KR20030061459A - 카르바졸 유도체 및 그것의 신경펩티드 ｙ5 수용체리간드로서의 용도 - Google Patents

카르바졸 유도체 및 그것의 신경펩티드 ｙ5 수용체리간드로서의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 그 제조 방법 및 NPY 5 저해제로서의 그것의 용도에 관한 것이다.
화학식 I

Description

카르바졸 유도체 및 그것의 신경펩티드 Ｙ5 수용체 리간드로서의 용도{CARBAZOLE DERIVATIVES AND THEIR USE AS NEUROPEPTIDE Y5 RECEPTOR LIGANDS}
NPY는 포유류계에 걸쳐서 널리 분포되어 있는 조절 펩티드의 췌장 폴리펩티드 부류의 일원인 36 아미노산 폴리펩티드이다. NPY는 중추신경계 및 말초신경계에 가장 풍부한 신경펩티드이며, 식이, 불안, 일주기성 리듬, 생식, 뇌하수체-부신피질 축 기능, 기억력 유지, 발작, 체온 조절 및 심혈관 및 위장관 기능에 강력한 복합 효과를 갖는 것으로 나타났다. NPY는 G-단백질을 통하여 아데닐화 시클라제를 활성화시키는 6 개 이상의 수용체 아형 Y1-Y6의 불균일한 개체군과 상호 작용한다. NPY의 리뷰에 대하여 문헌[CRC Critical Reviews in Neurobiology (1988) 4, 97-135; Regulatory Peptides (1996) 62, 1-11]을 참조할 수 있다.
NPY의 가장 현저한 작용 중 하나는 다양한 초식 동물 종의 식이 유도이다. 포만한 래트의 시상하부로 NPY를 직접 주사하면, 4 시간에 걸쳐서 10 배까지 음식물 섭취를 증가시킬 수 있으며, NPY는 동물로 하여금 이들이 비만해질 때까지 먹게 할 수 있는 유일한 공지 펩티드이다. NPY에 대한 최근의 연구는 식이의 조절에 원인이 되는 NPY 수용체의 확인에 초점이 모아지고 있다. NPY-5 수용체는 제시된 식욕 수용체와 가장 밀접하게 정합하는 수용체로서 확인되었다. 이 수용체의 기능적 역할은 수용체 차단 연구에서 다루어졌다. NPY-5 수용체 안티센스 올리고데옥시뉴클레오티드의 뇌실내 주사는 음식물 결손 상태 중에 시상하부 NPY 수치 증가를 방지하고, 단식으로 인한 래트의 음식물 섭취를 억제하였다[Schaffhauser et al (1997) Diabets 46, 1792-1798]. 따라서, NPY-5 수용체는 비만과 같은 식이 장애의 조절에서 잠재적인 약리학적 표적이다. NPY와 식이 간의 관련에 관한 리뷰에 대해서는 문헌[Zimanyi et al (1998) Current Pharm Des 4, 349-66; Heinrichs et al (1998) Vitamins and Hormones 54, 51-66]을 참조할 수 있다.
비만은 풍족한 사회에서 크고 점점 더 확대되는 문제이며, 유행병적인 비율에 도달하고 있다. 미국 의학 연구소에 따르면, 미국인의 59%가 임상적으로 비만이거나, 또는 이들의 이상적 체중보다 20% 이상 더 나간다. 비만은 다수의 다른 상태, 예컨대 비인슐린 의존성 당뇨병, 고혈압, 이상지혈증 및 관상 심장 질환에 대한 감수성과 관련있다. 이러한 상태는 수명 예상치 감소와 감소된 삶의 질을 초래한다. 비만의 전체 재정적 부담을 수치화하기는 곤란하지만, 미국에서 전체 건강 의료 비용의 6 내지 8%로 간주될 수 있는 것으로 평가된다.
따라서, 비만, 신경성 식욕 부진, 이상 식욕 항진 및 관련 장애와 같은 식욕 장애의 치료에 효능을 가진 약학적 제제에 대한 필요성이 있다. "관련 장애"의 예로는 비만, 이상지혈증, 고혈압 및 수면 장애, 특히 당뇨병이 있다.
NPY-5 수용체에서의 길항 작용을 통한 NPY 활성의 조절은 이러한 상태에서 약리학적 중재를 위한 한 가지 잠재적인 표적을 제공한다.
WO 00/63171호에는 NPY 저해제인 삼환 화합물이 개시되어 있다. 놀랍게도, 본 발명자들은 이러한 화합물의 특정 부류가 강력한 NPY5 저해제이고, 또한, 이들이 사람과 같은 온혈 동물에게 투여하기에 특히 적당하게 하는 이로운 독물학적 프로필을 가진다는 것을 발견하였다.
본 발명은 신경펩티드 Y(NPY)와 신경펩티드 Y5(NPY-5) 수용체 아형 간의 상호 작용을 길항 작용하는 화합물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 NPY-5 수용체 길항제 또는 작동제, 그것의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법 및 NPY-5 수용체 길항제 또는 작동제의 신규한 약학 조성물에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그 또는 용매화물을 제공한다:
상기 식에서,
R1은 C1-4알킬, C1-4알칸오일, C1-4알킬술포닐, N-(C1-4알킬)술파모일 및 N,N-(C1-4알킬)2술파모일 중에서 선택되고; 여기서, R1은 탄소 상에서 1 이상의 R7로 임의 치환될 수 있으며;
R2및 R3은 둘 다 메틸이거나 또는 R2와 R3은 함께 -(CH2)4- 또는 -(CH)4-를 형성하고; 여기서, 상기 -(CH2)4- 또는 -(CH)4-는 R8로 임의 치환될 수 있으며;
R4는 C1-4알킬이고;
R5는 -C(O)NR9R10, -C(O)R9또는 -C(O)C(O)R9이며;
R6및 R8은 독립적으로 할로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C1-4알킬, N-(C1-4알킬)아미노, N,N-(C1-4알킬)2아미노 및 C1-4알콕시이고;
R7은 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 메르캅토, 술파모일, C1-4알킬, C2-4알켄일, C2-4알킨일, C1-4알콕시, C1-4알칸오일, C1-4알칸오일옥시, N-(C1-4알킬)아미노, N,N-(C1-4알킬)2아미노, C1-4알칸오일아미노, N-(C1-4알킬)카르바모일, N,N-(C1-4알킬)2카르바모일, C1-4알킬S(O)a(식 중, a는 0 내지 2이다), C1-4알콕시카르보닐, N-(C1-4알킬)술파모일, N,N-(C1-4알킬)2술파모일, C1-4알킬술포닐아미노, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴이며;
R9및 R10은 독립적으로 수소, C1-10알킬, C2-10알켄일, C2-10알킨일, C1-4알콕시,카르보시클릴 또는 헤테로시클릴이고; 여기서, R9및 R10은 독립적으로 탄소 상에서 1 이상의 R11로 임의 치환될 수 있으며; 여기서, 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 R12로 임의 치환될 수 있고;
또는 R9와 R10은 이들에 부착된 질소와 함께 탄소 상에서 1 이상의 R13으로 임의 치환된 복소환을 형성하며; 여기서, 상기 복소환이 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 R14로 임의 치환될 수 있고;
R11및 R13은 독립적으로 할로, 히드록시, 시아노, 우레이도, 아미노, 니트로, 카르복시, 카르바모일, 메르캅토, 술파모일, C1-4알킬, C2-4알켄일, C2-4알킨일, C1-4알콕시, C1-4알칸오일, C1-4알칸오일옥시, C1-4알칸오일아미노, C2-6알켄일옥시카르보닐, C1-4알콕시카르보닐, N-(C1-4알킬)아미노, N,N-(C1-4알킬)2아미노, C1-4알콕시카르보닐아미노, C1-4알콕시카르보닐-N-(C1-4알킬)아미노, N-(C1-4알킬)카르바모일, N,N-(C1-4알킬)2카르바모일, C1-4알킬S(O)a(식 중, a는 0 내지 2이다), N-(C1-4알킬)술파모일, N,N-(C1-4알킬)2술파모일, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴카르보닐, 헤테로시클릴카르보닐아미노, 헤테로시클릴티오, 카르보시클릴, 카르보시클릴옥시, 카르보시클릴카르보닐, 카르보시클릴카르보닐아미노, 카르보시클릴옥시카르보닐 및 카르보시클릴티오이며; 여기서, R11및 R13은 독립적으로 탄소 상에서 1 이상의 R15로 임의 치환될 수 있고; 여기서, 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 R16으로 임의 치환될 수 있으며;
R12, R14및 R16은 독립적으로 C1-4알킬, C1-4알칸오일, C1-4알킬술포닐, 술파모일, N-(C1-4알킬)술파모일, N,N-(C1-4알킬)2술파모일, C1-4알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C1-4알킬)카르바모일, N,N-(C1-4알킬)2카르바모일, 카르보시클릴, 카르보시클릴C1-4알킬, 카르보시클릴카르보닐, 카르보시클릴술포닐, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴C1-4알킬, 헤테로시클릴카르보닐, 헤테로시클릴술포닐이고; 여기서, R12, R14및 R16은 독립적으로 탄소 상에서 1 이상의 R17로 임의 치환될 수 있으며;
R15는 할로, 히드록시, 시아노, 카르바모일, 우레이도, 아미노, 니트로, 카르복시, 카르바모일, 메르캅토, 술파모일, C1-4알킬, C2-4알켄일, C2-4알킨일, C1-4알콕시, C1-4알칸오일, C1-4알칸오일옥시, C1-4알칸오일아미노, C2-6알켄일옥시카르보닐, C1-4알콕시카르보닐, N-(C1-4알킬)아미노, N,N-(C1-4알킬)2아미노, C1-4알콕시카르보닐아미노, C1-4알콕시카르보닐-N-(C1-4알킬)아미노, N-(C1-4알킬)카르바모일, N,N-(C1-4알킬)2카르바모일, C1-4알킬S(O)a(식 중, a는 0 내지 2이다), N-(C1-4알킬)술파모일, N,N-(C1-4알킬)2술파모일, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴카르보닐, 헤테로시클릴메틸옥시, 헤테로시클릴옥시카르보닐, 카르보시클릴, 카르보시클릴옥시, 카르보시클릴카르보닐, 카르보시클릴메틸옥시 및 카르보시클릴옥시카르보닐이고; 여기서, R15는 탄소 상에서 1 이상의 R18로 임의 치환될 수 있으며;
R17및 R18은 할로, 히드록시, 시아노, 카르바모일, 우레이도, 아미노, 니트로, 카르복시, 카르바모일, 메르캅토, 술파모일, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 비닐, 알릴, 에틴일, 메톡시카르보닐, 포르밀, 아세틸, 포름아미도, 아세틸아미노, 아세톡시, 메틸아미노, 디메틸아미노, N-메틸카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, 메틸티오, 메틸술피닐, 메실, N-메틸술파모일 및 N,N-디메틸술파모일 중에서 선택되고;
m은 0 내지 2이며, 여기서 R6의 값은 동일하거나 상이할 수 있다.
본 명세서에서, 용어 "알킬"은 직쇄 및 분지쇄 알킬기 둘 다를 포함하지만, "프로필"과 같은 개별 알킬기에 관하여 직쇄형으로만 특정하며, "이소프로필"과 같은 개별 분지쇄 알킬기에 관하여 분지쇄형으로만 특정한다. 유사한 통례를 다른 라디칼에 적용하며, 예컨대 "페닐C1-4알킬"은 페닐C1-4알킬, 벤질, 1-페닐에틸 및 2-페닐에틸을 포함할 것이다. 용어 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 의미한다.
임의의 치환기가 "1 이상의" 기 중에서 선택되는 경우, 특정 기 중 하나로부터 선택되는 모든 치환기 또는 특정 기 중 2 이상으로부터 선택되는 치환기를 포함하는 것으로 이해해야 한다.
"헤테로시클릴"은 1 개 이상의 원자가 질소, 황 또는 산소 중에서 선택되는 3 내지 12 개의 원자를 함유하며, 달리 설명하지 않는 한, 탄소 또는 질소 연결될 수 있는 포화, 부분 포화 또는 불포화, 단환 또는 이환 고리이며, 여기서 -CH2-기는 -C(O)-로 임의 치환될 수 있거나, 또는 고리 황 원자는 임의로 산화되어 S-옥시드를 형성할 수 있다. 바람직하게는, "헤테로시클릴"은 1 개 이상의 원자가 질소, 황 또는 산소 중에서 선택되는 5 또는 6 개의 원자를 함유하며, 달리 설명하지 않는 한 탄소 또는 질소 연결될 수 있는 포화, 부분 포화 또는 불포화, 단환 또는 이환 고리이며, 여기서 -CH2-기는 -C(O)-로 임의 치환될 수 있거나, 또는 고리 황 원자는 임의로 산화되어 S-옥시드를 형성할 수 있다. 용어 "헤테로시클릴"의 예 및 적절한 값으로는 티아졸리딘일, 피롤리딘일, 피롤린일, 2-피롤리돈일, 2,5-디옥소피롤리딘일, 2-벤즈옥사졸린온일, 1,1-디옥소테트라히드로티에닐, 2,4-디옥시이미다졸리딘일, 2-옥소-1,3,4-(4-트리아졸린일), 2-옥사졸리딘온일, 5,6-디히드로우라실일, 1,3-벤조디옥솔일, 1,2,4-옥사디아졸일, 2-아자비시클로[2.2.1]헵틸, 4-티아졸리돈일, 모르폴리노, 2-옥소테트라히드로푸란일, 테트라히드로푸란일, 2,3-디히드로벤조푸란일, 벤조티에닐, 테트라히드로피란일, 피페리딜, 1-옥소-1,3-디히드로이소인돌일, 피페라진일, 티오모르폴리노, 1,1-디옥소티오모르폴리노, 테트라히드로피란일, 1,3-디옥솔란일, 호모피페라진일, 티에닐, 이소옥사졸일, 이미다졸일, 피롤일, 티아디아졸일, 이소티아졸일, 1,2,4-트리아졸일, 1,3,4-트리아졸일, 피란일, 인돌일, 피리미딜, 티아졸일, 피라진일, 피리다진일, 피리딜, 4-피리돈일, 퀴놀일 및 1-이소퀴놀론일이 있다. 바람직하게는, 용어 "헤테로시클릴"은 피페리딘일, 테트라히드로푸란, 모르폴리노, 피페라진일, 1,1-디옥소테트라히드로티에닐, 트리아졸일, 2-피롤리딘온, 테트라히드로피란 및 피리딜을 의미한다.
"카르보시클릴"은 3 내지 12 개의 원자를 함유하는 포화, 부분 포화 또는 불포화 단환 또는 이환 탄소 고리이며, 여기서 -CH2-기는 -C(O)-로 임의 치환될 수 있다. 바람직하게는, "카르보시클릴"은 5 또는 6 개의 원자를 함유하는 단환 고리이거나, 9 또는 10 개의 원자를 함유하는 이환 고리이다. "카르보시클릴"에 대한 적당한 값으로는 시클로프로필, 시클로부틸, 1-옥소시클로펜틸, 시클로펜틸, 시클로펜텐일, 시클로헥실, 시클로헥센일, 페닐, 나프틸, 테트랄린일, 인단일 또는 1-옥소인단일이 있다. 특히, "카르보시클릴"은 시클로헥실이다.
"C1-4알칸오일옥시"의 예로는 아세톡시가 있다. "C1-4알콕시카르보닐"의 예로는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, n- 및 t-부톡시카르보닐이 있다. "C1-4알콕시"의 예로는 메톡시, 에톡시 및 프로폭시가 있다. "C1-4알칸오일아미노"의 예로는 포름아미도, 아세트아미도 및 프로피온일아미노가 있다. "C1-4알킬S(O)a(식 중, a는 0 내지 2이다)"의 예로는 메틸티오, 에틸티오, 메틸술피닐, 에틸술피닐, 메실 및 에틸술포닐이 있다. "C1-4알킬술포닐"의 예로는 메실 및 에틸술포닐이 있다. "C1-4알킬술포닐아미노"의 예로는 메실아미노 및 에틸술포닐아미노가 있다. "C1-4알칸오일"의 예로는 프로피온일 및 아세틸이 있다. "N-(C1-4알킬)아미노"의 예로는 메틸아미노 및 에틸아미노가 있다. "N,N-(C1-4알킬)2아미노"의 예로는 디-N-메틸아미노, 디-(N-에틸)아미노 및 N-에틸-N-메틸아미노가 있다. "C2-10알켄일" 및 "C2-4알켄일"의 예로는 비닐, 알릴 및 1-프로펜일이 있다. "C2-10알킨일" 및 "C2-4알킨일"의 예로는 에틴일, 1-프로핀일 및 2-프로핀일이 있다. "N-(C1-4알킬)술파모일"의 예로는 N-(메틸)술파모일 및 N-(에틸)술파모일이 있다. "N,N-(C1-4알킬)2술파모일"의 예로는 N,N-(디메틸)술파모일 및 N-(메틸)-N-(에틸)술파모일이 있다. "N-(C1-4알킬)카르바모일"의 예로는 메틸아미노카르보닐 및 에틸아미노카르보닐이 있다. "N,N-(C1-4알킬)2카르바모일"의 예로는 디메틸아미노카르보닐 및 메틸에틸아미노카르보닐이 있다. "C2-6알켄일옥시카르보닐"의 예로는 알릴옥시카르보닐 및 2-부텐일옥시카르보닐이 있다. "C1-4알콕시카르보닐아미노"의 예로는 메톡시카르보닐아미노, 에톡시카르보닐아미노, n- 및 t-부톡시카르보닐아미노가 있다. "C1-4알콕시카르보닐-N-(C1-4알킬)아미노"의 예로는 메톡시카르보닐-N-메틸아미노, 에톡시카르보닐-N에틸아미노, n- 및 t-부톡시카르보닐-N-메틸아미노가 있다. "헤테로시클릴옥시"의 예로는 피리딜옥시 및 티아졸일옥시가 있다. "헤테로시클릴카르보닐"의 예로는 피리미딜카르보닐 및 모르폴리노카르보닐이 있다. "헤테로시클릴옥시카르보닐"의 예로는 피롤리딘일옥시카르보닐 및 피란일옥시카르보닐이 있다. "카르보닐시클릴옥시"의 예로는 페녹시 및 시클로프로필옥시가 있다. "카르보시클릴카르보닐"의 예로는 벤조일 및 시클로헥실카르보닐이 있다. "카르보시클릴옥시카르보닐"의 예로는 페녹시카르보닐 및 인단일옥시카르보닐이 있다. "헤테로시클릴카르보닐아미노"의 예로는 모르폴리노카르보닐아미노, 피리딜카르보닐아미노 및 티에닐카르보닐아미노가 있다. "헤테로시클릴티오"의 예로는 피리딜티오, 피란일티오 및 피롤린일티오가 있다. "카르보시클릴카르보닐아미노"의 예로는 벤조일아미노 및 시클로프로필카르보닐아미노가 있다. "카르보시클릴티오"의 예로는 페닐티오 및 시클로헥실티오가 있다. "헤테로시클릴메틸옥시"의 예로는 피리딜메틸옥시 및 피페리딜메틸옥시가 있다. "카르보시클릴메틸옥시"의 예로는 벤질옥시 및 시클로펜틸메틸옥시가 있다. "카르보시클릴C1-4알킬"의 예로는 페네틸, 벤질 및 시클로프로필메틸이 있다. "카르보시클릴술포닐"의 예로는 페닐술포닐 및 시클로헥실술포닐이 있다. "헤테로시클릴C1-4알킬"의 예로는 피리딜메틸 및 피롤리딘온일에틸이 있다. "헤테로시클릴술포닐"의 예로는 피라진일술포닐 및 모르폴리노술포닐이 있다.
화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염의 예로는 충분히 염기성인 본 발명의 화합물의 산 부가염, 예를 들면 무기산 또는 유기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 트리플루오로아세트산, 시트르산 또는 말레산과의 산 부가염이 있다. 또한, 충분히 산성인 본 발명의 화합물의 적당한 약학적으로 허용 가능한 염으로는 알칼리 금속염, 예컨대 나트륨염 또는 칼륨염, 알칼리토 금속염, 예컨대 칼슘염 또는 마그네슘염, 암모늄염 또는 생리학적으로 허용 가능한 양이온을 제공하는 유기 염기와의 염, 예컨대 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 피페리딘, 모르폴린 또는 트리스(2-히드록시에틸)아민과의 염이 있다.
화학식 I의 화합물은 사람 또는 동물 체내에서 분해되어 화학식 I의 화합물을 제공하는 프로드러그의 형태로 투여될 수 있다. 프로드러그의 예로는 화학식 I의 화합물의 생체내 가수분해 가능한 에스테르가 있다.
다양한 형태의 프로드러그가 당업계에 공지되어 있다. 그러한 프로드러그 유도체의 예로는 하기 문헌을 참조할 수 있다:
a) Design of Prodrugs, H. Bundgaard 편집 (Elsevier, 1985) 및 Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, K. Widder 등 편집 (Academic Press, 1985);
b) A Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-Larsen 및 H. Bundgaard 편집, Chapter 5 "Design and Application of Prodrugs", H. Bundgaard, p. 113-191 (1991);
c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992);
d) H. Bundgaard, et al., Journal of pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988); 및
e) N. Kakeya, et al., Chem Pharm Bulll, 32, 692 (1984).
카르복시 또는 히드록시기를 함유하는 화학식 I의 화합물의 생체내 가수분해 가능한 에스테르의 예로는 사람 또는 동물 체내에서 가수분해되어 모(母)산 또는모알콜을 생성하는 약학적으로 허용 가능한 에스테르가 있다. 카르복시에 대하여 적당한 약학적으로 허용 가능한 에스테르로는 C1-6알콕시메틸 에스테르, 예컨대 메톡시메틸; C1-6알칸오일옥시메틸 에스테르, 예컨대 피발로일옥시메틸, 프탈리딜 에스테르; C3-8시클로알콕시카르보닐옥시C1-6알킬 에스테르, 예컨대 1-시클로헥실카르보닐옥시에틸; 1,3-디옥솔렌-2-온일메틸 에스테르, 예컨대 5-메틸-1,3-디옥솔렌-2-온일메틸; 및 C1-6알콕시카르보닐옥시에틸 에스테르, 예컨대 1-메톡시카르보닐옥시에틸이 있으며, 본 발명의 화합물 내 임의의 카르복시기에서 형성될 수 있다.
히드록시기를 함유하는 화학식 I의 화합물의 생체내 가수분해 가능한 에스테르로는 무기 에스테르, 예컨대 인산 에스테르(포스포아미드계 고리 에스테르를 포함함) 및 α-아실옥시알킬 에테르 및 에스테르 분해의 생체내 가수분해 결과로서 모히드록시기(들)를 제공하는 관련 화합물이 있다. α-아실옥시알킬 에테르의 예로는 아세톡시메톡시 및 2,2-디메틸프로피온일옥시-메톡시가 있다 히드록시에 대한 생체내 가수분해 가능한 에스테르 형성기의 선택예로는 알칸오일, 벤조일, 페닐아세틸 및 치환 벤조일 및 페닐아세틸, 알콕시카르보닐(알킬 카르보네이트 에스테르를 제공함), 디알킬카르바모일 및 N-(디알킬아미노에틸)-N-알킬카르바모일(카르바메이트를 제공함), 디알킬아미노아세틸 및 카르복시아세틸이 있다. 벤조일에 대한 치환기의 예로는 고리 질소 원자로부터 메틸렌기에 의하여 벤조일 고리의 3번 또는 4번 위치에 연결되는 모르폴리노 및 피페라지노가 있다.
상기 정의된 화학식 I의 화합물의 일부가 1 이상의 비대칭 탄소 원자에 의해광학 활성 또는 라세미 형태로 존재할 수 있는 한, 본 발명은 신경펩티드 Y5 수용체에서 작동제 또는 길항제의 성질을 가진 임의의 그러한 광학 활성 또는 라세미 형태를 그 정의에 포함함을 이해해야 한다. 광학 활성 형태의 합성은 당업계에 널리 알려진 유기 화학의 표준 기술, 예컨대 광학 활성 출발 물질로부터 합성하거나, 또는 라세미 형태를 분해함으로써 수행할 수 있다. 유사하게, 신경펩티드 Y5 수용체에 대한 결합은 후술되는 표준 실험실 기술을 사용하여 평가될 수 있다.
