KR20030074595A

KR20030074595A - 경로 폐쇄 저해에 의한 경피 약물 플럭스 감소 저해방법

Info

Publication number: KR20030074595A
Application number: KR10-2003-7003472A
Authority: KR
Inventors: 린웨이퀴; 코르미어미쉘제이.엔.; 대드도나피터이.; 존슨쥬아니타에이.; 매트리아노제임스에이.
Original assignee: 알자 코포레이션
Priority date: 2000-09-08
Filing date: 2001-09-06
Publication date: 2003-09-19
Also published as: JP2004508319A; CA2422200A1; EE200300095A; BR0113749A; ES2290166T3; DK1335711T3; IL154811A0; MA25958A1; MXPA03002122A; PL365603A1; NO20031071L; CZ2003687A3; JP5507030B2; PT1335711E; CN100421653C; US20020102292A1; DE60129585T2; DE60129585D1; JP2013256500A; CN1473037A

Abstract

본 발명은 경로 폐쇄를 저해하여 제제의 경피 플럭스의 감소를 저해하는 것에 관한 것이다. 특히 본 발명은 약물을 항-치유 약물이 없는 것을 제외하고는 실질적으로 동일한 조건 하에서 약물을 송달하거나 샘플링하는 것에 비해 약물의 경피 플럭스가 감소하는 것을 저해하는데 유효한 양의 적어도 하나의 항-치유 약물와 동시-송달하거나 동시-샘플링하는 것을 포함하는, 지연된 시간에 결쳐 경피 송달되거나 샘플링되는 약물의 경피 플럭스 감소를 저해하는 방법에 관한 것이다.

Description

경로 폐쇄 저해에 의한 경피 약물 플럭스 감소 저해방법{Methods for inhibiting decrease in transdermal drug flux by inhibition of pathway closure}

약물은 통상 경구적으로 또는 주사에 의해 송달된다. 불행하게도, 다수의 약물은 경구 송달되는 경우, 흡수되지 않거나 혈류내 들어가기 전 역효과를 받음으로써 원하는 활성을 갖지 않기 때문에 완전하게 효능이 없거나 급진적으로 감소된 효능을 갖는다. 한편, 송달시 약물의 변화가 없음을 보장하면서 약물을 혈액내 직접 주사하는 것은 난해하고, 용이하지 않고 불편하며, 때때로 열악한 환자의 순응도를 가져온다. 경피적 약물 송달은 이 부위에 개선을 제공한다. 그러나, 다수의 경우에서 수동적인 경피 플럭스를 통한 제제의 송달 또는 유입 속도는 제한되어 치료학적으로 유효하지 않다.

제제의 경피 플럭스를 증가시키는 방법은 "전기수송"으로 언급되는 체표면을 통한 전류의 적용에 달려있다. "전기수송"은 통상 체표면, 예로서 피부, 점막, 손톱 등을 통한 전위의 적용에 의해 유도되거나 증진된 이로운 제제, 예로서 약물 또는 약물 프로드럭의 이동을 언급한다. 체표면을 통한 약물의 전기수송은 다양한 방법으로 수행될 수 있다. 광범위하게 사용되는 전기수송법인 이온삼투요법은 전기적으로 유도된 대전 이온의 수송을 포함한다. 또다른 유형의 전기수송법인 전기삼투법은 전기장 영향하의 막을 통한 약물을 포함하는 용매의 이동을 포함한다. 또다른 유형의 전기수송법인 일렉트로포레이션(Electroporation)은 고 전압(들)을 막에 가하여 형성된 구멍을 통한 제제의 이동을 포함한다. 다수의 경우에서, 하나 이상의 이들 방법은 상이한 범위로 동시에 존재할 수 있다. 따라서, 본 명세서에서 용어 "전기수송"은 가능한 광범위하에 해석되고 특정 메케니즘 또는 실제로 제제가 수송되는 메케니즘과 상관없이 적어도 하나의 대전 또는 비대전 제제, 또는 그의 혼합물을 전기적으로 유도되거나 증진된 수송을 포함하는 것을 주어진다. 전기수송 송달은 통상 경피적 송달시 제제 유입을 증가시킨다.

제제 유입을 증가시키는 또다른 방법은 유익한 제제인 피부 침투 증진제로 피부를 예빙처리하거나, 함께 송달하는 것을 포함한다. 피부를 통해 제제를 송달하는 경우 침투 증진 물질은 예를 들면, 체표면의 투과선택성 및/또는 투과성을 증가시키고, 체표면을 통한 친수성 경로를 형성하고/거나 수송시 제제의 분해를 감소시켜 그의 유입을 증진시킨다. 이 방법은 약물을 수동적 확산에 의해 경피적으로 송달하는 경우 전형적으로 사용된다.

또한 경피 플럭스를 증진시키기 위하여 피부를 기계적으로 뚫거나(penetrate) 파쇄하여 피부내로 경로를 형성하고자 수회 시도되었다. 경피 플럭스를 증진시키기 위한 초기의 시도중 일부는 피부를 마멸(예: 사포 사용)시키거나 피부를 테이프-스트립핑하여 각질층을 파괴하는 것을 포함한다. 더욱 최근에는, 아주 작은 천공/절단 기구를 사용하여 각질층을 천공하거나 절단하려는 시도가 있었다. 참조: 예, U. S. Patent Nos. 5,879,326(Godshall, et al.), 3,814,097( Ganderton, et al.), 5,279,544(Gross, et al.), 5,250,023(Lee, et al.), 3,964,482(Gerste, et al.), Reissue 25,637(Kravitz, et al.), 및 PCT Publication Nos. WO 96/37155, WO 96/37256, WO 96/17648, WO 97/03718, WO 98/11937, WO 98/00193, WO 97/48440, WO 97/48441, WO 97/48442, WO 98/00193, WO 99/64580, WO 98/28037, WO 98/29298 및 WO 98/29365. 이들 장치는 다양한 형태 및 크기의 천공 기구를 사용하여 피부의 가장 외층(즉, 각질층)을 천공한다. 이들 참고문헌에 기재된 천공 기구는 예로서 패드 또는 쉬트와 같이 얇고 평평한 막으로부터 수직으로 확장된다. 일부의 이들 장치내 천공 기구 또는 미세돌출부는 단지 약 25-400m의 크기(즉, 길이 및 너비) 및 단지 약 5-50lit의 미세돌출부 두께로 극도로 작다. 이들 아주 작은 천공/절단 기구가 이를 통한 경피적 제제 송달을 증진시키기 위해 각질층내 상응하는 작은 마이크로슬릿/마이크로커트를 형성한다.

인간 피부의 경우, 마이크로슬릿/마이크로커트에 의해 형성된 경로를 신속하게 폐쇄하고 피부의 자연 치유 과정에 의해 봉입된다는 것을 발견하였다. 현재 이과정이 완전하게 이해되지 않았지만 상처 치유와 밀접하게 관련된다고 여겨진다. 상처 치유는 다수의 생물학적 과정을 포함하는 복잡한 현상이다. 상처 치유 과정에서 몇분 소요되는 초기 이벤트는 피브린 응괴 형성이다. 또한, 다수의 프로염증 (proinflammation) 매개체는 상처 치유의 초기 단계에서 유리되거나 형성된다. 이들 인자의 유리화는 각질 세포의 이동, 백혈구 침윤, 섬유아세포 증식을 유발하여 단백질 분해, 단백질 합성 및 조직 리모델링을 일으킨다. 최종적으로, 피부막이 재형성된다. 일부 경우, 이들 경로에 의해 제공되는 경피제 플럭스의 증가는 경로를 만드는 수시간내 완전하게 제거된다. 따라서, 송달법인 마이크로천공 기구를 사용하는 경우 지연된 시간(예: 1시간 이상)에 걸쳐 마이크로커트/마이스코슬릿을 통해 제제를 경피 플럭스 시키기 위하여 피부의 자연 치유 과정을 방지하거나, 적어도 지연시킬 수 있는 방법에 대해 요구되고 있다.

본 발명은 상기 및 이과 관련된 요구를 충족시킨다.

본 발명은 경피 플럭스가 적어도 피부 각질층의 파괴를 포함하는 지연된 시간에 걸쳐 경피 송달되거나 샘플링되는 약물의 경피 플럭스 감소를 저해하는 방법에 관한 것이다. 구체적으로, 항-치유 약물 존재 시 약물을 동시-송달 또는 동시-샘플링함으로써 피부 각질층 파괴의 결과 형성된 피부의 경로 폐쇄를 저해하여, 약물의 경피 플럭스 감소를 저해할 수 있음이 발견되었다.

따라서, 제1면에서, 본 발명은 송달이 적어도 피부의 각질층을 파괴하여(예를 들어 천공에 의해) 약물이 통과하는 복수의 경로를 형성하고, 약물을 항-치유 약물이 없는 것을 제외하고는 실질적으로 동일한 조건 하에서 약물을 송달하거나샘플링하는 것에 비해 약물의 경피 플럭스가 감소하는 것을 저해하는데 유효한 양의 적어도 하나의 항-치유 약물와 동시-송달하거나 동시-샘플링하는 것을 포함하는, 지연된 시간에 결쳐 경피 송달되거나 샘플링되는 약물의 경피 플럭스 감소를 저해하는 방법에 관한 것이다.

