KR20030073450A - 2-하이드록시-엔-(2-하이드록시에틸)-3-메톡시-5-(2-프로페닐)벤즈아마이드의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 알리벤돌의 핵심중간체로 사용되는 알킬 5-알릴-2-하이드록시-3-메톡시 벤조에이트와 이를 이용한 2-하이드록시-N-(2-하이드록시에틸)-3-메톡시-5-(2-프로페닐)벤즈아마이드(알리벤돌)의 제조방법에 관한 것으로써, 알킬 5-알릴-2-하이드록시-3-메톡시 벤조에이트와 이를 이용한 알리벤돌의 제조방법에 관한 것으로써, 상세하게는 2-하이드록시-N-(2-하이드록시에틸)-3-메톡시-5-(2-프로페닐)벤즈아마이드를 제조함에 있어서, 알킬 5-알릴-2-하이드록시-3-메톡시 벤조에이트를 유기 또는 무기염기의 존재하에 알릴브로마이드와 반응시켜 상응하는 알릴에테르를 쉽게 제조한 다음, 이를 에탄올 아민과 반응시켜 높은 수율의 다음 화학식V로 표시되는 2-하이드록시-N-(2-하이드록시에틸)-3-메톡시-5-(2-프로페닐)벤즈아마이드의 제조방법에 관한 것이다.
상기식에서 R은 탄소수 1 내지 9의 알킬기이다.(단, 에틸기를 제외한다.)

Description

2-하이드록시-나이트로-(2-하이드록시에틸)-3-메톡시-5-(2-프로페닐)벤즈아마이드의 제조방법 {Process for the preparation of 2-Hydroxy-N-(2-hydroxyethyl)-3-methoxy-5-(2-propenyl)benzamide}
본 발명은 알리벤돌의 핵심중간체로 사용되는 알킬 5-알릴-2-하이드록시-3-메톡시 벤조에이트와 이를 이용한 알리벤돌의 제조방법에 관한 것으로써, 5-알릴-2-하이드록시-3-메톡시 벤조산 에스테르를 알릴 브로마이드와 반응하여 알릴에테르로 전환하고 이를 140℃내지 230℃에서 클라이젠 리어레인지먼트(Claisen Rearrangement)시켜 고수율의 알킬 5-알릴-2-하이드록시-3-메톡시 벤조에이트를 제조하고, 이를 이용하여 에탄올 아민과 반응시키면 종래 기술보다 월등히 좋은 수율로 2-하이드록시-N-(2-하이드록시에틸)-3-메톡시-5-(2-프로페닐)벤즈아마이드를 제조할 수 있음을 밝혀낸 것이다.
화학식 V로 표시되는 물질은 2-하이드록시-N-(2-하이드록시에틸)-3-메톡시-5-(2-프로페닐)벤즈아마이드(알리벤돌)이라는 화합물로써 이담 소화제 및 항경련제로써 각광을 받고 있는 물질이다. 이 물질을 제조하는 방법은 독일 특허 DE 1,125,423호 및 USP 3,668,238에 공지되어 있다. 또한 중간체의 합성법은 미국특허 USP 2,727,909 및 J.Chem. Soc.,1955,4373등에 이미 알려져 있으나 이들 공지방법은 수율이 매우 낮아 공업적인 제조방법으로는 적합하지 못한 단점을 지니고 있다.
이러한 종래의 제조방법에서는 제조공정이 길고 값비싼 출발물질이나 시약을 사용하여 경제적인 제조법으로써 활용도가 낮을 뿐 아니라 반응조건도 까다로워 산업적 이용가치가 낮았다.
이에, 본 발명의 발명자들은 공업적으로 용이하게 수득이 가능한 3-하이드록시-3-메톡시벤조산으로부터 의약품의 중간체로 이용가치가 크고 수율이 높은 알킬 5-알릴-2-하이드록시-3-메톡시 벤조에이트를 제조하고 이를 이용한 2-하이드록시-N-(2-하이드록시에틸)-3-메톡시-5-(2-프로페닐)벤즈아마이드의 제조공정을 개선하고자 노력하였다.