또한, 본 발명은 신경펩티드 Y5 수용체 작동제 또는 길항제 활성을 가진 화학식 I의 화합물의 임의의, 그리고 모든 호변이상 형태에 관한 것이다.
또한, 본 발명의 특정 화합물은 용매화물, 예컨대 수화물, 뿐만 아니라 비용매화물 형태로 존재할 수 있음을 이해해야 할 것이다. 본 발명은 신경펩티드 Y5 수용체와 상호작용하는 특성을 가진 모든 그러한 용매화물 형태를 포함함을 이해해야 한다.
가변적인 기의 바람직한 값은 다음과 같다. 그러한 값은 상기 또는 하기 정의되는 정의, 청구범위 또는 구체예의 임의의 것과 적합하게 사용될 수 있다.
바람직하게는, R1은 탄소 상에서 1 이상의 R7(여기서, R7은 C1-4알콕시이다)로 임의 치환된 C1-4알킬 중에서 선택된다.
보다 바람직하게는, R1은 에틸, 이소프로필 또는 2-메톡시-1-메틸에틸 중에서 선택된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 특히 R1은 에틸이다.
본 발명의 다른 양태에서, 특히 R1은 이소프로필이다.
본 발명의 한 가지 양태에서, R2및 R3은 둘 다 메틸인 것이 바람직하다.
본 발명이 다른 양태에서, R2와 R3은 함께 R8로 임의 치환된 -(CH2)4-를 형성하는 것이 바람직하다.
본 발명의 또 다른 양태에서, R2와 R3은 함께 R8로 임의 치환된 -(CH)4-를 형성하는 것이 바람직하다.
바람직하게는, R2와 R3은 R8로 임의 치환된 -(CH2)4- 또는 -(CH)4-를 형성하며; 여기서, R8은 할로 또는 C1-4알킬 중에서 선택된다.
바람직하게는, R2와 R3은 함께 R8로 임의 치환된 -(CH2)4- 또는 -(CH)4-를 형성하며; 여기서, R8은 플루오로, 브로모 또는 메틸 중에서 선택된다.
바람직하게는, R4는 메틸 또는 이소프로필이다.
본 발명의 한 가지 양태에서, R4는 메틸인 것이 보다 바람직하다.
본 발명의 다른 양태에서, R4는 이소프로필인 것이 보다 바람직하다.
본 발명의 한 가지 양태에서, R5는 -C(O)NR9R10인 것이 바람직하다.
본 발명의 다른 양태에서, R5는 -C(O)R9인 것이 바람직하다.
본 발명의 또 다른 양태에서, R5는 -C(O)C(O)R9인 것이 바람직하다.
바람직하게는, R5는 -C(O)NR9R10, -C(O)R9또는 -C(O)C(O)R9이고; 여기서
R9및 R10은 독립적으로 C1-10알킬, C1-4알콕시 또는 헤테로시클릴이며; 여기서, R9및 R10은 독립적으로 탄소 상에서 1 이상의 R11로 임의 치환될 수 있고; 여기서, 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 R12로 임의 치환될 수 있으며;
또는, R9와 R10은 이들이 부착된 질소와 함께 탄소 상에서 1 이상의 R13으로 임의 치환된 복소환을 형성하고; 여기서, 상기 복소환이 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 R14로 임의 치환될 수 있으며;
R11및 R13은 독립적으로 할로, 히드록시, 카르바모일, 아미노, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4알콕시카르보닐아미노, 헤테로시클릴, 카르보시클릴 중에서 선택되고; 여기서, R11및 R13은 독립적으로 탄소 상에서 1 이상의 R15로 임의 치환될 수 있으며;
R12및 R14는 독립적으로 C1-4알킬, 헤테로시클릴 중에서 선택되고;
R15는 히드록시, 아미노, C1-4알콕시카르보닐아미노 중에서 선택된다.
보다 바람직하게는, R5는 -C(O)NR9R10, -C(O)R9또는 -C(O)C(O)R9이고; 여기서
R9및 R10은 독립적으로 C1-4알킬, C1-4알콕시, 피페리딘일 또는 테트라히드로푸란이며; 여기서, R9및 R10은 독립적으로 탄소 상에서 1 이상의 R11로 임의 치환될 수 있고; 여기서, 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 R12로 임의 치환될 수 있으며;
또는, R9와 R10은 이들이 부착된 질소와 함께 탄소 상에서 1 이상의 R13으로 임의 치환된 모르폴리노, 피페리딘-1-일, 피페라진-1-일을 형성하고; 여기서, 1-피페라진-1-일은 질소 상에서 R14로 임의 치환될 수 있으며;
R11및 R13은 독립적으로 클로로, 히드록시, 카르바모일, 아미노, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4알콕시카르보닐아미노, 1,1-디옥소테트라히드로티에닐, 트리아졸, 2-피롤리딘온, 테트라히드로피란, 피리딜, 시클로헥실 중에서 선택되고; 여기서, R11및 R13은 독립적으로 탄소 상에서 1 이상의 R15로 임의 치환될 수 있으며;
R12및 R14는 독립적으로 C1-4알킬, 피리딜 중에서 선택되고;
R15는 히드록시, 아미노, C1-4알콕시카르보닐아미노 중에서 선택된다.
특히, R5는 t-부톡시카르보닐, 모르폴리노, 테트라히드로푸란-3-일카르보닐, 2-(1,1-디옥소테트라히드로티엔-3-일)아세틸, 3-카르바모일피페리딘-1-일카르보닐, 2,2,2-트리클로로아세틸, 4-(피리드-2-일)피페라진-1-일카르보닐, 3-(피리드-4-일)프로피온일, N-[2-(피리드-4-일)에틸]-N-메틸아미노카르보닐, N-(피리드-3-일메틸) -N-메틸아미노카르보닐, N-(1-메틸피페리드-4-일)-N-메틸아미노카르보닐, 4-히드록시메틸피페리드-1-일카르보닐, 4-(피리드-4-일)피페리드-1-일카르보닐, 4-히드록시에틸피페리드-1-일카르보닐, 3-메톡시-2-(t-부톡시카르보닐아미노)프로피온일, 2-(1,2,4-트리아졸-1-일)아세틸, 2-(2-피롤리딘온-1-일)아세틸, 테트라히드로피란-4-일카르보닐, 2-[3-(t-부톡시카르보닐아미노)시클로헥실]아세틸, 3-메톡시-2-아미노프로피온일, 2-(3-아미노시클로헥실)아세틸, 4-피리드-4-일피페리딘-1-일옥살일, 4-피리드-2-일피페라진-1-일옥살일, 4-히드록시피페리딘-1-일, 2-히드록시에틸아미노카르보닐 및 N-메톡시-N-메틸아미노카르보닐 중에서 선택된다.
특히, R5는 t-부톡시카르보닐, 모르폴리노카르보닐, 테트라히드로푸란-3-일카르보닐, 2-(1,1-디옥소테트라히드로티엔-3-일)아세틸, 3-카르바모일피페리딘-1-일카르보닐, 2,2,2-트리클로로아세틸, 4-(피리드-2-일)피페라진-1-일카르보닐, 3-(피리드-4-일)프로피온일, N-[2-(피리드-4-일)에틸]-N-메틸아미노카르보닐, N-(피리드-3-일메틸)-N-메틸아미노카르보닐, N-(1-메틸피페리드-4-일)-N-메틸아미노카르보닐, 4-히드록시메틸피페리드-1-일카르보닐, 4-(피리드-4-일)피페리드-1-일카르보닐, 4-히드록시에틸피페리드-1-일카르보닐, 3-메톡시-2-(t-부톡시카르보닐아미노)프로피온일, 2-(1,2,4-트리아졸-1-일)아세틸, 2-(2-피롤리딘온-1-일)아세틸, 테트라히드로피란-4-일카르보닐, 2-[3-(t-부톡시카르보닐아미노)시클로헥실]아세틸, 3-메톡시-2-아미노프로피온일, 2-(3-아미노시클로헥실)아세틸, 4-피리드-4-일피페리딘-1-일옥살일, 4-피리드-2-일피페라진-1-일옥살일, 4-히드록시피페리딘-1-일, 2-히드록시에틸아미노카르보닐 및 N-메톡시-N-메틸아미노카르보닐 중에서 선택된다.
본 발명의 다른 양태에서, 바람직하게는 R5는 -C(O)NR9R10또는 -C(O)R9이고;
R9및 R10은 독립적으로 수소, C1-10알킬, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴이며; 여기서, R9및 R10은 독립적으로 탄소 상에서 1 이상의 R11로 임의 치환될 수 있고; 여기서, 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 R12로 임의 치환될 수 있으며;
또는, R9와 R10은 이들이 부착된 질소와 함께 탄소 상에서 1 이상의 R13으로 임의 치환된 복소환을 형성하고; 여기서, 상기 복소환이 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 R14로 임의 치환될 수 있으며;
R11및 R13은 독립적으로 할로, 히드록시, 카르바모일, C1-4알킬, C1-4알콕시,C1-4알칸오일아미노, C1-4알콕시카르보닐, N-(C1-4알킬)아미노, N,N-(C1-4알킬)2아미노, C1-4알콕시카르보닐아미노, N-(C1-4알킬)카르바모일, N,N-(C1-4알킬)2카르바모일, C1-4알킬S(O)a(식 중, a는 0 또는 2이다), 헤테로시클릴, 헤테로시클릴옥시 또는 카르보시클릴 중에서 선택되고; 여기서, R11및 R13은 독립적으로 탄소 상에서 1 이상의 R15로 임의 치환될 수 있으며;
R12및 R14는 독립적으로 C1-4알킬, C1-4알칸오일, 카르바모일, C1-4알콕시카르보닐, N-(C1-4알킬)카르바모일, N,N-(C1-4알킬)2카르바모일 및 카르보시클릴C1-4알킬 중에서 선택되고;
R15는 히드록시, C1-4알콕시, N,N-(C1-4알킬)2아미노, 헤테로시클릴 중에서 선택된다.
본 발명의 다른 양태에서, 보다 바람직하게는, R5는 -C(O)NR9R10또는 -C(O)R9이고;
R9및 R10은 독립적으로 수소, C1-6알킬, 시클로프로필, 2-H-5,6-디히드록시피란일, 4-H-5,6-디히드로피란일, 2-옥소테트라히드로푸란일, 테트라히드로푸란일, 피롤리딘일, 2-옥소피롤리딘일, 피라진일, 1,2,5,6-테트라히드로피리딘일, 이소옥사졸일, 1,2,4-트리아졸일, 테트라히드로티에닐, 테트라히드로피란일 또는 피페리딘일이며; 여기서, R9및 R10은 독립적으로 탄소 상에서 1 이상의 R11로 임의 치환될 수 있고; 여기서, 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 R12로 임의 치환될 수 있으며;
또는, R9와 R10은 이들이 부착된 질소와 함께 탄소 상에서 1 이상의 R13으로 임의 치환된 피페리딘일, 피롤리딘일, 호모피페라진일, 4-옥소호모피페라진일, 모르폴리노, 2-옥소피페라진일 또는 피페라진일을 형성하고; 여기서, 상기 복소환이 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 R14로 임의 치환될 수 있으며;
R11및 R13은 독립적으로 할로, 히드록시, 카르복시, 카르바모일, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4알칸오일아미노, C1-4알콕시카르보닐, N-(C1-4알킬)아미노, N,N-(C1-4알킬)2아미노, C1-4알콕시카르보닐아미노, N-(C1-4알킬)카르바모일, N,N-(C1-4알킬)2카르바모일, C1-4알킬S(O)a(식 중, a는 0 또는 2이다), 피페리딘일, 2,4-디옥소이미다졸리딘일, 테트라히드로푸란일, 테트라히드로푸란일옥시, 4-옥소-1,4-디히드로피리딘일, 피라진일, 시클로헥실 또는 페닐 중에서 선택되고; 여기서, R11및 R13은 독립적으로 탄소 상에서 1 이상의 R15로 임의 치환될 수 있으며;
R12및 R14는 독립적으로 C1-4알킬, C1-4알칸오일, 카르바모일, C1-4알콕시카르보닐, N-(C1-4알킬)카르바모일, N,N-(C1-4알킬)2카르바모일 및 벤질 중에서 선택되고;
R15는 히드록시, C1-4알콕시, N,N-(C1-4알킬)2아미노, 피롤리딘일 중에서 선택된다.
본 발명의 다른 양태에서, R5는 3-에톡시카르보닐피페리딘-1-일카르보닐, 3-히드록시메틸피페리딘-1-일카르보닐, 4-카르바모일피페리딘-1-일카르보닐, 4-에톡시카르보닐피페리딘-1-일카르보닐, 1-아세틸피페리딘-4-일카르보닐, 1-N,N-디메틸카르바모일피페리딘-3-일카르보닐, 1-아세틸피페리딘-3-일카르보닐, 3-메톡시카르보닐피롤리딘-1-일카르보닐, 1-N-메틸카르바모일피페리딘-3-일카르보닐, 1-카르바모일피페리딘-3-일카르보닐, 3-N,N-디메틸카르바모일피롤리딘-1-일카르보닐, 1-카르바모일피페리딘-4-일카르보닐, 1-N,N-디메틸카르바모일피페리딘-4-일카르보닐, 1-아세틸피롤리딘-3-일카르보닐, 1-N,N-디메틸카르바모일피롤리딘-3-일카르보닐, 1-N-메틸카르바모일피롤리딘-3-일카르보닐, 1-히드록시-3-메틸펜트-2-일아미노카르보닐, 3-히드록시-3-페닐프로프-2-일아미노카르보닐, (1-히드록시시클로헥스-1-일)메틸아미노카르보닐, N-메틸-N-(3-페닐-3-히드록시프로프-2-일)아미노카르보닐, 2-히드록시메틸피페리딘-1-일카르보닐, 2-히드록시메틸피롤리딘-1-일카르보닐, 3-히드록시피페리딘-1-일카르보닐, 3-시클로헥실-1-히드록시프로프-2-일아미노카르보닐, 3-히드록시프로프-2-일아미노카르보닐, 3-히드록시피롤리딘-1-일카르보닐, 4-N,N-디메틸카르바모일피페리딘-1-일카르보닐, 4-N-메틸카르바모일피페리딘-1-일카르보닐, 3-히드록시펜트-3-일카르보닐아미노, N,N-디메틸아미노아세틸, 메톡시아세틸, 에톡시아세틸, 2-히드록시부트-2-일카르보닐, N-메틸피롤리딘-2-일카르보닐, 2-옥소테트라히드로푸란-5-일카르보닐, 테트라히드로푸란-2-일카르보닐, 2-히드록시-1-아세트아미도에틸, 3-메톡시프로피온일, 2-메톡시에톡시아세틸, 3-에톡시프로피온일, 3-메틸티오프로피온일, 2-트리플루오로메틸-2-히드록시프로피온일, 2-페닐-2-메톡시프로피온일, 피페리딘-1-일아세틸, 테트라히드로푸란-3-일옥시아세틸, 테트라히드로티엔-2-일카르보닐, 3-히드록시프로피온일, (3-히드록시메틸테트라히드로피란-3-일)카르보닐, (1-카르바모일시클로프로프-1-일)카르보닐, 3-아세트아미도프로피온일, 2-H-5,6-디히드로피란-3-일카르보닐, 3-에틸티오프로프-2-일카르보닐, 2,3-4-H-디히드피란-2-일카르보닐, 1-히드록시-3-메틸부틸카르보닐, 3-N,N-디메틸아미노피롤리딘-1-일카르보닐, 2-메틸-2-히드록시프로피온일, N-메틸-N-(2-히드록시에틸)아미노카르보닐, N,N-디(2-히드록시에틸)아미노카르보닐, 테트라히드로푸란-2-일메틸아미노카르보닐, 2,6-디메틸피페라진-4-일카르보닐, 4-히드록시피페리딘-1-일카르보닐, N-메틸-N-(N-메틸피페리딘-4-일)아미노카르보닐, 2-메톡시프로프-2-일아미노카르보닐, 2-히드록시프로필아미노카르보닐, 2-메톡시에틸아미노카르보닐, 2-메톡시메틸피롤리딘-1-일카르보닐, 2-(피롤리딘-1-일메틸)피롤리딘-1-일카르보닐, 3-히드록시피페리딘-1-일카르보닐, N-메틸-N-(3-N,N-디메틸아미노프로필)아미노카르보닐, N,N-디(2-메톡시에틸)아미노카르보닐, 1-아세틸피페라진-4-일카르보닐, 3-아세트아미도피롤리딘-1-일카르보닐, 3-t-부톡시카르보닐아미노피롤리딘-1-일카르보닐, N-메틸-N-(N-메틸피롤리딘-3-일)아미노카르보닐, N-메틸호모피페라진-4-일카르보닐, 1-히드록시-3-메틸부트-2-일아미노카르보닐, 1-히드록시프로프-2-일아미노카르보닐, 2,6-디메틸모르폴리노카르보닐, N-메틸-N-(2-메톡시에틸)아미노카르보닐, N-메틸-N-(N-벤질피롤리딘-3-일)아미노카르보닐, 2-옥소호모피페라진-4-일카르보닐, 3-메실피롤리딘-1-일카르보닐, 2-(N,N-디메틸아미노메틸)피페리딘-1-일, N-아세틸호모피페라진-4-일카르보닐, N-메틸-N-(2,3-디히드록시프로필)아미노카르보닐, 호모피페라진-1-일카르보닐, 2-(N-메틸아미노)에틸아미노카르보닐, 2-히드록시메틸피롤리딘-1-일카르보닐, 3-N,N-디메틸아미노피롤리딘-1-일카르보닐, N-메틸-N-(3-N,N-디메틸아미노에틸)아미노카르보닐, 2,4-디옥소이미다졸리딘 -5-일아세틸, 2-옥소피롤리딘-5-일카르보닐, 피라진-2-일카르보닐, N,N-디메틸아미노아세틸, 2-아세트아미도프로피온일, 3-(N,N-디메틸카르바모일)프로피온일, 메실아세틸, N-메틸-1,2,5,6-피리딜카르보닐, 5-메틸이소옥사졸-4-일카르보닐, 3-히드록시프로피온일, 3,5-디메틸-1,2,4-트리아졸-1-일아세틸, 테트라히드로푸란-3-일옥시아세틸, 4-옥소-1,4-디히드로피리드-1-일아세틸, 3-피라진-2-일프로피온일, 4-카르복시피페리딘-1-일카르보닐, 피페리딘-4-일카르보닐, 피페리딘-3-일카르보닐, 1-t-부톡시카르보닐피롤리딘-3-일카르보닐 및 피롤리딘-3-일카르보닐이다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 바람직하게는 R5는 -C(O)NR9R10, -C(O)R9또는 -C(O)C(O)R9이고; 여기서
R9및 R10은 독립적으로 수소, C1-10알킬, C1-4알콕시, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴이며; 여기서, R9및 R10은 독립적으로 탄소 상에서 1 이상의 R11로 임의 치환될 수 있고; 여기서, 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 R12로 임의 치환될 수 있으며;
또는, R9와 R10은 이들이 부착된 질소와 함께 탄소 상에서 1 이상의 R13으로 임의 치환된 복소환을 형성하고; 여기서, 상기 복소환이 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 R14로 임의 치환될 수 있으며;
R11및 R13은 독립적으로 할로, 히드록시, 카르바모일, 아미노, 카르복시, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4알칸오일아미노, C1-4알콕시카르보닐, N-(C1-4알킬)아미노, N,N-(C1-4알킬)2아미노, C1-4알콕시카르보닐아미노, N-(C1-4알킬)카르바모일, N,N-(C1-4알킬)2카르바모일, C1-4알킬S(O)a(식 중, a는 0 또는 2이다), 헤테로시클릴, 헤테로시클릴옥시 또는 카르보시클릴 중에서 선택되고; 여기서, R11및 R13은 독립적으로 탄소 상에서 1 이상의 R15로 임의 치환될 수 있으며;
R12및 R14는 독립적으로 C1-4알킬, C1-4알칸오일, C1-4알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C1-4알킬)카르바모일, N,N-(C1-4알킬)2카르바모일, 헤테로시클릴 및 카르보시클릴C1-4알킬 중에서 선택되고;
R15는 히드록시, 아미노, C1-4알콕시카르보닐아미노, C1-4알콕시, N,N-(C1-4알킬)2아미노, 헤테로시클릴 중에서 선택된다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 보다 바람직하게는 R5는 -C(O)NR9R10, -C(O)R9또는 -C(O)C(O)R9이고; 여기서
R9및 R10은 독립적으로 수소, C1-6알킬, C1-4알콕시, 시클로프로필, 2-H-5,6-디히드로피란일, 4-H-5,6-디히드로피란일, 2-옥소테트라히드로푸란일, 테트라히드로푸란일, 피롤리딘일, 2-옥소피롤리딘일, 피라진일, 1,2,5,6-테트라히드로피리딘일, 이소옥사졸일, 1,2,4-트리아졸일, 테트라히드로티에닐, 테트라히드로피란일 또는 피페리딘일이며; 여기서, R9및 R10은 독립적으로 탄소 상에서 1 이상의 R11로 임의 치환될 수 있고; 여기서, 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 R12로 임의 치환될 수 있으며;
또는, R9와 R10은 이들이 부착된 질소와 함께 탄소 상에서 1 이상의 R13으로 임의 치환된 피페리딘일, 피롤리딘일, 호모피페라진일, 4-옥소호모피페라진일, 모르폴리노, 2-옥소피페라진일 또는 피페라진일을 형성하고; 여기서, 상기 복소환이-NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 R14로 임의 치환될 수 있으며;
R11및 R13은 독립적으로 할로, 히드록시, 카르복시, 카르바모일, 아미노, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4알칸오일아미노, C1-4알콕시카르보닐, N-(C1-4알킬)아미노, N,N-(C1-4알킬)2아미노, C1-4알콕시카르보닐아미노, N-(C1-4알킬)카르바모일, N,N-(C1-4알킬)2카르바모일, C1-4알킬S(O)a(식 중, a는 0 또는 2이다), 1,1-디옥소테트라히드로티에닐, 트리아졸일, 2-피롤리딘온, 테트라히드로피란, 피리딜, 피페리딘일, 2,4-디옥소이미다졸리딘일, 테트라히드로푸란일, 테트라히드로푸란일옥시, 4-옥소-1,4-디히드로피리딘일, 피라진일, 시클로헥실 또는 페닐 중에서 선택되고; 여기서, R11및 R13은 독립적으로 탄소 상에서 1 이상의 R15로 임의 치환될 수 있으며;
R12및 R14는 독립적으로 C1-4알킬, C1-4알칸오일, 카르바모일, C1-4알콕시카르보닐, N-(C1-4알킬)카르바모일, N,N-(C1-4알킬)2카르바모일, 피리딜 및 벤질 중에서 선택되고;
R15는 히드록시, C1-4알콕시, 아미노, C1-4알콕시카르보닐아미노, N,N-(C1-4알킬)2아미노 및 피롤린일 중에서 선택된다.
