KR20030036730A - 약학 조성물 - Google Patents

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KR20030036730A
KR20030036730A KR10-2003-7002711A KR20037002711A KR20030036730A KR 20030036730 A KR20030036730 A KR 20030036730A KR 20037002711 A KR20037002711 A KR 20037002711A KR 20030036730 A KR20030036730 A KR 20030036730A
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시몬 데이빗 베이트맨
알베르토 지모나
쥬리즈 홀리네즈
야스퍼 후엘즈
수메드하 자야와덴
아르제리스 제리 카라벨라스
마하 와이. 칼레드
아니스 아브둘콰다르 카르나치
에이메어 마이린 닉로쉬라인
리차드 마세라타
빅터 슬로운
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노파르티스 아게
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Abstract

시클로옥시게나제-2 의존성 장애 또는 상태를 약 24시간동안 치료하기 위한 즉시방출형 약학 조성물인, 5-메틸-2-(2'-클로로-6'-플루오로아닐리노)페닐아세트산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 시클로옥시게나제-2 의존성 장애 또는 상태를 치료하기 위한 조성물이 개시되어 있다.

Description

약학 조성물{PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS}
비스테로이드계 항염증제는 보통 1일 2 내지 4회 투여된다. 아스피린, 이부프로펜, 나프록센 및 디클로페낙과 같은 대부분의 비스테로이드계 항염증제의 반감기가 비교적 짧다는 것은 함염증제가 방출제어형 또는 서방형 제제로 제형화되지 않는 한, 1일 1회, 심지어 2회 투여가 불가능함을 뜻한다. 종래의 비스테로이드계 항염증제의 1일 1회 치료를 이루는데 비교적 많은 투여량이 필요하다는 것은 또한, 즉시방출형 제제로 제공되면 부작용을 일으킬 수 있으므로, 즉시방출형 제제로의 1일 1회 투여는 이루기 어려운 것으로 일반적으로 알고 있다.
놀랍게도, 1일 1회 사용될 수 있고, 이렇게 처방할 때 허용불가능한 수준의부작용을 일으키지 않을, 특히 허용불가능한 수준의 위 부작용을 야기하지 않을 화합물이 확인되었다. 1999년 3월 11일 공개된 WO 99/11605호에는 시클로옥시게나제-2의 강력한, 선택적 저해제로서 5-알킬-2-아릴아미노페닐아세트산 및 그의 유도체가 개시되어 있다. 본 발명자들은 5-메틸-2-(2'-클로로-6'-플루오로아닐리노)페닐아세트산이 조성물을 예상외의 방식으로 제형화하고 사용할 수 있게 하는 놀라운 혼합된 속성을 가짐을 발견하였다. 이 약물은 약 200 내지 약 1,200㎎, 바람직하게는 약 200 내지 800㎎, 가장 바람직하게는 약 400㎎의 양으로 즉시방출형 제제로 1일 1회 투여될 때, 서방형 약학 제형화 부형제 및 기법을 사용하지 않고, 24시간에 걸쳐 유효한 항염증성 치료를 제공한다.
발명의 요약
본 발명은 5-메틸-2-(2'-클로로-6'-플루오로아닐리노)페닐아세트산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 시클로옥시게나제-2 의존성 장애 또는 상태를 치료하기 위한, 시클로옥시게나제-2 의존성 장애 또는 상태를 약 24시간동안 치료하기 위한 즉시방출형 약학 조성물을 제공한다.
다른 양상으로, 본 발명은 시클로옥시게나제-2 의존성 장애 또는 상태의 치료가 필요한 인간에게 5-메틸-2-(2'-클로로-6-플루오로아닐리노)페닐아세트산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 하나 이상의 즉시방출형 약학 조성물을 1일 1회 경구 투여함을 포함하는, 5-메틸-2-(2'-클로로-6'-플루오로아닐리노)페닐아세트산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 상기 장애를 약 24시간동안 치료하기에 유효한 양으로 투여함을 포함하는, 인간에게 시클로옥시게나제-2 의존성 장애 또는 상태를 치료하는 방법에 관한 것이다.
다른 양상으로, 본 발명은 (a) 시클로옥시게나제-2 의존성 장애를 약 24시간동안 치료하기에 유효한 양의 5-메틸-2-(2'-클로로-6'-플루오로아닐리노)페닐아세트산을 포함하는, 5-메틸-2-(2'-클로로-6'-플루오로아닐리노)페닐아세트산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 하나 이상의 즉시방출형 약학 조성물; 및 (b) 5-메틸-2-(2'-클로로-6'-플루오로아닐리노)페닐아세트산을 포함하는 하나 이상의 즉시방출형 약학 조성물을 1회 1일 경구 투여하라는 인쇄된 설명서를 포함하는, 시클로옥시게나제-2 의존성 장애 또는 상태를 치료하기 위한 의약 포장물 또는 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 시클로옥시게나제-2 매개성 질환의 치료를 위한 조성물 및 시클로옥시게나제-2 매개성 질환의 치료 방법에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 1일 1회 투여하기에 적합한, 시클로옥시게나제-2 매개성 질환의 치료를 위한 조성물에 관한 것으로, 이 조성물은 시클로옥시게나제-2의 높은 저해 효능, 시클로옥시게나제-1보다 시클로옥시게나제-2의 저해에 대한 고도의 특이성을 가짐을 특징으로 하는 시클로옥시게나제-2 저해 화합물을 포함한다. 이러한 화합물의 예는 5-메틸-2-(2'-클로로-6'-플루오로아닐리노)페닐아세트산이다.
도 1은 실험 28일째에서의 투여량에 대한 AUCτ의 그래프이다.
도 2는 실험 28일째에서의 1일 2회 투여 군에서 투여량에 대한 Cmax의 그래프이다.
도 3은 실험 28일째에서의 5-메틸-2-(2'-클로로-6'-플루오로아닐리노)페닐아세트산의 혈장 최저 농도의 상자 그래프이다.
도 4는 실험 28일째에서의 시간에 대한 5-메틸-2-(2'-클로로-6'-플루오로아닐리노)페닐아세트산의 평균 혈장 농도의 그래프이다.
도 5는 실험 0일째에서의 시간에 대한 평균 VAS 점수의 그래프이다.
도 6은 실험 28일째에서의 시간에 대한 평균 VAS 점수의 그래프이다.
도 7은 1일 1회 400㎎ 투여 군에서의, 5-메틸-2-(2'-클로로-6'-플루오로아닐리노)페닐아세트산의 혈장 농도에 대한 전형적인 평균 VAS 점수의 그래프이다.
도 8은 실험 28일째에서의 AUC에 대한, 선행 24시간동안의 가장 큰 동통으로부터 얻은 VAS 점수 변화의 그래프이다.
골관절염 환자에 대해 투여량 1일 2회 50, 100 및 200㎎ 및 1일 1회 400㎎의 5-메틸-2-(2'-클로로-6'-플루오로아닐리노)페닐아세트산을 다중 경구 투여한 후, 28일째에 AUC 및 Cmax에서 투여량에 비례하여 증가가 있었다(도 1 및 도 2, 및 표3). 400㎎ 군의 Cmax는 정상 상태에서의 1일 2회 200㎎ 군과 유사하였다(표 3).
