KR20030069454A - Anti-cancer agent comprising polysaccharide obtained from mycelia of phellinus linteus and 5-fluorouracil - Google Patents
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Abstract
Description
본 발명은 펠리누스 린테우스(Phellinus linteus)의 추출물에서 얻은 다당류와 5-플루오로우라실(5-Fluorouracil)을 포함하는 복합 항암제에 관한 것으로서, 보다 상세하게는 펠리누스 린테우스 균사체를 추출 정제하여 얻은 갈락토만노글루칸(galactomannoglucan)과 5-플루오로우라실을 포함하는 복합 항암제 및 상기 갈락토만노글루칸 및 5-플루오로우라실을 병용투여하여 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.The present invention relates to a complex anticancer agent comprising a polysaccharide obtained from the extract of Phellinus linteus and 5-Fluorouracil, and more specifically, galactose obtained by extracting and purifying the Felinus linteus mycelium. The present invention relates to a complex anticancer agent comprising galactomannoglucan and 5-fluorouracil and a method of treating cancer by co-administration of the galactomannoglucan and 5-fluorouracil.
종양은 세포 성장의 비정상적이고 비제어성이며 무질서한 증식의 산물이다. 종양이 파괴적인 성장성, 침습성 및 전이성이 있다면 악성이다. 침습성이란 주위 조직을 침윤 또는 파괴하는 것으로 일반적으로 조직의 경계를 이루는 기저층을 파괴시켜 종양이 국부적으로 전파되는 것을 의미하며, 종종 체내의 순환계로도 유입된다. 전이란 일반적으로 림프관(lymphotic) 또는 혈관에 의해 종양 세포가 보급되는 것을 의미한다. 전이는 또한 장액성 체강 또는 다른 공간을 통해 직접 신장하여 종양 세포를 이동시키는 것을 의미하기도 한다.Tumors are the product of abnormal, uncontrollable and disordered proliferation of cell growth. If the tumor is destructive growth, invasive and metastatic, it is malignant. Invasiveness is the invasion or destruction of surrounding tissue, which generally means that the tumor spreads locally by destroying the basal layer that forms the boundary of the tissue and often enters the circulatory system of the body. Translocation generally refers to the spread of tumor cells by lymphatic or blood vessels. Metastasis also refers to the movement of tumor cells by stretching directly through serous body cavity or other spaces.
우리나라에서는 수년간 위암과 간암의 발생 빈도가 감소 추세인 반면 대장암과 췌장암 및 폐암의 발생은 증가 추세에 있다. 하지만, 위암에 의한 사망률은 암의 조기 진단과 혼합 치료법을 이용한 치료법의 개발 등으로 감소하고 있는 추세이지만 한국에서 부위별 암발생 빈도는 남녀 모두 위암이 가장 많다.In Korea, the incidence of gastric cancer and liver cancer has been decreasing for many years, while the incidence of colorectal cancer, pancreatic cancer and lung cancer is increasing. However, the mortality rate from gastric cancer is decreasing due to early diagnosis of cancer and the development of treatment using mixed therapy.
현재, 암은 주로 3가지 치료법, 즉 외과적인 수술, 방사선조사 및 화학요법 중 1가지 또는 조합을 통해 치료되고 있다. 수술은 질병 조직을 대부분 제거하는 것을 포함한다. 수술은 때로 특정 부위, 예컨대 유방, 결장 및 피부에 위치한 종양을 제거하는 데에는 효과적이지만, 척추와 같이 일부 구역에 있는 종양을 치료하거나 백혈병과 같이 분산성 종양 질환을 치료하는데는 사용할 수 없다.Currently, cancer is treated primarily with one or a combination of three therapies: surgical surgery, irradiation and chemotherapy. Surgery involves removing most of the diseased tissue. Surgery is sometimes effective for removing tumors located in certain areas, such as breasts, colons, and skin, but cannot be used to treat tumors in some areas, such as the spine, or to treat diffuse tumor diseases, such as leukemia.
