KR20030066813A - Treatment of cns disorders using d-amino acid oxidase and d-aspartate oxidase antagonists - Google Patents

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KR20030066813A
KR20030066813A KR10-2003-7009412A KR20037009412A KR20030066813A KR 20030066813 A KR20030066813 A KR 20030066813A KR 20037009412 A KR20037009412 A KR 20037009412A KR 20030066813 A KR20030066813 A KR 20030066813A
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Abstract

D-아미노산 산호효소와 D-아스파르테이트 산호효소의 길항제 화합물, 상기 화합물을 이용하여 양극성 장애, 정신병, 정신분열증을 비롯한 CNS 질환을 치료하는 방법, 상기 길항제를 함유하는 제약학적으로 수용가능한 조성물을 개시한다.An antagonist compound of D-amino acid coral enzyme and D-aspartate coral enzyme, a method for treating CNS diseases including bipolar disorder, psychosis, schizophrenia using the compound, and a pharmaceutically acceptable composition containing the antagonist It starts.

Description

Ｄ-아미노산 산화효소와 Ｄ-아스파르테이트 산화효소 길항제를 이용한 ＣＮＳ 질환의 치료{TREATMENT OF CNS DISORDERS USING D-AMINO ACID OXIDASE AND D-ASPARTATE OXIDASE ANTAGONISTS}TREATMENT OF CNS DISORDERS USING D-AMINO ACID OXIDASE AND D-ASPARTATE OXIDASE ANTAGONISTS} D-amino acid oxidase and D-aspartate oxidase antagonist

임상 연자에게 가용한 기술 설비의 발전으로 건강 상태와 질환 상태에서 뇌와 신경계 기능의 정교한 연구가 가능하게 되었다. 정신 질환과 신경퇴행성 질환을 비롯한 중추신경계(CNS) 질환에 관여하는 신경화학적ㆍ유전학적 기전의 측면에서 많은 신경학적ㆍ약리학적 가설이 제시되고 있다. 하지만, CNS 질환은 복합적이고 이해하기 어려운 병인 및 중복되고 거의 특성화되지 않으며 측정하기 어려운 증상을 보인다. 결과적으로, 앞으로의 치료 섭생과 약물 개발 노력은 좀더 정교하고 다중유전적 원인에 좀더 집중되어야 하고, 질환 개체군을 구분하는 신규한 분석법을 필요로 하며, CNS 질환 환자에 대한 좀더 정확한 진단과 예측 정보를 제공해야 한다.Advances in the technological facilities available to clinical speakers allow for the sophisticated study of brain and nervous system function in health and disease conditions. Many neurological and pharmacological hypotheses have been proposed in terms of neurochemical and genetic mechanisms involved in central nervous system (CNS) diseases, including mental and neurodegenerative diseases. However, CNS disease presents a complex and incomprehensible etiology and overlapping, rarely characterized and difficult to measure symptoms. As a result, future treatment regimens and drug development efforts need to focus on more sophisticated and multigenetic causes, require new assays to identify disease populations, and provide more accurate diagnostic and predictive information for patients with CNS disease. Must be provided.

CNS 질환의 신경학적 기초Neurological Basis of CNS Disease

신경전달물질은 신체에서 신호 전달물질로 기능한다. 따라서, 신경전달에 영향을 주는 질환은 심각한 결과를 초래할 수 있다. 가령, 30년이상동안 많은 정신의학적 질환, 예를 들면 우울증의 생물학적 기초를 설명하는 선도 이론은 모노아민(monoamine) 가설이었다. 이 이론에서는 우울증이 3가지 주요 생원적(biogenic) 모노아민, 즉 도파민, 노레피네프린 및/또는 세로토닌중 한가지의 결핍에 부분적으로 기인한다고 제안하였다.Neurotransmitters function as signal transmitters in the body. Thus, diseases affecting neurotransmission can have serious consequences. For example, the monoamine hypothesis has been the leading theory explaining the biological basis of many psychiatric disorders, eg depression, for over 30 years. The theory suggests that depression is due in part to the deficiency of one of the three major biogenic monoamines, dopamine, norepinephrine and / or serotonin.

모노아민 가설에 더하여, 다양한 논쟁에서는 단지 단일 신경계만을 고려하는 것이 아닌 뇌의 전체 기능을 고려한 유용성을 보여주고 있다. 이런 환경하에, 2차와 3차 메신저 시스템을 비롯한 중추 아민성 시스템에 대한 이중 특이적 작용의 가치가 부상하고 있다.In addition to the monoamine hypothesis, various debates have shown the usefulness of not only a single nervous system but also the overall function of the brain. Under these circumstances, the value of dual specific actions on central amine systems, including secondary and tertiary messenger systems, is emerging.

CNS 질환의 엔도크린 기초Endocrine basis of CNS disease

게다가, 주요 모노아민 시스템, 즉 도파민, 노레피네프린, 세로토닌은 많은 CNS 질환의 병태 생리를 완벽하게 설명하지는 못한다. 특히, CNS 질환이 한가지 엔도크린 구성 요소를 보유한다는 것은 분명하다; 코르티코트로핀-방출 인자와 글루코코르티코이드의 효과를 비롯한 시상하부-뇌하수체-부신(HPA) 축은 CNS 질환의 병태 생리에서 중요한 역할을 수행한다.In addition, the major monoamine systems, dopamine, norepinephrine and serotonin, do not fully explain the pathophysiology of many CNS diseases. In particular, it is clear that CNS disease has one endocrine component; The hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis, including the effects of corticotropin-releasing factor and glucocorticoids, plays an important role in the pathophysiology of CNS disease.

시상하부-뇌하수체-부신(HPA) 축에서, 시상하부는 호르몬 분비를 조절하는조직에서 최상위에 위치한다. 이는 뇌의 기부에서 뇌하수체에 작용하는 펩티드(아미노산의 작은 사슬)를 제조 및 방출하여 혈액으로 다양한 호르몬의 뇌하수체 방출을 촉진 또는 저해한다. 이들 호르몬, 특히 성장 호르몬, 갑상선-자극 호르몬, 부신피질자극 호르몬(ACTH)은 표적 분비선으로부터 다른 호르몬의 방출을 조절한다. 뇌하수체 호르몬에 반응하여 방출된 호르몬은 신경계외부에서 작용이외에, 뇌하수체와 시상하부에 피드백(feedback)한다. 여기서, 이들은 과잉의 호르몬 생합성을 제한하는 역할을 하는 저해 신호를 전달한다.In the hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis, the hypothalamus is at the top of tissues that regulate hormone secretion. It produces and releases peptides (small chains of amino acids) that act on the pituitary gland at the base of the brain to promote or inhibit pituitary release of various hormones into the blood. These hormones, in particular growth hormone, thyroid-stimulating hormone, corticosteroids (ACTH), regulate the release of other hormones from the target glands. Hormones released in response to pituitary hormones feed back to the pituitary gland and hypothalamus, in addition to action outside the nervous system. Here they carry inhibitory signals that serve to limit excess hormone biosynthesis.

CNS 질환CNS disease

신경전달물질과 호르몬 비정상은 운동 장애(예, 파킨슨병, 헌팅턴병, 운동 신경 질환 등), 기분 장애(예, 단극성 우울증, 양극성 장애, 불안 등), 지력과 관련된 질환(예, 알츠하이머병, 루이 소체 치매, 정신분열증 등)에 연관한다. 이에 더하여, 이들 시스템은 많은 다른 질환, 예를 들면 혼수상태, 뇌 손상, 뇌경색, 간질, 알코올중독 및 어린이에서 주로 관찰되는 대사 원인의 정신 지체 상태에도 연관한다.Neurotransmitters and hormonal abnormalities can include motor disorders (eg, Parkinson's disease, Huntington's disease, motor neuron disorders, etc.), mood disorders (eg, unipolar depression, bipolar disorder, anxiety, etc.), and diseases related to intelligence (eg, Alzheimer's disease, Louis). Body dementia, schizophrenia, etc.). In addition, these systems are also involved in many other diseases, such as lethargy, brain injury, cerebral infarction, epilepsy, alcoholism and mental retardation status, which are mainly observed in children.

CNS 질환은 광범위한 질환 및 상응하는 광범위한 유전적 요인을 동반할 수 있다. CNS 질환의 예에는 신경퇴행성 질환, 정신 질환, 기분 장애, 자폐증, 약물 의존과 알코올 중독, 정신 지체 및 인식 장애, 정신 장애, 불안 장애, 섭식 장애, 충동 조절 장애, 인격 장애를 비롯한 다른 정신 질환이 포함된다. 질환은 Diagnosis Statistical Manual of Mental Disorder fourth edition(DSM-Ⅳ) 분류에 따라 정의할 수 있다.CNS diseases can be accompanied by a wide range of diseases and corresponding broad genetic factors. Examples of CNS diseases include neurodegenerative disorders, mental disorders, mood disorders, autism, drug dependence and alcoholism, mental retardation and cognitive disorders, mental disorders, anxiety disorders, eating disorders, impulse control disorders, personality disorders, including personality disorders. Included. Diseases can be defined according to the Diagnosis Statistical Manual of Mental Disorder fourth edition (DSM-IV) classification.

CNS 질환의 소규모 부분집합을 고려하는 경우에도 정신 질환, 특히 정신 분열증과 양극성 장애의 적절한 치료 및 분자적 기초에 대한 이해의 부족으로 인해 치료 발명의 새로운 표적 및 개선된 치료 방법이 필요하다는 것은 명백하다. 정신분열증과 양극성 장애의 치료에 사용되는 모든 공지된 분자는 부작용을 보이며 효과가 이들의 증상에만 한정된다. 관련된 부작용이 없으면서 정신분열증과 양극성 장애의 원인 기전에 관여하는 표적을 저해하는 신규한 분자가 절실히 필요하다. 따라서, 이들 표적의 발견과 특성화를 용이하게 하는 도구는 유용하다.Even when considering a small subset of CNS diseases, it is clear that there is a need for new targets and improved methods of treatment of the invention due to a lack of understanding of the molecular basis and the proper treatment of mental disorders, especially schizophrenia and bipolar disorder. . All known molecules used in the treatment of schizophrenia and bipolar disorder have side effects and their effects are limited to their symptoms. There is an urgent need for new molecules that inhibit targets involved in the etiology of schizophrenia and bipolar disorder without the associated side effects. Thus, tools that facilitate the discovery and characterization of these targets are useful.

가족에서 정신분열증과 양극성 장애의 집중, 쌍둥이와 입양 연구의 증거, 전세계적 발병률에서 변화 결여는 환경적 위험 요인이 일정 수준으로 발병에 관여한다 하더라도 정신분열증과 양극성 장애가 일차적으로 유전적 질환이라는 것을 암시한다. 가령, 정신분열증은 전체 인구의 1%에서 발병한다. 하지만, 조부모중 1명에게 정신분열증이 있으면, 병에 걸릴 위험이 3% 정도; 부모중 1명에게 정신분열증이 있으면 10% 정도로 증가한다. 부모 모두에게 정신분열증이 있으면 위험은 40% 정도까지 상승한다.Concentration of schizophrenia and bipolar disorder in families, evidence of twins and adoption studies, and lack of change in global incidence suggest that schizophrenia and bipolar disorder are primarily genetic diseases, even if environmental risk factors are involved in some degree of development. do. For example, schizophrenia occurs in 1% of the population. However, if one of the grandparents has schizophrenia, the risk of getting sick is about 3%; If one parent has schizophrenia, it increases by 10%. If both parents have schizophrenia, the risk is up to 40%.

크로모좀 13q31-q33에서 정신분열증 취약성 유전자의 동정Identification of Schizophrenia Vulnerability Genes in Chromosome 13q31-q33

특정 형질, 예를 들면 정신분열증과 같은 특이적인 중추신경계 질환에 관여하는 유전자의 동정은 현재 유전자 지도작성에 활용되고 있는 2가지 주요 전략: 연쇄 분석 및 연관 연구를 통하여 실시할 수 있다. 연쇄 분석은 여러 환자의 가족 연구를 필요로 하고, 현재 단일- 또는 저인자(oligogenic) 유전된 형질의 검출에 이용된다. 반대로, 연관 연구는 형질 음성 (T-) 대조군과 비교하여 무관한 형질(T+) 개체에서 마커 대립유전자의 빈도를 검사하고, 일반적으로 다인자(polygenic) 유전의 검출에 이용된다.Identification of genes involved in specific traits, such as specific central nervous system diseases such as schizophrenia, can be carried out through two main strategies currently being used for gene mapping: chain analysis and related studies. Chain analysis requires family studies of several patients and is currently used for the detection of single- or olgogenic inherited traits. In contrast, linkage studies examine the frequency of marker alleles in irrelevant trait (T +) individuals as compared to trait negative (T−) controls and are generally used for detection of polygenic inheritance.

유전적 링크 또는 "연쇄"는 크로모좀에서 2개의 인접한 서열이 감수분열동안 유전자 교환에 의한 재조합을 최소한으로 보유하는 지에 대한 분석에 기초한다. 이를 위하여, 마이크로위성(microsatellite) 마커와 같은 크로모좀 마커는 게놈에 정확하게 위치시킨다. 유전자 링크 분석은 계통도(genealogical tree)에 따라 사용된 크로모좀 마커와 표적 유전자에서 재조합, 상기 질환의 전달, 마커의 전달 가능성을 측정한다. 따라서, 상기 질환에서 임의 마커의 특정 대립유전자가 통상적 수준(0 내지 0.5의 재조합 수준)보다 더 높은 빈도로 전달되면, 표적 유전자가 마커의 인근에서 발견된다고 추론하는 것이 가능하다. 이런 기술을 활용하여, 가족성 암의 유전적 소인을 보이는 몇몇 유전자의 위치를 확인하였다. 유전자 링크 연구에 포함되기 위해서는 유전 질환의 영향을 받은 가족은 "정보적 요소" 기준을 충족시켜야 한다: 세대마다 여러 명의 피해 개체(구성 DNA가 가용함) 및 많은 후손.The genetic link or "chain" is based on the analysis of whether two adjacent sequences in the chromosome retain minimal recombination by gene exchange during meiosis. To this end, chromosomal markers, such as microsatellite markers, are precisely located in the genome. Genetic link analysis measures recombination in the chromosome markers and target genes used in the genealogical tree, the transmission of the disease, and the likelihood of delivery of the markers. Thus, if a particular allele of any marker in the disease is delivered at a higher frequency than the usual level (recombination level of 0 to 0.5), it is possible to infer that the target gene is found in the vicinity of the marker. Using this technique, we identified the location of several genes that show the genetic predisposition to familial cancer. To be included in genetic linkage studies, families affected by genetic diseases must meet the "information factor" criterion: multiple affected individuals (available by constituent DNA) and many descendants per generation.

기존 연쇄 연구의 결과는 크로모좀 13이 13q32에서 정신분열증 취약성 좌위를 보유할 가능성이 높다는 가설을 뒷받침하였다(Blouin JL et al., 1998, Nature Genetics, 20:70-73; Lin MW et al., 1997, Hum. Genet., 99(3):417-420). 크로모좀 13q32 좌위에 정신분열증 좌위의 존재를 암시하는 이들 관찰 결과는 연쇄 연구를 실시하여 얻었다. 연쇄 분석법은 명확한 만델리안 유전 패턴을 보이고 높은 투과도(penetrance)를 갖는 간단한 유전 형질을 지도에 표시하는 데에는 성공적으로 적용되었지만, 이런 분석법에는 다양한 단점이 존재한다. 먼저, 연쇄 분석법은 각연구 형질에 적합한 유전 모델의 선택에 대한 의존으로 제한된다. 게다가, 연쇄 분석법을 활용하여 얻어질 수 있는 분석은 제한적이고, 이런 방법을 통하여 초기에 동정되는 일반적으로 20Mb 영역의 분석을 정교하게 하기 위하여 상보성 연구가 요구된다. 이에 더하여, 연쇄 분석법은 복합적인 유전 형질, 예를 들면 다중 유전자 및/또는 환경 요인의 복합적 작용에 기인한 유전 형질에 적용되는 경우에 입증하기 어렵다. 또한, 연쇄 분석법을 이런 상황에 적용하기 위하여 원하는 피해 가족의 개체수를 확보하는 데에는 너무나 많은 노력과 시간이 필요하다. 최종적으로, 연쇄 분석은 정보를 제공할 수 있는 다수의 가족이 존재하지 않는 형질의 연구에는 적용할 수 없다.The results of previous studies supported the hypothesis that chromosome 13 is more likely to have schizophrenic loci at 13q32 (Blouin JL et al., 1998, Nature Genetics, 20: 70-73; Lin MW et al., 1997, Hum. Genet., 99 (3): 417-420). These observations suggestive of the presence of a schizophrenic locus at the chromosome 13q32 locus were obtained by serial studies. While the chain assay has been successfully applied to map simple genetic traits with clear Mandelirian genetic patterns and high penetrance, there are a variety of drawbacks to such an assay. First, chain assays are limited to dependence on the selection of a genetic model appropriate for each study trait. In addition, analyzes that can be obtained using chain analysis are limited, and complementarity studies are required to refine the analysis of generally 20 Mb regions initially identified through this method. In addition, chain analysis is difficult to demonstrate when applied to complex genetic traits, eg, genetic traits due to the combined action of multiple genes and / or environmental factors. In addition, too much effort and time is required to obtain the desired population of affected families in order to apply the chain analysis method to this situation. Finally, chain analysis is not applicable to the study of traits in which there are not many families that can provide information.

새로운 정신분열증 유전자: g34872(sbg1).New schizophrenia gene: g34872 (sbg1).

좀더 최근에는 연쇄 연구 대신에, 연관 연구를 실시하는 대안적 방법으로 크로모좀 13q1-q33에 위치하는 g34872 유전자라고 하는 새로운 정신분열증과 양극성 장애 관련된 유전자가 동정되었다. 이런 대안적 방법은 관심있는 영역에서 이중대립인자 마커(주로 단일 뉴클레오티드 다형성)를 발생시키고, 정신분열증과 연쇄 불평형인 마커를 동정하고, 무관한 정신분열증과 양극성 장애의 환자와 대조군에서 연관 연구를 실시하는 단계로 구성된다.More recently, instead of chain studies, a new schizophrenic and bipolar disorder-related gene called the g34872 gene located at chromosomes 13q1-q33 has been identified as an alternative method of conducting linkage studies. This alternative method generates a double allele marker (primarily a single nucleotide polymorphism) in the region of interest, identifies markers that are schizophrenia and chain imbalance, and conducts relevant studies in patients and controls with unrelated schizophrenia and bipolar disorder. It consists of steps.

요약하면, 후보 게놈 영역을 포함하는 BAC contig(콘틱)은 7개의 게놈 등가의 독점적 BAC 라이브러리를 스크린하기 위하여 크로모좀 13q31-33q 영역에 위치하는 27개의 공개된 STS를 이용하여 작제하였다. 이들 물질로부터 신규한 STS를 만들고 상기 영역의 밀집된 물리적 지도를 작성하였다. 전체적으로, 275개 STS는 검증을 위한 in situ 크로모좀 혼성화로 지도에 표시된 모든 크기의 255개 BAC의 동정을 가능하게 하였다. 새로운 이중대립인자 마커는 사람 크로모좀 13q31-q33 영역에 위치하는 BAC 삽입체 일부의 서브클론으로부터 유래된 삽입체 말단의 부분적 염기서열분석으로 만들었다. 이런 분석의 첫 번째 단계에서, 정신분열증과 대조군에서 크로모좀 13q31-q33 후보 좌위 전역에 존재하는 9개의 상이한 BAC에서 34개의 이중대립인자 마커를 분석하여, 정시분열증과 연관을 보이는 소구역(subregion)을 동정하였다. 첫 번째 분석에 이어, 표적 유전자의 고도로 밀집된 지도를 제공하기 위한 추가적인 대립유전자 마커를 전술한 바와 같이 만들었다. 최소 35개의 BAC를 동정하고 완전하게 염기서열분석하였는데, 여기에서 표적 유전자의 900kb이상 서열로 구성되는 콘틱을 비롯한 몇몇 콘틱이 도출되었다.In summary, a BAC contig containing candidate genomic regions was constructed using 27 published STSs located in the chromosome 13q31-33q region to screen for seven genome equivalent proprietary BAC libraries. New STSs were made from these materials and a dense physical map of the area was created. In total, 275 STSs were able to identify 255 BACs of any size indicated on the map with in situ chromosome hybridization for validation. The new double allele marker was made by partial sequencing of the insert ends derived from subclones of a portion of the BAC insert located in the human chromosome 13q31-q33 region. In the first phase of this analysis, 34 suballergic markers from nine different BACs present throughout the chromosome 13q31-q33 candidate locus in schizophrenia and controls were analyzed to identify subregions associated with schizophrenia. I identified it. Following the first analysis, additional allele markers were made as described above to provide a highly dense map of the target gene. At least 35 BACs were identified and completely sequenced, resulting in several contices, including those consisting of more than 900 kb sequences of the target gene.

연관 연구에서 이들 이중대립인자 마커는 정신분열증 후보 유전자 g34872를 보유하는 관심있는 특정 소구역을 세밀하게 구별하는데 사용되었다. 이들 이중대립인자 마커는 소구역과의 연관을 확인하기 위하여 상이한 개체군에서 실시된 몇몇 연구에서 유전형이 확인되었다. 먼저, 연관 연구는 각각 139명의 환자와 141명의 대조군 및 215의 환자와 241명의 대조군으로 구성되는 프랑스계 캐나다 개체군으로부터 정신분열증 환자와 대조군의 2가지 상이한 스크리닝 시료 및 아르헨티나 개체군으로부터 양극성 장애 환자와 대조군에서 실시하였다. 이런 개체군을 이용한 몇몇 연구의 결과는 정신분열증과 현저한 연관을 보이는 대략 150kb의 게놈 영역을 암시하였다. 이후, 이런 연관은 미국 정신분열증 개체군으로부터 환자와 대조군을 이용한 별개의 연구 및 아르헨티나 개체군과 프랑스계 캐나다 개체군으로부터 얻은추가적인 시료에서 확인되었다.In a related study, these double allele markers were used to finely identify specific subregions of interest that carry the candidate schizophrenic gene g34872. These double allele markers were genotyped in several studies conducted in different populations to confirm association with subregions. First, the association study was conducted in two different screening samples of schizophrenia and control from the French Canadian population, consisting of 139 patients, 141 controls and 215 patients and 241 controls, respectively, and bipolar disorder patients and controls from the Argentina population. It was. The results of some studies using this population suggest a genomic region of approximately 150 kb that is significantly associated with schizophrenia. This association was then confirmed in separate studies using patients and controls from the US schizophrenic population and in additional samples from the Argentine and French Canadian populations.

정신분열증과 연관된 대략 150kb 게놈 영역은 후보 유전자 g34872를 보유하는 것으로 밝혀졌다. g34872 유전자의 인트론-엑손 구조의 특성화에 더하여, 조직 특이적 mRNA를 비롯한 광범위한 mRNA 접합 변이체가 동정되었고, mRNA의 존재가 입증되었다. 후속으로, g34872 폴리펩티드로부터 유래된 펩티드 단편(SEQ ID No. 5에 도시된 아미노산 서열)은 생쥐 복강에 주사되는 경우에 이동성 동작 빈도의 감소 및 반복 행동의 증가를 보였다. g34872 유전자의 동정과 관련된 추가적인 설명은 2000년 3월 30일에 출원되어 현재 계류중인 미국 특허 출원 09/539,333 "Schizophrenia associated genes proteins and biallelic markers" 및 국제 특허 출원 PCT/IB00/00435에서 제시한다.An approximately 150 kb genomic region associated with schizophrenia was found to carry the candidate gene g34872. In addition to the characterization of the intron-exon structure of the g34872 gene, a wide range of mRNA splicing variants, including tissue specific mRNAs, have been identified and the presence of mRNA has been demonstrated. Subsequently, the peptide fragment derived from the g34872 polypeptide (amino acid sequence shown in SEQ ID No. 5) showed a decrease in the frequency of mobilization behavior and an increase in repetitive behavior when injected into the mouse abdominal cavity. Further explanation regarding the identification of the g34872 gene is provided in US Patent Application 09 / 539,333, "Schizophrenia associated genes proteins and biallelic markers," filed March 30, 2000 and in international patent application PCT / IB00 / 00435.

g34872 상호작용 단백질과 정신분열증g34872 interacting protein and schizophrenia

정신분열증과 양극성 장애에 관여하는 유전자를 동정하는 하는 것이 필요하다. 또한, g34872 경로에 관여하는 유전자 및 산물이 g34872 유전자 산물과 기능적으로 상호작용하는 유전자를 동정하는 것이 필요하다. 이들 유전자는 정신분열증 또는 양극성 장애의 치료에 새로운 개입지점을 제공하고, g34872 및 관련된 생물학적 경로의 추가적인 연구와 특성화를 가능하게 한다. 정신분열증에 관여하는 이들 유전자 및 관련된 생물학적 경로에 관한 지식은 연자들이 정신분열증과 양극성 장애의 병인을 이해하도록 하고, 상기 질환의 원인에 대한 직접적인 약물과 약물 치료를 결과할 것이다. 또한, 정신분열증과 양극성 이온에 대한 취약성을 검출하고 상기 질환의 발병을 예방 또는 추적하는 신규한 방법이 필요하다. 진단 도구역시 매우 유용하다. 실제로, 정신분열증이 발병할 위험이 높은 개체의 조기 확인은 진단 및/또는 예방적 치료를 가능하게 한다. 게다가, 약물의 효능과 이에 대한 환자의 내성에 대한 정확한 평가는 의사들이 정신분열증과 양극성 장애 치료 섭생의 이익/위험 비율을 향상시킬 수 있도록 할 것이다.It is necessary to identify genes involved in schizophrenia and bipolar disorder. In addition, it is necessary to identify the genes and products involved in the g34872 pathway that functionally interact with the g34872 gene product. These genes provide a new point of intervention in the treatment of schizophrenia or bipolar disorder and enable further study and characterization of g34872 and related biological pathways. Knowledge of these genes and related biological pathways involved in schizophrenia will allow speakers to understand the pathogenesis of schizophrenia and bipolar disorder, and will result in direct medication and drug treatment of the cause of the disease. There is also a need for new methods of detecting vulnerability to schizophrenia and bipolar ions and preventing or tracking the development of the disease. Diagnostic tools are also very useful. Indeed, early identification of individuals at high risk of developing schizophrenia enables diagnostic and / or prophylactic treatment. In addition, an accurate assessment of the efficacy of the drug and the patient's resistance to it will enable physicians to improve the benefit / risk ratio of treatment regimens for schizophrenia and bipolar disorder.

따라서, 본원 발명은 g34872 폴리펩티드와 상호작용하는 단백질을 인코드하는 임의의 유전자(이하, g34872 결합 상대)에 관한다. 효모 2-하이브리드 기술로, 본원의 연자들은 여러 g34872 결합 상대를 클론하였다. 이들은 D-아미노산 산화효소가 상기 g34872 결합 상대에 포함된다는 것을 입증하였다. g34872 결합 상대에 관한 지식은 g34872, D-아미노산 산호효소, 임의의 다른 g34872 결합 상대에서 선택되는 유전자에 의해 매개되는 CNS 질환의 치료를 위한 약물 개발을 가능하게 한다. 이에 더하여, g34872 결합 상대에 관한 지식은 g34872, g34872 결합 상대, g34872 복합체, 또는 g34872와 결합 상대간 상호작용의 검출 수단을 제공한다.Accordingly, the present invention relates to any gene (hereinafter, g34872 binding partner) that encodes a protein that interacts with a g34872 polypeptide. With yeast two-hybrid techniques, the speakers herein cloned several g34872 binding partners. They demonstrated that D-amino acid oxidase is included in the g34872 binding partner. Knowledge of g34872 binding partners enables the development of drugs for the treatment of CNS disease mediated by genes selected from g34872, D-amino acid coralase, any other g34872 binding partner. In addition, knowledge of the g34872 binding partner provides a means of detecting the interaction between the g34872, g34872 binding partner, g34872 complex, or g34872 and binding partner.

g34872 상호작용 단백질과 정신분열증: D-아미노산 산화효소.g34872 interacting protein with schizophrenia: D-amino acid oxidase.

D-아미노산 산화효소(DAO)는 1930년대 중반에 처음 보고되고 발견된 이런 효소중의 한가지이고 두 번째 플라보단백질(flavoprotein)이다. DAO는 D-아미노산을 상응하는 알파-케토산으로 전환시킨다. 이는 D-아미노산의 이미노 대응물과 환원된 플라빈-산물 복합체로의 탈수소반응(dehydrogenation)을 촉매하여 이런 반응을 달성한다. 이후, 환원된 플라빈은 이산소(dioxygen)로 (재)산화시켜 FADox와 H2O2를 산출하는데, 여기서 이미노산은 케토산과 NH4+로 자발적으로 가수분해된다. DAO가 대부분의 생물과 포유동물 조직에 존재하긴 하지만, 척추동물에서 이의 생리학적 역할은 분명하지 않다. DAO는 D-Met, D-Pro, D-Phe, D-Tyr, D-Ile, D-Leu, D-Ala, D-Val을 산화시킨다. D-Ser, D-Arg, D-His, D-노르루이신, D-Trp는 낮은 비율로 산화된다. D-오르니틴, 시스-4-하이드록시-D-프롤린, D-Thr, D-Trp-메틸 에스테르, N-아세틸-D-Ala, D-Lys는 매우 낮은 비율로 산화된다. D-Asp, D-Glu와 이들의 유도체, Gly, 모든 L-아미노산은 산화되지 않는다(또는 검출되지 않은 비율로 산화된다). D-아스파르테이트 산화효소(DDO)는 D-Asp, D-Glu 및 다음의 유도체: D-Asn, D-Gln, D-Asp-디메틸-에스테르, N-메틸-D-Asp만을 산화시킨다.D-amino acid oxidase (DAO) is one of these enzymes, first reported and discovered in the mid-1930s, and the second flavoprotein. DAO converts D-amino acids to the corresponding alpha-keto acids. This catalyzes the dehydrogenation of the D-amino acid with the imino counterpart and the reduced flavin-product complex to achieve this reaction. The reduced flavin is then (re) oxidized to dioxygen to yield FADox and H 2 O 2, where the imino acid is spontaneously hydrolyzed to keto acid and NH 4 + . Although DAO is present in most organisms and mammalian tissues, its physiological role in vertebrates is not clear. DAO oxidizes D-Met, D-Pro, D-Phe, D-Tyr, D-Ile, D-Leu, D-Ala, D-Val. D-Ser, D-Arg, D-His, D-norleucine and D-Trp are oxidized at low rates. D-ornithine, cis-4-hydroxy-D-proline, D-Thr, D-Trp-methyl ester, N-acetyl-D-Ala, D-Lys are oxidized at very low rates. D-Asp, D-Glu and its derivatives, Gly, and all L-amino acids are not oxidized (or oxidized at an undetected rate). D-aspartate oxidase (DDO) oxidizes only D-Asp, D-Glu and the following derivatives: D-Asn, D-Gln, D-Asp-dimethyl-ester, N-methyl-D-Asp.

CNS 질환은 일종의 신경질환이다. CNS 질환은 약물에 의해 유도되거나; 유전적 소인, 감염 또는 외상에 기인하거나; 또는 미지의 병인에 유발될 수 있다. CNS 질환은 신경정신병적 질환, 신경학적 질환, 정신 질환으로 구성되는데, 여기에는 신경퇴행성 질환, 행동 장애, 인식 장애, 인지성 기분 장애가 포함된다. 임상적 증상이 CNS 기능장애(즉, 부적절한 수준의 신경전달물질 방출, 신경전달물질 수용체의 부적절한 특성 및/또는 신경전달물질과 신경전달물질 수용체간 부적절한 상호작용에 의한 장애)에 기인하는 여러 CNS 질환이 존재한다. CNS 질환은 콜린성 결핍, 도파민성 결핍, 아드레날린성 결핍 및/또는 세로토닌성 결핍에 기인할 수 있다. 상대적으로 빈번하게 발병하는 CNS 질환에는 초로성 치매(조기 발병 알츠하이머병), 노인성 치매(알츠하이머형 치매), 파킨슨병을 비롯한 파킨슨증, 헌팅턴 무도병, 지연성 운동장애, 과운동증, 조병, 주의력 결핍 장애, 불안, 실독증, 정신분열증, 정신이상, 양극성 장애, 우울증, 뚜렛 증후군이 포함된다.CNS disease is a type of neurological disease. CNS disease is induced by drugs; Due to genetic predisposition, infection or trauma; Or unknown etiology. CNS diseases consist of neuropsychiatric disorders, neurological disorders, and mental disorders, including neurodegenerative disorders, behavioral disorders, cognitive disorders, and cognitive mood disorders. Many CNS disorders where clinical symptoms are due to CNS dysfunction (ie, impairment due to inappropriate levels of neurotransmitter release, inappropriate characteristics of neurotransmitter receptors, and / or improper interactions between neurotransmitter and neurotransmitter receptors) This exists. CNS disease may be due to cholinergic deficiency, dopaminergic deficiency, adrenergic deficiency and / or serotonergic deficiency. Relatively frequent CNS diseases include: dementia (early onset Alzheimer's disease), senile dementia (Alzheimer's dementia), Parkinson's disease, including Parkinson's disease, Huntington's chorea, delayed dyskinesia, hypermotorism, manic disorders, attention deficit disorder , Anxiety, dyslexia, schizophrenia, psychosis, bipolar disorder, depression, Tourette syndrome.

신경전달물질과 호르몬 비정상은 운동 장애(예, 파킨슨병, 헌팅턴병, 운동 신경 질환 등), 기분 장애(예, 단극성 우울증, 양극성 장애, 불안 등), 지력과 관련된 질환(예, 알츠하이머병, 루이 소체 치매, 정신분열증 등)에 연관한다. 이에 더하여, 신경전달물질과 호르몬 비정상은 많은 다른 질환, 예를 들면 혼수상태, 뇌 손상, 뇌경색, 간질, 알코올중독 및 어린이에서 주로 관찰되는 대사 원인의 정신 지체 상태에도 연관한다.Neurotransmitters and hormonal abnormalities can include motor disorders (eg, Parkinson's disease, Huntington's disease, motor neuron disorders, etc.), mood disorders (eg, unipolar depression, bipolar disorder, anxiety, etc.), and diseases related to intelligence (eg, Alzheimer's disease, Louis). Body dementia, schizophrenia, etc.). In addition, neurotransmitters and hormonal abnormalities are also associated with many other diseases, such as coma, brain injury, cerebral infarction, epilepsy, alcoholism and mental retardation status, which are mainly observed in children.

정신분열증Schizophrenia

선진국에서 정신분열증은 생애 한 시점에서 성인 인구의 대략 1%에서 발병한다. 정신분열증 환자는 전세계적으로 45백만명으로 추산되는데, 이중 33백만명이 개발도상국에서 살고 있다. 게다가, 정신분열증은 모든 정신 건강 비용의 1/4이고 정신병원에서 3개의 침상중 하나를 점유하고 있다. 사회에서 정신분열증의 비용은 막대하다. 가령, 미국에서 정신분열의 직접 치료 비용은 전체 국민 생산의 0.5%에 육박하는 것으로 추정된다. 정신분열증 환자에 대한 표준화된 사망률(SMR)은 전체 인구에서보다 2 내지 4배 더 높고 전반적인 기대 여명(life expectancy)은 전체 인구에서보다 20% 더 짧은 것으로 추정된다.In developed countries, schizophrenia develops in approximately 1% of the adult population at one time in life. Schizophrenic patients are estimated at 45 million worldwide, of which 33 million live in developing countries. In addition, schizophrenia is one quarter of all mental health costs and occupies one of three beds in a mental hospital. The cost of schizophrenia in society is enormous. In the United States, for example, the cost of direct treatment of schizophrenia is estimated to be close to 0.5% of the national population. The standardized mortality rate (SMR) for schizophrenic patients is estimated to be two to four times higher than in the total population and the overall life expectancy is 20% shorter than in the total population.

정신분열증 환자에서 가장 일반적인 사망 원인은 자살(환자의 10%)인데, 이는 전체 인구에서보다 20배 더 높은 것이다. 심장 질환 및 호흡기와 소화계 질환으로 인한 사망 역시 정신분열증 환자에서 증가한다.The most common cause of death in schizophrenic patients is suicide (10% of patients), 20 times higher than in the entire population. Heart disease and death from respiratory and digestive system diseases also increase in schizophrenic patients.

정신분열증에는 '파지티브' 또는 '네거티브' 증상을 갖는 일군의 정신병이 포함된다. 파지티브 증상은 환각, 망상, 생각 장애로 구성된다; 네거티브 증상은감정 표현의 감소, 의지력 결여, 운동 활동의 감소로 구성된다.Schizophrenia includes a group of psychosis with 'positive' or 'negative' symptoms. Positive symptoms consist of hallucinations, delusions, and thought disorders; Negative symptoms consist of decreased emotional expression, lack of willpower, and decreased motor activity.

최근에 많은 생화학적 비정상이 확인되었고, 이의 결과로서 여러 신경전달물질 기초한 가설이 진보되었다; 가장 널리 알려진 가설은 "도파민 가설"인데, 이의 한가지 변형 가설에서는 D2수용체 수준에서 도파민 경로의 과다-활성이 존재한다고 주장한다. 하지만, 연자들은 도파민성 시스템의 다양한 수용체와 정신분열증간 일관된 연관을 확인하지는 못하였다.Many biochemical abnormalities have recently been identified, and as a result, several neurotransmitter based hypotheses have been advanced; The most widely known hypothesis is the "dopamine hypothesis", one variant of which suggests that there is an over-activity of the dopamine pathway at the D 2 receptor level. However, speakers have not identified a consistent association between various receptors in the dopaminergic system and schizophrenia.

양극성 장애Bipolar disorder

양극성 장애는 전체 인구의 1.3%에서 발병하는 상대적으로 흔한 장애로, 정신의학 클리닉에서 관찰되는 기분 장애의 거의 절반을 차지하고 잠재적으로 무력화를 유발하는 심각한 영향을 미친다. 양극성 장애는 장애의 유형에 따라 성별로 변화가 많은 것으로 밝혀졌다; 가령, 양극성 장애 I은 남성과 여성에서 동등하게 확인되는 반면, 양극성 장애 Ⅱ는 주로 여성에서 보고된다. 전형적으로, 양극성 장애의 발병 연령은 10대이고, 진단은 20대 초반에 이루어진다. 양극성 장애는 신경학적 장애 또는 다른 의학적 이상의 결과로 노인에서도 발병한다. 환자의 사회적 발달에 대한 심각한 영향에 더하여, 양극성 환자에서 자살율이 대략 15%인 것으로 보고되고 있다.Bipolar disorder is a relatively common disorder that affects 1.3% of the population, accounting for nearly half of the mood disorders observed in psychiatric clinics and potentially having a serious disabling effect. Bipolar disorder has been found to vary by sex depending on the type of disorder; For example, bipolar disorder I is identified equally in men and women, while bipolar disorder II is mainly reported in women. Typically, the age of onset of bipolar disorder is in the teens and diagnosis is made in the early twenties. Bipolar disorder also develops in older people as a result of neurological disorders or other medical abnormalities. In addition to the serious impact on the patient's social development, suicide rates of about 15% have been reported in bipolar patients.

양극성 장애는 흥분과 종종 우울증의 상태로 특성화된다; 조병이나 경조증(hypomania)이라고 하는 흥분 상태 및 우울증 상태는 교대로 발생하거나 또는 다양하게 뒤섞인 상태로 발생하고, 상이한 심각도와 다양한 기간동안 발생할 수있다. 양극성 장애는 상이한 형태로 발생하고 상이한 증상을 보일 수 있기 때문에, 양극성 장애의 분류에 광범위한 연구가 진행되었는데, 여기서 양극성 장애 아형이 정의되었고 전반적인 개념이 이전에는 별개의 장애를 앓는 것으로 생각되었던 환자에게까지 확대되었다. 종종, 양극성 장애는 전반적인 정신질환과 일정한 임상적 징후, 증상, 치료, 신경생물학적 특징을 공유하고, 따라서 정신과 의사의 정확한 진단을 어렵게 한다. 게다가, 양극성 장애 및 다양한 기분 장애와 정신병적 장애의 과정이 전혀 상이할 수 있기 때문에, 조기에 질환을 특성화하여 장기적으로 이런 질환을 관리할 수 있는 수단을 제공하는 것이 매우 중요하다.Bipolar disorder is characterized by a state of excitement and often depression; Excited and depressive states, called manic or hypomania, occur alternately or in a variety of mixed states, and can occur at different severities and for various periods of time. Because bipolar disorders can occur in different forms and show different symptoms, extensive research has been conducted on the classification of bipolar disorders, even in patients with a bipolar disorder subtype defined and whose overall concept was previously thought to be a separate disorder. Was enlarged. Often, bipolar disorder shares overall mental illness and certain clinical signs, symptoms, treatments, and neurobiological features, thus making it difficult to accurately diagnose the psychiatrist. In addition, since the processes of bipolar disorder and various mood disorders and psychotic disorders can be completely different, it is very important to provide a means to characterize the disease early and to manage it in the long term.

사회에서 양극성 장애의 비용은 막대하다. 이런 질환과 관련된 조병은 능력을 손상시키고 정신 이상을 유발하며 종종 입원을 초래한다. 상기 질환은 직접적ㆍ간접적 비용 및 때때로 이런 질환으로 인한 여러 세대에 걸친 사회적 오명의 측면에서, 환자의 일가친척에게 많은 부담을 준다. 이런 오명은 결국 고립과 외면으로 이어진다. 게다가, 발병이 이를수록 중단된 교육과 사회적 발달의 영향이 더욱 심각하다.The cost of bipolar disorder in society is enormous. Manic disorders associated with these disorders impair abilities, cause mental disorders, and often cause hospitalization. The disease places a heavy burden on the patient's relatives, both in terms of direct and indirect costs and sometimes social stigma over several generations of this disease. This stigma eventually leads to isolation and externality. In addition, the earlier the onset, the more severe the impact of discontinued education and social development.

양극성 장애는 DSM-IV 분류에서 조병과 경조증의 정도와 지속 기간에 기초한 4가지 유형 및 전형적으로 의학적 이상이나 이들의 치료 또는 약물 남용에서 분명한 2가지 유형으로 구분된다. 조병은 상승된, 확대된 또는 흥분된 감정 및 산만함, 충동적인 행동, 증가된 활동, 과대망상, 발양, 비정상적 사고, 강한 어조로 인지된다. DSM-IV에서 조병의 정도와 지속 기간으로 특성화되는 4가지 유형의 양극성 장애는 다음과 같다:Bipolar disorder is divided into four types based on the severity and duration of manic and hypomania in the DSM-IV classification and two types that are typically evident in medical abnormalities or their treatment or drug abuse. Manic is perceived as elevated, enlarged or excited emotions and distractions, impulsive behavior, increased activity, hyperbole, development, abnormal thinking, and strong tone. The four types of bipolar disorder characterized by the severity and duration of manic in DSM-IV are:

- 적어도 1주일동안 조병을 보이는 환자를 비롯한 양극성 장애 I;Bipolar disorder I, including patients with mania for at least 1 week;

- 조병을 보이지 않고 주요 우울증 증상의 전력이 있는 조병보다 좀더 약한 흥분 증상으로 특성화되는 경조증을 적어도 4일동안 보이는 환자를 비롯한 양극성 장애 Ⅱ;Bipolar disorder II, including patients with no manic and at least 4 days of hypomania, characterized by milder excitement than manic with a history of major depressive symptoms;

- 양극성 장애 Ⅱ의 특성을 보이지만 흥분 상태의 4일 지속 기간을 충족시키지 않는 환자, 또는 주요 우울증 증상없이 경조증을 보이는 환자를 비롯한 별도로 명시되지 않는 양극성 장애;-Bipolar disorders not otherwise specified, including patients exhibiting bipolar disorder II but not meeting the 4-day duration of excitement, or patients with hypomania without major depressive symptoms;

- 경조증 또는 주요 우울증의 기준을 충족시키지는 않지만 2개월이상의 증상-없음 휴지기없이 2년이상동안 지속되는 다양한 조병이나 우울증 증상을 보이는 환자를 비롯한 순환성 기분 장애(cyclothymia).-Cyclothymia, including patients with various manic or depressive symptoms that do not meet the criteria for hypomania or major depression but last more than 2 years without resting periods.

DSM-VI에서 나머지의 2가지 유형의 양극성 장애는 다양한 의학적 장애와 이들의 치료에 의해 유발되는 장애 및 약물 남용과 관련된 장애이다. 양극성 장애를 초래할 수 있는 의학적 장애에는 전형적으로 엔도크린 질환과 심혈관 손상이 포함되고, 양극성 장애를 유발하는 의학적 치료에는 글루코코르티코이드와 흥분제 남용 포함된다. 물질의 사용이나 남용과 관련된 이런 질환은 "조병이나 복합된 특징을 갖는 물질 유도된 기분 장애"라고 한다.The remaining two types of bipolar disorder in DSM-VI are various medical disorders and disorders caused by their treatment and disorders associated with drug abuse. Medical disorders that can lead to bipolar disorder typically include endocrine disease and cardiovascular damage, and medical treatments that cause bipolar disorder include glucocorticoid and stimulant abuse. Such diseases associated with the use or abuse of substances are called "substance-induced mood disorders with manic or complex features".

양극성 장애의 진단은 매우 어려운 일이다. 특히 어려운 점은 일부 환자가 조병과 불쾌감 또는 우울증의 뒤섞인 상태를 보이긴 하지만 조병과 주요 우울증에 대한 기준이 적어도 1주일동안 매일 충족되지는 않아 DSM-IV 분류에 포함되지 않는다는 점이다. 다른 어려움에는 상태의 지속 기간에 기초한 DSM-IV 군에서 환자의분류가 포함되는데, 그 이유는 환자의 흥분 상태와 우울증 상태가 별도의 속도로 순환하기 때문이다. 특히, 항우울제의 사용은 "급속-순환"을 초래하여 병의 과정을 악화시킬 수 있는 것으로 보고되고 있다. 진단을 좀더 어렵게 하는 것은 양극성 장애, 특히 Ⅲ 단계 조병이 양극성 장애 환자와 혼란스런 사고와 행동의 증상을 공유한다는 사실이다. 이에 더하여, 정신과 의사는 우울증과 혼합 조병을 구분해야 한다; 주요 우울증(14일 이상)을 갖는 환자가 흥분하여 양극성-유사 특징을 보이는 것은 일상적이다. 또 다른 인자는 양극성 환자가 예외적으로 높은 비율의 약물, 특히 알코올 남용을 보인다는 점이다. 알코올 환자에서 조병의 발병률이 낮긴 하지만, 약물 남용자가 흥분 증상을 보일 수 있다는 것은 잘 알려진 사실이다. 따라서, 약물을 남용하는 양극성 환자를 진단하는 것은 어렵다.Diagnosis of bipolar disorder is very difficult. Particularly difficult is that some patients have a mix of manic and discomfort or depression, but the criteria for manic and major depression are not included in the DSM-IV classification because they are not met daily for at least a week. Other difficulties include classification of patients in the DSM-IV group based on the duration of the condition because the patient's excited and depressed states circulate at separate rates. In particular, it has been reported that the use of antidepressants can lead to "rapid-circulation" which can worsen the course of the disease. More difficult to diagnose is the fact that bipolar disorder, especially stage III manic, shares symptoms of confusing thoughts and behavior with patients with bipolar disorder. In addition, the psychiatrist should distinguish between depression and mixed manic; It is common for patients with major depression (more than 14 days) to get excited and show bipolar-like characteristics. Another factor is that bipolar patients show an exceptionally high rate of drug abuse, especially alcohol. Although manic incidence is low in alcoholic patients, it is well known that drug abusers may be excited. Thus, it is difficult to diagnose bipolar patients who abuse drugs.

우울증depression

우울증은 전세계적으로 340백만명에게 악영향을 주는 삼각한 의학적 질환이다. 슬픔, 상실감 또는 우울한 기분의 정상적인 감정적 경험과는 대조적으로, 병적 우울증은 지속적이고 개인의 직무 능력을 현저하게 간섭한다. 결과로서, 우울증은 전세계적으로 무기력의 주요 원인이며 미국에서만 매년 530억 달러의 비용이 발생하고 있다.Depression is a trivial medical condition that adversely affects 340 million people worldwide. In contrast to the normal emotional experience of sadness, loss or depressed mood, pathological depression is persistent and significantly interferes with an individual's ability to work. As a result, depression is a major cause of lethargy worldwide and costs $ 53 billion annually in the United States alone.

우울증의 증상에는 우울한 기분, 활동에서 관심이나 즐거움의 감소, 식욕이나 체중의 변화, 불면증이나 과면증, 정신운동 초조나 지연, 피곤이나 활력 상실, 무가치함이나 과도한 죄의식, 불안, 집중하거나 결연히 행동하지 못함, 반복적인 죽음이나 자살에 대한 생각이 포함된다. 단극성 주요 우울증(또는 주요 우울성 장애)의 진단은 동일한 2주 기간동안 거의 매일 이들 증상중 5가지 이상 및 일상적인 활동에서 손상을 보이는 경우에 이루어진다. 일반적으로, 우울증의 발병은 청년기 후기 또는 성년기 초기에 시작된다; 하지만, 최근의 증거는 우울증이 과거 30년동안 태어난 사람들에서는 좀더 조기에 발병한다는 것을 암시한다.Symptoms of depression include depressed mood, decreased interest or pleasure in activity, changes in appetite or weight, insomnia or hyperesthesia, nervousness or delays in exercise, fatigue or loss of vitality, worthlessness or excessive guilt, anxiety, concentration or decisive action. Thoughts about failure, repeated death or suicide. Diagnosis of unipolar major depressive disorder (or major depressive disorder) is made almost daily during the same two week period when at least five of these symptoms and impairment in daily activities are present. In general, the onset of depression begins in late adolescence or early adulthood; However, recent evidence suggests that depression occurs earlier in people born over the past 30 years.

국제 보건 기구는 2020년까지 우울증이 개발도상국 사람들에게 건강의 가장 큰 부담이 되고, 또한 우울증이 사망과 무기력의 2번째 원인이 될 것으로 예상하고 있다. 주요 우울증에서 거의 참을 수 없는 비참함을 뛰어 넘는 위험은 자살이다. 주요 우울증 환자중 대략 25%는 5년내에 자살한다. 게다가, 우울증은 심장 마비, 발작, 당뇨, 암의 빈번하고 심각한 합병증이다. 13년간에 걸친 조사된 최근의 한 연구 결과에 따르면, 주요 우울증의 전력이 있는 사람은 이런 전력이 없는 사람과 비교하여 심장 마비에 걸릴 위험이 4배나 높았다.The International Health Organization anticipates that by 2020, depression will be the biggest burden on health for people in developing countries, and depression will be the second leading cause of death and lethargy. Suicide is a risk that goes beyond the almost unbearable misery in major depression. Approximately 25% of major depressed patients commit suicide within five years. In addition, depression is a frequent and serious complication of heart attack, seizures, diabetes and cancer. A recent 13-year study found that people with a major history of depression were four times more likely to have a heart attack than those without this history.

우울증은 또한, 파킨슨병과 알츠하이머병과 같은 CNS 질환을 앓는 환자의 최대 50%에서 발생할 수 있다.Depression can also occur in up to 50% of patients with CNS diseases such as Parkinson's and Alzheimer's.

낮은 수준의 도파민 대사물질 HVA는 우울증 환자의 CSF에서 발견된다. 게다가, 도파민 촉진제는 우울증에서 치료 반응을 유도한다.Low levels of dopamine metabolite HVA are found in the CSF of depressed patients. In addition, dopamine promoters induce a therapeutic response in depression.

현재, 항우울제는 아민성 시냅스에서 신경전달물질 농도를 증가시켜 우울증의 많은 증상을 처리하도록 설계된다. 별개의 약리학적 기전은 항우울제가 여러 상이한 종류로 분리될 수 있도록 한다. 2가지 고전적 기전은 삼환계 항우울제(TCA)와 모노아민 산화효소 저해제(MAOI)의 기전이다. 가장 널리 처방되는 작용제는 세로토닌 선택적 재흡수 저해제(SSRI)이다. 3가지 다른 종류의 항우울제, 예를 들면 SSRI은 세로토닌성 신경전달을 증가시키면서 추가적인 작용, 즉 이중 세로토닌과 노레피네프린 재흡수 저해; 세로토닌-2 길항작용/재흡수 저해; 알파2길항작용 + 세로토닌-2와 -3 길항작용을 한다. 선택적 노레피네프린과 도파민 재흡수 저해제는 세로토닌 시스템에 직접적으로 작용하지 않는 새로운 항우울제 종류를 정의한다.Currently, antidepressants are designed to address many of the symptoms of depression by increasing neurotransmitter concentrations in amine synapses. Separate pharmacological mechanisms allow antidepressants to be separated into several different classes. Two classical mechanisms are the mechanisms of tricyclic antidepressants (TCA) and monoamine oxidase inhibitors (MAOI). The most widely prescribed agent is a serotonin selective reuptake inhibitor (SSRI). Three different classes of antidepressants, such as SSRIs, increase the serotonergic neurotransmission while inhibiting additional action, namely double serotonin and norepinephrine reuptake inhibition; Serotonin-2 antagonism / reuptake inhibition; Alpha- 2 antagonists + -3 antagonists with serotonin-2. Selective norepinephrine and dopamine reuptake inhibitors define a new class of antidepressants that do not act directly on the serotonin system.

정신분열증, 양극성 장애, 우울증, 다른 기분 장애와 같은 CNS 질환에서, 치료에 사용되는 모든 공지된 분자는 부작용이 있고 질환의 증상에만 작용한다. 관련된 부작용이 없으면서 이런 CNS 질환의 원인 기전에 관여하는 표적에 작용하는 신규한 분자가 절실히 필요하다. 이런 질환에 취약한 또는 이런 질환으로 고생하는 환자에 DAO 길항제 화합물을 투여하여 이런 CNS 질환을 예방과 치료하는데 유용한 방법을 제공하는 것이 바람직하다. 대안으로, 이런 질환에 취약한 또는 이런 질환으로 고생하는 환자에 DDO 길항제 화합물을 투여하여 이런 CNS 질환을 예방과 치료하는데 유용한 방법을 제공하는 것이 바람직하다.In CNS diseases such as schizophrenia, bipolar disorder, depression, and other mood disorders, all known molecules used for treatment have side effects and act only on the symptoms of the disease. There is an urgent need for new molecules that act on targets involved in the causative mechanism of these CNS diseases without the associated side effects. It is desirable to administer a DAO antagonist compound to a patient vulnerable to or suffering from such a disease to provide a useful method for preventing and treating such CNS disease. Alternatively, it is desirable to administer a DDO antagonist compound to a patient vulnerable to or suffering from such a disease to provide a useful method for preventing and treating such CNS disease.

파킨슨병, 알츠하이머병, 다른 신경퇴행성 질환과 같은 CNS 질환에서, 치료에 이용가능한 제약학적 조성물은 그 수가 한정적이고, 치료에 사용되는 모든 공지된 분자는 부작용이 있고 질환의 증상에만 작용한다. 관련된 부작용이 없으면서 이런 CNS 질환의 원인 기전에 관여하는 표적에 작용하는 신규한 분자가 절실히 필요하다. 이런 질환에 취약한 또는 이런 질환으로 고생하는 환자에 DAO 길항제 화합물을 투여하여 이런 CNS 질환을 예방과 치료하는데 유용한 방법을 제공하는 것이바람직하다. 대안으로, 이런 질환에 취약한 또는 이런 질환으로 고생하는 환자에 DDO 길항제 화합물을 투여하여 이런 CNS 질환을 예방과 치료하는데 유용한 방법을 제공하는 것이 바람직하다.In CNS diseases such as Parkinson's disease, Alzheimer's disease, and other neurodegenerative diseases, the number of pharmaceutical compositions available for treatment is limited in number, and all known molecules used for treatment have side effects and act only on the symptoms of the disease. There is an urgent need for new molecules that act on targets involved in the causative mechanism of these CNS diseases without the associated side effects. It is desirable to administer DAO antagonist compounds to patients vulnerable to or suffering from these diseases to provide a useful method for preventing and treating such CNS diseases. Alternatively, it is desirable to administer a DDO antagonist compound to a patient vulnerable to or suffering from such a disease to provide a useful method for preventing and treating such CNS disease.

본원 발명의 제약학적 조성물은 이런 CNS 질환의 예방과 치료에 유용하다.The pharmaceutical composition of the present invention is useful for the prevention and treatment of such CNS diseases.

치료cure

정신분열증, 양극성 장애, 우울증, 다른 기분 장애와 같은 CNS 질환에 대한 현재 가능한 치료법이 없기 때문에, 치료 목적은 가능하면 완화 수준까지 증상의 심각도를 감소시키는 것이다. 증상의 유사함으로 인해, 정신분열증, 우울증, 양극성 장애는 종종 동일한 일부 약물로 치료된다. 양 질환은 항정신병약과 신경이완제로 주로 치료된다.Since there are currently no available treatments for CNS diseases such as schizophrenia, bipolar disorder, depression, and other mood disorders, the goal of treatment is to reduce the severity of symptoms to the level of remission if possible. Due to the similarity of symptoms, schizophrenia, depression and bipolar disorder are often treated with some of the same drugs. Both diseases are mainly treated with antipsychotics and neuroleptics.

가령, 정신분열증에서 항정신병 약물은 가장 일반적이고 가장 귀중한 치료법이다. 정신분열증에서 일상적으로 처방되는 항정신병 약물에는 4가지 종류가 있다. 먼저, 신경이완제, 예를 들면 클로로프로마진(Thorazie)은 파지티브(정신병) 증상을 감소시키고 이들의 재발을 예방함으로써 정신분열증 환자의 치료에 대변혁을 일으켰다. 클로로프로마진을 복용하는 환자는 정신 병원을 벗어나 공동체 프로그램 또는 자신의 집에 거주할 수 있다. 하지만, 이들 약물은 결코 이상적이지 못하다. 대략 20% 내지 30%의 환자는 이들에 전혀 반응하지 않으며, 다른 환자는 궁극적으로 병이 재발한다. 이들 약물은 심각한 신경학적 부작용, 예를 들면 팔과 다리에서 경직과 경련, 근육 경축, 비정상적 신체 움직임, 정좌불능증(akathisia)을 유발하기 때문에 신경이완제로 분류되었다. 이들 부작용은 매우 심각하여, 많은 환자들이 복용을 거부하고 있다. 게다가, 신경이완제는 정신분열증의 네거티브 증상을 호전시키지 못하며, 오히려 전술한 부작용이 이들 증상을 더욱 악화시킬 수 있다. 따라서, 신경이완제의 분명한 유익한 효과에도 불구하고, 단기간 좋은 반응을 보인 환자도 궁극적으로는 전반적인 기능이 저하된다.For example, antipsychotic drugs are the most common and most valuable treatment in schizophrenia. There are four types of antipsychotic drugs routinely prescribed in schizophrenia. First, neuroleptics, such as chloropromazine (Thorazie), have revolutionized the treatment of schizophrenic patients by reducing positive (psychiatric) symptoms and preventing their recurrence. Patients taking chloropromazine can leave the mental hospital and live in a community program or in their home. However, these drugs are never ideal. Approximately 20% to 30% of patients do not respond to them at all, while others eventually relapse. These drugs have been classified as neuroleptics because they cause serious neurological side effects such as stiffness and spasms in the arms and legs, muscle spasms, abnormal physical movements, and akathisia. These side effects are so severe that many patients refuse to take them. In addition, neuroleptics do not improve the negative symptoms of schizophrenia, and rather the side effects described above may exacerbate these symptoms. Thus, despite the apparent beneficial effects of neuroleptics, patients with good short-term response ultimately degrade overall function.

표준 신경이완제에서 공지된 결함은 새로운 연구를 자극하고 비정형 신경이완제라고 하는 새로운 약물을 유도하였다. 첫 번째 비정형 신경이완제인 클로자핀은 표준 신경이완제에 반응하지 않는 환자중 대략 1/3에 효과적이다. 이는 네거티브와 파지티브 증상을 모두 감소시키거나, 또는 적어도 네거티브 증상을 표준 신경이완제보다 덜 악화시키는 것으로 보인다. 게다가, 이는 전반적인 기능에 유익한 효과를 나타내고 정신분열증 환자에서 자살율을 감소시키는 것으로 보인다. 이는 표준 신경이완제의 문제가 된 신경학적 증상을 유발하지 않거나, 또는 호르몬 프롤락틴의 혈액 수준을 감소시키지 않는데, 과잉의 프롤락틴은 여성에서 월경 불순과 불임, 남성에서 성교 불능과 가슴 확대를 초래할 수 있다. 표준 신경이완제를 견뎌낼 수 없는 많은 환자들이 클로자핀을 복용할 수 있었다. 하지만, 클로자핀은 심각한 단점을 안고 있다. 이는 백혈구를 생산하지 못하게 함으로써 치명적인 무과립구증(agranulocytosis)을 초래할 수 있어 시장으로부터 퇴출되었다. 무과립구증은 조심스런 모니터링 및 주기적인 혈액 검사를 필요로 하는 여전히 위험한 증상이다. 또한, 클로자핀은 발작과 다른 부작용(예, 졸음, 혈압 저하, 침흘리기, 식은 땀, 체중 증가)을 초래할 수 있다. 따라서, 이는 다른 약물에 반응하지 않는 환자만 복용한다.Known deficiencies in standard neuroleptics have stimulated new research and have led to new drugs called atypical neuroleptics. Clozapine, the first atypical neuroleptic, is effective in approximately one third of patients who do not respond to standard neuroleptics. This appears to reduce both negative and positive symptoms, or at least make negative symptoms worse than standard neuroleptics. In addition, it has a beneficial effect on overall functioning and appears to reduce suicide rates in schizophrenic patients. It does not cause neurological symptoms that are a problem with standard neuroleptics, or does not reduce the blood levels of the hormone prolactin, which can lead to menstrual irregularities and infertility in women and inability to intercourse and chest enlargement in men. Many patients who could not tolerate standard neuroleptics could take clozapine. However, clozapine has serious drawbacks. This has left the market because it can lead to fatal agranulocytosis by not producing white blood cells. Agranulocytosis is still a dangerous condition that requires careful monitoring and periodic blood tests. Clozapine can also cause seizures and other side effects (eg, drowsiness, decreased blood pressure, drooling, cold sweating, weight gain). Therefore, it is only taken by patients who do not respond to other drugs.

연자들은 부작용없이 클로자핀의 이점을 갖는 세 번째 항정신병 약물군을 개발하였다. 이들 약물중 한가지는 리스페리돈(Risperdal)이다. 초기 연구에서는 이 약물이 파지티브 증상에서 표준 신경이완 약물과 동등한 효과를 보이고 네거티브 증상에서 좀더 효과적이라는 것을 암시한다. 이는 클로자핀보다는 많지만 표준 신경이완제보다는 적은 신경학적 부작용을 유발한다. 하지만, 이는 프롤락틴 수준을 증가시킨다. 현재, 리스페리돈은 광범위한 정신병 환자에게 처방되고 있으며, 다수의 의사들이 표준 약물에 반응하지 않는 환자에 대하여 클로자핀에 앞서 좀더 안전하다고 생각하는 리스페리돈을 사용하고 있는 것으로 보인다. 다른 새로운 약물은 올란자핀(Zyprexa)인데, 이는 파지티브 증상에서는 표준 약물보다 효과가 덜하지만 네거티브 증상에서는 좀더 효과적이다. 이는 통상적인 임상 용량에서 적은 신경학적 부작용을 보이고 프롤락틴 수준을 현저하게 증가시키지 않는다. 상기 약물이 클로자핀의 가장 문제가 되는 무과립구증을 비롯한 부작용을 유발하지는 않지만, 올란자핀을 복용한 일부 환자는 진정이나 현기증을 느끼거나, 입마름(dry mouth)이 발생하거나, 또는 체중이 증가하였다. 드문 경우에는, 간 기능 검사가 일시적으로 비정상화되었다.The researchers developed a third group of antipsychotic drugs with the benefits of clozapine without side effects. One of these drugs is risperidone. Initial research suggests that this drug is equivalent to standard neuroleptic drugs in positive symptoms and more effective in negative symptoms. It causes more neurological side effects than clozapine but less than standard neuroleptics. However, this increases prolactin levels. Currently, risperidone is prescribed to a wide range of psychotic patients, and it appears that many doctors use risperidone, which is considered safer before clozapine for patients who do not respond to standard drugs. Another new drug is olanzapine (Zyprexa), which is less effective than standard drugs in positive symptoms but more effective in negative symptoms. It shows less neurological side effects at normal clinical doses and does not significantly increase prolactin levels. Although the drug does not cause side effects, including agranulocytosis, which is the most problematic of clozapine, some patients taking olanzapine feel sedative or dizzy, have dry mouth, or have gained weight. In rare cases, liver function tests were temporarily abnormal.

일반적으로, 정신분열증에서 결과 연구는 병원 치료 연구에 기초하기 때문에 전체 정신분열증 환자를 대표하지 못할 수 있다. 극단적 결과에서, 20%의 환자는 정신병 발병후에 완전히 회복된 반면, 14-19% 환자는 회복되지 않는 만성적인 정신병이 발병한다. 일반적으로, 5년에서 임상적 결과는 제3의 규칙을 따르는 것으로 보인다: 35% 환자는 결과가 불량하고 36% 환자는 결과가 우량하며 나머지는 중간이다. 정신분열증에서 예후는 5년후에 악화되지 않는 것으로 보인다.In general, the outcome studies in schizophrenia may not be representative of the entire schizophrenic patient because the outcome studies are based on hospital treatment studies. In extreme results, 20% of patients recover completely after psychosis, while 14-19% develop chronic psychosis that does not recover. In general, at 5 years, clinical outcomes appear to follow the third rule: 35% of patients have poor results, 36% of patients have good results and the rest are moderate. In schizophrenia, the prognosis does not seem to worsen after 5 years.

이유에 상관없이, 장기간동안 정신분열증을 치료하지 않고 방치하는 것이 결과에 부정적인 영향을 준다는 증거가 늘어나고 있다. 하지만, 약물 사용이 처음 발병된 환자에서는 종종 지연된다. 환자는 자신이 아프다는 것을 인정하지 않거나 또는 도움 요청을 두려워 할 수 있다; 때때로, 환자 가족들은 이런 문제가 단순히 사라지기를 바라거나 또는 치료를 받도록 환자를 설득하지 못할 수 있다; 의사들은 잠재적인 부작용으로 인해 진단이 불확실할 때 항정신병 약물의 처방을 주저할 수 있다. 실제로, 정신분열증의 첫 번째 증상에서 정신분열증을 조울증, 심한 우울증, 약물-관련된 장애, 스트레스-관련된 장애와 구별하는 것은 어렵다. 이들 질환간에 최적 치료가 상이하기 때문에, 정신분열증의 장기간 예측 역시 치료의 시작을 달리한다.Regardless of the reason, there is increasing evidence that leaving untreated schizophrenia for an extended period of time negatively affects the outcome. However, drug use is often delayed in first-time patients. The patient may not admit that he is sick or may be afraid to ask for help; Occasionally, families of patients may simply wish this problem disappear or fail to persuade the patient for treatment; Doctors may hesitate to prescribe antipsychotic drugs when the diagnosis is uncertain due to potential side effects. Indeed, it is difficult to distinguish schizophrenia from manic depression, severe depression, drug-related disorders, and stress-related disorders in the first symptoms of schizophrenia. Since the optimal treatments between these diseases differ, the long-term prediction of schizophrenia also starts different treatments.

정신분열증, 양극성 장애, 우울증, 다른 기분 장애와 같은 양 CNS 질환에서, 치료에 사용되는 공지된 분자는 부작용을 보이고 질환의 증상에만 작용된다. 관련된 부작용이 없으면서 이런 CNS 질환의 원인 기전에 관여하는 표적에 작용하는 신규한 분자가 절실히 필요하다. 따라서, 이들 표적의 발견과 특성화를 용이하게 하는 도구는 유용하다.In both CNS diseases such as schizophrenia, bipolar disorder, depression, and other mood disorders, known molecules used for treatment show side effects and act only on the symptoms of the disease. There is an urgent need for new molecules that act on targets involved in the causative mechanism of these CNS diseases without the associated side effects. Thus, tools that facilitate the discovery and characterization of these targets are useful.

가족에서 정신분열증과 양극성 장애의 집중, 쌍둥이와 입양 연구의 증거, 전세계적 발병률에서 변화 결여는 환경적 위험 요인이 일정 수준으로 발병에 관여한다 하더라도 정신분열증, 우울증, 양극성 장애가 일차적으로 유전적 질환이라는 것을 암시한다. 가령, 정신분열증은 전체 인구의 1%에서 발병한다. 하지만, 조부모중 1명에게 정신분열증이 있으면, 병에 걸릴 위험이 3% 정도; 부모중 1명에게 정신분열증이 있으면 10% 정도로 증가한다. 부모 모두에게 정신분열증이 있으면 위험은 40% 정도까지 상승한다.Concentrations of schizophrenia and bipolar disorder in families, evidence of twins and adoption studies, and lack of change in global incidence are the primary genetic disorders of schizophrenia, depression, and bipolar disorder, even if environmental risk factors are involved in the development at some level. Imply that. For example, schizophrenia occurs in 1% of the population. However, if one of the grandparents has schizophrenia, the risk of getting sick is about 3%; If one parent has schizophrenia, it increases by 10%. If both parents have schizophrenia, the risk is up to 40%.

결과적으로, 이런 CNS 질환에 관여하는 유전자의 동정이 강력히 요구된다. 이들 유전자에 관한 지식은 연자들이 정신분열증, 우울증, 양극성 장애, 다른 기분 장애의 병인을 이해할 수 있도록 하고, 단순히 질환의 증상이 아닌 원인 기전에 작용하는 약물을 결과할 수 있다.As a result, the identification of genes involved in these CNS diseases is strongly required. Knowledge of these genes enables speakers to understand the etiology of schizophrenia, depression, bipolar disorder, and other mood disorders, and may result in drugs that act on the cause mechanism, not just symptoms of the disease.

또한, 정신분열증, 우울증, 양극성 장애와 같은 CNS 질환에 대한 취약성을 검출하고 이들 질환의 발병을 예방 또는 추적하는 신규한 방법이 필요하다. 진단 도구 역시 매우 유용하다. 실제로, 이런 CNS 질환이 발병할 위험이 높은 개체의 조기 확인은 진단 및/또는 예방 치료를 가능하게 한다. 게다가, 약물의 효능과 이에 대한 환자의 내성에 대한 정확한 평가는 의사들이 정신분열증, 우울증, 양극성 장애 또는 다른 기분 장애와 같은 CNS 질환에 대한 치료 섭생의 이익/위험 비율을 향상시킬 수 있도록 할 것이다.There is also a need for new methods of detecting vulnerability to CNS diseases such as schizophrenia, depression, bipolar disorder, and preventing or tracking the development of these diseases. Diagnostic tools are also very useful. Indeed, early identification of individuals at high risk of developing these CNS diseases enables diagnostic and / or prophylactic treatment. In addition, an accurate assessment of the efficacy of the drug and the patient's resistance to it will enable doctors to improve the benefit / risk ratio of the treatment regimen for CNS diseases such as schizophrenia, depression, bipolar disorder or other mood disorders.

본원 발명의 요약Summary of the Invention

본원 발명은 사람 개체의 패널에서 확증되고 특성화된 사람 크로모좀 13q31-q33에 위치하는 이중대립인자 마커를 비롯한 새로운 다형성의 동정, 사람 크로모좀 13q31-q33에 위치하는 새로운 정신분열증-관련된 유전자의 동정과 특성화, 사람 크로모좀 13q31-q33 좌위에 위치하는 이중대립인자 마커의 대립유전자와 질환간 유전자 연간의 확인에 기초한다. 새로운 다형성과 정신분열증-관련된 유전자 서열은미국 특허 출원 09/539,333 및 국제 특허 출원 PCT/IB00/00435에서 제시한다.The present invention provides for the identification of new polymorphisms including dual allelic markers located in human chromosomes 13q31-q33, confirmed and characterized in a panel of human individuals, and the identification of new schizophrenia-associated genes located in human chromosomes 13q31-q33. Characterization is based on the identification of alleles and disease-to-disease gene annuals of the double allele marker located at the human chromosome 13q31-q33 locus. New polymorphism and schizophrenia-related gene sequences are presented in US patent application 09 / 539,333 and international patent application PCT / IB00 / 00435.

본원 발명에 따라 치료할 수 있는 CNS 질환에는 초로성 치매(조기 발병 알츠하이머병), 노인성 치매(알츠하이머형 치매), 파킨슨병을 비롯한 파킨슨증, 헌팅턴 무도병, 지연성 운동장애, 과운동증, 조병, 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD), 주의력 결핍 장애(ADD), 불안 장애, 실독증, 정신병적 장애, 정신분열증, 양극성 장애, 주요 우울성 에피소드, 조증성 에피소드, 경조성 에피소드, 우울증, 자폐 장애, 약물남용, 과도한 공격성, 틱(tic) 장애, 뚜렛 증후군이 포함된다. 본원 발명에 적합한 장애에는 정신분열증, 우울증, 양극성 장애가 포함된다. 정신분열증과 정신분열병형 장애의 다른 적절한 구체예에는 정신분열증(긴장형), 정신분열증(황폐화형), 정신분열증(편집형), 정신분열증(미분화형), 정신분열증(잔류형), 정신분열형 장애, 단기 반응성 정신병, 분열정동 장애, 유도성 정신병적 장애, 정신분열형 인격 장애, 분열성 인격 장애, 편집성 인격 장애, 망상(편집)장애가 포함된다.CNS diseases that can be treated according to the present invention include the following: dementia (early onset Alzheimer's disease), senile dementia (Alzheimer's dementia), Parkinson's disease, including Parkinson's disease, Huntington's chorea, delayed dyskinesia, hypermotorism, manic, attention deficit Hyperactivity Disorder (ADHD), Attention Deficit Disorder (ADD), Anxiety Disorder, Dyslexia, Psychotic Disorder, Schizophrenia, Bipolar Disorder, Major Depressive Episode, Manic Episode, Hypoallergenic Episode, Depression, Autism Disorder, Drug Abuse, Excessive Aggressive, tic disorders, and Tourette's syndrome. Disorders suitable for the present invention include schizophrenia, depression, bipolar disorder. Other suitable embodiments of schizophrenia and schizophrenic disorders include schizophrenia (strain), schizophrenia (ravagement), schizophrenia (editing), schizophrenia (unsegmentation), schizophrenia (residual), schizophrenia Type disorders, short-term reactive psychosis, schizoaffective disorders, induced psychotic disorders, schizophrenic personality disorders, schizophrenic personality disorders, paranoid personality disorders, and paranoid disorders.

본원 발명은 CNS 질환에 취약한 개체 및 이런 질환으로 고생하는 개체에서 이런 질환을 치료하는 방법에 관한다. 특히, 상기 방법은 CNS 질환 진행의 반전이나 완화, CNS 질환 증상의 반전이나 완화, CNS 질환 재발의 반전이나 완화를 제공하는데 효과적인 함량의 DAO나 DDO 길항제 화합물을 환자에 투여하는 단계로 구성된다.The present invention relates to a method for treating such a disease in individuals susceptible to CNS diseases and in individuals suffering from such diseases. In particular, the method comprises administering to a patient an amount of DAO or DDO antagonist compound effective to provide for reversal or alleviation of CNS disease progression, reversal or alleviation of CNS disease symptoms, or reversal or alleviation of CNS disease recurrence.

본원 발명은 또한, CNS 질환에 취약한 개체 및 이런 질환으로 고생하는 개체에서 이런 질환을 예방하는 방법에 관한다. 특히, 상기 방법은 CNS 질환 진행의 예방, CNS 질환 증상의 예방, CNS 질환 재발의 예방을 제공하는데 효과적인 함량의DAO나 DDO 길항제 화합물을 환자에 투여하는 단계로 구성된다.The invention also relates to methods for preventing such diseases in individuals susceptible to CNS diseases and in individuals suffering from such diseases. In particular, the method comprises administering to a patient an amount of DAO or DDO antagonist compound effective to provide for the prevention of CNS disease progression, for the prevention of symptoms of CNS disease, and for the prevention of recurrence of CNS disease.

본원 발명은 또한, DAO의 게놈 서열, DAO 유전자에서 발견된 새로운 엑손, DAO 유전자에서 발견된 새로운 다형성 대립유전자 마커(SNP), CNS 질환에 취약한 개체를 검출하는 방법, DAO의 활성을 길항, 저해 또는 감소시키는 새로운 방법, DAO의 활성을 자극, 촉진 또는 증가시키는 방법, DAO 활성에 영향을 주는 새로운 조성물에 관한다. 본원 발명은 또한, 미국 특허 출원 09/539,333과 국제 특허 출원 PCT/IB00/00435에서 밝힌 g34872(sbg1) 단백질을 인코드하는 새로운 사람 유전자의 게놈 서열, 이에 의해 인코드되는 단백질, 이의 항체에 관한다. 본원 발명은 또한, g34872, DAO, DDO 단백질을 인코드하는 cDNA 서열 및 이의 변이체에 관한다. g34872, DAO, DDO 게놈이나 cDNA 서열과 특이적으로 혼성화되는 올리고뉴클레오티드 프로브 또는 프라이머 및 상기 프로브와 프로브를 이용한 DNA 증폭과 검출 방법 역시 본원 발명에 속한다.The invention also relates to the genomic sequence of DAO, a new exon found in the DAO gene, a new polymorphic allele marker (SNP) found in the DAO gene, a method for detecting individuals susceptible to CNS disease, antagonizing, inhibiting or New methods of reducing, methods of stimulating, promoting or increasing the activity of DAO, new compositions affecting DAO activity. The invention also relates to the genome sequence of a new human gene encoding a g34872 (sbg1) protein, as disclosed in US patent application 09 / 539,333 and international patent application PCT / IB00 / 00435, a protein encoded thereby, and an antibody thereof. . The invention also relates to cDNA sequences encoding variants of the g34872, DAO, DDO proteins and variants thereof. Oligonucleotide probes or primers that hybridize specifically with g34872, DAO, DDO genome or cDNA sequence, and DNA amplification and detection methods using the probes and probes also belong to the present invention.

본원 발명은 또한, 전술한 핵산 서열중 한가지를 포함하는 재조합 벡터, 특히 g34872, DAO, DDO 조절 서열 또는 g34872, DAO, DDO 단백질을 인코드하는 서열을 포함하는 재조합 벡터 및 상기 서열이나 재조합 벡터를 보유하는 세포 숙주와 외래유전자도입된 사람제외 동물에 관한다.The present invention also has a recombinant vector comprising one of the aforementioned nucleic acid sequences, in particular a recombinant vector comprising a g34872, DAO, DDO regulatory sequence or a sequence encoding a g34872, DAO, DDO protein and the sequence or recombinant vector. Cell host and exogenous human transgenic animals.

본원 발명은 또한, g34872, DAO, DDO 유전자의 이중대립인자 마커 및 이의 용도에 관한다. 본원 발명에 따른 이중대립인자 마커의 유전자형판별에 사용되는 프로브와 프라이머가 포함된다.The invention also relates to the double allele markers of the g34872, DAO, DDO genes and their use. Probes and primers used for genotyping of dual allele markers according to the invention are included.

본원 발명의 한 구체예에서 고형 지지체 폴리뉴클레오티드에 부착된 본원 발명의 임의의 폴리뉴클레오티드는 본원 발명에 개시된 서열을 포함한다; 선택적으로, 상기 폴리뉴클레오티드는 본원 발명에서 밝힌 임의의 폴리뉴클레오티드를 포함한다; 선택적으로, 이런 확인은 혼성화 분석, 염기서열분석, 마이크로염기서열분석 또는 효소-기초한 미스매치 검출 분석으로 실시한다; 선택적으로, 상기 폴리뉴클레오티드는 고형 지지체, 어레이 또는 어드레스가능 어레이에 부착될 수 있다; 선택적으로, 상기 폴리뉴클레오티드는 표지될 수 있다.In one embodiment of the invention any polynucleotide of the invention attached to a solid support polynucleotide comprises a sequence disclosed herein; Optionally, the polynucleotide comprises any polynucleotide identified in the present invention; Optionally, this identification is performed by hybridization analysis, sequencing, microsequencing or enzyme-based mismatch detection assays; Optionally, the polynucleotide can be attached to a solid support, array or addressable array; Optionally, the polynucleotide can be labeled.

최종적으로, 본원 발명은 약물 스크리닝 분석 및 질환에서 g34872, DAO 또는 DDO 뉴클레오티드와 폴리뉴클레오티드의 역할에 기초한 정신분열증, 양극성 장애 또는 관련된 CNS 질환의 치료를 위한 약물의 스크리닝 방법에 관한다. 본원 발명의 한가지 목적은 질환에서 g34872, DAO 또는 DDO 뉴클레오티드와 폴리뉴클레오티드의 역할에 기초하여 생쥐, 영장류, 사람아닌 영장류 양극성 장애 또는 관련된 CNS 질환을 비롯한 정신분열증의 동물 모델을 제공하는 것이다. 본원 발명은 또한, g34872, DAO 또는 DDO의 발현을 저해하는 약물이나 물질의 스크리닝 방법 및 g34872, DAO, DDO와 상호작용하거나 또는 g34872, DAO 또는 DDO 폴리펩티드의 활성을 조절하는 약물이나 물질의 스크리닝 방법에 관한다.Finally, the present invention relates to methods for screening drugs for schizophrenia, bipolar disorder or related CNS disease based on the role of g34872, DAO or DDO nucleotides and polynucleotides in drug screening analysis and disease. One object of the present invention is to provide an animal model of schizophrenia including mice, primates, non-human primate bipolar disorders or related CNS diseases based on the role of g34872, DAO or DDO nucleotides and polynucleotides in the disease. The present invention also relates to a method for screening a drug or substance that inhibits the expression of g34872, DAO or DDO and a method for screening a drug or substance that interacts with or modulates the activity of g34872, DAO or DDO polypeptide. To

전술한 바와 같이, 본원 발명의 특정 측면은 정신분열증과 양극성 장애 및 g34872 유전자와 DAO 유전자의 이중대립인자 마커의 대립유전자 사이의 유전자 연관의 확인에 기초한다. 본원 발명은 g34872와 DAO 좌위에서 이중대립인자 마커의 대립유전자 및 클로로프로마진, 클로마진, 리스페리돈, 올란제핀, 세르틴돌, 쿠에티아펜, 지프라시돈을 비롯하여 정신분열증, 우울증이나 양극성 장애, 혹은 정신분열증이나 양극성 장애 증상과 같은 CNS 장애나 증상에 작용하는 약물의 투여에 따른 부작용 또는 이익 사이의 추가적인 연관을 확립하는데 적합한 도구를 제시한다.As noted above, certain aspects of the present invention are based on the identification of genetic association between schizophrenia and bipolar disorder and alleles of the g34872 gene and the allele marker of the allele of the DAO gene. The present invention relates to alleles of the double allele marker and chloropromazine, clomagazine, risperidone, olanzepine, sertindol, quetiaphene, ziprasidone, including schizophrenia, depression or bipolar disorder at the g34872 and DAO loci, or It suggests suitable tools to establish additional associations between side effects or benefits of administration of drugs acting on CNS disorders or symptoms such as schizophrenia or bipolar disorder symptoms.