본 발명의 또 다른 양태에서, R5는 3-에톡시카르보닐피페리딘-1-일카르보닐,3-히드록시메틸피페리딘-1-일카르보닐, 4-카르바모일피페리딘-1-일카르보닐, 4-에톡시카르보닐피페리딘-1-일카르보닐, 1-아세틸피페리딘-4-일카르보닐, 1-N,N-디메틸카르바모일피페리딘-3-일카르보닐, 1-아세틸피페리딘-3-일카르보닐, 3-메톡시카르보닐피롤리딘-1-일카르보닐, 1-N-메틸카르바모일피페리딘-3-일카르보닐, 1-카르바모일피페리딘-3-일카르보닐, 3-N,N-디메틸카르바모일피롤리딘-1-일카르보닐, 1-카르바모일피페리딘-4-일카르보닐, 1-N,N-디메틸카르바모일피페리딘-4-일카르보닐, 1-아세틸피롤리딘-3-일카르보닐, 1-N,N-디메틸카르바모일피롤리딘-3-일카르보닐, 1-N-메틸카르바모일피롤리딘-3-일카르보닐, 1-히드록시-3-메틸펜트-2-일아미노카르보닐, 3-히드록시-3-페닐프로프-2-일아미노카르보닐, (1-히드록시시클로헥스-1-일)메틸아미노카르보닐, N-메틸-N-(3-페닐-3-히드록시프로프-2-일)아미노카르보닐, 2-히드록시메틸피페리딘-1-일카르보닐, 2-히드록시메틸피롤리딘-1-일카르보닐, 3-히드록시피페리딘-1-일카르보닐, 3-시클로헥실-1-히드록시프로프-2-일아미노카르보닐, 3-히드록시프로프-2-일아미노카르보닐, 3-히드록시피롤리딘-1-일카르보닐, 4-N,N-디메틸카르바모일피페리딘-1-일카르보닐, 4-N-메틸카르바모일피페리딘-1-일카르보닐, 3-히드록시펜트-3-일카르보닐아미노, N,N-디메틸아미노아세틸, 메톡시아세틸, 에톡시아세틸, 2-히드록시부트-2-일카르보닐, N-메틸피롤리딘-2-일카르보닐, 2-옥소테트라히드로푸란-5-일카르보닐, 테트라히드로푸란-2-일카르보닐, 2-히드록시-1-아세트아미도에틸, 3-메톡시프로피온일, 2-메톡시에톡시아세틸, 3-에톡시프로피온일, 3-메틸티오프로피온일, 2-트리플루오로메틸-2-히드록시프로피온일, 2-페닐-2-메톡시프로피온일, 피페리딘-1-일아세틸, 테트라히드로푸란-3-일옥시아세틸, 테트라히드로티엔-2-일카르보닐, 3-히드록시프로피온일, (3-히드록시메틸테트라히드로피란-3-일)카르보닐, (1-카르바모일시클로프로프-1-일)카르보닐, 3-아세트아미도프로피온일, 2-H-5,6-디히드로피란-3-일카르보닐, 3-에틸티오프로프-2-일카르보닐, 2,3-4-H-디히드피란-2-일카르보닐, 1-히드록시-3-메틸부틸카르보닐, 3-N,N-디메틸아미노피롤리딘-1-일카르보닐, 2-메틸-2-히드록시프로피온일, N-메틸-N-(2-히드록시에틸)아미노카르보닐, N,N-디(2-히드록시에틸)아미노카르보닐, 테트라히드로푸란-2-일메틸아미노카르보닐, 2,6-디메틸피페라진-4-일카르보닐, 4-히드록시피페리딘-1-일카르보닐, N-메틸-N-(N-메틸피페리딘-4-일)아미노카르보닐, 2-메톡시프로프-2-일아미노카르보닐, 2-히드록시프로필아미노카르보닐, 2-메톡시에틸아미노카르보닐, 2-메톡시메틸피롤리딘-1-일카르보닐, 2-(피롤리딘-1-일메틸)피롤리딘-1-일카르보닐, 3-히드록시피페리딘-1-일카르보닐, N-메틸-N-(3-N,N-디메틸아미노프로필)아미노카르보닐, N,N-디(2-메톡시에틸)아미노카르보닐, 1-아세틸피페라진-4-일카르보닐, 3-아세트아미도피롤리딘-1-일카르보닐, 3-t-부톡시카르보닐아미노피롤리딘-1-일카르보닐, N-메틸-N-(N-메틸피롤리딘-3-일)아미노카르보닐, N-메틸호모피페라진-4-일카르보닐, 1-히드록시-3-메틸부트-2-일아미노카르보닐, 1-히드록시프로프-2-일아미노카르보닐, 2,6-디메틸모르폴리노카르보닐, N-메틸-N-(2-메톡시에틸)아미노카르보닐, N-메틸-N-(N-벤질피롤리딘-3-일)아미노카르보닐, 2-옥소호모피페라진-4-일카르보닐, 3-메실피롤리딘-1-일카르보닐, 2-(N,N-디메틸아미노메틸)피페리딘-1-일, N-아세틸호모피페라진-4-일카르보닐, N-메틸-N-(2,3-디히드록시프로필)아미노카르보닐, 호모피페라진-1-일카르보닐, 2-(N-메틸아미노)에틸아미노카르보닐, 2-히드록시메틸피롤리딘-1-일카르보닐, 3-N,N-디메틸아미노피롤리딘-1-일카르보닐, N-메틸-N-(3-N,N-디메틸아미노에틸)아미노카르보닐, 2,4-디옥소이미다졸리딘 -5-일아세틸, 2-옥소피롤리딘-5-일카르보닐, 피라진-2-일카르보닐, N,N-디메틸아미노아세틸, 2-아세트아미도프로피온일, 3-(N,N-디메틸카르바모일)프로피온일, 메실아세틸, N-메틸-1,2,5,6-피리딜카르보닐, 5-메틸이소옥사졸-4-일카르보닐, 3-히드록시프로피온일, 3,5-디메틸-1,2,4-트리아졸-1-일아세틸, 테트라히드로푸란-3-일옥시아세틸, 4-옥소-1,4-디히드로피리드-1-일아세틸, 3-피라진-2-일프로피온일, 4-카르복시피페리딘-1-일카르보닐, 피페리딘-4-일카르보닐, 피페리딘-3-일카르보닐, 1-t-부톡시카르보닐피롤리딘-3-일카르보닐, 피롤리딘-3-일카르보닐, t-부톡시카르보닐, 모르폴리노카르보닐, 테트라히드로푸란-3-일카르보닐, 2-(1,1-디옥소테트라히드로티엔-3-일)아세틸, 3-카르바모일피페리딘-1-일카르보닐, 2,2,2-트리클로로아세틸, 4-(피리드-2-일)피페라진-1-일카르보닐, 3-(피리드-4-일)프로피온일, N-[2-(피리드-4-일)에틸]-N-메틸아미노카르보닐, N-(피리드-3-일메틸)-N-메틸아미노카르보닐, N-(1-메틸피페리드-4-일)-N-메틸아미노카르보닐, 4-히드록시메틸피페리드-1-일카르보닐, 4-(피리드-4-일)피페리드-1-일카르보닐, 4-히드록시에틸피페리드-1-일카르보닐, 3-메톡시-2-(t-부톡시카르보닐아미노)프로피온일, 2-(1,2,4-트리아졸-1-일)아세틸, 2-(2-피롤리딘온-1-일)아세틸, 테트라히드로피란-4-일카르보닐, 2-[3-(t-부톡시카르보닐아미노)시클로헥실]아세틸, 3-메톡시-2-아미노프로피온일, 2-(3-아미노시클로헥실)아세틸, 4-피리드-4-일피페리딘-1-일옥살일, 4-피리드-2-일피페라진-1-일옥살일, 4-히드록시피페리딘-1-일, 2-히드록시에틸아미노카르보닐 및 N-메톡시-N-메틸아미노카르보닐이다.
본 발명의 또 다른 양태에서, R5는 3-에톡시카르보닐피페리딘-1-일카르보닐, 3-히드록시메틸피페리딘-1-일카르보닐, 4-카르바모일피페리딘-1-일카르보닐, 4-에톡시카르보닐피페리딘-1-일카르보닐, 1-아세틸피페리딘-4-일카르보닐, 1-N,N-디메틸카르바모일피페리딘-3-일카르보닐, 1-아세틸피페리딘-3-일카르보닐, 3-메톡시카르보닐피롤리딘-1-일카르보닐, 1-N-메틸카르바모일피페리딘-3-일카르보닐, 1-카르바모일피페리딘-3-일카르보닐, 3-N,N-디메틸카르바모일피롤리딘-1-일카르보닐, 1-카르바모일피페리딘-4-일카르보닐, 1-N,N-디메틸카르바모일피페리딘-4-일카르보닐, 1-아세틸피롤리딘-3-일카르보닐, 1-N,N-디메틸카르바모일피롤리딘-3-일카르보닐, 1-N-메틸카르바모일피롤리딘-3-일카르보닐, 1-히드록시-3-메틸펜트-2-일아미노카르보닐, 3-히드록시-3-페닐프로프-2-일아미노카르보닐, (1-히드록시시클로헥스-1-일)메틸아미노카르보닐, N-메틸-N-(3-페닐-3-히드록시프로프-2-일)아미노카르보닐, 2-히드록시메틸피페리딘-1-일카르보닐, 2-히드록시메틸피롤리딘-1-일카르보닐, 3-히드록시피페리딘-1-일카르보닐, 3-시클로헥실-1-히드록시프로프-2-일아미노카르보닐, 3-히드록시프로프-2-일아미노카르보닐, 3-히드록시피롤리딘-1-일카르보닐, 4-N,N-디메틸카르바모일피페리딘-1-일카르보닐, 4-N-메틸카르바모일피페리딘-1-일카르보닐, 3-히드록시펜트-3-일카르보닐아미노, N,N-디메틸아미노아세틸, 메톡시아세틸, 에톡시아세틸, 2-히드록시부트-2-일카르보닐, N-메틸피롤리딘-2-일카르보닐, 2-옥소테트라히드로푸란-5-일카르보닐, 테트라히드로푸란-2-일카르보닐, 2-히드록시-1-아세트아미도에틸, 3-메톡시프로피온일, 2-메톡시에톡시아세틸, 3-에톡시프로피온일, 3-메틸티오프로피온일, 2-트리플루오로메틸-2-히드록시프로피온일, 2-페닐-2-메톡시프로피온일, 피페리딘-1-일아세틸, 테트라히드로푸란-3-일옥시아세틸, 테트라히드로티엔-2-일카르보닐, 3-히드록시프로피온일, (3-히드록시메틸테트라히드로피란-3-일)카르보닐, (1-카르바모일시클로프로프-1-일)카르보닐, 3-아세트아미도프로피온일, 2-H-5,6-디히드로피란-3-일카르보닐, 3-에틸티오프로프-2-일카르보닐, 2,3-4-H-디히드피란-2-일카르보닐, 1-히드록시-3-메틸부틸카르보닐, 3-N,N-디메틸아미노피롤리딘-1-일카르보닐, 2-메틸-2-히드록시프로피온일, N-메틸-N-(2-히드록시에틸)아미노카르보닐, N,N-디(2-히드록시에틸)아미노카르보닐, 테트라히드로푸란-2-일메틸아미노카르보닐, 2,6-디메틸피페라진-4-일카르보닐, 4-히드록시피페리딘-1-일카르보닐, N-메틸-N-(N-메틸피페리딘-4-일)아미노카르보닐, 2-메톡시프로프-2-일아미노카르보닐, 2-히드록시프로필아미노카르보닐, 2-메톡시에틸아미노카르보닐, 2-메톡시메틸피롤리딘-1-일카르보닐, 2-(피롤리딘-1-일메틸)피롤리딘-1-일카르보닐, 3-히드록시피페리딘-1-일카르보닐, N-메틸-N-(3-N,N-디메틸아미노프로필)아미노카르보닐, N,N-디(2-메톡시에틸)아미노카르보닐, 1-아세틸피페라진-4-일카르보닐, 3-아세트아미도피롤리딘-1-일카르보닐, 3-t-부톡시카르보닐아미노피롤리딘-1-일카르보닐, N-메틸-N-(N-메틸피롤리딘-3-일)아미노카르보닐, N-메틸호모피페라진-4-일카르보닐, 1-히드록시-3-메틸부트-2-일아미노카르보닐, 1-히드록시프로프-2-일아미노카르보닐, 2,6-디메틸모르폴리노카르보닐, N-메틸-N-(2-메톡시에틸)아미노카르보닐, N-메틸-N-(N-벤질피롤리딘-3-일)아미노카르보닐, 2-옥소호모피페라진-4-일카르보닐, 3-메실피롤리딘-1-일카르보닐, 2-(N,N-디메틸아미노메틸)피페리딘-1-일, N-아세틸호모피페라진-4-일카르보닐, N-메틸-N-(2,3-디히드록시프로필)아미노카르보닐, 호모피페라진-1-일카르보닐, 2-(N-메틸아미노)에틸아미노카르보닐, 2-히드록시메틸피롤리딘-1-일카르보닐, 3-N,N-디메틸아미노피롤리딘-1-일카르보닐, N-메틸-N-(3-N,N-디메틸아미노에틸)아미노카르보닐, 2,4-디옥소이미다졸리딘 -5-일아세틸, 2-옥소피롤리딘-5-일카르보닐, 피라진-2-일카르보닐, N,N-디메틸아미노아세틸, 2-아세트아미도프로피온일, 3-(N,N-디메틸카르바모일)프로피온일, 메실아세틸, N-메틸-1,2,5,6-피리딜카르보닐, 5-메틸이소옥사졸-4-일카르보닐, 3-히드록시프로피온일, 3,5-디메틸-1,2,4-트리아졸-1-일아세틸, 테트라히드로푸란-3-일옥시아세틸, 4-옥소-1,4-디히드로피리드-1-일아세틸, 3-피라진-2-일프로피온일, 4-카르복시피페리딘-1-일카르보닐, 피페리딘-4-일카르보닐, 피페리딘-3-일카르보닐, 1-t-부톡시카르보닐피롤리딘-3-일카르보닐, 피롤리딘-3-일카르보닐, t-부톡시카르보닐, 모르폴리노카르보닐, 테트라히드로푸란-3-일카르보닐, 2-(1,1-디옥소테트라히드로티엔-3-일)아세틸, 3-카르바모일피페리딘-1-일카르보닐, 2,2,2-트리클로로아세틸, 4-(피리드-2-일)피페라진-1-일카르보닐, 3-(피리드-4-일)프로피온일, N-[2-(피리드-4-일)에틸]-N-메틸아미노카르보닐, N-(피리드-3-일메틸)-N-메틸아미노카르보닐, N-(1-메틸피페리드-4-일)-N-메틸아미노카르보닐, 4-히드록시메틸피페리드-1-일카르보닐, 4-(피리드-4-일)피페리드-1-일카르보닐, 4-히드록시에틸피페리드-1-일카르보닐, 3-메톡시-2-(t-부톡시카르보닐아미노)프로피온일, 2-(1,2,4-트리아졸-1-일)아세틸, 2-(2-피롤리딘온-1-일)아세틸, 테트라히드로피란-4-일카르보닐, 2-[3-(t-부톡시카르보닐아미노)시클로헥실]아세틸, 3-메톡시-2-아미노프로피온일, 2-(3-아미노시클로헥실)아세틸, 4-피리드-4-일피페리딘-1-일옥살일, 4-피리드-2-일피페라진-1-일옥살일, 4-히드록시피페리딘-1-일, 2-히드록시에틸아미노카르보닐, N-메톡시-N-메틸아미노카르보닐, 3-N,N-디메틸카르바모일피페리딘-1-일카르보닐, 3-N-메틸카르바모일피페리딘-1-일카르보닐 및 3-카르복시피페리딘-1-일카르보닐이다.
바람직하게는, R6및 R8은 독립적으로 할로 또는 C1-4알킬 중에서 선택된다.
보다 바람직하게는, R6및 R8은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 메틸 중에서 선택된다.
바람직하게는, R6는 2-메틸이다.
바람직하게는, R6는 2-메틸이고, R4는 메틸이다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 바람직하게는 m은 0이다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 바람직하게는 m은 1이다.
바람직하게는, m은 0 또는 1이다.
m이 1인 경우, 바람직하게는 치환기 R6은 2번 위치, 즉 -NHR5치환기에 대하여 오르토 위치에 있다.
그러므로, 본 발명의 바람직한 양태에서, 화학식 I(상기 도시함)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그 또는 용매화물이 제공되며, 식 중에서:
R1은 탄소 상에서 1 이상의 R7로 임의 치환된 C1-4알킬 중에서 선택되며; 여기서, R7은 C1-4알콕시이고;
R2와 R3은 함께 R8로 임의 치환된 -(CH2)4- 또는 -(CH)4-를 형성하며; 여기서, R8은 할로 또는 C1-4알킬 중에서 선택되고;
R2와 R3은 함께 R8로 임의 치환된 -(CH2)4- 또는 -(CH)4-를 형성하며; 여기서, R8은 플루오로, 브로모 또는 메틸 중에서 선택되고;
R4는 메틸 또는 이소프로필이며;
R5는 -C(O)NR9R10, -C(O)R9또는 -C(O)C(O)R9이고; 여기서
R9및 R10은 독립적으로 C1-10알킬, C1-4알콕시 또는 헤테로시클릴이며; 여기서, R9및 R10은 독립적으로 탄소 상에서 1 이상의 R11로 임의 치환될 수 있고; 여기서, 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 R12로 임의 치환될 수 있으며;
또는, R9와 R10은 이들이 부착된 질소와 함께 탄소 상에서 1 이상의 R13으로임의 치환된 복소환을 형성하고; 여기서, 상기 복소환이 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 R14로 임의 치환 될 수 있으며;
R11및 R13은 독립적으로 할로, 히드록시, 카르바모일, 아미노, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4알콕시카르보닐아미노, 헤테로시클릴, 카르보시클릴 중에서 선택되고; 여기서, R11및 R13은 독립적으로 탄소 상에서 1 이상의 R15로 임의 치환될 수 있으며;
R12및 R14는 독립적으로 C1-4알킬, 헤테로시클릴 중에서 선택되고;
R15는 히드록시, 아미노, C1-4알콕시카르보닐아미노 중에서 선택되며;
R6및 R8은 독립적으로 할로 또는 C1-4알킬 중에서 선택된다.
그러므로, 본 발명의 바람직한 양태에서, 화학식 I(상기 도시함)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그 또는 용매화물이 제공되며, 식 중에서:
R1은 탄소 상에서 1 이상의 R7로 임의 치환된 C1-4알킬 중에서 선택되며; 여기서, R7은 C1-4알콕시이고;
R2와 R3은 함께 R8로 임의 치환된 -(CH2)4- 또는 -(CH)4-를 형성하며; 여기서, R8은 플루오로, 브로모 또는 메틸 중에서 선택되고;
R4는 메틸 또는 이소프로필이며;
R5는 -C(O)NR9R10, -C(O)R9또는 -C(O)C(O)R9이고; 여기서
R9및 R10은 독립적으로 C1-10알킬, C1-4알콕시 또는 헤테로시클릴이며; 여기서, R9및 R10은 독립적으로 탄소 상에서 1 이상의 R11로 임의 치환될 수 있고; 여기서, 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 R12로 임의 치환될 수 있으며;
또는, R9와 R10은 이들이 부착된 질소와 함께 탄소 상에서 1 이상의 R13으로 임의 치환된 복소환을 형성하고; 여기서, 상기 복소환이 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 R14로 임의 치환 될 수 있으며;
R11및 R13은 독립적으로 할로, 히드록시, 카르바모일, 아미노, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4알콕시카르보닐아미노, 헤테로시클릴, 카르보시클릴 중에서 선택되고; 여기서, R11및 R13은 독립적으로 탄소 상에서 1 이상의 R15로 임의 치환될 수 있으며;
R12및 R14는 독립적으로 C1-4알킬, 헤테로시클릴 중에서 선택되고;
R15는 히드록시, 아미노, C1-4알콕시카르보닐아미노 중에서 선택되며;
R6및 R8은 독립적으로 할로 또는 알킬 중에서 선택되고;
m은 0 또는 1이다.
그러므로, 본 발명의 다른 바람직한 양태에서, 화학식 I(상기 도시함)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그 또는 용매화물이 제공되며, 식 중에서:
R1은 탄소 상에서 1 이상의 R7로 임의 치환된 C1-4알킬 중에서 선택되며; 여기서, R7은 C1-4알콕시이고;
R2와 R3은 함께 R8로 임의 치환된 -(CH2)4- 또는 -(CH)4-를 형성하며; 여기서, R8은 할로 또는 C1-4알킬 중에서 선택되고;
R4는 메틸 또는 이소프로필이며;
R5는 -C(O)NR9R10, -C(O)R9또는 -C(O)C(O)R9이고; 여기서
R9및 R10은 독립적으로 C1-10알킬, C1-4알콕시 또는 헤테로시클릴이며; 여기서, R9및 R10은 독립적으로 탄소 상에서 1 이상의 R11로 임의 치환될 수 있고; 여기서, 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 R12로 임의 치환될 수 있으며;
또는, R9와 R10은 이들이 부착된 질소와 함께 탄소 상에서 1 이상의 R13으로 임의 치환된 복소환을 형성하고; 여기서, 상기 복소환이 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 R14로 임의 치환 될 수 있으며;
R11및 R13은 독립적으로 할로, 히드록시, 카르바모일, 아미노, 카르복시, 카르바모일, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4알칸오일아미노, C1-4알콕시카르보닐, N-(C1-4알킬)아미노, N,N-(C1-4알킬)2아미노, C1-4알콕시카르보닐아미노, N-(C1-4알킬)카르바모일, N,N-(C1-4알킬)2카르바모일, C1-4알킬S(O)a(식 중, a는 0 또는 2이다), 헤테로시클릴, 헤테로시클릴옥시 또는 카르보시클릴 중에서 선택되고; 여기서, R11및 R13은 독립적으로 탄소 상에서 1 이상의 R15로 임의 치환될 수 있으며;
R12및 R14는 독립적으로 C1-4알킬, C1-4알칸오일, C1-4알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C1-4알킬)카르바모일, N,N-(C1-4알킬)2카르바모일, 헤테로시클릴 및 카르보시클릴C1-4알킬 중에서 선택되고;
R15는 히드록시, 아미노, C1-4알콕시카르보닐아미노, C1-4알콕시, N,N-(C1-4알킬)2아미노, 헤테로시클릴 중에서 선택되며;
R6는 2-메틸이고;
m은 0 또는 1이다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 하기 중에서 선택되는 화학식 I의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그 또는 용매화물이 제공된다:
3-(모르폴리노카르보닐아미노)-4-메틸-9-이소프로필-9H-카르바졸;
3-(3-카르바모일피페리딘-1-일카르보닐아미노)-2,4-디메틸-9-이소프로필-9H-카르바졸;
3-(1,1-디옥소테트라히드로티엔-3-일메틸카르보닐아미노)-4-메틸-9-이소프로필-9H-카르바졸;
3-(모르폴리노카르보닐아미노)-4-메틸-6-플루오로-9-이소프로필-9H-카르바졸;
3-(3-카르바모일피페리딘-1-일카르보닐아미노)-4-메틸-9-이소프로필-9H-카르바졸;
3-(4-히드록시피페리딘-1-일카르보닐아미노)-4-메틸-6-플루오로-9-이소프로필-9H-카르바졸;
3-[3-(N-메틸카르바모일)피페리딘-1-일카르보닐아미노]-2,4-디메틸-9-이소프로필-9H-카르바졸;
3-[1-(N,N-디메틸카르바모일)피페리딘-4-일카르보닐아미노]-2,4-디메틸-9-이소프로필-9H-카르바졸;
3-[1-(N,N-디메틸카르바모일)피롤리딘-3-일카르보닐아미노]-2,4-디메틸-9-이소프로필-9H-카르바졸; 및
3-[4-히드록시피페리딘-1-일카르보닐아미노]-2-메틸-9-이소프로필-9H-카르바졸.
본 발명의 바람직한 양태는 화학식 I의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것들이다.
본 발명의 다른 양태는 하기 공정(달리 설명하지 않는 한, 가변 기들은 화학식 I에 정의된 바와 같다)으로 구성된, 화학식 I의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 프로드러그 또는 용매화물의 제조 방법을 제공한다:
공정 a) R5가 -C(O)R9인 화학식 I의 화합물의 경우; 하기 화학식 II의 아민을 하기 화학식 III의 산 또는 그것의 활성화 유도체와 반응시키는 공정: 또는
공정 b) R5가 -C(O)NR9R10인 화학식 I의 화합물의 경우; 하기 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 V의 아민과 반응시키는 공정:
(상기 식에서, L은 치환 가능한 기이다)
공정 c) R5가 -C(O)NR9R10인 화학식 I의 화합물의 경우; 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 VI의 화합물과 반응시키는 공정:
공정 d) R5가 -C(O)NR9R10이고, R9와 R10중 하나는 수소인 화학식 I의 화합물의 경우; 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 VII의 이소시아네이트와 반응시키는 공정:
(상기 식에서, Ra는 수소가 아닌 R9또는 R10이다)
공정 e) 하기 화학식 VIII의 화합물을 하기 화학식 IX의 화합물과 반응시키는 공정:
(상기 식에서, Z는 치환 가능한 기이거나, 또는 R1이 C1-4알칸오일인 경우, Z는 히드록시일 수 있다)
공정 f) R5가 -C(O)NR9R10인 화학식 I의 화합물인 경우; 하기 화학식 X의 화합물을 화학식 V의 아민과 반응시키는 공정;
및 그 후, 필요에 따라서
i) 화학식 I의 화합물을 화학식 I의 다른 화합물로 전환시키는 공정;
ii) 임의의 보호기를 제거하는 공정;
iii) 그것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 프로드러그 또는 용매화물을 형성하는 공정.