제2면에서, 본 발명은

(ⅰ) 피부의 각질층을 통해 복수의 미세-파괴를 형성하여 약물이 통과하는 경로를 형성하고;

(ⅱ) 단계 (ⅰ)에서 형성된 미세-파괴와 약물 송달 관계에 있는, 항-치유 약물(들)이 없는 것을 제외하고는 실질적으로 동일한 조건 하에서 약물을 송달하는 것에 비해 약물 경피 플럭스가 감소하는 것을 저해하는데 유효한 양의 적어도 하나의 항-치유 약물을 포함하는 저장소를 부위시키는 것:

을 포함하는 지연된 시간에 걸쳐 약물을 경피 송달하는 방법에 관한 것이다.

제3면에서, 본 발명은

을 포함하는 지연된 시간에 걸쳐 약물을 경피 샘플링하는 방법에 관한 것이다.

상기 방법에서, 적어도 하나의 피부 각질층이 천공, 절단되거나 다르게 파괴되고(예를 들어 마찰 또는 테입 스트립핑에 의해) 가장 바람직하게는 적어도 피부 각질층이 피부 각질을 투과하여 약물와 항-치유 약물이 통과하는 복수의 경로를 형성하는 복수의 메시돌출부를 갖는 피부 천공 장치로 천공된다. 항-치유 약물(들)은 약물 송달 또는 샘플링 전; 또는 약물의 경피 플럭스 전 및 도중; 또는 약물의 경피 플럭스 중; 또는 약물의 경피 플럭스 중 및 후에 송달된다.

상기 방법에서, 바람직하게는, 항-치유 약물(들)은 항응고제, 항염증제, 세포 이동 저해제, 및 용액 중에서 20 ℃에서 약 2000 킬로파스칼 초과, 바람직하게는 약 3000 킬로파스칼 초과의 삼투압을 생성시키는 유효량의 삼투제, 및 그들의 혼합물로 구성된 그룹으로부터 선택된다.

바람직하게는, 항응고제가 분자량이 3000 내지 12,000 달톤인 헤파린, 펜토산 폴리설페이트, 시트르산, 시트레이트 염, EDTA, 및 분자량이 2000 내지 10,000 달톤인 덱스트란, 아스피린 및 라이아폴레이트 나트륨으로 구성된 그룹으로부터 선택된다.

바람직하게는 항염증제가 하이드로코티손 나트륨 포스페이트, 베타메타손 나트륨 포스페이트, 및 트리암시놀론 나트륨 포스페이트로 구성된 그룹으로부터 선택된다.

바람직하게는 세포 이동을 저해하는 약물이 라미닌 및 관련된 펩타이드로 구성된 그룹으로부터 선택된다.

바람직하게는 삼투제가 염화나트륨과 같은 생체적합성 염 또는 용액 중에서 약 2000 킬로파스칼 초과, 바람직하게는 약 3000 킬로파스칼 초과의 삼투압을 생성시키기에 충분히 높은 농도의 글리신과 같은 양성이온 화합물이다.

바람직하게는, 경피 송달되는 약물이 폴리펩타이드, 단백질, 올리고뉴클레오타이드, 핵산 및 다당류로 구성된 그룹으로부터 선택되는 매크로분자 약물이다.

바람직하게는, 폴리펩타이드 및 단백질이 데스모프레신, 황체형성호르몬방출호르몬(LHRH) 및 LHRH 유사체(예를 들어, 고세레린, 류프로라이드, 부세레린, 트립토레린), PTH, 칼시토닌, 인터페론-α, 인터페론-β, 인터페론-γ, 여포자극호르몬(FSH), hGH, 인슐린, 인슐리노트로핀, 및 에트트로포이에틴으로 구성된 그룹으로부터 선택된다.

바람직하게는, 올리고뉴클레오타이드는 ISIS2302, ISIS15839 및 다른 포스포로티올레이트화된 올리고뉴클레오타이드 및 다른 메톡시에틸포스포로티올레이트화된 올리코뉴클레오타이드로 구성된 그룹으로부터 선택되고 다당류는 분자량이 3000 내지 12,000 달톤인 저분자량 헤파린 및 펜토산 폴리설페이트로 구성된 그룹으로부터 선택된다.

바람직하게는, 경피 샘플링되는 약물이 신체 분석시료이다. 바람직하게는, 신체 분석시료가 글루코스이다.

바람직하게는, 약물 및 항-치유 약물(들)은 수동 확산 및/또는 전기수송에 의해 경피 송달된다.

제4면에서, 본 발명은

(ⅰ) 피부의 각질층을 통해 복수의 미세절단부를 형성하여 약물이 통과하는 경로를 형성하기 위한 복수의 피부 천공 미세돌출부를 갖는 요소;

(ⅱ) 항-치유 약물이 없는 것을 제외하고는 실질적으로 동일한 조건 하에서 약물을 샘플링하는 것에 비해 약물 경피 플럭스가 감소하는 것을 저해하는데 유효한 양의 적어도 하나의 항-치유 약물을 포함하는 저장소:

를 포함하는 지연된 시간에 걸쳐 약물을 경피 송달하는 장치에 관한 것이다.

제5면에서, 본 발명은

를 포함하는 지연된 시간에 걸쳐 약물을 경피 샘플링하는 장치에 관한 것이다.

제6면에서, 본 발명은

를 포함하는 지연된 시간에 걸쳐 약물을 경피 송달하거나 샘플링하는 키트에 관한 것이다.

바람직하게는, 항-치유 약물(들)은 항응고제, 항염증제, 세포 이동 저해제, 및 용액 중에서 20 ℃에서 약 2000 킬로파스칼 초과, 바람직하게는 약 3000 킬로파스칼 초과의 삼투압을 생성시키는 유효량의 삼투제, 및 그들의 혼합물로 구성된 그룹으로부터 선택된다.

본 발명은 첨부된 도면을 참고하여 더욱 상세히 설명되는데, 여기서;

도 1은 수동 경피적 펜토산 폴리설페이트 유입에 대한 경로 폐쇄 저해제의 효과의 그래프이다.

도 2는 수동 경피적 펜토산 폴리설페이트 송달에 대한 경로 폐쇄 저해제의 효과의 그래프이다.

도 3은 수동 경피적 펜토산 폴리설페이트 유입에 대한 경로 폐쇄 저해제의 효과의 그래프이다.

도 4는 수동 경피적 펜토산 폴리설페이트 송달에 대한 경로 폐쇄 저해제의 효과의 그래프이다.

도 5은 수동 경피적 펜토산 폴리설페이트 송달에 대한 경로 폐쇄 저해제의 효과의 그래프이다.

도 6는 수동 경피적 펜토산 폴리설페이트 송달에 대한 경로 폐쇄 저해제의 효과의 그래프이다.

도 7은 수동 경피적 DNA 송달에 대한 경로 폐쇄 저해제의 효과의 그래프이다.

도 8는 본 발명에 따른 약물을 경피적으로 송달 또는 샘플링하는 장치의 모식적 측면도이다.

정의:

달리 언급되지 않는 한 본 출원에서 사용된 용어들은 다음의 의미를 갖는다.

용어 "경피적 유입"은 개인의 피부 내 및 피부를 통하는 어떠한 약물의 통과 속도 또는 개인의 피부를 통한 분석대상 물질의 통과 속도를 의미한다.

용어 "경피적"은 피부를 통한 약물의 송달 또는 추출을 의미한다.

용어 "경로"는 약물의 경피적 유입 증가를 위해 교반시키는 피부의 각질층 내에 형성된 통로를 의미한다. 피부의 각질은 사포로 닦기, 테이프 벗기기, 마이크로 절단부 형성 등 널리 공지된 방법에 의해 교란될 수 있다. 다른 방법은 미국특허 번호 제 6,022,316호, 5,885,211호 및 5,722,397호에 기술되어 있는 바, 이들은 전체로서 본 명세서에 포함된다. 바람직하게는 통로는 다수 개의 각질-피어싱(piercing) 마이크로돌출부를 가져서 피부를 교란시킴으로써 각질 내에 마이크로절단부를 발생시키는 장치로 형성된다.

본 명세서에서, 용어 "마이크로돌출부"는 대표적으로 500 마이크로미터 미만, 바람직하게는 250 마이크로미터 미만의 길이를 갖는 매우 작은 각질 피어싱 요소를 뜻하는데, 이는 각질 투과를 가능케 한다. 각질을 투과하기 위해서는, 마이크로돌출부가 바람직하게는 최소한 50 마이크로미터의 길이를 가진다. 마이크로돌출부는 바늘, 빈 바늘, 칼, 핀, 펀치 및 이들의 조합과 같이 서로 다른 형상으로 형성될 수 있다.

