KR20030094394A - Novel use of 2-phenyl-substituted imidazotriazinones - Google Patents

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KR20030094394A
KR20030094394A KR10-2003-7014532A KR20037014532A KR20030094394A KR 20030094394 A KR20030094394 A KR 20030094394A KR 20037014532 A KR20037014532 A KR 20037014532A KR 20030094394 A KR20030094394 A KR 20030094394A
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triazin
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KR10-2003-7014532A
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마리아 테레시아 니뵈너
에르빈 비쇠프
헬무트 항닝
아프사네 라바르
티모-조에르크 반델
볼프강 바르트
프란츠-조세프 반 데르 스타이
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바이엘 헬스케어 아게
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Abstract

본 발명은 지각, 집중력, 학습력 및(또는) 기억력의 개선용, 특히 지각, 집중력, 학습력 및(또는) 기억력 질병의 치료용 및(또는) 예방용 의약을 제조하기 위한, 일반적으로는 PDE 5 억제제 및 특히는 2-페닐-치환 이미다조트리아지논의 용도에 관한 것이다.The present invention is generally a PDE 5 inhibitor, for the manufacture of a medicament for improving perception, concentration, learning and / or memory, in particular for the treatment and / or prophylaxis of perception, concentration, learning and / or memory disorders. And especially relates to the use of 2-phenyl-substituted imidazotriazinones.

Description

2-페닐-치환 이미다조트리아지논의 신규 용도 {NOVEL USE OF 2-PHENYL-SUBSTITUTED IMIDAZOTRIAZINONES}New Uses of 2-Phenyl-Substituted Imidazotriazinone {NOVEL USE OF 2-PHENYL-SUBSTITUTED IMIDAZOTRIAZINONES}

본 발명은 지각, 집중력, 학습력 및(또는) 기억력의 개선용, 특히 지각, 집중력, 학습력 및(또는) 기억력 장애의 치료용 및(또는) 예방용 의약을 제조하기 위한, 일반적으로는 PDE 5 억제제 및 특히는 2-페닐-치환 이미다조트리아지논의 용도에 관한 것이다.The present invention is generally a PDE 5 inhibitor, for the manufacture of a medicament for improving perception, concentration, learning and / or memory, in particular for the treatment and / or prophylaxis of perception, concentration, learning and / or memory disorders. And especially relates to the use of 2-phenyl-substituted imidazotriazinones.

환식 뉴클레오티드 cGMP (환식 구아노신 모노포스페이트)는 가장 중요한 세포내 메신저에 속하고, 특정 포스포디에스테라제 (PDE), 특히 이소엔자임 PDE 5 (Drugs Fut. 2001, 26, 153-162)에 의해 대사된다. PDE 5는 특히 혈관 평활근 조직에서 발생되고, 신장, 폐 및 혈소판에서는 덜 발생된다. 그의 혈관이완 작용 때문에, PDE 5 억제제는 협심증 및 고혈압의 치료를 위해 제안되었지만, 발기 기능장애의 치료를 위해 주로 제안되어 왔다.Cyclic nucleotide cGMP (cyclic guanosine monophosphate) belongs to the most important intracellular messengers and is metabolized by certain phosphodiesterases (PDEs), in particular isoenzyme PDE 5 (Drugs Fut. 2001, 26, 153-162) do. PDE 5 occurs in particular in vascular smooth muscle tissue and less in kidneys, lungs and platelets. Because of its vasorelaxant action, PDE 5 inhibitors have been proposed for the treatment of angina and hypertension but have been mainly proposed for the treatment of erectile dysfunction.

WO 99/24433에는 2-페닐-치환 이미다조트리아지논, 그의 cGMP PDE-억제 작용, 및 그의 혈관 질병, 특히 발기 기능장애의 치료용 용도가 기재되어 있다.WO 99/24433 describes 2-phenyl-substituted imidazotriazinone, its cGMP PDE-inhibitory action, and its use for the treatment of vascular diseases, in particular erectile dysfunction.

문헌 (Behav. Pharmacol. 1999, 10, 731-737)에는 회피 시험에서 마우스의 기억 능력에 대한 실데나필 (Sildenafil)의 개선 작용이 기재되어 있다.Behav. Pharmacol. 1999, 10, 731-737 describes the action of sildenafil on the memory ability of mice in avoidance tests.

놀랍게도, WO 99/24433에 기재된 일반적으로는 PDE 5 억제제 및 특히는 2-페닐-치환 이미다조트리아지논이 지각, 집중력, 학습력 및(또는) 기억력의 개선에 특히 매우 적합하다는 것을 알게 되었다.Surprisingly, it has been found that the generally PDE 5 inhibitors described in WO 99/24433 and in particular 2-phenyl-substituted imidazotriazinone are particularly well suited for the improvement of perception, concentration, learning and / or memory.

하기 나타낸 시험에서 PDE 5를 억제하는 IC50이 1 μM 미만, 바람직하게는 0.l μM 미만인 PDE 5 억제제들이 본원에 바람직하다.PDE 5 inhibitors are preferred herein wherein the IC 50 that inhibits PDE 5 in the tests shown below is less than 1 μM, preferably less than 0.1 μM.

바람직하게는, 본 발명에 따른 PDE 5 억제제는 또한 cAMP PDE, 특히 PDE 4에 대해 선택성이 있다. PDE 5를 10 배 더 강하게 억제하는 것이 특히 바람직하다.Preferably, the PDE 5 inhibitor according to the invention is also selective for cAMP PDE, in particular PDE 4. It is particularly desirable to inhibit PDE 5 10 times stronger.

cGMP PDE에 대해 억제 작용을 갖는 화합물은 예를 들면 하기 명세서에 기재되어 있다: EP-A-0 201 188, EP-A-0 214 708, EP-A-0 293 063, EP-A-0 319 050, EP-A-0 347 027, EP-A-0 347 146, EP-A-0 349 239, EP-A-0 351 058, EP-A-0 352 960, EP-A-0 371 731, EP-A-0 395 328, EP-A-0 400 799, EP-A-0 428 268, EP-A-0 442 204, EP-A-0 463 756, EP-A-0 526 004, EP-A-0 579 496, EP-A-0 607 439, EP-A-0 640 599, EP-A-0 669 324, EP-A-0 686 625, EP-A-0 722 936, US-A-4,060,615, US-A-5,294,612, WO 91/19717, WO 94/19351, WO 94/22855, WO 96/32379, W0 97/03070, CAPLUS 1994, 191719 (P-A-05222000).Compounds with inhibitory action on cGMP PDEs are described, for example, in the following specification: EP-A-0 201 188, EP-A-0 214 708, EP-A-0 293 063, EP-A-0 319 050, EP-A-0 347 027, EP-A-0 347 146, EP-A-0 349 239, EP-A-0 351 058, EP-A-0 352 960, EP-A-0 371 731, EP-A-0 395 328, EP-A-0 400 799, EP-A-0 428 268, EP-A-0 442 204, EP-A-0 463 756, EP-A-0 526 004, EP- A-0 579 496, EP-A-0 607 439, EP-A-0 640 599, EP-A-0 669 324, EP-A-0 686 625, EP-A-0 722 936, US-A- 4,060,615, US-A-5,294,612, WO 91/19717, WO 94/19351, WO 94/22855, WO 96/32379, WO 97/03070, CAPLUS 1994, 191719 (PA-05222000).

cGMP-특이 PDE (PDE 5에 상응함)에 대해 억제 작용을 갖는 화합물은 예를 들면 하기 명세서에 기재되어 있다: EP-A-0 636 626, EP-A-0 668 280, EP-A-0 722 937, EP-A-0 722 943, EP-A-0 722 944, EP-A-0 758 653, EP-A-0 995 750, EP-A-0 995 751, EP-A-1 092 719, WO 94/28902, WO 95/19978, WO 96/16657, WO 96/28159, WO 96/28429, WO 98/49166, WO 99/24433, WO 99/67244, WO 00/78767, WO 01/12608,WO 01/18004, WO 01/19369, WO 01/19802, WO 01/21620, WO 01/27105, J. Med. Chem. 1996, 39, 1635-1644, J. Med. Chem. 2000, 43, 1257-1263; Drugs Fut. 2001, 26, 153-162.Compounds with inhibitory action on cGMP-specific PDEs (corresponding to PDE 5) are described, for example, in EP-A-0 636 626, EP-A-0 668 280, EP-A-0 722 937, EP-A-0 722 943, EP-A-0 722 944, EP-A-0 758 653, EP-A-0 995 750, EP-A-0 995 751, EP-A-1 092 719 , WO 94/28902, WO 95/19978, WO 96/16657, WO 96/28159, WO 96/28429, WO 98/49166, WO 99/24433, WO 99/67244, WO 00/78767, WO 01/12608 WO 01/18004, WO 01/19369, WO 01/19802, WO 01/21620, WO 01/27105, J. Med. Chem. 1996, 39, 1635-1644, J. Med. Chem. 2000, 43, 1257-1263; Drugs Fut. 2001, 26, 153-162.

이들 명세서의 개시물, 특히 이들 명세서에 개시된 화합물에 대해 명백하게 참고로 인용한다.The disclosures in these specifications, in particular the compounds disclosed in these specifications, are expressly incorporated by reference.