L은 치환 가능한 기이다. L에 대한 적당한 값으로 페놀류, 예컨대 p-니트로페놀 또는 펜타플루오로페놀이 있다.
Y는 치환 가능한 기이다. Y에 대한 적당한 값으로는 할로, 예컨대 클로로, 브로모 또는 트리플루오로메틸술포닐옥시가 있다.
상기 반응에 대한 특정 반응 조건은 다음과 같다.
공정 a) 화학식 II의 아민과 화학식 III의 산은 적당한 커플링 시약의 존재 하에 함께 커플링시킬 수 있다. 당업계에 공지된 표준 펩티드 커플링 시약을 적당한 커플링 시약으로서, 또는 예를 들면 임의로 촉매, 예컨대 디메틸아미노피리딘 또는 4-피롤리디노피리딘의 존재 하에, 임의로 염기, 예컨대 트리에틸아민, 피리딘 또는 2,6-디알킬피리딘, 예컨대 2,6-루티딘 또는 2,6-디-t-부틸피리딘의 존재 하에 카르보닐디이미다졸 및 디시클로헥실카르보디이미드를 사용할 수 있다. 적당한 용매로는 디메틸아세트아미드, 디클로로메탄, 벤젠, 테트라히드로푸란 및 디메틸포름아미드가 있다. 커플링 반응은 -40 내지 40℃ 범위의 온도에서 용이하게 수행할 수 있다.
적당한 활성화 산 유도체로는 산 할로겐화물, 예컨대 산 염화물 및 활성 에스테르, 예컨대 펜타플루오로페닐 에스테르가 있다. 이러한 유형의 화하물과 아민의 반응은 당업계에 널리 알려져 있으며, 예를 들면 이들은 전술한 것과 같은 염기의 존재 하에, 전술한 것과 같은 용매 중에서 반응시킬 수 있다. 반응은 -40 내지 40℃ 범위의 온도에서 용이하게 수행할 수 있다.
화학식 II의 아민과 화학식 III의 산은 시중 구입 가능하거나, 또는 이들은 공지의 화합물이거나, 또는 이들은 당업계에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있으며, 예를 들면 화학식 II의 화합물의 제조에 대한 실시예에 기재된 방법을 참조할 수 있다.
또한, 화학식 II의 화합물은 하기 반응식 1 및 2에 의해 제조할 수 있다:
상기 식에서, Y는 상기 정의된 바와 같은 이탈기이고, 반응식 2에서 최종 단계의 단계 ii)는 R2와 R3가 함께 -(CH2)4-를 형성하는 화학식 II의 화합물이 요구되는 경우에 생략된다.
당업자라면, 반응식 2가 치환 시클로헥산으로 출발함으로써, 즉 R8을 제공하기 위하여 채택될 수 있으며, 또한 2-옥소-3-클로로부틸을 출발 물질로 사용하여 R2와 R3가 모두 메틸인 화학식 II의 화합물을 제공할 수 있다는 것을 인식할 것이다. 더욱이, 반응식 2에서, 화합물(IId)은 수소인 R4를 가져서, R4기가 예를 들면, 반응식 1에 예시된 경로에 의하여 합성에서 이후의 단계에 도입될 수 있다.
R6가 1-메틸이고, R4가 메틸인 화학식 II의 화합물의 경우:
상기 식에서, Y는 상기 정의된 바와 같은 이탈기이다.
당업자라면, 반응식 3이 다른 값의 R4및 R6를 제공하기 위하여 채택될 수 있지만, R6가 1번 위치에 있으며, R4와 동일한 한, 두 가지 가능한 생성물이 합성의 제1 단계로부터 생성될 것이며, 분리가 필요하다는 것을 인식할 것이다.
상기 식에서, Y는 상기 정의된 바와 같은 이탈기이고, 반응식 4에서 최종 단계의 단계 ii)는 R2와 R3가 함께 -(CH2)4-를 형성하는 화학식 II의 화합물이 요구되는 경우에 생략된다.
당업자라면, 반응식 2가 치환 시클로헥산으로 출발함으로써, 즉 R8을 제공하기 위하여 채택될 수 있으며, 또한 2-옥소부틸을 출발 물질로 사용하여 R2와 R3가 모두 메틸인 화학식 II의 화합물을 제공할 수 있다는 것을 인식할 것이다.
화학식 IIa, IIc, IId, IIf, IIg 및 IIj의 화합물은 시중 구입 가능하거나, 또는 이들은 공지의 화합물이거나, 또는 당업계에 공지된 방법에 의하여 제조된다.
공정 b) 화학식 IV의 화합물과 화학식 V의 아민은 함께 적당한 염기, 예를 들면 트리에틸아민, 피리딘 또는 2,6-디알킬피리딘류, 예컨대 2,6-루티딘 또는2,6-디-t-부틸피리딘의 존재 하에, 또는 과량의 화합물(V)의 존재 하에 적당한 용매, 에컨대 디클로로메탄, 에틸 아세테이트 또는 테트라히드로푸란 중에서 반응시킬 수 있다. 반응은 -40 내지 50℃ 범위의 온도에서 용이하게 수행할 수 있다.
화학식 IV의 화합물은 당업계에 공지된 방법에 의하여 화학식 II의 아민으로부터 제조할 수 있다. 화학식 V의 화합물은 시중 구입 가능하거나, 또는 이들은 공지의 화합물이거나, 또는 이들은 당업계에 공지된 방법에 의하여 제조할 수 있다.
공정 c) 화학식 II의 화합물과 화학식 VI의 화합물은 전술한 것과 같은 염기의 존재 하에 적당한 용매, 예컨대 디클로로메탄, 톨루엔 또는 테트라히드로푸란의 존재 하에 반응시킬 수 있다. 반응은 -40 내지 100℃ 범위의 온도에서 용이하게 수행할 수 있다.
화학식 V의 화합물은 시중 구입 가능하거나, 또는 이들은 공지의 화합물이거나, 또는 이들은 당업계에 공지된 방법에 의하여 제조할 수 있다.
공정 d) 화학식 II의 화합물과 화학식 VII의 화합물은 적당한 용매, 예컨대 톨루엔, 디클로로메탄 또는 테트라히드로푸란의 존재 하에 반응시킬 수 있다.
화학식 VII의 화합물은 시중 구입 가능하거나, 또는 이들은 공지의 화합물이거나, 또는 이들은 당업계에 공지된 방법에 의하여 제조할 수 있다.
공정 e) 화학식 VIII의 화합물과 화학식 IX의 화합물은 적당한 염기, 예를 들면 수소화나트륨, 칼륨 헥사메틸디실라잔, 트리에틸아민, 피리딘, 또는 2,6-디알킬피리딘류, 예컨대 2,6-루티딘 또는 2,6-디-t-부틸피리딘의 존재 하에 적당한 용매, 예컨대 디클로로메탄, 에틸 아세테이트 또는 테트라히드로푸란 중에서 반응시킬 수 있다. 반응은 25℃ 내지 환류 온도 범위의 온도에서 용이하게 수행할 수 있다. R1이 C1-4알칸올이고, Z가 히드록시인 경우, 화학식 VIII의 화합물과 화학식 IX의 화합물은 상기 공정 a)에 기재된 것과 같은 조건 하에서 함께 반응시킬 수 있다.
화학식 VIII의 화합물은 화학식 I의 화합물의 제조에 대하여 기재된 절차에 의하여 제조할 수 있지만, 여기서 R1은 수소이다. 또한, 당업자라면, 이 질소에 대한 보호기가 필요한 경우를 잘 알 수 있을 것이다. 그러므로, 화학식 VIII의 화합물은 R1이 질소 보호기인 화학식 I의 화합물을 탈보호함으로써 제조할 수도 있다.
화학식 IX의 화합물은 시중 구입 가능하거나, 또는 이들은 공지의 화합물이거나, 또는 이들은 당업계에 공지된 방법에 의하여 제조할 수 있다.
공정 f) 화학식 X의 화합물과 화학식 V의 아민은 공정 d)에 기재된 것과 유사한 조건 하에서 함께 반응시킬 수 있다.
화학식 X의 화합물은 하기 반응식 5에 따라서 제조할 수 있다:
화학식 Xa의 화합물은 시중 구입 가능하거나, 또는 이들은 공지의 화합물이거나, 또는 이들은 당업계에 공지된 방법에 의하여 제조할 수 있으며, 예컨대 실시예에 기재된 방법들을 참조할 수 있다.
본 발명의 화합물 내 다양한 고리 치환기 중 일부는 표준 방향족 치환 반응에 의해 도입하거나, 또는 전술한 공정 전 또는 직후에 통상의 작용기 변성에 의해 생성하며, 그 자체는 본 발명의 제조 양태에 포함된다. 그러한 반응과 변성의 예로는 방향족 치환 반응에 의한 치환기 도입, 치환기의 환원, 치환기의 알킬화 및 치환기의 산화가 있다. 그러한 절차를 위한 시약과 반응 조건은 화학 분야에 널리 알려져 있다. 방향족 치환 반응의 특정예로는 진한 질산을 사용하여 니트로기를 도입하는 반응, 프리델 크라프트 조건 하에서, 예컨대 아실 할로겐화물 및 루이스산(예컨대, 삼염화알루미늄)을 사용하여 아실기를 도입하는 반응, 프리델 크라프트 조건 하에 알킬 할로겐화물과 루이스산(예컨대, 삼염화알루미늄)을 사용하여 알킬기를 도입하는 방법 및 할로기의 도입 반응이 있다. 변성의 특정예로는, 예컨대 니켈 촉매로 촉매 수소화하거나, 또는 가열하면서 염산의 존재 하에 철로 처리함으로써 니트로기를 아미노기로 환원시키는 반응, 알킬티오를 알킬술피닐 또는 알킬술포닐로 산화시키는 반응이 있다. 반응 조건 및 시약에 관한 일반 지침에 대해서는 문헌(Advanced Organic Chemistry, 4판, Jerry March, John wiley & Sons 출판, 1992)을 참조할 수 있다.
또한, 본 명세서에 언급된 반응의 일부는 화합물 내 임의의 민감성기를 보호하는 것이 필요/요망될 수 있다는 것을 인식해야 한다. 보호가 필요하거나 요망되는 경우와 적당한 보호 방법은 당업자에게 공지되어 있다. 통상의 보호기는 표준실시에 따라서 사용할 수 있다(설명에 대해서는 T.W. Green, protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991 참조). 따라서, 반응물이 아미노, 카르복시 또는 히드록시와 같은 기를 포함하는 경우, 본 명세서에 언급된 반응의 일부에서 그러한 기를 보호하는 것이 요망될 수 있다.
아미노 또는 알킬아미노기에 대한 적당한 보호기의 예로는 아실기, 예를 들면 알칸오일기, 예컨대 아세틸, 알콕시카르보닐기, 예를 들면 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 또는 t-부톡시카르보닐기, 아릴메톡시카르보닐기, 예를 들면 벤질옥시카르보닐 또는 아로일기, 예컨대 벤조일이 있다. 상기 보호기에 대한 탈보호 조건은 반드시 보호기의 선택에 따라 다르다. 따라서, 예를 들면 아실기, 예컨대 알칸오일 또는 알콕시카르보닐기 또는 아로일기는, 예를 들면 알칼리 금속 수화물, 예를 들면 수산화리튬 또는 수산화나트륨과 같은 적당한 염기로 가수분해함으로써 제거할 수 있다. 대안으로, t-부톡시카르보닐기와 같은 아실기는, 예를 들면 적당한 산, 예컨대 염산, 황산 또는 인산 또는 트리플루오로아세트산으로 처리함으로써 제거할 수 있으며, 아릴메톡시카르보닐기, 예컨대 벤질옥시카르보닐기는, 예를 들면 탄소상 팔라듐과 같은 촉매 상에서 수소화하거나, 또는 루이스산, 예를 들면 붕소 트리스(트리플루오로아세테이트)로 처리함으로써 제거할 수 있다. 1차 아미노기에 대한 적당한 대안의 보호기의 예로는 프탈로일기가 있으며, 이는 알킬아민, 예컨대 디메틸아미노프로필아민으로 처리하거나, 또는 히드라진으로 처리함으로써 제거할 수 있다.
히드록시기에 대한 적당한 보호기의 예로는 아실기, 예를 들면 알칸오일기,에컨대 아세틸, 아로일기, 예를 들면 벤질기, 또는 아릴메틸기, 예를 들면 벤질이 있다. 상기 보호기에 대한 탈보호 조건은 반드시 보호기의 선택에 따라 달라질 것이다. 따라서, 예를 들면 알칸오일 또는 아로일기와 같은 아실기는, 예를 들면 알칼리 금속 수산화물, 예를 들면 수산화리튬 또는 수산화나트륨과 같은 적당한 염기로 가수분해함으로써 제거할 수 있다. 대안으로, 벤질기와 같은 아릴메틸기는, 예를 들면 탄소상 팔라듐과 같은 촉매 상에서 수소화함으로써 제거할 수 있다.
카르복시기에 대한 적당한 보호기의 예로는 예컨대, 수산화나트륨과 같은 염기로 가수분해함으로써 제거할 수 있는 에스테르화 기, 예컨대 메틸기 또는 에틸기, 또는 예컨대 산, 예를 들면 트리플루오로아세트산과 같은 유기산으로 처리함으로써 제거할 수 있는 t-부틸기, 또는 에컨대 탄소상 팔라듐과 같은 촉매 상에서 수소화에 의해 제거할 수 있는 벤질기가 있다.
보호기는 화학 분야에 널리 알려진 통상의 기술을 사용하여 합성 중의 임의의 용이한 단계에서 제거할 수 있다.
생물학적 분석
본 발명의 화합물의 활성은 다음과 같은 신경펩티드 Y5 수용체 결합 분석에서 측정하였다. 또한, 화합물은 신경펩티드 Y1및 신경펩티드 Y2수용체에 대한 결합 분석에서 테스트하였다. 이들 2 종의 수용체에 대한 활성은 신경펩티드 Y5 길항제에 대해 금기를 나타낸다.
a) High 5 TM 곤충 세포 내 사람 신경펩티드 Y5 수용체의 발현
High 5TM곤충 세포는 인비트로겐사로부터 입수하였으며(카탈로그 번호 B855-02), 액체 질소로 저장하였다. 세포를 액체 질소 저장으로부터 소생시키고, 28℃에서 Innova 4330 오비탈 진탕기(뉴 브런즈윅 사이언티픽)로 140 rpm으로 교반하여 250 ㎖ 원추형 플라스크(코닝) 중의 100 ㎖ ExCell 405(JRH 바이오사이언스) 무혈청 배지에서 성장시켰다. 배양물을 3 내지 4 일마다 일상적으로 계대 배양하였다.
High 5TM곤충 세포를 다음과 같이 사람 NPY5 수용체로 형질감염시켰다. PCR 프라이머는 huNPY5 수용체 서열[Genbank 수탁 번호 U56079; Gerald et. al. (1996) Nature 382, 168-171]에 대하여 설계하였지만, 염기 56 내지 염기 1393으로 출발하여 아미노 말단에서 10 아미노 잔기 더 짧은 단백질을 발현하였다[Borowsky et. al. (1998) Regulatory Peptides 75-76, 45-53 참조]. 이들 프라이머를 사용하여 PCR에 의해 사람 태반 게놈 DNA로부터 huNPY5 수용체를 증폭시켰다. 그 다음, 이것을 서열 결정을 하기 위하여 pZERO2(인비트론사로부터 입수함)로 서브클로닝하고, 발현을 위하여 pFASTBAC1(기브코 BRL 라이프 테크놀로지스사로부터 입수함)로 재클로닝하였다. 사람 NPYr을 BamHI 단편 상의 pZERO2로부터 분리하고, BamHI 제한 부위 상의 pFastbac1으로 서브클로닝하였다. 접합부의 서열을 결정하여 발현 전에 보정되도록 하였다.
그 다음, pFASTBAC1을 함유하는 바큘로바이러스를 Bac-to-BacTM바큘로바이러스 발현 시스템[Anderson et. al. (1996) FASEB Journal 10(6), 727-726](기브 BRL라이프 테크놀로지스로부터 입수함)을, 기브코 BRL 라이프 테크놀로지스가 이 발현 시스템과 함께 공급하는 프로토콜에 따라 사용하여 생성하였다.
High 5TM곤충 세포를 바큘로바이러스로 감염시켜서 다음과 같이 세포를 사람 신경펩티드 Y5 수용체로 형질감염시켰다: 뱃치는 1.75 x 109중간 대수 증식기 High 5TM세포를 가진 7 ℓ생물반응기(FT-Applikon) 내에서 ExCell 405TM배지 5 ℓ를 접종함으로써 멤브레인 제조를 위해 성장시켰다. 28℃에서 2 내지 3일 성장시킨 후, 중간 대수 증식기 배양물을, 1.0. 세포(통상적으로 1 x1010)의 감염 배수(MOI)로 사람 NPY5 수용체를 발현하는 바큘로바이러스로 감염시키고, 원심분리에 의해 감염 48 시간 후 수거하였으며, -80℃에서 저장을 위해 액체 질소로 순간 냉동시켰다.
b) 멤브레인 제조 절차
하기 완충액을 매일 제조하고, 4℃에서 저장하였다. 50 mM Tris HCl pH 7.4, 5 mM EDTA 및 10% w.v. 수크로스. 프로테아제 저해제 칵테일(뵈링거 만하임)을 제조자 지침에 따라서 두 완충액에 가하였다. 세포를 그 충전 세포 부피의 3 배의 저장액(물과 완충액의 3:1 혼합액)에서 급속 해동하고, High 5TM곤충 세포에 대하여 10 초당 5회의 Vibra Cell 초음파기(소닉스 앤드 머티어리얼즈 인코포레이티드) 버스트를 사용하여 얼음 상에서 일상적으로 용해시켰다. 세포 용해물(통상적으로, 10 내지 15 ㎖)을 용해 완충액으로 채운 10 ㎖ 41% 수크로스 쿠션에 신중하게 로딩하고, Beckman Optima LE-80K 초원심분리기를 이용하여 150,000 g로 1 시간 동안 4℃에서 회전시켰다. 멤브레인 분획을 상간으로부터 상에서 신중하게 제거하고, 용해 완충액으로 4 배 이상 희석시켰다. 멤브레인 펠렛을 Beckman Optima LE-80K 초원심분리기로 150,000 g로 20 분 동안 4℃에서 원심분리함으로써 회수하고, 5 x 107세포 당량/㎖로 재현탁시켰다. 재현탁된 멤브레인을 작동 분액으로 통상적으로 1 ㎖로 분할하고, 액체 질소로 순간 냉동시켰으며, 사용할 때까지 -80℃에서 냉동 저장하였다.
사용 전에, 1 ㎖ High 5TM멤브레인을 해동시키고, 8 ㎖ 결합 완충액에 재현탁시켰다(하기 참조). 멤브레인은 항온처리물 당 단백질 대략 7 ㎍/㎖로 사용하였다.
c) 신경펩티드 Y5 수용체 결합 분석
하기 시약을 사용하였다:
결합 완충액: 50 mM HEPES, 2.5 mM CaCl2, 1 mM MgCl2, 0.5% BSA, pH=7.4
결합 세척 완충액: 50 mM HEPES, 2.5 CaCl2, 1 mM MgCl2, 0.5 M NaCl, 0.5% BSA, pH=7.4
유니필터 GFC 필터 플레이트: 0.5% 폴리에틸렌이민 50 ㎕를 각각의 웰에 가하고, 사용 전에 4 시간 동안 방치하여 평형화시켰다.
항온처리 플레이트: 96 웰 폴리프로필렌 플레이트(사용 전 실리콘 처리)
테스트 화합물: 화합물을 DMSO 중에 1 mM의 농도로 용해시켰다. 분석 중의 DMSO의 최종 농도는 1%를 초과하지 않았다.
펩티드 PYY(췌장 폴리펩티드 Y): 결합 완충액 중의 10 μM 원액.
125I PYY: 결합 완충액으로 1:10 희석율로 희석시킨 10 μCi/㎖ 원액.
분석은 96 웰 마이크로타이터 플레이트로 수행하였다. 희석된 테스트 화합물 10 ㎕를 플레이트의 각 웰에 가한 후, 멤브레인 80 ㎕와 방사선 표지된125I PYY(웰 당 0.01 μCi)를 가하였다. 전체 및 비특이적인 결합 대조군을 각 플레이트에 포함시켰다. 비특이적인 결합 웰은 10 μM 원액으로부터 펩티드 PYY 10 ㎕를 수용한 반면, 전체 결합 웰은 결합 완충액 10 ㎕를 수용하였다. 각 분석에서, 펩티드 PYY의 이중조 투약 반응을 포함시켰으며, 최고 농도는 1 μM이었다.
플레이트를 혼합하면서 실온에서 2 시간 동안 항온처리한 다음, 전처리된 필터 플레이트로 여과하였다. 항온처리 플레이트를 웰 당 냉 결합 세척 완충액 150 ㎕로 2회 세척한 다음, 필터 플레이트를 웰 당 대략 2.5 ㎖로 더 세척하였다. 필터 플레이트를 실온에서 밤새도록 건조시키고, 하부를 밀봉하였으며, 신틸레이션제(Microscint 40, 캔버라 패커드) 20 ㎕를 각각의 웰에 가하였다. 플레이트의 상부를 밀봉하고, 플레이트를 96 웰 플레이트 액체 신틸레이션 계수기(Top Count, 캔버라 패커드) 상의125I에 대하여 프토토콜 기구 상에서 1 분 동안 계수하였다.
화합물은 이들이 10 μM의 농도에서 50% 이상으로 결합을 저해한 경우 활성인 것으로 고려하였다. 투여량 반응을 활성인 것으로 밝혀진 모든 화합물에 대하여 수행하였다(두벌의 8 포인트 곡선)
화학식 I의 화합물의 약리학적 특성이 예상되는 바와 같은 구조 변화에 따라 달라지지만, 일반적으로 화학식 I의 화합물은 상기 테스트에서 예를 들면 0.0002 내지 200 μM 범위의 IC50을 가졌다.
사람을 비롯한 포유류의 치료학적 처치(예방 처치를 포함함)를 위한 화학식 I의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염을 이용하기 위하여, 통상적으로 표준 약학 실시에 따라 약학 조성물로서 조제할 수 있다.
본 발명의 조성물은 경구용(예컨대, 정제, 로젠지, 경질 또는 연질 캡슐, 수성 또는 유성 현탁액, 에멀션, 분산 가능한 분말 또는 과립, 시럽 또는 엘릭서), 국소용(예컨대, 크림, 연고, 겔 또는 수성 또는 유성 용액 또는 현탁액), 통기 투여용(예컨대, 미분말 또는 액상 에어로솔), 흡입 투여용(예컨대, 미분말) 또는 비경구 투여용(예컨대, 정맥내, 근육내 또는 근육내 투여용 멸균 수성 또는 유성 용액 또는 장내 투여용 좌제)에 적절한 제형일 수 있다.
본 발명의 조성물은 당업계에 널리 알려진 통상의 약학적 부형제를 사용하여 통상의 절차에 의해 얻을 수 있다. 따라서, 경구용으로 의도된 조성물은, 예컨대 1 종 이상의 착색제, 감미제, 향미제 및/또는 방부제를 함유할 수 있다.
정제 제형에 적절한 약학적으로 허용 가능한 부형제의 예로는 비활성 희석제, 예컨대 락토스, 탄산나트륨, 인산칼슘 또는 탄산칼슘; 과립화제 및 붕괴제, 예컨대 옥수수 전분 또는 알겐산; 결합제, 예컨대 전분; 윤활제, 예컨대 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 탤크; 방부제, 예컨대 에틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트; 및 산화방지제, 예컨대 아스코르브산이 있다. 정제 제형은 위장관 내에서의 활성 성분의 붕괴와 후속 흡수를 개질하거나, 또는 그들의 안정성 및/또는 외관을 개선하기 위하여, 어떠한 경우든 당업계에 널리 알려진 통상의 코팅제 및 절차를 사용하여 코팅하거나 코팅하지 않을 수 있다.
경구용 조성물은 활성 성분이 비활성 고형 희석제, 예컨대 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합된 경질 젤라틴 캡슐의 형태, 또는 활성 성분이 물 또는 오일, 예컨대 낙화생유, 유동 파라핀 또는 올리브유와 혼합된 연질 캡슐의 형태일 수 있다.