본명세서에서 사용된 용어 "마이크로돌출 어레이"는 각질의 피어싱을 위해 어레이로 배열된 다수개의 마이크로돌출부를 언급한다. 마이크로돌출 어레이는 얇은 시트로부터 다수개의 날을 형성하고 시트의 평면으로부터 각 날을 겹치게 하여 도 8에 도시된 구성을 형성한다. 마이크로돌출부 어레이는 각 스트립의 모서리를 따라 마이크로돌출부를 갖는 다수 개의 스트립을 연결하는 것과 같은, 기타 공지된 방법으로 형성될 수도 있다. 마이크로돌출부는 액체 제제를 주입하는 빈 바늘을 포함할 수 있다. 마이크로돌출부 어레이의 예는 Godshall 등의 미국 특허 제 5,879,326호, Ganderton 등의 제 3,814,097 호, Gross 등의 제 5,279,544호, Lee 등의 5,250,023호, Gerstel 등의 3,964,482 호, Kravitz 등의 재발행 특허 25,637 호 및 PCT 공개 번호 제 WO 96/37155, WO 96/37256, WO 96/17648, WO 97/03718, WO 98/11937, WO 98/00193, WO 97/48440, WO 97/48441,WO 97/48442, WO 98/00193,WO 99/64580, WO 98/28037, WO 98/29298, 및 WO 98/29365에 개시되어 있고, 이들은 모두 전체로서 참고문헌으로서 본 명세서에 포함된다.

본 명세서에서 사용된 용어 "연장된 송달"은 , 최소한 30분, 바람직하게는 수 시간 내지 약 24시간, 더욱 바람직하게는 약 8 및 24시간 사이의 송달 시간을 의미한다.

본명세서에서 사용된 용어 "동시-송달"은 약물이 송달되기 전에; 약물의 경피 유입 이전 및 도중; 약물의 경피 유입 도중; 및/또는 약물의 경피적 유입 도중 및 이후에 항-상처치료제가 경피적으로 송달되는 것을 의미한다.

본명세서에서 사용된 용어 "동시-샘플링은"은 약물이 경피 유입에 의해 샘플링되기 전에; 약물의 경피 유입 이전 및 도중; 약물의 경피 유입 도중; 및/또는 약물의 경피적 유입 도중 및 이후에 항-상처치료제가 경피적으로 송달되는 것을 의미한다.

경피적 송달의 목적을 위해, 본명세서에서 사용된 용어 "약물"은 약리학적 효과, 종종 유용한 효과를 갖는 약물, 의약, 화합물, 조성물 또는 이들의 혼합물을 언급한다. 소기의 효과, 통상 유용한 효과를 내도록 생명체에 송달될 수 있는 약물학적으로 허용가능한 물질과 같이 가장 광범위한 범위이다. 일반적으로, 이는 항생제 항바이러스제와 같은 항-감염제; 펜타닐, 설펜타릴, 및 부프로노르핀과 같은 진통제, 및 진통제 조합; 마취제; 식욕감퇴제; 항관절염제; 터부탈린과 같은 항천식제; 항전간제; 항우울제; 항당뇨병제; 항설사제; 항히스타민제; 항염증제; 항두통제; 스코폴라민 및 온탄세트론과 같은 멀미방지제; 구역질방지제; 항종양제;항파킨슨병 약; 항소양제; 항정신병제; 해열제; 위장관 및 뇨관을 포함하는 항경련제; 항콜린제; 교감신경흥분제; 진탄 유도체; 니페디핀과 같은 칼슘 채널 봉쇄제를 포함하는 심혈관 제제; 도부타민 및 리토드린과 같은 베타효능제; 라니티딘과 같은 ACE 저해제, 이뇨제; 전신, 관상동맥, 말초 및 뇌를 포함하는 혈관이완제; 중추신경 흥분제; 기침 및 감기 제제; 충혈완화제; 진단제; 파라티로이드 호르몬과 같은 호르몬; 수면제; 면역억제제; 근육 이완제; 부교감신경 자극차단제; 부교감신경흥분제; 프로스타글란딘; 단백질; 펩티드; 흥분제; 백신, 진정제 및 안정제와 같은 모든 주요 치료 분야에서 사용되는 치료제를 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명은 펩티드, 폴리펩티드, 단백질 또는 기타 크기로 인해 경피적으로 송달하기 어려운 거대분자의 제어된 송달에 유용하다. 이들 거대분자 물질은 대표적으로 최소한 약 300 달톤, 더욱 대표적으로는 약 300 내지 40,000 달톤 범위의 분자량을 갖는다. 본 발명에 따라 송달되는 폴리펩티드 및 단백질의 예는 비 제한적으로, LHRH, LH고 유사체(고세렐린, 루프롤리드, 부세렐린, 트립토렐린, 고나도렐린, 나파펠린 및 루프롤리드와 같은), GHRH, GHRF, 인슐린, 인슐린노트로핀, 칼시토닌, 옥트레오티드, 엔도르핀, TRH, NT-36 (화학명: N-[[(s)-4-옥소-2-아제티디닐]- 카보닐]-L-히스티딜-L-프롤리나미드), 리프레신, 뇌하수체 호르몬 (즉, HGH, HMG, HCG, 데스모프레신 아세테이트 등), 황체 호르몬, α-ANF, 반출인자와 같은 성장인자(GFRF), P-MSH, GH, 소마토스타틴, 브라디키닌, 소마토트로핀, 혈소판-유래 성장 인자, 아스파라기나제, 블레오마이신 설페이트, 키모파파인, 콜레시스토키닌, 융모 성선자극호르몬, 코르티코트로핀(ACTH), 에리트로포이에틴, 에포프로스테놀(혈소판 응집 방지제), 글루카곤, 히루딘 및 히룰로그와 같은 히루딘 유사체, 히알루로니다제, 인터루킨-2, 성호르몬(우로폴리트로핀(FSH) 및 LH), 옥시토신, 스트렙토키나제, 조직 플라스미노겐 활성화제, 유로키나제, 바소프레신, 데스모프레신, ACTH 유사체, ANP, ANP 클리어런스 저해제, 안지오텐신 II 길항제, 항이뇨 호르몬 효능제, 항이뇨 호르몬 길항제, 브라디키닌 길항제, CD4, 세레다제, CSI's, 엔케팔린, FAB 단편, IgE 펩티드 억제제, IGF-1, 신경 인자, 콜로니 자극 인자, 파라티로이드 호르몬 및 효능제, 파라티로이드 호르몬 길항제, 프로스타글란딘 길항제, 펜티게티드, 단백질 C, 단백질 S, 레닌 저해제, 티모신 α-1, 혈전용해제, TNF, PTH, 3000 내지 12,000 달톤 분자량을 갖는 헤파린, 백신, 바소프레신 길항제 유사체, 인터페론-α, -β 및 -감마, 알파-1 안티트립신(재조합) TGF-β를 포함한다.

하나 이상의 약물이 본 발명의 방법에서 약물 제제 내로 포함될 수 있고, 용어 "약물"의 사용은 두 개 또는 그 이상의 약물 또는 의약을 제외하는 의도는 아니다.

약물은 유리 염기, 산, 대전된 또는 비대전된 분자, 분자 복합체의 성분 또는 비자극, 약물학적으로 허용가능한 염과 같은 다양한 형태를 포함할 수 있다. 또한, 체내 pH, 효소 등에 의해 쉽게 가수분해되는 약물의 단순한 유도체(에테르, 에스테르, 아미드 등) 도 사용될 수 있다. 약물은 약물 저장소 내에서 용액, 현탁액 또는 이들의 조합 형태일 수 있다. 택일적으로, 약물은 미립자일 수 있다.

송달 장치 내에 사용되는 약물의 양은 소기의 결과를 얻는데 치료학적으로 유용한 양의 약물을 송달하는데 필요한 양이다. 실제로는, 이는 특정 약물, 송달 부위, 병의 경중, 및 소기의 약물 효과에 따라서 매우 광범위하게 변한다. 그러므로, 본 방법에 포함되는 약물학적으로 유용한 양의 양물에 대해 특정한 범위를 정의하는 것은 실용적이지 않다. 경피적 샘플링을 위한 목적으로는, 본명세서에서 사용된 용어 "약물"은 샘플링될 체내 분석대상 물질을 언급한다. 본명세서에서 사용된 용어 "분석대상 물질"은 본 발명에서 교시된 기술, 또는 이전에 업계에 공지된 기술에 의해 생물학적 막을 통과하는데 적합한 화학적, 또는 생물학적 물질 또는 화합물을 의미하는데, 각 개인은 체 내에서 그 물질의 농도 및 활성을 알고 싶어한다. 글루코스는 분석대상 물질의 특이적 예인데 왜냐하면 글루코스는 피부 투과에 적합한 당이고, 예를 들면 당뇨병에 걸린 개인은, 그 혈중 글루코스 수준을 알고 싶어하기 때문이다. 분석 대상물질의 다른 예는 비제한적으로, 소듐, 포타슘, 빌리루빈, 우레아, 암모니아, 칼슘, 납, 철, 리튬, 살리실레이트, 알콜, 합법적인 물질, 비합법적 약물 등을 포함한다.

용어 "치료적" 양 또는 속도는 소기의 약물학적 효과, 종종 유용한 효과를 유도하는데 필요한 약물의 양 또는 속도를 언급한다.