화학요법은 세포 복제 또는 세포 대사를 붕괴시키며, 흔히 유방, 폐 및 정소의 암을 치료하는데 많이 사용된다. 종양 질병을 치료하는데 사용되는 전신성 화학요법의 부작용은 암 치료를 받는 환자들에게 가장 문제가 되는 것이다. 이러한 부작용 중에서 멀미와 구토는 가장 일반적이며 심각한 부작용이다. 기타 부작용으로는 혈구감소증, 감염, 악액질, 골수 구제 또는 방사선 치료와 함께 다량의 화학치료를 받는 환자들의 점막염, 독두병(탈모), 피부 합병증(M.D.Abeloff,et al: Alopecia and Cutaneous Complications. P. 755-56. In Abeloff,M.D., Armitage,J.O., Lichter,A.S., andNiederhuber,J.E.(eds) Clinical Oncology.Churchill Livingston, New York, 1992, for cutaneous reactions tochemotherapy agents), 예컨대 소양증, 두드러기 및 혈관성부종, 신경학적 합병증, 방사선 또는 화학요법 치료를 받는 환자들의 폐 및 심장 합병증, 생식계 및 내분비계 합병증이 있다. 화학요법에 의한 부작용은 환자의 생명에 큰 영향을 미치며 치료에 대한 환자의 순응성을 급격하게 변화시킬 수 있다. 또한, 화학치료제와 관련된 부작용은 일반적으로 이 약물의 투여시 주의해야 하는 주용량 제한 독성(DLT)이다. 예를 들어, 점막염은 여러 항암제, 예컨대 항대사물질 세포독소제 5-플루오로우라실, 메토트렉세이트 및 항종양 항생제(예, 독소루비신) 등에 대한 주용량 제한 독성이다. 이러한 화학요법 유래의 부작용 중 대부분은 심한 경우 입원을 요하거나 통증을 치료하기 위해 진통제를 필요로 하기도 한다. 이와 같이 화학치료제 및 방사선 치료에 의한 부작용들은 암 환자의 임상적 처치시 주요 문제가 되고 있다.Chemotherapy disrupts cell replication or cell metabolism and is often used to treat cancers of the breast, lung and testes. The side effects of systemic chemotherapy used to treat tumor diseases are the most problematic for patients receiving cancer treatment. Of these side effects, motion sickness and vomiting are the most common and serious side effects. Other side effects include mucositis, toxins (hair loss), and skin complications (MDAbeloff, et al: Alopecia and Cutaneous Complications. P. 755) in patients receiving hemocytopenia, infections, cachexia, bone marrow rescue, or radiotherapy with large amounts of chemotherapy. 56. In Abeloff, MD, Armitage, JO, Lichter, AS, and Niederhuber, JE (eds) Clinical Oncology.Churchill Livingston, New York, 1992, for cutaneous reactions tochemotherapy agents, such as pruritus, urticaria and angioedema, neurological Complications, lung and cardiac complications, reproductive and endocrine complications in patients undergoing radiation or chemotherapy treatment. Side effects from chemotherapy have a major impact on the patient's life and can drastically change the patient's compliance with the treatment. In addition, side effects associated with chemotherapeutic agents are generally the main dose limiting toxicities (DLT) that should be exercised when administering this drug. For example, mucositis is major dose limiting toxicity to several anticancer agents, such as the anti-metabolic cytotoxin 5-fluorouracil, methotrexate and anti-tumor antibiotics (eg doxorubicin). Many of these chemotherapy-derived side effects can require hospitalization or painkillers to treat pain. As such, side effects caused by chemotherapeutic agents and radiation therapy are becoming a major problem in the clinical treatment of cancer patients.
혼합 치료법으로는 수술, 항암치료, 수술후 항암치료 및 수술전 항암치료 등이 있다. 특히 수술 후 보조적인 면역항암치료가 암의 재발을 줄인다는 보고가 많은데, 그 이유는 이와 같은 면역치료는 세포성 면역을 강화시켜서 항암제의 효과를 증가시키기 때문이다.Mixed treatments include surgery, chemotherapy, postoperative chemotherapy and preoperative chemotherapy. In particular, postoperative adjuvant immune chemotherapy has been reported to reduce cancer recurrence, because such immunotherapy enhances cellular immunity to increase the effectiveness of anticancer drugs.
상황은 한방에서 오래 전부터 각종 질병, 특히 종양에 대한 치료효과가 알려져 온 귀중한 약제중의 하나로, 펠리누스 린테우스라 불리우는 담자균류의 일종이다. 그러나, 상황이 종양의 치료에 큰 효과가 있다는 사실을 인지하고 있었음에도 불구하고 자연계에 널리 분포하지 않는 희귀종이기 때문에 자실체의 입수가 어려울뿐만 아니라 균사체의 분리 및 배양도 용이하지가 않아 적극적으로 활용되지 못하는 실정이다.Situation is one of the valuable medicines that have long been known for treating various diseases, especially tumors, in oriental medicine. It is a type of basidiomycete called Felinus linteus. However, despite the fact that the situation has a great effect on the treatment of tumors, because it is a rare species that is not widely distributed in the natural world, it is difficult to obtain fruiting bodies, and it is not easy to separate and culture mycelia, so it is not actively used. I can't.