이에 관하여 본 발명의 발명자들은 연구에 연구를 거듭한 결과, 알킬 5-알릴-2-하이드록시-3-메톡시 벤조산 에스테르를 알릴 브로마이드와 반응하여 알릴에테르로 전환하고 이를 140℃내지 230℃에서 Claisen Rearrangement시켜 고수율의 알킬 5-알릴-2-하이드록시-3-메톡시 벤조에이트를 제조할 수 있었고 이를 이용하여 에탄올 아민과 반응시키면 종래 기술보다 월등히 좋은 수율로 2-하이드록시-N-(2-하이드록시에틸)-3-메톡시-5-(2-프로페닐)벤즈아마이드를 대량생산 할 수 있는 신규 제법을 개발함으로써 본 발명을 완성하였다.
본 발명에서 기술하고 있는 메틸 5-알릴-2-하이드록시-3-메톡시 벤조에이트를 이용하여 2-하이드록시-N-(2-하이드록시에틸)-3-메톡시-5-(2-프로페닐)벤즈아마이드를 제조하는 방법은 중간체에 대한 별도의 분리, 정제 과정 없이 한 반응기 내에서 연속적으로 진행할 수 있어 경제적이며, 진보된 기술에 의하여 높은 수율로 간단하게 2-하이드록시-N-(2-하이드록시에틸)-3-메톡시-5-(2-프로페닐)벤즈아마이드를 대량으로 제조하는 방법을 제공하므로 그 신규성이나 응용성이 매우 선도적이라 할 수 있다.
본 발명은 알리벤돌의 핵심 중간체인 메틸 5-알릴-2-히드록시-3-메톡시벤조에이트와 이를 이용한 2-하이드록시-N-(2-하이드록시에틸)-3-메톡시-5-(2-프로페닐)벤즈아마이드를 제조하는 방법에 관한 것으로, 기존에 알려진 2-하이드록시-N-(2-하이드록시에틸)-3-메톡시-5-(2-프로페닐)벤즈아마이드를 제조하는 방법보다 훨씬 간편하고 수율이 높은 제조방법을 발명하여 에스테르의 알킬의 종류와 크기에 따라서 Claisen rearrangement의 수율이 크게 달라짐을 알 수 있었다.
결론적으로 메틸 에스테르의 경우가 가장 높은 수율의 전위반응 결과를 보였고, 이 메틸 5-알릴-2-히드록시-3-메톡시벤조에이트를 중간체로 사용하여 알리벤돌을 제조함을 특징으로 한다.
메틸 5-알릴-2-히드록시-3-메톡시벤조에이트와 이를 이용한 알리벤돌을 제조하는 방법에 있어서, 반응온도로는 70℃ 내지 150℃ 온도 범위에서 수행되나 바람직하게는 95℃내지 125℃에서 수행하는 것이 좋다.
상기의 반응에서는 반응용매를 사용하지 않거나, 반응용매로는 에틸렌글리콜디메틸 에테르, 다이옥산, 디메틸 술폭사이드, 다이글림, 디메틸 포름아미드 등이다.
본 발명의 구조식 (III)의 화합, 구조식 (IV)의 화합물 및 구조식 (V)의 화합물은 신규의 물질이다.
이와같은 본 발명을 실시예에 의거하여 상세하게 설명하겠는 바, 본 발명이 실시예에 의하여 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
메틸 2-하이드록시-3-메톡시벤조에이트의 합성.
온도계, 환류냉각기, 및 교반기가 부착된 1000㎖ 3구플라스크에 메탄올 500㎖를 넣고 2-하이드록시-3-메톡시-벤조산(30.06g, 178.8mmol)을 용해하였다. 여기에 농황산(2㎖)를 넣었다. 혼합용액을 60시간동안 환류 반응하였다. 반응 종료 후30℃로 냉각하고 감압 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄(500㎖)에 용해하고 포화NaHCO3(200㎖)로 3회 분할, 세척하였다. 유기층을 모아 무수 황산나트륨으로 탈수한 후 농축하였다. 농축 잔류물을 진공증류(85℃, 0.5mmHg)하여 목적화합물
(30g, 92.5%)를 얻었다.