용어 "수동적" 경피 송달은 본명세서에서, 수동적 확신에 의해, 예를 들면 피부와 같은 체표면을 통해 약물이 통과하는 것을 기술한다. 대표적으로 수동적 송달 장치는 고농도의 약물을 함유한 약물 저장소를 갖는다. 이 장치는 연장된 사간 동안 체표면에 접촉하도록 두고, 저장소로부터 환자의 체 내로 확산하는 것을허용하고, 이는 훨씬 더 낮은 농도의 약물을 갖는다. 수동 약물 송달을 위한 일차적 구동력은 피부를 통한 약물의 농도 구배이다. 이런 타입의 송달에서, 약물은 체내 진피층을 통한 확산에 의해 혈액에 도달한다. 수동 송달을 위한 바람직한 약물은, 그 약물이 피부의 지방층을 통과해야 하므로 소수성 비이온제이다.

본명세서에서 사용된 용어 "전기수송"은 체표면(예를 들면 피부)을 통해 전기장을 적용함으로써 최소한 부분적으로 유도된, 피부, 점막, 또는 손톱과 같은 체표면 또는 막을 통해, 약물 또는 프로드럭 같은 물질이 통과하는 것을 기술한다. 광범위하게 사용되는 전기수송 과정, 이온토포레시스는, 전하를 띤 이온 형태로 치료제를 전기적으로 유도된 수송하는 것을 수반한다. 용해되었을 때 전하를 띤 이온이 되는 염 형태와 같은 이온화가능한 치료제는 이온토포레시스 송달에 바람직한데 왜냐하면 대전된 이온은 적용된 전기장 내에서 전기적이동에 의해 이동하기 때문이다. 전기삼투압, 전기수송 과정의 다른 타입은 그 내부에 용해된 대전된 및/또는 비 대전된 치료제를 함유하는 액체가, 전기장의 영향 하에 생물학적 막(예를 들면 피부)을 통해 이동하는 것을 수반한다. 전기수송의 또다른 타입인 전기영동은 생체 생물학적 막에 고전압 펄스를 적용함으로써 일시적으로 존재하는 막을 형성하고 이를 통해 치료적 약물을 송달하는 것을 수반한다. 그렇지만, 어떠한 전기수송 과정에서, 하나 이상의 이들 방법이 어느 정도 동시에 일어날 수 있다. 따라서, 본명세서에서 사용된 용어 "전기수송"은 약물이 실제로 수송되는 특정 매카니즘에 무관하게, 대전되거나, 즉 이온 형태이거나, 비 대전되거나, 또는 이들의 혼합된 형태인 최소한 하나의 약물의 전기적으로 유도된 또는 향상된 수송을 포함하는 가능한 가장 넓은 범위로 해석된다.

용어 "항-상처회복제"는 단독으로 또는 조합하여 피부의 자연적 상처회복 과정을 방지하거나 감소시키고 이에 의해 피부 각질 내 마이크로슬릿/마이크로절단과 같은 교란에 의해 형성된 경로의 봉쇄를 방지하는 물질을 의미한다. 적절한 항-상처회복제는 비제한적으로 다음을 포함한다:

(1) 글루코스, 염화 나트륨과 같은 염, 및 아미노산과 같은 양성이온 화합물과 같은 천연 화합물을 포함하는 삼투압제.

제제(건조 제제로부터 재구성되는 것도 포함)은 20 ℃에서 약 2000 kPa 이상 and 더욱 바람직하게는 약 3000 kPa 이상의 삼투압을 가져야 한다. 삼투압은 다음 관계식으로부터 계산된다.

Π=iMRT

식 중 I는 반트호프 인자, M은 용질의 몰농도, R은 일반 기체 상수(8.314 J K1 mol 1) 및 T는 켈빈 온도.

중성 화합물에 대해, I는 1이고 2000 kPa에서 농도는 0.8 M ; 및 약 3000 kPa에서 농도는 1.2 M이다.

중성 화합물은 다음을 포함한다:

(a) 디메틸설폭사이드와 같은 유기 용매.

(b) 보르산 등과 같은 중성 상태의 산.

(c) 에테르 알콜 및, 최소한 하나의 알콜기를 포함하고 92 내지 500 범위의 분자량을 갖는 에틸렌 옥사이드의 폴리머. 이 그룹 내의 화합물은 에톡시디글리콜, 디에틸렌 글리콜, 디프로필렌 글리콜, 트리에틸렌 글리콜, PEG-4, PEG-6, PEG-8 and PEG-9, 등을 포함;

(d) 프로필렌 글리콜 및 부탄 디올 등과 같은 두개의 알콜기를 갖는 지방족 알콜;

(e) 글리세롤 및 1,2,6-헥산트리올 등과 같은 세 개의 알콜기를 갖는 지방족;

(f) 에리트리톨 및 트레이톨 등과 같은 테트라히드릭 알콜;

(g) 아도니톨, 자일리톨 및 아라비톨 등과 같은 펜타히드릭 알콜;

(h) 소르비톨, 만니톨, 갈락티톨 등과 같은 헥사히드릭 알콜;

(i) 하나의 케톤 또는 알데히드기 및 최소한 두 개의 알콜기를 함유하는 지방족 화합물. 이 그룹 내의 화합물은 데옥시리보스, 리불로스, 자일룰로스, 프시코스, 소르보스 등을 포함한다.

(j) 이노시톨 등과 같은 시클릭 폴리올;

(k) 아피오스, 아라비노스, 릭소스, 리보스, 자일로스, 디기톡소스, 푸코스, 쿼시톨, 퀴노보스, 라노스, 알로스, 알트로스, 프럭토스, 가락토스, 글루코스, 굴로스, 하마멜로스, 이도스, 만노스, 타가토스 등과 같은 단당류;

(l) 수크로스, 트레할로스, 피르메베로스, 비시아노스, 루티노스, 실라비오스, 셀로비오스, 겐티오비오스, 락토스, 락쿨로스, 말토스, 멜리비오스, 소포로스, 및 투라노스 등과 같은 이당류.

i=2인 염에 대해, 약 2000 kPa에서 염의 농도는 약 0.4M; 약 3000 kPa에서약 0.6M이다. 이들 염은 다음을 포함한다: 염화 나트륨, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 히드르아크릴산, 락트산, 피발산, β-히드록시부트리산, 글리세르산, 소르브산, 만델산, 아트로락트산, 트로프산, 퀸산, 글루쿠론산, 글루콘산, 굴론산, 글루코헵톤산, 벤질산, 암모니아,모노에탄올아민, 디에탄올아민, 아미노메틸프로판디올, 트로메탄민, 트리에탄올아민, 갈락토사민 및 글루코사민의 염 형태.

i=3인 염에 대해, 약 2000 kPa에서 염의 농도는 약 0.3M; 약 3000 kPa에서 약 0.4M이다. 이들 염은 다음을 포함한다: 인산, 말론산, 푸마르산, 말레산, 숙신산, 트로트론산, 옥살로아세트산, 말산, 알파-케토글루타르산, 시트라말산, 및 타르타르산의 염 형태.

i=4인 염에 대해, 약 2000 kPa에서 염의 농도는 약 0.2M; 약 3000 kPa에서 약 0.3M이다. 이들 염은 다음을 포함한다: 아코니트산, 시트르산 및 이소시트르산의 염 형태.

양성이온 화합물에 대해, I는 약 1이고 약 2000 kPa에서 그 농도는 약 0.2M; 약 3000 kPa에서 약 0.3M이다.

양성이온 화합물은 다음을 포함한다: 글리신, 알라닌, 프롤린, 트레오닌 및 발린과 같은 아미노산, 글리실글리신과 같은 이아미노산, 4-모르폴린프로판 설폰산(MOPS)과 같은 완충액, (2-{[트리스(히드록시메틸)메틸]아미노}-1-에탄 설폰산(TES), 4- (2- 히드록시에틸)-1-피페라진에탄 설폰산 (HEPES), β-히드록시-4-(2-히드록시에틸)-1-피페라진프로판 설폰산 모노하이드레이트(HEPPSO), 트리신, 비신, CHES 및 CAPS 등.

(2) 시트르산, 시트레이트 염(예를 들면 소듐 시트레이트), 덱스트란 설페이트 소듐, EDTA, 펜토산 폴리설페이트, 올리고누클레오티드, 아스피린, 저분자량 헤파린 및 리아폴레이트 소듐과 같은 항응고제.

(3) 베타메타손 21-포스페이트 디소듐 염, 트리암시놀론 아세토니드 21-디소듐 포스페이트, 히드로코르타메이트 염산, 히드로코르티손 21-포스페이트 디소듐 염, 메틸프레드니솔론 21-포스페이트 디소듐 염, 메틸프레드니솔론 21-숙시네이트 소듐 염, 파라메타손 이소듐 포스페이트, 프레드니솔론 21-숙시네이트 소듐염, 프레드니솔론 21-m-설포벤조에이트 소듐 염, 프레드니솔론 21-디에틸아미노아세테이트 염산, 프레드니솔론 소듐 포스페이트, 프레드닐리덴 21-디에틸아미노아세티이트 염산, 티르암시놀론 아세토니드 21-디소듐 포스페이트; 아스피린 및 기타 살리실레이트, 브롬페낙, 디클로페낙, 디플루니살, 에토돌락, 페노프로펜, 이부프로펜,인도메타신, 케토프로펜, 케토락, 메클로페나메이트, 메페남산, 나프록센, 옥사프로진, 피록시캄, 설린닥, 톨메틴과 같은 NSAID의 염 형태; 및 안티플라민 1 및 안티플라민 2과 같은 항염증 펩티드; 및

(4) 라미닌과 같은 세포이동 제 및 관련 펩티드 및 피브로넥틴 관련 펩티드.

