc-아미노-3-(4-플루오로페닐)프로피오닐]-4-(1-메틸카르바모일-2-나프탈렌-2-일에틸)-3-옥소-피페라진-2-일]프로필}-카르밤산 벤질 에스테르,48, 트리플루오로아세트산 (50 mL), 및 디클로로메탄 (500 mL)의 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 진공 농축하였다. 조생성물을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 유기층을 포화 중탄산나트륨으로 세척하고, 건조 및 진공 농축하여 목적 생성물을 수득하였다.
{3-[1-[2-[2-아세틸아미노-2-(4-히드록시페닐)-2-아세틸아미노]-3-(4-플루오로페닐프로피오닐]-4-(1-메틸카르바모일-2-나프틸렌-2-일에틸)-3-옥소-피페라진-2-일]프로필}-카르밤산 벤질 에스테르 (50)의 제조:DMF (150 mL) 중의 {3-[1-[2-아미노-3-(4-플루오로페닐)프로피오닐]-4-(1-메틸카르바모일-2-나프티알렌-2-일에틸)-3-옥소-피페라진-2-일]프로필}-카르밤산 벤질 에스테르,49, (66.8 g, 100 mmol), N-아세틸-L-티로신 (26.8 g, 120 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (16.2 g, 120 mmol), 및 N-메틸모르폴린 (132 mL, 120 mmol)을 0 ℃ 로 냉각시키고, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (24.9 g, 130 mmol)를 서서히 첨가하였다.생성 혼합물을 0 ℃ 에서 2 시간 동안 교반한 후, 추가로 2 시간 동안 실온으로 가온되도록 하고, 교반하였다. 반응 용액을 물로 희석하고, 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, EtOAc 중에 재용해시키고, 물로 추출하고, 건조 및 진공농축하여 목적 화합물을 수득하였다.
2-4-[2-[2-아세틸아미노-3-(4-히드록시페닐)프로피오닐아미노]-3-(4-플루오로페닐)프로피오닐]-3-(3-아미노프로필)-2-옥소-피페라진-1-일]- N -메틸-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 (51)의 제조:{3-[1-[2-[2-아세틸아미노-2-(4-히드록시페닐)-2-아세틸아미노]-3-(4-플루오로페닐프로피오닐]-4-(1-메틸카르바모일-2-나프틸렌-2-일에틸)-옥소-피페라진-2-일]프로필}-카르밤산 벤질 에스테르,50, (8.59 g, 10 mmol)를 메탄올 (100 ml) 중에 현탁하고, 40 psi 에서 16 시간 동안 10% Pd/C 존재 하에 수소화하였다. 이 용액을 여과하여 촉매를 제거하고, 조생성물을 0.1 % TFA 와 함께 수 중의 아세토니트릴의 선형구배를 사용하여 예비 HPLC 상에서 정제하여, 목적 생성물인, 수용체 리간드 유사체 457을 수득하였다.
표 VIII 에서 예시된 본 발명의 수용체 리간드인, 유사체 421-480 은 구아니디노프로필 부분을 함유한다. 이들 유사체는 화합물35을 화합물37로 전환시키기 위해 상기 기재된 방법을 개질함으로써 적절하게 제조할 수 있다.
본 발명의 다른 측면은 하기 화학식을 갖는 3-케토피페라진 수용체 리간드에관한 것이다:
식 중, R, R2, R4, R9및 R17는 하기 표 IX 에 정의되었다.
하기는 유사체 481-536 의 제조를 위한 합성 경로의 개괄이지만, R17이 에틸, 프로필 등인 3-케토피페라진 스캐폴드의 다른 구현예들은 이 일반 방법을 변경하여 제조할 수 있다.
시약 및 조건 (a): TBDMSCl, DMF; 0 ℃ 내지 실온.
시약 및 조건 (b): 2-니트로벤질술포닐 클로라이드, K2CO3, DME, 0 ℃ 내지 실온.
시약 및 조건: (c) HOBt, EDCI, N-메틸모르폴린, DMF, O ℃.
시약 및 조건: (d) BrCH2CH2Br, K2CO3, DMF; 55 ℃.
시약 및 조건: (e) LiOH, 0 ℃.
시약 및 조건: (f) NH2CH3, PyBOP, 실온.
시약 및 조건: (g) p-티오페놀, K2CO3, 아세토니트릴; 실온.
시약 및 조건: (h) (Boc)20, TEA, DCM, 실온.
시약 및 조건: (i) 테트라부틸암모늄 플루오라이드, 물, 실온.
시약 및 조건: (j) Ac20, 피리딘, DMAP, DCM, 실온.
시약 및 조건: (k) TFA, DCM, 실온.
시약 및 조건: (l) HOBt, EDCI, N-메틸모르폴린, DMF, 0 ℃.
시약 및 조건: (m) TFA, DCM, 실온.
시약 및 조건: (n) HOBt, EDCI, N-메틸모르폴린, DMF, 0 ℃.
3-케토피페라진 중간체의 제조
하기는 하기 화학식을 갖는 3-케토피페라진 중간체를 제조하기 위한 방법이다:
2-{3-[2-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)에틸]-2-옥소-피페라진-1-일}-N-메틸-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 (58)
2-아미노-4-( tert -부틸디메틸실라닐옥시)부티르산 (52)의 제조:이미다졸 (20.4 g, 300 mmol) 을 DMF (100 mL) 중의 호모세린 (11.9 g, 100 mmol)에 첨가하고, 이 용액을 15 분 동안 교반한 후, 0 ℃ 로 냉각하였다.tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (13.7 g, 91 mmol)를 첨가하고, 이 혼합물을 0 ℃ 에서 10 분 동안 교반하고, 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (3 L) 에 부어넣고, 생성된 고체를 여과에 의해 수집하였다. 단리된 생성물을 건조하고, 추가의 정제 없이 사용하였다.
4-( tert -부틸디메틸실라닐옥시)-2-(2-니트로벤젠술포닐아미노)부티르산 (53)의 제조:2-아미노-4-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)부티르산,52, (23.3 g, 10 mmol)을 1,2-디메톡시에탄 (800 mL), 물 (800 mL) 및 K2CO3(20.7 g, 150 mmol)의 혼합물 중에 용해시키고, 생성된 용액을 0 ℃ 로 냉각하였다. 15 분 후, 2-니트로벤질술포닐 클로라이드 (26.6 g, 120 mmol)를 첨가하고, 냉각조를 제거하고, 이 혼합물을 18 시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 1N HCl 로 pH 3 내지 4 로 산성화하고, 이 용액을 EtOAc로 수 회 추출하였다. 조합된 유기층을 건조하고 진공 농축하고, 조생성물을 실리카 겔 상에서 정제하여 19.3 g (46%) 의 목적 생성물을 수득하였다.
2-[4-( tert -부틸디메틸실라닐옥시)-2-(2-니트로벤젠술포닐아미노)부티릴아미노]-3-나프탈렌-2-일 프로피온산 메틸 에스테르 (54)의 제조:DMF (150 mL) 중의 4-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)-2-(2-니트로벤젠술포닐아미노)부티르산,53, (41.9 g, 100 mmol), 2-아미노-3-나프탈렌-2-일 프로피온산 메틸 에스테르 (41.9 g, 100 mmol), 2-아미노-3-나프탈렌-2-일 프로피온산 메틸 에스테르 (22.9 g, 100 mmol), 히드록시벤조트리아졸 (16.2 g, 120 mmol), 및 N-메틸모르폴린 (132 mL, 120 mmol)의 용액을 O ℃ 로 냉각하고, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (24.9 g, 130 mmol)를 서서히 첨가하였다. 생성 혼합물을 2 시간 동안 0 ℃ 에서 교반한 후, 2 시간 동안 실온으로 가온되도록 하고, 교반하였다. 반응 용액을 물로 희석하고, 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, EtOAc 중에 재용해시키고, 물로 추출하고, 건조 및 진공농축하여 조생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 정제하여 34.7 g (55 %)을 수득하였다.
2-[3-[2-( tert -부틸디메틸실라닐옥시)에틸]-4-(2-니트로벤젠-술포닐)-2-옥소-피페리진-1-일]-3-나프탈렌-2-일 프로피온산 메틸 에스테르 (55)의 제조:DMF (500 ml) 중의 2-[4-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)-2-(2-니트로벤젠술포닐아미노)-부티릴아미노]-3-나프탈렌-2-일 프로피온산 메틸 에스테르,54, (63 g, 100 mmol), 1,2-디브로모에탄 (10.3 mL, 120 mmol), 탄산칼륨 (138 g, 1 mol)의 혼합물을 55 ℃ 에서 18 시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1M KHS04로 처리하고, 생성된 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조생성물을 실리카 상에서 정제하여 (EtOAc/헥산 혼합물 1:2, 1:1, 100 % EtOAc, 그 후 5 % MeOH와 함께 EtOAc 로 순차용리) 50.8 g (77%) 의 목적 생성물을 수득하였다.
2-[3-[2- tert -부틸디메틸실라닐옥시)에틸]-4-(2-니트로벤젠술포닐)-2-옥소-피페라진-1-일]-3-나프탈렌-2-일 프로피온산 (56)의 제조:THF (1000 mL) 중의 2-[3-[2-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)에틸]-4-(2-니트로벤젠술포닐)-옥소-피페리진-1-일]-3-나프탈렌-2-일 프로피온산 메틸 에스테르,55, (65.6 g, 100 mmol) 의 혼합물을 얼음 조에서 냉각시키고, 수 (750 mL) 중의 LiOH (21 g, 500 mmol)로 처리하였다. 이 용액을 0 ℃ 에서 1 시간 동안 교반한 후, 추가로 3 시간 동안 실온으로 가온되도록 하고 교반하였다. 반응물을 그 후 물 (3 L)로 희석하고, 얼음조에서 냉각시키고, 1M HCl 로 pH 3-4 로 산성화하였다. 생성 용액을 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 건조 및 진공농축하여 48.2 g (75%) 의 목적 생성물을 수득하였다.