H1-NMR(CDCl3, ppm) : 10.45(s, 1H), 7.43(d-d, 1H), 7.05(d, 1H), 6.82(t, 1H),
3.95(s, 3H), 3.90(s, 3H).
비 점 : 85℃/0.5mmHg
mp : 63.5℃
Rf : 0.45 (전개용매 n-Hex:EtOAc = 5 : 1 )
실시예 2.
메틸 3-메톡시-2-(2-프로페닐옥시)벤조에이트의 합성.
온도계, 환류냉각기, 및 교반기가 부착된 500㎖ 3구플라스크에 무수 탄산칼륨 K2CO3(44.5g, 500mmol), 알릴브로마이드(25.1㎖, 450mmol) 및 메틸 2-하이드록시-3-메톡시벤조에이트를 아세토니트릴(200㎖)를 넣었다. 15시간 동안 환류반응시킨 후, 20℃로 냉각하였다. 이것을 여과하여 무기물을 제거한 후 감압,농축하였다. 잔류물을 에틸에테르(500㎖)로 용해하고 유기층을 분리하여 무수 황산마그네슘을 첨가하여 탈수하고 여과한 후 농축하였다. 농축 잔류물을 진공(5mmHg) 증류하여 목적화합물(14.7g, 93.5%)를 얻었다.
H1-NMR(CDCl3, ppm) : 7.32 (dd, 1H), 7.09 (t, 1H), 7.05 (dd, 1H), 6.13 (m, 1H),
5.37 (q, 1H), 5.23 (q, 1H), 4.56 (m, 2H), 3.89 (s, 3H),
3.86 (s, 3H).
비 점: 88℃ - 91℃/5mmHg
실시예 3.
메틸 2-하이드록시-3-메톡시-5-(2-프로페닐)벤조에이트의 합성.
온도계와 교반기가 부착된 250㎖ 2구플라스크에 메틸 3-메톡시-2-(2-프로페닐옥시)벤조에이트(58.1g, 262mmol)를 넣고 200℃로 가열하였다. 1시간 동안 교반시켜 반응이 완결되었음을 확인한 후, 반응액을 실온으로 냉각하였다. 반응액에 에틸아세테이트(60㎖)와 n-핵산(50㎖)를 가하여 희석한 후 실리카젤(150g)pad를 통과시켜 바닥의 타르성 물질을 제거하였다. 에틸아세테이트 및 n-핵산(250㎖, 1:2)로 세척한 용액을 합하여 농축하면 미황색 결정(56g)을 얻을 수 있었다.
H1-NMR(CDCl3, ppm) : 10.560 (s, 1H), 7.24 (d, 1H), 6.87 (d, 1H), 5.94 (m, 1H),
5.09 (d, 1H), 5.07 (d, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.88 (s, 3H),
3.32 (d, 2H).
mp : 46℃
실시예 4.
2-하이드록시-N-(2-하이드록시에틸)-3-메톡시-5-(2-프로페닐)벤즈아마이드의 합성.
온도계, 환류냉각기 및 교반기가 부착된 500㎖ 3구플라스크에 메틸 2-하이드록시-3-메톡시-5-(2-프로페닐)벤조에이트(355g)과 에탄올아민(360g)을 넣었다. 115℃로 가열하고 같은 온도에서 2시간 교반하였다. 반응 종료 후 10℃로 냉각하고 디클로로메탄(1200㎖)로 2회 추출하였다. 유기층을 1N-HCl 용액(400㎖)으로 2회 세척하고, 정제수(300㎖)로 세척하였다. 유기층을 분리하여 무수 황산마그네슘을 첨가하여 탈수하고 여과한 후 농축하였다. 농축 잔류물을 아세톤-증류수 혼합용매에서 결정화하여 미백색의 결정성 목적화합물(329g, 82%)을 얻었다.
H1-NMR(CDCl3, ppm) : 1.28 (t, 3H), 2.55-2.70 (m, 2H), 3.17 (br, 1H),
3.55-3.65 (m, 2H), 4.18 (q, 2H), 4.20-4.30 (m, 1H).
