KR20040000460A - 폐 섬유증 치료용 약제를 제조하기 위한 가트란의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 폐 섬유증 치료용 약제의 제조를 위한 가트란, 예를 들어 이노가트란 또는 멜라가트란, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 유도체의 용도에 관한 것이다.
Description
간질성 폐질환(ILD)은 만성 폐 장애를 포함하는 일반적인 용어인데, 종종 초기에 기관지, 모세관 및 구체적으로 폐포를 포함하는 폐의 여러 부분의 염증을 특징으로 한다.
이러한 염증은 폐의 여러 부위, 예를 들어 폐포 및 간극 및/또는 폐포 벽의 심한 비후 영역에서 손상, 구체적으로 반흔(섬유증)을 유발할 수 있다. 이러한 반흔 및/또는 비후가 발생하는 경우, 폐는 만성적으로 경직되며, 폐 조직의 산소 전달 능력이 감소되는 결과가 종종 발생한다. 이러한 폐 조직의 조직학적 변화를 전형적으로 폐 섬유증(pulmonary fibrosis; PF)이라 칭한다.
PF의 추이는 예상할 수 없음에도 불구하고, 환자들은 호흡 곤란이나 마른 기침을 포함하는 여러 징후를 경험할 수 있지만, 이러한 징후들은 초기에 종종 무시된다. PF가 진행함에 따라, 호흡 곤란은 중대한 문제가 되어 육체적인 움직임, 예를 들어 단거리의 보행(특히, 계단 오르기), 환복 및 심지어 식사와 같은 일상적인 일을 하는데 있어서도 심한 어려움을 유발한다. 질병의 후기 단계에서, 환자는 감염에 대항할 수 없게 되고, 지속적으로 산소를 호흡할 필요가 있을 수 있으며, 저산소혈증, 폐 고혈압, 심장 장애, 허혈성 발작, 폐 색전증, 질병으로 인한 발작 또는 감염을 경험할 수 있는데, 이들 중 하나 이상은 일반적으로 환자의 사망을 초래한다.
PF는 몇가지 공지된 원인의 결과일 수 있다. 이들의 예로는 폐를 손상/자극할 수 있는 물질에 대한 노출, 예를 들어 먼지 및 섬유(예, 금속, 실리카 및 석면의 먼지 및 섬유); 알러지 반응(예를 들어, 농부폐)을 유발할 수 있는 유기물; 또는 화학물질, 예를 들어 특정 약물(예, 암 치료에 유용한 화학치료제)에 대한 직업적 및/또는 환경적 노출을 들 수 있다. 또한, 예를 들어 유방암을 위한 방사선 치료가 PF를 유발할 수도 있다.
또한, PF는 특히 유육종증, 류마티스성 관절염, 전신성 경화증, 경피증, 외인성 알레르기성 폐포염, 중증 천식, 전신성 육아종증 혈관염 또는 성인 호흡 장애 증후군(ARDS)과 같은 질병의 특징일 수 있다.
PF의 원인을 모르는 경우, 이 질병은 "특발성" PF(IPF)라 칭한다. 종종 원인불명의 섬유증 폐포염(CFA)으로도 불리는 IPF는 병인이 밝혀지지 않은 진행성 간질성 폐 질환이다. 현재 현저한 임상 질환으로 인식되는 IPF는 단지 염증의 경미한 징후(예를 들어, 상기한 원인에 의해 초래되는 다른 형태의 PF)를 특징으로 하며, 거의 항상 폐의 급성 섬유증 파괴를 유발시킨다[참조: 특히, Am. J. Respir. Crit. Care Med., 157 1301 (1998), ibid., 161, 646 (2000), Thorax, 51, 711 (1996) 및 N. Engl. J. Med., 341, 1264 (1999)].
현재의 연구는 신체 면역 체계가 스스로의 조직을 공격하는 자가면역 질환 또는 예를 들어 바이러스에 의한 감염 또는 흡연의 후유증에 의해 촉발되는 IPF에 집중되어 있다.
