KR20030040443A - 항부정맥제로서의 퓨린 리보사이드 - Google Patents
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Abstract
치료가 필요한 포유류에게 아데노신 수용체 애고니스트, 특히 CVT-510의 저투여량을 투여하는 것을 포함하는, 부정맥 치료법을 제공한다.
Description
배경
발명의 분야
본 발명은, 불필요한 부작용을 최소화하며, 저투여량의 아데노신 A1수용체 애고니스트의 투여를 포함하는 심방 부정맥의 치료 방법에 관한 것이다.
배경 지식
심방 섬유화, 심방 떨림 (flutter), 및 발작성 심방 빈박 (paroxysmal atrial tachycardia (PSVT))과 같은 심방성 부정맥은, 각종 요인에 따른 비정상 심장 리듬이다. 부정맥은, 순간성, 비증상성 임상 현상으로부터 생명을 위협하는 비정상성까지를 포함한다. 부정맥은, 인간 사망 원인의 상당 분율을 차지한다. 따라서, 부정맥의 효과를 경감시킬 수 있는 방법의 개발이 필요하다.
현재, 각종 항부정맥제 약물 치료가 가능하다. 이들 화합물은 그러나, 매우 심대한 제한을 가진 것이다. 일례로, 딕옥신 (digoxin)은, 작용의 개시가 느리며 (30분), 투약 이후 3 내지 4 시간 이후에는 그의 정점 효과가 나타나지 않는다. 부정맥을 치료하기 위해 광범위하게 사용되는 기타 예로써의 p-블라커및 칼슘 채널 블라커는 저혈압을 유도하며 부정적인 근수축성 효과를 가지고 있는 것이다.
아데노신은 천연의 화합물로서, 부정맥의 개선에 상당한 효과를 가진다. 그러나, 아데노신은 생리적으로 다양한 효과를 가지고 있다. 아데노신의 이와 같은 다중 활성은, 아데노신 수용체 패밀리로 알려진 A1, A2A,A2B,및 A3수용체와의 상호 작용에 의한 것으로, 이들 각각은 별개의 생물학적 활성을 조절하는 것이다. 일례로, 심장에서 아데노신 A1수용체와 결합한 아데노신은, 변전성 효과를 나타내는 반면, A2A에 대한 아데노신의 결합은, 관상 혈관 확장을 유도한다. 이와 유사하게, 아데노신은 아데노신 A2B수용체에 결합함으로써, 혈관 신생, 세포 증식 및 에이팝토시스와 같은 각종 활성에 영향을 끼치며, 상기 예는 그 작용의 일부에 불과하다. 반면, 마스트 세포의 A3수용체에 결합한 아데노신은, 탈과립화를 자극함으로써, 히스타민의 방출을 자극한다.
아데노신의 항부정맥 효과는, A1수용체 하부 타입과의 작용에 전적으로 의존하는 것이다. 그러나, 아데노신이 A2A,A2B,및 A3수용체 하부 타입과 동시적으로 결합하는 경우, 혈관 확장, 심장 박동 변화 및 마스트 세포 붕괴와 같은 바람직하지 않은 부작용이 발생한다. 따라서, A1수용체 하부 타입에 대한 아데노신의 선택성 결여는 항부정맥제로서의 아데노신의 사용을 부적절하게 하는 것이다. 또한, 아데노신은 짧은 반감기 (~ 10 초)를 가지고 있어 연장된 기간 동안의 약물작용을 필요로 하는 증상에 비효과적이다.
따라서, 충분히 긴 반감기를 가지며, 부작용이 적고, 아데노신 A1수용체에 대해 선택성을 가지는 치료제로서 부정맥을 치료하는 방법이 필요하다. 바람직한 화합물은, 저투여량에서도 활성인 것으로서, 저투여량일수록 부작용의 기회가 적기 때문이다.
아데노신 A1수용체에 결합하며 부정맥의 치료에 효과적인 새로운 애고니스트 군이 미국 특허 제 5,789,416 호에 공지이며, 이의 전체 내용은 여기에 참고로 편입된다. 이들 화합물은 아데노신 A1수용체 하부 타입에 대해 선택성을 가지나, 모든 치료 화합물과 같이 잠정적으로 부작용을 일으킬 수 있다.