항응고제, 항염증제 및 세포 이동 제해제의 농도 범위는 제제 내에서 0.1 및 10% 사이이다.

발명의 실시를 위한 모드

약물 확산 저항성과 같은 피부의 주요 장벽 특성은, 피부의 최외각층, 즉 각질층에 있다. 내부 부분, 즉, 상피의 지지층은 과립층, 배아층 및 발아층의 세 개의 층을 포함한다. 이들 층을 통한 약물의 흡수 또는 수송에는 본질적으로 거의 또는 전혀 저항성이 없다. 그러므로, 경피적 유입을 증가시키기 위해서는, 본 발명에 따라 체표면에 경로를 발생시키는데 사용되는 마이크로돌출부가, 피부를 통해 거의 없거나 전혀 없는 저항성으로 약물이 경피적으로 송달 또는 샘플링되도록, 단지 각질층을 통과할 필요가 있다.

경피적 유입을 증가시키기 위해 기계적으로 피부를 투과하거나 교란시킴으로써 경로를 발생시키는 수많은 시도가 있어왔다.

그렇지만, 마이크로슬릿/마이크로절단에 의해 발생된 경로는 피부의 자연적 상처회복 과정에 의해 재빨리 닫히거나 막힌다. 따라서, 이들 경로로 제공되는 경피적 약물 유입의 향상은 경로 발생 수시간 내에 완전히 없어진다. 본 발명은 경로 생성 후 경로의 패쇄로 인해 약물의 경피적 유입이 감소되는 것을 방지한다.

한 구체예에서, 피부는 마이크로돌출부 어레이 장치로 처리되어, 제한된 깊이로 체표면의 최외각층에 경로로 불리는 작은 절단부, 슬릿, 또는 구멍을 형성한다. 마이크로돌출부는 바늘, 빈 바늘, 핀, 펀치, 및 이들의 조합과 같은 서로 다른 형태로 형성될 수 있다. 약물 송달 또는 샘플링 저장소는 약물을 송달 또는 샘플링하도록 미리 처리된 체표면 영역과 접촉하도록 위치한다. 이 약물 송달 또는 샘플링 저장소는 약물과 동시-송달되는 항-상처회복제를 함유한다. 이 항-상처회복제는 경로가 패쇄되는 것을 예방 또는 최소한 방지하고 따라서 송달 또는 샘플링되는 약물의 경피적 유입이 감소되는 것을 저해한다. 택일적으로, 항-상처회복제 저장소 및 약물 소달 또는 샘플링 저장소는 서로 다른 저장소일 수 있다.

도 8은 다수개의 마이크로돌출부(12), 저장소(14), 점착성 지지층(16) 및 불투과성 지지층(18)을 포함하는 송달 또는 샘플링 패취(10)를 예시한다. 저장소(14)가 마이크로돌출부(12)의 피부 먼 쪽 상에 예시되어 있지만, 저장소는 다른 위치에도 위치할 수 있음을 이해해야 한다. 예를 들면, 저장소(14)는 마이크로돌출부(12)를 지지하는 기저 시트의 피부 가까운 쪽 또는 먼 쪽 상에서 분리된 층으로 제공될 수 있다. 저장소(14)는 마이크로돌출부 상에서 코팅이 제공될 수 있고, 및/또는 저장소는 패취(10)의 다른 부분에 코팅이 제공될 수 있다. 비록 본발명이 약물 및 항-상처회복제를 포함하는 것으로 기술되었지만, 약물 및 항-상처회복제는 장치 내에서 같거나 서로 다른 저장소 내에 제공될 수 있음을 이해해야 한다.

본 발명의 장치는 송달 약물, 샘플링 약물, 또는 이들 모두와 관련하여 사용될 수 있다. 특히, 본발명의 장치는 경피적 약물 송달, 경피적 분석대상 물질 샘플링, 또는 이들 모두와 관련하여 사용된다. 본 발명에 따른 사용을 위한 경피 송달 장치는 비제한적으로 수동적 장치, 전기수송 장치, 삼투압 장치, 및 압력-구동된 장치를 포함할 수 있다. 본 발명에 사용되는 경피적 샘플링 장치는 비제한적으로, 수동 장치, 역 전기수송 장치, 음압 구동된 장치, 및 삼투압 장치를 포함할 수 있다. 본 발명의 경피 장치는 피부투과 향상제와 같은 약물 유입 증가를 위한 다른 방법과 조합하여 사용될 수 있다.

본 분야의 기술자가 본 발명을 더욱 명확하게 이해할 수 있도록 하고 실행할수 있도록 하기 위하여 하기에 제조법 및 실시예를 제공한다. 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것이 아니며 단순히 그를 설명하고 예시하기 위함이다.

실시예 1

약물 플럭스의 감소를 상이한 전하 성질을 나타내는 3개의 모델 약물: 펜토산 폴리설페이트 (PPS)(고도의 음전화 화합물), DECAD(pH 5.5에서 두개의 양전화를 포함하는 합성 모델 데카펩티드), 및 이눌린(중성 폴리사카라이드)를 사용하여 연구하였다. 이 화합물들은 피부막의 침투 증진제를 사용하지 않거나 물리적 파괴없이는 현저하게 피부를 침투하지 못한다.

이 시험에서, PPS, DECAD, 및 이눌린은 미세돌출부 어레이로 예비 처리되어 형성된 피부내 경로를 통해 수동 확산에 의해 송달되었다. 예비 처리는 미세돌출부 어레이를 충분한 힘으로 피부상에 부위히켜 피부 각질층을 통해 다수의 마이스코슬릿/마이크로커트를 형성하는 것을 포함한다. 이어서 미세돌출부 어레이를 피부로부터 제거한 후 일부의 제제 송달 장치 또는 제제 저장소를 경로를 통해 부위하여 제제 송달 또는 샘플링을 작용시킨다. 약물 송달시 미세돌출부가 피부에 남아 있는 경우보다 경로 폐쇄는 예비처리후 더욱 신속하고 더욱 재생성으로 나타나기 때문에 통합 시스템 대신 예비 처리를 사요하였다. PPS의 농도는 항응고 효능에 요구되는 농도 이하였다. 모든 약물을 물에 용해시키고 용액을 2% 하이드록시에틸셀룰로오스로 겔화시켰다. PPS, DECAD 및 이눌린의 농도는 각각 0.1 mg/mL, 13 mg/mL 및 2.5 mg/mL이었다. PPS 및 DECAD를 트리늄으로 방사능 표지화하였다. 인슐린은¹⁴C으로방사능 표지화하였다.

탈모증 기니픽(HGPs)에서, 시스템 사용시 한쪽의 피부를 양쪽으로 손수 잡아당겼다. 충격 어플리케이터로 미세돌출부 어레이 사용을 실행하였다. 사용되는 시스템은 2cm²의 면적을 갖는 미세돌출부 어레이를 포함하는 중앙에 2cm²의 저장소롤 갖는 포말 이중 접착성 고리(지름 3.8 cm, 두께 0.16 cm)로 구성되고 0.025 mm의 두께를 갖는 스테이네스 스틸 쉬트, 쉬트면에 약 90°의 각도로 굽혀진 사다리꼴 모양의 칼날로 구성되었고, 미세돌출부의 길이는 545 마이크로미터 미세돌출부 밀도는 72 미세돌출부/cm²이었다. 사용후, 스트레칭 장력(stretching tension)을 풀었다 접착성 고리를 피부상에 부착시킨 상태로 남겨두고 미세돌출부 어레이를 제거하였다. 약물 제제 (350μL)를 약물 구획내로 분산시키고 지지막(backing membrane)을 고리의 접착성 외면에 사용하여 시스템을 실링하였다. 총 6마리의 HGP를 동일한 약물 제제로 처리하였다. 약물 사용 1시간 및 24시간째, 각 그룹의 3마리의 HGP로부터 시스템을 제거하고 남은 약물을 피부로부터 세척하였다. 패취 제거 이틀동안 요 배출의 방사능을 측정하여 이 시간 간격동안 침투된 약물의 양을 측정하고 주사후 배출된 퍼세튼로부터 보정하였다(선행 연구는 3H-PPS, 3H DECAD, 및 14C 이눌린에 대하여 주사후 이틀동안 배출될 퍼센트로 각각 32%, 65% 및 94%를 보였다). 결과(표 I)는 1시간 및 24시간사이에 미세돌출부에 의한 피부 천공에 의해 형성된 경로가 적어도 부분적을 폐쇄되었음을 나타내면서 모든 약물에 대하여 적어도 1순위의 매그니튜트까지 감소하였다는 것을 보여주었다.

표 I

미세돌출부 어레이 예비처리후 모델 약물의 플럭스

실시예 2

미세돌출부 어레이로 피부를 예비처리하고 약물을 포함하는 제제를 사용한 후 24시간동안 화학제에 의한 경로 붕괴의 저해를 연구하였다. 경로에 염료 주입평가에 의해 측량을 시행하였다.

