KR20030035586A - Melanocortin receptor agonists - Google Patents

Melanocortin receptor agonists Download PDF

Info

Publication number
KR20030035586A
KR20030035586A KR1020010067699A KR20010067699A KR20030035586A KR 20030035586 A KR20030035586 A KR 20030035586A KR 1020010067699 A KR1020010067699 A KR 1020010067699A KR 20010067699 A KR20010067699 A KR 20010067699A KR 20030035586 A KR20030035586 A KR 20030035586A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
formula
alkyl
compound
aryl
amino
Prior art date
Application number
KR1020010067699A
Other languages
Korean (ko)
Inventor
이구
박희술
정원혁
안인애
유현주
임현주
박숙경
권오환
심동섭
Original Assignee
주식회사 엘지생명과학
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 주식회사 엘지생명과학 filed Critical 주식회사 엘지생명과학
Priority to KR1020010067699A priority Critical patent/KR20030035586A/en
Publication of KR20030035586A publication Critical patent/KR20030035586A/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Abstract

PURPOSE: Provided is a composition of melanocortin receptor(MRC) agonists, containing, as an active ingredient, a compound of formula(1), its pharmaceutically acceptable salt, a hydrate, a solvate and an isomer. CONSTITUTION: The composition of melanocortin receptor(MRC) agonists comprises a compound of the formula(1) having excellent antagonistic action on melanocortin receptor. In the formula(1), Y is as defined in the specification; X is H2, O or S; B is hydrogen, substituted or unsubstituted C1-C8 alkyl, (CH2)n-C3-C8 cyclo alkyl, (CH2)n-C3-C10 aryl, (CH2)n-C3-C10-hetero aryl, (CH2)n-C3-C10-hetero cyclo alkyl or (CH2)n-O(CH2)-C3-C10-aryl, wherein n is an integer of from 1 to 7; C is substituted or unsubstituted C1-C8 alkyl, (CH2)m-C3-C8 cyclo alkyl, (CH2)m-C3-C10 aryl, (CH2)m-C3-C10-hetero aryl, (CH2)m-C3-C10-hetero cyclo alkyl, wherein m is an integer of from 0 to 2; and D is (CH2)m-R2, wherein m is an integer of from 0 to 3.

Description

멜라노코틴 수용체의 항진제{Melanocortin receptor agonists}Melanocortin receptor agonists

본 발명은 멜라노코틴 수용체에 대한 항진활성이 우수한 하기 화학식 1의 화합물, 약제학적으로 허용되는 그의 염, 수화물, 용매화물 및 이성체에 관한 것이다:The present invention relates to a compound of formula (1), a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate and isomer thereof having excellent anti-tumor activity against the melanocortin receptor:

상기 식에서 Y, B, C, D, X는 하기 정의한 바와 같다.In the above formula, Y, B, C, D, and X are as defined below.

본 발명은 또한, 상기 화학식 1의 화합물을 유효성분으로 함유함을 특징으로 하는 멜라노코틴 수용체의 기능항진제 조성물에 관한 것이다.The present invention also relates to a melanocortin receptor antagonist composition comprising the compound of Formula 1 as an active ingredient.

프로-오피오멜라노코틴(pro-opiomelanocortin, POMC)은 POMC 유전자에서 유래하며, 뇌의 시상하부, 하수체, 뇌간 등에서 주로 발현되고 번역 후 효소적 수식에 의해 α-멜라닌 세포 자극 호르몬(melanocyte stimulating hormone, MSH), β-MSH, γ-MSH, 부신피질 자극 호르몬(adrenocorticotrophic hormone) 등의 신경 펩티드가 되어 생리효과를 나타낸다. 멜라노코틴 펩티드들은 MCR들 각각에 대한 친화력에 따라 여러 가지 생리현상을 조절하며, 이러한 생리현상으로는 피부색소침착, 체온, 염증, 식욕, 행동조절기능 등이 알려져 있다(참조: Mountjoy KG, et al., Mol Cell Endocrinol 1997, 128, 171).Pro-opiomelanocortin (POMC) is derived from the POMC gene, and is mainly expressed in the hypothalamus, pituitary gland, and brain stem of the brain and is a melanocyte stimulating hormone by post-translational enzymatic modification. , MSH), β-MSH, γ-MSH, adrenal cortical stimulating hormone (adrenocorticotrophic hormone), such as neuropeptides exhibit a physiological effect. Melanocortin peptides regulate a variety of physiological phenomena according to affinity for each of the MCRs, such as skin pigmentation, body temperature, inflammation, appetite, behavioral control is known (Mountjoy KG, et al. , Mol Cell Endocrinol 1997, 128, 171).

멜라노코틴 수용체(melanocortin receptor, MCR)들은 G-단백질 수용체에 속하며 현재까지 모두 5가지 종류가 밝혀져 있다. MCR 1은 멜라닌세포, 대식세포에서 발현되며 멜라닌세포에서는 멜라닌 색소를 조절함으로써 피부와 모발의 색을 결정한다. MCR 2는 부신과 지방조직에서 발현되며 부신에서의 부신피질 자극 호르몬에 의한 부신호르몬 분비조절의 매개기능이 잘 알려져 있다. MCR 3, 4 및 5는 신경 말단뿐만 아니라 뇌에서도 발현되어 행동, 학습, 기억, 식욕, 신경의 발생과 재생 등에 대한 효과로 나타나는 멜라노코틴 펩티드들에 의한 중추 신경 작용을 매개하는 것으로 생각되고 있다. 현재까지 MCR 3은 발기부전 및 염증반응, MCR 4는 비만 및 당뇨병에 관여한다고 알려져 있으나, 각 수용체의 작용 특이성에 대한 연구가 아직 미흡한 실정이다(참조: Haskell-Luevano C, et al., Drug News Perspect 1999, 12, 197). 이 중 특히 MCR 4와 비만과의 관계에 대해서 많은 연구가 이루어졌다. 비만이 활발히 진행된 사람에서의 유전학적 연구에서 MCR 4가 깊이 관여됨을 알았고, MCR 4가 제거된 녹아웃 마이스(knockout mice)가 과식에 의해 비만으로 발전함을 보여주어 이 수용체가 식욕조절에서 중요한 역할을 한다는 것을 증명해주고 있다 (참조: Lu D, Willard D, et al., Nature 1994, 371(6500), 799; Huszar D et al., Cell 1997, 88(1), 131; Hinney A, et al., J Clin Endocrinol Metab 1990, 84(4),1483).Melanocortin receptors (MCRs) belong to the G-protein receptor and all five types have been identified to date. MCR 1 is expressed in melanocytes and macrophages, and in melanocytes, the color of skin and hair is determined by controlling melanin pigment. MCR 2 is expressed in the adrenal and adipose tissues and is well known for the mediating function of parasignal secretion by adrenal cortical stimulating hormone in the adrenal glands. MCRs 3, 4, and 5 are thought to mediate central nervous activity by melanocytes, which are expressed not only in the nerve endings but also in the brain, resulting in effects on behavior, learning, memory, appetite, nerve development and regeneration. To date, MCR 3 is known to be involved in erectile dysfunction and inflammatory response, and MCR 4 is involved in obesity and diabetes, but studies on the specificity of action of each receptor are still insufficient (see Haskell-Luevano C. Perspect 1999, 12, 197). In particular, much research has been conducted on the relationship between MCR 4 and obesity. Genetic studies in actively active obesity have shown that MCR 4 is deeply involved and that knockout mice without MCR 4 have been developed into obesity by overeating, which plays an important role in appetite control. (See Lu D, Willard D, et al., Nature 1994, 371 (6500), 799; Huszar D et al., Cell 1997, 88 (1), 131; Hinney A, et al. , J Clin Endocrinol Metab 1990, 84 (4), 1483).

이처럼 MCR들이 여러 가지 중요한 생리현상의 조절에 관련되어 있음이 밝혀지면서 항진 물질 또는 길항 물질에 대한 탐색이 활발히 이루어졌고, 주로 아미노산의 조합을 변화시킨 펩티드들의 구조활성 상관관계를 통해 연구되어졌다. 대표적인 MCR 항진 펩티드로는 NDP-MSH(Ac-Ser-Tyr-Ser-Nle-Glu-His-DPhe-Arg- Trp-Gly-Lys-Po-Val-NH2)와 MTⅡ(Ac-Nle-c[Asp-His-DPhe-Arg-Trp-Lys]- NH2)를 들 수 있고, 이들은 MCR 1, 3, 4, 5에 대해 α-MSH(Ac-Ser-Tyr-Ser- Met-Glu-His-Phe-Arg-Trp- Gly-Lys-Po-Val-NH2)보다 강력한 효력을 나타낸다(참조: Haskell-Luevano C, et al., J Med Chem 1997, 40, 1738). 특히 상기 MCR 항진 펩티드 MTⅡ는 피하주사 경로로 흡수된 후 Blood Brain Barrier(BBB)를 통과하여 중추신경계에 대한 효과도 나타내었으며(참조: Dorr RT, et al., Life Sci 1996, 58(20), 1777), 뿐만 아니라 이 물질은 발기를 유발하는 효능을 지니고 있어 최근에 정신적 발기부전을 겪고 있는 남성을 대상으로 한 임상실험에서 효능이 있는 것으로 보고되었다(참조: Wessels, et al. Urology, 2000, 56, 641: Wessels, et al. J. Urol., 1998, 160, 389). 최근에는 소분자형 펩티드도 MC4R에 대해 우수한 항진 효능을 보였으며, 이 물질이 동물실험에서 식욕을 억제하는 효능을 가진다고 보고되었다(참조: Benoit, SC, et al. J. Neuroscience 2000, 20, 3442).As MCRs are found to be involved in the regulation of several important physiological phenomena, the search for anti-inflammatory or antagonists has been actively conducted, mainly through the structural activity correlation of peptides with varying amino acid combinations. Representative MCR agonistic peptides include NDP-MSH (Ac-Ser-Tyr-Ser-Nle-Glu-His-DPhe-Arg-Trp-Gly-Lys-Po-Val-NH 2 ) and MTII (Ac-Nle-c [ Asp-His-DPhe-Arg-Trp-Lys]-NH 2 ), and these are α-MSH (Ac-Ser-Tyr-Ser-Met-Glu-His-) for MCR 1, 3, 4, 5 Phe-Arg-Trp-Gly-Lys-Po-Val-NH 2 ) (see Haskell-Luevano C, et al., J Med Chem 1997, 40, 1738). In particular, the MCR anti-binding peptide MTII was also absorbed by the subcutaneous injection route and then passed through the Blood Brain Barrier (BBB) to show effects on the central nervous system (Dorr RT, et al., Life Sci 1996, 58 (20), In addition, the substance has been shown to be effective in clinical trials in men who have recently suffered from erectile dysfunction due to its efficacy in inducing erection (Wessels, et al. Urology, 2000, 56, 641: Wessels, et al. J. Urol., 1998, 160, 389). In recent years, small molecule peptides have also been shown to have good antitumor efficacy against MC4R, and this substance has been reported to have an appetite suppressant effect in animal experiments (Benoit, SC, et al. J. Neuroscience 2000, 20, 3442). .

소분자 MCR 항진제에 대한 연구도 최근에 활발히 진행되고 있다. 비펩티드성 소분자 물질의 라이브러리로부터 고효율 약효시험(High-throughput Screening)을 통하거나, 조합화학을 이용하여 발굴된 MCR 항진제 물질이 최근 보고되었다(참조: WO 0110842, WO 0105401, WO 0123392, WO 0123887). 또한 성장호르몬 촉진제로서의 활성을 지닌 소분자 물질군으로부터 적절한 구조변화 연구를 통해 발굴된 MC4R에 선택적인 항진제 물질이 보고되었다(참조: WO 99/64002, WO 00/74679).Research into small-molecule MCR agonists is also actively underway. Recently reported MCR adjuvant materials from libraries of non-peptide small molecule materials have been discovered through high-throughput screening or using combinatorial chemistry (WO 0110842, WO 0105401, WO 0123392, WO 0123887). . In addition, selective anti-inflammatory agents have been reported for MC4R discovered through appropriate structural change studies from a group of small molecule substances having activity as growth hormone promoters (WO 99/64002, WO 00/74679).

따라서, MCR들에 작용하며 각각에 특이성을 보이는 새로운 소분자형 항진물질의 탐색 및 선별에 대한 많은 연구가 필요하다.Therefore, much research is needed on the screening and selection of new small-molecule-type agonists that act on MCRs and are specific to each.

이에 본 발명자들은 특정 MCR에 특이적인 항진활성을 보이는 새로운 소분자형 항진물질을 개발하고자 예의 연구한 결과, 하기 화학식 1의 화합물이 MC4R 선택적으로 항진효능을 나타냄을 발견하고 본 발명을 완성하게 되었다.Accordingly, the present inventors have intensively researched to develop a new small molecule type anti-diarrheal substance that exhibits specific anti-inflammatory activity specific to MCR. As a result, the present inventors have found that the compound represented by the following Chemical Formula 1 selectively exhibits anti-tumor efficacy.

따라서, 본 발명은 MC4R에 대한 선택적인 항진 효능이 뛰어난 화학식 1의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 및 이성체를 제공하는 것을 목적으로 한다.Accordingly, it is an object of the present invention to provide a compound of formula (1), pharmaceutically acceptable salts, hydrates, solvates, and isomers thereof, which are excellent in selective antifungal efficacy against MC4R.

본 발명은 또한, 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 유효성분으로서 화학식 1의 화합물을 함유함을 특징으로 하는 멜라노코틴 수용체의 기능항진제 조성물을 제공함을 목적으로 한다.It is another object of the present invention to provide a melanocortin receptor antagonist composition comprising a compound of formula 1 as an active ingredient together with a pharmaceutically acceptable carrier.

특히, 본 발명에 따른 조성물은 비만, 발기부전증, 당뇨병, 및 염증에 대한 예방 및 치료에 우수한 효과를 나타낸다.In particular, the compositions according to the invention exhibit excellent effects in the prevention and treatment of obesity, erectile dysfunction, diabetes, and inflammation.

본 발명은 상기 목적을 달성하기 위하여, 하기 화학식 1의 화합물, 약제학적으로 허용되는 그의 염, 수화물, 용매화물 및 이성체 화합물을 제공한다.The present invention provides a compound of formula 1, a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate and isomeric compound thereof to achieve the above object.

[화학식 1][Formula 1]

상기 식에서In the above formula

Y는또는를 나타내며, 여기서,Y is or , Where

A는 수소, COR1, CO2R1, SO2R1, SO2NHR1, SO2N(R1)2, PO(OR1)2 , C1-C8-알킬, (CH2)n-C3-C10-아릴, 또는 (CH2)n-C3-C10-헤테로아릴을 나타내고, R1은 수소, C1-C8-알킬, (CH2)n-C3-C10-사이클로알킬, (CH2)n-C3-C10-아릴, 또는 (CH2)n-C3-C10-헤테로아릴을 나타내며, n은 0 내지 7의 정수를 나타내고, 여기에서 알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 할로겐, C1-C5-알킬, 트리플루오로메틸, 하이드록시, C1-C3-알킬옥시, 아미노, (C1-C3-알킬)아미노, 디(C1-C3-알킬)아미노, 시아노, 카복시(CO2H), 에스테르(CO2-C1-C3-알킬) 및 아미드(CONH2)로 구성된 그룹중에서 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환되거나 비치환되며,A is hydrogen, COROne, CO2ROne, SO2ROne, SO2NHROne, SO2N (ROne)2, PO (OROne)2 , COne-C8-Alkyl, (CH2)n-C3-C10-Aryl, or (CH2)n-C3-C10Heteroaryl, ROneSilver hydrogen, COne-C8-Alkyl, (CH2)n-C3-C10Cycloalkyl, (CH2)n-C3-C10-Aryl, or (CH2)n-C3-C10Heteroaryl, n represents an integer from 0 to 7, wherein alkyl, cycloalkyl, aryl or heteroaryl is halogen, COne-C5Alkyl, trifluoromethyl, hydroxy, COne-C3-Alkyloxy, amino, (COne-C3-Alkyl) amino, di (COne-C3-Alkyl) amino, cyano, carboxy (CO)2H), ester (CO2-COne-C3-Alkyl) and amides (CONH)2Substituted or unsubstituted by 1 to 3 substituents selected from the group consisting of

Cy는 C1-C8-알킬, C3-C10-아릴, C3-C10-사이클로알킬, C3-C10-헤테로아릴, 또는 C3-C10-헤테로사이클로알킬을 나타내고, 여기에서 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클로알킬은 할로겐, C1-C5알킬, 트리플루오로메틸, 히드록시, C1-3알킬옥시, 아미노, (C1-C3알킬)아미노, 디(C1-C3알킬)아미노, 시아노, 카복시 (CO2H), 에스테르 (CO2-C1-C3알킬), 아미드 (CONH2), 아미딘 (C(NH)NH2), 및 니트로로 구성된 그룹 중에서 1개 내지 3개의 치환체에 의해 치환되거나 비치환되며,Cy represents C 1 -C 8 -alkyl, C 3 -C 10 -aryl, C 3 -C 10 -cycloalkyl, C 3 -C 10 -heteroaryl, or C 3 -C 10 -heterocycloalkyl, wherein In aryl, cycloalkyl, heteroaryl, or heterocycloalkyl is halogen, C 1 -C 5 alkyl, trifluoromethyl, hydroxy, C 1-3 alkyloxy, amino, (C 1 -C 3 alkyl) amino, Di (C 1 -C 3 alkyl) amino, cyano, carboxy (CO 2 H), ester (CO 2 -C 1 -C 3 alkyl), amide (CONH 2 ), amidine (C (NH) NH 2 ) Or unsubstituted by one to three substituents in the group consisting of

p와 q는 각각 독립적으로 0, 1 또는 2의 정수를 나타내며;p and q each independently represent an integer of 0, 1 or 2;

X는 H2, O, 또는 S를 나타내며;X represents H 2 , O, or S;

B는 수소, C1-C8-알킬, (CH2)n-C3-C10-사이클로알킬, (CH2)n-C3-C10-아릴, (CH2)n-C3-C10-헤테로아릴, (CH2)n-C3-C10-헤테로사이클로알킬 또는 (CH2)n-O- (CH2)-C3-C10-아릴을 나타내고, 여기에서 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클로알킬은 할로겐, C1-C5-알킬, 트리플루오로메틸, 히드록시, C1-C3-알킬옥시, 아미노, (C1-C3-알킬)아미노, 디(C1-C3-알킬)아미노, 시아노, 카복시 (CO2H), 에스테르 (CO2-C1-C3-알킬), 아미드 (CONH2), 아미딘 (C(NH)NH2), 및 니트로로 구성된 그룹 중에서 1개 내지 3개의 치환체에 의해 치환되거나 비치환되고, n은 1 내지 7의 정수를 나타내며;B is hydrogen, C 1 -C 8 -alkyl, (CH 2 ) n -C 3 -C 10 -cycloalkyl, (CH 2 ) n -C 3 -C 10 -aryl, (CH 2 ) n -C 3- C 10 -heteroaryl, (CH 2 ) n -C 3 -C 10 -heterocycloalkyl or (CH 2 ) n -O- (CH 2 ) -C 3 -C 10 -aryl, wherein alkyl, cyclo Alkyl, aryl, heteroaryl, or heterocycloalkyl is halogen, C 1 -C 5 -alkyl, trifluoromethyl, hydroxy, C 1 -C 3 -alkyloxy, amino, (C 1 -C 3 -alkyl) Amino, di (C 1 -C 3 -alkyl) amino, cyano, carboxy (CO 2 H), ester (CO 2 -C 1 -C 3 -alkyl), amide (CONH 2 ), amidine (C (NH ) NH 2 ), and unsubstituted or substituted by 1 to 3 substituents from the group consisting of ni, n represents an integer of 1 to 7;

C는 C1-C8-알킬, (CH2)m-C3-C10-아릴, (CH2)m-C3-C10-사이클로알킬, (CH2)m-C3-C10-헤테로아릴, (CH2)m-C3-C10-헤테로사이클로알킬을 나타내며, 여기서 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클로알킬은 할로겐, C1-C5-알킬, 트리플루오로메틸, 히드록시, C1-C3-알킬옥시, 아미노, (C1-C3-알킬)아미노, 디(C1-C3-알킬)아미노, 시아노, 카복시 (CO2H), 에스테르 (CO2-C1-C3-알킬), 아미드 (CONH2), 아미딘 (C(NH)NH2), 및 니트로로 구성된 그룹 중에서 1개 내지 3개의 치환체에 의해 치환되거나 비치환되고, 여기서 m은 0 내지 2의 정수를 나타내며;C is C 1 -C 8 -alkyl, (CH 2 ) m -C 3 -C 10 -aryl, (CH 2 ) m -C 3 -C 10 -cycloalkyl, (CH 2 ) m -C 3 -C 10 -Heteroaryl, (CH 2 ) m -C 3 -C 10 -heterocycloalkyl, wherein alkyl, aryl, cycloalkyl, heteroaryl, or heterocycloalkyl is halogen, C 1 -C 5 -alkyl, trifluoro Chloromethyl, hydroxy, C 1 -C 3 -alkyloxy, amino, (C 1 -C 3 -alkyl) amino, di (C 1 -C 3 -alkyl) amino, cyano, carboxy (CO 2 H), Unsubstituted or substituted by one to three substituents from the group consisting of ester (CO 2 -C 1 -C 3 -alkyl), amide (CONH 2 ), amidine (C (NH) NH 2 ), and nitro; In which m represents an integer of 0 to 2;