펠리누스 린테우스 균주가 생산하는 다당류와 관련된 기존의 발명으로는 대한민국 특허공보 제 92-2658호(한만우, 다당류및 그 제조방법)와 제 95-29192호(유익동 등, 다당류 및 그 제조방법)가 보고되었다. 또한, 본 발명자들에 의해 펠리누스 린테우스로부터 항암 면역활성 물질을 분리하기 위해 노력한 결과, 국내에서 수집 분리한 상황버섯 중 항암면역 효과가 우수할 뿐만 아니라 미생물학적 특성이 기존의 균주와는 전혀 다른 새로운 펠리누스 린테우스 KCTC 0399BP 균주로부터 신규 면역증강활성 다당류를 분리하여 그 성분이 갈락토만노글루칸(galactomannoglucan)이라는 것을 밝힌 바 있다(대한민국 특허공개 98-15617). 또한, 본 발명자들은 상기의 펠리누스 린테우스 KCTC 0399BP의 균사체를 추출, 정제하여 얻은 다당류 갈락토만노글루칸을 "메시마(MESIMA) PL-2"로 명명하였다.Existing inventions related to polysaccharides produced by the Felinus linteus strain are reported in Korean Patent Publication Nos. 92-2658 (Han Man-woo, Polysaccharides and Methods for Manufacturing the Same) and 95-29192 (Yu-Ik-Dong, etc. It became. In addition, the present inventors have tried to separate the anti-cancer immunoactive substance from Felinus linteus, and as a result, it is not only excellent in the anti-cancer immunity effect among the situation mushrooms collected and collected in Korea, but also microbiological properties are completely different from the existing strains. A novel immunopotentiating polysaccharide was isolated from the Felinus linteus KCTC 0399BP strain and revealed that its component is galactomannoglucan (Korean Patent Publication 98-15617). In addition, the present inventors named the polysaccharide galactomannoglucan obtained by extracting and purifying the mycelium of the above-mentioned Felinus linteus KCTC 0399BP as "MESIMA PL-2".
이에, 본 발명자들은 화학요법에 따른 상기와 같은 부작용을 줄이기 위해 노력한 결과 펠리누스 린테우스의 균사체를 추출, 정제하여 얻은 다당류인 갈락토만노글루칸을 항암제와 병용투여하여 부작용 없이 암을 치료할 수 있음을 밝힘으로써 본 발명을 완성하였다.Therefore, the present inventors endeavor to reduce such side effects according to chemotherapy, and as a result, the polysaccharide galactomannoglucan obtained by extracting and purifying mycelium of Felinus linteus can be used in combination with an anticancer agent to treat cancer without side effects. The present invention has been completed by revealing.
본 발명의 목적은 펠리누스 린테우스의 추출물에서 얻은 다당류 및 5-플루오로우라실을 포함하는 복합 항암제 및 상기 다당류 및 5-플루오로우라실을 병용투여하여 암을 치료하는 방법을 제공하는 것이다.It is an object of the present invention to provide a complex anticancer agent comprising polysaccharide and 5-fluorouracil obtained from the extract of Felinus linteus and a method of treating cancer by co-administration of the polysaccharide and 5-fluorouracil.
도 1의A는 수술 전의 위암 환자(예 1)를 내시경으로 관찰한 사진이고, A of FIG. 1 is a photograph observed by the endoscopic gastric cancer (for example 1) prior to operation,
도 1의B는 수술 전의 위암 환자(예 1)를 CT로 관찰한 사진이고, B of FIG. 1 is a photograph observing the stomach cancer patient (Example 1) before surgery to CT,
도 2의A는 3차 보조치료 후 간전이(liver metastasis)가 있는 것을 CT로 관찰한 사진이고, Figure 2 A is a photograph of CT after the third adjuvant treatment (liver metastasis),
도 2의B는 4차에 걸쳐 항암 치료 후에도 여전히 간전이가 남아 있는 것을 CT로 관찰한 사진이고, FIG . 2B is a CT photograph showing liver metastasis still remaining after chemotherapy at four times.
도 2의C는 6개월 이상 갈락토만노글루칸(메시마(MESIMA))과 5-플루오로우라실을 치료한 후에 간전이가 없어진 것을 CT로 관찰한 사진이고, FIG only galactosidase C is going to more than 6 months of the second no-glucan (Mesima (MESIMA)) and and after the treatment of 5-fluorouracil picture was observed in liver metastasis that CT is missing,
도 3의A는 수술 전의 위암 환자(예 2)를 내시경으로 관찰한 사진이고, A of FIG. 3 is a photograph observed by the endoscopic gastric cancer patients (Example 2) prior to surgery,
도 3의B와C는 수술 전의 위암 환자(예 2)를 CT로 관찰한 사진이고, B and C of Figure 3 is a photograph of the gastric cancer patients before surgery (Example 2) by CT,
도 4의A는 6개월간 항암 치료 후 궤양성 암병변이 많이 치유된 것을 CT로 관찰한 사진이고, Figure 4 A is a photograph of the CT observation of the healing of many ulcerative cancer lesions after chemo treatment for 6 months,
도 4의B는 6개월간 항암 치료 후 전정부의 위암은 여전히 남아있고 췌장으로 침범이 있는 것을 CT로 관찰한 사진이고, FIG 4 is B of the previous administration after chemotherapy, six months, and gastric cancer is still a picture observed by CT that there is involvement in the pancreas,
도 4의C는 갈락토만노글루칸(메시마) 치료 후 1년 이상 원발성 위암은 큰 변화가 없이 안정된 상태를 유지하나 간전이는 완전히 사라진 것을 CT로 관찰한 사진이다. FIG . 4C is a CT photograph showing that primary gastric cancer remains stable without significant change for more than 1 year after galactomannoglucan (Meshima) treatment, but liver metastases have completely disappeared.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 펠리누스 린테우스의 추출물에서 얻은 다당류 및 5-플루오로우라실을 포함하는 복합 항암제를 제공한다.In order to achieve the above object, the present invention provides a complex anticancer agent comprising a polysaccharide and 5-fluorouracil obtained from the extract of Felinus linteus.