2-[3-[2-( tert -부틸디메틸실라닐옥시)에틸]-4-(2-니트로벤젠술포닐)-2-옥소-피페라진-1-일]- N -메틸-3-나프탈렌-2-일 프로피온아미드 (57)의 제조:DMF (200 mL) 중의 2-[3-[2-tert-부틸디메틸실라닐옥시)에틸]-4-(2-니트로벤젠-술포닐)-2-옥소-피페라진-1-일]-3-나프탈렌-2-일 프로피온산,56, (6.4 g, 10 mmol), 2 M 메틸아민 (40 ml)의 혼합물에 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-피롤리디놀-포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyBOP) (7.8 g, 15 mmol)을 첨가하였다. 이 용액을 18 시간 동안 교반한 후, 물 (500 mL) 로 희석하고, 이 용액을 EtOAc 로 추출하였다. 유기상을 건조하고, 진공 농축하고, 생성된 조생성물을 실리카 겔 상에서 정제하여 (EtOAc/헥산 1:3, 그 후 1:1 및 EtOAc 중 10% 메탄올) 목적 생성물을 수득하였다.
2-{3-[2-( tert -부틸디메틸실라닐옥시)에틸]-2-옥소-피페라진-1-일}- N -메틸-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 (58)의 제조:2-[3-[2-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)에틸]-4-(2-니트로벤젠-술포닐)-2-옥소-피페라진-1-일]-N-메틸-3-나프탈렌-2-일 프로피온아미드,57, (6.5 g, 10 mmol), 트리플루오로아세트산 (5 mL), 및 디클로로메탄 (50 mL)의 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 진공 농축하였다.조생성물을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 유기층을 포화 중탄산나트륨으로 세척하고, 건조하고, 진공 농축하여 목적 생성물을 수득하였다.
실시예 9
아세트산-2-[1-{2-[2-아세틸아미노-3-(히드록시페닐)프로피오닐아미노]-3-(4-플루오로페닐)프로피오닐}-4-(1-메틸카르바모일-2-나프탈렌-2-일에틸)-피페라진-2-일]에틸 에스테르
2-[2-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)에틸]-4-(1-메틸카르바모일-2-나프탈렌-2-일에틸)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (59)의 제조:디-tert-부틸 디카르보네이트 (26.2 g, 120 mmol)를 0 ℃ 에서 디클로로메탄 (150 mL) 중에 용해된 2-{3-[2-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)에틸]-2-옥소-피페라진-1-일}-N-메틸-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드,58, (45.5 g, 100 mol) 및 트리에틸아민 (32 mL, 230 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 4 시간 동안 실온으로 가온되도록 하고, 교반하였다. 이 용액을 그 후 디클로로메탄 (100 mL) 으로 희석하고, 1 N HCl 로 2 회 및 NaHCO3수용액으로 2 회 세척하였다. 유기층을 그 후 Na2SO4에서 건조시키고, 여과 및 진공 농축하여 목적 생성물을 수득하였으며, 이는 정제 없이 사용하기에 충분한 정도로 순수하였다.
2-(2-히드록시에틸)-4-(1-메틸카르바모일-2-나프탈렌-2-일에틸)피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (60)의 제조:2-[2-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)에틸]-4-(1-메틸카르바모일-2-나프탈렌-2-일에틸)-피페라진-1-카르복실산tert-부틸에스테르,59, (15.9 g, 23.5 mmol) 및 1 M 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (40 mL) 의 용액을 24 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실리카 겔 패드를 통해 여과하고, 이 여과물을 진공 농축하고, 생성된 조생성물을 실리카 겔 상에서 정제하여 (EtOAc/헥산 1:2, 1:1, 그 후 EtOAc 중의 5% 메탄올) 목적 생성물을 수득하였다.
2-(2-아세톡시에틸)-4-(1-메틸카르바모일-2-나프탈렌-2-일에틸)-피페라진-1-카르복실산 tert -부틸 에스테르 (61)의 제조:디클로로메탄 (50 mL) 중의 2-(2-히드록시에틸)-4-(1-메틸카르바모일-2-나프탈렌-2-일에틸)피페라진-1-카르복실산tert-부틸 에스테르,60, (4.4 g, 10 mmol), 무수 아세트산 (13 mL), 피리딘 (1 mL) 및N,N-디메틸아미노피리딘 (0.25 g)의 용액을 1.5 시간 동안 교반하였다. 이 용액을 그 후 물 및 1M HCl 로 추출하였다. 유기상을 건조, 진공 농축하고, 생성된 조생성물을 실리카 겔 상에서 정제하여 (EtOAc/헥산 1:3 그 후 1: 1) 목적 생성물을 수득하였다.
아세트산 2-[4-(1-메틸카르바모일-2-나프탈렌-2-일에틸-피페라진-2-일] 에틸 에스테르 (62):2-(2-아세톡시에틸)-4-(1-메틸카르바모일-2-나프탈렌-2-일에틸)-피페라진1-카르복실산tert-부틸 에스테르,61, (4.8 g, 10 mmol), 트리플루오로아세트산 (5 mL), 및 디클로로메탄 (50 mL)을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 진공농축하였다. 조생성물을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 포화 중탄산나트륨으로 유기층을 세척하고, 건조 및 진공 농축하여 목적 생성물을 수득하였다.
아세트산-2-[1-(2-N-Boc-아미노-3-(4-플루오로페닐)프로피오닐)-4-(1-메틸카르바모일-2-나프탈렌-2-일에틸)피페라진-2-일]-에틸 에스테르 (63)의 제조:DMF (150 mL) 중의 아세트산 2-[4-(1-메틸카르바모일-2-나프탈렌-2-일에틸-피페라진-2-일] 에틸 에스테르,62, (38.3 g, 100 mmol), 히드록시벤조트리아졸 (16.2 g, 120 mmol) 및 N-메틸모르폴린 (132 mL, 120 mmol)의 용액을 0 ℃ 로 냉각하고, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (24.9 g, 130 mmol)을 서서히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2 시간 동안 0 ℃에서 교반한 후, 추가의 2 시간 동안 실온에서 가온되도록 하고 교반하였다. 반응 용액을 물로 희석하고, 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, EtOAc 중에 재용해시키고, 물로 추출하고, 건조 및 진공농축하여 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 정제하였다.
아세트산 2-{1-[2-아미노-3-(4-플루오로페닐)프로피오닐]-4-(1-메틸카르바모일-2-나프탈렌-2-일에틸)피페라진-2-일}-에틸 에스테르 (64)의 제조:(6.3 g, 10 mmol), 트리플루오로아세트산 (5 mL), 및 디클로로메탄 (50 mL)을 2 시간 동안 실온에서 교반한 후, 진공농축하였다. 조생성물을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 유기층을 포화 중탄산 나트륨으로 세척하고, 진공 농축하여 목적 생성물을 수득하였다.
아세트산 2-[1-{2-[2-아세틸아미노-3-(히드록시페닐)프로피오닐아미노]-3-(4-플루오로페닐)프로피오닐}-4-(1-메틸카르바모일-2-나프탈렌-2-일에틸)-피페라진-2-일]에틸 에스테르 (65)의 제조:DMF (150 mL) 중의 아세트산 2-{1-[2-아미노-3-(4-플루오로페닐)프로피오닐]-4-(1-메틸카르바모일-2-나프탈렌-2-일에틸)피페라진-2-일]-에틸 에스테르,64, (54.9 g, 100 mmol), 히드록시벤조트리아졸 (16.2 g,120 mmol), 및 N-메틸모르폴린 (132 mL, 120 mmol)의 용액을 0 ℃ 로 냉각하고, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (24.9 g, 130 mmol)를 서서히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하고, 추가의 2 시간 동안 가온되도록 하고, 교반하였다. 반응 용액을 물로 희석하고, 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, EtOAc 중에 재용해시키고, 물로 추출하고, 건조 및 진공농축하여 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 정제하였다.
이 카테고리의 다른 반복 및 본 발명의 측면의 반복은, R15가 -NH2또는 -OH를 함유하는 Y 단위에 관한 것으로, 하기 화학식을 갖는 수용체 리간드를 포괄한다:
.
식 중, R, R2, R3, 및 R9는 하기 표 X 에 정의하였다.
하기는 유사체 537-596 을 제조하기위한 합성 경로의 개괄이지만, 3-케토피페라진 스캐폴드의 다른 구현예들, 예로서 3-히드록시프로필 유사체 등은 이러한 일반 방법을 변경시켜 제조될 수 있다.