IPF 환자의 진단 및 관리는 중요한 목표이다. IPF의 치료는 산소 요법 및 수술 요법을 포함한다. 더 과감한 치료법은 폐 전체의 이식이다.
현재 IPF의 최선두의 약학적 치료의 목표는 염증을 감소시키고 따라서 섬유증을 유도할 수 있는 비정상적인 과정을 정지시키는 것이다. 따라서, 현재 코르티코스테로이드, 예를 들어 프레드니손을 사용한다. 그러나, 아마도 IPF에 대한 인식가능한 정도로 현저한 염증성 성분이 존재하지 않는다는 사실을 고려하면, IPF의 치료에서 이들 약물의 성공의 정도는 기껏해야 가변적이다. 또한, 이는 이러한 치료의 잘 알려진 부작용이다. 이러한 치료가 몇몇 경우 심각할 수 있는 부작용을 초래한다고 공지되어 있음에도 불구하고, 다른 약물, 예를 들어 면역억제제(예를 들어, 시클로포스파미드(시톡산), 아자티오프린, 콜히친, 메토트렉세이트, 페니실아민 및 시클로스포린)를 사용하여 왔다.
따라서, PF 및 특히 IPF 환자 또는 이러한 질병의 위험이 있는 개체를 위해 사용할 수 있는 대체 방법 및/또는 더 좋은 치료법이 요구되고 있다.
문헌[참조: Gary 등, Thorax (1999) 54, Abstract S62 및 American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine (1999) 159, A73)]에는 직접 트롬빈 억제제(코드명 UK-156406)가 래트의 블레오마이신-유도된 PF에서 콜라겐 침착을 차단할 수 있는 능력을 보유하는 것으로 보고되어 있다. 삼투 미니펌프를 이용하여상기 억제제(0.5 mg/kg 체중/시간)를 연속 주입하면, 14일 후에 약 38% 만큼 블레오마이신 처리된 동물의 전체 폐 콜라겐의 자극을 감소시키는 것으로 확인되었다.
국제 특허 출원 WO 93/11152는 이노가트란으로 공지되었으며(WO 93/11152의 실시예 67 및 약어 설명 부분), 트롬빈 억제제로 유용하며 결과적으로 항응고제로서 유용한 HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nag-H(식중, Cha는 시크로헥실알라닌일을 의미하고, Pic는 (S)-피페콜린 아실을 의미하고, Nag는 노라그마티노를 의미함)를 포함하는 일군의 화합물을 개시하고 있다. PF의 치료에서 이들 화합물의 용도는 언급된 바 없다.
국제 특허 출원 WO 94/29336은 세린 프로테아제, 예를 들어 트롬빈 및/또는 키니노게나제의 억제제로서 유용한 일군의 화합물을 개시하고 있다. 따라서, 트롬빈을 억제하는 화합물은 항응고제로서 개시되어 있으며, 키니노게나제를 억제하는 화합물은 항염증제로서 개시되어 있다. 역시, PF에 대해서는 언급된 바 없다.
WO 94/29336에 구체적으로 개시된 트롬빈을 억제하는 화합물중 한 화합물은 멜라가트란으로 공지된 HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-H(식중, Cgl은 시클로헥실글리시닐을 의미하고, Aze는 (S)-아제티딘-2-카르복실을 의미하고, Pab는 파라-아미디노벤질아미노를 의미함)이다(WO 94/29336의 실시예 1 및 약어 설명 부분 참조). 국제 특허 출원 WO 97/23499는 특히 멜라가트란의 프로드러그를 개시하고 있다. WO 97/23499의 다수의 언급중 하나는 방사선 요법 또는 화학 요법을 이용하는 치료후의 PF이다. IPF에 대해서는 언급이나 암시된 바 없다.
본 발명은 특정 저분자량 트롬빈 억제제의 신규 용도에 관한 것이다.
도 1은 연구를 위한 4개의 래트 군에 대한 블레오마이신-유도된 폐 섬유증의 말미에 폐내의 전체 콜라겐 침착을 나타내는 도면이다.