또한, 본 발명은 상기 다당류 및 5-플루오로우라실을 병용투여하여 암을 치료하는 방법을 제공한다.The present invention also provides a method of treating cancer by co-administration of the polysaccharide and 5-fluorouracil.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.Hereinafter, the present invention will be described in detail.
본 발명은 펠리누스 린테우스에서 추출물한 다당류 및 5-플루오로우라실을 포함하는 복합 항암제를 제공한다.The present invention provides a complex anticancer agent comprising polysaccharide and 5-fluorouracil extracted from Felinus linteus.
상기 펠리누스 린테우스에서 추출물한 다당류는 갈락토만노글루칸(메시마)인 것이 바람직하다.The polysaccharide extracted from the Felinus linteus is preferably galactomannoglucan (Meshima).
본 발명의 복합 항암제는 갈락토만노글루칸 : 5-플루오로우라실을 10~1 : 10~1 중량비로 혼합하는 것이 바람직하고, 2~10 : 1 중량비인 것이 더욱 바람직하고, 4~6 : 1 중량비인 것이 가장 바람직하다. 상기와 같은 조성은 반드시 이에 한정되는 것은 아니고 환자의 상태 및 암의 발병 정도에 따라 변할 수 있다.The complex anticancer agent of the present invention is preferably mixed with galactomannoglucan: 5-fluorouracil in a 10 to 1: 10 to 1 weight ratio, more preferably in a 2 to 10: 1 weight ratio, 4 to 6: 1 Most preferred is weight ratio. The composition as described above is not necessarily limited thereto, and may vary depending on the condition of the patient and the incidence of cancer.
본 발명의 복합 항암제를 적용할 수 있는 암은 위암, 대장암, 직장암, 유방암, 결장암, 및 폐암으로 구성되는 군으로부터 선택되는 것이고, 위암에 사용하는 것이 바람직하나 반드시 여기에 국한되는 것은 아니다.The cancer to which the complex anticancer agent of the present invention can be applied is selected from the group consisting of gastric cancer, colon cancer, rectal cancer, breast cancer, colon cancer, and lung cancer, and is preferably used for gastric cancer, but is not necessarily limited thereto.
상기 갈락토만노글루칸은 면역촉진제로서, 주된 기능은 자연킬러세포(Natural killer cell)을 활성화시키고, 대식세포(macrophage)를 자극하여 각종 사이토카인, 특히 인터루킨-1, 인터루킨-2를 분비하게 하며 이러한 사이토카인에 의하여 T 림파구와 B 림파구를 활성화시키고, 또는 보체(complement)를 활성화시켜서 결과적으로 암세포의 사멸을 가져오게 할 뿐만 아니라 항암제와 병용치료시에 항암 효과를 증가시킨다.The galactomannoglucan is an immunostimulating agent, the main function of which is to activate natural killer cells and to stimulate macrophage to secrete various cytokines, especially interleukin-1 and interleukin-2. These cytokines activate T lymphocytes and B lymphocytes, or activate complement, resulting in the death of cancer cells, as well as increasing the anticancer effect in combination therapy with anticancer agents.
본 발명의 복합 항암제는 갈락토만노글루칸을 단독으로 사용하거나 또는 5-플루오로우라실을 단독으로 사용했을 때 보다 항암 치료 효과가 월등히 뛰어나다. 따라서, 본 발명의 갈락토만노글루칸을 5-플루오로우라실과 병용투여하는 방법은 임상에서 통상 사용되는 5-플루오로우라실의 투여량보다 적은 양으로 함께 투여할 수 있다.The complex anticancer agent of the present invention is superior to the anticancer treatment effect when using galactomannoglucan alone or 5-fluorouracil alone. Therefore, the method of co-administering galactomannoglucan of the present invention with 5-fluorouracil may be administered together in an amount less than the dosage of 5-fluorouracil commonly used in the clinic.
저투여량으로 인해 얻어지는 장점으로는 고투여량인 경우 나타나는 부작용의 빈도를 경감시킬 수 있다는데 있다. 즉 항암제의 투여량을 감소시키면 멀미, 구토 등의 부작용 발생 빈도와 정도가 고투여량에서 관찰되는 것에 비하여 경감될 수 있다.Advantages of the low dose can be to reduce the frequency of side effects of high doses. In other words, reducing the dose of anticancer drugs may reduce the frequency and severity of side effects such as motion sickness and vomiting, compared to those observed at high doses.