본원 발명은 DAO와 g34872의 이중대립인자 마커의 대립유전자 사이의 추가적인 유전자 연관을 확립하는데 적합한 도구를 제시한다. 사람에서 정신분열증과 양극성 장애에 대한 유전적 취약성의 분자 검출을 위한 방법과 결과를 제시한다. 이들은 상기 질환의 진단, 단계(staging), 예측, 모니터링에 사용될 수 있고, 이런 과정은 치료 방법에 추가로 포함될 수 있다. 본원 발명은 또한, 약물 이용을 최적화하기 위한 개별화된 전략을 비롯한 적합한 치료 방법의 효율적인 설계와 평가 및 잠재적으로 새로운 약물 후보의 스크리닝을 제시한다.The present invention provides a suitable tool for establishing additional genetic association between DAO and the allele of the dual allele marker of g34872. We present methods and results for molecular detection of genetic vulnerability to schizophrenia and bipolar disorder in humans. They can be used for the diagnosis, staging, prediction and monitoring of the disease, which can be further included in the treatment method. The present invention also provides for the efficient design and evaluation of suitable therapeutic methods, including individualized strategies for optimizing drug utilization, and the screening of potentially new drug candidates.

본원 발명의 적절한 구체예에는 환자에서 중추신경계 질환을 치료하는 방법이 포함되는데, 상기 방법은 DAO 길항제 또는 DDO 길항제를 함유하는 조성물이나 화합물의 치료요법적 효과량을 상기 환자에 투여하는 단계로 구성된다.Suitable embodiments of the invention include a method of treating a central nervous system disease in a patient, the method comprising administering to the patient a therapeutically effective amount of a composition or compound containing a DAO antagonist or a DDO antagonist. .

좀더 적절하게는 정신분열증을 치료하는 방법인데, 상기 방법은 DAO 길항제 또는 DDO 길항제를 함유하는 조성물이나 화합물의 치료요법적 효과량을 이런 질환으로 고생하는 환자에 투여하는 단계로 구성된다.More suitably, a method of treating schizophrenia, which comprises administering a therapeutically effective amount of a composition or compound containing a DAO antagonist or DDO antagonist to a patient suffering from this disease.

좀더 적절하게는 양극성 장애를 치료하는 방법인데, 상기 방법은 DAO 길항제 또는 DDO 길항제를 함유하는 조성물이나 화합물의 치료요법적 효과량을 이런 질환으로 고생하는 환자에 투여하는 단계로 구성된다.More suitably, a method of treating bipolar disorder consists of administering a therapeutically effective amount of a composition or compound containing a DAO antagonist or DDO antagonist to a patient suffering from this disease.

본원 발명의 적절한 구체예에는 환자에서 중추신경계 질환을 치료하는 방법이 포함되는데, 상기 방법은 DAO 길항제 또는 DDO 길항제를 함유하는 조성물이나화합물의 효과량을 상기 환자에 투여하는 단계로 구성된다.Suitable embodiments of the invention include methods of treating central nervous system disease in a patient, the method comprising administering to the patient an effective amount of a composition or compound containing a DAO antagonist or a DDO antagonist.

좀더 적절하게는 정신병을 치료하는 방법인데, 상기 방법은 DAO 길항제 또는 DDO 길항제를 함유하는 조성물이나 화합물의 치료요법적 효과량을 이런 질환으로 고생하는 환자에 투여하는 단계로 구성된다.More suitably, a method of treating psychosis comprises administering a therapeutically effective amount of a composition or compound containing a DAO antagonist or a DDO antagonist to a patient suffering from this disease.

좀더 적절하게는 정신분열증을 치료하는 방법인데, 상기 방법은 DAO 길항제 또는 DDO 길항제를 함유하는 조성물이나 화합물의 치료요법적 효과량을 이런 질환으로 고생하는 환자에 투여하는 단계로 구성된다.More suitably, a method of treating schizophrenia, which comprises administering a therapeutically effective amount of a composition or compound containing a DAO antagonist or DDO antagonist to a patient suffering from this disease.

좀더 적절하게는 양극성 장애를 치료하는 방법인데, 상기 방법은 DAO 길항제 또는 DDO 길항제를 함유하는 조성물이나 화합물의 치료요법적 효과량을 이런 질환으로 고생하는 환자에 투여하는 단계로 구성된다.More suitably, a method of treating bipolar disorder consists of administering a therapeutically effective amount of a composition or compound containing a DAO antagonist or DDO antagonist to a patient suffering from this disease.

본원 발명의 적절한 구체예에는 환자에서 중추신경계 질환을 치료하는 방법이 포함되는데, 상기 방법은 g34872 길항제를 함유하는 조성물이나 화합물의 효과량을 상기 환자에 투여하는 단계로 구성된다.Suitable embodiments of the invention include methods of treating central nervous system disease in a patient, the method comprising administering to the patient an effective amount of a composition or compound containing g34872 antagonist.

좀더 적절하게는 정신병을 치료하는 방법인데, 상기 방법은 g34872 길항제를 함유하는 조성물이나 화합물의 치료요법적 효과량을 이런 질환으로 고생하는 환자에 투여하는 단계로 구성된다.More suitably, a method of treating psychosis comprises administering a therapeutically effective amount of a composition or compound containing g34872 antagonist to a patient suffering from this disease.

좀더 적절하게는 정신분열증을 치료하는 방법인데, 상기 방법은 g34872 길항제를 함유하는 조성물이나 화합물의 치료요법적 효과량을 이런 질환으로 고생하는 환자에 투여하는 단계로 구성된다.More suitably, a method of treating schizophrenia, which comprises administering a therapeutically effective amount of a composition or compound containing g34872 antagonist to a patient suffering from this disease.

좀더 적절하게는 양극성 장애를 치료하는 방법인데, 상기 방법은 g34872 길항제를 함유하는 조성물이나 화합물의 치료요법적 효과량을 이런 질환으로 고생하는 환자에 투여하는 단계로 구성된다.More suitably, a method of treating bipolar disorder comprises administering a therapeutically effective amount of a composition or compound containing g34872 antagonist to a patient suffering from this disease.

본원 발명의 적절한 구체예에는 환자에서 중추신경계 질환을 치료하는 방법이 포함되는데, 상기 방법은 g34872 길항제를 함유하는 조성물이나 화합물과 함께 DAO 길항제 또는 DDO 길항제를 함유하는 조성물이나 화합물의 효과량을 상기 환자에 투여하는 단계로 구성된다.Suitable embodiments of the invention include a method of treating central nervous system disease in a patient, the method comprising an effective amount of a composition or compound containing a DAO antagonist or a DDO antagonist in combination with a composition or compound containing g34872 antagonist. It consists of administering to.

좀더 적절하게는 정신병을 치료하는 방법인데, 상기 방법은 g34872 길항제를 함유하는 조성물이나 화합물과 함께 DAO 길항제 또는 DDO 길항제를 함유하는 조성물이나 화합물의 치료요법적 효과량을 이런 질환으로 고생하는 환자에 투여하는 단계로 구성된다.More appropriately, a method of treating psychosis is provided in which a therapeutically effective amount of a composition or compound containing a DAO antagonist or a DDO antagonist is administered to a patient suffering from such a disease, in combination with a composition or compound containing g34872 antagonist. It consists of steps.

좀더 적절하게는 정신분열증을 치료하는 방법인데, 상기 방법은 g34872 길항제를 함유하는 조성물이나 화합물과 함께 DAO 길항제 또는 DDO 길항제를 함유하는 조성물이나 화합물의 치료요법적 효과량을 이런 질환으로 고생하는 환자에 투여하는 단계로 구성된다.More suitably, a method of treating schizophrenia is provided in a patient suffering from such a disease with a therapeutically effective amount of a composition or compound containing a DAO antagonist or a DDO antagonist in combination with a composition or compound containing g34872 antagonist. Administering.

좀더 적절하게는 양극성 장애를 치료하는 방법인데, 상기 방법은 g34872 길항제를 함유하는 조성물이나 화합물과 함께 DAO 길항제 또는 DDO 길항제를 함유하는 조성물이나 화합물의 치료요법적 효과량을 이런 질환으로 고생하는 환자에 투여하는 단계로 구성된다.More suitably, a method for treating bipolar disorder is provided in which a therapeutically effective amount of a composition or compound containing a DAO antagonist or a DDO antagonist together with a composition or compound containing g34872 antagonist is administered to a patient suffering from such disease. Administering.

본원 발명의 적절한 구체예에는 환자에서 중추신경계 질환을 치료하는 방법이 포함되는데, 상기 방법은 DAO 길항제, DDO 길항제, g34872 길항제를 함유하는조성물이나 화합물의 효과량을 상기 환자에 투여하는 단계로 구성된다.Suitable embodiments of the invention include methods of treating central nervous system disease in a patient, the method comprising administering to the patient an effective amount of a composition or compound containing a DAO antagonist, a DDO antagonist, g34872 antagonist .

좀더 적절하게는 정신병을 치료하는 방법인데, 상기 방법은 DAO 길항제, DDO 길항제, g34872 길항제를 함유하는 조성물이나 화합물의 치료요법적 효과량을 이런 질환으로 고생하는 환자에 투여하는 단계로 구성된다.More suitably, a method of treating psychosis comprises administering a therapeutically effective amount of a composition or compound containing a DAO antagonist, a DDO antagonist, g34872 antagonist to a patient suffering from this disease.

좀더 적절하게는 정신분열증을 치료하는 방법인데, 상기 방법은 DAO 길항제, DDO 길항제, g34872 길항제를 함유하는 조성물이나 화합물의 치료요법적 효과량을 이런 질환으로 고생하는 환자에 투여하는 단계로 구성된다.More suitably, a method of treating schizophrenia, which comprises administering a therapeutically effective amount of a composition or compound containing a DAO antagonist, a DDO antagonist, g34872 antagonist to a patient suffering from this disease.

좀더 적절하게는 양극성 장애를 치료하는 방법인데, 상기 방법은 DAO 길항제, DDO 길항제, g34872 길항제를 함유하는 조성물이나 화합물의 치료요법적 효과량을 이런 질환으로 고생하는 환자에 투여하는 단계로 구성된다.More suitably, a method of treating bipolar disorder consists of administering a therapeutically effective amount of a composition or compound containing a DAO antagonist, a DDO antagonist, g34872 antagonist to a patient suffering from this disease.

본원 발명의 적절한 구체예에는 환자에서 중추신경계 질환을 치료하는 방법이 포함되는데, 상기 방법은 DAO 길항제, DDO 길항제, g34872 길항제중 적어도 한가지를 함유하는 조성물이나 화합물의 효과량을 상기 환자에 투여하는 단계로 구성된다.Suitable embodiments of the invention include a method of treating a central nervous system disease in a patient, the method comprising administering to the patient an effective amount of a composition or compound containing at least one of a DAO antagonist, a DDO antagonist, a g34872 antagonist It consists of.

좀더 적절하게는 정신병을 치료하는 방법인데, 상기 방법은 DAO 길항제, DDO 길항제, g34872 길항제중 적어도 한가지를 함유하는 조성물이나 화합물의 치료요법적 효과량을 이런 질환으로 고생하는 환자에 투여하는 단계로 구성된다.More suitably, a method of treating psychosis comprises administering to a patient suffering from such a disease a therapeutically effective amount of a composition or compound containing at least one of a DAO antagonist, a DDO antagonist, and a g34872 antagonist. do.

좀더 적절하게는 정신분열증을 치료하는 방법인데, 상기 방법은 DAO 길항제, DDO 길항제, g34872 길항제중 적어도 한가지를 함유하는 조성물이나 화합물의 치료요법적 효과량을 이런 질환으로 고생하는 환자에 투여하는 단계로 구성된다.More suitably, a method of treating schizophrenia is provided by administering a therapeutically effective amount of a composition or compound containing at least one of a DAO antagonist, a DDO antagonist, and a g34872 antagonist to a patient suffering from this disease. It is composed.

좀더 적절하게는 양극성 장애를 치료하는 방법인데, 상기 방법은 DAO 길항제, DDO 길항제, g34872 길항제중 적어도 한가지를 함유하는 조성물이나 화합물의 치료요법적 효과량을 이런 질환으로 고생하는 환자에 투여하는 단계로 구성된다.More suitably, a method of treating bipolar disorder is a method of administering a therapeutically effective amount of a composition or compound containing at least one of a DAO antagonist, a DDO antagonist, and a g34872 antagonist to a patient suffering from this disease. It is composed.

인지하는 바와 같이, 환자에서 중추신경계 질환, 정신병, 정신분열증, 양극성 장애를 치료하는 방법에 사용되고 DAO, DDO 또는 g34872를 저해/길항하는 것으로 알려진 당분야에 공지된 조성물이나 화합물은 본원 발명에서 배제된다.As will be appreciated, compositions or compounds known in the art that are used in methods of treating central nervous system disease, psychosis, schizophrenia, bipolar disorder and known to inhibit / antagonize DAO, DDO or g34872 are excluded from the present invention. .

본원 발명의 다른 적절한 구체예는 DAO 활성을 저해하는 방법에 관한다. 더 나아가, 본원 발명은 DAO 활성을 저해하여 정신분열증을 치료하는 방법에 관한다. 좀더 적절하게는 DAO 활성을 저해하는 케티민(ketimine)을 함유하는 조성물로 DAO 활성을 저해하여 정신분열증을 치료하는 방법이다.Another suitable embodiment of the invention relates to a method of inhibiting DAO activity. Furthermore, the present invention relates to a method of treating schizophrenia by inhibiting DAO activity. More appropriately, a composition containing ketimine that inhibits DAO activity is a method of treating schizophrenia by inhibiting DAO activity.

다른 적절한 구체예는 DDO 활성을 저해하는 방법에 관한다. 더 나아가, 본원 발명은 DDO 활성을 저해하여 정신분열증을 치료하는 방법에 관한다. 좀더 적절하게는 DDO 활성을 저해하는 케티민(ketimine)을 함유하는 조성물로 DDO 활성을 저해하여 정신분열증을 치료하는 방법이다.Another suitable embodiment relates to methods of inhibiting DDO activity. Furthermore, the present invention relates to a method of treating schizophrenia by inhibiting DDO activity. More appropriately, a composition containing ketimine that inhibits DDO activity is a method of treating schizophrenia by inhibiting DDO activity.

본원 발명의 다른 적절한 구체예는 DAO와 g3472간의 상호작용을 저해하는 방법에 관한다.Another suitable embodiment of the invention relates to a method of inhibiting the interaction between DAO and g3472.

본원 발명의 다른 적절한 구체예는 DDO와 g3472간의 상호작용을 저해하는 방법에 관한다.Another suitable embodiment of the invention relates to a method of inhibiting the interaction between DDO and g3472.

본원 발명의 다른 구체예는 SEQ ID NO:7, 8, 9, 10 또는 18 DAO 폴리펩티드의 임의 폴리펩티드 단편에 관하는데, 이는 상기 DAO 폴리펩티드와 SEQ ID NO:14의g34872 폴리펩티드 또는 이의 단편간 상호작용을 길항한다. 좀더 적절하게는 SEQ ID NO:7의 아미노산 23-347을 포함하는 DAO 폴리펩티드 단편이다. 좀더 적절하게는 SEQ ID NO:7의 아미노산 227-347을 포함하는 DAO 폴리펩티드 단편이다. 좀더 적절하게는 SEQ ID NO:7의 아미노산 31-347을 포함하는 DAO 폴리펩티드 단편이다. 좀더 적절하게는 SEQ ID NO:7의 아미노산 51-347을 포함하는 DAO 폴리펩티드 단편이다. 좀더 적절하게는 SEQ ID NO:7의 아미노산 66-347을 포함하는 DAO 폴리펩티드 단편이다. 좀더 적절하게는 SEQ ID NO:7의 아미노산 101-347을 포함하는 DAO 폴리펩티드 단편이다. 좀더 적절하게는 SEQ ID NO:7의 아미노산 126-347을 포함하는 DAO 폴리펩티드 단편이다. 좀더 적절하게는 SEQ ID NO:7의 아미노산 175-347을 포함하는 DAO 폴리펩티드 단편이다. 좀더 적절하게는 SEQ ID NO:7의 아미노산 180-347을 포함하는 DAO 폴리펩티드 단편이다. 좀더 적절하게는 SEQ ID NO:7의 아미노산 1-189를 포함하는 DAO 폴리펩티드 단편이다. 좀더 적절하게는 SEQ ID NO:7의 아미노산 1-205를 포함하는 DAO 폴리펩티드 단편이다. 좀더 적절하게는 SEQ ID NO:7의 아미노산 31-189를 포함하는 DAO 폴리펩티드 단편이다. 좀더 적절하게는 SEQ ID NO:7의 아미노산 31-205를 포함하는 DAO 폴리펩티드 단편이다. 좀더 적절하게는 SEQ ID NO:7의 아미노산 84-205를 포함하는 DAO 폴리펩티드 단편이다.Another embodiment of the invention relates to any polypeptide fragment of SEQ ID NO: 7, 8, 9, 10 or 18 DAO polypeptide, which interacts with the g34872 polypeptide of SEQ ID NO: 14 or fragment thereof Antagonize More suitably a DAO polypeptide fragment comprising amino acids 23-347 of SEQ ID NO: 7. More suitably a DAO polypeptide fragment comprising amino acids 227-347 of SEQ ID NO: 7. More suitably a DAO polypeptide fragment comprising amino acids 31-347 of SEQ ID NO: 7. More suitably a DAO polypeptide fragment comprising amino acids 51-347 of SEQ ID NO: 7. More suitably a DAO polypeptide fragment comprising amino acids 66-347 of SEQ ID NO: 7. More suitably a DAO polypeptide fragment comprising amino acids 101-347 of SEQ ID NO: 7. More suitably a DAO polypeptide fragment comprising amino acids 126-347 of SEQ ID NO: 7. More suitably a DAO polypeptide fragment comprising amino acids 175-347 of SEQ ID NO: 7. More suitably a DAO polypeptide fragment comprising amino acids 180-347 of SEQ ID NO: 7. More suitably a DAO polypeptide fragment comprising amino acids 1-189 of SEQ ID NO: 7. More suitably a DAO polypeptide fragment comprising amino acids 1-205 of SEQ ID NO: 7. More suitably a DAO polypeptide fragment comprising amino acids 31-189 of SEQ ID NO: 7. More suitably a DAO polypeptide fragment comprising amino acids 31-205 of SEQ ID NO: 7. More suitably a DAO polypeptide fragment comprising amino acids 84-205 of SEQ ID NO: 7.

본원 발명의 다른 적절한 구체예는 DAO 폴리펩티드 또는 이의 단편에 결합하는 조성물에 관한다. 좀더 적절하게는 SEQ ID NO:7의 아미노산 23-347을 포함하는 DAO 폴리펩티드 단편에 결합하는 조성물이다. 좀더 적절하게는 SEQ ID NO:7의 아미노산 227-347을 포함하는 DAO 폴리펩티드 단편에 결합하는 조성물이다. 좀더 적절하게는 SEQ ID NO:7의 아미노산 31-347을 포함하는 DAO 폴리펩티드 단편에 결합하는 조성물이다. 좀더 적절하게는 SEQ ID NO:7의 아미노산 51-347을 포함하는 DAO 폴리펩티드 단편에 결합하는 조성물이다. 좀더 적절하게는 SEQ ID NO:7의 아미노산 66-347을 포함하는 DAO 폴리펩티드 단편에 결합하는 조성물이다. 좀더 적절하게는 SEQ ID NO:7의 아미노산 101-347을 포함하는 DAO 폴리펩티드 단편에 결합하는 조성물이다. 좀더 적절하게는 SEQ ID NO:7의 아미노산 126-347을 포함하는 DAO 폴리펩티드 단편에 결합하는 조성물이다. 좀더 적절하게는 SEQ ID NO:7의 아미노산 146-347을 포함하는 DAO 폴리펩티드 단편에 결합하는 조성물이다. 좀더 적절하게는 SEQ ID NO:7의 아미노산 175-347을 포함하는 DAO 폴리펩티드 단편에 결합하는 조성물이다. 좀더 적절하게는 SEQ ID NO:7의 아미노산 180-347을 포함하는 DAO 폴리펩티드 단편에 결합하는 조성물이다. 좀더 적절하게는 SEQ ID NO:7의 아미노산 1-189를 포함하는 DAO 폴리펩티드 단편에 결합하는 조성물이다. 좀더 적절하게는 SEQ ID NO:7의 아미노산 1-205를 포함하는 DAO 폴리펩티드 단편에 결합하는 조성물이다. 좀더 적절하게는 SEQ ID NO:7의 아미노산 84-205을 포함하는 DAO 폴리펩티드 단편에 결합하는 조성물이다.Another suitable embodiment of the invention relates to a composition that binds to a DAO polypeptide or fragment thereof. More suitably a composition that binds to a DAO polypeptide fragment comprising amino acids 23-347 of SEQ ID NO: 7. More suitably a composition that binds to a DAO polypeptide fragment comprising amino acids 227-347 of SEQ ID NO: 7. More suitably a composition that binds to a DAO polypeptide fragment comprising amino acids 31-347 of SEQ ID NO: 7. More suitably a composition that binds to a DAO polypeptide fragment comprising amino acids 51-347 of SEQ ID NO: 7. More suitably a composition that binds to a DAO polypeptide fragment comprising amino acids 66-347 of SEQ ID NO: 7. More suitably a composition that binds to a DAO polypeptide fragment comprising amino acids 101-347 of SEQ ID NO: 7. More suitably a composition that binds to a DAO polypeptide fragment comprising amino acids 126-347 of SEQ ID NO: 7. More suitably a composition that binds to a DAO polypeptide fragment comprising amino acids 146-347 of SEQ ID NO: 7. More suitably a composition that binds to a DAO polypeptide fragment comprising amino acids 175-347 of SEQ ID NO: 7. More suitably a composition that binds to a DAO polypeptide fragment comprising amino acids 180-347 of SEQ ID NO: 7. More suitably a composition that binds to a DAO polypeptide fragment comprising amino acids 1-189 of SEQ ID NO: 7. More suitably a composition that binds to a DAO polypeptide fragment comprising amino acids 1-205 of SEQ ID NO: 7. More suitably a composition that binds to a DAO polypeptide fragment comprising amino acids 84-205 of SEQ ID NO: 7.

다른 적절한 구체예는 정신분열증을 치료하는 방법에 관하는데, 상기 방법은 DAO 폴리펩티드 또는 이의 단편에 결합하는 조성물을 함유하는 조성물의 치료요법적 효과량을 이런 질환으로 고생하는 환자에 투여하는 단계로 구성된다. 좀더 적절하게는 SEQ ID NO:7의 아미노산 23-347을 포함하는 DAO 폴리펩티드에 결합하는 조성물을 함유하는 조성물의 치료요법적 효과량을 이런 질환으로 고생하는 환자에투여하는 단계로 구성되는 정신분열증 치료 방법이다. 좀더 적절하게는 SEQ ID NO:7의 아미노산 227-347을 포함하는 DAO 폴리펩티드에 결합하는 조성물을 함유하는 조성물의 치료요법적 효과량을 이런 질환으로 고생하는 환자에 투여하는 단계로 구성되는 정신분열증 치료 방법이다. 좀더 적절하게는 SEQ ID NO:7의 아미노산 31-347을 포함하는 DAO 폴리펩티드에 결합하는 조성물을 함유하는 조성물의 치료요법적 효과량을 이런 질환으로 고생하는 환자에 투여하는 단계로 구성되는 정신분열증 치료 방법이다. 좀더 적절하게는 SEQ ID NO:7의 아미노산 51-347을 포함하는 DAO 폴리펩티드에 결합하는 조성물을 함유하는 조성물의 치료요법적 효과량을 이런 질환으로 고생하는 환자에 투여하는 단계로 구성되는 정신분열증 치료 방법이다. 좀더 적절하게는 SEQ ID NO:7의 아미노산 66-347을 포함하는 DAO 폴리펩티드에 결합하는 조성물을 함유하는 조성물의 치료요법적 효과량을 이런 질환으로 고생하는 환자에 투여하는 단계로 구성되는 정신분열증 치료 방법이다. 좀더 적절하게는 SEQ ID NO:7의 아미노산 101-347을 포함하는 DAO 폴리펩티드에 결합하는 조성물을 함유하는 조성물의 치료요법적 효과량을 이런 질환으로 고생하는 환자에 투여하는 단계로 구성되는 정신분열증 치료 방법이다. 좀더 적절하게는 SEQ ID NO:7의 아미노산 126-347을 포함하는 DAO 폴리펩티드에 결합하는 조성물을 함유하는 조성물의 치료요법적 효과량을 이런 질환으로 고생하는 환자에 투여하는 단계로 구성되는 정신분열증 치료 방법이다. 좀더 적절하게는 SEQ ID NO:7의 아미노산 146-347을 포함하는 DAO 폴리펩티드에 결합하는 조성물을 함유하는 조성물의 치료요법적 효과량을 이런 질환으로 고생하는 환자에 투여하는 단계로 구성되는 정신분열증 치료 방법이다. 좀더 적절하게는 SEQ ID NO:7의 아미노산 175-347을 포함하는 DAO 폴리펩티드에 결합하는 조성물을 함유하는 조성물의 치료요법적 효과량을 이런 질환으로 고생하는 환자에 투여하는 단계로 구성되는 정신분열증 치료 방법이다. 좀더 적절하게는 SEQ ID NO:7의 아미노산 180-347을 포함하는 DAO 폴리펩티드에 결합하는 조성물을 함유하는 조성물의 치료요법적 효과량을 이런 질환으로 고생하는 환자에 투여하는 단계로 구성되는 정신분열증 치료 방법이다. 좀더 적절하게는 SEQ ID NO:7의 아미노산 1-189를 포함하는 DAO 폴리펩티드에 결합하는 조성물을 함유하는 조성물의 치료요법적 효과량을 이런 질환으로 고생하는 환자에 투여하는 단계로 구성되는 정신분열증 치료 방법이다. 좀더 적절하게는 SEQ ID NO:7의 아미노산 1-205를 포함하는 DAO 폴리펩티드에 결합하는 조성물을 함유하는 조성물의 치료요법적 효과량을 이런 질환으로 고생하는 환자에 투여하는 단계로 구성되는 정신분열증 치료 방법이다. 좀더 적절하게는 SEQ ID NO:7의 아미노산 31-189를 포함하는 DAO 폴리펩티드에 결합하는 조성물을 함유하는 조성물의 치료요법적 효과량을 이런 질환으로 고생하는 환자에 투여하는 단계로 구성되는 정신분열증 치료 방법이다. 좀더 적절하게는 SEQ ID NO:7의 아미노산 31-205를 포함하는 DAO 폴리펩티드에 결합하는 조성물을 함유하는 조성물의 치료요법적 효과량을 이런 질환으로 고생하는 환자에 투여하는 단계로 구성되는 정신분열증 치료 방법이다. 좀더 적절하게는 SEQ ID NO:7의 아미노산 84-205를 포함하는 DAO 폴리펩티드에 결합하는 조성물을 함유하는 조성물의 치료요법적 효과량을 이런 질환으로 고생하는 환자에 투여하는 단계로 구성되는 정신분열증 치료 방법이다.Another suitable embodiment relates to a method of treating schizophrenia, which method comprises administering to a patient suffering from such a disease a therapeutically effective amount of a composition containing a composition that binds to a DAO polypeptide or fragment thereof. do. More suitably, schizophrenia treatment comprising administering a therapeutically effective amount of a composition containing a composition that binds to a DAO polypeptide comprising amino acids 23-347 of SEQ ID NO: 7 to a patient suffering from this disease. It is a way. More suitably, schizophrenia treatment comprising administering a therapeutically effective amount of a composition containing a composition that binds to a DAO polypeptide comprising amino acids 227-347 of SEQ ID NO: 7 to a patient suffering from this disease. Way. More suitably, schizophrenia treatment comprising administering a therapeutically effective amount of a composition containing a composition that binds to a DAO polypeptide comprising amino acids 31-347 of SEQ ID NO: 7 to a patient suffering from this disease. It is a way. More suitably, schizophrenia treatment comprising administering a therapeutically effective amount of a composition containing a composition that binds to a DAO polypeptide comprising amino acids 51-347 of SEQ ID NO: 7 to a patient suffering from this disease. It is a way. More suitably, schizophrenia treatment comprising administering a therapeutically effective amount of a composition containing a composition that binds to a DAO polypeptide comprising amino acids 66-347 of SEQ ID NO: 7 to a patient suffering from this disease. It is a way. More suitably, schizophrenia treatment comprising administering a therapeutically effective amount of a composition containing a composition that binds to a DAO polypeptide comprising amino acids 101-347 of SEQ ID NO: 7 to a patient suffering from this disease. Way. More suitably, schizophrenia treatment comprising administering a therapeutically effective amount of a composition containing a composition that binds to a DAO polypeptide comprising amino acids 126-347 of SEQ ID NO: 7 to a patient suffering from this disease. It is a way. More suitably, schizophrenia treatment comprising administering a therapeutically effective amount of a composition containing a composition that binds to a DAO polypeptide comprising amino acids 146-347 of SEQ ID NO: 7 to a patient suffering from this disease. It is a way. More suitably, schizophrenia treatment comprising administering a therapeutically effective amount of a composition containing a composition that binds to a DAO polypeptide comprising amino acids 175-347 of SEQ ID NO: 7 to a patient suffering from this disease. Way. More suitably, schizophrenia treatment comprising administering a therapeutically effective amount of a composition containing a composition that binds to a DAO polypeptide comprising amino acids 180-347 of SEQ ID NO: 7 to a patient suffering from this disease. It is a way. More suitably, schizophrenia treatment comprising administering a therapeutically effective amount of a composition containing a composition that binds to a DAO polypeptide comprising amino acids 1-189 of SEQ ID NO: 7 to a patient suffering from this disease. Way. More suitably, schizophrenia treatment comprising administering a therapeutically effective amount of a composition comprising a composition that binds to a DAO polypeptide comprising amino acids 1-205 of SEQ ID NO: 7 to a patient suffering from this disease. It is a way. More suitably, schizophrenia treatment comprising administering a therapeutically effective amount of a composition comprising a composition that binds to a DAO polypeptide comprising amino acids 31-189 of SEQ ID NO: 7 to a patient suffering from this disease. Way. More suitably, schizophrenia treatment comprising administering a therapeutically effective amount of a composition containing a composition that binds to a DAO polypeptide comprising amino acids 31-205 of SEQ ID NO: 7 to a patient suffering from this disease. Way. More suitably, schizophrenia treatment comprising administering a therapeutically effective amount of a composition containing a composition that binds to a DAO polypeptide comprising amino acids 84-205 of SEQ ID NO: 7 to a patient suffering from this disease. It is a way.

다른 적절한 구체예는 양극성 장애를 치료하는 방법에 관하는데, 상기 방법은 DAO 폴리펩티드 또는 이의 단편에 결합하는 조성물을 함유하는 조성물의 치료요법적 효과량을 이런 질환으로 고생하는 환자에 투여하는 단계로 구성된다. 좀더 적절하게는 SEQ ID NO:7의 아미노산 23-347을 포함하는 DAO 폴리펩티드에 결합하는 조성물을 함유하는 조성물의 치료요법적 효과량을 이런 질환으로 고생하는 환자에 투여하는 단계로 구성되는 양극성 장애 치료 방법이다. 좀더 적절하게는 SEQ ID NO:7의 아미노산 227-347을 포함하는 DAO 폴리펩티드에 결합하는 조성물을 함유하는 조성물의 치료요법적 효과량을 이런 질환으로 고생하는 환자에 투여하는 단계로 구성되는 양극성 장애 치료 방법이다. 좀더 적절하게는 SEQ ID NO:7의 아미노산 31-347을 포함하는 DAO 폴리펩티드에 결합하는 조성물을 함유하는 조성물의 치료요법적 효과량을 이런 질환으로 고생하는 환자에 투여하는 단계로 구성되는 양극성 장애 치료 방법이다. 좀더 적절하게는 SEQ ID NO:7의 아미노산 51-347을 포함하는 DAO 폴리펩티드에 결합하는 조성물을 함유하는 조성물의 치료요법적 효과량을 이런 질환으로 고생하는 환자에 투여하는 단계로 구성되는 양극성 장애 치료 방법이다. 좀더 적절하게는 SEQ ID NO:7의 아미노산 66-347을 포함하는 DAO 폴리펩티드에 결합하는 조성물을 함유하는 조성물의 치료요법적 효과량을 이런 질환으로 고생하는 환자에 투여하는 단계로 구성되는 양극성 장애 치료 방법이다. 좀더 적절하게는 SEQ ID NO:7의 아미노산 101-347을 포함하는 DAO 폴리펩티드에 결합하는 조성물을 함유하는 조성물의 치료요법적 효과량을 이런 질환으로 고생하는 환자에 투여하는 단계로 구성되는 양극성 장애 치료 방법이다. 좀더 적절하게는 SEQ ID NO:7의 아미노산 126-347을 포함하는 DAO 폴리펩티드에 결합하는 조성물을 함유하는 조성물의 치료요법적 효과량을 이런 질환으로 고생하는 환자에 투여하는 단계로 구성되는 양극성 장애 치료 방법이다. 좀더 적절하게는 SEQ ID NO:7의 아미노산 146-347을 포함하는 DAO 폴리펩티드에 결합하는 조성물을 함유하는 조성물의 치료요법적 효과량을 이런 질환으로 고생하는 환자에 투여하는 단계로 구성되는 양극성 장애 치료 방법이다. 좀더 적절하게는 SEQ ID NO:7의 아미노산 175-347을 포함하는 DAO 폴리펩티드에 결합하는 조성물을 함유하는 조성물의 치료요법적 효과량을 이런 질환으로 고생하는 환자에 투여하는 단계로 구성되는 양극성 장애 치료 방법이다. 좀더 적절하게는 SEQ ID NO:7의 아미노산 180-347을 포함하는 DAO 폴리펩티드에 결합하는 조성물을 함유하는 조성물의 치료요법적 효과량을 이런 질환으로 고생하는 환자에 투여하는 단계로 구성되는 양극성 장애 치료 방법이다. 좀더 적절하게는 SEQ ID NO:7의 아미노산 1-189를 포함하는 DAO 폴리펩티드에 결합하는 조성물을 함유하는 조성물의 치료요법적 효과량을 이런 질환으로 고생하는 환자에 투여하는 단계로 구성되는 양극성 장애 치료 방법이다. 좀더 적절하게는 SEQ ID NO:7의 아미노산 1-205를 포함하는 DAO 폴리펩티드에 결합하는 조성물을 함유하는 조성물의 치료요법적 효과량을 이런 질환으로 고생하는 환자에 투여하는 단계로 구성되는 양극성 장애 치료 방법이다. 좀더 적절하게는 SEQ ID NO:7의 아미노산 31-189를 포함하는 DAO 폴리펩티드에 결합하는 조성물을 함유하는 조성물의 치료요법적 효과량을 이런 질환으로 고생하는 환자에 투여하는 단계로 구성되는 양극성 장애 치료 방법이다. 좀더 적절하게는 SEQ ID NO:7의 아미노산 31-205를 포함하는 DAO 폴리펩티드에 결합하는 조성물을 함유하는 조성물의 치료요법적 효과량을 이런 질환으로 고생하는 환자에 투여하는 단계로 구성되는 양극성 장애 치료 방법이다. 좀더 적절하게는 SEQ ID NO:7의 아미노산 84-205를 포함하는 DAO 폴리펩티드에 결합하는 조성물을 함유하는 조성물의 치료요법적 효과량을 이런 질환으로 고생하는 환자에 투여하는 단계로 구성되는 양극성 장애 치료 방법이다.Another suitable embodiment relates to a method of treating a bipolar disorder, comprising administering to a patient suffering from such a disease a therapeutically effective amount of a composition containing a composition that binds to a DAO polypeptide or fragment thereof. do. More suitably, administering a therapeutically effective amount of a composition comprising a composition that binds to a DAO polypeptide comprising amino acids 23-347 of SEQ ID NO: 7 to a patient suffering from this disease. It is a way. More suitably, administering a therapeutically effective amount of a composition comprising a composition that binds to a DAO polypeptide comprising amino acids 227-347 of SEQ ID NO: 7 to a patient suffering from this disease. It is a way. More suitably, treating a bipolar disorder consisting of administering a therapeutically effective amount of a composition containing a composition that binds to a DAO polypeptide comprising amino acids 31-347 of SEQ ID NO: 7 to a patient suffering from this disease. It is a way. More suitably, treating a bipolar disorder consisting of administering a therapeutically effective amount of a composition containing a composition that binds to a DAO polypeptide comprising amino acids 51-347 of SEQ ID NO: 7 to a patient suffering from this disease. It is a way. More suitably, administering a therapeutically effective amount of a composition containing a composition that binds to a DAO polypeptide comprising amino acids 66-347 of SEQ ID NO: 7 to a patient suffering from this disease. It is a way. More suitably, treating a bipolar disorder consisting of administering a therapeutically effective amount of a composition containing a composition that binds to a DAO polypeptide comprising amino acids 101-347 of SEQ ID NO: 7 to a patient suffering from this disease. It is a way. More suitably, administering a therapeutically effective amount of a composition containing a composition that binds to a DAO polypeptide comprising amino acids 126-347 of SEQ ID NO: 7 to a patient suffering from this disease. It is a way. More suitably, treating a bipolar disorder consisting of administering a therapeutically effective amount of a composition containing a composition that binds to a DAO polypeptide comprising amino acids 146-347 of SEQ ID NO: 7 to a patient suffering from this disease. It is a way. More suitably, administering a therapeutically effective amount of a composition containing a composition that binds to a DAO polypeptide comprising amino acids 175-347 of SEQ ID NO: 7 to a patient suffering from this disease. It is a way. More suitably, administering a therapeutically effective amount of a composition containing a composition that binds to a DAO polypeptide comprising amino acids 180-347 of SEQ ID NO: 7 to a patient suffering from this disease. It is a way. More suitably, treating a bipolar disorder consisting of administering a therapeutically effective amount of a composition containing a composition that binds to a DAO polypeptide comprising amino acids 1-189 of SEQ ID NO: 7 to a patient suffering from this disease. It is a way. More suitably, administering a therapeutically effective amount of a composition containing a composition that binds to a DAO polypeptide comprising amino acids 1-205 of SEQ ID NO: 7 to a patient suffering from this disease. Way. More suitably, treating a bipolar disorder consisting of administering a therapeutically effective amount of a composition containing a composition that binds to a DAO polypeptide comprising amino acids 31-189 of SEQ ID NO: 7 to a patient suffering from this disease. It is a way. More suitably, treating a bipolar disorder consisting of administering a therapeutically effective amount of a composition containing a composition that binds to a DAO polypeptide comprising amino acids 31-205 of SEQ ID NO: 7 to a patient suffering from this disease. It is a way. More suitably, treating a bipolar disorder consisting of administering a therapeutically effective amount of a composition containing a composition that binds to a DAO polypeptide comprising amino acids 84-205 of SEQ ID NO: 7 to a patient suffering from this disease. It is a way.

본원 발명의 다른 적절한 구체예는 SEQ ID NO:14의 g34872 폴리펩티드 또는 이의 단편에 결합하는 조성물에 관한다. 좀더 적절하게는 SEQ ID NO:14의 아미노산 65-153을 포함하는 g34872 폴리펩티드 또는 이의 단편에 결합하는 조성물에 관한다. 좀더 적절하게는 SEQ ID NO:16 폴리펩티드 또는 이의 단편에 결합하는 조성물이다.Another suitable embodiment of the invention relates to a composition that binds to the g34872 polypeptide of SEQ ID NO: 14 or a fragment thereof. More suitably relates to a composition that binds to a g34872 polypeptide or fragment thereof comprising amino acids 65-153 of SEQ ID NO: 14. More suitably a composition that binds to SEQ ID NO: 16 polypeptide or a fragment thereof.

다른 적절한 구체예는 정신분열증을 치료하는 방법에 관하는데, 상기 방법은 SEQ ID NO:14의 g34872 폴리펩티드 또는 이의 단편에 결합하는 조성물을 함유하는 조성물의 치료요법적 효과량을 이런 질환으로 고생하는 환자에 투여하는 단계로 구성된다. 좀더 적절하게는 SEQ ID NO:14의 아미노산 65-153을 포함하는 g34872 폴리펩티드 또는 이의 단편에 결합하는 조성물을 함유하는 조성물의 치료요법적 효과량을 이런 질환으로 고생하는 환자에 투여하는 단계로 구성되는 정신분열증 치료 방법이다. 좀더 적절하게는 SEQ ID NO:16 폴리펩티드 또는 이의 단편에 결합하는 조성물을 함유하는 조성물의 치료요법적 효과량을 이런 질환으로 고생하는 환자에 투여하는 단계로 구성되는 정신분열증 치료 방법이다.Another suitable embodiment relates to a method of treating schizophrenia, wherein the method suffers from such a disease suffering from a therapeutically effective amount of a composition containing a composition that binds to the g34872 polypeptide of SEQ ID NO: 14 or a fragment thereof. It consists of administering to. More suitably comprising administering a therapeutically effective amount of a composition containing a composition that binds to a g34872 polypeptide or fragment thereof comprising amino acids 65-153 of SEQ ID NO: 14 to a patient suffering from this disease It is a schizophrenic treatment. More suitably, a method of treating schizophrenia comprising administering to a patient suffering from such a disease a therapeutically effective amount of a composition comprising a composition that binds to a SEQ ID NO: 16 polypeptide or fragment thereof.

다른 적절한 구체예는 양극성 장애를 치료하는 방법에 관하는데, 상기 방법은 SEQ ID NO:14의 g34872 폴리펩티드 또는 이의 단편에 결합하는 조성물을 함유하는 조성물의 치료요법적 효과량을 이런 질환으로 고생하는 환자에 투여하는 단계로 구성된다. 좀더 적절하게는 SEQ ID NO:14의 아미노산 65-153을 포함하는 g34872 폴리펩티드 또는 이의 단편에 결합하는 조성물을 함유하는 조성물의 치료요법적 효과량을 이런 질환으로 고생하는 환자에 투여하는 단계로 구성되는 양극성 장애 치료 방법이다. 좀더 적절하게는 SEQ ID NO:16 폴리펩티드 또는 이의 단편에 결합하는 조성물을 함유하는 조성물의 치료요법적 효과량을 이런 질환으로 고생하는 환자에 투여하는 단계로 구성되는 양극성 장애 치료 방법이다.Another suitable embodiment relates to a method of treating a bipolar disorder, wherein the method suffers from such a disease suffering from a therapeutically effective amount of a composition containing a composition that binds to the g34872 polypeptide of SEQ ID NO: 14 or a fragment thereof. It consists of administering to. More suitably comprising administering a therapeutically effective amount of a composition containing a composition that binds to a g34872 polypeptide or fragment thereof comprising amino acids 65-153 of SEQ ID NO: 14 to a patient suffering from this disease It is a method of treating bipolar disorder. More suitably, the method comprises the step of administering a therapeutically effective amount of a composition containing a composition that binds to a SEQ ID NO: 16 polypeptide or fragment thereof to a patient suffering from this disease.

본원 발명의 다른 적절한 구체예는 SEQ ID NO:14 g34872 폴리펩티드의 임의 폴리펩티드 단편에 관하는데, 이는 상기 g34872 폴리펩티드 또는 이의 단편과 DAO 폴리펩티드 또는 이의 단편간 상호작용을 길항한다. 좀더 적절하게는 g34872 폴리펩티드에 의한 DAO 활성 증가를 길항하는 g34872의 임의 단편이다. 좀더 적절하게는 SEQ ID NO:16의 아미노산을 포함하는 g34872 폴리펩티드의 단편이다.Another suitable embodiment of the invention relates to any polypeptide fragment of SEQ ID NO: 14 g34872 polypeptide, which antagonizes the interaction between the g34872 polypeptide or fragment thereof and the DAO polypeptide or fragment thereof. More suitably any fragment of g34872 that antagonizes DAO activity increase by the g34872 polypeptide. More suitably a fragment of a g34872 polypeptide comprising the amino acid of SEQ ID NO: 16.

본원 발명의 다른 적절한 구체예는 SEQ ID NO:14의 g34872 폴리펩티드 또는 이의 단편과 SEQ ID NO: 7-10, 18의 DAO 폴리펩티드 또는 이의 단편간 상호작용을 길항하는 조성물에 관한다.Another suitable embodiment of the invention relates to a composition that antagonizes the interaction between a g34872 polypeptide of SEQ ID NO: 14 or a fragment thereof and a DAO polypeptide of SEQ ID NOs: 7-10, 18 or a fragment thereof.

본원 발명의 다른 적절한 구체예는 SEQ ID NO:14의 g34872 폴리펩티드 또는 이의 단편과 SEQ ID NO: 21, 22의 DDO 폴리펩티드 또는 이의 단편간 상호작용을 길항하는 조성물에 관한다.Another suitable embodiment of the invention relates to a composition that antagonizes the interaction between a g34872 polypeptide of SEQ ID NO: 14 or a fragment thereof and a DDO polypeptide of SEQ ID NOs: 21, 22 or a fragment thereof.

본원 발명의 다른 구체예는 g34872 폴리펩티드 또는 이의 단편으로 DAO의 활성을 증가시키는 방법에 관한다. 또한, 본원 발명은 g34872 폴리펩티드 또는 이의 단편으로 DDO의 활성을 증가시키는 방법에 관한다.Another embodiment of the invention relates to a method of increasing the activity of DAO with a g34872 polypeptide or fragment thereof. The present invention also relates to a method of increasing the activity of DDO with a g34872 polypeptide or fragment thereof.

본원 발명의 다른 구체예는 DAO의 당화를 저해하는 방법에 관한다.Another embodiment of the invention relates to a method of inhibiting glycosylation of DAO.

본원 발명의 다른 구체예는 DAO의 다중화(multimerization)를 저해하는 방법에 관한다.Another embodiment of the invention is directed to a method of inhibiting multimerization of DAO.

본원 발명의 다른 구체예는 DAO의 번역을 저해하는 방법에 관한다.Another embodiment of the invention relates to a method for inhibiting the translation of DAO.

본원 발명의 다른 구체예는 DAO 변이체의 차별적 동정에 관한다.Another embodiment of the invention relates to the differential identification of DAO variants.

본원의 적절한 구체예는 DAO 활성을 감소, 저해 또는 길항하는 조성물이나 화합물에 관한다. 좀더 적절하게는, 상기 조성물이나 화합물은 DAO 활성의 경쟁적 저해제 또는 길항제이다. 좀더 적절하게는, 상기 조성물이나 화합물은 DAO 활성의 무경쟁적(noncompetitive) 저해제 또는 길항제이다. 좀더 적절하게는, 상기 조성물이나 화합물은 DAO 활성의 비경쟁적(uncompetitive) 저해제 또는 길항제이다. 좀더 적절하게는, 상기 조성물이나 화합물은 DAO 활성의 다른자리입체적 저해제 또는 길항제이다. 좀더 적절하게는, 상기 조성물이나 화합물은 DAO 활성의 가역적 저해제 또는 길항제이다. 좀더 적절하게는, 상기 조성물이나 화합물은 DAO 활성의 비가역적 저해제 또는 길항제이다.Suitable embodiments herein relate to compositions or compounds that reduce, inhibit or antagonize DAO activity. More suitably, the composition or compound is a competitive inhibitor or antagonist of DAO activity. More suitably, the composition or compound is a noncompetitive inhibitor or antagonist of DAO activity. More suitably, the composition or compound is an uncompetitive inhibitor or antagonist of DAO activity. More suitably, the composition or compound is another stereostereologic inhibitor or antagonist of DAO activity. More suitably, the composition or compound is a reversible inhibitor or antagonist of DAO activity. More suitably, the composition or compound is an irreversible inhibitor or antagonist of DAO activity.

다른 구체예는 DDO 활성을 감소, 저해 또는 길항하는 조성물이나 화합물에 관한다. 좀더 적절하게는, 상기 조성물이나 화합물은 DDO 활성의 경쟁적 저해제 또는 길항제이다. 좀더 적절하게는, 상기 조성물이나 화합물은 DDO 활성의 무경쟁적(noncompetitive) 저해제 또는 길항제이다. 좀더 적절하게는, 상기 조성물이나화합물은 DDO 활성의 비경쟁적(uncompetitive) 저해제 또는 길항제이다. 좀더 적절하게는, 상기 조성물이나 화합물은 DDO 활성의 다른자리입체적 저해제 또는 길항제이다. 좀더 적절하게는, 상기 조성물이나 화합물은 DDO 활성의 가역적 저해제 또는 길항제이다. 좀더 적절하게는, 상기 조성물이나 화합물은 DDO 활성의 비가역적 저해제 또는 길항제이다. 좀더 적절하게는 DAO와 DDO의 활성을 감소, 저해 또는 길항하는 조성물이나 화합물이다.Other embodiments relate to compositions or compounds that reduce, inhibit or antagonize DDO activity. More suitably, the composition or compound is a competitive inhibitor or antagonist of DDO activity. More suitably, the composition or compound is a noncompetitive inhibitor or antagonist of DDO activity. More suitably, the composition or compound is an uncompetitive inhibitor or antagonist of DDO activity. More suitably, the composition or compound is another stereostereologic inhibitor or antagonist of DDO activity. More suitably, the composition or compound is a reversible inhibitor or antagonist of DDO activity. More suitably, the composition or compound is an irreversible inhibitor or antagonist of DDO activity. More suitably, it is a composition or compound that reduces, inhibits or antagonizes the activity of DAO and DDO.

다른 구체예는 DAO 활성을 감소, 저해 또는 길항하는 조성물이나 화합물로 CNS 질환을 치료하는 방법에 관한다. 다른 구체예는 DDO 활성을 감소, 저해 또는 길항하는 조성물이나 화합물로 CNS 질환을 치료하는 방법에 관한다. 좀더 적절하게는 DAO와 DDO 활성 모두를 감소, 저해 또는 길항하는 조성물이나 화합물로 CNS 질환을 치료하는 방법이다. 좀더 적절하게는 DAO와 DDO 활성중 한가지를 감소, 저해 또는 길항하는 조성물이나 화합물로 CNS 질환을 치료하는 방법이다. 좀더 적절하게는 DDO 활성을 감소, 저해 또는 길항하는 제 2 조성물이나 화합물과 함께 DAO 활성을 감소, 저해 또는 길항하는 제 1 조성물이나 화합물로 CNS 질환을 치료하는 방법이다. 좀더 적절하게는 다른 조성물과 함께 DAO 활성을 감소, 저해 또는 길항하는 조성물이나 화합물로 CNS 질환을 치료하는 방법이다. 좀더 적절하게는 CNS 질환의 치료에 통상적으로 사용되는 다른 조성물과 함께 DAO 활성을 감소, 저해 또는 길항하는 조성물이나 화합물로 CNS 질환을 치료하는 방법이다. 좀더 적절하게는 CNS 질환의 치료와 무관한 다른 조성물과 함께 DAO 활성을 감소, 저해 또는 길항하는 조성물이나 화합물로 CNS 질환을 치료하는 방법이다. 좀더 적절하게는 다른 조성물과 함께 DDO 활성을 감소, 저해 또는 길항하는 조성물이나 화합물로 CNS 질환을 치료하는 방법이다. 좀더 적절하게는 CNS 질환의 치료에 통상적으로 사용되는 다른 조성물과 함께 DDO 활성을 감소, 저해 또는 길항하는 조성물이나 화합물로 CNS 질환을 치료하는 방법이다. 좀더 적절하게는 CNS 질환의 치료와 무관한 다른 조성물과 함께 DDO 활성을 감소, 저해 또는 길항하는 조성물이나 화합물로 CNS 질환을 치료하는 방법이다.Another embodiment relates to methods of treating CNS diseases with compositions or compounds that reduce, inhibit or antagonize DAO activity. Another embodiment relates to methods of treating CNS disease with compositions or compounds that reduce, inhibit or antagonize DDO activity. More suitably, the CNS disease is treated with a composition or compound that reduces, inhibits or antagonizes both DAO and DDO activity. More suitably, the method of treating CNS disease with a composition or compound that reduces, inhibits or antagonizes one of DAO and DDO activity. More suitably, a method of treating CNS disease with a first composition or compound that reduces, inhibits or antagonizes DAO activity in combination with a second composition or compound that reduces, inhibits or antagonizes DDO activity. More suitably, the CNS disease is treated with a composition or compound that reduces, inhibits or antagonizes DAO activity in combination with other compositions. More suitably, it is a method of treating CNS disease with a composition or compound that reduces, inhibits or antagonizes DAO activity in combination with other compositions commonly used in the treatment of CNS disease. More suitably, it is a method of treating a CNS disease with a composition or compound that reduces, inhibits or antagonizes DAO activity in combination with other compositions unrelated to the treatment of CNS disease. More suitably, CNS disease is treated with a composition or compound that reduces, inhibits or antagonizes DDO activity in combination with other compositions. More suitably, it is a method of treating CNS disease with a composition or compound that reduces, inhibits or antagonizes DDO activity in combination with other compositions commonly used in the treatment of CNS disease. More suitably, the CNS disease is treated with a composition or compound that reduces, inhibits or antagonizes DDO activity in combination with other compositions not related to the treatment of CNS disease.

DAO나 DDO 활성을 감소, 저해 또는 길항하는 본원 발명에 적합한 조성물이나 화합물은 다음의 목록에서 선택되지만 이들에 국한되지 않는다:Compositions or compounds suitable for the invention that reduce, inhibit or antagonize DAO or DDO activity are selected from, but are not limited to, the following list:

i. IRI, 2-옥소-3-펜틸노에이트;i. IRI, 2-oxo-3-pentylnoate;

ii. CMI. 아미노구아니딘(구아닐하이드라진; 카르바미드 하이드라지드; 피마제딘; GER 11; 하이드라진카르복시미드아마이드) 또는 염산염(염산구아닐하이드라진), 중탄산염, 질산염, 황산(2:1)염, 황산(1:1)염, 반황산염;ii. CMI. Aminoguanidine (guanylhydrazine; carbamide hydrazide; pimazedine; GER 11; hydrazinecarboxamideamide) or hydrochloride (guanylhydrazine), bicarbonate, nitrate, sulfuric acid (2: 1) salt, sulfuric acid (1: 1) salts, semisulfates;

iii. FI, 벤조산;iii. FI, benzoic acid;

iv. FI, 벤조산나트륨;iv. FI, sodium benzoate;

v, FI, 2-아미노벤조산염;v, FI, 2-aminobenzoate;

vi. FI, 2-아미노벤조산염;vi. FI, 2-aminobenzoate;

vii. FI, 4-아미노벤조산염(p-아미노벤조산염, PABA, 비타민 Bx, 비타민 H1);vii. FI, 4-aminobenzoate (p-aminobenzoate, PABA, vitamin Bx, vitamin H1);

viii. CMI, 메틸글리옥살 비스(구아닐하이드라존)(메틸 GAG; 미토구아존; 1,1'-((메틸에탄디일리덴)디니트릴로)디구아니딘; 하이드라진카르복시미드아마이드, 2,2'-(1-메틸-1,2-에탄디일리덴)비스-; 피루브알데하이드 비스(아미디노하이드라존); 메가그; 미토구아조나[INN-Spanish]; 구아니딘, 1,1'-((메틸에탄디일리덴)디니트릴로)디-; 1,1'-((메틸에탄디일리덴)디니트릴로)디구아니딘);viii. CMI, methylglyoxal bis (guanylhydrazone) (methyl GAG; mitoguazone; 1,1 '-((methylethanediylidene) dinitrilo) diguanidine; hydrazinecarboxamideamide, 2,2' -(1-methyl-1,2-ethanediylidene) bis-; pyruvaldehyde bis (amidinohydrazone); megag; mitoguazona [INN-Spanish]; guanidine, 1,1 '-(( Methylethanediylidene) dinitrilo) di- 1,1 '-((methylethanediylidene) dinitrilo) diguanidine);

ix. CMI, 메틸글리옥살 비스(구아닐하이드라존), 디하이드로클로라이드;ix. CMI, methylglyoxal bis (guanylhydrazone), dihydrochloride;

x. CMI, 페닐글리옥살 비스(구아닐하이드라존)(PhGBG);x. CMI, Phenylglyoxal Bis (Guanylhydrazone) (PhGBG);

xi. CMI, 글리옥살 비스(구아닐하이드라존)(GBG; 구아니딘 1,1'-(에탄디일리덴디니트릴로)디-(8CI); 하이드라진카르복시미드아마이드, 2,2-(1,2-에탄디일리덴)비스-(9CI));xi. CMI, glyoxal bis (guanylhydrazone) (GBG; guanidine 1,1 '-(ethanediylidenedinitrolo) di- (8CI); hydrazinecarboxamideamide, 2,2- (1,2-ethane Diylidene) bis- (9CI));

xii. CMI, 인돌-프로피온산(IPA, 3-(3-인돌릴)프로판산);xii. CMI, indole-propionic acid (IPA, 3- (3-indolyl) propanoic acid);

xiii. CMI, 3-인돌-아세트산(헤테로옥신, IAA);xiii. CMI, 3-indole-acetic acid (heterooxine, IAA);

xiv. CMI, 인돌-3-아세트산 나트륨염;xiv. CMI, indole-3-acetic acid sodium salt;

xv. CMI, 인돌-3-아세톤;xv. CMI, indole-3-acetone;

xvi. CMI, 인돌-3-아세트아마이드;xvi. CMI, indole-3-acetamide;

xvii. CMI, 인돌-3-아세틸-L-아스파라긴산;xvii. CMI, indole-3-acetyl-L-aspartic acid;

xviii. CMI, 인돌-3-아세틸-L-알라닌;xviii. CMI, indole-3-acetyl-L-alanine;

xix. CMI, 인돌-3-아세틸글리신;xix. CMI, indole-3-acetylglycine;

xx. CMI, 인돌-3-아세트알데하이드 황산나트륨 첨가 화합물;xx. CMI, indole-3-acetaldehyde sodium sulfate addition compound;

xxi. CMI, 인돌-3-카르복실산;xxi. CMI, indole-3-carboxylic acid;

xxii. CMI, 인돌-3-피루브산(3-(3-인돌릴)-2-옥소프로판산);xxii. CMI, indole-3-pyruvic acid (3- (3-indolyl) -2-oxopropanoic acid);

xxiii. CMI, 살리사이클산(2-하이드록시벤조산);xxiii. CMI, salicylic acid (2-hydroxybenzoic acid);

xxiv. FI, 살리사이클산 나트륨염;xxiv. FI, sodium salicylate;

xxv. FI, 살리사이클산 칼륨염;xxv. FI, salicylic acid potassium salt;

xxvi. IRI, 염화단실(5-(디메틸아미노)나프탈렌-1-설포닐 염화물);xxvi. IRI, monosyl chloride (5- (dimethylamino) naphthalene-1-sulfonyl chloride);

xxvii. IRI, 불화단실(5-(디메틸아미노)나프탈렌-1-설포닐 불화물);xxvii. IRI, monofluoro (5- (dimethylamino) naphthalene-1-sulfonyl fluoride);

xxviii. CMI, 단실 글리신;xxviii. CMI, Single Glycine;

xxix. CMI, 알라닌 테트라졸;xxix. CMI, alanine tetrazole;

xxx. FI, 벤조테트라졸;xxx. FI, benzotetrazole;

xxxi. CMI, 테트라졸;xxxi. CMI, tetrazole;

xxxii. CMI, 리보플라빈 5'-피로포스페이트(RPP, 5-포스포-알파-D-리보실 디포스페이트, P-Rib-PP, P-RPP);xxxii. CMI, riboflavin 5'-pyrophosphate (RPP, 5-phospho-alpha-D-ribosyl diphosphate, P-Rib-PP, P-RPP);

xxxiii. IRI, DL-프로파르길글리신(DL-PG, 2-아미노-4-펜틴산);xxxiii. IRI, DL-propargylglycine (DL-PG, 2-amino-4-pentinic acid);

xxxiv. IRI, L-C-프로파르길글리신;xxxiv. IRI, L-C-propargylglycine;

xxxv. IRI, N-아세틸-DL-프로파르길글리신;xxxv. IRI, N-acetyl-DL-propargylglycine;

xxxvi. FII, (±)-소디움 3-하이드록시부티레이트;xxxvi. FII, (±) -sodium 3-hydroxybutyrate;

xxxvii. FI, 트리고넬린 하이드로클로라이드(1-메틸피리디늄-3-카르복실레이트);xxxvii. FI, trigonelin hydrochloride (1-methylpyridinium-3-carboxylate);

xxxviii. FI, N-메틸니코티네이트;xxxviii. FI, N-methylnicotinate;

xxxix. FI, 메틸 6-메틸니코티네이트;xxxix. FI, methyl 6-methylnicotinate;

xl. FI, 에틸 2-메틸니코티네이트;xl. FI, ethyl 2-methylnicotinate;

xli. CMI, 코지산(2-하이드록시메틸-5-하이드록시-감마-피론, 5-하이드록시-2-하이드록시메틸-4-피라논);xli. CMI, kojic acid (2-hydroxymethyl-5-hydroxy-gamma-pyron, 5-hydroxy-2-hydroxymethyl-4-pyranone);

xlii. CMI, 코지산 유도체, 예를 들면 6-(피롤리디노메틸)-코지산 하이드로클로라이드, 6-(모르폴리노메틸)-코지산, 6-(디에틸아미노메틸)-코지산 하이드로클로라이드;xlii. CMI, kojic acid derivatives such as 6- (pyrrolidinomethyl) -kojic acid hydrochloride, 6- (morpholinomethyl) -kojic acid, 6- (diethylaminomethyl) -kojic acid hydrochloride;

xliii. IRI, O-(2,4-디니트로페닐)하이드록시아민;xliii. IRI, O- (2,4-dinitrophenyl) hydroxyamine;

xliv. CMI, 2,4-디니트로페닐 글리신;xliv. CMI, 2,4-dinitrophenyl glycine;

xlv. CMI, 하이드록실아민 하이드로클로라이드;xlv. CMI, hydroxylamine hydrochloride;

xlvi. IRI, 메틸-p-니트로벤젠설포네이트(메틸 4-니트로벤젠설포네이트);xlvi. IRI, methyl-p-nitrobenzenesulfonate (methyl 4-nitrobenzenesulfonate);

xlvii. FIV, 아미노에틸시스테인-케티민(AECK, 티알리신 케티민, 2H-1,4-티아진-5,6-디하이드로-3-카르복실산, S-아미노에틸-L-시스테인 케티민, 2H-1,4-티아진-3-카르복실산, 5,6-디하이드로-);xlvii. FIV, aminoethylcysteine-ketamine (AECK, thialysine ketimine, 2H-1,4-thiazine-5,6-dihydro-3-carboxylic acid, S-aminoethyl-L-cysteine ketimine, 2H -1,4-thiazine-3-carboxylic acid, 5,6-dihydro-);

xlviii. FIV, 1,4-티아진 유도체;xlviii. FIV, 1,4-thiazine derivatives;

xlix. CMI, 4-페닐-1,4-설포나잔(테트라하이드로-4-페닐-4H-1,4-티아진 1-옥사이드, 4H-1,4-티아진, 테트라하이드로-4-페닐-, 1-옥사이드);xlix. CMI, 4-phenyl-1,4-sulfonazane (tetrahydro-4-phenyl-4H-1,4-thiazine 1-oxide, 4H-1,4-thiazine, tetrahydro-4-phenyl-, 1 Oxides;

l. CMI, 페노티아진(티오디페닐아민, 10H-페노티아진, AFI-티아진, 아그라진, 안티베름, 디벤조-1,4-티아진);l. CMI, phenothiazine (thiodiphenylamine, 10H-phenothiazine, AFI-thiazine, agazine, anti-verm, dibenzo-1,4-thiazine);

li. CMI, 3,4-디하이드로-2H-1,4-티아진-3,5-디카르복실산(3,4-Dhtca, CAS#86360-62-5);li. CMI, 3,4-dihydro-2H-1,4-thiazine-3,5-dicarboxylic acid (3,4-Dhtca, CAS # 86360-62-5);

lii. CMI, 니푸르티목스(니푸르티목스[BAN:INN], 1-((5-니트로푸르푸릴리덴)아미노)-2-메틸테트라하이드로-1,4-티아진-4,4-디옥사이드, 3-메틸-4-(5'-니트로푸릴리덴-아미노)-테트라하이드로-4H-1,4-티아진-1,1-디옥사이드, BAY 2502, 4-((5-니트로푸르푸릴리덴)아미노)-3-메틸티오모르폴린 1,1-디옥사이드 등);lii. CMI, nifurtimox (nipuritimok [BAN: INN], 1-((5-nitrofurfurylidene) amino) -2-methyltetrahydro-1,4-thiazine-4,4-dioxide , 3-methyl-4- (5'-nitrofurylidene-amino) -tetrahydro-4H-1,4-thiazine-1,1-dioxide, BAY 2502, 4-((5-nitrofurfurili Den) amino) -3-methylthiomorpholine 1,1-dioxide and the like);

liii. FIV, 3-(1-피롤리디닐메틸)-4-(5,6-디클로로-1-인단카르보닐)-테트라하이드로-1,4-티아진 하이드로클로라이드(R 84760; R 84761; 티오모르폴린, 4-((5,6-디클로로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)카르보닐)-3-(1-피롤리디닐메틸)-, 모노하이드로클로라이드, (R-(R*,S*))-);liii. FIV, 3- (1-pyrrolidinylmethyl) -4- (5,6-dichloro-1-indancarbonyl) -tetrahydro-1,4-thiazine hydrochloride (R 84760; R 84761; thiomorpholine , 4-((5,6-dichloro-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl) carbonyl) -3- (1-pyrrolidinylmethyl)-, monohydrochloride, (R- ( R * , S * ))-);

liv. FIV, 케티민 환원된 형태;liv. FIV, ketimine reduced form;

lv. CMI, 시스타티오닌;lv. CMI, cystathionine;

lvi. FIII, 시스타티오닌 케티민;lvi. FIII, cystathionine ketimine;

lvii. FIV, 란티오닌 케티민;lvii. FIV, lanthionine ketimine;

lviii. FIV, 티오모르폴린-2-카르복실산;lviii. FIV, thiomorpholine-2-carboxylic acid;

lix. CMI, 티오모르폴린-2,6-디카르복실산;lix. CMI, thiomorpholine-2,6-dicarboxylic acid;

lx. FIV, TDMA(1,4-티오모르폴린-3,5-디카르복실산);lx. FIV, TDMA (1,4-thiomorpholine-3,5-dicarboxylic acid);

lxi. IRI, 1-클로로-1-니트로에탄;lxi. IRI, 1-chloro-1-nitroethane;

lxii. FI, 안트라닐레이트;lxii. FI, anthranilate;

lxiii. FI, 에틸 2-아미노벤조에이트(에틸 안트라닐레이트);lxiii. FI, ethyl 2-aminobenzoate (ethyl anthranilate);

lxiv. FI, 메틸 2-아미노벤조에이트(메틸 안트라닐레이트);lxiv. FI, methyl 2-aminobenzoate (methyl anthranilate);

lxv. FI, 피콜리네이트;lxv. FI, picolinate;

lxvi. FI, 에틸 피콜리네이트(2-에톡시카르보닐)피리딘, 에틸 2-피리딘카르복실레이트;lxvi. FI, ethyl picolinate (2-ethoxycarbonyl) pyridine, ethyl 2-pyridinecarboxylate;

lxvii. CMI, L-루이신 메틸 에스테르, 하이드로클로라이드;lxvii. CMI, L-Leucine Methyl Ester, Hydrochloride;

lxviii. CMI, L-루이신([(S)-(+)-루이신]);lxviii. CMI, L-Leucine ([(S)-(+)-Leucine]);

lxix. IRI, 플루오르디니트로벤젠(1-플루오르-2,4-디니트로벤젠, 2,4-DNFB, 벤젠, 1-플루오르-2-4-디니트로-, VAN 등);lxix. IRI, fluorinitrobenzene (1-fluor-2,4-dinitrobenzene, 2,4-DNFB, benzene, 1-fluoro-2-4-dinitro-, VAN, etc.);

lxx. IRI, 디니트로클로로벤젠(1-클로로-2,4-디니트로벤젠, 1,3-디니트로-4-클로로벤젠 등);lxx. IRI, dinitrochlorobenzene (1-chloro-2,4-dinitrobenzene, 1,3-dinitro-4-chlorobenzene, etc.);

lxxi. IRI, 1,2-사이클로헥산디온;lxxi. IRI, 1,2-cyclohexanedione;

lxxii. IRI, 알릴글리신(D-알릴글리신, 4-펜텐산, 2-아미노-);lxxii. IRI, allylglycine (D-allylglycine, 4-pentenoic acid, 2-amino-);

lxxiii. CMI, 2-아미노-2,4-펜타디에노에이트;lxxiii. CMI, 2-amino-2,4-pentadienoate;

lxxiv. CMI, 2-하이드록시-2,4-펜타디에노에이트;lxxiv. CMI, 2-hydroxy-2,4-pentadienoate;

lxxv. CMI, 2-아미노-4-케토-2-펜테노에이트;lxxv. CMI, 2-amino-4-keto-2-pentenoate;

lxxvi. FII, 2-하이드록시부티레이트;lxxvi. FII, 2-hydroxybutyrate;

lxxvii. FII, 소디움 2-하이드록시부티레이트;lxxvii. FII, sodium 2-hydroxybutyrate;

lxxviii, IRI, N-클로로-D-루이신;lxxviii, IRI, N-chloro-D-leucine;

lxxix. CMI, N-아세틸-D-루이신;lxxix. CMI, N-acetyl-D-leucine;

lxxx. CMI, D-Leu(D-2-아미노-4-메틸펜탄산);lxxx. CMI, D-Leu (D-2-Amino-4-methylpentanoic acid);

lxxxi. IRI, D-프로파르길글리신; 2-아미노-4-펜틴산; D,L-프로파르길글리신; L-2-아미노-4-펜틴산;lxxxi. IRI, D-propargylglycine; 2-amino-4-pentinic acid; D, L-propargylglycine; L-2-amino-4-pentinic acid;

lxxxii. CMI, 프로게스테론(4-프레그넨-3,20-디온);lxxxii. CMI, progesterone (4-pregnene-3,20-dione);

lxxxiii. CMI, FAD(플라빈 아데닌 디뉴클레오티드, 1H-푸린-6-아민, 플라빈 디뉴클레오티드, 아데노신 5'-(트리하이드로젠 피로포스페이트), 리보플라빈과 5'5'-에스테르 등);lxxxiii. CMI, FAD (flavin adenine dinucleotide, 1H-purin-6-amine, flavin dinucleotide, adenosine 5 '-(trihydrogen pyrophosphate), riboflavin and 5'5'-ester, etc.);

lxxxiv. CMI, 6-OH-FAD;lxxxiv. CMI, 6-OH-FAD;

lxxxv. IRI, 페닐글리옥살(2,2-디하이드록시아세토페논);lxxxv. IRI, phenylglyoxal (2,2-dihydroxyacetophenone);

lxxxvi. IRI, 페닐글리옥살 모노하이드레이트(2,2-디하이드록시아세토페논 모노하이드레이트);lxxxvi. IRI, phenylglyoxal monohydrate (2,2-dihydroxyacetophenone monohydrate);

lxxxvii. FIII, 사이클로티오닌(페르하이드로-1,4-티아제핀-3,5-디카르복실산, 1,4-헥사하이드로티아제핀-3,5-디카르복실산, 1,4-티아제핀-3,5-디카르복실산, 헥사하이드로-);lxxxvii. FIII, cyclothionine (perhydro-1,4-thiazepine-3,5-dicarboxylic acid, 1,4-hexahydrothiazepine-3,5-dicarboxylic acid, 1,4-thiazepine- 3,5-dicarboxylic acid, hexahydro-);

lxxxviii. CMI, 알파-알파'-이미노디프로피온산(알라노핀; 2,2'-이미노디프로피온산; L-알라닌, N-(1-카르복시에틸)-);lxxxviii. CMI, alpha-alpha'-iminodipropionic acid (alanopine; 2,2'-iminodipropionic acid; L-alanine, N- (1-carboxyethyl)-);

lxxxix. CMI, 메소-디아미노숙신산(3-아미노아스파라긴산; 디아미노숙신산; CAS RN: 921-52-8); 메소-2,3-디아미노숙신산(CAS RN: 23220-52-2);lxxxix. CMI, meso-diaminosuccinic acid (3-aminoaspartic acid; diaminosuccinic acid; CAS RN: 921-52-8); Meso-2,3-diaminosuccinic acid (CAS RN: 23220-52-2);

xc. CMI, 티오세미카르바지드(티오카르바모일 하이드라지드);xc. CMI, thiosemicarbazide (thiocarbamoyl hydrazide);

xci. CMI, 티오우레아(설포우레아; 티오카르바미드);xci. CMI, thiourea (sulfourea; thiocarbamide);

xcii. CMI, 메틸티오우라실(4(6)-메틸-2-티오우라실, 4-하이드록시-2-멀캡토6-메틸피리미딘);xcii. CMI, methylthiouracil (4 (6) -methyl-2-thiouracil, 4-hydroxy-2-mercapto6-methylpyrimidine);

xciii. CMI, 설파티아졸(N1-(2-티아졸릴)설파닐아마이드, 4-아미노-N-2-티아졸릴벤젠설폰아마이드);xciii. CMI, sulfatiazoles (N1- (2-thiazolyl) sulfanylamide, 4-amino-N-2-thiazolylbenzenesulfonamide);

xciv. CMI, 설파티아졸 나트륨염(4-아미노-N-2-티아졸릴벤젠설폰아마이드 나트륨염);xciv. CMI, sulfatiazole sodium salt (4-amino-N-2-thiazolylbenzenesulfonamide sodium salt);

xcv. CMI, 티오시아네이트;xcv. CMI, thiocyanate;

xcvi. FI, 3-메틸벤질 티오시아네이트;xcvi. FI, 3-methylbenzyl thiocyanate;

xcvii. CMI, 메티마졸(2-멀캡토-1-메틸이미다졸, 1-메틸이미다졸-2-티올);xcvii. CMI, methiazole (2-mercapto-1-methylimidazole, 1-methylimidazole-2-thiol);

xcviii. FII, 디카르복실 하이드록시산;xcviii. FII, dicarboxylic hydroxy acid;

xcix. FII, 1,3-아세톤디카르복실산(3-옥소글루타르산);xcix. FII, 1,3-acetonedicarboxylic acid (3-oxoglutaric acid);

c. CMI, D-주석산([(2S,3S)-(-)-주석산, 비자연 주석산]);c. CMI, D-Tartaric Acid ([(2S, 3S)-(-)-Tartaric Acid, unnatural tartaric acid]);

ci. CMI, L-주석산([(2R,3R)-(+)-주석산, 자연 주석산]);ci. CMI, L-Tartaric Acid ([(2R, 3R)-(+)-Tartaric Acid, Natural Tartaric Acid]);

cii. CMI, DL-주석산;cii. CMI, DL-Tartaric Acid;

ciii. 주석산칼륨;ciii. Potassium stannate;

civ. FII, D-사과산; [(R)-(+)-사과산, (R)-(+)-하이드록시숙신산];civ. FII, D-peracid; [(R)-(+)-peracid, (R)-(+)-hydroxysuccinic acid];

cv. FII, L-사과산; [(S)-(-)-사과산, (S)-(-)-하이드록시숙신산];cv. FII, L-peracid; [(S)-(-)-peracid, (S)-(-)-hydroxysuccinic acid];

cvi. FII, DL-사과산(DL-하이드록시숙신산);cvi. FII, DL-peracid (DL-hydroxysuccinic acid);

cvii. FII, 알파-케토산: 아미노산 알라민, 루이신, 페닐알라닌, 페닐글리신, 티로신, 세린, 아스파르테이트 등의 유사체, 이들의 염과 유도체;cvii. FII, alpha-keto acids: analogues such as amino acid aamine, leucine, phenylalanine, phenylglycine, tyrosine, serine, aspartate, salts and derivatives thereof;

cviii. FII, 피루브산 메틸 에스테르(메틸 피루베이트);cviii. FII, pyruvic acid methyl ester (methyl pyruvate);

cix. FII, 피루브산나트륨;cix. FII, sodium pyruvate;

cx. FII, 피루브산 메틸 에스테르(메틸 피루베이트);cx. FII, pyruvic acid methyl ester (methyl pyruvate);

cxi. FI, 페닐피루브산;cxi. FI, phenylpyruvic acid;

cxii. FII, 칼슘 페닐피루베이트(칼슘 피루베이트);cxii. FII, calcium phenylpyruvate (calcium pyruvate);

cxiii. FI, 페닐피루브산 나트륨염(소디움 페닐피루베이트);cxiii. FI, phenylpyruvate sodium salt (sodium phenylpyruvate);

cxiv. FII, 4-하이드록시페닐 피루브산;cxiv. FII, 4-hydroxyphenyl pyruvic acid;

cxv. FII, 소디움 알파-케토이소발레르산(3-메틸-2-옥소부틸산 나트륨염, 3-메틸-2-옥소부탄산 나트륨염, a-케토이소발레르산 나트륨염; 케토발린 나트륨염);cxv. FII, sodium alpha-ketoisovaleric acid (3-methyl-2-oxobutyl acid sodium salt, 3-methyl-2-oxobutanoic acid salt, a-ketoisovaleric acid sodium salt; ketovalin sodium salt) ;

cxvi. FI, 벤조일포름산(a-옥소페닐아세트산, 페닐글리옥시산);cxvi. FI, benzoylformic acid (a-oxophenylacetic acid, phenylglyoxy acid);

cxvii. FII, 4-메틸티오-2-옥소펜탄산;cxvii. FII, 4-methylthio-2-oxopentanoic acid;

cxviii. FII, 4-메틸-2-옥소펜탄산(4-메틸-2-옥소발레르산; 알파-케토이소카프로산);cxviii. FII, 4-methyl-2-oxopentanoic acid (4-methyl-2-oxovaleric acid; alpha-ketoisocaproic acid);

cxix. FII, 4-메틸티오-2-옥시부탄산;cxix. FII, 4-methylthio-2-oxybutanoic acid;

cxx. FII, 2-옥시부탄산(하이드록시부티레이트; 2-하이드록시부틸산; 알파-하이드록시-n-부틸산);cxx. FII, 2-oxybutanoic acid (hydroxybutyrate; 2-hydroxybutyl acid; alpha-hydroxy-n-butyl acid);

cxxi. FII, DL-알파-하이드록시부틸산 나트륨염(소디움 (±)-2-하이드록시부티레이트);cxxi. FII, DL-alpha-hydroxybutyl acid sodium salt (sodium (±) -2-hydroxybutyrate);

cxxii. FII, 인돌-3-피루브산(트립토판의 알파-케토 유사체);cxxii. FII, indole-3-pyruvic acid (alpha-keto analog of tryptophan);

cxxiii. 시스테아민과 브로모피루베이트간 반응 산물;cxxiii. Reaction products between cysteamine and bromopyruvate;

cxxiv. CMI, 시스테아민(2-아미노에탄티올; 2-멀캡토에틸아민);cxxiv. CMI, cysteamine (2-aminoethanethiol; 2-mercaptoethylamine);

cxxv. CMI, 판테테인;cxxv. CMI, Panthene;

cxxvi. CMI, S-아데노실메티오닌;cxxvi. CMI, S-adenosylmethionine;

cxxvii. IRI, 에틸 브로모피루베이트;cxxvii. IRI, ethyl bromopyruvate;

cxxviii. IRI, 메틸 브로모피루베이트;cxxviii. IRI, methyl bromopyruvate;

cxxix. IRI, 브로모피루베이트;cxxix. IRI, bromopyruvate;

cxxx. CMI, 5-S-시스테이닐도파민,cxxx. CMI, 5-S-cysteinyldopamine,

여기서, IRI는 비가역적 저해제 조성물; CMI는 화학식 I-IV 조성물에 포함되지 않는 경쟁적 저해제 조성물; FI는 본원에서 밝힌 화학식 I 조성물; FII는 본원에서 밝힌 화학식 II 조성물; FIII은 본원에서 밝힌 화학식 III 조성물; FIV는 본원에서 밝힌 화학식 IV 조성물을 나타낸다. 인지하는 바와 같이, 화학식 I-IV 조성물은 DAO나 DDO의 경쟁적, 무경쟁적, 비경쟁적 또는 다른자리입체적 저해제이다.Wherein the IRI is an irreversible inhibitor composition; CMIs include competitive inhibitor compositions that are not included in Formula I-IV compositions; FI is a formula I composition disclosed herein; FII is a formula II composition disclosed herein; FIII is a formula III composition disclosed herein; FIV refers to the formula IV composition disclosed herein. As will be appreciated, the Formula I-IV composition is a competitive, uncompetitive, noncompetitive or other stereosteric inhibitor of DAO or DDO.