본 발명자들은 가트란 및 이의 유도체가 폐내 콜라겐 침착을 예방하며, 따라서 이들을 IPF와 같은 PF의 치료에 사용할 수 있음을 확인하였다.
본 발명의 한 관점에 따라, PF 치료용 약제의 제조를 위한 가트란 또는 이의 약학적으로 허용가능한 유도체의 용도가 제공된다.
약학적으로 허용가능한 유도체는 멜라가트란의 프로드러그인 것이 바람직하고, 가트란 자체가 멜라가트란인 것이 더 바람직하며, 치료하려는 질병은 IPF이다.
본원에 사용한 용어 "PF"는 (a) 폐내 콜라겐 침착, (b) 폐(폐포 및 간극내를 포함함)의 반흔(섬유증) 및/또는 (c) 폐포 벽의 중증 비후 영역중 하나 이상을 특징으로 하는 임의의 상태를 포함하는 것으로 당업자에게 이해될 것이며, 이들 중 하나 이상은 폐의 만성 경직 및/또는 산소를 전달하는 폐 조직 능력의 감소를 초래할 수 있다.
본 발명의 두번째 관점에 따라, 콜라겐 침착의 예방 및/또는 예를 들어 폐 내에서 특정 질병의 치료용 약제의 제조를 위한, 가트란 또는 이의 약학적으로 허용가능한 유도체의 용도가 제공된다.
상기 PF는 2차 섬유증인데, 염증성 질환, 예를 들어 유육종증, 류마티스성 관절염, 전신성 경화증, 경피증, 외인성 알레르기성 폐포염, 중증 천식, 전신성 육아종증 혈관염 또는 성인 호흡 장애 증후군(ARDS)에 의해 초래된 것일 수 있거나, 또는 IPF일 수 있다.
본원에 사용한 용어 "IPF"는 상태의 기본적인 원인이 규명되지 않은 임의 형태의 PF 및/또는 본원에 참고 인용한 문헌[참조: Am. J. Respir. Crit. Care Med., 161, 646 (2000)]에 제공된 정의를 포함할 수 있다.
언급할 수 있는 특정 형태의 IPF로는 특히 박리성 간질성 폐렴(DIP), 급성 간질성 폐렴(AIP), 비특이적 간질성 폐렴(NSIP), 호흡성 세기관지염 관련 간질성 폐 질환(RBILD), 폐쇄성 세기관지-기질화 폐렴(BOOP), 림프구 간질성 폐렴(LIP) 및 특히 통상의 간질성 폐렴(UIP)을 들 수 있다[참조: 예를 들어, Am. J. Respit. Crit. Care Med., 157, 1301 (1998)].
PF의 처치는 치료적 처치 뿐만 아니라 예방적 처치를 포함한다. 본 발명자들은 상기 예방적 처치에 질병을 가진 환자에서 PF의 진행을 예방(억제)시키는 것을 포함시켰다.
바람직한 질병 상태는 IPF를 포함한다.
본원에 사용한 용어 "가트란"은 이노가트란 및 멜라가트란을 포함하는 것으로 이해될 것이다.
본원에 사용한 용어 가트란의 "약학적으로 허용가능한 유도체"는 염(예를 들어, 약학적으로 허용가능한 비독성 유기산 또는 무기산 부가 염) 및 용매화물을 포함한다. 상기 용어는 관련 가트란으로서 동일한 생물학적 기능 및/또는 활성을 보유하는 유도체를 추가로 포함하는 것이 바람직할 것이다. 또한, 본 발명의 목적을 위해, 상기 용어는 또한 관련 가트란의 프로드러그를 포함한다. 본원에 사용한 용어 "프로드러그"는 경구 투여 또는 비경구 투여후 기결정된 시간(예를 들어, 6시간 내지 24시간의 투여 간격내(즉, 일일 1회 내지 4회)) 내에 생체 내에서 대사되어실험적으로 검출할 수 있는 양의 관련 가트란을 형성하는 임의 조성의 물질을 포함한다. 명백하게 하기 위해, 본원에 사용한 용어 "비경구" 투여는 경구 투여 이외의 모든 투여 모드를 포함하는 것이다. 언급할 수 있는 멜라가트란의 프로드러그의 예로는 국제 특허 출원 WO 97/23499에 일반적으로 및 특이적으로 기재되어 있는 것들을 들 수 있다. 바람직한 프로드러그는 화학식 R1O2C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH(약어는 WO 97/23499 및 상기 내용을 참조할 것)로 표현되는 것인데, 이때 R1은 C1-10알킬 또는 벤질, 예를 들어 직쇄 또는 분지쇄 C1-6알킬(예를 들어, C1-4알킬, 구체적으로 메틸, n-프로필, i-프로필, t-부틸 및 특히 에틸)이고, OH기는 Pab내의 아미디노 수소중 하나를 치환한다.