융 점 : 95℃
실시예 5.
이소프로필 2-하이드록시-3-메톡시벤조에이트의 합성.
온도계, 환류냉각기, 및 교반기가 부착된 1000㎖ 3구플라스크에 이소프로필 알코올(400㎖)를 넣고 2-하이드록시-3-메톡시-벤조산(32.0g, 190.3mmol)을 용해하였다. 여기에 농황산(2㎖)를 넣었다. 혼합용액을 68시간동안 환류 반응하였다. 반응 종료 후 30℃로 냉각하고 감압 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄(500㎖)에 용해하고 포화NaHCO3(200㎖)로 3회 분할, 세척하였다. 유기층을 모아 무수 황산나트륨으로 탈수한 후 농축하였다. 농축 잔류물을 진공증류(89℃, 0.4mmHg)하여 목적화합물(31g, 77.5%)를 얻었다.
H1-NMR(CDCl3, ppm) : 10.3(s, 1H), 7.45(d-d, 1H), 7.02(d, 1H), 6.81(t, 1H),
5.05(dt, 1H), 3.90(s, 3H),1.24 (d, 6H).
비 점 : 85℃/0.5mmHg
Rf : 0.5 (전개용매 n-Hex : EtOAc = 5 : 1 )
실시예 6.
이소프로필 3-메톡시-2-(2-프로페닐옥시)벤조에이트의 합성.
온도계, 환류냉각기 및 교반기가 부착된 500㎖ 3구플라스크에 무수 탄산칼륨 K2CO3(44.5g, 500mmol), 알릴브로마이드(25.1㎖, 450mmol) 및 이소프로필 2-하이드록시-3-메톡시벤조에이트(16.3g, 77.5mmol) 를 아세토니트릴(200㎖)를 넣었다. 15시간 동안 환류반응시킨 후, 20℃로 냉각하였다. 이것을 여과하여 무기물을 제거한 후 감압, 농축하였다. 잔류물을 에틸에테르(500㎖)로 용해하고 유기층을 분리하여 무수 황산마그네슘을 첨가하여 탈수하고 여과한 후 농축하였다. 농축 잔류물을 진공(5mmHg) 증류하여 목적화합물(18.7g, 96.4%)를 얻었다.
H1-NMR(CDCl3, ppm) : 7.32 (dd, 1H), 7.09 (t, 1H), 7.05 (dd, 1H), 6.13 (m, 1H),
5.37 (q, 1H), 5.23 (q, 1H), 5.01(dt, 1H), 4.56 (m, 2H),
3.86 (s, 3H), 1.22 (d, 6H).
비 점: 88℃ - 91℃/5mmHg
실시예 7.
이소프로필 2-하이드록시-3-메톡시-5-(2-프로페닐)벤조에이트의 합성.
온도계와 교반기가 부착된 250㎖ 2구플라스크에 이소프로필 3-메톡시-2-(2-프로페닐옥시)벤조에이트(58.1g, 232.1mmol)를 넣고 210㎖로 가열하였다. 1시간 동안 교반시켜 반응이 완결되었음을 확인한 후, 반응액을 실온으로 냉각하였다. 반응액에 에틸아세테이트(60㎖)와 n-핵산(50㎖)를 가하여 희석한 후 실리카젤(150g)pad를 통과시켜 타르성 물질을 제거하였다. 에틸아세테이트 및 n-핵산(250ml, 1:2)로 세척한 용액을 합하여 농축하면 미황색 결정(52.3g, 90%)을 얻을 수 있었다.
H1-NMR(CDCl3, ppm) : 10.61 (s, 1H), 7.24 (d, 1H), 6.87 (d, 1H), 5.94 (m, 1H),
5.09 (d, 1H), 5.07 (d, 1H), 5.01(dt, 1H), 3.95 (s, 3H),
3.88 (s, 3H), 3.32 (d, 2H), 1.22 (d, 6H).
실시예 8.
2-하이드록시-N-(2-하이드록시에틸)-3-메톡시-5-(2-프로페닐)벤즈아마이드의 합성.