일반적으로, 수성 현탁액은 1 종 이상의 현탁화제, 예컨대 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 알긴산나트륨, 폴리비닐-피롤리돈, 트라가칸트 검 및 아카시아 검; 분산제 또는 습윤제, 예컨대 레시틴 또는 알킬렌 옥시드와 지방산의 축합 생성물(예컨대, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트), 또는 에틸렌 옥시드와 장쇄 지방족 알콜의 축합 생성물, 예컨대 헵타데카에틸렌옥시세탄올, 또는 에틸렌 옥시드와, 지방산 및 헥시톨로부터 유도된 부분 에스테르의 축합 생성물, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트, 또는 에틸렌 옥시드와, 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분 에스테르의 축합 생성물과 함께 미분말 형태로 활성 성분을 함유한다. 또한, 수성 현탁액은 1 종 이상의 방부제(예컨대, 에틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트), 산화방지제(예컨대, 아스코르브산), 착색제, 향미제 및/또는 감미제(예컨대, 수크로스, 사카린 또는 아스파르탐)을 함유할 수 있다.
유성 현탁액은 활성 성분을 식물성유(예컨대, 아라키스유, 올리브유, 참깨유또는 코코넛유) 또는 광물성유(예컨대, 유동 파라핀)에 현탁시킴으로써 조제할 수 있다. 또한, 유성 현탁액은 농후제, 예컨대 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알콜을 함유할 수 있다. 전술한 것과 같은 감미제 및 향미제를 첨가하여 맛있는 경구 제제를 제공할 수 있다. 이러한 조성물은 아스코르브산과 같은 산화방지제를 첨가함으로써 보존할 수 있다.
일반적으로, 물의 첨가에 의한 수성 현탁액의 제조에 적절한 분산성 분말과 과립은 분산제 또는 습윤제, 현탁화제 및 1 종 이상의 방부제와 함께 활성 성분을 함유한다. 적절한 분산제 또는 습윤제와 현탁화제의 예는 이미 앞에서 언급한 것들로 들 수 있다. 감미제, 향미제 및 착색제와 같은 추가의 부형제도 존재할 수 있다.
또한, 본 발명의 약학 조성물은 수중유 에멀션의 형태일 수 있다. 유상은 식물성유, 예컨대 올리브유 또는 아라키스유, 또는 광물성유, 예컨대 유동 파라핀, 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적절한 유화제는 아카시아 검 또는 트라가칸트 검과 같은 천연 검, 대두와 같은 천연 인지질, 레시틴, 지방산과 헥시톨 무수물로부터 유도된 에스테르 또는 부분 에스테르(예컨대, 소르비탄 모노올레에이트), 및 상기 부분 에스테르와 에틸렌 옥시드의 축합 생성물, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트일 수 있다. 또한, 에멀션은 감미제, 향미제 및 방부제를 함유할 수 있다.
시럽과 엘릭서는 감미제, 예컨대 글리세롤, 폴리프로필렌 글리콜, 소르비톨, 아스파르탐 또는 수크로스로 조제할 수 있으며, 또한 진통제, 방부제, 향미제 및/또는 착색제를 함유할 수 있다.
또한, 약학 조성물은 멸균 주사용 수성 현탁액 또는 유성 현탁액의 형태일 수 있는데, 1 종 이상의 적절한 분산제 또는 습윤제와 현탁화제를 사용하여 공지의 절차에 따라 조제할 수 있다. 또한, 멸균 주사용 제제는 비독성 비경구 허용 가능한 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사용 용액 또는 현탁액, 예컨대 1,3-부탄디올 중의 용액일 수 있다.
좌제는 상온에서는 고체이지만, 장내 온도에서는 액체이어서 장에서 용융되어 약물을 방출할 수 있는 적절한 비자극성 부형제와 활성 성분을 혼합함으로써 제조할 수 있다. 적절한 부형제의 예로는 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜이 있다.
일반적으로, 크림, 연고, 겔 및 수성 또는 유성 용액 또는 현탁액과 같은 국소 제제는 당업계에 널리 알려진 통상의 절차를 사용하여 통상의 국소 허용 가능한 비히클 또는 희석제로 활성 성분을 조제함으로써 얻을 수 있다.
통기 투여용 조성물은 평균 직경이, 예컨대 30 ㎛ 이하인 입자를 함유하는 미분말 형태일 수 있으며, 상기 분말 자체는 활성 성분 단독으로 이루어지거나, 또는 락토스와 같은 1 종 이상의 생리학적으로 허용 가능한 담체로 희석된 활성 성분으로 이루어진다. 그 다음, 통기용 분말은, 예를 들면 기존의 제제인 나트륨 크로모글리케이트의 통기에 사용되는 것과 같은 터보 흡입기 장치로 사용하기 위한 활성 성분 1 내지 50 mg을 함유하는 캡슐에 유지시키는 것이 통상적이다.
흡입 투여용 조성물은 미분 고형물 또는 액적을 함유하는 에어로솔로서 활성 성분을 분배하도록 배열된 통상의 가압식 에어로솔의 형태일 수 있다. 플루오르화탄화수소 또는 탄화수소와 같은 통상의 에어로솔 추진제를 사용할 수 있고, 에어로솔 장치는 계량된 양의 활성 성분을 분배하도록 용이하게 배열된다.
제형에 관한 추가 정보에 대해서는 문헌[Chapter 25.2 in Volume 5 of Comprehensive Medicinal Chemistry(Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990]을 참조할 수 있다.
단일 제형을 생성하기 위하여 1 종 이상의 부형제와 배합되는 활성 성분의 양은 치료되는 숙주와 특정 투여 경로에 따라 반드시 달라질 것이다. 예를 들면, 사람에게 경구 투여하기 위한 제제는 총 조성물의 약 5 내지 약 98 중량%일 수 있는 부형제의 적절하고 용이한 양으로 배합된 활성 성분 0.5 mg 내지 2 g을 함유하는 것이 일반적이다. 일반적으로, 단위 제형은 약 1 mg 내지 500 mg의 활성 성분을 함유한다. 투여 경로 및 투여 섭생에 관한 추가 정보에 대해서는 문헌[Chapter 25.3 in Volume 5 of Comprehensive Medicinal Chemistry(Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990]을 참조할 수 있다.
화학식 I의 화합물의 치료 목적 또는 예방 목적을 위한 투여량의 크기는 널리 알려져 있는 의학 원리에 따라서 동물 또는 환자의 상태의 성질 및 중증도, 연령 및 성별, 그리고 투여 경로에 따라 본질적으로 달라질 것이다.
치료 또는 예방 목적을 위한 화학식 I의 화합물을 사용함에 있어서, 일반적으로 분할 투여량이 요구되는 경우, 예컨대 0.5 mg 내지 75 mg/kg 체중 범위의 1일 투여량을 수용하도록 투여된다. 일반적으로, 비경구 경로를 사용하는 경우에 더 적은 투여량이 투여된다. 따라서, 정맥내 투여를 예를 들면, 예컨대 0.5 mg 내지 30mg/kg 체중 범위의 투여량이 대체로 사용된다. 유사하게, 통기 투여의 경우, 예컨대, 0.5 mg 내지 25 mg/kg 체중 범위의 투여량이 사용된다. 그러나, 경구 투여, 특히 정제 형태가 바람직하다. 통상적으로, 단위 제형은 본 발명의 화합물 약 1 mg 내지 500 mg을 함유한다.
본 발명의 화합물은 신경펩티드 Y5 수용체에서의 길항 작용으로 이득을 얻는 질환 상태의 치료에 사용되는 다른 약물과 치료제와 조합하여 사용할 수 있다. 예를 들면, 화학식 I의 화합물은 식이 장애의 치료에 사용되는 약물과 치료제와 조합하여 사용할 수 있다.
고정 투여량으로서 조제되는 경우, 그러한 조합 생성물은 본 명세서에 기재된 투여량 범위 이내의 본 발명의 화합물과 승인된 투여량 범위 이내의 다른 약학적 활성 제제를 사용한다. 조합 제제가 부적당한 경우, 연속 사용을 고려할 수 있다.
화학식 I의 화합물이 사람과 같은 온혈 동물용의 치료제로서 주요 가치가 있지만, 또한 이들은 신경펩티드 Y5 수용체에서의 결합을 길항 작용하는 것이 요구되는 경우라면 유용하다. 따라서, 이들은 새로운 생물학적 테스트의 개발용 및 새로운 약리학적 제제에 대한 연구용을 위한 약리학적 표준으로서 유용하다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 화학식 I의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그 또는 용매화물을 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
본 발명의 한 가지 양태에 따르면, 약제로서 화학식 I의 화합물 또는 그것의약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그 또는 용매화물의 용도가 제공된다.
본 발명의 다른 양태에 따르면, 치료요법에 의한 온혈 동물의 치료 방법에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그 또는 용매화물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 신경펩티드 Y5 수용체에 의해 매개되는 장애의 치료가 필요한 온혈 동물에게서 그러한 치료를 위한 화학식 I의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그 또는 용매화물을 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체를 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
"신경펩티드 Y5 수용체에 의해 매개되는 장애"의 예로는 식이 장애가 있다. 식이 장애의 예로는 비만, 이상 식욕 항진 또는 신경성 식욕 부진이 있다. "관련 장애"의 예로는 당뇨병, 이상지혈증, 고혈압 및 수면 장애가 있다. 바람직하게는, "관련 장애"는 당뇨병을 의미한다.
본 발명의 다른 양태에 따르면, 온혈 동물에게서 식이 장애의 치료를 위한, 화학식 I의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그 또는 용매화물을 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 체중 감소를 촉진하는 데 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그 또는 용매화물을 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
바람직하게는, 체중 감소 촉진은 온혈 동물에게서 체중 감소를 촉진시키는 것을 의미한다. 온혈 동물은 사람이 바람직하다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 온혈 동물에게서 식이 장애의 치료를 위한 약제의 제조에서의 화학식 I의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그 또는 용매화물의 용도가 제공된다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 체중 감소 촉진을 위한 약제의 제조에서의 화학식 I의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그 또는 용매화물의 용도가 제공된다.
온혈 동물에게서 식이 장애의 치료를 위한 약제의 제조에서의 화학식 I의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그 또는 용매화물의 용도가 제공된다.
체중 감소 촉진을 위한 약제의 제조에서의 화학식 I의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그 또는 용매화물의 용도가 제공된다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 화학식 I의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그 또는 용매화물의 치료학적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 온혈 동물에게서 식이 장애를 치료하는 방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 화학식 I의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그 또는 용매화물의 치료학적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 체중 감소의 촉진 방법이 제공된다.
이제, 본 발명은 하기 비한정 실시예에 의해 예시하며, 달리 설명하지 않는 한 다음과 같다:
(i) 온도는 섭씨(℃)로 나타내고; 조작은 실온 또는 상온, 즉 18 내지 25℃ 범위의 온도에서 수행하였으며;
(ii) 유기 용액은 달리 설명하지 않는 한 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고; 용매의 증발은 감압(600 내지 4000 파스칼; 4.5 내지 30 mmHg) 하에서 60℃ 이하의 욕온으로 회전 증발기를 사용하여 수행하였으며;
(iii) 크로마토그래피는 실리카 겔(Merk Keiselgel ART 9385) 상의 플래쉬 크로마토그래피를 의미하고; 박층 크로마토그래피(TLC)는 실리카 겔 플레이트 상에서 수행하였으며; 여기서 "Bond Elut" 칼럼을 언급한 경우, 이것은 실리카 20 g을 함유하는 칼럼을 의미하고, 실리카는 70 ㎖ 일회용 주사기에 함유되며, 54 Å 세공 크기의 다공성 디스크에 의해 지지되고, 상표명 "ISOLUTE"로 인터내셔널 소벤트 테크놀로지에서 입수하였으며; "ISOLUTE"는 등록 상표이고; Biotage 카트리지가 언급된 경우, 이것은 미국 버지니아주 22902 샬롯빌 에이본 스트리트 익스텐디드 1500에 소재하는 다이액스 코포레이션의 바이오티지에서 시판하는 KP-SILTM실리카, 60 Å, 입자 크기 32 내지 63 mM을 함유하는 카트리지를 의미하고;
(iv) 일반적으로, 반응 진행 이후에 TLC를 수행하며, 반응 시간은 단지 예시를 위해서만 제공하고;
(v) 최종 생성물은 만족스러운 양성자 핵 자기 공명(NMR) 스펙트럼 및/또는질량 스펙트럼 데이타를 가졌으며;
(vi) 수율은 단지 예시를 위해서만 제공하고, 반드시 공들인 공정 개발에 의해서만 얻을 수 있는 것이 아니며; 물질이 더 필요한 경우에 제조를 반복하였고;
(vii) NMR 데이타가 제공된 경우, 이것은 달리 설명하지 않는 한 용매로서 퍼듀테리오 디메틸 술폭시드(DMSO-d6)를 사용하여 300 MHz에서 측정하여 내부 표준으로서 테트라메틸살란(TMS)에 대한 주 진단 양성자의 델타 값(ppm)의 형태이며; s, 단일 피크; d, 이중 피크; dd, 이중 이중 피크; t, 삼중 피크; tt, 삼중 삼중 피크; q, 사중 피크; tq, 삼중 사중 피크; sep, 칠중 피크; m, 다중 피크; br, 브로드 피크;
(viii) 화학 기호는 통상의 의미를 가지며; SI 단위 및 심볼이 사용되고;
(ix) 용매 비율은 부피:부피(v/v)로 제공되며;
(x) 질량 스펙트럼은 직접 노출 프로브를 사용하여 화학 이온화(CI) 모드에서 70 전자 볼트의 전자 에너지로 수행하였고; 여기서, 지시된 이온화는 전자 충돌(EI), 고속 원자 충격(FAB) 또는 전자 분무(ES)에 의해 수행하였으며; m/z에 대한 값을 제공하고; 일반적으로, 모체 질량을 가리키는 이온만을 보고하며; 달리 설명하지 않는 한, (M+H)+에 대한 값은 인용하며;
(xi) 달리 설명하지 않는 한, 비대칭 치환 탄소 및/또는 황 원자를 함유하는 화합물은 분해하지 않았고;
(xii) 합성이 기존의 실시예에 기재된 것과 유사한 것으로 기재된 경우, 사용량은 기존의 실시예에 사용된 것과 동일한 밀리몰비이며;
(xvi) 하기 약어를 사용하였다:
DMFN,N-디메틸포름아미드;
EDAC1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드 염산염;
DDQ3,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논;
EtOH에탄올;
MeOH메탄올;
EtOAc에틸 아세테이트; 및
DCM디클로로메탄
실시예 1
2,4-디메틸-3-모르폴린카르보닐아미노-9-이소프로필-9H-카르바졸
DCM(10 ㎖) 중의 3-아미노-2,4-디메틸-9-이소프로필-9H-카르바졸(방법 14; 308 mg, 1.22 mmol) 및 트리에틸아민(170 ㎕, 1.22 mmol)의 용액에 4-모르폴린 카르보닐 클로라이드(142 ㎕, 1.22 mmol)를 서서히 첨가하고, 상기 혼합물은 아르곤 분위기 하의 실온에서 교반하였다. 각각 16 시간 및 18 시간 후에 추가의 4-모르폴린 카르보닐 클로라이드(142 ㎕, 1.22 mmol) 및 트리에틸아민(170 ㎕, 1.22 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물은 추가로 64 시간 동안 환류 하에 가열하고, 이어서 본드 일루트 카트리지 상에서 크로마토그래피(용출제 - 50% EtOAc/이소헥산 - 75% EtOAc/이소헥산)로 정제하여 백색 고체로 생성물을 얻었다. Rf(50% EtOAc/이소헥산) 0.10;
NMR(CDCl3) 8.18(d, 1H), 8.52(d, 1H), 7.40(d, 1H), 7.20(m, 2H), 5.90(s,1H), 4.96(sep, 1H), 3.75(m, 4H), 3.50(m, 4H), 2.76(s, 3H), 2.44(s, 3H), 1.70(d, 6H); m/z 366.76.
실시예 2 내지 12
적합한 출발물질을 이용하고, 실시예 1의 절차에 따라 하기 화합물을 제조하였다.
실시예 13
3-(3-카르바모일피페리딘-1-일카르보닐아미노)-4-메틸-9-이소프로필-9H-카르바졸
EtOAc(30 ㎖) 중의 3-(2,2,2-트리클로로아세트아미도)-4-메틸-9-이소프로필-9H-카르바졸(실시예 26; 0.86 g, 2.13 mmol)의 용액에 4-(디메틸아미노)피리딘(26mg, 0.21 mmol)을 서서히 첨가하였다. 10 분 동안 교반한 후, 니페코타미드(300 mg, 2.34 mmol)를 20 분에 걸쳐 부분 첨가하였다. 반응 혼합물은 2 시간 동안 교반하고, 실리카에 미리 흡수시키고, 흡입 컬럼상에 로딩하였다. 상기 컬럼은 일차로 EtOAc로 용출하고, 이어서 10% MeOH/EtOAc로 용출하였다. 필요한 분획은 모으고, 건조하고, 진공 하에서 농축하여 표제의 화합물(0.77 g, 93%)을 얻었다.
NMR 8.15-8.20(m, 2H), 7.7(d, 1H), 7.3-7.5(m, 3H), 7.15-7.20(m, 2H), 6.8(brs, 1H), 5.1(sep, 1H), 4.0-4.20(m, 2H), 2.75-2.95(m, 2H), 2.6(s, 3H), 2.2-2.4(m, 1H), 1.9-1.95(m, 1H), 1.35-1.70(m, 9H).
실시예 14
3-(3-카르바모일피페리딘-1-일카르보닐아미노)-2,4-디메틸-9-이소프로필-9H-카르바졸
3-(2,2,2-트리클로로아세트아미도)-2,4-디메틸-9-이소프로필-9H-카르바졸(실시예 24; 0.200 g, 0.5 mmol), 니코페코타미드(0.0966 g, 0.75 mmol) 및 탄산나트륨(0.32 g, 3.02 mmol)을 DMSO(5 ㎖) 내에 위치시키고, 80℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 냉각 후, 혼합물은 물에 일제히 첨가하고, 이어서 EtOAc로 추출하였다. 유기층은 모으고, 건조하고, 증발시켜 점성의 황색 고체를 얻었다. 이는 컬럼 크로마토그래피(100% EtOAc - EtOAc중의 1% MeOH)로 정제하여 점성의 백색 고체를 얻고, 디에틸 에테르로 분쇄하여 크림색 고체(0.142 g, 69.5%)를 얻었다.
NMR 1.40-1.50(m, 1H), 1.60(m, 8H), 1.85-1.95(m, 1H), 2.30(m, 4H), 2.60(s, 3H), 2.70-2.95(m, 2H), 4.10-4.20(m, 2H), 5.00-5.15(m, 1H), 6.80(brs,1H), 7.10(t, 1H), 7.30-7.40(m, 3H), 7.65(d, 1H), 7.90(s, 1H), 8.10(d, 1H); m/z 405(M-H)-.
실시예 15 내지 21
2-(2,2,2-트리클로로아세트아미도)-2,4-디메틸-9-이소프로필-9H-카르바졸(실시예 24) 및 적합한 아민을 이용하고, 실시예 14의 절차에 따라 하기 화합물을 제조하였다.
실시예 22
3-피발로일아미노-4-메틸-9-에틸-9H-카르바졸
무수 테트라히드로푸란(15 ㎖) 중의 3-피발로일아미노-9-에틸-9H-카르바졸(1.18 g, 4.0 mmol) 용액은 아르곤 스트림 하에서 -30℃로 냉각하였다. 상기 교반된 용액에 펜탄(5.15 ㎖, 8.8 mmol) 중의 1.7 M t-부틸리튬을 10 분에 걸쳐 조심스럽게 첨가하고, 상기 혼합물을 30 분에 걸쳐 0℃로 가온하고, -30℃로 재냉각하였다. 요오도메탄(596 mg, 4.2 mmol)을 서서히 첨가하고, 상온에서 3 시간 동안 교반하고, 이어서 진공으로 감압하였다. 잔류물은 이소헥산 중의 1:3 EtOAc를 용출제로 사용하는 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물(214 mg)을 얻었다.
NMR 8.94(s, 1H), 8.05(d, 1H), 7.84(s, 1H), 7.54(d, 1H), 7.43(s, 1H), 7.38(t, 1H), 7.12(t, 1H), 4.38(q, 2H), 2.31(s, 3H), 1.27(m, 12H); m/z 309.
실시예 23
3-피발로일아미노-2,4-디메틸-9-이소프로필-9H-카르바졸
아르곤 대기 하의 0℃에서 교반한 DCM(10 ㎖) 중의 3-아미노-2,4-디메틸-9-이소프로필-9H-카르바졸(방법 14; 117 mg, 0.46 mmol) 및 트리에틸아민(66 ㎕, 0.47 mmol) 용액에 피발로일 클로라이드(58 ㎕, 0.47 mmol)를 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물은 실온으로 가온하고, 1 시간 동안 교반한 후, DCM으로 추출하고, 물로 세척하였다. 유기층은 건조하고, 진공 하에서 용매를 제거하여 회색 고체(154 mg; 100%)를 얻었다. Rf(디에틸 에테르) 0.60.
NMR 8.87(s, 1H), 8.12(d, 1H), 7.66(d, 1H), 7.38(m, 2H), 7.15(t, 1H), 5.10(sep, 1H), 2.58(s, 3H), 2.30(s, 3H), 1.63(d, 6H), 1.30(s, 9H); m/z 337.44.
실시예 24 내지 26
적합한 출발 물질을 이용하고, 실시예 23의 절차에 따라 하기 화합물을 제조하였다.
실시예 27
3-(테트라히드로푸란-3-일카르보닐아미노)-2,4-디메틸-9-이소프로필-9H-카르바졸
3-아미노-2,4-디메틸-9-이소스로필-9H-카르바졸(방법 14; 0.25 g, 0.99 mmol), 디메틸아미노피리딘(0.3394 g, 2.77 mmol) 및 테트라히드로-3-푸로산(0.115 g, 0.99 mmol)은 DCM(15 ㎖) 및 DMF(1 ㎖) 내에서 취하였다. 교반된 용액에 EDAC(0.2853 g, 1.48 mmol)를 첨가하고, 반응물은 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 용매는 진공 하에서 제거하고, 잔류물은 EtOAc 내에서 취하고, 물로 철저하게 세정하였다. 용액은 건조하고, 용매는 진공 하에서 제거하였다. 생성된 황금색 오일은 컬럼 크로마토그래피(헥산 중의 50% 내지 80% EtOAc)로 정제하여 백색 고체(0.249 g, 72%)를 얻었다.
NMR 1.60(d, 6H), 2.15(q, IH), 2.30(s, 3H), 2.60(s, 3H), 3.25(m, 2H), 3.70-3.80(m, 3H), 4.00(t, 1H), 5.20(m, 1H), 7.15(t, 1H), 7.25-7.4(m, 2H), 7.70(d, 1H), 8.10(d, 1H), 9.35(s, 1H); m/z 349 (M-H)-.
실시예 28 내지 36
적합한 출발 물질(다른 언급이 없으면 시판되는 것임)을 이용하고, 실시예27의 절차에 따라 하기 화합물을 제조하였다.
실시예 37
3-(3-카르바모일피페리딘-1-일옥살릴아미노)-4-메틸-9-이소프로필-9H-카르바졸
DMSO(10 ㎖)에 3-트리클로로아세트아미도-4-디메틸-9-이소프로필-9H-카르바졸(실시예 26; 400 mg, 1.03 mmol), 니페코타미드(119.2 mg, 1.56 mmol) 및 탄산나트륨(659.9 mg, 6.22 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물은 하룻밤 동안 80℃로 가열하였다. 냉각 후, 반응 혼합물은 물에 일제히 첨가하고, 이어서 EtOAc로 추출하였다. 유기층은 모으고, 건조하고, 증발시켜 암갈색 오일을 얻었다. 이는 컬럼 크로마토그래피(헥산 중의 50% EtOAc)로 정제하여 암황색 고체(272.2 mg)를 얻었다.
NMR 1.35-1.60(m, 2H), 1.60(d, 6H), 1.75(m, 1H), 2.20-2.40(m, 1H), 2.65(m, 3H), 2.70-2.85(m, 2H), 3.10-3.20(m, 1H), 3.80-3.90(m, 1H), 4.20-4.40(m, 1H), 5.05-5.15(m, 1H), 6.90(brs, 1H), 7.20(t, 1H), 7.25-7.30(m, 1H), 7.35-7.45(m, 3H), 7.55(d, 1H), 7.70(m, 1H), 8.20(d, 1H); m/z ESP 421.