부작용의 빈도를 감소시키면 암치료를 받는 환자의 생활이 개선될 수 있을것이다. 또한, 부작용의 빈도를 감소시키면 환자의 순응성이 개선되고 부작용을 치료하기 위한 입원 횟수도 줄일 수 있으며, 부작용에 의한 동통을 치료하기 위한 진통제 투여도 줄일 수 있다.Reducing the frequency of side effects can improve the lives of patients receiving cancer treatment. In addition, reducing the frequency of side effects can improve patient compliance, reduce the number of hospitalizations to treat side effects, and reduce the administration of analgesics to treat pain caused by side effects.
본 발명의 복합 항암제는 임상투여시에 경구 또는 비경구로 투여가 가능하며 일반적인 의약품제제의 형태로 사용될 수 있다.The complex anticancer agent of the present invention can be administered orally or parenterally during clinical administration and can be used in the form of general pharmaceutical preparations.
즉, 본 발명의 갈락토만노글루칸과 5-플루오로우라실을 실제 임상투여시에 경구 및 비경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있는데, 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 추출물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(Calcium carbonate), 수크로스(Sucrose) 또는 락토오스(Lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜(Propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.That is, the galactomannoglucan and 5-fluorouracil of the present invention can be administered in various oral and parenteral formulations during actual clinical administration, and when formulated, fillers, extenders, binders, wetting agents, It is prepared using diluents or excipients such as disintegrants and surfactants. Solid form preparations for oral administration include tablets, pills, powders, granules, capsules, and the like, and such solid form extracts may contain at least one excipient such as starch, calcium carbonate, sucrose, or the like. Or it is prepared by mixing lactose (Lactose), gelatin and the like. In addition to simple excipients, lubricants such as magnesium styrate talc are also used. Oral liquid preparations include suspensions, solvents, emulsions, and syrups, and may include various excipients, such as wetting agents, sweeteners, fragrances, and preservatives, in addition to commonly used simple diluents such as water and liquid paraffin. . Formulations for parenteral administration include sterile aqueous solutions, non-aqueous solvents, suspensions, emulsions, lyophilized preparations, suppositories. As the non-aqueous solvent and the suspension solvent, propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oil such as olive oil, injectable ester such as ethyl oleate, and the like can be used. As a suppository base, witepsol, macrogol, tween 61, cacao butter, laurin butter, glycerogelatin and the like can be used.
갈락토만노글루칸은 경구 투여 최소치사량(LD50)이 2 g/kg 이상인 안전한 물질이고, 또한 5-플루오로우라실의 경우도 상용화된 항암제로 독성시험을 수행하지 않았으나 이전의 보고에 의하면 안전한 물질로 판명된 것이다(한국약학회지, 1996, 40(5);522-531; 한국화학연구원 독성연구소 보고서, G01080, 2001). 따라서 복합 항암제는 안전한 물질로 판단된다.Galactomannoglucan is a safe substance with an oral minimum lethal dose (LD 50 ) of 2 g / kg or more. In addition, 5-fluorouracil has not been tested for toxicity as a commercially available anticancer agent. (Korean Journal of Pharmacy, 1996, 40 (5); 522-531; Report of Toxic Research Institute, Korea Research Institute of Chemical Technology, G01080, 2001). Therefore, anticancer drugs are considered safe.
본 발명의 복합 항암제의 유효용량은 80~50 mg/kg 이고, 바람직하기로는 65∼55 mg/kg 이며, 하루 1~3 회 투여될 수 있다.The effective dose of the complex anticancer agent of the present invention is 80-50 mg / kg, preferably 65-55 mg / kg, and may be administered 1 to 3 times a day.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다.Hereinafter, the present invention will be described in detail by way of examples.
단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.However, the following examples are merely to illustrate the invention, but the content of the present invention is not limited to the following examples.
<실시예 1> 갈락토만노글루칸의 수득Example 1 Obtaining Galactomannoglucan
본 발명자들은 펠리누스 린테우스 KCTC 0399BP의 균사체를 추출, 정제하여 얻은 항암면역활성 다당류인 갈락토만노글루칸, 일명 메시마 PL-2를 한국신약(주)으로부터 제공받아 본 발명에 사용하였다(특허공개 98-15617).The present inventors received galactomannoglucan, also known as Mesima PL-2, which is an anticancer immune polysaccharide obtained by extracting and purifying mycelium of Felinus linteus KCTC 0399BP, was used in the present invention (Korea Patent Publication) 98-15617).
<실시예 2> 펠리누스 린테우스의 추출물에 얻은 다당류와 5-플루오로우라실의 병용투여에 의한 위암의 치료Example 2 Treatment of Gastric Cancer by Combination Administration of Polysaccharide and 5-Fluorouracil in Extracts of Felinus Linteus
조기 위암은 원칙적으로 대상에서 제외하였으나 점막하부암이면서 종양 색전(tumor emboli)이 림프관 공간(lymphovascular space)에 있는 경우는 치료군에 포함하였다. 제 3병기 환자는 미리 6차례의 보조항암치료를 받았다. 환자는 재발 유무를 알기 위해 6개월 마다 위내시경 복부초음파 혹은 복부전산화 촬영술(CT)을 시행하였다.Early gastric cancer was excluded from the subject in principle, but the submucosal cancer and tumor emboli in the lymphovascular space were included in the treatment group. Stage III patients received six adjuvant chemotherapy sessions. The patient underwent gastroscopy abdominal ultrasonography or abdominal computed tomography (CT) every 6 months to determine whether there was recurrence.