0일째 28일째
투여량(㎎) Cmax(ng/㎖) AUC0-6(ngh/㎖) tmax(h) Cmax(ng/㎖) tmax(h) AUC0-6(ngh/㎖) AUCτ(ngh/㎖) CLSS/F(ℓ/h)
501일2회 914±340 2682±960 2.0(0.5:6.0) 1008±590 2.0(1.0:3.0) 2808±1210 3662±1290 15.0±4.7
1001일2회 1787±600 5220±1810 2.5(1.0:4.0) 1862±630 2.0(0.5:4.0) 6008±1890 8098±2730 13.3±3.3
2001일2회 4207±2160 11730±3570 3.0(0,5:4.0) 4378±3100 2.0(1.0:3.5) 11089±3024 14029±3024 15.0±3.5
4001일1회 5536±1800 17245±5280 3.0(1.1:4.1) 4788±2640 2.0(1.0:4.0) 15310±5590 25750±9200 17.4±6.1
5-메틸-2-(2'-클로로-6'-플루오로아닐리노)페닐아세트산의 혈장 최저 농도는 도 3에 나타나 있다. 1일 2회 투여 군에서 관측된 최저치는 대략 투여량에 비례하여 증가한다. 예컨대, 1일 1회 400㎎ 투여 군의 최저치는 1일 2회 50㎎ 투여 군의 최저치와 유사하다(도 4 참조). tmax는 전형적으로 2 내지 3시간에서 나타난다. AUC0-6은 0일째 및 28일째에서 유사한데(표 3), 이는 5-메틸-2-(2'-클로로-6'-플루오로아닐리노)페닐아세트산이 혈장내에서 정상 상태에 빠르게 도달함을 나타낸다. 0일째 실험(도 5) 및 28일째 실험(도 6)에서, VAS 동통 점수의 그래프를 투여후 시간에 대하여 그린다. 0일째 실험에서, 위약을 제외한 각각의 투여 군에서, 시간에 따른 VAS 점수에 감소가 있으며, 감소는 투여한지 4 또는 6시간후에 최대에 도달한다. 28일째에 모든 투여 군은 기준선으로부터의 VAS 변화에 증가를 나타내며, 모든 활성 투여 군의 평균값은 위약보다 높다. 0일째의 데이터와 달리, 28일째의 VAS 점수는 투여후 시간에 대하여 비교적 일정하다. 놀라운 일은 아니지만, VAS 동통 측정에 변화를 주어도 투여량 반응은 쉽게 나타나지 않는다. 그러나, 1일 1회 400㎎ 투여의 경우 측정 기간을 통하여 최고의 평균 점수를 나타내었다. 하기 표 4에 7일, 14일 및 28일째에서의 VAS 결과를 요약하였다.
기준선 7일째 14일째 28일째
50㎎ 1일2회 66.9(14.0) -19.5(19.1)* -22.6(20.9)* -28.6(24.0)*
100㎎ 1일2회 64.7(14.3) -19.2(21.6)* -21.2(22.6)* -26.3(23.4)*
200㎎ 1일2회 67.0(13.0) -22.0(20.8)* -24.1(22.8)* -29.6(26.8)*
400㎎ 1일1회 66.9(13.0) -26.0(22.4)*a,b -27.5(23.8)* -33.2(24.8)*
디클로페낙/75㎎ 66.1(13.7) -27.9(22.4)*a,b,c -30.4(23.0)*a,b,c -31.8(25.0)*
위약 67.9(12.7) -9.7(17.6) -13.7(22.1) -17.7(24.5)
*그 시점에서 위약에 대해 p<0.05; a, 50㎎ 1일2회에 대해 p<0.05; b, 100㎎ 1일2회에 대해 p<0.05; c, 200㎎ 1일2회에 대해 p<0.05
0일째에서, 1일 1회 400㎎ 투여량을 사용하여 기준선으로부터의 VAS의 평균 변화에 대한 평균 혈장 농도의 그래프는 시계반대방향의 이력 곡선을 나타낸다(도 7). 이론에 결부시키지 않고, 이러한 현상은 효과 구획에서의 약물의 작용으로부터 일어날 수 있다. 28일까지 VAS 점수는 샘플링 기간에 걸쳐 비교적 일정하며, 따라서 혈장 농도와 효과 사이에는 직접적인 관련이 없는 것으로 보인다. 5-메틸-2-(2'-클로로-6'-플루오로아닐리노)페닐아세트산을 1일 1회 400㎎ 투여한 결과, 1일 2회 200㎎ 투여한 경우와 같거나 그보다 우수한 동통 완화를 나타낸다. 28일째에서의 선행 24시간(1차 종점)에 걸친 VAS 동통 측정값 대 24시간에 걸친 노출의 그래프는 0.12의 r2와 양성의 관계가 있다(도 8).
실시예 3: 고도로 압축된 400㎎ 약물 적재
고 약물 적재율의 400㎎ 활성 제제 조성물을 개발하기 위하여, 고전단 과립화 및 분무 과립화 방법을 병렬 평가한다. 약물 물질은 포비돈 용액으로 과립화한다. 4％(96％ 약물 적재) 및 8％(92％ 약물 적재)의 포비돈 농도가 사용된다. 과립을 건조시키고, 20메쉬(0.84㎜)를 통해 분쇄한다(레밍톤(Remington)의 문헌[The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth edition, Volume II, p.1606] 참조). 60메쉬(0.25㎜) 및 80메쉬(0.175㎜)에 보유된 분량의 과립을 혼합하고 카버 프레스(carver press)에서 압축한다. 둥근 11㎜의 평면 경사 가장자리 도구를 사용하고 2 내지 10KN(킬로뉴톤)의 압축력을 가하여 압축 프로파일을 만든다. 분쇄시 압분체의 경도를 결정하여 인장강도의 증가를 평가한다. 힘을 2KN으로부터 10KN으로 증가시킨 결과, 인장강도 78N(뉴톤) 내지 137N의 더 딱딱한 압분체가 생성되었다. 평가는 2번씩 수행한다. 8％ 포비돈으로 과립화된 압분체의 인장강도는 4％ 포비돈으로 과립화된 압분체보다 약간 높다. 그러나, 분무 과립화 또는 고전단 과립화에 의해 제조된 과립들 사이에 관측된 경도값에서는 차이가 거의 없다.
이들 과립을 가능한 제형으로 가공하여 추가의 실험을 수행하고, 압축성을 평가한다. 3가지의 상이한 약물 적재 수준을 평가한다. 활성 물질 85％, 75％ 및 65％를 사용하는 약물 적재율을 실험한다. 고전단 및 분무 과립화 방법 둘다에 대하여 수행한다. 약물 물질은 포비돈 용액으로 과립화한다. 그 다음, 과립을 건조시키고 분쇄한다. 분쇄된 과립에 다음의 성분들을 유동 분말로서 첨가한다: 미정질 셀룰로즈(PH 102), 크로스카르멜로즈 나트륨 및 마그네슘 스테아레이트. 적당한 도구 크기를 사용하여 베타 프레스(Beta press)에서 블렌드를 압축하고, 압축성을 실험한다.