시약 및 조건: (a) NaOCH3/CH30H
실시예 10
2-[4-[2-[2-아세틸아미노-3-(4-히드록시페닐)프로피오닐아미노]-3-(4-플루오로페닐)프로피오닐]-3-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]- N -메틸-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 (66)의 제조:메탄올 (50 mL) 중의 아세트산 2-[1-{2-[2-아세틸아미노-3-(히드록시페닐)-프로피오닐아미노]-3-(4-플루오로페닐)프로피오닐}-4-(1-메틸카르바모일-2-나프탈렌-2-일에틸)-피페라진-2-일]에틸 에스테르,65, (7.5 g, 10 mmol)의 용액에 신선하게 준비된 NaOCH3(0.55 g, 10.1 mmol)을 첨가하고, 이 용액을 하룻밤 동안 교반하였다. 이 용액을 진공 건조하고, 생성 잔류물을 디클로로메탄 및 물로 분배하고, 유기층을 건조 및 진공 농축하여 목적 생성물을 수득하였다.
본 발명에 따른 수용체 리간드 유사체의 다른 카테고리는 하기 식을 갖는 입체구조적으로 제한된 고리를 함유하는 2,5-치환된 3-케토피페라진에 관한 것이다:
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식 중, 별표로 표시된 탄소 원자는 임의의 원자배치를 가질 수 있다. 표 X 는 이 카테고리의 유사체의 한 측면의 비제한적인 예들에 관한 것이며, 상기 유사체들은 하기 화학식을 갖는다:
식 중, R, R2, 및 R9는 표 XI에 정의하였다.
하기는 유사체 597-656을 제조하기 위한 합성 경로의 개괄이지만, 3-케토피페라진 스캐폴드의 다른 구현예들은 이러한 일반 방법을 변경시켜 제조될 수 있다.
시약 및 조건: (a) 0,N-디메틸히드록실아민, HOBt, EDCI,N-메틸모르폴린, DMF, 0 ℃.
시약 및 조건: (b) LAH, THF, -60 ℃.
시약 및 조건: (c) NaBH(OAC)3, DMF, 0 ℃ 내지 실온.
시약 및 조건: (d) ClCH2COCl, Et3N, CH2Cl2. 0 ℃ 내지 실온.
시약 및 조건: (e)N-Boc-아미노산, EDCI, HOBt, DMF.
시약 및 조건: (f) TFA/CH2Cl2, 실온.
시약 및 조건: (g) EDCI, HOBt, DMF.
시약 및 조건: (h) Pd-블랙, 시클로헥센, EtOH/AcOH, 환류.
2,5-치환 3-케토피페라진 중간체의 제조
하기는 하기 화학식을 갖는 2,5-치환 3-케토피페라진 스캐폴드 중간체의 제조방법이다:
.
하기 예에서, 식 중 R9는 2-나프틸이고, R15는 1-벤질-1H-이미다졸-4-일이다.
3-(1-벤질-1 H -이미다졸-4-일메틸)-6-나프탈렌-2-일메틸피페라진-2-온 (70)
[1-(메톡시메틸카르바모일)-2-나프탈렌-2-일에틸]카르밤산 tert-부틸 에스테르 (67)의 제조:DMF (15 mL) 중의 2-N-Boc-아미노-3-나프탈렌-2-일 프로피온산 (2.0 g, 6.3 mmol), 0,N-디메톡시-히드록실아민 하이드로클로라이드 (0.61 g, 6.6 mmol), 히드록시벤조트리아졸 (1.2 g, 9.4 mmol), 및N-메틸모르폴린 (2 mL, 18.9 mmol)을 0 ℃ 로 냉각하고, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (1.8 g, 9.4 mmol)를 서서히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2 시간 동안 0 ℃ 에서 교반한 후, 18 시간 동안 실온에서 가온되도록 하고, 교반하였다. 반응 용액을 물로 희석하고, 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, EtOAc 중에 재용해시키고, 물로 추출하고, 건조 및 진공농축하여 유성 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 정제하여 2.0 g (88 %) 의 백색 고체를 수득하였다.
(1-포르밀-2-나프탈렌-2-일에틸)카르밤산 tert-부틸 에스테르 (68)의 제조:THF (40 mL) 중의 [1-(메톡시메틸카르바모일)-2-나프탈렌-2-일에틸]카르밤산tert-부틸 에스테르,67, (5.0 g, 13.4 mmol)의 용액에 -30 ℃ 내지 -25 ℃ 에서 LAH(THF 중의 1M 용액 16.7 mL)를 약 10 분 동안 첨가한 후, 이 반응물을 -55 ℃ 로 냉각하고, 교반을 3 시간 동안 계속하였다. -60 ℃ 로 냉각한 후, 메탄올 중의 시트르산 (1:1 중량비)의 첨가에 의해 반응을 켄칭하였다. 켄칭 동안 온도를 약 -45 ℃로 유지하였다. 혼합물을 그 후 실온으로 가온되도록 하고, EtOAc 및 물로 분배하고, 수상을 다시 EtOAc 로 추출하였다. 유기상을 조합하고, 포화 NaCl로 세척하고, 건조 및 진공 농축하여 조생의 알데히드를 백색 고체로서 수득하였으며, 이를 추가의 정제없이 사용하였다.
3-(1-벤질-1 H -이미다졸-4-일)-2-(2- N -Boc-아미노-3-나프탈렌-2-일프로필아미노-프로피온산 메틸 에스테르 (69)의 제조:조생의 알데히드 1-포르밀-2-나프탈렌-2-일에틸)카르밤산tert-부틸 에스테르,68, 를 THF (40 mL) 중에 용해시키고, DMF (40 mL) 중의 2-아미노-3-(1-벤질-1H-이미다졸-4-일) 프로피온산 메틸 에스테르 하이드로클로라이드 (4.6 g, 13.9 mmol)를 첨가하였다. 이 용액을 0 ℃ 로 냉각하고, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (5.9 g, 27.8 mmol)를 첨가하였다. 이 현탁액을 0 ℃ 에서 교반하고, 2 시간 동안 실온으로 가온되도록 한 후, 18 시간 동안 교반하였다. 기체 발생이 중단될 때까지 중탄산나트륨의 포화 수용액을을 첨가하였다. 이 용액을 디에틸 에테르로 추출하고, 건조 및 농축하여 조생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 정제하여 4.6 g 의 황색 오일을 수득하였다.
3-(1-벤질-1 H -이미다졸-4-일메틸)-6-나프탈렌-2-일메틸피페라진-2-온 (70)의 제조:3-(1-벤질-1H-이미다졸-4-일)-2-(2-N-Boc-아미노-3-나프탈렌-2-일프로필아미노-프로피온산 메틸 에스테르,69, (4.6 g, 8.5 mmol) 를 트리플루오로아세트산/디클로로메탄 (1:1) (20 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 1 시간 동안 교반하도록 하였다. 이 용액을 진공 농축하여 오일을 수득하였으며, 이를 디에틸 에테르로 수 회 취하고, 진공 농축하여 미량의 트리플루오로아세트산을 모두 제거하였다. 생성된 오일을 에탄올 (35 mL) 중에 용해시키고, 3 시간 동안 환류하였다. 용매를 진공 제거하여 목적 생성물을 수득하였다.
실시예 11
2-아세틸아미노-N-{1-(4-플루오로벤질)-2-[2-(1H-이미다졸-4-일메틸)-5-나프탈렌-2-일메틸-3-옥소-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-3-(4-히드록시페닐) 프로피온아미드 (74)
[2-[2-(1-벤질-1 H -이미다졸-4-일메틸)-5-나프탈렌-2-일메틸-3-옥소-피페라진 -1-일]-1-(4-플루오로벤질)-2-옥소-에틸] 카르밤산 tert-부틸 에스테르 (71)의 제조:DMF (15 mL) 중의 3-(1-벤질-1H-이미다졸-4-일메틸)-6-나프탈렌-2-일메틸-피페라진-2-온,70, (1.63 g, 4 mmol), (R)-2-N-(tert-부톡시카르보닐)아미노-3-(4-플루오로페닐)프로판산 (1.4 g, 4.8 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (0.6 g, 4.4 mmol), 및N-메틸모르폴린 (1.3 mL, 12.0 mmol)의 용액을 0 ℃ 로 냉각하고, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (1.2 g, 6 mmol)를 서서히 첨가하였다. 생성 혼합물을 2 시간 동안 0 ℃ 에서 교반한 후, 추가의 18 시간 동안 실온에서 가온되도록 하고 교반하였다. 반응 용액을 물로 희석하고, 이 용액을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 조합하고, 건조하고, 진공 농축하여 점착성의 오렌지색 고체를 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 정제하여 (EtOAc/MeOH 9:1) 1.2 g 의 백색 고체를 수득하였다.
4-[2-아미노-3-(4-플루오로페닐)프로피오닐]-3-(1-벤질-1 H -이미다졸-4-일메틸)-6-나프탈렌-2-일메틸피페라진-2-온 (72)의 제조:[2-[2-(1-벤질-1H-이미다졸-4-일메틸)-5-나프탈렌-2-일메틸-3-옥소-피페라진-1-일]-1-(4-플루오로벤질)-2-옥소-에틸]카르밤산tert-부틸 에스테르,71, (30 mg, 0.044 mmol)을 트리플루오로아세트산/디클로로메탄 (0.5 mL) 중에 용해시켰다. 1 시간 후 용액을 진공 농축하고, 잔류물을 역상 C18예비 HPLC 로 정제하여 25 mg 의 백색 고체를 수득하였다.