전체 대상환자는 93명으로 연령에 있어서는 30대가 10예, 40대가 16예, 50대가 36예, 60대가 25예 그리고 70대 이상이 6예로 50대가 38.7%로 가장 많았다. 성별로는 남자가 64예, 여자가 29예로 남녀비는 2.2:1로 남자가 많았다(표 1).The total number of patients was 93. The most common age group was 30 patients in their 30s, 16 patients in their 40s, 36 patients in their 50s, 25 patients in their 60s, and 6 patients in their 70s and above. By gender, 64 were male, 29 were female, and male to female ratio was 2.2: 1 ( Table 1 ).
위암의 수술 후 병기는 AJCC(American Joint committee on cancer)에 의해 분류하였고, 조기위암은 보조치료를 하지 않는 것을 원칙으로 하되 점막하부암이면서 림프혈맥관에 암세포가 발견된 경우는 치료를 하였다. 이런 경우가 10예, 제 1기 후기가 16예, 2기가 28예, 3기 전기가 24예, 3기 후기가 10예 그리고 4기가 5예였다(표 2). 전체적인 환자의 상태는 ECOG 스케일 1, 2로서 양호하였다.Postoperative stages of gastric cancer were classified according to AJCC (American Joint committee on cancer). Early gastric cancer was not treated as an adjuvant, but submucosal cancer and cancer cells were found in lymphatic vessels. There were 10 cases, 16 cases in late stage 1, 28 cases in stage 2, 24 cases in early stage 3, 10 cases in late stage 3 and 5 cases in stage 4 ( Table 2 ). Overall patient condition was good as ECOG scale 1, 2.
<2-1> 병용 투여<2-1> combination administration
대상환자의 치료상태에 있어서는 수술후에 보조적 항암치료를 한 후 경구로 메시마와 5-플루오로우라실을 투여한 환자는 1기 2예, 2기 13예, 3기 전반이 20예, 3기 후반이 7예 그리고 4기가 5예로 47예였다. 수술 후 메시마로 경구투여한 경우는 45예로서 조기 위암 10예, 1기 14예, 2기 15예, 3기 전반 3예 그리고 3기 후반 3예였다(표 3).In the patient's treatment status, the patients who received oral mesima and 5-fluorouracil after adjuvant chemotherapy after surgery were 2 cases of stage 1, 13 cases of stage 2, 20 cases of early stage 3, and late stage 3 There were 47 cases in 5 cases and 5 cases in 4 cases. 45 patients were treated with oral mesima after surgery, including 10 cases of early gastric cancer, 14 cases in stage 1, 15 cases in stage 2, 3 cases in early stage 3 and 3 cases in late stage 3 ( Table 3 ).
경구면역화학치료의 기간은 6개월 미만이 23예, 6개월에서 12개월이 33예, 13개월에서 2년이 29예 그리고 2년 이상이 8예로 주로 6개월에서 2년 사이이다(표 4).Duration of oral immunization was 23 months in less than 6 months, 33 cases in 6 months to 12 months, 29 cases in 13 months to 2 years, and 8 cases in more than 2 years ( Table 4 ). .
<2-2> 치료 및 부작용<2-2> Treatment and Side Effects
경구면역화학치료를 시작하게된 상황을 보면 19예는 항암 주사치료의 합병증으로 인해서 경구치료를 미리 바꾼 경우이고, 27예는 6차례의 항암 주사치료를 마친 후에 경구치료를 시작한 경우이며, 12예는 처음부터 항암 주사치료를 거부해서 경구치료를 하였다. 44예는 계획된 대로 처음부터 경구치료만 한 환자이다(표 5).메시마와 5-플루오로우라실의 경구 면역화학치료를 중단하게된 경우는 총 6예로 구토 1예, 설사 2예, 소양감 1예, 오심 1예 그리고 간기능 이상을 보인 1예였다. 치료를 중단한 예를 포함하여 부작용을 보인 예는 11예이었다. 설사가 6예로 가장 많았다(표 6).In the case of oral immunization, 19 cases were changed oral treatment due to complications of chemotherapy, 27 cases were oral treatment after 6 chemo injections, 12 cases Rejected chemotherapy from the outset and gave oral treatment. Forty-four patients were orally treated from the outset as planned ( Table 5 ). Six cases were discontinued by oral immunochemotherapeutic treatment with Meshima and 5-fluorouracil. Yes, one case of nausea and one case of liver dysfunction. Eleven cases showed side effects, including those who discontinued treatment. Diarrhea was the most common in six cases ( Table 6 ).