처음에 활성 물질 85％에서 더 높은 약물 적재율이 평가된다. 생성된 압축프로파일은 고전단 과립화 방법의 경우 가해진 힘이 증가할수록 더 딱딱한 정제가 생성됨을 나타낸다. 12KN보다 큰 압축력에 의해 활성 물질 85％ 정제의 적층이 일어난다. 이와 비교하여, 분무 과립화 배치의 경우에는 9KN보다 큰 힘에서 적층이 관찰된다. 85％ 약물 적재의 경우 모든 제형에서 200번 떨어뜨린 후에 2％가 넘는 높은 파쇄성을 나타낸다. 파쇄성은 정제의 취성의 척도이며, 정제를 "떨어뜨리기" 전후에 정제를 칭량하고, 떨어뜨리기 전의 정제 중량과 떨어뜨리기 후의 정제 중량의 차이를 떨어뜨리기 전의 정제 중량으로 나누고 100을 곱함으로써 측정한다. 파쇄성은 회전할 때마다 동봉된 정제를 6인치의 거리에서 떨어뜨리는 회전 드럼인 파쇄성측정기를 사용하여 측정한다. 전형적으로 각각의 파쇄성 시험에 약 20개의 정제가 사용된다. 허용가능한 파쇄성은 1％ 미만으로 정의된다. 따라서, 압축성은 85％ 약물 적재율에서 만족스럽지 못하다.
활성 물질 75％ 및 65％에서의 약물 적재율이 평가된다. 고전단 배치는 가해진 힘에서 분무 과립화 배치보다 우수한 압축성을 나타낸다. 정제는 분무 과립화 배치의 경우 12KN 힘에서의 적층에 비하여 고전단 방법의 경우 16KN에서의 분쇄시 적층한다. 파쇄성 값은 500번 떨어뜨린 후에도 여전히 만족스럽지 못하지만, 이들 실험에서 얻은 데이터로부터 65％ 약물 적재율에서 만족스러운 압축 특성을 갖는 정제를 생성할 수 있음을 알 수 있다. 65％ 약물 적재율의 고전단 과립화를 추가의 제형 개발을 위해 선택한다.
400㎎ 정제 제제의 평가는 결합제로서 포비돈과 함께 약물 물질 400㎎(65.04％ 약물 적재)을 함유하는 코어 단위중량 615㎎을 기준으로 하였다. 붕해제(크로스카르멜로즈 나트륨)를 과립내 및 과립외 부분으로 똑같이 나눈다. 과립외 부분은 정제를 과립으로 붕해하고, 과립내 부분은 과립을 더 미세한 입자로 감소시켜 용해 및 방출을 용이하게 한다. 충전제인 미정질 셀룰로즈(PH 102)를 과립외 첨가하고, 윤활제로서 사용되는 마그네슘 스테아레이트도 첨가한다. 세가지의 상이한 양에서 3가지의 제형화 인자를 실험하고 5가지의 반응을 평가한다. 이들은 하기 표 5에 나타내었다.
제형화 변수 및 반응
인자 양 반응
결합제(폴리비닐피롤리돈, 포비돈 K30) 4％, 6％, 8％ 압축성
붕해제(크로스카르멜로즈 나트륨, Ac-Di-Sol) 2％, 4％, 6％ 압출력
윤활제(마그네슘 스테아레이트) 0.5％, 1％, 1.5％ 파쇄성(500회 낙하)
붕해 시간
용해 속도
먼저 폴리비닐피롤리돈 결합제를 물과 혼합한 후, 포비돈 용액에 COX189 약물 물질 및 크로스카르멜로즈 나트륨을 첨가하여 정제를 제형화한다. 이 혼합물을 그랄(Gral) 혼합기에서 과립화한다. 생성된 과립을 유동상 건조기에서 건조시키고, 진동하는 18메쉬 체에서 체질한다. 미정질 셀룰로즈(아비셀(Avicel) PH-102, NF)를 크로스카르멜로즈 나트륨과 혼합하고, 생성된 혼합물을 18메쉬의 체에서 체질한다. 체질된 혼합물을 폴리비닐피롤리돈, 약물 물질 및 크로스카르멜로즈 나트륨의 체질된 건조 과립과 블렌딩한다. 그 다음, 생성된 혼합물을 18메쉬의 체를 통해 체질한 마그네슘 스테아레이트와 블렌딩한다. 그 다음, 생성된 블렌드를 정제 프레스에서 압축한다. 2회 반복 실험(실험 7 및 8)을 갖는 8가지의 실험 디자인이 생성된다. 하기 표 6은 실험을 나타낸다.
실험
실험 결합제(％) 붕해제(％) 윤활제(％)
1 4 6 1
2 8 2 1
3 7.5 2 1.5
4 4.5 6 0.5
5 8 2.5 0.5
6 4 5.5 1.5
7 6 4 1
8 6 4 1
하기 공정 조건은 모든 8가지의 실험의 경우 유사하게 유지된다. 이들은 다음과 같다:
장치: 10ℓ 그랄 혼합기, GPCG-1 건조기, 프리위트(Frewitt) 분쇄기, 4Qt V-블렌더, 베타 프레스
물의 양: 약물 물질, 크로스카르멜로즈 나트륨 및 포비돈 총 중량의 18.5％.
결합체 첨가 속도: 모든 배치의 경우 3분 30초
과립화 시간: 30초 내지 2분
건조 온도: 50℃
잔여 수분: 0.5 내지 2％(％LOD)
메쉬 크기: US 규격 18(1.0㎜)
정제 도구: 한 면에는 NVTRD가, 다른 면에는 984가 데보싱(debossing)되어 있는, 17×6.7㎜의 난형타원형.
정제 프레스: 자연낙하 틀을 갖는 베타 프레스
정제 프레스 속도: 75 내지 80RPM
정제를 다양한 힘에서 압축하여 압축 프로파일을 생성한다. 설치된 정제 프레스를 사용하여 압출하는 동안 압축력 및 압출력을 모니터링한다. 코어의 파쇄성, 붕해 시간 및 용해율도 또한 평가한다. 하기 표 7은 8가지 실험에 있어서 힘 13 내지 16KN에서의 데이터를 나타낸다.
실험에서의 정제 물리적 특징 테이터
압축력(KN) 경도(Kp) 압출력(N) DT(분:초) 15분에서의 용해율(％) 60분에서의 용해율(％) 파쇄성(％)
14.9 19.9 590 1:48-2:42 81.9 93.4 1.26
14.8 17.0 546 9:30-10:18 73.7 85.1 1.30
14.5 18.1 511 8:32-10:13 73.1 83.9 1.03
15.2 19.1 648 3:05-3:50 81.8 89.5 0.90
14.6 19.2 583 8:45-9:20 67.5 87.0 0.40
13.9 17.1 542 2:07-2:28 74.6 90.0 2.45
13.9 19.0 526 5:15-5:58 75.6 90.1 1.02
13.6 17.9 516 4:47-5:32 78.5 87.6 0.83
파쇄성은 500회 떨어뜨린 후에 측정하고, 허용가능한 용해 기준은 60분에 70％ 용해이다. 결합제 및 붕해제는 붕해 시간, 용해율, 경도 및 압출력에 대하여 유의적인 효과를 나타낸 것으로 관찰된다. 상이한 양의 결합제 및 붕해제에도 불구하고, 모든 배치는 용해 시험(60분에 방출된 약물 70％의 Q 값)에 합격하였다. 윤활제 양은 500회 떨어뜨린 후의 파쇄성에 대하여 유의적인 효과를 나타내었지만, 압출력에 대해서는 거의 효과가 없었다. 추가의 최적화를 위하여, 파쇄성이 최적화되는데, 이는 이 반응이 성공적인 규모확대 및 강한 코팅 정제를 개발하는데 있어서 가장 중요한 것으로 생각되기 때문이다. 최적화를 위하여 500회 떨어뜨린 후의 1％ 미만(바람직하게는 약 0.4 내지 0.6％)의 파쇄성을 목표로 한다. 하기 표 8은 허용가능한 정제 특성에 대한 제약을 기재하고 있다.