온도계, 환류냉각기 및 교반기가 부착된 1000㎖ 3구플라스크에 이소프로필 2-하이드록시-3-메톡시-5-(2-프로페닐)벤조에이트(369g, 1.47mol)과
에탄올아민(330g)을 넣었다. 115℃로 가열하고 같은 온도에서 2시간 교반하였다. 반응 종료 후 10℃로 냉각하고 디클로로메탄(1700㎖)로 2회 추출하였다. 유기층을 1N-HCl 용액(800㎖)으로 2회 세척하고, 정제수(800㎖)로 세척하였다. 유기층을 분리하여 무수 황산마그네슘을 첨가하여 탈수하고 여과한 후 농축하였다. 농축 잔류물을 아세톤-증류수 혼합용매에서 결정화하여 미백색의 결정성 목적화합물(312g, 84.3%)을 얻었다.
H1-NMR(CDCl3, ppm) : 1.28 (t, 3H), 2.55-2.70 (m, 2H), 3.17 (br, 1H), 3.55-3.65
(m, 2H), 4.18 (q, 2H), 4.20-4.30 (m, 1H).
실시예 9.
이소부틸 2-하이드록시-3-메톡시벤조에이트의 합성.
온도계, 환류냉각기, 및 교반기가 부착된 1000㎖ 3구플라스크에 이소부탄올(500㎖)를 넣고 2-하이드록시-3-메톡시-벤조산(30.06g, 178.4mmol)을 용해하였다. 여기에 농황산(2㎖)를 넣었다. 혼합용액을 72시간동안 환류 반응하였다.반응 종료 후 25℃로 냉각하고 감압 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄(500㎖)에 용해하고 포화NaHCO3(200ml)로 3회 분할, 세척하였다. 유기층을 모아 무수 황산나트륨으로 탈수한 후 농축하였다. 농축 잔류물을 진공증류(85℃, 0.5mmHg)하여 목적화합물(32.1g, 80.25%)를 얻었다.
H1-NMR(CDCl3, ppm) : 10.51(s, 1H), 7.37(d-d, 1H), 7.02(d, 1H), 6.89(t, 1H),
3.90(s, 3H), 3.86(d, 2H), 2.32(m, 1H), 0.95(d, 6H).
비 점 : 94℃/0.3mmHg
Rf : 0.54 (전개용매 n-Hex:EtOAc = 5 : 1 )
실시예 10.
이소부틸 3-메톡시-2-(2-프로페닐옥시)벤조에이트의 합성.
온도계, 환류냉각기, 및 교반기가 부착된 500㎖ 3구플라스크에 무수 탄산칼륨 K2CO3(44.5g, 500mmol), 알릴브로마이드(25.1㎖, 450mmol) 및 이소부틸 2-하이드록시-3-메톡시벤조에이트(42.2g)를 아세토니트릴(200㎖)에 넣었다. 15시간 동안 환류반응시킨 후, 20℃로 냉각하였다. 이것을 여과하여 무기물을 제거한 후 감압, 농축하였다. 잔류물을 에틸에테르(500㎖)로 용해하고 유기층을 분리하여 무수 황산마그네슘을 첨가하여 탈수하고 여과한 후 농축하였다. 농축 잔류물을 진공(5mmHg) 증류하여 목적화합물(46.7g, 93.8%)를 얻었다.
H1-NMR(CDCl3, ppm) : 7.32 (dd, 1H), 7.09 (t, 1H), 7.05 (dd, 1H), 6.13 (m, 1H),
5.37 (q, 1H), 5.23 (q, 1H), 4.56 (m, 2H), 3.90(s, 3H),
3.86(d, 2H), 2.32(m, 1H), 0.95(d, 6H).
비 점: 88℃ - 91℃/5mmHg
실시예 11.
이소부틸 2-하이드록시-3-메톡시-5-(2-프로페닐)벤조에이트의 합성.