본 발명에 따라 사용되는 바람직한 화합물은 하기와 같다.Preferred compounds used according to the invention are as follows.

a) 실데나필 {5-[2-에톡시-5-(4-메틸피페라진-1-일술포닐)페닐]1,6-디히드로-1-메틸-3-프로필피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온}, EP-A-0 463 756에 실시예 12로 그의 제조법이 기재되어 있음; 실데나필 시트레이트가 특히 바람직함;a) sildenafil {5- [2-ethoxy-5- (4-methylpiperazin-1-ylsulfonyl) phenyl] 1,6-dihydro-1-methyl-3-propylpyrazolo [4,3-d ] Pyrimidin-7-one}, its preparation is described as Example 12 in EP-A-0 463 756; Sildenafil citrate is particularly preferred;

b) IC-351 {(6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-헥사히드로-2-메틸-6-(3,4-메틸렌디옥시-페닐)피라지노[2',1':6,1]피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온}, WO 95/19978에 실시예 78 및 95로서 그의 제조법이 기재되어 있음.b) IC-351 {(6R, 12aR) -2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-methyl-6- (3,4-methylenedioxy-phenyl) pyrazino [2 ', 1 ′: 6,1] pyrido [3,4-b] indole-1,4-dione}, WO 95/19978, which describes its preparation as examples 78 and 95.

따라서, 본 발명의 추가 측면은 지각, 집중력, 학습력 및(또는) 기억력 개선용 의약을 제조하기 위한, 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 염, 수화물 및(또는) 용매화물의 용도에 관한 것이다.Thus, a further aspect of the present invention relates to the use of a compound of formula (I) and salts, hydrates and / or solvates thereof for the manufacture of a medicament for improving perception, concentration, learning and / or memory.

식 중,In the formula,

R1은 메틸 또는 에틸을 나타내고,R 1 represents methyl or ethyl,

R2는 에틸 또는 프로필을 나타내고,R 2 represents ethyl or propyl,

R3및 R4는 동일하거나 또는 상이하고, 히드록실 또는 메톡시에 의해 동일하게 또는 상이하게 2 회 이하 임의로 치환되며 탄소 원자수가 5 이하인 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타내거나, 또는R 3 and R 4 are the same or different and represent straight or branched chain alkyl, optionally substituted up to two times, identically or differently, by hydroxyl or methoxy and having up to 5 carbon atoms, or

R3및 R4는 질소 원자와 함께 피페리디닐 고리, 모르폴리닐 고리, 티오모르폴리닐 고리 또는 화학식의 라디칼을 형성하며, 여기서R 3 and R 4 together with the nitrogen atom are piperidinyl ring, morpholinyl ring, thiomorpholinyl ring or Forms radicals, where

R37은 수소, 포르밀, 각각의 경우에 탄소 원자수가 3 이하인 아실 또는 알콕시카르보닐을 나타내거나, 또는R 37 represents hydrogen, formyl, in each case acyl or alkoxycarbonyl having up to 3 carbon atoms, or

히드록실, 카르복실, 각각의 경우에 탄소 원자수가 3 이하인 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 또는 알콕시카르보닐, 또는 화학식 -(D)fNR38R39또는 -P(O)(OR42)(OR43)의 기에 의해 임의로 일-치환 내지 동일하게 또는 상이하게 이-치환된, 탄소 원자수가 3 이하인 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타내며, 여기서Hydroxyl, carboxyl, straight or branched alkoxy or alkoxycarbonyl having up to 3 carbon atoms in each case, or of the formula-(D) f NR 38 R 39 or -P (O) (OR 42 ) (OR 43 ) Linear or branched alkyl having 3 or less carbon atoms, optionally mono-substituted to the same or differently substituted by a group of

f는 수 O 또는 1을 나타내고,f represents the number O or 1,

D는 화학식 -CO의 기를 나타내고,D represents a group of the formula -CO,

R38및 R39는 동일하거나 또는 상이하고, 수소 또는 메틸을 나타내고,R 38 and R 39 are the same or different and represent hydrogen or methyl,

R42및 R43은 동일하거나 또는 상이하고, 수소, 메틸 또는 에틸을 나타내거나, 또는R 42 and R 43 are the same or different and represent hydrogen, methyl or ethyl, or

R37은 시클로펜틸을 나타내고,R 37 represents cyclopentyl,

R3및 R4에서 언급하고 질소 원자와 함께 형성된 헤테로환은 히드록실, 포르밀, 카르복실, 각각의 경우에 탄소 원자수가 3 이하인 아실 또는 알콕시카르보닐 또는 화학식 -P(O)(OR46)(OR47) 또는 -(CO)iNR49R50의 기에 의해 임의로 일-치환 내지 동일하게 또는 상이하게, 임의로는 또한 동일 탄소 원자에서 이-치환되며, 여기서The heterocycles mentioned in R 3 and R 4 and formed with nitrogen atoms are hydroxyl, formyl, carboxyl, acyl or alkoxycarbonyl having up to 3 carbon atoms in each case or of the formula -P (O) (OR 46 ) ( OR 47 ) or optionally mono-substituted to the same or differently by the group of — (CO) i NR 49 R 50 , optionally also di-substituted at the same carbon atom, wherein

R46및 R47은 동일하거나 또는 상이하고, 수소, 메틸 또는 에틸을 나타내고,R 46 and R 47 are the same or different and represent hydrogen, methyl or ethyl,

i는 수 O 또는 1을 나타내고,i represents the number O or 1,

R49및 R50은 동일하거나 또는 상이하고, 수소 또는 메틸을 나타내고(거나),R 49 and R 50 are the same or different and represent hydrogen or methyl, and

R3및 R4에서 언급되고 질소 원자와 함께 형성된 헤테로환은 히드록실, 카르복실 또는 화학식 P(O)OR53OR54의 라디칼에 의해 임의로 일-치환 내지 동일하게 또는 상이하게 이-치환된 탄소 원자수 3 이하인 직쇄 또는 분지쇄 알킬에 의해 임의로 치환되며, 여기서The heterocycle mentioned in R 3 and R 4 and formed with the nitrogen atom is a carbon atom optionally mono-substituted to the same or differently substituted by hydroxyl, carboxyl or a radical of the formula P (O) OR 53 OR 54 Optionally substituted by straight or branched chain alkyl of up to 3

R53및 R54는 동일하거나 또는 상이하고, 수소, 메틸 또는 에틸을 나타내고(거나),R 53 and R 54 are the same or different and represent hydrogen, methyl or ethyl, and / or

R3및 R4에서 언급되고 질소 원자와 함께 형성된 헤테로환은 N을 통해 연결된 피페리디닐 또는 피롤리디닐에 의해 임의로 치환되고,Heterocycles mentioned in R 3 and R 4 and formed with a nitrogen atom are optionally substituted by piperidinyl or pyrrolidinyl linked through N,

R5는 에톡시 또는 프로폭시를 나타낸다.R 5 represents ethoxy or propoxy.

본 발명에 따라 사용되는 화합물은 본상 및 거울상으로서 거동 (거울상 이성질체)하거나, 또는 본상 및 거울상으로 거동하지 않는 (부분입체 이성질체) 입체 이성질체성 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체 모두 및 그의 각각의 혼합물과 관련된다. 단지 부분입체 이성질체와 같은 라세미 형태는 공지된 방식을 사용하여 입체 이성질체적으로 균질한 성분으로 분리될 수 있다.The compounds used according to the invention may be present in their intrinsic and enantiomers (enantiomers) or in stereoisomeric (isostereoisomer) stereoisomeric forms. The present invention relates to both the enantiomers or diastereomers and their respective mixtures. Racemic forms, such as diastereomers only, can be separated into stereoisomerically homogeneous components using known methods.

본 발명에 따라 사용되는 화합물은 염으로서 존재할 수도 있다. 생리학상 허용되는 염이 본 발명에서 바람직하다.The compounds used according to the invention may exist as salts. Physiologically acceptable salts are preferred in the present invention.

생리학상 허용되는 염은 본 발명에 따라 사용되는 화합물과 무기 또는 유기 산의 염일 수 있다. 바람직한 염은 무기 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 인산 또는 황산과의 염, 또는 유기 카르복실산 또는 술폰산, 예컨대 아세트산, 말레산, 푸마르산, 말산, 시트르산, 타르타르산, 락트산, 벤조산, 또는 메탄술폰산, 에탄술폰산, 페닐술폰산, 톨루엔술폰산 또는 나프탈렌디술폰산과의 염이다.Physiologically acceptable salts can be salts of the compounds used according to the invention with inorganic or organic acids. Preferred salts are salts with inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid or sulfuric acid, or organic carboxylic or sulfonic acids such as acetic acid, maleic acid, fumaric acid, malic acid, citric acid, tartaric acid, lactic acid, benzoic acid, or methanesulfonic acid, ethane Salts with sulfonic acid, phenylsulfonic acid, toluenesulfonic acid or naphthalenedisulfonic acid.

생리학상 허용되는 염은 마찬가지로 본 발명에 따른 화합물의 금속 또는 암모늄 염일 수 있다. 특히 바람직하게는 이들은 암모니아 또는 유기 아민, 예컨대에틸아민, 디- 또는 트리에틸아민, 디- 또는 트리에탄올아민, 디시클로헥실아민, 디메틸아미노에탄올, 아르기닌, 라이신, 에틸렌디아민 또는 2-페닐에틸아민으로부터 유도되는 예를 들면 나트륨, 칼륨, 마그네슘 또는 칼슘 염, 및 암모늄 염이다.Physiologically acceptable salts can likewise be metal or ammonium salts of the compounds according to the invention. Especially preferably they are derived from ammonia or organic amines such as ethylamine, di- or triethylamine, di- or triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, arginine, lysine, ethylenediamine or 2-phenylethylamine For example sodium, potassium, magnesium or calcium salts, and ammonium salts.

본 발명에 따라 사용되는 화합물, 특히 염은 수화물로서 존재할 수도 있다. 본 발명에서, 수화물은 결정에 물을 함유하는 이들 화합물을 의미하는 것으로 이해된다. 이러한 화합물은 1 이상, 전형적으로 1 내지 5 당량의 물을 함유할 수 있다. 수화물은 예를 들면 물 또는 물-함유 용매로부터 관련된 화합물을 결정화시킴으로써 제조될 수 있다.The compounds, in particular the salts used according to the invention, may also exist as hydrates. In the present invention, hydrate is understood to mean those compounds which contain water in the crystal. Such compounds may contain one or more, typically 1 to 5 equivalents of water. Hydrates can be prepared, for example, by crystallizing the relevant compounds from water or water-containing solvents.