2-아세틸아미노- N -[2-[2-(1-벤질-1 H -이미다졸-4-일메틸)-5-나프탈렌-2-일메틸-3-옥소-피페라진-1-일]-1-(4-플루오로벤질)-2-옥소-에틸]-3-(4-히드록시페닐)프로피온아미드 (73)의 제조:DMF (4 mL) 중의 4-[2-아미노-3-(4-플루오로페닐)프로피오닐]-3-(1-벤질-1H-이미다졸-4-일메틸)-6-나프탈렌-2-일메틸피페라진-2-온,72,(0.415 g, 0.615 mmol),N-아세틸-L-티로신 (0.140 g, 0.615 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (0.125 g, 0.922 mmol), 및N-메틸모르폴린 (0.2 mL, 12.0 mmol)의 용액을 0 ℃ 로 냉각하고, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (0.235 g, 1.23 mmol)를 서서히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하고, 추가의 18 시간 동안 실온에서 가온되도록 하고, 교반하였다. 반응 용액을 물로 희석하고, 이 용액을 EtOAc 로 추출하였다. 유기층을 조합하고, 건조, 진공 농축하고, 역상 C18예비 HPLC 로 정제하여 0.22 g 의 갈색-백색 고체를 수득하였다.
2-아세틸아미노- N -{1-(4-플루오로벤질)-2-[2-(1H-이미다졸-4-일메틸)-5-나프탈렌-2-일메틸-3-옥소-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-3-(4-히드록시페닐) 프로피온아미드 (74)의 제조:2-아세틸아미노-N-[2-[2-(1-벤질-1H-이미다졸-4-일메틸)-5-나프탈렌-2-일메틸-3-옥소-피페라진-1-일]-1-(4-플루오로벤질)-2-옥소-에틸]-3-(4-히드록시페닐)프로피온아미드,73, (0.22 g, 0.28 mmol)을 에탄올/아세트산 (4:1) (3 mL)에 용해시켰다. 시클로헥센 (3 mL) 및 Pd-블랙을 첨가하고, 이 용액을 시클로헥센을 주기적으로 보충해주면서 환류하였다. 반응물을 TLC 에 의해 모니터링하고, 2 일 후 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하여 촉매를 제거하였다. 여과물을 진공 농축하여 오일을 수득하였으며, 이를 역상 C18예비 HPLC 로 정제하여 목적 생성물을 수득하였다.
본 발명의 다른 측면은 R2, R3및 R4중 2 개 이상이 함께 고리를 형성하는유사체에 관한 것으로, 예로서 하기 화학식을 갖는 수용체 리간드이다:
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식 중, R, R9및 R10은 표 XII 에서 정의하였다.
하기는 유사체 657-663 및 685-691 의 제조를 위한 합성 경로의 개괄이지만, 3-케토피페라진 스캐폴드의 다른 구현예 및 반복은 이 일반 방법을 변경시켜 제조할 수 있을 것이다.
시약 및 조건: (a) HOBt, EDCI, N-메틸모르폴린, DMF, O ℃.
시약 및 조건: (b) TFA/CH2Cl2, 실온.
시약 및 조건: (c) HOBt, EDCI, N-메틸모르폴린, DMF, O ℃.
시약 및 조건: (b) TFA/CH2Cl2, 실온.
시약 및 조건: (e) H2, 10% Pd/C; MeOH.
3-케토피페라진 중간체의 제조
하기는 하기 화학식을 갖는 3-케토피페라진 중간체의 제조방법이다:
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이 실시예에서, 식 중 R9는 벤질이다.
[3-(3-옥소-4-페네틸피페라진-2-일)프로필]-카르밤산 벤질 에스테르 (77)
(4- N -Cbz-아미노-1-페네틸카르바모일부틸)카르밤산 tert- 부틸 에스테르 (75)의 제조:DMF (150 mL) 중의 페네틸아민 (12.1 g, 100 mmol), 5-벤질옥시카르보닐아미노-2-tert-부톡시카르보닐아미노펜탄산 (33.6 g, 100 mmol), 히드록시벤조트리아졸 (16.2 g, 120 mmol), 및N-메틸모르폴린 (132 mL, 120 mmol)의 용액을 0 ℃ 로 냉각하고, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (24.9 g, 130 mmol)을 서서히 첨가하였다. 생성 혼합물을 2 시간 동안 0 ℃ 에서 교반한 후, 추가로 2 시간 동안 실온에서 가온되도록 하고 교반하였다. 반응 용액을 물로 희석하고, 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, EtOAc 중에 재용해시키고, 물로 추출하고, 건조 및 진공 농축하여 잔류물을 수득하였으며 실리카 겔 상에서 정제하였다.
(4-아미노-4-페네틸카르바모일부틸) 카르밤산 벤질 에스테르 (76)의 제조:(4-N-Cbz-아미노-1-페네틸카르바모일부틸)카르밤산tert-부틸 에스테르,75, (47.0 g, 100 mmol)을 2:1:0.1 부의 디클로로메탄, TFA 및 물로부터 제조된 300 ml 의 용액 중에 용해시켰다. 이 반응 혼합물을 3 시간 동안 교반하였다. 이 용매를 진공 제거하고, 잔류물을 1,2-디클로로메탄으로 처리하고, 이 또한 진공 제거하였다. 이를 수 회 반복하여 조생의 잔류물을 수득하였으며, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
[3-(3-옥소-페네틸피페라진-2-일)프로필]-카르밤산 벤질 에스테르 (77)의 제조:DMF (500 ml) 중의 (4-아미노-4-페네틸카르바모일부틸) 카르밤산 벤질 에스테르,76, (36.9 g, 100 mmol), 디브로모에탄 (12.9 mL, 4.36 mmol), 탄산칼륨 (69 g, 500 mmol) 의 혼합물을 55 ℃ 에서 18 시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 실은으로 냉각하고, 1M KHS04로 처리하고 생성된 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조생성물을 실리카 상에서 정제하여 (EtOAc/헥산 혼합물 1:2, 1:1, 100% EtOAc, 그 후 5% MeOH와 함께 EtOAc 의 순차 용리) 목적 생성물을 수득하였다.
실시예 12
2-(3-(3-아미노프로필)-4-{3-(4-플루오로페닐)-2-[(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-카르보닐)아미노]프로피오닐}-2-옥소-피페라진-1-일)-3-나프탈렌-2-일 프로피온산 메틸 에스테르 (82)
(3-{1-[2- N -Boc-아미노-3-(4-플루오로페닐)프로피오닐]-3-옥소-4-페네틸피페리진-2-일}프로필)-카르밤산 벤질 에스테르 (78)의 제조:DMF (15 mL) 중의 [3-(3-옥소-4-페네틸-피페라진-2-일)프로필]-카르밤산 벤질 에스테르,77, (3.95 g, 10mmol), (R)-2-N-(tert-부톡시카르보닐)아미노-3-(4-플루오로페닐)프로피온산 (3.40 g, 12 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (1.62 g, 12 mmol), 및N-메틸모르폴린 (13 mL, 12 mmol)의 용액을 0 ℃ 로 냉각하고, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (2.49 g, 13 mmol)을 서서히 첨가하였다. 생성 혼합물을 0 ℃ 에서 2 시간 동안 교반한 후, 추가로 2 시간 동안 실온에서 가온되도록 하고 교반하였다. 반응 용액을 물로 희석하고, 생성된 용액을 EtOAc 로 추출하고, 건조 및 진공 농축하여 목적 생성물을 수득하였다.
(3-{1-[2-아미노-3-(4-플루오로페닐)프로피오닐]-3-옥소-4-페네틸피페라진-2-일}프로필)-카르밤산 벤질 에스테르 (79)의 제조:(3-{1-[2-N-Boc-아미노-3-(4-플루오로페닐)프로피오닐]-3-옥소-페네틸피페리진-2-일}프로필)-카르밤산 벤질 에스테르,78, (6.6 g, 10 mmol), 트리플루오로아세트산 (5 mL), 및 디클로로메탄 (50 mL)의 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 진공 농축하였다. 조생성물을 디클로로메탄 중에 용해시키고 유기층을 포화 중탄산나트륨으로 세척하고, 건조 및 진공 농축하여 목적 생성물을 수득하였다.
3-[2-[2-(3- N -Cbz-아미노프로필)-3-옥소-페네틸피페라진-1-일]-1-(4-플루오로벤질)-2-옥소-에틸카르바모일]-3,4-디하이드로-1 H -이소퀴놀린-2-카르복실산 tert- 부틸 에스테르 (80)의 제조:DMF (50 mL) 중의 (3-{1-[2-아미노-3-(4-플루오로페닐)프로피오닐]-3-옥소-4-페네틸피페라진-2-일}프로필)-카르밤산 벤질 에스테르,79, (5.6 g, 10 mmol),N-Boc-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카르복실산 (3.8 g, 10 mmole), 히드록시벤조트리아졸 (1.62 g, 12 mmol), 및N-메틸모르폴린(13 mL, 12 mmol) 의 용액을 0 ℃ 로 냉각하고, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (2.49 g, 13 mmol)를 서서히 첨가하였다. 생성 혼합물을 0 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하고, 추가로 2 시간 동안 실온에서 가온되도록 하고, 교반하였다. 반응 용액을 물로 희석하고, 생성된 용액을 EtOAc 로 추출하고, 건조 및 진공 농축하여 조생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 정제하였다.
[3-(1-{3-(4-플루오로페닐)-2-[(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카르보닐)아미노]프로피오닐}-3-옥소-4-페네틸피페라진-2-일)프로필] 카르밤산 벤질 에스테르 (81)의 제조:3-[2-[2-(3-N-Cbz-아미노프로필)-3-옥소-4-페네틸피페라진-1-일]-1-(4-플루오로벤질)-2-옥소-에틸카르바모일]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린 카르복실산tert-부틸 에스테르,80, (8.2 g, 10 mmol), 트리플루오로아세트산 (5 mL), 및 디클로로메탄 (50 mL) 의 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 진공 농축하였다. 조생성물을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 유기층을 포화 중탄산 나트륨으로 세척하고, 건조하고, 진공 농축하여 목적 생성물을 수득하였다.