정제 특성에 대한 제약
반응 제약
파쇄성 0.1％ 내지 0.6％
경도 15Kp보다 큼
붕해 시간 9분 미만
용해율(15분 후) 15분이내에 약물 75％ 방출
압출력 1,000N 미만
최적화된 인자 수준 및 예상 반응
최적화된 인자 수준 예상 반응
결합제 6.55％ 파쇄성 0.5％
붕해제 4.26％ 경도 19.7Kp
윤활제 0.42％ 붕해 시간 6분 36초
15분후 용해율 75％
압출력 634N
최적화된 제형은 결합제 6.55％, 붕해제 4.26％ 및 윤활제 0.42％ 수준에서 제조되며, 이로써 하기 표 10에 기술된 특성이 얻어진다.
14KN 압축력에서 최적화된 제형의 특성의 관측치 및 예상치
특성 관측치
파쇄성 0.72％
경도 18.3Kp(17.4-19.4)
압출력 688N
붕해 시간(분:초) 6:54-7:28
15분후의 용해율 75.5％
최적화된 제형은 윤활제 농도를 0.75％로 증가시킴으로써 파쇄성에 추가로 영향을 준다. 경도, 용해 및 붕해 시간은 윤활제 농도의 증가에 의해 영향받지 않는다. 그러나, 파쇄성은 14KN의 압축력에서 더 크다. 압축력을 16KN으로 증가시키면 허용가능한 파쇄성(0.47％)이 얻어진다.
최적화된 제형은 하기 표 11에 기술된 바와 같고, 정보는 ％(w/w), ㎎/투여량 및 ㎏/50,000개 정제배치에 관한 것이다. 개발 배치로부터의 데이터를 기본으로 하여, 부형제 농도에서의 미세한 변화는 전체 생성물 속성에 영향을 주지 않을 것이다.
최적화된 제형 조성
％(w/w) 성분 ㎎/투여량 ㎏/배치
과립화
65.04 COX 189 약물 물질 400.00 20.00
2.15 크로스카르멜로즈 나트륨, NF(Ac-Di-Sol) 13.22 0.661
6.60 포비돈 K30, USP 40.59 2.029
18.12 정제수, USP* 충분량 충분량
블렌딩
23.56 미정질 셀룰로즈, NF(아비셀 PH 102) 144.90 6.066
2.15 크로스카르멜로즈 나트륨, NF(Ac-Di-Sol) 13.22 0.553
0.50 마그네슘 스테아레이트, NF(식물 기원) 3.07 0.128
필름 코팅제
84.46 오파드라이, 글로발 화이트 00F18296 15.2028 0.296637
14.03 오파드라이, 글로발 레드 00F15613 2.5254 0.049275
1.51 오파드라이, 글로발 블랙 00F17713 0.2718 0.005303
정제수, USP* 충분량 1.990218
필름 코팅된 정제의 중량 633.00
*최종 생성물에 존재하지 않는다. 약물 물질 및 크로스카르멜로즈 나트륨의 건조 중량을 기준으로 과립화에 사용된 첨가된 물의 비율
개발 배치에 대해 전술한 바와 같이 배치를 과립화한다. 과립을 잔여 수분(％LOD) 1.79％까지 건조시킨다. 제형화 방법은 코팅 팬에서 오파드라이로 코팅하는 추가 단계를 제외하고는, 전술한 개발 배치에서와 같다. 코팅 분말(오파드라이)을 정제수와 혼합하여 15％(w/w) 코팅 현탁액을 만든다. 정제는 60 내지 75℃의 불활성 공기 온도를 사용하여 코팅 팬에서 코팅 현탁액으로 필름 코팅한다. 파쇄성 데이터를 기준으로 하여, 18KN(16 내지 20KN 범위)의 목표 힘을 사용하여 배치의 나머지를 압축하여, 허용가능한 파쇄성(0.5％ 미만) 및 5분 미만의 붕해 시간이 얻어진다. 압축 실행동안 압출력은 약 800N이다. 이는 블렌드가 적절히 윤활됨을 나타낸다. 225분후 펀치 표면에서 피킹(picking)/접착이 관찰되지 않는다. 따라서, 고전단 과립화 방법을 사용하여, 허용가능한 경도 및 파쇄성 특징을 갖는 정제를 얻기 위해 17×6.7㎜ 난형타원형 도구를 사용하여, 고 약물 적재율(65％)의 더 작은 크기의 정제가 얻어진다.
또한, 정제 제제는 5-메틸-2-(2'-클로로-6'-플루오로아닐리노)벤질 알콜 및(또는) 5-메틸-2-(2'-클로로-6'-플루오로아닐리노)벤조산을 약 0.01 내지 2중량％, 더 구체적으로는 약 0.1 내지 1중량％의 양으로 함유할 수 있다. 따라서, 또 하나의 실시양태로 본 발명은 유효량의 5-메틸-2-(2'-클로로-6'-플루오로아닐리노)페닐아세트산 및 0.01 내지 2중량％의 5-메틸-2-(2'-클로로-6'-플루오로아닐리노)벤질 알콜을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본원에 언급된 모든 특허, 특허출원 및 다른 공개문헌은 그 전체가 본원에 참조로 인용된다. 본 명세서와 참조로 인용된 문헌간에 불일치가 있는 경우, 본 명세서가 지배한다.
본 발명은 (a) 골관절염 동통을 완화시키는 1회 치료량의 화합물의 능력에 의해 측정된, 시클로옥시게나제-2의 높은 저해 효능; (b) 3 내지 6시간의 반감기; 및 (c) WO 99/11605호에 기술된 시험관내 세포내 분석에 의해 측정된, 시클로옥시게나제-1보다 시클로옥시게나제-2의 저해에 대하여 고도의 특이성을 가짐을 특징으로 하는 시클로옥시게나제-2 저해 화합물을 포함하는, 시클로옥시게나제-2 매개성 질환의 치료를 위한 조성물에 관한 것이다.
하나의 이러한 화합물은 5-메틸-2-(2'-클로로-6'-플루오로아닐리노)페닐아세트산이다. 5-메틸-2-(2'-클로로-6'-플루오로아닐리노)페닐아세트산, 그의 유용성 및 그의 합성 방법은 WO 99/11605호에 개시되어 있다.
따라서, 본 발명은 시클로옥시게나제-2 의존성 장애를 약 24시간동안 치료하기에 유효한 양의 5-메틸-2-(2'-클로로-6'-플루오로아닐리노)페닐아세트산을 포함하는, 5-메틸-2-(2'-클로로-6'-플루오로아닐리노)페닐아세트산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 하나 이상의 즉시방출형 약학 조성물, 및 5-메틸-2-(2'-클로로-6'-플루오로아닐리노)페닐아세트산을 포함하는 하나 이상의 즉시방출형 약학 조성물을 1회 1일 경구 투여하라는 인쇄된 설명서를 포함하는, 시클로옥시게나제-2 의존성 장애 또는 상태를 치료하기 위한 조성물에 관한 것이다. 바람직하게는, 즉시방출형 조성물(들)은 조성물에 서방성을 부여하기에 충분한 수불용성 또는 중합체성 성분을 포함하지 않는다.