416 특허 화합물의 유효 투여량은 0.01-100 mg/kg의 범위로 개시되어 있다. 놀랍게도, 본 발명자들은 이들 화합물이 416 특허에서 유효한 것으로 개시된 것보다도 무척 낮은 투여량 (0.0003-0.009 mg/kg) 에서 활성인 것을 발견하였다. 따라서, 평균 심방 압력, 혈압 또는 기타 부작용들과 같은 바람직하지 않은 부작용이 실질적으로 없으며, 정맥동 박동을 늦추지 않으면서도 정맥동 리듬을 회복시키는, 신규하면서도 효과적인 부정맥 치료법을 제공하게 되었다.
발명의 요약
본 발명의 목적은, 바람직하지 않은 부작용을 최소화하면서도 포유류에서 심방 부정맥을 치료하는 효과적인 방법을 제공하는 것이다. 따라서, 한 면에서,본 발명은 치료가 필요한 포유류에게 하기 화학식 1의 아데노신 A1수용체 애고니스트의 치료적 최소 유효 투여량을 투여하는 것을 포함하는 포유류에서의 심방 부정맥 치료법에 관련된다:
상기 식 중, R1는 임의로 치환된 헤테로시클릭기, 바람직하게는 모노시클릭이고; 상기 최소 투여량은 0.0003-0.009 mg/kg의 범위이다.
보다 바람직한 구현에서, R1는 3-테트라하이드로퓨라닐, 3-테트라하이드로티오퓨라닐, 4-피라닐 및 4-티오피라닐이다.
화학식 1의 화합물은, 라세믹 혼합물 또는 별개의 이성질체 혼합물로 존재한다. 가장 바람직한 것은, 6-(3-(R)-아미노테트라하이드로퓨라닐) 퓨린 리보사이드이다.
본 발명의 가장 바람직한 구현은, 이하에서 CVT-510으로 명명되는 6-(3-(R)-아미노테트라하이드로퓨라닐) 퓨린 리보사이드의 최소 투여량 0.0003-0.009 mg/kg을 투여함을 포함하는 포유류의 심방 부정맥 치료 방법이다.
도면의 설명
도 1. AH 간격에 대한 CVT-510 효과의 시간에 따른 효과.
표 1. PSVT에 대한, 0.3, 1.0, 3.0, 7.5, 10, 15 및 30 μg/kg 투여량의 CVT-510의 효과.
약자:
AV: 심방-심실
BP: 혈압
HR: 심장 박동
HV: His 심실
WCL: Wenckebach 싸이클 길이
SH: His에 대한 자극 (AV 노드를 통한 전류 전도 시간 길이)
PSVT: 발작성 심방 빈박
정의
본 명세서에서 사용된 정의와, 하기의 단어 및 구절 등은, 다른 의미로 사용되지 않는 한 하기에 정의된 의미를 일반적으로 포함하는 것이다.
"헤테로사이클" 또는 "헤테로시클릴'이라는 용어는, 1 내지 40 개의 탄소 원자와 고리 내의 질소, 황, 인, 및/또는 산소에서 선택되는 1 내지 10 개의 헤테로 원자, 바람직하게는 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 가지는 단일 고리 또는 다중 축합 고리를 가지는 단일 라디칼 포화 기를 의미한다. 헤테로시클릭기는, 단일고리 또는 다중 축합 고리를 가질 수 있다. 바람직한 헤테로사이클은, 테트라하이드로퓨란, 테트라하이드로티로퓨라닐, 피라닐, 4-티오피라닐, 몰폴리노, 피페리디닐 등을 포함한다.
헤테로시클릭 치환체의 정의에 따라 달리 제한되지 않는 한, 상기 헤테로시클릭기는, 알킬, 알콕시, 시클로알킬, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 티오케토, 카복시, 카복시알킬, 티올, 티오알콕시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 니트로, -SO-알킬, -SO-치환된 알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO2-알킬, -SO2-치환된 알킬, -SO2-아릴 및 -SO2-헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되는 1 내지 5, 바람직하게는 1 내지 3 개의 치환체로 임의 치환될 수 있다.
"할로겐"이라는 용어는, 불소, 염소, 브롬 및 요오드 원자를 나타낸다.
"옥소"라는 용어는 =O를 나타낸다.
"하이드록시"라는 용어는 -OH 기를 나타낸다.