본 발명에 따른 화합물의 용매화물은 화합물 또는 그의 염과 용매의 화학량론적 조성물이다.Solvates of compounds according to the invention are stoichiometric compositions of the compounds or their salts and solvents.

탄소 원자수가 1 내지 3인 아실 라디칼은 본 발명에서 예를 들면 포르밀, 아세틸 또는 에틸카르보닐이다.Acyl radicals having 1 to 3 carbon atoms are, for example, formyl, acetyl or ethylcarbonyl in the present invention.

탄소 원자수가 1 내지 3인 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 라디칼은 본 발명에서 메톡시, 에톡시, n-프로폭시 또는 이소프로폭시이다.Straight or branched alkoxy radicals having 1 to 3 carbon atoms are methoxy, ethoxy, n-propoxy or isopropoxy in the present invention.

탄소 원자수가 1 내지 3인 알콕시카르보닐 라디칼은 본 발명에서 메톡시카르보닐 또는 에톡시카르보닐이다.Alkoxycarbonyl radicals having 1 to 3 carbon atoms are methoxycarbonyl or ethoxycarbonyl in the present invention.

탄소 원자수가 1 내지 5 또는 1 내지 3인 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼은 본 발명에서 예를 들면 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, tert-부틸, n-펜틸이다. 탄소 원자수가 1 내지 4 또는 1 내지 3인 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼이 바람직하다.Straight or branched chain alkyl radicals having 1 to 5 or 1 to 3 carbon atoms are for example methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, tert-butyl, n-pentyl in the present invention. Preference is given to straight or branched chain alkyl radicals having 1 to 4 or 1 to 3 carbon atoms.

본 발명에서 할로겐은 일반적으로 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 나타낸다. 불소, 염소 및 브롬이 바람직하다. 불소 및 염소가 특히 바람직하다.Halogen in the present invention generally refers to fluorine, chlorine, bromine and iodine. Preference is given to fluorine, chlorine and bromine. Fluorine and chlorine are particularly preferred.

본 발명의 추가 실시양태는 라디칼 R5및 -SO2NR3R4는 페닐 고리 상에서 서로 파라-위치에 있고, R1, R2, R3, R4및 R5는 상기 나타낸 의미를 갖는 화학식 I의 화합물의 본 발명에 따른 용도에 관한 것이다.A further embodiment of the invention is a radical in which the radicals R 5 and -SO 2 NR 3 R 4 are para-positioned to one another on a phenyl ring, and R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 have the meanings indicated above It relates to the use according to the invention of the compound of I.

본 발명의 추가 실시양태는 하기 화학식 Ia의 화합물 및 그의 염, 수화물 및(또는) 용매화물의 본 발명에 따른 용도에 관한 것이다.A further embodiment of the invention relates to the use according to the invention of the compounds of formula la and salts, hydrates and / or solvates thereof.

식 중,In the formula,

R1, R2, R3, R4및 R5는 상기에 나타낸 의미를 가진다.R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 have the meanings indicated above.

하기 화합물을 본 발명에 따라 사용하는 것이 바람직하다:Preference is given to using the following compounds according to the invention:

2-[2-에톡시-5-(4-메틸-피페라진-1-술포닐)-페닐]-5,7-디메틸-3H-이미다조-[5,1-f]-[1,2,4]트리아진-4-온;2- [2-ethoxy-5- (4-methyl-piperazin-1-sulfonyl) -phenyl] -5,7-dimethyl-3H-imidazo- [5,1-f]-[1,2 , 4] triazin-4-one;

2-[2-에톡시-5-(4-히드록시에틸피페라진-1-술포닐)-페닐]-5,7-디메틸-3H-이미다조[5,1-f]-[1,2,4]트리아진-4-온;2- [2-ethoxy-5- (4-hydroxyethylpiperazine-1-sulfonyl) -phenyl] -5,7-dimethyl-3H-imidazo [5,1-f]-[1,2 , 4] triazin-4-one;

2-[2-에톡시-5-(4-히드록시피페리딘-1-술포닐)-페닐]-5,7-디메틸-3H-이미다조-[5,1-f]-[1,2,4]트리아진-4-온;2- [2-ethoxy-5- (4-hydroxypiperidine-1-sulfonyl) -phenyl] -5,7-dimethyl-3H-imidazo- [5,1-f]-[1, 2,4] triazin-4-one;

2-[2-에톡시-5-(4-히드록시메틸피페리딘-1-술포닐)-페닐]-5,7-디메틸-3H-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-온;2- [2-ethoxy-5- (4-hydroxymethylpiperidine-1-sulfonyl) -phenyl] -5,7-dimethyl-3H-imidazo [5,1-f] [1,2 , 4] triazin-4-one;

2-[2-에톡시-5-(3-히드록시피롤리딘-1-술포닐)-페닐]-5,7-디메틸-3H-이미다조[5,1-f]-[1,2,4]트리아진-4-온;2- [2-ethoxy-5- (3-hydroxypyrrolidine-1-sulfonyl) -phenyl] -5,7-dimethyl-3H-imidazo [5,1-f]-[1,2 , 4] triazin-4-one;

4-에톡시-N-에틸-N-(2-히드록시에틸)-3-(5,7-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로-이미다조-[5,1-f]-[1,2,4]트리아진-2-일)벤젠술폰아미드;4-Ethoxy-N-ethyl-N- (2-hydroxyethyl) -3- (5,7-dimethyl-4-oxo-3,4-dihydro-imidazo- [5,1-f]- [1,2,4] triazin-2-yl) benzenesulfonamide;

N,N-디에틸-4-에톡시-3-(5,7-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)-벤젠술폰아미드;N, N-diethyl-4-ethoxy-3- (5,7-dimethyl-4-oxo-3,4-dihydroimidazo [5,1-f] [1,2,4] triazine- 2-yl) -benzenesulfonamide;

2-[2-에톡시-5-(4-(2-피리미디닐)-피페라진-1-술포닐)-페닐]-5,7-디메틸-3H-이미다조-[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-온;2- [2-Ethoxy-5- (4- (2-pyrimidinyl) -piperazin-1-sulfonyl) -phenyl] -5,7-dimethyl-3H-imidazo- [5,1-f ] [1,2,4] triazin-4-one;

2-[2-에톡시-5-(모르폴린-4-술포닐)-페닐]-5,7-디메틸-3H-이미다조[5,1-f]-[1,2,4]트리아진-4-온;2- [2-ethoxy-5- (morpholine-4-sulfonyl) -phenyl] -5,7-dimethyl-3H-imidazo [5,1-f]-[1,2,4] triazine -4-one;

2-[2-에톡시-5-(1,4-디옥사-6-아자스피로[4.4]노난-6-술포닐)-페닐]-5,7-디메틸-3H-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-온;2- [2-ethoxy-5- (1,4-dioxa-6-azaspiro [4.4] nonane-6-sulfonyl) -phenyl] -5,7-dimethyl-3H-imidazo [5,1 -f] [1,2,4] triazin-4-one;

N,N-비스-(2-메톡시에틸)-4-에톡시-3-(5,7-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로이미다조[5,1-f]-[1,2,4]트리아진-2-일)-벤젠술폰아미드;N, N-bis- (2-methoxyethyl) -4-ethoxy-3- (5,7-dimethyl-4-oxo-3,4-dihydroimidazo [5,1-f]-[1 , 2,4] triazin-2-yl) -benzenesulfonamide;

N-(3-이속사졸릴)-4-에톡시-3-(5,7-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로이미다조[5,1-f]-[1,2,4]-트리아진-2-일)-벤젠술폰아미드;N- (3-isoxazolyl) -4-ethoxy-3- (5,7-dimethyl-4-oxo-3,4-dihydroimidazo [5,1-f]-[1,2,4 ] -Triazin-2-yl) -benzenesulfonamide;

2-[2-에톡시-5-(2-t-부톡시카르보닐아미노메틸모르폴린-4-술포닐)-페닐]-5,7-디메틸-3H-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-온;2- [2-ethoxy-5- (2-t-butoxycarbonylaminomethylmorpholine-4-sulfonyl) -phenyl] -5,7-dimethyl-3H-imidazo [5,1-f] [1,2,4] triazin-4-one;

2-[2-에톡시-5-(4-페닐피페라진-1-술포닐)-페닐]-5,7-디메틸-3H-이미다조-[5,1-f]-[1,2,4]트리아진-4-온;2- [2-ethoxy-5- (4-phenylpiperazin-1-sulfonyl) -phenyl] -5,7-dimethyl-3H-imidazo- [5,1-f]-[1,2, 4] triazin-4-one;

2-[2-에톡시-5-(3-히드록시-3-메톡시메틸피롤리딘-1-술포닐)-페닐]-5,7-디메틸-3H-이미다조[5,1-f]-[1,2,4]트리아진-4-온;2- [2-ethoxy-5- (3-hydroxy-3-methoxymethylpyrrolidine-1-sulfonyl) -phenyl] -5,7-dimethyl-3H-imidazo [5,1-f ]-[1,2,4] triazin-4-one;

2-[2-에톡시-5-(4-메틸-피페라진-1-술포닐)-페닐]-5-메틸-7-프로필-3H-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-온;2- [2-ethoxy-5- (4-methyl-piperazine-1-sulfonyl) -phenyl] -5-methyl-7-propyl-3H-imidazo [5,1-f] [1,2 , 4] triazin-4-one;

2-[2-에톡시-5-(4-메틸-피페라진-1-술포닐)-페닐]-5-메틸-7-프로필-3H-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-온 락테이트;2- [2-ethoxy-5- (4-methyl-piperazine-1-sulfonyl) -phenyl] -5-methyl-7-propyl-3H-imidazo [5,1-f] [1,2 , 4] triazine-4-one lactate;