탈모증 기니픽(HGPs)에서, 시스템 사용시 한쪽의 피부를 양쪽으로 손수 잡아당겼다. 충격 어플리케이터로 미세돌출부 어레이 사용을 실행하였다. 사용되는 시스템은 2cm²의 면적을 갖는 미세돌출부 어레이를 포함하는 중앙에 2cm²의 저장소롤 갖는 포말 이중 접착성 고리(지름 3.8 cm, 두께 0.16 cm)로 구성되고 0.025 mm의 두께를 갖는 스테이네스 스틸 쉬트, 쉬트면에 약 90°의 각도로 굽혀진 사다리꼴 모양의 칼날로 구성되었고, 미세돌출부의 길이는 545 마이크로미터 미세돌출부 밀도는 72 미세돌출부/cm²이었다. 사용후, 스트레칭 장력(stretching tension)을 풀었다 접착성 고리를 피부상에 부착시킨 상태로 남겨두고 미세돌출부 어레이를 제거하였다. 물중 시험하고자 하는 화합물 및 임의로 겔화제(2%의 하이드록시에틸셀룰로오스(HEC) 또는 50%의 실리카겔)를 포함하는 제제(350μL)를 약물 저장소에 분산시키고 지지막을 고리의 접착성 외면에 사용하여 시스템을 실링하였다. 기니픽에 상이한 제제를 포함하는 두 번째 시스템을 반대 부위에 송달하였다. 사용 24시간후, 각 그룹의 3개의 시스템을 제거하고 남은 제제를 피부로부터 제거하였다. 피부를 1% 메틸렌 블루 용액을 염색하였다. 70% 이소프로필 알코올 패드로 과량의 염료를 철저하게 제거하고 상기 부위를 사진 촬영하였다. 사진은 0 내지 5 등급으로 스코링하고, 여기에서 5는 미세돌출부 어레이 사용후 즉시 수득된 염료 흡수량을 나타내고 0은 대조군 제제와의 접촉 24시간 후 염류 흡수량을 나타낸다. 0.5 이상의 스코어가 유의하다고 판단되었다. 다양한 삼투압제, 항응고제, 항염증제, 결화제 및 상이한 pH의 겔 및 다양한 접착제를 시험하였다(표 II). 삼투압제중 가장 유효한 제제는 폴리올 1,2,6-헥산트리올 글루쿠론산, 에틸렌 옥사이드 디에틸렌 글리콜의 폴리머, 펜타히드릭 알코올 아도니톨, 헥사히드릭 알코올 소르비톨, 폴링ㄹ-아민 트로메타민 및 모노사카라이드 글루코스였다. 항응고제중, 시트르산, EDTA, 및 덱스트란 5000이 경로 폐쇄를 방지하는 가장 유효한 제제였다. 항염증제 베타메타손 디소듐 포스페이트 및 케토프로펜 소듐 염인 유의성의 효능을 나타내었다. 각질용해제 살리클릭산 또한 경로 폐쇄에 대하여 효능을 가졌다. 낮은 pH 또한 경로 폐쇄를 저해하였다. 비-자극적 농도의 계면활성제(음이온, 양이온 및 비이온)는 효능을 갖지 않았다. 불활성 제제는 경로 폐쇄를 방지하지 못했다. 글리세롤 및 시트르산 에 노출된 부위를 인디아(India) 잉크로 염색하여 경로가 더욱 큰 크기의 화합물에 대하여 개방되어 있음을 확인하였다.

표 II

미세돌출부 어레이 예비 처리후 메틸렌 블루로 평가된 화학 물질에 의한 경로 폐쇄 저해

실시예 3

고도의 음전화 화합물인 펜토산 폴리설페이트(PPS)는 피부막의 침투 증진제를 사용하지 않거나 물리적 파괴없이는 현저하게 피부를 침투하지 못한다. 이 시험에서 PPS는 미세돌출부 어레이에 의해 형성된 피부내 경로를 통해 수동적 확산에 의해 송달되었다. PPS의 농도는 경로 붕괴 저해를 위해 요구되는 농도 이하였다(참조(표 II). 따라서, 이 시험에서 사용되는 농도에서 PPS는 경로 폐쇄에 대한 활성인 없는 약물처럼 작용하였다. 이 시험의 목적은 실시예 2에서 확인된 경로 붕괴 저해제는 또한 생체내에서 피부를 통한 약물 플럭스를 개선시킨다는 것을 보여주는 것이었다.

모든 기니픽에서, 탈모증 기니픽(HGPs)에서, 시스템 사용시 한쪽의 피부를양쪽으로 손수 잡아당겼다. 충격 어플리케이터로 미세돌출부 어레이 사용을 실행하였다. 사용되는 시스템은 2cm²의 면적을 갖는 미세돌출부 어레이를 포함하는 중앙에 2cm²의 저장소롤 갖는 포말 이중 접착성 고리(지름 3.8 cm, 두께 0.16 cm)로 구성되고 0.025 mm의 두께를 갖는 스테이네스 스틸 쉬트, 쉬트면에 약 90°의 각도로 굽혀진 사다리꼴 모양의 칼날로 구성되었고, 미세돌출부의 길이는 545 마이크로미터 미세돌출부 밀도는 72 미세돌출부/cm²이었다. 사용후, 스트레칭 장력(stretching tension)을 풀었다 접착성 고리를 피부상에 부착시킨 상태로 남겨두고 미세돌출부 어레이를 제거하였다. 물중³H-PPS를 포함하는 하이드로겔(PPS의 농도 0.1 mg/mL, 2% HEC, 350μL)을 약물 구획내로 분산시키고 지지막을 고리의 접착성 외면에 사용하여 시스템을 실링하였다. 제제가 3% 시트르산 트리소듐 염 또는 50% 1,2,6-헥산트리올을 포함하는 것을 제외하고 HGP의 추가의 그룹을 동일한 방법으로 처리하였다. 사용 후 1 및 24시간째, 각 그룹으로부터 3개의 시스템을 제거하고 남은 약물을 피부로부터 제거하였다. 트리튬의 뇨 배출을 측정하여 이 시간 간격동안 침투된 약물의 양을 측정하였다(선행 연구는 HGP에서 정맥내로 주사된³H-PPS로부터 유래된 트리튬중 32%가 뇨에서 배출되었음을 보여준다). 도 1에 나타낸 바와 같이 결과는 1 내지 24시간 사이에 플럭스는 약 12배까지 감소하였음을 보여주고, 이는 경로가 폐쇄되었음을 입증한다. 시트르산 및 1,2,6-헥산트리올이 이 감소를 저해하였다. 1,2,6-헥산트리올 존재하의 플럭스는 1 내지 24시간 사이 2배 미만으로 감소되었다. 도 2에 나타낸 바와 같이 대조군과 비교하여 수송된 총량은 각각 시트르산 및 1,2,6헥산트리올의 존재하에서 약 4 및 7배 증가하였다.

실시예 4

PPS를 사용하여 두 번째 시험을 시행하였다. 미세돌출부 어레이가 좀 더 짧은 칼날을 갖고, 길이가 194 마이크로미터이며, 더욱 조밀한 미세돌출부 밀도(190 미세돌출부/cm²)를 갖는다는 것을 제외하고 조건은 실시예 3에 기술된 것과 동일하였다. PPS의 농도는 0.16 mg/mL이고 이는 여전히 경로 붕괴 저해를 위해 요구되는 농도 이하였다. 1시간 대신 45분째 평가를 실행하였다. 추가로, 추가 그룹 의 동물에 3% 시트르산 트리소듐 염 및 50% 1,2,6-헥산트리올 혼합물을 포함하는 제제를 송달하였다. 선행 실시예와 유사하게 도 3에 나타낸 결과는 0.75 내지 24 h사이에 플럭스는 현저하에 감소하였음을 나타내고, 이는 경로 붕괴를 입증한다. 사용된 첨가제는 45분에는 PPS 플럭스를 변화시키지 않고, 이는 침투 증진 성질을 나타내지 않고 경로는 이 기간동안 유의하게 폐쇄되지 않음을 보여준다. 3% 시트르산 트리소듐 염 및 50% 1,2,6-헥산트리올 혼합물의 존재하에 플럭스가 45분 내지 24h 사이의 PPS 플럭스의 감소를 완전하게 저해하였다. 수송된 PPS의 총량을 도 4에 나타낸다. 3% 시트르산 트리소듐 염 및 50% 1,2,6헥산트리올 존재하의 효능이 첨가제에서 보다 우수하였다. 이는 이들 두개의 제제가 상이한 상처 치유 메카니즘에 대하여 작용한다는 것을 암시하는 것일 수 있다(시트르산은 응괴 형성을 방지하는 반면 1,2,6-헥산트리올은 각질세포 이동과 같은 또다른 재생 과정을 방지할 수 있다).