"알킬"이라는 용어는, 1 내지 20 개의 탄소 원자를 가지는 비분지 포화 탄화수소쇄의 단일 라디칼을 나타낸다. 이 용어는, 메틸, 에틸, n-프로필, iso-프로필, n-부틸, iso-부틸, t-부틸, n-헥실, n-데실, 테트라데실 등과 같은 기로 예시된다.
"저급 알킬"이라는 용어는, 1 내지 6 개의 탄소 원자를 가지는 비분지 포화 탄화수소쇄의 단일 라디칼을 나타낸다. 이 용어는, 메틸, 에틸, n-프로필,iso-프로필, n-부틸, iso-부틸, t-부틸, n-헥실 등과 같은 기로 예시된다.
"치환된 저급 알킬"이라는 용어는, 하이드록시, 티올, 알킬티올, 할로겐, 알콕시, 아미노, 아미도, 카복시, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클, 시클로헤테로알킬, 치환된 시클로헤테로알킬, 아실, 카복시, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 헤트아릴, 치환된 헤트아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 알킬 알케닐, 알킬 알키닐, 알킬 시클로알킬, 알킬 시클로헤테로알킬, 및 시아노로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 이로 치환된 상기의 저급 알킬을 의미한다. 이들은, 저급 알킬 기의 임의의 탄소 원자에 결합 가능하다.
"시클로알킬"이라는 용어는, 단일 고리 또는 다중 축합 고리를 가지며 3 내지 20 개의 탄소 원자를 가지는 시클릭알킬 기를 의미한다. 이러한 시클로알킬기는, 일례로, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로옥틸 등의 단일 고리 구조와, 아다만틸, 바이시클로[2.2.1]헵탄 등과 같은 다중 고리 구조를 포함하는 것이다.
"치환된 시클로알킬"이라는 용어는, 알콕시, 시클로알킬, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 할로겐, 하이드록시, 케토, 티오케토, 카복시, 카복시알킬, 티올, 티오알콕시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클옥시, 하이드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO2-알킬, -SO2-치환된 알킬, -SO2-아릴 및 -SO2-헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되는 1 내지 10, 바람직하게는 1 내지 3 개의 치환체로 치환된 시클로알킬기를 의미한다.
"알콕시"라는 용어는, -OR 기를 의미하며, R은, 상기에서 정의된 알킬, 저급 알킬 또는 치환된 저급 알킬을 의미한다.
"아실"이라는 용어는, -C(0)R 기를 의미하며, R은, 수소, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아미노 등을 의미한다.
"아미노"라는 용어는, -NH2기를 의미한다.
"치환된 아미노"라는 용어는, -NRR 기를 의미하며, 여기에서 R은, 각각 독립적으로, 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로 이루어진 군에서 선택되며, R 모두는 수소가 아니다. 모든 치환체는, 치환된 알킬, 알콕시, 할로겐, CF3, 알콕시, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 또는 -S(O)nR로 추가로 임의 치환 가능하며, 여기에서 R은, 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n은 0, 1 또는 2이다.
"아릴"이라는 용어는, 하나 이상의 방향족 고리 (일례로 페닐 또는 바이페닐) 또는 하나 이상의 고리가 방향족인 다중 축합 고리 (일례로 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸, 나프틸, 안트릴 또는 페난트릴)를 가지는 방향족 카보시클릭기를 의미한다.
"치환된 아릴"이라는 용어는, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 트리플루오로메틸, 아미노, 아미도, 카복시, 하이드록시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로사이클, 헤트아릴, 치환된 헤트아릴, 니트로, 시아노, 알킬티오, 티올, 설파미도 등의 작용기 하나 이상으로 임의 치환된 아릴기를 의미한다.
"아릴옥시"라는 용어는, -OAr을 나타내며, Ar은 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴이다.
"헤테로아릴"이라는 용어는, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 트리플루오로메틸, 아미노, 아미도, 카복시, 하이드록시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로사이클, 헤트아릴, 치환된 헤트아릴, 니트로, 시아노, 알킬티오, 티올, 설파미도로 임의 치환되고, 산소, 질소, 및 황에서 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상의 고리 내에 함유하며, 1 내지 15 개의 탄소 원자를 포함하는 방향족 기 (일례로, 불포화)를 의미한다.