2-[2-에톡시-5-(4-메틸-피페라진-1-술포닐)-페닐]-5-메틸-7-프로필-3H-이미다조[5,1-f]-[1,2,4]트리아진-4-온 히드로클로라이드;2- [2-ethoxy-5- (4-methyl-piperazine-1-sulfonyl) -phenyl] -5-methyl-7-propyl-3H-imidazo [5,1-f]-[1, 2,4] triazin-4-one hydrochloride;

2-[2-에톡시-5-(4-에틸-피페라진-1-술포닐)-페닐]-5-메틸-7-프로필-3H-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-온;2- [2-ethoxy-5- (4-ethyl-piperazine-1-sulfonyl) -phenyl] -5-methyl-7-propyl-3H-imidazo [5,1-f] [1,2 , 4] triazin-4-one;

2-[2-에톡시-5-(4-에틸-피페라진-1-술포닐)-페닐]-5-메틸-7-프로필-3H-이미다조[5,1-f]-[1,2,4]트리아진-4-온 히드로클로라이드;2- [2-ethoxy-5- (4-ethyl-piperazine-1-sulfonyl) -phenyl] -5-methyl-7-propyl-3H-imidazo [5,1-f]-[1, 2,4] triazin-4-one hydrochloride;

2-[2-에톡시-5-(4-메틸-1-아미노-피페라진-1-술포닐)-페닐]-5-메틸-7-프로필-3H-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-온;2- [2-ethoxy-5- (4-methyl-1-amino-piperazin-1-sulfonyl) -phenyl] -5-methyl-7-propyl-3H-imidazo [5,1-f] [1,2,4] triazin-4-one;

2-[2-에톡시-5-(4-히드록시에틸-1-아미노-피페라진-1-술포닐)-페닐]-5-메틸-7-프로필-3H-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-온;2- [2-ethoxy-5- (4-hydroxyethyl-1-amino-piperazine-1-sulfonyl) -phenyl] -5-methyl-7-propyl-3H-imidazo [5,1- f] [1,2,4] triazin-4-one;

N,N-비스히드록시에틸아미노에틸-4-에톡시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4- 디히드로-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)벤젠술폰아미드;N, N-bishydroxyethylaminoethyl-4-ethoxy-3- (5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo [5,1-f] [1, 2,4] triazin-2-yl) benzenesulfonamide;

2-[2-에톡시-5-(4-디메톡시포스포릴메틸-피페라진-1-술포닐)-페닐]-5-메틸-7-프로필-3H-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-온;2- [2-ethoxy-5- (4-dimethoxyphosphorylmethyl-piperazine-1-sulfonyl) -phenyl] -5-methyl-7-propyl-3H-imidazo [5,1-f] [1,2,4] triazin-4-one;

2-[2-에톡시-5-(4-디에톡시포스포릴메틸-피페리딘-1-술포닐)-페닐]-5-메틸-7-프로필-3H-이미다조[5,1-f]-[1,2,4]트리아진-4-온;2- [2-Ethoxy-5- (4-diethoxyphosphorylmethyl-piperidine-1-sulfonyl) -phenyl] -5-methyl-7-propyl-3H-imidazo [5,1-f ]-[1,2,4] triazin-4-one;

2-[2-에톡시-5-(4-히드록시-피페리딘-1-술포닐)-페닐]-5-메틸-7-프로필-3H-이미다조[5,1-f]-[1,2,4]트리아진-4-온;2- [2-ethoxy-5- (4-hydroxy-piperidine-1-sulfonyl) -phenyl] -5-methyl-7-propyl-3H-imidazo [5,1-f]-[ 1,2,4] triazin-4-one;

2-{2-에톡시-5-[4-(2-히드록시-에틸)-피페라진-1-술포닐]-페닐}-5-메틸-7-프로필-3H-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-온;2- {2-ethoxy-5- [4- (2-hydroxy-ethyl) -piperazin-1-sulfonyl] -phenyl} -5-methyl-7-propyl-3H-imidazo [5,1 -f] [1,2,4] triazin-4-one;

2-{2-에톡시-5-[4-(2-히드록시-에틸)-피페라진-1-술포닐]-페닐}-5-메틸-7-프로필-3H-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-온 히드로클로라이드;2- {2-ethoxy-5- [4- (2-hydroxy-ethyl) -piperazin-1-sulfonyl] -phenyl} -5-methyl-7-propyl-3H-imidazo [5,1 -f] [1,2,4] triazin-4-one hydrochloride;

2-{2-에톡시-5-[4-(3-히드록시-프로필)-피페라진-1-술포닐]-페닐}-5-메틸-7-프로필-3H-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-온;2- {2-ethoxy-5- [4- (3-hydroxy-propyl) -piperazin-1-sulfonyl] -phenyl} -5-methyl-7-propyl-3H-imidazo [5,1 -f] [1,2,4] triazin-4-one;

N-알릴-4-에톡시-N-(2-히드록시-에틸)-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)벤젠술폰아미드;N-allyl-4-ethoxy-N- (2-hydroxy-ethyl) -3- (5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo [5,1-f ] [1,2,4] triazin-2-yl) benzenesulfonamide;

N-에틸-4-에톡시-N-(2-히드록시-에틸)-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)벤젠술폰아미드;N-ethyl-4-ethoxy-N- (2-hydroxy-ethyl) -3- (5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo [5,1-f ] [1,2,4] triazin-2-yl) benzenesulfonamide;

N,N-디에틸-4-에톡시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로-이미다조[5,1-f]-[1,2,4]트리아진-2-일)벤젠술폰아미드;N, N-diethyl-4-ethoxy-3- (5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo [5,1-f]-[1,2,4 ] Triazin-2-yl) benzenesulfonamide;

N-(2-메톡시에틸)-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로-이미다조[5,1-f][1,2,4]-트리아진-2-일)-4-에톡시-벤젠술폰아미드;N- (2-methoxyethyl) -3- (5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo [5,1-f] [1,2,4] -tri Azin-2-yl) -4-ethoxy-benzenesulfonamide;

N-(2-N,N-디메틸에틸)-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)-4-에톡시-벤젠술폰아미드;N- (2-N, N-dimethylethyl) -3- (5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo [5,1-f] [1,2,4 ] Triazin-2-yl) -4-ethoxy-benzenesulfonamide;

N-[3-(1-모르폴리노)프로필]-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)-4-에톡시-벤젠술폰아미드;N- [3- (1-morpholino) propyl] -3- (5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo [5,1-f] [1,2 , 4] triazin-2-yl) -4-ethoxy-benzenesulfonamide;

N-{3-[1-(4-메틸)피페라지노]-프로필}-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)-4-에톡시-벤젠술폰아미드;N- {3- [1- (4-Methyl) piperazino] -propyl} -3- (5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo [5,1- f] [1,2,4] triazin-2-yl) -4-ethoxy-benzenesulfonamide;

2-{2-에톡시-5-[4-(2-메톡시-에틸)-피페라진-1-술포닐]-페닐}-5-메틸-7-프로필-3H-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-온;2- {2-Ethoxy-5- [4- (2-methoxy-ethyl) -piperazin-1-sulfonyl] -phenyl} -5-methyl-7-propyl-3H-imidazo [5,1 -f] [1,2,4] triazin-4-one;

2-{2-에톡시-5-[4-(2-N,N-디메틸-에틸)-피페라진-1-술포닐]-페닐}-5-메틸-7-프로필-3H-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-온;2- {2-Ethoxy-5- [4- (2-N, N-dimethyl-ethyl) -piperazine-1-sulfonyl] -phenyl} -5-methyl-7-propyl-3H-imidazo [ 5,1-f] [1,2,4] triazin-4-one;

2-{2-에톡시-5-[4-(3-N,N-디메틸-프로필)-피페라진-1-술포닐]-페닐}-5-메틸-7-프로필-3H-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-온;2- {2-Ethoxy-5- [4- (3-N, N-dimethyl-propyl) -piperazine-1-sulfonyl] -phenyl} -5-methyl-7-propyl-3H-imidazo [ 5,1-f] [1,2,4] triazin-4-one;

2-[2-에톡시-5-(4-디옥솔라노-피페리딘-1-술포닐)-페닐]-5-메틸-7-프로필-3H-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-온;2- [2-ethoxy-5- (4-dioxorano-piperidine-1-sulfonyl) -phenyl] -5-methyl-7-propyl-3H-imidazo [5,1-f] [1 , 2,4] triazin-4-one;

2-[2-에톡시-5-(4-(5-메틸-4-푸록산카르보닐)-피페라진-1-술포닐)-페닐]-5-메틸-7-프로필-3H-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-온;2- [2-Ethoxy-5- (4- (5-methyl-4-furoxanecarbonyl) -piperazine-1-sulfonyl) -phenyl] -5-methyl-7-propyl-3H-imidazo [5,1-f] [1,2,4] triazin-4-one;

2-{2-에톡시-5-[4-아세틸-피페라진-1-술포닐]-페닐}-5-메틸-7-프로필-3H-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-온;2- {2-ethoxy-5- [4-acetyl-piperazine-1-sulfonyl] -phenyl} -5-methyl-7-propyl-3H-imidazo [5,1-f] [1,2 , 4] triazin-4-one;

2-{2-에톡시-5-[4-포르밀-피페라진-1-술포닐]-페닐}-5-메틸-7-프로필-3H-이미다조[5,1-f]-[1,2,4]트리아진-4-온;2- {2-ethoxy-5- [4-formyl-piperazine-1-sulfonyl] -phenyl} -5-methyl-7-propyl-3H-imidazo [5,1-f]-[1 , 2,4] triazin-4-one;

2-[2-에톡시-5-(3-부틸시드논이민)-1-술포닐)-페닐]-5-메틸-7-프로필-3H-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-온;2- [2-ethoxy-5- (3-butylsidonimine) -1-sulfonyl) -phenyl] -5-methyl-7-propyl-3H-imidazo [5,1-f] [1, 2,4] triazin-4-one;