2-(3-(3-아미노프로필)-4-{3-(4-플루오로페닐)-2-[(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카르보닐)아미노]프로피오닐}-2-옥소-피페라진-1-일)-3-나프탈렌-2-일 프로피온산 메틸 에스테르 (82)의 제조:[3-(1-{3-(4-플루오로페닐)-2-[(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카르보닐)아미노]프로피오닐}-3-옥소-4-페네틸피페라진-2-일)프로필]카르밤산 벤질 에스테르,81, (7.2 g, 10 mmol)의 용액을 메탄올 (100 ml) 중에 현탁하고, 40 psi 에서 24 시간 동안 10% Pd/C 존재 하에 수소화하였다. 이 용액을 여과하여 촉매를 제거하고, 조생성물을 0.1 % TFA 와함께 수 중의 아세토니트릴의 선형 구배를 사용하여 예비 HPLC 로 정제하여 목적 생성물을 수득하였다.
본 발명은 또한 하나 이상의 질병상태의 치료방법에 관한 것이다. 본 발명의 한 측면은, 치료가 필요한 동물 대상에서, 인슐린 내성, 내당성, 2 형 진성 당뇨병, 관상 동맥 질환, 혈압 상승, 고혈압, 이상 고지혈증 (dyslipidaemia), 암 (예로서, 자궁내막, 자궁경부, 난소, 유방, 전립선, 담낭, 결장), 생리불순, 다모증, 불임증, 담낭 질환, 제한적 폐질환, 수면무호흡증, 통풍, 골관절염, 및 혈전색전증 질환으로부터 이루어지는 군으로부터 선택된 장애들의 치료방법에 관한 것으로, 상기 방법은 상기 기재된 것과 같은 화합물을 상기 대상에 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 다른 측면은, 치료가 필요한 동물 대상에서, 체중 장애, CNS 우울증, 행동 관련 장애, 기억 관련 장애, 심장혈관 기능, 염증, 패혈증, 감염 쇼크, 심장 쇼크, 혈액량 감소 쇼크, 성기능 장애, 발기 기능장애, 근육위축, 신경 성장 및 회복 관련 질병, 및 자궁내 태아 성장으로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 장애들의 치료방법에 관한 것으로, 상기 방법은 상기 기재된 것과 같은 화합물을 상기 대상에 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 특정 구현예는 비만, 식욕부진 및 악액질로 이루어지는 군으로부터 선택된 체중 장애의 제어 방법에 관한 것이다.
멜라노코르틴 기능 활성 및 선택성
기능 활성은 본 기술분야에서 알려진 각종 방법을 사용하여 평가할 수 있다.이러한 방법들의 예는 제 2 메신저 반응, 구체적으로 cAMP의 측정이며, 이는 cAMP 와 같은 제 2 메신저 성분의 축적에 따라 발색 반응을 일으키는 개질 세포계를 사용하며, 예로서 이는 Chen 등, 1995 (Anal Biochem. 1995, 226, 349-54), Cytosensor Microphysiometer techniques (Boyfield 등, 1996 참조)에 기재된 것과 같거나, 또는 본 발명의 화합물에 의해 발생된 생리학적 효과의 연구를 본 발명의 화합물을 단독으로 또는 천연 또는 합성 MSH-펩티드와 조합 사용에 의해 적용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 기타 멜라노코르틴 수용체에 비해 MC-4 및/또는 MC-3에 대해 우선적으로 (즉, 선택적으로) 상호작용할 것이다. 상기 화합물이 인간 또는 기타 동물에 투여되는 경우, 이들의 투여와 관련된 부작용의 수를 최소화하기 위하여, 선택성이 특히 중요하다. 화합물의 MC-3/MC-4 선택성은 본 명세서에서, MC-3 (EC50-MC-3)/MC-4 (EC50-MC-4) 수용체에 대한 화합물의 EC50에 대하여, MC-1 수용체 ("EC50-MC-1")에 대한 EC50의 비로서 정의하며, EC50값은 상기 기재된 것과 같이 측정된다. 식은 하기와 같다:
MC-3 선택성 = [EC50-MC-1]/[EC50-MC-3]
MC-4 선택성 = [EC50-MC-1]/[EC50-MC-4]
상기 언급된 "MC-3 선택성" 비율이 약 10 이상, 바람직하게는 약 100 이상이고, 보다 바람직하게는 약 500 이상인 경우, 화합물은 "MC-3 수용체에 대해 선택적" 인 것으로서 본 명세서에서 정의된다.
상기 언급된 "MC-4 선택성" 비율이 약 10 이상, 바람직하게는 약 100 이상, 보다 바람직하게는 약 500 이상인 경우, 화합물은 "MC-4 수용체에 대해 선택적" 인 것으로서 본 명세서에서 정의된다.
이용방법 및 조성물:
본 발명은 또한 상기 기재된 수용체 리간드를 함유하는 조성물에 관한 것이다. 예로서, 본 발명은 하기를 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다:
a) 유효량의 화합물, 또는 그의 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 염, 및
b) 나머지 량의, 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제, 및 보조성분들.
본 발명에 따른 화합물의 "안전 유효량"은, 동물, 바람직하게는 포유류, 보다 바람직하게는 인간 대상에서, 심한 부작용 (독성, 과민증, 또는 알레르기성 반응)없이, MC-4 및/또는 MC-3 수용체와 상호작용하기에 유효하고, 본 발명의 방식으로 사용된 경우 적절한 장점/위험 비율이 균형잡힌 양이다. 특정의 "안전 유효량"은 치료될 특정 조건, 환자의 건강 상태, 치료 기간, 병용 요법의 성질 (존재하는 경우), 사용되는 특정 투여 형태, 사용된 부형제, 그 안에서의 화학식 I 의 화합물의 용해도, 및 조성물에 요구되는 투여 요법 (dosage regimen)과 같은 인자들에 따라 변화할 것이 명백할 것이다.
본 화합물에 추가하여, 본 발명의 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제들을 함유한다. 여기 사용된, "약학적으로 허용가능한 부형제" 라는 표현은 동물, 바람직하게는 포유류, 보다 바람직하게는 인간에 대한 투여에 적합한 하나 이상의 혼화성 (compatible) 고체 또는 액체 성분을 의미한다. 여기사용된, "혼화성" 이라는 용어는 조성물의 성분들이 본 화합물과 함께, 그리고 서로, 일반적인 사용 환경 하에서 조성물의 약학적 효능을 실질적으로 감소시킬 수 있는 상호작용이 일어나지 않는 방식으로 혼합될 수 있는 것을 의미한다. 약학적으로 허용가능한 부형제들은 물론, 처리될 동물, 바람직하게는 포유류, 보다 바람직하게는 인간에 대한 적용에 적합하도록 충분히 고순도 및 충분히 저독성이어야만 한다.
약학적으로 허용가능한 부형제 또는 그의 성분들로서 제공될 수 있는 물질들의 예는 당, 예로서 락토오스, 글루코오스 및 수크로오스; 전분, 예로서 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로오스 및 그의 유도체, 예로서 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 및 메틸 셀룰로오스; 분말화 트라가칸트; 맥아; 젤라틴; 탈크; 고체 윤활제, 예로서 스테아르산 및 마그네슘 스테아레이트; 채소유, 예로서 땅콩유, 면실유, 참깨유, 올리브유, 옥수수오일 및 카카오유; 폴리올, 예로서 프로필렌 글리콜, 글리세린, 소르비톨, 만니톨, 및 폴리에틸렌 글리콜; 한천; 알긴산; 습윤제 및 윤활제, 예로서 나트륨 라우릴 술페이트; 착색제; 풍미제; 정제화제; 안정화제; 산화방지제; 보존제; 발열성 물질이 없는 (pyrogen-free) 물; 등장 식염수; 및 완충액, 예로서 포스페이트, 시트레이트 및 아세테이트이다.
본 화합물과 함께 사용되는 약학적으로 허용가능한 부형제의 선택은 기본적으로는 화합물이 투여되는 방식에 의해 결정된다. 주 화합물이 주사되는 경우, 바람직한 약학적으로 허용가능한 부형제는, pH 가 바람직하게는 약학 완충액으로 약 4~10 으로 조정된 멸균수, 생리식염수, 또는 그의 혼합물들이며; 혼화성 현탁화제도 바람직할 수 있다.
구체적으로, 전신 투여를 위한 약학적으로 허용가능한 부형제는 당, 전분, 셀룰로오스 및 그의 유도체, 맥아, 젤라틴, 탈크, 칼슘 술페이트, 락토오스, 채소유, 합성 오일, 폴리올, 알긴산, 포스페이트, 아세테이트 및 시트레이트 완충용액, 유화제, 등장 식염수, 및 발열성 물질이 없는 물을 포함한다. 비경구 투여에 바람직한 부형제는 프로필렌글리콜, 에틸 올레이트, 피롤리돈, 에탄올, 및 참깨유를 포함한다. 바람직하게는, 비경구 투여용 조성물에서 약학적으로 허용가능한 부형제는, 전체 조성물의 약 90 중량% 를 함유한다.