시험관내 또는 생체내에서 DAO나 DDO 촉매 활성을 감소, 저해 또는 길항하는 본원 발명의 방법에 사용되는 바람직한 조성물은 조성물 "i" 내지 "cxxx"에서 선택된다; 좀더 바람직하게는 비가역적 저해제 조성물, 화학식 I 조성물, 화학식 II 조성물, 화학식 III 조성물, 화학식 IV 조성물에서 선택되는 조성물이다; 이보다 좀더 바람직하게는 화학식 I 조성물, 화학식 II 조성물, 화학식 III 조성물, 화학식 IV 조성물에서 선택되는 조성물이다; 가장 바람직하게는 화학식 I 조성물과 화학식 IV 조성물에서 선택되는 조성물이다. 시험관내 또는 생체내에서 DAO나 DDO 촉매 활성을 감소, 저해 또는 길항하는 본원 발명의 방법에 사용되는 다른 바람직한 조성물은 벤조에이트, 아미노에틸시스테인 케티민(AECK), 이들의 유도체에서 선택된다. 다른 적절한 구체예에서, CNS 질환을 치료하는 본원 발명의 방법에 사용되는 바람직한 조성물이나 화합물은 조성물 "i" 내지 "cxxx"에서 선택된다; 좀더 바람직하게는 비가역적 저해제 조성물, 화학식 I 조성물, 화학식 II 조성물, 화학식 III조성물, 화학식 IV 조성물에서 선택되는 조성물이다; 이보다 좀더 바람직하게는 화학식 I 조성물, 화학식 II 조성물, 화학식 III 조성물, 화학식 IV 조성물에서 선택되는 조성물이다; 가장 바람직하게는 화학식 I 조성물과 화학식 IV 조성물에서 선택되는 조성물이다. CNS 질환을 치료하는 본원 발명의 방법에 사용되는 다른 바람직한 조성물은 벤조에이트, 아미노에틸시스테인 케티민(AECK), 이들의 유도체에서 선택된다.Preferred compositions for use in the methods of the invention which reduce, inhibit or antagonize DAO or DDO catalytic activity in vitro or in vivo are selected from compositions "i" to "cxxx"; More preferably a composition selected from irreversible inhibitor composition, formula I composition, formula II composition, formula III composition, formula IV composition; Even more preferred is a composition selected from Formula I composition, Formula II composition, Formula III composition, Formula IV composition; Most preferably a composition selected from compositions I and IV. Other preferred compositions for use in the methods of the invention that reduce, inhibit or antagonize DAO or DDO catalytic activity in vitro or in vivo are selected from benzoate, aminoethylcysteine ketimine (AECK), derivatives thereof. In another suitable embodiment, preferred compositions or compounds for use in the methods of the invention for treating CNS diseases are selected from compositions "i" through "cxxx"; More preferably a composition selected from irreversible inhibitor composition, formula I composition, formula II composition, formula III composition, formula IV composition; Even more preferred is a composition selected from Formula I composition, Formula II composition, Formula III composition, Formula IV composition; Most preferably a composition selected from compositions I and IV. Other preferred compositions for use in the methods of the present invention for treating CNS disease are selected from benzoate, aminoethylcysteine ketimine (AECK), derivatives thereof.

DAO나 DDO 촉매 활성을 감소, 저해 또는 길항하는 본원 발명의 방법에 사용되는 매우 바람직한 화합물이나 조성물은 아미노에틸시스테인-케티민(AECK, 티알리신 케티민, 2H-1,4-티아진-5,6-디하이드로-3-카르복실산, S-아미노에틸-L-시스테인 케티민, 2H-1,4-티아진-3-카르복실산, 5,6-디하이드로-); 아미노에틸시스테인(티아일리신); 시스테아민; 판테테인; 시스타티오닌, S-아데노실메티오닌에서 선택되지만 이들에 국한되지 않는다.Very preferred compounds or compositions for use in the methods of the invention that reduce, inhibit or antagonize DAO or DDO catalytic activity are aminoethylcysteine-ketamine (AECK, thialysine ketimine, 2H-1,4-thiazine-5, 6-dihydro-3-carboxylic acid, S-aminoethyl-L-cysteine ketimine, 2H-1,4-thiazine-3-carboxylic acid, 5,6-dihydro-); Aminoethylcysteine (thialysine); Cysteamine; Panthene; Cystathionine, S-adenosylmethionine, but is not limited to these.

본원 발명의 다른 적절한 구체예는 아미노산 또는 이의 유도체의 산화나 분해를 감소, 저해 혹은 길항하는 화합물이나 조성물에 관한다. 본원 발명의 다른 적절한 구체예는 L-아미노산 또는 이의 유도체의 산화나 분해를 감소, 저해 혹은 길항하는 화합물이나 조성물에 관한다. 본원 발명의 다른 적절한 구체예는 D-아미노산 또는 이의 유도체의 산화나 분해를 감소, 저해 혹은 길항하는 화합물이나 조성물에 관한다. 본원 발명의 다른 적절한 구체예는 글리신 또는 이의 유도체의 산화나 분해를 감소, 저해 혹은 길항하는 화합물이나 조성물에 관한다. 본원 발명의 좀더 적절한 구체예는 D-Met, D-Pro, D-Phe, D-Tyr, D-Ile, D-Leu, D-Ala, D-Val,D-Ser, D-Arg, D-His, D-노르루이신, D-Trp, D-오르니틴, 시스-4-하이드록시-D-프롤린, D-Thr, D-Trp-메틸 에스테르, N-아세틸-D-Ala, D-Lys, D-Asp, D-Glu, D-Asn, D-Gln, D-Asp-디메틸-에스테르, N-메틸-D-Asp에서 선택되는 적어도 한가지 D-아미노산의 산화나 분해를 감소, 저해 혹은 길항하는 화합물이나 조성물에 관한다. 좀더 적절하게는 D-세린의 산화나 분해를 감소, 저해 혹은 길항하는 조성물이다. 좀더 적절하게는 D-Ser, N-메틸-D-Asp, A-Asp 또는 Gly의 산화나 분해를 감소, 저해 혹은 길항하는 조성물이다. 아미노산 또는 이의 유도체의 산화나 분해를 감소, 저해 혹은 길항하는 본원 발명의 바람직한 화합물이나 조성물은 아미노에틸시스테인-케티민(AECK, 티알리신 케티민, 2H-1,4-티아진-5,6-디하이드로-3-카르복실산, S-아미노에틸-L-시스테인 케티민, 2H-1,4-티아진-3-카르복실산, 5,6-디하이드로-); 아미노에틸시스테인(티아일리신); 시스테아민; 판테테인; 시스타티오닌, S-아데노실메티오닌에서 선택되지만 이들에 국한되지 않는다. D-Met, D-Pro, D-Phe, D-Tyr, D-Ile, D-Leu, D-Ala, D-Val, D-Ser, D-Arg, D-His, D-노르루이신, D-Trp, D-오르니틴, 시스-4-하이드록시-D-프롤린, D-Thr, D-Trp-메틸 에스테르, N-아세틸-D-Ala, D-Lys, D-Asp, D-Glu, D-Asn, D-Gln, D-Asp-디메틸-에스테르, N-메틸-D-Asp 또는 Gly의 산화나 분해를 감소, 저해 혹은 길항하는 본원 발명의 바람직한 화합물이나 조성물은 아미노에틸시스테인-케티민(AECK, 티알리신 케티민, 2H-1,4-티아진-5,6-디하이드로-3-카르복실산, S-아미노에틸-L-시스테인 케티민, 2H-1,4-티아진-3-카르복실산, 5,6-디하이드로-); 아미노에틸시스테인(티아일리신); 시스테아민; 판테테인; 시스타티오닌, S-아데노실메티오닌에서 선택되지만 이들에 국한되지 않는다.D-Ser의 산화나 분해를 감소, 저해 혹은 길항하는 본원 발명의 바람직한 화합물이나 조성물은 아미노에틸시스테인-케티민(AECK, 티알리신 케티민, 2H-1,4-티아진-5,6-디하이드로-3-카르복실산, S-아미노에틸-L-시스테인 케티민, 2H-1,4-티아진-3-카르복실산, 5,6-디하이드로-); 아미노에틸시스테인(티아일리신); 시스테아민; 판테테인; 시스타티오닌, S-아데노실메티오닌에서 선택되지만 이들에 국한되지 않는다.Another suitable embodiment of the present invention relates to compounds or compositions that reduce, inhibit or antagonize the oxidation or degradation of amino acids or derivatives thereof. Another suitable embodiment of the present invention relates to compounds or compositions that reduce, inhibit or antagonize the oxidation or degradation of L-amino acids or derivatives thereof. Another suitable embodiment of the present invention relates to compounds or compositions that reduce, inhibit or antagonize the oxidation or degradation of D-amino acids or derivatives thereof. Another suitable embodiment of the present invention relates to compounds or compositions that reduce, inhibit or antagonize the oxidation or degradation of glycine or derivatives thereof. More suitable embodiments of the present invention are D-Met, D-Pro, D-Phe, D-Tyr, D-Ile, D-Leu, D-Ala, D-Val, D-Ser, D-Arg, D- His, D-norleucine, D-Trp, D-ornithine, cis-4-hydroxy-D-proline, D-Thr, D-Trp-methyl ester, N-acetyl-D-Ala, D-Lys , Inhibit or antagonize the oxidation or degradation of at least one D-amino acid selected from D-Asp, D-Glu, D-Asn, D-Gln, D-Asp-dimethyl-ester, N-methyl-D-Asp It is related with the compound and composition to make. More suitably a composition that reduces, inhibits or antagonizes the oxidation or degradation of D-serine. More suitably, it is a composition that reduces, inhibits or antagonizes the oxidation or degradation of D-Ser, N-methyl-D-Asp, A-Asp or Gly. Preferred compounds or compositions of the present invention which reduce, inhibit or antagonize the oxidation or degradation of amino acids or derivatives thereof are aminoethylcysteine-ketamine (AECK, thialycin ketimine, 2H-1,4-thiazine-5,6-). Dihydro-3-carboxylic acid, S-aminoethyl-L-cysteine ketimine, 2H-1,4-thiazine-3-carboxylic acid, 5,6-dihydro-); Aminoethylcysteine (thialysine); Cysteamine; Panthene; Cystathionine, S-adenosylmethionine, but is not limited to these. D-Met, D-Pro, D-Phe, D-Tyr, D-Ile, D-Leu, D-Ala, D-Val, D-Ser, D-Arg, D-His, D-norleucine, D-Trp, D-ornithine, cis-4-hydroxy-D-proline, D-Thr, D-Trp-methyl ester, N-acetyl-D-Ala, D-Lys, D-Asp, D-Glu Preferred compounds or compositions of the invention which reduce, inhibit or antagonize the oxidation or degradation of D-Asn, D-Gln, D-Asp-dimethyl-ester, N-methyl-D-Asp or Gly are aminoethylcysteine-ketie Min (AECK, thialysine ketimine, 2H-1,4-thiazine-5,6-dihydro-3-carboxylic acid, S-aminoethyl-L-cysteine ketimine, 2H-1,4-thiazine -3-carboxylic acid, 5,6-dihydro-); Aminoethylcysteine (thialysine); Cysteamine; Panthene; Cystathionine and S-adenosylmethionine are selected from, but are not limited to these. Preferred compounds or compositions of the present invention which reduce, inhibit or antagonize the oxidation or degradation of D-Ser are aminoethylcysteine-ketamine (AECK, thymine). Allicin ketimine, 2H-1,4-thiazine-5,6-dihydro-3-carboxylic acid, S-aminoethyl-L-cysteine ketimine, 2H-1,4-thiazine-3-carboxyl Acid, 5,6-dihydro-); Aminoethylcysteine (thialysine); Cysteamine; Panthene; Cystathionine, S-adenosylmethionine, but is not limited to these.

본원 발명의 다른 구체예는 환원된-플라빈 아데닌 디뉴클레오티드(Re-FAD)의 산화를 감소, 저해 혹은 길항하는 조성물에 관한다. 본원 발명의 다른 구체예는 산화된-플라빈 아데닌 디뉴클레오티드(Ox-FAD)의 환원을 감소, 저해 혹은 길항하는 조성물에 관한다. 다른 구체예는 플라보키나아제의 활성을 감소, 저해 혹은 길항하는 조성물에 관한다. 다른 구체예는 FAD 피로포스포릴라제의 활성을 감소, 저해 혹은 길항하는 조성물에 관한다. 다른 구체예는 Re-FAD 혹은 Ox-FAD와 결합하거나 또는 이들과 상호작용하는 조성물에 관한다. 다른 구체예는 플라보키나아제 혹은 FAD 피로포스포릴라제와 결합하거나 또는 이들과 상호작용하는 조성물에 관한다.Another embodiment of the invention relates to a composition that reduces, inhibits or antagonizes the oxidation of reduced-flavin adenine dinucleotide (Re-FAD). Another embodiment of the invention relates to a composition that reduces, inhibits or antagonizes the reduction of oxidized-flavin adenine dinucleotide (Ox-FAD). Another embodiment relates to compositions that reduce, inhibit or antagonize the activity of flavokinase. Another embodiment relates to compositions that reduce, inhibit or antagonize the activity of FAD pyrophosphorylase. Other embodiments relate to compositions that bind to or interact with Re-FAD or Ox-FAD. Another embodiment relates to a composition that binds to or interacts with a flavokinase or FAD pyrophosphorylase.

다른 적절한 구체예는 시스타티오닌 베타-합성효소의 활성을 증가, 자극 혹은 촉진하는 조성물이나 화합물에 관한다. 시스타티오닌 베타-합성효소의 활성을 증가, 자극 또는 촉진하는 바람직한 조성물은 S-아데노실메티오닌 또는 호모시스테인을 함유한다. 시스타티오닌 베타-합성효소의 활성을 증가, 자극 혹은 촉진하는 다른 바람직한 조성물은 피리독신 또는 이의 유도체이다.Other suitable embodiments relate to compositions or compounds that increase, stimulate or promote the activity of cystathionine beta-synthase. Preferred compositions for increasing, stimulating or promoting the activity of cystathionine beta-synthase contain S-adenosylmethionine or homocysteine. Another preferred composition for increasing, stimulating or promoting the activity of cystathionine beta-synthase is pyridoxine or a derivative thereof.

본원 발명의 다른 적절한 구체예는 DAO, DDO, Re-FAD, Ox-FAD, 플라보키나아제, FAD 피로포스포릴라제, 시스타티오닌 베타 합성효소, L-아미노산 산화효소 또는 글루타민 트랜스아미나제와 결합하거나 이들과 상호작용하는 조성물의 스크리닝 방법에 관한다. 본원 발명의 다른 적절한 구체예는 DAO, DDO, 플라보키나아제, FAD 피로포스포릴라제, L-아미노산 산화효소 또는 글루타민 트랜스아미나제의 활성을 감소, 저해 혹은 길항하는 조성물의 스크리닝 방법에 관한다.Other suitable embodiments of the invention bind to DAO, DDO, Re-FAD, Ox-FAD, flavokinase, FAD pyrophosphorylase, cystathionine beta synthase, L-amino acid oxidase or glutamine transaminase Or a method for screening compositions that interact with or interact with them. Another suitable embodiment of the present invention relates to a method for screening a composition that reduces, inhibits or antagonizes the activity of DAO, DDO, flabokinase, FAD pyrophosphorylase, L-amino acid oxidase or glutamine transaminase.

따라서, 한 측면에서 질환을 치료하기 위한 또는 아미노산의 수준을 증가시키거나 분해를 감소시키기 위한 후보 분자를 동정하는 방법을 제시하는데, 상기 방법은 a) DAO, DDO, 플라보키나아제, FAD 피로포스포릴라제, L-아미노산 산화효소, 또는 글루타민 트랜스아미나제 폴리펩티드나 이들의 생물학적 활성 단편을 검사 화합물과 접촉시키고; b) 상기 화합물이 상기 폴리펩티드에 선택적으로 결합하는 지를 확인하는 단계로 구성되고, 여기서 상기 화합물이 상기 폴리펩티드에 선택적으로 결합한다는 확인은 상기 화합물이 질병을 치료하기 위한 또는 아미노산의 수준을 증가시키거나 분해를 감소시키기 위한 후보 물질이라는 것을 암시한다.Thus, in one aspect, there is provided a method of identifying candidate molecules for treating a disease or for increasing levels of amino acids or reducing degradation, wherein the method comprises a) DAO, DDO, flavokinase, FAD pyrophospho Contacting the lilase, L-amino acid oxidase, or glutamine transaminase polypeptide or a biologically active fragment thereof with the test compound; b) confirming that said compound selectively binds to said polypeptide, wherein identification of said compound selectively binding to said polypeptide is such that said compound is used to treat a disease or to increase or degrade levels of amino acids. Implying that it is a candidate substance for reducing

또한, 질환을 치료하기 위한 또는 아미노산의 수준을 증가시키거나 분해를 감소시키기 위한 후보 분자를 동정하는 방법을 제시하는데, 상기 방법은 a) DAO, DDO, 플라보키나아제, FAD 피로포스포릴라제, L-아미노산 산화효소, 또는 글루타민 트랜스아미나제 폴리펩티드나 이들의 생물학적 활성 단편을 검사 화합물과 접촉시키고; b) 상기 화합물이 상기 폴리펩티드의 활성을 선택적으로 저해하는 지를 확인하는 단계로 구성되고, 여기서 상기 화합물이 상기 폴리펩티드의 활성을 선택적으로 저해한다는 확인은 상기 화합물이 질병을 치료하기 위한 또는 아미노산의 수준을 증가시키거나 분해를 감소시키기 위한 후보 물질이라는 것을 암시한다.Also provided are methods for identifying candidate molecules for treating a disease or for increasing levels of amino acids or reducing degradation, wherein the methods comprise a) DAO, DDO, flavokinase, FAD pyrophosphorylase, Contacting the L-amino acid oxidase, or glutamine transaminase polypeptide or a biologically active fragment thereof with the test compound; b) identifying whether the compound selectively inhibits the activity of the polypeptide, wherein the confirmation that the compound selectively inhibits the activity of the polypeptide comprises determining that the compound is for treating a disease or at an amino acid level. Implying that it is a candidate material for increasing or reducing degradation.

또한, 질환을 치료하기 위한 또는 아미노산의 수준을 증가시키거나 분해를 감소시키기 위한 후보 분자를 동정하는 방법을 제시하는데, 상기 방법은 a) DAO, DDO, 플라보키나아제, FAD 피로포스포릴라제, L-아미노산 산화효소, 또는 글루타민 트랜스아미나제 폴리펩티드나 이들의 생물학적 활성 단편을 보유하는 세포를 제공하고; b) 상기 세포를 검사 화합물과 접촉시키고; c) 상기 화합물이 DAO, DDO, 플라보키나아제, FAD 피로포스포릴라제, L-아미노산 산화효소, 글루타민 트랜스아미나제 활성을 선택적으로 저해하는 지를 확인하는 단계로 구성되고, 여기서 상기 화합물이 상기 폴리펩티드의 활성을 선택적으로 저해한다는 확인은 상기 화합물이 질병을 치료하기 위한 또는 아미노산의 수준을 증가시키거나 분해를 감소시키기 위한 후보 물질이라는 것을 암시한다.Also provided are methods for identifying candidate molecules for treating a disease or for increasing levels of amino acids or reducing degradation, wherein the methods comprise a) DAO, DDO, flavokinase, FAD pyrophosphorylase, Providing a cell containing a L-amino acid oxidase, or a glutamine transaminase polypeptide or a biologically active fragment thereof; b) contacting said cells with a test compound; c) determining whether the compound selectively inhibits DAO, DDO, flabokinase, FAD pyrophosphorylase, L-amino acid oxidase, glutamine transaminase activity, wherein the compound is the polypeptide The identification of selectively inhibiting the activity of suggests that the compound is a candidate for treating a disease or for increasing the level of amino acids or reducing degradation.

또한, 질환을 치료하기 위한 또는 아미노산의 수준을 증가시키거나 분해를 감소시키기 위한 후보 분자를 동정하는 방법을 제시하는데, 상기 방법은 a) 시스타티오닌 베타 합성효소, L-아미노산 산화효소, 또는 글루타민 트랜스아미나제 폴리펩티드나 이들의 생물학적 활성 단편을 검사 화합물과 접촉시키고; b) 상기 화합물이 상기 폴리펩티드의 활성을 선택적으로 증가시키는 지를 확인하는 단계로 구성되고, 여기서 상기 화합물이 상기 폴리펩티드의 활성을 선택적으로 증가시킨다는 확인은 상기 화합물이 질병을 치료하기 위한 또는 아미노산의 수준을 증가시키거나 분해를 감소시키기 위한 후보 물질이라는 것을 암시한다.Also provided are methods of identifying candidate molecules for treating a disease or for increasing levels of amino acids or reducing degradation, wherein the methods comprise a) cystathionine beta synthase, L-amino acid oxidase, or glutamine Contacting the transaminase polypeptide or a biologically active fragment thereof with the test compound; b) identifying whether the compound selectively increases the activity of the polypeptide, wherein the confirmation that the compound selectively increases the activity of the polypeptide comprises determining that the compound is for treating a disease or at a level of amino acid. Implying that it is a candidate material for increasing or reducing degradation.

또한, 질환을 치료하기 위한 또는 아미노산의 수준을 증가시키거나 분해를감소시키기 위한 후보 분자를 동정하는 방법을 제시하는데, 상기 방법은 a) 시스타티오닌 베타 합성효소, L-아미노산 산화효소, 또는 글루타민 트랜스아미나제 폴리펩티드나 이들의 생물학적 활성 단편을 보유하는 세포를 제공하고; b) 상기 세포를 검사 화합물과 접촉시키고; c) 상기 화합물이 시스타티오닌 베타 합성효소, L-아미노산 산화효소, 글루타민 트랜스아미나제 활성을 선택적으로 증가시키는 지를 확인하는 단계로 구성되고, 여기서 상기 화합물이 상기 폴리펩티드의 활성을 선택적으로 증가시킨다는 확인은 상기 화합물이 질병을 치료하기 위한 또는 아미노산의 수준을 증가시키거나 분해를 감소시키기 위한 후보 물질이라는 것을 암시한다.Also provided are methods of identifying candidate molecules for treating a disease or for increasing levels of amino acids or reducing degradation, wherein the method comprises: a) cystathionine beta synthase, L-amino acid oxidase, or glutamine Providing a cell containing a transaminase polypeptide or a biologically active fragment thereof; b) contacting said cells with a test compound; c) identifying whether the compound selectively increases cystathionine beta synthase, L-amino acid oxidase, glutamine transaminase activity, wherein the compound selectively increases the activity of the polypeptide. Suggests that the compound is a candidate for treating a disease or for increasing the level of amino acids or reducing degradation.

본원 발명의 다른 적절한 구체예는 시험관내에서 DAO 활성을 길항, 감소 혹은 저해하는 방법에 관한다. 좀더 적절하게는 생체내에서 DAO 활성을 길항, 감소 혹은 저해하는 방법이다. 좀더 적절하게는 시험관내 혹은 생체내에서 DAO 활성을 길항, 감소 혹은 저해하는 방법인데, 상기 방법은 DAO 활성을 감소, 저해 혹은 길항하는 조성물과 DAO를 접촉시키는 단계로 구성된다. 적절히 저해되는 DAO의 활성은 기질의 산화이고, 바람직하게는 상기 기질은 D-아미노산이고, 좀더 바람직하게는 상기 D-아미노산은 D-Ser, D-Asp 또는 N-메틸-D-Asp이다.Another suitable embodiment of the invention relates to a method of antagonizing, decreasing or inhibiting DAO activity in vitro. More suitably, the method of antagonizing, decreasing or inhibiting DAO activity in vivo. More suitably, a method of antagonizing, decreasing or inhibiting DAO activity in vitro or in vivo, which comprises contacting DAO with a composition that reduces, inhibits or antagonizes DAO activity. Properly inhibited activity of DAO is oxidation of the substrate, preferably the substrate is D-amino acid, more preferably the D-amino acid is D-Ser, D-Asp or N-methyl-D-Asp.

본원 발명의 다른 적절한 구체예는 시험관내에서 DDO 활성을 길항, 감소 혹은 저해하는 방법에 관한다. 좀더 적절하게는 생체내에서 DDO 활성을 길항, 감소 혹은 저해하는 방법이다. 좀더 적절하게는 시험관내 혹은 생체내에서 DDO 활성을 길항, 감소 혹은 저해하는 방법인데, 상기 방법은 DDO 활성을 감소, 저해 혹은 길항하는 조성물과 DDO를 접촉시키는 단계로 구성된다. 적절히 저해되는 DDO의 활성은 기질의 산화이고, 바람직하게는 상기 기질은 D-아미노산이고, 좀더 바람직하게는 상기 D-아미노산은 D-Asp, D-Glu, D-Asn, D-Gln, D-Asp-디메틸-에스테르 또는 N-메틸-D-Asp이다.Another suitable embodiment of the invention relates to a method of antagonizing, decreasing or inhibiting DDO activity in vitro. More suitably, it is a method of antagonizing, decreasing or inhibiting DDO activity in vivo. More suitably, a method of antagonizing, decreasing or inhibiting DDO activity in vitro or in vivo, which comprises contacting the DDO with a composition that reduces, inhibits or antagonizes DDO activity. Properly inhibited DDO activity is oxidation of the substrate, preferably the substrate is a D-amino acid, more preferably the D-amino acid is D-Asp, D-Glu, D-Asn, D-Gln, D- Asp-dimethyl-ester or N-methyl-D-Asp.

본원 발명의 다른 구체예는 시험관내에서 적어도 한가지 D-아미노산의 수준을 증가시키는 조성물에 관한다. 좀더 적절하게는 생체내, 바람직하게는 포유동물의 조직, 좀더 바람직하게는 생쥐, 쥐, 개, 소, 돼지, 꼬리없는 원숭이, 꼬리있는 원숭이 또는 사람의 조직에서 적어도 한가지 D-아미노산의 수준을 증가시키는 조성물이다. 이보다 좀더 적절하게는 중추신경계 조직, 바람직하게는 뇌 혹은 척수 조직에서 적어도 한가지 D-아미노산의 수준을 증가시키는 조성물이다. 이보다 좀더 적절하게는 뇌 조직, 바람직하게는 해마, 편도체, 흑색질, 소뇌, 뇌들보, 미상핵, 대뇌피질, 시상, 뇌하수체 조직에서 적어도 한가지 D-아미노산의 수준을 증가시키는 조성물에 관한다. 본원 발명의 조성물이 적어도 한가지 D-아미노산의 수준을 증가시키는 다른 적합한 조직에는 신장, 간, 지방, 근육, 고환이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.Another embodiment of the invention relates to a composition that increases the level of at least one D-amino acid in vitro. More suitably increases the level of at least one D-amino acid in vivo, preferably in mammalian tissue, more preferably in mouse, rat, dog, bovine, pig, tailless monkey, tailed monkey or human tissue. It is a composition to make. More suitably this is a composition that increases the level of at least one D-amino acid in central nervous system tissue, preferably brain or spinal cord tissue. Even more appropriately relates to compositions which increase the level of at least one D-amino acid in brain tissue, preferably hippocampus, amygdala, melanoma, cerebellum, cerebellum, caudate nucleus, cerebral cortex, thalamus, pituitary tissue. Other suitable tissues in which the compositions of the present invention increase the level of at least one D-amino acid include, but are not limited to, kidneys, liver, fat, muscle, testes.

본원 발명의 적절한 구체예는 DAO 활성을 증가시키는 방법에서 SEQ ID NO:15 폴리펩티드 또는 이의 단편의 용도에 관한다. 좀더 적절하게는 DDO 활성을 증가시키는 방법에서 SEQ ID NO:15 폴리펩티드 또는 이의 단편의 용도이다. 좀더 적절하게는 세린 라세미화효소(racemase) 활성을 증가시키는 방법에서 SEQ ID NO:15 폴리펩티드 또는 이의 단편의 용도이다.Suitable embodiments of the invention relate to the use of SEQ ID NO: 15 polypeptides or fragments thereof in a method of increasing DAO activity. More suitably the use of the SEQ ID NO: 15 polypeptide or fragment thereof in a method of increasing DDO activity. More suitably the use of SEQ ID NO: 15 polypeptide or fragment thereof in a method of increasing serine racemase activity.

본원 발명의 적절한 구체예는 DAO를 촉매로 포함하는 반응으로 산출되는 화합물이나 조성물의 생산을 증가시키는 방법에서 SEQ ID NO:15 폴리펩티드 또는 이의 단편의 용도에 관한다.Suitable embodiments of the invention relate to the use of SEQ ID NO: 15 polypeptides or fragments thereof in a method of increasing the production of a compound or composition resulting from a reaction comprising DAO as a catalyst.

본원 발명의 적절한 구체예는 g34872 폴리펩티드(SEQ ID NO:15), g34872 폴리뉴클레오티드(SEQ ID NO:14) 또는 이의 단편에 결합하는 조성물이나 화합물의 스크리닝 방법에 관한다. 좀더 적절하게는 g34872 폴리펩티드 또는 이의 단편을 DAO와 접촉시켜 DAO 활성을 기저 수준 이상으로 증가시키는 방법이다. 좀더 적절하게는 DAO와 g34872간 상호작용을 감소, 저해, 길항 혹은 차단하는 방법이다. 좀더 적절하게는 DAO와 g34872간 상호작용을 차단하여 CNS 질환을 치료하는 방법이다. 좀더 적절하게는, DAO와 g34872간 상호작용을 감소, 차단, 저해 혹은 길항하는 화합물이나 조성물로 CNS 질환을 치료하는 방법이다.Suitable embodiments of the present invention relate to methods of screening compositions or compounds that bind to g34872 polypeptide (SEQ ID NO: 15), g34872 polynucleotide (SEQ ID NO: 14), or fragments thereof. More suitably, the g34872 polypeptide or fragment thereof is contacted with DAO to increase DAO activity above the basal level. More appropriately, it is a method of reducing, inhibiting, antagonizing or blocking the interaction between DAO and g34872. More appropriately, it is a method of treating CNS disease by blocking the interaction between DAO and g34872. More suitably, the CNS disease is treated with a compound or composition that reduces, blocks, inhibits or antagonizes the interaction between DAO and g34872.

본원 발명에 적합한 DAO 폴리펩티드에는 SEQ ID NO:7-10과 11 폴리펩티드 및 이들의 단편이 포함되고, 이들을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 역시 본원 발명에 적합하다. 본원 발명에 적합한 DDO 폴리펩티드에는 SEQ ID NO:22와 23 폴리펩티드 및 이들의 단편이 포함되고, 이들을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 역시 본원 발명에 적합하다. 본원 발명에 적합한 DAO 폴리뉴클레오티드에는 SEQ ID NO:2-6과 18 폴리뉴클레오티드 및 이들의 단편이 포함되고, 이들에 의해 인코드되는 폴리펩티드 역시 본원 발명에 적합하다. 본원 발명에 적합한 DDO 폴리뉴클레오티드에는 SEQ ID NO:20과 21 폴리뉴클레오티드 및 이들의 단편이 포함되고, 이들에 의해 인코드되는 폴리뉴클레오티드 역시 본원 발명에 적합하다.DAO polypeptides suitable for the present invention include SEQ ID NOs: 7-10 and 11 polypeptides and fragments thereof, and polynucleotides encoding them are also suitable for the present invention. DDO polypeptides suitable for the present invention include SEQ ID NOs: 22 and 23 polypeptides and fragments thereof, and polynucleotides encoding them are also suitable for the present invention. DAO polynucleotides suitable for the present invention include SEQ ID NOs: 2-6 and 18 polynucleotides and fragments thereof, and polypeptides encoded by them are also suitable for the present invention. DDO polynucleotides suitable for the present invention include SEQ ID NOs: 20 and 21 polynucleotides and fragments thereof, and polynucleotides encoded by them are also suitable for the present invention.

DAO의 바람직한 이중대립인자 마커는 SEQ ID NO:1에서 제시하는데, 47-mer의마커 24-1443-126(SEQ ID NO:24), 마커 24-1457-52(SEQ ID NO:26), 마커 24-1461-256(SEQ ID NO:29)으로 대표된다.Preferred double allelic markers of DAO are shown in SEQ ID NO: 1, markers 24-1443-126 (SEQ ID NO: 24), marker 24-1457-52 (SEQ ID NO: 26), markers of 47-mer Representative is 24-1461-256 (SEQ ID NO: 29).

본원 발명의 다른 구체예는 SEQ ID NO:7 폴리펩티드에 차별적으로 결합하는 조성물에 관한다. 본원 발명의 다른 구체예는 SEQ ID NO:8 폴리펩티드에 차별적으로 결합하는 조성물에 관한다. 본원 발명의 다른 구체예는 SEQ ID NO:9 폴리펩티드에 차별적으로 결합하는 조성물에 관한다. 본원 발명의 다른 구체예는 SEQ ID NO:10 폴리펩티드에 차별적으로 결합하는 조성물에 관한다. 좀더 적절하게는 SEQ ID NO:10 폴리펩티드에는 결합하지만 SEQ ID NO:7, 8 또는 9 폴리펩티드에는 결합하지 않는 조성물이다. 좀더 적절하게는 SEQ ID NO:9 폴리펩티드에는 결합하지만 SEQ ID NO:7, 8 또는 10 폴리펩티드에는 결합하지 않는 조성물이다. 좀더 적절하게는 SEQ ID NO:8 폴리펩티드에는 결합하지만 SEQ ID NO:7, 9 또는 10 폴리펩티드에는 결합하지 않는 조성물이다. 좀더 적절하게는 SEQ ID NO:7 폴리펩티드에는 결합하지만 SEQ ID NO:8, 9 또는 10 폴리펩티드에는 결합하지 않는 조성물이다. 좀더 적절하게는 SEQ ID NO:8, 9 또는 10 폴리펩티드에는 결합하지만 SEQ ID NO:7 폴리펩티드에는 결합하지 않는 조성물이다.Another embodiment of the invention relates to a composition that differentially binds to a SEQ ID NO: 7 polypeptide. Another embodiment of the invention relates to a composition that differentially binds to a SEQ ID NO: 8 polypeptide. Another embodiment of the invention relates to a composition that differentially binds to a SEQ ID NO: 9 polypeptide. Another embodiment of the invention relates to a composition that differentially binds to SEQ ID NO: 10 polypeptide. More suitably a composition that binds to SEQ ID NO: 10 polypeptide but does not bind to SEQ ID NO: 7, 8 or 9 polypeptide. More suitably a composition that binds to a SEQ ID NO: 9 polypeptide but does not bind to a SEQ ID NO: 7, 8 or 10 polypeptide. More suitably a composition that binds to a SEQ ID NO: 8 polypeptide but does not bind to a SEQ ID NO: 7, 9 or 10 polypeptide. More suitably a composition that binds to a SEQ ID NO: 7 polypeptide but does not bind to a SEQ ID NO: 8, 9 or 10 polypeptide. More suitably a composition that binds to SEQ ID NO: 8, 9 or 10 polypeptides but does not bind to SEQ ID NO: 7 polypeptides.

본원 발명의 다른 구체예는 SEQ ID NO:7, 8, 9, 10, 15 또는 이들의 폴리펩티드 단편을 포함하는 폴리펩티드 단량체에 차별적으로 결합하는 조성물에 관한다. 좀더 적절하게는 SEQ ID NO:7 폴리펩티드 단량체 또는 이들의 단편에는 결합하지만 SEQ ID NO:7 폴리펩티드 단량체 또는 이들의 단편을 1개 이상 포함하는 호모-혹은 헤테로-다량체 형태에는 결합하지 않는 조성물이다. 좀더 적절하게는 SEQ ID NO:8폴리펩티드 단량체 또는 이들의 단편에는 결합하지만 SEQ ID NO:8 폴리펩티드 단량체 또는 이들의 단편을 1개 이상 포함하는 호모-혹은 헤테로-다량체 형태에는 결합하지 않는 조성물이다. 좀더 적절하게는 SEQ ID NO:9 폴리펩티드 단량체 또는 이들의 단편에는 결합하지만 SEQ ID NO:9 폴리펩티드 단량체 또는 이들의 단편을 1개 이상 포함하는 호모-혹은 헤테로-다량체 형태에는 결합하지 않는 조성물이다. 좀더 적절하게는 SEQ ID NO:10 폴리펩티드 단량체 또는 이들의 단편에는 결합하지만 SEQ ID NO:10 폴리펩티드 단량체 또는 이들의 단편을 1개 이상 포함하는 호모-혹은 헤테로-다량체 형태에는 결합하지 않는 조성물이다. 좀더 적절하게는 SEQ ID NO:15 폴리펩티드 단량체 또는 이들의 단편에는 결합하지만 SEQ ID NO:15 폴리펩티드 단량체 또는 이들의 단편을 1개 이상 포함하는 호모-혹은 헤테로-다량체 형태에는 결합하지 않는 조성물이다.Another embodiment of the invention relates to a composition that differentially binds to a polypeptide monomer comprising SEQ ID NO: 7, 8, 9, 10, 15 or polypeptide fragments thereof. More suitably a composition that binds to SEQ ID NO: 7 polypeptide monomers or fragments thereof but does not bind to homo- or hetero-multimeric forms comprising one or more SEQ ID NO: 7 polypeptide monomers or fragments thereof. More suitably a composition that binds to SEQ ID NO: 8 polypeptide monomers or fragments thereof but does not bind to homo- or hetero-multimeric forms comprising one or more SEQ ID NO: 8 polypeptide monomers or fragments thereof. More suitably a composition that binds to SEQ ID NO: 9 polypeptide monomers or fragments thereof but does not bind to homo- or hetero-multimeric forms comprising one or more SEQ ID NO: 9 polypeptide monomers or fragments thereof. More suitably a composition that binds to SEQ ID NO: 10 polypeptide monomers or fragments thereof but does not bind to homo- or hetero-multimeric forms comprising one or more SEQ ID NO: 10 polypeptide monomers or fragments thereof. More suitably a composition that binds to SEQ ID NO: 15 polypeptide monomers or fragments thereof but does not bind to homo- or hetero-multimeric forms comprising one or more SEQ ID NO: 15 polypeptide monomers or fragments thereof.

본원 발명의 다른 구체예는 SEQ ID NO:7, 8, 9, 10, 15 폴리펩티드 또는 이들의 단편을 1개 이상 포함하는 폴리펩티드 다량체에 차별적으로 결합하는 조성물에 관한다. 좀더 적절하게는 SEQ ID NO:7 폴리펩티드 단량체 또는 이들의 단편을 1개 이상 포함하는 호모-혹은 헤테로-다량체 형태에는 결합하지만 SEQ ID NO:7 폴리펩티드 단량체 또는 이들의 단편에는 결합하지 않는 조성물이다. 좀더 적절하게는 SEQ ID NO:8 폴리펩티드 단량체 또는 이들의 단편을 1개 이상 포함하는 호모-혹은 헤테로-다량체 형태에는 결합하지만 SEQ ID NO:8 폴리펩티드 단량체 또는 이들의 단편에는 결합하지 않는 조성물이다. 좀더 적절하게는 SEQ ID NO:9 폴리펩티드 단량체 또는 이들의 단편을 1개 이상 포함하는 호모-혹은 헤테로-다량체 형태에는결합하지만 SEQ ID NO:9 폴리펩티드 단량체 또는 이들의 단편에는 결합하지 않는 조성물이다. 좀더 적절하게는 SEQ ID NO:10 폴리펩티드 단량체 또는 이들의 단편을 1개 이상 포함하는 호모-혹은 헤테로-다량체 형태에는 결합하지만 SEQ ID NO:10 폴리펩티드 단량체 또는 이들의 단편에는 결합하지 않는 조성물이다. 좀더 적절하게는 SEQ ID NO:15 폴리펩티드 단량체 또는 이들의 단편을 1개 이상 포함하는 호모-혹은 헤테로-다량체 형태에는 결합하지만 SEQ ID NO:15 폴리펩티드 단량체 또는 이들의 단편에는 결합하지 않는 조성물이다.Another embodiment of the invention relates to a composition that differentially binds to a polypeptide multimer comprising at least one SEQ ID NO: 7, 8, 9, 10, 15 polypeptide or fragment thereof. More suitably a composition that binds to a homo- or hetero-multimeric form comprising one or more SEQ ID NO: 7 polypeptide monomers or fragments thereof but does not bind to SEQ ID NO: 7 polypeptide monomers or fragments thereof. More suitably a composition that binds to a homo- or hetero-multimeric form comprising one or more SEQ ID NO: 8 polypeptide monomers or fragments thereof but does not bind to SEQ ID NO: 8 polypeptide monomers or fragments thereof. More suitably a composition that binds to a homo- or hetero-multimeric form comprising one or more SEQ ID NO: 9 polypeptide monomers or fragments thereof but does not bind to SEQ ID NO: 9 polypeptide monomers or fragments thereof. More suitably a composition that binds to a homo- or hetero-multimeric form comprising one or more SEQ ID NO: 10 polypeptide monomers or fragments thereof but does not bind to SEQ ID NO: 10 polypeptide monomers or fragments thereof. More suitably a composition that binds to a homo- or hetero-multimeric form comprising one or more SEQ ID NO: 15 polypeptide monomers or fragments thereof but does not bind to SEQ ID NO: 15 polypeptide monomers or fragments thereof.

본원 발명의 다른 구체예는 SEQ ID NO:2 폴리뉴클레오티드에 차별적으로 결합하는 조성물에 관한다. 본원 발명의 다른 구체예는 SEQ ID NO:3 폴리뉴클레오티드에 차별적으로 결합하는 조성물에 관한다. 본원 발명의 다른 구체예는 SEQ ID NO:4 폴리뉴클레오티드에 차별적으로 결합하는 조성물에 관한다. 본원 발명의 다른 구체예는 SEQ ID NO:5 폴리뉴클레오티드에 차별적으로 결합하는 조성물에 관한다. 본원 발명의 다른 구체예는 SEQ ID NO:6 폴리뉴클레오티드에 차별적으로 결합하는 조성물에 관한다. 좀더 적절하게는 SEQ ID NO:6 폴리뉴클레오티드에는 결합하지만 SEQ ID NO:2, 3, 4 또는 5 폴리뉴클레오티드에는 결합하지 않는 조성물이다. 좀더 적절하게는 SEQ ID NO:5 폴리뉴클레오티드에는 결합하지만 SEQ ID NO:2, 3, 4 또는 6 폴리뉴클레오티드에는 결합하지 않는 조성물이다. 좀더 적절하게는 SEQ ID NO:4 폴리뉴클레오티드에는 결합하지만 SEQ ID NO:2, 3, 5 또는 6 폴리뉴클레오티드에는 결합하지 않는 조성물이다. 좀더 적절하게는 SEQ ID NO:3 폴리뉴클레오티드에는 결합하지만 SEQ ID NO:2, 4, 5 또는 6 폴리뉴클레오티드에는 결합하지 않는 조성물이다. 좀더 적절하게는 SEQ ID NO:2 폴리뉴클레오티드에는 결합하지만 SEQ ID NO:3, 4, 5 또는 6 폴리뉴클레오티드에는 결합하지 않는 조성물이다. 좀더 적절하게는 SEQ ID NO:3, 4, 5 또는 6 폴리뉴클레오티드에는 결합하지만 SEQ ID NO:2 폴리뉴클레오티드에는 결합하지 않는 조성물이다.Another embodiment of the invention relates to a composition that differentially binds to a SEQ ID NO: 2 polynucleotide. Another embodiment of the invention relates to a composition that differentially binds to a SEQ ID NO: 3 polynucleotide. Another embodiment of the invention relates to a composition that differentially binds to SEQ ID NO: 4 polynucleotides. Another embodiment of the invention relates to a composition that differentially binds to a SEQ ID NO: 5 polynucleotide. Another embodiment of the invention relates to a composition that differentially binds to SEQ ID NO: 6 polynucleotides. More suitably, the composition binds to a SEQ ID NO: 6 polynucleotide but does not bind to a SEQ ID NO: 2, 3, 4 or 5 polynucleotide. More suitably a composition that binds to a SEQ ID NO: 5 polynucleotide but does not bind to a SEQ ID NO: 2, 3, 4 or 6 polynucleotide. More suitably, the composition binds to a SEQ ID NO: 4 polynucleotide but does not bind to a SEQ ID NO: 2, 3, 5 or 6 polynucleotide. More suitably a composition that binds to a SEQ ID NO: 3 polynucleotide but does not bind to a SEQ ID NO: 2, 4, 5 or 6 polynucleotide. More suitably, the composition binds to a SEQ ID NO: 2 polynucleotide but does not bind to a SEQ ID NO: 3, 4, 5 or 6 polynucleotide. More suitably a composition that binds to SEQ ID NO: 3, 4, 5 or 6 polynucleotides but does not bind to SEQ ID NO: 2 polynucleotides.

본원 발명의 다른 적절한 구체예는 SEQ ID NO:1 폴리뉴클레오티드를 포함하는 게놈 서열에 관한다. 다른 적절한 구체예는 SEQ ID NO:1 폴리뉴클레오티드 영역의 유전자형판별 방법에 관한다.Another suitable embodiment of the invention relates to a genomic sequence comprising the SEQ ID NO: 1 polynucleotide. Another suitable embodiment relates to methods for genotyping SEQ ID NO: 1 polynucleotide regions.

본원 발명의 한 구체예는 SEQ ID NO:1 서열 또는 이의 보체를 포함하는 정제되거나 분리된 핵산에 관한다. 좀더 적절하게는 SEQ ID NO:1 서열 또는 이의 보체의 적어도 10개 연속 뉴클레오티드를 포함하는 정제되거나 분리된 핵산이다. 이보다 좀더 적절하게는 SEQ ID NO:1 서열 또는 이의 보체의 적어도 15개 연속 뉴클레오티드를 포함하는 정제되거나 분리된 핵산이다.One embodiment of the invention relates to a purified or isolated nucleic acid comprising the SEQ ID NO: 1 sequence or complement thereof. More suitably a purified or isolated nucleic acid comprising at least 10 contiguous nucleotides of the SEQ ID NO: 1 sequence or complement thereof. More suitably this is a purified or isolated nucleic acid comprising at least 15 contiguous nucleotides of the SEQ ID NO: 1 sequence or complement thereof.

본원 발명의 다른 구체예는 SEQ ID NO:1 서열 또는 이의 보체에서 1개 이상 엑손의 적어도 10개 연속 뉴클레오티드를 포함하는 정제되거나 분리된 핵산에 관한다. 본원 발명의 다른 구체예는 SEQ ID NO:1 서열 또는 이의 보체에서 뉴클레오티드 40389 내지 40670의 적어도 10개 연속 뉴클레오티드를 포함하는 정제되거나 분리된 핵산에 관한다. 본원 발명의 다른 구체예는 SEQ ID NO:1 서열 또는 이의 보체에서 뉴클레오티드 42666 내지 42778의 적어도 10개 연속 뉴클레오티드를 포함하는 정제되거나 분리된 핵산에 관한다. 본원 발명의 다른 구체예는 SEQ ID NO:1 서열 또는 이의 보체에서 뉴클레오티드 43416 내지 43519의 적어도 10개 연속 뉴클레오티드를 포함하는 정제되거나 분리된 핵산에 관한다. 본원 발명의 다른 구체예는 SEQ ID NO:1 서열 또는 이의 보체에서 뉴클레오티드 61159 내지 61402의 적어도 10개 연속 뉴클레오티드를 포함하는 정제되거나 분리된 핵산에 관한다. 본원 발명의 다른 구체예는 SEQ ID NO:1 서열 또는 이의 보체에서 뉴클레오티드 64050 내지 64711의 적어도 10개 연속 뉴클레오티드를 포함하는 정제되거나 분리된 핵산에 관한다. 본원 발명의 다른 구체예는 SEQ ID NO:1 서열 또는 이의 보체에서 뉴클레오티드 68126 내지 68261의 적어도 10개 연속 뉴클레오티드를 포함하는 정제되거나 분리된 핵산에 관한다. 본원 발명의 다른 구체예는 SEQ ID NO:1 서열 또는 이의 보체에서 뉴클레오티드 84906 내지 85541의 적어도 10개 연속 뉴클레오티드를 포함하는 정제되거나 분리된 핵산에 관한다.Another embodiment of the invention relates to a purified or isolated nucleic acid comprising at least 10 contiguous nucleotides of one or more exons in the SEQ ID NO: 1 sequence or complement thereof. Another embodiment of the invention relates to a purified or isolated nucleic acid comprising at least 10 consecutive nucleotides of nucleotides 40389 to 40670 in the SEQ ID NO: 1 sequence or complement thereof. Another embodiment of the invention relates to purified or isolated nucleic acids comprising at least 10 consecutive nucleotides of nucleotides 42666 to 42778 in the SEQ ID NO: 1 sequence or complement thereof. Another embodiment of the invention relates to a purified or isolated nucleic acid comprising at least 10 consecutive nucleotides of nucleotides 43416 to 43519 in the SEQ ID NO: 1 sequence or complement thereof. Another embodiment of the invention relates to a purified or isolated nucleic acid comprising at least 10 consecutive nucleotides of nucleotides 61159 to 61402 in SEQ ID NO: 1 sequence or complement thereof. Another embodiment of the invention relates to a purified or isolated nucleic acid comprising at least 10 consecutive nucleotides of nucleotides 64050 to 64711 in the SEQ ID NO: 1 sequence or complement thereof. Another embodiment of the invention relates to a purified or isolated nucleic acid comprising at least 10 consecutive nucleotides of nucleotides 68126 to 68261 in the SEQ ID NO: 1 sequence or complement thereof. Another embodiment of the invention is directed to a purified or isolated nucleic acid comprising at least 10 consecutive nucleotides of nucleotides 84906 to 85541 in the SEQ ID NO: 1 sequence or complement thereof.

본원 발명의 다른 적절한 구체예는 SEQ ID NO:2 서열 또는 이의 보체를 포함하는 정제되거나 분리된 핵산에 관한다. 본원 발명의 다른 적절한 구체예는 SEQ ID NO:3 서열 또는 이의 보체를 포함하는 정제되거나 분리된 핵산에 관한다. 본원 발명의 다른 적절한 구체예는 SEQ ID NO:4 서열 또는 이의 보체를 포함하는 정제되거나 분리된 핵산에 관한다. 본원 발명의 다른 적절한 구체예는 SEQ ID NO:5 서열 또는 이의 보체를 포함하는 정제되거나 분리된 핵산에 관한다. 본원 발명의 다른 적절한 구체예는 SEQ ID NO:6 서열 또는 이의 보체를 포함하는 정제되거나 분리된 핵산에 관한다. 본원 발명의 다른 적절한 구체예는 SEQ ID NO:14 서열 또는 이의 보체를 포함하는 정제되거나 분리된 핵산에 관한다. 본원 발명의 다른 적절한 구체예는 SEQ ID NO:16 서열 또는 이의 보체를 포함하는 정제되거나 분리된 핵산에관한다. 본원 발명의 다른 적절한 구체예는 SEQ ID NO:18, 20, 21 서열 또는 이의 보체중 한가지 서열을 포함하는 정제되거나 분리된 핵산에 관한다.Another suitable embodiment of the invention relates to a purified or isolated nucleic acid comprising the SEQ ID NO: 2 sequence or complement thereof. Another suitable embodiment of the invention relates to a purified or isolated nucleic acid comprising the SEQ ID NO: 3 sequence or complement thereof. Another suitable embodiment of the invention relates to a purified or isolated nucleic acid comprising the SEQ ID NO: 4 sequence or complement thereof. Another suitable embodiment of the invention relates to a purified or isolated nucleic acid comprising the SEQ ID NO: 5 sequence or complement thereof. Another suitable embodiment of the invention relates to a purified or isolated nucleic acid comprising the SEQ ID NO: 6 sequence or complement thereof. Another suitable embodiment of the invention relates to a purified or isolated nucleic acid comprising the SEQ ID NO: 14 sequence or complement thereof. Another suitable embodiment of the invention relates to a purified or isolated nucleic acid comprising the SEQ ID NO: 16 sequence or complement thereof. Another suitable embodiment of the invention relates to a purified or isolated nucleic acid comprising the SEQ ID NO: 18, 20, 21 sequence or one of its complement.

본원 발명의 다른 구체예는 SEQ ID NO:2-6 서열 또는 이의 보체중 적어도 한가지의 적어도 10개 연속 뉴클레오티드를 포함하는 정제되거나 분리된 핵산에 관한다. 좀더 적절하게는 SEQ ID NO:2-6 서열 또는 이의 보체중 적어도 한가지의 적어도 15개 연속 뉴클레오티드를 포함하는 정제되거나 분리된 핵산이다.Another embodiment of the invention relates to a purified or isolated nucleic acid comprising at least 10 consecutive nucleotides of at least one of the SEQ ID NO: 2-6 sequence or complement thereof. More suitably a purified or isolated nucleic acid comprising at least 15 contiguous nucleotides of at least one of the SEQ ID NO: 2-6 sequence or complement thereof.

본원 발명의 다른 구체예는 SEQ ID NO:14 서열 또는 이의 보체의 적어도 10개 연속 뉴클레오티드를 포함하는 정제되거나 분리된 핵산에 관한다. 좀더 적절하게는 SEQ ID NO:14 서열 또는 이의 보체의 적어도 15개 연속 뉴클레오티드를 포함하는 정제되거나 분리된 핵산이다.Another embodiment of the invention relates to a purified or isolated nucleic acid comprising at least 10 contiguous nucleotides of the SEQ ID NO: 14 sequence or complement thereof. More suitably a purified or isolated nucleic acid comprising at least 15 contiguous nucleotides of the SEQ ID NO: 14 sequence or complement thereof.

본원 발명의 다른 구체예는 SEQ ID NO:7 폴리펩티드를 인코드하는 정제되거나 분리된 핵산에 관한다. 좀더 적절하게는 SEQ ID NO:7 폴리펩티드의 적어도 10개 연속 아미노산을 인코드하는 정제되거나 분리된 핵산에 관한다. 이보다 좀더 적절하게는 좀더 적절하게는 SEQ ID NO:7 폴리펩티드의 적어도 15개 연속 아미노산을 인코드하는 정제되거나 분리된 핵산에 관한다.Another embodiment of the invention relates to a purified or isolated nucleic acid encoding a SEQ ID NO: 7 polypeptide. More suitably for purified or isolated nucleic acids encoding at least 10 consecutive amino acids of the SEQ ID NO: 7 polypeptide. Even more suitably more properly, this relates to purified or isolated nucleic acids encoding at least 15 contiguous amino acids of the SEQ ID NO: 7 polypeptide.

본원 발명의 다른 구체예는 SEQ ID NO:8 폴리펩티드를 인코드하는 정제되거나 분리된 핵산에 관한다. 좀더 적절하게는 SEQ ID NO:8 폴리펩티드의 적어도 10개 연속 아미노산을 인코드하는 정제되거나 분리된 핵산에 관한다. 이보다 좀더 적절하게는 좀더 적절하게는 SEQ ID NO:8 폴리펩티드의 적어도 15개 연속 아미노산을 인코드하는 정제되거나 분리된 핵산에 관한다.Another embodiment of the invention relates to a purified or isolated nucleic acid encoding a SEQ ID NO: 8 polypeptide. More suitably for purified or isolated nucleic acids encoding at least 10 consecutive amino acids of the SEQ ID NO: 8 polypeptide. Even more suitably more properly, this relates to purified or isolated nucleic acids encoding at least 15 contiguous amino acids of the SEQ ID NO: 8 polypeptide.

본원 발명의 다른 구체예는 SEQ ID NO:9 폴리펩티드를 인코드하는 정제되거나 분리된 핵산에 관한다. 좀더 적절하게는 SEQ ID NO:9 폴리펩티드의 적어도 10개 연속 아미노산을 인코드하는 정제되거나 분리된 핵산에 관한다. 이보다 좀더 적절하게는 좀더 적절하게는 SEQ ID NO:9 폴리펩티드의 적어도 15개 연속 아미노산을 인코드하는 정제되거나 분리된 핵산에 관한다.Another embodiment of the invention relates to a purified or isolated nucleic acid encoding a SEQ ID NO: 9 polypeptide. More suitably for purified or isolated nucleic acids encoding at least 10 consecutive amino acids of the SEQ ID NO: 9 polypeptide. Even more suitably more properly, this relates to purified or isolated nucleic acids encoding at least 15 contiguous amino acids of the SEQ ID NO: 9 polypeptide.

본원 발명의 다른 구체예는 SEQ ID NO:10 폴리펩티드를 인코드하는 정제되거나 분리된 핵산에 관한다. 좀더 적절하게는 SEQ ID NO:10 폴리펩티드의 적어도 10개 연속 아미노산을 인코드하는 정제되거나 분리된 핵산에 관한다. 이보다 좀더 적절하게는 좀더 적절하게는 SEQ ID NO:10 폴리펩티드의 적어도 15개 연속 아미노산을 인코드하는 정제되거나 분리된 핵산에 관한다.Another embodiment of the invention relates to a purified or isolated nucleic acid encoding a SEQ ID NO: 10 polypeptide. More suitably for purified or isolated nucleic acids encoding at least 10 consecutive amino acids of SEQ ID NO: 10 polypeptide. Even more appropriately, more appropriately relates to purified or isolated nucleic acid encoding at least 15 contiguous amino acids of SEQ ID NO: 10 polypeptide.

본원 발명의 다른 구체예는 SEQ ID NO:15 폴리펩티드를 인코드하는 정제되거나 분리된 핵산에 관한다. 좀더 적절하게는 SEQ ID NO:15 폴리펩티드의 적어도 10개 연속 아미노산을 인코드하는 정제되거나 분리된 핵산에 관한다. 이보다 좀더 적절하게는 좀더 적절하게는 SEQ ID NO:15 폴리펩티드의 적어도 15개 연속 아미노산을 인코드하는 정제되거나 분리된 핵산에 관한다.Another embodiment of the invention relates to a purified or isolated nucleic acid encoding a SEQ ID NO: 15 polypeptide. More suitably for purified or isolated nucleic acids encoding at least 10 consecutive amino acids of SEQ ID NO: 15 polypeptide. Even more appropriately, more appropriately relates to purified or isolated nucleic acid encoding at least 15 contiguous amino acids of the SEQ ID NO: 15 polypeptide.

본원 발명의 다른 구체예는 SEQ ID NO:17 폴리펩티드를 인코드하는 정제되거나 분리된 핵산에 관한다. 좀더 적절하게는 SEQ ID NO:17 폴리펩티드의 적어도 10개 연속 아미노산을 인코드하는 정제되거나 분리된 핵산에 관한다. 이보다 좀더 적절하게는 좀더 적절하게는 SEQ ID NO:17 폴리펩티드의 적어도 15개 연속 아미노산을 인코드하는 정제되거나 분리된 핵산에 관한다.Another embodiment of the invention relates to a purified or isolated nucleic acid encoding a SEQ ID NO: 17 polypeptide. More suitably for purified or isolated nucleic acids encoding at least 10 consecutive amino acids of the SEQ ID NO: 17 polypeptide. More suitably more properly, this relates to purified or isolated nucleic acids encoding at least 15 contiguous amino acids of SEQ ID NO: 17 polypeptide.

본원 발명의 다른 구체예는 SEQ ID NO:19 폴리펩티드를 인코드하는 정제되거나 분리된 핵산에 관한다. 좀더 적절하게는 SEQ ID NO:19 폴리펩티드의 적어도 10개 연속 아미노산을 인코드하는 정제되거나 분리된 핵산에 관한다. 이보다 좀더 적절하게는 좀더 적절하게는 SEQ ID NO:19 폴리펩티드의 적어도 15개 연속 아미노산을 인코드하는 정제되거나 분리된 핵산에 관한다.Another embodiment of the invention relates to a purified or isolated nucleic acid encoding a SEQ ID NO: 19 polypeptide. More suitably for purified or isolated nucleic acids encoding at least 10 consecutive amino acids of the SEQ ID NO: 19 polypeptide. More suitably more properly, this relates to purified or isolated nucleic acids encoding at least 15 contiguous amino acids of the SEQ ID NO: 19 polypeptide.

본원 발명의 다른 구체예는 SEQ ID NO:22 폴리펩티드를 인코드하는 정제되거나 분리된 핵산에 관한다. 좀더 적절하게는 SEQ ID NO:22 폴리펩티드의 적어도 10개 연속 아미노산을 인코드하는 정제되거나 분리된 핵산에 관한다. 이보다 좀더 적절하게는 좀더 적절하게는 SEQ ID NO:22 폴리펩티드의 적어도 15개 연속 아미노산을 인코드하는 정제되거나 분리된 핵산에 관한다.Another embodiment of the invention relates to a purified or isolated nucleic acid encoding a SEQ ID NO: 22 polypeptide. More suitably for purified or isolated nucleic acids encoding at least 10 consecutive amino acids of the SEQ ID NO: 22 polypeptide. Even more appropriately, more appropriately relates to purified or isolated nucleic acid encoding at least 15 consecutive amino acids of SEQ ID NO: 22 polypeptide.

본원 발명의 다른 구체예는 SEQ ID NO:23 폴리펩티드를 인코드하는 정제되거나 분리된 핵산에 관한다. 좀더 적절하게는 SEQ ID NO:23 폴리펩티드의 적어도 10개 연속 아미노산을 인코드하는 정제되거나 분리된 핵산에 관한다. 이보다 좀더 적절하게는 좀더 적절하게는 SEQ ID NO:23 폴리펩티드의 적어도 15개 연속 아미노산을 인코드하는 정제되거나 분리된 핵산에 관한다.Another embodiment of the invention relates to a purified or isolated nucleic acid encoding a SEQ ID NO: 23 polypeptide. More suitably for purified or isolated nucleic acids encoding at least 10 consecutive amino acids of SEQ ID NO: 23 polypeptide. Even more suitably more properly, this relates to purified or isolated nucleic acids encoding at least 15 contiguous amino acids of SEQ ID NO: 23 polypeptide.

본원 발명의 적절한 구체예는 이중대립인자 마커를 지향한다.Suitable embodiments of the present invention are directed to dual allele markers.

본원 발명은 CNS-관련된 질환, 예를 들면 정신분열증, 양극성 장애, 우울증, 다른 기분 장애에 대한 개체의 소인(predisposition)을 측정하여 이들 질환의 치료에 유용한 화합물을 동정하는 수단 및 이런 질환의 진단과 예측 수단을 제시한다. 좀더 구체적으로, 본원 발명은 D-아미노산 산화효소(DAO)와 D-아스파르테이트 산화효소(DDO)의 길항제(또는 저해제)를 이용하여 상기 질환을 치료하는 수단에 관한다.The present invention provides a method for identifying compounds useful for the treatment of such diseases by measuring the predisposition of an individual to CNS-related diseases such as schizophrenia, bipolar disorder, depression, other mood disorders, and the diagnosis and diagnosis of such diseases. Present prediction means. More specifically, the present invention relates to means for treating such diseases using antagonists (or inhibitors) of D-amino acid oxidase (DAO) and D-aspartate oxidase (DDO).

도 1 은 효모 발현된 재조합 g34872와 DAO 폴리펩티드의 활성을 도시한다.1 shows the activity of yeast expressed recombinant g34872 and DAO polypeptides.

도 2 는 박테리아 발현된 재조합 g34782와 DAO 폴리펩티드의 활성을 도시한다.2 shows the activity of bacterial expressed recombinant g34782 and DAO polypeptides.

도 3 은 D-세린을 기질로 하여 g34872에 의한 정제된 DAO의 시험관내 활성을 도시한다.3 shows the in vitro activity of purified DAO by g34872 using D-serine as a substrate.

도 4 는 DAO 활성에 대한 g34872의 약량-의존성 효과를 도시한다.4 shows the dose-dependent effect of g34872 on DAO activity.

도 5 는 g34872와 DAO간 상호작용의 동역학을 도시한다.5 shows the kinetics of interaction between g34872 and DAO.

도 6 은 프랑스계 캐나다인 정신분열증 사례와 대조군간 DAO 이중대립인자 마커 연관 분석의 결과를 도시한다.6 shows the results of a DAO double allele marker association analysis between French Canadian schizophrenia cases and controls.

서열 목록에 제시된 서열의 간단한 설명Brief description of the sequences in the sequence listing

SEQ ID NO: 1 - DAO 게놈 서열;SEQ ID NO: 1-DAO genomic sequence;

SEQ ID NO: 2 - DAO cDNA;SEQ ID NO: 2-DAO cDNA;

SEQ ID NO: 3 - 엑손 U 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11Long을 보유하는 신규한 cDNA;Novel cDNA having SEQ ID NO: 3-exon U 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 Long;

SEQ ID NO: 4 - 엑손 B C ULong V U 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11Long을 보유하는 신규한 cDNA;Novel cDNA having SEQ ID NO: 4-Exon B C ULong V U 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 Long;

SEQ ID NO: 5 - 엑손 U 2 4 5 6 7 8 9 10 11Long을 보유하는 신규한 cDNA;Novel cDNA having SEQ ID NO: 5-Exon U 2 4 5 6 7 8 9 10 11 Long;

SEQ ID NO: 6 - 엑손 B 2 3 7 8 9 10 11Long을 보유하는 신규한 cDNA;Novel cDNA having SEQ ID NO: 6-Exon B 2 3 7 8 9 10 11 Long;

SEQ ID NO: 7 - SEQ ID NO: 2와 3의 cDNA로부터 DAO 폴리펩티드;SEQ ID NO: 7-DAO polypeptide from the cDNAs of SEQ ID NOs: 2 and 3;

SEQ ID NO: 8 - SEQ ID NO: 4의 cDNA로부터 DAO 폴리펩티드;The DAO polypeptide from the cDNA of SEQ ID NO: 8-SEQ ID NO: 4;

SEQ ID NO: 9 - SEQ ID NO: 5의 cDNA로부터 DAO 폴리펩티드;DAO polypeptide from the cDNA of SEQ ID NO: 9-SEQ ID NO: 5;

SEQ ID NO: 10 - SEQ ID NO: 6의 cDNA로부터 DAO 폴리펩티드;The DAO polypeptide from the cDNA of SEQ ID NO: 10-SEQ ID NO: 6;

SEQ ID NO: 11과 12 - g34872 이중대립인자 마커 99/16105-152와 99/5919-215를 포함하는 폴리뉴클레오티드;SEQ ID NOs: 11 and 12-polynucleotides comprising g34872 diallelic markers 99 / 16105-152 and 99 / 5919-215;

SEQ ID NO: 13 - 다형성을 보유하는 g34872 폴리뉴클레오티드;SEQ ID NO: 13-g34872 polynucleotide having a polymorphism;

SEQ ID NO: 14 - g34872 폴리펩티드, 여기서 10번 위치에서 아미노산은 티로신 또는 세린이고, 30번 위치에서 아미노산은 리신 또는 아르기닌이며, 50번 위치에서 아미노산은 글루타메이트 또는 조발성 정지 코돈이고, 60번 위치에서 아미노산은 아르기닌 또는 글리신이며, 115번 위치에서 아미노산은 아스파르테이트 또는 알라닌이다;SEQ ID NOs: 14-g34872 polypeptide, wherein amino acid at position 10 is tyrosine or serine, amino acid at position 30 is lysine or arginine, amino acid at position 50 is glutamate or coarse stop codon, amino acid at position 60 Is arginine or glycine and the amino acid at position 115 is aspartate or alanine;

SEQ ID NO: 15 - 이중-하이브리드 실험에 사용되는 SEQ ID NO:16 폴리펩티드를 인코드하는 g34872 폴리뉴클레오티드;SEQ ID NO: 15-g34872 polynucleotide encoding a SEQ ID NO: 16 polypeptide for use in double-hybrid experiments;

SEQ ID NO: 17 - SEQ ID NO:18 폴리펩티드를 인코드하는 DAO 폴리뉴클레오티드;SEQ ID NO: 17-DAO polynucleotide encoding a SEQ ID NO: 18 polypeptide;

SEQ ID NO: 19와 20 - 각각 SEQ ID NO:21과 22 폴리펩티드를 인코드하는 DDO 폴리뉴클레오티드;SEQ ID NOs: 19 and 20—DDO polynucleotides encoding SEQ ID NOs: 21 and 22 polypeptides, respectively;

SEQ ID NO: 23-26 - 각각 DAO 이중대립인자 마커 24-1443/126, 24-1457/52, 27-93/181, 24-1461/256을 포함하고 24번 위치에서 다형성 염기를 보유하는 폴리뉴클레오티드.SEQ ID NOs: 23-26-Polys containing DAO double allele markers 24-1443 / 126, 24-1457 / 52, 27-93 / 181, 24-1461 / 256, respectively, and having a polymorphic base at position 24 Nucleotides.

g34872 게놈 서열과 이중대립인자 마커는 미국 특허 출원 09/539,333 및 국제 특허 출원 PCT/IB00/00435의 SEQ ID NO:1에서 제시한다.The g34872 genomic sequence and double allele marker are shown in US Patent Application 09 / 539,333 and SEQ ID NO: 1 in International Patent Application PCT / IB00 / 00435.

서열 리스트와 관련된 규정에 따라, 서열내에서 이중대립인자 마커의 위치를 표시하고 다형적염기에 존재하는 대립유전자 각각을 동정하기 위하여 서열 리스트에 다음과 같은 코드가 이용되었다. 서열에서 코드 "r"은 다형적염기의 한 대립유전자가 구아닌이고 다른 대립유전자가 아데닌이라는 것을 나타낸다. 서열에서 코드 "y"는 다형적염기의 한 대립유전자가 티민이고 다른 대립유전자가 시토신이라는 것을 나타낸다. 서열에서 코드 "m"은 다형적염기의 한 대립유전자가 아데닌이고 다른 대립유전자가 시토신이라는 것을 나타낸다. 서열에서 코드 "k"는 다형적염기의 한 대립유전자가 구아닌이고 다른 대립유전자가 티민이라는 것을 나타낸다. 서열에서 코드 "s"는 다형적염기의 한 대립유전자가 구아닌이고 다른 대립유전자가 시토신이라는 것을 나타낸다. 서열에서 코드 "w"는 다형적염기의 한 대립유전자가 아데닌이고 다른 대립유전자가 티민이라는 것을 나타낸다.In accordance with the regulations relating to the sequence list, the following code was used in the sequence list to indicate the position of the double allele marker in the sequence and to identify each of the alleles present in the polymorphic base. The code "r" in the sequence indicates that one allele of the polymorphic base is guanine and the other allele is adenine. The code "y" in the sequence indicates that one allele of the polymorphic base is thymine and the other allele is cytosine. The code "m" in the sequence indicates that one allele of the polymorphic base is adenine and the other allele is cytosine. The code "k" in the sequence indicates that one allele of the polymorphic base is guanine and the other allele is thymine. The code "s" in the sequence indicates that one allele of the polymorphic base is guanine and the other allele is cytosine. The code "w" in the sequence indicates that one allele of the polymorphic base is adenine and the other allele is thymine.

본원 발명은 CNS 질환에 취약한 개체에서 이런 질환을 예방하고 CNS 질환으로 고생하는 개체에게 치료를 제공하는 방법에 관한다. 특히, 상기 방법은 CNS 질환 진행의 반전이나 완화(즉 보호 효과 제공), CNS 질환 증상의 반전이나 완화, CNS 질환 재발의 반전이나 완화를 제공하는데 효과적인 함량의 DAO나 DDO 길항제 화합물을 환자에 투여하는 단계로 구성된다.The present invention relates to methods of preventing such diseases in individuals vulnerable to CNS diseases and providing treatment to individuals suffering from CNS diseases. In particular, the method comprises administering to a patient an amount of a DAO or DDO antagonist compound effective to provide for reversal or alleviation of CNS disease progression (ie, providing a protective effect), reversal or alleviation of symptoms of CNS disease, reversal or alleviation of recurrence of CNS disease. It consists of steps.

본원 발명에 따라 치료할 수 있는 CNS 질환에는 초로성 치매(조기 발병 알츠하이머병), 노인성 치매(알츠하이머형 치매), 파킨슨병을 비롯한 파킨슨증, 헌팅턴 무도병, 지연성 운동장애, 과운동증, 조병, 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD), 주의력 결핍 장애(ADD), 불안 장애, 실독증, 정신병적 장애, 정신분열증, 양극성 장애, 주요 우울성 에피소드, 조증성 에피소드, 경조성 에피소드, 우울증, 자폐 장애, 약물남용, 과도한 공격성, 틱(tic) 장애, 뚜렛 증후군이 포함된다. 본원 발명에 적합한 장애에는 정신분열증, 우울증, 양극성 장애가 포함된다. 정신분열증과 정신분열병형 장애의 다른 적절한 구체예에는 정신분열증(긴장형), 정신분열증(황폐화형), 정신분열증(편집형), 정신분열증(미분화형), 정신분열증(잔류형), 정신분열형 장애, 단기 반응성 정신병, 분열정동 장애, 유도성 정신병적 장애, 정신분열형 인격 장애, 분열성 인격 장애, 편집성 인격 장애, 망상(편집)장애가 포함된다.CNS diseases that can be treated according to the present invention include the following: dementia (early onset Alzheimer's disease), senile dementia (Alzheimer's dementia), Parkinson's disease, including Parkinson's disease, Huntington's chorea, delayed dyskinesia, hypermotorism, manic, attention deficit Hyperactivity Disorder (ADHD), Attention Deficit Disorder (ADD), Anxiety Disorder, Dyslexia, Psychotic Disorder, Schizophrenia, Bipolar Disorder, Major Depressive Episode, Manic Episode, Hypoallergenic Episode, Depression, Autism Disorder, Drug Abuse, Excessive Aggressive, tic disorders, and Tourette's syndrome. Disorders suitable for the present invention include schizophrenia, depression, bipolar disorder. Other suitable embodiments of schizophrenia and schizophrenic disorders include schizophrenia (strain), schizophrenia (ravagement), schizophrenia (editing), schizophrenia (unsegmentation), schizophrenia (residual), schizophrenia Type disorders, short-term reactive psychosis, schizoaffective disorders, induced psychotic disorders, schizophrenic personality disorders, schizophrenic personality disorders, paranoid personality disorders, and paranoid disorders.

특정 형질, 예를 들면 정신분열증과 같은 특이적인 중추신경계 질환에 관여하는 유전자의 동정은 현재 유전자지도작성에 활용되고 있는 2가지 주요 전략: 연쇄 분석 및 연관 연구를 통하여 실시할 수 있다. 연쇄 분석은 여러 환자의 가족 연구를 필요로 하고, 현재 단일- 또는 저인자(oligogenic) 유전된 형질의 검출에 이용된다. 반대로, 연관 연구는 형질 음성 (T-) 대조군과 비교하여 무관한 형질 (T+) 개체에서 마커 대립유전자의 빈도를 검사하고, 일반적으로 다인자(polygenic) 유전의 검출에 이용된다.Identification of genes involved in specific traits, such as specific central nervous system diseases such as schizophrenia, can be carried out through two main strategies currently being used for genetic mapping: chain analysis and related studies. Chain analysis requires family studies of several patients and is currently used for the detection of single- or olgogenic inherited traits. In contrast, linkage studies examine the frequency of marker alleles in irrelevant trait (T +) individuals as compared to trait negative (T−) controls and are generally used for detection of polygenic inheritance.

본원에서, 정신분열증과 연관된 DAO 유전자에 위치하는 추가적인 이중대립인자 마커를 개시한다. 정신분열증과 연관된 이들 이중대립인자 마커의 동정은 정신분열증 발병의 소인(predisposition)에 관여하는 유전적 결정소를 보유하는 것으로 의심되는 크로모좀 영역의 추가적인 동정을 가능하게 하고 정신분열증 발병의 소인과 연관된 본원에 개시된 신규한 유전자의 동정을 결과하였다. 게다가, 앞서 보고된 g34872 유전자에서 이중대립인자 마커 및 DAO 유전자에서 이중대립인자 마커는 개별 또는 동시 사용하여 본원에서 밝힌 치료가 이로운 개체를 결정할 수 있다. 또한, 서열 정보는 이들 영역에서 새로운 유전자와 마커의 추가적인 동정을 위한수단을 제공한다. 이에 더하여, 정신분열증-연관된 유전자를 포함하는 서열은 예로써 추정 유전자 군에서 다른 유전자의 분리, 다른 종으로부터 상동체의 동정, 질환의 치료 및 본원에서 밝힌 진단이나 스크리닝 분석을 위한 프로브와 프라이머로 사용하는데 적합하다. 더 나아가, 동정된 다형성은 정신분열증과 양극성 장애에 대한 유전적 취약성을 신뢰성있게 검출할 수 있는 분석의 설계에 사용된다. 이들은 새로운 또는 기존의 약물이나 치료 섭생의 잠재적인 치료 효과와 부작용의 정확하고 효율적인 평가를 제공하는 약물 스크리닝 프로토콜의 설계에도 사용된다.Disclosed herein are additional double allele markers located in the DAO gene associated with schizophrenia. Identification of these dual allele markers associated with schizophrenia enables further identification of chromosome regions suspected of possessing genetic determinants involved in the predisposition of schizophrenia development and associated with predisposition to schizophrenia development. Results of identification of the novel genes disclosed herein. In addition, the dual allele marker in the previously reported g34872 gene and the dual allele marker in the DAO gene can be used individually or concurrently to determine the benefit of the treatments disclosed herein. In addition, the sequence information provides a means for further identification of new genes and markers in these regions. In addition, sequences comprising schizophrenic-associated genes can be used as probes and primers, for example, in isolation of other genes from putative gene families, identification of homologues from other species, treatment of diseases, and diagnostic or screening assays disclosed herein. Suitable for Furthermore, the identified polymorphism is used in the design of an assay that can reliably detect genetic vulnerabilities for schizophrenia and bipolar disorder. They are also used in the design of drug screening protocols that provide accurate and efficient assessment of the potential therapeutic effects and side effects of new or existing drugs or treatment regimens.

정의Justice

"치료"는 증상을 완화하거나, 증상의 원인을 일시적으로 혹은 영구적으로 제거하거나, 또는 전술한 질환이나 장애의 증상 출현을 예방 혹은 지연시키는 것을 의미한다."Treatment" means to alleviate the symptoms, to temporarily or permanently eliminate the cause of the symptoms, or to prevent or delay the appearance of the symptoms of the aforementioned disease or disorder.

화합물의 용량은 환자에서 질환의 증상 재발을 예방하거나 또는 이런 질환의 일부 증상을 치료하는 효과량이다. "효과량", "치료요법적 효과량", "치료량" 또는 "효과용량"은 원하는 약리학적 혹은 치료학적 효과를 유도하여 질환의 효과적인 예방 혹은 치료를 결과하는데 충분한 함량이다. 질환의 예방은 질환의 증상 발병의 의학적으로 현저한 지연으로 나타난다. 질환의 치료는 질환과 연관된 증상에서 감소 또는 질환의 증상 재발의 완화로 나타난다. 본원 발명에 따른 화합물의 치료요법적 효과량은 일정 함량의 화합물을 개체에 투여하고 결과를 관찰하여 당업자가 용이하게 결정할 수 있다. 이에 더하여, 당업자는 CNS 질환을 갖는 개체를 동정하는데 익숙하기 때문에 CNS 질환으로 고생하는 개체를 용이하게 확인할 수 있다.The dose of compound is an effective amount that prevents the recurrence of symptoms of a disease or treats some symptoms of such a disease in a patient. An “effective amount”, “therapeutic effective amount”, “therapeutic amount” or “effective dose” is an amount sufficient to induce a desired pharmacological or therapeutic effect resulting in effective prevention or treatment of the disease. Prevention of the disease manifests as a medically significant delay in the development of symptoms of the disease. Treatment of the disease results in a reduction in symptoms associated with the disease or alleviation of the recurrence of symptoms of the disease. A therapeutically effective amount of a compound according to the invention can be readily determined by one skilled in the art by administering a quantity of the compound to a subject and observing the result. In addition, one of ordinary skill in the art can easily identify individuals suffering from CNS disease because they are accustomed to identifying individuals with CNS disease.

"길항제"와 "저해제"는 동의어이며 본원에서 혼용될 수 있다. 본원 발명의 "길항제" 화합물은 전형적 혹은 비전형적 항-CNS 질환 약물, 항전신병 약물과 함께 투여될 수 있다. 전형적 항정신병 약물에는 할로페리돌, 플루페나진, 페르페나진, 클로로프로마진, 몰린돈, 피모지드, 트리플루오페라진, 티오리다진, 티아디아졸, 옥사디아졸 등이 포함된다. 비전형적 항정신병 약물에는 클로자핀, 리스페리돈, 올란제핀, 세르틴돌, M100907, 지프라시돈, 세로쿠엘, 조테핀, 아미설프라이드, 일로페리돈, 페넬진 등이 포함된다. 전형적 항우울제와 항-불안제에는 헤테로환형 항우울제(TCA, 테트라사이클릭 등), SSRI, 복합 세로토닌, 노레피네프린 재흡수 저해제, 도파민 재흡수 저해제, MAOI이 포함된다. 길항제는 상기 약물이 금기되는 개체를 치료하는데 사용될 수도 있다. 또한, 본원 발명은 반응하지 않은 환자에서 다른 항정신병 약물, 항우울제, 항-불안제 또는 다른 약물과의 동시 요법없이 정신분열증, 양극성 장애 또는 다른 CNS 질환을 치료 또는 예방하는 방법을 제시한다. 항정신병 약물, 항우울제, 항-불안제 또는 다른 약물은 치료이하 용량, 즉 단독 치료에 전형적으로 사용되는 용량보다 낮은 용량으로 투여될 수 있다. DAO/DDO저해제로 인식되었거나 또는 DAO/DDO 저해제로 본질적으로 작용하는 정신분열증, 양극성 장애, 우울증, 다른 CNS 질환의 치료 약물은 DAO/DDO "길항제"의 정의 및 본원 발명에서 배제될 수 있다. 더 나아가, 본원에서 밝힌 임의의 분자, 화합물 또는 약물 역시 본원 발명에서 배제될 수 있다."Agonist" and "inhibitor" are synonymous and may be used interchangeably herein. The "antagonist" compounds of the present invention can be administered in combination with typical or atypical anti-CNS disease drugs, anti-neoplastic drugs. Typical antipsychotic drugs include haloperidol, flufenazine, perphenazine, chloropromazine, mollindon, pimozide, trifluoroperazine, thiolidazine, thiadiazole, oxadiazole, and the like. Atypical antipsychotic drugs include clozapine, risperidone, olanzepine, sertindol, M100907, ziprasidone, seroqueel, jotepin, amisulfride, iloperidone, phenelzin, and the like. Typical antidepressants and anti-anxiety agents include heterocyclic antidepressants (TCA, tetracyclic, etc.), SSRIs, complex serotonin, norepinephrine reuptake inhibitors, dopamine reuptake inhibitors, MAOIs. Antagonists can also be used to treat individuals for whom the drug is contraindicated. The present invention also provides a method of treating or preventing schizophrenia, bipolar disorder or other CNS diseases in patients who have not responded without concurrent therapy with other antipsychotic drugs, antidepressants, anti-anxiety agents or other drugs. Antipsychotic drugs, antidepressants, anti-anxiety agents or other drugs may be administered at sub-dose doses, ie, at doses lower than those typically used for single treatment. Drugs for treatment of schizophrenia, bipolar disorder, depression, and other CNS diseases that are recognized as DAO / DDO inhibitors or that act essentially as DAO / DDO inhibitors may be excluded from the definition of DAO / DDO “antagonists” and the present invention. Furthermore, any molecule, compound or drug identified herein can also be excluded from the present invention.