실시예 5

PPS를 사용하여 추가의 시험을 실행하였다. 글루콘산 소듐 염, 글루쿠론산 소듐 염 및 글루코오스를 3% 시트르산과 함께 사용하거나 사용하지 않고 0.6 M의 농도로 평가하는 것을 제외하고 조건은 실시예 4에 기술된 것과 동일하였다. 선행 실시예와 유사하게 도 5에 나타낸 바와 같이 결과는 1 내지 24시간 사이의 플럭스는 현저하게 감소하였음을 나타내고 이는 경로 폐쇄를 입증한다. 24시간째, 모든 화합물 및 배합물은 PPS 플럭스를 유의하게 증가시켰다. 수송된 PPS의 총량을 도 6에 나타낸다. 이 결과가 실시예 4에 제시된 결론을 지지하고 더욱 낮은 농도의 항-치유제 또한 미세돌출부 경로 폐쇄를 저해하는데 매우 유효함을 입증한다.

실시예 6

B형 간염 표면 항원[HBsAg]을 코딩하는 플라스미드 DNA 백신(pCMV-AYW-HBs-Mkan)의 수동적 피내 송달이 매크로플럭스(Macroflux)를 사용하여 수행될 수 있는지를 판단하기 위하여 가능성 연구를 탈모증 기니픽(HGPs)에서 수행하였다. 탈모증 기니픽(HGPs)에서, 시스템 사용시 한쪽의 피부를 양쪽으로 손수 잡아당겼다. 충격 어플리케이터로 미세돌출부 어레이 사용을 실행하였다. 사용되는 시스템은 중앙에 1cm²의 저장소롤 갖는 포말 이중 접착성 고리(지름 2.5 cm, 두께 0.08cm)로 구성되었다.

두개 형상의 미세돌출부 어레이중 하나를 사용하였다. 두 어레이의 구체적 설명은 하기 표에 나타낸다. 각 형상의 총 면적은 2 cm²이고 활성의 전체 칼날의 표면적은 1 cm²이다.

선택된 유형의 미세돌출부 어레이를 접착성 포말에 고착시키고 저장소의 바닥을 커버링하였다(사용후, 미세돌출부 어레이는 피부와 접촉한다). 사용후, 스트레칭 장력을 풀고 미세돌출부 어레이를 제자리에 방치하였다. 완충액(TRIS 5 mM pH 7.6)중 3.5 mg/mL의 플라스미드 DNA 백신을 포함하는 액제(90μL)를 약물 구획내로 분산시키고 지지막을 고리의 접착성 외면에 사용하여 시스템을 실링하였다. 제제가 플라스미드 DNA 및 Tris 완충액외에 1 % 트윈 80 또는 3% 시트르산 트리소듐 염을 포함하는 것을 제외하고 추가의 HGP를 동일한 방법으로 처리하였다. 사용 1시간 후 각 그룹으로부터 두개의 시스템을 제거하고 남은 제제를 피부로부터 세척하였다. 상기 시간에 침투된 약물의 양을 피부 부위에서 채취한 6mm 지름의 완전한 층의 피부 생검에서 측정하였다. 생검을 분해 완충액(소듐 도데실 설페이트 /프로테나제 K)에 용해시키고 중합효소연쇄 반응(PCR) 후 PCR 산물을 전기영동시켜 관련 DNA 함량을 평가하였다. 양성 대조군은 진피내 주입된 10μg 플라스미드 DNA로 구성된 것을 포함하였다. 음성 대조군은 미세돌출부 어레이를 사용하지 않고 피부에 사용된 플라스미드 DNA로 구성되었다. 결과는 수동 송달시 미세돌출부 어레이 장치를 사용하여 플라스미드 DNA를 성공적을 송달할 수 있다는 것을 입증하였다(도 7). 미세돌출부 어레이 (음성 대조군)를 사용하지 않고 플라스미드 DNA를 사용하는 경우 플라스미드 DNA는 피부에서 검출할 수 없었다. 그룹간의 비교는 가장 유효한 제제는 시트르산 트리소듐 염을 포함한다는 것을 나타낸다. 1시간째 대조군 제제과 비교할 때 시트르산 트리소듐 염의 존재하에서 송달된 플라스미드 DNA는 10배 이상 증가하였다는 것이 관찰되었다. 트윈 80을 포함하는 제제에서 송달되는 플라스미드 DNA의 유의한 증가는 없었다. 시트르산과 함께 21-10A 미세돌출부 어레이를 사용하는 경우 8-1 A 미세돌출부 어레이와 비교하여 송달되는 플라스미드 DNA 양은 2.5배 증가하였고 이는 21-10A 어레이에서 다수의 돌출부와 것과 일치한다.

실시예 7

실시예 2-6은 관심의 대상이 되는 약물이 경로 폐쇄 저해제의 동시-송달에 의해 플럭스를 증가시킬 수 있음을 입증한다. 특히 항응고 성질을 제시하는 화합물이 경로 붕괴를 방지함에 효과적이다는 것을 보여주었다. 이들 약물이 경로 붕괴를 방지하여 약물 분자의 송달을 연장시킨다면, 국소적으로 항응고 작용을 나타내기 고도로 충분한 농돌 송달되는 경우 그 스스로의 송달을 연장시킬 것이다. 항응고 성질을 나타내는 약물을 사용한 송달 시험을 PPS 및 포스포로티오레이트화된 올리고뉴클레오티드 ISIS 2302를 사용하여 HGP에서 시행하였다. PPS는 간질성 방광염과 같은 염증성 이상의 치료에서 사용되는 약물이고 포스포로티오레이트화된 올리고뉴클레오티드 ISIS 2302는 ICAM 1 분자를 코딩하는 mRNA에 대한 안티센스 약물이고 항염증성 성질을 나타낸다. 두 개의 분자는 고도로 음전하 화합물이고 침투 증진제를 사용하지 않거나 피부막을 물리적으로 파괴하지 않고는 유의적을 피부를 침투하지 못한다.

실시예 3에 기술된 것과 일치하는 2cm²수동 예비처리 시스템(2cm²의 면적을 갖고 0.025 mm의 두께를 갖는 스테이네스 스틸 쉬트, 쉬트면에 약 90°의 각도로 굽혀진 사다리꼴 모양의 칼날로 구성되었고, 미세돌출부의 길이는 430 마이크로미터 미세돌출부 밀도는 72 미세돌출부/cm²인 미세돌출부를 사용하여 수행하였다)으로부터 300 mg/mL 농도의 PPS와 함께, 총량 6.5± 1.1 mg을 HGP에서 24시간도안 송달하였다. 뇨(2 mg)에서 배출된 양은 완전하게 85% 이상으로 발견되었다. 이는 300mg 일일량이 1 내지 3%(흡수되는 3 내지 9 mg)의 생체 이용률을 나타내는 PPS의 경구 송달와 대조적이다. 또한, 경구 송달후 흡수된 송달량중 1 내지 5%가 완전하게 뇨에서 발견되었고, 이는 미세돌출부 어레이를 사용하는 PPS의 경피 송달이 간을 우회한다는 것을 암시한다.

송달의 대체 모드를 시험하기 위하여 PPS로 추가의 시험을 시행하였다. 50 mg/mL 농도의 PPS로, 총 송달량 1.9±0.1 mg을 4시간에 걸쳐 100μA/cm²의 전류의 전자수송 및 2cm²의 면적을 갖고 0.025 mm의 두께를 갖는 스테이네스 스틸 쉬트, 쉬트면에 약 90°의 각도로 굽혀진 사다리꼴 모양의 칼날로 구성되었고, 미세돌출부의 길이는 430 마이크로미터 미세돌출부 밀도는 241 미세돌출부/cm²인 미세돌출부에 의해 송달하였다. 대조적으로 동일한 미세돌출부 어레이 및 동일한 PPS 농도로, 통합 약물 저장소를 갖는 경피 미세돌출부 어레이 및 미세돌출부 어레이로 예비처리하고 연속하여 약물 저장소를 사용한 경우의 총량은 각각 2.2±0.2 mg 및 1.4± 0.2 mg이었다. 총괄적으로, 이 결과는 PPS의 항응고 성질의 결과일 수 있는, PPS는 장기간에 걸쳐 효과적으로 송달될 수 있다는 것을 입증한다.

포스포로티오레이트화된 올리고뉴클레오티드 ISIS 2302를 2cm²의 면적을 갖고 길이가 480μm 이며 241 미세돌출부/cm²인 미세돌출부를 사용하여 24시간동안 송달하였다. 약물 농도, 미세돌출부 어레이 예비처리 대 통합처리 및 수동 송달 대 전기수송에 대한 효능을 평가하였다. 표 III에 요약한 결과는 이 화합물인 그의 항응고 성질의 결과일 수 있는, 장기간동안 피부를 통해 효과적으로 송달될 수 있다는 것을 입증한다.

표 III

ISIS 2302 경피 송달

장기간동안(즉, 24시간) 미세돌출부 기술을 사용하여 치료학적 수준으로 경로 붕괴를 방지하는 어쥬번트의 도움없이 송달될 수 있는 관심의 대상인 되는 약물은 국소 송달시 항응고 성질을 나타내고 약 2000 초과의 분자량을 갖는 모든 화합물을 포함한다. 이들 화합물은 펜토산 폴리설페이트, 올리고뉴클레오티드, 저분자 헤파린, 히루딘 및 히루로그와 같은 히루딘 유사체를 포함한다.