5-메틸-2-[5-(4-메틸-피페라진-1-술포닐)-2-프로폭시-페닐]-7-프로필-3H-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-온;5-Methyl-2- [5- (4-methyl-piperazine-1-sulfonyl) -2-propoxy-phenyl] -7-propyl-3H-imidazo [5,1-f] [1,2 , 4] triazin-4-one;

5-메틸-2-[5-(4-메틸-피페라진-1-술포닐)-2-프로폭시-페닐]-7-프로필-3H-이미다조[5,1-f]-[1,2,4]트리아진-4-온 히드로클로라이드;5-Methyl-2- [5- (4-methyl-piperazine-1-sulfonyl) -2-propoxy-phenyl] -7-propyl-3H-imidazo [5,1-f]-[1, 2,4] triazin-4-one hydrochloride;

2-[5-(4-히드록시피페리딘-1-술포닐)-2-프로폭시-페닐]-5-메틸-7-프로필-3H-이미다조[5,1-f]-[1,2,4]트리아진-4-온;2- [5- (4-hydroxypiperidine-1-sulfonyl) -2-propoxy-phenyl] -5-methyl-7-propyl-3H-imidazo [5,1-f]-[1 , 2,4] triazin-4-one;

2-[5-(4-히드록시메틸피페리딘-1-술포닐)-2-프로폭시-페닐]-5-메틸-7-프로필-3H-이미다조[5,1-f]-[1,2,4]트리아진-4-온;2- [5- (4-hydroxymethylpiperidine-1-sulfonyl) -2-propoxy-phenyl] -5-methyl-7-propyl-3H-imidazo [5,1-f]-[ 1,2,4] triazin-4-one;

2-{5-[4-(2-히드록시에틸)-피페라진-1-술포닐]-2-프로폭시-페닐}-5-메틸-7-프로필-3H-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-온;2- {5- [4- (2-hydroxyethyl) -piperazine-1-sulfonyl] -2-propoxy-phenyl} -5-methyl-7-propyl-3H-imidazo [5,1- f] [1,2,4] triazin-4-one;

N-(1,1-디옥소테트라히드로-1 6-티오펜-3-일)-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로-이미다조-[5,1-f]-[1,2,4]트리아진-2-일)-4-프로폭시-벤젠술폰아미드;N- (1,1-dioxotetrahydro-1 6 -thiophen-3-yl) -3- (5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo- [5,1-f]-[1,2,4] Triazin-2-yl) -4-propoxy-benzenesulfonamide;

N-(2-디메틸아미노에틸)-N-메틸-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로-이미다조[5,1-f]-[1,2,4]트리아진-2-일)-4-프로폭시-벤젠술폰아미드;N- (2-dimethylaminoethyl) -N-methyl-3- (5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo [5,1-f]-[1,2 , 4] triazin-2-yl) -4-propoxy-benzenesulfonamide;

3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)-N-(3-모르폴린-4-일-프로필)-4-프로폭시-벤젠술폰아미드;3- (5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo [5,1-f] [1,2,4] triazin-2-yl) -N- (3 -Morpholin-4-yl-propyl) -4-propoxy-benzenesulfonamide;

N,N-비스-(2-히드록시에틸)-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)-4-프로폭시-벤젠술폰아미드;N, N-bis- (2-hydroxyethyl) -3- (5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo [5,1-f] [1,2, 4] triazin-2-yl) -4-propoxy-benzenesulfonamide;

N-(3-히드록시벤질)-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로-이미다조[5,1-f][1,2,4]-트리아진-2-일)-4-프로폭시-벤젠술폰아미드;N- (3-hydroxybenzyl) -3- (5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo [5,1-f] [1,2,4] -tree Azin-2-yl) -4-propoxy-benzenesulfonamide;

N-에틸-N-(2-히드록시에틸)-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)-4-프로폭시-벤젠술폰아미드;N-ethyl-N- (2-hydroxyethyl) -3- (5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo [5,1-f] [1,2, 4] triazin-2-yl) -4-propoxy-benzenesulfonamide;

N-(3-에톡시프로필)-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로-이미다조[5,1-f][1,2,4]-트리아진-2-일)-4-프로폭시-벤젠술폰아미드;N- (3-ethoxypropyl) -3- (5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo [5,1-f] [1,2,4] -tri Azin-2-yl) -4-propoxy-benzenesulfonamide;

2-[5(4-히드록시피페리딘-1-술포닐)2-프로폭시-페닐]-5-메틸-7-프로필-3H-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-온;2- [5 (4-hydroxypiperidine-1-sulfonyl) 2-propoxy-phenyl] -5-methyl-7-propyl-3H-imidazo [5,1-f] [1,2, 4] triazin-4-one;

3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)-4-프로폭시-N-피리딘-4-일-벤젠술폰아미드;3- (5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo [5,1-f] [1,2,4] triazin-2-yl) -4-propoxy -N-pyridin-4-yl-benzenesulfonamide;

N,N-디에틸-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)-4-프로폭시-벤젠술폰아미드;N, N-diethyl-3- (5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo [5,1-f] [1,2,4] triazine-2- Yl) -4-propoxy-benzenesulfonamide;

1-[3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)-4-프로폭시-벤젠술포닐]-피페리딘-4-카르복실산;1- [3- (5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo [5,1-f] [1,2,4] triazin-2-yl) -4 -Propoxy-benzenesulfonyl] -piperidine-4-carboxylic acid;

5-메틸-2-[5-(모르폴린-4-술포닐)-2-프로폭시-페닐]-7-프로필-3H-이미다조[5,1-f]-[1,2,4]트리아진-4-온;5-methyl-2- [5- (morpholin-4-sulfonyl) -2-propoxy-phenyl] -7-propyl-3H-imidazo [5,1-f]-[1,2,4] Triazine-4-one;

N-(2-히드록시에틸)-N-메틸-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)-4-프로폭시-벤젠술폰아미드;N- (2-hydroxyethyl) -N-methyl-3- (5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo [5,1-f] [1,2, 4] triazin-2-yl) -4-propoxy-benzenesulfonamide;

N-(2-히드록시에틸)-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로-이미다조[5,1-f]-[1,2,4]트리아진-2-일)-4-프로폭시-N-프로필-벤젠술폰아미드;N- (2-hydroxyethyl) -3- (5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo [5,1-f]-[1,2,4] tri Azin-2-yl) -4-propoxy-N-propyl-benzenesulfonamide;

N-[2-(3,4-디메톡시-페닐)에틸]-N-메틸-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)-4-프로폭시-벤젠술폰아미드;N- [2- (3,4-dimethoxy-phenyl) ethyl] -N-methyl-3- (5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo [5,1 -f] [1,2,4] triazin-2-yl) -4-propoxy-benzenesulfonamide;

N-알릴-N-(2-히드록시에틸)-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)-4-프로폭시벤젠술폰아미드;N-allyl-N- (2-hydroxyethyl) -3- (5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo [5,1-f] [1,2,4 ] Triazin-2-yl) -4-propoxybenzenesulfonamide;

N-알릴-N-시클로펜틸-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로이미다조[5,1-f]-[1,2,4]트리아진-2-일)-4-프로폭시벤젠술폰아미드;N-allyl-N-cyclopentyl-3- (5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo [5,1-f]-[1,2,4] triazine- 2-yl) -4-propoxybenzenesulfonamide;

N-알릴-N-에틸-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)-4-프로폭시벤젠술폰아미드;N-allyl-N-ethyl-3- (5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo [5,1-f] [1,2,4] triazine-2- Yl) -4-propoxybenzenesulfonamide;

2-[2-에톡시-4-메톡시-5-(4-메틸피페라진-1-술포닐)-페닐]-5-메틸-7-프로필-3H-이미다조[5,1-f]-[1,2,4]트리아진-4-온;2- [2-ethoxy-4-methoxy-5- (4-methylpiperazin-1-sulfonyl) -phenyl] -5-methyl-7-propyl-3H-imidazo [5,1-f] -[1,2,4] triazin-4-one;

2-{2-에톡시-5-[4-(2-히드록시에틸)-피페라진-1-술포닐]-4-메톡시-페닐}-5-메틸-7-프로필-3H-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-온;2- {2-Ethoxy-5- [4- (2-hydroxyethyl) -piperazin-1-sulfonyl] -4-methoxy-phenyl} -5-methyl-7-propyl-3H-imidazo [5,1-f] [1,2,4] triazin-4-one;

4-에톡시-N-에틸-N-(2-히드록시에틸)-2-메톡시-5-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)-벤젠술폰아미드;4-Ethoxy-N-ethyl-N- (2-hydroxyethyl) -2-methoxy-5- (5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo [5 , 1-f] [1,2,4] triazin-2-yl) -benzenesulfonamide;

4-에톡시-N-(4-에톡시페닐)-2-메톡시-5-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)-벤젠술폰아미드;4-ethoxy-N- (4-ethoxyphenyl) -2-methoxy-5- (5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo [5,1-f ] [1,2,4] triazin-2-yl) -benzenesulfonamide;

4-에톡시-N-에틸-N-(2-히드록시-에틸)-3-(5-에틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로이미다조[5,1-f]-[1,2,4]트리아진-2-일)벤젠술폰아미드;4-Ethoxy-N-ethyl-N- (2-hydroxy-ethyl) -3- (5-ethyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo [5,1-f] -[1,2,4] triazin-2-yl) benzenesulfonamide;

N-(2-메톡시에틸)-3-(5-에틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로-이미다조[5,1-f][1,2,4]-트리아진-2-일)-4-에톡시벤젠술폰아미드;N- (2-methoxyethyl) -3- (5-ethyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo [5,1-f] [1,2,4] -tri Azin-2-yl) -4-ethoxybenzenesulfonamide;