본 발명의 조성물은, PSVT 심방 섬유화, 심방 떨림, 및 AV 노드성 재진입 빈박과 같은 부정맥에 따른 관상 전기성 질환의 치료에 유용한 A1수용체 애고니스트이다. 본 조성물은, 경구, 정맥내, 외피를 통하거나 기타 치료제의 투여를 위해 당업계 공지인 방법을 통해 투여된다.
치료 방법은, 바람직하게는 약학적 담체 내에 분산된 선택된 화합물의 유효량을 투여함을 포함한다. 활성 성분의 투여 단위는, 투여 경로 및 환자의 연령 및 상태에 따라, 0.0003-0.009 mg/kg 의 범위 내에서 선택되어진다. 이러한 투여 단위를, 만성 또는 급성 질환에 대해 매일 1 내지 10회 투여한다.
본 발명의 최종 화합물이 염기성 기를 함유하면, 산 부가염을 제조할 수 있다. 화합물의 산 부가 염은 염산, 브롬산, 황산, 인산, 아세트산, 말레익산,석신산, 또는 메탄설폰산과 같은 과량의 산과 모 화합물로부터 적절한 용매 내에서 표준의 방법으로 제조한다. 염산 염이 특히 유용하다. 최종 화합물이 산성 기를 함유하면, 양이온성 염을 제조 가능하다. 일반적으로, 모 화합물을, 적절한 양이온을 함유하는 하이드록사이드, 카보네이트 또는 알콕사이드와 같은 알칼리제의 과량과 처리한다. 약학적으로 허용되는 염 내에 존재하는 양이온의 예는 Na+, K+, Ca2+및 NH4 +과 같은 양이온이다. 화합물 일부는 내부염 또는 즈비터이온을 형성하며, 이 또한 허용 가능한 것이다.
본 발명 화합물 및/또는 그 유도체를 함유하는 약학 조성물은, 비경구 투여를 위한 용액 또는 동결 건조된 분말로 제제화 가능하다. 분말은, 적절한 희석제 또는 기타 약학적으로 허용되는 담체를 사용 전에 가함으로써 재구성 가능하다. 액체 형태로 사용 시에는, 본 발명 조성물은, 완충되고 등장인 수용액에 혼입된다. 적절한 희석제의 예는, 정규 등장 염수 용액, 표준 5% 덱스트로스 수용액 및 완충된 소듐 또는 암모늄 아세테이트 용액이다. 이러한 액체 제제는, 비경구 투여에 적절하나, 구강 투여에도 또한 사용 가능하다. 본 발명의 화합물을 함유하는 약학 조성물에, 폴리비닐피롤리디논, 젤라틴, 하이드록시 셀룰로스, 아카시아, 폴리에틸렌 글리콜, 만니톨, 소듐 클로라이드, 소듐 시트레이트와 같은 부형제 또는 기타 당업자에게 공지인 부형제를 첨가하는 것이 바람직할 수 있다. 상이하게는, 화학식 1의 화합물은, 경구 투여를 위해 캡슐화, 정제화 또는 에멀젼 또는 시럽으로 제조될 수 잇다. 약학적으로 허용되는 고체 또는 액체 담체를, 조성물의 안정성 제고, 또는 조성물의 제조 촉진을 위해 첨가 가능하다. 액체 담체는, 시럽, 피넛오일, 올리브 오일, 글리세린, 염수, 알코올 및 물을 포함한다. 고체 담체는, 전분, 락토스, 칼슘 설페이트, 다이하이드레이트, 테파 알바 (teffa alba), 마그네슘 스테아레이트 또는 스테아르산, 타크, 펙틴, 아카시아, 아가 또는 젤라틴을 포함한다. 담체는 또한, 글리세롤 모노스테아레이트 또는 글리세롤다이스테아레이트와 같은 서방성 물질은 단독 또는 왁스와 함께 함유 가능하다. 고체 담체의 양은 가변이나, 바람직하게는 1g의 투여 단위에 대해, 약 20mg 내지 약 1g이다. 약학 투여물은, 밀링, 혼합, 과립화 및 압축과 같은 통상 기법, 그리고 필요시에, 정제 형태를 위해서는 밀링, 혼합 및, 경질 젤라틴 캡슐 형태를 위해서는 충전을 통해 제조한다. 액체 담체 사용 시에, 제제는, 시럽, 엘릭셔, 에멀젼 또는 수성 또는 비수성의 현탁액의 형태이다. 이러한 액체 제제는 바로 투여되거나, 연질 젤라틴 캡슐 내에 충전되어진다.