가트란 및 이의 유도체는 당업자에게 공지된 적합한 투여 수단을 이용하는 전신성 전달을 위해 투여될 수 있다.
따라서, 본 발명에 따라 가트란 및 이의 유도체는 경구 투여, 정맥내 투여, 피하 투여, 설하 투여, 직장 투여, 피부 투여, 코 투여, 기관 투여, 기관지 투여, 국소 투여 등의 비경구 투여 경로 또는 구체적으로 흡입에 의해 특히 폐내로 투여될 수 있는데, 약학적으로 허용가능한 제형내에 활성 성분을 포함하는 약학 제제의 형태로 투여된다. 치료하려는 환자 및 질환 뿐만 아니라 투여 경로에 따라, 상기 조성물은 여러가지 투여량으로 투여할 수 있다.
바람직한 전달 모드는 전신성이다. 가트란 자체의 바람직한 투여 모드는 비경구 투여, 더 바람직하게는 정맥내 투여, 피하 투여 또는 흡입 투여이다. 가트란, 특히 멜라가트란의 프로드러그의 바람직한 투여 모드는 경구 투여, 정맥내 투여, 피하 투여 또는 흡입 투여이다.
포유류 및 특히 인간의 치료적 처치에서, 가트란 및 이의 유도체는 단독으로 투여할 수 있지만, 일반적으로 의도한 투여 경로 및 표준 약학 프랙티스에 따라 선택될 수 있는, 약학적으로 허용가능한 보조제, 희석제 또는 담체와 혼합된 약학 제제로서 투여될 것이다.
이노가트란 및 이의 유도체를 투여하는데 사용하기에 적합한 제제는 본원에 참고 인용한 문헌, 예를 들어 WO 93/11152, WO 96/14084, WO 99/27912, WO 99/27913 및 WO 00/76504에 기술되어 있다.
멜라가트란 및 이의 유도체(프로드러그를 포함함)를 투여하기 위해 적합한 제제는 본원에 참고 인용한 문헌, 예를 들어 국제 특허 공보 WO 94/29336, WO 96/14084, WO 96/16671, WO 97/23499, WO 97/39770, WO 97/45138, WO 98/16252, WO 99/27912, WO 99/27913, WO 00/12043 및 WO 00/13671에 기술되어 있다.
이와는 달리, 예를 들어 흡입에 의해 활성 성분을 투여하기 위해 적합한 제제의 제조는 통상적인 기법을 이용하여 당업자가 통상적으로 수행할 수 있다[참조: 예를 들어, Inhalation Aerosols: Physiological and Biological Basis for Therapy(ed. Anthony J. Hickey), Lung Biology in Health and Disease, Volume 94. Marcel Dekker Inc. (1996) 및 Respiratory Drug Delivery(ed. Peter R. Byron), CRC Press Inc. (1990)].
상기 제제내의 가트란 또는 이의 유도체의 양은 치료하려는 상태의 경중, 환자 뿐만 아니라 사용된 화합물(들)에 따라 달라지나, 당업자라면 어렵지 않게 결정할 수 있을 것이다.
본 발명의 추가 관점에 따라, PF의 치료용 약학 제제가 제공되는데, 이는 유효량의 가트란, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 유도체와 약학적으로 허용가능한 보조제, 희석제 또는 담체와의 혼합물을 포함한다.