N,N-비스-(2-메톡시에틸)-3-(5-에틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로이미다조[5,1-f]-[1,2,4]트리아진-2-일)-4-에톡시벤젠술폰아미드;N, N-bis- (2-methoxyethyl) -3- (5-ethyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo [5,1-f]-[1,2, 4] triazin-2-yl) -4-ethoxybenzenesulfonamide;

2-[5-(4-히드록시피페리딘-1-술포닐)-2-에톡시페닐]-5-에틸-7-프로필-3H-이미다조[5,1-f]-[1,2,4]트리아진-4-온;2- [5- (4-hydroxypiperidine-1-sulfonyl) -2-ethoxyphenyl] -5-ethyl-7-propyl-3H-imidazo [5,1-f]-[1, 2,4] triazin-4-one;

2-[5-(4-히드록시메틸피페리딘-1-술포닐)-2-에톡시-페닐]-5-에틸-7-프로필-3H-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-온;2- [5- (4-hydroxymethylpiperidine-1-sulfonyl) -2-ethoxy-phenyl] -5-ethyl-7-propyl-3H-imidazo [5,1-f] [1 , 2,4] triazin-4-one;

2-{2-에톡시-5-[4-(2-히드록시에틸)-피페라진-1-술포닐]-페닐}-5-에틸-7-프로필-3H-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-온;2- {2-ethoxy-5- [4- (2-hydroxyethyl) -piperazine-1-sulfonyl] -phenyl} -5-ethyl-7-propyl-3H-imidazo [5,1- f] [1,2,4] triazin-4-one;

2-[2-에톡시-5-(4-메틸피페라진-1-술포닐)-페닐]-5-에틸-7-프로필-3H-이미다조[5,1-f]-[1,2,4]트리아진-4-온;2- [2-ethoxy-5- (4-methylpiperazin-1-sulfonyl) -phenyl] -5-ethyl-7-propyl-3H-imidazo [5,1-f]-[1,2 , 4] triazin-4-one;

2-[2-에톡시-5-(4-메틸피페라진-1-술포닐)-페닐]-5-에틸-7-프로필-3H-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-온 히드로클로라이드;2- [2-ethoxy-5- (4-methylpiperazin-1-sulfonyl) -phenyl] -5-ethyl-7-propyl-3H-imidazo [5,1-f] [1,2, 4] triazin-4-one hydrochloride;

3-(5-에틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)-N-(3-모르폴린-4-일-프로필)-4-에톡시벤젠술폰아미드;3- (5-ethyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo [5,1-f] [1,2,4] triazin-2-yl) -N- (3- Morpholin-4-yl-propyl) -4-ethoxybenzenesulfonamide;

N-(2-히드록시에틸)-3-(5-에틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)-4-에톡시-N-프로필-벤젠술폰아미드;N- (2-hydroxyethyl) -3- (5-ethyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo [5,1-f] [1,2,4] triazine -2-yl) -4-ethoxy-N-propyl-benzenesulfonamide;

2-[2-에톡시-5-(4-에틸-피페라진-1-술포닐)-페닐]-5-메틸-7-프로필-3H-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-온 히드로클로라이드 트리히드레이트;2- [2-ethoxy-5- (4-ethyl-piperazine-1-sulfonyl) -phenyl] -5-methyl-7-propyl-3H-imidazo [5,1-f] [1,2 , 4] triazin-4-one hydrochloride trihydrate;

2-[2-에톡시-5-(4-에틸-피페라진-1-술포닐)-페닐]-5-메틸-7-프로필-3H-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-온 디히드로클로라이드.2- [2-ethoxy-5- (4-ethyl-piperazine-1-sulfonyl) -phenyl] -5-methyl-7-propyl-3H-imidazo [5,1-f] [1,2 , 4] triazin-4-one dihydrochloride.

특히 바람직하게 사용되는 화합물을 하기 표 A에 언급한다.Particularly preferably used compounds are mentioned in Table A below.

본 발명에 따라 사용되는 화합물 및 그의 제조법은 WO 99/24433에 기재되어 있다. WO 99/24433의 개시물에 대해 명백하게 참고로 인용한다.The compounds used according to the invention and their preparation are described in WO 99/24433. Reference is made expressly to the disclosure of WO 99/24433.

본 발명의 추가 실시양태는 특히 질병이 치매의 결과인, 지각, 집중력, 학습력 및(또는) 기억력 질병의 치료용 및(또는) 예방용 의약을 제조하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.A further embodiment of the invention relates in particular to the use of a compound of formula (I) for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of perceptual, concentration, learning and / or memory memory diseases, in which the disease is a result of dementia.

본 발명에 따라 사용되는 화합물은 예컨대 특히 상태/질환/증후군 예컨대 "가벼운 인지 손상", 연령관련 학습 및 기억 질병, 연령관련 기억 손실, 혈관 치매, 두개뇌 외상, 뇌졸증, 뇌졸증후에 발생하는 치매 ("뇌졸증후 치매"), 외상후 두개뇌 외상, 일반 집중 질병, 학습 및 기억 문제가 있는 아동에서의 집중 질병, 알쯔하이머 질환, 혈관 치매, 루이체를 동반하는 치매, 피크 증후군을 포함하는 전두엽의 변성을 동반하는 치매, 파킨슨 질환, 진행성 핵상 마비, 피질기저핵 변성을 동반하는 치매, 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 헌팅톤 질환, 다중 경화증, 시상 변성,크로이츠펠트-야콥 치매, HIV 치매, 치매를 동반하는 정신분열병 또는 코르사코프 정신병에서 발생하는 인지 질병 후의 지각, 집중력, 학습력 또는 기억력을 개선하기에 특히 적합하다.The compounds used according to the invention are, for example, conditions / diseases / syndromes such as “light cognitive impairment”, age-related learning and memory diseases, age-related memory loss, vascular dementia, cranial brain trauma, stroke, dementia occurring after stroke (" Post-stroke dementia "), posttraumatic cranial brain trauma, general intensive illness, intensive illness in children with learning and memory problems, Alzheimer's disease, vascular dementia, dementia with Lewy bodies, and degeneration of the frontal lobe including peak syndrome Dementia, Parkinson's disease, advanced nuclear paralysis, dementia with cortical basal nucleus degeneration, amyotrophic lateral sclerosis (ALS), Huntington's disease, multiple sclerosis, hypothalamus, Creutzfeldt-Jakob dementia, HIV dementia, mental dementia It is particularly suitable for improving perception, concentration, learning or memory after cognitive diseases that occur in schizophrenia or Korsakoff psychosis.

활성 화합물은 전신 및(또는) 국소적으로 작용할 수 있다. 이 목적을 위해, 활성 화합물은 적합한 방식, 예컨대 경구, 비경구, 폐, 비(鼻), 설하(舌下), 설(舌), 협(頰), 직장, 경피, 결막, 귀로 또는 이식물로서 투여될 수 있다.The active compound may act systemically and / or locally. For this purpose, the active compound may be in a suitable manner, such as oral, parenteral, pulmonary, nasal, sublingual, sublingual, buccal, rectal, transdermal, conjunctival, ear or implanted. It can be administered as.

이들 투여 경로를 위해, 활성 화합물은 적합한 투여 형태로 투여될 수 있다.For these routes of administration, the active compounds can be administered in a suitable dosage form.

경구 투여를 위해, 활성 화합물을 신속하게 방출하는 공지된 투여 형태 및(또는) 변형된 형태로 예컨대 정제 (비-코팅된 및 코팅된 정제, 예컨대 장용 코팅물), 캡슐, 당의정, 과립, 펠렛, 산제, 에멀젼제, 현탁제 및 용액제가 적합하다.For oral administration, known dosage forms and / or modified forms which release the active compound rapidly, such as tablets (non-coated and coated tablets such as enteric coatings), capsules, dragees, granules, pellets, Powders, emulsions, suspensions and solutions are suitable.

흡수 단계를 회피하거나 (정맥내, 동맥내, 심장내, 척수강내 또는 요추내) 또는 흡수를 연좌하여 (근육내, 피하, 피하내, 경피 또는 복강내) 비경구 투여할 수 있다. 비경구 투여를 위해, 적합한 투여 형태는 용액제, 현탁제, 에멀젼제, 동결건조제 및 살균 산제의 형태인 특히 주사 및 주입 제조물이다.Parenteral administration can be avoided (intravenous, intraarterial, intracardiac, intrathecal or lumbar) or in situ absorption (intramuscular, subcutaneous, subcutaneous, transdermal or intraperitoneal). For parenteral administration, suitable dosage forms are especially injection and infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilizers and bactericidal powders.

다른 투여 경로를 위해, 예를 들면 흡입용 제약 형태는 (특히 산제 흡입기, 분무기), 코 점적제/용액제, 분무제; 설, 설하 또는 협으로 투여되는 정제 또는 캡슐, 좌제, 귀 및 안약 제제, 질 캡슐, 수성 현탁제 (로션, 진탕 혼합물), 친유성 현탁제, 연고, 크림, 밀크, 페이스트, 살포 분말제 또는 이식물이 적합하다.For other routes of administration, for example, pharmaceutical forms for inhalation (particularly powder inhalers, nebulizers), nasal drops / solutions, nebulizers; Tablets or capsules, suppositories, ear and eye drops preparations, vaginal capsules, aqueous suspensions (lotions, shake mixtures), lipophilic suspensions, ointments, creams, milk, pastes, spray powders or transplants administered sublingually, sublingually or narrowly Water is suitable.