"알킬"은 달리 명시하지 않으면 1 내지 8개의 탄소원자를 보유하는 분지된 또는 직쇄의 포화된 탄화수소 사슬, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필,부틸, 이소-부틸, tert-부틸, n-펜틸, n-헥실 등을 의미한다."Alkyl" is a branched or straight chain saturated hydrocarbon chain having 1 to 8 carbon atoms unless otherwise specified, for example methyl, ethyl, propyl, iso-propyl, butyl, iso-butyl, tert-butyl, n -Pentyl, n-hexyl, or the like.

"알콕시"는 -OR(R은 앞서 정의된 알킬)을 의미한다. 적절하게는, R은 1 내지 3개의 탄소원자를 보유하는 분지된 또는 직쇄의 포화된 탄화수소 사슬이다."Alkoxy" means -OR (R is alkyl as defined above). Suitably, R is a branched or straight chain saturated hydrocarbon chain having 1 to 3 carbon atoms.

"할로"는 달리 명시하지 않으면 플루오르, 클로로, 브로모 또는 요오드를 의미한다."Halo" means fluorine, chloro, bromo or iodine unless otherwise specified.

"페닐"에는 알킬, 알콕시, 하이드록시, 할로, 할로알킬에서 선택되는 치환체로 단일-치환된 또는 다중-치환된 모든 가능한 이성질성 페닐 라디칼이 포함된다."Phenyl" includes all possible isomeric phenyl radicals mono-substituted or multi-substituted with substituents selected from alkyl, alkoxy, hydroxy, halo, haloalkyl.

바람직한 헤테로아릴 고리에는 피롤, 푸란, 티오펜, 피리딘, 피리미딘, 피리다진, 피라진, 트리아졸, 테트라졸, 피라졸, 이미다졸, 이소티아졸, 티아졸, 이속사졸, 옥사졸이 포함된다. 바람직한 "페닐에 융합된 헤테로아릴" 고리에는 인돌, 이소인돌, 벤조푸란, 벤조티오펜, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 벤조트리아졸, 인다졸, 벤즈이미다졸, 벤조티아졸, 벤즈이속사졸, 벤족사졸이 포함된다. "페닐에 융합된 헤테로아릴"고리는 헤테로아릴 고리에 포함되는 것으로 간주한다. "포화된 또는 부분적으로 불포화된 헤테로사이클로알킬 고리"는 5-7개 고리 원자 및 N, O 또는 S에서 선택되는 1-3개 헤테로원자를 보유하는 포화된 또는 부분적으로 불포화된(방향족 아님) 헤테로환을 의미한다. 바람직한 포화된 또는 부분적으로 불포화된 헤테로환알킬 고리에는 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 테트라하이드로피란, 티오모르폴린 또는 피롤리딘이 포함된다.Preferred heteroaryl rings include pyrrole, furan, thiophene, pyridine, pyrimidine, pyridazine, pyrazine, triazole, tetrazole, pyrazole, imidazole, isothiazole, thiazole, isoxazole, oxazole. Preferred “heteroaryl fused to phenyl” rings include indole, isoindole, benzofuran, benzothiophene, quinoline, isoquinoline, quinoxaline, quinazoline, benzotriazole, indazole, benzimidazole, benzothiazole, benzi Soxazoles, benzoxazoles are included. The "heteroaryl fused to phenyl" ring is considered to be included in the heteroaryl ring. A "saturated or partially unsaturated heterocycloalkyl ring" is a saturated or partially unsaturated (not aromatic) hetero having 5-7 ring atoms and 1-3 heteroatoms selected from N, O or S It means a ring. Preferred saturated or partially unsaturated heterocyclic alkyl rings include piperidine, piperazine, morpholine, tetrahydropyran, thiomorpholine or pyrrolidine.

"제약학적으로 수용가능한 염"은 원하는 약리학적 활성을 보유하고 생리학적으로 바람직한 주제 화합물의 염을 의미한다. 이들 염은 아세테이트, 아디페이트,알기네이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 비설페이트 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로클로라이드 하이드로브로마이드, 하이드로요오드, 2-하이드록시에탄설포네이트, 락테이트, 말레에이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 옥살레이트, 티오시아네이트, 토실레이트, 운데카노에이트와 같은 무기산으로 만들 수 있다. 염기 염에는 암모늄염, 알칼리 금속염(예, 나트륨과 칼륨염), 알칼리 토류 금속염(예, 칼슘과 마그네슘염), 유기염기와의 염(예, 디사이클로헥실아민염, N-메틸-D-글루카민), 아미노산(예, 아르기닌, 리신 등)과의 염이 포함된다. 또한, 염기성 질소-보유 작용기는 저급 알킬 할라이드, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 염화물, 브롬화물, 요오드화물; 디알킬 설페이트, 예를 들면 디메틸, 디에틸, 디부틸, 디아밀 설페이트; 긴사슬 할라이드, 예를 들면 데실, 라우릴, 미리스틸, 스테아릴 염화물, 불화물, 요오드화물; 아르알킬 할라이드, 예를 들면 벤질과 펜에틸 불화물 등과 같은 작용제로 4중화될 수 있다. 따라서, 수용성, 지용성 또는 분산성 산물이 수득된다. 게다가, 제약학적 조성물과 제약학적으로 수용가능한 조성물은 하기에 기술한다."Pharmaceutically acceptable salt" means a salt of the subject compound that retains the desired pharmacological activity and is physiologically preferred. These salts include acetates, adipates, alginates, aspartates, benzoates, benzenesulfonates, bisulfate butyrates, citrates, camphorates, camphorsulfonates, cyclopentanepropionates, digluconates, dodecyl sulfates, Ethanesulfonate, fumarate, glucoheptanoate, glycerophosphate, hemisulfate heptanoate, hexanoate, hydrochloride hydrobromide, hydroiodine, 2-hydroxyethanesulfonate, lactate, maleate, methanesulfo Inorganic acids such as nates, 2-naphthalenesulfonates, nicotinates, oxalates, thiocyanates, tosylate, undecanoate. Base salts include ammonium salts, alkali metal salts (e.g. sodium and potassium salts), alkaline earth metal salts (e.g. calcium and magnesium salts), salts with organic bases (e.g. dicyclohexylamine salts, N-methyl-D-glucamine ), And salts with amino acids (eg, arginine, lysine, etc.). In addition, basic nitrogen-containing functional groups include lower alkyl halides such as methyl, ethyl, propyl and butyl chlorides, bromide, iodide; Dialkyl sulfates such as dimethyl, diethyl, dibutyl, diamyl sulfate; Long chain halides such as decyl, lauryl, myristyl, stearyl chloride, fluoride, iodide; It may be quaternized with agents such as aralkyl halides such as benzyl and phenethyl fluoride. Thus, water soluble, fat soluble or dispersible products are obtained. In addition, pharmaceutical compositions and pharmaceutically acceptable compositions are described below.

본원 발명의 화합물은 비대칭 중심을 보유하고, 따라서 입체이성질체 혼합물 또는 개별 입체이성질체로 만들 수 있다. 개별 입체이성질체는 일부 적합한 합성 단계에서 중간단계의 라셈체 혹은 비-라셈체 혼합물을 분해시켜, 또는 화학식 I화합물의 분해로 광학적으로 활성 출발물질을 사용하여 수득할 수 있다. 개별 입체이성질체와 입체이성질체 혼합물(라셈체와 비-라셈체)은 본원 발명의 범주에 속한다. 본원 발명의 화합물은 적어도 한 개의 비대칭 중심을 보유하고, 따라서 입체이성질체 혼합물 또는 개별 R-과 S-입체이성질체로 만들 수 있다. 개별 입체이성질체는 일부 적합한 합성 단계에서 중간단계의 라셈체 혹은 비-라셈체 혼합물을 분해시켜 수득할 수 있다. 개별 R-과 S-입체이성질체와 입체이성질체 혼합물(라셈체와 비-라셈체)은 본원 발명의 범주에 속한다.The compounds of the present invention possess asymmetric centers, and thus can be made into stereoisomeric mixtures or individual stereoisomers. Individual stereoisomers may be obtained by cleaving the intermediate or non-rasem mixtures of intermediate stages in some suitable synthetic steps, or by using optically active starting materials by the decomposition of compounds of formula (I). Individual stereoisomers and stereoisomeric mixtures (racem and non-rasem) fall within the scope of the present invention. The compounds of the present invention possess at least one asymmetric center and can therefore be made into stereoisomeric mixtures or individual R- and S-stereoisomers. Individual stereoisomers can be obtained by decomposing intermediate or non-rasem mixtures in some suitable synthetic steps. Individual R- and S-stereoisomers and stereoisomeric mixtures (rasem and non-rasem) are within the scope of the present invention.

"이성질체"는 동일한 분자식을 갖는 상이한 화합물이다."Isomers" are different compounds having the same molecular formula.

"입체이성질체"는 원자가 공간에서 배열되는 방식에서만 상이한 이성질체이다."Stereoisomers" are isomers that differ only in the way the atoms are arranged in space.

"거울상이성질체"는 서로 겹쳐지지 않는 거울상의 입체이성질체 한 쌍을 의미한다."Enantiomer" means a pair of specular stereoisomers that do not overlap one another.

"부분입체이성질체"는 서로 거울상이 아닌 입체이성질체이다."Diastereoisomers" are stereoisomers that are not mirror images of each other.

"라셈체 혼합물"은 개별 거울상이성질체를 동등하게 포함하는 혼합물을 의미한다. "비-라셈체 혼합물"은 개별 거울상이성질체 또는 입체이성질체를 동등하지 않게 포함하는 혼합물을 의미한다."Rasem mixture" means a mixture that equally comprises the individual enantiomers. "Non-rasem mixture" means a mixture that does not comprise the individual enantiomers or stereoisomers equally.

"포화된 알킬"에는 아세틸, 아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 하이드록시알킬, 멀캡토알킬, 알킬실릴과 같은 카르복시알킬이 포함된다."Saturated alkyl" includes carboxyalkyl such as acetyl, aminoalkyl, dialkylaminoalkyl, hydroxyalkyl, mercaptoalkyl, alkylsilyl.

본원 발명은 화학식 I-Ⅵ 화합물에 관하지만 본원에 제시된 특정 실시예에 한정되지 않는다. 게다가, 이들 화합물은 제약학적으로 수용가능한 염의 형태를취할 수도 있다.The present invention relates to compounds of Formula I-VI, but is not limited to the specific examples presented herein. In addition, these compounds may take the form of pharmaceutically acceptable salts.

인지하는 바와 같이, 본원에서 밝힌 화합물은 유기 화학 분야의 당업자에 의해 합성될 수 있다.As will be appreciated, the compounds disclosed herein can be synthesized by one skilled in the art of organic chemistry.

본원에서 "정신 질환"은 정신병이거나 또는 정신병적 특성과 연관되는 병리학적 정신 이상을 의미한다. 이런 질환에는 정신분열증과 급성 조병을 비롯하여 DSM-Ⅳ, Diagnosis Statistical Manual of Mental Disorder 4th Ed.(1994)에 따라 특성화되는 정신 질환이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. DSM-IV-R은 Task Force on Nomenclature and Statics of the American Association에서 준비한 것으로, 진단 카테고리에 대한 설명을 제공한다. 당업자는 인지하는 바와 같이 병리학적 정신 이상에 대한 대안적 목록, 질병분류, 분류 체계가 존재하며, 이들 체계는 의과학의 진전과 함께 진보할 것으로 기대된다.As used herein, "mental disease" means a pathological mental disorder that is psychotic or associated with psychotic characteristics. These disorders include, but are not limited to, schizophrenia and acute mania, as well as mental disorders characterized according to DSM-IV, Diagnosis Statistical Manual of Mental Disorder 4th Ed. (1994). DSM-IV-R, prepared by the Task Force on Nomenclature and Statics of the American Association, provides a description of the diagnostic categories. As will be appreciated by those skilled in the art, there are alternative catalogs, disease classifications, and classification systems for pathological psychiatric disorders, and these systems are expected to evolve with advances in medical science.

"정신분열증"에는 정신분열증, 정신분열병형 장애, 분열정동 장애, 망상 장애, 단기 반응성 정신병, 일반적인 의학적 상태에 기인한 정신병적 장애, 달리 명시되지 않거나 본원에서 기술된 정신병적 장애가 포함되지만 이들에 한정되지 않는다. 이들 질환의 증상은 Diagnosis Statistical Manual of Mental Disorder 4th Ed.(DSMIV)에서 정의한 바와 상당부분 동일하다. 이들 질환과 관련된 DSMIV 섹션은 참고문헌으로 한다."Schizophrenia" includes, but is not limited to, schizophrenia, schizophrenia disorders, schizophrenia disorders, delusional disorders, short-term reactive psychosis, psychiatric disorders due to general medical conditions, psychotic disorders not otherwise specified or described herein. It doesn't work. The symptoms of these diseases are largely the same as defined in the Diagnosis Statistical Manual of Mental Disorder 4th Ed. (DSMIV). DSMIV sections related to these diseases are incorporated by reference.

본원에서 "양극성 장애"는 DSM-Ⅳ-R. Diagnosis Statistical Manual of Mental Disorders, Revised 3rd Ed.(1994)의 카테고리 296.xx에서 양극성 장애로 특성화되는 질환이다. 명백하게 하기 위하여, 출원인은 DSM-Ⅳ-R에서 기술된 양극성 장애 I과 양극성 장애 Ⅱ의 처리를 의도한다. 여기에는 순환성 장애 역시 포함된다. 순환성 장애는 우울증상과 조증의 교대를 의미한다. 당업자가 인지하는 바와 같이, 병리학적 정신 이상에 대한 대안적 목록, 질병분류, 분류 체계가 존재하며, 이들 체계는 의과학의 진전과 함께 진보할 것으로 기대된다.“Bipolar disorder” herein refers to DSM-IV-R. Diagnosis is a disease characterized by bipolar disorder in category 296.xx of Statistical Manual of Mental Disorders, Revised 3rd Ed. (1994). For clarity, Applicants intend to treat Bipolar Disorder I and Bipolar Disorder II described in DSM-IV-R. This includes circulatory disorders. Circulatory disorder refers to the alternation of depressive symptoms and mania. As will be appreciated by those skilled in the art, there are alternative catalogs, disease classifications, and classification systems for pathological psychiatric disorders, and these systems are expected to evolve with advances in medical science.

본원에서 주요 우울성 장애와 관련된 "비-반응성"은 온당한 임상적 반응[예, 통상적인 항우울제의 한가지이상 임상적 과정으로 치료한 이후 기선 스코어로부터 해밀턴 우울 등급(Hamilton Depression Scale)에서 50% 감소]을 보이지 않는 환자를 의미한다.“Non-responsiveness” associated with major depressive disorder herein is a 50% reduction in the Hamilton Depression Scale from baseline scores after treatment with a moderate clinical response (eg, one or more clinical courses of conventional antidepressants). ] Means no patient.

"주요 우울성 장애"는 적어도 2주간의 우울한 기분 또는 흥미 상실로 정의되는데, 이는 우울증의 다른 증상을 동반할 수 있다. 증상은 적어도 연속 2주 동안 거의 매일(즉, 14일중 적어도 10일), 하루의 대부분(즉, 깨어있는 시간의 적어도 2/3)동안 지속되어야 한다. "우울한 기분"은 환자에서 슬픈 감정, 절망, 무력감 또는 무가치함으로 나타난다.A "major depressive disorder" is defined as at least two weeks of depressed mood or loss of interest, which may be accompanied by other symptoms of depression. Symptoms should last for almost every day (ie at least 10 of 14 days) for at least two consecutive weeks, for most of the day (ie at least two thirds of waking time). "Depressed mood" is manifested by sad feelings, despair, helplessness or worthlessness in a patient.

주요 우울성 에피소드는 살빼기(dieting)없는 현저한 체중 감소나 체중 증가(예, 한달동안 5%이상의 체중 변화) 또는 식욕의 증가나 감소; 불면증 또는 과면증; 정신운동 초조(agitation)나 지체; 피곤 또는 에너지 상실; 무가치한 느낌 또는 과도하거나 부적절한 죄의식; 감소된 사고하거나 집중하는 능력; 우유부단함; 반복적인 죽음에 대한 생각; 구체적인 계획이나 자살 시도 유무의 반복적인 자살에 대한 생각을 비롯한 우울증의 다른 증상을 동반할 수 있다.Major depressive episodes include significant weight loss or weight gain without weighting (eg, weight change of more than 5% over a month) or increase or decrease in appetite; Insomnia or hypersomnia; Psychomotor agitation or delay; Tired or lost energy; Feeling worthless or excessive or inappropriate guilt; Reduced ability to think or focus; Indecisiveness; Thoughts of repetitive death; Other symptoms of depression can be accompanied by specific plans or thoughts of repeated suicides with and without suicide attempts.

"조증성 에피소드"는 비정상적이고 지속적으로 상승된, 확대된 또는 흥분된감정이 분명하게 나타나는 기간으로 정의된다. 이런 비정상적인 감정 기간은 입원이 필요하려면 적어도 1주일동안 지속되어야 한다. 기분 장애는 과장된 자존심이나 과장, 감소된 수면 욕구, 강한 어조, 관념분일, 산만함, 목표-지향된 활동에서 증가된 참여나 정신운동 초조, 고통스런 결과의 가능성이 높은 오락 활동에 과도한 참여를 포함하는 리스트로부터 적어도 3가지 증상을 동반해야 한다. 기분이 흥분되려면(상승되거나 확대되려면), 상기 증상중 적어도 4가지가 나타나야 한다. 이런 장애는 사회적이나 직업적 능력에서 현저한 손상을 초래하거나 입원을 요할 만큼 심각하거나, 또는 정신병적 특징의 존재로 특성화된다."Manic episodes" are defined as periods in which abnormal, persistently elevated, enlarged or excited emotions are evident. This unusual emotional period should last for at least a week to be hospitalized. Mood disorders include exaggerated self-esteem or exaggeration, reduced need for sleep, strong tone, disunion, distraction, increased participation in goal-oriented activities, excessive participation in psychomotor irritation, and recreational activities that are likely to have painful consequences. Accompany at least three symptoms from the list. In order to feel excited (raise or enlarge), at least four of the above symptoms must appear. These disorders are characterized by the presence of psychological characteristics or severe enough to cause significant damage or require hospitalization in social or occupational capacity.

본원에서 "경조성 에피소드"는 조증성 에피소드보다 심각도가 조금 덜하다. 경조성 에피소드의 증상은 망상과 환각이 나타나지 않고 사회적이나 직업적 능력에서 현저한 손상을 초래하거나 입원을 요할 만큼 심각하지 않은 점을 제외하고 조증성 에피소드를 정의하는 증상과 동일하다."Harogenic episodes" herein are slightly less severe than manic episodes. Symptoms of hardening episodes are the same as those defining manic episodes, except that no delusions and hallucinations are present and they are not severe enough to cause significant damage or hospitalization in social or occupational capacity.

본원에서 "자폐 장애"는 DSM-Ⅳ-R의 카테고리 299.xx(예, 299.00, 299.80, 299.10, 특히 299.00)에서 자폐 장애로 특성화되는 질환을 의미한다.By “autism disorder” is meant herein a disease characterized by autism disorder in category 299.xx (eg 299.00, 299.80, 299.10, especially 299.00) of DSM-IV-R.

"불안 장애"에는 강박적 장애, 정신활성물질 불안 장애, 외상후 스트레스 장애, 범 불안 장애, 불안 장애 NOS, 기질성 불안 장애가 포함되지만 이들에 국한되지 않는다."Anxiety disorders" include, but are not limited to, obsessive compulsive disorder, psychoactive substance anxiety disorder, post-traumatic stress disorder, panic anxiety disorder, anxiety disorder NOS, and organic anxiety disorder.

본원에서 "약물남용"은 약물에 대한 원치않는 물리적 및/또는 심리학적 의존을 의미한다. 이 용어는 코카인, 환각 발동약, 마리화나, 암페타민, 할류시노겐, 펜사이클린, 벤조디아제핀, 알코올, 니코틴과 같은 물질에 대한 의존을 의미한다."Drug abuse" as used herein means unwanted physical and / or psychological dependence on the drug. The term refers to dependence on substances such as ***e, hallucinogenic activators, marijuana, amphetamine, haleucinogen, phencycline, benzodiazepines, alcohols, nicotine.

본원에서 "주의력 결핍 과잉행동 장애"와 "ADHD"는 지속적인 패턴의 부주의, 과민성, 충동성 또는 이들의 임의 조합으로 특성화되는 질환이나 장애를 의미한다.As used herein, "attention deficit hyperactivity disorder" and "ADHD" refer to a disease or disorder characterized by a persistent pattern of inattention, irritability, impulsiveness, or any combination thereof.

본원에서 "과도한 공격성"은 너무 과도하여 개체의 일일 활동과 인간관계를 간섭하고 예로써 극단적 자살이 예견되는 상황에서 개체의 생명을 위협하는 공격성으로 특성화되는 질환을 의미한다.By “excessive aggression” is meant herein a disease that is so excessive that it interferes with the daily activities and relationships of the individual and is characterized as a life threatening aggression, for example in situations where extreme suicide is foreseen.

틱(tic)은 다양한 시간동안 저항할 수 없지만 억제할 수 있는 갑작스럽고 빠르고 반복되는 비규칙적인 전형화된 동작 활동이나 발성이다. 공통적인 운동성 틱에는 눈 깜박거림, 목 저킹(jerking), 어깨 움추림, 얼굴 찡그림 또는 기침이 포함된다. 공통적인 음성 틱에는 잦은 헛기침, 그렁거림, 킁킁거림, 콧방귀, 심한 기침이 포함된다. 공통적인 복합 운동성 틱에는 표정, 불명확한 행동, 점핑, 터칭(touching), 스탬핑(stamping), 물체 냄새맡기가 포함된다. 공통적인 복합 음성 틱에는 문맥을 벗어난 단어나 구문의 반복, 외언증(사회적으로 용인되지 않은 음란한 단어의 사용), 동어 반복증(소리나 단어를 계속 반복), 반향 언어증(마지막으로 들은 소리, 단어, 구문을 계속 반복)이 포함된다. 본원에서 "틱 장애"는 한가지이상의 운동성 틱과 한가지이상의 음성 틱을 특징으로 하는 질환을 의미한다. 예에는 일시적인 틱 장애, 뚜렛 증후군, 만성 음성 틱 장애, DSM-IV-R에 의해 달리 명시되지 않은 틱 장애가 포함된다.A tic is a sudden, rapid, recurring, irregular, typical behavioral activity or vocalization that cannot be resisted for various times but can be suppressed. Common motility ticks include eye blinking, neck jerking, shoulder hunching, facial frowning, or coughing. Common voice ticks include frequent flatulence, wheezing, wheezing, runny nose and severe cough. Common compound motility ticks include facial expressions, obscure behaviors, jumping, touching, stamping, and smelling objects. Common compound phonetic ticks include repetition of out-of-context words or phrases, phonology (using obscene words that are not socially acceptable), synonym repetition (continuously repeating sounds or words), reverberation speech (the last sound heard) , Repeated words, phrases). By “tick disorder” is meant herein a disease characterized by one or more motility ticks and one or more negative ticks. Examples include transient tic disorders, Tourette's syndrome, chronic negative tic disorders, and tic disorders not otherwise specified by DSM-IV-R.

"포함하는", "구성되는", "필수적으로 구성되는"은 상이한 의미를 가지며, 각 용어는 본원 발명의 범주를 변화시키기 위하여 다른 용어로 대체될 수 있다.“Comprising”, “consisting of”, “consisting essentially of” have different meanings, and each term may be replaced with another term in order to change the scope of the invention.

본원에서, "올리고뉴클레오티드"와 "폴리뉴클레오티드"는 서로 동일한 의미를 가지고, 여기에는 단일 사슬 또는 이중 나선 형태로 한 개이상의 뉴클레오티드로 구성되는 RNA, DNA, 또는 RNA/DNA 하이브리드 서열이 포함된다. 본원에서 "뉴클레오티드"는 단일 사슬 또는 이중 나선 형태로 임의 길이의 RNA, DNA, 또는 RNA/DNA 하이브리드 서열을 포함하는 분자를 의미한다. 또한, 본원에서 "뉴클레오티드"는 개별 뉴클레오티드 혹은 다수의 뉴클레오티드, 다시 말하면 올리고뉴클레오티드 혹은 폴리뉴클레오티드에서 뉴클레오티드의 경우에 퓨린이나 피리미딘, 리보즈나 디옥시리보즈 당 성분, 인산염 작용기 또는 포스포디에스터 결합으로 구성되는 분자, 또는 좀더 큰 핵산 분자에서 개별 단위를 의미한다. "뉴클레오티드"에는 적어도 한 개의 변형체: (a) 다른 결합기, (b) 퓨린의 유사체, (c) 피리미딘의 유사체, 또는 (d) 당 유사체를 포함하는 "변형된 뉴클레오티드"가 포함된다(참조: WO95/04064). 하지만, 본원 발명의 폴리뉴클레오티드는 바람직하게는 50%이상의 통상적인 디옥시리보즈 뉴클레오티드, 가장 바람직하게는 90%이상의 통상적인 디옥시리보즈 뉴클레오티드로 구성된다. 본 발명의 폴리뉴클레오티드 서열은 합성, 재조합,ex vivo발생, 또는 이들의 조합을 비롯한 임의의 공지된 방법 및 당분야에 공지된 정제 방법으로 만들 수 있다.As used herein, "oligonucleotide" and "polynucleotide" have the same meaning as each other and include RNA, DNA, or RNA / DNA hybrid sequences consisting of one or more nucleotides in the form of a single chain or a double helix. As used herein, "nucleotide" refers to a molecule comprising RNA, DNA, or RNA / DNA hybrid sequences of any length in the form of a single chain or a double helix. In addition, the term "nucleotide" as used herein consists of purine or pyrimidine, ribose or deoxyribose sugar components, phosphate functional groups or phosphodiester bonds in the case of nucleotides in individual or multiple nucleotides, ie oligonucleotides or polynucleotides. In a molecule, or larger nucleic acid molecule, means an individual unit. "Nucleotide" includes a "modified nucleotide" comprising at least one variant: (a) another linking group, (b) an analog of purine, (c) an analog of pyrimidine, or (d) a sugar analog (see: WO95 / 04064). However, the polynucleotides of the present invention preferably consist of at least 50% of conventional deoxyribose nucleotides, most preferably of at least 90% of conventional deoxyribose nucleotides. The polynucleotide sequences of the present invention can be made by any known method and purification methods known in the art, including synthesis, recombination, ex vivo generation, or a combination thereof.

본원에서 "정제된"은 다른 핵산, 탄수화물, 지질, 단백질(예, 폴리뉴클레오티드의 합성에 사용되는 효소)을 포함하나 이에 국한되지 않는 다른 화합물로부터 격리되는 본원 발명의 폴리펩티드 또는 폴리뉴클레오티드, 또는 선형 폴리뉴클레오티드로부터 공유 폐쇄된 폴리뉴클레오티드의 분리를 설명하는데 이용된다. 폴리뉴클레오티드는 시료의 적어도 50%, 바람직하게는 60 내지 75%가 단일 폴리뉴클레오티드 서열과 입체형태(선형 vs. 공유 폐쇄)를 보이는 경우에 실질적으로 순수하다. 실질적으로 순수한 폴리뉴클레오티드는 전형적으로 시료의 대략 50%, 바람직하게는 60 내지 90%, 좀더 바람직하게는 대략 95%, 가장 바람직하게는 99% w/w이상이 순수하다. 폴리뉴클레오티드 순도 또는 동질성은 당분야에 공지된 방법, 예를 들면 시료의 아가로즈 또는 폴리아크릴아마이드 겔 전기영동 및 후속으로 겔을 염색한 직후에 단일 폴리뉴클레오티드 밴드 가시화로 나타낸다. 특정 목적을 위한 더 높은 분석은 HPLC 또는 다른 공지된 방법으로 제공할 수 있다. 폴리펩티드는 시료의 적어도 50%, 바람직하게는 60 내지 75%가 단일 폴리뉴클레오티드 서열을 보이는 경우에 실질적으로 순수하다. 실질적으로 순수한 폴리펩티드는 전형적으로 시료의 대략 50%, 바람직하게는 60 내지 90%, 좀더 바람직하게는 대략 95%, 가장 바람직하게는 99% w/w이상 이 순수하다. 폴리펩티드 순도 또는 동질성은 당분야에 공지된 방법, 예를 들면 시료의 아가로즈 또는 폴리아크릴아마이드 겔 전기영동 및 후속으로 겔을 염색한 직후에 단일 폴리펩티드 밴드 가시화로 나타낸다. 특정 목적을 위한 더 높은 분석은 HPLC 또는 다른 공지된 방법으로 제공할 수 있다. 본원에서 "정제된"은 다른 화합물로부터 분리되는 본원 발명의 화학적 조성물을 설명하는 데에도 이용된다.A "purified" herein is a polypeptide or polynucleotide of the invention, or a linear poly, isolated from other compounds, including but not limited to other nucleic acids, carbohydrates, lipids, proteins (eg, enzymes used in the synthesis of polynucleotides). Used to describe the separation of covalently closed polynucleotides from nucleotides. The polynucleotide is substantially pure when at least 50%, preferably 60-75%, of the sample exhibits conformation (linear vs. covalent closure) with a single polynucleotide sequence. Substantially pure polynucleotides are typically approximately 50%, preferably 60-90%, more preferably approximately 95%, most preferably at least 99% w / w of the sample. Polynucleotide purity or homogeneity is indicated by methods known in the art, such as agarose or polyacrylamide gel electrophoresis of a sample, followed by single polynucleotide band visualization immediately after staining the gel. Higher assays for specific purposes can be provided by HPLC or other known methods. The polypeptide is substantially pure when at least 50%, preferably 60-75%, of the sample shows a single polynucleotide sequence. Substantially pure polypeptide is typically approximately 50%, preferably 60-90%, more preferably approximately 95%, most preferably at least 99% w / w of the sample. Polypeptide purity or homogeneity is indicated by methods known in the art, such as agarose or polyacrylamide gel electrophoresis of a sample and subsequent single polypeptide band visualization immediately after staining the gel. Higher assays for specific purposes can be provided by HPLC or other known methods. As used herein, "purified" is also used to describe the chemical composition of the present invention that is separated from other compounds.

"분리된"은 물질이 원래의 환경(예, 자연 발생하는 경우에 고유 환경)으로부터 이동되는 것을 의미한다. 가령, 살아있는 동물에 존재하는 자연-발생 폴리뉴클레오티드 또는 폴리펩티드는 분리된 것이 아니지만, 고유 시스템에서 공존하는 물질의 일부 또는 전부로부터 격리된 상기와 동일한 폴리뉴클레오티드, DNA 또는 폴리펩티드는 분리된 것이다. 이런 폴리뉴클레오티드는 벡터의 일부이거나, 또는 이런 폴리뉴클레오티드 혹은 폴리펩티드는 조성물의 일부일 수 있는데, 벡터 혹은 조성물이 고유 환경의 일부가 아니라는 점에서 이 역시 분리된 것이다."Isolated" means that the material is moved from its original environment (eg, inherent environment if it occurs naturally). For example, naturally-occurring polynucleotides or polypeptides present in living animals are not isolated, but those same polynucleotides, DNAs or polypeptides isolated from some or all of the coexisting material in a native system are isolated. Such polynucleotides may be part of a vector, or such polynucleotides or polypeptides may be part of a composition, which is also isolated in that the vector or composition is not part of the native environment.

"프라이머"는 표적 뉴클레오티드 서열에 상보적이고 표적 뉴클레오티드 서열과의 혼성화에 사용되는 특정 올리고뉴클레오티드 서열을 의미한다. 프라이머는 DNA 중합효소, RNA 중합효소 또는 역 전사효소에 의해 촉매되는 뉴클레오티드 중합화를 위한 출발점 역할을 한다."Primer" means a specific oligonucleotide sequence that is complementary to a target nucleotide sequence and used for hybridization with the target nucleotide sequence. The primer serves as a starting point for nucleotide polymerization catalyzed by DNA polymerase, RNA polymerase or reverse transcriptase.

"프로브"는 시료에 존재하는 특정 폴리뉴클레오티드 서열를 동정하는데 사용될 수 있는 정의된 핵산 분절(또는 뉴클레오티드 유사체 분절, 예를 들면 본원에서 정의된 폴리뉴클레오티드)를 의미하는데, 상기 핵산 분절은 동정되는 특정 폴리뉴클레오티드 서열에 상보적인 뉴클레오티드 서열을 포함한다."Probe" means a defined nucleic acid segment (or nucleotide analogue segment, eg, a polynucleotide as defined herein), which can be used to identify a specific polynucleotide sequence present in a sample, wherein the nucleic acid segment is the specific polynucleotide to be identified. Nucleotide sequences that are complementary to the sequence.

"형질"과 "표현형"은 본원에서 동일한 의미를 갖고 생물의 임상적으로 구별가능한, 검출가능한 또는 달리 측정가능한 임의의 특성, 예를 들면 질환의 증상 또는 질환에 대한 취약성을 의미한다. 일반적으로, "형질" 또는 "표현형"은 정신분열증이나 양극성 장애의 증상 또는 이에 대한 취약성, 또는 정신분열증이나 양극성 장애에 작용하는 작용제에 대한 증상 또는 이에 대한 취약성을 의미한다."Ttrait" and "phenotype" have the same meaning herein and refer to any clinically distinguishable, detectable or otherwise measurable characteristic of an organism, such as a symptom of a disease or vulnerability to a disease. In general, "trait" or "phenotype" means a symptom or vulnerability to schizophrenia or bipolar disorder, or a symptom or vulnerability to an agent acting on schizophrenia or bipolar disorder.

"대립유전자"는 뉴클레오티드 서열의 변이를 의미한다. 이중대립인자 다형성은 2가지 형태를 갖는다. 전형적으로, 먼저 동정된 대립유전자는 원 대립유전자라고 하고, 다른 대립유전자는 선택 대립유전자라고 한다. 이배체 생물은 하나의 대립유전자형에 대하여 동형접합성 또는 이형접합성일 수 있다."Allele" means a variation of the nucleotide sequence. Double allele polymorphisms take two forms. Typically, the allele identified first is called the original allele, and the other allele is called the selective allele. Diploid organisms may be homozygous or heterozygous for one allele type.

본원에서 "이형접합률(heterozygosity rate)"은 특정 대립유전자에서 이형접합성인 개체군에서 개체 빈도를 의미한다. 이중대립인자 시스템에서, 이형접합률은 평균 2Pa(1-Pa)인데, 여기서 Pa는 최소 공통 대립유전자의 빈도이다. 유전자 연구에 유용한 유전자 마커는 무작위로 선택되는 개체가 이형접합일 가능성을 온당하게 허용하는 적합한 수준의 이형접합성을 보유한다.As used herein, "heterozygosity rate" refers to the frequency of individuals in a population that is heterozygous for a particular allele. In a dual allele system, the heterozygosity rate is on average 2P a (1-P a ), where P a is the frequency of the least common allele. Genetic markers useful for genetic research possess a suitable level of heterozygosity that allows for a reasonable acceptance of the likelihood that a randomly selected individual is heterozygous.

본원에서 "유전형"은 개체 또는 시료에 존재하는 대립유전자의 본성을 의미한다. 적절하게는, 유전형은 개체 또는 시료에 존재하는 이중대립인자 마커 대립유전자를 의미한다. 이중대립인자 마커에 대한 시료 또는 개체의 "유전자형판별(genotyping)"에는 이중대립인자 마커에서 개체가 보유하는 특정 대립유전자 또는 특정 뉴클레오티드를 결정하는 단계가 포함된다."Genetic" as used herein means the nature of the allele present in the individual or sample. Suitably, genotype means a double allele marker allele present in an individual or sample. "Genotyping" of a sample or individual to a dual allele marker includes determining a particular allele or a specific nucleotide possessed by the individual in the dual allele marker.

본원에서 "돌연변이"는 1% 미만의 빈도로 상이한 게놈 또는 개체간 DNA 서열에서 차이를 의미한다.By “mutation” herein is meant a difference in DNA sequence between different genomes or individuals between frequencies of less than 1%.

본원에서 "일배체형"은 개체 또는 시료의 단일 크로모좀에 존재하는 대립유전자의 조합을 의미한다. 적절하게는, 일배체형은 일정한 개체에서 발견되고 표현형과 연관된 이중대립인자 마커 대립유전자의 조합을 의미한다.By "haplotype" is meant a combination of alleles present in a single chromosome of an individual or sample. Suitably, a haplotype refers to a combination of double allele marker alleles found in a given individual and associated with a phenotype.

본원에서 "다형성"은 상이한 게놈 또는 개체간 2개 이상의 게놈 서열 또는 대립유전자의 발생을 의미한다. "다형적(polymorphic)"은 특정 게놈 서열에서 2개 이상 변이가 개체군에서 발견되는 상태를 의미한다. "다형적 부위"는 변이가 발생하는 좌위이다. 다형성은 한 개이상 뉴클레오티드의 치환, 결실 또는 삽입을 포함할 수 있다. 단일 뉴클레오티드 다형성은 다형적 부위에서 1개 뉴클레오티드의 다른 뉴클레오티드로의 치환이다. 단일 뉴클레오티드의 결실 또는 단일 뉴클레오티드의 부가 역시 단일 뉴클레오티드 다형성을 유발한다. 본원에서, "단일 뉴클레오티드 다형성"은 가급적 단일 뉴클레오티드 치환을 의미한다. 전형적으로, 상이한 개체간 다형적 부위가 2개의 상이한 뉴클레오티드에 의해 점유될 수도 있다."Polymorphism" as used herein means the generation of two or more genomic sequences or alleles between different genomes or individuals. "Polymorphic" means a condition in which two or more variations in a particular genomic sequence are found in a population. "Polymorphic site" is the locus in which a mutation occurs. Polymorphisms may include substitution, deletion or insertion of one or more nucleotides. Single nucleotide polymorphism is the substitution of one nucleotide for another nucleotide at a polymorphic site. Deletion of a single nucleotide or addition of a single nucleotide also results in single nucleotide polymorphism. As used herein, "single nucleotide polymorphism" refers to single nucleotide substitution whenever possible. Typically, polymorphic sites between different individuals may be occupied by two different nucleotides.

본원에서 "이중대립인자 다형성"과 "이중대립인자 마커"는 동일한 의미를 갖고 개체군에서 상당히 높은 빈도로 2개의 대립유전자를 갖는 단일 뉴클레오티드 다형성을 의미한다. "이중대립인자 마커 대립유전자"는 이중대립인자 마커 부위에 존재하는 뉴클레오티드 변이를 의미한다. 전형적으로, 본원 발명에 따른 이중대립인자 마커의 조금 덜 공통된 대립유전자의 빈도는 1%이상, 바람직하게는 10%이상, 좀더 바람직하게는 20%이상(즉, 적어도 0.32의 이형접합률), 가장 바람직하게는 30%이상(즉, 적어도 0.42의 이형접합률)이다. 조금 덜 공통된 대립유전자의 빈도가 30%이상인 이중대립인자 마커는 "고 품질 이중대립인자 마커"라고 한다. 본원 발명의 유전자형판별, 일배체형판별, 연관, 상호작용 연구 방법은 순전히 고 성능 이중대립인자 마커로 선택적으로 실시할 수 있다."Dual allele polymorphism" and "double allele marker" as used herein mean a single nucleotide polymorphism that has the same meaning and has two alleles at a fairly high frequency in a population. "Dual allele marker allele" means a nucleotide variation present at a biele marker site. Typically, the less common frequency of alleles of the dual allele marker according to the present invention is at least 1%, preferably at least 10%, more preferably at least 20% (ie at least 0.32 heterozygosity), most Preferably at least 30% (ie at least 0.42 release). A lesser common allele marker with a frequency of more than 30% is called the "high quality double allele marker." Genotyping, haplotyping, association, and interaction research methods of the present invention can optionally be performed with purely high performance double allele markers.

폴리뉴클레오티드의 중심과 관련하여 폴리뉴클레오티드에서 뉴클레오티드의 위치는 다음의 방식으로 설명한다. 폴리뉴클레오티드가 홀수의 뉴클레오티드를 보유하면, 폴리뉴클레오티드의 3'와 5' 말단으로부터 동등한 거리에 있는 뉴클레오티드는 폴리뉴클레오티드의 "중심"으로 간주하고, 중심에 위치한 뉴클레오티드에 바로 인접하는 뉴클레오티드 또는 중심 자체에 위치하는 뉴클레오티드는 중심으로부터 1개 뉴클레오티드 이내"에 위치하는 것으로 간주한다. 홀수개의 뉴클레오티드를 갖는 폴리뉴클레오티드 중간에서 5개의 뉴클레오티드 위치중 하나는 중심으로부터 2개 뉴클레오티드 이내에 위치하는 것으로 간주한다. 폴리뉴클레오티드가 짝수개의 뉴클레오티드를 보유하면, 폴리뉴클레오티드의 중심에는 뉴클레오티드가 아닌 결합이 존재한다. 따라서, 2개의 중심 뉴클레오티드중 하나는 "중심으로부터 1개 뉴클레오티드 이내"에 위치하는 것으로 간주하고, 폴리뉴클레오티드 중간에서 4개의 뉴클레오티드중 하나는 "중심으로부터 2개 뉴클레오티드 이내"에 위치하는 것으로 간주한다. 1개이상 뉴클레오티드의 치환, 결실 또는 부가를 비롯한 다형성의 경우에, 다형성의 치환된, 삽입된 또는 결실된 폴리뉴클레오티드로부터 거리와 상기 폴리뉴클레오티드의 3' 말단간 차이 및 다형성의 치환된, 삽입된 또는 결실된 폴리뉴클레오티드로부터 거리와 상기 폴리뉴클레오티드의 5' 말단간 차이가 0이나 1개 뉴클레오티드이면 다형성, 대립유전자 또는 이중대립인자 마커는 폴리뉴클레오티드의 "중심"에 위치한다. 이런 차이가 0 내지 3이면, 다형성은 "중심으로부터 1개 뉴클레오티드 이내"에 위치하는 것으로 간주한다. 이런 차이가 0 내지 5이면, 다형성은 "중심으로부터 2개 뉴클레오티드 이내"에 위치하는 것으로 간주한다. 이런 차이가 0 내지 7이면, 다형성은 "중심으로부터 3개 뉴클레오티드 이내"에 위치하는 것으로 간주한다.The position of nucleotides in the polynucleotide relative to the center of the polynucleotide is described in the following manner. If the polynucleotide contains an odd number of nucleotides, the nucleotides that are equally distanced from the 3 'and 5' ends of the polynucleotide are considered to be the "center" of the polynucleotide and are located at the nucleotides immediately adjacent to the centered nucleotides or at the center itself. Nucleotides are considered to be located within 1 nucleotide of the center. One of the five nucleotide positions in the middle of a polynucleotide having an odd number of nucleotides is considered to be located within 2 nucleotides of the center. Having a nucleotide, there is a non-nucleotide bond in the center of the polynucleotide, so one of the two center nucleotides is considered to be located "within 1 nucleotide from the center." And one of the four nucleotides in the middle of the polynucleotide is considered to be located “within two nucleotides from the center.” In the case of polymorphism, including substitution, deletion or addition of one or more nucleotides, a polymorphic substituted, inserted The distance between the 3 'end of the polynucleotide and the distance from the substituted or deleted polynucleotide and the distance between the 5' end of the polynucleotide and the distance from the substituted, inserted or deleted polynucleotide of the polymorphism is 0 or 1 nucleotide A polymorphic, allele, or dual allele marker is located at the "center" of the polynucleotide, if this difference is 0-3, the polymorphism is considered to be "within 1 nucleotide from the center." If 5, the polymorphism is "within two nucleotides from the center" Considered to be. If this difference is 0 to 7, the polymorphism is considered to be positioned "within 3 nucleotides from the center."

본원에서 "상류"는 특정 기준지점으로부터 폴리뉴클레오티드의 5'말단 방향으로의 위치를 의미한다."Upstream" herein means the position in the 5 'terminal direction of the polynucleotide from a particular reference point.

본원에서 "염기쌍"과 "Watson & Crick 염기쌍"은 동일한 의미를 갖고 이중나선 DNA에서 발견되는 것과 유사한 방식으로 서열 상동성으로 인해 서로 수소 결합된 뉴클레오티드를 의미하는데, 여기서 티민 또는 우라실 잔기는 2개의 수소 결합에 의해 아데닌 잔기에 결합하고, 사이토신 잔기는 3개의 수소 결합에 의해 구아닌 잔기에 결합한다(Stryer, L., Biochemistry, 4thedtion, 1995)As used herein, "base pair" and "Watson & Crick base pair" mean nucleotides that have the same meaning and are hydrogen bonded to each other due to sequence homology in a manner similar to that found in double-stranded DNA, where thymine or uracil residues are two hydrogens Binding to adenine residues and cytosine residues to guanine residues by three hydrogen bonds (Stryer, L., Biochemistry, 4 th edtion, 1995)

"상보성" 또는 "이의 보체"는 상보성 전체 영역에서 다른 특정된 폴리뉴클레오티드와 Watson & Crick 염기쌍을 형성할 수 있는 폴리뉴클레오티드 서열을 의미한다. 이 용어는 2개의 폴리뉴클레오티드가 실제로 결합하는 특정 조건이 아닌 순전히 서열에 기초하는 폴리뉴클레오티드의 쌍에 적용된다."Complementarity" or "complement thereof" means a polynucleotide sequence capable of forming Watson & Crick base pairs with other specified polynucleotides in the region of complementarity. The term applies to pairs of polynucleotides based purely on sequence, not on the specific conditions under which two polynucleotides actually bind.

본원에서 "DAO 유전자"에는 게놈 DNA의 번역되지 않은 조절 영역을 비롯하여 본원 발명의 D-아미노산 산화효소 단백질을 인코드하는 게놈, mRNA, cDNA 서열이 포함된다."DAO gene" as used herein includes genome, mRNA, cDNA sequences encoding the D-amino acid oxidase protein of the present invention, including untranslated regulatory regions of genomic DNA.

본원에서 "g34872 유전자"에는 게놈 DNA의 번역되지 않은 조절 영역을 비롯하여 g34872 단백질을 인코드하는 게놈, mRNA, cDNA 서열이 포함된다.As used herein, the "g34872 gene" includes genome, mRNA, cDNA sequences encoding the g34872 protein, including untranslated regulatory regions of genomic DNA.

본원에서 "DDO 유전자"에는 게놈 DNA의 번역되지 않은 조절 영역을 비롯하여 본원 발명의 D-아스파르테이트 산화효소 단백질을 인코드하는 게놈, mRNA, cDNA 서열이 포함된다."DDO gene" as used herein includes genome, mRNA, cDNA sequences encoding the D-aspartate oxidase protein of the invention, including the untranslated regulatory regions of genomic DNA.

본원에서 "13q31-q33-관련된 이중대립인자 마커"는 사람 크로모좀 13q31-q33에 존재하는 일단의 이중대립인자 마커에 관한다. 13q31-q33-관련된 이중대립인자 마커에는 미국 특허 출원 09/539,333과 국제 출원 PCT/IB00/00435의 표 6b에 개시된 이중대립인자 마커와 이들과 연쇄 불균형인 임의의 이중대립인자 마커 및 표 6c(동일한 미국 특허 출원 09/539,333과 국제 출원 PCT/IB00/00435)에 개시된 이중대립인자 마커와 이들과 연쇄 불균형인 임의의 이중대립인자 마커가 포함된다. 본원 발명의 적합한 크로모좀 13q31-q33-관련된 이중대립인자 마커 대립유전자는 개별적으로 또는 표에 실린 대립유전자의 모든 가능한 조합으로 구성되는 군으로 표 6b(동일한 미국 특허 출원 09/539,333과 국제 출원 PCT/IB00/00435)에 개시된 각 한 개의 대립유전자를 보유한다.The term “13q31-q33-related biallelic marker” herein relates to a group of biallelic markers present in human chromosome 13q31-q33. 13q31-q33-related dual allele markers include the dual allele markers disclosed in US Patent Application 09 / 539,333 and Table 6b of International Application PCT / IB00 / 00435, and any dual allele markers that are unbalanced with them and Table 6c (the same). Double allele markers disclosed in US patent application 09 / 539,333 and international application PCT / IB00 / 00435 and any double allele markers that are chain imbalance with them. Suitable chromosome 13q31-q33-related double allele marker alleles of the invention are individually or in groups consisting of all possible combinations of alleles listed in Table 6b (same US patent application 09 / 539,333 and international application PCT / Each one allele disclosed in IB00 / 00435).

본원에서 "영역 D-관련된 이중대립인자 마커"는 본원에서 영역 D로 언급된 크로모좀 13q31-q33 영역의 하부영역과 연쇄 불균형인 일단의 이중대립인자 마커에 관한다. 영역 D-관련된 이중대립인자 마커에는 표 6b(미국 특허 출원 09/539,333과 국제 출원 PCT/IB00/00435)에 개시된 이중대립인자 마커 A1 내지 A242, A249 내지 A251, A257 내지 A263, A269 내지 A270, A278, A285 내지 A299, A303 내지 A307, A324, A330, A334 내지 A335, A346 내지 A357, A361 내지 A489 및 이들과 연쇄 불균형인 임의의 이중대립인자 마커가 포함된다.The “region D-associated biallelic marker” herein relates to a group of dual allele markers that are chain imbalanced with the subregion of the chromosome 13q31-q33 region referred to herein as region D. Region D-related double allele markers include double allele markers A1 to A242, A249 to A251, A257 to A263, A269 to A270, A278 as described in Table 6b (US Patent Application 09 / 539,333 and International Application PCT / IB00 / 00435). , A285 to A299, A303 to A307, A324, A330, A334 to A335, A346 to A357, A361 to A489, and any dual allelic markers that are chain imbalance with them.

본원에서 "sbg1-관련된 이중대립인자 마커"는 sbg1 유전자 또는 sbg1 뉴클레오티드 서열과 연쇄 불균형인 일단의 이중대립인자 마커에 관한다. sbg1-관련된 이중대립인자 마커에는 미국 특허 출원 09/539,333과 국제 출원 PCT/IB00/00435의 표 6b에 개시된 이중대립인자 마커 A85 내지 A219 및 이들과 연쇄 불균형인 임의의 이중대립인자 마커가 포함된다.The term "sbg1-associated biallelic marker" herein relates to a group of biallelic markers that are chain imbalanced with the sbg1 gene or sbg1 nucleotide sequence. The sbg1-related dual allele markers include the dual allele markers A85-A219 disclosed in US Patent Application 09 / 539,333 and Table 6b of International Application PCT / IB00 / 00435 and any dual allele markers that are chain imbalanced with them.

본원에서 "g34665-관련된 이중대립인자 마커"는 g34665 유전자 또는 sbg1 뉴클레오티드 서열과 연쇄 불균형인 일단의 이중대립인자 마커에 관한다. g34665-관련된 이중대립인자 마커에는 표 6b에 개시된 이중대립인자 마커 A230 내지 A236 및 이들과 연쇄 불균형인 임의의 이중대립인자 마커가 포함된다.The term “g34665-related biallelic marker” herein relates to a group of biallelic markers that are in chain imbalance with the g34665 gene or sbg1 nucleotide sequence. g34665-related biallelic markers include the biallelic markers A230 to A236 described in Table 6b and any biallelic markers that are chain imbalance with them.

본원에서 "폴리펩티드"는 중합체의 길이와 상관없이 아미노산 중합체를 의미한다; 따라서, 펩티드, 올리고펩티드, 단백질은 폴리펩티드의 정의에 포함된다. 이 용어는 또한, 폴리펩티드의 발현-후 수식을 명시 또는 배제하지 않는다, 예를 들면 글리코실기, 아세틸기, 포스페이트기, 지질기 등을 보유하는 폴리펩티드는 본원의 폴리펩티드에 포함된다. 한 개이상의 아미노산 유사체를 보유하는 폴리펩티드(예, 비-자연 발생 아미노산, 무관한 생물체에서만 자연적으로 발생하는 아미노산, 포유동물체로부터 유래된 수식된 아미노산 등), 치환된 연쇄를 보유하는 폴리펩티드, 자연적으로 발생하고 자연적으로 발생하지 않는 당분야에 공지된 다른 변형체 역시 폴리펩티드에 포함된다."Polypeptide" herein means an amino acid polymer regardless of the length of the polymer; Thus, peptides, oligopeptides, proteins are included in the definition of polypeptide. The term also does not specify or exclude post-expression modifications of polypeptides, eg, polypeptides bearing glycosyl groups, acetyl groups, phosphate groups, lipid groups, and the like, are included in the polypeptides herein. Polypeptides having one or more amino acid analogs (eg, non-naturally occurring amino acids, amino acids naturally occurring only in unrelated organisms, modified amino acids derived from mammals, etc.), polypeptides with substituted chains, naturally occurring And other variants known in the art that do not occur naturally are also included in the polypeptide.

본원에서 "사람아닌 동물"은 사람아닌 척추동물, 조류, 포유동물, 바람직하게는 영장류, 가금(예, 돼지, 염소, 양, 당나귀, 말, 토끼) 또는 설치류, 좀더 바람직하게는 쥐 또는 생쥐를 의미한다. 본원에서 "동물"은 임의의 척추동물, 바람직하게는 포유동물을 의미한다. "동물"과 "포유동물"에는 "사람아닌"을 명시하지 않는 경우 사람이 포함된다.“Non-human animals” herein refers to non-human vertebrates, birds, mammals, preferably primates, poultry (eg pigs, goats, sheep, donkeys, horses, rabbits) or rodents, more preferably rats or mice. it means. By “animal” is meant herein any vertebrate, preferably mammal. "Animals" and "mammals" include humans unless "non-human" is specified.

본원에서 "항체"는 한 개이상의 결합 도메인으로 구성되는 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 군을 의미하는데, 여기서 항체 결합 도메인은 항체 분자에서 다양한 도메인의 접힙(folding)으로 생성되고 항원의 항원 결정기 외형에 상보적인 내부 표면 형태 및 전하 분포를 갖는 3차원 결합 공간을 형성하는데, 이는 항원과의 면역학적 반응을 가능하게 한다. 항체에는 Fab, Fab', F(ab)2, F(ab')2를 비롯하여 결합 도메인을 보유하는 재조합 단백질이 포함된다.By “antibody” herein is meant a polypeptide or group of polypeptides consisting of one or more binding domains, wherein the antibody binding domain is created by the folding of various domains in an antibody molecule and is an interior surface complementary to the antigenic determinant appearance of the antigen. It forms a three-dimensional binding space with shape and charge distribution, which allows for an immunological reaction with the antigen. Antibodies include recombinant proteins bearing binding domains, including Fab, Fab ', F (ab) 2 , F (ab') 2 .

본원에서 "항원 결정기"는 항원-항체 반응의 특이성을 결정하는 항원 분자의 일부분, 본원에서는 sbg1 폴리펩티드를 의미한다. "에피토프"는 폴리펩티드의 항원 결정기를 의미한다. 에피토프는 상기 에피토프에 독특한 공간적 입체형태를 제공하는 적게는 3개의 아미노산으로 구성된다. 일반적으로, 에피토프는 적어도 6개의 이런 아미노산, 바람직하게는 적어도 8-10개의 이런 아미노산으로 구성된다. 에피토프를 구성하는 아미노산을 측정하는 방법에는 x-레이 결정법; 2-차원 핵 자기 공명법; 에피토프 지도작성, 예를 들면 Pepscan 방법(Geysen et al. 1984; PCT 출원 WO 84/03564; PCT 출원 WO 84/03506)이 포함된다.By “antigen determinant” herein is meant a portion of an antigen molecule, herein an sbg1 polypeptide, that determines the specificity of an antigen-antibody response. "Epitope" means the antigenic determinant of a polypeptide. Epitopes consist of at least three amino acids that give the epitope a unique spatial conformation. Generally, the epitope consists of at least six such amino acids, preferably at least 8-10 such amino acids. Methods for measuring the amino acids constituting the epitope include x-ray determination; Two-dimensional nuclear magnetic resonance; Epitope mapping, such as the Pepscan method (Geysen et al. 1984; PCT application WO 84/03564; PCT application WO 84/03506).

"변이체와 단편", "핵산 또는 폴리펩티드간 동정", "엄격한 혼성화 조건", "재조합 세포 숙주와 외래유전자도입 동물에서 sbg1 핵산 서열의 직접적인 시간적ㆍ공간적 발현을 가능하게 하는 DNA 구조체"는 미국 특허 출원 09/539,333 "Schizophrenia associated genes, proteins and biallelic markers"와 국제 특허 출원 PCT/IB00/00435(200년 3월 20일 출원)에서 상세히 기술한다."Variants and Fragments", "Identification Between Nucleic Acids or Polypeptides", "Strict Hybridization Conditions", "DNA Structures That Enable Direct Temporal and Spatial Expression of the sbg1 Nucleic Acid Sequence in Recombinant Cell Hosts and Transgenic Animals" 09 / 539,333, "Schizophrenia associated genes, proteins and biallelic markers" and in international patent application PCT / IB00 / 00435, filed March 20, 200.

g34872와 DAO 폴리뉴클레오티드의 게놈 서열genomic sequence of g34872 and DAO polynucleotide

본원 발명의 특히 바람직한 g34872 핵산은 미국 특허 출원 09/539,333 SEQ ID NO:1 또는 이의 보체의 뉴클레오티드 위치 213818 내지 243685의 적어도 12,15, 18, 20, 25, 30, 35, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 150, 200, 500 또는 1000개 뉴클레오티드의 연속 스팬을 포함하는 분리된, 정제된 혹은 재조합된 폴리뉴클레오티드를 보유한다.Particularly preferred g34872 nucleic acids of the invention comprise at least 12,15, 18, 20, 25, 30, 35, 40, 50, 60, of nucleotide positions 213818 to 243685 of US Patent Application 09 / 539,333 SEQ ID NO: 1 or complement thereof. It holds an isolated, purified or recombinant polynucleotide comprising a continuous span of 70, 80, 90, 100, 150, 200, 500 or 1000 nucleotides.

본원 발명의 DAO 폴리뉴클레오티드는 본원 발명의 SEQ ID NO:1에서 기술한다. 본원 발명의 특히 바람직한 핵산은 SEQ ID NO:1의 뉴클레오티드 위치 6000 내지 86600의 적어도 12, 15, 18, 20, 25, 30, 35, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 150, 200, 500 또는 1000개 뉴클레오티드의 연속 스팬을 포함하는 분리된, 정제된 혹은 재조합된 폴리뉴클레오티드를 보유한다. 본원 발명의 핵산에는 영장류, 사람아닌 영장류, 포유동물, 사람 DAO 핵산을 비롯한 임의 출처의 DAO 핵산이 포함된다.DAO polynucleotides of the invention are described in SEQ ID NO: 1 of the invention. Particularly preferred nucleic acids of the invention include at least 12, 15, 18, 20, 25, 30, 35, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 150, nucleotide positions 6000 to 86600 of SEQ ID NO: 1. It holds an isolated, purified or recombinant polynucleotide comprising a continuous span of 200, 500 or 1000 nucleotides. Nucleic acids of the present invention include DAO nucleic acids of any source, including primates, non-human primates, mammals, human DAO nucleic acids.

본원 발명의 특히 바람직한 핵산은 SEQ ID NO:1 또는 이의 보체의 적어도 12, 15, 18, 20, 25, 30, 35, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 150, 200, 500 또는 1000개 뉴클레오티드의 연속 스팬을 포함하는 분리된, 정제된 혹은 재조합된 폴리뉴클레오티드를 보유하고, 상기 연속 스팬은 DAO 관련된 이중대립인자 마커를 포함한다. 선택적으로, 상기 이중대립인자 마커는 24-1443, 24-1457/52 또는 24-1461/256에서 선택된다. 적절하게는, 상기 이중대립인자 마커는 241461/256이다.Particularly preferred nucleic acids of the invention are at least 12, 15, 18, 20, 25, 30, 35, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 150, 200, 500 of SEQ ID NO: 1 or complement thereof. Or an isolated, purified or recombinant polynucleotide comprising a contiguous span of 1000 nucleotides, wherein the contiguous span comprises a DAO-related double allele marker. Optionally, the dual allele marker is selected from 24-1443, 24-1457 / 52 or 24-1461 / 256. Suitably, the double allele marker is 241461/256.

임의 크기와 서열의 핵산 단편 역시 본 섹션에 기술된 폴리뉴클레오티드로 구성될 수 있다.Nucleic acid fragments of any size and sequence may also be composed of the polynucleotides described in this section.

따라서, 본원 발명은DAO유전자(SEQ ID NO:1) 엑손 또는 이의 상보적 서열에서 선택되는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 분리된, 정제된 혹은 재조합된 폴리뉴클레오티드를 구현한다. 바람직하게는DAO유전자 엑손, 이의 상보적 서열, 또는 이의 변이체나 단편중 적어도 한가지를 포함하는 분리된, 정제된 혹은 재조합된 폴리뉴클레오티드이다. 또한, 본원 발명에는 엑손 Z, A, B, C, Ulong, U, V, Z, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8. 9. 10, 11, 11long에서 선택되는DAO유전자의 적어도 2가지 엑손의 조합을 포함하는 분리된, 정제된 혹은 재조합된 핵산이 포함되는데, 여기서 폴리뉴클레오티드는 SEQ ID NO:1에서 동일한 상대적 순서로 핵산내에 정렬된다.Accordingly, the present invention embodies an isolated, purified or recombinant polynucleotide comprising a nucleotide sequence selected from the DAO gene (SEQ ID NO: 1) exon or its complementary sequence. Preferably an isolated, purified or recombinant polynucleotide comprising at least one of a DAO gene exon, its complementary sequence, or a variant or fragment thereof. In addition, the present invention includes at least a DAO gene selected from exon Z, A, B, C, Ulong, U, V, Z, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8. 9. 10, 11, 11long. Isolated, purified or recombinant nucleic acids comprising a combination of two exons, wherein the polynucleotides are aligned within the nucleic acid in the same relative order in SEQ ID NO: 1.

본원 발명의 특히 바람직한 핵산은 SEQ ID NO:1 또는 이의 보체의 적어도 12, 15, 18, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 90, 100 또는 200개 뉴클레오티드의 연속 스팬을 포함하는 분리된, 정제된 혹은 재조합된 폴리뉴클레오티드를 보유한다.Particularly preferred nucleic acids of the invention are at least 12, 15, 18, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 90 of SEQ ID NO: 1 or complement thereof. , An isolated, purified or recombinant polynucleotide comprising a continuous span of 100 or 200 nucleotides.

본원 발명의 다른 목적은 전술한 엄격한 혼성화 조건하에 SEQ ID NO:1의 DAO 뉴클레오티드 서열, 이의 상보적 서열, 또는 이의 변이체와 혼성화되는 분리된, 정제된 혹은 재조합된 핵산으로 구성된다.Another object of the invention consists of an isolated, purified or recombinant nucleic acid which hybridizes with the DAO nucleotide sequence of SEQ ID NO: 1, its complementary sequence, or variants thereof under the stringent hybridization conditions described above.

이에 더하여, 본원 발명은DAO유전자(SEQ ID NO:1) 인트론 또는 이의 상보적 서열에서 선택되는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 분리된, 정제된 혹은 재조합된 폴리뉴클레오티드를 구현한다.In addition, the present invention embodies an isolated, purified or recombinant polynucleotide comprising a nucleotide sequence selected from the DAO gene (SEQ ID NO: 1) intron or its complementary sequence.

다른 구체예에서, 본원 발명에는 SEQ ID NO:1의 뉴클레오티드 서열, 이의 상보적 서열, 또는 이의 변이체나 단편을 포함하는 DAO 유전자와 DAO 게놈 서열이 포함된다.In another embodiment, the present invention includes DAO genes and DAO genomic sequences, including nucleotide sequences of SEQ ID NO: 1, complementary sequences thereof, or variants or fragments thereof.

본원 발명에는 또한, SEQ ID NO:1, 이의 상보적 서열, 또는 이의 단편과 적어도 70, 75, 80, 85, 90 또는 95% 뉴클레오티드 상동성을 갖는 DAO의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 분리된, 정제된 혹은 재조합된 폴리뉴클레오티드가 포함된다.The invention also provides an isolated, purified comprising nucleotide sequence of DAO having at least 70, 75, 80, 85, 90 or 95% nucleotide homology with SEQ ID NO: 1, its complementary sequence, or fragment thereof. Or recombinant polynucleotides.

이들 핵산 및 이들의 단편과 변이체는 검사 시료에서 g34872, DAO 혹은 DDO 핵산 서열을 포함하는 유전자 사본의 존재를 검출하거나, 또는 대안으로 g34872, DAO 혹은 DDO 핵산 서열이나 인접 영역내에서 표적 뉴클레오티드 서열을 증폭하기 위한 올리고뉴클레오티드 프라이머나 프로브로 사용될 수 있다.These nucleic acids and fragments and variants thereof detect the presence of a copy of the gene comprising a g34872, DAO or DDO nucleic acid sequence in a test sample, or alternatively amplify the target nucleotide sequence in a g34872, DAO or DDO nucleic acid sequence or in an adjacent region. It can be used as an oligonucleotide primer or probe for.

본원 발명의 다른 바람직한 핵산은 SEQ ID NO:1 또는 이의 보체의 적어도 12, 15, 18, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 90, 100 또는 200개 뉴클레오티드의 연속 스팬을 포함하는 분리된, 정제된 혹은 재조합된 폴리뉴클레오티드를 보유하는데, 여기서 상기 연속 스팬은 적어도 한가지 이중대립인자 마커를 포함한다. 선택적으로, 상기 연속 스팬은 DAO-관련된 이중대립인자 마커를 포함한다. 임의 크기와 서열의 핵산 단편 역시 본 섹션에 기술된 폴리뉴클레오티드로 구성될 수 있다. 원 대립유전자 또는 선택 대립유전자가 상기 이중대립인자 마커에 존재할 수 있다.Other preferred nucleic acids of the invention include at least 12, 15, 18, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 90 of SEQ ID NO: 1 or complement thereof. And retained, purified or recombinant polynucleotides comprising a contiguous span of 100 or 200 nucleotides, wherein the contiguous span comprises at least one biallelic marker. Optionally, the continuous span comprises a DAO-related double allele marker. Nucleic acid fragments of any size and sequence may also be composed of the polynucleotides described in this section. The original allele or the selected allele may be present in the double allele marker.

본원 발명의 또 다른 바람직한 핵산에는 SEQ ID NO:1의 뉴클레오티드 위치 범위와 일치하는 한도에서 12, 15, 18, 20, 25, 30, 35, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 150, 200 또는 500개 뉴클레오티드의 연속 스팬을 포함하는 분리된, 정제된 혹은 재조합된 폴리뉴클레오티드, 여기서 상기 연속 스팬은 SEQ ID NO:1의 다음과 같은 뉴클레오티드 위치: 215820 내지 215941, 216661 내지 217009, 230409 내지 290721, 231272 내지 231411, 234202 내지 234321, 240528 내지 240567, 240528 내지 240827, 240528 내지 240996 또는 이들의 보체중 적어도 1, 2, 3, 5 혹은 10개를 포함하고; 상기 스팬과 적어도 70, 75, 80, 85, 90 혹은 95% 뉴클레오티드 상동성을 갖는 폴리뉴클레오티드; 상기 스팬과 혼성화될 수 있는 폴리뉴클레오티드가 포함된다.Another preferred nucleic acid of the invention includes 12, 15, 18, 20, 25, 30, 35, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, to the extent consistent with the nucleotide position range of SEQ ID NO: 1 An isolated, purified or recombinant polynucleotide comprising a contiguous span of 150, 200 or 500 nucleotides, wherein the contiguous span is located at the following nucleotide positions in SEQ ID NO: 1: 215820 to 215941, 216661 to 217009, 230409 To 290721, 231272 to 231411, 234202 to 234321, 240528 to 240567, 240528 to 240827, 240528 to 240996, or at least one, two, three, five, or ten of their complements; Polynucleotides having at least 70, 75, 80, 85, 90, or 95% nucleotide homology with the span; Polynucleotides that can hybridize with the span are included.

본원 발명에는 또한, SEQ ID NO:7-10중 한가지의 아미노산 서열 또는 이의 펩티드 단편이나 변이체를 보유하는 DAO 단백질을 인코드하는 정제되거나 분리된 핵산이 포함된다.The present invention also includes purified or isolated nucleic acids encoding DAO proteins carrying the amino acid sequence of one of SEQ ID NOs: 7-10 or peptide fragments or variants thereof.

본 섹션의 표제가 "sbg1의 게놈 서열"이긴 하지만, 임의 크기와 서열의 핵산 단편은 한 일면에서 또는 2개 이상의 이런 게놈 서열 사이에서 sbg1의 게놈 서열을 측면에서 접하는 본 섹션에 기술된 폴리뉴클레오티드로 구성될 수도 있다.Although the title of this section is “the genomic sequence of sbg1”, nucleic acid fragments of any size and sequence may be referred to as the polynucleotides described in this section that flank the genomic sequence of sbg1 on one side or between two or more such genomic sequences. It may be configured.

DAO cDNA 서열DAO cDNA sequence

DAO유전자의 발현은 여러 mRNA 종의 생산을 결과하는 것으로 밝혀졌다. 이들 mRNA에 상응하는 여러 cDNA 서열은 SEQ ID NO:2-6에 제시한다. 본원 발명에는 SEQ ID NO:2-6, 이의 상보적 서열, 이의 절단접합 변이체 및 대립유전자 변이체와 이의 단편에서 선택되는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 정제된, 분리된 혹은 재조합된 핵산이 포함된다. 이에 더하여, 본원 발명의 바람직한 폴리뉴클레오티드는 SEQ ID NO:2-6에서 선택되는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 정제된, 분리된 혹은 재조합된 핵산을 보유한다. 본원 발명의 특히 바람직한 핵산은 연속 스팬의 길이가 SEQ ID NO:2-6 또는 이의 보체의 길이와 일치하는 한도에서 적어도 8, 12, 15, 18, 20, 25, 30, 35, 40, 50, 60, 70, 75, 80, 100, 200 또는 500개 뉴클레오티드의 연속 스팬을 포함하는 분리된, 정제된 혹은 재조합된 폴리뉴클레오티드를 보유한다.Expression of the DAO gene has been shown to result in the production of several mRNA species. Several cDNA sequences corresponding to these mRNAs are shown in SEQ ID NO: 2-6. The present invention includes purified, isolated or recombinant nucleic acids comprising nucleotide sequences selected from SEQ ID NO: 2-6, complementary sequences thereof, truncation variants thereof and allelic variants and fragments thereof. In addition, preferred polynucleotides of the present invention possess a purified, isolated or recombinant nucleic acid comprising a nucleotide sequence selected from SEQ ID NO: 2-6. Particularly preferred nucleic acids of the invention include at least 8, 12, 15, 18, 20, 25, 30, 35, 40, 50, to the extent that the length of the continuous span matches the length of SEQ ID NO: 2-6 or its complement It holds an isolated, purified or recombinant polynucleotide comprising a continuous span of 60, 70, 75, 80, 100, 200 or 500 nucleotides.

임의 크기와 서열의 핵산 단편 역시 본 섹션에 기술된 폴리뉴클레오티드로 구성될 수 있다.Nucleic acid fragments of any size and sequence may also be composed of the polynucleotides described in this section.

본원 발명은 또한, SEQ ID NO:2-6에서 선택되는 폴리뉴클레오티드, 여기에 상보적인 서열, 또는 이의 생물학적 활성 단편과 적어도 70, 80, 85, 90 또는 95% 뉴클레오티드 상동성, 바람직하게는 99% 뉴클레오티드 상동성, 좀더 바람직하게는 99.5% 뉴클레오티드 상동성, 가장 바람직하게는 99.8% 뉴클레오티드 상동성을 보유하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 정제되거나 분리된 핵산에 관한다.The present invention also provides at least 70, 80, 85, 90 or 95% nucleotide homology, preferably 99% with a polynucleotide selected from SEQ ID NO: 2-6, a sequence complementary thereto, or a biologically active fragment thereof. It relates to purified or isolated nucleic acids comprising polynucleotides having nucleotide homology, more preferably 99.5% nucleotide homology, most preferably 99.8% nucleotide homology.

본원 발명의 다른 목적은 본원에서 밝힌 엄격한 혼성화 조건하에 SEQ ID NO:2-6에서 선택되는 폴리뉴클레오티드, 여기에 상보적인 서열, 이의 변이체 또는 이의 생물학적 활성 단편과 혼성화되는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 정제된, 분리된 혹은 재조합된 핵산에 관한다. SEQ ID NO:2-6의 DAO cDNA 형태는 서열 리스트에서 추가로 설명한다.Another object of the present invention is to purify a polynucleotide comprising a polynucleotide selected from SEQ ID NO: 2-6, a complementary sequence thereof, a variant thereof or a biologically active fragment thereof under the stringent hybridization conditions as disclosed herein. It relates to isolated or recombinant nucleic acids. The DAO cDNA form of SEQ ID NO: 2-6 is further described in the sequence listing.

특정 DAO cDNA를 분리하거나 유전자형판별에 사용되는 프라이머는 SEQ ID NO:1에 기재한다. DAO에 대한 이중대립인자 마커와 이의 유전자형판별 프라이머는 SEQ ID NO:1, 24, 26, 29에 기재한다. g34872의 폴리뉴클레오티드는 SEQ ID NO:14와 16에 기재한다. SEQ ID NO:12의 g34872 이중대립인자 마커 99-16105-152와 SEQ ID NO:13의 g34872 이중대립인자 마커 99-5919-215를 기재하고 사용된 프라이머를 여기에 기재한다. g34872의 cDNA는 SEQ ID NO:14에 기재하고, 이중-하이브리드 실험에 사용되는 폴리뉴클레오티드는 SEQ ID NO:16에 기재한다.Primers used to isolate or genotype specific DAO cDNAs are described in SEQ ID NO: 1. Double allele markers for DAO and their genotyping primers are described in SEQ ID NOs: 1, 24, 26, 29. The polynucleotide of g34872 is described in SEQ ID NOs: 14 and 16. The g34872 double allele marker 99-16105-152 of SEQ ID NO: 12 and the g34872 double allele marker 99-5919-215 of SEQ ID NO: 13 are described and the primers used are described herein. The cDNA of g34872 is described in SEQ ID NO: 14, and the polynucleotides used in the double-hybrid experiment are described in SEQ ID NO: 16.

본원의 발명자들은 다양한 조직으로부터 얻은 cDNA 서열에서 새로운 엑손과 변이를 동정하고 SEQ ID NO:1의 엑손 11Long, Z, A, B, C, UL 및 SEQ ID NO:2-6의 폴리뉴클레오티드로 기재한다. 새로운 형태의 DAO 폴리펩티드는 SEQ ID NO:8-10에 기재한다.The inventors of the present application identify new exons and mutations in cDNA sequences from various tissues and describe them as polynucleotides of exon 11Long, Z, A, B, C, UL and SEQ ID NO: 2-6 of SEQ ID NO: 1. . New forms of DAO polypeptides are described in SEQ ID NOs: 8-10.

이들 변이는 희박하고 새로운 형태의 DAO를 나타내는데, 이는 CNS 질환을 치료하는 방법에 사용되는 조성물을 가려내는데 우선적으로 사용된다.These mutations represent a lean and new form of DAO, which is primarily used to screen out compositions used in methods of treating CNS diseases.

임의 크기와 서열의 핵산 단편은 한 일면에서 또는 2개 이상의 이런 게놈 서열 사이에서 g34872, DAO, DDO의 게놈 서열을 측면에 접하는 본 섹션에 기술된 폴리뉴클레오티드로 구성될 수도 있다.Nucleic acid fragments of any size and sequence may be composed of the polynucleotides described in this section flanking the genomic sequence of g34872, DAO, DDO in one aspect or between two or more such genomic sequences.

DAO와 DDO 길항제DAO and DDO Antagonists

본원에서 "길항제"는 효소 반응의 저해를 의미하는데, 여기서 DAO나 DDO는 D-아미노산 기질을 상응하는 알파-케토산으로 전환시킨다. 길항제는 DAO나 DDO 효소 활성의 경쟁적, 무경쟁적, 비경쟁적, 다른자리입체적(allosteric) 또는 비가역적 저해제로 특정될 수 있다. DAO나 DDO의 "활성" 또는 "효소 활성"은 상기 효소 반응을 의미한다. 길항제는 DAO나 DDO 활성의 저해 정도의 측면에서 특정될 수 있다. 바람직한 길항제는 DAO나 DDO 활성을 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 95%까지 감소시킨다. 저해 효과는 Ki(M)값의 저해 상수로 특정될 수도 있다. 바람직한 길항제는 5x10-2, 1x10-2, 5x10-3, 1x10-3, 5x10-4, 1x10-4,5x10-5, 1x10-6, 5x10-7, 1x10-7이하 수치의 Ki(M)을 갖는다. Ki(M)값과 저해 효과간 역상관관계가 존재한다, 다시 말하면 Ki(M)값이 감소할수록 저해 효과는 증가한다. 길항제는 DAO나 DDO에 대한 특이성의 측면에서 특정될 수도 있다. 따라서, 본원 발명에는 DAO나 DDO 활성을 저해하지만 다른 사람 플라보단백질(p-하이드록시벤조에이트 하이드록실라제, 콜레스테롤 산화효소, 글루코오스 산화효소)을 저해하지 않거나, 또는 다른 사람 플라보단백질에 대하여 1x10-2, 5x10-2이상의 Ki(M)값을 갖는 길항제가 포함된다. 정의에서 알 수 있듯, "길항제"와 "저해제"는 상기 정의된 바와 같이 DAO나 DDO 활성을 저해하는 임의의 조성물을 동일하게 의미할 수 있다. 이에 더하여, 특정 유형의 길항제 또는 저해제는 예로써 경쟁적 저해제에서처럼 독립적으로 설정될 수도 있다.By “antagonist” is meant herein the inhibition of an enzymatic reaction, where either DAO or DDO converts the D-amino acid substrate to the corresponding alpha-keto acid. Antagonists may be specified as competitive, noncompetitive, noncompetitive, allosteric or irreversible inhibitors of DAO or DDO enzyme activity. "Activity" or "enzyme activity" of DAO or DDO means the enzymatic reaction. Antagonists can be specified in terms of the degree of inhibition of DAO or DDO activity. Preferred antagonists reduce DAO or DDO activity by at least 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% or 95%. The inhibitory effect may be specified by the inhibition constant of the Ki (M) value. Preferred antagonists have Ki (M) values of 5x10 -2 , 1x10 -2 , 5x10 -3 , 1x10 -3 , 5x10 -4 , 1x10 -4 , 5x10 -5 , 1x10 -6 , 5x10 -7 , 1x10 -7 Have There is an inverse correlation between the Ki (M) value and the inhibitory effect. In other words, as the Ki (M) value decreases, the inhibitory effect increases. Antagonists may be specified in terms of specificity for DAO or DDO. Thus, the present invention inhibits DAO or DDO activity but does not inhibit other flavoproteins (p-hydroxybenzoate hydroxylase, cholesterol oxidase, glucose oxidase) or against other flavoproteins. Antagonists with Ki (M) values of at least 1 × 10 −2 and 5 × 10 −2 are included. As can be seen by definition, “antagonist” and “inhibitor” can equally mean any composition that inhibits DAO or DDO activity as defined above. In addition, certain types of antagonists or inhibitors may be set independently, for example as in competitive inhibitors.

현재까지 DAO와 DDO의 200개 이상 저해제가 연구되었다. DAO와 DDO 길항제는 전술된 조성물이나 당분야에 공지된 다른 길항제에서 선택하거나, 또는 본원에서 제시하거나 당분야에 공지된 방법으로 만들 수 있다. 대안으로, DAO와 DDO 길항제는 상업적으로 구매할 수도 있다. 본원 발명에 유용한 무-제한적 화합물은 표 I에 제시한다. DAO와 DDO 길항제에는 다음의 군에서 선택되는 조성물 계통이 포함된다: 경쟁적 저해제 조성물, 비가역적 저해제 조성물, 화학식 I, 화학식 Ⅱ, 화학식 Ⅲ, 화학식 Ⅳ, 화학식 Ⅴ, 화학식 Ⅵ 조성물, 이들의 부분집합. 화학식 I-Ⅵ과 이들의 부분집합의 바람직한 대표적인 조성물은 하기의 상세한 설명을 포함하지만 이들에 국한되지 않는다.To date, more than 200 inhibitors of DAO and DDO have been studied. DAO and DDO antagonists may be selected from the compositions described above or other antagonists known in the art, or may be presented herein or made by methods known in the art. Alternatively, DAO and DDO antagonists may be purchased commercially. Non-limiting compounds useful in the present invention are shown in Table I. DAO and DDO antagonists include composition lines selected from the following groups: competitive inhibitor compositions, irreversible inhibitor compositions, Formula I, Formula II, Formula III, Formula IV, Formula V, Formula VI compositions, and subsets thereof. Preferred exemplary compositions of Formulas I-VI and their subsets include, but are not limited to, the following detailed description.