D는 (CH2)m-R2을 나타내며, 여기서 m은 0내지 3의 정수를 나타내고, R2은 COR3, CO2R3, OSO2R3, OSO2NHR3, OSO2N(R3)2, NCOR3, NSO2R3, NSO2NHR3, NSO2N(R3)2 , C1-C8-알킬, C3-C10-아릴, C3-C10-헤테로아릴 또는 C3-C10-헤테로사이클로알킬을 나타내며, R3은 수소, C1-C8-알킬, (CH2)n-C3-C10-사이클로알킬, (CH2)n-C3-C10-아릴, (CH2)n-C3-C10-헤테로아릴, 또는 (CH2)n-C3-C10-헤테로사이클로알킬을 나타내며, n은 0 내지 3의 정수를 나타내고, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클로알킬은 할로겐, C1-C5-알킬, 트리플루오로메틸, 히드록시, C1-C3-알킬옥시, 아미노, (C1-C3-알킬)아미노, 디(C1-C3-알킬)아미노, 시아노, 카복시 (CO2H), 에스테르(CO2-C1-C3-알킬), 및 아미드 (CONH2)로 구성된 그룹 중에서 1개 내지 3개의 치환체에 의해 치환되거나 비치환된다.D is (CH2)m-R2Where m represents an integer of 0 to 3 and R2COR3, CO2R3, OSO2R3, OSO2NHR3, OSO2N (R3)2, NCOR3, NSO2R3, NSO2NHR3, NSO2N (R3)2 , COne-C8Alkyl, C3-C10-Aryl, C3-C10Heteroaryl or C3-C10-Heterocycloalkyl, R3Silver hydrogen, COne-C8-Alkyl, (CH2)n-C3-C10Cycloalkyl, (CH2)n-C3-C10-Aryl, (CH2)n-C3-C10Heteroaryl, or (CH2)n-C3-C10Heterocycloalkyl, n represents an integer from 0 to 3, and alkyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, or heterocycloalkyl is halogen, COne-C5-Alkyl, trifluoromethyl, hydroxy, COne-C3-Alkyloxy, amino, (COne-C3-Alkyl) amino, di (COne-C3-Alkyl) amino, cyano, carboxy (CO2H), ester (CO2-COne-C3-Alkyl), and amide (CONH)2Or unsubstituted by one to three substituents in the group consisting of

본 발명에 따른 화학식 1의 화합물의 치환기에 대한 정의에서 용어 "알킬"은 단독으로 또는 "알킬옥시"와 같이 조합하여 사용되는 경우에 각각 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 라디칼을 의미한다.The term "alkyl" in the definition of the substituent of the compound of formula 1 according to the invention, when used alone or in combination with "alkyloxy" means a straight or branched chain hydrocarbon radical, respectively.

용어 "사이클로알킬"은 사이클로헥실을 포함한 환상 알킬을 의미한다.The term "cycloalkyl" refers to cyclic alkyl including cyclohexyl.

용어 "아릴"은 페닐, 나프틸 등을 포함하는 방향족 그룹을 의미한다.The term "aryl" refers to an aromatic group including phenyl, naphthyl and the like.

용어 "헤테로아릴"은 산소, 질소 및 황 중에서 선택된 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭 또는 비사이클릭 방향족 그룹을 의미한다. 모노사이클릭 헤테로아릴의 예로는 티아졸, 옥사졸, 티오펜, 퓨란, 피롤, 이미다졸, 이소옥사졸, 피라졸, 트리아졸, 티아디아졸, 테트라졸, 옥사디아졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진 및 이와 유사한 그룹을 들 수 있으나 이들로 제한되는 것은 아니다. 비사이클릭 헤테로아릴의 예로는 인돌, 벤조티오펜, 벤조퓨란, 벤즈이미다졸, 벤족사졸, 벤즈이속사졸, 벤즈티아졸, 벤즈티아디아졸, 벤즈트리아졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퓨린, 퓨로피리딘 및 이와 유사한 그룹을 들 수 있으나 이들로 제한되는 것은 아니다.The term "heteroaryl" means a monocyclic or bicyclic aromatic group containing a heteroatom selected from oxygen, nitrogen and sulfur. Examples of monocyclic heteroaryl include thiazole, oxazole, thiophene, furan, pyrrole, imidazole, isoxazole, pyrazole, triazole, thiadiazole, tetrazole, oxadiazole, pyridine, pyridazine, Pyrimidine, pyrazine and similar groups, but is not limited to these. Examples of bicyclic heteroaryl include indole, benzothiophene, benzofuran, benzimidazole, benzoxazole, benzisoxazole, benzthiazole, benzthiadiazole, benztriazole, quinoline, isoquinoline, purine, puropyridine And similar groups, but is not limited thereto.

용어 헤테로사이클로알킬은 산소, 질소 및 황 중에서 선택된 헤테로원자를 함유하는 비방향족 모노사이클릭 또는 비사이클릭 그룹을 의미한다. 그 예로는 피페리딘, 모폴린, 티아모폴린, 피롤리딘, 이미다졸리딘, 테트라하이드로퓨란, 피페라진 및 이와 유사한 그룹을 들 수 있으나 이들로 제한되는 것은 아니다.The term heterocycloalkyl means a nonaromatic monocyclic or bicyclic group containing a heteroatom selected from oxygen, nitrogen and sulfur. Examples include, but are not limited to, piperidine, morpholine, thiamorpholine, pyrrolidine, imidazolidine, tetrahydrofuran, piperazine and similar groups.

본 발명에 따른 화학식 1의 화합물에서도 바람직한 화합물은Preferred compounds in the compound of formula 1 according to the present invention

1) 치환기 Y의 정의 중에서, A는 수소, COR1, CO2R1, SO2R1, SO2NHR1, SO2N(R1)2, PO(OR1)2 , C1-C8-알킬, (CH2)n-C3-10-아릴, 또는 (CH2)n-C3-10-헤테로아릴을 나타내고, 여기에서 R1은 수소, C1-C8-알킬, (CH2)n-C3-C10-사이클로알킬, (CH2)n- C3-C10-아릴, 또는 (CH2)n- C3-C10-헤테로아릴을 나타내며, n은 0 내지 3의 정수를 나타내거나,1) In the definition of substituent Y, A is hydrogen, COROne, CO2ROne, SO2ROne, SO2NHROne, SO2N (ROne)2, PO (OROne)2 , COne-C8-Alkyl, (CH2)n-C3-10-Aryl, or (CH2)n-C3-10-Heteroaryl, where ROneSilver hydrogen, COne-C8-Alkyl, (CH2)n-C3-C10Cycloalkyl, (CH2)n-C3-C10-Aryl, or (CH2)n-C3-C10Heteroaryl, n represents an integer of 0 to 3, or

2) Cy는 C1-C8-알킬, C3-C10-아릴, C3-C10-사이클로알킬, C3-C10-헤테로아릴, 또는 C3-C10-헤테로사이클로알킬을 나타내고, 여기에서 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클로알킬은 할로겐, C1-C5알킬, 트리플루오로메틸, 히드록시, C1-3알킬옥시, 아미노, (C1-C3알킬)아미노, 디(C1-C3알킬)아미노, 시아노, 카복시 (CO2H), 에스테르 (CO2-C1-C3알킬), 아미드 (CONH2), 아미딘 (C(NH)NH2), 및 니트로로 구성된 그룹 중에서 1개 내지 3개의 치환체에 의해 치환되거나 비치환되거나,2) Cy represents C 1 -C 8 -alkyl, C 3 -C 10 -aryl, C 3 -C 10 -cycloalkyl, C 3 -C 10 -heteroaryl, or C 3 -C 10 -heterocycloalkyl Wherein aryl, cycloalkyl, heteroaryl, or heterocycloalkyl is halogen, C 1 -C 5 alkyl, trifluoromethyl, hydroxy, C 1-3 alkyloxy, amino, (C 1 -C 3 alkyl) Amino, di (C 1 -C 3 alkyl) amino, cyano, carboxy (CO 2 H), ester (CO 2 -C 1 -C 3 alkyl), amide (CONH 2 ), amidine (C (NH) NH 2 ), and unsubstituted or substituted by 1 to 3 substituents from the group consisting of nitro,

3) p와 q는 각각 독립적으로 0, 1 또는 2의 정수를 나타내거나;3) p and q each independently represent an integer of 0, 1 or 2;

4) X는 H2, 또는 O를 나타내거나,4) X represents H 2 , or O, or

5) B는 (CH2)n-C3-C10-사이클로알킬, (CH2)n-C3-C10-아릴, (CH2)n-C3-C10-헤테로아릴, 또는 (CH2)n-C3-C10-헤테로사이클로알킬을 나타내고, 여기에서 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클로알킬은 할로겐, C1-C5-알킬, 트리플루오로메틸, 히드록시, C1-C3-알킬옥시, 아미노, (C1-C3-알킬)아미노, 디(C1-C3-알킬)아미노, 시아노, 카복시 (CO2H), 에스테르 (CO2-C1-C3-알킬), 아미드 (CONH2), 아미딘 (C(NH)NH2), 및 니트로로 구성된 그룹 중에서 1개 내지 3개의 치환체에 의해 치환되거나 비치환되며, 여기서 n은 1 내지 3의 정수를 나타내거나,5) B is (CH 2 ) n -C 3 -C 10 -cycloalkyl, (CH 2 ) n -C 3 -C 10 -aryl, (CH 2 ) n -C 3 -C 10 -heteroaryl, or ( CH 2 ) n- C 3 -C 10 -heterocycloalkyl, wherein alkyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, or heterocycloalkyl is halogen, C 1 -C 5 -alkyl, trifluoromethyl, hydroxide Roxy, C 1 -C 3 -alkyloxy, amino, (C 1 -C 3 -alkyl) amino, di (C 1 -C 3 -alkyl) amino, cyano, carboxy (CO 2 H), ester (CO 2 -C 1 -C 3 - alkyl), amide (CONH 2), amidine (C (NH) NH 2) , nitro and substituted by 1 to 3 substituents from the group consisting of and or unsubstituted ring, wherein n is Represent an integer of 1 to 3, or

6) C는 C1-C8-알킬, (CH2)m-C3-C10-아릴, (CH2)m-C3-C10-사이클로알킬, (CH2)m-C3-C10-헤테로아릴, 또는 (CH2)m-C3-C10-헤테로사이클로알킬을 나타내고, 여기서 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클로알킬은 할로겐, C1-C5-알킬, 트리플루오로메틸, 히드록시, C1-C3-알킬옥시, 아미노, (C1-C3-알킬)아미노, 디(C1-C3-알킬)아미노, 시아노, 카복시 (CO2H), 에스테르 (CO2-C1-C3-알킬), 아미드 (CONH2), 아미딘 (C(NH)NH2), 및 니트로로 구성된 그룹 중에서 1개 내지 3개의 치환체에 의해 치환되거나 비치환되고, 여기서 m은 0 내지 2의 정수를 나타내거나,6) C is C 1 -C 8 -alkyl, (CH 2 ) m -C 3 -C 10 -aryl, (CH 2 ) m -C 3 -C 10 -cycloalkyl, (CH 2 ) m -C 3- C 10 -heteroaryl, or (CH 2 ) m -C 3 -C 10 -heterocycloalkyl, wherein alkyl, aryl, cycloalkyl, heteroaryl, or heterocycloalkyl is halogen, C 1 -C 5 -alkyl , Trifluoromethyl, hydroxy, C 1 -C 3 -alkyloxy, amino, (C 1 -C 3 -alkyl) amino, di (C 1 -C 3 -alkyl) amino, cyano, carboxy (CO 2 Or substituted by 1 to 3 substituents from the group consisting of H), ester (CO 2 -C 1 -C 3 -alkyl), amide (CONH 2 ), amidine (C (NH) NH 2 ), and nitro Unsubstituted, where m represents an integer from 0 to 2, or

7) D는 (CH2)m-R2을 나타내며, 여기서 m은 0내지 3의 정수를 나타내고, R2은 COR3, CO2R3, OSO2R3, OSO2NHR3, OSO2N(R3)2, NCOR3, NSO2R3, NSO2NHR3, NSO2N(R3)2 , C1-C8-알킬, C3-C10-아릴, C3-C10-헤테로아릴 또는 C3-C10-헤테로사이클로알킬을 나타내고, 여기에서 R3은 수소, C1-C8-알킬, (CH2)n-C3-C10-사이클로알킬, (CH2)n-C3-C10-아릴, (CH2)n-C3-C10-헤테로아릴, 또는 (CH2)n-C3-C10-헤테로사이클로알킬을 나타내며, n은 0 내지 3의 정수를 나타낸다.7) D is (CH2)m-R2Where m represents an integer of 0 to 3 and R2COR3, CO2R3, OSO2R3, OSO2NHR3, OSO2N (R3)2, NCOR3, NSO2R3, NSO2NHR3, NSO2N (R3)2 , COne-C8Alkyl, C3-C10-Aryl, C3-C10Heteroaryl or C3-C10-Heterocycloalkyl, where R3Silver hydrogen, COne-C8-Alkyl, (CH2)n-C3-C10Cycloalkyl, (CH2)n-C3-C10-Aryl, (CH2)n-C3-C10Heteroaryl, or (CH2)n-C3-C10-Heterocycloalkyl, n represents an integer of 0-3.

더욱 특히 바람직한 화합물은More particularly preferred compounds are

1) Y가일 때, Cy가 할로겐, C1-C3-알킬, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 메틸아미노 및 디메틸아미노로 구성된 그룹중에서 선택된 1 내지 2개의 치환체에 의해 치환되거나 비치환된 페닐, 이미다졸, 피리딘, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸을 나타내거나,1) Y When phenyl is substituted or unsubstituted by 1 to 2 substituents selected from the group consisting of halogen, C 1 -C 3 -alkyl, trifluoromethyl, methoxy, ethoxy, methylamino and dimethylamino, Imidazole, pyridine, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl, or

2) Y가일 때, Cy가 할로겐, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 메톡시, 에톡시, 아미노, 메틸아미노 또는 디메틸아미노에 의해 치환되거나 비치환된 C1-C8-알킬, 페닐, 이미다졸, 피라졸, 티아졸, 옥사졸, 트리아졸, 테트라졸, 또는 피리딘을 나타내거나2) Y is When Cy is C 1 -C 8 -alkyl, phenyl, unsubstituted or substituted by halogen, methyl, ethyl, trifluoromethyl, hydroxy, methoxy, ethoxy, amino, methylamino or dimethylamino Represent dazole, pyrazole, thiazole, oxazole, triazole, tetrazole, or pyridine

3) B가 할로겐, C1-C3-알킬, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 메틸아미노및 디메틸아미노로 구성된 그룹중에서 선택된 1 내지 2개의 치환체에 의해 치환되거나 비치환된 CH2-페닐 또는 CH2-피리딘을 나타내거나,3) CH 2 -unsubstituted or substituted with 1 to 2 substituents selected from the group consisting of halogen, C 1 -C 3 -alkyl, trifluoromethyl, methoxy, ethoxy, methylamino and dimethylamino Phenyl or CH 2 -pyridine, or

4) C가 C1-8알킬, (CH2)n-페닐, (CH2)n-사이클로펜틸, (CH2)n-사이클로헥실 또는 (CH2)n-사이클로헵틸을 나타내며, n은 0 내지 3의 정수를 나타내고, 여기서 알킬, 페닐, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 또는 사이클로헵틸은 할로겐, 페닐, C1-C3-알킬, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 메틸아미노 및 디메틸아미노로 구성된 그룹중에서 선택된 1 내지 2개의 치환체에 의해 치환되거나 비치환되거나,4) C represents C 1-8 alkyl, (CH 2 ) n -phenyl, (CH 2 ) n -cyclopentyl, (CH 2 ) n -cyclohexyl or (CH 2 ) n -cycloheptyl, n is 0 An integer from 3 to 3 wherein alkyl, phenyl, cyclopentyl, cyclohexyl, or cycloheptyl is halogen, phenyl, C 1 -C 3 -alkyl, trifluoromethyl, methoxy, ethoxy, methylamino and dimethylamino Substituted or unsubstituted by 1 to 2 substituents selected from the group consisting of

5) D는 (CH2)m-R2을 나타내며, 여기서 m은 0내지 3의 정수를 나타내고, R2은 COR3, CO2R3, OSO2R3, OSO2NHR3, OSO2N(R3)2, NCOR3, NSO2R3, NSO2NHR3, NSO2N(R3)2 , C1-C8-알킬, C3-C10-아릴, C3-C10-헤테로아릴 또는 C3-C10-헤테로사이클로알킬을 나타내고, 여기에서 R3은 수소, C1-C8-알킬, (CH2)n-C3-C10-사이클로알킬, (CH2)n-C3-C10-아릴, (CH2)n-C3-C10-헤테로아릴, 또는 (CH2)n-C3-C10-헤테로사이클로알킬을 나타내며, n은 0 내지 3의 정수를 나타낸다.5) D is (CH2)m-R2Where m represents an integer of 0 to 3 and R2COR3, CO2R3, OSO2R3, OSO2NHR3, OSO2N (R3)2, NCOR3, NSO2R3, NSO2NHR3, NSO2N (R3)2 , COne-C8Alkyl, C3-C10-Aryl, C3-C10Heteroaryl or C3-C10-Heterocycloalkyl, where R3Silver hydrogen, COne-C8-Alkyl, (CH2)n-C3-C10Cycloalkyl, (CH2)n-C3-C10-Aryl, (CH2)n-C3-C10Heteroaryl, or (CH2)n-C3-C10-Heterocycloalkyl, n represents an integer of 0-3.

가장 바람직한 화합물은 Y가또는을 나타내며, 여기서 A는 수소, COR1, CO2R1, SO2R1, SO2NHR1, SO2N(R1)2, PO(OR1)2 , C1-C8-알킬, (CH2)n-C3-10-아릴, 또는 (CH2)n-C3-10-헤테로아릴을 나타내고, 여기에서 R1은 수소, C1-C8-알킬, (CH2)n-C3-C10-사이클로알킬, (CH2)n- C3-C10-아릴, 또는 (CH2)n- C3-C10-헤테로아릴을 나타내며, n은 0 내지 3의 정수를 나타내고, 단 Y가일 때 Cy가 할로겐, C1-C3-알킬, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 메틸아미노 및 디메틸아미노로 구성된 그룹중에서 선택된 1 내지 2개의 치환체에 의해 치환되거나 비치환된 페닐, 이미다졸, 피리딘, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸을 나타내고; Y가일 때 Cy가 할로겐, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 메톡시, 에톡시, 아미노, 메틸아미노 또는 디메틸아미노에 의해 치환되거나 비치환된 C1-C8-알킬, 페닐, 이미다졸, 피라졸, 티아졸, 옥사졸, 트리아졸, 테트라졸, 또는 피리딘을 나타내고; X는 H2, 또는 O를 나타내며; B가 할로겐, C1-C3-알킬, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 메틸아미노 및 디메틸아미노로 구성된 그룹중에서 선택된 1 내지 2개의 치환체에 의해 치환되거나 비치환된 CH2-페닐 또는 CH2-피리딘을 나타내고; C가 C1-8알킬, (CH2)n-페닐, (CH2)n-사이클로펜틸, (CH2)n-사이클로헥실 또는 (CH2)n-사이클로헵틸을 나타내며, n은 0 내지 3의 정수를 나타내고, 여기서 알킬, 페닐, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸은 할로겐, 페닐, C1-C3-알킬, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 메틸아미노 및 디메틸아미노로 구성된 그룹중에서 선택된 1 내지 2개의 치환체에 의해 치환되거나 비치환되고; D는 (CH2)m-R2을 나타내며, 여기서 m은 0내지 3의 정수를 나타내고, R2은 COR3, CO2R3, OSO2R3, OSO2NHR3, OSO2N(R3)2, NCOR3, NSO2R3, NSO2NHR3, NSO2N(R3)2 , C1-C8-알킬, C3-C10-아릴, C3-C10-헤테로아릴 또는 C3-C10-헤테로사이클로알킬을 나타내고, 여기에서 R3은 수소, C1-C8-알킬, (CH2)n-C3-C10-사이클로알킬, (CH2)n-C3-C10-아릴, (CH2)n-C3-C10-헤테로아릴, 또는 (CH2)n-C3-C10-헤테로사이클로알킬을 나타내며, n은 0 내지 3의 정수를 나타내는 화합물이다.Most preferred compound is YorWhere A is hydrogen, COROne, CO2ROne, SO2ROne, SO2NHROne, SO2N (ROne)2, PO (OROne)2 , COne-C8-Alkyl, (CH2)n-C3-10-Aryl, or (CH2)n-C3-10-Heteroaryl, where ROneSilver hydrogen, COne-C8-Alkyl, (CH2)n-C3-C10Cycloalkyl, (CH2)n-C3-C10-Aryl, or (CH2)n-C3-C10Heteroaryl, n represents an integer of 0 to 3, provided that Y isWhen Cy is halogen, COne-C3Phenyl, imidazole, pyridine, cyclopentyl, cyclohexyl or cyclo substituted or unsubstituted by one to two substituents selected from the group consisting of alkyl, trifluoromethyl, methoxy, ethoxy, methylamino and dimethylamino Heptyl; Y isWhen C is unsubstituted or substituted by halogen, methyl, ethyl, trifluoromethyl, hydroxy, methoxy, ethoxy, amino, methylamino or dimethylaminoOne-C8-Alkyl, phenyl, imidazole, pyrazole, thiazole, oxazole, triazole, tetrazole, or pyridine; X is H2Or O; B is halogen, COne-C3-CH unsubstituted or substituted by 1 to 2 substituents selected from the group consisting of alkyl, trifluoromethyl, methoxy, ethoxy, methylamino and dimethylamino2-Phenyl or CH2-Represents pyridine; C is C1-8Alkyl, (CH2)n-Phenyl, (CH2)nCyclopentyl, (CH2)nCyclohexyl or (CH2)nCycloheptyl, n represents an integer of 0 to 3, wherein alkyl, phenyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl is halogen, phenyl, COne-C3-Unsubstituted or substituted by 1 to 2 substituents selected from the group consisting of alkyl, trifluoromethyl, methoxy, ethoxy, methylamino and dimethylamino; D is (CH2)m-R2Where m represents an integer of 0 to 3 and R2COR3, CO2R3, OSO2R3, OSO2NHR3, OSO2N (R3)2, NCOR3, NSO2R3, NSO2NHR3, NSO2N (R3)2 , COne-C8Alkyl, C3-C10-Aryl, C3-C10Heteroaryl or C3-C10-Heterocycloalkyl, where R3Silver hydrogen, COne-C8-Alkyl, (CH2)n-C3-C10Cycloalkyl, (CH2)n-C3-C10-Aryl, (CH2)n-C3-C10Heteroaryl, or (CH2)n-C3-C10-Heterocycloalkyl, n is a compound which represents the integer of 0-3.