<2-3> 재발 확인<2-3> recurrence confirmation
상기 치료 기간 중 암의 재발을 보인 예는 3예로 3.2%였고, 나머지 90예는 재발을 보이지 않았다(표 7).During the treatment period, 3 cases (3.2%) showed cancer recurrence and the other 90 cases did not show recurrence ( Table 7 ).
<실험예 1> 병용투여의 예 1<Experimental example 1> Example 1 of combined administration
64세된 남자 환자로 토혈(hematemesis)을 하였다. 건강한 남자였고 기타 증상은 없었으며 신체검사 소견도 정상이었다. 병원 코스를 보면 진단을 위해서 내시경등의 검사를 하였고, 수술을 시행하였다. 수술 후 병기는 T3N2Mo로 제 3기 후기였다.A 64 year old male patient was hematomesis. He was a healthy man with no other symptoms and physical examination. In the course of the hospital, an endoscopy test was performed for the diagnosis, and surgery was performed. Postoperative staging was late stage 3 with T3N2Mo.
상기 환자의 내시경 사진을 보면, 위각에 보만 타입 Ⅲ(Borrman type Ⅲ)의 궤양성 병변이 있고, 궤양저에 두꺼운 혈괴가 있다(도 1의A). 여기에서 출혈이 있었던 것으로 보인다. 수술전의 CT 사진은 위각의 소만에 위벽이 두꺼워진 소견을 보이고 있으며 이는 융모막(serosa)을 넘어섰으며 주변 림프절의 전이가 있지만 간은 특이 소견이 없었다(도 1의B).In the endoscopic picture of the subject, and the ulcerative lesions boman type Ⅲ (Borrman type Ⅲ) in wigak, a thick clot in ulcer that (A in Fig. 1). There appears to be bleeding here. Photo preoperative CT findings will show the true stomach is thicker in wigak lesser curvature, which surpassed chorionic (serosa) the transition to the surrounding lymph nodes, the liver, but no abnormal findings (B in Fig. 1).
보조화학치료로 ELF(etoposide, leukovorin, 5-플루오로우라실)를 3 사이클 주사하였다. 이때 추적 검사상 간전이가 발견되어서 4차례 선플라(sunpla, 선경제약) + 5-플루오로우라실을 4차례 시행하였다. 그 후 메시마와 5-플루오로우라실을 투여하였다.As adjuvant chemotherapy, ELF (etoposide, leukovorin, 5-fluorouracil) was injected three cycles. At this time, hepatic metastasis was found and 4 sunpla + 5-fluorouracil were performed 4 times. Mesima and 5-fluorouracil were then administered.
그 결과, CT 사진은 ELF로 3차 보조치료 후 찍은 것으로 간전이가 있었다(도 2의A). 선플라(sunpla) + 5-플루오로우라실로 4차에 걸쳐서 항암 치료후의 사진은 여전히 간전이가 남아있었다(도 2의B). 7개월간 메시마와 5-플루오로우라실 을 치료후의 CT 사진은 간전이가 없어졌다(도 2의C). 상기 환자는 수술 후 계속해서 5-FU가 포함된 치료를 받았으나 메시마와의 혼합 치료후에 간전이가 치유된 것으로 보아서 메시마의 효과로 간전이가 치유된 것으로 사료된다.As a result, the CT picture was taken after the third adjuvant treatment with ELF, and there was liver metastasis ( FIG . 2A ). Photographs after chemotherapy with sunpla + 5-fluorouracil still had liver metastases ( B in FIG. 2 ). 7 months CT photos after treatment with uracil and 5-fluorouracil Mesima was no liver metastasis (C in Fig. 2). The patient was treated continuously with 5-FU after surgery, but hepatic metastasis was healed after the combined treatment with mesima.
<실험예 2> 병용투여의 예 2<Experiment 2> Example 2 of combined administration
55세 남자로 상복부 동통(epigastric pain)을 하였다. 간전이가 있는 제 4병기의 위암으로 진단되었고, 후에 신체검사상 간이 커져 있었으며 내시경 등으로 검사하였다.A 55-year-old man had epigastric pain. He was diagnosed with gastric cancer of stage 4 with liver metastasis. Later on physical examination, the liver was enlarged and examined by endoscopy.
위암 진단 당시의 내시경 결과, 공동(antrum)을 전체적으로 침범한 궤양침투성 병변(ulceroinfiltrating lesion)이었다(도 3의A). 진단 당시의 CT 사진은 공동을 침범하고 융모막을 넘어서 췌장까지 침범하였다(도 3의B). 간에도 우엽과 좌엽에 크게 전이가 있고, EAP Ⅱ 치료 후에 간의 병변은 크기가 많이 감소하였으나 일부 남아있었으며 전정부의 병변은 침범범위가 변하지 않았다(도 3의C).Endoscopy results of stomach cancer at the time of diagnosis, and was involving the cavity (antrum) overall permeability ulcer lesion (lesion ulceroinfiltrating) (A in Fig. 3). CT picture at the time of diagnosis was affected involving the joint and beyond the chorionic to pancreatic (B in Fig. 3). Even between the larger right lobe and left lobe, and the transference, the lesion between the EAP Ⅱ after treatment are lesions of the antrum were some remained, but the size is reduced as much is the involvement range was unchanged (Fig. 3 C).