WO 99/11605호에 논의된 바와 같이, 5-메틸-2-(2'-클로로-6'-플루오로아닐리노)페닐아세트산을 포함하는 화합물 종은 류마티스 열, 인플루엔자 또는 다른 바이러스성 감염과 관련된 증상, 일반적인 감기, 요통 및 경부통, 월경불순, 두통(편두통 포함), 치통, 염좌(sprain) 및 좌상(strain), 근육염, 신경통, 활막염, 관절염(골관절염 및 류마티스성 관절염 포함), 퇴행성 관절질환, 통풍 및 강직성 척추염, 점액낭염, 화상, 및 수술 및 치과 절차후의 손상을 포함한 다양한 상태의 동통, 열 및 염증의 완화에 유용하다.
높은 시클로옥시게나제-2(COX-2) 저해 활성 및(또는) 시클로옥시게나제-1(COX-1)보다는 COX-2를 저해하는 선택성때문에, 5-메틸-2-(2'-클로로-6'-플루오로아닐리노)페닐아세트산은 또한 종래의 비스테로이드계 항염증제(NSAID)에 대한 대안으로서 유용하고, 특히 소화성 궤양, 위염, 국한성 장염, 궤양성 대장염, 게실염 또는 위장관 병변의 재발 병력을 가진 환자; GI 출혈, 응고 장애(저프로트롬빈혈증, 혈우병 또는 다른 출혈 문제(혈소판 기능의 저하 또는 손상과 관련된 문제 포함)와 같은 빈혈 포함); 신장 질환(예컨대, 신기능 손상); 수술 또는 항응고제 복용전의 환자; 및 NSAID 유도성 천식에 걸리기 쉬운 환자에서와 같이 NSAID가 금기될 수 있는 경우 유용하다.
활성 성분을 함유하는 본 발명의 키트 및 방법에 사용하기 위한 즉시방출형 약학 조성물은 경구 용도에 적합한 형태, 예를 들어 정제, 트로키, 로젠지, 수성 또는 오일상 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 유화액, 경질 또는 연질 캡슐, 또는 시럽 또는 엘리서일 수 있다. 본 발명의 실시에 유용한 약학 조성물은 경구 투여를 위한 것이며, "즉시방출형" 투여 형태이다. 즉, 본 발명의 실시에 유용한 약학 조성물은 서방형 약학 투여 형태의 약물동력학적 또는 물리적 특성을 모두 갖지 않는다. 따라서, 본 발명의 실시에 유용한 약학 조성물은, 고체 형태인 경우, 신속하게, 바람직하게는 투여 1시간 이내에 붕해되거나 용해될 것이며, 5-메틸-2-(2'-클로로-6'-플루오로아닐리노)페닐아세트산의 혈장 농도를 빨리 상승시킬 것이다. 바람직하게는, 5-메틸-2-(2'-클로로-6'-플루오로아닐리노)페닐아세트산의 혈장 농도는 경구 투여후 2 내지 6시간 이내에 최대치에 도달한 다음, 5-메틸-2-(2'-클로로-6'-플루오로아닐리노)페닐아세트산의 비교적 짧은(3 내지 6시간) 반감기로 인해 빨리 떨어질 것이다.
본 발명의 범주에 포함되지 않거나 본 발명에서 사용되지 않은 즉시비방출형 약물 제형으로는 특히 지연방출형 및 지속방출형 제형이 있다. 지속방출형 제형은 장기방출형 및 방출제어형 제형으로 추가로 나뉘어질 수 있다. 지연방출형 시스템은 하나의 투여 형태내로 도입된 하나 이상의 즉시방출형 단위로부터 약물의 반복적인 간혈적 투여를 사용하는 것이다. 지연방출형 제형의 예로는 반복작용 정제 및 캡슐, 및 차단제 코팅에 의해 지효성이 이루어지는 장용정이 있다. 지연방출형 제형은 약물의 균일한 혈장 농도를 일으키지 않거나 유지하지 않고, 오히려 약물의 혈장 농도에 간헐적인 최고 최저를 나타내는데, 이는 바람직하게는 약물의 치료적 범위내이다.
지속방출형 약물 제형은 오랜 시간에 걸친 약물의 느린 방출을 이루는 약물 제형을 포함한다. 지속방출형 제형이 혈장내에서 일정한 약물 농도를 유지할 수 있다면, "방출제어형" 제형으로서 언급된다. 혈장내에서 약물의 일정한 농도를 유지하지는 않지만, 즉시방출형 제형의 경우 이룰 수 있는 것보다 더 오랜 시간동안 약물의 농도를 치료적 범위로 유지한다면, "장기방출형" 제형으로서 언급된다. 따라서, 방출제어형 제형은 장기간에 걸쳐, 전형적으로 12 내지 24시간동안 비교적 일정한, 최고의 혈장 농도의 약물을 유지하지만, 본 발명의 조성물은 그렇지 않다.
전형적으로, 지속방출형 경구 투여 제제는 확산 시스템, 용해 시스템 및 삼투압 시스템, 또는 이온교환 시스템을 기본으로 한다.
확산 시스템에서, 약물의 방출 속도는 수불용성 중합체를 통한 확산에 의해 결정된다. 확산 장치에는 두 유형이 있다. 하나는 약물의 코어가 중합체성 막에둘러싸여 있는 저장소 장치이고, 다른 하나는 용해되거나 분산된 약물이 불활성 중합체성 매트릭스 전체에 균일하게 분포되어 있는 매트릭스 장치이다. 저장소형 장치를 만드는데 사용되는 전형적인 방법으로는 약물 입자의 미소캡슐화 및 전체 정제 또는 입자의 압착-코팅이 있다. 일반적으로, 미소캡슐화에 의해 코팅된 입자는 약물이 미소캡슐의 코어내는 물론 코팅 필름내에 함유되어 있는 시스템을 형성한다. 전형적으로 수불용성 코팅제로서 사용되는 일부 물질은, 단독으로 또는 함께, 경화 젤라틴, 메틸- 또는 에틸-셀룰로즈, 폴리히드록시메타크릴레이트, 히드록시프로필셀룰로즈, 폴리비닐아세테이트 및 왁스이다.
매트릭스 장치는 전형적으로 약물을 매트릭스 물질과 혼합한 다음, 혼합물을 정제로 압축함으로써 만들어진다. 왁스 매트릭스를 사용하는 경우, 약물은 전형적으로는 용해된 왁스에 분산된 다음, 코겔화되고, 과립화되고, 코어로 압축된다. 매트릭스 시스템은 전형적으로 약물-매트릭스 코어상으로 코팅된 프라이밍(priming) 투여량의 약물을 갖는다. 매트릭스 장치의 제조에 사용되는 주된 물질의 유형은 불용성 플라스틱, 친수성 중합체 및 지방성 화합물이다. 플라스틱 매트릭스로는 메틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트, 폴리비닐 클로라이드 및 폴리에틸렌이 있다. 친수성 중합체로는 메틸셀룰로즈, 히드록시프로필메틸셀룰로즈 및 나트륨 카르복시메틸셀룰로즈가 있다. 지방성 화합물로는 카르나우바 왁스 및 글리세릴 트리스테아레이트와 같은 왁스가 있다.