본 발명의 조성물은 바람직하게는 단위 투여 형태로 제공된다. 여기 사용된 것과 같은 "단위 투여 형태" 는, 적정 의료 실시 (good medical practice)에 따라, 1회 투여량 중에, 동물, 바람직하게는 포유류, 보다 바람직하게는 인간에 대한 투여에 적합한 일정량의 화학식 I 의 화합물을 함유하는 본 발명의 조성물이다. 이들 조성물은 바람직하게는 약 1 mg 내지 약 750 mg, 보다 바람직하게는 약 3 mg 내지 약 500 mg, 보다 바람직하게는 약 5 mg 내지 약 300 mg의 화학식 I 의 화합물을 함유한다.
MC-4 및/또는 MC-3 수용체를 작용 또는 길항하는 이들의 능력에 근거하여, 본 발명은 또한 비만 및 예로서, 식욕부진 및 악액질을 포함하는 기타 체중 장애의 치료방법에서의, 여기 기재된 리간드의 이용에 대한 것이다. 상기 화합물들은 이에 제한되지는 않지만, 인슐린 내성, 내당성, 2 형 진성 당뇨병, 관상 동맥 질환, 혈압 상승, 고혈압, 이상 고지혈증, 암 (예로서, 자궁내막, 자궁경부, 난소,유방, 전립선, 담낭, 결장), 생리불순, 다모증, 불임증, 담낭 질환, 제한적 폐질환, 수면무호흡증, 통풍, 골관절염, 및 혈전색전증 질환을 포함하는 체중 장애들로 인한 장애들의 치료방법에도 사용된다. 본 발명은 또한 행동, 기억 (학습 포함), 심장혈관 기능, 염증, 패혈증, 심장원성 및 혈액량 감소 쇼크, 성기능 장애, 남성 발기, 근육위축, 신경 성장 및 회복, 자궁내 태아 성장 등에 관련된 장애들의 치료에 관한 것이다.
여기 사용된 처리 및 치료라는 용어는 최소한, 본 발명의 화합물의 투여가 MC-3 또는 MC-4 수용체를 통해 작용하는 장애를 완화시킴을 의미한다. 따라서, 상기 용어는 포유류, 특히 상기 포유류가 아직 질병이 있는 것으로 진단되지 않았지만, 질병을 획득하기 쉬운 경우에서, 질병 상태가 일어나는 것을 예방; 질병 상태의 진전을 저해; 및/또는 질병 상태를 경감시키거나 또는 역전시키는 것을 포함한다.
따라서 본 발명의 화합물들은 이러한 상태들의 치료 또는 예방에의 사용을 위한 약학 조성물로 제형화될 수 있다. 표준 약학 제형화 기술이 사용되며, 예로서Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 최신판 및Peptide and Protein Drug Delivery, Marcel Dekker, NY, 1991 에 개시된 것과 같다.
본 발명의 조성물은 (예로서)경구, 직장, 국소, 비강, 눈, 경피, 폐 또는 비경구 투여에 적합한 임의의 각종 형태일 수 있다. 바람직한 특정 투여 경로에 따라, 본 기술분야에서 잘 알려진 각종 약학적으로 허용가능한 부형제들을 사용할수 있다. 이들은 고체 또는 액체 충전제, 희석제, 친수성제, 계면활성제, 및 캡슐화 물질을 포함한다. 화학식 I 의 화합물의 저해 작용을 실질적으로 간섭하지 않는 임의의 약학 활성 물질들이 포함될 수 있다. 화학식 I 의 화합물과 함께 사용되는 부형제의 양은 화합물의 단위 투여량 당 투여용 물질의 실질적인 양을 제공하기에 충분한 것이다. 본 발명의 방법에 유용한 투여 형태를 제조하기 위한 기술 및 조성물들은 하기 참고문헌들에 기재되어 있으며, 이들 모두는 여기에 참고로서 반영된다:Modern Pharmaceutics, 9 및 10 장 (Banker & Rhodes, 편집자들, 1979); Lieberman 등,Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets(1981); 및 Ansel,Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms2d Edition (1976).
각종 경구 투여 형태를 사용할 수 있으며, 이는 정제, 캡슐, 과립 및 벌크 분말과 같은 고체 형태를 포함한다. 이들 경구 형태는 안전 유효량, 일반적으로 약 5 % 이상, 및 바람직하게는 약 25 % 내지 약 50 % 이상의 화학식 I 의 화합물을 함유한다. 정제는 적합한 결합제, 윤활제, 희석제, 붕괴제, 착색제, 풍미제, 흐름유도제 및 용융화제를 함유하며, 압착, 정제 분쇄화, 내장성 코팅, 당코팅, 필름 코팅, 또는 다중 압착될 수 있다. 액체 경구 투여 형태는, 적합한 용매, 보존제, 유화제, 현탁화제, 희석제, 감미료, 용융화제, 착색제 및 풍미제를 함유하고, 수용액, 에멀션, 현탁액, 용액 및/또는 비발포성 과립으로부터 재구성된 현탁액, 및 발포성 과립으로부터 재구성된 발포성 제제를 포함한다.
경구 투여를 위한 단위 투여 형태의 제제에 적합한 약학적으로 허용가능한 부형제는 본 기술분야에서 잘 알려져 있다. 정제는 전형적으로 통상적인 약학적으로 혼화성인 보조제를 함유하며, 불활성 희석제로서 예로서 탄산 칼슘, 탄산 나트륨, 만니톨, 락토오스 및 셀룰로오스; 결합제로서 예로서 전분, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈 및 수크로오스; 붕괴제로서 예로서 전분, 알긴산 및 크로스카르멜로오스; 윤활제 예로서 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 및 탈크를 함유한다. 분말 혼합물의 흐름 특성을 개선하기 위하여 이산화규소와 같은 활제를 사용할 수 있다. 착색제, 예로서 FD&C 염료는 외관을 위해 첨가될 수 있다. 감미료 및 풍미제, 예로서 아스파탐, 사카린, 멘톨, 박하, 및 과일향은 씹는 정제에 대해 유용한 보조제이다. 캡슐은 전형적으로 상기 기재된 하나 이상의 고체 희석제를 함유한다. 부형제 성분들의 선택은, 맛, 비용 및 저장 안정성과 같이, 본 발명의 목적에 치명적이지 않은, 2 차 고려사항에 따라 달라지며, 본 기술분야의 당업자에 의해 쉽게 이루어질 수 있다.
경구투여 조성물들은 액체 용액, 에멀션, 현탁액 등도 포함한다. 이러한 조성물의 제조에 적합한 약학적으로 허용가능한 부형제는 본 기술분야에서 공지이다. 시럽, 엘릭시르, 에멀션 및 현탁액에 전형적인 부형제 성분들은 에탄올, 글리세롤, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 액상 수크로오스, 소르비톨 및 물을 포함한다. 현탁액의 경우, 전형적인 현탁화제들은 메틸 셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, AvicelRC-591, 트라가칸트 및 나트륨 알기네이트를 포함하고; 전형적인 습윤제들은 레시틴 및 폴리소르페이트 80을 포함하고; 및 전형적인 보존제들은 메틸 파라벤, 프로필 파라벤 및 나트륨 벤조에이트를 포함한다. 경구용 액체 조성물들은 상기 개시된 감미료, 풍미제, 및 착색제와 같은 하나 이상의 성분들도 함유할 수 있다.
이러한 조성물은 통상적인 방법에 의해, 전형적으로 pH 또는 시간 의존성 코팅으로 코팅되어, 본 발명의 화합물이 바람직한 국소 적용 부근에서 또는 바람직한 작용이 연장된 여러 시간에서 위장관에서 방출되도록 한다. 이러한 투여 형태는 이에 제한되지는 않지만, 전형적으로, 하나 이상의 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 프탈레이트, 에틸 셀룰로오스, Eudragit코팅, 왁스, 및 셀락을 포함한다.
본 발명의 화합물은 천연적으로 펩티드성이기 때문에, 바람직한 투여 방법은 단위 투여 형태의 형태의 비경구 (보다 바람직하게는 정맥 주사) 또는 비강 투여이다. 바람직한 단위 투여 형태는, 안전 유효량의 화학식 I 의 화합물을 함유하는 현탁액 및 용액을 포함한다. 비경구적으로 투여되는 경우, 단위 투여 형태는 전형적으로 약 1 mg 내지 약 3 g, 보다 전형적으로는 약 10 mg 내지 약 1 g의 화학식 I 의 화합물을 함유할 것이나, 투여되는 화합물의 양은 예로서, MC-4/MC-3 수용체 서브타입에 대한 그의 상대적 친화도, 기타 멜라노코르틴 수용체들 등을 포함하는 기타 수용체들에 대한 그의 선택성에 따라 달라질 것이다.
본 발명의 조성물은 임의로 기타 약물 활성물질을 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물의 전신 전달을 달성하기 위해 사용되는 기타 조성물은 설하 및 부컬 (buccal) 투여 형태를 포함한다. 이러한 조성물들은 전형적으로 하나 이상의 가용성 충전제 물질, 예로서 수크로오스, 소르비톨 및 만니톨; 및 결합제 예로서 아카시아, 미세결정성 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스 및 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스를 함유한다. 상기 개시된 활제, 윤활제, 감미료, 착색제, 산화방지제 및 풍미제들도 포함될 수 있다
투여 방법:
나타낸 것과 같이, 본 발명의 조성물은 국소적으로 또는 전신적으로 투여될 수 있다. 전신 적용은 화학식 I 의 화합물을 신체 조직 내로 도입하는 임의의 방법, 예로서 관절내, 경막내, 경막외, 근육내, 경피, 정맥, 복강내, 피하, 설하, 직장, 비강, 폐, 및 구강 투여를 포함한다. 본 발명의 화학식 I 의 화합물들은 바람직하게는 전신 투여, 보다 바람직하게는 비경구적으로 및 가장 바람직하게는 정맥 주사를 통해 투여된다.