내시경과 CT 검사 후에 EAP Ⅱ(etoposide, adriamycin, cisplatin)의 항암치료를 6차례에 걸쳐서 시행하였고, 그 후 메시마와 5-플루오로우라실을 경구투여하였다.After endoscopy and CT, EAP II (etoposide, adriamycin, cisplatin) was treated 6 times, followed by oral administration of mesima and 5-fluorouracil.
메시마와 5-려 치료후의 내시경 사진은 궤양성암병변이 많이 치유되어 있는 소견으로 같은 시기에 찍은 CT 사진이다(도 4의A). 전정부의 위암은 여전하고 역시 췌장으로 침범이 있었다. 다른 CT 사진에는 간이 정상이고, 메시마 치료 후 1년 이상 원발성 위암은 큰 변화가 없이 안정된 상태를 유지하는 반면 간전이는 완전하게 사라졌다(도 4의B,C).Endoscopic images after Mesima and 5-Ryo treatment are CT images taken at the same time with many findings of ulcerative cancer lesions being cured ( A of FIG. 4 ). The gastric cancer of the previous government was still invaded by pancreas. In other CT pictures, the liver is normal, and primary gastric cancer remains stable without significant changes for more than one year after mesima treatment, while liver metastases have completely disappeared ( FIG . 4B , C ).
메시마는 위암 수술 후 보조치료의 일환으로 안전하고 효과적인 면역치료제로 사료되며 또한 간전이에 대한 우수한 치료효과가 있을 것으로 기재된다.Mesima is considered to be a safe and effective immunotherapeutic agent as part of adjuvant therapy after gastric cancer surgery, and is said to have excellent therapeutic effect on liver metastasis.
<실험예 3> 혼합 항암제의 급성독성 시험Experimental Example 3 Acute Toxicity Test of Mixed Anticancer Drugs
6주령의 특정병원부재(SPF) SD계 랫트를 사용하여 급성독성실험을 실시하였다. 군당 2 마리씩의 동물에 본 발명의 혼합 항암제 성분중 갈락토만노글루칸(메시마)을 각각 0.5% 메틸셀룰로즈 용액에 현탁하여 2 g/㎏의 용량으로 단회 경구투여하였다. 시험물질 투여후 동물의 폐사여부, 임상증상, 체중변화를 관찰하고 혈액학적 검사와 혈액생화학적검사를 실시하였으며, 부검하여 육안으로 복강장기와 흉강장기의 이상여부를 관찰하였다. 시험결과, 시험물질을 투여한 모든 동물에서 특기할 만한 임상증상이나 폐사된 동물은 없었으며, 체중변화, 혈액검사, 혈액생화학 검사, 부검소견 등에서도 독성변화는 관찰되지 않았다. 이상의 결과 실험된 화합물은 모두 랫트에서 2 g/㎏까지 독성변화를 나타내지 않으며 경구 투여 최소치사량 (LD50)은 2 g/㎏이상인 안전한 물질로 판단되었다.Acute toxicity test was performed using 6-week-old SPF SD rats. Two animals per group were each orally administered at a dose of 2 g / kg, in which the galactomannoglucan (Meshima) in the mixed anticancer component of the present invention was suspended in 0.5% methylcellulose solution. After administration of the test substance, mortality, clinical symptoms, and changes in body weight were observed. Hematological and hematological examinations were performed. Necropsy was performed to observe abdominal and thoracic organ abnormalities. As a result, there were no clinical symptoms or deaths in all animals treated with the test substance, and no toxicity change was observed in weight change, blood test, blood biochemistry test, autopsy findings, etc. As a result, all of the tested compounds did not show toxic changes up to 2 g / kg in rats, and the minimum lethal dose (LD 50 ) was determined to be a safe substance of 2 g / kg or more.
상기에서 살펴본 바와 같이, 본 발명의 복합 항암제는 최소 유효농도를 낮추기 때문에 구토, 설사, 소양감 또는 오심 등과 같은 항암제에 의한 부작용을 줄일 수 있고, 항암제를 단독으로 투여하였을 때와 비교하여 항암 효과를 월등히 상승시킬 수 있기 때문에 위암, 대장암, 직장암, 유방암, 결장암, 및 폐암과 같은 암을 치료하는데 유용하게 사용할 수 있다.As described above, the complex anticancer agent of the present invention lowers the minimum effective concentration, thereby reducing side effects caused by anticancer agents such as vomiting, diarrhea, pruritus or nausea, and significantly lowering the anticancer effect compared to when the anticancer agent is administered alone. Because it can be elevated, it can be usefully used to treat cancers such as stomach cancer, colon cancer, rectal cancer, breast cancer, colon cancer, and lung cancer.
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