화학식 I 조성물 또는 제약학적으로 수용가능한 이의 염은 다음의 화학식으로 대표된다:Formula I compositions or pharmaceutically acceptable salts thereof are represented by the formula:

여기서,here,

a) A는 메틸, 에틸, 프로필 혹은 부틸과 같은 알킬; 이소부틸, 이소프로필 혹은 이소펜틸과 같은 분지쇄 알킬; 또는 사이클로프로필, 사이클로펜틸 혹은 사이클로헥실과 같은 사이클로알킬이고, 이런 작용기는 C1-C6알킬, 할로, 하이드록실 또는 아미노로 치환될 수 있으며;a) A is alkyl such as methyl, ethyl, propyl or butyl; Branched chain alkyl such as isobutyl, isopropyl or isopentyl; Or cycloalkyl, such as cyclopropyl, cyclopentyl or cyclohexyl, such functional groups may be substituted with C 1 -C 6 alkyl, halo, hydroxyl or amino;

b) X는 O 또는 N이고;b) X is O or N;

c) Ar은 방향족 단일-, 이중- 혹은 삼중환 융합된 헤테로환 고리이고, 여기서 상기 고리는 치환되지 않거나 또는 1-5개 위치에서 수소, 할로겐, 하이드록실, -CN, COR2, -CONR2R3, -S(O)nR2, -OPO(OR2)OR3, -PO(OR3)R3, -OC(O)NR2R3, -COOR2, -CONR2R3, -SO3H, -NR2R3, -NR2COR3, -NR3COOR3, -SO2NR2R3, -N(R2)SO2R3, -NR2CONR2R2, -SO2NHCOR2, -CONHSO2R2, -SO2NHCN, -OR1, C1-C6직쇄나 분지쇄 알킬 혹은 알케닐, 또는 1개 이상의 할로겐, 하이드록실, 아미노, 카르복시, 카르복사마이드, 니트릴, 니트로, 알콕시, 트리플루오르메틸, 황, 설포네이트, 포스포네이트, 포스페이트,Ar1, N3또는 이들의 조합으로 치환된 C1-C6직쇄나 분지쇄 알킬 혹은 알케닐로 치환되고, 상기 헤테로환 고리는 O, N, S, 이들의 조합에서 선택되는 1-6개의 헤테로원자를 보유하며;c) Ar is an aromatic mono-, bi- or tricyclic fused heterocyclic ring, wherein said ring is unsubstituted or hydrogen, halogen, hydroxyl, -CN, COR 2 , -CONR 2 in unsubstituted or 1-5 positions R 3 , -S (O) n R 2 , -OPO (OR 2 ) OR 3 , -PO (OR 3 ) R 3 , -OC (O) NR 2 R 3 , -COOR 2 , -CONR 2 R 3 , -SO 3 H, -NR 2 R 3 , -NR 2 COR 3 , -NR 3 COOR 3 , -SO 2 NR 2 R 3 , -N (R 2 ) SO 2 R 3 , -NR 2 CONR 2 R 2 , -SO 2 NHCOR 2 , -CONHSO 2 R 2 , -SO 2 NHCN, -OR 1 , C 1 -C 6 straight or branched chain alkyl or alkenyl, or one or more halogen, hydroxyl, amino, carboxy, carboxa Substituted by C 1 -C 6 straight or branched chain alkyl or alkenyl substituted with amide, nitrile, nitro, alkoxy, trifluoromethyl, sulfur, sulfonate, phosphonate, phosphate, Ar 1 , N 3 or a combination thereof The heterocyclic ring has 1-6 heteroatoms selected from O, N, S, and combinations thereof;

d) R4는 H, 알킬, Ar1, 또는 O 치환된 알킬이고;d) R 4 is H, alkyl, Ar 1 , or O substituted alkyl;

e) R1은 (C1-C6)알킬, Ar1, (C1-C4)알콕시카르보닐메틸 또는 치환된 알킬이고;e) R 1 is (C 1 -C 6 ) alkyl, Ar 1 , (C 1 -C 4 ) alkoxycarbonylmethyl or substituted alkyl;

f) R2와 R3은 개별적으로 수소, C1-C6직쇄나 분지쇄 알킬 혹은 알케닐, 또는 1개 이상의 할로겐, 하이드록실, 아미노, 카르복시, 카르복사마이드, 니트릴, 니트로, 알콕시, 트리플루오르메틸, 황, 설포네이트, 포스포네이트, 포스페이트, Ar1또는 N3으로 치환된 C1-C6직쇄나 분지쇄 알킬 혹은 알케닐이고;f) R 2 and R 3 are independently hydrogen, C 1 -C 6 straight or branched chain alkyl or alkenyl, or one or more halogen, hydroxyl, amino, carboxy, carboxamide, nitrile, nitro, alkoxy, tri Fluoromethyl, sulfur, sulfonate, phosphonate, phosphate, C 1 -C 6 straight or branched chain alkyl or alkenyl substituted with Ar 1 or N 3 ;

g) Ar1은 단일-, 이중- 혹은 삼중환, 탄소- 또는 헤테로환 고리이고, 여기서 상기 고리는 치환되지 않거나 또는 1-3개 위치에서 할로, 하이드록실, 니트로, 트리플루오르메틸, C1-C6직쇄나 분지쇄 알킬 혹은 알케닐, C1-C4알콕시, C1-C4알케닐옥시, 페녹시, 벤질옥시, 아미노 또는 이들의 조합으로 치환되고, 개별 고리 크기는 3-7각형이며, 상기 헤테로환 고리는 O, N, S, 이들의 조합에서 선택되는 1-6개의 헤테로원자를 보유한다.g) Ar 1 is a mono-, di- or triple-ring, carbon- or heterocyclic ring, wherein said ring is unsubstituted or in the 1-3 positions halo, hydroxyl, nitro, trifluoromethyl, C 1- C 6 straight or branched chain alkyl or alkenyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkenyloxy, phenoxy, benzyloxy, amino or combinations thereof, with individual ring sizes of 3-7 Wherein the heterocyclic ring has 1-6 heteroatoms selected from O, N, S, and combinations thereof.

좀더 바람직한 화학식 I 조성물 또는 제약학적으로 수용가능한 이의 염은 다음의 화학식을 갖는 화학식 Ia 조성물 또는 제약학적으로 수용가능한 이의 염이다:More preferred Formula I compositions or pharmaceutically acceptable salts thereof are Formula Ia compositions or pharmaceutically acceptable salts thereof having the formula:

여기서,here,

a) A와 B는 C 혹은 N으로 구성되고, D는 C 혹은 N으로 구성되는 0-2각형을 보유할 수 있고;a) A and B may consist of C or N, and D may have a 0-2 polygon consisting of C or N;

b) W는 C1-C4알킬, 예를 들면 (CH2)n, 분지쇄 알킬이고;b) W is C 1 -C 4 alkyl, for example (CH 2 ) n, branched chain alkyl;

c) n은 0-4이고, n=0이면 -NHR2는 B에 공유결합되며;c) n is 0-4 and -NHR 2 is covalently bonded to B when n = 0;

d) X는 O 또는 N이고;d) X is O or N;

e) R2는 H, 알킬, Ar1, 또는 O 치환된 알킬이고;e) R 2 is H, alkyl, Ar 1 , or O substituted alkyl;

f) R1은 (C1-C6)알킬, Ar1, (C1-C4)알콕시카르보닐메틸 또는 치환된 알킬이고;f) R 1 is (C 1 -C 6 ) alkyl, Ar 1 , (C 1 -C 4 ) alkoxycarbonylmethyl or substituted alkyl;

g) Ar은 방향족 단일-, 이중- 혹은 삼중환 융합된 헤테로환 고리이고, 여기서 상기 고리는 치환되지 않거나 또는 1-6개 위치에서 할로, 하이드록실, 니트로, 트리플루오르메틸, C1-C6직쇄나 분지쇄 알킬 혹은 알케닐, C1-C4알콕시, C1-C4알케닐옥시, 페녹시, 벤질옥시, 아미노, C3-C6사이클로알킬 또는 이들의 조합으로 치환되고, 상기 헤테로환 고리는 O, N, S, 이들의 조합에서 선택되는 1-6개의 헤테로원자를 보유하며;g) Ar is an aromatic mono-, di-, or tricyclic fused heterocyclic ring, wherein said ring is unsubstituted or at 1-6 positions halo, hydroxyl, nitro, trifluoromethyl, C 1 -C 6 Straight or branched chain alkyl or alkenyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkenyloxy, phenoxy, benzyloxy, amino, C 3 -C 6 cycloalkyl, or a combination thereof, and the hetero The ring ring has 1-6 heteroatoms selected from O, N, S, or a combination thereof;

h) Ar1은 단일-, 이중- 혹은 삼중환, 탄소- 또는 헤테로환 고리이고, 여기서 상기 고리는 치환되지 않거나 또는 1-3개 위치에서 할로, 하이드록실, 니트로, 트리플루오르메틸, C1-C6직쇄나 분지쇄 알킬 혹은 알케닐, C1-C4알콕시, C1-C4알케닐옥시, 페녹시, 벤질옥시, 아미노 또는 이들의 조합으로 치환되고, 개별 고리 크기는 3-7각형이며, 상기 헤테로환 고리는 O, N, S, 이들의 조합에서 선택되는 1-6개의 헤테로원자를 보유한다.h) Ar 1 is a single-, double- or triple-ring, carbon- or heterocyclic ring, wherein said ring is unsubstituted or in halo, hydroxyl, nitro, trifluoromethyl, C 1- C 6 straight or branched chain alkyl or alkenyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkenyloxy, phenoxy, benzyloxy, amino or combinations thereof, with individual ring sizes of 3-7 Wherein the heterocyclic ring has 1-6 heteroatoms selected from O, N, S, and combinations thereof.

좀더 바람직한 화학식 I 조성물 또는 제약학적으로 수용가능한 이의 염은 다음의 화학식을 갖는 화학식 Ib 조성물 또는 제약학적으로 수용가능한 이의 염이다:More preferred Formula I compositions or pharmaceutically acceptable salts thereof are Formula Ib compositions or pharmaceutically acceptable salts thereof having the formula:

a) A, G, K, J, E는 6각형 탄소- 혹은 헤테로환 방향족 고리의 구성원이고, 여기서 상기 헤테로환 고리는 C, N, 이들의 조합에서 선택되는 1-6개의 헤테로원자를 보유하고;a) A, G, K, J, E are members of a hexagonal carbon- or heterocyclic aromatic ring, wherein the heterocyclic ring has 1-6 heteroatoms selected from C, N, combinations thereof ;

b) A, G, K, J, E는 개별적으로 치환되지 않거나 또는 수소, 할로겐, 하이드록실, -CN, COR2, -CONR2R3, -S(O)nR2, -OPO(OR2)OR3, -PO(OR3)R3, -OC(O)NR2R3, -COOR2, -CONR2R3, -SO3H, -NR2R3, -NR2COR3, -NR3COOR3, -SO2NR2R3, -N(R2)SO2R3, -NR2CONR2R2, -SO2NHCOR2, -CONHSO2R2, -SO2NHCN, -OR1, C1-C6직쇄나 분지쇄 알킬 혹은 알케닐, 또는 1개 이상의 할로겐, 하이드록실, 아미노, 카르복시, 카르복사마이드, 니트릴, 니트로, 알콕시, 트리플루오르메틸, 황, 설포네이트, 포스포네이트, 포스페이트, Ar1또는 N3으로 치환된 C1-C6직쇄나 분지쇄 알킬 혹은 알케닐로 치환될 수 있고;b) A, G, K, J, E are not individually substituted or hydrogen, halogen, hydroxyl, -CN, COR 2 , -CONR 2 R 3 , -S (O) n R 2 , -OPO (OR 2 ) OR 3 , -PO (OR 3 ) R 3 , -OC (O) NR 2 R 3 , -COOR 2 , -CONR 2 R 3 , -SO 3 H, -NR 2 R 3 , -NR 2 COR 3 , -NR 3 COOR 3 , -SO 2 NR 2 R 3 , -N (R 2 ) SO 2 R 3 , -NR 2 CONR 2 R 2 , -SO 2 NHCOR 2 , -CONHSO 2 R 2 , -SO 2 NHCN , -OR 1 , C 1 -C 6 straight or branched chain alkyl or alkenyl, or one or more halogen, hydroxyl, amino, carboxy, carboxamide, nitrile, nitro, alkoxy, trifluoromethyl, sulfur, sulfonate , Phosphonate, phosphate, C 1 -C 6 straight or branched chain alkyl or alkenyl substituted with Ar 1 or N 3 ;

c) R1은 -CN, COR2, -CONR2R3, -S(O)nR2, -OPO(OR2)OR3, -PO(OR3)R3, -OC(O)NR2R3, -COOR2, -CONR2R3, -SO3H, -NR2R3, -NR2COR3, -NR3COOR3, -SO2NR2R3, -N(R2)SO2R3, -NR2CONR2R2, -SO2NHCOR2, -CONHSO2R2, -SO2NHCN, SCN, COCO2H, C1-C6직쇄나 분지쇄 알킬 혹은 알케닐, 또는 1개 이상의 할로겐, 하이드록실, 아미노, 카르복시, 카르복사마이드, 니트릴, 니트로, 알콕시, 트리플루오르메틸, 황, 설포네이트, 포스포네이트, 포스페이트, Ar1또는 N3으로 치환된 C1-C6직쇄나 분지쇄 알킬 혹은 알케닐이고;c) R 1 is -CN, COR 2 , -CONR 2 R 3 , -S (O) n R 2 , -OPO (OR 2 ) OR 3 , -PO (OR 3 ) R 3 , -OC (O) NR 2 R 3 , -COOR 2 , -CONR 2 R 3 , -SO 3 H, -NR 2 R 3 , -NR 2 COR 3 , -NR 3 COOR 3 , -SO 2 NR 2 R 3 , -N (R 2 ) SO 2 R 3 , -NR 2 CONR 2 R 2 , -SO 2 NHCOR 2 , -CONHSO 2 R 2 , -SO 2 NHCN, SCN, COCO 2 H, C 1 -C 6 straight or branched chain alkyl or alkenyl , or one or more halogen, hydroxyl, amino, carboxy, carboxamide, nitrile, nitro, alkoxy, trifluoromethyl, sulfur, sulfonate, phosphonate, a phosphate, substituted with Ar 1 or N 3 C 1 - C 6 straight or branched chain alkyl or alkenyl;

d) W는 N, (CH2)x 또는 -NCH2이고;d) W is N, (CH 2) x or -NCH 2 ;

e) x=0-4이고;e) x = 0-4;

f) n=0-2이고;f) n = 0-2;

g) R2와 R3은 개별적으로 수소, C1-C6직쇄나 분지쇄 알킬 혹은 알케닐, 또는1개 이상의 할로겐, 하이드록실, 아미노, 카르복시, 카르복사마이드, 니트릴, 니트로, 알콕시, 트리플루오르메틸, 황, 설포네이트, 포스포네이트, 포스페이트, Ar1또는 N3으로 치환된 C1-C6직쇄나 분지쇄 알킬 혹은 알케닐이고;g) R 2 and R 3 are individually hydrogen, C 1 -C 6 straight or branched chain alkyl or alkenyl, or one or more halogen, hydroxyl, amino, carboxy, carboxamide, nitrile, nitro, alkoxy, tri Fluoromethyl, sulfur, sulfonate, phosphonate, phosphate, C 1 -C 6 straight or branched chain alkyl or alkenyl substituted with Ar 1 or N 3 ;

h) Ar1은 단일-, 이중- 혹은 삼중환, 탄소- 또는 헤테로환 고리이고, 여기서 상기 고리는 치환되지 않거나 또는 1-3개 위치에서 할로, 하이드록실, 니트로, 트리플루오르메틸, C1-C6직쇄나 분지쇄 알킬 혹은 알케닐, C1-C4알콕시, C1-C4알케닐옥시, 페녹시, 벤질옥시, 아미노 또는 이들의 조합으로 치환되고, 개별 고리 크기는 5-6각형이며, 상기 헤테로환 고리는 O, N, S, 이들의 조합에서 선택되는 1-6개의 헤테로원자를 보유한다.h) Ar 1 is a single-, double- or triple-ring, carbon- or heterocyclic ring, wherein said ring is unsubstituted or in halo, hydroxyl, nitro, trifluoromethyl, C 1- C 6 straight or branched chain alkyl or alkenyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkenyloxy, phenoxy, benzyloxy, amino or combinations thereof, with individual ring sizes of 5-6 Wherein the heterocyclic ring has 1-6 heteroatoms selected from O, N, S, and combinations thereof.

화학식 I, Ia, Ib 조성물 또는 제약학적으로 수용가능한 이의 염의 구체적인 실례에는 다음과 같은 목록이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다:Specific examples of Formula I, Ia, Ib compositions or pharmaceutically acceptable salts thereof include, but are not limited to, the following list:

a) 벤조산;a) benzoic acid;

b) 2-아미노벤조산염;b) 2-aminobenzoate;

c) 3-아미노벤조산염;c) 3-aminobenzoate;

d) 4-아미노벤조산염;d) 4-aminobenzoate;

e) 살리사이클산;e) salicylic acid;

f) N-메틸니코틴에이트;f) N-methylnicotinate;

g) 메틸-6-메틸니코틴에이트;g) methyl-6-methylnicotinate;

h) 에틸-2-메틸니코틴에이트;h) ethyl-2-methylnicotinate;

i) 안트라닐레이트;i) anthranilate;

j) 에틸-2-아미노벤조에이트;j) ethyl-2-aminobenzoate;

k) 메틸-2-아미노벤조에이트;k) methyl-2-aminobenzoate;

l) 피콜리네이트;l) picolinate;

m) 에틸-2-피리딘카르복실레이트;m) ethyl-2-pyridinecarboxylate;

n) 3-메틸벤질 티오시아네이트;n) 3-methylbenzyl thiocyanate;

o) 페닐 피루브산;o) phenyl pyruvic acid;

p) 페닐글리옥실산;p) phenylglyoxylic acid;

q) 1-메틸 피리디늄-3-카르복실레이트;q) 1-methyl pyridinium-3-carboxylate;

r) 베플록사톤; (5R)-5-(메톡시메틸)-3-[4-[(3R)-4,4,4-트리플루오르-3-하이드록시부톡시]페닐]-2-옥사졸리디논;r) befloxatone; (5R) -5- (methoxymethyl) -3- [4-[(3R) -4,4,4-trifluoro-3-hydroxybutoxy] phenyl] -2-oxazolidinone;

s) 부프로피온; 1-(3-클로로페닐)-2-[(1,1-디메틸에틸)아미노]-1-프로파논;s) bupropion; 1- (3-chlorophenyl) -2-[(1,1-dimethylethyl) amino] -1-propanone;

t) 코티닌; 1-메틸-5-(3-피리딜)-2-피롤리디논;t) cotinine; 1-methyl-5- (3-pyridyl) -2-pyrrolidinone;

u) 둘록세틴; (γS)-N-메틸-γ-(1-나프탈렌일옥시)-2-티오펜프로판아민;u) duloxetine; (γS) -N-methyl-γ- (1-naphthalenyloxy) -2-thiophenepropanamine;

v) 펜펜타디올; 2-(4-클로로페닐)-4-메틸-2,4-펜탄디올;v) fenpentadiol; 2- (4-chlorophenyl) -4-methyl-2,4-pentanediol;

w) 플루복사민; (E)-5-메톡시-1-[4-(트리플루오르메틸)페닐]-1-펜타논 O-(2-아미노에틸)옥심;w) fluvoxamine; (E) -5-methoxy-1- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1-pentanone O- (2-aminoethyl) oxime;

x) 이프로클로지드; 4-(클로로페녹시)아세트산 2-(1-메틸에틸)하이드라지드;x) iproclosed; 4- (chlorophenoxy) acetic acid 2- (1-methylethyl) hydrazide;

y) 이프로니아지드; 4-피리딘카르복실산 2-(1-메틸에틸)하이드라지드;y) iproniazide; 4-pyridinecarboxylic acid 2- (1-methylethyl) hydrazide;

z) 레보파세토페란; α-페닐-2-피페리딘메탄올 아세테이트;z) levopacetoferan; α-phenyl-2-piperidinemethanol acetate;

aa) 롤리프람; 4-[3-(사이클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-2-피롤리디논;aa) rolipram; 4- [3- (cyclopentyloxy) -4-methoxyphenyl] -2-pyrrolidinone;

bb) 트라닐시프로민; (1R,2S)-rel-2-페닐사이클로프로판아민;bb) trinylpromin; ( 1R, 2S ) -rel-2-phenylcyclopropanamine;

cc) 밀나시프란; (1R,2S)-rel-2-(아미노메틸)-N,N-디에틸-1-페닐사이클로프로판카르복사마이드.cc) milnacipran; (1R, 2S) -rel-2- (aminomethyl) -N, N-diethyl-1-phenylcyclopropanecarboxamide.

화학식 Ⅱ 화합물 또는 제약학적으로 수용가능한 이의 염은 다음의 화학식으로 대표된다:Compound II or a pharmaceutically acceptable salt thereof is represented by the following formula:

여기서,here,

a) W=(CH2)n이고;a) W = (CH 2 ) n;

b) n=0-5이고;b) n = 0-5;

c) Z는 O 또는 하이드록실이고;c) Z is O or hydroxyl;

d) Y=H, Ar1, R4(CH2)x, R1S(CH2)x-, R1SO(CH2)x-, R1SO2(CH2)x-, R1SO3(CH2)x-, HNR1SO2(CH2)x-, R1R2N(CH2)x, R1O(CH2)-, CF3또는 OH이고;d) Y = H, Ar 1 , R 4 (CH 2 ) x, R 1 S (CH 2 ) x-, R 1 SO (CH 2 ) x-, R 1 SO 2 (CH 2 ) x-, R 1 SO 3 (CH 2 ) x—, HNR 1 SO 2 (CH 2 ) x—, R 1 R 2 N (CH 2 ) x, R 1 O (CH 2 ) —, CF 3 or OH;

e) x=0-6이고;e) x = 0-6;

f) R1, R2, R3은 개별적으로 수소, C1-C6직쇄나 분지쇄 알킬, 또는 1개 이상의 할로겐, 하이드록실, 아미노, 카르복시, 카르복사마이드, 니트릴, 니트로, 알콕시, 트리플루오르메틸, 황, 설포네이트, 포스포네이트, 포스페이트 또는 Ar1로 치환된 C1-C6직쇄나 분지쇄 알킬이고;f) R 1 , R 2 , R 3 are individually hydrogen, C 1 -C 6 straight or branched chain alkyl, or one or more halogen, hydroxyl, amino, carboxy, carboxamide, nitrile, nitro, alkoxy, tri C 1 -C 6 straight or branched chain alkyl substituted with fluoromethyl, sulfur, sulfonate, phosphonate, phosphate or Ar 1 ;

g) R4는 할로겐, CN, N3, C1-C6직쇄나 분지쇄 알킬, 또는 1개 이상의 할로겐, 하이드록실, 니트로, 알콕시, 트리플루오르메틸, 설포네이트, 포스포네이트, 포스페이트, Ar1, -COR1, -COOR1, -CONR1R2, CN, -NR1, -NR1R2, -SR1, -SO2NHCN 또는 N3으로 치환된 C1-C6직쇄나 분지쇄 알킬이고;g) R 4 is halogen, CN, N 3 , C 1 -C 6 straight or branched chain alkyl, or one or more halogen, hydroxyl, nitro, alkoxy, trifluoromethyl, sulfonate, phosphonate, phosphate, Ar C 1 -C 6 straight or branched, substituted with 1 , -COR 1 , -COOR 1 , -CONR 1 R 2 , CN, -NR 1 , -NR 1 R 2 , -SR 1 , -SO 2 NHCN or N 3 Chain alkyl;

h) Ar1은 단일-, 이중- 혹은 삼중환, 탄소- 또는 헤테로환 고리이고, 여기서 상기 고리는 치환되지 않거나 또는 1-3개 위치에서 할로, 하이드록실, 니트로, 트리플루오르메틸, C1-C6직쇄나 분지쇄 알킬 혹은 알케닐, C1-C4알콕시, C1-C4알케닐옥시, 페녹시, 벤질옥시, 아미노 또는 이들의 조합으로 치환되고, 개별 고리 크기는 5-6각형이며, 상기 헤테로환 고리는 O, N, S, 이들의 조합에서 선택되는 1-6개의 헤테로원자를 보유한다.h) Ar 1 is a single-, double- or triple-ring, carbon- or heterocyclic ring, wherein said ring is unsubstituted or in halo, hydroxyl, nitro, trifluoromethyl, C 1- C 6 straight or branched chain alkyl or alkenyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkenyloxy, phenoxy, benzyloxy, amino or combinations thereof, with individual ring sizes of 5-6 Wherein the heterocyclic ring has 1-6 heteroatoms selected from O, N, S, and combinations thereof.

좀더 바람직한 화학식 Ⅱ 조성물 또는 제약학적으로 수용가능한 이의 염은 다음의 화학식을 갖는 화학식 Ⅱa 조성물 또는 제약학적으로 수용가능한 이의 염이다:More preferred Formula II compositions or pharmaceutically acceptable salts thereof are Formula IIa compositions or pharmaceutically acceptable salts thereof having the formula:

a) Y는 Ar1이고;a) Y is Ar 1 ;

b) Z는 카르보닐 또는 하이드록실이고;b) Z is carbonyl or hydroxyl;

c) W는 (CH2)n(n=0, 1 또는 2)이고, R3은 H이며;c) W is (CH 2 ) n (n = 0, 1 or 2) and R 3 is H;

d) Ar1은 단일-, 이중- 혹은 삼중환, 탄소- 또는 헤테로환 고리이고, 여기서 상기 고리는 치환되지 않거나 또는 1-3개 위치에서 할로, 하이드록실, 니트로, 트리플루오르메틸, C1-C6직쇄나 분지쇄 알킬 혹은 알케닐, C1-C4알콕시, C1-C4알케닐옥시, 페녹시, 벤질옥시, 아미노 또는 이들의 조합으로 치환되고, 개별 고리 크기는 5-6각형이며, 상기 헤테로환 고리는 O, N, S, 이들의 조합에서 선택되는 1-6개의 헤테로원자를 보유한다.d) Ar 1 is a mono-, di- or triple-ring, carbon- or heterocyclic ring, wherein said ring is unsubstituted or in the 1-3 position halo, hydroxyl, nitro, trifluoromethyl, C 1- C 6 straight or branched chain alkyl or alkenyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkenyloxy, phenoxy, benzyloxy, amino or combinations thereof, with individual ring sizes of 5-6 Wherein the heterocyclic ring has 1-6 heteroatoms selected from O, N, S, and combinations thereof.

화학식 Ⅱ와 Ⅱa 조성물 또는 제약학적으로 수용가능한 이들의 염의 구체적인 실례에는 다음과 같은 목록이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다:Specific examples of the compositions of Formulas II and IIa or pharmaceutically acceptable salts thereof include, but are not limited to, the following list:

a) 2-옥소-프로피온산;a) 2-oxo-propionic acid;

b) 5-구아니디오노-2-옥소-펜타논산;b) 5-guanidiono-2-oxo-pentanoic acid;

c) 2-옥소-숙신암산;c) 2-oxo-succinic acid;

d) 2-옥소-숙신산;d) 2-oxo-succinic acid;

e) 3-멀캡토-2-옥소-프로피온산;e) 3-mercapto-2-oxo-propionic acid;

f) 3-(1H-이미다졸-4-일)-2-옥소-프로피온산;f) 3- (1H-imidazol-4-yl) -2-oxo-propionic acid;

g) 3-메틸-2-옥소-펜타논산;g) 3-methyl-2-oxo-pentanoic acid;

h) 옥소-아세트산;h) oxo-acetic acid;

i) 4-카르바모일-2-옥소 부틸산;i) 4-carbamoyl-2-oxo butyric acid;

j) 2-옥소-펜탄디오산;j) 2-oxo-pentanedioic acid;

k) 4-메틸-2-옥소-펜타논산;k) 4-methyl-2-oxo-pentanoic acid;

l) 6-아미노-2-옥소-헥사논산;l) 6-amino-2-oxo-hexanoic acid;

m) 4-메틸설파닐-2-옥소-부틸산;m) 4-methylsulfanyl-2-oxo-butyl acid;

n) 2-옥소-3-페닐 프로피온산;n) 2-oxo-3-phenyl propionic acid;

o) 3-하이드록시-2-옥소-프로피온산;o) 3-hydroxy-2-oxo-propionic acid;

p) 3-하이드록시-2-옥소-부틸산;p) 3-hydroxy-2-oxo-butyl acid;

q) 3-(1H-인돌-3-일)-2-옥소-프로피온산;q) 3- (1H-indol-3-yl) -2-oxo-propionic acid;

r) 3-(4-하이드록시-페닐)-2-옥소-프로피온산;r) 3- (4-hydroxy-phenyl) -2-oxo-propionic acid;

s) 3-메틸-2-옥소-부틸산;s) 3-methyl-2-oxo-butyl acid;

t) 2-하이드록시 부틸산;t) 2-hydroxy butyric acid;

u) 3-하이드록시 부틸산;u) 3-hydroxy butyric acid;

v) 3-옥소글르타르산;v) 3-oxoglutaric acid;

화학식 Ⅲ 조성물 또는 제약학적으로 수용가능한 이의 염은 다음의 화학식으로 대표된다:Formula III compositions or pharmaceutically acceptable salts thereof are represented by the following formula:

여기서,here,

a) A와 B는 서로 결합하여, 임의의 화학적으로 안정한 산화 상태에서 적어도 한가지의 추가된 O, S, SO, SO2, NH 또는 NR1헤테로원자를 보유하는 5-8각형의 포화되거나 부분적으로 불포화된 헤테로환 고리를 형성하고;a) A and B, in combination with each other, form a 5-8 hexagonal saturated or partially bearing at least one additional O, S, SO, SO 2 , NH or NR 1 heteroatom in any chemically stable oxidation state; To form an unsaturated heterocyclic ring;

b) V는 O, OR1, NR2, NR1R2, CHR1R2, CH2R3, CHR3R4또는 CH2N3이고;b) V is O, OR 1 , NR 2 , NR 1 R 2 , CHR 1 R 2 , CH 2 R 3 , CHR 3 R 4 or CH 2 N 3 ;

c) R1과 R2는 개별적으로 수소, C1-C6직쇄나 분지쇄 알킬, 또는 1개 이상의 할로겐, 하이드록실, 아미노, 카르복시, 카르복사마이드, 니트로, 알콕시, 트리플루오르메틸, 황, 설포네이트, 포스포네이트 또는 Ar1로 치환된 C1-C6직쇄나 분지쇄 알킬이고;c) R 1 and R 2 are independently hydrogen, C 1 -C 6 straight or branched chain alkyl, or one or more halogen, hydroxyl, amino, carboxy, carboxamide, nitro, alkoxy, trifluoromethyl, sulfur, C 1 -C 6 straight or branched chain alkyl substituted with sulfonate, phosphonate or Ar 1 ;

d) R3과 R4는 개별적으로 할로겐, C1-C6직쇄나 분지쇄 알킬, 또는 1개 이상의 하이드록실, 아미노, 카르복시, 카르복사마이드, 니트로, 알콕시, 트리플루오르메틸, 황, 설포네이트, 포스포네이트, Ar1, -OC(O)R1, -COOR1, -CONR1R2, CN, -NR1, -NR1R2, -SR1, -SO2NHCN 또는 N3으로 치환된 C1-C6직쇄나 분지쇄 알킬이고;d) R 3 and R 4 are independently halogen, C 1 -C 6 straight or branched chain alkyl, or one or more hydroxyl, amino, carboxy, carboxamide, nitro, alkoxy, trifluoromethyl, sulfur, sulfonate , Phosphonate, Ar 1 , -OC (O) R 1 , -COOR 1 , -CONR 1 R 2 , CN, -NR 1 , -NR 1 R 2 , -SR 1 , -SO 2 NHCN or N 3 Substituted C 1 -C 6 straight or branched alkyl;

e) Ar1은 단일-, 이중- 혹은 삼중환, 탄소- 또는 헤테로환 고리이고, 여기서 상기 고리는 치환되지 않거나 또는 1-3개 위치에서 할로, 하이드록실, 니트로, 트리플루오르메틸, C1-C6직쇄나 분지쇄 알킬 혹은 알케닐, C1-C4알콕시, C1-C4알케닐옥시, 페녹시, 벤질옥시, 아미노 또는 이들의 조합으로 치환되고, 개별 고리 크기는 5-6각형이며, 상기 헤테로환 고리는 O, N, S, 이들의 조합에서 선택되는 1-6개의 헤테로원자를 보유한다.e) Ar 1 is a mono-, di- or triple-ring, carbon- or heterocyclic ring, wherein said ring is unsubstituted or in the 1-3 positions halo, hydroxyl, nitro, trifluoromethyl, C 1- C 6 straight or branched chain alkyl or alkenyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkenyloxy, phenoxy, benzyloxy, amino or combinations thereof, with individual ring sizes of 5-6 Wherein the heterocyclic ring has 1-6 heteroatoms selected from O, N, S, and combinations thereof.

화학식 Ⅲ 조성물의 구체적인 실례에는 시스타티오닌, 케티민, 사이클로티오닌이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.Specific examples of the composition of Formula III include, but are not limited to, cystathionine, ketamine, cyclothionine.

좀더 바람직한 화학식 Ⅲ 조성물 또는 제약학적으로 수용가능한 이의 염은 다음의 화학식으로 대표되는 화학식 Ⅳ 조성물 또는 제약학적으로 수용가능한 이의 염이다:More preferred Formula III compositions or pharmaceutically acceptable salts thereof are Formula IV compositions or pharmaceutically acceptable salts thereof represented by the following formula:

여기서,here,

a) W-Y-Z-A-B는 6각형의 포화되거나 부분적으로 불포화된 헤테로환 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로환 고리는 O, N, S, 이들의 조합에서 선택되는 헤테로원자를 보유하고;a) W-Y-Z-A-B forms a hexagonal saturated or partially unsaturated heterocyclic ring, wherein said heterocyclic ring bears a heteroatom selected from O, N, S, combinations thereof;

b) B는 C, CH 또는 N이고;b) B is C, CH or N;

c) A, W, Y, Z는 개별적으로 CH2, CHR3, CR3R4, O, S, SO, SO2, NH, NR1, NR1R2또는 C=O이고;c) A, W, Y, Z are individually CH 2 , CHR 3 , CR 3 R 4 , O, S, SO, SO 2 , NH, NR 1 , NR 1 R 2 or C═O;

d) V는 O, OR1, NR2, NR1R2, CHR1R2, CH2R3, CHR3R3또는 CH2N3이고;d) V is O, OR 1 , NR 2 , NR 1 R 2 , CHR 1 R 2 , CH 2 R 3 , CHR 3 R 3 or CH 2 N 3 ;

e) R1과 R2는 개별적으로 수소, C1-C6직쇄나 분지쇄 알킬, 또는 1개 이상의 할로겐, 하이드록실, 아미노, 카르복시, 카르복사마이드, 니트릴, 니트로, 알콕시, 트리플루오르메틸, 황, 설포네이트, 포스포네이트 또는 Ar1로 치환된 C1-C6직쇄나 분지쇄 알킬이고;e) R 1 and R 2 are independently hydrogen, C 1 -C 6 straight or branched chain alkyl, or one or more halogen, hydroxyl, amino, carboxy, carboxamide, nitrile, nitro, alkoxy, trifluoromethyl, Sulfur, sulfonate, phosphonate or C 1 -C 6 straight or branched chain alkyl substituted with Ar 1 ;

f) R3과 R4는 개별적으로 할로겐, -OC(O)R1, -COOR1, -CONR1R2, CN, -NR1, -NR1R2, -SR1, -SO2NHCN, N3, C1-C6직쇄나 분지쇄 알킬, 또는 1개 이상의 할로겐, 하이드록실, 니트로, 알콕시, 트리플루오르메틸, 설포네이트, 포스포네이트, Ar1, -OC(O)R1, -COOR1, -CONR1R2, CN, -NR1, -NR1R2, -SR1, -SO2NHCN 또는 N3으로 치환된 C1-C6직쇄나 분지쇄 알킬이고;f) R 3 and R 4 are individually halogen, -OC (O) R 1 , -COOR 1 , -CONR 1 R 2 , CN, -NR 1 , -NR 1 R 2 , -SR 1 , -SO 2 NHCN , N 3 , C 1 -C 6 straight or branched chain alkyl, or one or more halogen, hydroxyl, nitro, alkoxy, trifluoromethyl, sulfonate, phosphonate, Ar 1 , —OC (O) R 1 , C 1 -C 6 straight or branched chain alkyl substituted with —COOR 1 , —CONR 1 R 2 , CN, —NR 1 , —NR 1 R 2 , —SR 1 , —SO 2 NHCN or N 3 ;

g) Ar1은 단일-, 이중- 혹은 삼중환, 탄소- 또는 헤테로환 고리이고, 여기서 상기 고리는 치환되지 않거나 또는 1-3개 위치에서 할로, 하이드록실, 니트로, 트리플루오르메틸, C1-C6직쇄나 분지쇄 알킬 혹은 알케닐, C1-C4알콕시, C1-C4알케닐옥시, 페녹시, 벤질옥시, 아미노 또는 이들의 조합으로 치환되고, 개별 고리 크기는 5-6각형이며, 상기 헤테로환 고리는 O, N, S, 이들의 조합에서 선택되는 1-6개의 헤테로원자를 보유한다.g) Ar 1 is a mono-, di- or triple-ring, carbon- or heterocyclic ring, wherein said ring is unsubstituted or in the 1-3 positions halo, hydroxyl, nitro, trifluoromethyl, C 1- C 6 straight or branched chain alkyl or alkenyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkenyloxy, phenoxy, benzyloxy, amino or combinations thereof, with individual ring sizes of 5-6 Wherein the heterocyclic ring has 1-6 heteroatoms selected from O, N, S, and combinations thereof.

화학식 Ⅳ 조성물 또는 제약학적으로 수용가능한 이의 염의 구체적인 실례에는 아미노에틸시스테인-케티민(2H-1,4-티아진-5,6-디하이드로-3-카르복실산), 티오모르폴린-2-카르복실산, 란티오닌 케티민, 1,4-티오모르폴린-3,5-디카르복실산이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.Specific examples of the composition of formula IV or a pharmaceutically acceptable salt thereof include aminoethylcysteine-ketamine (2H-1,4-thiazine-5,6-dihydro-3-carboxylic acid), thiomorpholine-2- Carboxylic acids, lanthionine ketimines, 1,4-thiomorpholine-3,5-dicarboxylic acids are included, but are not limited to these.

화학식 Ⅴ 조성물 또는 제약학적으로 수용가능한 이의 염은 다음의 화학식으로 대표된다:Formula V compositions or pharmaceutically acceptable salts thereof are represented by the following formula:

여기서,here,

a) Z는 O 또는 NH이고;a) Z is O or NH;

b) R1은 (C1-C6)알킬, Ar1또는 (C1-C4)알콕시카르보닐메틸이고;b) R 1 is (C 1 -C 6 ) alkyl, Ar 1 or (C 1 -C 4 ) alkoxycarbonylmethyl;

c) X, Y는 개별적으로 H, Ar1, (C1-C6)알킬(이는 N, P, O, S 또는 Si와 같은 헤테로원자에 의해 중단되거나 치환될 수 있고, 상기 헤테로원자는 (C1-C3)알킬에의해 1회 또는 수회 치환될 수 있다), (C2-C6)알케닐, (C1-C6)할로알킬 또는 할로겐인데, 여기서 X와 Y가 각각 탄소이면 공유 결합하여 C, N, O, S로 독립적으로 구성되는 3-8각형의 포화되거나 부분적으로 불포화된 탄소환 화합물을 형성할 수 있고, 상기 고리 구성원은 치환되지 않거나 또는 할로, 하이드록실, 카르복시, 니트로, 트리플루오르메틸, C1-C6직쇄나 분지쇄 알킬 혹은 알케닐, C1-C4알콕시, C1-C4알케닐옥시, 페녹시, 벤질옥시, 아미노, 치환된 알킬, Ar1또는 이들의 조합으로 치환될 수 있고;c) X, Y are individually interrupted or substituted by a heteroatom such as H, Ar 1 , (C 1 -C 6 ) alkyl (N, P, O, S or Si, the heteroatom being ( May be substituted once or several times by C 1 -C 3 ) alkyl), (C 2 -C 6 ) alkenyl, (C 1 -C 6 ) haloalkyl or halogen, provided that X and Y are each carbon May be covalently linked to form a 3-octagonal saturated or partially unsaturated carbocyclic compound composed independently of C, N, O, S, wherein the ring member is unsubstituted or halo, hydroxyl, carboxy, Nitro, trifluoromethyl, C 1 -C 6 straight or branched alkyl or alkenyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkenyloxy, phenoxy, benzyloxy, amino, substituted alkyl, Ar 1 Or a combination thereof;

d) R2는 H, 알킬, Ar1, 또는 O 치환된 알킬이고;d) R 2 is H, alkyl, Ar 1 , or O substituted alkyl;

e) Ar1은 단일-, 이중- 혹은 삼중환, 탄소- 또는 헤테로환 고리이고, 여기서 상기 고리는 치환되지 않거나 또는 1-3개 위치에서 할로, 하이드록실, 니트로, 트리플루오르메틸, C1-C6직쇄나 분지쇄 알킬 혹은 알케닐, C1-C4알콕시, C1-C4알케닐옥시, 페녹시, 벤질옥시, 아미노 또는 이들의 조합으로 치환되고, 개별 고리 크기는 3-7각형이며, 상기 헤테로환 고리는 O, N, S, 이들의 조합에서 선택되는 1-6개의 헤테로원자를 보유한다.e) Ar 1 is a mono-, di- or triple-ring, carbon- or heterocyclic ring, wherein said ring is unsubstituted or in the 1-3 positions halo, hydroxyl, nitro, trifluoromethyl, C 1- C 6 straight or branched chain alkyl or alkenyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkenyloxy, phenoxy, benzyloxy, amino or combinations thereof, with individual ring sizes of 3-7 Wherein the heterocyclic ring has 1-6 heteroatoms selected from O, N, S, and combinations thereof.

좀더 바람직한 화학식 Ⅴ 조성물 또는 제약학적으로 수용가능한 이의 염은 다음의 화학식을 갖는 화학식 Ⅴa 조성물 또는 제약학적으로 수용가능한 이의 염이다:More preferred Formula V compositions or pharmaceutically acceptable salts thereof are Formula Va compositions or pharmaceutically acceptable salts thereof having the formula:

a) *=비대칭 중심이고;a) * = asymmetric center;

b) R1은 (C1-C6)알킬, Ar1또는 (C1-C4)알콕시카르보닐메틸이고;b) R 1 is (C 1 -C 6 ) alkyl, Ar 1 or (C 1 -C 4 ) alkoxycarbonylmethyl;

c) X는 H, (C1-C6)알킬(이는 N, P, O, S 또는 Si와 같은 헤테로원자에 의해 중단되거나 치환될 수 있고, 상기 헤테로원자는 (C1-C3)알킬에 의해 1회 또는 수회 치환될 수 있다), (C2-C6)알케닐, (C1-C6)할로알킬, 할로겐 또는 Ar1이고;c) X is H, (C 1 -C 6 ) alkyl (which may be interrupted or substituted by a heteroatom such as N, P, O, S or Si, the heteroatom being (C 1 -C 3 ) alkyl May be substituted once or several times), (C 2 -C 6 ) alkenyl, (C 1 -C 6 ) haloalkyl, halogen or Ar 1 ;

d) R2는 H, 알킬, Ar1, 또는 O 치환된 알킬이고;d) R 2 is H, alkyl, Ar 1 , or O substituted alkyl;

e) Ar1은 단일-, 이중- 혹은 삼중환, 탄소- 또는 헤테로환 고리이고, 여기서 상기 고리는 치환되지 않거나 또는 1-3개 위치에서 할로, 하이드록실, 니트로, 트리플루오르메틸, C1-C6직쇄나 분지쇄 알킬 혹은 알케닐, C1-C4알콕시, C1-C4알케닐옥시, 페녹시, 벤질옥시, 아미노 또는 이들의 조합으로 치환되고, 개별 고리 크기는 3-7각형이며, 상기 헤테로환 고리는 O, N, S, 이들의 조합에서 선택되는 1-6개의 헤테로원자를 보유한다.e) Ar 1 is a mono-, di- or triple-ring, carbon- or heterocyclic ring, wherein said ring is unsubstituted or in the 1-3 positions halo, hydroxyl, nitro, trifluoromethyl, C 1- C 6 straight or branched chain alkyl or alkenyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkenyloxy, phenoxy, benzyloxy, amino or combinations thereof, with individual ring sizes of 3-7 Wherein the heterocyclic ring has 1-6 heteroatoms selected from O, N, S, and combinations thereof.

좀더 바람직한 화학식 Ⅴ 조성물 또는 제약학적으로 수용가능한 이의 염은다음의 화학식을 갖는 화학식 Ⅴb 조성물 또는 제약학적으로 수용가능한 이의 염이다:More preferred Formula V compositions or pharmaceutically acceptable salts thereof are Formula Vb compositions or pharmaceutically acceptable salts thereof having the formula:

a) X와 Y는 각각 탄소이고;a) X and Y are each carbon;

b) X와 Y는 3-8개 탄소의 포화되거나 부분적으로 불포화된 고리에 의해 연결되고, 이런 고리는 1-5개 위치에서 할로, 하이드록실, 카르복시, 아미노, 니트로, 시아노, 트리플루오르메틸, C1-C6직쇄나 분지쇄 알킬 혹은 알케닐, C1-C4알콕시, C1-C4알케닐옥시 또는 치환된 알킬기로 치환될 수 있고;b) X and Y are joined by a saturated or partially unsaturated ring of 3-8 carbons, which ring is halo, hydroxyl, carboxy, amino, nitro, cyano, trifluoromethyl at 1-5 positions May be substituted with C 1 -C 6 straight or branched alkyl or alkenyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkenyloxy or substituted alkyl groups;

c) R1은 (C1-C6)알킬, Ar1또는 (C1-C4)알콕시카르보닐메틸이고;c) R 1 is (C 1 -C 6 ) alkyl, Ar 1 or (C 1 -C 4 ) alkoxycarbonylmethyl;

d) R2는 H, 알킬, Ar1, 또는 O 치환된 알킬이고;d) R 2 is H, alkyl, Ar 1 , or O substituted alkyl;

e) Ar1은 단일-, 이중- 혹은 삼중환, 탄소- 또는 헤테로환 고리이고, 여기서 상기 고리는 치환되지 않거나 또는 1-3개 위치에서 할로, 하이드록실, 니트로, 트리플루오르메틸, C1-C6직쇄나 분지쇄 알킬 혹은 알케닐, C1-C4알콕시, C1-C4알케닐옥시, 페녹시, 벤질옥시, 아미노 또는 이들의 조합으로 치환되고, 개별 고리 크기는 3-7각형이며, 상기 헤테로환 고리는 O, N, S, 이들의 조합에서 선택되는 1-6개의 헤테로원자를 보유한다.e) Ar 1 is a mono-, di- or triple-ring, carbon- or heterocyclic ring, wherein said ring is unsubstituted or in the 1-3 positions halo, hydroxyl, nitro, trifluoromethyl, C 1- C 6 straight or branched chain alkyl or alkenyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkenyloxy, phenoxy, benzyloxy, amino or combinations thereof, with individual ring sizes of 3-7 Wherein the heterocyclic ring has 1-6 heteroatoms selected from O, N, S, and combinations thereof.

좀더 바람직한 화학식 Ⅴb 조성물에는 X 및 Y와 결합된 3-6각형의 고리가 포함된다.More preferred Formula Vb compositions include a 3-6 hexagonal ring bonded to X and Y.

좀더 바람직한 화학식 Ⅴ 조성물 또는 제약학적으로 수용가능한 이의 염은 다음의 화학식을 갖는 화학식 Ⅴc 조성물 또는 제약학적으로 수용가능한 이의 염이다:More preferred Formula V compositions or pharmaceutically acceptable salts thereof are Formula Vc compositions or pharmaceutically acceptable salts thereof having the formula:

a) X와 Y는 개별적으로 H, Ar1, (C1-C6)알킬(이는 N, P, O, S 또는 Si와 같은 헤테로원자에 의해 중단되거나 치환될 수 있고, 상기 헤테로원자는 (C1-C3)알킬에 의해 1회 또는 수회 치환될 수 있다), (C2-C6)알케닐, (C1-C6)할로알킬 또는 할로겐, 예를 들면 나프틸 또는 페닐이고;a) X and Y are individually interrupted or substituted by a heteroatom such as H, Ar 1 , (C 1 -C 6 ) alkyl, which is N, P, O, S or Si, the heteroatom being ( May be substituted once or several times with C 1 -C 3 ) alkyl), (C 2 -C 6 ) alkenyl, (C 1 -C 6 ) haloalkyl or halogen, for example naphthyl or phenyl;

b) R2는 H, 알킬, Ar1, 또는 O 치환된 알킬이고;b) R 2 is H, alkyl, Ar 1 , or O substituted alkyl;

c) Ar1은 단일-, 이중- 혹은 삼중환, 탄소- 또는 헤테로환 고리이고, 여기서 상기 고리는 치환되지 않거나 또는 1-3개 위치에서 할로, 하이드록실, 니트로, 트리플루오르메틸, C1-C6직쇄나 분지쇄 알킬 혹은 알케닐, C1-C4알콕시, C1-C4알케닐옥시, 페녹시, 벤질옥시, 아미노 또는 이들의 조합으로 치환되고, 개별 고리 크기는 3-7각형이며, 상기 헤테로환 고리는 O, N, S, 이들의 조합에서 선택되는 1-6개의 헤테로원자를 보유한다.c) Ar 1 is a mono-, di- or triple-ring, carbon- or heterocyclic ring, wherein said ring is unsubstituted or in the 1-3 positions halo, hydroxyl, nitro, trifluoromethyl, C 1- C 6 straight or branched chain alkyl or alkenyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkenyloxy, phenoxy, benzyloxy, amino or combinations thereof, with individual ring sizes of 3-7 Wherein the heterocyclic ring has 1-6 heteroatoms selected from O, N, S, and combinations thereof.

화학식 Ⅵ 조성물 또는 제약학적으로 수용가능한 이의 염은 다음의 화학식으로 대표된다:Formula VI compositions or pharmaceutically acceptable salts thereof are represented by the following formula:

여기서,here,

a) R1은 (C1-C6)알킬, Ar1또는 (C1-C4)알콕시카르보닐메틸이고;a) R 1 is (C 1 -C 6 ) alkyl, Ar 1 or (C 1 -C 4 ) alkoxycarbonylmethyl;

b) R2는 H, 알킬, Ar1, 또는 O 치환된 알킬이고;b) R 2 is H, alkyl, Ar 1 , or O substituted alkyl;

c) Y는 H, Ar1, (C1-C6)알킬(이는 N, P, O, S 또는 Si와 같은 헤테로원자에 의해 중단되거나 치환될 수 있고, 상기 헤테로원자는 (C1-C3)알킬에 의해 1회 또는 수회 치환될 수 있다), (C2-C6)알케닐, (C1-C6)할로알킬 또는 할로겐이고;c) Y is H, Ar 1 , (C 1 -C 6 ) alkyl (which may be interrupted or substituted by a heteroatom such as N, P, O, S or Si, said heteroatom being (C 1 -C 3 ) may be substituted once or several times with alkyl), (C 2 -C 6 ) alkenyl, (C 1 -C 6 ) haloalkyl or halogen;

d) X는 알킬 또는 페닐이다.d) X is alkyl or phenyl.

좀더 바람직한 화학식 Ⅵ 조성물에서, Y는 Ar1이다. 이보다 좀더 바람직한 화학식 Ⅵ 조성물에서 Y는 페닐, 나프틸, 3-포밀인돌, 이미다졸 또는 피라졸이다.In a more preferred Formula VI composition, Y is Ar 1 . In a more preferred composition of formula VI, Y is phenyl, naphthyl, 3-formylindole, imidazole or pyrazole.

본원 발명의 다른 화합물에는 2-옥소-펜티노에이트, 단실 염화물, 단실 불화물, 프로파르길글리신, N-아세틸-프로파르길글리신, O-(2,4-디니트로페닐)하이드록시아민, 1-클로로-2-니트로에탄, 1,2-사이클로헥사디온, 알릴글리신, N-클로로-D-루이신, 페닐글리옥살, 에틸 브로모피루베이트, 메틸 브로모피루베이트, 브로모피루베이트가 포함되지만 이들에 국한되지 않는다(비가역적 또는 자살 저해제). 다른 화합물에는 메틸글리옥살 비스(구아닐하이드라존), 하이드라진카르복시미드아마이드, 피루브알데하이드 비스(아미디노하이드라존), 3-(3-인돌릴)프로판산, 3-인돌-아세트산, 인돌-3-아세톤, 인돌-3-아세트아마이드, 인돌-3-아세틸-L-아스파라긴산, 인돌-3-아세틸-L-알라닌, 인돌-3-아세틸글리신, 인돌-3-카르복실산, 인돌-3-피루브산, 단실 글리신, 알라닌 테트라졸, 테트라졸, 리보플라빈 5'-피로포스페이트, 5-하이드록시-2-하이드록시메틸-4-피라논, 하이드록시아민 하이드로클로라이드, 테트라하이드로-4-페닐-4H-1,4-티아진 1-옥사이드, 페노티아진, 3,4-디하이드로-2H-1,4-티아진-3,5-디카르복실산, 니프루티목스(1-((5-니트로푸르푸릴리덴)아미노)-2-메틸테트라하이드로-1,4-티아진-4,4,-디옥사이드), 2-아미노-2,4-펜타디에노에이트, 2-아미노-4-케토-2-펜테노에이트, N-아세틸-D-루이신, D-Leu(D-2-아미노-4-메틸펜탄산, 프로게스테론(4-프레그넨-3,20-디온, FAD(플라빈 아데닌 디뉴클레오티드), 6-OH-FAD(플라빈 아데닌 디뉴클레오티드), N-(1-카르복시에틸)-L-알라닌,3-아미노아스파라긴산, 티오카르바모일 하이드라지드, 5-S-시스테이닐도파민, 포스파티딜 세린, 4-하이드록시-2-멀캡토-6-메틸피리미딘, 4-아미노-N-2-티아졸릴벤젠설폰아마이드, 티오시아네이트, 2-멀캡토-1-메틸이미다졸, 주석산, 2-아미노에탄티올, S-아데노실메티오닌, 티오우레아가 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.Other compounds of the present invention include 2-oxo-pentinoate, single thread chloride, single fluoride, propargylglycine, N-acetyl-propargylglycine, O- (2,4-dinitrophenyl) hydroxyamine, 1 -Chloro-2-nitroethane, 1,2-cyclohexadione, allylglycine, N-chloro-D-leucine, phenylglyoxal, ethyl bromopyruvate, methyl bromopyruvate, bromopyruvate But not limited to these (non-reversible or suicide inhibitors). Other compounds include methylglyoxal bis (guanylhydrazone), hydrazinecarboxamideamide, pyruvaldehyde bis (amidinohydrazone), 3- (3-indolyl) propanoic acid, 3-indole-acetic acid, indole- 3-acetone, indole-3-acetamide, indole-3-acetyl-L-aspartic acid, indole-3-acetyl-L-alanine, indole-3-acetylglycine, indole-3-carboxylic acid, indole-3- Pyruvic acid, single-glycine glycine, alanine tetrazole, tetrazole, riboflavin 5'-pyrophosphate, 5-hydroxy-2-hydroxymethyl-4-pyranone, hydroxyamine hydrochloride, tetrahydro-4-phenyl-4H- 1,4-thiazine 1-oxide, phenothiazine, 3,4-dihydro-2H-1,4-thiazine-3,5-dicarboxylic acid, nifluthymoks (1-((5-nitro Furfurylidene) amino) -2-methyltetrahydro-1,4-thiazine-4,4, -dioxide), 2-amino-2,4-pentadienoate, 2-amino-4-keto- 2-pentenoate , N-acetyl-D-leucine, D-Leu (D-2-amino-4-methylpentanoic acid, progesterone (4-pregnene-3,20-dione, FAD (flavin adenine dinucleotide), 6- OH-FAD (flavin adenine dinucleotide), N- (1-carboxyethyl) -L-alanine, 3-aminoaspartic acid, thiocarbamoyl hydrazide, 5-S-cysteinyldopamine, phosphatidyl serine, 4 -Hydroxy-2-mercapto-6-methylpyrimidine, 4-amino-N-2-thiazolylbenzenesulfonamide, thiocyanate, 2-mercapto-1-methylimidazole, tartaric acid, 2-amino Ethanethiol, S-adenosylmethionine, thiourea, but are not limited to these.

본원이나 표 I에 기재된 길항제의 무-제한적 목록은 당분야에 공지된 방법으로 변형 또는 파생시켜 다음의 화합물중 적어도 한가지를 만들 수 있다: a) 프로드럭; b) 좀더 높은 효소 활성을 갖는 화합물; c) DAO나 DDO에 대하여 좀더 높은 특이성을 갖는 화합물; d) 좀더 낮은 독성을 갖는 화합물; 또는 e) 원치않는 부작용이 없는 화합물. DAO나 DDO 활성을 측정하는 방법은 당분야에 공지된 것으로, 본원 또는 참고문헌에 개시된 방법으로 실시할 수 있다. 전형적인 DAO나 DDO 길항제에 대한 하기의 모든 참고문헌은 본원에 순전히 참조로 한다.The non-limiting list of antagonists described herein or in Table I can be modified or derived by methods known in the art to make at least one of the following compounds: a) prodrugs; b) compounds with higher enzymatic activity; c) compounds having higher specificity for DAO or DDO; d) compounds with lower toxicity; Or e) compounds without unwanted side effects. Methods for measuring DAO or DDO activity are known in the art and can be carried out by the methods disclosed herein or in references. All references below to typical DAO or DDO antagonists are hereby incorporated by reference in their entirety.

전형적인 DAO나 DDO 길항제Typical DAO or DDO Antagonists

a) 2-옥소-3-펜티노에이트(Biochemistry 1999 May 4; 38(18):5822-8).a) 2-oxo-3-pentinoate (Biochemistry 1999 May 4; 38 (18): 5822-8).

b) 아미노구아니딘(J Neurochem 1998 Mar;70(3):1323-6).b) aminoguanidine (J Neurochem 1998 Mar; 70 (3): 1323-6).

c) 벤조에이트(벤조산)와 이의 염(예, 벤조산나트륨)(Neurosci Lett 1996 Nov 8;218(3):145-8).c) benzoate (benzoic acid) and salts thereof (eg sodium benzoate) (Neurosci Lett 1996 Nov 8; 218 (3): 145-8).

d) o-,m-,p-아미노벤조에이트(J. Biochem(Tokyo) 1976 Nov, 80(5): 1101-1108).d) o-, m-, p-aminobenzoate (J. Biochem (Tokyo) 1976 Nov, 80 (5): 1101-1108).

e) 메틸글리옥살 비스(구아닐하이드라존)(MGBG); 페닐글리옥살 비스(구아닐하이드라존)(PhGBG); 글리옥살 비스(구아닐하이드라존)(GBG)(Anticancer Drug Des1996 Oct;11(7):493-508).e) methylglyoxal bis (guanylhydrazone) (MGBG); Phenylglyoxal bis (guanylhydrazone) (PhGBG); Glyoxal bis (guanylhydrazone) (GBG) (Anticancer Drug Des 1996 Oct; 11 (7): 493-508).

f) 알파-케토산: 아미노산 알라닌, 발린, 루이신, 페닐알라닌, 페닐글리신, 티로신, 트립토판, 세린, 아스파르테이트 등의 유사체(예, 피루브산, 알파-케토이소발레산, 4-메틸티오-2-옥소펜탄산, 4-메틸티오-2-옥시부탄산, 페닐피루브산, 인돌-3-피루브산, 벤조일포름산, 4-하이드록시페닐 피루브산, 이들의 염과 유도체), 인돌-프로피온산, 3-인돌-아세트산, 살리사이클산, 이들의 염과 유도체(Enzyme Microb Technol 1996 Apr;18(5):379-82).f) alpha-keto acids: analogues such as amino acids alanine, valine, leucine, phenylalanine, phenylglycine, tyrosine, tryptophan, serine, aspartate (e.g., pyruvic acid, alpha-ketoisovaleic acid, 4-methylthio- 2-oxopentanoic acid, 4-methylthio-2-oxybutanoic acid, phenylpyruvic acid, indole-3-pyruvic acid, benzoylformic acid, 4-hydroxyphenyl pyruvic acid, salts and derivatives thereof), indole-propionic acid, 3-indole Acetic acid, salicylic acid, salts and derivatives thereof (Enzyme Microb Technol 1996 Apr; 18 (5): 379-82).

g) 염화단실(FEBS Lett 1995 Apr 24;363(3):307-10).g) monochlorochloride (FEBS Lett 1995 Apr 24; 363 (3): 307-10).

h) 알라닌 테트라졸과 벤조 테트라졸(Res Commum Chem Pathol Pharmacol 1994 Feb;83(2):209-22).h) Alanine tetrazole and benzo tetrazole (Res Commum Chem Pathol Pharmacol 1994 Feb; 83 (2): 209-22).

i) 리보플라빈 5'-피로포스페이트(RPP)(Anal Biochem 1992 May 1:202(2):348-55).i) Riboflavin 5'-pyrophosphate (RPP) (Anal Biochem 1992 May 1: 202 (2): 348-55).

j) D-프로파르길글리신(D-PG)(J Biochem(Tokyo) 1991 Jan;109(1):171-7).j) D-propargylglycine (D-PG) (J Biochem (Tokyo) 1991 Jan; 109 (1): 171-7).

k) D,L-베타-하이드록시부티레이트(J Histochem Cytochem 1991 Jan;39(1):81-6).k) D, L-beta-hydroxybutyrate (J Histochem Cytochem 1991 Jan; 39 (1): 81-6).

l) 트로고넬린, 즉 N-메틸니코틴에이트(J Biochem(Tokyo) 1990 May;107(5):726-31).l) trogonelin, ie N-methylnicotinate (J Biochem (Tokyo) 1990 May; 107 (5): 726-31).

m) 코지산과 이의 염(J Biol Chem 1989 Feb 15;264(5):2509-17).m) kojic acid and salts thereof (J Biol Chem 1989 Feb 15; 264 (5): 2509-17).

n) O-(2,4-디니트로페닐)하이드록실아민(Biochemisty 1987 Mar 24:26(6):1717-22).n) O- (2,4-dinitrophenyl) hydroxylamine (Biochemisty 1987 Mar 24:26 (6): 1717-22).

o) 벤조에이트(D'Silva, C., Williams, C.H.,Jr., & Massey, V.(1986) Biochemistry 25, 5602-5608).o) benzoate (D'Silva, C., Williams, C.H., Jr., & Massey, V. (1986) Biochemistry 25, 5602-5608).

p) 메틸-P-니트로벤젠설포네이트(J Biol Chem 1984 May 10;259(9):5585-90)p) methyl-P-nitrobenzenesulfonate (J Biol Chem 1984 May 10; 259 (9): 5585-90)

q) 아미노에틸시스테인-케티민(2H-1,4-티아진-5,6-디하이드로-3-카르복실산); 1,4-티아진 유도체, 케티민 환원된 형태(Biochim Biophys Acta 1983 Oct 17;748(1):40-7).q) aminoethylcysteine-ketimine (2H-1,4-thiazine-5,6-dihydro-3-carboxylic acid); 1,4-thiazine derivative, ketamine reduced form (Biochim Biophys Acta 1983 Oct 17; 748 (1): 40-7).

r) 시스테아민과 브로모피루베이트간 반응 산물(J Appl Biochem 1983 Aug-Oct;5(4-5):320-9).r) Product of reaction between cysteamine and bromopyruvate (J Appl Biochem 1983 Aug-Oct; 5 (4-5): 320-9).

s) 1-클로로-1-니트로에탄(J Biol Chem 1983 Jan 25;258(2):1136-41).s) 1-chloro-1-nitroethane (J Biol Chem 1983 Jan 25; 258 (2): 1136-41).

t) 벤조에이트; 안트라닐레이트; 피콜리네이트; L-루이신(J Biol Chem 1982 Sep 10;257(17):9958-62).t) benzoate; Anthranilates; Picolinate; L-Leucine (J Biol Chem 1982 Sep 10; 257 (17): 9958-62).

u) 플루오르디니트로벤젠(Nishino, T., Massey, V., and Williams, C.H., Jr. (1980) J Biol Chem 255, 3610-3616).u) Fluorinitrobenzene (Nishino, T., Massey, V., and Williams, C. H., Jr. (1980) J Biol Chem 255, 3610-3616).

v) 1,2-사이클로헥산디온(Eur J Biochem 1981 Oct;19(3):553-7)v) 1,2-cyclohexanedione (Eur J Biochem 1981 Oct; 19 (3): 553-7)

w) 알릴글리신; 2-아미노-2,4-펜타디에노에이트; 2-하이드록시-2,4-펜타디에노에이트(Biochemistry 1978 Dec 26;17(26):5620-6).w) allylglycine; 2-amino-2,4-pentadienoate; 2-hydroxy-2,4-pentadienoate (Biochemistry 1978 Dec 26; 17 (26): 5620-6).

x) 2-아미노-4-케토-2-펜테노에이트(Biochemistry 1978 Dec 26;17(26):5613-9)x) 2-amino-4-keto-2-pentenoate (Biochemistry 1978 Dec 26; 17 (26): 5613-9)

y) D,L-2-하이드록시부티레이트(J Cell Biol 1978 Apr;77(1):59-71).y) D, L-2-hydroxybutyrate (J Cell Biol 1978 Apr; 77 (1): 59-71).

z) P-아미노벤조에이트(J Bichem(Tokyo) 1976 Nov;80(5):1073-83).z) P-aminobenzoate (J Bichem (Tokyo) 1976 Nov; 80 (5): 1073-83).

aa) N-클로로-D-루이신(J Biol Chem 1976 Oct 10;251(19):6150-3).aa) N-chloro-D-leucine (J Biol Chem 1976 Oct 10; 251 (19): 6150-3).

bb) D-프로파르길글리신(Biochemistry 1976 Jul 13;15(14):3070-6).bb) D-propargylglycine (Biochemistry 1976 Jul 13; 15 (14): 3070-6).

cc) D-2-아미노-4-펜티노산(D-프로파르길글리신)(J Biochem(Tokyo) 1975 Jul; 78(1):57-63).cc) D-2-amino-4-pentinoic acid (D-propargylglycine) (J Biochem (Tokyo) 1975 Jul; 78 (1): 57-63).

dd) 프로게스테론(Biochim Biophys Acta 1978 Jan 12;522(1):43-8).dd) progesterone (Biochim Biophys Acta 1978 Jan 12; 522 (1): 43-8).

ee) 긴 사슬, 중간 사슬, 짧은 사슬 유리 지방산(Biochem Int 1990 Dec;22(5):837-42).ee) long chain, medium chain, short chain free fatty acids (Biochem Int 1990 Dec; 22 (5): 837-42).

ff) 6-OH-FAD(Biochim Biophys Acta 1999 Apr 12;1431(1):212-22).ff) 6-OH-FAD (Biochim Biophys Acta 1999 Apr 12; 1431 (1): 212-22).

gg) 페닐글리옥살, L-주석산염(Eur J Biochem 1992 Apr 1;205(1):127-32).gg) phenylglyoxal, L-tartrate (Eur J Biochem 1992 Apr 1; 205 (1): 127-32).

hh) 사이클로티오닌, TMDA, 알파-알파'-이미노디프로피온산(Physiol Chem Phys Med NMR 1986;18(1):71-4).hh) cyclothionine, TMDA, alpha-alpha'-iminodipropionic acid (Physiol Chem Phys Med NMR 1986; 18 (1): 71-4).

ii) H Histochem Cytochem 1990 Sep;38(9):1377-81에 개시된 저해제.ii) inhibitors disclosed in H Histochem Cytochem 1990 Sep; 38 (9): 1377-81.

jj) 메소-디아미노숙신산(Eur J Biochem 1981 Jul;117(3):635-8).jj) meso-diaminosuccinic acid (Eur J Biochem 1981 Jul; 117 (3): 635-8).

kk) 티오세미카르바지드, 티우우레아, 메틸티오우라실, 설파티아졸, 티오시아네이트, 메티마졸(Endocrinol Exp 1976;10(4):243-51).kk) Thiosemicarbazide, thiurea, methylthiouracil, sulfatiazole, thiocyanate, methiazole (Endocrinol Exp 1976; 10 (4): 243-51).

ll) 디카르복실 하이드록시산(Enzymologia 1967 Dec 31;33(6):325-30).ll) dicarboxylic hydroxy acids (Enzymologia 1967 Dec 31; 33 (6): 325-30).

mm) 사과산과 주석산(Boll Soc Ital Biol Sper 1966 Oct 31;42(20):1455-7).mm) malic acid and tartaric acid (Boll Soc Ital Biol Sper 1966 Oct 31; 42 (20): 1455-7).

인지하는 바와 같이, 본원 발명의 DAO와 DDO 길항제에는 본원에서 밝힌 화합물 및 이들 화합물의 염과 유도체가 포함된다.As will be appreciated, the DAO and DDO antagonists of the present invention include the compounds disclosed herein and salts and derivatives of these compounds.

DAO나 DDO 발현 및/또는 활성을 조절하는 화합물의 스크리닝 방법Screening methods for compounds that modulate DAO or DDO expression and / or activity

DAO나 DDO 폴리펩티드의 활성을 저해 혹은 감소시키는 능력, 또는 DAO나 DDO 유전자 산물(mRNA 또는 폴리펩티드)의 발현을 저해 혹은 감소시키는 능력에 대하여 길항 화합물을 검사하는데 이용할 수 있는 방법은 당분야에 공지되어 있다. 스크리닝에 방법에 사용하기 적합한 DAO와 DO 폴리펩티드에는 재조합 DAO와 DDO 또는 조직(예, 돼지 신장)으로부터 정제된 DAO와 DDO 폴리펩티드가 포함된다. 바람직한 DAO와 DDO 폴리펩티드 및 이런 폴리펩티드를 만드는데 사용되는 폴리뉴클레오티드는 도 1과 2의 사람 DAO와 DDO 서열이다. 본원 발명의 바람직한 길항제는 도 1과 2 폴리펩티드의 길항제이다. 본원 발명의 좀더 바람직한 길항제는 D-세린 또는 D-아스파르테이트의 산화 탈아민화를 저해한다. DAO나 DDO 효소 활성을 측정하는 본원에서 밝히거나 당분야에 공지된 분석법은 시험관내 또는 생체내에서 실시할 수 있다.Methods that can be used to test antagonists for the ability to inhibit or reduce the activity of a DAO or DDO polypeptide, or to inhibit or reduce the expression of a DAO or DDO gene product (mRNA or polypeptide) are known in the art. . Suitable DAO and DO polypeptides for use in the method for screening include recombinant DAO and DDO polypeptides purified from recombinant DAO and DDO or tissue (eg, pig kidney). Preferred DAO and DDO polypeptides and the polynucleotides used to make such polypeptides are the human DAO and DDO sequences of FIGS. 1 and 2. Preferred antagonists of the invention are antagonists of FIGS. 1 and 2 polypeptides. More preferred antagonists of the present invention inhibit oxidative deamination of D-serine or D-aspartate. Assays disclosed herein or known in the art for measuring DAO or DDO enzyme activity can be performed in vitro or in vivo.

본원 발명에 따른 길항제에는 자연 발생되고 합성된 화합물과 소형 분자가 포함된다. 본원 발명의 길항제는 보조인자(FAD) 혹은 기질에 대한 DAO나 DDO의 결합을 차단하거나, 또는 효소 활성, 예를 들면 D-아미노산의 산화 탈아민화를 차단할 수 있다. 본원 발명의 임의 후보 길항제가 DAO나 DDO 활성을 강화 혹은 저해시키는 지는 DAO나 DDO 활성을 측정하는 당분야에 공지된 방법으로 확인된다. 한 스크리닝 방법은 DAO나 DDO 폴리펩티드를 포함하는 시료와 검사 화합물을 접촉시키고 기질의 존재하에 DAO나 DDO 활성을 분석하는 단계로 구성된다. DAO나 DDO 활성의 수준은 검사 화합물을 함유하지 않는 시료와 비교하는데, 여기서 기준과 비교하여DAO나 DDO 활성 수준의 감소는 후보 화합물이 DAO 혹은 DDO의 길항제라는 것을 임시한다. DAO나 DDO 활성은 분리되거나 정제된 효소로 측정하거나, 또는 DAO나 DDO를 발현하는 세포 혹은 조직을 포함하는 생물 시료에서 측정할 수 있다.Antagonists according to the present invention include naturally occurring and synthesized compounds and small molecules. Antagonists of the invention can block the binding of DAO or DDO to a cofactor (FAD) or substrate, or can block enzymatic activity such as oxidative deamination of D-amino acids. Whether any candidate antagonist of the present invention enhances or inhibits DAO or DDO activity is confirmed by methods known in the art for measuring DAO or DDO activity. One screening method consists of contacting a sample comprising a DAO or DDO polypeptide with a test compound and analyzing the DAO or DDO activity in the presence of a substrate. Levels of DAO or DDO activity are compared to samples that do not contain test compounds, where a reduction in DAO or DDO activity levels relative to the reference is temporary indicating that the candidate compound is an antagonist of DAO or DDO. DAO or DDO activity can be measured by isolated or purified enzymes, or in biological samples containing cells or tissues expressing DAO or DDO.

대안으로, 당업자는 DAO나 DDO 유전자 산물(mRNA 또는 폴리펩티드)의 발현을 저해하는 화합물을 동정할 수 있다. DAO와 DDO를 발현하는 세포(예, 간, 신장 또는 뇌 세포)는 검사 화합물의 존부하에 배양한다. 검사 화합물의 존부하에 DAO나 DDO 유전자 산물의 발현 수준 및 검사 화합물의 존부하에 DAO나 DDO 활성 수준을 측정함으로써, DAO나 DDO 유전자 산물의 발현을 억제하는 화합물을 동정할 수 있다. 대안으로, 리포터 유전자(예, 루시페라제, 클로람페니콜 아세틸 트랜스퍼라제, LacZ, 녹색 형광 폴리펩티드, 베타 갈락토시다제 등)에 작동적으로 연결된 DAO나 DDO 조절 서열을 포함하는 구조체는 숙주 세포에 도입하고, 리포터 유전자의 발현에 대한 검사 화합물의 효과를 검출할 수 있다. 전술한 분석법에 사용하기 적합한 세포에는 상기 폴리펩티드가 발현되는 것으로 알려진 조직이나 세포주(예, 신장, 간. 뇌)와 동일한 기원을 갖는 세포가 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. DAO나 DDO 폴리펩티드의 발현 정량은 mRNA 수준(예로써 노던 블랏, RT-PCR, 바람직하게는 관심있는 DAO나 DDO mRNA에 특이적인 프라이머와 프로브로 정량적 RT-PCR를 활용), 또는 폴리펩티드 수준(DOA나 DDO 효소 활성을 측정하거나 또는 ELISA나 RIA 분석, 웨스턴 블랏, 면역화학과 같은 면역분석에서 다클론항체 혹은 단클론 항체를 이용)에서 실현할 수 있다.Alternatively, one skilled in the art can identify compounds that inhibit the expression of DAO or DDO gene products (mRNAs or polypeptides). Cells expressing DAO and DDO (eg liver, kidney or brain cells) are cultured in the absence of test compound. By measuring the expression level of a DAO or DDO gene product in the presence of a test compound and the level of DAO or DDO activity in the presence of a test compound, compounds which inhibit the expression of the DAO or DDO gene product can be identified. Alternatively, a construct comprising a DAO or DDO regulatory sequence operably linked to a reporter gene (eg, luciferase, chloramphenicol acetyl transferase, LacZ, green fluorescent polypeptide, beta galactosidase, etc.) may be introduced into a host cell and The effect of the test compound on the expression of the reporter gene can be detected. Cells suitable for use in the foregoing assays include, but are not limited to, cells of the same origin as the tissue or cell line (eg, kidney, liver, brain) in which the polypeptide is known to be expressed. Quantification of expression of DAO or DDO polypeptide can be achieved by mRNA level (e.g. Northern blot, RT-PCR, preferably using quantitative RT-PCR as primers and probes specific for DAO or DDO mRNA of interest), or polypeptide level (DOA or DDO enzyme activity can be measured or realized using polyclonal or monoclonal antibodies in immunoassays such as ELISA or RIA assays, Western blots, immunochemistry.

다른 측면에서, 분석법은 세포-기초한 분석법인데, 여기서 DAO나 DDO 단백질또는 이의 생물학적 활성 단편을 발현하는 세포는 검사 화합물과 접촉시키고 DAO나 DDO 활성을 저해, 활성화 혹은 증가시키는 검사 화합물의 능력을 측정한다. DAO나 DDO 활성을 저해, 활성화 혹은 증가시키는 검사 화합물 능력의 측정은 DAO나 DDO 단백질 또는 이의 생물학적 활성 단편의 생활성을 모니터하여 달성할 수 있다. 바람직하게는 아미노산 산화를 모니터한다. 세포는 예로써 포유동물, 박테리아 또는 효모로부터 기원될 수 있다. 가령, 일부 구체예에서 세포는 포유동물 세포, 박테리아 세포 또는 효모 세포일 수 있다.In another aspect, the assay is a cell-based assay wherein cells expressing a DAO or DDO protein or a biologically active fragment thereof are contacted with the test compound and measure the ability of the test compound to inhibit, activate or increase DAO or DDO activity. . Determination of test compound ability to inhibit, activate or increase DAO or DDO activity can be achieved by monitoring the bioactivity of the DAO or DDO protein or its biologically active fragments. Preferably amino acid oxidation is monitored. The cells may be derived from, for example, mammals, bacteria or yeasts. For example, in some embodiments the cells may be mammalian cells, bacterial cells or yeast cells.

본원 발명의 검사 화합물은 생물학적 라이브러리; 공간적으로 어드레스가능한 병렬 고체상이나 액체상 라이브러리; 디컨불루션(deconvolution)을 필요로 하는 합성 라이브러리 방법; 1-비드 1-화합물' 라이브러리 방법; 친화성 크로마토그래피 선별을 이용한 합성 라이브러리 방법을 비롯한 당분야에 공지된 조합 라이브러리에서 다수의 접근방법으로 수득할 수 있다. 생물학적 라이브러리 접근방법에는 펩티드 라이브러리가 이용되고, 다른 4가지 접근방법은 펩티드, 비-펩티드 올리고머 또는 화합물의 소형 분자 라이브러리에 적합하다(Lam, K. S.(1997) Anticancer Drug Des. 12:145).Test compounds of the invention include biological libraries; Spatially addressable parallel solid or liquid phase libraries; Synthetic library methods requiring deconvolution; 1-bead 1-compound 'library method; A number of approaches can be obtained from combinatorial libraries known in the art, including synthetic library methods using affinity chromatography screening. Peptide libraries are used for the biological library approach, and four other approaches are suitable for small molecule libraries of peptides, non-peptide oligomers or compounds (Lam, K. S. (1997) Anticancer Drug Des. 12: 145).

분자 라이브러리의 합성 방법의 실례는 Dewitt et al.(1993) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 90:6909; Erb et al.(1994) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91:11422; Zuckemann et al.(1994). J. Med. Chem. 37:2678; Cho et al.(1993) Science 261:1303; Carrell et al.(1994) Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 33:2059; Carell et al.(1994) Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 33:2061; Gallop et al.(1994)J. Med. Chem. 37:1233에서 확인할 수 있다.An example of a method for synthesizing a molecular library is described in Dewitt et al. (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 90: 6909; Erb et al. (1994) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91: 11422; Zuckemann et al. (1994). J. Med. Chem. 37: 2678; Cho et al. (1993) Science 261: 1303; Carrell et al. (1994) Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 33: 2059; Carell et al. (1994) Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 33: 2061; Gallop et al. (1994) J. Med. Chem. See 37: 1233.

화합물 라이브러리는 용액(예, Houghten(1992) Biotechniques 13:412-421), 비드(Lam(1991) Nature 354:82-84), 칩(Fodor(1993)Nature 364:555-556), 박테리아(lander U.S. Pat. No. 5,223,409), 포자(Lander U.S. Pat. No. '409), 플라스미드(Cull et al. (1992) Proc Natl Acad Sci USA 89:1865-1869), 또는 파아지((Scott nd Smith(1990) Science 249:386-390); (Devin(1990) Science 249:404-406); (Cwirla et al.(1990) Proc. Natl. Acad. Sci. 87:6378-6382); (Felici(1991) J. Mol. Biol. 222:301-310); (ladner supra))에 제공될 수 있다.Compound libraries include solutions (e.g. Houghten (1992) Biotechniques 13: 412-421), beads (Lam (1991) Nature 354: 82-84), chips (Fodor (1993) Nature 364: 555-556), bacteria US Pat. No. 5,223,409), spores (Lander US Pat. No. '409), plasmids (Cull et al. (1992) Proc Natl Acad Sci USA 89: 1865-1869), or phage (Scott nd Smith (1990) (Science 249: 386-390); (Devin (1990) Science 249: 404-406); (Cwirla et al. (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. 87: 6378-6382); (Felici (1991) J. Mol. Biol. 222: 301-310) (ladner supra).