본 발명에 따른 화학식 1의 대표적인 화합물에는 하기 표 1, 표 2, 표 3에 나타낸 화합물이 포함된다.Representative compounds of Formula 1 according to the present invention include the compounds shown in Tables 1, 2, and 3 below.

본 발명에 따른 화합물은 또한 약제학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있다. 이러한 약제학적으로 허용되는 염에는 약제학적으로 허용되는 음이온을 함유하는 무독성 산부가염을 형성하는 산, 예를 들면 염산, 황산, 질산, 인산, 브롬화수소산, 요오드화수소산 등과 같은 무기산, 타타르산, 포름산, 시트르산, 아세트산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, 글루콘산, 벤조산, 락트산, 푸마르산, 말레인산 등과 같은 유기 카본산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 또는 나프탈렌설폰산 등과 같은 설폰산 등에 의해 형성된 산부가염, 특히 바람직하게는 황산, 메탄설폰산 또는 할로겐화수소산 등에 의해 형성된 산부가염이 포함된다.The compounds according to the invention can also form pharmaceutically acceptable salts. Such pharmaceutically acceptable salts include acids that form non-toxic acid addition salts containing pharmaceutically acceptable anions, such as inorganic acids, such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, tartaric acid, formic acid, Organic carbon acids such as citric acid, acetic acid, trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid, gluconic acid, benzoic acid, lactic acid, fumaric acid, maleic acid, etc., sulfonic acids such as methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid or naphthalenesulfonic acid Acid addition salts formed by, and the like, particularly preferably acid addition salts formed by sulfuric acid, methanesulfonic acid or hydrochloric acid and the like.

한편, 본 발명에 따른 화합물들은 비대칭 탄소중심을 가질 수 있으므로 R 또는 S 이성체, 라세미 화합물, 부분입체이성체 혼합물 및 개개 부분입체이성체로서 존재할 수 있으며, 이들 모든 이성체 및 혼합물은 본 발명의 범위에 포함된다.On the other hand, the compounds according to the invention may have an asymmetric carbon center and therefore may exist as R or S isomers, racemic compounds, diastereomeric mixtures and individual diastereomers, all of these isomers and mixtures being included in the scope of the invention. do.

한편, 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은On the other hand, the compound of formula 1 according to the present invention

a) N-말단에 보호기 Pro가 도입된 하기 화학식 2의 화합물을 하기 화학식 3의 화합물과 반응시키고 가수분해시켜 하기 화학식 4의 화합물을 형성하고, 화학식 4의 화합물을 하기 화학식 5의 화합물과 아미드-커플링 반응시키고 탈보호화하여 하기 화학식 6의 화합물을 제조한 다음, 화학식 6의 화합물에 A 그룹을 도입시키는 커플링 반응을 수행하여 화학식 10의 화합물을 수득하거나,a) reacting a compound of formula (2) having a protecting group Pro at the N-terminus with a compound of formula (3) and hydrolyzing to form a compound of formula (4), wherein the compound of formula (4) and an amide- Coupling reaction and deprotection to prepare a compound of Formula 6, and then a coupling reaction of introducing A group into the compound of Formula 6 to obtain a compound of Formula 10, or

b) 화학식 2의 화합물을 화학식 3의 화합물과 반응시키고 탈보호화하고, A 그룹을 도입시키는 커플링 반응을 수행하여 하기 화학식 7의 화합물을 제조한 다음, 화학식 7의 화합물에 대해 가수분해 반응을 수행하고 화학식 5의 화합물과 아미드-커플링 반응시켜 화학식 10의 화합물을 수득하거나,b) reacting a compound of formula 2 with a compound of formula 3, deprotecting it, conducting a coupling reaction introducing a group A to prepare a compound of formula 7, and then performing a hydrolysis reaction on the compound of formula 7 And an amide-coupling reaction with a compound of Formula 5 to obtain a compound of Formula 10,

c) N-말단에 보호기 Pro'가 도입된 하기 화학식 8의 화합물을 화학식 5의 화합물과 아미드-커플링 반응시키고 탈보호화하여 하기 화학식 9의 화합물을 형성한 후, 화학식 9의 화합물을 화학식 2의 화합물과 커플링 반응시키고 탈보호화하고, A그룹을 도입시키는 커플링 반응을 수행하여 화학식 10의 화합물을 수득하거나,c) an amide-coupling reaction of the compound of formula (8) having the protecting group Pro 'introduced at the N-terminus with a compound of formula (5) and deprotection to form a compound of formula (9), and then a compound of formula (9) Coupling reaction with the compound, deprotection, and coupling reaction in which group A is introduced to obtain a compound of Formula 10,

d) 화학식 11의 화합물로부터 화학식 2의 화합물을 사용하여 화학식 10의 화합물을 제조하는 방법과 동등한 방법으로 상기 화학식 4, 6 및 7의 화합물 대신에 각각 다음 화학식 13, 14 및 15의 화합물을 사용하여 화학식 12의 화합물을 수득함을 특징으로 하여 제조할 수 있다.d) using the compounds of the formulas (13), (14) and (15) in place of the compounds of the formulas (4), (6) and (7), It can be prepared by characterized in that the compound of formula 12 is obtained.

상기 식에서In the above formula

A, B, C, D, X, Cy, p 및 q는 각각 앞에서 정의한 바와 같고,A, B, C, D, X, Cy, p and q are the same as defined above,

Pro 및 Pro'는 각각 독립적으로 아미노보호기, 바람직하게는 t-부톡시카보닐(Boc), 벤질옥시카보닐(Cbz) 또는 플루오레닐메톡시카보닐(Fmoc)을 나타낸다.Pro and Pro 'each independently represent an aminoprotecting group, preferably t-butoxycarbonyl (Boc), benzyloxycarbonyl (Cbz) or fluorenylmethoxycarbonyl (Fmoc).

본 발명에 따른 방법 a), b), c), d)를 각각 하기 반응식 1 내지 3에 요약하여 나타내었다.Methods a), b), c) and d) according to the invention are shown in summary in Schemes 1 to 3, respectively.

상기 방법 a) 내지 d)에서 각 단계의 반응은 바람직하게는 반응에 악영향을 끼치지 않는 통상적인 용매중에서 수행될 수 있으며, 특히 바람직하게는 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 테트라하이드로푸란, 메틸렌클로라이드 및 클로로포름중에서 선택된 1종 이상의 용매를 사용할 수 있으나, 단 이들로 제한되는 것은 아니다.The reaction of each step in the processes a) to d) may preferably be carried out in a conventional solvent which does not adversely affect the reaction, particularly preferably dimethylformamide, dimethylacetamide, tetrahydrofuran, methylene chloride And one or more solvents selected from chloroform, but are not limited thereto.

아미노 그룹의 탈보호기화 반응은 염산(HCl), 트리플루오로아세트산(TFA) 등과 같은 강산 존재하에 수행하거나, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민(DIPEA)등과 같은 아민 염기의 존재하에 수행하거나, 수소첨가반응을 사용하여 수행할 수 있다. 구체적인 반응조건은 문헌(참조: T.W. Green & G.M. Wuts Protective Groups in Organic Synthesis , Chapter 7, pp 309-405)에 기재된 내용을 참조할 수 있다.The deprotection reaction of the amino group is carried out in the presence of a strong acid such as hydrochloric acid (HCl), trifluoroacetic acid (TFA) or the like, or in the presence of an amine base such as triethylamine, diisopropylethylamine (DIPEA), or the like. It can be carried out using a hydrogenation reaction. Specific reaction conditions may be referred to those described in T.W. Green & G. M. Wuts Protective Groups in Organic Synthesis, Chapter 7, pp 309-405.

또한, 커플링반응에 사용될 수 있는 공지의 커플링제로는 디사이클로헥실카보디이미드(DCC), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드(EDC), 1,1'-디카보닐디이미다졸(CDI) 등의 카보이미드류를 1-하이드록시벤조트리아졸 (HOBT) 또는 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸(HOAT)과 혼합된 상태로 사용하거나, 비스-(2-옥소-3-옥사졸리디닐)-포스핀산 클로라이드(BOP-Cl), 디페닐포스포릴아지드(DPPA), N-[디메틸아미노-1H-1,2,3-트리아졸[4,5-b]피리딘-1-일메틸렌]-N-메틸메탄아미늄(HATU) 등을 사용할 수 있으나, 단 이들로 제한되는 것은 아니다.In addition, known coupling agents that can be used in the coupling reaction include dicyclohexylcarbodiimide (DCC), 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide (EDC), 1,1'- Carbonimides, such as dicarbonyldiimidazole (CDI), are used in a mixed state with 1-hydroxybenzotriazole (HOBT) or 1-hydroxy-7-azabenzotriazole (HOAT), or bis- ( 2-oxo-3-oxazolidinyl) -phosphinic chloride (BOP-Cl), diphenylphosphoryl azide (DPPA), N- [dimethylamino-1H-1,2,3-triazole [4,5 -b] pyridin-1-ylmethylene] -N-methylmethanealuminum (HATU) or the like may be used, but is not limited thereto.

본 발명의 방법에 따라 제조된 화학식 1의 화합물은 통상적인 방법에 의해 그의 염으로 전환시킬 수 있다.Compounds of formula (1) prepared according to the process of the invention can be converted to their salts by conventional methods.

상기한 본 발명의 방법에 따른 반응이 완결된 후에 생성물은 통상적인 후처리 방법, 예를들면 크로마토그래피, 재결정화 등의 방법에 의해 분리 및 정제할 수있다.After completion of the reaction according to the process of the invention described above, the product can be separated and purified by conventional post-treatment methods such as chromatography, recrystallization and the like.

본 발명의 화합물은 멜라노코틴 수용체에 대하여 우수한 항진작용을 나타내므로 본 발명은 또한, 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 유효성분으로서 화학식 1의 화합물을 함유함을 특징으로 하는 멜라노코틴 수용체의 기능항진제 조성물을 제공한다. 특히, 본 발명에 따른 조성물은 비만, 발기부전증, 당뇨병, 및 염증에대한 예방 및 치료에 우수한 효과를 나타내나 이들 질병에만 제한되는 것은 아니다.Since the compound of the present invention exhibits excellent anticancer activity against the melanocortin receptor, the present invention also contains a compound of formula (1) as an active ingredient with a pharmaceutically acceptable carrier. To provide. In particular, the compositions according to the invention show excellent effects in the prevention and treatment of obesity, erectile dysfunction, diabetes, and inflammation, but are not limited to these diseases.

본 발명의 화합물을 임상적인 목적으로 투여시에 단일용량 또는 분리용량으로 숙주에게 투여될 총 일일용량은 체중 1㎏ 당 0.01mg 내지 10㎎의 범위가 바람직하나, 개개 환자에 대한 특이적인 용량 수준은 사용될 특정 화합물, 환자의 체중, 성, 건강상태, 식이, 약제의 투여시간, 투여방법, 배설률, 약제혼합 및 질환의 중증도 등에 따라 변화될 수 있다.The total daily dose to be administered to the host in a single dose or in separate doses when administering a compound of the present invention for clinical purposes is preferably in the range of 0.01 mg to 10 mg per kg of body weight. It may vary depending on the particular compound to be used, the weight of the patient, sex, health condition, diet, time of administration of the drug, method of administration, rate of excretion, drug mixing and severity of the disease.

본 발명의 화합물은 목적하는 바에 따라 어떠한 경로로도 투여될 수 있다. 주사, 경구 및 비강 투여가 바람직 하나, 피부, 복강, 후강 및 직장을 통하여 투여할 수도 있다.The compounds of the present invention can be administered by any route as desired. Injection, oral and nasal administration are preferred, but may also be administered through the skin, abdominal cavity, larynx and rectum.

주사용 제제, 예를들면 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁액은 공지된 기술에 따라 적합한 분산제, 습윤제, 또는 현탁제를 사용하여 제조할 수 있다. 이를 위해 사용될 수 있는 용매에는 물, 링거액 및 등장성 NaCl 용액이 있으며, 멸균 고정오일도 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 사용한다. 모노-, 디-글리세라이드를 포함하여 어떠한 무자극성 고정오일도 이러한 목적으로 사용될 수 있으며, 또한 올레산과 같은 지방산도 주사용 제제에 사용할 수 있다.Injectable preparations, for example sterile injectable aqueous or oleaginous suspensions, can be prepared using suitable dispersing agents, wetting agents, or suspending agents according to known techniques. Solvents that can be used for this are water, Ringer's solution and isotonic NaCl solution, and sterile fixed oils are also commonly used as solvents or suspending media. Any non-irritating fixed oil may be used for this purpose, including mono- and diglycerides, and fatty acids such as oleic acid may also be used in the preparation of injectables.

경구투여용 고체투여 형태로는 캅셀제, 정제, 환제, 산제 및 입제가 있으며, 특히 캅셀제와 정제가 유용하다. 정제 및 환제는 장피제로 제조하는 것이 바람직하다. 고체투여 형태는 본 발명에 따른 화학식 1의 활성화합물을 수크로오즈, 락토오즈, 전분 등과 같은 하나 이상의 불활성 희석제 및 마그네슘 스테아레이트와 같은윤활제, 붕해제, 결합제 등과 같은 담체와 혼합시켜 제조할 수 있다.Solid dosage forms for oral administration include capsules, tablets, pills, powders, and granules. Particularly, capsules and tablets are useful. Tablets and pills are preferably prepared with enteric agents. Solid dosage forms can be prepared by mixing the active compound of formula 1 according to the invention with one or more inert diluents such as sucrose, lactose, starch and the like and a carrier such as a lubricant, disintegrant, binder, etc., such as magnesium stearate .

상기 반응식, 하기 제조예 및 실시예에서 화합물의 명칭에 사용되는 약어와 용어의 설명은 다음과 같다.Explanation of abbreviations and terms used in the names of the compounds in the above reaction schemes, preparation examples and examples are as follows.

EDC: 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드·염산EDC: 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloric acid

HOBT: 하이드록시벤조트리아졸HOBT: hydroxybenzotriazole

Boc: t-부톡시카보닐Boc: t-butoxycarbonyl

Ac: 아세틸Ac: Acetyl

Bn: 벤질Bn: Benzyl

DMF: 디메틸포름아미드DMF: Dimethylformamide

Cbz: 벤질옥시카보닐Cbz: benzyloxycarbonyl

THF: 테트라하이드로퓨란THF: Tetrahydrofuran

TFA: 트리플루오로아세트산TFA: trifluoroacetic acid

EtOAc: 에틸아세테이트EtOAc: ethyl acetate

DEAD: 디에틸아조디카복실레이트DEAD: diethylazodicarboxylate

MgSO4: 황산마그네슘MgSO 4 : Magnesium Sulfate

Et3N: 트리에틸아민Et 3 N: triethylamine

NH4Cl: 염화암모늄NH 4 Cl: ammonium chloride

CH3CN: 아세토니트릴CH 3 CN: acetonitrile

하기 제조예는 본 발명에 따른 실시예 화합물의 합성에 필요한 중간체 제조를 보다 구체적으로 설명한다.The following preparations more specifically illustrate the preparation of intermediates required for the synthesis of the example compounds according to the invention.

제조예 1. 1-[(1S)-사이클로헥실-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에틸]피페라진 2TFA염Preparation Example 1 1-[(1S) -cyclohexyl-2- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) ethyl] piperazine 2TFA salt

단계 A: (2S)-2[N-Boc-아미노]-사이클로헥실에틸메탄술포네이트Step A: (2S) -2 [N-Boc-amino] -cyclohexylethylmethanesulfonate

(S)-N-Boc-사이클로헥실 글라이신올 (1.6g, 0.74 mmol) 을 CH2Cl2(27 mL)에 녹이고 TEA (1.88 mL, 13.5 mmol) 을 적가한후 메탄술포닐클로라이드 (0.78 mL, 10.11 mmol) 을 넣고 1시간 동안 0℃에서 교반한다. 여기에 물 (10 mL)을 넣어준후 CH2Cl2로 유기층을 추출한후 무수 MgSO4로 건조하고 감압농축하여 관 크로마토그래피 (용리액, EtOAc/n-헥산=3/7)로 정제하여 표제의 화합물을 수득하였다 (1.7 g, 수율 83 %).(S) -N-Boc-cyclohexyl glycineol (1.6 g, 0.74 mmol) was dissolved in CH 2 Cl 2 (27 mL) and TEA (1.88 mL, 13.5 mmol) was added dropwise, followed by methanesulfonylchloride (0.78 mL, 10.11 mmol) and stirred at 0 ° C. for 1 hour. Water (10 mL) was added thereto, the organic layer was extracted with CH 2 Cl 2 , dried over anhydrous MgSO 4 , concentrated under reduced pressure and purified by column chromatography (eluent, EtOAc / n-hexane = 3/7) to obtain the title compound. Obtained (1.7 g, 83% yield).

MS (M+H)=244MS (M + H) = 244

단계 B: (1S)-1-사이클로헥실-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-1-에탄아민 TFA염Step B: (1S) -1-cyclohexyl-2- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) -1-ethanamine TFA salt

(2S)-2[Boc-아미노]-사이클로헥실에틸메탄술포네이트 (1.7 g, 5.44 mmol)를 DMF(22 mL)에 녹이고 1,2,4-트리아졸 소듐 염 (1.24 g, 13.6 mmol)를 넣은후 110 ℃에서 3시간 교반한다. 반응액을 EtOAc로 희석한 후, 물과 소금물로 각각 2번 씻은후, 무수 MgSO4로 건조하고 감압농축하였다. 얻어진 잔유물을 관 크로마토그래피(용리액, EtOAc/n-헥산=1/1)로 정제하여 Boc-보호기의 표제의 화합물을 수득하였다 (1.0 g, 수율 64 %). 수득한 화합물을 CH2Cl2(16 mL)에 녹인후 TFA (3 mL)를 천천히 적가하여 실온에서 30분 교반후 감압농축하여 표제의 화합물을 수득하였다 (627 mg, 수율 95 %).(2S) -2 [Boc-amino] -cyclohexylethylmethanesulfonate (1.7 g, 5.44 mmol) was dissolved in DMF (22 mL) and 1,2,4-triazole sodium salt (1.24 g, 13.6 mmol) After the addition, the mixture is stirred for 3 hours at 110 ° C. The reaction solution was diluted with EtOAc, washed twice with water and brine, dried over anhydrous MgSO 4 , and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by column chromatography (eluent, EtOAc / n-hexane = 1/1) to give the title compound of the Boc-protecting group (1.0 g, yield 64%). The obtained compound was dissolved in CH 2 Cl 2 (16 mL), and TFA (3 mL) was slowly added dropwise, stirred at room temperature for 30 minutes, and then concentrated under reduced pressure to obtain the title compound (627 mg, 95% yield).