투여되는 화합물의 특정 투여량 및 치료 기간, 및 치료의 국소 또는 전신 여부는 상호의존적이다. 투여량 및 치료 요법도 사용된 특정 화학식 I 의 화합물, 치료 적응증, 대상의 개인적인 특성 (예로서 체중), 치료 요법과의 순응도, 및 치료의 임의의 부작용의 존재 및 그의 심각성과 같은 인자들에 따라 달라질 것이다.
전형적으로, 약 70 kg 체중의 성인 인간의 경우, 하루 당 약 1 mg 내지 약 6 g, 보다 전형적으로는 약 100 mg 내지 약 3 g 의 화학식 I 의 화합물이 전신투여를 위해 적용한다. 이들 투여량 범위는 단지 예시이며, 일일 투여량은 상기 열거된 인자에 따라 다르게 조정될 수 있다는 것을 이해해야 한다.
본 기술분야에서 알려지고 실시되는 바와 같이, 모든 비경구 투여용 제형은 멸균이어야만 한다. 포유류의 경우, 특히 인간 (약 70 kg 의 체중으로 가정)에서, 개별 투여량은 약 0.001 mg 내지 약 100 mg 이 바람직하다.
전신 투여의 바람직한 방법은 정맥 전달이다. 이 전달 방법을 사용하는 경우, 약 0.01 mg 내지 약 100 mg, 바람직하게는 약 0.1 mg 내지 약 100 mg 의 개별 투여량이 바람직하다.
상기에서, 물론 본 발명의 화합물들은 단독으로 또는 혼합물로서 투여될 수 있으며, 조성물은 또한 증상에 적합한 추가 약물 또는 부형제를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물은 적합한 약물 전달 시스템을 사용함으로써 체내의 바람직한 부위로 전달될 수 있다. 약물 전달 시스템은 본 기술분야에서 잘 알려져 있다. 예로서, 본 발명의 화합물에 유용한 약물 전달 기술은 생물학적 장애물 (예로서, Zlokovic, B.V.,Pharmaceutical Research, Vol. 12, pp. 1395-1406 (1995) 참조)를 통과하여 이송될 수 있는, 상기 화합물의 활성 분자로의 포접이다. 특정 예는 본 발명의 화합물을 인슐린 단편에 커플링시켜 혈뇌 장애물을 통과하여 이송을 달성하는 것으로 구성된다 (Fukuta, M., 등,Pharmaceutical Res., Vol. 11, pp. 1681-1688 (1994)). 본 발명의 화합물에 적합한 약물 전달을 위한 기술의 일반 리뷰는 Zlokovic, B.V.,Pharmaceutical Res., Vol. 12, pp. 1395-1406 (1995) 및 Pardridge, WM,Pharmacol. Toxicol., Vol. 71, pp. 3-10 (1992). 124 참조.

Claims (25)

  1. 그의 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 형태 및 약학적으로 허용가능한 염을 모두 포함하는, 하기 화학식의 화합물:
    [식 중, A 는
    a) 비방향족 탄소환 고리;
    b) 방향족 탄소환 고리;
    c) 비방향족 복소환 고리;
    d) 방향족 복소환 고리;
    로 이루어지는 군으로부터 선택된 입체구조적으로 제한된 고리계이고; 상기 고리는 5 내지 8 개 원자를 함유하며;
    W 는 하기 식을 갖는 펜던트 단위이고:
    [식 중, R 은
    a) 비방향족 탄소환 고리;
    b) 방향족 탄소환 고리;
    c) 비방향족 복소환 고리;
    d) 방향족 복소환 고리;
    로 이루어지는 군으로부터 선택되고; 상기 고리는 3 내지 12 개의 원자를 함유하고;
    J 는 하기로 이루어지는 군으로부터 선택되고:
    i) -[C(R")d]k-; 식 중 각 R" 는 독립적으로 수소, C1~C12선형 또는 분지형 알킬, -SUB 이고, 두 개의 R" 단위는 산소 원자와 함께 카르보닐 단위를 형성할 수 있고, 임의의 J 단위로부터의 두 개의 R" 단위 또는 T 단위로부터의 R" 단위 및 R' 단위는 함께 3 내지 7 개의 원자를 함유하는 탄소환 또는 복소환 융합 고리, 이환 고리, 또는 나선고리형 (spiroannulated) 고리를 형성할 수 있으며; 지수 d 는 1 또는 2 의 값을 갖고; 지수 k 는 1 또는 2 의 값을 갖고;
    ii);
    iii) -NR'-; R' 은 수소, C1~C6선형 또는 분지형 알킬 또는 SUB 단위이고;
    iv) -O-;
    v) -S-;
    vi) -P(O)- 또는 -P(O)2-;
    vii) 및 그의 혼합물이고;
    L 은 연결 단위이고;
    B 는
    a) 수소;
    b) 치환 또는 비치환 방향족 탄소환 고리;
    c) 치환 또는 비치환 방향족 복소환 고리; 및
    d) 그의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택된 단위를 함유한다.]
    Y 는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 펜던트 단위이고;
    Z 는 펜던트 단위로, 이는 방향족 또는 비방향족 고리 부분을 함유한다].
  2. 제 1 항에 있어서, A 가 하기로 이루어지는 군으로부터 선택된 입체구조적으로 제한된 고리계인 화합물 또는 그의 혼합물:
    [식 중, 별표로 표시한 탄소 원자들은 임의의 입체화학적 원자배치 (configuration)를 가질 수 있다].
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, W 가 하기 화학식을 갖는 화합물:
    [식 중, J 는 -(CH2)-, -C(O)- 및 그의 혼합물이고;
    L 단위는 하기로 이루어지는 군으로부터 선택되고:
    i) -C(O)NH-;
    ii) -C(O)NHC(O)-;
    iii) -NHC(O)-;
    iv) -NH-;
    v) -(CH2)bNH-; 식 중, b 는 1 내지 3 이고; 및
    vi) -NH(CH2)b-; 식 중, b 는 1 내지 3 이며;
    R 은 치환 또는 비치환 아릴;
    B 는 수소 또는 하기 화학식을 갖는 단위:
    [식 중, R2, R3및 R4단위는 독립적으로 하기 군으로부터 선택된다:
    a) 하기를 함유하는 고리:
    a) 치환 또는 비치환 방향족 탄소환 고리;
    b) 치환 또는 비치환 방향족 복소환 고리;
    c) 및 그의 혼합물;
    b) 수소;
    c) -CH2C(O)CH3, -NHC(O)CH3, NHC(O)CH2CH3, 및 -NHC(O)CH2CH2CH3로 이루어지는 군으로부터 선택된 단위;
    d) 둘 이상의 R2, R3또는 R4중 둘 이상이 함께 고리를 형성할 수 있고;
    e) 그의 혼합물들]].
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, W 가 하기 화학식을 갖는 화합물:
    ,
    [식 중, R 은 페닐, 벤질, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 4-클로로페닐, 4-히드록시페닐, 및 그의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택된다].
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, W 가 하기 화학식을 갖거나,
    또는 하기 식을 갖는 화합물:
    [식 중, R2, R3및 R4단위들은 각각 하기 군으로부터 독립적으로 선택된다:
    a) 하기를 함유하는 고리:
    i) 치환 또는 비치환 방향족 탄소환 고리;
    ii) 치환 또는 비치환 방향족 복소환 고리;
    iii) 및 그의 혼합물;
    b) 수소;
    c) -CH2C(O)CH3, -NHC(O)CH3, -NHC(O)CH2CH3, 및 -NHC(O)CH2CH2CH3로 이루어지는 군으로부터 선택된 단위; 및
    d) 그의 혼합물].
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 -NHC(O)CH3이고, R4가 벤질, 2-이미다졸릴메틸, 4-이미다졸릴메틸, 4-플루오로벤질, 4-히드록시벤질, 및 4-아세톡시벤질로 이루어지는 군으로부터 선택된 단위인 화합물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, R2, R3및 R4중 둘 이상이 함께 고리를 형성하는 화합물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, W 가 하기 화학식을 갖는 화합물:
    .
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, Y 가 하기 화학식을 갖는 화합물:
    -(CH2)b-R15
    [식 중, R15가 헤테로 원자를 함유하고, 지수 b 가 1 내지 4 이다].
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, R15가 하기로 이루어지는 군으로부터 선택된 에스테르이거나:
    ; 또는
    하기로 이루어지는 군으로부터 선택된 아미드인 화합물:
    .
  11. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, R15가 하기로 이루어지는군으로부터 선택된 단위인 화합물:
    [식 중, X =0, =S, NR16, 및 그의 혼합물이고, R16은 수소, 메틸, 시아노, 히드록시, 니트로, 및 그의 혼합물이고; 지수 z 는 0 내지 5 이다].
  12. 제 11 항에 있어서, R15가 하기 화학식을 갖는 화합물:
    .
  13. 제 12 항에 있어서, Y 가 하기 화학식을 갖는 화합물:
    .