실시예 38 및 39
실시예 26 및 적합한 출발 물질을 이용하고, 실시예 37의 절차에 따라 하기 화합물을 제조하였다.
실시예 40
3-(3-메톡시-2-아미노프로피온아미도)-4-메틸-9-이소프로필-9H-카르바졸
DCM(10 ㎖) 내에 3-[3-메톡시-2-(t-부톡시카르보닐아미노)프로피온아미도]-4-메틸-9-이소프로필-9H-카르바졸(실시예 30; 270.9 mg, 0.62 mmol)을 용해시키고, 0℃로 냉각하였다. 트리플루오로아세트산(0.5 ㎖, 6.5 mmol)을 적가하고, 혼합물은 실온으로 가온하고, 아르곤 하에서 12 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 물(20 ㎖)을 첨가하고, 이어서 탄산칼륨 수용액으로 염기성화하였다. 수성 혼합물은 DCM(3 x 20 ㎖)으로 추출하였다. 모은 유기 추출물은 건조하고, 진공 하에서 농축하여 표제의 화합물(0.2016 g, 96%)을 얻었다.
NMR 8.20(d, 1H), 7.70(d, 1H), 7.50(d, 1H), 7.35-7.45(m, 2H), 7.18(t, 1H), 5.0-5.20(m, 1H), 3.50-3.62(m, 3H), 3.35(s, 3H), 2.65(s, 3H), 1.6(d, 6H); m/z 340.59.
실시예 41
3-[2-(3-아미노시클로헥실)아세트아미도]-4-메틸-9-이소프로필-9H-카르바졸
표제의 화합물은 실시예 40의 절차에 따라 3-{2-[3-(t-부톡시카르보닐아미노)시클로헥실]아세트아미도}-4-메틸-9-이소프로필-9H-카르바졸(실시예 34)로부터 제조하였다.
NMR 9.40(s, 1H), 8.19(d, 1H), 7.70(d, 1H), 7.50(d, 1H), 7.40(t, 1H), 7.10-7.25(m, 2H), 5.10(sep, 1H), 3.30(brs, 2H), 3.00-3.05(m, 1H), 2.65(s,3H), 2.20-2.30(m, 2H), 1.701.95(m, 2H), 1.65(d, 6H), 1.10-1.50(m, 6H), 0.9-1.0(m, 1H); m/z 378.65.
실시예 42
3-(4-히드록시피페리딘-1-일카르보닐아미노)-4-메틸-6-플루오로-9-이소프로필-9H-카르바졸
디이소프로필에틸아민(197 ㎕, 1.1 mmol)을 함유하는 DCM(5 ㎖) 중의 트리포스젠(115 mg, 0.35 mmol)의 교반된 용액에 아르곤 하에서 30 분에 걸쳐 3-아미노-4-메틸-6-플루오로-9-이소프로필-9H-카르바졸(방법 17; 256 mg, 1 mmol) 용액을 첨가하고, 용액은 추가로 5 분 동안 교반하고, 2.5 ㎖ 소적을 제거하고, 아르곤 하에서디이소프로필에틸아민(47 ㎕, 0.27 μmol)을 함유하는 DCM(2 ㎖) 중의 4-히드록시피페리딘(30 mg, 0.3 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 하룻밤 동안 교반하였다. 상기 용액은 EtOAc(20 ㎖)로 희석하고, 물(10 ㎖), 3M 시트르산(10 ㎖), 물(10 ㎖) 및 포화 염수(10 ㎖)로 세척하고, 건조하고, 증발 건조하였다. 디에틸에테르로 분쇄하고, 여과하여 표제의 화합물을 백색 고제(92 mg)로 얻었다.
NMR(CDCl3) 1.5(m, 2H), 1.6(d, 6H), 1.9(m, 2H), 2.7(s, 3H), 3.2(m, 2H), 3.9(m, 3H), 4.9(m, 1H), 6.3(s, 1H), 7.2(t, 1H), 7.3(s, 1H), 7.4(d, 1H), 7.9(d, 1H),: m/z 384(M+).
실시예 43 내지 45
3-아미노-4-메틸-6-플루오로-9-이소프로필-9H-카르바졸(방법 17) 및 적합한아민을 이용하고, 실시예 42의 절차에 따라 하기 화합물을 제조하였다.
실시예 46 내지 99
3-(페녹시카르보닐아미노)-2,4-디메틸-9-이소프로필-9H-카르바졸(방법 48; 100 mg, 0.28 mmol)은 무수 테트라히드로푸란(2 ㎖)내의 적합한 아민(0.28 mmol) 및 트리에틸아민(0.28 mmol)과 함께 55℃에서 64 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 물(6 ㎖)을 첨가하고, 생성된 침전은 여과 제거하고, 2M 수산화나트륨 용액(2 x 2 ㎖)으로 세척하고, 이어서 물(2 ㎖)로 세척하였다.
3-(페녹시카르보닐아미노)-2,4-디메틸-9-이소프로필-9H-카르바졸(방법 48) 또는 3-(페녹시카르보닐아미노)-4-메틸-9-이소프로필-9H-카르바졸(방법 49)을 이용하고, 상기 절차에 따라 하기 화합물을 제조하였다.
실시예 100 내지 103
에틸 아세테이트(15 ㎖) 중의 3-(4-니트로페녹시카르보닐아미노)-2,4-디메틸-9-이소프로필-9H-카르바졸(방법 50; 300 mg, 0.72 mmol) 용액에 4-(디메틸아미노)피리딘(9 mg, 0.074 mmol)을 첨가하고, 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 관련 아민(0.792 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물은 3 시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트(10 ㎖)를 첨가하고, 혼합물은 탄산칼륨 용액(3 x 20 ㎖)으로 세척하였다. 에틸 아세테이트는 진공 하에서 농축하고, 미정제 물질은 TBD-메틸 폴리스티렌(0.72 mmol)이 첨가된 디클로로메탄(10 ㎖) 내에 용해시켰다. 이는 12 시간 동안 교반하고, 여과하고, 건조하고, 진공 하에서농축하여 필요한 생성물을 얻었다.
실시예 104
3-(4-카르복시피페리딘-1-일카르보닐아미노)-4-메틸-9-이소프로필-9H-카르바졸
에탄올(50 ㎖) 내의 3-(4-에톡시카르보닐-피페리딘-1-일카르보닐아미노)-4-메틸-9-이소프로필-9H-카르바졸(실시예 87; 1.6 g, 3.8 mmol)의 교반된 용액에 2 M NaOH 용액(30 ㎖)을 첨가하였다. 상기 혼합물은 실온에서 총 2 시간 40 분 동안 교반하고, 이어서 2 M HCl 용액으로 산성화하고, 이어서 EtOAc(2 x 200 ㎖)로 추출하고, 물(2 x 200 ㎖)로 세척하였다. 건조하고, 용매 제거하여 갈색 검(1.47 g, 98%)으로 생성물을 얻었다.
NMR 1.54(m, 2H), 1.62(d, 6H), 1.84(m, 2H), 2.60(s, 3H), 2.93(m, 2H), 3.29(m, 1H), 4.03(m, 4H), 5.09(sept, 1H), 7.17(m, 2H), 7.41(m, 2H), 7.67(d, 1H), 8.17(m, 2H); m/z 394.30.
실시예 105
3-[3-(N,N-디메틸카르바모일)피페리딘-1-일카르보닐아미노]-4-메틸-9-이소프로필-9H-카르바졸
3-(3-카르복시피페리딘-1-일카르보닐아미노)-4-메틸-9-이소프로필-9H-카르바졸(실시예 104; 200 mg, 0.51 mmol)은 EDAC(108 mg, 0.56 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(10 mg)과 함께 무수 THF(4 ㎖) 중에서 교반하였다. 디메틸아민(THF 중의 2M 용액, 280 ㎕)을 첨가하고, 혼합물은 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 EtOAc(2 x 200 ㎖)로 추출하고, 물(2 x 200 ㎖)로 세척하였다. 용매는 제거하고, 크로마토그래피(용출제 - MeOH/EtOAc 1:9)에 의해 백색 고체(65 mg, 30%)로 생성물을 얻었다.
NMR 1.50(m, 2H), 1.62(d, 6H), 1.67(m, 1H), 2.60(s, 3H), 2.83(s, 3H), 2.90(m, 4H), 3.05(s, 3H), 4.15(m, 2H), 5.09(sept, 1H), 7.17(m, 2H), 7.41(m, 2H), 7.67(d, 1H), 8.17(m, 2H); m/z 421.33.
실시예 106
3-[3-(N-메틸카르바모일)피페리딘-1-일카르보닐아미노]-4-메틸-9-이소프로필-9H-카르바졸
3-(3-카르복시피페리딘-1-일카르보닐아미노)-4-메틸-9-이소프로필-9H-카르바졸(실시예 104; 177 mg, 0.45 mmol)은 실온에서 트리에틸아민(70 ㎕, 0.5 mmol)과 함께 무수 THF 내에서 교반하였다. 에틸클로로포르메이트(48 ㎕, 0.5 mmol)를 서서히 첨가한 후, 1 시간 동안 교반하였다. 메틸아민(THF내의 2M 용액 1 ㎖)을 첨가하고, 혼합물은 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 EtOAc(2 x 200 ㎖)로 추출하고, 탄산칼륨 포화 용액으로 세척하였다. 이어서, 유기층은 2 M HCl 용액으로 역세척한 후, 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 제거하여 밝은 갈색 고체(77 mg, 42%)로 생성물을 얻었다.
NMR 1.50(m, 2H), 1.62(d, 6H), 1.68(m, 2H), 2.32(m, 1H), 2.59(m, 6H), 2.80(m, 2H), 4.12(m, 2H), 5.09(sept, 1H), 7.17(m, 2H), 7.41(m, 2H), 7.67(d, 1H), 8.17(m, 2H); m/z 407.29.
실시예 107
3-(3-카르복시피롤리딘-1-일카르보닐아미노)-2,4-디메틸-9-이소프로필-9H-카르바졸
실시예 104의 절차에 따라 3-(3-메톡시카르보닐피롤리딘-1-일카르보닐아미노)-2,4-디메틸-9-이소프로필-9H-카르바졸(실시예 103)을 가수분해하였다.
NMR 1.62(d, 6H), 2.0-2.25(m, 3H), 2.36(s, 3H), 2.65(s, 3H), 3.05-3.22(m, 1H), 3.26-3.72(m, 5H), 5.10(sept, 1H), 7.16(t, 1H), 7.3-7.5(m, 2H),7.62(s, 1H), 7.66(d, 1H), 8.15(d, 1H); m/z 394.24.
실시예 108
3-[3-(N,N-디메틸카르바모일)피롤리딘-1-일카르보닐아미노]-2,4-디메틸-9-이소프로필-9H-카르바졸
실시예 105의 절차에 따라 3-(3-카르복시피롤리딘-1-일카르보닐아미노)-2,4-디메틸-9-이소프로필-9H-카르바졸(실시예 107)과 디메틸아민을 커플링시켰다.
NMR(CDCl3) 1.70(d, 6H), 2.10-2.22(m, 1H), 2.25-2.42(m, 1H), 2.46(s, 3H), 2.80(s, 3H), 3.0(s, 3H), 3.10(s, 3H), 3.25-3.42(m, 1H), 3.47-3.6(m, 1H), 3.66-3.87(m, 3H), 5.0(sept, 1H), 5.72(s, 1H), 7.19(t, 1H), 7.23(s, 1H), 7.4(t, 1H), 7.5(d, 1EI), 8.2(d, 1H); m/z 421.24.
실시예 109
3-(피페리딘-4-일카르보닐아미노)-2,4-디메틸-9-이소프로필-9H-카르바졸
3-아미노-2,4-디메틸-9-이소프로필카르바졸(방법 14; 1.44 g, 5.73 mmol)은 실온에서 EDAC(1.208, 6.30 mmol), 4-디메틸아미노피리딘(70 mg, 0.57 mmol) 및 1-t-부틸-옥시카르보닐-피페리딘-4-카르복실산(1.312 g, 5.73 mmol)과 함께 무수 THF(30 ㎖) 내에서 19 시간 동안 교반하였다. 혼합물은 DCM으로 추출하고, 물로 세척한 후, 유기물은 건조하고, 용매는 제거하였다. 잔류물은 DCM(30 ㎖) 내에 용해하고, 트리플루오로아세트산(6 ㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물은 실온에서 3.5 시간 동안 교반하고, 이어서 탄산칼륨 포화 용액으로 염기성화하였다. EtOAc를 이용한 추출후, 물로 세척하고, 이어서 황산나트륨으로 건조하고, 용매는 제거하여 갈색 검(1.599 g, 77%)으로 표제의 화합물을 얻었다. M/z 364.44.
실시예 110 내지 112
실시예 109의 절차를 이용하여 하기 화합물을 제조하였다. 실시예 111에서는 t-부틸-옥시카르보닐의 가수분해 단계는 생략하였다.
실시예 113
3-(1-카르바모일피페리딘-4-일카르보닐아미노)-2,4-디메틸-9-이소프로필-9H-카르바졸
3-(피페리딘-4-일카르보닐아미노)-2,4-디메틸-9-이소프로필-9H-카르바졸(실시예 109; 647 mg, 1.82 mmol)은 환류 하에 16 시간 동안 시안산칼륨(534 mg, 6.594 mmol)과 함께 물/에탄올(30 ㎖/30 ㎖) 중에서 교반하였다. 반응 혼합물은 냉각하고, 물로 희석한 후, 2 M HCl 용액으로 희석하였다. 수성 혼합물은 DCM 및 EtOAc로 추출하고, 이어서 유기물은 모으고, 황산나트륨으로 건조한 후, 용액을 제거하였다. 크로마토그래피(용출제 - EtOAc 대 EtOAc/MeOH 7:3)를 수행하여 갈색 검(255 mg, 35%)으로 표제의 화합물을 얻었다.
NMR(CDCl3) 1.58(d, 6H), 1.74(m, 6H), 2.22(s, 3H), 2.41(m, 1H), 2.50(s, 3H), 2.76(m, 2H), 3.90(m, 1H), 4.72(m, 1H), 4.86(sept, 1H), 7.09(m, 3H), 7.28(m, 1H), 7.41(m, 1H), 8.00(m, 1H); m/z 405.40.
실시예 114 및 115
실시예 113의 절차를 이용하여 하기 화합물을 제조하였다.
실시예 116
3-[1-(N,N-디메틸카르바모일)피페리딘-4-일카르보닐아미노]-2,4-디메틸-9-이소프로필-9H-카르바졸
3-(피페리딘-4-일카르보닐아미노)-2,4-디메틸-9-이소프로필-9H-카르바졸(실시예 109; 411 mg, 1.132 mmol) 및 피리딘(1.6 ㎖)은 DCM(12 ㎖) 중에서 교반하였다. 디메틸카르바모일클로라이드(125 ㎕, 1.358 mmol)를 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 16 시간 동안 교반하였다. 2 M HCl 용액을 첨가하고, 혼합물은 DCM/MeOH(19:1)로 추출하였다. 유기물은 황산나트륨으로 건조하고, 용매는 제거하였다. 크로마토그래피(용출제 - EtOAc 대 EtOAc/MeOH 9:1)를 수행하여 황색 고체(115 mg, 23%)로 표제의 화합물을 얻었다.
NMR(CDCl3) 1.68(d, 6H), 1.74(m, 1H), 1.95(m, 2H), 2.07(m, 2H), 2.22(s, 3H), 2.41(s, 3H), 2.72(s, 3H), 2.82(m, 2H), 2.87(s, 6H), 3.78(m, 2H), 4.96(sept, 1H), 6.84(br s, 3H), 7.19(t, 1H), 7.27(s, 1H), 7.41(t, 1H), 7.54(d, 1H), 8.17(d, 1H); m/z 435.30.
실시예 117 및 118
실시예 116의 절차를 이용하여 하기 화합물을 제조하였다.
실시예 119
3-[1-(N-메틸카르바모일)피페리딘-3-일카르보닐아미노]-2,4-디메틸-9-이소프로필-9H-카르바졸
포스겐(0.8 ㎖, 1.55 mmol, 톨루엔중 20% 용액)은 아르곤 하의 무수 THF(3 ㎖) 내에서 교반하고, 빙조 내에서 냉각하였다. 무수 THF(3 ㎖) 중의 N-(3-카르복시피페리딘)-3-아미노-2,4-디메틸-9-이소프로필카르바졸(실시예 110; 511 mg, 1.41 mmol) 용액을 적가하고, 이어서 트리에틸아민(0.2 ㎖, 1.1 mmol)을 적가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 메틸아민(1.41 ㎖, 2.82 mmol, THF 중의 2M 용액)을 첨가하고, 반응 혼합물은 실온으로 가온하고, 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 DCM으로 추출하고, 탄산칼륨 포화 용액 및 물로 세척하였다. 유기물은 황산나트륨으로 건조하고, 용매는 제거하였다. 바이오티지 시스템 상에서 크로마토그래피(용출제 - DCM 대 DCM/MeOH 19:1)를 수행하여 백색 고체(112 mg, 19%)로 표제의 화합물을 얻었다.
NMR(CDCl3) 1.62(m, 3H), 1.70(d, 6H), 2.00(m, 1H), 2.14(m, 1H), 2.38(s, 3H), 2.70(s, 3H), 2.79(d, 3H), 3.29(m, 1H), 3.44(m, 1H), 3.75(d, 2H), 4.80(m, 1H), 4.96(sept, 1H), 7.19(t, 1H), 7.25(s, 1H), 7.40(t, 1H), 7.53(d, 1H), 7.73(s, 1H), 8.16(d, 1H); m/z 421.29.
실시예 120
실시예 119의 절차를 이용하여 하기 화합물을 제조하였다.
실시예 121
3-(1-아세틸피롤리딘-3-일카르보닐아미노)-2,4-디메틸-9-이소프로필-9H-카르바졸
빙초산(2.2 ㎖) 중의 3-[1-(t-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-일카르보닐아미노]-2,4-디메틸-9-이소프로필-9H-카르바졸(실시예 111; 500 mg)의 교반 중인 용액에 아세트산 무수물(239 mg, 2.34 mmol)을 첨가하였다. 혼합물은 5 시간 동안 120℃로 가열하였다. 혼합물은 진공 하에서 농축하고, 잔류물은 크로마토그래피(용출제 i; 에틸 아세테이트, 용출제 ii: 5% 메탄올/디클로로메탄)를 수행하여 표제의 화합물(150 mg, 35%)을 얻었다.
NMR(CDCl3) 1.60-1.75(m, 6H), 2.08-2.22(m, 1H), 2.28-2.38(m, 3H), 2.39-2.48(m, 1H), 2.52-2.62(m, 3H), 3.70-3.80(m, 1H), 2.92-3.18(m, 1H), 3.25-3.95(m, 4H), 4.85-5.05(m, 1H), 7.06-7.6(m, 4H), 8.02-8.15(m, 1H); m/z 390.30.
실시예 122
3-(1-아세틸피페리딘-4-일카르보닐아미노)-2,4-디메틸-9-이소프로필-9H-카르바졸
무수 DMF(15 ㎖) 중에 3-아미노-2,4-디메틸-9-이소프로필카르바졸(방법 14; 250 mg, 0.99 mmol)을 용해시키고, 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 상기 용액에 o-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(437 mg, 0.987 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(255 mg, 1.974 mmol) 및 1-아세틸피페리딘-4-카르복실산(169 mg, 0.987 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물은 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물은 진공 하에서 농축하고, 물(150 ㎖)을 첨가하였다. 이를 클로로포름(3 x 100 ㎖)으로 추출하고, 건조하고, 진공 하에서 농축하여 밝은 갈색 고체(348 mg, 87%)을 얻었다.
NMR 1.43-1.77(m, 8H), 1.80-1.98(m, 2H), 2.02(s, 3H), 2.30(s, 3H), 2.58(s, 3H), 3.03-3.19(m, 1H), 3.82-3.95(m, 1H), 4.35-4.45(m, 1H), 5.10(sept,1H), 7.15(t, 1H), 7.32-7.43(m, 2H), 7.66(d, 1H), 8.12(d, 1H), 9.20(s, 1H); m/z 406.30.
실시예 123
실시예 122의 절차를 이용하여 하기 화합물을 제조하였다.
실시예 124 내지 164
DMF(95.4 ㎖) 중에 o-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(6.34 g, 16.67 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(5.3 ㎖, 30.43 mmol)을 용해시켜 용액 A를 얻었다. DMF(40 ㎖)에 3-아미노-4-메틸-9-이소프로필카르바졸(방법 21: 5.5 g, 23.11 mmol)을 용해시켜 용액 B를 얻었다. 용액 A(2.65 ㎖)를 적합한 산에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이 혼합물에 용액 B(0.74 ㎖)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 40 시간 동안 교반하였다. 각각의 반응물 1 ㎖를 취하고, 분취용 LC/MS-HPLC 장치를 이용하여 정제하여 필요한 화합물을 얻었다.
실시예 150 내지 164에서, 등량의 3-아미노-2,4-디메틸-9-이소프로필카르바졸(방법 14)은 용액 B로 사용하였다.
실시예 165
5-메틸-6-모르폴린카르보닐아미노-9-이소프로필-9H-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸
표제의 화합물은 실시예 1과 유사한 방식으로 9-이소프로필-1,2,3,4-테트라히드로-5-메틸-6-아미노카르바졸(방법 53)로부터 제조하였다.
NMR(300MHz); 7.94(s, 1H), 7.17(d, 1H), 6.73(d, 1H), 4.59(m, 1H), 3.60(m, 4H), 3.40(m, 4H), 2.92(m, 2H), 2.72(m, 2H), 2.34(s, 3H), 1.75(m, 4H), 1.48(d, 6H); m/z 356.5.
실시예 166
3-(3-카르복시피페리딘-1-일카르보닐아미노)-2,4-디메틸-9-이소프로필-9H-카르바졸
3-[3-(에톡시카르보닐)피페리딘-1-일카르보닐아미노]-2,4-디메틸-9-이소프로필-9H-카르바졸(실시예 100)을 실시예 104에서 기술한 방법과 유사한 방법으로 가수분해하여 표제의 화합물을 얻었다.
NMR(300MHz; CDCl3) 1.3-1.85(m, 4H), 1.60(d, 6H), 1.80(m, 3H), 2.29(s, 3H), 2.4(1H, m), 2.62(s, 3H), 3.1-3.7(m, 4H), 4.90(sep, 1H), 5.3(1H, brs), 6.00(brs, 1H), 7.10(t, 1H), 7.18(s, 1H), 7.30(t, 1H), 7.42(d, 1H), 8.05(d, 1H); m/z 408.24.
실시예 167
3-[3-(N,N-디메틸카르바모일)피페리딘-1-일카르보닐아미노]-2,4-디메틸-9-이소프로필-9H-카르바졸
표제의 화합물은 실시예 105에서 기술한 방법과 유사한 방법으로 3-(3-카르복시피페리딘-1-일카르보닐아미노)-2,4-디메틸-9-이소프로필-9H-카르바졸(실시예 166)로부터 제조하였다.
NMR(300MHz; CDCl3) 1.62(d, 6H), 1.80(m, 3H), 2.38(s, 3H), 2.69(s, 3H), 2.73-3.05(m, 4H), 2.88(s, 3H), 3.01(s, 3H), 3.87(m, 1H), 4.15(m, 1H), 4.90(sep, 1H), 6.00(brs, 1H), 7.10(t, 1H), 7.16(s, 1H), 7.32(t, 1H), 7.44(d, 1H), 8.10(d, 1H); m/z 435.40.
실시예 168
3-[3-(N-메틸카르바모일)피페리딘-1-일카르보닐아미노]-2,4-디메틸-9-이소프로필-9H-카르바졸
표제의 화합물은 메틸아민을 사용하는 것을 제외하고 실시예 105에서 기술한 방법과 유사한 방법으로 3-(3-카르복시피페리딘-1-일카르보닐아미노)-2,4-디메틸-9-이소프로필-9H-카르바졸(실시예 166)로부터 제조하였다.
NMR(300MHz; CDCl3) 1.63(d, 6H), 1.65(m, 3H), 2.03(m, 1H), 2.30(m, 1H), 2.36(s, 3H), 2.64(s, 3H), 2.66(s, 3H), 3.40(m, 2H), 3.52(m, 1H), 3.73(m, 1H), 4.90(sep, 1H), 6.10(brs, 1H), 6.63(brs, 1H), 7.13(t, 1H), 7.19(s, 1H), 7.34(t, 1H), 7.46(d, 1H), 8.09(d, 1H); m/z 421.30.