PF의 치료에서, 가트란 및 이의 유도체(프로드러그를 포함함)은 PF의 치료를 위해 공지된 다른 제제와 병용할 수 있는데, 이들의 예로는 코르티코스테로이트, 예를 들어 프레드니손, 면역억제제(시클로포스파미드(시톡산), 아자티오프린, 콜히친, 메토트렉세이트, 페니실아민, 시클로스포린 및 감마 인터페론을 포함함) 및/또는 항-섬유증제제, 예를 들어 피르페니돈을 들 수 있다.
가트란 및 이의 유도체가 다른 치료제와 상기한 바와 같은 방식으로 병용되는 경우, 활성 성분은 동일한 제제내에 함께 투여하거나, 다른 제제로 별도 투여(동시에 또는 순차적으로)할 수도 있다.
포유류, 특히 인간의 치료적 처치 및/또는 예방적 처치에서 가트란 및 이의 유도체의 적합한 투여량은 치료의 또는 다른 당업자에 의해 통상적으로 결정될 것이며, 이에는 본원에 참고로 인용한 종래 기술 및 문헌을 통해 논의된 각각의 투여량이 포함된다.
예를 들어, 포유류, 특히 인간의 치료적 처치 및/또는 예방적 처치에서 이노가트란(흡입하는 경우) 및 멜라가트란(정맥내, 피하 또는 흡입 투여하는 경우) 및이의 프로드러그와 유도체의 적합한 투여량은 관련 상태의 치료 과정에 걸쳐 활성 화합물의 평균 혈장 농도인 10 μmol/l 이하, 예를 들어 0.001 내지 5 μmol/l 범위(예를 들어, 0.05 내지 0.5 μmol/l와 같은 0.01 내지 1 μmol/l)를 제공하는 농도를 포함한다.
임의의 경우, 치료의 또는 당업자는 개개의 환자를 위해 가장 적합할 실질적인 투여량을 결정할 수 있을 것인데, 이 투여량은 치료하려는 상태 뿐만 아니라 치료하려는 환자의 연령, 체중, 성별 및 특정 환자의 반응에 따라 달라질 수 있을 것이다. 상기 투여량은 일반적인 경우의 예를 적시한 것이며; 물론 개개의 경우에 따라 더 많거나 더 적은 범위가 바람직할 수 있으며, 이 또한 본 발명의 범위에 있는 것이다.
또한, 당업자는 가트란 또는 이의 유도체가 "필요에 따른" 기준(즉, 필요하거나 요망되는 경우)에 적합한 투여량으로 투여될 수 있음을 이해할 수 있을 것이다.
본 발명의 추가 관점에 따라, PF를 예방 또는 치료하는 방법이 제공되는데, 이 방법은 치료가 필요한 환자에게 치료 유효량의 가트란 또는 이의 약학적으로 허용가능한 유도체를 투여하는 단계를 포함한다.
본원에 기술한 용도 및 방법은 PF 및 특히 IPF의 치료에서, 가트란 및 이의 유도체는 공지된 치료법의 단점을 보유하지 않을 수 있다라는 잇점을 보유할 수 있다. 또한, 본원에 기술한 용도 및 방법은 가트란 및 이의 유도체가 PF, 예를 들어 IPF의 치료를 위해 종래 기술에 공지된 화합물 보다 더 효과적이며, 독성이 덜하며, 활성 범위가 더 넓고, 더 강력하며, 부작용이 거의 없으며, 용이하게 흡수되며, 다른 유용한 약리학적 특성을 보유할 수 있다는 잇점을 보유할 수 있다.
본 발명은 후술하는 비제한적인 실시예에 의해 예시된다.
실시예 1
블레오마이신 유도된 폐 섬유증 모델에서 이노가트란의 평가
상부에 필터가 덮인 우리에 체중 200 g의 40 마리의 스프라그 도레이 래트를 넣고(하나의 우리당 2마리의 래트) 발암성 대사산물인 블레오마이신의 확산을 방지하였다. 래트에게는 먹이와 물을 충분히 공급하였다.