온도계와 교반기가 부착된 250㎖ 2구플라스크에 이소부틸 3-메톡시-2-(2-프로페닐옥시)벤조에이트(58.1g, 220mmol)를 넣고 220℃로 가열하였다. 1시간 동안 교반시켜 반응이 완결되었음을 확인한 후, 반응액을 실온으로 냉각하였다. 반응액에 에틸아세테이트(60㎖)와 n-핵산(50㎖)를 가하여 희석한 후 실리카젤(150g)pad를 통과시켜 타르성 물질을 제거하였다. 에틸아세테이트 및 n-핵산(250㎖, 1:2)로 세척한 용액을 합하여 농축하면 미황색 결정(49.5g, 85.2%)을 얻을 수 있었다.
H1-NMR(CDCl3, ppm) : 10.5 (s, 1H), 7.21 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 5.97 (m, 1H),
5.09 (d, 1H), 5.04 (d, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.32 (d, 2H),
3.86(d, 2H), 2.32(m, 1H), 0.95(d, 6H).
실시예 12.
2-하이드록시-N-(2-하이드록시에틸)-3-메톡시-5-(2-프로페닐)벤즈아마이드의 합성.
온도계, 환류냉각기 및 교반기가 부착된 500㎖ 3구플라스크에 이소부틸 2-하이드록시-3-메톡시-5-(2-프로페닐)벤조에이트(355g, 1.34mol)과
에탄올아민(360g)을 넣었다. 115℃로 가열하고 같은 온도에서 2시간 교반하였다. 반응 종료 후 10℃로 냉각하고 디클로로메탄(1200㎖)로 2회 추출하였다. 유기층을 1N-HCl 용액(400㎖)으로 2회 세척하고, 정제수(300㎖)로 세척하였다. 유기층을 분리하여 무수 황산마그네슘을 첨가하여 탈수하고 여과한 후 농축하였다. 농축 잔류물을 아세톤-증류수 혼합용매에서 결정화하여 미백색의 결정성 목적화합물(312.2g, 92.5%)을 얻었다.
H1-NMR(CDCl3, ppm) : 1.28 (t, 3H), 2.55-2.70 (m, 2H), 3.17 (br, 1H), 3.55-3.65
(m, 2H), 4.18 (q, 2H), 4.20-4.30 (m, 1H).
융 점 : 95℃
이상에서 설명한 바와 같이, 본 발명에 따른 제조방법에서는 2-하이드록시-N-(2-하이드록시에틸)-3-메톡시-5-(2-프로페닐)벤즈아마이드를 제조하는데 공업적으로 매우 유용하다.

Claims (7)

  1. 다음 구조식 (IV)로 표시되는 화합물을 에탄올아민과 반응시켜서 다음 구조식 (V)의 화합물을 제조하는 방법.
    (IV) (V)
    상기식에서 R은 탄소수 1 내지 9의 알킬기를 나타낸다.(단, 에틸기를 제외한다.)
  2. 제 1항에 있어서, 70 ～150℃의 온도에서 반응시키는 방법.
  3. 다음 구조식 (IV)의 화합물.
    (IV)
    상기식에서 R은 탄소수 1 내지 9의 알킬기를 나타낸다.(단, 에틸기를 제외한다.)
  4. 다음 구조식 (III)의 화합물을 가열하에 클라이젠 리어레인지먼트(Claisen Rearrangement)반응을 행하여 다음 구조식 (IV)의 화합물을 제조하는 방법.
    (III) (IV)
    상기식에서 R은 탄소수 1 내지 9의 알킬기를 나타낸다.(단 에틸기를 제외한다.)
  5. 제 5항에 있어서 140～220℃의 온도에서 반응시키는 방법.
  6. 다음 구조식 (III)의 화합물.
    (III)
    상기식에서 R은 탄소수 1 내지 9의 알킬기를 나타낸다.(단, 에틸기를 제외한다.)
  7. 다음 구조식 (II)의 화합물을 알칼리 존재하에 알릴브로마이드와 반응시켜서 다음 구조식 (III)의 화합물을 제조하는 방법.
    (II) (III)
    상기식에서 R은 탄소수 1 내지 9의 알킬기를 나타낸다.(단, 에틸기를 제외한다.)
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