MS (M+H)=195MS (M + H) = 195

단계 C: t-부틸 2-{(1S)-1-사이클로헥실-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에틸}아미노} 에틸카바메이트Step C: t-butyl 2-{(1S) -1-cyclohexyl-2- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) ethyl} amino} ethylcarbamate

단계 B에서 수득한 화합물을 디클로로에탄(13 mL)에 녹이고N-Boc-글라이신 알데하이드 (617 mg, 3.87 mmol)을 넣고 교반한다. 소듐트리아세톡시보로- 하이드라이드(NaHB(OAc)3, 1.37g, 6.46 mmol)을 가한후 실온에서 2시간 교반한 다음, 물 (8 mL)를 넣고 CH2Cl2로 유기층을 추출한후 무수 MgSO4로 건조하고 감압농축하여 관 크로마토그래피 (용리액, MeOH/CH2Cl2=1/10)로 정제하여 표제의 화합물을 수득하였다 (0.60 g, 수율 55 %).The compound obtained in step B is dissolved in dichloroethane (13 mL), and N- Boc-glycine aldehyde (617 mg, 3.87 mmol) is added thereto and stirred. After adding sodium triacetoxyboro-hydride (NaHB (OAc) 3 , 1.37 g, 6.46 mmol), the mixture was stirred for 2 hours at room temperature. Then, water (8 mL) was added thereto and the organic layer was extracted with CH 2 Cl 2 , followed by anhydrous MgSO. 4 and dried under reduced pressure and purified by column chromatography (eluent, MeOH / CH 2 Cl 2 = 1/10) to give the title compound (0.60 g, yield 55%).

MS (M+H)=338MS (M + H) = 338

단계 D: t-부틸-2-{(2-브로모아세틸)[(1S)-사이클로헥실-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에틸]아미노}에틸카바메이트Step D: t-butyl-2-{(2-bromoacetyl) [(1 S ) -cyclohexyl-2- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) ethyl] amino} ethylcarba Mate

단계 C에서 수득한 화합물(270 mg, 0.80 mmol)을 CH2Cl2(3.2 mL)에 녹인후TEA(0.22 mL, 1.60 mmol) 을 가한다. 0℃에서 브로모아세틸브로마이드 (BrCOCH2Br, 0.08 mL, 0.96 mmol)을 조금씩 적가하여 교반하였다. 1시간 교반후 물 3 mL로 씻어준 뒤 CH2Cl2로 유기층을 추출한후 무수 MgSO4로 건조하고 감압농축하여 관 크로마토그래피 (용리액, MeOH/CH2Cl2=1/9)로 정제하여 표제의 화합물을 수득하였다 (292 mg, 수율 80 %).The compound obtained in step C (270 mg, 0.80 mmol) is dissolved in CH 2 Cl 2 (3.2 mL) and then TEA (0.22 mL, 1.60 mmol) is added. Bromoacetylbromide (BrCOCH 2 Br, 0.08 mL, 0.96 mmol) was added dropwise at 0 ° C. and stirred. After stirring for 1 hour, washed with 3 mL of water, extracted organic layer with CH 2 Cl 2 , dried over anhydrous MgSO 4 , concentrated under reduced pressure and purified by column chromatography (eluent, MeOH / CH 2 Cl 2 = 1/9). Was obtained (292 mg, yield 80%).

MS (M+H)=459MS (M + H) = 459

단계 E: t-부틸 4-[(1S)-사이클로헥실-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에틸]-3-옥소-1-피페라진카르복실레이트Step E: t-Butyl 4-[( 1S ) -cyclohexyl-2- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) ethyl] -3-oxo-1-piperazinecarboxylate

단계 D에서 수득한 화합물(292mg, 0.64 mmol) 를 무수 THF (3 mL)에 녹인후 NaH (40 mg, 1.6 mmol)을 넣는다. 실온에서 3시간 교반한후 H2O을 넣어주었다. EtOAc로 유기층을 추출한후 무수 MgSO4로 건조하고 감압농축하여 관 크로마토그래피 (용리액, EtOAc/n-헥산=1/1)로 정제하여 표제의 화합물을 수득하였다 (155mg, 수율 60 %).The compound obtained in step D (292 mg, 0.64 mmol) was dissolved in anhydrous THF (3 mL), and NaH (40 mg, 1.6 mmol) was added thereto. After stirring for 3 hours at room temperature H 2 O was added. The organic layer was extracted with EtOAc, dried over anhydrous MgSO 4 , concentrated under reduced pressure and purified by column chromatography (eluent, EtOAc / n-hexane = 1/1) to afford the title compound (155 mg, yield 60%).

MS (M+H)=378MS (M + H) = 378

단계 F: 1-[(1S)-사이클로헥실-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에틸]피페라진 2TFA염Step F: 1-[(1S) -cyclohexyl-2- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) ethyl] piperazine 2TFA salt

단계 E에서 수득한 화합물(155 mg, 0.38 mmol) 의 무수 THF 용액(0.7 mL)을0℃에서 리튬알루미늄하이드라이드 (LiAlH4,43 mg, 1.1 mmol) 의 무수 THF용액 (0.7 mL)에 조금씩 가한다. 이 용액을 실온에서 2시간 교반한뒤 H2O을 넣어준 뒤 EtOAc로 유기층을 추출하여 무수 MgSO4로 건조하고 감압농축하여 관 크로마토그래피 (용리액, EtOAc/n-헥산=1/1)로 정제하여 Boc-보호기의 표제의 화합물을 수득하였다 (88mg, 65 %). 수득한 화합물을 CH2Cl2(16 mL)에 녹인후 TFA (3 mL)를 천천히 적가하여 실온에서 30분 교반후 감압농축하여 표제의 화합물을 수득하였다 (61 mg, 수율 94 %)Anhydrous THF solution (0.7 mL) of the compound (155 mg, 0.38 mmol) obtained in step E was gradually added to anhydrous THF solution (0.7 mL) of lithium aluminum hydride (LiAlH 4 , 43 mg, 1.1 mmol) at 0 ° C. do. After stirring for 2 hours at room temperature, H 2 O was added, the organic layer was extracted with EtOAc, dried over anhydrous MgSO 4 , concentrated under reduced pressure and purified by column chromatography (eluent, EtOAc / n-hexane = 1/1). To give the title compound of the Boc-protecting group (88 mg, 65%). The obtained compound was dissolved in CH 2 Cl 2 (16 mL), and TFA (3 mL) was slowly added dropwise, stirred at room temperature for 30 minutes, and then concentrated under reduced pressure to obtain the title compound (61 mg, yield 94%).

MS (M+H)=264MS (M + H) = 264

제조예 2. 벤질 (2S)-2-사이클로헥실-2-(1-피페라진일)에틸(4H-1,2,4-트리아졸-4-일)카바메이트 2TFA염Preparation Example 2 Benzyl (2S) -2-cyclohexyl-2- (1-piperazinyl) ethyl (4H-1,2,4-triazol-4-yl) carbamate 2TFA salt

단계 A: 벤질 (1S)-2-아미노-2-사이클로헥실에틸 (4H-1,2,4-트리아졸-4-일)카바메이트Step A: Benzyl (1S) -2-amino-2-cyclohexylethyl (4H-1,2,4-triazol-4-yl) carbamate

제조예 1 단계 A 에서 얻은 중간체 (2S)-2[Boc-아미노]-사이클로헥실에틸메탄-술포네이트 (182 mg, 0.56 mmol)와 Et3N (0.16 mL, 1.2 mmol)을 THF (2 mL)에 녹이고 4-아미노-1,2,4-트라이아졸 (117 mg, 1.4 mmol)을 가한다. 실온에서 3시간 동안 교반한뒤 감압농축하여 물 (2 mL)로 씻어준 뒤 EtOAc로 추출하였다. 추출한 잔유물은 관 크로마토그라피 (용리액, EtOAc/n-헥산=1/1)로 N1-Boc-(1S)-1-사이클로헥실-N2-(4H-1,2,4-트리아졸-4-일)-1,2-에탄다이아민 (122 mg, 수율 72 %)을 수득하였다. 이 화합물에 Cbz-Cl (78 mg, 0.45 mmol)와 TEA(0.1 mL, 0.76 mmol)를 가한후 실온에서 한시간동안 교반하였다. 감압농축하고 관 크로마토그라피 (용리액, EtOAc/n-헥산=1/1)로 정제하여 수득한 화합물(181 mg, 수율 90%)을 CH2Cl2(3 mL)에 녹인후 TFA (2mL)를 천천히 적가하여 실온에서 30분 교반후 감압농축하여 표제의 화합물을 수득하였다 (127mg, 수율 92 %).Preparation Example 1 Intermediate (2S) -2 [Boc-amino] -cyclohexylethylmethane-sulfonate (182 mg, 0.56 mmol) and Et 3 N (0.16 mL, 1.2 mmol) obtained in Step A of THF (2 mL) were prepared. And 4-amino-1,2,4-triazole (117 mg, 1.4 mmol) are added. After stirring for 3 hours at room temperature and concentrated under reduced pressure, washed with water (2 mL) and extracted with EtOAc. The extracted residue was purified by column chromatography (eluent, EtOAc / n-hexane = 1/1) with N 1 -Boc- (1S) -1-cyclohexyl-N 2- (4H-1,2,4-triazole-4 -Yl) -1,2-ethanediamine (122 mg, yield 72%) was obtained. Cbz-Cl (78 mg, 0.45 mmol) and TEA (0.1 mL, 0.76 mmol) were added to the compound, followed by stirring at room temperature for 1 hour. Concentrated under reduced pressure and purified by column chromatography (eluent, EtOAc / n-hexane = 1/1) to dissolve the obtained compound (181 mg, yield 90%) in CH 2 Cl 2 (3 mL) and TFA (2 mL). The mixture was slowly added dropwise, stirred at room temperature for 30 minutes, and then concentrated under reduced pressure to obtain the title compound (127 mg, yield 92%).

MS (M+H)=344MS (M + H) = 344

단계 B: 벤질 (2S)-2-사이클로헥실-2-(1-피페라진일)에틸 (4H-1,2,4-트리아졸-4-일)카바메이트 2TFA염Step B: Benzyl (2S) -2-cyclohexyl-2- (1-piperazinyl) ethyl (4H-1,2,4-triazol-4-yl) carbamate 2TFA salt

단계 A에서 얻은 화합물을 제조예1 단계 C, D, E, F와 동일한 방법으로 반응을 수행하여 표제의 화합물을 수득하였다. (78 mg, 수율 44 %)The compound obtained in Step A was subjected to the reaction in the same manner as in Preparation Example 1 Steps C, D, E, and F to obtain the title compound. (78 mg, 44% yield)

MS (M+H)=413MS (M + H) = 413

제조예 3. N-[(2S)-2-사이클로헥실-2-(1-피페라진일)에틸]아세트아미드 2TFA염Preparation Example 3 N-[(2S) -2-cyclohexyl-2- (1-piperazinyl) ethyl] acetamide 2TFA salt

단계 A: t-부틸 (1S)-2-아미노-1-사이클로헥실에틸카바메이트Step A: t-butyl (1S) -2-amino-1-cyclohexylethylcarbamate

제조예 1 단계 A 에서 얻은 중간체 (2S)-2-[Boc-아미노]-사이클로헥실에틸-메탄술포네이트 (300 mg, 0.93 mmol)를 DMF(4 mL)에 녹이고 소듐아자이드 (NaN3, 121 mg, 1.87 mmol)와 NH4Cl (100mg, 1.87 mmol)을 가한다. 80℃에서 5시간 동안 교반한뒤 감압농축하여 물 (2 mL)로 씻어주고 EtOAc로 추출 하였다. 추출한 잔유물은 관 크로마토그라피 (MeOH/CH2Cl2=1/9)로 정제하여 표지된 화합물을 수득하였다( 209 mg, 수율 83 %). 수득한 화합물을 MeOH(3 mL)에 녹인후 10 % Pd/C (50 mg) 를 가하고 수소 풍선하에서 4시간동안 교반하였다. 반응을 Celite로 여과하고 여과액을 갑압 농축하여 표제의 화합물을 수득하였다. (177 mg, 수율 95 %)Dissolved in methanesulfonate (300 mg, 0.93 mmol) to DMF (4 mL) sodium azide (NaN 3, - Preparation intermediate obtained from step A 1 (2 S) -2- [ Boc- amino] -cyclohexyl-ethyl 121 mg, 1.87 mmol) and NH 4 Cl (100 mg, 1.87 mmol) are added. After stirring for 5 hours at 80 ℃ concentrated under reduced pressure, washed with water (2 mL) and extracted with EtOAc. The extracted residue was purified by column chromatography (MeOH / CH 2 Cl 2 = 1/9) to give a labeled compound (209 mg, 83% yield). The obtained compound was dissolved in MeOH (3 mL), then 10% Pd / C (50 mg) was added and stirred for 4 hours under a hydrogen balloon. The reaction was filtered through Celite and the filtrate was concentrated under reduced pressure to afford the title compound. (177 mg, 95% yield)

MS (M+H)=243MS (M + H) = 243

단계 B: N-[(2S)-2-아미노-2-사이클로헥실에틸]아세트아미드 TFA염Step B: N-[(2S) -2-amino-2-cyclohexylethyl] acetamide TFA salt

단계 A에서 수득한 화합물을 CH2Cl2(3 mL)에 녹인 후 TEA (0.2 mL, 1.46 mmol)및 아세틸클로라이드 (0.08 mL, 1.1 mmol)를 0℃에서 가한후 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 H2O을 넣고 CH2Cl2로 추출하여 얻은 잔유물을 관 크로마토그라피 (MeOH/CH2Cl2=1/9)로 정제하여 Boc-보호기의 표제의 화합물을 수득하였다. CH2Cl2(3 mL)에 수득한 화합물을 녹인후 TFA (2 mL)를 적가하여 실온에서 30분 교반후 감압농축하여 표제의 화합물을 수득하였다 (210 mg, 수율 83 %).The compound obtained in step A was dissolved in CH 2 Cl 2 (3 mL), and then TEA (0.2 mL, 1.46 mmol) and acetyl chloride (0.08 mL, 1.1 mmol) were added at 0 ° C. and stirred for 1 hour. When the reaction was completed, the residue obtained by adding H 2 O and extracting with CH 2 Cl 2 was purified by column chromatography (MeOH / CH 2 Cl 2 = 1/9) to obtain the title compound of the Boc-protecting group. The obtained compound was dissolved in CH 2 Cl 2 (3 mL), and TFA (2 mL) was added dropwise, stirred at room temperature for 30 minutes, and concentrated under reduced pressure to obtain the title compound (210 mg, yield 83%).

MS (M+H)=185MS (M + H) = 185

단계 C: N-[(2S)-2-사이클로헥실-2-(1-피페라진일)에틸]아세트아미드 2TFA염Step C: N-[(2S) -2-cyclohexyl-2- (1-piperazinyl) ethyl] acetamide 2TFA salt

제조예 1에서 단계 C, D, E, F를 반복하여 표제의 화합물을 수득하였다. (82 mg, 28 %)Steps C, D, E, and F in Preparation Example 1 were repeated to give the title compound. (82 mg, 28%)

MS (M+H)=254MS (M + H) = 254

제조예 4. N-[(2S)-2-사이클로헥실-2-(1-피레라진일)에틸]메탄술폰아미드 2TFA염Preparation Example 4 N-[(2S) -2-cyclohexyl-2- (1-pyrazinyl) ethyl] methanesulfonamide 2TFA salt

단계 A : N-[(2S)-2-아미노-2-사이클로헥실에틸]메탄술폰아미드 TFA염Step A: N-[(2S) -2-amino-2-cyclohexylethyl] methanesulfonamide TFA salt

제조예 3의 단계 A에서 얻은 화합물(250 mg, 1.03 mmol)을 CH2Cl2(4 mL)에 녹인후 TEA(0.29 mL, 2.06 mmol)와 메탄술포닐클로라이드(0.12 mL, 1.54 mmol)을 0℃에서 가한다. 반응 온도를 실온으로 올린 후 1시간 정도 교반한 다음 반응이 완결되면 H2O을 넣고, CH2Cl2로 추출하였다. 얻은 잔유물을 관 크로마토그라피 (MeOH/CH2Cl2=1/9)로 정제하여 Boc-보호기의 표제의 화합물을 수득하였다. 수득한 화합물을 CH2Cl2(3 mL)에 녹인 후 TFA (1 mL)를 가하여 실온에서 2시간 교반한 뒤 감압농축하여 표제의 화합물을 얻었다. ( 209 mg, 수율 92 %)Compound (250 mg, 1.03 mmol) obtained in step A of Preparation Example 3 was dissolved in CH 2 Cl 2 (4 mL), and then TEA (0.29 mL, 2.06 mmol) and methanesulfonylchloride (0.12 mL, 1.54 mmol) were added to 0 Add at 캜. After raising the reaction temperature to room temperature, the mixture was stirred for about 1 hour, and when the reaction was completed, H 2 O was added thereto and extracted with CH 2 Cl 2 . The obtained residue was purified by column chromatography (MeOH / CH 2 Cl 2 = 1/9) to afford the title compound of the Boc-protecting group. The obtained compound was dissolved in CH 2 Cl 2 (3 mL), and TFA (1 mL) was added thereto, stirred at room temperature for 2 hours, and then concentrated under reduced pressure to obtain the title compound. (209 mg, yield 92%)

MS (M+H)=221MS (M + H) = 221

단계 B: N-[(2S)-2-사이클로헥실-2-(1-피레라진일)에틸]메탄술폰아미드 2TFA염Step B: N-[(2S) -2-cyclohexyl-2- (1-pyrazinyl) ethyl] methanesulfonamide 2TFA salt

제조예 1에서 단계 D, E, F를 반복하여 표제의 화합물을 수득하였다. (61 mg, 21 %)Steps D, E, and F in Preparation Example 1 were repeated to afford the title compound. (61 mg, 21%)

MS (M+H)=290MS (M + H) = 290

제조예 5. 1-[(1S)-1-페닐-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에틸]피페라진 2TFA염Preparation Example 5 1-[(1S) -1-phenyl-2- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) ethyl] piperazine 2TFA salt

N-Boc-페닐글라이신올 (450 mg, 1.89 mmol)을 출발물질로 하여 제조예 1과 동일한 방법으로 표제의 화합물을 수득하였다. (58 mg, 수율 12 %)The title compound was obtained in the same manner as in Preparation Example 1 using N-Boc-phenylglycineol (450 mg, 1.89 mmol) as a starting material. (58 mg, yield 12%)

MS (M+H)=258MS (M + H) = 258

제조예 6. 1-[(1S)-1-사이클로헥실-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에틸]-2-피페라진온 TFA염Preparation Example 6. 1-[(1S) -1-cyclohexyl-2- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) ethyl] -2-piperazinone TFA salt

제조예 1의 단계 E 에서 얻은 화합물(70 mg, 0.18 mmol)을 CH2Cl21 mL에 녹인뒤 TFA (0.7 mL)를 가한후 실온에서 1시간 동안 교반하여 감압증류 하여 표제의 화합물을 구한다.(48 mg, 수율 97 %)The compound obtained in Step E of Preparation Example 1 (70 mg, 0.18 mmol) was dissolved in 1 mL of CH 2 Cl 2 , TFA (0.7 mL) was added thereto, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour to obtain a title compound. (48 mg, yield 97%)

MS (M+H)=278MS (M + H) = 278

제조예 7. 1-[1-페닐-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]피페라진 2TFA염Preparation Example 7 1- [1-phenyl-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) propyl] piperazine 2TFA salt

단계 A: t-부틸 4-(3-메톡시-3-옥소-1-페닐프로필)-1-피페라진카르복실레이트Step A: t-butyl 4- (3-methoxy-3-oxo-1-phenylpropyl) -1-piperazinecarboxylate

N-Boc-피페라진 화합물(104 mg, 0.64 mmol)을 THF (3 mL)에 녹인 용액을 -78℃로 냉각시키고 여기에 n-부틸리튬 (1.6 N 헥산 용액, 0.40 mL, 0.64 mmol)을 한 방울씩 적가한 다음 CuI (122 mg, 0.64 mmol)을 가한다. 이 용액을 -78℃에서 10분 정도 교반한 뒤에 메틸-트란스-시나메이트 (119 mg, 0.64 mmol) THF 용액 (1 mL)를 -78℃에서 가한뒤 1시간동안 교반하였다. 반응 온도를 실온으로 올린뒤 다시 1시간 동안 교반하였다. NH4Cl 포화 수용액으로 닦고 유기층을 분리하여 무수 MgSO4로 건조하고 감압 농축하였다. 수득된 잔유물을 관 크로마토그라피 (용리액, EtOAc/n-헥산= 1/1)로 분리하여 표제의 화합물을 얻었다.(114 mg, 수율 51 %)A solution of N-Boc-piperazine compound (104 mg, 0.64 mmol) in THF (3 mL) was cooled to -78 ° C and n-butyllithium (1.6 N hexane solution, 0.40 mL, 0.64 mmol) was added to the solution. Dropwise was added dropwise followed by addition of CuI (122 mg, 0.64 mmol). The solution was stirred at −78 ° C. for about 10 minutes, and then methyl-trans-cinnamate (119 mg, 0.64 mmol) THF solution (1 mL) was added at −78 ° C., followed by stirring for 1 hour. The reaction temperature was raised to room temperature and then stirred for 1 hour. The mixture was washed with a saturated NH 4 Cl aqueous solution, and the organic layer was separated, dried over anhydrous MgSO 4 , and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was separated by column chromatography (eluent, EtOAc / n-hexane = 1/1) to give the title compound (114 mg, yield 51%).