활성 화합물은 그 자체의 공지된 방식으로 언급된 투여 형태로 전환될 수 있다. 이는 불활성 비독성 제약상 적합한 부형제를 사용하여 수행된다. 이들 부형제에는 특히 비히클 (예컨대, 미세결정질 셀룰로오스), 용매 (예컨대, 액체 폴리에틸렌 글리콜), 유화제 (예컨대, 소듐 도데실술페이트), 분산제 (예컨대, 폴리비닐피롤리돈), 합성 및 천연 생체중합체 (예컨대, 알부민), 안정제 (예컨대, 산화방지제, 예컨대 아스코르브산), 착색제 (예컨대, 무기 안료, 예컨대 산화철) 또는 맛 및(또는) 냄새 교정제가 포함된다.The active compound can be converted to the mentioned dosage form in its own known manner. This is done using inert nontoxic pharmaceutically suitable excipients. These excipients include in particular vehicles (eg microcrystalline cellulose), solvents (eg liquid polyethylene glycol), emulsifiers (eg sodium dodecyl sulfate), dispersants (eg polyvinylpyrrolidone), synthetic and natural biopolymers (eg , Albumin), stabilizers (such as antioxidants such as ascorbic acid), colorants (such as inorganic pigments such as iron oxide) or taste and / or odor correctors.

일반적으로, 비경구 투여의 경우에, 약 0.001 내지 30 mg/체중 kg, 바람직하게는 약 O.O1 내지 10 mg/체중 kg의 양으로 투여하여 유효한 결과를 달성하는 것이 유리하다고 입증되었다. 경구 투여의 경우에는 약 0.01 내지 1OO mg/체중 kg, 바람직하게는 약 0.1 내지 30 mg/체중 kg의 양이다.In general, for parenteral administration, it has proven advantageous to achieve effective results by administering in an amount of about 0.001 to 30 mg / kg body weight, preferably about 0.1 to 10 mg / kg body weight. For oral administration, the amount is about 0.01 to 100 mg / kg body weight, preferably about 0.1 to 30 mg / kg body weight.

이것에도 불구하고, 필요에 따라 즉 체중, 투여 경로, 활성 화합물에 대한 개별 거동, 제조 유형 및 투여 시간 또는 간격에 따라 언급된 양과는 달리 필요할 수 있다.Notwithstanding this, it may be necessary, if necessary, in contrast to the amounts mentioned, depending on body weight, route of administration, individual behavior for the active compound, type of preparation and time or interval of administration.

실시예 1은 2-[2-에톡시-5-(4-메틸-피페라진-1-술포닐)-페닐]-5-메틸-7-프로필-3H-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-온이고, WO 99/24433의 실시예 16에 따라 제조하였다.Example 1 is 2- [2-ethoxy-5- (4-methyl-piperazine-1-sulfonyl) -phenyl] -5-methyl-7-propyl-3H-imidazo [5,1-f] [1,2,4] triazin-4-one and prepared according to Example 16 of WO 99/24433.

실시예 2는 2-[2-에톡시-5-(4-에틸-피페라진-1-술포닐)-페닐]-5-메틸-7-프로필-3H-이미다조1[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-온 히드로클로라이드 트리히드레이트이고, WO 99/24433의 실시예 336에 따라 제조하였다.Example 2 is 2- [2-ethoxy-5- (4-ethyl-piperazine-1-sulfonyl) -phenyl] -5-methyl-7-propyl-3H-imidazo1 [5,1-f ] [1,2,4] triazin-4-one hydrochloride trihydrate and prepared according to Example 336 of WO 99/24433.

본 발명에 따라 사용되는 화합물의 PDE 5-억제 작용을 하기와 같이 결정하였다.The PDE 5-inhibitory action of the compounds used according to the invention was determined as follows.

PDE 5의 활성Activity of PDE 5

억제 작용을 시험하기 위해, 아머샴 라이프 사이언스 (Amersham Life Science)의 "포스포디에스테라제 [3H]cGMP-SPA 효소 분석"을 사용하였다. 이 시험을 제조자에 의해 지정된 실험 프로토콜에 따라 수행하였다. 베큘로바이러스 시스템에서 발현시킨 인간 재조합 PDE 5를 사용하였다. 반응 속도가 50%까지 감소되는 때에 물질 농도를 측정하였다.To test the inhibitory effect, Amersham Life Science's "phosphodiesterase [ 3 H] cGMP-SPA enzyme assay" was used. This test was performed according to the experimental protocol specified by the manufacturer. Human recombinant PDE 5 expressed in a baculovirus system was used. Material concentrations were measured when the reaction rate was reduced by 50%.

PDE 1 내지 5 및 7의 억제Inhibition of PDEs 1-5 and 7

재조합 PDE1C (GenBank/EMBL 기탁 번호: NM_005020), PDE2A (Rosman et al. Gene 1997, 191, 89-95), PDE3B (Miki et al. Genomics 1996, 36, 476-485), PDE4B (Bolger et al. Mol. Cell. Biol. 1993, 13, 6558-6571), PDE5A (GenBank/EMBL 기탁 번호: AJ004865) 및 PDE7B (Hetman et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2000, 97, 472-476)를 Sf9 세포에서 pFASTBAC 베큘로바이러스 발현 시스템 (GibcoBRL)으로 발현시켰다.Recombinant PDE1C (GenBank / EMBL Accession No .: NM_005020), PDE2A (Rosman et al. Gene 1997, 191, 89-95), PDE3B (Miki et al. Genomics 1996, 36, 476-485), PDE4B (Bolger et al. Mol. Cell. Biol. 1993, 13, 6558-6571), PDE5A (GenBank / EMBL Accession No .: AJ004865) and PDE7B (Hetman et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2000, 97, 472-476) Was expressed in pFASTBAC baculovirus expression system (GibcoBRL) in Sf9 cells.

제조합 PDE3B, PDE4B 및 PDE7B에 대한 시험 물질의 시험관내 작용을 PDE 10A에 대해 상술한 시험 프로토콜에 따라 결정하였다. 제조합 PDE1C, PDE2A 및 PDE5A에 대한 상응하는 작용을 결정하기 위해, 프로토콜을 하기와 같이 적합하게 하였다: PDE1C의 경우에, 칼모둘린 10-7M 및 CaCl23 mM을 반응 배치에 추가적으로 첨가하였다. cGMP 1 μM을 첨가하여 시험에서 PDE2A를 자극하고, 농도 0.01% BSA를 사용하여 시험하였다. PDE5A의 경우, 사용하는 물질은 [8-3H]구아노신 3',5'-환식 포스페이트 (뉴저지주 피스카타웨이 (Piscataway) 소재의 아머샴 파마시아 바이오테크 (Amersham Pharmacia Biotech.))이었다.The in vitro action of test substances on presynthesis PDE3B, PDE4B and PDE7B was determined according to the test protocol described above for PDE 10A. To determine the corresponding action on presynthesis PDE1C, PDE2A and PDE5A, the protocol was adapted as follows: For PDE1C, calmodulin 10 -7 M and CaCl 2 3 mM were additionally added to the reaction batch. . 1 μM cGMP was added to stimulate PDE2A in the test and tested using a concentration of 0.01% BSA. For PDE5A, substance used is [8- 3 H] guanosine 3 ', 5'-cyclic phosphate was (Piscataway, New Jersey (Piscataway), Amersham Pharmacia Biotech (Amersham Pharmacia Biotech.) Of the material).

실시예 1 및 2의 화합물은 PDE 5 시험에서 IC50값이 0.6 및 0.7 nM이었다.The compounds of Examples 1 and 2 had IC 50 values of 0.6 and 0.7 nM in the PDE 5 test.

본 발명에 따른 물질의 작용이 생체내, 예를 들면 물체 인지 시험으로 나타날 수 있다.The action of the substances according to the invention can be manifested in vivo, for example in object recognition tests.

물체 인지 시험Object recognition test

물체 인지 시험은 기억 시험이다. 물체 인지 시험은 기지의 물체와 미지의 물체를 구별하는 래트 (및 마우스)의 능력을 측정한다.The object recognition test is a memory test. Object recognition tests measure the ability of rats (and mice) to distinguish known and unknown objects.

문헌 (Blokland et al. NeuroReport 1998, 9, 4205-4208; Ennaceur, A., Delacour, J., Behav. Brain Res. 1988, 31, 47-59; Ennaceur, A., Meliani, K., Psychopharmacology 1992, 109, 321-330; Prickaerts, et al. Eur. J. Pharmacol. 1997, 337, 125-136)에 기재된 바와 같이 시험을 수행하였다.(Blokland et al. NeuroReport 1998, 9, 4205-4208; Ennaceur, A., Delacour, J., Behav.Brain Res. 1988, 31, 47-59; Ennaceur, A., Meliani, K., Psychopharmacology 1992 (109, 321-330; Prickaerts, et al. Eur. J. Pharmacol. 1997, 337, 125-136).

제1 통과에서, 래트는 다른 빈, 상대적으로 큰 관찰 공간 중에서 2개의 동일한 물체에 직면한다. 래트는 2개의 물체 전체를 냄새 맡기 및 접촉하기 등과 같이 점검할 것이다. 제2 통과에서, 24 시간 간격 후에, 래트를 다시 관찰 공간에 둔다. 기지의 물체 중 하나를 새로운 미지의 물체로 교환한다. 래트가 기지의 물체를 인지하는 경우, 미지의 물체를 구체적으로 점검할 것이다. 그러나, 24 시간 후에, 래트는 제1 통과에서 이미 점검한 물체를 보통 망각하므로, 동일한 정도로 2개의 물체를 점검할 것이다. 학습- 및 기억-개선 작용을 갖는 물질의 투여는 공지된 바와 같이 래트가 제1 통과에서 24 시간 이전에 이미 본 물체를 인지하는 것을 유도할 것이다. 래트는 기지의 물체보다 더 자세히 새로운 미지의 물체를 점검할 것이다. 이 기억력을 식별 지표로 나타냈다. 0의 식별 지표는 래트가 2개의 물체, 즉 오래된 물체 및 새로운 물체를 동일하게 오랜 시간 동안 점검하는데; 즉 래트가 오래된 물체를 인지하지 못하고 2개의 물체를 미지의 새로운 것처럼 2개의 물체 모두에 반응하는 것을 나타낸다. 0보다 큰 식별 지표는 래트가 오래된 물체보다 길게 새로운 물체를 점검하는데; 즉 래트가 오래된 물체를 인지하는 것을 나타낸다.In the first pass, the rat faces two identical objects among other empty, relatively large viewing spaces. Rats will check, such as smelling and touching all two objects. In the second pass, after the 24 hour interval, the rat is placed back in the observation space. Replace one of the known objects with a new unknown object. If the rat recognizes a known object, it will check specifically for an unknown object. However, after 24 hours, the rat will normally forget two objects that have already been checked in the first pass, so will check two objects to the same extent. Administration of a substance with learning- and memory-improving action will induce rats to recognize an object already seen 24 hours before in the first pass, as is known. Rats will check for new unknown objects in more detail than known objects. This memory is shown as an identification index. An identification indicator of zero indicates that the rat checks two objects equally long: an old object and a new object; That is, rats do not recognize old objects and react two objects to both as if they were unknown new. Identification indicators greater than zero allow the rat to check new objects longer than old objects; That is, the rat perceives an old object.