출발 물질의 제조
상기 실시예의 출발 물질은 시판되는 것이거나 공지된 물질로부터 표준 방법을 이용하여 용이하게 제조할 수 있다. 예를 들어, 이하 상기 반응에서 사용한 출발 물질중 몇몇 출발 물질을 제조하기 위한 비제한적인 예를 예시한다.
방법 1
1,2,3,4-테트라히드로-5,7-디메틸카르바졸
EtOH(40 ㎖) 중의 3,5-디메틸아닐린(15 ㎖, 120.8 mmol)의 환류 용액에 EtOH(40 ㎖) 중의 2-클로로시클로헥산온(6.9 ㎖, 60.4 mmol) 용액을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물은 환류 하에 20 시간 동안 교반하고, 농축하고, 디에틸 에테르/물(50/50)에 용해시켰다. 수성층은 디에틸에테르로 세척하고, 모은 유기층은 각각 5M 염산, 물 및 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 건조하고, 용매를 제거하여 갈색 고체로 표제의 화합물을 얻었다. Rf(디에틸에테르) 0.82.
NMR 10.31(s, 1H), 6.80(s, 1H), 6.44(s, 1H), 2.88(m, 2H), 2.63(m, 2H), 2.50(s, 3H), 2.28(s, 3H), 1.77(m, 4H).
방법 2
1,2,3,4-테트라히드로-5,7-디메틸-6-니트로카르바졸
진한 황산(100 ㎖) 중의 1,2,3,4-테트라히드로-5,7-디메틸카르바졸(방법 1; 8.24 g, 41.4 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 질산칼륨(4.19 g, 41.4 mmol)을 일부분 첨가하였다. 반응 혼합물은 2시간 동안 교반한 후, 얼음/물에 일제히 첨가하였다. 황색 침천을 여과하고, 10% 수성 암모니아, 물로 세척하고, EtOAc 중에 용해시켰다. 건조 후 크로마토그래피(용출제 - DCM)로 정제하여 오렌지색 고체로 표제의 화합물을 얻었다. 수득량 5.193 g(51%); Rf(DCM) 0.55.
1H NMR 10.96(s, 1H), 7.03(s, 1H), 2.98(m, 2H), 2.67(m, 2H), 2.45(s, 3H), 2.25(s, 3H), 1.77(m, 4H); m/z 243.63.
방법 3 및 4
적합한 출발 물질을 이용하고, 방법 2의 절차에 따라 하기 화합물을 제조하였다.
방법 5
2,4-디메틸-3-니트로-9H-카르바졸
1,4-디옥산(200 ㎖) 중의 1,2,3,4-테트라히드로-5,7-디메틸-6-니트로카르바졸(방법 2; 14 g, 57.4 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 DDQ(26 g, 114.8 mmol)를 부분첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 교반한 후, 진공 하에서 농축시켰다. 크로마토그래피(용출제 - 20% EtOAc/이소헥산 - 50% EtOAc/이소헥산)를 수행하여 오렌지색 고체로 표제의 화합물을 얻었다. 수득량 6.62 g(48%). Rf(20% EtOAc/이소헥산) 0.24.
NMR 11.75(s, 1H), 8.17(d, 1H), 7.56(d, 1H), 7.46(t, 1H), 7.34(s, 1H), 7.24(t, 1H), 2.74(s, 3H), 2.42(s, 3H); m/z 239.59.
방법 6 및 7
적합한 출발 물질을 이용하고, 방법 5의 절차에 따라 하기 화합물을 제조하였다.
방법 8
2,4-디메틸-9-이소프로필-3-니트로-9H-카르바졸
2,4-디메틸-3-니트로카르바졸(방법 5; 6.62 g, 27.6 mmol) 및 탄산세슘(18 g, 55.2 mmol)은 아르곤 분위기하의 실온 및 무수 DMF(100 ㎖) 내에서 교반하였다. 2-요오도프로판(5.51 ㎖, 55.2 mmol)을 반응 혼합물에 첨가한 후, 85℃로 가열하였다. 추가의 탄산세슘(9 g, 27.6 mmol) 및 2-요오도프로판(2.76 ㎖, 27.6 mmol)을 3.5 시간 및 5.5 시간 후에 첨가하였다. 반응 용매는 진공 하에서 제거하고, 잔류물은 EtOAc로 추출하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층은 건조하고, 용매는 진공 하에서 제거하였다. 크로마토그래피(용출제 - 10% EtOAc/이소헥산 - 20% EtOAc/이소헥산)를 수행하여 황색 고체로 표제의 화합물을 얻었다. 수득량 6.18 g(79%). Rf(50% EtOAc/이소헥산) 0.65.
NMR 8.20(d, 1H), 7.78(d, 1H), 7.62(brs, 1H), 7.48(t, 1H), 7.25(t, 1H), 5.17(sep, 1H), 2.72(s, 3H), 2.42(s, 3H).
방법 9 내지 13
적합한 출발 물질을 이용하고, 방법 8의 절차를 이용하여 하기 화합물을 제조하였다.
방법 14
3-아미노-2,4-디메틸-9-이소프로필-9H-카르바졸
아르곤 분위기 하에서 EtOAc(200 ㎖) 중의 2,4-디메틸-9-이소프로필-3-니트로카르바졸(방법 8; 6.18 g, 21.9 mmol)의 교반된 용액에 10% 탄소상 팔라듐(800 mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물 수소 분위기 하의 실온에서 교반하였다. 추가의 10% 탄소상 팔라듐(800 mg)을 64 시간 후 및 88 시간 후에 첨가하였다. 촉매는 규조토를 통해 여과 분리하고, EtOAc로 세척하였다. 여액은 농축하고, 크로마토그래피(용출제 - 20% EtOAc/이소헥산 - 50% EtOAc/이소헥산)를 수행하여 백색/황색 고체(5.294 g, 96%)로 표제의 화합물을 얻었다. Rf(20% EtOAc/이소헥산) 0.19.
NMR(CDCl3) 8.24(d, 1H), 7.48(d, 1H), 7.36(t, 1H), 7.16(m, 2H),4.95(sep, 1H), 2.76(brs, 3H), 2.42(brs, 3H), 1.68(d, 6H); m/z 253.74.
방법 15 내지 19
적합한 출발 물질을 이용하고, 방법 14의 절차에 따라 하기 화합물을 제조하였다.
방법 20
3-아미노-4,9-디이소프로필-9H-카르바졸
대기압 수소하의 실온에서 EtOH(20 ㎖) 중의 3-니트로-4,9-디이소프로필-9H-카르바졸(방법 25; 0.55 g, 1.86 mM)을 10% 탄소상 팔라듐(100 mg) 상에서 수소화하였다. 촉매는 규조토를 통해 여과 분리하고, 여액은 농축하였다. 크로마토그래피(헥산에서 DCM으로 용출제 구배)를 수행하여 담갈색 포말(0.55 g)로표제의 화합물을 얻었다. Rf(Et2O) 0.41.
NMR(CDCl3) 8.29(d, 1H), 7. 53(d, 1H), 7.41(t, 1H), 7.27(d, 1H), 7.16(t, 1H), 6.90(d, 1H), 4.98(sep, 1H), 4.43(br m, 1H), 1.71(d, 6H), 1.63(d, 6H); m/z 267.14.
방법 21
적합한 출발 물질을 이용하고, 방법 20의 절차에 따랐으나, 크로마토그래피(용출제 - 50% EtOAc/이소헥산)에 의해 생성물을 정제하여 하기 화합물을 제조하였다.
방법 22
벤조페논(2-클로로-5-메틸페닐)히드라존
아르곤 하의 실온 및 무수 톨루엔(25 ㎖) 중에서 3-브로모-4-클로로톨루엔(6.45 ㎖, 48.7 mmol), 벤조페논 히드라존(9.54 g, 48.7 mmol), 팔라듐 아세테이트(112 mg, 0.5 mmol) 및 (S)-(-)-2,2'-비스(디페닐-포스피노)-1,1'-비나프틸(311 mg, 0.5 mmol)을 함께 교반하였다. 나트륨 t-부톡사이드(6.55 g, 68.2 mmol)를 일부분 첨가한 후, 추가의 무수 톨루엔(25 ㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물은 80℃에서 24 시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각하고, 디에틸 에테르로 희석하였다. 침전은 여과 분리하고, 디에틸 에테르로 세척한후, 여액 용매는 진공 하에서 제거하였다. 크로마토그래피(용출제 - 10% EtOAc/이소헥산)를 수행하여 오렌지색/황색 고체로 표제의 화합물을 얻었다. Rf(10% EtOAc/이소헥산) 0.53.
NMR 7.89(s, 1H), 7.68-7.09(m, 12H), 6.63(dd, 1H), 2.29(s, 3H); m/z 321.44.
방법 23
1,2,3,4-테트라히드로-8-클로로-5-메틸카르바졸
환류 하의 EtOH(250 ㎖) 중에서 벤조페논(2-클로로-5-메틸페닐)히드라존(방법 22; 48.7 mmol), p-톨루엔술폰산 일수화물(19 g, 0.1 mmol) 및 시클로헥산온(7.55 ㎖, 73 mmol)을 40 시간 동안 교반하였다. 진공 하에서 EtOH를 제거한 후, 잔류물은 EtOAc로 희석하고, 중탄산나트륨 포화 용액, 물 및 염수로 각각 세척하고, 이어서 탄산칼륨 상에서 건조하였다. 용매는 진공 하에서 제거하고, 크로마토그래피(용출제 - 이소헥산 - 20% DCM/이소헥산)를 수행하여 오일(8.19 g, 77%)로 표제의 화합물을 얻었다. Rf(20% DCM/이소헥산) 0.39.
NMR 10.80(brs, 1H), 6.85(d, 1H), 6.62(d, 1H), 2.86(m, 2H), 2.69(m, 2H), 2.51(s, 3H), 1.75(m, 4H).
방법 24
3-아미노-1-클로로-4-메틸-9-이소프로필카르바졸 히드로클로라이드 염
EtOH(10 ㎖) 및 물(5 ㎖) 중의 1-클로로-9-이소프로필-4-메틸-3-니트로카르바졸(방법 6; 123 mg, 0.41 mmol)의 교반된 용액에 나트륨 히드로설파이트(428 mg,2.46 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물은 환류 하에 2 시간 동안 가열하였다. 진공 하에서 EtOH를 제거한 후, 잔액은 EtOAc로 추출하고, 물로 세척하고, 건조하였다. 진공 하에서 용매를 제거한 후, 크로마토그래피(용출제 - 20% EtOAc/이소헥산)를 수행하여 검을 얻었다. 표제의 화합물은 염화수소(디에틸에테르중의 2M 용액)로 처리한 후 여과하여 분리하였다. Rf(50% EtOAc/이소헥산) 0.47.
NMR 10.15(brs, 2H), 8.30(d, 1H), 7.90(d, 1H), 7.58(s, 1H), 7.55(t, 1H), 7.30(t, 1H), 6.10(sep, 1H), 2.75(s, 3H), 1.69(d, 6H); m/z 273.67.
방법 25
3-니트로-4,9-디이소프로필-9H-카르바졸
-15℃에서 테트라히드로푸란(20 ㎖) 중의 3-니트로-9-이소프로필-9H-카르바졸(방법 31; 1.13 g, 4.45 mM)에 이소프로필마그네슘 클로라이드(테트라히드로푸란중의 2 M 용액)(2.23 ㎖, 4.46 mM)를 첨가하였다. 1 시간 후, DDQ(2.22 g, 9.79 mM)를 첨가하고, 이어서 18 시간 동안 상온으로 가온하였다. 혼합물은 DCM으로 희석하고, 탄산칼륨 수용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 농축하였다. 크로마토그래피(헥산에서 DCM으로 용출제 구배)를 수행하여 황색 고체(0.56 g; 46%)로 표제의 화합물을 얻었다. Rf(DCM: 헥산(2:3)) 0.29.
NMR(CDCl3) 8.20(d, 1H), 7.67(d, 1H), 7.57(d, 1H), 7.45(t, 1H), 7.32(d, 1H), 7.24(t, 1H), 4.97(sep, 1H), 4.16(sep, 1H), 1.66(d, 6H), 1.56(d, 6H); m/z 297.18.
방법 26 내지 30
적합한 출발 물질을 이용하고, 방법 25의 절차에 따라 하기 화합물을 제조하였다.
방법 31
3-니트로-9-이소프로필-9H-카르바졸
불활성 분위기 하의 상온에서 DMF(35 ㎖) 중의 NaH(오일중 60%; 281 mg, 7.02 mM)에 3-니트로-9H-카르바졸(Synth. Commun., 24(1994), 1; 0.99 g, 4.68 mM)을 첨가하고, 이어서 이소프로필 브로마이드(0.66 ㎖, 7.02 mM)를 첨가하고, 60℃로 18 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 직후, 혼합물은 DCM으로 희석하고, 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 농축하였다. 크로마토그래피(헥산에서 DCM으로의 용출제 구배)를 수행하여 표제의 화합물(0.98 g, 79%)을 얻었다.Rf(70% DCM/이소헥산) 0.24.
NMR(CDCl3) 9.16(d, 1H), 8.40(d, 1H), 8.28(dd, 1H), 7.86(d, 1H), 7.82(d, 1H), 7.54(t, 1H), 7.30(t, 1H), 5.20(sept, 1H), 1.62(d, 6H).
방법 32
6-브로모-1,4-디메틸-9-이소프로필-9H-카르바졸
DMF(25 ㎖) 중의 18-크라운-6(0.4 g) 용액에 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드(2.8 g, 14 mmol)를 첨가하였다. 혼합물은 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 6-브로모-1,4-디메틸카르바졸(Chem. Pharm. Bull., 1987, 35(1), 425-8; 3.5 g, 13 mmol)을 10 분에 걸쳐 부분 첨가하고, 이어서 혼합물은 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 2-요오도프로판(1.4 ㎖, 14 mmol)은 단일 부분으로 첨가하고, 혼합물은 18 시간 동안 90℃로 가열하였다. 용매는 진공 하에서 제거하고, 잔류물은 DCM(50 ㎖) 및 1 M HCl(50 ㎖) 사이에서 분배하였다. 유기층은 분리하고, 염수(50 ㎖)로 세척하고, 건조하고, 진공 하에서 증발시켜 적색 오일을 얻었다. 미정제 생성물은 플래시 크로마토그래피(이소헥산:EtOAc의 5:1 혼합물을 용출제로 사용함)로 정제하여 무색 고체(1.0 g)로 생성물을 얻었다.
NMR(CDCl3) 8.2(d, 1H), 7.4(d, 1H), 7.3(dd, 1H), 7.0(d, 1H), 6.8(d, 1H), 5.4(m, 1H), 2.7(s, 3H), 2.65(s, 3H), 1.6(d, 6H).
방법 33
6-브로모-1,4-디메틸-9-이소프로필-3-니트로-9H-카르바졸
빙초산(20 ㎖) 중에 6-브로모-1,4-디메틸-9-이소프로필-9H-카르바졸(방법 32; 1.0 g, 3.2 mmol)을 용해시키고, 생성된 용액은 빙조에서 냉각하였다. 진한 질산(d=1.42, 0.4 ㎖)을 5 분에 걸쳐 적가하고, 혼합물은 빙조 내에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물은 물(50 ㎖)에 일제히 첨가하고, 여과하여 고체를 수집하였다. 고체는 물(2 x 25 ㎖) 및 MeOH(2 x 25 ㎖)로 세척하였다. 생성물은 공기 중에서 건조하여 황색 고체를 얻었다.
NMR(CDCl3) 8.35(d, 1H), 7.8(s, 1H), 7.55(d, 1H), 7.5(dd, 1H), 5.4(m, 1H), 2.95(s, 3H), 2.75(s, 3H), 1.7(d, 6H).
방법 34 및 35
적합한 출발 물질을 이용하고, 방법 33의 절차에 따라 하기 화합물을 제조하였다.
방법 36
3-아미노-1,4-디메틸-9-이소프로필-9H-카르바졸
방법 37
3-아미노-6-브로모-1,4-디메틸-9-이소프로필-9H-카르바졸
EtOAc(25 ㎖) 중의6-브로모-1,4-디메틸-9-이소프로필-3-니트로-9H-카르바졸(방법 33; 0.49 g, 1.4 mmol)의 용액에 탄소상 팔라듐(10% wt/wt, 0.4 g)을 첨가하였다. 생성된 혼합물은 실온의 수소 분위기 하에서 72 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물은 규조토를 통해 여과하고, 잔류물은 DCM(2 x 25 ㎖)으로 세척하였다. 용매는 진공 하에서 증발시키고, 잔류물은 수(0.1% TFA)중 30-95% MeCN을 용출제로 사용하는 분취용 HPLC로 정제하여 무색 고체(95 mg)로서 1차 용출물 (i) 3-아미노-1,4-디메틸-9-이소프로필-9H-카르바졸; NMR 10.15(brs, 3H), 8.25(d, 1H), 7.8(d, 1H), 7.45(m, 1H), 7.25(m, 2H), 5.5(m, 1H), 2.8(s, 3H), 2.75(s, 3H), 1.65(d, 6H); m/z 253; 및 무색 고체(33 mg)로서 2차 용출물 (ii) 3-아미노-6-브로모-1,4-디메틸-9-이소프로필-9H-카르바졸을 얻었다; NMR(CDCl3) 8.25(s, 1H), 7.4(d, 1H), 7.35(d, 1H), 5.35(m, 1H), 2.65(s, 3H), 2.55(s, 3H), 1.6(d, 6H).
방법 38
3-니트로-9-(2-메톡시-1-메틸에틸)-4-메틸-9H-카르바졸
DMF(6 ㎖) 중의 4-메틸-3-니트로-9H-카르바졸(방법 29; 450 mg, 1.99 mM)의 교반된 용액에 탄산세슘(1.3 g, 3.98 mM)을 첨가하고, 이어서 톨루엔-4-술폰산 2-메톡시-1-메틸-에틸 에스테르(방법 39; 550 mg, 2.39 mM)를 첨가하였다. 생성된 현탁액은 85℃로 가열하고, 5일 동안 교반하였다. 그 후, 상기 혼합물은 냉수(50 ㎖)에 일제히 첨가하고, EtOAc(3 x 40 ㎖)로 추출하였다. 모은 유기층은 포화 NaHCO3(3 x 50 ㎖), 1 M HCl, 염수(2 x 50 ㎖)로 세척하고, 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 생성된 갈색 오일은 10 g 본드 엘루트 컬럼 상에서 용출제로서 DCM을 이용하는 크로마토그래피를 수행하여 황색 고체로서 표제의 화합물(305 mg, 1.0 mmol)을 얻었다
NMR 1.6(d, 3H), 3.0(s, 1H), 3.75(m, 1H), 4.05(m, 1H), 5.25(m, 1H), 7.3(t, 1H), 7.55(t, 1H), 7.75(d, 1H), 7.85(d, 1H), 8.0(d, 1H), 8.3(d, 1H); m/z 299.
방법 39
톨루엔-4-설폰산 2-메톡시-1-메틸에틸 에스테르
피리딘(25 ㎖) 중의 1-메톡시-2-프로판올(3.91 ㎖, 40 mmol)의 교반된 용액에 토실 클로라이드(6.94 g, 36.4 mmol)를 5 분에 걸쳐 부분 첨가하였다. 반응물은 실온에서 24 시간 동안 교반한 후, 1 M HCl(100 ㎖)에 일제히 첨가하고, EtOAc(3 x 30 ㎖)로 추출하였다. 모은 유기층은 1 M HCl(3 x 75 ㎖), 포화 NaHCO3(2 x 50 ㎖), 염수(2 x 50 ㎖)로 세척하고, 건조하고, 감압 하에서 농축하여 백색 고체로 표제의 화합물(7.2 g, 31 mmol)을 얻었다.
NMR 1.2(d, 3H), 2.35(s, 3H), 3.15(s, 3H), 2.3(m, 2H), 4.6(m, 1H), 7.25(d, 2H), 7.7(d, 2H).
방법 40
4-플루오로-2-메틸-페닐 히드라진 히드로클로라이드
표제의 화합물은 문헌[참조: J. Het. Chem v. 32 p. 5 (1995)]에 기재된 절차를 이용하여 제조하였으나, o-톨루이딘 대신에 4-플루오로-2-메틸-아닐린을 이용하였다.
NMR 2.2(s, 3H), 7.0(m, 3H), 7.7(s, 1H), 10.15(s, 3H).
방법 41
6-플루오로-8-메틸-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸
EtOH(160 ㎖) 중의 4-플루오로-2-메틸-페닐 히드라진 히드로클로라이드(방법 40; 10.75 g, 50 mmol) 용액에 시클로헥산온(4.9 g, 50 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물은 환류 하에 하룻밤 동안 가열하였다. 슬러리를 증발 건조하고, 잔류물은 EtOAc내에 취하고, 물 이어서 포화 염수로 세척하고, 건조하고, 증발 건조하고, 머크 60H 실리카 상에서 톨루엔을 용출제로 사용하는 진공 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물 7.2 g을 얻었다.
NMR(CDCl3) 1.9(m, 4H), 2.3(s, 3H), 2.7(m, 2H), 2.8(m, 2H), 6.7(d, 1H), 7.0(d, 1H), 7.5(s, 1H),
방법 42
1-메틸-3-플루오로-9H-카르바졸
표제의 화합물은 문헌[참조: J. Med. Chem. 1973 v.16 n.4 p.427]에 기술된 절차를 이용하였으나 6-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸 대신에 6-플루오로-8-메틸-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸(방법 41)을 이용하여 제조하였다.
NMR(300MHz, CDCl3) 2.6(s, 3H), 7.0(d, 1H), 7.2(t, 1H), 7.4(m, 2H),7.6(d, 1H), 7.9(s, 1H), 8.0(d, 1H).
방법 43
3-아미노-4-메틸-9-메틸술포닐-9H-카르바졸
EtOAc(10 ㎖) 중의 4-메틸-9-메틸술포닐-3-니트로-9H-카르바졸(방법 44; 245 mg, 0.80 mmol) 용액은 수소 분위기 하의 10% 탄소상 팔라듐(138 g)과 함께 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 여과하고, 여액은 증류 건조하여 거의 무색의 검(183 mg)을 얻었다.
NMR(CDCl3) 8.18(d, 1H), 8.15(d, 1H), 7.84(d, 1H), 7.45(dd, 1H), 7.38(dd, 1H), 2.83(s, 3H), 2.62(s, 1H); m/z 275.35
방법 44
4-메틸-9-메틸술포닐-3-니트로-9H-카르바졸
무수 DMF(4 ㎖) 중의 4-메틸-3-니트로-9H-카르바졸(방법 29; 165 mg, 0.73 mmol)의 교반된 용액에 수소화나트륨(광유 중의 60% 분산액 32 mg, 0.80 mmol)를 첨가하였다. 진한 적색 혼합물은 30분 동안 교반하고, 이어서 무수 DMF(4 ㎖) 중의 메탄술포닐 클로라이드(63 ㎕, 0.80 mmol)의 교반된 용액을 적가하였다. 혼합물은 1시간 동안 교반하고, EtOAc 및 물 사이에서 분배하였다. EtOAc 용액은 염수로 세척하고, 건조하고, 증발시켜 황색 고체(245 mg)를 얻었고, 이는 정제없이 사용하였다.
NMR 8.38(d, 1H), 8.16(d, 1H), 8.10(s, 2H), 7.66(dd, 1H), 7.54(dd, 1H), 3.45(s, 3H), 2.94(s, 3H).
방법 45
시스-1-아미노-3-(에톡시카르보닐메틸)시클로헥산
1-아미노-3-(에톡시카르보닐메틸)페닐)(Collect. Czech. Chem. Comm., 60(1995) 4, 659-66; 21 g), 빙초산(500 ㎖), 아담스 촉매(2 g)는 35 내지 40℃ 및 25 psi에서 4 시간 동안 가열하였다. 용매는 진공 하에서 제거하고, 잔류물은 탄산나트륨 포화 수용액(30 ㎖) 및 EtOAc(100 ㎖) 사이에서 분배하였다. 수성상은 추가의 EtOAc(3 x 100 ㎖)로 추출하였다. 유기 추출물은 모으고, 염수(30 ㎖)로 세척하고, 증발 건조하여 오일(6.02 g)로 표제의 화합물을 얻었다.