MS (M+H)=349MS (M + H) = 349

단계 B: t-부틸 4-(3-하이드록시-1-페닐프로필)-1-피페라진 카르복실레이트Step B: t-butyl 4- (3-hydroxy-1-phenylpropyl) -1-piperazine carboxylate

단계 A에서 제조된 화합물(114 mg, 0.32 mmol)을 THF 2.5 mL에 녹인후 리튬알루미늄하이드라이드 (24 mg, 0.64 mmol)를 0℃에서 가한다. 실온에서 2시간 동안 교반한뒤 반응이 완결된 용액을 H2O을 적가한후 감압농축하여 표제의 화합물을 수득하였다. (97 mg, 수율 95 %)The compound prepared in Step A (114 mg, 0.32 mmol) is dissolved in 2.5 mL of THF, and lithium aluminum hydride (24 mg, 0.64 mmol) is added at 0 ° C. After stirring for 2 hours at room temperature, the reaction solution was added dropwise to H 2 O and concentrated under reduced pressure to obtain the title compound. (97 mg, yield 95%)

MS (M+H)=321MS (M + H) = 321

단계 C: 1-[1-페닐-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]피페라진 2TFA염Step C: 1- [1-phenyl-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) propyl] piperazine 2TFA salt

단계 B에서 얻은 화합물을 제조예 1의 단계 A, B 와 동일한 방법으로 반응을 수행하여 Boc 보호된 표제의 화합물을 수득하였다. (75 mg, 69 %) 이 화합물을 CH2Cl2(2 mL)에 녹인 뒤 TFA (0.5 mL)를 넣어서 표제의 화합물을 수득하였다.(51 mg, 94 %)The compound obtained in step B was subjected to the reaction in the same manner as in steps A and B of Preparation Example 1 to obtain a Boc protected titled compound. (75 mg, 69%) The compound was dissolved in CH 2 Cl 2 (2 mL) and TFA (0.5 mL) was added to give the title compound (51 mg, 94%).

MS (M+H)=272MS (M + H) = 272

제조예 8. 1-[1-(4-피리디닐)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]피페라진 2TFA염Preparation Example 8 1- [1- (4-Pyridinyl) -3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) propyl] piperazine 2TFA salt

메틸 (E)-3-(4-피리디닐)-2-프로페노에이트로부터 제조예 7의 단계 A, B,C 와 동일한 방법으로 반응을 수행하여 표제의 화합물을 수득하였다. (52 mg, 수율 27 %)The reaction was carried out from methyl ( E ) -3- (4-pyridinyl) -2-propenoate in the same manner as in Steps A, B, and C of Preparation Example 7, to obtain the title compound. (52 mg, 27% yield)

MS (M+H)=273MS (M + H) = 273

제조예 9. 1-[1-(4-클로로페닐)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]피페라진 2TFA염Preparation Example 9 1- [1- (4-Chlorophenyl) -3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) propyl] piperazine 2TFA salt

메틸 (E)-3-(4-클로로페닐)-2-프로페노에이트로부터 제조예 7의 단계 A,B,C 와 동일한 방법으로 반응을 수행하여 표제의 화합물을 수득하였다. ( 73 mg, 수율 33 %)The reaction was carried out from methyl ( E ) -3- (4-chlorophenyl) -2-propenoate in the same manner as in Steps A, B and C of Preparation Example 7 to obtain the title compound. (73 mg, yield 33%)

MS (M+H)=306MS (M + H) = 306

제조예 10. 1-[1-(2-싸이에닐)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]피페라진 2TFA염Preparation Example 10 1- [1- (2-cyenyl) -3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) propyl] piperazine 2TFA salt

메틸 (E)-3-(3-싸이에닐)아크릴레이트로부터 제조예 7의 단계 A, B,C 와 동일한 방법으로 반응을 수행하여 표제의 화합물을 수득하였다. ( 68 mg, 수율 15 %)The reaction was carried out from methyl ( E ) -3- (3-cyenyl) acrylate in the same manner as in Steps A, B, and C of Preparation Example 7, to obtain the title compound. (68 mg, 15% yield)

MS (M+H)=278MS (M + H) = 278

제조예 11. 1-[1-페닐-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]-2-피페라진온 TFA염Preparation Example 11. 1- [1-phenyl-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) propyl] -2-piperazinone TFA salt

단계 A: t-부틸 4-(3-메톡시-3-옥소-1-페닐프로필)-3-옥소-1-피페라진 카르복실레이트Step A: t-butyl 4- (3-methoxy-3-oxo-1-phenylpropyl) -3-oxo-1-piperazine carboxylate

t-부틸 3-옥소-1-피페라진카르복실레이트 (200 mg, 1.00 mmol)을 4 mL의 THF에 녹인 후 트리에톡시실란( HSi(OEt)3, 164 mg, 0.18 mmol)과 세슘플로라이드 ( CsF, 16 mg, 0.10 mmol) 을 가한다. 여기에 메틸-트란스-시나메이트 (205 mg, 1.1 mmol)의 THF 용액 (1 mL)를 천천히 적가한 뒤 실온에서 1시간 동안 교반한다. 이 용액을 감압 농축하여 관 크로마토그라피 (용리액, EtOAc/n-헥산= 1/1)로 분리하여 표제의 화합물을 얻었다.(261 mg, 수율 75 %)t-butyl 3-oxo-1-piperazinecarboxylate (200 mg, 1.00 mmol) was dissolved in 4 mL of THF, followed by triethoxysilane (HSi (OEt) 3 , 164 mg, 0.18 mmol) and cesium fluoride (CsF, 16 mg, 0.10 mmol) is added. To this was slowly added dropwise a THF solution (1 mL) of methyl-trans-cinnamate (205 mg, 1.1 mmol) and stirred at room temperature for 1 hour. The solution was concentrated under reduced pressure and separated by column chromatography (eluent, EtOAc / n-hexane = 1/1) to give the title compound (261 mg, yield 75%).

MS (M+H)=363MS (M + H) = 363

단계 B: t-부틸 4-(3-하이드록시-1-페닐프로필)-3-옥소-1-피페라진카르복실레이트Step B: t-butyl 4- (3-hydroxy-1-phenylpropyl) -3-oxo-1-piperazinecarboxylate

단계 A에서 합성한 화합물(111 mg, 0.32 mmol)을 MeOH (3 mL)에 녹인뒤 소듐보로하이드라이드(NaBH4, 60.5 mg, 1.6 mmol)와 리튬클로라이드(LiCl, 40.7 mg, 0.96 mmol)을 가한다. 실온에서 24시간 교반한후 10 % 시트르산 수용액을 가해 PH가 4가 되게하였다. 반응 용액을 CH2Cl2로 추출하여 무수 MgSO4로 건조하고 감압농축하였다. 수득된 잔유물을 관 크로마토그라피 (용리액, EtOAc/n-헥산= 1/1)로 분리하여 표제의 화합물을 얻었다. (92 mg, 수율 90 %)The compound synthesized in step A (111 mg, 0.32 mmol) was dissolved in MeOH (3 mL), followed by sodium borohydride (NaBH 4 , 60.5 mg, 1.6 mmol) and lithium chloride (LiCl, 40.7 mg, 0.96 mmol). Add. After stirring for 24 hours at room temperature, an aqueous 10% citric acid solution was added to bring the pH to 4. The reaction solution was extracted with CH 2 Cl 2 , dried over anhydrous MgSO 4 , and concentrated under reduced pressure. The residue obtained was separated by column chromatography (eluent, EtOAc / n-hexane = 1/1) to afford the title compound. (92 mg, 90% yield)

MS (M+H)=335MS (M + H) = 335

단계 C: 1-[1-페닐-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]-2-피페라진온 TFA염Step C: 1- [1-phenyl-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) propyl] -2-piperazinone TFA salt

단계 B에서 얻은 화합물을 제조예 1의 단계 A,B 와 동일한 방법으로 반응하여 Boc-보호기의 표제의 화합물을 수득하였다 이 화합물을 CH2Cl2(2 mL)에 녹인 뒤 TFA (0.5 mL)를 넣어서 표제의 화합물을 수득하였다.(50 mg, 66 %)The compound obtained in step B was reacted in the same manner as in steps A and B of Preparation Example 1 to obtain the title compound of the Boc-protecting group. The compound was dissolved in CH 2 Cl 2 (2 mL) and TFA (0.5 mL) was added thereto. To give the title compound (50 mg, 66%).

MS (M+H)=286MS (M + H) = 286

제조예 12. 1-[1-사이클로헥실-3-]1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]피페라진 2TFA염Preparation Example 12 1- [1-cyclohexyl-3-] 1H-1,2,4-triazol-1-yl) propyl] piperazine 2TFA salt

단계 A: t-부틸 4-(1-사이클로헥실-3-하이드록시프로필)-1-피페라진 카르복실레이트Step A: t-Butyl 4- (1-cyclohexyl-3-hydroxypropyl) -1-piperazine carboxylate

제조예 7의 단계 B에서 얻은 화합물 (120 mg, 0.37 mmol)을 MeOH (2 mL)에 녹인 뒤 10 % Pd/C (40 mg)을 가하고 50 psi 에서 24시간동안 교반하였다. 반응을 Celite로 여과하고 여과액을 감압 농축하여 표제의 화합물을 수득하였다. (83 mg, 수율 65 %)Compound (120 mg, 0.37 mmol) obtained in step B of Preparation Example 7 was dissolved in MeOH (2 mL), and then 10% Pd / C (40 mg) was added and stirred at 50 psi for 24 hours. The reaction was filtered through Celite and the filtrate was concentrated under reduced pressure to afford the title compound. (83 mg, yield 65%)

MS (M+H)=327MS (M + H) = 327

단계 B: 1-[1-사이클로헥실-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]피페라진 2TFA염Step B: 1- [1-cyclohexyl-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) propyl] piperazine 2TFA salt

단계 A에서 얻은 화합물을 제조예 1의 단계 A,B 와 동일한 방법으로 반응을 수행하여 Boc-보호기의 표제의 화합물을 수득하였다. 이 화합물을 CH2Cl2(2 mL)에 녹인 뒤 TFA (0.5 mL)를 넣어서 표제의 화합물을 수득하였다.(41 mg, 57 %)The compound obtained in step A was subjected to the reaction in the same manner as in steps A and B of Preparation Example 1 to obtain the title compound of the Boc-protecting group. This compound was dissolved in CH 2 Cl 2 (2 mL) and TFA (0.5 mL) was added to give the title compound (41 mg, 57%).

MS (M+H)=278MS (M + H) = 278

제조예 13. N-Boc-(R)-1,2,3,4-테트라하이드로-3-이소퀴놀릴-(R)-(4-클로로페닐) 알라닌Preparation Example 13.N-Boc- (R) -1,2,3,4-tetrahydro-3-isoquinolyl- (R)-(4-chlorophenyl) alanine

단계 A: N-Boc-(R)-1,2,3,4-테트라하이드로-3-이소퀴놀릴-(R)-(4-클로로페닐) 알라닌 메틸에스터Step A: N-Boc- (R) -1,2,3,4-tetrahydro-3-isoquinolyl- (R)-(4-chlorophenyl) alanine methylester

N-Boc-(R)-1,2,3,4-테트라하이드로-3-이소퀴놀린-3-카르복시산 (1.36 g, 4.9mmol) 과 (R)-(4-클로로페닐)알라닌 메틸에스터 HCl염(1.48 g, 4.5 mmol)을 DMF (20 mL)에 녹인 뒤 Et3N (5 mL)를 넣어 준다. 여기에 EDC (1.29 g, 6.7mmol)과 HOBT (1.03 g, 7.63 mmol)을 넣고서 12시간 교반한다. 반응이 완결되면 1 N 염산용액 , 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 소금물로 차례로 씻고 무수 MgSO4로 건조한 다음 감압농축하였다. 잔유물을 관 크로마토그라피 (용리액, EtOAc/n-헥산=3/2)로 정제하여 표제화합물 (2.2 g,수율 92 %)을 수득하였다.N-Boc- (R) -1,2,3,4-tetrahydro-3-isoquinoline-3-carboxylic acid (1.36 g, 4.9 mmol) and (R)-(4-chlorophenyl) alanine methylester HCl salt Dissolve (1.48 g, 4.5 mmol) in DMF (20 mL) and add Et 3 N (5 mL). EDC (1.29 g, 6.7 mmol) and HOBT (1.03 g, 7.63 mmol) were added thereto and stirred for 12 hours. After completion of the reaction, the mixture was washed sequentially with 1N hydrochloric acid solution, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and brine, dried over anhydrous MgSO 4, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (eluent, EtOAc / n-hexane = 3/2) to afford the title compound (2.2 g, yield 92%).

MS (M+H)=473MS (M + H) = 473

단계 B: N-Boc-(R)-1,2,3,4-테트라하이드로-3-이소퀴놀릴-(R)-(4-클로로페닐) 알라닌Step B: N-Boc- (R) -1,2,3,4-tetrahydro-3-isoquinolyl- (R)-(4-chlorophenyl) alanine

단계 A에서 합성한 화합물 (2.1 mg, 4.5 mmol)을 MeOH/H2O (부피비=1/1, 18 mL)에 녹인뒤 리튬하이드라이드(LiOH·H2O, 572 mg, 13.7 mmol)을 가한다. 실온에서 12시간 교반한뒤 H2O (10 mL)를 넣고 EtOAc로 추출하여 감압증류하여 표제의 화합물을 수득하였다.(1.87 g,수율 97 %)The compound synthesized in Step A (2.1 mg, 4.5 mmol) was dissolved in MeOH / H 2 O (volume ratio = 1/1, 18 mL), and lithium hydride (LiOH.H 2 O, 572 mg, 13.7 mmol) was added. do. After stirring for 12 hours at room temperature, H 2 O (10 mL) was added, extraction was performed with EtOAc, and the mixture was distilled under reduced pressure to obtain the title compound. (1.87 g, 97% yield)

MS (M+H)=459MS (M + H) = 459

제조예 14. (S)-Boc-(Boc)히스티딘일-(R)-(4-클로로페닐)알라닌Preparation Example 14 (S) -Boc- (Boc) histidinyl- (R)-(4-chlorophenyl) alanine

(S)-Boc-(Boc)히스티딘 (220 mg, 0.62 mmol)을 출발물질로 하여 제조예 13과 동일한 방법으로 반응을 수행하여 표제의 화합물을 수득하였다. (300 mg, 90 %)The reaction was carried out in the same manner as in Preparation Example 13 using (S) -Boc- (Boc) histidine (220 mg, 0.62 mmol) as a starting material to obtain the title compound. (300 mg, 90%)

MS (M+H)=356MS (M + H) = 356

제조예 15. N-Boc-(1-Boc-5-메틸)히스티딘Preparation Example 15 N-Boc- (1-Boc-5-methyl) histidine

단계 A: 1-Boc-5-메틸-4-(브로모메틸)이미다졸Step A: 1-Boc-5-methyl-4- (bromomethyl) imidazole

1-Boc-5-메틸-4-(하이드록시메틸)이미다졸 (1.6 g, 7.54 mmol)을 CH2Cl2(150 mL)에 녹인 후, 사브롬화탄소 (CBr4, 3.0 g, 9.05 mmol)을 적가한 다음 트리페닐포스핀 (PPh3, 2.4 g, 9.15 mmol)을 조금씩 적가하였다. 실온에서 8시간 교반한 다음 감압 농축하였다. 수득된 잔유물을 관 크로마토그라피 (용리액, EtOAc/n-헥산= 1/4) 로 정제하여 표제의 화합물을 수득하였다 (0.79 g, 수율: 38%).Dissolve 1-Boc-5-methyl-4- (hydroxymethyl) imidazole (1.6 g, 7.54 mmol) in CH 2 Cl 2 (150 mL) and then carbon tetrabromide (CBr 4 , 3.0 g, 9.05 mmol) Was added dropwise and triphenylphosphine (PPh 3 , 2.4 g, 9.15 mmol) was added dropwise. After stirring for 8 hours at room temperature, the mixture was concentrated under reduced pressure. The residue obtained was purified by column chromatography (eluent, EtOAc / n-hexane = 1/4) to afford the title compound (0.79 g, yield: 38%).

MS (M+H) =276.MS (M + H) = 276.

단계 B: N-Boc-(1-Boc-5-메틸)히스티딘Step B: N-Boc- (1-Boc-5-methyl) histidine

N-Boc-디에틸 아미노말로네이트 (0.2 g, 0.53 mmol)을 무수 에탄올 1 mL에 녹이고 소듐에톡사이드 (2N 에탄올 용액, 0.32 mL, 0.64 mmol)을 적가한 후 실온에서 1시간 교반한 후, 여기에 1-Boc-5-메틸-4-(브로모메틸)이미다졸 (0.16 g, 0.59 mmol)을 넣고 실온에서 2시간 교반하고, 90 ℃에서 2시간 교반하였다. 여기에 수산화나트륨 수용액 (1N, 1.1 mL, 1.1 mmol)을 넣고 90 ℃에서 5시간 교반한 다음 감압 농축하였다. 잔유물에 EtOAc을 넣고 묽은 염산으로 pH를 5에 맞추었다. 유기층을 분리하고 EtOAc으로 2번 더 추출하였다. 유기층을 모아 소금물로 씻은 다음 무수 MgSO4로 건조하고 감압 농축하여 표제의 화합물을 수득하였다 (0.1 g, 수율: 46%).N-Boc-diethyl aminomalonate (0.2 g, 0.53 mmol) was dissolved in 1 mL of anhydrous ethanol, sodium ethoxide (2N ethanol solution, 0.32 mL, 0.64 mmol) was added dropwise, followed by stirring at room temperature for 1 hour. 1-Boc-5-methyl-4- (bromomethyl) imidazole (0.16 g, 0.59 mmol) was added thereto, stirred at room temperature for 2 hours, and stirred at 90 ° C for 2 hours. An aqueous sodium hydroxide solution (1N, 1.1 mL, 1.1 mmol) was added thereto, stirred at 90 ° C. for 5 hours, and then concentrated under reduced pressure. EtOAc was added to the residue and the pH was adjusted to 5 with diluted hydrochloric acid. The organic layer was separated and extracted twice more with EtOAc. The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous MgSO 4 , and concentrated under reduced pressure to give the title compound (0.1 g, yield: 46%).

MS (M+H) =370.MS (M + H) = 370.

제조예 16. N-Boc-(2-메틸)히스티딘Preparation Example 16 N-Boc- (2-methyl) histidine

단계 A: 1-트리틸-2-메틸-4-(히드록시메틸)이미다졸Step A: 1-trityl-2-methyl-4- (hydroxymethyl) imidazole

1-트리틸-4-[(t-부틸디메틸실릴옥시)메틸]이미다졸 (5.9 g, 13 mmol)을 THF (100 mL)에 녹인 용액을 0 C로 냉각시키고, 여기에 n-부틸리튬 (1.6 N 헥산 용액, 8.94 mL, 14.3 mmol)을 적가한 다음 30분 동안 교반하였다. 여기에 요드메탄 (2.13 mg, 15 mmol)을 적가하고 혼합액을 실온에서 30분간 더 교반한 후, 테트라부틸암모늄플루오리드 (1N THF용액, 26 mL, 26 mmol)을 적가하였다. 생성된 혼합액을 EtOAc에 희석시키고 소금물로 씻은 다음 무수 MgSO4로 건조하고 감압 농축하였다. 수득된 잔유물을 EtOAc에서 재결정하여 표제의 화합물을 수득하였다 (3.2 g, 수율: 70%).A solution of 1-trityl-4-[(t-butyldimethylsilyloxy) methyl] imidazole (5.9 g, 13 mmol) in THF (100 mL) was cooled to 0 C and n-butyllithium ( 1.6 N hexane solution, 8.94 mL, 14.3 mmol) was added dropwise and stirred for 30 minutes. Iodine (2.13 mg, 15 mmol) was added dropwise thereto, the mixture was further stirred at room temperature for 30 minutes, and tetrabutylammonium fluoride (1N THF solution, 26 mL, 26 mmol) was added dropwise. The resulting mixture was diluted with EtOAc, washed with brine, dried over anhydrous MgSO 4 , and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was recrystallized in EtOAc to give the title compound (3.2 g, yield: 70%).