  14. 제 12 항에 있어서, R15가 하기로 이루어지는 군으로부터 선택된 화합물:
    i) 하기 화학식을 갖는 트리아졸:
    ;
    ii) 하기 화학식을 갖는 테트라졸릴:
    iii) 하기 화학식을 갖는 티아졸릴, 2-메틸티아졸릴, 4-메틸티아졸릴, 5-메틸티아졸릴:
    iv) 하기 화학식을 갖는 1,3,4-티아디아졸릴, 2-메틸-1,3,4-티아디아졸릴:
    v) 하기 화학식을 갖는 1,2,5-티아디아졸릴, 3-메틸-1,2,5-티아디아졸릴:
    vi) 하기 화학식을 갖는 옥사졸릴, 2-메틸옥사졸릴, 4-메틸옥사졸릴, 5-메틸옥사졸릴:
    vii) 하기 화학식을 갖는 이미다졸릴, 2-메틸이미다졸릴, 5-메틸이미다졸릴:
    viii) 하기 화학식을 갖는 5-메틸-1,2,4-옥사디아졸릴, 2-메틸-1,3,4-옥사디아졸릴, 5-아미노-1,2,4-옥사디아졸릴:
    ix) 하기 화학식을 갖는 1,2-디하이드로[1,2,4]트리아졸-3-온-1-일, 2-메틸-1,2-디하이드로[1,2,4]트리아졸-3-온-5-일:
    x) 하기 화학식을 갖는 옥사졸리딘-2-온-3-일; 4,4-디메틸옥사졸리딘-2-온-3-일; 이미다졸리딘-2-온-1-일; 1-메틸이미다졸리딘-2-온-일:
    xi) 하기 화학식을 갖는 2-메틸-1,3,4-옥사디아졸릴, 2-아미노-1,3,4-옥사디아졸릴, 2-(N,N-디메틸아미노)-1,3,4-옥사디아졸릴:
  15. 제 12 항에 있어서, R15가 하기로 이루어지는 군으로부터 선택된 화합물:
    i) 하기 화학식을 갖는 피리디닐 단위:
    ii) 하기 화학식을 갖는 피리미디닐 단위:
    ii) 하기 화학식을 갖는 피페리디닐 단위:
    .
  16. 제 12 항에 있어서, R15가 하기로 이루어지는 군으로부터 선택된 화합물:
    아미노, 구아니디노, 구아닐, 아미디노, 피롤릴, 2H-피롤릴, 3H-피롤릴, 피라졸릴, 2H-이미다졸릴, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 1,2,3-이속사졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 2H-피라닐, 4H-피라닐, 2H-피란-2-온-일, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피페라지닐, s-트리아지닐, 4H-1,2-옥사지닐, 2H-1,3-옥사지닐, 1,4-옥사지닐, 모르폴리닐, 아제피닐, 옥세피닐, 4H-1,2-디아제피닐, 인데닐, 2H-인데닐, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 1H-인돌릴, 벤즈옥사졸릴, 2H-1-벤조피라닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 2H-1,4-벤즈옥사지닐, 피롤리디닐, 피롤리도닐, 피롤리닐, 퀴녹살리닐, 피롤릴, 벤즈이미다졸릴, 및 이의 혼합물.
  17. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서, Z 가 하기 화학식을 갖는 화합물:
    [식 중, R8은 수소; R9는 페닐, 벤질, 1-나프틸, 2-나프틸, 1-나프틸메틸, 2-나프틸메틸; R10은 수소, -C(X)N(R16)2, -N(R16)2-N+(R16)3D-, -C(X)N+(R16)3D-, -NR16C(X)R17및 그의 혼합물; R16은 수소, C1-C10알킬, 또는 그의 혼합물; R17은 C1-C16선형 또는 분지형, 치환 또는 비치환 알킬, C7-C16선형 또는 분지형, 치환 또는 비치환 알킬렌아릴; X 는 산소, 황, =NR16, 및 그의 혼합물; D 는 염 형성 음이온].
  18. 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서, R10이 -CO2H, -CO2CH3, -CONH2, 및 -CONHCH3인 화합물.
  19. 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서, R9가 페닐, 벤질, 2-나프틸 또는 2-나프틸메틸인 화합물.
  20. 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서, 하기로 이루어지는 군으로부터 선택된 스캐폴드 (scaffold)를 함유하는 화합물:
    [식 중, R 은 페닐, 벤질, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 4-히드록시페닐, 및 그의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되고; R2는 수소, -CH2C(O)CH3, -NHC(O)CH3, -NHC(O)CH2CH3, 및 -NHC(O)CH2CH2CH3로 이루어지는 군으로부터 선택된 단위이고; R3은 수소이고; R4는 벤질, 2-이미다졸릴메틸, 4-이미다졸릴메틸, 4-플루오로벤질, 4-히드록시벤질, 4-아세톡시벤질, 2-이미다졸릴메틸, 4-이미다졸릴메틸, 2-페닐에틸, 1-나프틸메틸, 및 2-나프틸메틸로 이루어지는 군으로부터 선택된 단위이고; R9는 페닐, 벤질, 1-나프틸, 2-나프틸, 1-나프틸메틸, 2-나프틸메틸이고; R10은 수소, -CO2CH3, -CO2H;-CONH2; 및 -CONHCH3이다].
  21. 제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서, L 이 하기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물:
    [식 중, R11은 수소, 선형 또는 분지형 C1-C10알킬, 히드록실, -SUB, 또는 그의 혼합물; R12는 C1-C16선형 또는 분지형, 치환 또는 비치환 알킬렌, 치환 또는 비치환 페닐렌, 또는 그의 혼합물; 또는 R11및 R12단위는 함께 고리를 형성할 수 있고; X 는 산소, 황, =NR11, 및 그의 혼합물이고; t 는 0 또는 1 이다].
  22. 제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서, SUB 단위가 하기로 이루어지는 군으로부터 선택된 화합물:
    [식 중, R30은 수소, C1-C20선형 또는 분지형 알킬, C6-C20아릴, C7-C20알킬렌아릴, 및 그의 혼합물이고; M 은 수소, 또는 염 형성 양이온이다].
  23. 하기를 함유하는 약학 조성물:
    A) 안전 유효량의, 그의 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 형태 및 약학적으로 허용가능한 염을 모두 포함하는, 하기 화학식의 화합물:
    [식 중, A 는
    a) 비방향족 탄소환 고리;
    b) 방향족 탄소환 고리;
    c) 비방향족 복소환 고리;
    d) 방향족 복소환 고리;
    로 이루어지는 군으로부터 선택된 입체구조적으로 제한된 고리계이고; 상기 고리는 5 내지 8 개 원자를 함유하며;
    W 는 하기 식을 갖는 펜던트 단위이고:
    [식 중, R 은
    a) 비방향족 탄소환 고리;
    b) 방향족 탄소환 고리;
    c) 비방향족 복소환 고리;
    d) 방향족 복소환 고리;
    로 이루어지는 군으로부터 선택되고; 상기 고리는 3 내지 12 개의 원자를 함유하고;
    J 는 하기로 이루어지는 군으로부터 선택되고:
    i) -[C(R")d]k-; 식 중 각 R" 는 독립적으로 수소, C1~C12선형 또는 분지형 알킬, -SUB 이고, 두 개의 R" 단위는 산소 원자와 함께 카르보닐 단위를 형성할 수 있고, 임의의 J 단위로부터의 두 개의 R" 단위 또는 T 단위로부터의 R" 단위 및 R' 단위는 함께 3 내지 7 개의 원자를 함유하는 탄소환 또는 복소환 융합 고리, 이환 고리, 또는 나선고리형 (spiroannulated) 고리를 형성할 수 있으며; 지수 d 는 1 또는 2 의 값을 갖고; 지수 k 는 1 또는 2 의 값을 갖고;
    ii);
    iii) -NR'-; R' 은 수소, C1~C6선형 또는 분지형 알킬 또는 SUB 단위이고;
    iv) -O-;
    v) -S-;
    vi) -P(O)- 또는 -P(O)2-;
    vii) 및 그의 혼합물이고;
    L 은 연결 단위이고;
    B 는
    a) 수소;
    b) 치환 또는 비치환 방향족 탄소환 고리;
    c) 치환 또는 비치환 방향족 복소환 고리; 및
    d) 그의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택된 단위를 함유한다]
    Y 는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 펜던트 단위이고;
    Z 는 펜던트 단위로, 이는 방향족 또는 탄소환 고리 부분을 함유한다]; 및
    B) 나머지 양의 담체, 부형제, 및 보조 성분들.
  24. 치료가 필요한 동물 대상에서, 인슐린 내성, 내당성, 2 형 진성 당뇨병, 관상 동맥 질환, 혈압 상승, 고혈압, 이상 고지혈증, 암 (예로서, 자궁내막, 자궁경부, 난소, 유방, 전립선, 담낭, 및 결장), 생리불순, 다모증, 불임증, 담낭 질환, 제한적 폐질환, 수면무호흡증, 통풍, 골관절염, 및 혈전색전증 질환으로 이루어지는 군으로부터 선택된, 장애의 치료방법으로, 제 1 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 상기 대상에 투여하는 것을 포함하는 방법.
  25. 치료가 필요한 동물 대상에서, 체중 장애, CNS 우울증, 행동 관련 장애, 기억 관련 장애, 심장혈관 기능, 염증, 패혈증, 감염 쇼크, 심장 쇼크, 혈액량 감소 쇼크, 성기능 장애, 발기 기능장애, 근육위축, 신경 성장 및 회복 관련 질병, 및자궁내 태아 성장으로 이루어지는 군으로부터 선택된 장애의 치료방법으로, 제 1 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 상기 대상에 투여하는 것을 포함하는 치료방법.
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