래트는 4개의 군으로 나누었다:
1 군 : 8 마리의 래트. 대조군으로서 0.9% NaCl(1 ml/kg)을 주입하였다(궁극적으로 단지 6 마리의 동물만을 사용하였으며, 다른 2 마리의 동물은 다른 목적으로 사용하였다)
2 군 : 8 마리의 래트. 흡입에 의해 2.5 mg/kg(1 ml/kg) 블레오마이신(15 IE 주입 용액(룬트벡))을 기관내 투입하여 유도하였다.
3 군 : 12 마리의 래트. 상기한 바와 같이 블레오마이신 유도를 수행하고, 0.9% NaCl 용액(5.0 ㎕/h)을 정맥내 주입하였다(궁극적으로 단지 8 마리의 동물만을 사용하였으며, 다른 4 마리의 동물은 다른 목적으로 사용하였다).
4 군 : 12 마리의 래트. 상기한 바와 같이 블레오마신 유도를 수행하고, 0.9% NaCl내 200 μmol/ml(88 mg/ml)의 농도로 알제트(등록상표) 2ML2 펌프에 로딩된 이노가트란(5 μmol/kg/h)을 정맥내 주입하였다(궁극적으로 단지 8 마리의 동물만을 사용하였으며, 다른 4 마리의 동물은 다른 목적으로 사용하였다).
상기 래트들은 케탈라(상표명)(50 mg/ml 케타민; 파크-데이비스)/룸펀.베트(상표명)(20 mg/ml 크실라진; 바이엘)(1.75 ml/0.35 ml)를 복강내 주입하여 마취하였다. PE60 카테터에 연결된 미리충전된 펌프를 경정맥에 삽입하였다. 피하 포켓은 상기 동물의 등에 생성시켰다. 상기 펌프는 이 포켓내로 유도하였다. 목 상의 절개부는 환부 클립으로 봉합하였다.
카테터가 구비된 미리 충전한 펌프는 37℃의 0.9% NaCl 내에서 하룻밤 동안 항온처리한 후, 이식하여 수술후 즉각적인 펌핑이 가능하도록 하였다. 이는 카테터에서의 응고를 피하기 위함이다.
유도 6일 후에 3 군 및 4 군의 4 마리의 래트 및 1 군의 2 마리의 래트로부터 혈장 및 기관지 폐포액(BAL)을 수집하고 화합물의 혈장 농도 및 BAL내 활성을 정량화하였다.
14일 후, 모든 래트에게는 과량의 펜토바르비탈을 (복강내) 주입하였다. 래트들의 체중을 측정하고, 폐를 적출하여 중량을 측정하였다. 한쪽 폐는 조직학적 조사를 위해 히스토픽스(상표명)(완충처리한 5% 포름알데히드 용액)내에 위치시켰다. 다른쪽 폐는 액체 질소에서 순간 냉동시켰으며, 분석 이전에는 -70℃에서 저장하였다.
하기 매개변수들을 측정하였다:
체중(실험중에 늘어난 체중)
폐 중량(총 폐 습윤 중량)
총 콜라겐(문헌[참조: Stegemann-Stadler 등, Determinations of Hydroxyproline, Clin. Chim. Acta 18, 267-273 (1967)]에 따른 히드록시프롤린의 정량화)
BAL(6일째에 BAL내 트롬빈 활성)
6일째에 혈장내 이노가트란의 농도
이식후 6일째에 이노가트란 혈장의 분석을 통해 상기 펌프가 화합물을 전달하는 것을 확인하였다. 미처리한 래트(2 마리) 및 펌프로부터 비히크를 투여받은 래트(4 마리)는 혈장 내에서 검출할 수 있을 정도의 이노가트란이 발견되지 않은 반면, 화합물을 투여한 래트들의 혈장 농도 범위는 2 내지 7 μmol(근사치) 범위였다.
블레오마이신을 흡입한 래트들은 대조군에 비해 현저히 더 느린 체중 증가(BWG)를 나타냈다.