MS (M+H) = 355.MS (M + H) = 355.

단계 B: N-Boc-(2-메틸)히스티딘:Step B: N-Boc- (2-methyl) histidine:

단계 A에서 수득한 화합물로부터 제조예 15의 단계 A, B와 동일한 방법으로반응을 수행하여 표제화합물을 수득하였다 (수율: 54%).From the compound obtained in step A, the reaction was carried out in the same manner as in steps A and B of Preparation Example 15 to obtain the title compound (yield: 54%).

MS (M+H) = 270.MS (M + H) = 270.

제조예 17. N-Boc-3-(1-트리틸이미다졸-2-일)알라닌Preparation Example 17 N-Boc-3- (1-tritylimidazol-2-yl) alanine

단계 A: 1-트리틸-2-(하이드록시메틸)이미다졸Step A: 1-trityl-2- (hydroxymethyl) imidazole

1-트리틸이미다졸-2-카보알데히드 (2.1 g, 6.2 mmol)을 메탄올 21 mL에 녹이고 소듐보로히드리드 (NaBH4, 0.23 g, 6.2 mmol)을 조금씩 적가하고 실온에서 4시간 교반한 다음 감압 농축하였다. 잔유물에 CH2Cl2를 넣고 NH4Cl 수용액으로 닦고 유기층을 분리하여 무수 MgSO4로 건조하고 감압 농축하였다. 수득된 잔유물을 관 크로마토그라피 (용리액, EtOAc/n-헥산= 1/1) 로 정제하여 표제의 화합물을 수득하였다 (1.4 g, 수율: 67%).1-tritylimidazole-2-carboaldehyde (2.1 g, 6.2 mmol) was dissolved in 21 mL of methanol, and sodium borohydride (NaBH 4 , 0.23 g, 6.2 mmol) was added dropwise and stirred at room temperature for 4 hours. It was then concentrated under reduced pressure. CH 2 Cl 2 was added to the residue, followed by washing with an aqueous NH 4 Cl solution. The organic layer was separated, dried over anhydrous MgSO 4 , and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by column chromatography (eluent, EtOAc / n-hexane = 1/1) to give the title compound (1.4 g, yield: 67%).

MS (M+H) =341.MS (M + H) = 341.

단계 B: 1-트리틸-2-(브로모메틸)이미다졸Step B: 1-trityl-2- (bromomethyl) imidazole

단계 A에서 수득한 화합물로부터 제조예 15의 단계 A와 동일한 방법으로 반응을 수행하여 표제화합물을 수득하였다 ( 0.8 g, 수율: 76% ).The reaction was carried out from the compound obtained in Step A in the same manner as in Step A of Preparation Example 15 to obtain the title compound (0.8 g, yield: 76%).

MS (M+H) = 404.MS (M + H) = 404.

단계 C: N-Boc-3-(1-트리틸이미다졸-2-일)알라닌Step C: N-Boc-3- (1-tritylimidazol-2-yl) alanine

단계 B에서 수득한 화합물로부터 제조예 15의 단계 B와 동일한 방법으로 반응을 수행하여 표제화합물을 수득하였다 ( 0.23 g, 수율: 47% ).The reaction was carried out from the compound obtained in Step B in the same manner as in Step B of Preparation Example 15 to obtain the title compound (0.23 g, yield: 47%).

MS (M+H) = 498.MS (M + H) = 498.

제조예 18. N-Boc-3-(1-트리틸-4-메틸이미다졸-2-일)알라닌Preparation Example 18 N-Boc-3- (1-trityl-4-methylimidazol-2-yl) alanine

단계 A: 1-트리틸-1H-이미다졸-4-메틸-2-카보알데히드Step A: 1-trityl-1H-imidazole-4-methyl-2-carboaldehyde

1-트리틸-4-메틸이미다졸 (1.04 g, 3.2 mmol)을 무수 THF (30 mL)에 녹이고 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민 (0.48 mL, 3.2 mmol)을 적가하고 78 ℃으로 냉각 후 n-부틸리튬 (1.6 N 헥산 용액, 2.2 mL, 3.52 mmol)을 천천히 적가하였다. 1시간 교반후 무수 DMF (0.36 mL, 4.6 mmol)을 적가하고 30 ℃으로 승온하고 30분간 교반 후 물 1 mL을 적가하였다. NH4Cl 수용액 (50 mL)과 소금물 (50 mL) 닦은 후 무수 MgSO4로 건조하고 감압 농축하였다. 수득된 잔유물을 관 크로마토그라피 (용리액, EtOAc/n-헥산= 2/1) 로 정제하여 표제의 화합물을 수득하였다 (0.53 g, 수율: 47%).Dissolve 1-trityl-4-methylimidazole (1.04 g, 3.2 mmol) in dry THF (30 mL) and add N, N, N ', N'-tetramethylethylenediamine (0.48 mL, 3.2 mmol) dropwise. After cooling to 78 ° C., n-butyllithium (1.6 N hexane solution, 2.2 mL, 3.52 mmol) was slowly added dropwise. After stirring for 1 hour, anhydrous DMF (0.36 mL, 4.6 mmol) was added dropwise, heated to 30 ° C., stirred for 30 minutes, and then 1 mL of water was added dropwise. NH 4 Cl aqueous solution (50 mL) and brine (50 mL) were washed, dried over anhydrous MgSO 4 , and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by column chromatography (eluent, EtOAc / n-hexane = 2/1) to give the title compound (0.53 g, yield: 47%).

MS (M+H) = 353.MS (M + H) = 353.

단계 B: 1-트리틸-2-(브로모메틸)-4-메틸이미다졸Step B: 1-trityl-2- (bromomethyl) -4-methylimidazole

단계 A에서 수득한 화합물로부터 제조예 17의 단계 A와 동일한 방법으로 환원반응, 제조예 1의 단계 A와 동일한 방법으로 브롬화 반응을 차례로 수행하여 표제화합물을 수득하였다 ( 0.42 g, 수율: 61% ).From the compound obtained in Step A, the reduction reaction was carried out in the same manner as in Step A of Preparation Example 17, and the bromination reaction was performed in the same manner as in Step A of Preparation Example 1 to obtain the title compound (0.42 g, yield: 61%). .

MS (M+H) = 418.MS (M + H) = 418.

단계 C: N-Boc-3-(1-트리틸-4-메틸이미다졸-2-일)알라닌Step C: N-Boc-3- (1-trityl-4-methylimidazol-2-yl) alanine

단계 B에서 수득한 화합물로부터 제조예 15의 단계 B와 동일한 방법으로 반응을 수행하여 표제화합물을 수득하였다 ( 0.17 g, 수율: 56% ).The reaction was carried out from the compound obtained in Step B in the same manner as in Step B of Preparation Example 15 to obtain the title compound (0.17 g, yield: 56%).

MS (M+H) = 512.MS (M + H) = 512.

제조예 19. N-아세틸-3-(이미다졸-1-일)알라닌:Preparation 19.N-acetyl-3- (imidazol-1-yl) alanine:

이 화합물은 기술논문 (Tetrahedron1995, 51 (30), 8355)에 기재된 제조법과 동일한 방법으로 반응을 수행하여 수득하였다.This compound was obtained by carrying out the reaction in the same manner as described in the technical paper (Tetrahedron 1995, 51 (30), 8355).

제조예 20. N-Boc-3-(1-트리틸-1,2,4-트리아졸-3-일)알라닌Preparation Example 20 N-Boc-3- (1-trityl-1,2,4-triazol-3-yl) alanine

단계 A: 1-트리틸-1,2,4-트리아졸-5-카보알데히드Step A: 1-trityl-1,2,4-triazole-5-carboaldehyde

1,2,4-트리아졸로부터 제조예 18의 단계 A와 동일한 방법으로 반응을 수행하여 표제화합물을 수득하였다 ( 4.53 g, 수율: 87% ).The reaction was carried out from 1,2,4-triazole in the same manner as in Step A of Preparation Example 18 to obtain the title compound (4.53 g, yield: 87%).

MS (M+H) = 340.MS (M + H) = 340.

단계 B: 1-트리틸-1,2,4-트리아졸-3-카보알데히드Step B: 1-trityl-1,2,4-triazole-3-carboaldehyde

1-트리틸트리아졸-5-카보알데히드 (1 g, 2.95 mmol)을 무수 CH2Cl2(6 mL)에 녹이고 TFA (0.1 mL)을 천천히 적가한 후 실온에서 14 시간 교반한 후 감압 농축하여 표제의 화합물을 수득하였다 (0.95 g, 수율: 95%).Dissolve 1-trityltriazole-5-carboaldehyde (1 g, 2.95 mmol) in anhydrous CH 2 Cl 2 (6 mL), slowly add dropwise TFA (0.1 mL), stir at room temperature for 14 hours, and concentrate under reduced pressure. The title compound was obtained (0.95 g, yield: 95%).

MS (M+H) = 340.MS (M + H) = 340.

단계 C: 1-트리틸-3-(브로모메틸)-1,2,4-트리아졸Step C: 1-trityl-3- (bromomethyl) -1,2,4-triazole

단계 B에서 수득한 화합물로부터 제조예 17의 단계 A와 동일한 방법으로 환원반응, 제조예 1의 단계 A와 동일한 방법으로 브롬화 반응을 차례로 수행하여 표제화합물을 수득하였다 ( 0.83 g, 수율: 67% ).From the compound obtained in Step B, the reduction reaction was carried out in the same manner as in Step A of Preparation Example 17, and the bromination reaction was carried out in the same manner as in Step A of Preparation Example 1, to obtain the title compound (0.83 g, yield: 67%). .

MS (M+H) = 405.MS (M + H) = 405.

단계 D: N-Boc-3-(1-트리틸-4-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일)알라닌Step D: N-Boc-3- (1-trityl-4-methyl-1,2,4-triazol-3-yl) alanine

단계 C에서 수득한 화합물로부터 제조예 15의 단계 B와 동일한 방법으로 반응을 수행하여 표제화합물을 수득하였다 ( 0.21 g, 수율: 61% ).The reaction was carried out from the compound obtained in Step C in the same manner as in Step B of Preparation Example 15 to obtain the title compound (0.21 g, yield: 61%).

MS (M+H) = 499.MS (M + H) = 499.

본 발명의 화합물들은 하기 실시예에 의해 보다 구체적으로 설명된다. 그러나, 본 발명의 범위가 이들에 의해 어떤 식으로든 제한되는 것은 아니다.The compounds of the present invention are explained in more detail by the following examples. However, the scope of the present invention is not limited in any way by these.

실시예 1: (R)-1,2,3,4-테트라하이드로-3-이소퀴놀릴-(R)-(4-클로로페닐)알라닐-{4-[(1S)-사이클로헥실-2-(1H-1,2,4-트리아졸일)에틸]-1-피페라진 2TFA염Example 1: (R) -1,2,3,4-tetrahydro-3-isoquinolyl- (R)-(4-chlorophenyl) alanyl- {4-[(1S) -cyclohexyl-2 -(1H-1,2,4-triazolyl) ethyl] -1-piperazine 2TFA salt

N-Boc-(R)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀릴-(R)-(4-클로로페닐)알라닌(92 mg, 0.35 mmol) 을 DMF 1.4 mL에 녹이고 여기에 제조예 1에서 합성한 화합물 ( 150 mg, 0.35 mmol)과 EDC (87 mg, 0.45 mmol), HOBT (71 mg, 0.52 mmol), Et3N (97 μL, 7.0 mmol) 을 넣어준다. 반응 용액을 실온에서 12시간 동안 교반한다음 1 N 염산용액, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 소금물로 차례로 씻고 무수 MgSO4로 건조한 다음 감압농축하였다. 잔유물을 관 크로마토 그라피 (용리액, EtOAc/n-헥산 = 3/2)로 정제하여 Boc 보호기가 있는 표제화합물 (224 mg,수율 91 %)을 수득하였다. 이 화합물을 CH2Cl2(3 mL)에 녹이고 TFA (1 mL)를 가한 다음 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 용액을 감압 농축하여 분취용 HPLC (용리액, TFA0.1 % 포함된 물/아세토니트릴=30/70→55/45, 부피/부피)로 정제하여 표제의 화합물 (175 mg, 91 %)을 수득하였다.N-Boc- (R) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinolyl- (R)-(4-chlorophenyl) alanine (92 mg, 0.35 mmol) was dissolved in 1.4 mL of DMF and prepared herein. 1 compound (150 mg, 0.35 mmol), EDC (87 mg, 0.45 mmol), HOBT (71 mg, 0.52 mmol), and Et 3 N (97 μL, 7.0 mmol) were added thereto. The reaction solution was stirred at room temperature for 12 hours, washed sequentially with 1N hydrochloric acid solution, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and brine, dried over anhydrous MgSO 4, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (eluent, EtOAc / n-hexane = 3/2) to afford the title compound (224 mg, 91% yield) with Boc protecting group. This compound was dissolved in CH 2 Cl 2 (3 mL), TFA (1 mL) was added and stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was concentrated under reduced pressure and purified by preparative HPLC (eluent, water / acetonitrile containing TFA0.1% = 30/70 → 55/45, volume / volume) to obtain the title compound (175 mg, 91%). ) Was obtained.

MS (M+H)= 604MS (M + H) = 604

실시예 2: (S)-히스티딘일-(R)-(4-클로로페닐)알라닐-{4-[(1S)- 사이클로헥실-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에틸]-1-피페라진 3TFA염Example 2: (S) -histidinyl- (R)-(4-chlorophenyl) alanyl- {4-[(1S) -cyclohexyl-2- (1H-1,2,4-triazole-1 -Yl) ethyl] -1-piperazine 3TFA salt

(S)-Boc-(Boc)히스티딘일-(R)-(4-클로로페닐)알라닌( 228 mg, 0.42 mmol) 와 제조예 1에서 합성한 화합물을 출발물질로 하여 실시예 1에서와 동일한 방법으로 반응을 수행하여 표제의 화합물 (193 mg, 0.33 mmol)을 수득하였다.(S) -Boc- (Boc) histidinyl- (R)-(4-chlorophenyl) alanine (228 mg, 0.42 mmol) and the compound synthesized in Preparation Example 1 as starting materials, the same method as in Example 1 The reaction was carried out to give the title compound (193 mg, 0.33 mmol).

MS (M+H)=582MS (M + H) = 582

실시예 3: 아세틸-(S)-히스티딘일-(R)-(4-클로로페닐)알라닐-{4-[(1S)-사이클로헥실-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에틸]-1-피페라진 2TFA염Example 3: Acetyl- (S) -histidinyl- (R)-(4-chlorophenyl) alanyl- {4-[(1S) -cyclohexyl-2- (1H-1,2,4-triazole -1-yl) ethyl] -1-piperazine 2TFA salt

실시예 2에서 수득한 화합물 (96 mg, 0.16 mmol)을 DMF(2 mL)에 녹이고 빙초산 (22.8 μL, 0.40 mmol), EDC (40 mg, 0.21 mmol), HOBT (32 mg, 0.24mmol) Et3N( 44.6 μL, 0.32 mmol)을 가한 다음 용액을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응액을 바로 감압 농축한 다음 잔유물을 분취용 HPLC (용리액,TFA 0.1 %를 포함한 물/아세토니트릴 = 65/35→55/45, 부피/부피)로 정제하여 표제의 화합물 (82 mg, 82 %)을 수득하였다.The compound obtained in Example 2 (96 mg, 0.16 mmol) was dissolved in DMF (2 mL), glacial acetic acid (22.8 μL, 0.40 mmol), EDC (40 mg, 0.21 mmol), HOBT (32 mg, 0.24 mmol) Et 3 N (44.6 μL, 0.32 mmol) was added and the solution was stirred at rt for 12 h. The reaction solution was concentrated directly under reduced pressure, and the residue was purified by preparative HPLC (eluent, water / acetonitrile with 0.1% TFA = 65/35 → 55/45, volume / volume) to obtain the title compound (82 mg, 82%). ) Was obtained.

MS (M+H)=624MS (M + H) = 624

실시예 4: (S)-히스티딘일-(R)-(4-클로로페닐)알라닐-{4-[(1S)- 사이클로헥실-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일아미노)에틸]-1-피페라진 3TFA염Example 4: (S) -histidinyl- (R)-(4-chlorophenyl) alanyl- {4-[(1S) -cyclohexyl-2- (1H-1,2,4-triazole-1 -Ylamino) ethyl] -1-piperazine 3TFA salt

제조예 2에서 합성한 화합물 (78 mg, 0.19 mmol)로부터 실시예 1과 같은 방법으로 반응을 실시하여 (S)-히스티딘일-(R)-(4-클로로페닐)알라닐-{4-[(1S)-사이클로헥실-2-(N-Cbz-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일아미노))에틸]-1-피페라진을 얻고, 이와 10% Pd/C (10 mg) 을 MeOH (2 mL)에 녹인 뒤 수소 풍선 하에서 2시간동안 교반하였다. 반응을 Celite로 여과하고 여과액을 감압 농축하여 표제의 화합물을 수득하였다. (88mg, 수율 77 %)The reaction was carried out in the same manner as in Example 1 from the compound (78 mg, 0.19 mmol) synthesized in Preparation Example 2, (S) -histidinyl- (R)-(4-chlorophenyl) alanyl- {4- [ (1S) -cyclohexyl-2- (N-Cbz- (1H-1,2,4-triazol-1-ylamino)) ethyl] -1-piperazine and 10% Pd / C (10 mg) was dissolved in MeOH (2 mL) and stirred for 2 hours under a hydrogen balloon. The reaction was filtered through Celite and the filtrate was concentrated under reduced pressure to afford the title compound. (88 mg, yield 77%)

MS (M+H)=597MS (M + H) = 597

실시예 5: (S)-히스티딘일-(R)-(4-클로로페닐)알라닐-{4-[페닐-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에틸]-1-피페라진 3TFA염Example 5: (S) -histidinyl- (R)-(4-chlorophenyl) alanyl- {4- [phenyl-2- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) ethyl] -1-piperazine 3TFA salt

제조예 5에서 얻은 화합물(58 mg, 0.22 mmol)로부터 실시예 1과 동일한 방법으로 반응을 수행하여 표제의 화합물을 수득하였다. (98 mg, 수율 78 %)The reaction was carried out in the same manner as in Example 1 from compound (58 mg, 0.22 mmol) obtained in Preparation Example 5, to obtain the title compound. (98 mg, yield 78%)

MS (M+H)=576MS (M + H) = 576

실시예 6: (S)-히스티딘일-(R)-(4-클로로페닐)알라닐-{4-[(1S)- 사이클로헥실-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에틸]-3-옥소-1-피페라진 2TFA염Example 6: (S) -histidinyl- (R)-(4-chlorophenyl) alanyl- {4-[(1S) -cyclohexyl-2- (1H-1,2,4-triazole-1 -Yl) ethyl] -3-oxo-1-piperazine 2TFA salt

제조예 6에서 얻은 화합물(48 mg, 0.17 mmol)로 부터 실시예1과 동일한 방법으로 반응을 수행하여 표제의 화합물을 수득하였다. (85 mg, 수율 84 %)From the compound (48 mg, 0.17 mmol) obtained in Preparation Example 6, the reaction was carried out in the same manner as in Example 1 to obtain the title compound. (85 mg, yield 84%)

MS (M+H)=596MS (M + H) = 596

실시예 7: (S)-히스티딘일-(R)-(4-클로로페닐)알라닐-{4-[페닐-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]-1-피페라진 3TFA염Example 7: (S) -histidinyl- (R)-(4-chlorophenyl) alanyl- {4- [phenyl-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) propyl] -1-piperazine 3TFA salt

제조예 7에서 얻은 화합물( 51 mg, 0.19 mmol)을 출발물질로 실시예 1과 동일한 방법으로 반응을 수행하여 표제의 화합물을 수득하였다. (82 mg, 수율 77 %)Using the compound obtained in Preparation Example 7 (51 mg, 0.19 mmol) as a starting material, the reaction was carried out in the same manner as in Example 1 to obtain the title compound. (82 mg, yield 77%)

MS (M+H)=590MS (M + H) = 590

실시예 8: (S)-히스티딘일-(R)-(4-클로로페닐)알라닐-{4-[1-(4- 클로로페닐)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]-1-피페라진 3TFA염Example 8: (S) -histidinyl- (R)-(4-chlorophenyl) alanyl- {4- [1- (4-chlorophenyl) -3- (1H-1,2,4-triazole -1-yl) propyl] -1-piperazine 3TFA salt

제조예 9에서 얻은 화합물( 40 mg, 0.13 mmol)을 출발물질로 실시예 1과 동일한 방법으로 반응을 수행하여 표제의 화합물을 수득하였다. (60 mg, 수율 75 %)Compound (40 mg, 0.13 mmol) obtained in Preparation Example 9 was subjected to the reaction in the same manner as in Example 1 as a starting material to obtain the title compound. (60 mg, yield 75%)

MS (M+H)=624MS (M + H) = 624

실시예 9: (S)-히스티딘일-(R)-(4-클로로페닐)알라닐-{{4-[1-페닐-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]-3-옥소}-1-피페라진 2TFA염Example 9: (S) -histidinyl- (R)-(4-chlorophenyl) alanyl-{{4- [1-phenyl-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) ) Propyl] -3-oxo} -1-piperazine 2TFA salt

제조예 11에서 얻은 화합물( 40 mg, 0.13 mmol)을 출발물질로 실시예 1과 동일한 방법으로 반응을 수행하여 표제의 화합물을 수득하였다. (79 mg, 수율 73 %)Using the compound obtained in Preparation Example 11 (40 mg, 0.13 mmol) as a starting material, the reaction was carried out in the same manner as in Example 1 to obtain the title compound. (79 mg, yield 73%)

MS (M+H)=604MS (M + H) = 604

실시예 10: (S)-히스티딘일-(R)-(4-클로로페닐)알라닐-{4-[1-사이클로헥실-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]-1-피페라진 3TFA염Example 10: (S) -histidinyl- (R)-(4-chlorophenyl) alanyl- {4- [1-cyclohexyl-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl ) Propyl] -1-piperazine 3TFA salt

제조예 12에서 얻은 화합물 (28 mg, 0.10 mmol)을 출발물질로 실시예 1과 동일한 방법으로 반응을 수행하여 표제의 화합물을 수득하였다. (50 mg, 수율 83 %)Using the compound obtained in Preparation Example 12 (28 mg, 0.10 mmol) as a starting material, the reaction was carried out in the same manner as in Example 1 to obtain the title compound. (50 mg, yield 83%)

MS (M+H)=596MS (M + H) = 596

실시예 11-51Example 11-51

하기 표에 서술된 실시예 화합물들은 제조예 1-20에서 합성된 중간체들과상업화된 아미노산으로부터 실시예 1-10와 동일한 방법으로 반응을 수행하여 수득하였다.The example compounds described in the table below were obtained by carrying out the reaction in the same manner as in Example 1-10 from amino acids commercialized with the intermediates synthesized in Preparation Examples 1-20.