DAO나 DDO 활성을 저해하는 검사 화합물 능력의 측정은 예로써 DAO나 DDO 단백질 또는 이의 생물학적 활성 단편을 방사성동위원소나 효소 라벨과 결합시키고 동족 표적 분자에 대한 DAO나 DDO 단백질 또는 이의 생물학적 활성 단편의 결합을 복합체내에서 표지된 DAO나 DDO 단백질 또는 이의 생물학적 활성 단편의 검출로 확인함으로써 달성할 수도 있다. 바람직하게는 DAO나 DDO '표적 분자'는 DAO나 DDO 단백질이 본질적으로 결합 혹은 상호작용하는 분자로서, DAO나 DDO-매개된 기능이 달성된다. 한 예에서, DAO 표적 분자는 g34872 폴리펩티드이다. 가령, 화합물(예, DAO나 DDO 단백질 또는 이의 생물학적 활성 단편)은 직접적으로 혹은 간접적으로125I,35S,14C 또는3H로 표지할 수 있고, 방사성동위원소는 방사성방출의 직접적인 계수 또는 신틸레이션 계수로 검출할 수 있다. 대안으로, 화합물은 예로써 양고추냉이 과산화효소, 알칼리성 포스파타제 또는 루시페라제로 효소적으로 표지할수 있고, 효소 라벨은 적합한 기질의 산물로의 전환 측정으로 검출할 수 있다. 표지된 분자는 동족 분자와 접촉하고, 복합체 형성의 정도를 측정한다. 가령, 복합체 형성의 정도는 복합체의 면역 침전 또는 겔 전기영동을 실시하여 측정할 수 있다.Determination of test compound ability to inhibit DAO or DDO activity can be accomplished by, for example, binding a DAO or DDO protein or a biologically active fragment thereof to a radioisotope or enzyme label and binding the DAO or DDO protein or a biologically active fragment thereof to a cognate target molecule. May be achieved by identification of a labeled DAO or DDO protein or a biologically active fragment thereof in the complex. Preferably, the DAO or DDO 'target molecule' is a molecule in which the DAO or DDO protein is intrinsically bound or interacted with, and the DAO or DDO-mediated function is achieved. In one example, the DAO target molecule is a g34872 polypeptide. For example, a compound (eg, a DAO or DDO protein or a biologically active fragment thereof) can be labeled directly or indirectly with 125 I, 35 S, 14 C or 3 H, and the radioisotope can be directly counted or scintillated for radioemissions. Can be detected by counting. Alternatively, the compound can be enzymatically labeled with horseradish peroxidase, alkaline phosphatase or luciferase, for example, and the enzyme label can be detected by measuring conversion of a suitable substrate to the product. The labeled molecule is in contact with the cognate molecule and measures the degree of complex formation. For example, the degree of complex formation can be measured by performing immunoprecipitation or gel electrophoresis of the complex.

상호작용물질의 표지없이 동적 표적 분자와 상호작용하는 화합물(예, DAO나 DDO 단백질 또는 이의 생물학적 활성 단편)의 측정 역시 본원 발명에 포함된다. 가령, 마이크로피지오미터(microphysiometer)를 이용하여 화합물이나 표적 분자의 표지없이 동족 표적 분자와 화합물의 상호작용을 검출할 수 있다(McConnel, H. et al. (1992) Science 257:1906-1912). 사이토센서(cytosenser)와 같은 마이크로피지오미터는 광-어드레스가능한 전위차 센서(LAPS)를 이용하여 세포가 주변 환경을 산성화시키는 속도를 측정하는 분석 장치이다. 산성화 속도에서 변화는 화합물과 수용체간 상호작용의 지표로 이용될 수 있다.Measurement of a compound (eg, a DAO or DDO protein or a biologically active fragment thereof) that interacts with a dynamic target molecule without labeling the interacting agent is also included in the present invention. For example, a microphysiometer can be used to detect the interaction of a compound with a cognate target molecule without labeling the compound or target molecule (McConnel, H. et al. (1992) Science 257: 1906-1912). . Microphysiometers, such as cytosensors, are analytical devices that measure the rate at which cells acidify the surrounding environment using photo-addressable potentiometric sensors (LAPS). Changes in acidification rate can be used as an indicator of the compound-receptor interaction.

적절한 구체예에서, 상기 분석법은 DAO나 DDO 단백질 또는 이의 생물학적 활성 단편을 발현하거나 이에 반응하는 세포를 표적 분자와 접촉시키고 DAO나 DDO 단백질 또는 이의 생물학적 활성 단편의 활성을 저해 혹은 증가시키는 검사 화합물의 능력을 측정하는 단계로 구성되는데, 여기서 DAO나 DDO 단백질 또는 이의 생물학적 활성 단편의 활성을 저해 혹은 증가시키는 검사 화합물 능력의 측정은 DAO나 DDO 발현 세포의 생물학적 활성을 저해 혹은 증가시키는 검사 화합물의 능력을 측정하는 단계(예, 신호전달, 단백질:단백질 상호작용, 기질 결합을 저해 혹은 증가시키는 검사 화합물의 능력을 측정하는 단계)로 구성된다.In suitable embodiments, the assay provides the ability of a test compound to contact a cell that expresses or responds to a DAO or DDO protein or a biologically active fragment thereof with a target molecule and inhibits or increases the activity of the DAO or DDO protein or a biologically active fragment thereof. Wherein the determination of the test compound's ability to inhibit or increase the activity of a DAO or DDO protein or a biologically active fragment thereof measures the ability of the test compound to inhibit or increase the biological activity of a DAO or DDO expressing cell. (Eg, measuring the ability of the test compound to inhibit or increase signaling, protein: protein interactions, substrate binding).

다른 구체예에서, 분석법은 DAO나 DDO 표적 분자(즉, DAO나 DDO가 상호작용하는 분자)를 발현하는 세포를 검사 화합물과 접촉시키고 DAO나 DDO 표적 분자의 활성을 조절(예, 촉진 혹은 저해)하는 검사 화합물의 능력을 측정하는 세포-기초한 분석법이다. DAO나 DDO 표적 분자의 활성을 조절하는 검사 화합물 능력의 측정은 예로써 DAO나 DDO 표적 분자와 결합하거나 이런 분자와 상호작용하는 DAO나 DDO 단백질의 능력을 측정하여 달성할 수 있다.In another embodiment, the assay comprises contacting a cell expressing a DAO or DDO target molecule (ie, a molecule with which the DAO or DDO interacts) with a test compound and modulating (eg, promoting or inhibiting) the activity of the DAO or DDO target molecule. Is a cell-based assay that measures the ability of a test compound. Determination of test compound ability to modulate the activity of a DAO or DDO target molecule can be achieved, for example, by measuring the ability of the DAO or DDO protein to bind to or interact with the DAO or DDO target molecule.

DAO나 DDO 표적 분자와 결합하거나 이런 분자와 상호작용하는 DAO나 DDO 단백질 능력의 측정은 직접 결합을 측정하는 전술한 방법중 한가지로 달성할 수 있다. 적절한 구체예에서, DAO나 DDO 표적 분자와 결합하거나 이런 분자와 상호작용하는 DAO나 DDO 단백질 능력의 측정은 표적 분자의 활성을 측정하여 달성할 수 있다. 가령, 표적 분자의 활성은 표적 분자를 DAO나 DDO 단백질 또는 이의 단편과 접촉시키고, 표적의 세포내 2차 메신저(즉, 세포내 Ca2+, 디아실글리세롤, IP3 등)의 유도를 측정하며, 적절한 기질에서 표적의 촉매/효소 활성을 검출하고, 리포터 유전자(검출가능한 마커, 예를 들면 루시페라제를 인코드하는 핵산에 작동적으로 연결된 표적-반응성 조절 요소를 포함)의 유도를 검출하고 또는 표적-조절된 세포 반응, 예를 들면 신호 전달이나 단백질:단백질 상호작용을 검출하여 측정할 수 있다.The determination of the ability of a DAO or DDO protein to bind to or interact with a DAO or DDO target molecule can be accomplished by one of the aforementioned methods of measuring direct binding. In suitable embodiments, the determination of the ability of the DAO or DDO protein to bind to or interact with the DAO or DDO target molecule can be achieved by measuring the activity of the target molecule. For example, the activity of a target molecule may contact the target molecule with a DAO or DDO protein or fragment thereof, measure the induction of the target's intracellular secondary messengers (ie, intracellular Ca2 +, diacylglycerol, IP3, etc.), and appropriate substrates. Detect the catalytic / enzymatic activity of the target, detect the induction of a reporter gene (including a target-responsive regulatory element operably linked to a nucleic acid encoding a detectable marker, eg luciferase) or target- Controlled cellular responses, such as signal transduction or protein: protein interactions, may be detected and measured.

다른 적절한 구체예에서, 본원 발명의 분석법은 DAO나 DDO 단백질 또는 이의 생물학적 활성 단편을 검사 화합물과 접촉시키고 DAO나 DDO 단백질 또는 이의 생물학적 활성 단편에 결합하는 검사 화합물의 능력을 측정하는 분석법이다. 단백질에검사 화합물의 결합은 전술한 바와 같이 직접적으로 또는 간접적으로 측정할 수 있다. 적절한 구체예에서, 상기 분석법은 DAO나 DDO 단백질 또는 이의 생물학적 활성 단편을 DAO나 DDO와 결합하는 공지된 화합물(예, DAO나 DDO 표적 분자)과 접촉시켜 분석 혼합물을 형성하고 상기 분석 혼합물을 검사 화합물과 접촉시키며 DAO나 DDO 단백질과 상호작용하는 검사 화합물의 능력을 측정하는 단계로 구성되는데, 여기서 DAO나 DDO 단백질과 상호작용하는 검사 화합물 능력의 측정은 공지된 화합물과 비교하여 DAO나 DDO 단백질 또는 이의 생물학적 활성 단편과 우선적으로 결합하는 검사 화합물의 능력을 측정하는 단계로 구성된다.In another suitable embodiment, the assay of the present invention is an assay that measures the ability of a test compound to contact a DAO or DDO protein or a biologically active fragment thereof with a test compound and bind to the DAO or DDO protein or a biologically active fragment thereof. The binding of the test compound to the protein can be measured directly or indirectly as described above. In suitable embodiments, the assay comprises contacting a DAO or DDO protein or a biologically active fragment thereof with a known compound that binds to the DAO or DDO (eg, a DAO or DDO target molecule) to form an assay mixture and test the assay mixture. And measuring the ability of the test compound to interact with and interact with the DAO or DDO protein, wherein the measurement of the test compound's ability to interact with the DAO or DDO protein is compared with a known compound. Measuring the ability of the test compound to preferentially bind to the biologically active fragment.

다른 구체예에서, 분석법은 DAO나 DDO 단백질 또는 이의 생물학적 활성 단편을 검사 화합물과 접촉시키고 상기 단백질 또는 이의 생물학적 활성 단편의 능력을 조절(예, DAO나 DDO의 활성을 저해 혹은 활성화)하는 검사 화합물의 능력을 측정하는 세포-없음 분석법이다. 단백질에 검사 화합물의 결합은 전술한 바와 같이 직접적으로 또는 간접적으로 측정할 수 있다. 적절한 구체예에서, 상기 분석법에는 DAO나 DDO 단백질 또는 이의 생물학적 활성 단편을 DAO나 DDO와 결합하는 공지된 화합물(예, DAO나 DDO 표적 분자)과 접촉시켜 분석 혼합물을 형성하고, 상기 분석 혼합물을 검사 화합물과 접촉시키며, DAO나 DDO 단백질과 상호작용하는 검사 화합물의 능력을 측정하는 단계가 포함되는데, 여기서 DAO나 DDO 단백질과 상호작용하는 검사 화합물 능력의 측정은 공지된 화합물과 비교하여 DAO나 DDO 단백질 또는 이의 생물학적 활성 단편과 우선적으로 결합하는 검사 화합물의 능력을 측정하는 단계로 구성된다.In another embodiment, the assay comprises contacting a DAO or DDO protein or a biologically active fragment thereof with the test compound and modulating (eg, inhibiting or activating the activity of, the DAO or DDO) of the protein or biologically active fragment thereof. It is a cell-free assay to measure ability. The binding of the test compound to the protein can be measured directly or indirectly as described above. In a suitable embodiment, the assay comprises contacting a DAO or DDO protein or a biologically active fragment thereof with a known compound that binds to the DAO or DDO (eg, a DAO or DDO target molecule) to form an assay mixture and examine the assay mixture. Contacting the compound and determining the ability of the test compound to interact with the DAO or DDO protein, wherein the measurement of the test compound's ability to interact with the DAO or DDO protein is compared to a known compound in comparison to a known compound. Or measuring the ability of the test compound to preferentially bind to its biologically active fragment.

다른 구체예에서, 분석법은 DAO나 DDO 단백질 또는 이의 생물학적 활성 단편을 검사 화합물과 접촉시키고 상기 단백질 또는 이의 생물학적 활성 단편의 활성을 조절(예, DAO나 DDO의 활성을 저해 혹은 활성화)하는 검사 화합물의 능력을 측정하는 세포-없음 분석법이다. 단백질의 활성을 조절하는 검사 화합물 능력의 측정은 예로써 직접적인 결합을 측정하는 전술한 방법중 한가지로 표적 분자에 결합하는 상기 단백질의 능력을 측정함으로써 달성할 수 있다. 이는 예로써 실시간 생물분자 상호작용 분석(BIA)과 같은 기술을 이용하여 달성할 수도 있다(Sjolander, S. and Urbaniczky, C.(1991) Anal. Chem. 63:2338-2345; Szabo et al.(1995) Curr. Opin. Struct. Biol. 5:699-705). 본원에서 BIA는 상호작용물(예, BIAcore)의 표지없이 실시간으로 생물특이적 상호작용을 연구하기 위한 기술이다. 표면 플라스먼 공명의 광학적 현상에서 변화는 생물 분자간 실시산 반응의 지표로 사용될 수 있다.In another embodiment, the assay comprises contacting a DAO or DDO protein or biologically active fragment thereof with a test compound and modulating the activity of the protein or biologically active fragment thereof (eg, inhibiting or activating the activity of the DAO or DDO). It is a cell-free assay to measure ability. Determination of test compound ability to modulate the activity of a protein can be achieved by measuring the ability of the protein to bind to a target molecule, for example by one of the aforementioned methods of measuring direct binding. This may be achieved, for example, using techniques such as real-time biomolecular interaction analysis (BIA) (Sjolander, S. and Urbaniczky, C. (1991) Anal. Chem. 63: 2338-2345; Szabo et al. ( 1995) Curr. Opin. Struct. Biol. 5: 699-705). BIA herein is a technique for studying biospecific interactions in real time without the labeling of interactions (eg, BIAcore). Changes in the optical phenomena of surface plasmon resonance can be used as indicators of biomolecular intermolecular reactions.

대안적 구체예에서, DAO나 DDO 단백질의 활성을 조절하는 검사 화합물 능력의 측정은 DAO나 DDO 표적 분자의 하류 주효체의 활성을 더욱 조절하는 DAO나 DDO 단백질의 능력을 측정하여 달성할 수 있다. 가령, 적절한 표적에서 주효체 분자의 활성 또는 적절한 표적에 주효체의 결합을 전술한 바와 같이 측정할 수 있다.In alternative embodiments, the determination of the test compound's ability to modulate the activity of the DAO or DDO protein can be accomplished by measuring the ability of the DAO or DDO protein to further modulate the activity of the downstream agonist of the DAO or DDO target molecule. For example, the activity of the main effector molecule at the appropriate target or the binding of the main body to the appropriate target can be measured as described above.

다른 구체예에서, 세포-없음 분석법은 DAO나 DDO 단백질 또는 이의 생물학적 활성 단편을 DAO나 DDO 단백질과 결합하는 공지된 화합물과 접촉시켜 분석 혼합물을 형성하고, 상기 분석 혼합물을 검사 화합물과 접촉시키며, DAO나 DDO 단백질과 상호작용하는 검사 화합물의 능력을 측정하는 단계로 구성되는데, 여기서 DAO나DDO 단백질과 상호작용하는 검사 화합물 능력의 측정은 DAO나 DDO 표적 분자와 우선적으로 결합하거나 또는 이런 분자의 활성을 조절하는 DAO나 DDO 단백질의 능력을 측정하는 단계로 구성된다.In another embodiment, the cell-free assay contacts a DAO or DDO protein or a biologically active fragment thereof with a known compound that binds to a DAO or DDO protein to form an assay mixture, contacting the assay mixture with a test compound, Or measuring the ability of the test compound to interact with the DDO protein, where the measurement of the test compound's ability to interact with the DAO or DDO protein may preferentially bind to or inhibit the activity of the DAO or DDO target molecule. It consists of measuring the ability of a DAO or DDO protein to regulate.

본원 발명의 세포-없음 분석법은 가용성 및/또는 막-결합된 형태의 분리된 단백질(예, DAO나 DDO 표적이 결합하는 DAO나 DDO 단백질 또는 이의 생물학적 활성 단편)에 이용될 수 있다. 막-결합된 형태의 분리된 단백질이 사용되는 세포-없음 분석의 경우에, 용해제(solubilizing agent)를 사용하여 막-결합된 형태의 분리된 단백질이 용액에 유지되도록 하는 것이 바람직하다. 이런 용해제의 예에는 비-이온성 세정제, 예를 들면 n-옥틸글루코시드, n-도데실글루코시드, n-도데실말토시드, 옥타노일-N-메틸글루카마이드, 데카노일-N-메틸글루카마이드, TritonTM X-100, TritonTM X-114, ThesitTM, 이소트리데시폴리(에틸렌 글리콜 에테르)n, 3-(3-콜라미도프로필)디메틸아미니오-1-프로판 설포네이트(CHAPS), 3-(3-콜라미도프로필)디메틸아미니오-2-하이드록시-1-프로판 설포네이트(CHAPSO) 또는 N-도데실=N,N-디메틸-3-암모니오-1-프로판 설포네이트가 포함된다.The cell-free assays of the invention can be used for isolated proteins in soluble and / or membrane-bound forms (eg, DAO or DDO proteins to which DAO or DDO targets bind, or biologically active fragments thereof). For cell-free assays where isolated proteins in membrane-bound form are used, it is desirable to use solubilizing agents to ensure that the isolated proteins in membrane-bound form are maintained in solution. Examples of such solubilizers include non-ionic detergents such as n-octylglucoside, n-dodecylglucoside, n-dodecyl maltoside, octanoyl-N-methylglucamide, decanoyl-N-methyl Glucamide, TritonTM X-100, TritonTM X-114, ThesitTM, Isotridecoxypoly (ethylene glycol ether) n, 3- (3-colamidopropyl) dimethylamminio-1-propane sulfonate (CHAPS), 3 -(3-colamidopropyl) dimethylamminio-2-hydroxy-1-propane sulfonate (CHAPSO) or N-dodecyl = N, N-dimethyl-3-ammonio-1-propane sulfonate .

본원 발명의 상기 분석 방법의 한가지이상 구체예에서, DAO나 DDO 단백질 또는 표적 분자를 고정시켜 복합체를 복합되지 않은 형태 단백질로의 분리를 용이하게 하고 분석을 자동화시키는 것이 바람직하다. DAO나 DDO 단백질에 검사 화합물의 결합, 또는 후보 화합물의 존부하에 DAO나 DDO 단백질과 표적 분자의 상호작용은 반응물을 함유하는데 적합한 용기에서 달성할 수 있다. 이런 용기의 예에는 마이크로역가 평판, 검사 튜브, 마이크로-원심분리 튜브가 포함된다. 한 구체예에서, 단백질이 매트릭스에 결합하도록 하는 도메인을 추가하는 융합 단백질을 제공할 수 있다. 가령, 글루타티온-S-트랜스퍼라제/DAO나 DDO 융합 단백질, 또는 글루타티온-S-트랜스퍼라제/표적 융합 단백질은 글루타티온 세파로즈 비드(Sigma Chemical, St. Louis) 또는 글루타티온 파생된 마이크로역가 평판에 흡수될 수 있고, 이들은 이후 검사 화합물 및 비-흡수된 표적 단백질 또는 DAO나 DDO 단백질과 결합시키고, 혼합물은 복합체 형성을 유도하는 조건(예, 생리 조건의 염과 pH)하에 배양한다. 배양이후, 비드 또는 마이크로역가 평판 웰은 세척하여 결합하지 않은 구성 요소를 제거하고, 비드에서 매트릭스 고정된 복합체는 예로써 전술한 바와 같이 직접적으로 또는 간접적으로 측정한다. 대안으로, 복합체는 매트릭스로부터 분리시키고, DAO나 DDO 결합이나 활성의 수준을 표준 기술로 측정할 수 있다.In one or more embodiments of the assay method of the present invention, it is desirable to immobilize the DAO or DDO protein or target molecule to facilitate separation of the complex into unconjugated form protein and to automate the assay. The binding of the test compound to the DAO or DDO protein, or the interaction of the target molecule with the DAO or DDO protein in the absence of the candidate compound, can be achieved in a container suitable for containing the reactants. Examples of such containers include microtiter plates, test tubes, micro-centrifuge tubes. In one embodiment, a fusion protein can be provided that adds a domain that allows the protein to bind to the matrix. For example, glutathione-S-transferase / DAO or DDO fusion proteins, or glutathione-S-transferase / target fusion proteins, can be absorbed into glutathione Sepharose beads (Sigma Chemical, St. Louis) or glutathione derived microtiter plates. And they are then combined with the test compound and the non-absorbed target protein or DAO or DDO protein and the mixture is incubated under conditions that induce complex formation (eg salts and pH of physiological conditions). After incubation, the beads or microtiter plate wells are washed to remove unbound components and the matrix fixed complexes in the beads are measured directly or indirectly as described above, for example. Alternatively, the complex can be separated from the matrix and the level of DAO or DDO binding or activity can be measured by standard techniques.

단백질을 매트릭스에 고정시키는 다른 기술 역시 본원 발명의 스크리닝 분석에 이용될 수 있다. 가령, DAO나 DDO 단백질 또는 DAO나 DDO 표적 분자는 비오틴과 스크렙타비딘의 공액으로 고정시킬 수 있다. 비오틴화된 DAO나 DDO 단백질 또는 표적 분자는 당분야에 공지된 기술(예, 비오틴화 키트, Pierce Chemicals, Rockford, III)을 이용하여 비오틴-NHS(N-하이드록시-숙시니미드)으로부터 준비하고 스트렙타비딘-피복된 96 웰 평판(Pierce Chemicals)의 웰에 고정시킬 수 있다. 대안으로, DAO나 DDO 단백질 또는 표적 분자와 반응하지만 표적 분자에 DAO나 DDO 단백질의 결합을 간섭하지 않는 항체는 평판의 웰로 파생시키고, 결합되지 않은 표적 또는 DAO나 DDO 단백질은 항체 공액에 의해 웰에 포획된다. GST-고정된 복합체에 대하여 전술한 방법이외에, 이런 복합체를 검출하는 방법에는 DAO나 DDO 단백질또는 표적 분자와 반응하는 항체를 이용한 복합체의 면역검출 및 DAO나 DDO 단백질 또는 표적 분자와 연관된 효소 활성의 검출에 의존하는 효소-연결된 분석법이 포함된다.Other techniques for immobilizing proteins on the matrix can also be used in the screening assays of the present invention. For example, DAO or DDO proteins or DAO or DDO target molecules can be immobilized by the conjugate of biotin and screptavidin. Biotinylated DAO or DDO proteins or target molecules are prepared from biotin-NHS (N-hydroxy-succinimide) using techniques known in the art (eg biotinylation kit, Pierce Chemicals, Rockford, III) It can be immobilized in wells of streptavidin-coated 96 well plates (Pierce Chemicals). Alternatively, antibodies that react with the DAO or DDO protein or target molecule but do not interfere with the binding of the DAO or DDO protein to the target molecule are derived into the wells of the plate, and the unbound target or DAO or DDO protein is added to the well by antibody conjugate. Is captured. In addition to the methods described above for GST-fixed complexes, methods for detecting such complexes include immunodetection of complexes using antibodies that react with DAO or DDO proteins or target molecules and detection of enzyme activity associated with DAO or DDO proteins or target molecules. Enzyme-linked assays that depend on

본원 발명의 또 다른 측면에서, 단백질은 이중-하이브리드 분석법 또는 삼중-하이브리드 분석법에서 DAO나 DDO 단백질과 결합하거나 상호작용하는 다른 단백질을 동정하는 "미끼 단백질"로 사용되거나(U.S. Pat. No. 5,283,317; Zervos et al.(1993) Cell 72:223-232; Maduraet al.(1993) J. Biol. Chem. 268:12046-12054; Bartel et al.(1993) Biotechniques 14:920-924; Iwabuchi et al.(1993) Oncogene 8:1693-1696; Brent WO94/10300), 또는 DAO나 DDO 단백질의 활성에 관여한다.In another aspect of the invention, the protein is used as a "bait protein" to identify other proteins that bind or interact with DAO or DDO proteins in a double-hybrid assay or triple-hybrid assay (US Pat. No. 5,283,317; Zervos et al. (1993) Cell 72: 223-232; Madura et al. (1993) J. Biol. Chem. 268: 12046-12054; Bartel et al. (1993) Biotechniques 14: 920-924; Iwabuchi et al. (1993) Oncogene 8: 1693-1696; Brent WO94 / 10300), or is involved in the activity of DAO or DDO proteins.

이중-하이브리드 시스템은 분리가능한 DNA-결합과 활성화 도메인으로 구성되는 대다수 전사 인자의 모듈 특성에 기초한다. 간단히 말하면, 상기 분석법은 2가지 상이한 DNA 구조체를 이용한다. 한 구조체에서, DAO나 DDO 단백질 또는 이의 단편을 인코드하는 유전자는 공지된 전사 인자(예, GAL-4)의 DNA 결합 도메인을 인코드하는 유전자에 융합된다. 다른 구조체에서, 확인되지 않은 단백질을 인코드하는 DNA 서열 라이브러리로부터 유래된 DNA 서열("먹이"또는 "시료")은 공지된 전사 인자의 활성화 도메인을 코드하는 유전자에 융합된다. "미끼"와 "먹이" 단백질이 생체내에서 상호작용하여 DAO나 DDO-의존성 복합체를 형성할 수 있으면, 전사 인자의 DNA-결합과 활성화 도메인은 근접한다. 이런 근접은 전사 인자에 반응하는 전사 조절 부위에 작동적으로 연결된 리포터 유전자(예, LacZ)의 전사를 가능하게 한다. 리포터 유전자의 발현을 검출하고 기능적 전사 인자를 보유하는 세포 콜로니를 분리 및 이용하여 DAO나 DDO 단백질과 상호작용하는 단백질을 인코드하는 클론된 유전자를 수득할 수 있다.Double-hybrid systems are based on the modular nature of most transcription factors, which consist of separable DNA-binding and activation domains. In short, the assay uses two different DNA constructs. In one construct, the gene encoding the DAO or DDO protein or fragment thereof is fused to a gene encoding the DNA binding domain of a known transcription factor (eg GAL-4). In other constructs, a DNA sequence ("feed" or "sample") derived from a DNA sequence library encoding an unidentified protein is fused to a gene encoding the activation domain of a known transcription factor. If the "bait" and "feed" proteins can interact in vivo to form a DAO or DDO-dependent complex, the DNA-binding and activation domains of transcription factors are in close proximity. This proximity allows the transcription of reporter genes (eg, LacZ) operably linked to transcriptional regulatory sites in response to transcription factors. Clone genes encoding proteins that interact with DAO or DDO proteins can be obtained by detecting and expressing reporter gene expression and using and separating cell colonies carrying functional transcription factors.

본원 발명은 전술한 스크리닝 분석법으로 동정된 신규한 작용제 및 이들 분석법으로 이런 작용제를 산출하는 공정에 관한다. 따라서, 본원 발명에는 전술한 스크리닝 분석법(예, 세포-기초한 분석법 또는 세포-없음 분석법)중 한가지의 단계로 구성되는 방법으로 수득될 수 있는 화합물이나 작용제가 포함된다. 가령, 한 구체예에서 본원 발명에는 DAO나 DDO 표적 분자를 발현하는 세포를 검사 화합물과 접촉시키고 DAO나 DDO 표적 분자와 결합하거나 이런 분자의 활성을 조절하는 검사 화합물의 능력을 측정하는 방법으로 수득가능한 화합물이나 작용제가 포함된다. 다른 구체예에서 본원 발명에는 DAO나 DDO 표적 분자를 발현하는 세포를 DAO나 DDO 단백질 또는 이의 생물학적 활성 단편과 접촉시켜 분석 혼합물을 형성하고 상기 분석 혼합물과 검사 화합물과 접촉시키며 DAO나 DDO 표적 분자와 결합하거나 이런 분자의 활성을 조절하는 검사 화합물의 능력을 측정하는 방법으로 수득가능한 화합물이나 작용제가 포함된다. 다른 구체예에서, 본원 발명에는 DAO나 DDO 단백질 또는 이의 생물학적 활성 단편을 검사 화합물과 접촉시키고 DAO나 DDO 단백질 또는 이의 생물학적 활성 단편과 결합하거나 이들의 활성을 조절하는 검사 화합물의 능력을 측정하는 방법으로 수득가능한 화합물이나 작용제가 포함된다. 또 다른 구체예에서, 본원 발명에는 DAO나 DDO 단백질 또는 이의 생물학적 활성 단편을 DAO나 DDO 단백질과 결합하는 공지된 화합물과 접촉시켜 분석 혼합물을 형성하고 상기 분석 혼합물을 검사 화합물과 접촉시키며 DAO나 DDO 단백질과 상호작용하거나 이들의 활성을 조절하는 검사 화합물의 능력을 측정하는 방법으로 수득가능한 화합물이나 작용제가 포함된다.The present invention relates to novel agents identified by the screening assays described above and to processes for producing such agents with these assays. Thus, the present invention includes compounds or agents that can be obtained by a method consisting of one of the above-described screening assays (eg, cell-based assays or cell-free assays). For example, in one embodiment the present invention is obtainable by contacting a cell expressing a DAO or DDO target molecule with a test compound and measuring the ability of the test compound to bind to or modulate the activity of the DAO or DDO target molecule. Compounds or agents are included. In another embodiment, the present invention is directed to contacting a cell expressing a DAO or DDO target molecule with a DAO or DDO protein or a biologically active fragment thereof to form an assay mixture, contacting the assay mixture with a test compound and binding to the DAO or DDO target molecule. Or compounds or agents obtainable by methods of determining the ability of a test compound to modulate or modulate the activity of such molecules. In another embodiment, the present invention provides a method of contacting a DAO or DDO protein or a biologically active fragment thereof with a test compound and measuring the ability of the test compound to bind to or modulate the activity of the DAO or DDO protein or a biologically active fragment thereof. Obtainable compounds or agents are included. In another embodiment, the present invention provides a method for preparing an assay mixture by contacting a DAO or DDO protein or a biologically active fragment thereof with a known compound that binds to a DAO or DDO protein, contacting the assay mixture with a test compound and Included are compounds or agents obtainable by methods of measuring the ability of a test compound to interact with or modulate their activity.

DAO나 DDO 활성을 저해하거나 또는 DAO나 DDO 유전자 산물의 발현을 저해하는 길항제 화합물 역시 생체내 스크린으로 동정할 수 있다. 이들 분석법에서, 검사 화합물은 예로써 다양한 용량 수준으로 동물에 투여된다(예, IV, IP, IM, 경구 등). DAO나 DDO 활성 또는 유전자 산물 발현에 대한 검사 화합물의 효과는 DAO나 DDO를 발현하는 시험 동물과 대조 동물의 조직에서 각각 DAO나 DDO 활성 또는 유전자 산물 발현의 수준을 비교하여 측정한다. 적합한 시험 동물에는 설치류(예, 생쥐와 쥐)와 영장류가 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 인화된 사람아닌 동물, 즉 내생적 폴리펩티드가 제거(적중)되고 상동성 사람 폴리펩티드가 표준 외래유전자도입 방식으로 추가된 동물, 예를 들면 인화된 생쥐 역시 시험 동물로 사용될 수 있다. 이런 동물은 인간형 폴리펩티드만을 발현한다.Antagonist compounds that inhibit DAO or DDO activity or inhibit the expression of DAO or DDO gene products can also be identified in vivo. In these assays, test compounds are administered to animals, for example, at various dosage levels (eg, IV, IP, IM, oral, etc.). The effect of test compounds on DAO or DDO activity or gene product expression is measured by comparing the levels of DAO or DDO activity or gene product expression in the tissues of test and control animals expressing DAO or DDO, respectively. Suitable test animals include, but are not limited to, rodents (eg mice and rats) and primates. Non-humanized animals, ie animals in which endogenous polypeptides have been removed (hit) and homologous human polypeptides have been added in a standard exogenous manner, such as printed mice, can also be used as test animals. Such animals express only humanized polypeptides.

생체내 분석법에는 CNS 질환용 동물 모델이 포함된다. 이들 모델에는 본원에서 밝히거나 당분야에 공지된 쥐에서 조건 회피 행동 모델; 게르빌루스 쥐 발-테이핑(tapping) 모델; 페렛 구토 모델; 분리-유도된 발성 모델; 옴니테크 디지스칸 동물 활동 모니터에서 생쥐와 쥐의 행위 활동 평가; 쥐에서 암페타민-촉진된 운동의 차단 모델; 쥐에서 소음 놀람의 프리펄스(prepulse) 저해(PPI) 모델; 아포몰핀-유도된 기어오르는 행동의 저해 모델; DOI-유도된 머리 연축과 스크래치 모델이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.In vivo assays include animal models for CNS disease. These models include condition avoidance behavioral models in mice as disclosed herein or known in the art; Gerbils rat foot-tapping model; Ferret vomiting model; Split-induced vocal model; Evaluating behavioral activity in mice and rats on the OmniTech Digiscan Khan Animal Activity Monitor; Blocking model of amphetamine-promoted locomotion in rats; Prepulse inhibition (PPI) model of noise surprise in rats; Inhibition model of apomorphine-induced upswing behavior; DOI-induced head spasm and scratch models are included, but are not limited to these.

본원 발명의 다른 길항제에는 DAO나 DDO 유전자 산물의 발현을 저해하는 안티센스와 삼중 나선이 포함된다. 안티센스 방식에서, DAO나 DDO mRNA 또는 게놈 서열에 상보적인 핵산 서열은 세포내에서 DAO나 DDO mRNA 또는 게놈 DNA에 혼성화되고, 따라서 상기 mRNA에 의해 인코드되는 DAO나 DDO 폴리펩티드의 발현을 차단한다. DAO나 DDO 치료에 사용되는 안티센스 핵산 분자는 DNA 또는 RNA 서열일 수 있다. 본원 발명에 따른 안티센스 폴리오뉴클레오티드를 이용하는데 바람직한 방법은 Sczaki et al.(1995)에서 기술한 과정이다. 본원 발명에 따른 다른 바람직한 안티센스 폴리뉴클레오티드는 번역 개시 코돈 ATG를 포함하는 DAO나 DDO mRNA 서열, 또는 DAO나 DDO 서열에 상보적인 서열이다.Other antagonists of the present invention include antisense and triple helices that inhibit the expression of DAO or DDO gene products. In an antisense mode, nucleic acid sequences complementary to DAO or DDO mRNA or genomic sequence hybridize to DAO or DDO mRNA or genomic DNA in cells, thus blocking the expression of the DAO or DDO polypeptide encoded by the mRNA. Antisense nucleic acid molecules used for DAO or DDO treatment may be DNA or RNA sequences. A preferred method for using antisense polynucleotides according to the present invention is the procedure described in Sczaki et al. (1995). Another preferred antisense polynucleotide according to the present invention is a DAO or DDO mRNA sequence comprising a translation initiation codon ATG, or a sequence complementary to a DAO or DDO sequence.

적절하게는, 안티센스 폴리뉴클레오티드는 절단접합 공여자/수용자 부위를 보유하는 DAO나 DDO 개시 코돈(ATG) 또는 게놈 DNA에 상보적인 서열을 포함한다. 적절하게는, 본원 발명의 안티센스 폴리뉴클레오티드는 자가-절단 리보자임 서열로 대체되는 3'아데닐화 신호를 보유하고, 따라서 3'말단에 폴리(A)를 갖지 않는 RNA 중합효소 II 전사체가 만들어지는데, 이들 안티센스 폴리뉴클레오티드는 Liu et al(1994)에서 밝힌 바와 같이 핵으로부터 수출되지 않는다. DAO나 DDO 안티센스 역시 리보자임 카세트내에 히스톤 스템-루프 구조를 포함하여 절단된 전사체를 3’-5’엑소뉴클레아제 분해로부터 안정화시킨다(Eckner et al.(1991)).Suitably, the antisense polynucleotide comprises a sequence complementary to a DAO or DDO initiation codon (ATG) or genomic DNA that carries a cleavage donor / acceptor site. Suitably, the antisense polynucleotides of the present invention bear a 3'adenylation signal that is replaced with a self-cleaving ribozyme sequence, thus resulting in an RNA polymerase II transcript having no poly (A) at the 3 'end, These antisense polynucleotides are not exported from the nucleus as found in Liu et al (1994). DAO or DDO antisenses also contain histone stem-loop structures in ribozyme cassettes to stabilize cleaved transcripts from 3′-5 ′ exonuclease degradation (Eckner et al. (1991)).

안티센스 핵산은 이중나선에서 DAO나 DDO mRNA의 발현을 저해할 만큼 충분한 안정도를 갖는 세포내 이중나선의 형성을 가능하게 할 만큼 충분한 길이와 융점을 보유해야 한다. DAO나 DDO 치료요법에 사용하기 적합한 안티센스 핵산을 설계하는 전략은 Green et al.,(1986) 및 Izant와 Weintraub(1984)에서 개시한다.Antisense nucleic acids should have sufficient length and melting point to enable the formation of intracellular double helix with sufficient stability to inhibit expression of DAO or DDO mRNA in the double helix. Strategies for designing antisense nucleic acids suitable for use in DAO or DDO therapy are disclosed in Green et al. (1986) and Izant and Weintraub (1984).

일부 전략에서, 안티센스 분자는 DAO나 DDO 코딩 영역의 방향을 프로모터 방향으로 역전시켜 세포에서 정상적으로 전사되는 가닥과 반대의 가닥을 전사하도록 함으로써 얻는다. 다른 방식은 적합한 발현 벡터에서 안티센스 서열을 포함하는 DNA를 프로모터에 작동적으로 연결시켜 DAO나 DDO 안티센스 핵산을 생체내에서 전사하는 것이다.In some strategies, antisense molecules are obtained by reversing the direction of the DAO or DDO coding region in the direction of the promoter, thereby translating the strands opposite to the strands normally transcribed in the cell. Another approach is to transcribe the DAO or DDO antisense nucleic acid in vivo by operably linking a DNA comprising an antisense sequence to a promoter in a suitable expression vector.

대안으로, 세포에서 정상적으로 전사되는 가닥에 상보적인 올리고뉴클레오티드를 시험관내에서 합성할 수 있다. 따라서, 안티센스 핵산은 상응하는 mRNA에 상보적이고 mRNA와 혼성화하여 이중나선을 형성할 수 있다. 안티센스 서열은 안정성을 증가시키고 RNase 활성에 덜 민감하도록 변형된 당 인산 포스페이트 골격을 포함할 수도 있다. 안티센스 전략에 사용하기 적합한 변형의 예에는 2’O-메틸 RNA 올리고뉴클레오티드와 폴리펩티드-핵산(PNA) 올리고뉴클레오티드가 포함된다. 다른 예는 Rossi et al.(1991)에서 기술한다.Alternatively, oligonucleotides complementary to strands that are normally transcribed in cells can be synthesized in vitro. Thus, antisense nucleic acids are complementary to the corresponding mRNA and can hybridize with the mRNA to form a double helix. Antisense sequences may include sugar phosphate phosphate backbones that have been modified to increase stability and be less sensitive to RNase activity. Examples of modifications suitable for use in antisense strategies include 2′O-methyl RNA oligonucleotides and polypeptide-nucleic acid (PNA) oligonucleotides. Another example is described in Rossi et al. (1991).

DAO나 DDO cDNA 또는 게놈 DNA의 서열에 상보적인 다양한 유형의 안티센스 올리고뉴클레오티드를 사용할 수 있다. 가령, 국제 특허 출원 PCT WO94/23026에서 밝힌 안정하고 반-안정한 안티센스 올리고뉴클레오티드를 사용할 수 있다. 이들 분자에서, 3’ 말단 또는 3’말단과 5’말단은 상보적 염기쌍간 분자내 수소 결합에 참여한다. 이들 분자는 통상적인 안티센스 올리고뉴클레오티드와 비교하여 좀더 효과적으로 엑소뉴클레아제 공격에 저항하고 증가된 안정도를 보인다.Various types of antisense oligonucleotides complementary to the sequences of DAO or DDO cDNA or genomic DNA can be used. For example, stable and semi-stable antisense oligonucleotides disclosed in international patent application PCT WO94 / 23026 can be used. In these molecules, the 3 'end or the 3' end and the 5 'end participate in intramolecular hydrogen bonding between complementary base pairs. These molecules resist exonuclease attack more effectively and show increased stability compared to conventional antisense oligonucleotides.

DAO나 DDO 폴리펩티드의 발현을 저해하는데 안티센스 기술을 이용하는 또 다른 방법에서, 국제 특허 출원 WO 96/31523에서 밝힌 공유 교차-결합된 안티센스 올리고뉴클레오티드가 사용된다. 이들 이중-또는 단일-가닥 올리고뉴클레오티드는 각각 1개 이상의 올리고뉴클레오티내 또는 올리고뉴클레오티드간 공유 교차-결합을 보유하는데, 여기서 상기 결합은 한 가닥의 일차 아민기와 동일 가닥에서 두 번째 가닥의 카르복실기간 아마이드 결합으로 구성되고, 상기 일차 아민기는 가닥 뉴클레오티드 모노사카라이드 고리의 2'위치에서 직접 치환되고 상기 카르복실기는 다른 가닥 혹은 동일 가닥의 뉴클레오티드나 뉴클레오티드 유사체에서 치환되는 방향족 스페이서기에 존재한다.In another method that uses antisense technology to inhibit the expression of DAO or DDO polypeptides, covalent cross-linked antisense oligonucleotides found in international patent application WO 96/31523 are used. Each of these double- or single-stranded oligonucleotides carries one or more covalent cross-links within or between oligonucleotides, wherein the linkages comprise one strand of the primary amine group and the second strand of the carboxyl period amide Consists of a bond, the primary amine group is directly substituted at the 2 'position of the strand nucleotide monosaccharide ring and the carboxyl group is present in an aromatic spacer group that is substituted in another strand or in the same strand of nucleotide or nucleotide analogue.

국제 특허 출원 WO 92/18522에 개시된 안티센스 올리고디옥시뉴클레오티드와 올리고뉴클레오티드가 사용될 수도 있다. 이들 분자는 분해에 안정하고, 폴리펩티드에 결합하고 이를 조절하는 미끼(decoy)로서 효과적인 적어도 1개의 전사 조절 인식 서열을 보유한다. 이들 분자는 "헤어핀"구조, "아령"구조, "변형된 아령"구조, "가교-결합된 미끼 구조", "루프" 구조를 보유할 수 있다.Antisense oligodioxynucleotides and oligonucleotides disclosed in international patent application WO 92/18522 may also be used. These molecules have at least one transcriptional regulatory recognition sequence that is stable to degradation and effective as a decoy to bind to and regulate the polypeptide. These molecules may have "hairpin" structures, "dumb" structures, "modified dumbbell" structures, "cross-linked bait structures", "loop" structures.

게다가, 유럽 특허 출원 0 572 287 A2에서 밝힌 환형 이중-가닥 올리고뉴클레오티드가 사용될 수도 있다. 이들 결찰된 올리고뉴클레오티드"아령"은 전사 인자에 대한 결합 부위를 보유하고 상기 인자를 격리시킴으로써 이런 인자의 조절하에 DAO나 DDO의 발현을 저해한다.In addition, cyclic double-stranded oligonucleotides disclosed in European Patent Application 0 572 287 A2 may be used. These ligation oligonucleotides "dumbs" inhibit the expression of DAO or DDO under the control of these factors by retaining binding sites for transcription factors and sequestering said factors.

국제 특허 출원 WO 92/19732에 개시된 밀폐된 안티센스 올리고뉴클레오티드 역시 사용될 수 있다. 이들 분자는 유리 말단을 갖고 있지 않기 때문에, 통상적인 올리고뉴클레오티드보다 엑소뉴클레아제에 의한 분해에 좀더 저항한다. 이들 올리고뉴클레오티드는 다기능성으로, 표적 mRNA에 인접하지 않은 여러 영역과 상호작용할 수 있다.Closed antisense oligonucleotides disclosed in international patent application WO 92/19732 can also be used. Because these molecules do not have free ends, they are more resistant to degradation by exonucleases than conventional oligonucleotides. These oligonucleotides are multifunctional and can interact with several regions that are not adjacent to the target mRNA.

DAO나 DDO 발현을 저해하는데 적합한 안티센스 핵산의 수준은 시험관내 발현 분석으로 측정할 수 있다. 안티센스 분자는 당분야에 공지된 과정으로 유포, 주사, 감염 또는 트랜스펙션으로 도입할 수 있다. 가령, 안티센스 핵산은 나신 올리고뉴클레오티드, 지질에 캡슐화된 올리고뉴클레오티드, 바이러스 폴리펩티드에 의해 입자형성(encapsidation)된 올리고뉴클레오티드 서열, 또는 발현 벡터에서 프로모터에 작동적으로 연결된 올리고뉴클레오티드로 체내에 도입될 수 있다. 발현 벡터는 레트로바이러스나 바이러스 벡터, 크로모좀외부에서 복제할 수 있는 벡터, 또는 통합 벡터를 비롯한 당분야에 공지된 다양한 발현 벡터중 한가지이다. 벡터는 DNA 또는 RNA이다.Levels of antisense nucleic acids suitable for inhibiting DAO or DDO expression can be measured by in vitro expression assays. Antisense molecules can be introduced by diffusion, injection, infection or transfection by procedures known in the art. For example, antisense nucleic acids can be introduced into the body with an oligonucleotide, an oligonucleotide encapsulated in a lipid, an oligonucleotide sequence encapsidated by a viral polypeptide, or an oligonucleotide operably linked to a promoter in an expression vector. Expression vectors are one of a variety of expression vectors known in the art, including retroviruses or viral vectors, vectors capable of replicating outside the chromosomes, or integration vectors. The vector is DNA or RNA.

안티센스 분자는 1x10-10M 내지 1x10-4M의 다양한 농도로 세포 시료에 도입된다. DAO나 DDO 발현을 적절히 조절할 수 있는 최소 농도가 확인되면, 최적 용량은 생체내에서 사용하는데 적합한 용량으로 해석된다. 가령, 배양액에서 1x107의 저해 농도는 대략 체중 ㎏당 0.6㎎의 용량으로 해석된다. 체중 ㎏당 100 ㎎ 이상에 근접하는 올리고뉴클레오티드의 수준은 시험 동물에서 올리고뉴클레오티드의 독성을 검사한 이후에 가능하다. 이에 더하여, 척추동물로부터 유래된 세포를 떼어내어 안티센스 올리고뉴클레오티드로 처리하고 척추동물에 재도입할 수 있다.Antisense molecules are introduced into the cell sample at various concentrations from 1 × 10 −10 M to 1 × 10 −4 M. Once the minimum concentration that can properly regulate DAO or DDO expression is identified, the optimal dose is interpreted as a dose suitable for use in vivo. For example, an inhibitory concentration of 1 × 10 7 in culture is interpreted as a dose of approximately 0.6 mg / kg body weight. Levels of oligonucleotides approaching at least 100 mg / kg body weight are possible after testing the toxicity of the oligonucleotides in test animals. In addition, cells derived from vertebrates can be removed, treated with antisense oligonucleotides and reintroduced into vertebrates.

본원 발명의 적절한 활용에서, DAO나 DDO에 의해 인코드되는 폴리펩티드를 먼저 동정하거나 효소 활성을 측정하여, RIA와 ELISA, 기능적 분석 또는 방사성표지와 같은 항체-매개된 검사 및 DAO나 DDO 활성을 측정하는 분석법을 포함하나 이들에 국한되지 않는 기술을 이용하여 번역에 대한 안티센스 저해의 효과를 모니터할 수 있다.In appropriate utilization of the present invention, polypeptides encoded by DAO or DDO are first identified or measured for enzyme activity to determine antibody-mediated assays such as RIA and ELISA, functional assays or radiolabels, and DAO or DDO activity. Techniques, including but not limited to assays, can be used to monitor the effect of antisense inhibition on translation.

본원 발명에서 DDOA나 DDO 유전자 산물의 발현을 저해하는데 사용되는 안티센스 기술에 대한 대안은 상보적 폴리뉴클레오티드 꼬리를 통하여 DAO나 DDO 표적 서열과 결합하고 표적 부위를 가수분해하여 상응하는 DAO나 DDO RNA를 절단하는 리보자임("해머헤드 리보자임")을 사용하는 단계로 구성된다. 간단히 말하면, 해머헤드 리보자임의 단순화된 사이클은 다음과 같이 구성된다: (1) 상보적 안티센스 서열을 통한 표적 DAO나 DDO RNA에 서열 특이적 결합; (2) 표적 DAO나 DDO 가닥의 절단가능 모티프의 부위-특이적 가수분해; (3) 절단 산물의 방출, 이는 다른 촉매 사이클로 이어진다. 해머헤드 리보자임의 작제와 생산은 당분야에 공지된 것으로 Haseloff와 Gerlach, Nature 20334:585-591(1988)에서 좀더 상세히 기술한다. 실제로, 긴 사슬 안티센스 폴리뉴클레오티드(적어도 30개 염기 길이) 또는 긴 안티센스 팔을 가진 리보자임의 이용이 유리하다. 안티센스 리보자임에 바람직한 전달 시스템은 이들 안티센스 리보자임을 지질친화성 작용기에 공유 결합시키거나 또는 리포좀을 벡터로 사용하여 달성한다. 본원 발명에 따른 바람직한 안티센스 리보자임은 Rossi et al,(1991)과 Sczakiel et al.(1995)에서 밝힌 바와 같이 준비한다.An alternative to the antisense technique used to inhibit the expression of DDOA or DDO gene products in the present invention is to bind the DAO or DDO target sequence via a complementary polynucleotide tail and hydrolyze the target site to cleave the corresponding DAO or DDO RNA. Which consists of using a ribozyme ("hammerhead ribozyme"). In short, a simplified cycle of hammerhead ribozyme consists of: (1) sequence specific binding to target DAO or DDO RNA via complementary antisense sequences; (2) site-specific hydrolysis of the cleavable motif of the target DAO or DDO strand; (3) release of the cleavage product, which leads to another catalytic cycle. The construction and production of hammerhead ribozymes is known in the art and described in more detail in Haseloff and Gerlach, Nature 20334: 585-591 (1988). Indeed, the use of long chain antisense polynucleotides (at least 30 bases in length) or ribozymes with long antisense arms is advantageous. Preferred delivery systems for antisense ribozymes are achieved by covalently binding these antisense ribozymes to lipocompatible functional groups or by using liposomes as vectors. Preferred antisense ribozymes according to the invention are prepared as found in Rossi et al, (1991) and Sczakiel et al. (1995).

DAO나 DDO 게놈 DNA 역시 세포 삼중나선 형성에 기초하여 DAO나 DDO의 발현을 저해하는데 사용될 수 있다. 삼중나선 올리고뉴클레오티드는 게놈으로부터 전사를 저해하는데 사용된다. 이들은 세포 DAO나 DDO 활성에서 변화를 연구하는데특히 유용하다. DAO나 DDO cDNA, 게놈 DNA 또는 이들의 단편은 특정 DAO나 DDO의 발현과 연관된 CNS 질환을 갖는 개체에서 DAO나 DDO 발현을 저해하는데 사용될 수 있다. 유사하게, DAO나 DDO 게놈 DNA의 단편은 세포내에서 DAO나 DDO 전사를 저해하는 효과를 연구하는데 사용될 수 있다. 전통적으로, 호모퓨린(homopurine)은 삼중 나선 전략에 가장 적합한 것으로 간주된다. 하지만, 호모퓨린 서열은 DAO나 DDO 발현을 저해하는 데에도 사용될 수 있다. 이런 호모퓨린 올리고뉴클레오티드는 호모퓨린:호모피리미딘 서열에서 대홈(majorgroove)에 결합한다.DAO or DDO genomic DNA can also be used to inhibit the expression of DAO or DDO based on cellular triple helix formation. Triple-stranded oligonucleotides are used to inhibit transcription from the genome. They are particularly useful for studying changes in cellular DAO or DDO activity. DAO or DDO cDNA, genomic DNA or fragments thereof can be used to inhibit DAO or DDO expression in individuals with CNS disease associated with expression of a particular DAO or DDO. Similarly, fragments of DAO or DDO genomic DNA can be used to study the effects of inhibiting DAO or DDO transcription in cells. Traditionally, homopurine is considered to be best suited for triple helix strategies. However, homopurine sequences can also be used to inhibit DAO or DDO expression. This homopurine oligonucleotide binds to a major groove in the homopurine: homopyrimidine sequence.

삼중나선 방식을 이용한 DAO나 DDO 치료 전략을 실행하기 위하여, DAO나 DDO 게놈 DNA 서열은 먼저 검색하여 10-mer 내지 20-mer 호모피리미딘 또는 호모피리미딘 스트레치를 동정하는데, 상기 스트레치는 DAO나 DDO 발현을 저해하는 삼중나선 기초한 전략에 사용될 수 있다. 후보 호모피리미딘 또는 호모퓨린 스트레치의 동정이후, DAO나 DDO 발현을 저해하는 이들의 효능은 DAO나 DDO를 발현하는 조직 배양 세포에 후보 서열을 포함하는 다양한 함량의 올리고뉴클레오티드를 도입하여 평가한다. 처리된 세포는 전술한 바와 같이 변형된 DAO나 DDO 효소 활성 또는 감소된 DAO나 DDO 발현을 모니터한다.To implement a DAO or DDO treatment strategy using the triple helix approach, the DAO or DDO genomic DNA sequence is first searched to identify 10-mer to 20-mer homopyrimidine or homopyrimidine stretch, which stretches the DAO. Or triple helix-based strategies that inhibit DDO expression. After identification of candidate homopyrimidine or homopurine stretch, their efficacy of inhibiting DAO or DDO expression is assessed by introducing various amounts of oligonucleotides containing candidate sequences into tissue culture cells expressing DAO or DDO. Treated cells monitor modified DAO or DDO enzyme activity or reduced DAO or DDO expression as described above.

이후, 조직 배양 세포에서 DAO나 DDO 발현을 저해하는데 효과적인 올리고뉴클레오티드는 안티센스 폴리뉴클레오티드에서 밝힌 바와 같이 시험관내 결과에 기초하여 계산된 용량으로 전술한 기술을 이용하여 생체내 도입될 수 있다.Oligonucleotides that are effective at inhibiting DAO or DDO expression in tissue culture cells can then be introduced in vivo using the techniques described above at doses calculated based on in vitro results as revealed in antisense polynucleotides.

일부 구체예에서, 올리고뉴클레오티드 단위의 자연(베타) 아노머는 알파 아노머로 치환하여 올리고뉴클레오티드가 뉴클레아제에 좀더 저항하도록 할 수 있다.이에 더하여, 브롬화에티듐 등과 같은 삽입성 물질(intercalating agent)을 알파 올리고뉴클레오티드의 3' 말단에 부착시켜 삼중나선을 안정화시킬 수 있다. 삼중나선 형성에 적합한 올리고뉴클레오티드에 대한 정보는 Griffin et al.(Science 245:967-71, 1989)을 참조한다.In some embodiments, natural (beta) anomers of oligonucleotide units can be substituted with alpha anomers to make oligonucleotides more resistant to nucleases. In addition, intercalating agents such as ethidium bromide, etc. may be used. It can be attached to the 3 'end of the alpha oligonucleotide to stabilize the triple helix. See Griffin et al. (Science 245: 967-71, 1989) for information on oligonucleotides suitable for triple helix formation.

제약학적으로, 생리학적으로 수용가능한 조성물과 이의 투여Pharmaceutically, Physiologically Acceptable Compositions and Their Administration

본원 발명에 사용되는 화합물과 조성물은 쉽게 구할 수 있는 출발 물질을 사용하고 당업자에게 공지된 공통 합성 기술을 이용하여 만들 수 있다. 대안으로, 본원 발명의 실시에 유용한 화합물은 Sigma Chemical Company(St. Louis, MO)와 같은 업체로부터 상업적으로 구매할 수 있다.The compounds and compositions used in the present invention can be made using readily available starting materials and using common synthetic techniques known to those skilled in the art. Alternatively, compounds useful in the practice of the present invention may be purchased commercially from companies such as Sigma Chemical Company (St. Louis, Mo.).

DAO나 DDO 길항제의 상대적 활성, 효능, 특이성은 Nyberg et al.(Psychopharmacology 119,345-348(1995)), 본원 또는 당분야에 공지된 방법에 따라 동물에서 약리학적 연구로 측정할 수 있다. 이런 검사는 상대적 활성과 효능의 추정값 및 특이성의 척도를 통한 치료 지수의 추정값을 제공한다. 이용될 수 있는 다른 동물 연구에는 쥐에서 조건 회피 행동 모델; 게르빌루스 쥐 발-테이핑(tapping) 모델; 페렛 구토 모델; 분리-유도된 발성 모델; 옴니테크 디지스칸 동물 활동 모니터에서 생쥐와 쥐의 행위 활동 평가; 쥐에서 암페타민-촉진된 운동의 차단 모델; 쥐에서 소음 놀람의 프리펄스(prepulse) 저해(PPI) 모델; 아포몰핀-유도된 기어오르는 행동의 저해 모델; DOI-유도된 머리 연축과 스크래치 모델; 본원에서 밝히거나 당분야에 공지된 다른 동물 모델이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 사람에서 임상적 연구로 환자 개체군간 상이한 대사를 측정할 수 있긴 하지만, 비용과 시간이 좀더 적게 소요되는 대용 방법이 Kerr et al.(Biochem. Pharmacol. 47, 1969-1979(1994)와 Karam et al.(Drug Metab. Dispos. 24, 1081-1087(1996))에 의해 제시되었다. 유사하게, 약물-약물 상호작용에 대한 가능성은 Leach et al.(Epilepsia 37, 1100-1106(1996)의 방법에 따라 임상적으로 또는 Kerr et al.(op. cit.) 및 Tuner와 Renton(Can. J. Physiol. Pharmacol. 67,582-586(1989))의 방법에 따라 시험관내에서 평가할 수 있다. 이에 더하여, DAO나 DDO 길항제의 상대적 활성, 효능, 특이성은 다양한 시험관내 분석법으로 검사할 수 있다.Relative activity, potency, and specificity of DAO or DDO antagonists can be determined by pharmacological studies in animals according to Nyberg et al. (Psychopharmacology 119,345-348 (1995)), methods known herein or in the art. These tests provide estimates of relative activity and efficacy and estimates of therapeutic index through measures of specificity. Other animal studies that may be used include conditional avoidance behavior models in rats; Gerbils rat foot-tapping model; Ferret vomiting model; Split-induced vocal model; Evaluating behavioral activity in mice and rats on the OmniTech Digiscan Khan Animal Activity Monitor; Blocking model of amphetamine-promoted locomotion in rats; Prepulse inhibition (PPI) model of noise surprise in rats; Inhibition model of apomorphine-induced upswing behavior; DOI-induced head spasm and scratch model; Other animal models disclosed herein or known in the art are included, but are not limited to these. Although clinical studies in humans can measure different metabolism between patient populations, a less expensive and time-consuming alternative is Kerr et al. (Biochem. Pharmacol. 47, 1969-1979 (1994) and Karam et al. (Drug Metab. Dispos. 24, 1081-1087 (1996)) Similarly, the potential for drug-drug interactions is described in the method of Leach et al. (Epilepsia 37, 1100-1106 (1996). Clinically or in vitro according to the methods of Kerr et al. (Op. Cit.) And Tuner and Renton (Can. J. Physiol. Pharmacol. 67,582-586 (1989)). The relative activity, potency and specificity of DDO antagonists can be examined by a variety of in vitro assays.

효과량은 환자의 상태, 증상의 심각도, 제약학적 조성물이 투여되는 방식과 같은 인자에 좌우된다. 사람 환자에서 전형적인 화합물의 효과량은 적어도 1, 바람직하게는 10, 좀더 바람직하게는 25 ㎎/24 hr./환자 함량의 화합물 투여를 필요로 한다. 사람 환자에서 전형적인 화합물의 효과량은 대략 500, 바람직하게는 대략 400, 좀더 바람직하게는 300 ㎎/24 hr./환자를 일반적으로 초과하지 않는 화합물 투여를 필요로 한다. 이에 더하여, 효과량의 투여는 환자의 혈장내 화합물의 농도가 500 ng/㎖, 바람직하게는 100 ng/㎖를 초과하지 않도록 한다.The effective amount depends on factors such as the condition of the patient, the severity of the symptoms and the manner in which the pharmaceutical composition is administered. An effective amount of a typical compound in human patients requires administration of the compound at least 1, preferably 10, more preferably 25 mg / 24 hr./patient content. An effective amount of a typical compound in human patients requires compound administration that generally does not exceed approximately 500, preferably approximately 400, more preferably 300 mg / 24 hr./patient. In addition, administration of an effective amount ensures that the concentration of compound in the patient's plasma does not exceed 500 ng / ml, preferably 100 ng / ml.

본원 발명의 화합물과 조성물은 일일 0.1 내지 1,000 ㎎ 범위의 용량 수준에서 환자에 투여될 수 있다. 체중 70 ㎏의 정상적인 성인에서는 일일 체중 ㎏당 대략 0.01 내지 100 ㎎ 범위의 용량이면 충분한 것으로 평가된다. 하지만, 특정 용량은 변할 수 있다. 가령, 용량은 환자의 치료, 치료하는 증상의 심각도, 사용되는 화합물의 약리학적 활성을 비롯한 여러 인자에 좌우될 수 있다. 특정 환자에대한 최적 용량의 측정은 당업자에게 공지된 것이다. 단일 약형을 만들기 위하여 담체 물질과 혼합되는 활성 성분의 함량은 치료하는 대상 및 특정 투여 모드에 따라 변한다. 하지만, 특정 환자에 대한 특이적인 용량 수준은 사용되는 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 전반적인 건강, 성별, 식사, 투여 기간, 투여 루트, 배출 비율, 약물 콤비네이션, 수술을 받은 특정 질환의 심각도를 비롯한 다양한 인자에 좌우된다.The compounds and compositions of the present invention can be administered to a patient at dose levels in the range of 0.1 to 1,000 mg per day. In normal adults weighing 70 kg, doses ranging from approximately 0.01 to 100 mg / kg body weight per day are considered sufficient. However, certain doses may vary. For example, the dose may depend on several factors, including the treatment of the patient, the severity of the condition being treated and the pharmacological activity of the compound used. Determination of the optimal dose for a particular patient is known to those skilled in the art. The amount of active ingredient mixed with the carrier material to produce a single dosage form varies depending on the subject treated and the particular mode of administration. However, specific dose levels for a particular patient include activity, age, weight, overall health, sex, diet, duration of administration, route of administration, rate of excretion, drug combination, and severity of the specific disease undergoing the specific compound used. It depends on various factors.

일부 구체예에서, DAO나 DDO 길항제의 다양한 혼합물이 본원 발명에 사용될 수 있다. 따라서, 한가지이상의 DAO 길항제를 함유하는 조성물이 본원 발명에 따른 치료 방법에 사용될 수 있다. 대안으로, 한가지이상의 DDO 길항제를 함유하는 조성물이 개시된 방법에 사용될 수 있다. 또 다른 구체예에서, 적어도 한가지 DAO 길항제와 적어도 한가지 DDO 길항제의 혼합물이 본원에 개시된 치료 방법에 사용될 수 있다.In some embodiments, various mixtures of DAO or DDO antagonists may be used in the present invention. Thus, compositions containing one or more DAO antagonists can be used in the methods of treatment according to the invention. Alternatively, compositions containing one or more DDO antagonists can be used in the disclosed methods. In another embodiment, a mixture of at least one DAO antagonist and at least one DDO antagonist may be used in the methods of treatment disclosed herein.

본원 발명에 방법에 바람직한 화합물은 환자의 혈관-뇌 문맥(blood-brain-barrier)을 가로질러 통과하는 능력을 갖는다. 따라서, 이런 화합물은 환자의 중추신경계에 진입하는 능력을 갖는다. 본원 발명의 실행하는데 유용한 전형적인 화합물의 로그 P값은 일반적으로 0이상, 바람직하게는 대략 1이상, 좀더 바람직하게는 대략 1.5이다. 이런 전형적인 화합물의 로그 P 값은 일반적으로 대략 4이하, 바람직하게는 대략 3.5이하, 좀더 바람직하게는 대략 3이하이다. 로그 P 값은 생물 막과 같은 확산 문맥을 가로지는 화합물의 능력의 척도를 제공한다. 대안으로, 본원 발명의 조성물은 혈관 뇌 문맥을 우회하는 당분야에 공지된 조성물과 방법의이용으로 혈관 뇌 문맥을 우회하거나(U.S. Patent No. 5,688,416; 5,994,392), 또는 뇌로 직접 주사될 수 있다. 주사에 적합한 부위에는 대뇌피질, 소뇌, 중뇌, 뇌간, 시상하부, 척수, 심실 조직 및 경동맥체와 부신수질을 비롯한 PNS 부위가 포함된다. 조성물은 거환 주사로 또는 삼투압 펌프와 같은 다른 방법으로 투여될 수 있다.Preferred compounds for the methods of the invention have the ability to cross across the blood-brain-barrier of the patient. Thus, such compounds have the ability to enter the central nervous system of a patient. The logarithmic P-values of typical compounds useful in the practice of the present invention are generally at least 0, preferably at least about 1, more preferably at about 1.5. The log P value of this typical compound is generally about 4 or less, preferably about 3.5 or less, more preferably about 3 or less. Log P values provide a measure of the compound's ability to cross a diffusion context, such as a biofilm. Alternatively, the compositions of the present invention can be bypassed (U.S. Patent No. 5,688,416; 5,994,392) or injected directly into the brain using the compositions and methods known in the art to bypass the vascular brain context. Suitable sites for injection include PNS sites including the cerebral cortex, cerebellum, midbrain, brainstem, hypothalamus, spinal cord, ventricular tissue and carotid and adrenal medulla. The composition may be administered by bolus injection or by other methods such as an osmotic pump.

본원 발명의 화합물은 단독으로, 또는 당분야에 공지된 부형제, 희석제, 담체와 같은 다른 구성 요소를 함유하는 조성물의 일부로 투여될 수 있다. 조성물은 사람이나 동물에 경구, 직장, 장관외(정맥내, 근육내 또는 피하), 대조내(intracisernal), 방광내, 질내, 복강내, 국소(분말, 연고 또는 드롭) 혹은 협측이나 비강 스프레이로 투여되거나, 또는 흡입될 수 있다.The compounds of the present invention can be administered alone or as part of a composition containing other components such as excipients, diluents, carriers known in the art. The composition may be administered orally, rectally, extragranular (intravenously, intramuscularly or subcutaneously), intracranial, bladder, intravaginally, intraperitoneally, topically (powder, ointment or drop) or by buccal or nasal sprays to humans or animals. It may be administered or inhaled.

장관외 주사에 적합한 조성물은 생리학적으로 수용가능한 무균 수용액이나 비수용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼 및 무균 주사 용액이나 분산액으로 재구성되는 무균 분말을 함유할 수 있다. 적합한 수용성과 비수용성 담체, 희석제, 용매 또는 용액의 예에는 물, 에탄올, 폴리올(프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 글리세롤 등), 이들의 적절한 혼합물, 식물 오일(예, 올리브 오일), 주사가능 유기 에스테르, 예를 들면 에틸 올레이트가 포함된다. 적절한 유동성은 예로써 레시틴과 같은 코팅의 사용으로, 분산액의 경우에 원하는 입자 크기의 유지로, 계면활성제의 사용으로 유지할 수 있다.Compositions suitable for extra-intestinal injection may contain sterile powders which are reconstituted into physiologically acceptable sterile aqueous solutions or non-aqueous solutions, dispersions, suspensions or emulsions and sterile injection solutions or dispersions. Examples of suitable water-soluble and non-aqueous carriers, diluents, solvents or solutions include water, ethanol, polyols (propylene glycol, polyethylene glycol, glycerol, and the like), suitable mixtures thereof, vegetable oils (eg olive oil), injectable organic esters, Ethyl oleate is included for example. Proper fluidity can be maintained, for example, by the use of a coating such as lecithin, by the maintenance of the desired particle size in the case of dispersions, by the use of surfactants.

이들 조성물은 방부제, 습윤제, 에멀젼화제, 분산제와 같은 어쥬번트를 함유할 수도 있다. 미생물 작용의 예방은 다양한 항균제와 항진균제, 예를 들면 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산 등으로 담보할 수 있다. 등장제, 예를 들면 당, 염화나트륨 등을 함유하는 것이 바람직할 수도 있다. 주사가능 제약학적 형태의 연장된 흡수는 흡수를 지연시키는 작용제, 예를 들면 알루미늄 모노스테아레이트와 젤라틴의 이용으로 달성할 수 있다.These compositions may contain adjuvant such as preservatives, wetting agents, emulsifiers, dispersants. Prevention of microbial action can be ensured with various antibacterial and antifungal agents, for example, parabens, chlorobutanol, phenol, sorbic acid and the like. It may be preferable to contain isotonic agents, for example, sugars, sodium chloride and the like. Prolonged absorption of the injectable pharmaceutical form can be achieved with the use of agents that delay absorption, such as aluminum monostearate and gelatin.

경구 투여를 위한 고체 약형에는 캡슐, 정제, 알약, 분말, 과립이 포함된다. 이런 고체 약형에서, 활성 화합물은 적어도 한가지의 통상적인 불활성 부형제(또는 담체)(예, 구연산나트륨이나 인산이칼슘) 또는 (a) 충진제나 효력증진제(예, 전분, 락토오스, 슈크로즈, 글루코오스, 만니톨, 무수규산; 결합제(예, 카르복시메틸셀룰로오스, 알리그네이트, 젤라틴, 폴리비닐피폴리돈, 슈크로즈, 아카시아; (c) 습윤제(예, 글리세롤); (d) 붕해제(예, 아가-아가, 탄산칼슘, 감자나 타이포카 전분, 알긴산, 특정 복합체 규산염, 탄산나트륨); (e) 용해 지연제(예, 파라핀); (f) 흡수 가속제(예, 4중항 암모늄 화합물); (g) 습윤제(예, 세틸 알코올과 글리세롤 모노스테아레이트); (h) 흡습제(예, 카올린과 벤토니트); (i) 윤활제(예, 활석, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 소디움 라우릴 설페이트, 이들의 혼합물)와 혼합된다. 캡슐, 정제, 알약의 경우에, 약형은 완충제를 함유할 수도 있다.Solid dosage forms for oral administration include capsules, tablets, pills, powders, and granules. In such solid dosage forms, the active compound is at least one conventional inert excipient (or carrier) (e.g. sodium citrate or dicalcium phosphate) or (a) filler or potentiator (e.g. starch, lactose, sucrose, glucose, mannitol) , Silicic anhydride; binders (e.g. carboxymethylcellulose, alignate, gelatin, polyvinylpipolydone, sucrose, acacia; (c) wetting agents (e.g. glycerol); (d) disintegrants (e.g. agar-agar , Calcium carbonate, potato or typoca starch, alginic acid, certain complex silicates, sodium carbonate); (e) dissolution retardants (e.g. paraffin); (f) absorption accelerators (e.g. quaternary ammonium compounds); (g) wetting agents (E.g. cetyl alcohol and glycerol monostearate); (h) hygroscopic agents (e.g. kaolin and bentonite); (i) lubricants (e.g. talc, calcium stearate, magnesium stearate, solid polyethylene glycols, sodium lauryl sulfate , Mixtures thereof). In the case of capsules, tablets, pills, the dosage form may contain a buffer.

유사한 유형의 고체 조성물은 락토오스, 유당, 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 이용하여 연-과 경-젤라틴에 충진제로 사용될 수 있다. 정제, 당의정, 캡슐, 알약, 과립과 같은 리드(lid) 약형은 코팅과 쉘(shell), 예를 들면 장용 코팅 및 당분야에 공지된 다른 코팅으로 만들 수 있다. 이들은불투명제(opacifying agent)를 함유하고 지연 방식으로 장관의 특정 부위에 활성 화합물을 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 포매(embedding) 조성물의 예는 중합성 물질과 왁스이다. 활성 화합물은 한가지이상의 전술한 부형제로 마이크로-캡슐화된 형태일 수도 있다.Solid compositions of a similar type can be used as fillers in soft- and light-gelatins using excipients such as lactose, lactose, high molecular weight polyethylene glycols and the like. Lead forms such as tablets, dragees, capsules, pills, granules can be made with coatings and shells, such as enteric coatings and other coatings known in the art. They may be compositions that contain an opacifying agent and release the active compound to specific sites of the intestinal tract in a delayed manner. Examples of embedding compositions that can be used are polymeric substances and waxes. The active compound may be in micro-encapsulated form with one or more of the aforementioned excipients.

경구 투여용 액체 약형에는 제약학적으로 수용가능한 에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽, 엘릭시르가 포함된다. 활성 화합물이외에, 액체 약형은 당분야에 통상적으로 사용되는 불활성 희석제(예, 물이나 다른 용매), 용해제, 에멀젼화제(예, 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 탄산에틸, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아마이드, 오일, 특히 목화씨 오일, 땅콩 오일, 옥수수 오일, 올리브 오일, 피마자 오일, 참깨씨 오일, 글리세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 소르비탄의 지방산 에스테르, 이들 물질의 혼합물 등)를 함유할 수 있다. 이런 불활성 희석제이외에, 조성물은 어쥬번트, 예를 들면 습윤제, 에멀젼화제, 현탁제, 감미료, 향료, 방향제를 함유할 수도 있다.Liquid dosage forms for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups, elixirs. In addition to the active compounds, liquid dosage forms are inert diluents (e.g. water or other solvents), solubilizers, emulsifiers (e.g. ethyl alcohol, isopropyl alcohol, ethyl carbonate, ethyl acetate, benzyl alcohol, benzyl benzo) commonly used in the art. Ate, propylene glycol, 1,3-butylene glycol, dimethylformamide, oils, in particular cottonseed oil, peanut oil, corn oil, olive oil, castor oil, sesame seed oil, glycerol, tetrahydrofurfuryl alcohol, polyethylene glycol, Fatty acid esters of sorbitan, mixtures of these substances, and the like). In addition to such inert diluents, the composition may contain adjuvant such as wetting agents, emulsifiers, suspending agents, sweeteners, flavoring agents, fragrances.

현탁액은 활성 화합물이외에 현탁제, 예를 들면 에톡실화된 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨과 소르비탄 에스테르, 미세결정 셀룰로오스, 알루미늄 메타하이드록시드, 벤토니트, 아가-아가와 트라가칸스 또는 이들 물질의 혼합물 등을 함유할 수 있다.Suspensions, in addition to the active compounds, may be suspending agents, for example ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene sorbitol and sorbitan esters, microcrystalline cellulose, aluminum metahydroxide, bentonite, agar-agar and tragacanth or these Mixtures of substances, and the like.

직장 투여용 조성물은 바람직하게는 적합한 무자극 부형제나 담체, 예를 들면 실온에서는 고체지만 체온에서 액체로 변하고, 따라서 직장이나 질강(vaginalcavity)에서 녹아 활성 성분을 방출하는 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜, 좌약 왁스와 본원 발명의 화합물을 혼합하여 만들 수 있는 좌약이다.The composition for rectal administration is preferably a suitable non-irritating excipient or carrier such as cocoa butter, polyethylene glycol, suppository wax that is solid at room temperature but turns liquid at body temperature and thus melts in the rectum or vaginalcavity to release the active ingredient. It is a suppository which can be made by mixing with the compound of the present invention.

본원 발명에 따른 화합물의 국소 투여용 약형에는 연고, 분말, 스프레이, 흡입제가 포함된다. 활성 화합물은 무균 조건하에 생리학적으로 수용가능한 담체 및 필요한 경우 임의의 방부제, 완충제 또는 추진제와 혼합된다. 안약 제제, 안연고, 분말, 용액 역시 본원 발명의 범주에 속한다.Formulations for topical administration of the compounds according to the invention include ointments, powders, sprays, inhalants. The active compound is mixed under sterile conditions with a physiologically acceptable carrier and, if necessary, with any preservatives, buffers or propellants. Eye drops formulations, eye ointments, powders, solutions also fall within the scope of the present invention.

이에 더하여, 본원 발명의 화합물은 비용매화 형태 및 물, 에탄올 등과 같은 약리학적으로 수용가능한 용매로 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화된 형태는 본원 발명에서 비용매화 형태와 균등물로 간주된다.In addition, the compounds of the present invention may exist in unsolvated form and in solvated forms with pharmacologically acceptable solvents such as water, ethanol and the like. In general, the solvated forms are considered equivalent to the unsolvated forms in the present invention.

동물 모델Animal model

쥐에서 조건 회피 행동 모델Condition Evasion Behavior Model in Rats

조건 회피 모델은 항정신병 활성을 예측하는 표준 행동 검사이다. 현재 동물에 사용되는 임상적 항정신병 약물의 주요 약리학적 특징중의 하나는 조건 회피 반응을 차단하는 능력이다(Cook, L. and Davison, A. B.:Behavioral pharmacology: Animal modes involving aversive control of behavior; In Psychopharmacology, A Generation of Progress, ed by M. A. Lipton, A. Dimascio and K. Killam, pp. 563-567, Raven Press, New York, 1978; Davidson, A. B. and Weidley, E. Differential Effects of Neuroleptic and other Psychotropic Agents on Aquisition of Avoidance in Rats, 18 Life Sci. 1279-1284(1976)). 조건 회피 검사에서 이들의 활성과 효능 및 항정신병 약물로서 이들의 임상적 효능간에 높은 상관관계가 존재한다(Creese, L., Burt, D. R. and Snyder, S. H.: Dopamine receptor binding predicts clinical and pharmacological properties of antischizophrenic drugs. Science(Washington D.C.) 192:481-483,1976).The condition avoidance model is a standard behavioral test that predicts antipsychotic activity. One of the major pharmacological features of clinical antipsychotic drugs currently used in animals is their ability to block conditional avoidance responses (Cook, L. and Davison, AB: Behavioral pharmacology: Animal modes involving aversive control of behavior; In Psychopharmacology , A Generation of Progress, ed by MA Lipton, A. Dimascio and K. Killam, pp. 563-567, Raven Press, New York, 1978; Davidson, AB and Weidley, E. Differential Effects of Neuroleptic and other Psychotropic Agents on Aquisition of Avoidance in Rats, 18 Life Sci. 1279-1284 (1976). There is a high correlation between their activity and efficacy in condition avoidance tests and their clinical efficacy as antipsychotics (Creese, L., Burt, DR and Snyder, SH: Dopamine receptor binding predicts clinical and pharmacological properties of antischizophrenic science. (Washington DC) 192: 481-483,1976).

조건 회피 검사에서, 동물은 가벼운 충격을 피하기 위하여 조건 자극동안 반응을 학습한다. 조건 자극동안 반응은 회피 반응이라 하고, 충격동안 반응은 탈출 반응이라 한다; 반응 실패는 동물이 조건 자극이나 충격동안 반응하지 않는 기간이며 운동 신경 손상을 암시한다. 동물은 이런 기간의 99%를 회피하는 반응을 빠르게 학습한다. 항정신병 약물은 동물의 반응 능력을 간섭하지 않으면서 회피 반응의 백분율을 감소시키는데, 동물은 탈출 반응을 정상적으로 나타낸다. 반응 실패의 백분율은 운동 신경 손상의 척도로 간주된다.In the condition avoidance test, the animal learns the response during the conditional stimulus to avoid minor shocks. The response during a conditional stimulus is called an evasion response, and the response during an impact is called an escape response; Failure to respond is a period of time during which animals do not respond during a conditional stimulus or shock, suggesting motor nerve damage. Animals quickly learn to avoid 99% of these periods. Antipsychotic drugs reduce the percentage of avoidance responses without interfering with the animal's ability to respond, which normally exhibits an escape response. The percentage of response failures is considered a measure of motor neuron injury.

쥐는 발-충격을 회피 또는 탈출하기 위하여 실험 쳄버에서 반응 레버를 프레스해야 한다. 각 실험동안, 쳄버는 조명하고 최대 10초동안 톤(tone)을 가한다. 톤(tone)동안 반응으로 톤과 조명이 종결된 직후 실험을 중단한다. 톤 단독동안 반응이 부재하면, 톤 + 발-충격(2.0 mA)을 최대 10초동안 가한다. 충격동안 반응으로 충격, 톤, 조명이 종결된 직후 실험을 중단한다.The rat must press the reaction lever in the experimental chamber to avoid or escape foot-shock. During each experiment, the chamber is illuminated and toned for up to 10 seconds. The experiment is discontinued immediately after the tone and lighting are terminated by reaction during the tone. If there is no reaction during tone alone, tone + foot-shock (2.0 mA) is applied for up to 10 seconds. During the shock, the experiment is discontinued immediately after the shock, tone, or light is terminated.

약물 스크리닝을 위하여, 실험의 시작에 앞서 적량, 예를 들면 3.0 ㎎/㎏을 적절한 방식, 예를 들면 I.p. 또는 s.c.로 적절한 시간, 30분동안 투여한다. 처리군은 실험에 앞서, 단일 용량의 DAO나 DDO 길항제를 섭취하거나, 또는 적어도 1일, 3일, 1주, 2주, 1개월 혹은 2개월동안 일일(예, sid, bid, tid) 처리될 수 있다. 약물은 50%이상의 반응 실패를 유도하지 않으면서 회피 반응 %를 적어도 50%로 감소시키면 활성을 보유한 것으로 간주된다. 활성 약물의 경우에, 후속으로 약물-반응 곡선을 확인한다.For drug screening, an appropriate amount, such as 3.0 mg / kg, may be used prior to the start of the experiment, eg in I.p. Or s.c. for 30 minutes at the appropriate time. Treatment groups may be administered a single dose of DAO or DDO antagonist or treated daily (eg, sid, bid, tid) for at least 1 day, 3 days, 1 week, 2 weeks, 1 month or 2 months prior to the experiment. Can be. The drug is considered retained by reducing the% avoidance response to at least 50% without inducing a response failure of at least 50%. In the case of active drugs, drug-response curves are subsequently identified.