대부분의 용해형 지속방출형 제형은 캡슐화된 용해 시스템이거나 또는 매트릭스 용해 시스템이다. 캡슐화된 용해 제형은 약물의 입자 또는 과립을 다양한 두께의 저속 가용성 중합체로 코팅함으로써 또는 미소캡슐화에 의해 제조할 수 있다. 미소캡슐화의 일반적인 방법은 코아세르베이션(coacervation)으로서, 이는 콜로이드상 분산액에 친수성 물질을 첨가함을 포함한다. 현탁된 물질을 코팅하는 친수성 물질은 셸락, 왁스, 전분, 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트(또는 부티레이트) 또는 폴리비닐피롤리돈을 포함한 다양한 천연 및 합성 중합체중에서 선택될 수 있다. 일단 코팅 물질이 용해되면, 미소캡슐내의 모든 약물은 즉시 용해 및 흡수가 가능하므로, 코팅제의 두께 및 용해 속도를 조절함으로써 약물 방출을 제어할 수 있다. 제제를 포함하는 미소캡슐에 3 내지 4가지의 코팅 두께가 사용되면, 약물은 상이한, 예정된 시간에 방출되어 지연방출성의 박동성 효과를 제공할 것이다. 다양한 두께가 사용되는 경우, 더 일정한 혈중 농도의 약물이 얻어질 수 있다. 캡슐화된 입자는 정제로 압축되거나 또는 캡슐에 넣어질 수 있다.
매트릭스 용해 지속방출형 제형은 약물 및 저속 가용성 중합체 입자를 포함하는 입자를 제조함으로써 제조된다. 이러한 입자는 약물을 중합체 또는 왁스로 응고시키고, 입자를 분무-응고시키거나 또는 약물-코팅제 혼합물을 냉각시키고 체질함으로써 제조된다. 또 다르게는, 수성 분산액 방법을 사용할 수 있는데, 약물-중합체 혼합물을 분무하거나 또는 물에 넣어 생성된 입자를 수획한다. 그 다음, 약물-중합체 입자를 정제로 압축한다.
삼투압 구배에 의존하는 제형도 또한 약물의 지속방출을 제공하는데 사용되었다. 전형적으로, 이러한 제형은 약물의 코어를 둘러싸는, 물에는 투과성이지만 약물에는 불투과성인 막을 포함한다. 막은 작은 전달 개구를 갖는다. 물은 반투과성 막을 통해 흘러, 약물을 용해하며, 약물은 전달 개구를 통해 제제로부터 빠져 나간다. 반투과성 막으로서 사용될 수 있는 물질은 폴리비닐 알콜, 폴리우레탄, 셀룰로즈 아세테이트, 에틸셀룰로로즈 및 폴리비닐 클로라이드이다.
본 발명의 실시에 유용한 즉시방출형 제제는 경구 용도를 목적으로 하고, 즉시방출형 약학 조성물의 제조에 대하여 당업계에 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있다. 이러한 조성물은 약학적으로 보기 좋고 맛좋은 제제를 제공하기 위하여 감미제, 향료, 착색제 및 보존제로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 제제를 함유할 수 있다. 정제는 정제의 제조에 적합한 무독성의 약학적으로 허용가능한 부형제와 혼합된 활성 성분을 함유한다. 이들 부형제는, 예를 들어 불활성 희석제(예: 칼슘 카르보네이트, 나트륨 카르보네이트, 락토즈, 칼슘 포스페이트 또는 나트륨 포스페이트); 과립화제 및 붕해제(예를 들어, 옥수수 전분 또는 알긴산); 결합제(예를 들어, 전분, 젤라틴 또는 아라비아고무), 및 윤활제(예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 활석)일 수 있다. 제제에 지속방출 특성을 부여하기에 충분한 양으로 수용성, 수불용성, 또는 수투과성 중합체 또는 왁스가 존재하는 경우, 부형제는 수용성, 수불용성, 또는 수투과성 중합체 또는 왁스일 수 없다. 대부분의 바람직한 실시양태에서, 즉시방출형 약학 조성물은 정제이다.
5-메틸-2-(2'-클로로-6'-플루오로아닐리노)페닐아세트산은 놀랍게도 즉시방출형 제형으로 1일 약물 약 200 내지 약 1,200㎎, 바람직하게는 약 200 내지 800㎎, 가장 바람직하게는 약 400㎎의 1회 경구 투여량이 24시간에 걸쳐 유효하고 안전한 항염증성 치료를 제공할 충분한 길이의 인간에서의 작용 기간을 갖는 것으로 나타났다. 이론에 결부시키지 않고, 임상 데이터는 동통에 대한 5-메틸-2-(2'-클로로-6'-플루오로아닐리노)페닐아세트산의 효과는 혈장 농도에 직접 관련되지 않고, 오히려 효과 구획내의 약물의 농도에 의해 좌우될 수 있음을 나타낸다. 하나의 1일 투여량의 5-메틸-2-(2'-클로로-6'-플루오로아닐리노)페닐아세트산을 투여받는 환자에 의해 보고된 비교적 일정한 동통 감소는 반응이 투여 빈도에 의해 크게 영향받지 않음을 나타낸다(예컨대, 200㎎으로 1일 2회 투여하는 경우와 400㎎으로 1일 1회 투여하는 경우). 이러한 제제는 특히 류마티스성 관절염 및 골관절염, 및 알쯔하이머병과 같은 만성 전조의 치료, 및 결장암의 예방에 유용하며, 이때 악물은 환자가 살아있는 동안 매일 복용해야 하는데, 그 이유는 컴플라이언스(compliance)가 1일 1회 투여인 경우 훨씬 더 쉽기 때문이다.
5-메틸-2-(2'-클로로-6'-플루오로아닐리노)페닐아세트산의 경구 투여량은 환자에 대하여 1일 약 200 내지 약 1,200㎎ 정도이다. 바람직한 실시양태로, 유효량은 약 200 내지 약 800㎎이다. 더 바람직한 실시양태로, 유효량은 약 200 내지 약 600㎎이다. 더욱 더 바람직한 실시양태로, 유효량은 약 200 내지 약 400㎎이다. 가장 바람직한 실시양태로, 유효량은 약 400㎎이다.
단일 투여 형태를 만들기 위하여 담체 물질과 혼합될 수 있는 약물의 양은 수용체의 체격 및 체중, 수용체의 신체 조성, 및 특정 투여 방식에 의존하여 변할 것이다. 예를 들어, 인간 수용체에 의한 경구 투여를 목적으로 하는 제제는 전체 조성물의 약 5％부터 약 95％로 변할 수 있는 적당하고 편리한 양의 담체 물질과배합된 약 50 내지 약 1,200㎎의 제제를 함유할 수 있다. 투여 단위 형태는 전형적으로 50, 100, 200, 300, 400, 600 또는 800㎎의 약물을 함유할 수 있다. 하나의 실시양태로, 즉시방출형 약학 조성물은 5-메틸-2-(2'-클로로-6'-플루오로아닐리노)페닐아세트산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 약 50 내지 약 1,200㎎을 포함한다. 바람직한 실시양태로, 즉시방출형 약학 조성물은 5-메틸-2-(2'-클로로-6'-플루오로아닐리노)페닐아세트산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 약 50 내지 약 600㎎을 포함한다. 더 바람직한 실시양태로, 즉시방출형 약학 조성물은 5-메틸-2-(2'-클로로-6'-플루오로아닐리노)페닐아세트산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 약 50 내지 약 400㎎을 포함한다. 가장 바람직한 실시양태로, 즉시방출형 약학 조성물은 5-메틸-2-(2'-클로로-6'-플루오로아닐리노)페닐아세트산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 약 400㎎을 포함한다. 바람직한 실시양태로, 즉시방출형 조성물은 캡슐 또는 정제를 포함한다. 가장 바람직한 실시양태로, 즉시방출형 약학 제형은 정제를 포함한다.