실험예: 생리 활성 평가 (Biological Assays)Experimental Example: Biological Assays

본 발명의 화합물은 하기 설명하는 A, B 및 C의 방법에 따라 멜라노코틴 수용체(MCR)의 활성에 대한 항진능력(agonistic activity)과 MCR에 대한 결합능력을 측정하여 그 활성 정도를 평가하였다.Compounds of the present invention was evaluated by measuring the agonistic activity and the binding capacity to the MCR activity of the melanocyte inhibitor (MCR) according to the method of A, B and C described below.

A. 루시페라제(Luciferase) 발현도 측정A. Luciferase Expression Measurement

본 발명에 따른 화합물의 MCR 항진제로서의 활성을 측정하는 방법 중의 하나로서 세포내 cAMP 함량의 증가에 비례하는 표지유전자(예, 루시퍼라제)의 발현양을측정하였다.As one of the methods for measuring the activity of the compound according to the present invention as an MCR agonist, the amount of expression of a label gene (eg, luciferase) in proportion to the increase in the intracellular cAMP content was measured.

먼저 각 서브타입(subtype)의 MCR 유전자와 CRE(cAMP Responsive Element) 조절하의 루시페라제 유전자(CRE-LUC)를 동시에 발현시키는 영구 발현 HEK(Human Embryonic Kidney) 세포주(HEK MC1R-Luc, MC3R-Luc, MC4R-Luc, 또는 MC5R-Luc)들을 구축하였다(참조: Rydeliket al.,Analytical Biochemistry, 275, 54-610(1999)). 상기 세포주들을 6% CO2가 존재하는 37℃ 항온배양기에서 선택 배지(10% 열-불활성화된 소 태자 혈청(Gibco/BRL), 100unit/㎖ 페니실린(Gibco/BRL), 100unit/㎖ 스트렙토마이신(Gibco/BRL) 및 200㎍/㎖ 제네티신(G418)(Gibco/BRL)을 함유한 DMEM(Dulbeccos Modified Eagles Medium))을 사용하여 배양하였다. 직경 100mm 배양접시에 세포가 전체면적의 70% 정도가 되었을 때 10㎖의 Ca++와 Mg++이 함유되지않은 인산완충액(Phosphate Buffered Saline; PBS)으로 1회 세척한 다음, 0.05% 트립신과 0.53mM EDTA를 함유한 PBS용액 3㎖를 가하였다. 상기 트립신/EDTA 용액을 제거하고 37℃ 항온 배양기에서 1분간 배양한 뒤 10㎖의 선택배지에 다시 현탁시키고 1500rpm에서 5분간 원심분리하였다. 상층액을 제거한 뒤 침전된 세포들을 5㎖의 페놀레드(Phenol Red)가 함유되지않은 선택배지로 다시 현탁시켰다. 상기 세포현탁액을 96-웰 발광측정기(Luminometer)용 세포 배양 판(Costar)의 각 웰에 100㎕의 배양액에 5X104세포가 되도록 첨가한 뒤 6% CO2가 존재하는 37℃ 항온 배양기에서 18시간 동안 배양하였다. 상기 배양액을 사용하여 각 단계별 농도로 희석시킨 MCR항진제(실시예 화합물)를 최종 DMSO 농도가 1%를 넘지않게 처리한 다음 6% CO2가 존재하는 37℃ 항온 배양기에서 5시간 동안 배양하였다. 각 웰에 50㎕의 Bright-Glo 루시페라제 시약(Promega)을 처리한 다음 15분간 상온에 방치한 뒤 발광측정기(Luminometer, Victor)를 사용하여 각 웰의 발광 정도(Luminescence)를 측정하였다. 각 단계별 농도로 희석된 항진제에 의해 유도되는 Luminescence양은 10 μM의 NDP-MSH 처리에 의해 나타나는 양에 대한 상대적인 % 값으로 환산하였다. EC50는 각 항진제에 의해 유도될 수 있는 최대 Luminescence양의 50%를 유도시키는 농도로 표시하였고 이 측정치는 통계 소프트웨어 (Prizm)를 사용하여 측정하였다.First, a permanently expressed Human Embryonic Kidney (HEK) cell line (HEK MC1R-Luc, MC3R-Luc) expressing the MCR gene of each subtype and the luciferase gene (CRE-LUC) under the control of the cAMP Responsive Element (CRE) simultaneously. , MC4R-Luc, or MC5R-Luc) were constructed (Rydelik et al ., Analytical Biochemistry , 275, 54-610 (1999)). The cell lines were treated with a selection medium (10% heat-inactivated fetal bovine serum (Gibco / BRL), 100 units / ml penicillin (Gibco / BRL), 100 units / ml streptomycin (C) in a 37 ° C. incubator with 6% CO 2. Cultured using Dulbeccos Modified Eagles Medium (DMEM) containing Gibco / BRL) and 200 μg / ml Geneticin (G418) (Gibco / BRL). When the cells reached 70% of the total area in a 100 mm diameter dish, they were washed once with 10 ml of Ca ++ and Mg ++ phosphate buffered saline (PBS), followed by 0.05% trypsin. 3 ml of PBS solution containing 0.53 mM EDTA was added. The trypsin / EDTA solution was removed, incubated for 1 minute in a 37 ° C. incubator, then resuspended in 10 ml of selective medium and centrifuged at 1500 rpm for 5 minutes. After removing the supernatant, the precipitated cells were resuspended in a selection medium containing no 5 ml of phenol red. The cell suspension was added to each well of a cell culture plate (Costar) for 96-well Luminometer to be 5 × 10 4 cells in 100 μl of culture medium, followed by 18 hours in a 37 ° C. incubator with 6% CO 2. Incubated for The culture solution was used to treat the MCR adjuvants (Example compound) diluted to the concentrations of each step, not to exceed the final DMSO concentration of 1% and then incubated for 5 hours in a 37 ℃ incubator in the presence of 6% CO 2 . Each well was treated with 50 μl of Bright-Glo Luciferase Reagent (Promega), and then allowed to stand at room temperature for 15 minutes. Then, the degree of luminescence of each well was measured using a luminometer (Luminometer, Victor). The amount of luminescence induced by the antidiarrheal agent diluted to the concentrations in each step was converted into a% value relative to the amount indicated by NDP-MSH treatment of 10 μM. EC50 was expressed as a concentration that induces 50% of the maximum amount of luminescence that can be induced by each antidiarrheal agent and this measurement was determined using statistical software (Prizm).

B. cAMP 측정B. cAMP measurement

본 발명에 따른 화합물의 MCR 항진제로서의 활성을 측정하는 또 다른 방법으로서 세포내 cAMP 함량의 증가를 측정하였다.As another method of measuring the activity of the compounds according to the invention as MCR agonists, an increase in the intracellular cAMP content was measured.

먼저 상기 각 서브타입의 MCR 유전자를 발현시키는 영구 발현 HEK(Human Embryonic Kidney) 세포주(HEK MC1R, MC3R, MC4R, 또는 MC5R)들을 24-웰 세포 배양 판(Costar)의 각 웰당 1㎖의 배양액에 2X105세포가 되도록 첨가한 뒤 6% CO2가 존재하는 37℃ 항온 배양기에서 24시간 동안 배양하였다. 각 웰의 배지를 제거하고 0.5㎖의 차가운 DMEM으로 1회 세척해 주었다. 500μM IBMX(이소부틸메틸잔틴)를 함유한 DMEM 200㎕를 사용하여 단계별 농도로 희석시킨 MCR 항진제(실시예 화합물)를 최종 DMSO농도가 1%를 넘지않게 처리한 다음 6% CO2가 존재하는 37℃ 항온 배양기에서 30분 동안 배양하였다. 각 세포 내 cAMP의 함량은 아머샴(Amersham) cAMP 측정 키트(TRK432)를 사용하여 측정하였다.First, a permanently expressed HEK (Human Embryonic Kidney) cell line (HEK MC1R, MC3R, MC4R, or MC5R) expressing the MCR gene of each subtype was 2X10 in 1 ml of culture medium per well of a 24-well cell culture plate (Costar). 5 cells were added and then incubated for 24 hours in a 37 ° C. incubator with 6% CO 2 . The medium of each well was removed and washed once with 0.5 ml of cold DMEM. MCR adjuvants (Example compounds) diluted to 200 μl with DMEM containing 500 μM IBMX (isobutylmethylxanthine) were treated with a final DMSO concentration of no more than 1%, followed by the presence of 6% CO 2. Incubated for 30 minutes in an incubator. The content of cAMP in each cell was measured using an Amersham cAMP measurement kit (TRK432).

좀 더 상세하게 서술하면, 각 웰에 14.4㎕의 6M PCA(60%)를 가하고 10분 동안 얼음에 방치한 다음 200㎕씩을 취하여 미세원심분리튜브로 옮겼다. 여기에 11㎕의 5M KOH/1M 트리스를 가하여 중화시킨 뒤 12,000rpm으로 1분간 원심분리하였다. 상층액 50㎕를 취한 후 50㎕의3H로 표지된 cAMP(0.9pmol, 0.025μCi)를 가하고 100㎕의 흡착 단백질(binding protein)을 첨가해 준 다음 5초간 흔들어 주었다. 2시간 동안 얼음에 방치한 후 100㎕의 활성탄(charcoal)을 가하고 4℃에서 12,000rpm으로 3분간 원심분리하였다. 상층액 200㎕를 취한 후 신틸레이션(scintillation) 바이알에 넣고 5㎖의 신틸런트(scintillant)를 가한 다음 방사능을 측정하였다.In more detail, 14.4 μl of 6M PCA (60%) was added to each well, left on ice for 10 minutes, and then 200 μl of each well was transferred to a microcentrifuge tube. 11 μl of 5M KOH / 1M Tris was added thereto, neutralized, and centrifuged at 12,000 rpm for 1 minute. After taking 50 μl of the supernatant, 50 μl of 3 H-labeled cAMP (0.9 pmol, 0.025 μCi) was added, and 100 μl of binding protein was added thereto, followed by shaking for 5 seconds. After standing on ice for 2 hours, 100 µl of activated charcoal (charcoal) was added and centrifuged at 12,000 rpm for 3 minutes at 4 ° C. 200 μl of the supernatant was taken and placed in a scintillation vial, 5 ml of scintillant was added, and radioactivity was measured.

각 단계별 농도로 희석된 항진제에 의해 유도되는 cAMP의 양은 10μM의 NDP-MSH 처리에 의해 나타나는 양에 대한 상대적인 % 값으로 환산하였다. EC50은 각 항진제에 의해 유도될 수 있는 최대 cAMP양의 50%를 유도시키는 농도로 표시하였고 이 측정치는 통계 소프트웨어 (Prizm)를 사용하여 측정하였다.The amount of cAMP induced by the antidiarrheal agent diluted at each step concentration was converted to a percentage value relative to the amount indicated by 10 μM NDP-MSH treatment. EC50 was expressed as a concentration that induces 50% of the maximum amount of cAMP that can be induced by each antidiarrheal agent and this measurement was determined using statistical software (Prizm).

C. 수용체 결합 시험C. Receptor Binding Test

상기 각 서브타입의 MCR 유전자를 발현시키는 영구 발현 HEK(Human Embryonic Kidney) 세포주(HEK MC1R, MC3R, MC4R, 또는 MC5R)들을 96-웰 세포 배양 판(Costar)의 각 웰당 100㎕의 배양액에 1X105세포가 되도록 첨가한 뒤 6% CO2가존재하는 37℃ 항온 배양기에서 48시간 동안 배양하였다. 각 웰의 배지를 제거하고 150㎕의 차가운 흡착용액(binding buffer; 50mM HEPES와 1% BSA를 함유한 RPMI 1640)으로 1회 세척해 주었다. 0.1nM의125I-NDP-MSH(NEN NEX352)와 단계별 농도로 희석시킨 MCR 항진제(실시예 화합물)를 함유한 100㎕의 흡착용액을 가한 후 실온에서 2시간동안 방치하였다. 배지 제거 후 200㎕의 차가운 흡착용액으로 1회 세척해 준 다음 150㎕의 0.2N NaOH를 가하고 실온에서 15분 동안 방치하였다. 각 웰에 담긴 용액을 5㎖ 시험관으로 옮긴 뒤 감마선 측정기(Wallac)로 방사능을 측정하였다.Permanent expressing HEK (Human Embryonic Kidney) cell lines (HEK MC1R, MC3R, MC4R, or MC5R) expressing the MCR gene of each subtype were added to 1 × 10 5 in 100 μl of culture medium per well of a 96-well cell culture plate (Costar). Cells were added and cultured for 48 hours in a 37 ° C. incubator with 6% CO 2 . The medium of each well was removed and washed once with 150 μl of cold binding buffer (RPM 1640 containing 50 mM HEPES and 1% BSA). 100 μl of an adsorption solution containing 125 n -NDP-MSH (NEN NEX352) of 0.1 nM and MCR antidiarrheal agent (Example compound) diluted to stepwise concentration was added and then left at room temperature for 2 hours. After removing the medium, the solution was washed once with 200 μl of cold adsorption solution, and then 150 μl of 0.2N NaOH was added thereto and left at room temperature for 15 minutes. The solution contained in each well was transferred to a 5 ml test tube and radioactivity was measured by a gamma ray detector (Wallac).

0.1nM의125I-NDP-MSH만 첨가했을 때의 총 결합 양에서 5μM NDP-MSH 존재하에서의 0.1nM125I-NDP-MSH의 비특이적 결합 양을 제외한 값을125I-NDP-MSH의 특이결합양으로 사용하였다. 각 단계별 농도로 희석된 항진제에 의해 상기125I-NDP-MSH의 특이결합이 저해되는 정도를 측정하였다. IC50는 50%의125I-NDP-MSH 특이결합을 저해하는 각 항진제의 농도로 표시하였고 이 측정치는 통계 소프트웨어 (Prizm)를 사용하여 측정하였다.Total amount of binding when only 0.1 nM of 125 I-NDP-MSH was added, excluding the amount of non-specific binding of 0.1 nM 125 I-NDP-MSH in the presence of 5 μM NDP-MSH, specific binding amount of 125 I-NDP-MSH Used as. The degree to which the specific binding of 125 I-NDP-MSH was inhibited by the antidiarrheal agent diluted to each step concentration was measured. IC50 was expressed as the concentration of each anti-inhibitor that inhibited 50% of 125 I-NDP-MSH specific binding and this measurement was determined using statistical software (Prizm).

이상 설명한 방법에 따라 측정한 결과, 본 발명의 실시예 화합물은 각 MCR에 대한 항진효능 및 결합효과를 나타내는 것으로 확인되었다. 이들은 특히 MC4R에 대해 우수한 항진효능과 결합효과를 보였으며 0.005μM 내지 10μM의 EC50 값과 0.01 μM 내지 50μM의 IC50 값을 나타내었다.As a result of the measurement according to the method described above, it was confirmed that the example compound of the present invention exhibits anti-fungal effect and binding effect on each MCR. In particular, they showed good anti-tumor and binding effects on MC4R, and showed EC50 values of 0.005 μM to 10 μM and IC50 values of 0.01 μM to 50 μM.

Claims (18)