블레오마이신 흡입은 모든 군에서 약 1.5 내지 2.5 g/폐의 전체 폐 중량의 현저한 증가를 초래하였다. 이노가트란(4 내지 5 μmol/kg/h)은 전체 폐 중량(습윤 중량)에 대해 아무런 효과를 나타내지 않았다.
폐내의 히드록시프롤린 함량(㎍/ml 조직) 분석 결과 정상 대조군에 비해 블레오마이신 군에서 2배의 증가가 확인되었다(1.31 ±0.27 ㎍/mg 조직에 비해 2.59 ±0.27 ㎍/mg 조직, 도 1 참조). 이노가트란 처리는 14일에 콜라겐 침착을 거의 완전히 억제하였다(대조값 2.34 ±0.14 ㎍/mg 조직에 비해 1.37 ±0.10 ㎍/mg 조직, P=0.0008).
요약하면, 본 연구는 정상 래트에 비해 블레오마이신 대조군에서 체중, 폐 중량 및 히드록시프롤린 함량에서 예견된 변화를 나타냈다. 그러나, 이노가트란으로 처리한 결과 콜라겐 침착은 거의 완전히 억제되었다(참조: Gray 등의 상기 문헌).
이들 데이타는 PF의 치료를 위한 가트란 화합물의 잠재적 유용성을 입증하고 있다.
Claims (15)
- 폐 섬유증 치료용 약제를 제조하기 위한 가트란 또는 이의 약학적으로 허용가능한 유도체의 용도.
- 폐내 콜라겐 침착 예방용 약제를 제조하기 위한 가트란 또는 이의 약학적으로 허용가능한 유도체의 용도.
- 폐 섬유증의 치료가 필요한 환자에게 치료 유효량의 가트란 또는 이의 약학적으로 허용가능한 유도체를 투여하는 단계를 포함하는 폐 섬유증의 치료 방법.
- 유효량의 가트란 또는 이의 약학적으로 허용가능한 유도체를 포함하는, 폐 섬유증 치료용 약학 제제.
- 환자에게 가트란 또는 이의 약학적으로 허용가능한 유도체를 투여함으로써 폐 섬유증을 치료하기 위한 가트란 또는 이의 약학적으로 허용가능한 유도체의 용도.
- 폐 섬유증 치료에서의 가트란 또는 이의 약학적으로 허용가능한 유도체의 용도.
- 제1항 내지 제6항중 어느 한 항에 있어서, 가트란이 이노가트란인 용도, 방법 또는 제제.
- 제1항 내지 제6항중 어느 한 항에 있어서, 가트란이 멜라가트란인 용도, 방법 또는 제제.
- 제8항에 있어서, 상기 멜라가트란의 유도체가 멜라가트란의 프로드러그인 용도, 방법 또는 제제.
- 제9항에 있어서, 상기 프로드러그가 하기 화학식을 갖는 것인 용도, 방법 또는 제제:R1O2C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH상기 식에서,R1은 직쇄 또는 분지쇄 C1-6알킬을 의미하고, OH기는 Pab내 아미디노 수소중 하나를 치환한다.
- 제10항에 있어서, 상기 R1이 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필 또는 t-부틸을의미하는 것인 용도, 방법 또는 제제.
- 제1항 또는 제3항 내지 제11항중 어느 한 항에 있어서, 상기 폐 섬유증이 2차 섬유증인 용도, 방법 또는 제제.
- 제12항에 있어서, 상기 섬유증이 염증 상태에 기인하는 것인 용도, 방법 또는 제제.
- 제13항에 있어서, 상기 상태가 유육종증, 류마티스성 관절염, 전신성 경화증, 경피증, 외인성 알레르기성 폐포염, 중증 천식, 전신성 육아종증 혈관염 또는 성인 호흡 장애 증후군인 용도, 방법 또는 제제.
- 제1항 또는 제3항 내지 제11항중 어느 한 항에 있어서, 상기 폐 섬유증이 특발성 폐 섬유증인 용도, 방법 또는 제제.
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