다른 양상으로, 본 발명은 조성물의 중량을 기준으로 60 내지 90중량％의 약물 적재율을 갖는, 5-메틸-2-(2'-클로로-6'-플루오로아닐리노)페닐아세트산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 조성물을 제공한다.
또 하나의 양상으로, 본 발명은 5-메틸-2-(2'-클로로-6'-플루오로아닐리노)페닐아세트산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 400㎎을 포함하는 즉시방출형 정제를 제공하며, 이때 정제는 5-메틸-2-(2'-클로로-6'-플루오로아닐리노)페닐아세트산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 약 60 내지 약 70중량％를 포함한다.즉시방출형 정제는 5-메틸-2-(2'-클로로-6'-플루오로아닐리노)페닐아세트산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 약 65중량％를 포함할 수 있다.
그러나, 임의의 특정 환자에 대한 특이적인 투여량은 나이, 체중, 전체적인 건강, 성별, 식이, 투여 시간, 배출 속도, 약물 조합, 및 치료중인 특정 질환의 유형 및 중중도를 포함한 다양한 인자에 의존할 것이다. 많은 환자의 경우, 1일 약 200 내지 약 1,200㎎, 바람직하게는 1일 약 200 내지 약 400㎎, 가장 바람직하게는 1일 약 400㎎의 1일 1회 투여량 범위가 지시된다.
류마티스성 관절염, 골관절염, 알쯔하이머병을 포함한 만성 질환의 치료 또는 결장암의 예방에서와 같은 장기 치료의 경우, 1일 약 200 내지 약 1,200㎎, 바람직하게는 1일 약 200 내지 약 800㎎ 또는 1일 약 200 내지 약 600㎎, 가장 바람직하게는 약 200 내지 약 400㎎의 1일 1회 투여량이 지시된다. 더 구체적으로, 골관절염의 치료의 경우, 1일 약 200 내지 약 400㎎의 투여량이 바람직한 반면에, 류마티스성 관절염의 치료의 경우에는, 1일 약 400 내지 약 1,200㎎이 바람직하다. 두통 또는 수술후 팽윤 및 동통과 같은 비만성 전조의 치료의 경우, 1일 약 200 내지 약 400㎎이 바람직하다.
본 발명은 또 하나의 양상으로 다량의 약물이 적재된 고도로 압축된 정제를 제공한다. 정제는 치수가 작을 수 있다. 예컨대 직경 10 내지 20㎜, 바람직하게는 15 내지 20㎜, 가장 바람직하게는 17 내지 18㎜; 폭 5 내지 10㎜, 바람직하게는 6.5 내지 7.5㎜일 수 있다. 정제의 두께는 4 내지 8㎜, 바람직하게는 4.5 내지 6.5㎜, 가장 바람직하게는 5.8㎜이다. 10 내지 20킬로뉴톤의 압축력을 사용하여압축된 정제를 제조한다. 이러한 높은 약물 적재율의 이점으로는 생체내이용가능성, 방출 특성 및 컴플라이언스의 개선이 있다.
의약 포장물은 조성물, 및 5-메틸-2-(2'-클로로-6'-플루오로아닐리노)페닐아세트산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 하나 이상의 약학 조성물을 1일 1회 투여하라는 인쇄된 설명서를 포함한다.
다음은 본 발명의 조성물의 실시예에 의한 설명이다.
실시예 1: 제제의 제조
성분 200㎎ 정제 배치당 양(㎏)
코어
과립
5-메틸-2-(2'-클로로-6'-플루오로아닐리노)페닐아세트산 약물 물질 50**
미정질 셀룰로즈, NF(PH 101) 12.85
락토즈 모노히드레이트, NF 11.65
크로스카르멜로즈 나트륨, NF 1
포비돈, USP 4
티타늄 디옥사이드, USP 2
정제수***, USP 20.375
외부과립상
미정질 셀룰로즈, NF(PH 102) 13
크로스카르멜로즈 나트륨, NF 3
티타늄 디옥사이드, USP 2
마그네슘 스테아레이트, NF 0.5
코팅제
오파드라이 화이트(Opadry white) 2.801****
오파드라이 옐로우(yellow) 2.0****
오파드라이 레드(red) 0.4****
오파드라이 블랙(black) 0.0504****
정제수***, USP 29.758****
**약물 물질의 중량은 분석치를 기준으로 건조된 물질(100％)에 대하여 얻어진 것이다(인수분해). 중량의 차이는 미정질 셀룰로즈의 사용량에 의해 조절된다.***가공하는 동안 제거된다.****코팅 과정동안 손실되는 과량의 50％를 포함한다.
상기 표 1은 5-메틸-2-(2'-클로로-6'-플루오로아닐리노)페닐아세트산의 즉시방출형 필름-코팅된 정제 약 250,000개의 배치를 위한 처방을 기술한다. 정제를 만들기 위하여, 티타늄 디옥사이드를 물에 분산시킨 후, 포비돈을 첨가하고, 20분동안 혼합하여, 포비돈/티타늄 디옥사이드 현탁액을 만든다. 약물 물질, 락토즈, 미정질 셀룰로즈, 및 크로스카르멜로즈를 고전단 혼합기(예컨대, 콜레트 그랄(Collette Gral))에서 5분동안 혼합하여 약물 혼합물을 형성한다. 약물 물질을 고전단 혼합기에서 포비돈/티타늄 디옥사이드 현탁액으로 과립화한다. 현탁액은 약물 혼합물내로 3㎏/min의 속도로 펌핑된다. 생성된 혼합물은 모든 현탁액을 첨가한 후 90초동안 추가로 혼합한다. 습윤된 과립은 50℃의 불활성 공기 온도를 사용하여 유동상 건조기에서 건조시킨다. 잔여 물 목표량은 3.5％이다(허용되는 범위는 2.5 내지 4.5％임). 건조된 과립은 밀(발진기) 및 30메쉬의 체를 사용하여 체를 통과시킨다. 다른 과립을 제조하기 위하여 상기 단계들을 반복한다.
외부과립상 티타늄 디옥사이드를 60메쉬의 수동 체를 통과시킨다. 2셸 혼합기에서 건조 과립을 외부과립상 미정질 셀룰로즈, 크로스카르멜로즈 나트륨 및 티타늄 디옥사이드와 300회전 혼합하여 2차 혼합물을 형성한다. 마그네슘 스테아레이트를 60메쉬의 수동 체를 통과시키고, 2셸 혼합기에서 2차 혼합물과 50회전 혼합하여 정제화 혼합물을 형성한다. 정제화 혼합물은 정제 프레스 및 타원형 펀치(oval punch)를 사용하여 정제로 압착한다.
코팅 분말(오파드라이)을 정제수와 혼합하여 15％(w/w) 코팅 현탁액을 제조한다. 정제는 코팅 팬에서 60 내지 75℃의 불활성 공기 온도를 사용하여 코팅 현탁액으로 필름 코팅하였다. 하기 표 2는 5-메틸-2-(2'-클로로-6'-플루오로아닐리노)페닐아세트산 필름-코팅된 정제 200㎎의 내용물을 기술한다.