게르빌루스 쥐 발-테이핑(tapping) 모델Gerbilus rat foot-tapping model

수컷이나 암컷 몽골리안 게르빌루스(35-70 g)는 5 ㎖/㎏ i.v.의 주사 부피로 검사 혹은 대조 화합물을 투여하기 위하여, 이소플루란/산소 혼합물의 흡입으로 마취시키고 경정맥을 노출시킨다. 대안으로, 검사 화합물은 경구로 또는 피하나 복강내 루트로 투여될 수 있다. 처리군은 실험에 앞서, 단일 용량의 검사 화합물을 섭취하거나, 또는 적어도 1일, 3일, 1주, 2주, 1개월 혹은 2개월동안 일일(예, sid, bid, tid) 처리될 수 있다. 이후, 머리가죽의 중간선에 피부 절개하여 두개골을 노출시킨다. 불안유발제(예, 펜타가스트린) 및/또는 대조 작용제(식염수, DAO나 DDO 길항제, D-Ser, D-Asp 등)는 브레그마(bregma)아래 4.5mm 깊이로 커프스가 달린 27 게이지 바늘을 수직으로 삽입하여 뇌실(예, 5 .mu.l i.c.v.에서 3 pmol, 검사 물질에 좌우됨)에 직접 주입한다. 머리가죽 절개는 봉하고 동물은 투명 방풍유리 관찰 상자(25㎝ x 20㎝ x 20 ㎝)에서 마취로부터 회복되도록 한다. 이후, 뒷발 테이핑의 지속기간 및/또는 강도는 대략 5분동안 계속 기록한다. 대안으로, 발 충격 또는 단독 하우징과 같은 혐오 자극에 의해 촉발된 발 테이핑을 저해하는 검사 화합물의 능력은 유사한 정량 방법으로 조사할 수 있다. 본원 발명의 바람직한 길항제는 게르빌루스에서 유도된 발-테이핑을 저해할 수 있다.Male or female Mongolian gerbils (35-70 g) are anesthetized by inhalation of an isoflurane / oxygen mixture and exposed to the jugular vein to administer the test or control compound at an injection volume of 5 ml / kg i.v. Alternatively, the test compound may be administered orally or subcutaneously or by intraperitoneal route. Treatment groups may be given a single dose of test compound or treated daily (eg, sid, bid, tid) for at least 1 day, 3 days, 1 week, 2 weeks, 1 month or 2 months prior to the experiment. . The skin is then incised to the midline of the head leather to expose the skull. Anxiety-causing agents (e.g. pentagastrin) and / or control agents (saline, DAO or DDO antagonists, D-Ser, D-Asp, etc.) can be used with a 27-gauge needle with cuffs up to 4.5 mm deep under bregma. Insert and inject directly into the ventricles (eg, 3 pmol at 5 .mu.l icv, depending on the test substance). The head incision is sealed and the animal is allowed to recover from anesthesia in a transparent windshield observation box (25 cm x 20 cm x 20 cm). Thereafter, the duration and / or intensity of hind paw taping is recorded for approximately 5 minutes. Alternatively, the ability of the test compound to inhibit foot taping triggered by an aversive stimulus such as foot shock or a single housing can be investigated by similar quantitative methods. Preferred antagonists of the invention can inhibit foot-tapping induced in gerbils.

페렛 구토 모델Ferret Vomiting Model

개별로 사육되는 수컷 페렛(1.0-2.5 ㎏)은 검사 또는 대조 화합물이나 액체를 위관 영양법으로 경구 투여한다. 10분후, 이들은 대략 100 g 통조림된 고양이 사료를 먹인다. 처리군은 실험에 앞서, 단일 용량의 검사 화합물을 섭취하거나, 또는 적어도 1일, 3일, 1주, 2주, 1개월 혹은 2개월동안 일일(예, sid, bid, tid) 처리될 수 있다. 경구 투여 60분후, 짧은 할로탄 마취동안 삽입된 경정맥 카테터를 통하여 시스플라틴(10 ㎎/㎏)을 i.v. 투여한다. 이후, 카테터는 떼어내고, 경정맥은 결찰시키고 피부 절개는 봉한다. 페렛은 마취로부터 신속하게 회복하고 10-20분내에 움직이기 시작한다. 동물은 마취로부터 회복에서 시스플라틴 주사 4시간후까지 지속적으로 관찰하고, 이후 죽인다. 시스플라틴 투여후 4시간동안 발생하는 구역질과 구토의 회수(number)는 숙련된 관찰자에 의해 기록된다.Male ferrets (1.0-2.5 kg) reared individually are orally administered with test or control compound or liquid by gavage. After 10 minutes they feed approximately 100 g canned cat food. Treatment groups may be given a single dose of test compound or treated daily (eg, sid, bid, tid) for at least 1 day, 3 days, 1 week, 2 weeks, 1 month or 2 months prior to the experiment. . Sixty minutes after oral administration, cisplatin (10 mg / kg) was injected through the jugular catheter inserted during short halotane anesthesia. Administration. The catheter is then removed, the jugular vein is ligated and the skin incision is sealed. Ferret recovers quickly from anesthesia and begins to move within 10-20 minutes. Animals are observed continuously from recovery from anesthesia to 4 hours after cisplatin injection and then killed. The number of nausea and vomiting that occurs 4 hours after cisplatin administration is recorded by an experienced observer.

분리-유도된 발성 모델Separated-Induced Talking Models

수컷과 암컷 기니-피그 새끼는 연구 기간동안 어미와 다른 새끼들과 함께 사육한다. 실험은 새끼가 2주가 되면 시작한다. 실험에 앞서, 이들 새끼는 심사하여, 어미로부터 분리이후 활발한 발성 반응이 유도될 수 있도록 한다. 새끼들은 15분동안 어미 케이지로부터 물리적으로 분리된 공간에서 관찰 케이지에(55 ㎝ x 39 ㎝ x 19 ㎝)에 개별적으로 위치시키고, 이런 기준 기간동안 발성 지속 기간을 기록한다. 5분이상 발성한 동물만 약물 공격접종 연구에 이용한다(대략 50%의 새끼가 이 기준에 도달하지 못한다). 처리군은 실험에 앞서, 단일 용량의 검사 화합물을 섭취하거나, 또는 적어도 1일, 3일, 1주, 2주, 1개월 혹은 2개월동안 일일(예, sid, bid, tid) 처리될 수 있다. 검사 당일에 각 새끼는 전술한 바와 같이 15분동안 분리에 앞서 검사 화합물이나 액체의 경구 용량 또는 s.c.나 i.p. 주사를투여하고, 직후에 30 내지 60분(또는 검사 화합물의 경구 약동학에 따라 경구 투여이후 최대 4시간)동안 어미와 다른 새끼들이 있는 케이지에 다시 집어넣는다. 약물 처리일에 발성의 지속 기간은 각 동물에 대한 처리전 기준값의 백분율로 표시한다. 이들 개체는 최대 6주동안 주1회 휴식을 준다. 6 내지 8마리 동물이 각 검사 용량으로 각 검사 화합물을 섭취한다. 본원 발명의 바람직한 길항제는 본원에서 정의된 바와 같이 기니-피그 새끼에 의한 분리-유리된 발성의 완화에 효과적이다.Male and female guinea-pig pups are reared with the mother and other pups during the study. The experiment begins when the young are two weeks old. Prior to the experiment, these pups are screened to allow for active vocalization after separation from the mother. The pups are individually placed in the observation cage (55 cm x 39 cm x 19 cm) in a space physically separated from the mother cage for 15 minutes and the duration of vocalization is recorded during this reference period. Only animals that are more than 5 minutes old are used for drug challenge studies (approximately 50% of pups do not reach this criterion). Treatment groups may be given a single dose of test compound or treated daily (eg, sid, bid, tid) for at least 1 day, 3 days, 1 week, 2 weeks, 1 month or 2 months prior to the experiment. . On the day of testing, each litter should be administered orally with the test compound or liquid or s.c. or i.p. The injection is administered and immediately placed back into the cage with the mother and other offspring for 30 to 60 minutes (or up to 4 hours after oral administration, depending on the oral pharmacokinetics of the test compound). The duration of vocalization on the day of drug treatment is expressed as a percentage of the pretreatment reference value for each animal. These individuals give a break of up to six weeks once a week. Six to eight animals take each test compound at each test dose. Preferred antagonists of the present invention are effective in mitigating segregation-free vocalization by guinea-pig pups as defined herein.

옴니테크 디지스칸 동물 활동 모니터에서 생쥐와 쥐의 행위 활동 평가Assessing Behavioral Activity in Mice and Rats in the Omnitech Digi-Scan Animal Activity Monitor

본 검사의 목적은 CNS 활동과 전반적으로 연관된 항정신병-유사 중추신경계(CNS) 효과와 다양한 다른 행동 효과에 대하여 화합물을 평가하기 위한 것이다. 본 검사는 수평 활동(빔 브레이크), 전체 이동 거리(㎝), 운동 회수, 운동 시간(sec), 휴식 시간(sec), 수직 활동(빔 브레이크), 수직 운동의 회수, 곧추선 시간(sec), 스테레오타입 카운트, 스테레오타입 에피소드의 회수, 스테레오타입 시간(sec), 가장자리와 중심 시간(sec), 시계방향과 반시계방향 회전, 활동 모니터의 각 모서리에서 보인 보낸 시간(sec)을 비롯한 설치류에서 운동 활성의 다양한 측면에 대한 약물 효과를 측정하는 효과적이다. 하지만, 행동에 대한 약물 효과는 운동 활성의 가장 정확한 척도인 전체 이동 거리로 평가된다.The purpose of this test is to evaluate compounds for antipsychotic-like central nervous system (CNS) effects and various other behavioral effects that are generally associated with CNS activity. This test includes horizontal activity (beam break), total travel distance (cm), number of exercises, exercise time (sec), rest time (sec), vertical activity (beam break), number of vertical movements, straight time (sec) In rodents, including stereotype count, number of stereotype episodes, stereotype time (sec), edge and center time (sec), clockwise and counterclockwise rotation, and sent time (sec) seen at each corner of the activity monitor. It is effective to measure drug effects on various aspects of motor activity. However, drug effects on behavior are assessed by the overall distance traveled, the most accurate measure of motor activity.

20 내지 40 g(Charles River Laboratories)의 수컷 CD-1 알비노 생쥐 또는 150 내지 300 g(Harlan Laboratories)의 수컷 Sprague-Dawley 쥐가 이들 연구에 사용된다. 처리군은 실험에 앞서, 단일 용량의 검사 화합물을 섭취하거나, 또는 적어도 1일, 3일, 1주, 2주, 1개월 혹은 2개월동안 일일(예, sid, bid, tid) 처리될수 있다.20-40 g (Charles River Laboratories) male CD-1 albino mice or 150-300 g (Harlan Laboratories) male Sprague-Dawley mice are used in these studies. The treatment group may be given a single dose of test compound or treated daily (eg, sid, bid, tid) for at least 1 day, 3 days, 1 week, 2 weeks, 1 month or 2 months prior to the experiment.

Omnitech Digiscan 동물 활성 모니터는 소실(cubicle) 바닥의 4면에서 1인치 이격된 2 세트의 16 적외선 광빔 센서 내부에 봉해진 16" x 16" x 12" 플렉시글라스 소실로 구성된다. 추가적인 세트의 광빔 센서는 아래쪽 광빔 센서의 바로 위에 위치하는데, 이는 수직 활동을 측정한다. 빔의 단절(interruption)은 모니터 본체의 중심에 위치하는 LED 인디케이터의 반짝거림을 유발한다. 24개 모니터 각각의 진단 검사는 일반적으로 실험에 앞서 실시되는데, 여기서 모든 광빔의 단절이 검사된다. 각 활성 모니터는 플렉시글라스 소실 내부에 적합하는 플렉시글라스 삽입체를 이용한 4개의 8" 스퀘어 쿼드란트(quadrant)로 구분될 수 있는데, 이중 2개의 쿼드란트(왼쪽 전방과 오른쪽 후방)는 활성 검사에 사용될 수 있다. 일반적으로, 이런 구분된 정렬은 쥐 연구(구분되지 않은 모니터당 1마리의 쥐)와는 대조적으로 생쥐 활성 연구(구분된 모니터당 2마리의 생쥐)에 활용된다. 최대 999개의 데이터 시료가 최대 999분의 지속 기간동안 획득될 수 있다. 10-분 지속기간의 6개 데이터 시료 각각은 생쥐(1-시간 검사)에서 수집되고, 5-분 지속기간의 6개 시료는 쥐(30-분 검사)에서 수집된다.The Omnitech Digiscan animal activity monitor consists of a 16 "x 16" x 12 "plexiglass vane sealed inside two sets of 16 infrared light beam sensors, one inch from the four sides of the bottom of the cubicle. Located directly above the bottom light beam sensor, it measures vertical activity, and the interruption of the beam causes the LED indicator to flash in the center of the monitor body. The breakdown of all light beams is checked, where each active monitor can be divided into four 8 "square quadrants with a plexiglass insert that fits inside the plexiglass chamber, two of which are Four quadrants (left front and right back) can be used for active testing. In general, this sorted alignment is utilized in mouse activity studies (2 mice per separated monitor) as opposed to the rat studies (1 rat per unmonitored monitor). Up to 999 data samples can be obtained for a duration of up to 999 minutes. Each of the six data samples of 10-minute duration is collected in mice (1-hour test) and six samples of 5-minute duration are collected in mice (30-minute test).

동물이 활동 쳄버에 일단 넣어지면, 쳄버는 개별적으로 활성화되고 데이터 수집을 시작한다. 일반적으로, 활동 수준은 머리 위 전등이 꺼진 상태에서 모니터되는데, 그 이유는 어둠-자극이 데이터에서 좀더 적은 변화를 유도하기 때문이다. 다음의 유형의 데이터가 각 실험동안 수집된다:Once the animals are placed in the activity chamber, the chambers are individually activated and start collecting data. In general, activity levels are monitored with overhead light off, because dark-stimulation induces less change in data. The following types of data are collected during each experiment:

변수 1: 수평 활동 - 수평 센서에서 발생하는 빔 단절의 전체 회수Variable 1: horizontal activity-total number of beam breaks occurring in the horizontal sensor

변수 2: 전체 이동 거리(cm) - 대각선 운동을 고려한 이동 활동의 좀더 정확한 지표.Variable 2: Total Travel Distance (cm)-A more accurate indicator of movement activity, taking into account the diagonal movement.

변수 3: 운동 회수 - 적어도 1초로 분리된 불연속적 운동의 회수.Variable 3: Number of Exercises—Number of discrete movements separated by at least 1 second.

변수 4: 운동 시간(sec) - 이동중인 시간 총합.Variable 4: Workout Time (sec)-Total Time Traveled.

변수 5: 휴식 시간(sec) - 시료 시간과 이동 시간 사이의 차이.Variable 5: Rest Time (sec)-The difference between sample time and travel time.

변수 6: 수직 활동 - 동물이 곧추서는 도중 수직 센서에 발생하는 빔 단절의 전체 회수.Variable 6: vertical activity—the total number of beam breaks that occur in the vertical sensor while the animal is straight.

변수 7: 수직 운동의 회수 - 동물이 곧추서고 수직 센서를 단절시키는 회수(적어도 1초로 분리됨).Variable 7: Number of vertical movements-Number of times the animal is upright and disconnects the vertical sensor (separated at least 1 second).

변수 8, 9, 10, 11: 모서리에서 보낸 시간(좌측과 우측 전방, 좌측과 우측 후방) - 동물이 케이지에서 2개의 인접한 벽에 근접하여 보낸 시간.Variables 8, 9, 10, 11: Time spent at the corners (left and right front, left and right back)-time spent by the animal in close proximity to two adjacent walls in the cage.

변수 12: 곧추선 시간(sec) - 곧추서 있으면서 수직 빔을 단절시키는 시간Variable 12: Straight time (sec)-time to break the vertical beam while standing straight

변수 13: 스테레오타입 카운트 - 동일 빔의 반복된 단절(스테레오타입) 기간동안 발생하는 빔 브레이크의 회수.Variable 13: Stereotype Count-The number of beam breaks that occur during repeated disconnection (stereotype) periods of the same beam.

변수 14: 스테레오타입 회수 - 모니터가 적어도 1초로 분리되는 스테레오타입 행동을 관찰하는 회수.Variable 14: Stereotype Count-The number of times the monitor observes stereotype behavior that is separated by at least one second.

변수 15: 스테레오타입 시간(sec) - 스테레오타입 행동이 나타나는 시간의 총합.Variable 15: Stereotype time (sec)-Sum of time that stereotype behavior occurs.

변수 16: 시계방향 회전 - 동물이 적어도 2" 직경으로 회전하는 회수(엄격한 회전 운동을 하지는 않는다).Variable 16: Clockwise Rotation—The number of times the animal has rotated to at least 2 "diameter (but not a strict rotational movement).

변수 17: 반시계방향 회전 - 동물이 적어도 2" 직경으로 회전하는 회수Variable 17: Counterclockwise rotation—number of times the animal turns to at least 2 ”in diameter

변수 18: 모서리 시간 - 동물이 플렉시글라스 케이지의 벽에 근접(1 ㎝ 이내)하여 보낸 시간.Variable 18: Corner Time—the time spent by the animal in proximity to the wall of the Plexiglas cage (within 1 cm).

변수 19: 중심 시간 - 동물이 케이지 벽으로부터 떨어져 보낸 시간.Variable 19: Center Time-the time the animal spent away from the cage wall.

데이터는 실제 카운터, 시간(sec), 이동 ㎝, 또는 동시에 검사된 부형제-처리된 대조 동물에 상대적인 활성 저해율로 표시될 수 있다. 대조군과 비교하여 활성에서 현저한 변화는 t-검증으로, 또는 변이 분석과 Newman-Keul 다중-범위 검증으로 확인한다. 활성 수준의 촉진은 네거티브 값으로 나타난다. 활성 수준을 50% 정도 감소시킬 것으로 예상되는 용량(ED.sub.50) 및 상기 값에서 95% 신뢰 한계(CL)는 약량-효과 곡선의 선형 영역에 속하는 적어도 3가지 데이터 포인터를 이용한 회귀 분석으로 측정한다.The data can be expressed in terms of actual counter, time (sec), cm of movement, or rate of activity inhibition relative to excipient-treated control animals tested simultaneously. Significant changes in activity compared to controls were confirmed by t-test or by variance analysis and Newman-Keul multi-range validation. Promotion of activity levels is indicated by negative values. The dose (ED.sub.50) and 95% confidence limit (CL) at which the activity level is expected to decrease by 50% are determined by regression analysis using at least three data pointers belonging to the linear region of the dose-effect curve. Measure

쥐에서 암페타민-촉진된 운동의 차단 모델Blocking Model of Amphetamine-promoted Exercise in Rats

암페타민-촉진된 운동 과정의 차단은 전술한 Omnitech Digiscan 활동 모니터에서 운동 활동 프로토콜의 수정 모델이다. 암페타민-촉진된 운동 과정의 차단에서는 중추신경계 촉진된 d-암페타민을 이용하여 도파민성 작용제의 항정신병 활성을 평가한다.The blockade of amphetamine-promoted locomotor processes is a modified model of the locomotor activity protocol in the Omnitech Digiscan Activity Monitor described above. In blockade of amphetamine-promoted locomotor processes, central nervous system-promoted d-amphetamine is used to assess the antipsychotic activity of dopaminergic agents.

수컷 Sprague-Dawley 쥐(Harlan Lab)가 이들 연구에 사용된다. 처리군은 실험에 앞서, 단일 용량의 검사 화합물을 섭취하거나, 또는 적어도 1일, 3일, 1주, 2주, 1개월 혹은 2개월동안 일일(예, sid, bid, tid) 처리될 수 있다. IP 연구를 위하여, 암페타민은 상기 약물보다 20분전에 투여하고, 이후 30분 운동 활동 검사를 실시한다. 경구 연구를 위하여, 약물은 검사보다 30분 앞서 투여하고 암페타민은 검사보다 15분 앞서 투여하는데, 이는 경구 흡수를 위한 시간을 허락한다. 운동 활동(30분 검사마다 이동 ㎝)은 16" x 16" 개방 쳄버에서 측정한다. 일반적으로, 암페타민은 식염수 대조군보다 운동에서 2 내지 3배 증가를 유도한다. 약물 효과는 암페타민-촉진된 운동의 반전율로 기록한다. 암페타민 처리된 대조군과 비교하여 암페타민-촉진된 운동에서 현저한 변화는 t-검증으로 확인한다. 활성 수준을 50% 정도 반전시킬 것으로 예상되는 용량(ED.sub.50) 및 95% 신뢰 한계는 회귀 분석으로 측정한다.Male Sprague-Dawley rats (Harlan Lab) are used in these studies. Treatment groups may be given a single dose of test compound or treated daily (eg, sid, bid, tid) for at least 1 day, 3 days, 1 week, 2 weeks, 1 month or 2 months prior to the experiment. . For IP studies, amphetamine is administered 20 minutes prior to the drug followed by a 30 minute motor activity test. For oral studies, the drug is administered 30 minutes prior to the test and amphetamine is administered 15 minutes ahead of the test, which allows time for oral absorption. Motor activity (cm shifted every 30 minutes test) is measured in a 16 "x 16" open chamber. In general, amphetamines induce a 2-3 fold increase in exercise than the saline control. Drug effects are reported as the inversion of amphetamine-promoted exercise. Significant changes in amphetamine-promoted locomotion compared to amphetamine treated controls are confirmed by t-test. Doses (ED.sub.50) and 95% confidence limits that are expected to reverse activity levels by 50% are determined by regression analysis.

쥐에서 소음 놀람의 프리펄스(prepulse) 저해(PPI) 모델Prepulse Inhibition (PPI) Model of Noise Surprise in Rats

소음 놀람의 프리펄스 저해(PPI)는 약한 자극이 놀람 자극을 선행하여 놀람 반응 진폭을 축소시킬 때 발생하는 일종의 감각운동 게이팅(sensorimotor gating)이다. 정신분열증 환자는 대조 개체와 비교하여 소음 놀람의 감소된 프리펄스 저해를 보이는데, 이는 감각운동 게이팅의 상실과 일치한다. 따라서, 이런 현상을 이용한 동물 모델은 공지되고 잠재적인 항정신병 약물의 연구에 매우 유용하다. 가령, 쥐에서 PPI는 아포몰핀과 같은 직접적인 도파민 촉진제(DA)로, 또는 간접적인 DA 촉진제 암페타민으로 차단할 수 있고, 이런 효과는 할로페리돌과 같은 도파민 길항제로 길항할 수 있다.Prepulse inhibition (PPI) of noise surprises is a type of sensorimotor gating that occurs when a weak stimulus precedes the surprise stimulus and reduces the amplitude of the surprise response. Schizophrenic patients show reduced prepulse inhibition of noise alarm compared to control subjects, consistent with loss of sensorimotor gating. Thus, animal models using this phenomenon are very useful for the study of known and potential antipsychotic drugs. For example, in mice, PPI can be blocked with a direct dopamine promoter (DA), such as apomorphine, or indirectly with a DA promoter, amphetamine, and this effect can be antagonized with a dopamine antagonist, such as haloperidol.

수컷 Sprague-Dawley 쥐(Harlan Labs)(180-280 g)는 케이지당 5마리씩 사육하는데, 사료와 물에 자유롭게 접근할 수 있게 하고 12-시간 어둠/밝음 사이클에 유지시킨다. 처리군은 실험에 앞서, 단일 용량의 검사 화합물을 섭취하거나, 또는적어도 1일, 3일, 1주, 2주, 1개월 혹은 2개월동안 일일(예, sid, bid, tid) 처리될 수 있다.Male Sprague-Dawley rats (Harlan Labs) (180-280 g) raise 5 per cage, providing free access to feed and water and maintained in a 12-hour dark / bright cycle. The treatment group may be given a single dose of test compound or treated daily (eg, sid, bid, tid) for at least 1 day, 3 days, 1 week, 2 weeks, 1 month or 2 months prior to the experiment. .

환기된 소음-감쇄 밀폐공간에서 플렉시글라스 프레임에 위치하는 플렉시글라스 실리더로 구성되는 놀람 쳄버(SR-LAB, San Diego Instruments)가 이용된다. 소음 자극은 귀 위에 놓인 대형스피커를 통하여 전달된다. 압전(piezoelectric) 장치는 플렉시글라스 프레임 아래에 위치하는데, 이는 놀람 자극의 개시후 100 mesc동안 실린더내에서 발생하는 운동을 감지하고 변환한다. 100 mesc 기록 윈도우(100 x 1 mesc 기록)동안 평균 반응은 마이크로컴퓨터와 인터페이스 어셈블리(San Diego Instruments)로 기록한다. 각 쳄버는 서로 대조하여 광범위한 범위한 데시벨(dB) 수준(67 내지 125 dB)에서 일정한 수준의 스피커 성능을 확보한다. 소음 수준은 dB 측정기(예, Radio Shack)로 평가한다. 각 스타빌리미터(stabilimeter)(이는 압전 장치를 수용한다)를 조절하여 일정하게 진동하는 교정기에 동등한 반응 감수성을 유도한다.A surprise chamber (SR-LAB, San Diego Instruments) is used, which consists of a plexiglass cylinder positioned in the plexiglass frame in a ventilated noise-attenuated enclosure. Noise stimuli are transmitted through large speakers placed over the ear. A piezoelectric device is located under the plexiglass frame, which senses and converts the motion occurring in the cylinder for 100 mesc after the start of the surprise stimulus. During the 100 mesc recording window (100 x 1 mesc recording), the average response is recorded by the microcomputer and interface assembly (San Diego Instruments). Each chamber contrasts with each other to achieve a constant level of speaker performance over a wide range of decibel (dB) levels (67-125 dB). The noise level is assessed by a dB meter (eg Radio Shack). Each stabilimeter, which accommodates a piezoelectric device, is adjusted to induce equivalent response sensitivity to a constantly vibrating calibrator.

검사 화합물로 처리된 동물은 실험에 앞서, 단일 용량의 검사 화합물을 섭취하거나, 또는 적어도 1일, 3일, 1주, 2주, 1개월 혹은 2개월동안 일일(예, sid, bid, tid) 처리될 수 있다. 실험에 앞서, 각 동물은 식염수, 검사 화합물 또는 대조 화합물(예, 아포몰핀, 할로페리돌, 클로자핀 등)로 사전 처리된다.Animals treated with the test compound may be given a single dose of the test compound, or daily (eg sid, bid, tid) for at least 1 day, 3 days, 1 week, 2 weeks, 1 month or 2 months prior to the experiment. Can be processed. Prior to the experiment, each animal is pretreated with saline, test compounds or control compounds (eg, apomorphine, haloperidol, clozapine, etc.).

각 검사는 5분간 70 dB 백색 소음의 검사 순화(acclimation)로 시작한다. 검사는 총 30분간 지속된다; 여러 순차적 검사를 실시하여 처리군당 적합한 개체수의 쥐를 확보한다. 첫 번째와 마지막 실험은 7 내지 23초 간격으로 제공되는 120dB 펄스-단독 실험인데, 이 시간동안 쥐는 소음 폭발에 빠르게 적응한다. 이들 데이터는 PPI 계산에 포함되지 않는다. 중간 실험은 120 dB 펄스-단독 실험 및 의사무작위(pseudorandom) 순서로 다음의 5가지 실험 유형 각각의 실험으로 구성된다: (1) 자극없음, (2) 120 dB 놀람에 앞서 72 dB 프리펄스 100 mesc, (3) 120 dB 놀람에 앞서 74 dB 프리펄스 100 mesc, (4) 120 dB 놀람에 앞서 78 dB 프리펄스 100 mesc, (5) 120 dB 놀람에 앞서 86 dB 프리펄스 100 mesc. 프리펄스(70 dB 기본 소음보다 2, 4, 8, 16 dB 높음)는 20-mesc동안 지속되는 반면, 놀람 자극은 40-mesc동안 지속된다. 프리펄스가 120 dB 펄스와 짝을 이루면, 120 dB 펄스 단독과 비교하여 명백한 청각적 차이가 감지되지 않는다. 소음 놀람 반사의 프리펄스 저해는 2 내지 16 dB(+ 기본 소음) 프리펄스가 놀람 자극을 선행할 때 유도되는 120 dB 놀람 진폭의 저해율로 표시된다.Each test begins with inspection acclimation of 70 dB white noise for 5 minutes. The test lasts a total of 30 minutes; Several sequential tests are performed to ensure the proper population of rats per treatment group. The first and last experiments are 120 dB pulse-only experiments, offered at 7-23 second intervals, during which time the rat quickly adapts to the noise explosion. These data are not included in the PPI calculation. The intermediate experiment consisted of 120 experiments of each of the following experiment types, in the order of 120 dB pulse-only experiments and pseudorandom: (1) no stimulation, and (2) 72 dB prepulse 100 mesc prior to 120 dB surprise. , (3) 74 dB prepulse 100 mesc ahead of 120 dB surprise, (4) 78 dB prepulse 100 mesc ahead of 120 dB surprise, (5) 86 dB prepulse 100 mesc ahead of 120 dB surprise. Prepulse (2, 4, 8, 16 dB higher than 70 dB base noise) lasts 20-mesc, while surprise stimulus lasts 40-mesc. When the prepulse is paired with a 120 dB pulse, no apparent auditory difference is detected compared to the 120 dB pulse alone. The prepulse inhibition of noise surprise reflections is expressed as the inhibition rate of 120 dB surprise amplitude induced when the 2-16 dB (+ fundamental noise) prepulse precedes the surprise stimulus.

아포몰핀-유도된 기어오르는 행동의 저해 모델Inhibition Model of Apomorphine-induced Shinning Behavior

동물 약리학 연구에서, 검사 화합물의 항정신병 활성은 아포몰핀-유도된 기어오르는 행동의 저해로 검사할 수 있다(P.Protais et al:"Psychopharmacology", 50, 1-6, 1976). 22-24 g 수컷 스위스 생쥐가 사용된다. 검사 화합물로 처리된 동물은 실험에 앞서, 단일 용량의 검사 화합물을 섭취하거나, 또는 적어도 1일, 3일, 1주, 2주, 1개월 혹은 2개월동안 일일(예, sid, bid, tid) 처리될 수 있다. 동물은 0 시점에서 검사 약물 또는 0.25% 아가를 경구 투여한다. 60분후, 아포몰핀은 1 ㎎/㎏의 용량으로 피하 주사하고, 추가로 70분후 동물의 행동을 평가한다. 10분 간격으로 2회에 걸쳐 추가로 평가한다. 평가를 위하여, 각 동물은 작은 직립상자(11 x 7.5 x 4.5 ㎝)의 바닥에 집어넣는다. 상자의 벽은 3 mm 철망인 한 측면(너비 7.5 ㎝)을 제외하고 반투명 메타크릴레이트로 구성된다. 동물의 위치는 다음의 기준에 따라 2분동안 스코어를 기록한다: 0=바닥에 한발, 1=바닥에 두발, 2=바닥에 세발, 3=바닥에 네발; 4=네발이 철망을 잡고 있음. 동물이 2분 관찰 기간동안 여러 위치를 점유하면, 각 위치에서 경과된 두 번째 스코어를 기록한다. 최종적으로, 평균 기록을 계산한다. 이들 실험 조건하에, 효과량 50%(ED.sub.50)값이 산정된다.In animal pharmacology studies, the antipsychotic activity of test compounds can be examined by inhibition of apomorphine-induced upswing behavior (P. Protais et al: "Psychopharmacology", 50, 1-6, 1976). 22-24 g male Swiss mice are used. Animals treated with the test compound may be given a single dose of the test compound, or daily (eg sid, bid, tid) for at least 1 day, 3 days, 1 week, 2 weeks, 1 month or 2 months prior to the experiment. Can be processed. Animals are orally administered test drug or 0.25% agar at time zero. After 60 minutes, apomorphine is injected subcutaneously at a dose of 1 mg / kg and after 70 minutes the behavior of the animals is assessed. Further evaluation is made twice in 10 minute intervals. For evaluation, each animal is placed in the bottom of a small upright box (11 x 7.5 x 4.5 cm). The wall of the box consists of translucent methacrylate except for one side (7.5 cm wide) that is a 3 mm wire mesh. The position of the animal is recorded for 2 minutes according to the following criteria: 0 = one foot on the floor, 1 = two feet on the floor, 2 = three feet on the floor, 3 = four feet on the floor; 4 = Your feet are holding wire mesh. If the animal occupies several locations during the two minute observation period, record the second score that elapsed at each location. Finally, the average record is calculated. Under these experimental conditions, an effective amount 50% (ED.sub.50) value is calculated.

DOI-유도된 머리 연축과 스크래치 모델DOI-induced hair spasm and scratch model

검사 화합물의 항정신병 활성은 1-(2,5-디메톡시-4-요오드페닐)-2-아미노프로판(DOI)-유도된 머리 연축과 스크래치의 저해 검사로도 검사할 수 있다(M. Oka et al:"J. Pharm. Exp. Ther.", 264(1), 158-165, 1993). 22-26g 수컷 N.M.R.I 생쥐가 사용된다. 동물은 칭량한 이후, 실험 2시간전에 투명한 케이지에 개별적으로 위치시킨다. 검사 화합물로 처리된 동물은 실험에 앞서, 단일 용량의 검사 화합물을 섭취하거나, 또는 적어도 1일, 3일, 1주, 2주, 1개월 혹은 2개월동안 일일(예, sid, bid, tid) 처리될 수 있다. 검사 화합물은 0시점에 p.o. 투여한다. 60분에 식염수에 용해된 DOI를 3 ㎎/㎏ i.p 용량으로 투여한다. 머리 경련과 스크래치의 회수 및 탈출 시도의 존부를 평가한다. 상기 실험 조건하에 수득된 효과량 50%(ED.sub.50)값이 산정된다.The antipsychotic activity of the test compound can also be tested by testing inhibition of 1- (2,5-dimethoxy-4-iodinephenyl) -2-aminopropane (DOI) -induced hair spasm and scratches (M. Oka et al: "J. Pharm. Exp. Ther.", 264 (1), 158-165, 1993). 22-26 g male N.M.R.I mice are used. Animals are individually placed in clear cages after weighing and 2 hours before the experiment. Animals treated with the test compound may be given a single dose of the test compound, or daily (eg sid, bid, tid) for at least 1 day, 3 days, 1 week, 2 weeks, 1 month or 2 months prior to the experiment. Can be processed. The test compound was identified as p.o. Administration. At 60 minutes, DOI dissolved in saline is administered at a 3 mg / kg i.p dose. Evaluate the presence of head spasm and scratch recovery and escape attempts. The effective amount 50% (ED.sub.50) value obtained under the above experimental conditions is calculated.

사람 임상 실험Human clinical trial

본원 발명의 정신분열증, 양극성 장애 또는 다른 CNS 질환을 치료 혹은 완화시키는 DAO나 DDO 길항제의 활성은 사람 임상 실험으로 확증할 수 있다. 가령, 연구는 이중-맹검, 평행 위약-대조 다중심 실험으로 설계할 수 있다. 개체는 4개의 군, 위약 및 점진적으로 증가하는 용량, 예를 들면 25, 50, 75 ㎎의 검사 화합물로 무작위화시킨다. 용량은 본원에 개시된 방식으로 투여되거나 또는 숙련된 개업의에 의해 처방되는데, 예를 들면 음식물과 함께 경구로 투여된다. 개체는 4회 방문동안 검사를 받고 기준 측정값을 산출하게 된다. 추가 방문, 예를 들면 5-33회 방문은 본 연구의 치료 단계이다.The activity of DAO or DDO antagonists to treat or alleviate schizophrenia, bipolar disorder or other CNS diseases of the present invention can be confirmed in human clinical trials. For example, the study can be designed as a double-blind, parallel placebo-controlled multicenter experiment. Subjects are randomized into four groups, placebo and gradually increasing doses of test compounds, for example 25, 50, 75 mg. Doses are administered in the manner disclosed herein or prescribed by a skilled practitioner, for example orally with food. Subjects will be examined during four visits and will produce a baseline measurement. Further visits, such as 5-33 visits, are the treatment phase of this study.

방문동안, 개체는 정신병 행동이나 양극성 장애, 예를 들면 흥분, 기분 변화, 떨림, 섬망, 사회적 무관심, 집중 능력의 징후를 감사받게 된다. 치료군은 본 연구의 이중-맹검 과정(5 내지 33회)동안 기준 방문(1 내지 4회)에서보다 악화된 심각도의 증상을 보이는 개체의 개체수와 비율의 측면에서 비교한다.During the visit, the individual will be audited for signs of psychotic behavior or bipolar disorder such as excitement, mood swings, tremors, delirium, social indifference, and ability to concentrate. Treatment groups are compared in terms of the number and proportion of subjects with symptoms of worsening severity than the base visit (1-4) during the double-blind process of this study (5-33).

유전자 진단 방법에서 DAO, DDO 및 이들의 이중대립인자 마커DAO, DDO and Their Dual Allele Markers in Genetic Diagnostic Methods

DAO와 DDO 게놈과 cDNA 서열 및 본원 발명의 이중대립인자 마커는 특정 유전형의 결과로 검출가능한 형질을 발현하는 개체, 또는 이런 유전형으로 인해 이후의 삶에서 검출가능한 형질이 발생할 위험이 있는 개체를 확인할 수 있는 진단 검사를 개발하는 데에도 이용될 수 있다. 이런 진단 방법으로 분석된 형질은 정신분열증이나 양극성 장애에 대한 소인, 검출가능한 증상의 발병 연령, 정신분열증이나 양극성 장애 치료와 관련된 치료의 이로운 반응이나 부작용을 비롯한 임의의 검출가능한 형질을 진단하는데 이용될 수 있다. 이런 진단은 정신분열증 또는 양극성 장애의 모니터링, 예측 및/또는 예방이나 치료 요법에 이용될 수 있다.The DAO and DDO genomes and cDNA sequences and the dual allelic markers of the present invention can identify individuals who express detectable traits as a result of specific genotypes, or individuals who are at risk of developing detectable traits in later life due to such genotypes. It can also be used to develop diagnostic tests. Traits analyzed in this diagnostic method can be used to diagnose any detectable trait, including predisposition to schizophrenia or bipolar disorder, age of onset of detectable symptoms, and beneficial responses or side effects of treatment associated with treatment of schizophrenia or bipolar disorder. Can be. Such a diagnosis can be used to monitor, predict and / or prevent or treat schizophrenia or bipolar disorder.

본원 발명의 진단 기술에서는 가족 연구, 단일 정자 DNA 분석 또는 신체 하이브리드와 같은 일배체형판별을 위한 개별 크로모좀의 분석을 가능하게 하는 방법을 비롯하여, 검사 개체에서 검출가능한 형질이 발생할 증가된 위험과 연관된 유전형을 갖는 지를 확인하거나 또는 개체가 특정 돌연변이의 결과로 검출가능한 형질로 고생하는 지를 확인하는데 다양한 방법이 활용된다.The diagnostic techniques of the present invention include genotypes associated with increased risk of developing detectable traits in a test subject, including methods that enable the analysis of individual chromosomes for haplotyping such as family studies, single sperm DNA analysis or body hybrids. Various methods are utilized to determine whether or not an individual suffers from a detectable trait as a result of a particular mutation.

본원 발명의 진단 기술은 사람 DAO나 DDO 유전자, 바람직하게는 DAO나 DDO 엑손 혹은 코딩 서열에 존재하는 특정 대립유전자의 검출에 관한다. 좀더 구체적으로, 본원 발명은 SEQ ID NO:1 내지 6의 뉴클레오티드 서열이니 이의 단편 또는 다형성 염기를 보유하는 이의 상보적 서열중 적어도 한가지를 포함하는 핵산의 검출에 관한다.The diagnostic technique of the present invention relates to the detection of specific alleles present in human DAO or DDO genes, preferably in DAO or DDO exons or coding sequences. More specifically, the present invention relates to the detection of nucleic acids comprising at least one of the nucleotide sequences of SEQ ID NOs: 1 to 6 and their complementary sequences carrying fragments or polymorphic bases thereof.

이들 방법은 개체로부터 핵산 시료를 수득하고, 상기 핵산 시료가 적어도 한가지 대립유전자 또는 적어도 한가지 이중대립인자 마커 일배체형을 보유하는 지를 확인하는 단계로 구성되는데, 이런 확인은 형질의 발생 위험을 암시하거나 또는 개체에서 특정 사람 DAO나 DDO-관련된 다형성이나 돌연변이(형질-유발 대립유전자)를 보유한 결과로 형질이 발현된다는 것을 암시한다.These methods consist of obtaining a nucleic acid sample from an individual and confirming that the nucleic acid sample carries at least one allele or at least one double allele marker haplotype, which identification implies a risk of developing a trait or It suggests that the trait is expressed as a result of having a particular human DAO or DDO-related polymorphism or mutation (trait-induced allele) in the individual.

적절하게는 이런 진단 방법에서 핵산 시료는 개체로부터 수득하고, 이런 시료는 당분야에 공지된 방법 또는 PCT/IB00/00435에서 실례로 기술된 방법으로 유전자형판별한다. 진단은 단일 이중대립인자 마커 또는 일군의 이중대립인자 마커에 기초할 수 있다.Suitably the nucleic acid sample is obtained from the subject in such a diagnostic method and such sample is genotyped by methods known in the art or as described by way of example in PCT / IB00 / 00435. Diagnosis can be based on a single biallelic marker or a group of biallelic markers.

이들 각 방법에서, 핵산 시료는 검사 개체로부터 수득하고, 본원 발명에 따른 한가지이상 이중대립인자 마커의 이중대립인자 마커 패턴을 확인한다.In each of these methods, a nucleic acid sample is obtained from a test subject and identifies a biallelic marker pattern of one or more biallelic markers according to the present invention.

한 구체예에서, 핵산 시료에 PCR 증폭을 실시하여 검출가능한 표현형과 연관된 다형성이 동정되는 영역을 증폭한다. 증폭 산물은 염기서열분석하여 개체가 검출가능한 표현형과 연관된 한가지이상의 사람 DAO나 DDO 다형성을 보유하는 지를 확인한다. 대안으로, 핵산 시료는 마이크로서열분석반응시켜 개체가 DAO나 DDO 게놈 서열에서 돌연변이나 다형성으로 인한 검출가능한 표현형과 연관된 한가지이상의 DAO나 DD0-관련된 다형성을 보유하는 지를 확인한다. 다른 구체예에서, 핵산 시료는 검출가능한 표현형과 연관된 한가지이상의 사람 크로모좀 DAO나 DDO-관련된 대립유전자에 특이적으로 혼성화하는 한가지이상의 대립유전자 특이적 올리고뉴클레오티드 프로브와 접촉시킨다. 다른 구체예에서, 핵산 시료는 증폭 반응에서 대립유전자 특이적 올리고뉴클레오티드와 함께 사용되면 증폭 산물을 생산할 수 있는 두 번째 올리고뉴클레오티드와 접촉시킨다. 증폭 반응에서 증폭 산물의 존재는 개체가 검출가능한 표현형과 연관된 한가지이상의 DAO나 DDO-관련된 대립유전자를 보유한다는 것을 암시한다. 적절한 구체예에서, 검출가능한 형질은 정신분열증 또는 양극성 장애이다. 진단 키트는 본원 발명에 따른 폴리뉴클레오티드중 한가지를 포함한다.In one embodiment, nucleic acid samples are subjected to PCR amplification to amplify a region in which a polymorphism associated with a detectable phenotype is identified. The amplification product is sequenced to confirm that the individual possesses one or more human DAO or DDO polymorphisms associated with a detectable phenotype. Alternatively, nucleic acid samples may be subjected to microsequencing to confirm that the individual possesses one or more DAO or DD0-related polymorphisms associated with a detectable phenotype due to mutation or polymorphism in the DAO or DDO genomic sequence. In other embodiments, the nucleic acid sample is contacted with one or more allele specific oligonucleotide probes that specifically hybridize to one or more human chromosome DAO or DDO-related alleles associated with a detectable phenotype. In another embodiment, the nucleic acid sample is contacted with a second oligonucleotide capable of producing an amplification product when used with an allele specific oligonucleotide in an amplification reaction. The presence of the amplification product in the amplification reaction suggests that the individual carries one or more DAO or DDO-related alleles associated with a detectable phenotype. In a suitable embodiment, the detectable trait is schizophrenia or bipolar disorder. The diagnostic kit comprises one of the polynucleotides according to the present invention.

이들 진단 방법은 특정 환경에서 예방 치료를 개시하거나, 또는 중요한 일배체형을 보유하는 개체가 가벼운 증상과 같은 경고 신호를 예지할 수 있도록 하는데 이용될 수 있다는 점에서 매우 귀중하다.These diagnostic methods are very valuable in that they can be used to initiate prophylactic treatment in certain circumstances, or to allow individuals with important haplotypes to predict warning signs such as mild symptoms.

약물에 대한 반응 또는 약물에 대한 부작용을 분석하고 예측하는 진단법은개체를 특정 약물로 치료할 지를 결정하는데 이용될 수 있다. 가령, 진단에서 개체가 특정 약물 치료에 긍정적으로 반응할 가능성이 나타나면 이 약물은 개체에 투여될 수 있다. 반대로, 진단에서 개체가 특정 약물 치료에 부정적으로 반응할 가능성이 나타나면 대안적 치료 과정이 처방될 수 있다. 부정적인 반응은 유익한 반응의 부재 또는 독성 부작용의 존재로 정의될 수 있다.Diagnostics that analyze and predict reactions to drugs or side effects to drugs can be used to determine whether an individual will be treated with a particular drug. For example, if a diagnosis indicates the likelihood that an individual will respond positively to a particular medication, the drug may be administered to the individual. Conversely, an alternative course of treatment may be prescribed if the diagnosis indicates the likelihood that an individual will respond negatively to a particular medication. Negative reactions can be defined as the absence of a beneficial response or the presence of toxic side effects.

본원 발명의 마커는 임상적 약물 실험에도 이용될 수 있다. 정신분열증을 억제하는 작용제에 대한 반응, 또는 정신분열증을 억제하는 작용제에 대한 부작용을 암시하는 한가지이상의 마커는 전술한 방법으로 동정할 수 있다. 이후, 이런 작용제의 임상적 실험에 잠재적 참여자를 선별하여, 약물에 긍정적으로 반응할 가능성이 가장 높은 개체를 확인하고 부작용을 보일 가능성이 높은 개체는 배제시킨다. 이런 방식으로, 연구중에 긍정적으로 반응할 가능성이 낮은 개체의 참여로 인한 측정의 저하없이 또는 원치않는 안전 문제의 위험없이, 약물에 긍정적으로 반응하는 개체에서 치료의 유효성을 측정할 수 있다.The markers of the present invention can also be used for clinical drug experiments. One or more markers suggesting a reaction to an agent that inhibits schizophrenia, or an adverse effect on an agent that inhibits schizophrenia, can be identified in the manner described above. Potential participants are then screened for clinical trials of these agents to identify those most likely to respond positively to the drug and exclude those who are more likely to have side effects. In this way, the effectiveness of treatment can be measured in individuals who respond positively to the drug, without compromising measurement due to the participation of individuals who are less likely to respond positively during the study, or without the risk of unwanted safety issues.

질환의 예방과 치료에서 DAO와 DDODAO and DDO in the prevention and treatment of diseases

자살의 위험성으로 인해, 개체에서 정신분열증, 양극성 장애, 다른 정신 질환의 검출은 매우 중요하다. 결과적으로, 본원 발명은 정신분열증, 양극성 장애, 또는 관련된 질환의 치료 방법에 관하는데, 상기 방법은 다음의 단계로 구성된다:Due to the risk of suicide, the detection of schizophrenia, bipolar disorder, and other mental disorders in individuals is very important. As a result, the present invention relates to a method of treating schizophrenia, bipolar disorder, or related disease, which comprises the following steps:

- DNA가 정신분열증이나 양극성 장애와 연관된 DAO나 DDO-관련된 이중대립인자 마커 또는 일군의 DAO나 DDO-관련된 마커의 대립유전자를 포함하는 개체를 선별하고;-Selecting an individual whose DNA comprises the allele of a DAO or DDO-related double allele marker or a group of DAO or DDO-related markers associated with schizophrenia or bipolar disorder;

- 상기 개체에서 정신분열증이나 양극성 장애와 연관된 증상의 출현(선택적으로 진행)을 추적하고;Tracking the appearance (optionally progressing) of symptoms associated with schizophrenia or bipolar disorder in said individual;

- 적절한 질환 단계에서 정신분열증이나 양극성 장애 또는 이의 증상을 억제하는 치료 약물을 상기 개체에 투여한다.Administering to the subject a therapeutic drug that inhibits schizophrenia or bipolar disorder or symptoms thereof at an appropriate disease stage.

본원 발명의 다른 구체예는 다음의 단계로 구성되는 정신분열증이나 양극성 장애의 치료 방법에 관한다:Another embodiment of the invention relates to a method of treating schizophrenia or bipolar disorder consisting of the following steps:

- DNA가 정신분열증이나 양극성 장애와 연관된 DAO나 DDO-관련된 이중대립인자 마커 또는 일군의 DAO나 DDO-관련된 마커의 대립유전자를 포함하는 개체를 선별하고;-Selecting an individual whose DNA comprises the allele of a DAO or DDO-related double allele marker or a group of DAO or DDO-related markers associated with schizophrenia or bipolar disorder;

- 정신분열증이나 양극성 장애의 예방 약물을 상기 개체에 투여한다.Administering to the subject a drug for the prevention of schizophrenia or bipolar disorder.

다른 구체예에서, 본원 발명은 다음의 단계로 구성되는 정신분열증이나 양극성 장애의 치료 방법에 관한다:In another embodiment, the present invention is directed to a method of treating schizophrenia or bipolar disorder consisting of the following steps:

- DNA가 정신분열증이나 양극성 장애와 연관된 DAO나 DDO-관련된 이중대립인자 마커 또는 일군의 DAO나 DDO-관련된 마커의 대립유전자를 포함하는 개체를 선별하고;-Selecting an individual whose DNA comprises the allele of a DAO or DDO-related double allele marker or a group of DAO or DDO-related markers associated with schizophrenia or bipolar disorder;

- 정신분열증이나 양극성 장애의 예방 약물을 상기 개체에 투여하고;Administering to said subject a drug for the prevention of schizophrenia or bipolar disorder;

- 상기 개체에서 정신분열증이나 양극성 장애와 연관된 증상의 출현(선택적으로 진행)을 추적하고; 선택적으로Tracking the appearance (optionally progressing) of symptoms associated with schizophrenia or bipolar disorder in said individual; Optionally

- 적절한 질환 단계에서 정신분열증이나 양극성 장애 또는 이의 증상을 억제하는 치료 약물을 상기 개체에 투여한다.Administering to the subject a therapeutic drug that inhibits schizophrenia or bipolar disorder or symptoms thereof at an appropriate disease stage.

질환으로 고생하는 개체의 치료 과정 결정에서, 본원 발명은 다음의 단계로 구성되는 정신분열증이나 양극성 장애의 치료 방법에 관한다:In determining the course of treatment of a subject suffering from a disease, the present invention relates to a method of treating schizophrenia or bipolar disorder consisting of the following steps:

- DNA가 정신분열증이나 양극성 장애 또는 이의 증상의 심각도와 연관된 DAO나 DDO-관련된 이중대립인자 마커 또는 일군의 DAO나 DDO-관련된 마커의 대립유전자를 포함하고 정신분열증이나 양극성 장애로 고생하는 개체를 선별하고;-Screening individuals whose DNA contains alleles of DAO or DDO-related double allele markers or a group of DAO or DDO-related markers associated with schizophrenia or bipolar disorder or the severity of their symptoms and suffers from schizophrenia or bipolar disorder and;

- 정신분열증이나 양극성 장애 또는 이의 증상을 억제하는 치료 약물을 상기 개체에 투여한다.Administer to the subject a therapeutic drug that inhibits schizophrenia or bipolar disorder or symptoms thereof.

본원 발명은 또한, 선별된 개체군에서 정신분열증이나 양극성 장애의 치료 방법에 관한다. 상기 방법은 다음의 단계로 구성된다.The invention also relates to methods of treating schizophrenia or bipolar disorder in selected populations. The method consists of the following steps.

- DNA가 정신분열증이나 양극성 장애 또는 이의 증상을 억제하는 치료 약물의 효과량 치료에 대한 긍정적인 반응과 연관된 DAO나 DDO-관련된 이중대립인자 마커 또는 일군의 DAO나 DDO-관련된 마커의 대립유전자를 포함하고 정신분열증이나 양극성 장애로 고생하는 개체,DNA contains an allele of a DAO or DDO-related double allele marker or a group of DAO or DDO-related markers associated with a positive response to an effective dose treatment of a therapeutic drug that suppresses schizophrenia or bipolar disorder or its symptoms Individuals suffering from schizophrenia or bipolar disorder,

- 및/또는 DNA가 상기 치료 약물 치료에 대한 부정적인 반응과 연관된 DAO나 DDO-관련된 이중대립인자 마커 또는 일군의 DAO나 DDO-관련된 마커의 대립유전자를 포함하지 않는 개체를 선별하고;And / or select an individual whose DNA does not comprise a DAO or DDO-related double allele marker or a group of DAO or DDO-related markers associated with a negative response to the therapeutic drug treatment;

- 적절한 간격으로 상기 약물의 효과량을 상기 선별된 개체에 투여한다.An effective amount of the drug is administered to the selected subjects at appropriate intervals.

본원 발명에서, 치료 약물에 대한"긍정적인 반응"은 질환과 연관된 증상의 감소로 정의될 수 있다. 본원 발명에서, 치료 약물에 대한 "부정적인 반응"은 증상 감소를 유도하지 않거나 약물 투여후에 관찰되는 부작용을 유발하는 약물에 대한 긍정적인 반응의 부재로 정의될 수 있다.In the present invention, “positive response” to a therapeutic drug can be defined as the reduction of symptoms associated with the disease. In the present invention, “negative response” to a therapeutic drug may be defined as the absence of a positive response to the drug that does not induce symptom reduction or cause side effects observed after drug administration.

본원 발명은 또한, 개체가 약물 치료에 긍정적으로 반응할 가능성이 잇는 지를 확인하는 방법에 관한다. 상기 방법은 상기 약물에 긍정적으로 반응하는 첫 번째 개체군 및 상기 약물에 부정적으로 반응하는 두 번째 개체군을 확인하는 단계로 구성된다. 한가지이상 이중대립인자 마커는 상기 약물에 대한 긍정적인 반응과 연관된 첫 번째 개체군에서 동정되거나, 또는 상기 약물에 대한 부정적인 반응과 연관된 두 번째 개체군에서 동정된다. 이중대립인자 마커는 본원에서 밝힌 기술로 동정할 수 있다.The present invention also relates to a method of identifying whether an individual is likely to respond positively to drug treatment. The method consists of identifying a first population that responds positively to the drug and a second population that responds negatively to the drug. One or more double allelic markers are identified in the first population associated with a positive response to the drug or in a second population associated with a negative response to the drug. Double allelic markers can be identified by the techniques disclosed herein.

이후, DNA 시료를 검사 개체로부터 수득한다. 상기 DNA 시료는 분석하여 약물 치료에 대한 긍정적인 반응과 연관된 한가지이상 이중대립인자 마커의 대립유전자 및/또는 약물 치료에 대한 부정적인 반응과 연관된 한가지이상 이중대립인자 마커의 대립유전자를 포함하는 지를 확인한다.DNA samples are then obtained from the test subject. The DNA sample is analyzed to identify alleles of one or more dual allele markers associated with a positive response to drug treatment and / or alleles of one or more dual allele markers associated with a negative response to drug treatment. .

일부 구체예에서, DNA 시료가 약물 치료에 대한 긍정적인 반응과 연관된 한가지이상 이중대립인자 마커의 대립유전자를 보유하거나 또는 약물 치료에 대한 부정적인 반응과 연관된 한가지이상 이중대립인자 마커의 대립유전자를 보유하지 않으면, 상기 약물은 임상 실험중인 개체에 투여될 수 있다. 적절한 구체예에서, 약물은 정신분열증이나 양극성 장애를 억제하는 약물이다.In some embodiments, the DNA sample does not carry an allele of one or more dual allele markers associated with a positive response to drug treatment or an allele of one or more dual allele markers associated with a negative response to drug treatment Otherwise, the drug may be administered to the subject under clinical trial. In suitable embodiments, the drug is a drug that inhibits schizophrenia or bipolar disorder.

본원 발명의 방법을 이용하여, 약물에 긍정적으로 반응할 가능성이 있는 개체군에서 약물 효능 평가를 실시할 수 있다.The methods of the present invention can be used to evaluate drug efficacy in a population that is likely to respond positively to a drug.

본원 발명의 다른 측면은 약물의 이용 방법인데, 상기 방법은 개체로부터 얻은 DNA 시료를 수득하고, 이런 DNA 시료가 약물에 대한 긍정적인 반응과 연관된 한가지이상 이중대립인자 마커의 대립유전자 또는 약물에 대한 부정적인 반응과 연관된 한가지이상 이중대립인자 마커의 대립유전자를 보유하는 지를 확인하고, DNA 시료가 약물 치료에 대한 긍정적인 반응과 연관된 한가지이상 이중대립인자 마커의 대립유전자를 보유하거나 또는 약물 치료에 대한 부정적인 반응과 연관된 한가지이상 이중대립인자 마커의 대립유전자를 보유하지 않으면, 상기 약물을 상기 개체에 투여한다.Another aspect of the invention is a method of using a drug, which method obtains a DNA sample from an individual, the DNA sample being negative for the allele or drug of one or more dual allele markers associated with a positive response to the drug. Confirm that the DNA sample contains alleles of one or more double allele markers associated with the response, and that the DNA sample contains alleles of one or more double allele markers associated with a positive response to drug treatment or negative response to drug treatment If the allele of at least one dual allele marker associated with is not possessed, the drug is administered to the subject.

또한, 본원 발명은 약물, 바람직하게는 정신분열증이나 양극성 장애 또는 이의 증상을 억제하는 약물의 임상적 검사 방법에 관한다. 상기 방법은 다음의 단계로 구성된다:The present invention also relates to a method for clinical testing of a drug, preferably a drug that suppresses schizophrenia or bipolar disorder or its symptoms. The method consists of the following steps:

- 약물, 바람직하게는 정신분열증이나 양극성 장애 또는 이의 증상을 억제하는 약물을 이질성 개체군에 투여하고;Administering to the heterogeneous population a drug, preferably a drug that inhibits schizophrenia or bipolar disorder or symptoms thereof;

- 상기 약물에 긍정적으로 반응하는 첫 번째 개체군 및 상기 약물에 부정적으로 반응하는 두 번째 개체군을 확인하고;Identifying a first population that responds positively to the drug and a second population that responds negatively to the drug;

- 첫 번째 개체군에서 상기 약물에 대한 긍정적인 반응과 연관된 이중대립인자 미커를 동정하고;Identifying a dual allele miker associated with a positive response to the drug in the first population;

- DNA가 상기 약물에 대한 긍정적인 반응과 연관된 이중대립인자 마커를 포함하는 개체를 선별하고;Selecting an individual whose DNA comprises a dual allele marker associated with a positive response to the drug;

- 상기 약물을 상기 개체에 투여한다.Administering the drug to the subject.

본원 발명에 따른 방법에는 정신분열증과 양극성 장애의 진단과 치료 방법,약물을 이용하는 방법, 약물을 임상적으로 검사하는 방법, 개체가 약물 치료에 긍정적으로 반응할 가능성이 있는 지를 확인하는 방법이 포함된다.Methods according to the present invention include methods for diagnosing and treating schizophrenia and bipolar disorder, methods for using drugs, methods for clinically examining drugs, and methods for identifying whether a subject is likely to respond positively to drug treatment. .

이런 방법은 원치않는 부작용을 유발하거나 및/또는 정상적으로 투여된 일부 환자 개체군에 효력이 없는 약물의 투여로 인한 이익/위험 비율을 증가시키는데 매우 유용하다.This method is very useful for causing unwanted side effects and / or increasing the benefit / risk ratio due to the administration of drugs that are ineffective in some patient populations administered normally.

개체가 정신분열증 또는 양극성 장애를 앓는 것으로 진단되면, 선별 검사를 실시하여 상기 개체의 DNA가 약물에 대한 긍정적인 반응 또는 부작용이나 무반응을 비롯한 부정적인 반응과 연관된 이중대립인자 마커 혹은 일군의 이중대립인자 마커의 대립유전자를 포함하는 지를 확인한다.If a subject is diagnosed with schizophrenia or bipolar disorder, screening tests may be performed to determine whether the DNA of the subject is associated with a negative allergic marker or a group of dual alleles associated with a negative response, including a positive or adverse reaction or no response to the drug. Confirm that the marker contains an allele.

본원 발명의 방법으로 치료할 환자의 선별은 전술한 검출 방법으로 실시할 수 있다. 적절하게는, 선별되는 개체는 DNA가 치료에 대한 부정적인 반응과 연관된 이중대립인자 마커 또는 일군의 이중대립인자 마커의 대립유전자를 포함하는 않는 개체이다. 개체에서 특정 약물에 대한 무반응이나 부작용의 소인과 관련된 인식은 임상의가 정신분열증이나 양극성 장애 또는 이의 증상에 적합한 약물을 처방할 수 있도록 한다.The selection of patients to be treated by the method of the present invention can be carried out by the above-described detection method. Suitably, the subject to be selected is a subject in which the DNA does not comprise an allele of a dual allele marker or a group of dual allele markers associated with a negative response to treatment. Recognition associated with the nonresponsiveness to certain drugs or predisposition to side effects in the subject allows the clinician to prescribe a drug suitable for schizophrenia, bipolar disorder, or symptoms thereof.

환자의 유전적 소인이 확인되면, 임상의는 부정적인 반응, 특히 부작용이 보고되지 않았거나 또는 이 환자에서 약하게 나타나는 것으로 보고된 치료 방법을 선택할 수 있다.Once the patient's genetic predisposition is identified, the clinician may choose a treatment method in which no negative reactions, especially adverse effects, have been reported or reported to be mild in this patient.

본원 발명의 이중대립인자 마커는 정신분열증과 양극성 장애에 연관성을 보였다. 하지만, 본원 발명에는 관련된 질환, 특히 관련된 CNS 질환을 예방, 진단,관리, 치료하는 방법에서 본원 발명의 이중대립인자 마커를 이용하는 본원에서 밝힌 임의의 예방, 진단, 예측, 치료 방법 역시 포함된다.The double allele marker of the present invention showed association with schizophrenia and bipolar disorder. However, the present invention also encompasses any of the methods of prevention, diagnosis, prediction, treatment disclosed herein using the dual allele marker of the present invention in methods of preventing, diagnosing, managing and treating related diseases, particularly related CNS diseases.

박테리아와 효모에서 단백질 발현을 위한 플라스미드의 작제Construction of Plasmids for Protein Expression in Bacteria and Yeast

태그없는 재조합 단백질의 발현은 pET11a 벡터(Stratagen)로 실시한다. 적합한 부위(5'에서 Ndel과 3'에서 HindIII)를 보유하는 코딩 서열은 ORF 구역에 상응하는 프라이머를 이용한 PCR로 얻는다. 발생된 PCR 산물은 정제하고(Qiaquick PCR, Qiagen) Ndel과 HindIIId로 절단하며 겔 정제하고(Microspin, Polylabo) 동일 효소로 개방된 벡터에 결찰시킨다. 구조체는 DH10B 박테리아 숙주(Gibco BRL)로 트랜스펙션시키고, 플라스미드 DNA는 추출하고 서열분석하여 적절한 코딩 서열을 선별한다.Expression of the untagged recombinant protein is performed with the pET11a vector (Stratagen). Coding sequences bearing suitable sites (Ndel at 5 'and HindIII at 3') are obtained by PCR using primers corresponding to ORF regions. The resulting PCR product was purified (Qiaquick PCR, Qiagen), cleaved with Ndel and HindIIId, gel purified (Microspin, Polylabo) and ligated into the vector opened with the same enzyme. The construct is transfected with DH10B bacterial host (Gibco BRL) and the plasmid DNA is extracted and sequenced to select the appropriate coding sequence.

효모에서 사람 DAAO와 g34872의 발현을 위한 플라스미드는 pESC-LEU 셔틀 벡터(Stratagen)로 작제한다.Plasmids for expression of human DAAO and g34872 in yeast were constructed with the pESC-LEU shuttle vector (Stratagen).

태그없는 재조합 g34872 단백질의 발현과 정제Expression and Purification of Untagged Recombinant g34872 Protein

이후, 플라스미드는 BL21(DE3) CodonPlus RIL 박테리아 숙주(Stratagen)에 트랜스펙션시키고, 박테리아는 0.7 A600이 달성될 때까지 0.8ℓ LB 배지에 성장시킨다. 융합 단백질의 발현은 1 mM 이소프로필-1-티오-D-갈락토피라노시드를 첨가하여 유도하고 추가로 3시간동안 배양한다. 박테리아 펠렛은 준비하고 즉시 동결(-80℃)시키며, 이후 수조에서 30℃로 해동한다; AEBSF를 2mM로 첨가한다. 박테리아 세포는 프로테아제 저해제 혼합물(SetIII, Calbiochem)과 10 mM EGTA로 보충된 25 ㎖ BugBuster 추출 시약(Novagen)에 현탁시킨다. 현탁액은 실온에서 30분동안 배양하고, 이후 벤조나제(Novagen)를 첨가하고 15분동안 배양한다. 용해질은 4℃에서 30분동안 10,000 x g로 원심분리한다. 박테리아 단백질은 염 침전으로 상층액으로부터 분별한다. 35-55%의 황산암모늄 포화에 상응하는 단백질 펠렛은 10 mM DTT를 함유하는 2 ㎖의 50 mM TrisCl 완충액 pH8/50 mM NaCl에 용해시키고, 용액은 원심분리로 맑게 하고 20 mM TrisCl 완충액 pH8/50 mM NaCl 완충액으로 평형화된 Ultragel AcA44(Pharmacia)에 가한다. 용리된 단백질은 전기영동으로 분석하고, MN2R을 함유하는 분취물은 모으고 한외원심분리(10K cut, Biomax-15, Sigma)로 농축한다. 이후, 단백질은 20 mM TrisCl pH8로 평형화된 DEAE-Macroprep(Bio-Rad) 칼럼(1x2 ㎝)에 가하고 선형 염 농도구배(0 내지 1M NaCl, 20 칼럼 부피)로 용리한다. MN2R 단백질을 함유하는 분취물은 모으고 한외원심분리(10K cut)로 농축하며 20 mM TrisCl pH8 완충액으로 평형화된 Superdex 75(Pharmacia) 칼럼(1x27 ㎝)에 가한다. 단일 주요 피크로부터 얻은 분취물은 모으고 5 ㎎/㎖로 농축하며 4℃에 저장한다. 정제되고 전기영동된 동질성 단백질의 수율은 박테리아 배양액 ℓ당 전형적으로 5 ㎎이다. 10% NuPage 맞춤 겔에서 단백질의 변성 전기영동은 제조업자(Novagen)의 추천에 따라 실시하고, MES/SDS용 완충용액을 사용한다. 분자량 마커 Sec-Blue는 Invitrogen으로부터 구하였다. 단백질은 Coomassie Brilliant Blue G 콜로이드성 용액(Sigma)로 염색한 이후 시각화된다.The plasmid is then transfected into BL21 (DE3) CodonPlus RIL bacterial host (Stratagen) and the bacteria are grown in 0.8 L LB medium until 0.7 A600 is achieved. Expression of the fusion protein is induced by addition of 1 mM isopropyl-1-thio-D-galactopyranoside and incubated for an additional 3 hours. Bacterial pellets are prepared and immediately frozen (-80 ° C.) and then thawed to 30 ° C. in a water bath; Add AEBSF at 2 mM. Bacterial cells are suspended in 25 ml BugBuster extraction reagent (Novagen) supplemented with a protease inhibitor mixture (SetIII, Calbiochem) and 10 mM EGTA. The suspension is incubated at room temperature for 30 minutes, after which benzonase is added and incubated for 15 minutes. The lysate is centrifuged at 10,000 x g for 30 minutes at 4 ° C. Bacterial proteins are separated from the supernatant by salt precipitation. Protein pellets corresponding to 35-55% ammonium sulfate saturation are dissolved in 2 ml of 50 mM TrisCl buffer pH8 / 50 mM NaCl containing 10 mM DTT, the solution is cleared by centrifugation and 20 mM TrisCl buffer pH8 / 50 Add to Ultragel AcA44 (Pharmacia) equilibrated with mM NaCl buffer. Eluted proteins are analyzed by electrophoresis, aliquots containing MN2R are collected and concentrated by ultracentrifugation (10K cut, Biomax-15, Sigma). The protein is then added to a DEAE-Macroprep (Bio-Rad) column equilibrated with 20 mM TrisCl pH8 (1 × 2 cm) and eluted with a linear salt concentration gradient (0-1 M NaCl, 20 column volumes). Aliquots containing MN2R protein are collected, concentrated by ultracentrifugation (10K cut) and added to a Superdex 75 (Pharmacia) column (1 × 27 cm) equilibrated with 20 mM TrisCl pH8 buffer. Aliquots from a single main peak are collected, concentrated to 5 mg / ml and stored at 4 ° C. The yield of purified and electrophoretic homologous protein is typically 5 mg per liter of bacterial culture. Denatured electrophoresis of the protein in a 10% NuPage custom gel is performed according to the manufacturer's recommendation (Novagen), using buffer for MES / SDS. Molecular weight marker Sec-Blue was obtained from Invitrogen. Proteins are visualized after staining with Coomassie Brilliant Blue G colloidal solution (Sigma).

돼지 신장으로부터 천연 DAAO의 정제Purification of Natural DAAO from Porcine Kidneys

돼지 신장 DAAO의 정제되지 않은 산물은 Sigma로부터 구매하였다. 단백질은50 mM TrisCl pH8(1 g/10 ㎖)에 용해시킨다; 용액은 원심분리로 맑게 하고 10 mM TrisCl pH8/100 mM NaCl로 평형화된 Sephadex G-50 배지(2.6 x 40 ㎝)에 가한다. 탈염된 단백질은 10 mM TrisCl pH8/100 mM NaCl/1 mM DTT/10 mM ATP로 평형화된 한외원심분리(30K cut, Biomax-15, Sigma)로 3배 농축하고, ATP없는 동일 완충액에서 DEAE-Sepharose 칼럼(1.6 x 7 ㎝)에 가한다. 칼럼은 2 칼럼 부피의 10 mM TrisCl pH8/100 mM NaCl, 1 부피의 10 mM TrisCl pH8/125 mM NaCl로 세척하고, 이후 단백질은 10 mM TrisCl pH8/150 mM NaCl 완충액으로 용리한다. 분취물은 DAAO 효소 활성에 대하여 분석하고 모으며 한외원심분리로 농축한다. 이후, 단백질은 10 mM TrisCl pH8/100 mM NaCl/1 mM DTT로 평형화된 Ultragel AcA44 칼럼(1.6 x 65 ㎝)에 가하고 동일 완충액으로 용리한다. 전기영동으로 순수한 DAAO를 함유하는 분취물은 한외원심분리로 농축하고 4℃로 유지시킨다.The crude product of porcine kidney DAAO was purchased from Sigma. Protein was dissolved in 50 mM TrisCl pH8 (1 g / 10 mL); The solution is cleared by centrifugation and added to Sephadex G-50 medium (2.6 x 40 cm) equilibrated with 10 mM TrisCl pH 8/100 mM NaCl. Desalted protein was concentrated three times by ultracentrifugation (30K cut, Biomax-15, Sigma) equilibrated with 10 mM TrisCl pH8 / 100 mM NaCl / 1 mM DTT / 10 mM ATP, and DEAE-Sepharose in the same buffer without ATP Add to column (1.6 x 7 cm). The column is washed with 2 column volumes of 10 mM TrisCl pH8 / 100 mM NaCl, 1 volume of 10 mM TrisCl pH8 / 125 mM NaCl, after which the protein is eluted with 10 mM TrisCl pH8 / 150 mM NaCl buffer. Aliquots are analyzed, pooled and concentrated by ultracentrifugation for DAAO enzyme activity. The protein is then added to an Ultragel AcA44 column (1.6 x 65 cm) equilibrated with 10 mM TrisCl pH8 / 100 mM NaCl / 1 mM DTT and eluted with the same buffer. Aliquots containing pure DAAO by electrophoresis are concentrated by ultracentrifugation and maintained at 4 ° C.

재조합 사람 DAAO의 발현과 정제Expression and Purification of Recombinant Human DAAO

플라스미드는 BL21(DE3) CodonPlus RIL 박테리아 숙주(Stratagen)에 트랜스펙션시키고, 박테리아는 0.7 A600이 달성될 때까지 3ℓ LB 배지에 성장시킨다. 융합 단백질의 발현은 1 mM 이소프로필-1-티오-베타-D-갈락토피라노시드를 첨가하여 유도하고 추가로 5시간동안 배양한다. 박테리아 펠렛은 2 mM AEBSF의 존재하에 BugBuster 추출제(Novagen)로 추출하는데, 통상적으로 벤조나제(Novagen)가 사용된다. 용해질은 50 mM TrisCl로 pH8로 조정하고 4℃에서 20분동안 10,000 x g로 원심분리한다. 단백질은 황산암모늄(30 내지 50% 포화)으로 추출물로부터 침전시키고 4℃에서 60분동안 10,000 x g로 원심분리하며 50 mM TrisCl 완충액 pH(10 ㎖)에용해시킨다; 용액은 원심분리로 맑게 하고 10 mM TrisCl pH8/100 mM NaCl로 평형화된 Sephadex G-75 칼럼(2.6 x 40 ㎝)에 가한다. 이후의 정제 단계는 돼지 신장 DAAO에서 밝힌 단계와 거의 동일하다. 유일한 예외는 DEAE-수지로부터 단백질의 용리이다: 이는 10 mM TrisCl pH8/300 mM NaCl로 실시한다. 정제되고 전기영동된 동질성 DAAO 단백질의 수율은 박테리아 배양액 ℓ당 0.7 ㎎이다.Plasmids are transfected into BL21 (DE3) CodonPlus RIL bacterial host (Stratagen) and bacteria are grown in 3 L LB medium until 0.7 A600 is achieved. Expression of the fusion protein is induced by addition of 1 mM isopropyl-1-thio-beta-D-galactopyranoside and incubated for an additional 5 hours. Bacterial pellets are extracted with BugBuster extract (Novagen) in the presence of 2 mM AEBSF, typically Benzonase (Novagen) is used. Lysates were adjusted to pH 8 with 50 mM TrisCl and centrifuged at 10,000 × g for 20 minutes at 4 ° C. Protein was precipitated from the extract with ammonium sulfate (30-50% saturation) and centrifuged at 10,000 × g for 60 minutes at 4 ° C. and dissolved in 50 mM TrisCl buffer pH (10 mL); The solution is cleared by centrifugation and added to a Sephadex G-75 column (2.6 x 40 cm) equilibrated with 10 mM TrisCl pH 8/100 mM NaCl. Subsequent purification steps are almost identical to those found in porcine kidney DAAO. The only exception is the elution of the protein from the DEAE-resin: this is done with 10 mM TrisCl pH8 / 300 mM NaCl. The yield of purified and electrophoretic homologous DAAO protein is 0.7 mg per liter of bacterial culture.

맥주효모균(Brewer's yeast ( S. cerevisiaeS. cerevisiae )에서 g34872와 사람 DAAO 단백질의 발현과 추출Expression and Extraction of G34872 and Human DAAO Proteins

맥주효모균(S. cerevisiae) YPH499와 FY1679-18B 균주는 YPD 풍부한 배지에 성장시킨다. 플라스미드는 표준 리튬아세테이트 방법으로 효모 세포에 트랜스펙션시킨다; 형질전환체는 YNG 합성 배지에서 선별하고, 루이신이 결핍되고 2% 라피노즈를 탄소원으로 하는 1 ℓ 합성배지에서 최대 1 u A600/㎖ 배양 밀도까지 30℃에서 성장시킨다. 세포는 20℃에서 원심분리로 수거하고, 배지는 YNGal(2% D-갈락토스 함유)로 교체하고 20시간동안 배양한다. 세포는 펠렛하고 차가운 얼음물로 세척하며 20 mM TrisCl 완충액 pH8/2 mM AEBSF에 재현탁시키고 유리 비드(sigma)로 1분동안 8회 볼텍스하여 단백질을 추출한다. 용해질은 4℃에서 30분동안 10,000 x g로 원심분리하고, 상층액(S1)은 수거하고 4℃로 유지시킨다. 펠렛은 20 mM TrisCl 완충액 pH8/2 ㎎/㎖ 사포닌/0.3% 사르코실에 재현탁시키고 1분동안 3회 볼텍스한다. 펠렛 추출물은 원심분리로 맑게 하고(S2) 즉시 -20℃로 동결한다. 단백질 농도는 Braford 시약(Bio-Rad)으로 검출하고, 발현은 토끼 항-g34972-his 6 혈청(희석 1/5000)을 이용한 웨스턴 블랏 과정 및 D-세린을 기질로 하는 DAAO 효소 활성 검출로 확증한다. S. cerevisiae strains YPH499 and FY1679-18B were grown in YPD-rich medium. Plasmids are transfected into yeast cells by standard lithium acetate methods; Transformants are selected in YNG synthesis medium and grown at 30 ° C. up to 1 u A600 / ml culture density in 1 L synthetic medium lacking leucine and 2% raffinose as carbon source. Cells are harvested by centrifugation at 20 ° C., medium is replaced with YNGal (containing 2% D-galactose) and incubated for 20 hours. Cells are pelleted, washed with cold ice water, resuspended in 20 mM TrisCl buffer pH8 / 2 mM AEBSF, and vortexed eight times for 1 minute with glass beads (sigma) to extract proteins. The lysate is centrifuged at 10,000 xg for 30 minutes at 4 ° C and the supernatant (S1) is collected and maintained at 4 ° C. The pellet is resuspended in 20 mM TrisCl buffer pH8 / 2 mg / ml saponin / 0.3% sarcosyl and vortexed three times for 1 minute. The pellet extract is cleared by centrifugation (S2) and immediately frozen to -20 ° C. Protein concentration is detected by Braford reagent (Bio-Rad) and expression is confirmed by Western blot process using rabbit anti-g34972-his 6 serum (dilution 1/5000) and DAAO enzyme activity based on D-serine substrate .

DAAO 효소 활성 검출DAAO enzyme activity detection

분석 혼합물은 전형적으로, 200 mM D-세린(Aldrich), 0.1 mM FAD(Sigma), 75 mM 인산나트륨 완충액 pH8, 1U/㎖ HR-과산화효소(Sigma)로 구성된다. 혼합물은 사용 직전에 공기 포화시킨다. 혼합물에 o-디아니지딘(Sigma)을 첨가한다. 전형적인 분석동안, 5 ㎕ 효소(DAAO와 혼합물)를 25 ㎕ 분석 혼합물에 첨가하고, 배양은 50㎕의 20% H2SO4로 중단시킨다. 활성은 540 nm에서 과산화효소-산화된 o-디아니지딘의 흡수도로 관찰된다. 높은 단백질 농도를 보유하는 반응물은 흡수도 측정에 앞서 14000 rpm에서 15분간 원심분리한다.The assay mixture typically consists of 200 mM D-serine (Aldrich), 0.1 mM FAD (Sigma), 75 mM sodium phosphate buffer pH8, 1 U / ml HR-peroxidase (Sigma). The mixture is air saturated immediately before use. O-Dianizidine (Sigma) is added to the mixture. During a typical assay, 5 μl enzyme (mix with DAAO) is added to 25 μl assay mixture and the culture is stopped with 50 μl of 20% H 2 SO 4. Activity is observed with the absorption of peroxidase-oxidized o-diazinidine at 540 nm. Reactants with high protein concentrations are centrifuged for 15 minutes at 14000 rpm prior to absorbance measurements.

대조 실험은 g34872 단백질이 과산화효소 활성에 영향을 주지 않는다는 것을 확립하기 위하여 실시하였다. 과산화효소 분석은 DAO 분석에서와 동일한 조건하에 실시한다; 과산화수소(Gibco)를 기질로 사용하는데, HRP 활성에 대한 g34872의 효과는 확인되지 않았다.Control experiments were conducted to establish that g34872 protein did not affect peroxidase activity. Peroxidase assays are performed under the same conditions as in DAO assays; Hydrogen peroxide (Gibco) was used as the substrate, and the effect of g34872 on HRP activity was not confirmed.

실시예 1:Example 1:

효모 세포는 pESC-Leu 발현 벡터에서 작제된 플라스미드로 형질전환시킨다. 한 플라스미드는 hDAAO를 발현하고, 두 번째 플라스미드는 C-말단 태그된 g34872이며, 세 번째 벡터는 삽입없는 벡터(대조)이다. 발현(배지에서 2% 갈락토오스)의 유도이후, 이들 세포는 24시간동안 배양하고, 이후 추출물은 다음과 같이 준비한다: 상이한 부피의 DAAO 추출물은 g34872-cHis6 또는 벡터 추출물과 혼합한다. 동일한 부피의 DAAO 추출물은 또한 BSA(외부 대조)와도 혼합한다. 30분 사전-배양후, 모아진 추출물은 DAAO 활성 측정에 사용한다. 모든 효모 추출물과 BSA 용액은동일한 전체 단백질 농도를 갖는다. DAAO 활성은 37℃에서 D-세린으로 측정한다. g34872는 DAO를 활성화시킨다(도 1).Yeast cells are transformed with plasmids constructed in pESC-Leu expression vectors. One plasmid expresses hDAAO, the second plasmid is C34 term tagged g34872, and the third vector is the vector without insertion (control). After induction of expression (2% galactose in the medium), these cells are incubated for 24 hours, and then the extracts are prepared as follows: DAAO extracts of different volumes are mixed with g34872-cHis6 or a vector extract. The same volume of DAAO extract is also mixed with BSA (external control). After 30 minutes pre-culture, the combined extracts are used to measure DAAO activity. All yeast extracts and BSA solutions have the same total protein concentration. DAAO activity is measured by D-serine at 37 ° C. g34872 activates DAO (FIG. 1).

실시예 2:Example 2:

정제된 재조합 사람 DAAO는 발현된 g34872를 함유하는 대장균(E. coli) 추출물과 BSA 용액에 첨가한다. DAAO의 농도는 0.5와 0.3 ㎎/㎖이다. 박테리아 추출물과 BSA의 전체 단백질 농도는 12 ㎎/㎖이다. 30분 사전-배양후, 혼합물은 37℃에서 DAAO 활성 측정에 사용한다. D-세린이 기질로 사용된다(도 2).Purified recombinant human DAAO is added to E. coli extract and BSA solution containing the expressed g34872. DAAO concentrations are 0.5 and 0.3 mg / ml. The total protein concentration of bacterial extracts and BSA is 12 mg / ml. After 30 minutes pre-incubation, the mixture is used to measure DAAO activity at 37 ° C. D-serine is used as substrate (FIG. 2).