본 분야의 기술자는 본 발명이 그의 정신 또는 그의 본질로부터 벗어나지 않고 다른 구체적인 형태로 구체화될 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 따라서 본 명세서에 기술된 일례는 모든 면에서 예시적인 것이며 제한하고자 하는 것이 아니다. 상기 설명보다 하기 첨부되는 청구 범위에 의해 본 발명의 범위, 및 그의 의미 및 범주내의 모든 변형 모두를 포함하고자 한다.

Claims

적어도 피부의 각질층을 파괴하여 복수의 경로를 형성하고;

제1 약물 및 적어도 하나의 항-치유 약물이 경로를 통해 플럭스(flux)되게 하는 단계를 포함하고, 경로를 통해 플럭스되는 항-치유 약물의 양은 제1 약물의 경피 플럭스가 적어도 하나의 항-치유 약물이 없는 것을 제외하고는 실질적으로 동일한 조건 하에서 제1 약물의 플럭스에 비해 감소하는 것을 저해하는데 유효한 것인, 제1 약물의 경피 플럭스 감소를 저해하는 방법.
제1항에 있어서, 피부 파괴가 하나 이상의 각질-천공 미세돌출부에 의해 유발되는 마이크로슬릿인 방법.
제1항에 있어서, 항-치유 약물이 항응고제, 항염증제, 세포 이동 저해제, 및 삼투제 및 그들의 혼합물로 구성된 그룹으로부터 선택되는 방법.
제3항에 있어서, 항응고제가 분자량이 3000 내지 12,000 달톤인 헤파린, 펜토산 폴리설페이트, 시트르산, 시트레이트 염, EDTA, 및 분자량이 2000 내지 10,000 달톤인 덱스트란, 아스피린 및 라이아폴레이트 나트륨으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 방법.
제3항에 있어서, 항염증제가 하이드로코티손 나트륨 포스페이트, 베타메타손 나트륨 포스페이트, 및 트리암시놀론 나트륨 포스페이트인 방법.
제3항에 있어서, 세포 이동 저해제가 라미닌인 방법.
제3항에 있어서, 삼투제가 삼투제의 생체적합성 염인 방법.
제3항에 있어서, 용액 중 삼투제가 20 ℃에서 약 2000 킬로파스칼 초과의 삼투압을 생성시키는 방법.
제1항에 있어서, 제1 약물이 피부로 경피 송달되는 치료제인 방법.
제9항에 있어서, 약물이 매크로분자 약물을 포함하는 방법.
제10항에 있어서, 매크로분자 약물이 폴리펩타이드, 단백질, 올리고뉴클레오타이드, 핵산 및 다당류로 구성된 그룹으로부터 선택되는 방법.
제9항에 있어서, 파괴가 경로를 형성하는 피부 각질층을 통한 하나 이상의 마이크로슬릿이고; 마이크로슬릿과 약물 송달 관계에 있는, 제1 약물와 항-치유 약물을 포함하는 저장소를 부위시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
제1항에 있어서, 제1 약물이 경피적으로 샘플링되는 신체 분석시료인 방법.
제13항에 있어서, 신체 분석시료가 글루코스인 방법.
제13항에 있어서, 파괴가 경로를 형성하는 피부 각질층을 통한 하나 이상의 마이크로슬릿이고; 마이크로슬릿과 약물 송달 관계에 있는, 제1 약물을 포함하는 저장소를 부위시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
제1항에 있어서, 항-치유 약물을

(a) 제1 약물의 경피 플럭스 전에;

(b) 제1 약물의 경피 플럭스 전과 도중에;

(c) 제1 약물의 경피 플러스 중에; 또는

(d) 제1 약물의 경피 플럭스 중과 후에 송달하는 방법.
제2항에 있어서, 미세돌출부 길이가 0.5 ㎜ 미만인 방법.
제15항에 있어서, 미세돌출부와 저장소가 단일 샘플링 장치의 일부인 방법.
제1항에 있어서, 제1 약물이 분자량이 3000 내지 12,000 달톤인 헤파린, 펜토산 폴리설페이트, 시트르산, 시트레이트 염, EDTA, 및 분자량이 2000 내지 10,000 달톤인 덱스트란으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 방법.
제19항에 있어서, 제1 약물이 적어도 하나의 항-치유 약물와 동일한 방법.
제3항에 있어서, 삼투제가 중성 화합물인 방법.
제2항에 있어서, 제1 약물와 항-치유 약물이 하나 이상의 미세돌출부 상에 건조-코팅되어 있는 방법.
제2항에 있어서, 제1 약물이 미세돌출부 상에 코팅된 치료제이고, 제1 약물을 피부로 경피 송달하는 방법.
제23항에 있어서, 피부와 약물 송달 관계에 있는, 항-치유 약물을 포함하는 별도의 저장소를 부위시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
적어도 피부의 각질층을 그를 통한 경로를 형성하기 위하여 파괴할 수 있는 제1 요소;

피부 및 경로와 약물 송달 관계에 부위할 수 있는, 제1 약물 및 적어도 하나의 항-치유 약물을 포함하는 적어도 하나의 저장소를 포함하고, 적어도 하나의 항-치유 약물의 양은 제1 약물의 경피 플럭스가 적어도 하나의 항-치유 약물이 없는 것을 제외하고는 실질적으로 동일한 조건 하에서 제1 약물의 플럭스에 비해 감소하는 것을 저해하는데 유효한 것인, 약물의 경피 플럭스 유발 장치.
제25항에 있어서, 제1 요소가 피부에서 마이크로슬릿을 형성할 수 있는 하나 이상의 각질-천공 미세돌출부를 포함하는 장치.
제25항에 있어서, 항-치유 약물이 항응고제, 항염증제, 세포 이동 저해제, 및 삼투제 및 그들의 혼합물로 구성된 그룹으로부터 선택되는 장치.
제27항에 있어서, 항응고제가 분자량이 3000 내지 12,000 달톤인 헤파린, 펜토산 폴리설페이트, 시트르산, 시트레이트 염, EDTA, 및 분자량이 2000 내지 10,000 달톤인 덱스트란, 아스피린 및 라이아폴레이트 나트륨으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 장치.
제27항에 있어서, 항염증제가 하이드로코티손 나트륨 포스페이트, 베타메타손 나트륨 포스페이트, 및 트리암시놀론 나트륨 포스페이트인 장치.
제27항에 있어서, 세포 이동 저해제가 라미닌인 장치.
제27항에 있어서, 삼투제가 삼투제의 생체적합성 염인 장치.
제27항에 있어서, 용액 중 삼투제가 20 ℃에서 약 2000 킬로파스칼 초과의 삼투압을 생성시키는 장치.
제25항에 있어서, 제1 약물이 치료제이고 제1 약물을 피부로 경피 송달하는 장치.
제33항에 있어서, 약물이 매크로분자 약물을 포함하는 장치.
제34항에 있어서, 매크로분자 약물이 폴리펩타이드, 단백질, 올리고뉴클레오타이드, 핵산 및 다당류로 구성된 그룹으로부터 선택되는 장치.
제33항에 있어서, 제1 요소가 피부에 마이크로슬릿을 형성시켜 피부를 파괴할 수 있는 하나 이상의 각질-천공 미세돌출부를 포함하는 장치.
제25항에 있어서, 제1 약물이 경피적으로 샘플링되는 신체 분석시료인 장치.
제37항에 있어서, 신체 분석시료가 글루코스인 장치.
제37항에 있어서, 제1 요소가 피부에 마이크로슬릿을 형성하여 피부를 파괴할 수 있는 하나 이상의 각질-천공 미세돌출부를 포함하는 장치.
제25항에 있어서, 항-치유 약물을

(a) 제1 약물의 경피 플럭스 전에;

(b) 제1 약물의 경피 플럭스 전과 도중에;

(c) 제1 약물의 경피 플러스 중에; 또는

(d) 제1 약물의 경피 플럭스 중과 후에 송달하는 장치.
제26항에 있어서, 미세돌출부 길이가 0.5 ㎜ 미만인 장치.
제39항에 있어서, 미세돌출부와 저장소가 일체형 요소인 장치.
제25항에 있어서, 제1 약물이 분자량이 3000 내지 12,000 달톤인 헤파린, 펜토산 폴리설페이트, 시트르산, 시트레이트 염, EDTA, 및 분자량이 2000 내지 10,000 달톤인 덱스트란으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 장치.
제43항에 있어서, 제1 약물이 적어도 하나의 항-치유 약물와 동일한 장치.
제27항에 있어서, 삼투제가 중성 화합물인 장치.
제26항에 있어서, 제1 약물와 항-치유 약물이 하나 이상의 미세돌출부 상에 건조-코팅되어 있는 장치.
제26항에 있어서, 제1 약물이 미세돌출부 상에 코팅된 치료제이고, 제1 약물을 피부로 경피 송달하는 장치.
제47항에 있어서, 피부와 약물 송달 관계에 있는, 항-치유 약물을 포함하는 별도의 저장소를 부위시키는 단계를 추가로 포함하는 장치.
제1항의 장치 및

파괴를 위해 장치의 제1 요소를 피부 상에 부위시키기 위한 적용 기구:

를 포함하는 약물의 경피 플럭스 유발 장치를 적용하기 위한 키트.