방법 46
시스-1-(t-부톡시카르보닐아미노)-3-(에톡시카르보닐메틸)시클로헥산
톨루엔(10 ㎖) 중의 시스-1-아미노-3-(에톡시카르보닐메틸)시클로헥산(방법 45; 6.07 g) 용액에 톨루엔(15 ㎖) 중의 디-t-부틸 디카르보네이트(6.43 g) 용액을 적가하였다. 반응이 약해지는 경우, 투명한 용액은 증기 조 상에서 1 시간 동안 가열하였다. 이어서, 용액은 증발 건조하여 무색 오일을 얻었다. 이는 진공(11℃, 0.5 mmHg) 하에서 증류하고, 40/60 페트롤과 함께 액체 분쇄하고, 냉각하여 백색 고체(2.58 g)를 얻었다.
C15H27NO4의 원소 분석;
이론치: C, 63.2%; H, 9.5%; N, 4.9%
실측치: C, 63.5%; H, 9.7%; N, 4.8%
방법 47
시스-1-(t-부톡시카르보닐아미노)-3-(카르복시메틸)시클로헥산
시스-1-(t-부톡시카르보닐아미노)-3-(에톡시카르보닐메틸)시클로헥산(방법 46; 4.47 g), MeOH(100 ㎖) 및 수산화 나트륨(2M, 16 ㎖)은 실온에서 하룻밤 정치시켰다. 용매는 진공 하에서 제거하고, 생성된 수용액은 물(15 ㎖)로 희석하고, 에테르로 세척하였다. 이어서, 수성 층은 진한 염산으로 (pH 3까지) 산성화하고, EtOAc(2 x 30 ㎖)로 추출하였다. 유기상은 모으고, 염수로 세척하고, 건조하고, 증발 건조하여 무색 오일을 얻었다. 상기 무색 오일은 에테르(20 ㎖)에 용해시키고, 40/60 페트롤로 분쇄하였다. 상기 용액은 냉동장치에서 냉각하고, 생성된 백색 결정은 여과하고, 공기 건조하여 표제의 화합물(2.82 g)을 얻었다.
C13H23NO4의 원소 분석;
이론치: C, 60.7%, H, 8.9%; N, 5.4%
실측치: C, 61.0%; H, 9.2%; N, 5.4%
방법 48
3-(페녹시카르보닐아미노)-2,4-디메틸-9-이소프로필-9H-카르바졸
무수 테트라히드로푸란(25 ㎖) 중의 페닐 클로로포르메이트(1.254 ㎖, 10 mmol) 용액에 무수 테트라히드로푸란(25 ㎖) 중의 3-아미노-2,4-디메틸-9-이소프로필카르바졸(방법 14; 2.52 g, 10 mmol)을 첨가하였다. 무수 테트라히드로푸란(5 ㎖) 중의 트리에틸아민(1.394 ㎖, 10 mmol) 용액을 서서히 첨가하고, 반응 혼합물은 아르곤 분위기 하의 실온에서 40분 동안 교반하였다. 백색 침전은 여과 분리하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액 용매는 진공 하에서 제거하여 갈색오일(3.651 g, 98%)로 표제의 화합물을 얻었다. Rf 0.3(1:4; 에틸 아세테이트:이소헥산).
NMR 1.62(d, 6H), 2.47(s, 3H), 2. 73(s, 3H), 5.10(sept, 1H), 7.21(m, 4H), 7.43(m, 4H), 7.71(d, 1H), 8.18(d, 1H), 9.32(s, 1H); m/z 373.29.
방법 49
3-(페녹시카르보닐아미노)-4-메틸-9-이소프로필-9H -카르바졸
표제의 화합물은 방법 48의 절차를 이용하여 3-아미노-4-메틸-9-이소프로필카르바졸(방법 21)로부터 제조하였다.
NMR 1.63(d, 6H), 2.75(s, 3H), 5.15(sept, 1H), 7.24(m, 4H), 7.42(m, 4H), 7.57(d, 1H), 7.73(d, 1H), 8.22(d, 1H), 9.60(s, 1H); m/z 359.33.
방법 50
3-(4-니트로페녹시카르보닐아미노)-2,4-디메틸-9-이소프로필-9H-카르바졸
에틸 아세테이트(100 ㎖) 중의 탄산칼륨(1.37 g, 9.91 mmol) 및 4-니트로페닐 클로로포르메이트(2.0 g, 9.92 mmol)의 현탁액에 3-아미노-2,4-디메틸-9-이소프로필카르바졸(방법 14; 2.27 g, 9.01 mmol)을 부분 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 반응 혼합물은 30분 동안 강하게 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 에틸 아세테이트(50 ㎖)를 첨가하고, 이어서 물(3 x 200 ㎖)로 세척하였다. 에틸 아세테이트를 건조하고, 진공 하에서 농축하여 황색 고체를 얻었다. 상기 황색 고체는 실리카 상에 미리 흡수시키고, 컬럼에 로딩하고, 1) 이소헥산 2) 10% 디에틸 에테르/이소헥산 3) 50% 디에틸 에테르/이소헥산 4) 50% 에틸 아세테이트/이소헥산으로 용출하였다. 필요한 분획은 모으고, 진공 하에서 농축하여 표제의 화합물 1.6 g을 얻었다(NMR에 의해 10%의 미확인 불순물 확인됨).
NMR 1.62(d, 6H), 2.73(s, 3H), 5.10(sept, 1H), 7.18(t, 1H), 7.4(t, 1H), 7.7(d, 1H), 8.05-8.35(m, 3H).
방법 51
9-이소프로필-1,2,3,4-테트라히드로-6-니트로카르바졸
9-이소프로필-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸(JCS 퍼킨 1 573-80, 1993)은 방법 2에 기술한 것과 유사한 방법으로 질산화하였다.
NMR(300MHz, CDCl3) 8.40(d, 1H), 8.00(dd, 1H), 7.39(d, 1H), 4.64(m, 1H), 2.75(m, 4H), 1.97(m, 2H), 1.88(m, 2H), 1.60(d, 6H), 0.88(m, 1H); m/z 259.7.
방법 52
9-이소프로필-1,2,3,4-테트라히드로-5-메틸-6-니트로카르바졸
표제의 화합물은 메틸 마그네슘 브로마이드를 이용하고, 방법 25에 기술한 것과 유사한 방법으로 9-이소프로필-1,2,3,4-테트라히드로-6-니트로카르바졸(방법 51)로부터 제조하였다.
NMR(300MHz) 7.58(d, 1H), 7.48(d, 1H), 4.70(m, 1H), 2.96(m, 2H), 2.85(m, 2H), 2.84(s, 3H), 1.78(m, 4H), 1.50(d, 6H); m/z 272.
방법 53
9-이소프로필-1,2,3,4-테트라히드로-5-메틸-6-아미노카르바졸 히드로클로라이드
표제의 화합물은 방법 14에 기술한 것과 유사한 방법으로 9-이소프로필-1,2,3,4-테트라히드로-5-메틸-6-니트로카르바졸(방법 52)로부터 제조하였다.
NMR(300MHz) 10.0(br, 3H), 7.38(d, 1H), 7.08(d, 1H), 4.64(m, 1H), 2.93(m, 2H), 2.73(m, 2H), 2.53(s, 3H), 1.77(m, 4H), 1.48(d, 6H); m/z 243.4.
실시예 165
하기 예시하는 대표적인 약학 제형은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 또는 용매화물(이하, 화합물 X라 칭함)을 함유하며, 인간에서 치료적 용도 또는 예방적 용도로 사용된다:
(a) 정제 I
mg/정제
화합물 X100
락토스(유럽 약전)182.75
크로스카멜로스 나트륨 12.0
옥수수 전분 페이스트(5% w/v 페이스트) 2.25
스테아르산마그네슘 3.0
(b) 정제 II
mg/정제
화합물 X 50
락토스(유럽 약전)223.75
크로스카멜로스 나트륨 6.0
옥수수 전분 15.0
폴리비닐피롤리돈(5% w/v 페이스트) 2.25
스테아르산마그네슘 3.0
(c) 정제 III
mg/정제
화합물 X 1.0
락토스(유럽 약전) 93.25
크로스카멜로스 나트륨 4.0
옥수수 전분 페이스트(5% w/v 페이스트) 0.75
스테아르산마그네슘 1.0
(d) 캡슐
mg/캡슐
화합물 X 10
락토스(유럽 약전)488.5
마그네슘 스테아레이트 1.5
(e) 주사액 I
(50 mg/㎖)
화합물 X 5.0% w/v
1 M 수산화나트륨 용액15.0% v/v
0.1M 염산(pH 7.6 조정량)
폴리에틸렌 글리콜 400 4.5% w/v
주사용수100%까지
(f) 주사용수 II
10 mg/㎖
화합물 X 1.0% w/v
인산나트륨 BP 3.6% w/v
0.1M 수산화나트륨 용액15.0% v/v
주사용수100%까지
(g) 주사용수 III
(1 mg/㎖, pH 6으로 완충)
화합물 X0.1% w/v
인산나트륨 BP2.26% w/v
시트르산0.38% w/v
폴리에틸렌 글리콜 4003.5% w/v
주사용수100%까지
주:
상기 제제는 약학 분야에 널리 알려진 통상의 방법으로 얻을 수 있다. 상기 정제 (a) 내지 (c)는 통상적인 방법으로 장용 코팅하여, 예를 들어 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트의 코팅을 제공할 수 있다.

Claims (15)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그 또는 용매화물:
    화학식 I
    상기 식에서,
    R1은 C1-4알킬, C1-4알칸오일, C1-4알킬술포닐, N-(C1-4알킬)술파모일 및 N,N-(C1-4알킬)2술파모일 중에서 선택되고; 여기서, R1은 탄소 상에서 1 이상의 R7로 임의 치환될 수 있으며;
    R2및 R3은 둘 다 메틸이거나 또는 R2와 R3은 함께 -(CH2)4- 또는 -(CH)4-를 형성하고; 여기서, 상기 -(CH2)4- 또는 -(CH)4-는 R8로 임의 치환될 수 있으며;
    R4는 C1-4알킬이고;
    R5는 -C(O)NR9R10, -C(O)R9또는 -C(O)C(O)R9이며;
    R6및 R8은 독립적으로 할로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C1-4알킬, N-(C1-4알킬)아미노, N,N-(C1-4알킬)2아미노 및 C1-4알콕시이고;
    R7은 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 메르캅토, 술파모일, C1-4알킬, C2-4알켄일, C2-4알킨일, C1-4알콕시, C1-4알칸오일, C1-4알칸오일옥시, N-(C1-4알킬)아미노, N,N-(C1-4알킬)2아미노, C1-4알칸오일아미노, N-(C1-4알킬)카르바모일, N,N-(C1-4알킬)2카르바모일, C1-4알킬S(O)a(식 중, a는 0 내지 2이다), C1-4알콕시카르보닐, N-(C1-4알킬)술파모일, N,N-(C1-4알킬)2술파모일, C1-4알킬술포닐아미노, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴이며;
    R9및 R10은 독립적으로 수소, C1-10알킬, C2-10알켄일, C2-10알킨일, C1-4알콕시, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴이고; 여기서, R9및 R10은 독립적으로 탄소 상에서 1 이상의 R11로 임의 치환될 수 있으며; 여기서, 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 R12로 임의 치환될 수 있고;
    또는 R9와 R10은 이들에 부착된 질소와 함께 탄소 상에서 1 이상의 R13으로 임의 치환된 복소환을 형성하며; 여기서, 상기 복소환이 -NH- 부분을 함유하는 경우,그 질소는 R14로 임의 치환될 수 있고;
    R11및 R13은 독립적으로 할로, 히드록시, 시아노, 우레이도, 아미노, 니트로, 카르복시, 카르바모일, 메르캅토, 술파모일, C1-4알킬, C2-4알켄일, C2-4알킨일, C1-4알콕시, C1-4알칸오일, C1-4알칸오일옥시, C1-4알칸오일아미노, C2-6알켄일옥시카르보닐, C1-4알콕시카르보닐, N-(C1-4알킬)아미노, N,N-(C1-4알킬)2아미노, C1-4알콕시카르보닐아미노, C1-4알콕시카르보닐-N-(C1-4알킬)아미노, N-(C1-4알킬)카르바모일, N,N-(C1-4알킬)2카르바모일, C1-4알킬S(O)a(식 중, a는 0 내지 2이다), N-(C1-4알킬)술파모일, N,N-(C1-4알킬)2술파모일, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴카르보닐, 헤테로시클릴카르보닐아미노, 헤테로시클릴티오, 카르보시클릴, 카르보시클릴옥시, 카르보시클릴카르보닐, 카르보시클릴카르보닐아미노, 카르보시클릴옥시카르보닐 및 카르보시클릴티오이며; 여기서, R11및 R13은 독립적으로 탄소 상에서 1 이상의 R15로 임의 치환될 수 있고; 여기서, 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 R16으로 임의 치환될 수 있으며;
    R12, R14및 R16은 독립적으로 C1-4알킬, C1-4알칸오일, C1-4알킬술포닐, 술파모일, N-(C1-4알킬)술파모일, N,N-(C1-4알킬)2술파모일, C1-4알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C1-4알킬)카르바모일, N,N-(C1-4알킬)2카르바모일, 카르보시클릴, 카르보시클릴C1-4알킬, 카르보시클릴카르보닐, 카르보시클릴술포닐, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴C1-4알킬, 헤테로시클릴카르보닐, 헤테로시클릴술포닐이고; 여기서, R12, R14및 R16은 독립적으로 탄소 상에서 1 이상의 R17로 임의 치환될 수 있으며;
    R15는 할로, 히드록시, 시아노, 카르바모일, 우레이도, 아미노, 니트로, 카르복시, 카르바모일, 메르캅토, 술파모일, C1-4알킬, C2-4알켄일, C2-4알킨일, C1-4알콕시, C1-4알칸오일, C1-4알칸오일옥시, C1-4알칸오일아미노, C2-6알켄일옥시카르보닐, C1-4알콕시카르보닐, N-(C1-4알킬)아미노, N,N-(C1-4알킬)2아미노, C1-4알콕시카르보닐아미노, C1-4알콕시카르보닐-N-(C1-4알킬)아미노, N-(C1-4알킬)카르바모일, N,N-(C1-4알킬)2카르바모일, C1-4알킬S(O)a(식 중, a는 0 내지 2이다), N-(C1-4알킬)술파모일, N,N-(C1-4알킬)2술파모일, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴카르보닐, 헤테로시클릴메틸옥시, 헤테로시클릴옥시카르보닐, 카르보시클릴, 카르보시클릴옥시, 카르보시클릴카르보닐, 카르보시클릴메틸옥시 및 카르보시클릴옥시카르보닐이고; 여기서, R15는 탄소 상에서 1 이상의 R18로 임의 치환될 수 있으며;
    R17및 R18은 할로, 히드록시, 시아노, 카르바모일, 우레이도, 아미노, 니트로, 카르복시, 카르바모일, 메르캅토, 술파모일, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 비닐, 알릴, 에틴일, 메톡시카르보닐, 포르밀, 아세틸, 포름아미도, 아세틸아미노, 아세톡시, 메틸아미노, 디메틸아미노, N-메틸카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, 메틸티오, 메틸술피닐, 메실, N-메틸술파모일 및 N,N-디메틸술파모일 중에서 선택되고;
    m은 0 내지 2이며, 여기서 R6의 값은 동일하거나 상이할 수 있다.
  2. 제1항에 있어서, R1은 탄소 상에서 1 이상의 R7로 임의 치환된 C1-4알킬 중에서 선택되고, 여기서 R7은 C1-4알콕시인 화학식 I의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그 또는 용매화물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R2와 R3은 함께 R8로 임의 치환된 -(CH2)4- 또는 -(CH)4-를 형성하고, 여기서 R8은 할로 또는 C1-4알킬 중에서 선택되는 것인 화학식 I의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그 또는 용매화물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 메틸 또는 이소프로필인 화학식 I의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그 또는 용매화물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5는 -C(O)NR9R10, -C(O)R9또는 -C(O)C(O)R9이고; 여기서
    R9및 R10은 독립적으로 수소, C1-10알킬, C1-4알콕시, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴이며; 여기서, R9및 R10은 독립적으로 탄소 상에서 1 이상의 R11로 임의 치환될 수 있고; 여기서, 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 R12로 임의 치환될 수 있으며;
    또는, R9와 R10은 이들이 부착된 질소와 함께 탄소 상에서 1 이상의 R13으로 임의 치환된 복소환을 형성하고; 여기서, 상기 복소환이 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 R14로 임의 치환될 수 있으며;
    R11및 R13은 독립적으로 할로, 히드록시, 카르바모일, 아미노, 카르복시, 카르바모일, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4알칸오일아미노, C1-4알콕시카르보닐, N-(C1-4알킬)아미노, N,N-(C1-4알킬)2아미노, C1-4알콕시카르보닐아미노, N-(C1-4알킬)카르바모일, N,N-(C1-4알킬)2카르바모일, C1-4알킬S(O)a(식 중, a는 0 또는 2이다), 헤테로시클릴, 헤테로시클릴옥시 또는 카르보시클릴 중에서 선택되고; 여기서, R11및 R13은독립적으로 탄소 상에서 1 이상의 R15로 임의 치환될 수 있으며;
    R12및 R14는 독립적으로 C1-4알킬, C1-4알칸오일, C1-4알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C1-4알킬)카르바모일, N,N-(C1-4알킬)2카르바모일, 헤테로시클릴 및 카르보시클릴C1-4알킬 중에서 선택되고;
    R15는 히드록시, 아미노, C1-4알콕시카르보닐아미노, C1-4알콕시, N,N-(C1-4알킬)2아미노, 헤테로시클릴 중에서 선택되는 것인
    화학식 I의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그 또는 용매화물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 2-메틸인 화학식 I의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그 또는 용매화물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, m은 0이거나, 또는 m은 1이고, R6은 -NHR5치환기에 대하여 오르토인 화학식 I의 화합물.
  8. 제1항에 있어서,
    R1은 탄소 상에서 1 이상의 R7로 임의 치환된 C1-4알킬 중에서 선택되며; 여기서, R7은 C1-4알콕시이고;
    R2와 R3은 함께 R8로 임의 치환된 -(CH2)4- 또는 -(CH)4-를 형성하며; 여기서, R8은 할로 또는 C1-4알킬 중에서 선택되고;
    R4는 메틸 또는 이소프로필이며;
    R5는 -C(O)NR9R10, -C(O)R9또는 -C(O)C(O)R9이고; 여기서
    R9및 R10은 독립적으로 수소, C1-10알킬, C1-4알콕시, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴이며; 여기서, R9및 R10은 독립적으로 탄소 상에서 1 이상의 R11로 임의 치환될 수 있고; 여기서, 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 R12로 임의 치환될 수 있으며;
    또는, R9와 R10은 이들이 부착된 질소와 함께 탄소 상에서 1 이상의 R13으로 임의 치환된 복소환을 형성하고; 여기서, 상기 복소환이 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 R14로 임의 치환될 수 있으며;
    R11및 R13은 독립적으로 할로, 히드록시, 카르바모일, 아미노, 카르복시, 카르바모일, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4알칸오일아미노, C1-4알콕시카르보닐, N-(C1-4알킬)아미노, N,N-(C1-4알킬)2아미노, C1-4알콕시카르보닐아미노, N-(C1-4알킬)카르바모일, N,N-(C1-4알킬)2카르바모일, C1-4알킬S(O)a(식 중, a는 0 또는 2이다), 헤테로시클릴, 헤테로시클릴옥시 또는 카르보시클릴 중에서 선택되고; 여기서, R11및 R13은 독립적으로 탄소 상에서 1 이상의 R15로 임의 치환될 수 있으며;
    R12및 R14는 독립적으로 C1-4알킬, C1-4알칸오일, C1-4알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C1-4알킬)카르바모일, N,N-(C1-4알킬)2카르바모일, 헤테로시클릴 및 카르보시클릴C1-4알킬 중에서 선택되고;
    R15는 히드록시, 아미노, C1-4알콕시카르보닐아미노, C1-4알콕시, N,N-(C1-4알킬)2아미노, 헤테로시클릴 중에서 선택되며;
    R6은 2-메틸이고;
    m은 0 또는 1인
    화학식 I의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그 또는 용매화물.
  9. 제1항에 있어서,
    3-(모르폴리노카르보닐아미노)-4-메틸-9-이소프로필-9H-카르바졸;
    3-(3-카르바모일피페리딘-1-일카르보닐아미노)-2,4-디메틸-9-이소프로필-9H-카르바졸;
    3-(1,1-디옥소테트라히드로티엔-3-일메틸카르보닐아미노)-4-메틸-9-이소프로필-9H-카르바졸;
    3-(모르폴리노카르보닐아미노)-4-메틸-6-플루오로-9-이소프로필-9H-카르바졸;
    3-(3-카르바모일피페리딘-1-일카르보닐아미노)-4-메틸-9-이소프로필-9H-카르바졸;
    3-(4-히드록시피페리딘-1-일카르보닐아미노)-4-메틸-6-플루오로-9-이소프로필-9H-카르바졸;
    3-[3-(N-메틸카르바모일)피페리딘-1-일카르보닐아미노]-2,4-디메틸-9-이소프로필-9H-카르바졸;
    3-[1-(N,N-디메틸카르바모일)피페리딘-4-일카르보닐아미노]-2,4-디메틸-9-이소프로필-9H-카르바졸;
    3-[1-(N,N-디메틸카르바모일)피롤리딘-3-일카르보닐아미노]-2,4-디메틸-9-이소프로필-9H-카르바졸; 및
    3-[4-히드록시피페리딘-1-일카르보닐아미노]-2-메틸-9-이소프로필-9H-카르바졸
    중에서 선택되는 것인 화학식 I의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그 또는 용매화물.
  10. 하기 공정(달리 설명하지 않는 한, 가변 기들은 제1항에 정의된 바와 같음)으로 구성된, 화학식 I의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 프로드러그 또는 용매화물의 제조 방법:
    공정 a) R5가 -C(O)R9인 화학식 I의 화합물의 경우; 하기 화학식 II의 아민을 하기 화학식 III의 산 또는 그것의 활성화 유도체와 반응시키는 공정: 또는
    화학식 II
    화학식 III
    공정 b) R5가 -C(O)NR9R10인 화학식 I의 화합물의 경우; 하기 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 V의 아민과 반응시키는 공정:
    화학식 IV
    (상기 식에서, L은 치환 가능한 기이다)
    화학식 V
    공정 c) R5가 -C(O)NR9R10인 화학식 I의 화합물의 경우; 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 VI의 화합물과 반응시키는 공정:
    화학식 VI
    공정 d) R5가 -C(O)NR9R10이고, R9와 R10중 하나는 수소인 화학식 I의 화합물의 경우; 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 VII의 이소시아네이트와 반응시키는 공정:
    화학식 VII
    (상기 식에서, Ra는 수소가 아닌 R9또는 R10이다)
    공정 e) 하기 화학식 VIII의 화합물을 하기 화학식 IX의 화합물과 반응시키는 공정:
    화학식 VIII
    화학식 IX
    (상기 식에서, Z는 치환 가능한 기이거나, 또는 R1이 C1-4알칸오일인 경우, Z는 히드록시일 수 있다)
    공정 f) R5가 -C(O)NR9R10인 화학식 I의 화합물인 경우; 하기 화학식 X의 화합물을 화학식 V의 아민과 반응시키는 공정;
    화학식 X
    및 그 후, 필요에 따라서
    i) 화학식 I의 화합물을 화학식 I의 다른 화합물로 전환시키는 공정;
    ii) 임의의 보호기를 제거하는 공정;
    iii) 그것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 프로드러그 또는 용매화물을 형성하는 공정.
  11. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 화학식 I의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그 또는 용매화물을 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물.
  12. 약제로서 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 화학식 I의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그 또는 용매화물의 용도.
  13. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 화학식 I의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그 또는 용매화물의 치료학적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 온혈 동물에서의 식이 장애의 치료 방법.
  14. 온혈 동물에서의 식이 장애를 치료하기 위한 약제의 제조에서의 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 화학식 I의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그 또는 용매화물.
  15. 온혈 동물에서의 식이 장애의 치료를 위한, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 화학식 I의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그 또는용매화물의 용도.
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KR20190039474A (ko) * 2016-05-18 2019-04-12 어레이 바이오파마 인크. (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-3-히드록시피롤리딘-1-카르복사미드의 제조 방법

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