실시예 3:Example 3:

g34872 단백질의 존재하에 정제된 DAAO의 시험관내 활성화; 활성화 효과는 g34872 농도에 좌우된다in vitro activation of purified DAAO in the presence of g34872 protein; Activation effect depends on g34872 concentration

정제된 DAAO와 g34872는 혼합하고 활성 분석, T°amb에 앞서 50분동안 배양한다. 전체 단백질 농도는 모든 혼합물에서 동일하다. D-세린이 DAAO에 대한 기질로 사용되고, 반응의 pH는 8.0이다. 혼합물에서 사용된 단백질: 정제된 돼지 DAAO의 농도는 항상 50 ng/㎕이고, 혼합물에서 정제된 재조합 g34872 농도는 0 내지 450 ng/㎕이다.Purified DAAO and g34872 are mixed and incubated for 50 minutes prior to activity assay, T ° amb. The total protein concentration is the same in all mixtures. D-serine is used as the substrate for DAAO and the pH of the reaction is 8.0. Protein used in the mixture: The concentration of purified porcine DAAO is always 50 ng / μl, and the recombinant g34872 concentration purified in the mixture is 0-450 ng / μl.

혼합물에서 소 혈청 알부민(BSA) 농도는 0 내지 450 ng/㎕이다. g34872 단백질의 농도 범위는 내강 골지(golgi) 단백질에서 밝혀진 데이터에 상응하면 생리학적 범위로 간주될 수 있다(도 3).Bovine serum albumin (BSA) concentration in the mixture is 0 to 450 ng / μl. The concentration range of the g34872 protein may be considered a physiological range corresponding to the data found in the luminal golgi protein (FIG. 3).

실시예 4:Example 4:

시험관내에서 DAAO 활성화에 필요한 g34872 농도의 한계 평가Limit assessment of g34872 concentrations required for DAAO activation in vitro

돼지 신장 DAAO는 PBS에서 g34872와 혼합하고 20℃에서 50분동안 배양한다. DAAO 농도는 모든 혼합물에서 50 ng/㎖이다. DAAO의 효소 활성은 200 mM D-세린으로 20℃에서 측정하고, pH는 8.0이다. 돼지 신장 DAAO는 PBS에서 g34872와 혼합하고 20℃에서 1시간동안 배양한다. DAAO 농도는 모든 혼합물에서 50 ng/㎕이다. DAAO의 효소 활성은 200 mM D-세린으로 20℃에서 측정하고, pH는 8.0이다(도 4).Porcine kidney DAAO is mixed with g34872 in PBS and incubated at 20 ° C. for 50 minutes. DAAO concentration is 50 ng / ml in all mixtures. The enzyme activity of DAAO was measured at 20 ° C. with 200 mM D-serine and the pH was 8.0. Porcine kidney DAAO is mixed with g34872 in PBS and incubated at 20 ° C. for 1 hour. DAAO concentration is 50 ng / μl in all mixtures. The enzyme activity of DAAO was measured at 20 ° C. with 200 mM D-serine and the pH was 8.0 (FIG. 4).

실시예 5:Example 5:

g34872 단백질의 존재하에 DAAO 동역학: g34872는 DAAO의 다른자리입체 활성자이다.DAAO kinetics in the presence of g34872 protein: g34872 is an alternative stereosteric activator of DAAO.

돼지 신장 DAAO는 PBS에서 g34872와 혼합하고 20℃에서 30분동안 배양한다. 단백질 혼합물에서 DAAO 농도는 200 ng/㎕이고, g34872 농도는 2 ㎍/㎕이다. 대조 혼합물(g34872 없음)은 200 ng/㎕ DAAO와 2 ㎍/㎕ BSA로 구성된다. DAAO의 효소 활성은 D-세린으로 20℃에서 측정하고, 사용된 기질 농도는 0 내지 100 mM이며, 혼합물의 다른 성분과 pH는 표준이다.Porcine kidney DAAO is mixed with g34872 in PBS and incubated at 20 ° C. for 30 minutes. The DAAO concentration in the protein mixture is 200 ng / μl and the g34872 concentration is 2 μg / μl. The control mixture (without g34872) consists of 200 ng / μl DAAO and 2 μg / μl BSA. The enzyme activity of DAAO is measured at 20 ° C. with D-serine, the substrate concentration used is 0-100 mM, and the pH and other components of the mixture are standard.

g34872&DAAO 혼합물에서 관찰된 Vmax는 Km=4mM에 상응하고, DAAO&BSA 혼합물에서 관찰된 Vmax는 Km=4mM에 상응한다. 이런 결과는 기질(D-세린)에 대한 DAAO 친화성에서 변화가 없음을 보여주고 g34872가 효소의 활성 부위이외의 부위에서 DAAO와 상호작용한다는 것을 암시한다.Vmax observed in the g34872 & DAAO mixture corresponds to Km = 4 mM and Vmax observed in the DAAO & BSA mixture corresponds to Km = 4 mM. These results show no change in DAAO affinity for the substrate (D-serine) and suggest that g34872 interacts with DAAO at sites other than the active site of the enzyme.

실시예 6: 본원 발명의 이중대립인자 마커Example 6: Dual Allele Markers of the Invention

유효한 다형성(전체 개체군에서 >5% 빈도로 발생)이 DAO 유전자에서 발견되었다(SEQ ID NO:1). 이중대립인자 마커라고 하는 이들 다형성은 각각 SEQ IDNO:23-26 및 번호 24/1443-126, 24/1457-52, 27/93-181, 24/1461-256으로 표시하는데, 여기서 다형성 염기는 24번에 위치한다. 앰플리콘 및 본원 발명의 각 DAO 이중대립인자 마커를 검출하기 위한 마이크로서열분석 프라이머를 포함하는 폴리뉴클레오티드는 SEQ ID NO:1에 제시한다. 도 6에 도시된 바와 같이, 마커 27-93/181(SEQ ID NO:25)과 24-1461/256(SEQ ID NO:26)은 정신분열증과 현저하게 연관하는 것으로 확인되었다(각각, p=0.0066과 0.111). 본원 발명의 마커는 도 6에 입증된 바와 같이 개체에서 정신분열증 및 다른 관련된 CNS 질환, 바람직하게는 우울증과 양극성 장애의 발병 위험이 있는 지를 확인하는 데에도 사용될 수 있다.Valid polymorphism (occurring> 5% in the entire population) was found in the DAO gene (SEQ ID NO: 1). These polymorphisms, called dual allelic markers, are represented by SEQ ID NOs: 23-26 and numbers 24 / 1443-126, 24 / 1457-52, 27 / 93-181, 24 / 1461-256, respectively, wherein the polymorphic base is 24 Located at once. Polynucleotides comprising amplicons and microsequencing primers for detecting each DAO double allele marker of the invention are shown in SEQ ID NO: 1. As shown in FIG. 6, markers 27-93 / 181 (SEQ ID NO: 25) and 24-1461 / 256 (SEQ ID NO: 26) were found to be significantly associated with schizophrenia (p = 0.0066 and 0.111). The markers of the present invention can also be used to identify whether there is a risk of developing schizophrenia and other related CNS diseases, preferably depression and bipolar disorder, in a subject as demonstrated in FIG. 6.

실시예 7: 본원 발명에 따른 화합물이나 조성물의 합성Example 7 Synthesis of Compound or Composition According to the Present Invention

화합물 제조:Compound Preparation:

본원 발명의 DAO와 DDO 길항제 조성물은 당업자에게 공지된 다양한 방법으로 만들 수 있다. 전반적인 반응식에는 하기에서 밝힌 반응식이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.The DAO and DDO antagonist compositions of the present invention can be made by a variety of methods known to those skilled in the art. The overall scheme includes, but is not limited to, the schemes identified below.

화학식 I, Ia, Ib 화합물의 제조Preparation of Compounds of Formula (I), (Ia), (Ib)

화학식 I, Ia, Ib 화합물은 상업적으로 입수가능하거나 또는 상업적으로 입수가능한 화합물로부터 당업자에게 공지된 통상적인 방법으로 용이하게 합성할 수 있다. 구체적으로, 치환체는 Friedel Crafts 알킬화반응, 아실화반응 및 농축된 질산에서 니트로화반응과 같은 친전자체 치환 반응으로 방향족 고리, 예를 들면 페닐, 나프틸 또는 치환된 나프틸이나 페닐에 도입될 수 있다. 방향족의 유기금속염, 예를 들면 Grignard 시약으로의 전환 또는 아릴 디아조늄 화합물을 통한 치환체의 도입 역시 방향족 고리 변형의 통상적인 방법이다. 이런 조작 및 다른 관련된 정보의 예는 March, Advanced Organic Chemistry(wiley); Carey and Sundberg, Advanced Organic Chemistry(Vol 2); Keeting, Heterocyclic Chemistry에서 기술한다.Compounds of Formula (I), (Ia), (Ib) can be readily synthesized from commercially available or commercially available compounds by conventional methods known to those skilled in the art. Specifically, the substituents can be introduced into aromatic rings such as phenyl, naphthyl or substituted naphthyl or phenyl by electrophilic substitution reactions such as Friedel Crafts alkylation, acylation and nitrification in concentrated nitric acid. . Conversion of aromatic organometallic salts, for example Grignard reagents, or introduction of substituents via aryl diazonium compounds is also a common method of modifying aromatic rings. Examples of such manipulations and other related information are described in March, Advanced Organic Chemistry (wiley); Carey and Sundberg, Advanced Organic Chemistry (Vol 2); Keeting, Heterocyclic Chemistry.

화학식 Ⅱ 화합물의 제조Preparation of Compound of Formula II

화학식 Ⅱ 화합물은 상업적으로 입수가능하거나 또는 공지된 기술을 이용하여 당업자가 용이하게 합성할 수 있다.Formula II compounds are commercially available or can be readily synthesized by those skilled in the art using known techniques.

Z 위치에서 치환된 화학식 Ⅳ 화합물의 제조Preparation of Substituted Formula IV Compounds at Z Position

R1의 조작을 위하여, 당업자는 헤테로환 고리의 제조에 앞서, 이후에 또는 동시에 R1을 조작할 지를 선택할 수 있다. A가 질소인 화합물의 경우에, 상기 화합물을 만드는데 적합한 방법은 다음과 같다:For the manipulation of R 1 , one skilled in the art can choose whether to manipulate R 1 prior to, later or simultaneously with the preparation of the heterocyclic ring. In the case of compounds where A is nitrogen, a suitable method for making the compounds is as follows:

여기서, Rd는 유도가능한 작용기이거나 조작 혹은 치환될 수 있는데, 이런 화합물은 공지되어 있으며 공지된 방법으로 만들 수 있다. (P)는 아릴과 같은 보호기고, (B)는 적절한 차단기이다. 명확하게 하기 위하여, 화학식 Ⅳ의 (Y) 위치에서 작용기는 도시하지 않는다.Wherein R d can be an inducible functional group or can be manipulated or substituted, such compounds being known and made by known methods. (P) is a protecting group such as aryl, and (B) is a suitable blocking group. For clarity, functional groups are not shown in position (Y) of formula (IV).

헤테로환 고리의 제조와 합성을 위하여, 당업자는 헤테로환 고리의 제조에 앞서, 이후에 또는 동시에 R1을 조작할 지를 선택할 수 있다. 명확하게 하기 위하여, Z와 Y에서 치환체는 도시하지 않는다. X가 질소인 화합물의 경우에, R2를 조작하는데 적합한 방법은 하기에 도시한다. 하기 반응식에서, L은 임의의 수용가능한 이탈기이고, B는 전술한 바와 같은 차단기이다. Boc는 당분야에 공지된 바람직한 보호기의 전형이다. 당업자가 인지하는 바와 같이, 차단기의 선택은 유기 화학 분야의 당업자에게 자명하다.For the preparation and synthesis of heterocyclic rings, one skilled in the art can choose whether to manipulate R 1 prior to, later or simultaneously with the preparation of the heterocyclic rings. For clarity, the substituents in Z and Y are not shown. In the case of compounds in which X is nitrogen, suitable methods for manipulating R 2 are shown below. In the scheme below, L is any acceptable leaving group and B is a blocking group as described above. Boc is typical of preferred protecting groups known in the art. As will be appreciated by those skilled in the art, the choice of blocker is apparent to those skilled in the art of organic chemistry.

헤테로환 고리에 황을 보유하는 화합물의 경우에, 고리 형성에 바람직한 방법은 하기에 도시한다. 헤테로환 고리의 제조와 합성을 위하여, 당업자는 헤테로환 고리의 제조에 앞서, 이후에 또는 동시에 R1을 조작할 지를 선택할 수 있다. 명확하게 하기 위하여, Z와 Y에서 작용기는 도시하지 않는다.In the case of compounds having sulfur in the heterocyclic ring, the preferred method for ring formation is shown below. For the preparation and synthesis of heterocyclic rings, one skilled in the art can choose whether to manipulate R 1 prior to, later or simultaneously with the preparation of the heterocyclic rings. For clarity, functional groups in Z and Y are not shown.

여기서, X는 황인데, 헤테로환 고리의 추가적인 합성은 고리가 만들어진 이후에 달성할 수 있다. 가령, 공지된 방법을 이용한 고리 황원자의 산화는 도시된 바와 같이 상응하는 설폭사이드와 설폰을 제공할 수 있다.Wherein X is sulfur, and further synthesis of the heterocyclic ring can be achieved after the ring is made. For example, oxidation of ring sulfur atoms using known methods can provide the corresponding sulfoxides and sulfones as shown.

헤테로환 고리에서 산소를 보유하는 화합물의 경우에, 고리 형성에 바람직한 방법은 하기에 도시한다. 이중기능성 성분, 예를 들면 할로 하이드록시 화학종은 하기의 아지리딘(aziridine)과 반응시킨다. 할로 성분은 고리 닫힘 반응에 유용한 이탈기 역할을 한다. 고리의 형성 직후, 본원 발명의 합성은 전술한 바와 같이 진행된다.In the case of compounds bearing oxygen in a heterocyclic ring, the preferred method for ring formation is shown below. Bifunctional components, such as halo hydroxy species, are reacted with the following aziridine. Halo components serve as useful leaving groups for ring closure reactions. Immediately after formation of the ring, the synthesis of the present invention proceeds as described above.

황, 질소 또는 산소와 같은 E를 보유하는 보원 발명의 헤테로환 고리를 만드는데 적합한 다른 전략에는 하기의 화학식이 포함된다. 이는 A가 질소이고 A-B가 포화되지 않은 화합물을 만드는 데에도 적합한 루트이다.Other strategies suitable for making heterocyclic rings of the invention having E, such as sulfur, nitrogen or oxygen, include the formula This is also a suitable route for making compounds in which A is nitrogen and A-B is not saturated.

화학식 Ⅳ와 화학식 Ⅲ의 다른 바람직한 화합물의 제조Preparation of Other Preferred Compounds of Formulas IV and III

당업자가 인지하는 바와 같이, 반응식 Ⅰ은 전술한 모든 작용기에 대하여 (Y)의 치환체에 적용될 수 있다. Z가 케탈(ketal)이나 티오케탈(thioketal)인 본원 발명의 화합물은 고리에 카르보닐을 갖는 화합물로부터 만들 수 있다. 이런 화합물은 공지된 방법으로 만들 수 있고, 다수의 이런 화합물이 공지되어 있거나 상업적으로 입수가능하다. 따라서, 하이드록시, 아미노, 이미노, 알콕시 또는 다른작용기는 카르보닐 화합물로 용이하게 조작될 수 있다.As will be appreciated by those skilled in the art, Scheme I can be applied to substituents of (Y) for all of the functional groups described above. Compounds of the invention wherein Z is ketal or thioketal can be made from compounds having carbonyl in the ring. Such compounds can be made by known methods, and many such compounds are known or commercially available. Thus, hydroxy, amino, imino, alkoxy or other functional groups can be readily manipulated with carbonyl compounds.

또한, 화학식 Ⅳ 화합물에 적합한 상기 루트는 고리 크기가 7각형이고 8개의 구성원을 갖는 화학식 Ⅲ 화합물에도 적용될 수 있다.The routes suitable for compounds of formula IV can also be applied to compounds of formula III having a ring size of octagonal and having 8 members.

기호 B, L, P, V는 앞에서 정의한 바와 동일하다. 다음의 예는 전형일 뿐 본원을 제한하지 않는다.The symbols B, L, P, and V are the same as defined above. The following examples are typical and do not limit the disclosure.

화학식 Va 화합물의 합성Synthesis of Chemical Formula Va

화학식 Va 화합물은 다양한 방법으로 합성할 수 있다. 여러 알파 아미노산에 이용될 수 있는 공지된 최적의 루트는 Strecker 합성 루트이다. 상기 방법에서 알데하이드는 암모니아와 HCN으로 처리하여 알파-아미노 니트릴을 만들고, 이는 후속으로 가수분해한다.The compound Va may be synthesized in various ways. The best known route that can be used for several alpha amino acids is the Strecker synthetic route. In this process aldehydes are treated with ammonia and HCN to form alpha-amino nitriles, which are subsequently hydrolyzed.

화학식 Va 화합물의 합성에 적합한 다른 전략은 다음의 반응식이다:Another strategy suitable for the synthesis of the compound of formula Va is the following scheme:

여기서 P는 3차 부틸과 같은 보호기인데, 이는 R1과 동일할 수 있다. X는 전술한 바와 동일하다. 보호된 화합물은 할로겐화 시약, 예를 들면 PBr3, NBS 또는 CBr4로 브롬화시키고, 이후 NH3이나 보호된 아민 유도체, 예를 들면 포타슘 프탈리미드로 할로겐 치환한다. R1과 R2의 통합은 당업자가 용이하게 달성할 수 있다.Where P is a protecting group such as tertiary butyl, which may be the same as R 1 . X is the same as described above. The protected compound is brominated with a halogenating reagent such as PBr 3 , NBS or CBr 4 and then halogen substituted with NH 3 or a protected amine derivative such as potassium phthalimide. Integration of R 1 and R 2 can be easily accomplished by those skilled in the art.

X와 Y가 사이클로프로판 고리를 구성하는 화학식 Vb 화합물의 합성Synthesis of Compound of Formula Vb wherein X and Y constitute a Cyclopropane Ring

α-아미노산의 구성을 위한 다양한 루트중에서 α,β-디하이드로아민산 유도체를 이용한 디아조알칸의 1,3-쌍극성 사이클로첨가(cycloaddition)가 광범위하게 이용되고 있다. 따라서, 하기의 반응식은 디하이드로아미노산의 R3치환체, 바람직하게는 알킬 또는 Ar1이 이모노 에스테르로 보호될 수 있다는 것을 보여주는데, 여기서 Ar1은 전술한 바와 동일하다. 이런 화합물은 디아조 치환된 화합물, 바람직하게는 알킬 또는 Ar1과 반응시켜 보호된 사이클로프로판 유도체를 유도할 수 있다. 이런 화합물과 염기성 알코올 용액, 예를 들면 소디움 메톡사이드의 반응 및 이후 산 가수분해로 상응하는 R3,R4치환된 사이클로프로판 아미노산을 제공할 수 있다. R1과 R2의 추가적인 유도체화반응은 공지된 방법으로 용이하게 달성할 수 있다.Among various routes for the construction of α-amino acids, 1,3-dipolar cycloaddition of diazoalkanes with α, β-dihydroamine acid derivatives is widely used. Thus, the following scheme shows that the R 3 substituent, preferably alkyl or Ar 1, of the dihydroamino acid can be protected with an imono ester, where Ar 1 is as described above. Such compounds can be reacted with diazo substituted compounds, preferably alkyl or Ar 1 , to induce protected cyclopropane derivatives. The reaction of such a compound with a basic alcohol solution such as sodium methoxide and then acid hydrolysis can provide the corresponding R 3 , R 4 substituted cyclopropane amino acids. Further derivatization of R 1 and R 2 can be easily accomplished by known methods.

X와 Y가 5-8각형 고리를 구성하는 화학식 Vb 화합물의 합성Synthesis of Formula (Vb) Compounds in which X and Y Form a 5-8 Hexagonal Ring

5, 6, 7, 8각형의 치환된 탄소환이나 헤테로원자 보유 고리는 화학식 Vb로 대표되는 화합물과 일치하는 아미노산 유도체로 전환시킬 수 있다. 여러 확립된 루트중 한가지는 환형 케톤 보유 화합물의 상응하는 아민 유도체로의 전환이다. 이런 환형 케토 화합물은 당업자가 용이하게 합성할 수 있다. 출발 화합물은 보호하거나 또는 보호하지 않을 수 있다. 출발 케톤의 이민 유도체에 트리메틸실릴 시아니드 첨가는 시아노 첨가 산물을 제공한다. 보호된 아민의 가수분해와 환원성분해는 아미노산을 유도한다. R1과 R2의 추가적인 유도체화반응은 공지된 방법으로 용이하게 달성할 수 있다.Substituted carbocyclic or heteroatom bearing rings of 5, 6, 7, or octagons can be converted into amino acid derivatives consistent with the compound represented by the formula (Vb). One of several established routes is the conversion of cyclic ketone bearing compounds to the corresponding amine derivatives. Such cyclic keto compounds can be readily synthesized by those skilled in the art. The starting compound may or may not be protected. Trimethylsilyl cyanide addition to the imine derivative of the starting ketone provides the cyano addition product. Hydrolysis and reductive degradation of protected amines lead to amino acids. Further derivatization of R 1 and R 2 can be easily accomplished by known methods.

반응식 vc 화합물의 합성Synthesis of Scheme vc Compound

화학식 Vc 화합물은 R3, 바람직하게는 알킬이나 아릴로 치환된 화합물의 설펜이민 유도체로부터 합성할 수 있다. 치환된 설펜이민은 여러 제조 루트를 통하여 당업자가 용이하게 합성할 수 있다.Compound Vc can be synthesized from sulfenimine derivatives of compounds substituted with R 3 , preferably alkyl or aryl. Substituted sulfenimines can be readily synthesized by those skilled in the art through several routes of manufacture.

유기금속 시약, 예를 들면 알킬 브롬화마그네슘 형태로 R4의 첨가 및 이후 트리플루오르아세트산 처리는 공지된 방법으로, R1과 R2에서 추가로 유도체화될 수있는 상응하는 이중치환된 아미노산을 제공한다.The addition of R 4 in the form of organometallic reagents, such as alkyl magnesium bromide and subsequent trifluoroacetic acid treatment, in a known manner, provides the corresponding bisubstituted amino acids which can be further derivatized in R 1 and R 2 . .

화학식 Ⅵ 화합물의 합성Synthesis of Compound of Formula VI

단일이나 이중치환된 디하이드로아미노 유도체는 치환된 아미노 알코올로부터 합성할 수 있다. 이런 아미노 알코올은 전술한 과정과 유사한 방법으로 당업자가 용이하게 합성할 수 있다. (Boc)2O/DMAP에 의한 단일치환된 아미노 알코올의 탈수는 디하이드로아미노 유도체를 제공한다. 염기의 존재하에 친핵체(Nu)의 첨가는 이중치환된 디하이드로아미노 유도체를 유도한다.Mono- or disubstituted dihydroamino derivatives can be synthesized from substituted amino alcohols. Such amino alcohols can be easily synthesized by those skilled in the art in a manner similar to the above-described procedure. Dehydration of monosubstituted amino alcohols with (Boc) 2 O / DMAP affords dihydroamino derivatives. Addition of the nucleophile (Nu) in the presence of a base leads to a disubstituted dihydroamino derivative.

이들 단계는 변화시켜 원하는 산물의 수율을 증가시킬 수 있다. 반응물, 용매, 온도의 적절한 선택 역시 성공적인 합성에 중요한 요소이다. 최적 조건 등의 결정이 일상의 과정이긴 하지만, 전술한 반응식을 이용한 유사한 방식으로 다양한 화합물을 유도할 수 있다.These steps can be varied to increase the yield of the desired product. Proper selection of reactants, solvents, and temperatures is also critical to successful synthesis. Determination of optimal conditions and the like is a routine procedure, but various compounds can be derived in a similar manner using the reaction schemes described above.

당업자는 추가적인 설명없이 유기 화합물의 표준 조작을 용이하게 실시할 수 있다; 다시 말하면, 이런 조작을 실행하는 것은 당업자의 통상적인 능력 범위에 속한다. 여기에는 카르보닐 화합물의 상응하는 알코올로의 환원, 하이드록실 등의 산화, 아실화, 방향족 치환, 친전자성과 친핵성, 에테르화, 에스테르화, 비누화 등이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 이런 조작의 예는 March, Advanced Organic Chemistry(wiley); Carey and Sundberg, Advanced Organic Chemistry(Vol 2); Keeting, Heterocyclic Chemistry에서 기술한다.One skilled in the art can easily carry out standard operations of organic compounds without further explanation; In other words, performing such manipulations is within the scope of ordinary skill in the art. This includes, but is not limited to, reduction of carbonyl compounds to the corresponding alcohols, oxidation of hydroxyls and the like, acylation, aromatic substitution, electrophilicity and nucleophilicity, etherification, esterification, saponification, and the like. Examples of such manipulations are March, Advanced Organic Chemistry (wiley); Carey and Sundberg, Advanced Organic Chemistry (Vol 2); Keeting, Heterocyclic Chemistry.

당업자가 인지하는 바와 같이, 반응은 분자내 다른 기능기를 가리거나 보호하여, 원치않는 부작용을 피하거나 또는 반응의 수율을 증가시키는 경우에 최적으로 실행된다. 이들 반응은 기존 문헌에 공지된 것으로 당업자의 능력 범위에 속한다. 이들 조작의 많은 예는 T. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis에서 확인할 수 있다. 물론, 반응성 측쇄를 갖는 출발 물질로 사용되는 아미노산은 가급적 차단하여 원치않는 부반응을 예방한다.As will be appreciated by those skilled in the art, the reaction is optimally performed to mask or protect other functional groups in the molecule, thereby avoiding unwanted side effects or increasing the yield of the reaction. These reactions are known in the literature and are within the capabilities of those skilled in the art. Many examples of these manipulations can be found in T. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis. Of course, amino acids used as starting materials with reactive side chains are preferably blocked to prevent unwanted side reactions.

표 ITable I

Claims (33)

CNS 질환을 치료하는 후보 분자를 동정하는 방법에 있어서, 다음의 단계로 구성되는 것을 특징으로 하는 방법:A method of identifying candidate molecules for treating CNS disease, the method comprising the following steps: a) DAO나 DDO 폴리펩티드 또는 이의 생물학적 활성 단편을 검사 화합물과 접촉시키고;a) contacting the DAO or DDO polypeptide or a biologically active fragment thereof with the test compound; b) 상기 화합물이 (i) 상기 폴리펩티드에 결합하거나 또는 (ii) 상기 폴리펩티드의 활성을 저해하는 지를 확인하고;b) confirming that the compound (i) binds to the polypeptide or (ii) inhibits the activity of the polypeptide; c) 상기 화합물이 상기 폴리펩티드에 결합하거나 또는 이의 활성을 저해하면, 상기 화합물을 정신분열증, 우울증 또는 양극성 장애의 동물 모델에 투여하고;c) administering said compound to an animal model of schizophrenia, depression or bipolar disorder if said compound binds to or inhibits its activity; 여기서, 상기 화합물이 상기 동물 모델에서 CNS 질환의 대표적 특징을 완화시킨다는 확인은 상기 화합물이 CNS 질환의 치료를 위한 후보 분자라는 것을 암시한다.Here, confirmation that the compound alleviates representative features of CNS disease in the animal model suggests that the compound is a candidate molecule for the treatment of CNS disease. 제 1 항에 있어서, 화합물은 폴리펩티드에 선별적으로 결합하는 것을 특징으로 하는 방법.The method of claim 1, wherein the compound selectively binds to the polypeptide. 제 1 항에 있어서, 화합물은 폴리펩티드의 활성을 선별적으로 저해하는 것을 특징으로 하는 방법.The method of claim 1, wherein the compound selectively inhibits the activity of the polypeptide. 제 1 항 내지 3 항중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 D-Met, D-Pro, D-Phe, D-Tyr, D-Ile, D-Leu, D-Ala, D-Val, D-Ser, D-Arg, D-His, D-노르루이신, D-Trp, D-오르니틴, 시스-4-하이드록시-D-프롤린, D-Thr, D-Trp-메틸 에스테르, N-아세틸-D-Ala, D-Lys, D-Asp, D-Glu, D-Asn, D-Gln, D-Asp-디메틸-에스테르, N-메틸-D-Asp에서 선택되는 D-아미노산의 산화 또는 분해를 저해할 수 있는 것을 특징으로 하는 방법.The compound according to claim 1, wherein the compound is D-Met, D-Pro, D-Phe, D-Tyr, D-Ile, D-Leu, D-Ala, D-Val, D-Ser, D-Arg, D-His, D-norleucine, D-Trp, D-ornithine, cis-4-hydroxy-D-proline, D-Thr, D-Trp-methyl ester, N-acetyl-D Inhibits the oxidation or degradation of D-amino acids selected from -Ala, D-Lys, D-Asp, D-Glu, D-Asn, D-Gln, D-Asp-dimethyl-ester, N-methyl-D-Asp Method which can do it. 제 4 항에 있어서, 화합물은 D-세린의 산화 또는 분해를 저해할 수 있는 것을 특징으로 하는 방법.The method of claim 4, wherein the compound is capable of inhibiting the oxidation or degradation of D-serine. 정신분열증, 우울증 또는 양극성 장애를 치료하는 후보 분자를 동정하는 방법에 있어서, 다음의 단계로 구성되는 것을 특징으로 하는 방법:A method of identifying candidate molecules for treating schizophrenia, depression, or bipolar disorder, comprising the following steps: a) DAO나 DDO 폴리펩티드 또는 이의 생물학적 활성 단편을 검사 화합물과 접촉시키고;a) contacting the DAO or DDO polypeptide or a biologically active fragment thereof with the test compound; b) 상기 화합물이 상기 폴리펩티드의 활성을 선별적으로 저해하는 지를 확인하고;b) confirming that said compound selectively inhibits the activity of said polypeptide; 여기서, 상기 화합물이 상기 폴리펩티드의 활성을 선별적으로 저해한다는 확인은 상기 화합물이 정신분열증, 우울증 또는 양극성 장애의 치료를 위한 후보 분자라는 것을 암시한다.Here, the confirmation that the compound selectively inhibits the activity of the polypeptide suggests that the compound is a candidate molecule for the treatment of schizophrenia, depression or bipolar disorder. 정신분열증, 우울증 또는 양극성 장애를 치료하는 후보 분자를 동정하는 방법에 있어서, 다음의 단계로 구성되는 것을 특징으로 하는 방법:A method of identifying candidate molecules for treating schizophrenia, depression, or bipolar disorder, comprising the following steps: a) DAO나 DDO 폴리펩티드 또는 이의 생물학적 활성 단편을 검사 화합물과 접촉시키고;a) contacting the DAO or DDO polypeptide or a biologically active fragment thereof with the test compound; b) 상기 화합물이 상기 폴리펩티드에 선별적으로 결합하는 지를 확인하고;b) confirming that said compound selectively binds to said polypeptide; 여기서, 상기 화합물이 상기 폴리펩티드에 선별적으로 결합한다는 확인은 상기 화합물이 정신분열증, 우울증 또는 양극성 장애의 치료를 위한 후보 분자라는 것을 암시한다.Here, the confirmation that the compound selectively binds to the polypeptide suggests that the compound is a candidate molecule for the treatment of schizophrenia, depression or bipolar disorder. 다음에서 선택되는 DAO 폴리펩티드를 인코드하는 분리되거나 정제된 핵산:Isolated or purified nucleic acid encoding a DAO polypeptide selected from: (i) SEQ ID NO:8 내지 10에서 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드를 인코드하는 핵산 분자;(i) a nucleic acid molecule encoding a polypeptide comprising an amino acid sequence selected from SEQ ID NOs: 8 to 10; (ii) SEQ ID NO:1 내지 6에서 선택되는 핵산 서열 또는 이의 상보적 서열을 포함하는 핵산 분자.(ii) a nucleic acid molecule comprising a nucleic acid sequence selected from SEQ ID NOs: 1-6 or a complementary sequence thereof. SEQ ID NO:8 내지 10 서열에서 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 분리되거나 정제된 DAO 폴리펩티드.An isolated or purified DAO polypeptide comprising an amino acid sequence selected from SEQ ID NOs: 8 to 10 sequences. SEQ ID NO:1 내지 6에서 선택되는 서열 또는 이의 상보적 서열을 포함하는 핵산 분자에 의해 인코드되는 분리되거나 정제된 DAO 폴리펩티드.An isolated or purified DAO polypeptide encoded by a nucleic acid molecule comprising a sequence selected from SEQ ID NOs: 1-6 or a complementary sequence thereof. 정신분열증, 우울증 또는 양극성 장애와의 연관을 검출하는 방법에 있어서, 생물학적 시료에서 DAO-관련된 이중대립인자 마커에서 뉴클레오티드 또는 이의 상보체의 실체를 확인하는 것을 특징으로 하는 방법.A method of detecting association with schizophrenia, depression, or bipolar disorder, characterized by identifying the identity of a nucleotide or its complement in a DAO-related double allele marker in a biological sample. 제 11 항에 있어서, 생물학적 시료는 단일 개체로부터 유래되는 것을 특징으로 하는 방법.The method of claim 11, wherein the biological sample is from a single individual. 제 12 항에 있어서, 생물학적 시료는 다중 개체로부터 유래되는 것을 특징으로 하는 방법.The method of claim 12, wherein the biological sample is from multiple individuals. 제 11 항에 있어서, 확인 단계에 앞서 이중대립인자 마커를 포함하는 서열의 일부분을 증폭하는 것을 특징으로 하는 방법.12. The method of claim 11, wherein the portion of the sequence comprising the dual allele marker is amplified prior to the identifying step. 제 14 항에 있어서, 증폭은 PCR로 달성하는 것을 특징으로 하는 방법.15. The method of claim 14, wherein amplification is achieved by PCR. 제 11 항에 있어서, 확인은 혼성화 분석, 염기서열 분석, 마이크로염기서열 분석, 또는 효소-기초된 미스매치 검출 분석으로 달성하는 것을 특징으로 하는 방법.The method of claim 11, wherein the identification is accomplished by hybridization analysis, sequencing, microsequence analysis, or enzyme-based mismatch detection assay. 개체군에서 이중대립인자 마커의 대립유전자 빈도를 측정하는 방법에 있어서, 다음의 단계로 구성되는 것을 특징으로 하는 방법:A method for measuring the allele frequency of a dual allele marker in a population, the method comprising the following steps: a) 제 11 항의 방법에 따라 개체군에서 개체의 이중대립인자 마커를 유전자형판별하고;a) genotyping the double allele marker of the individual in the population according to the method of claim 11; b) 상기 개체군에서 상기 이중대립인자 마커의 표현 비율을 측정한다.b) measuring the expression ratio of said allele marker in said population. 유전자형과 형질간 연관을 검출하는 방법에 있어서, 다음의 단계로 구성되는 것을 특징으로 하는 방법:A method for detecting genotype and trait association, comprising the following steps: a) 제 17 항의 방법에 따라 형질 파지티브 개체군에서 적어도 한가지 이중대립인자 마커의 빈도를 측정하고;a) measuring the frequency of the at least one dual allele marker in the transgenic positive population according to the method of claim 17; b) 제 17 항의 방법에 따라 대조 개체군에서 적어도 한가지 이중대립인자 마커의 빈도를 측정하고;b) measuring the frequency of at least one dual allele marker in the control population according to the method of claim 17; c) 상기 유전형과 형질간에 통계학적으로 유의한 연관이 존재하는 지를 확인한다.c) Confirm that there is a statistically significant association between the genotype and the trait. 개체에서 정신분열증, 우울증 또는 양극성 장애가 발병할 위험이 있는 지를 확인하는 방법에 있어서, 다음의 단계로 구성되는 것을 특징으로 하는 방법:A method of identifying whether a subject is at risk of developing schizophrenia, depression, or bipolar disorder, the method comprising the following steps: a) 제 11 항의 방법에 따라 적어도 한가지 이중대립인자 마커를 유전자형판별하고;a) genotyping at least one dual allele marker according to the method of claim 11; b) a) 단계의 결과를 정신분열증, 우울증 또는 양극성 장애가 발병할 위험과연계시킨다.b) Link the outcome of step a) with the risk of developing schizophrenia, depression or bipolar disorder. 제 11 항 내지 19 항중 어느 한 항에 있어서, 이중대립인자 마커는 SEQ ID NO:1, 24, 26, 29에서 밝힌 마커 및 이들의 보체에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.20. The method of any one of claims 11 to 19, wherein the dual allele marker is selected from the markers identified in SEQ ID NO: 1, 24, 26, 29 and their complements. 개체에서 정신분열증, 우울증 또는 양극성 장애에 대한 소인이나 취약성을 진단 또는 검출하는 방법에 있어서, 다음의 단계로 구성되는 것을 특징으로 하는 방법:A method of diagnosing or detecting predisposition or vulnerability to schizophrenia, depression, or bipolar disorder in an individual, the method comprising the following steps: (a) 상기 개체로부터 핵산 시료를 수득하고;(a) obtaining a nucleic acid sample from the subject; (b) 상기 생물학적 시료에서 DAO-관련된 다형성에서 뉴클레오티드 또는 이의 상보체의 실체를 확인한다.(b) Identify the identity of the nucleotides or their complements in the DAO-related polymorphisms in the biological sample. 제 1 항 내지 7 항중 어느 한 항에 있어서, 검사 화합물은 다음의 화합물에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법:8. The method of any one of claims 1 to 7, wherein the test compound is selected from the following compounds: (1) 다음의 화학식으로 대표되는 화합물:(1) a compound represented by the formula: 화학식 IFormula I 여기서,here, a) A는 메틸, 에틸, 프로필 혹은 부틸과 같은 알킬; 이소부틸, 이소프로필 혹은 이소펜틸과 같은 분지쇄 알킬; 또는 사이클로프로필, 사이클로펜틸 혹은 사이클로헥실과 같은 사이클로알킬이고, 이런 작용기는 C1-C6알킬, 할로, 하이드록실 또는 아미노로 치환될 수 있으며;a) A is alkyl such as methyl, ethyl, propyl or butyl; Branched chain alkyl such as isobutyl, isopropyl or isopentyl; Or cycloalkyl, such as cyclopropyl, cyclopentyl or cyclohexyl, such functional groups may be substituted with C 1 -C 6 alkyl, halo, hydroxyl or amino; b) X는 O 또는 N이고;b) X is O or N; c) Ar은 방향족 단일-, 이중- 혹은 삼중환 융합된 헤테로환 고리이고, 여기서 상기 고리는 치환되지 않거나 또는 1-5개 위치에서 수소, 할로겐, 하이드록실, -CN, COR2, -CONR2R3, -S(O)nR2, -OPO(OR2)OR3, -PO(OR3)R3, -OC(O)NR2R3, -COOR2, -CONR2R3, -SO3H, -NR2R3, -NR2COR3, -NR3COOR3, -SO2NR2R3, -N(R2)SO2R3, -NR2CONR2R2, -SO2NHCOR2, -CONHSO2R2, -SO2NHCN, -OR1, C1-C6직쇄나 분지쇄 알킬 혹은 알케닐, 또는 1개 이상의 할로겐, 하이드록실, 아미노, 카르복시, 카르복사마이드, 니트릴, 니트로, 알콕시, 트리플루오르메틸, 황, 설포네이트, 포스포네이트, 포스페이트, Ar1, N3또는 이들의 조합으로 치환된 C1-C6직쇄나 분지쇄 알킬 혹은 알케닐로 치환되고, 상기 헤테로환 고리는 O, N, S, 이들의 조합에서 선택되는 1-6개의 헤테로원자를 보유하며;c) Ar is an aromatic mono-, bi- or tricyclic fused heterocyclic ring, wherein said ring is unsubstituted or hydrogen, halogen, hydroxyl, -CN, COR 2 , -CONR 2 in unsubstituted or 1-5 positions R 3 , -S (O) n R 2 , -OPO (OR 2 ) OR 3 , -PO (OR 3 ) R 3 , -OC (O) NR 2 R 3 , -COOR 2 , -CONR 2 R 3 , -SO 3 H, -NR 2 R 3 , -NR 2 COR 3 , -NR 3 COOR 3 , -SO 2 NR 2 R 3 , -N (R 2 ) SO 2 R 3 , -NR 2 CONR 2 R 2 , -SO 2 NHCOR 2 , -CONHSO 2 R 2 , -SO 2 NHCN, -OR 1 , C 1 -C 6 straight or branched chain alkyl or alkenyl, or one or more halogen, hydroxyl, amino, carboxy, carboxa Substituted by C 1 -C 6 straight or branched chain alkyl or alkenyl substituted with amide, nitrile, nitro, alkoxy, trifluoromethyl, sulfur, sulfonate, phosphonate, phosphate, Ar 1 , N 3 or a combination thereof The heterocyclic ring has 1-6 heteroatoms selected from O, N, S, and combinations thereof; d) R4는 H, 알킬, Ar1, 또는 O 치환된 알킬이고;d) R 4 is H, alkyl, Ar 1 , or O substituted alkyl; e) R1은 (C1-C6)알킬, Ar1, (C1-C4)알콕시카르보닐메틸 또는 치환된 알킬이고;e) R 1 is (C 1 -C 6 ) alkyl, Ar 1 , (C 1 -C 4 ) alkoxycarbonylmethyl or substituted alkyl; f) R2와 R3은 개별적으로 수소, C1-C6직쇄나 분지쇄 알킬 혹은 알케닐, 또는 1개 이상의 할로겐, 하이드록실, 아미노, 카르복시, 카르복사마이드, 니트릴, 니트로, 알콕시, 트리플루오르메틸, 황, 설포네이트, 포스포네이트, 포스페이트, Ar1또는 N3으로 치환된 C1-C6직쇄나 분지쇄 알킬 혹은 알케닐이고;f) R 2 and R 3 are independently hydrogen, C 1 -C 6 straight or branched chain alkyl or alkenyl, or one or more halogen, hydroxyl, amino, carboxy, carboxamide, nitrile, nitro, alkoxy, tri Fluoromethyl, sulfur, sulfonate, phosphonate, phosphate, C 1 -C 6 straight or branched chain alkyl or alkenyl substituted with Ar 1 or N 3 ; g) Ar1은 단일-, 이중- 혹은 삼중환, 탄소- 또는 헤테로환 고리이고, 여기서 상기 고리는 치환되지 않거나 또는 1-3개 위치에서 할로, 하이드록실, 니트로, 트리플루오르메틸, C1-C6직쇄나 분지쇄 알킬 혹은 알케닐, C1-C4알콕시, C1-C4알케닐옥시, 페녹시, 벤질옥시, 아미노 또는 이들의 조합으로 치환되고, 개별 고리 크기는 3-7각형이며, 상기 헤테로환 고리는 O, N, S, 이들의 조합에서 선택되는 1-6개의 헤테로원자를 보유한다.g) Ar 1 is a mono-, di- or triple-ring, carbon- or heterocyclic ring, wherein said ring is unsubstituted or in the 1-3 positions halo, hydroxyl, nitro, trifluoromethyl, C 1- C 6 straight or branched chain alkyl or alkenyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkenyloxy, phenoxy, benzyloxy, amino or combinations thereof, with individual ring sizes of 3-7 Wherein the heterocyclic ring has 1-6 heteroatoms selected from O, N, S, and combinations thereof. (2) 다음의 화학식으로 대표되는 화합물:(2) a compound represented by the formula: 화학식 IaFormula Ia 여기서,here, a) A와 B는 C 혹은 N으로 구성되고, D는 C 혹은 N으로 구성되는 0-2각형을 보유할 수 있고;a) A and B may consist of C or N, and D may have a 0-2 polygon consisting of C or N; b) W는 C1-C4알킬, 예를 들면 (CH2)n, 분지쇄 알킬이고;b) W is C 1 -C 4 alkyl, for example (CH 2 ) n, branched chain alkyl; c) n은 0-4이고, n=0이면 -NHR2는 B에 공유결합되며;c) n is 0-4 and -NHR 2 is covalently bonded to B when n = 0; d) X는 O 또는 N이고;d) X is O or N; e) R2는 H, 알킬, Ar1, 또는 O 치환된 알킬이고;e) R 2 is H, alkyl, Ar 1 , or O substituted alkyl; f) R1은 (C1-C6)알킬, Ar1, (C1-C4)알콕시카르보닐메틸 또는 치환된 알킬이고;f) R 1 is (C 1 -C 6 ) alkyl, Ar 1 , (C 1 -C 4 ) alkoxycarbonylmethyl or substituted alkyl; g) Ar은 방향족 단일-, 이중- 혹은 삼중환 융합된 헤테로환 고리이고, 여기서 상기 고리는 치환되지 않거나 또는 1-6개 위치에서 할로, 하이드록실, 니트로, 트리플루오르메틸, C1-C6직쇄나 분지쇄 알킬 혹은 알케닐, C1-C4알콕시, C1-C4알케닐옥시, 페녹시, 벤질옥시, 아미노, C3-C6사이클로알킬 또는 이들의 조합으로 치환되고, 상기 헤테로환 고리는 O, N, S, 이들의 조합에서 선택되는 1-6개의 헤테로원자를 보유하며;g) Ar is an aromatic mono-, di-, or tricyclic fused heterocyclic ring, wherein said ring is unsubstituted or at 1-6 positions halo, hydroxyl, nitro, trifluoromethyl, C 1 -C 6 Straight or branched chain alkyl or alkenyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkenyloxy, phenoxy, benzyloxy, amino, C 3 -C 6 cycloalkyl, or a combination thereof, and the hetero The ring ring has 1-6 heteroatoms selected from O, N, S, or a combination thereof; h) Ar1은 단일-, 이중- 혹은 삼중환, 탄소- 또는 헤테로환 고리이고, 여기서 상기 고리는 치환되지 않거나 또는 1-3개 위치에서 할로, 하이드록실, 니트로, 트리플루오르메틸, C1-C6직쇄나 분지쇄 알킬 혹은 알케닐, C1-C4알콕시, C1-C4알케닐옥시, 페녹시, 벤질옥시, 아미노 또는 이들의 조합으로 치환되고, 개별 고리 크기는 3-7각형이며, 상기 헤테로환 고리는 O, N, S, 이들의 조합에서 선택되는 1-6개의 헤테로원자를 보유한다.h) Ar 1 is a single-, double- or triple-ring, carbon- or heterocyclic ring, wherein said ring is unsubstituted or in halo, hydroxyl, nitro, trifluoromethyl, C 1- C 6 straight or branched chain alkyl or alkenyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkenyloxy, phenoxy, benzyloxy, amino or combinations thereof, with individual ring sizes of 3-7 Wherein the heterocyclic ring has 1-6 heteroatoms selected from O, N, S, and combinations thereof. (3) 다음의 화학식으로 대표되는 화합물:(3) a compound represented by the formula: 화학식 IbFormula Ib a) A, G, K, J, E는 6각형 탄소- 혹은 헤테로환 방향족 고리의 구성원이고, 여기서 상기 헤테로환 고리는 C, N, 이들의 조합에서 선택되는 1-6개의 헤테로원자를 보유하고;a) A, G, K, J, E are members of a hexagonal carbon- or heterocyclic aromatic ring, wherein the heterocyclic ring has 1-6 heteroatoms selected from C, N, combinations thereof ; b) A, G, K, J, E는 개별적으로 치환되지 않거나 또는 수소, 할로겐, 하이드록실, -CN, COR2, -CONR2R3, -S(O)nR2, -OPO(OR2)OR3, -PO(OR3)R3, -OC(O)NR2R3, -COOR2, -CONR2R3, -SO3H, -NR2R3, -NR2COR3, -NR3COOR3, -SO2NR2R3, -N(R2)SO2R3, -NR2CONR2R2, -SO2NHCOR2, -CONHSO2R2, -SO2NHCN, -OR1, C1-C6직쇄나 분지쇄 알킬 혹은 알케닐, 또는 1개 이상의 할로겐, 하이드록실, 아미노, 카르복시, 카르복사마이드, 니트릴, 니트로, 알콕시, 트리플루오르메틸, 황, 설포네이트, 포스포네이트, 포스페이트, Ar1또는 N3으로 치환된 C1-C6직쇄나 분지쇄 알킬 혹은 알케닐로 치환될 수 있고;b) A, G, K, J, E are not individually substituted or hydrogen, halogen, hydroxyl, -CN, COR 2 , -CONR 2 R 3 , -S (O) n R 2 , -OPO (OR 2 ) OR 3 , -PO (OR 3 ) R 3 , -OC (O) NR 2 R 3 , -COOR 2 , -CONR 2 R 3 , -SO 3 H, -NR 2 R 3 , -NR 2 COR 3 , -NR 3 COOR 3 , -SO 2 NR 2 R 3 , -N (R 2 ) SO 2 R 3 , -NR 2 CONR 2 R 2 , -SO 2 NHCOR 2 , -CONHSO 2 R 2 , -SO 2 NHCN , -OR 1 , C 1 -C 6 straight or branched chain alkyl or alkenyl, or one or more halogen, hydroxyl, amino, carboxy, carboxamide, nitrile, nitro, alkoxy, trifluoromethyl, sulfur, sulfonate , Phosphonate, phosphate, C 1 -C 6 straight or branched chain alkyl or alkenyl substituted with Ar 1 or N 3 ; c) R1은 -CN, COR2, -CONR2R3, -S(O)nR2, -OPO(OR2)OR3, -PO(OR3)R3, -OC(O)NR2R3, -COOR2, -CONR2R3, -SO3H, -NR2R3, -NR2COR3, -NR3COOR3, -SO2NR2R3, -N(R2)SO2R3, -NR2CONR2R2, -SO2NHCOR2, -CONHSO2R2, -SO2NHCN, SCN, COCO2H, C1-C6직쇄나 분지쇄 알킬 혹은 알케닐, 또는 1개 이상의 할로겐, 하이드록실, 아미노, 카르복시, 카르복사마이드, 니트릴, 니트로, 알콕시, 트리플루오르메틸, 황, 설포네이트, 포스포네이트, 포스페이트, Ar1또는 N3으로 치환된 C1-C6직쇄나 분지쇄 알킬 혹은 알케닐이고;c) R 1 is -CN, COR 2 , -CONR 2 R 3 , -S (O) n R 2 , -OPO (OR 2 ) OR 3 , -PO (OR 3 ) R 3 , -OC (O) NR 2 R 3 , -COOR 2 , -CONR 2 R 3 , -SO 3 H, -NR 2 R 3 , -NR 2 COR 3 , -NR 3 COOR 3 , -SO 2 NR 2 R 3 , -N (R 2 ) SO 2 R 3 , -NR 2 CONR 2 R 2 , -SO 2 NHCOR 2 , -CONHSO 2 R 2 , -SO 2 NHCN, SCN, COCO 2 H, C 1 -C 6 straight or branched chain alkyl or alkenyl , or one or more halogen, hydroxyl, amino, carboxy, carboxamide, nitrile, nitro, alkoxy, trifluoromethyl, sulfur, sulfonate, phosphonate, a phosphate, substituted with Ar 1 or N 3 C 1 - C 6 straight or branched chain alkyl or alkenyl; d) W는 N, (CH2)x 또는 -NCH2이고;d) W is N, (CH 2) x or -NCH 2 ; e) x=0-4이고;e) x = 0-4; f) n=0-2이고;f) n = 0-2; g) R2와 R3은 개별적으로 수소, C1-C6직쇄나 분지쇄 알킬 혹은 알케닐, 또는 1개 이상의 할로겐, 하이드록실, 아미노, 카르복시, 카르복사마이드, 니트릴, 니트로, 알콕시, 트리플루오르메틸, 황, 설포네이트, 포스포네이트, 포스페이트, Ar1또는 N3으로 치환된 C1-C6직쇄나 분지쇄 알킬 혹은 알케닐이고;g) R 2 and R 3 are individually hydrogen, C 1 -C 6 straight or branched chain alkyl or alkenyl, or one or more halogen, hydroxyl, amino, carboxy, carboxamide, nitrile, nitro, alkoxy, tri Fluoromethyl, sulfur, sulfonate, phosphonate, phosphate, C 1 -C 6 straight or branched chain alkyl or alkenyl substituted with Ar 1 or N 3 ; h) Ar1은 단일-, 이중- 혹은 삼중환, 탄소- 또는 헤테로환 고리이고, 여기서 상기 고리는 치환되지 않거나 또는 1-3개 위치에서 할로, 하이드록실, 니트로, 트리플루오르메틸, C1-C6직쇄나 분지쇄 알킬 혹은 알케닐, C1-C4알콕시, C1-C4알케닐옥시, 페녹시, 벤질옥시, 아미노 또는 이들의 조합으로 치환되고, 개별 고리 크기는 5-6각형이며, 상기 헤테로환 고리는 O, N, S, 이들의 조합에서 선택되는 1-6개의 헤테로원자를 보유한다.h) Ar 1 is a single-, double- or triple-ring, carbon- or heterocyclic ring, wherein said ring is unsubstituted or in halo, hydroxyl, nitro, trifluoromethyl, C 1- C 6 straight or branched chain alkyl or alkenyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkenyloxy, phenoxy, benzyloxy, amino or combinations thereof, with individual ring sizes of 5-6 Wherein the heterocyclic ring has 1-6 heteroatoms selected from O, N, S, and combinations thereof. 제 1 항 내지 7 항중 어느 한 항에 있어서, 검사 화합물은 다음의 화합물에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법:8. The method of any one of claims 1 to 7, wherein the test compound is selected from the following compounds: (1) 다음의 화학식으로 대표되는 화합물:(1) a compound represented by the formula: 화학식 ⅡFormula II 여기서,here, a) W=(CH2)n이고;a) W = (CH 2 ) n; b) n=0-5이고;b) n = 0-5; c) Z는 O 또는 하이드록실이고;c) Z is O or hydroxyl; d) Y=H, Ar1, R4(CH2)x, R1S(CH2)x-, R1SO(CH2)x-, R1SO2(CH2)x-, R1SO3(CH2)x-, HNR1SO2(CH2)x-, R1R2N(CH2)x, R1O(CH2)-, CF3또는 OH이고;d) Y = H, Ar 1 , R 4 (CH 2 ) x, R 1 S (CH 2 ) x-, R 1 SO (CH 2 ) x-, R 1 SO 2 (CH 2 ) x-, R 1 SO 3 (CH 2 ) x—, HNR 1 SO 2 (CH 2 ) x—, R 1 R 2 N (CH 2 ) x, R 1 O (CH 2 ) —, CF 3 or OH; e) x=0-6이고;e) x = 0-6; f) R1, R2, R3은 개별적으로 수소, C1-C6직쇄나 분지쇄 알킬, 또는 1개 이상의 할로겐, 하이드록실, 아미노, 카르복시, 카르복사마이드, 니트릴, 니트로, 알콕시, 트리플루오르메틸, 황, 설포네이트, 포스포네이트, 포스페이트 또는 Ar1로 치환된 C1-C6직쇄나 분지쇄 알킬이고;f) R 1 , R 2 , R 3 are individually hydrogen, C 1 -C 6 straight or branched chain alkyl, or one or more halogen, hydroxyl, amino, carboxy, carboxamide, nitrile, nitro, alkoxy, tri C 1 -C 6 straight or branched chain alkyl substituted with fluoromethyl, sulfur, sulfonate, phosphonate, phosphate or Ar 1 ; g) R4는 할로겐, CN, N3, C1-C6직쇄나 분지쇄 알킬, 또는 1개 이상의 할로겐, 하이드록실, 니트로, 알콕시, 트리플루오르메틸, 설포네이트, 포스포네이트, 포스페이트, Ar1, -COR1, -COOR1, -CONR1R2, CN, -NR1, -NR1R2, -SR1, -SO2NHCN 또는 N3으로 치환된 C1-C6직쇄나 분지쇄 알킬이고;g) R 4 is halogen, CN, N 3 , C 1 -C 6 straight or branched chain alkyl, or one or more halogen, hydroxyl, nitro, alkoxy, trifluoromethyl, sulfonate, phosphonate, phosphate, Ar C 1 -C 6 straight or branched, substituted with 1 , -COR 1 , -COOR 1 , -CONR 1 R 2 , CN, -NR 1 , -NR 1 R 2 , -SR 1 , -SO 2 NHCN or N 3 Chain alkyl; h) Ar1은 단일-, 이중- 혹은 삼중환, 탄소- 또는 헤테로환 고리이고, 여기서 상기 고리는 치환되지 않거나 또는 1-3개 위치에서 할로, 하이드록실, 니트로, 트리플루오르메틸, C1-C6직쇄나 분지쇄 알킬 혹은 알케닐, C1-C4알콕시, C1-C4알케닐옥시, 페녹시, 벤질옥시, 아미노 또는 이들의 조합으로 치환되고, 개별 고리 크기는 5-6각형이며, 상기 헤테로환 고리는 O, N, S, 이들의 조합에서 선택되는 1-6개의 헤테로원자를 보유한다.h) Ar 1 is a single-, double- or triple-ring, carbon- or heterocyclic ring, wherein said ring is unsubstituted or in halo, hydroxyl, nitro, trifluoromethyl, C 1- C 6 straight or branched chain alkyl or alkenyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkenyloxy, phenoxy, benzyloxy, amino or combinations thereof, with individual ring sizes of 5-6 Wherein the heterocyclic ring has 1-6 heteroatoms selected from O, N, S, and combinations thereof. (2) 다음의 화학식으로 대표되는 화합물:(2) a compound represented by the formula: 화학식 ⅡaFormula IIa a) Y는 Ar1이고;a) Y is Ar 1 ; b) Z는 카르보닐 또는 하이드록실이고;b) Z is carbonyl or hydroxyl; c) W는 (CH2)n(n=0, 1 또는 2)이고, R3은 H이며;c) W is (CH 2 ) n (n = 0, 1 or 2) and R 3 is H; d) Ar1은 단일-, 이중- 혹은 삼중환, 탄소- 또는 헤테로환 고리이고, 여기서 상기 고리는 치환되지 않거나 또는 1-3개 위치에서 할로, 하이드록실, 니트로, 트리플루오르메틸, C1-C6직쇄나 분지쇄 알킬 혹은 알케닐, C1-C4알콕시, C1-C4알케닐옥시, 페녹시, 벤질옥시, 아미노 또는 이들의 조합으로 치환되고, 개별 고리 크기는 5-6각형이며, 상기 헤테로환 고리는 O, N, S, 이들의 조합에서 선택되는 1-6개의 헤테로원자를 보유한다.d) Ar 1 is a mono-, di- or triple-ring, carbon- or heterocyclic ring, wherein said ring is unsubstituted or in the 1-3 position halo, hydroxyl, nitro, trifluoromethyl, C 1- C 6 straight or branched chain alkyl or alkenyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkenyloxy, phenoxy, benzyloxy, amino or combinations thereof, with individual ring sizes of 5-6 Wherein the heterocyclic ring has 1-6 heteroatoms selected from O, N, S, and combinations thereof. 제 1 항 내지 7 항중 어느 한 항에 있어서, 검사 화합물은 다음의 화학식으로 대표되는 것을 특징으로 하는 방법:8. The method of any one of claims 1 to 7, wherein the test compound is represented by the formula: 화학식 ⅢFormula III 여기서,here, a) A와 B는 서로 결합하여, 임의의 화학적으로 안정한 산화 상태에서 적어도 한가지의 추가된 O, S, SO, SO2, NH 또는 NR1헤테로원자를 보유하는 5-8각형의 포화되거나 부분적으로 불포화된 헤테로환 고리를 형성하고;a) A and B, in combination with each other, form a 5-8 hexagonal saturated or partially bearing at least one additional O, S, SO, SO 2 , NH or NR 1 heteroatom in any chemically stable oxidation state; To form an unsaturated heterocyclic ring; b) V는 O, OR1, NR2, NR1R2, CHR1R2, CH2R3, CHR3R4또는 CH2N3이고;b) V is O, OR 1 , NR 2 , NR 1 R 2 , CHR 1 R 2 , CH 2 R 3 , CHR 3 R 4 or CH 2 N 3 ; c) R1과 R2는 개별적으로 수소, C1-C6직쇄나 분지쇄 알킬, 또는 1개 이상의 할로겐, 하이드록실, 아미노, 카르복시, 카르복사마이드, 니트로, 알콕시, 트리플루오르메틸, 황, 설포네이트, 포스포네이트 또는 Ar1로 치환된 C1-C6직쇄나 분지쇄 알킬이고;c) R 1 and R 2 are independently hydrogen, C 1 -C 6 straight or branched chain alkyl, or one or more halogen, hydroxyl, amino, carboxy, carboxamide, nitro, alkoxy, trifluoromethyl, sulfur, C 1 -C 6 straight or branched chain alkyl substituted with sulfonate, phosphonate or Ar 1 ; d) R3과 R4는 개별적으로 할로겐, C1-C6직쇄나 분지쇄 알킬, 또는 1개 이상의 하이드록실, 아미노, 카르복시, 카르복사마이드, 니트로, 알콕시, 트리플루오르메틸, 황, 설포네이트, 포스포네이트, Ar1, -OC(O)R1, -COOR1, -CONR1R2, CN, -NR1, -NR1R2, -SR1, -SO2NHCN 또는 N3으로 치환된 C1-C6직쇄나 분지쇄 알킬이고;d) R 3 and R 4 are independently halogen, C 1 -C 6 straight or branched chain alkyl, or one or more hydroxyl, amino, carboxy, carboxamide, nitro, alkoxy, trifluoromethyl, sulfur, sulfonate , Phosphonate, Ar 1 , -OC (O) R 1 , -COOR 1 , -CONR 1 R 2 , CN, -NR 1 , -NR 1 R 2 , -SR 1 , -SO 2 NHCN or N 3 Substituted C 1 -C 6 straight or branched alkyl; e) Ar1은 단일-, 이중- 혹은 삼중환, 탄소- 또는 헤테로환 고리이고, 여기서 상기 고리는 치환되지 않거나 또는 1-3개 위치에서 할로, 하이드록실, 니트로, 트리플루오르메틸, C1-C6직쇄나 분지쇄 알킬 혹은 알케닐, C1-C4알콕시, C1-C4알케닐옥시, 페녹시, 벤질옥시, 아미노 또는 이들의 조합으로 치환되고, 개별 고리 크기는 5-6각형이며, 상기 헤테로환 고리는 O, N, S, 이들의 조합에서 선택되는 1-6개의 헤테로원자를 보유한다.e) Ar 1 is a mono-, di- or triple-ring, carbon- or heterocyclic ring, wherein said ring is unsubstituted or in the 1-3 positions halo, hydroxyl, nitro, trifluoromethyl, C 1- C 6 straight or branched chain alkyl or alkenyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkenyloxy, phenoxy, benzyloxy, amino or combinations thereof, with individual ring sizes of 5-6 Wherein the heterocyclic ring has 1-6 heteroatoms selected from O, N, S, and combinations thereof. 제 24 항에 있어서, 화합물은 시스타티오닌 케타민 또는 사이클로티오닌인 것을 특징으로 하는 방법.The method of claim 24, wherein the compound is cystathionine ketamine or cyclothionine. 제 1 항 내지 7 항중 어느 한 항에 있어서, 검사 화합물은 다음의 화학식으로 대표되는 것을 특징으로 하는 방법:8. The method of any one of claims 1 to 7, wherein the test compound is represented by the formula: 화학식 ⅣFormula IV 여기서,here, a) W-Y-Z-A-B는 6각형의 포화되거나 부분적으로 불포화된 헤테로환 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로환 고리는 O, N, S, 이들의 조합에서 선택되는 헤테로원자를 보유하고;a) W-Y-Z-A-B forms a hexagonal saturated or partially unsaturated heterocyclic ring, wherein said heterocyclic ring bears a heteroatom selected from O, N, S, combinations thereof; b) B는 C, CH 또는 N이고;b) B is C, CH or N; c) A, W, Y, Z는 개별적으로 CH2, CHR3, CR3R4, O, S, SO, SO2, NH, NR1, NR1R2또는 C=O이고;c) A, W, Y, Z are individually CH 2 , CHR 3 , CR 3 R 4 , O, S, SO, SO 2 , NH, NR 1 , NR 1 R 2 or C═O; d) V는 O, OR1, NR2, NR1R2, CHR1R2, CH2R3, CHR3R3또는 CH2N3이고;d) V is O, OR 1 , NR 2 , NR 1 R 2 , CHR 1 R 2 , CH 2 R 3 , CHR 3 R 3 or CH 2 N 3 ; e) R1과 R2는 개별적으로 수소, C1-C6직쇄나 분지쇄 알킬, 또는 1개 이상의 할로겐, 하이드록실, 아미노, 카르복시, 카르복사마이드, 니트릴, 니트로, 알콕시,트리플루오르메틸, 황, 설포네이트, 포스포네이트 또는 Ar1로 치환된 C1-C6직쇄나 분지쇄 알킬이고;e) R 1 and R 2 are individually hydrogen, C 1 -C 6 straight or branched alkyl, or one or more halogen, hydroxyl, amino, carboxy, carboxamide, nitrile, nitro, alkoxy, trifluoromethyl, Sulfur, sulfonate, phosphonate or C 1 -C 6 straight or branched chain alkyl substituted with Ar 1 ; f) R3과 R4는 개별적으로 할로겐, -OC(O)R1, -COOR1, -CONR1R2, CN, -NR1, -NR1R2, -SR1, -SO2NHCN, N3, C1-C6직쇄나 분지쇄 알킬, 또는 1개 이상의 할로겐, 하이드록실, 니트로, 알콕시, 트리플루오르메틸, 설포네이트, 포스포네이트, Ar1, -OC(O)R1, -COOR1, -CONR1R2, CN, -NR1, -NR1R2, -SR1, -SO2NHCN 또는 N3으로 치환된 C1-C6직쇄나 분지쇄 알킬이고;f) R 3 and R 4 are individually halogen, -OC (O) R 1 , -COOR 1 , -CONR 1 R 2 , CN, -NR 1 , -NR 1 R 2 , -SR 1 , -SO 2 NHCN , N 3 , C 1 -C 6 straight or branched chain alkyl, or one or more halogen, hydroxyl, nitro, alkoxy, trifluoromethyl, sulfonate, phosphonate, Ar 1 , —OC (O) R 1 , C 1 -C 6 straight or branched chain alkyl substituted with —COOR 1 , —CONR 1 R 2 , CN, —NR 1 , —NR 1 R 2 , —SR 1 , —SO 2 NHCN or N 3 ; g) Ar1은 단일-, 이중- 혹은 삼중환, 탄소- 또는 헤테로환 고리이고, 여기서 상기 고리는 치환되지 않거나 또는 1-3개 위치에서 할로, 하이드록실, 니트로, 트리플루오르메틸, C1-C6직쇄나 분지쇄 알킬 혹은 알케닐, C1-C4알콕시, C1-C4알케닐옥시, 페녹시, 벤질옥시, 아미노 또는 이들의 조합으로 치환되고, 개별 고리 크기는 5-6각형이며, 상기 헤테로환 고리는 O, N, S, 이들의 조합에서 선택되는 1-6개의 헤테로원자를 보유한다.g) Ar 1 is a mono-, di- or triple-ring, carbon- or heterocyclic ring, wherein said ring is unsubstituted or in the 1-3 positions halo, hydroxyl, nitro, trifluoromethyl, C 1- C 6 straight or branched chain alkyl or alkenyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkenyloxy, phenoxy, benzyloxy, amino or combinations thereof, with individual ring sizes of 5-6 Wherein the heterocyclic ring has 1-6 heteroatoms selected from O, N, S, and combinations thereof. 제 26 항에 있어서, 화합물은 아미노에틸시스테인-케티민(2H-1,4-티아진-5,6-디하이드로-3-카르복실산), 티오모르폴린-2-카르복실산, 란티오닌 케티민, 1,4-티오모르폴린-3,5-디카르복실산에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.27. The compound of claim 26, wherein the compound is aminoethylcysteine-ketamine (2H-1,4-thiazine-5,6-dihydro-3-carboxylic acid), thiomorpholine-2-carboxylic acid, lanthio Nine ketimine, 1,4-thiomorpholine-3,5-dicarboxylic acid. 제 1 항 내지 7 항중 어느 한 항에 있어서, 검사 화합물은 다음의 화합물에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법:8. The method of any one of claims 1 to 7, wherein the test compound is selected from the following compounds: (1) 다음의 화학식으로 대표되는 화합물:(1) a compound represented by the formula: 화학식 ⅤFormula V 여기서,here, a) Z는 O 또는 NH이고;a) Z is O or NH; b) R1은 (C1-C6)알킬, Ar1또는 (C1-C4)알콕시카르보닐메틸이고;b) R 1 is (C 1 -C 6 ) alkyl, Ar 1 or (C 1 -C 4 ) alkoxycarbonylmethyl; c) X, Y는 개별적으로 H, Ar1, (C1-C6)알킬(이는 N, P, O, S 또는 Si와 같은 헤테로원자에 의해 중단되거나 치환될 수 있고, 상기 헤테로원자는 (C1-C3)알킬에 의해 1회 또는 수회 치환될 수 있다), (C2-C6)알케닐, (C1-C6)할로알킬 또는 할로겐인데, 여기서 X와 Y가 각각 탄소이면 공유 결합하여 C, N, O, S로 독립적으로 구성되는 3-8각형의 포화되거나 부분적으로 불포화된 탄소환 화합물을 형성할 수 있고, 상기 고리 구성원은 치환되지 않거나 또는 할로, 하이드록실, 카르복시, 니트로,트리플루오르메틸, C1-C6직쇄나 분지쇄 알킬 혹은 알케닐, C1-C4알콕시, C1-C4알케닐옥시, 페녹시, 벤질옥시, 아미노, 치환된 알킬, Ar1또는 이들의 조합으로 치환될 수 있고;c) X, Y are individually interrupted or substituted by a heteroatom such as H, Ar 1 , (C 1 -C 6 ) alkyl (N, P, O, S or Si, the heteroatom being ( C 1 -C 3 ) alkyl, which may be substituted once or several times), (C 2 -C 6 ) alkenyl, (C 1 -C 6 ) haloalkyl or halogen, where X and Y are each carbon May be covalently linked to form a 3-octagonal saturated or partially unsaturated carbocyclic compound composed independently of C, N, O, S, wherein the ring member is unsubstituted or halo, hydroxyl, carboxy, Nitro, trifluoromethyl, C 1 -C 6 straight or branched chain alkyl or alkenyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkenyloxy, phenoxy, benzyloxy, amino, substituted alkyl, Ar 1 Or a combination thereof; d) R2는 H, 알킬, Ar1, 또는 O 치환된 알킬이고;d) R 2 is H, alkyl, Ar 1 , or O substituted alkyl; e) Ar1은 단일-, 이중- 혹은 삼중환, 탄소- 또는 헤테로환 고리이고, 여기서 상기 고리는 치환되지 않거나 또는 1-3개 위치에서 할로, 하이드록실, 니트로, 트리플루오르메틸, C1-C6직쇄나 분지쇄 알킬 혹은 알케닐, C1-C4알콕시, C1-C4알케닐옥시, 페녹시, 벤질옥시, 아미노 또는 이들의 조합으로 치환되고, 개별 고리 크기는 3-7각형이며, 상기 헤테로환 고리는 O, N, S, 이들의 조합에서 선택되는 1-6개의 헤테로원자를 보유한다.e) Ar 1 is a mono-, di- or triple-ring, carbon- or heterocyclic ring, wherein said ring is unsubstituted or in the 1-3 positions halo, hydroxyl, nitro, trifluoromethyl, C 1- C 6 straight or branched chain alkyl or alkenyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkenyloxy, phenoxy, benzyloxy, amino or combinations thereof, with individual ring sizes of 3-7 Wherein the heterocyclic ring has 1-6 heteroatoms selected from O, N, S, and combinations thereof. (2) 다음의 화학식으로 대표되는 화합물:(2) a compound represented by the formula: 화학식 ⅤaFormula Va a) *=비대칭 중심이고;a) * = asymmetric center; b) R1은 (C1-C6)알킬, Ar1또는 (C1-C4)알콕시카르보닐메틸이고;b) R 1 is (C 1 -C 6 ) alkyl, Ar 1 or (C 1 -C 4 ) alkoxycarbonylmethyl; c) X는 H, (C1-C6)알킬(이는 N, P, O, S 또는 Si와 같은 헤테로원자에 의해 중단되거나 치환될 수 있고, 상기 헤테로원자는 (C1-C3)알킬에 의해 1회 또는 수회 치환될 수 있다), (C2-C6)알케닐, (C1-C6)할로알킬, 할로겐 또는 Ar1이고;c) X is H, (C 1 -C 6 ) alkyl (which may be interrupted or substituted by a heteroatom such as N, P, O, S or Si, the heteroatom being (C 1 -C 3 ) alkyl May be substituted once or several times), (C 2 -C 6 ) alkenyl, (C 1 -C 6 ) haloalkyl, halogen or Ar 1 ; d) R2는 H, 알킬, Ar1, 또는 O 치환된 알킬이고;d) R 2 is H, alkyl, Ar 1 , or O substituted alkyl; e) Ar1은 단일-, 이중- 혹은 삼중환, 탄소- 또는 헤테로환 고리이고, 여기서 상기 고리는 치환되지 않거나 또는 1-3개 위치에서 할로, 하이드록실, 니트로, 트리플루오르메틸, C1-C6직쇄나 분지쇄 알킬 혹은 알케닐, C1-C4알콕시, C1-C4알케닐옥시, 페녹시, 벤질옥시, 아미노 또는 이들의 조합으로 치환되고, 개별 고리 크기는 3-7각형이며, 상기 헤테로환 고리는 O, N, S, 이들의 조합에서 선택되는 1-6개의 헤테로원자를 보유한다.e) Ar 1 is a mono-, di- or triple-ring, carbon- or heterocyclic ring, wherein said ring is unsubstituted or in the 1-3 positions halo, hydroxyl, nitro, trifluoromethyl, C 1- C 6 straight or branched chain alkyl or alkenyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkenyloxy, phenoxy, benzyloxy, amino or combinations thereof, with individual ring sizes of 3-7 Wherein the heterocyclic ring has 1-6 heteroatoms selected from O, N, S, and combinations thereof. (3) 다음의 화학식으로 대표되는 화합물:(3) a compound represented by the formula: 화학식 ⅤbFormula VB a) X와 Y는 각각 탄소이고;a) X and Y are each carbon; b) X와 Y는 3-8개 탄소의 포화되거나 부분적으로 불포화된 고리에 의해 연결되고, 이런 고리는 1-5개 위치에서 할로, 하이드록실, 카르복시, 아미노, 니트로, 시아노, 트리플루오르메틸, C1-C6직쇄나 분지쇄 알킬 혹은 알케닐, C1-C4알콕시, C1-C4알케닐옥시 또는 치환된 알킬기로 치환될 수 있고;b) X and Y are joined by a saturated or partially unsaturated ring of 3-8 carbons, which ring is halo, hydroxyl, carboxy, amino, nitro, cyano, trifluoromethyl at 1-5 positions May be substituted with C 1 -C 6 straight or branched alkyl or alkenyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkenyloxy or substituted alkyl groups; c) R1은 (C1-C6)알킬, Ar1또는 (C1-C4)알콕시카르보닐메틸이고;c) R 1 is (C 1 -C 6 ) alkyl, Ar 1 or (C 1 -C 4 ) alkoxycarbonylmethyl; d) R2는 H, 알킬, Ar1, 또는 O 치환된 알킬이고;d) R 2 is H, alkyl, Ar 1 , or O substituted alkyl; e) Ar1은 단일-, 이중- 혹은 삼중환, 탄소- 또는 헤테로환 고리이고, 여기서 상기 고리는 치환되지 않거나 또는 1-3개 위치에서 할로, 하이드록실, 니트로, 트리플루오르메틸, C1-C6직쇄나 분지쇄 알킬 혹은 알케닐, C1-C4알콕시, C1-C4알케닐옥시, 페녹시, 벤질옥시, 아미노 또는 이들의 조합으로 치환되고, 개별 고리 크기는 3-7각형이며, 상기 헤테로환 고리는 O, N, S, 이들의 조합에서 선택되는 1-6개의 헤테로원자를 보유한다.e) Ar 1 is a mono-, di- or triple-ring, carbon- or heterocyclic ring, wherein said ring is unsubstituted or in the 1-3 positions halo, hydroxyl, nitro, trifluoromethyl, C 1- C 6 straight or branched chain alkyl or alkenyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkenyloxy, phenoxy, benzyloxy, amino or combinations thereof, with individual ring sizes of 3-7 Wherein the heterocyclic ring has 1-6 heteroatoms selected from O, N, S, and combinations thereof. (4) 다음의 화학식으로 대표되는 화합물:(4) a compound represented by the formula: 화학식 ⅤcFormula V a) X와 Y는 개별적으로 H, Ar1, (C1-C6)알킬(이는 N, P, O, S 또는 Si와 같은헤테로원자에 의해 중단되거나 치환될 수 있고, 상기 헤테로원자는 (C1-C3)알킬에 의해 1회 또는 수회 치환될 수 있다), (C2-C6)알케닐, (C1-C6)할로알킬 또는 할로겐, 예를 들면 나프틸 또는 페닐이고;a) X and Y are individually interrupted or substituted by a heteroatom such as H, Ar 1 , (C 1 -C 6 ) alkyl, which is N, P, O, S or Si, wherein the heteroatom is ( May be substituted once or several times with C 1 -C 3 ) alkyl), (C 2 -C 6 ) alkenyl, (C 1 -C 6 ) haloalkyl or halogen, for example naphthyl or phenyl; b) R2는 H, 알킬, Ar1, 또는 O 치환된 알킬이고;b) R 2 is H, alkyl, Ar 1 , or O substituted alkyl; c) Ar1은 단일-, 이중- 혹은 삼중환, 탄소- 또는 헤테로환 고리이고, 여기서 상기 고리는 치환되지 않거나 또는 1-3개 위치에서 할로, 하이드록실, 니트로, 트리플루오르메틸, C1-C6직쇄나 분지쇄 알킬 혹은 알케닐, C1-C4알콕시, C1-C4알케닐옥시, 페녹시, 벤질옥시, 아미노 또는 이들의 조합으로 치환되고, 개별 고리 크기는 3-7각형이며, 상기 헤테로환 고리는 O, N, S, 이들의 조합에서 선택되는 1-6개의 헤테로원자를 보유한다.c) Ar 1 is a mono-, di- or triple-ring, carbon- or heterocyclic ring, wherein said ring is unsubstituted or in the 1-3 positions halo, hydroxyl, nitro, trifluoromethyl, C 1- C 6 straight or branched chain alkyl or alkenyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkenyloxy, phenoxy, benzyloxy, amino or combinations thereof, with individual ring sizes of 3-7 Wherein the heterocyclic ring has 1-6 heteroatoms selected from O, N, S, and combinations thereof. 제 1 항 내지 7 항중 어느 한 항에 있어서, 검사 화합물은 다음의 화학식으로 대표되는 것을 특징으로 하는 방법:8. The method of any one of claims 1 to 7, wherein the test compound is represented by the formula: 화학식 ⅥFormula VI 여기서,here, a) R1은 (C1-C6)알킬, Ar1또는 (C1-C4)알콕시카르보닐메틸이고;a) R 1 is (C 1 -C 6 ) alkyl, Ar 1 or (C 1 -C 4 ) alkoxycarbonylmethyl; b) R2는 H, 알킬, Ar1, 또는 O 치환된 알킬이고;b) R 2 is H, alkyl, Ar 1 , or O substituted alkyl; c) Y는 H, Ar1, (C1-C6)알킬(이는 N, P, O, S 또는 Si와 같은 헤테로원자에 의해 중단되거나 치환될 수 있고, 상기 헤테로원자는 (C1-C3)알킬에 의해 1회 또는 수회 치환될 수 있다), (C2-C6)알케닐, (C1-C6)할로알킬 또는 할로겐이고;c) Y is H, Ar 1 , (C 1 -C 6 ) alkyl (which may be interrupted or substituted by a heteroatom such as N, P, O, S or Si, said heteroatom being (C 1 -C 3 ) may be substituted once or several times with alkyl), (C 2 -C 6 ) alkenyl, (C 1 -C 6 ) haloalkyl or halogen; d) X는 알킬 또는 페닐이다.d) X is alkyl or phenyl. 정신분열증 또는 양극성 장애를 치료하는 약물의 제조를 위하여 D-아미노산의 상응하는 α-케토산으로의 전환을 저해할 수 있는 화합물의 용도에 있어서, 상기 화합물은 벤조에이트, 아미노에틸시스테인-케티민, 아미노에틸시스테인(티알리신), 시스테아민, 판테테인, 시스타티오닌, S-아데노실메티오닌, 이들의 유도체에서 선택되는 것을 특징으로 하는 용도.In the use of a compound capable of inhibiting the conversion of D-amino acids to the corresponding α-keto acids for the manufacture of a medicament for the treatment of schizophrenia or bipolar disorder, the compounds are selected from the group consisting of benzoate, aminoethylcysteine-ketamine, Use is selected from aminoethylcysteine (thialysine), cysteamine, pantein, cystathionine, S-adenosylmethionine, and derivatives thereof. 정신분열증 또는 양극성 장애를 치료하는 약물의 제조를 위하여 D-아미노산의 상응하는 α-케토산으로의 전환을 저해할 수 있는 화합물의 용도에 있어서, 상기 화합물은 제 22 항 내지 30 항중 어느 한 항에 따른 화합물에서 선택되는 것을 특징으로 하는 용도.The use of a compound capable of inhibiting the conversion of D-amino acids to the corresponding α-keto acids for the manufacture of a medicament for the treatment of schizophrenia or bipolar disorder, the compound according to any one of claims 22 to 30. Used in the compound according to the invention. 제 30 항 또는 31 항에 있어서, 화합물은 D-세린의 산화 또는 분해를 저해할 수 있는 것을 특징으로 하는 용도.32. Use according to claim 30 or 31, wherein the compound can inhibit the oxidation or degradation of D-serine. 제 32 항에 있어서, 화합물은 DAO나 DDO 폴리펩티드의 활성을 저해하는 것을 특징으로 하는 용도.33. The use of claim 32, wherein the compound inhibits the activity of a DAO or DDO polypeptide.
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