제1 통과 24 시간 후에 래트의 물체 인지에 대한 실시예 1의 화합물의 효과를 조사하였다. 타일로스 (Tylose) 그 자체, 또는 타일로스에 현탁시킨 용량 1.0, 3.0 또는 10 mg/체중 kg의 실시예 1의 화합물을 동물에게 경구 투여한 직후, 2개의 동일한 물체를 사용하여 제1 통과를 수행하였다. 각각의 경우에 24 시간 후에, 제2 통과를 수행하였다. 2 또는 3 일의 망각 기간 후에, 모든 래트의 기억력이 모든 복용량에서 2회 측정될 때까지 실시예 1 화합물의 신규 복용량을 동일한 래트에서 시험하였다. 따라서, 모든 동물은 그 자신의 비교에 이용되었다. 이 연구 결과를 도 2에 나타냈다. 놀랍게도, 실시예 1 화합물 1.0, 3.0 또는 10 mg/kg을 사용하여 치료한 후에 제2 통과에서의 기억력은 비교 조건 (타일로스 그 자체로만 치료함)에 비해 개선되었다. 식별 지표는 0 초과이었고, 비교 조건에서 달성된 식별 지표와는 상이하였다.The effect of the compound of Example 1 on the object recognition of rats was examined 24 hours after the first pass. Immediately following the oral administration of the compound of Example 1 at a dose of 1.0, 3.0 or 10 mg / kg of body weight suspended in Tylos itself or in Tylos, the first passage was carried out using two identical objects. It was. After 24 hours in each case, a second pass was performed. After a 2 or 3 day forgetting period, a new dose of Example 1 compound was tested in the same rat until the memory of all rats was measured twice at all doses. Thus, all animals were used for their own comparison. The results of this study are shown in FIG. Surprisingly, the memory in the second pass after treatment with compound 1.0, 3.0 or 10 mg / kg of Example 1 improved compared to comparative conditions (Tylos alone treatment). The identification indicator was greater than zero and was different from the identification indicator achieved in the comparative conditions.

Claims (6)

지각, 집중력, 학습력 및(또는) 기억력 개선용 의약을 제조하기 위한 PDE 5 억제제의 용도.Use of a PDE 5 inhibitor for the manufacture of a medicament for improving perception, concentration, learning and / or memory. 지각, 집중력, 학습력 및(또는) 기억력 개선용 의약을 제조하기 위한, 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 염, 수화물 및(또는) 용매화물의 용도.Use of a compound of formula (I) and salts, hydrates and / or solvates thereof for the manufacture of a medicament for improving perception, concentration, learning and / or memory. <화학식 I><Formula I> 식 중,In the formula, R1은 메틸 또는 에틸을 나타내고,R 1 represents methyl or ethyl, R2는 에틸 또는 프로필을 나타내고,R 2 represents ethyl or propyl, R3및 R4는 동일하거나 또는 상이하고, 히드록실 또는 메톡시에 의해 동일하게 또는 상이하게 2 회 이하 임의로 치환되며 탄소 원자수가 5 이하인 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타내거나, 또는R 3 and R 4 are the same or different and represent straight or branched chain alkyl, optionally substituted up to two times, identically or differently, by hydroxyl or methoxy and having up to 5 carbon atoms, or R3및 R4는 질소 원자와 함께 피페리디닐 고리, 모르폴리닐 고리, 티오모르폴리닐 고리 또는 화학식의 라디칼을 형성하며, 여기서R 3 and R 4 together with the nitrogen atom are piperidinyl ring, morpholinyl ring, thiomorpholinyl ring or Forms radicals, where R37은 수소, 포르밀, 각각의 경우에 탄소 원자수가 3 이하인 직쇄 또는 분지쇄 아실 또는 알콕시카르보닐을 나타내거나, 또는R 37 represents hydrogen, formyl, in each case straight or branched acyl or alkoxycarbonyl having up to 3 carbon atoms, or 히드록실, 카르복실, 각각의 경우에 탄소 원자수가 3 이하인 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 또는 알콕시카르보닐, 또는 화학식 -(D)fNR38R39또는 -P(O)(OR42)(OR43)의 기에 의해 임의로 일-치환 내지 동일하게 또는 상이하게 이-치환된, 탄소 원자수가 3 이하인 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타내며, 여기서Hydroxyl, carboxyl, straight or branched alkoxy or alkoxycarbonyl having up to 3 carbon atoms in each case, or of the formula-(D) f NR 38 R 39 or -P (O) (OR 42 ) (OR 43 ) Linear or branched alkyl having 3 or less carbon atoms, optionally mono-substituted to the same or differently substituted by a group of f는 수 O 또는 1을 나타내고,f represents the number O or 1, D는 화학식 -CO의 기를 나타내고,D represents a group of the formula -CO, R38및 R39는 동일하거나 또는 상이하고, 수소 또는 메틸을 나타내고,R 38 and R 39 are the same or different and represent hydrogen or methyl, R42및 R43은 동일하거나 또는 상이하고, 수소, 메틸 또는 에틸을 나타내거나, 또는R 42 and R 43 are the same or different and represent hydrogen, methyl or ethyl, or R37은 시클로펜틸을 나타내고,R 37 represents cyclopentyl, R3및 R4에서 언급하고 질소 원자와 함께 형성된 헤테로환은 히드록실, 포르밀, 카르복실, 각각의 경우에 탄소 원자수가 3 이하인 아실 또는 알콕시카르보닐 또는 화학식 -P(O)(OR46)(OR47) 또는 -(CO)iNR49R50의 기에 의해 임의로 일-치환 내지동일하게 또는 상이하게, 임의로는 또한 동일 탄소 원자에서 이-치환되며, 여기서The heterocycles mentioned in R 3 and R 4 and formed with nitrogen atoms are hydroxyl, formyl, carboxyl, acyl or alkoxycarbonyl having up to 3 carbon atoms in each case or of the formula -P (O) (OR 46 ) ( OR 47 ) or optionally mono-substituted to the same or differently by the group of — (CO) i NR 49 R 50 , optionally also di-substituted at the same carbon atom, wherein R46및 R47은 동일하거나 또는 상이하고, 수소, 메틸 또는 에틸을 나타내고,R 46 and R 47 are the same or different and represent hydrogen, methyl or ethyl, i는 수 O 또는 1을 나타내고,i represents the number O or 1, R49및 R50은 동일하거나 또는 상이하고, 수소 또는 메틸을 나타내고(거나),R 49 and R 50 are the same or different and represent hydrogen or methyl, and R3및 R4에서 언급되고 질소 원자와 함께 형성된 헤테로환은 히드록실, 카르복실 또는 화학식 P(O)OR53OR54의 라디칼에 의해 임의로 일-치환 내지 동일하게 또는 상이하게 이-치환된 탄소 원자수 3 이하인 직쇄 또는 분지쇄 알킬에 의해 임의로 치환되며, 여기서The heterocycle mentioned in R 3 and R 4 and formed with the nitrogen atom is a carbon atom optionally mono-substituted to the same or differently substituted by hydroxyl, carboxyl or a radical of the formula P (O) OR 53 OR 54 Optionally substituted by straight or branched chain alkyl of up to 3 R53및 R54는 동일하거나 또는 상이하고, 수소, 메틸 또는 에틸을 나타내고(거나),R 53 and R 54 are the same or different and represent hydrogen, methyl or ethyl, and / or R3및 R4에서 언급되고 질소 원자와 함께 형성된 헤테로환은 N을 통해 연결된 피페리디닐 또는 피롤리디닐에 의해 임의로 치환되고,Heterocycles mentioned in R 3 and R 4 and formed with a nitrogen atom are optionally substituted by piperidinyl or pyrrolidinyl linked through N, R5는 에톡시 또는 프로폭시를 나타낸다.R 5 represents ethoxy or propoxy. 제1항에 있어서, 하기 화학식 Ia의 화합물 및 그의 염, 수화물 및(또는) 용매화물의 용도.The use according to claim 1, wherein the compound of formula la and salts, hydrates and / or solvates thereof. <화학식 Ia><Formula Ia> 식 중,In the formula, R1, R2, R3, R4및 R5는 제1항에 나타낸 의미를 가진다.R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 have the meanings as defined in claim 1. 제1항에 있어서, 화합물이 하기 구조를 갖는 군으로부터 선택되는 용도.The use according to claim 1, wherein the compound is selected from the group having the structure 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 지각, 집중력, 학습력 및(또는) 기억력 질병의 치료용 및(또는) 예방용 의약을 제조하기 위한 용도.Use according to any one of claims 1 to 3 for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of perception, concentration, learning and / or memory disorders. 제4항에 있어서, 질병이 치매의 결과인 용도.5. Use according to claim 4, wherein the disease is a result of dementia.
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