성분 이론적 양[㎎] 작용
코어
5-메틸-2-(2'-클로로-6'-플루오로아닐리노)페닐아세트산 약물 물질 200 활성 성분
미정질 셀룰로즈(PH 101) 51.4 충전제
락토즈 46.6 충전제
포비돈 16 결합제
티타늄 디옥사이드 8 색소
크로스카르멜로즈 나트륨 4 붕해제
정제수* 충분량 과립화액
외부과립상
미정질 셀룰로즈(PH 102) 52 충전제
크로스카르멜로즈 나트륨 12 붕해제
티타늄 디옥사이드 8 색소
마그네슘 스테아레이트 2 윤활제
코어 중량 400
코팅제
오파드라이 백색(00F18296) 7.4676 색소
오파드라이 황색(00F12951) 5.3312 색소
오파드라이 적색(00F15613) 1.0668 색소
오파드라이 흑색(00F17713) 0.1344 색소
정제수* 충분량 코팅 용매
전체 중량 414
*가공하는 동안 제거됨
또한, 정제 제제는 5-메틸-2-(2'-클로로-6'-플루오로아닐리노)벤질 알콜 및(또는) 5-메틸-2-(2'-클로로-6'-플루오로아닐리노)벤조산을 약 0.01 내지 2중량％, 더 구체적으로는 약 0.1 내지 1중량％의 양으로 함유할 수 있다. 따라서, 또 하나의 실시양태로, 본 발명은 유효량의 5-메틸-2-(2'-클로로-6'-플루오로아닐리노)페닐아세트산 및 5-메틸-2-(2'-클로로-6'-플루오로아닐리노)벤질 알콜 0.01 내지 2중량％를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
실시예 2: 인간에서의 5-메틸-2-(2'-클로로-6'-플루오로아닐리노)페닐아세트산의 활성
비교물질로서 디클로페낙을 사용하여, 무릎 또는 엉덩이 원발성 골관절염을 앓고 있는 환자에서 5-메틸-2-(2'-클로로-6'-플루오로아닐리노)페닐아세트산의 4회 투여 처방의 4주 다기관 무작위 이중맹 이중더미(double-dummy) 위약대조 병렬 군 시험(연구)을 수행한다. 환자들은 18 내지 75세의 남성과 여성이며, 미국 류마티즘병 협회(American College of Rheumatology) 기준에 의해 정의된 무릎 또는 엉덩이 골관절염의 임상방사선 진단을 받았고, 실험에 포함하기 위한 선별에 앞서 감염된 관절에서 통증강도가 40㎜ 이상(시각 상사 척도(Visual Analog Scale))이다. 584명의 환자에게 무작위로 1회 2회 5-메틸-2-(2'-클로로-6'-플루오로아닐리노)페닐아세트산 50, 100 또는 200㎎, 또는 디클로페낙 75㎎을 경구 투여하거나, 또는 1일 1회 5-메틸-2-(2'-클로로-6'-플루오로나닐리노)페닐아세트산 400㎎, 또는 위약을 경구 투여한다. 약물 및 위약은 캡슐로 투여한다. 비교물질인 디클로페낙은 위약과 대등하게 과도캡슐화된 서방형 정제이다. 치료 치간은 28일동안이다.
5-메틸-2-(2'-클로로-6'-플루오로아닐리노)페닐아세트산을 투여받은 52명의 환자에 대하여 약물동력학을 수행한다. 5-메틸-2-(2'-클로로-6'-플루오로아닐리노)페닐아세트산을 투여한지 0, 0.5, 1, 2, 3, 4 및 6시간 후에 혈액 샘플을 취한다. 5-메틸-2-(2'-클로로-6'-플루오로아닐리노)페닐아세트산의 혈장 농도는 LC/MS 분석에 의해 측정한다(정량 한계 10ng/㎖). Cmax및 tmaxAUC(0-6)를 1일째에 결정하고, 정상상태에서의 Cmax SS및 tmax SS, AUCτ SS, Cmin SS, Cav SS, 최고-최저 변이(peak-trough fluctuation(PTF)) 및 Cl/F를 28일째에 결정한다. 1차 효능 변수는 100㎜ VAS에서 선행 24시간에 걸쳐 경험한 대부분의 동통이다.

Claims (14)

  1. 시클로옥시게나제-2 의존성 장애 또는 상태를 약 24시간동안 치료하기 위한 즉시방출형 약학 조성물인, 5-메틸-2-(2'-클로로-6'-플루오로아닐리노)페닐아세트산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 시클로옥시게나제-2 의존성 장애 또는 상태를 치료하기 위한 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 5-메틸-2-(2'-클로로-6'-플루오로아닐리노)페닐아세트산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 약 60 내지 90중량％, 예컨대 60 내지 70중량％를 포함하는 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 5-메틸-2-(2'-클로로-6'-플루오로아닐리노)페닐아세트산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 약 65중량％를 포함하는 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항중 어느 한 항에 있어서, 1일 1회 경구 투여하기 위한 조성물.
  5. 제1항 내지 제4항중 어느 한 항에 있어서, 조성물에 서방성 특징을 부여하기에 충분한 수불용성 또는 중합체성 성분을 포함하지 않는 조성물.
  6. 제1항 내지 제5항중 어느 한 항에 있어서, 5-메틸-2-(2'-클로로-6'-플루오로아닐리노)페닐아세트산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 약 50 내지 약 1,200㎎을 포함하는 조성물.
  7. 제1항 내지 제6항중 어느 한 항에 있어서, 5-메틸-2-(2'-클로로-6'-플루오로아닐리노)페닐아세트산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 약 50 내지 약 400㎎을 포함하는 조성물.
  8. 제1항 내지 제7항중 어느 한 항에 있어서, 5-메틸-2-(2'-클로로-6'-플루오로아닐리노)페닐아세트산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 약 400㎎을 포함하는 조성물.
  9. 제1항 내지 제8항중 어느 한 항에 있어서, 정제인 조성물.
  10. 제1항 내지 제9항중 어느 한 항에 있어서, 미정질 셀룰로즈, 락토즈 모노히드레이트, 크로스카르멜로즈 나트륨, 포비돈, 티타늄 디옥사이드 및 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 조성물.
  11. 제1항 내지 제10항중 어느 한 항에 있어서, 5-메틸-2-(2'-클로로-6'-플루오로아닐리노)페닐아세트산 약 200㎎, 미정질 셀룰로즈 약 103.4㎎, 락토즈 약 46.6㎎, 포비돈 약 16㎎, 티타늄 디옥사이드 약 16㎎, 크로스카르멜로즈 나트륨 약 16㎎ 및 마그네슘 스테아레이트 약 2㎎을 포함하는 조성물.
  12. 제1항 내지 제11항중 어느 한 항에 있어서, 유효량의 5-메틸-2-(2'-클로로-6'-플루오로아닐리노)페닐아세트산 및 5-메틸-2-(2'-클로로-6'-플루오로아닐리노)벤질 알콜 0.01 내지 2중량％를 포함하는 조성물.
  13. 제1항 내지 제12항중 어느 한 항에 청구된 조성물을 인간에게 투여함을 포함하는, 시클로옥시게나제-2 의존성 장애 또는 상태를 치료하는 방법.
  14. a) 제1항 내지 제13항중 어느 한 항에 청구된 조성물 및 b) 5-메틸-2-(2'-클로로-6'-플루오로아닐리노)페닐아세트산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 제1항 내지 제13항중 어느 한 항에 청구된 하나 이상의 약학 조성물을 1일 1회 경구 투여하라는 인쇄된 설명서를 포함하는 의약 포장물.
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