하기의 실시예는 본 발명을 예시한다. 실시예는 그러나 본 발명의 범위를 제한하지 않으며, 본 발명 화합물의 제조와 사용을 예시하는 것이다. 모든 실시예에서, 온도는 섭씨로 표기하였다.
실시예
화학식 1의 화합물은, 미국 특허 제 5,789,416 호에 개시된 것과 같은 공지의 방법으로 제조 가능하며, 상기 특허는 그 전체가 여기에 참고로 편입된다.
실시예 1
A. (3-(S)-아미노테트라하이드로퓨라닐)퓨린 리보사이드의 제조
단계 1. 3-(S)-아미노테트라하이드로퓨란의 분리
10ml 피리딘 내의 3-아미노테트라하이드로퓨란 클로라이드 (0.5 gm, 4 mmol) 및 (S)-(+)-10-캠퍼설포닐 클로라이드 (1.1 gm, 4.4 mmol) 혼합물을 실온에서 4시간 교반하고, 농축한다. 잔류물을 EtOAc로 용해하고, 0.5N HC1, 소듐 바이카보네이트 및 염수로 세척한다. 유기 층을 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과하여 농축하여 1. 17 g의 갈색 오일을 수득하였다 (97%). 이를 크로마토그래피 (실리카젤 상; 25% 내지 70% EtOAc/Hex)하였다. 수득한 백색 고체를 아세톤으로 반복 재결정하는 것을1H NMR로 90% 이상의 증가도가 달성될 때까지 실시하여, 3-(S)-아미노테트라하이드로퓨란의 (S)-캠퍼설포네이트를 수득한다.
단계 2. 3-(S)-아미노테트라하이드로퓨란 하이드로클로라이드의 제조
3-(S)-아미노테트라하이드로퓨란 (S)-캠퍼설포네이트 (170 mg, 0.56 mmol)를 진한 HC1/AcOH (각각 2 ml) 내에 녹여, 실온에서 20시간 교반하고, 메틸렌 클로라이드 10ml로 3회 세척하고, 건조될 때까지 농축하여, 백색 고체인 3-(S)-아미노테트라하이드로퓨란 75mg을 수득하였다.
단계 3. 6-(3-(S)-아미노테트라하이드로퓨라닐)퓨린 리보사이드의 제조
A. 0.5ml 메탄올 중의 6-클로로퓨린 리보사이드 (30 mg, 0.10 mmol), 3-(S)- 아미노테트라하이드로퓨란 하이드로클로라이드 (19 mg, 0.15 mmol) 및 트리에틸아민 (45 ml, 0.32 mmol) 혼합물을, 18 시간 동안 80℃에서 가열하였다. 혼합물을 냉각하고, 농축하여 95/5 (메틸렌 클로라이드/MeOH)로 크로마토그래피하여, 8 mg (24%)의 6-(3-(S)-아미노테트라하이드로퓨라닐)퓨린 리보사이드를 백색 고체로 수득하였다.
B. (3-(R)-아미노테트라하이드로퓨라닐)퓨린 리보사이드 (CVT-510)의 제조
유사하게, 상기 단계 1-3에 따르되, (S)-(+)-10-캠퍼설포닐 클로라이드를 (R)-(-)-10-캠퍼설포닐 클로라이드로 대치하여, 하기의 화합물을 제조하였다: 6-(3-(R)-아미노테트라하이드로퓨라닐)퓨린 리보사이드 (CVT-510).
유사하게, 화학식 1 의 화합물의 다른 이성질체를 제조하였다.
실시예 2
AH 간격 연장에 대한 CVT-510의 효과, 아데노신 A1매개된 CVT-510의 효과, 및 PSVT 환자의 심장 박동 (정맥동 박동)을, 치료상 지시된 전기 생리학 연구 하의 환자에 대해 실시하였다. 제 1 연구에서, 자원 환자들에게, CVT-510의 단일 볼루스를 투여하였다. 제 2 연구에서는, CVT-510 투여 이전에 환자에게서 PSVT를 유도하였다.
딕옥신, 칼슘 채널 블라커 및 베타 블라커를 포함하는 모든 항부정맥제는, 연구 이전 5회의 반감기 동안 차단시켰다.
PR 간격이 200ms 초과 또는 휴식 심장 박동이 < 60 또는 >100/분 이면 연구에서 환자를 제외시켰다. 기타 제외 요건은, 심실의 선흥분, 클래스 II-IV 컨제스티브 심장 이상 또는 천식을 포함한다. 환자는, 페이스된 AV 노드성 Wenckebach 싸이클 길이 500 ms, 60 내지 125ms의 AH 간격 및 35-55mx의 HV 간격을 포함하는 정상의 기본 전기생리학적 인자를 가지는 것이 또한 요구된다. 모든 환자는 18세였다.
4중극 카테터를, 경피상으로 주입하고, 형광학적 도움에 의해, 우심방 위쪽에서 삼첨판 환 (tricupsid annulus)을 걸치게 밀어 넣어, HIS 번들 전위를 측정한다. 이중극 심장내 리코딩을 30 내지 500HZ에서 필터링하여, 디지털 모니터 상에서 ECG 리드로 표시한다. 데이터를 플라피 디스크에 기록하였다. 모든 환자에게 연구 전반에 걸쳐, 연속적 ECG 및 비교란성 혈압 측정을 실시한다.
심장 자극은, 분리된 일정 전류 공급원을 가지는 프로그램성 자극기로 실시한다. 자극은, 이완기 한계치의 4 배로, 2ms 시간의 직사각 펄스로 실시하였다. 연구 디자인은 투여량 증가에 따른 오픈 레이블로서, 투여량 증가는 용인성에 따라 결정하였다. CVT-510의 단일 정맥내 볼루스를, 기본 전기생리학적 측정이 이루어진 후, 각 환자에게 투여하였다.
CVT-510의 볼루스 투여량을 공급한 후, 혈압, 심장 박동, 12-리드 ECG 및 AH 및 HV 간격을, 1, 5, 10, 15, 20 및 30 분에 측정하고, 이후 볼루스 이후 1 시간까지 매 15분마다, 또는, 변수들이 기본치로 돌아올 때까지 실시하였다. AH 및 HV 간격은, 페이스된 싸이클 길이 600, 500 및 400 ms 에서, 비트 드라이브 (beat drive) 동안의 최후 간격 측정에 의해 측정하였다 (페이싱 유도된 AV 노드성 25 Wenckebach에 의해 제외되지 않는 한).
CVT-510의 투여는, 0.3 ㎍/kg 투여량으로부터 시작하였다. 투여량 증가는, 1, 3, 7.5, 10, 15 및 30 ㎍/kg의 투여량을 공급받는 추가의 환자 군과 함께, 정맥동 리듬 동안의 AV 노드성 Wenckebach 또는 3° AV 차단의 결여 및 용인도에 따라 실시하였다.
데이터는 평균치±SD 로 표시하였다. 정상성 테스트 결과에 따라, 조합된 t-test 또는 비변수성 사인된 랭크 테스트 (non-parametric signed-rank test (SR))를 이용하여, 심박 박동, 혈압, ECG 및 AV 노드성 전도시간 (AH 및 HV)에 대한 CVT의 효과를 각 투여량 군 (일례로, 0.3, 1.0, 3.0, 7.5, 10.0, 15.0 및 30.0 ㎍/kg)에 대하여 실시하였다. 유사하게, 변이 분석 (ANOVA) 또는 Kruskal-Wallis 테스트 (KW)를 사용하여, 모든 투여량에 있어서 정맥동 박동 및 심방 페이싱 동안의 AH 간격을 비교하였다. 다중 비교에 대한 보정은 실시하지 않았으며, P 값이 <. 05인 것을 이용하여, 평균치 간의 유의 차이도를 측정하였다.
결과를 하기에 정리하였다.
도 1은, AH 간격에 대한 다양한 투여량의 CVT-510의, 시간에 따른 효과를 나타낸다. AH 간격에 대한 CVT-510의 최대 효과는, 7.5 ㎍/kg의 투여량으로 투여한 이후 1 분 후 관찰되었다.
하기의 표 1은, 부정맥이 사라질 때까지, 1 분 이상의 간격으로, 0.003 ㎍/kg - 0.015 ㎍/kg의 투여량 범위로 CVT-510을 볼루스 투여한 PSVT 환자의 치료 결과를 나타낸다. 대부분 환자는 (75%-100%, 평균 98%) CVT-510의 제 1 볼루스 이후 정맥동 리듬을 회복하였다.
상기 데이터는, CVT-510이 투여량 의존적으로 AV 노드성 전도를 완화시킴을 나타낸다. 작용의 시작은 신속하였으며 (투여 1분 후 관측됨), 20분 이후에는 그 효과가 대부분 사라졌다. 또한, 정맥동 박동에는 아무런 효과가 없었고, 이는 아데노신 A1수용체 애고니스트에 대한 정맥동 심방 노드에 비해, AV 노드에 대해 보다 큰 민감성을 나타내는 것이다.
CVT-510은 또한 아데노신 A1수용체에 대한 특이성을 나타내었는데, 즉, 전신성 혈압에는 영향이 없었다. AV 노드에 대한 CVT-510의 효과는 (관상 전도에 대한 효과는 아님), 선택성 아데노신 A1수용체 안타고니스트 CPX에 의해 완전 제거되었다. CVT-510은 또한, 좌심실압력 또는 dPdt-1최대치에 대해 아무런 효과를 미치지 않았다.
요약하자면, 상기 결과는 CVT-510이 심방 섬유화/떨림 동안의 심실 제어 및 PSVT 치료에 유용한 항부정맥제로서의 신규하면서도 고유한 효과를 가짐을 나타낸다. 선택적인 A1애고니스트 특성은, CVT로 하여금 아데노신 A2수용체 매개된 효과에 의한 동시성 저혈압을 유발함 없이, AV 노드에 대해 상당히 부정적인 변전성 효과를 가지게 하는 것이다. 아데노신에 비해 상대적으로 긴 반감기는, CVT-510이 보다 장기간 동안 유효 치료 효과를 보유할 수 있도록 한다.
또한, CVT-510은, 저 농도에서도 PSVT를 신속하게 제거하면서도, 저혈압, HV 연장 또는, SR 복구 이후의 정맥동 또는 AV 노드 전도 억제를 유도하지 않는다. 저혈압 없이도 AV 노드 전도 시간을 억제한다는 것은, CVT-510의 지속적 주입이, 심방 섬유화, 나아가 좌심실 비기능성 환자에서의 심실 박동 제어에 유용할 수 있음을 나타낸다.
본 발명은 이제 완전히 설명되었으며, 당업자에게 다양한 변화 및 보정이 가능하며 이는 부가된 청구항들의 개념 또는 범위를 이탈하는 것이 아님이 명백한 것이다.
Claims (11)
- 치료가 필요한 포유류에게 하기 화학식 1의 아데노신 A1수용체 애고니스트를 치료적 최소 유효 투여량으로 투여하는 것을 포함하는, 포유류에서의 부정맥 치료법:(식 중, R1는 임의로 치환된 헤테로시클릭기이고; 상기 최소 투여량은 0.0003-0.009 mg/kg의 범위임).
- 제 1 항에 있어서, R1이 3-테트라하이드로퓨라닐, 3-테트라하이드로티오퓨라닐, 4-피라닐 또는 4-티오퓨라닐인 방법.
- 제 2 항에 있어서, R1이 3-테트라하이드로퓨라닐인 방법.
- 제 3 항에 있어서, R1이 (R)-3-테트라하이드로퓨라닐, 즉, 6-(3-(R)-아미노테트라하이드로퓨라닐)퓨린 리보사이드인 방법.
- 제 4 항에 있어서, 투여가 정맥 내 주사인 방법.
- 제 4 항에 있어서, 투여가 단일 볼루스에 의한 방법.
- 제 1 항에 있어서, 부정맥이, 심방 섬유화, 심방 떨림 (flutter), 및 발작성 심방 빈박 (paroxysmal atrial tachycardia)으로 이루어진 군에서 선택되는 방법.
- 제 7 항에 있어서, R1이 3-테트라하이드로퓨라닐, 3-테트라하이드로티오퓨라닐, 4-피라닐 또는 4-티오퓨라닐인 방법
- 제 8 항에 있어서, R1이 3-테트라하이드로퓨라닐인 방법.
- 제 9 항에 있어서, R1이 (R)-3-테트라하이드로퓨라닐, 즉, 6-(3-(R)-아미노테트라하이드로퓨라닐)퓨린 리보사이드인 방법.
- 제 1 항에 있어서, 상기 포유류가 인간인 방법.
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