하기 화학식 1의 화합물, 약제학적으로 허용되는 그의 염, 수화물, 용매화물 및 이성체 화합물:Compounds of Formula 1, pharmaceutically acceptable salts, hydrates, solvates and isomeric compounds thereof: [화학식 1][Formula 1] 상기 식에서In the above formula Y는또는을 나타내며, 여기서,Y is or , Where A는 수소, COR1, CO2R1, SO2R1, SO2NHR1, SO2N(R1)2, PO(OR1)2 , C1-C8-알킬, (CH2)n-C3-C10-아릴, 또는 (CH2)n-C3-C10-헤테로아릴을 나타내고, R1은 수소, C1-C8-알킬, (CH2)n-C3-C10-사이클로알킬, (CH2)n-C3-C10-아릴, 또는 (CH2)n-C3-C10-헤테로아릴을 나타내며, n은 0 내지 7의 정수를 나타내고, 여기에서 알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 할로겐, C1-C5-알킬, 트리플루오로메틸, 하이드록시, C1-C3-알킬옥시, 아미노, (C1-C3-알킬)아미노, 디(C1-C3-알킬)아미노, 시아노, 카복시(CO2H),에스테르(CO2-C1-C3-알킬) 및 아미드(CONH2)로 구성된 그룹중에서 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환되거나 비치환되며,A is hydrogen, COROne, CO2ROne, SO2ROne, SO2NHROne, SO2N (ROne)2, PO (OROne)2 , COne-C8-Alkyl, (CH2)n-C3-C10-Aryl, or (CH2)n-C3-C10Heteroaryl, ROneSilver hydrogen, COne-C8-Alkyl, (CH2)n-C3-C10Cycloalkyl, (CH2)n-C3-C10-Aryl, or (CH2)n-C3-C10Heteroaryl, n represents an integer from 0 to 7, wherein alkyl, cycloalkyl, aryl or heteroaryl is halogen, COne-C5Alkyl, trifluoromethyl, hydroxy, COne-C3-Alkyloxy, amino, (COne-C3-Alkyl) amino, di (COne-C3-Alkyl) amino, cyano, carboxy (CO)2H), ester (CO2-COne-C3-Alkyl) and amides (CONH)2Substituted or unsubstituted by 1 to 3 substituents selected from the group consisting of Cy는 C1-C8-알킬, C3-C10-아릴, C3-C10-사이클로알킬, C3-C10-헤테로아릴, 또는 C3-C10-헤테로사이클로알킬을 나타내고, 여기에서 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클로알킬은 할로겐, C1-C5알킬, 트리플루오로메틸, 히드록시, C1-3알킬옥시, 아미노, (C1-C3알킬)아미노, 디(C1-C3알킬)아미노, 시아노, 카복시 (CO2H), 에스테르 (CO2-C1-C3알킬), 아미드 (CONH2), 아미딘 (C(NH)NH2), 및 니트로로 구성된 그룹 중에서 1개 내지 3개의 치환체에 의해 치환되거나 비치환되며,Cy represents C 1 -C 8 -alkyl, C 3 -C 10 -aryl, C 3 -C 10 -cycloalkyl, C 3 -C 10 -heteroaryl, or C 3 -C 10 -heterocycloalkyl, wherein In aryl, cycloalkyl, heteroaryl, or heterocycloalkyl is halogen, C 1 -C 5 alkyl, trifluoromethyl, hydroxy, C 1-3 alkyloxy, amino, (C 1 -C 3 alkyl) amino, Di (C 1 -C 3 alkyl) amino, cyano, carboxy (CO 2 H), ester (CO 2 -C 1 -C 3 alkyl), amide (CONH 2 ), amidine (C (NH) NH 2 ) Or unsubstituted by one to three substituents in the group consisting of p와 q는 각각 독립적으로 0, 1 또는 2의 정수를 나타내며;p and q each independently represent an integer of 0, 1 or 2; X는 H2, O, 또는 S를 나타내며;X represents H 2 , O, or S; B는 수소, C1-C8-알킬, (CH2)n-C3-C10-사이클로알킬, (CH2)n-C3-C10-아릴, (CH2)n-C3-C10-헤테로아릴, (CH2)n-C3-C10-헤테로사이클로알킬 또는 (CH2)n-O(CH2)-C3-C10-아릴을 나타내고, 여기에서 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클로알킬은 할로겐, C1-C5-알킬, 트리플루오로메틸, 히드록시, C1-C3-알킬옥시, 아미노, (C1-C3-알킬)아미노, 디(C1-C3-알킬)아미노, 시아노, 카복시 (CO2H), 에스테르 (CO2-C1-C3-알킬), 아미드 (CONH2), 아미딘 (C(NH)NH2), 및 니트로로 구성된 그룹 중에서 1개 내지 3개의 치환체에 의해 치환되거나 비치환되고, n은 1 내지 7의 정수를 나타내며;B is hydrogen, C 1 -C 8 -alkyl, (CH 2 ) n -C 3 -C 10 -cycloalkyl, (CH 2 ) n -C 3 -C 10 -aryl, (CH 2 ) n -C 3- C 10 -heteroaryl, (CH 2 ) n -C 3 -C 10 -heterocycloalkyl or (CH 2 ) n -O (CH 2 ) -C 3 -C 10 -aryl, wherein alkyl, cycloalkyl , Aryl, heteroaryl, or heterocycloalkyl is halogen, C 1 -C 5 -alkyl, trifluoromethyl, hydroxy, C 1 -C 3 -alkyloxy, amino, (C 1 -C 3 -alkyl) amino , Di (C 1 -C 3 -alkyl) amino, cyano, carboxy (CO 2 H), ester (CO 2 -C 1 -C 3 -alkyl), amide (CONH 2 ), amidine (C (NH) NH 2 ), and unsubstituted or substituted by 1 to 3 substituents from the group consisting of nitro, n represents an integer of 1 to 7; C는 C1-C8-알킬, (CH2)m-C3-C10-아릴, (CH2)m-C3-C10-사이클로알킬, (CH2)m-C3-C10-헤테로아릴, (CH2)m-C3-C10-헤테로사이클로알킬을 나타내며, 여기서 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클로알킬은 할로겐, C1-C5-알킬, 트리플루오로메틸, 히드록시, C1-C3-알킬옥시, 아미노, (C1-C3-알킬)아미노, 디(C1-C3-알킬)아미노, 시아노, 카복시 (CO2H), 에스테르 (CO2-C1-C3-알킬), 아미드 (CONH2), 아미딘 (C(NH)NH2), 및 니트로로 구성된 그룹 중에서 1개 내지 3개의 치환체에 의해 치환되거나 비치환되고, 여기서 m은 0 내지 2의 정수를 나타내며;C is C 1 -C 8 -alkyl, (CH 2 ) m -C 3 -C 10 -aryl, (CH 2 ) m -C 3 -C 10 -cycloalkyl, (CH 2 ) m -C 3 -C 10 -Heteroaryl, (CH 2 ) m -C 3 -C 10 -heterocycloalkyl, wherein alkyl, aryl, cycloalkyl, heteroaryl, or heterocycloalkyl is halogen, C 1 -C 5 -alkyl, trifluoro Chloromethyl, hydroxy, C 1 -C 3 -alkyloxy, amino, (C 1 -C 3 -alkyl) amino, di (C 1 -C 3 -alkyl) amino, cyano, carboxy (CO 2 H), Unsubstituted or substituted by one to three substituents from the group consisting of ester (CO 2 -C 1 -C 3 -alkyl), amide (CONH 2 ), amidine (C (NH) NH 2 ), and nitro; In which m represents an integer of 0 to 2; D는 (CH2)m-R2을 나타내며, 여기서 m은 0내지 3의 정수를 나타내고, R2은 COR3, CO2R3, OSO2R3, OSO2NHR3, OSO2N(R3)2, NCOR3, NSO2R3, NSO2NHR3, NSO2N(R3)2 , C1-C8-알킬, C3-C10-아릴, C3-C10-헤테로아릴 또는 C3-C10-헤테로사이클로알킬을 나타내며, R3은 수소, C1-C8-알킬, (CH2)n-C3-C10-사이클로알킬, (CH2)n-C3-C10-아릴, (CH2)n-C3-C10-헤테로아릴, 또는 (CH2)n-C3-C10-헤테로사이클로알킬을 나타내며, n은 0 내지 3의 정수를 나타내고, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클로알킬은 할로겐, C1-C5-알킬, 트리플루오로메틸, 히드록시, C1-C3-알킬옥시, 아미노, (C1-C3-알킬)아미노, 디(C1-C3-알킬)아미노, 시아노, 카복시 (CO2H), 에스테르 (CO2-C1-C3-알킬), 및 아미드 (CONH2)로 구성된 그룹 중에서 1개 내지 3개의 치환체에 의해 치환되거나 비치환된다.D is (CH2)m-R2Where m represents an integer of 0 to 3 and R2COR3, CO2R3, OSO2R3, OSO2NHR3, OSO2N (R3)2, NCOR3, NSO2R3, NSO2NHR3, NSO2N (R3)2 , COne-C8Alkyl, C3-C10-Aryl, C3-C10Heteroaryl or C3-C10-Heterocycloalkyl, R3Silver hydrogen, COne-C8-Alkyl, (CH2)n-C3-C10Cycloalkyl, (CH2)n-C3-C10-Aryl, (CH2)n-C3-C10Heteroaryl, or (CH2)n-C3-C10Heterocycloalkyl, n represents an integer from 0 to 3, and alkyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, or heterocycloalkyl is halogen, COne-C5-Alkyl, trifluoromethyl, hydroxy, COne-C3-Alkyloxy, amino, (COne-C3-Alkyl) amino, di (COne-C3-Alkyl) amino, cyano, carboxy (CO2H), ester (CO2-COne-C3-Alkyl), and amide (CONH)2Or unsubstituted by one to three substituents in the group consisting of 제1항에 있어서, 치환기 Y의 정의 중에서, A가 수소, COR1, CO2R1, SO2R1, SO2NHR1, SO2N(R1)2, PO(OR1)2 , C1-C8-알킬, (CH2)n-C3-C10-아릴, 또는 (CH2)n-C3-C10-헤테로아릴을 나타내며, 여기에서 R1은 수소, C1-C8-알킬, (CH2)n-C3-C10-사이클로알킬, (CH2)n-C3-C10-아릴, 또는 (CH2)n-C3-C10-헤테로아릴을 나타내고, n은 0 내지 3의 정수를 나타내는 화합물.The compound of claim 1, wherein in the definition of substituent Y, A is hydrogen, COROne, CO2ROne, SO2ROne, SO2NHROne, SO2N (ROne)2, PO (OROne)2 , COne-C8-Alkyl, (CH2)n-C3-C10-Aryl, or (CH2)n-C3-C10-Heteroaryl, where ROneSilver hydrogen, COne-C8-Alkyl, (CH2)n-C3-C10Cycloalkyl, (CH2)n-C3-C10-Aryl, or (CH2)n-C3-C10Heteroaryl; n represents an integer of 0 to 3. 제1항에 있어서, Y가이고, 여기서 Cy는 할로겐, C1-C3-알킬, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 메틸아미노 및 디메틸아미노로 구성된 그룹중에서 선택된 1 내지 2개의 치환체에 의해 치환되거나 비치환된 페닐, 이미다졸, 피리딘, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸을 나타내며, A 는 제1항에서 정의된 것과 같은 화합물.The compound of claim 1 wherein Y is Wherein Cy is phenyl unsubstituted or substituted by 1 to 2 substituents selected from the group consisting of halogen, C 1 -C 3 -alkyl, trifluoromethyl, methoxy, ethoxy, methylamino and dimethylamino, Imidazole, pyridine, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl, wherein A is as defined in claim 1. 제1항에 있어서, Y가이고, 여기서 Cy는 할로겐, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 메톡시, 에톡시, 아미노, 메틸아미노 또는 디메틸아미노에 의해 치환되거나 비치환된 C1-C8-알킬, 페닐, 이미다졸, 피라졸, 티아졸, 옥사졸, 트리아졸, 테트라졸, 피리딘을 나타내며, A 는 제1항에서 정의된 것과 같은 화합물.The compound of claim 1 wherein Y is Wherein Cy is C 1 -C 8 -alkyl, phenyl, unsubstituted or substituted by halogen, methyl, ethyl, trifluoromethyl, hydroxy, methoxy, ethoxy, amino, methylamino or dimethylamino A compound as defined in claim 1, wherein the compound represents a diazole, pyrazole, thiazole, oxazole, triazole, tetrazole, pyridine. 제1항에 있어서, B가 할로겐, C1-C5-알킬, 트리플루오로메틸, 하이드록시, C1-C3-알킬옥시, 아미노, (C1-C3-알킬)아미노 및 디(C1-C3-알킬)아미노로 구성된 그룹중에서 선택된 1 내지 2개의 치환체에 의해 치환되거나 비치환된 벤질, CH2-피리딜, CH2-피리미딜 또는 CH2-5환-헤테로아릴을 나타내는 화합물.The compound of claim 1, wherein B is halogen, C 1 -C 5 -alkyl, trifluoromethyl, hydroxy, C 1 -C 3 -alkyloxy, amino, (C 1 -C 3 -alkyl) amino and di ( Benzyl, CH 2 -pyridyl, CH 2 -pyrimidyl or CH 2 -5 ring-heteroaryl unsubstituted or substituted by 1 to 2 substituents selected from the group consisting of C 1 -C 3 -alkyl) amino compound. 제5항에 있어서, B가 할로겐, C1-C3-알킬, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 메틸아미노 및 디메틸아미노로 구성된 그룹중에서 선택된 1 내지 2개의 치환체에 의해 치환되거나 비치환된 벤질 또는 CH2-피리딘을 나타내는 화합물.The compound of claim 5, wherein B is unsubstituted or substituted by 1 to 2 substituents selected from the group consisting of halogen, C 1 -C 3 -alkyl, trifluoromethyl, methoxy, ethoxy, methylamino and dimethylamino Benzyl or CH 2 -pyridine. 제1항에 있어서, X는 H2, 또는 O를 나타내는 화합물.The compound of claim 1, wherein X represents H 2 , or O. 3. 제1항에 있어서, C가 C1-8알킬, (CH2)n-페닐, (CH2)n-사이클로펜틸, (CH2)n-사이클로헥실 또는 (CH2)n-사이클로헵틸을 나타내며, n은 0 내지 3의 정수를 나타내고, 여기서 알킬, 페닐, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 또는 사이클로헵틸은 할로겐, 페닐, C1-C3-알킬, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 메틸아미노 및 디메틸아미노로 구성된 그룹중에서 선택된 1 내지 2개의 치환체에 의해 치환되거나 비치환된 화합물.The compound of claim 1 wherein C represents C 1-8 alkyl, (CH 2 ) n -phenyl, (CH 2 ) n -cyclopentyl, (CH 2 ) n -cyclohexyl or (CH 2 ) n -cycloheptyl , n represents an integer from 0 to 3, wherein alkyl, phenyl, cyclopentyl, cyclohexyl, or cycloheptyl is halogen, phenyl, C 1 -C 3 -alkyl, trifluoromethyl, methoxy, ethoxy, methyl A compound unsubstituted or substituted with 1 to 2 substituents selected from the group consisting of amino and dimethylamino. 제1항에 있어서, D는 (CH2)m-R2을 나타내며, 여기서 m은 0내지 3의 정수를 나타내고, R2은 COR3, CO2R3, OSO2R3, OSO2NHR3, OSO2N(R3)2, NCOR3, NSO2R3, NSO2NHR3, NSO2N(R3)2 , C1-C8-알킬, C3-C10-아릴, C3-C10-헤테로아릴 또는 C3-C10-헤테로사이클로알킬을 나타내며, 여기에서 R3은 수소, C1-C8-알킬, (CH2)n-C3-C10-사이클로알킬, (CH2)n-C3-C10-아릴, (CH2)n-C3-C10-헤테로아릴, 또는 (CH2)n-C3-C10-헤테로사이클로알킬을 나타내며, n은 0 내지 3의 정수를 나타내는 화합물.The compound of claim 1, wherein D is (CH)2)m-R2Where m represents an integer of 0 to 3 and R2COR3, CO2R3, OSO2R3, OSO2NHR3, OSO2N (R3)2, NCOR3, NSO2R3, NSO2NHR3, NSO2N (R3)2 , COne-C8Alkyl, C3-C10-Aryl, C3-C10Heteroaryl or C3-C10-Heterocycloalkyl, where R3Silver hydrogen, COne-C8-Alkyl, (CH2)n-C3-C10Cycloalkyl, (CH2)n-C3-C10-Aryl, (CH2)n-C3-C10Heteroaryl, or (CH2)n-C3-C10Heterocycloalkyl; n represents an integer of 0 to 3. 제1항에 있어서, Y가또는을 나타내며, 여기서 A는 수소, COR1, CO2R1, SO2R1, SO2NHR1, SO2N(R1)2, PO(OR1)2 , C1-C8-알킬, (CH2)n-C3-10-아릴, 또는 (CH2)n-C3-10-헤테로아릴을 나타내고, 여기에서 R1은 수소, C1-C8-알킬, (CH2)n-C3-C10-사이클로알킬, (CH2)n- C3-C10-아릴, 또는 (CH2)n- C3-C10-헤테로아릴을 나타내며, n은 0 내지 3의 정수를 나타내고, 단 Y가일 때, Cy가 할로겐, C1-C3-알킬, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 메틸아미노 및 디메틸아미노로 구성된 그룹중에서 선택된 1 내지 2개의 치환체에 의해 치환되거나 비치환된 페닐, 이미다졸, 피리딘, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸을 나타내고, Y가일 때, Cy가 할로겐, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 메톡시, 에톡시, 아미노, 메틸아미노 또는 디메틸아미노에 의해 치환되거나 비치환된 C1-C8-알킬, 페닐, 이미다졸, 피라졸, 티아졸, 옥사졸, 트리아졸, 테트라졸, 또는 피리딘을 나타내고;The compound of claim 1 wherein Y isorWhere A is hydrogen, COROne, CO2ROne, SO2ROne, SO2NHROne, SO2N (ROne)2, PO (OROne)2 , COne-C8-Alkyl, (CH2)n-C3-10-Aryl, or (CH2)n-C3-10-Heteroaryl, where ROneSilver hydrogen, COne-C8-Alkyl, (CH2)n-C3-C10Cycloalkyl, (CH2)n-C3-C10-Aryl, or (CH2)n-C3-C10Heteroaryl, n represents an integer of 0 to 3, provided that Y isWhen is halogen, COne-C3Phenyl, imidazole, pyridine, cyclopentyl, cyclohexyl or cyclo substituted or unsubstituted by one to two substituents selected from the group consisting of alkyl, trifluoromethyl, methoxy, ethoxy, methylamino and dimethylamino Heptyl, Y isWhen C is substituted or unsubstituted by halogen, methyl, ethyl, trifluoromethyl, hydroxy, methoxy, ethoxy, amino, methylamino or dimethylaminoOne-C8-Alkyl, phenyl, imidazole, pyrazole, thiazole, oxazole, triazole, tetrazole, or pyridine; X는 H2, 또는 O를 나타내며;X represents H 2 , or O; B가 할로겐, C1-C3-알킬, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 메틸아미노 및 디메틸아미노로 구성된 그룹중에서 선택된 1 내지 2개의 치환체에 의해 치환되거나 비치환된 CH2-페닐 또는 CH2-피리딘을 나타내고;CH 2 -phenyl unsubstituted or substituted with 1 to 2 substituents selected from the group consisting of halogen, C 1 -C 3 -alkyl, trifluoromethyl, methoxy, ethoxy, methylamino and dimethylamino; CH 2 -pyridine; C가 C1-8알킬, (CH2)n-페닐, (CH2)n-사이클로펜틸, (CH2)n-사이클로헥실 또는 (CH2)n-사이클로헵틸을 나타내며, 여기서 n은 0 내지 3의 정수를 나타내고, 알킬, 페닐, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 또는 사이클로헵틸은 할로겐, 페닐, C1-C3-알킬, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 메틸아미노 및 디메틸아미노로 구성된 그룹중에서 선택된 1 내지 2개의 치환체에 의해 치환되거나 비치환되고;C represents C 1-8 alkyl, (CH 2 ) n -phenyl, (CH 2 ) n -cyclopentyl, (CH 2 ) n -cyclohexyl or (CH 2 ) n -cycloheptyl, where n is 0 to An integer of 3, and alkyl, phenyl, cyclopentyl, cyclohexyl, or cycloheptyl consists of halogen, phenyl, C 1 -C 3 -alkyl, trifluoromethyl, methoxy, ethoxy, methylamino and dimethylamino Unsubstituted or substituted by 1 to 2 substituents selected from the group; D는 (CH2)m-R2을 나타내며, 여기서 m은 0내지 3의 정수를 나타내고, R2은 COR3, CO2R3, OSO2R3, OSO2NHR3, OSO2N(R3)2, NCOR3, NSO2R3, NSO2NHR3, NSO2N(R3)2 , C1-C8-알킬, C3-C10-아릴, C3-C10-헤테로아릴 또는 C3-C10-헤테로사이클로알킬을 나타내며, 여기에서 R3은 수소, C1-C8-알킬, (CH2)n-C3-C10-사이클로알킬, (CH2)n-C3-C10-아릴, (CH2)n-C3-C10-헤테로아릴, 또는 (CH2)n-C3-C10-헤테로사이클로알킬을 나타내며, n은 0 내지 3의 정수를 나타내는 화합물.D is (CH2)m-R2Where m represents an integer of 0 to 3 and R2COR3, CO2R3, OSO2R3, OSO2NHR3, OSO2N (R3)2, NCOR3, NSO2R3, NSO2NHR3, NSO2N (R3)2 , COne-C8Alkyl, C3-C10-Aryl, C3-C10Heteroaryl or C3-C10-Heterocycloalkyl, where R3Silver hydrogen, COne-C8-Alkyl, (CH2)n-C3-C10Cycloalkyl, (CH2)n-C3-C10-Aryl, (CH2)n-C3-C10Heteroaryl, or (CH2)n-C3-C10Heterocycloalkyl; n represents an integer of 0 to 3. 제1항에 있어서, 하기 표 1, 표 2, 표 3에 기재된 화합물로 구성된 그룹중에서 선택된 화합물:The compound of claim 1 selected from the group consisting of the compounds set forth in Tables 1, 2, and 3 below: [표 1a]TABLE 1a [표 1b]TABLE 1b [표 1c]TABLE 1c [표 1d]TABLE 1d [표 2]TABLE 2 [표 3a]TABLE 3a [표 3b]TABLE 3b [표 3c]TABLE 3c [표 3d]Table 3d N-말단에 보호기 Pro가 도입된 하기 화학식 2의 화합물을 하기 화학식 3의 화합물과 반응시키고 가수분해시켜 하기 화학식 4의 화합물을 형성하고, 화학식 4의 화합물을 하기 화학식 5의 화합물과 아미드-커플링 반응시키고 탈보호화하여 하기 화학식 6의 화합물을 제조한 다음, 화학식 6의 화합물에 A 그룹을 도입시키는 커플링 반응을 수행하여 화학식 10의 화합물을 수득하는 것을 특징으로 하여 제1항에 정의된 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법:The compound of formula 2, wherein the protecting group Pro is introduced at the N-terminus, is reacted with a compound of formula 3 and hydrolyzed to form a compound of formula 4, and the compound of formula 4 is amide-coupled with the compound of formula 5 Reaction and deprotection to prepare a compound of formula (6), and then performing a coupling reaction to introduce a group A into the compound of formula 6 to obtain a compound of formula (10) characterized in that To prepare a compound of: [화학식 2][Formula 2] [화학식 3][Formula 3] [화학식 4][Formula 4] [화학식 5][Formula 5] [화학식 6][Formula 6] [화학식 10][Formula 10] 상기 식에서In the above formula A, B, C, D, X, Cy, p 및 q는 각각 제1항에서 정의한 바와 같고,A, B, C, D, X, Cy, p and q are each as defined in claim 1, Pro는 아미노보호기를 나타낸다.Pro represents an aminoprotecting group. N-말단에 보호기 Pro가 도입된 하기 화학식 2의 화합물을 화학식 3의 화합물과 반응시키고 탈보호화하고, A 그룹을 도입시키는 커플링 반응을 수행하여 하기 화학식 7의 화합물을 제조한 다음, 화학식 7의 화합물에 대해 가수분해 반응을 수행하고 화학식 5의 화합물과 아미드-커플링 반응시켜 화학식 10의 화합물을 수득하는 것을 특징으로 하여 제1항에 정의된 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법:The compound of formula 2 having the protecting group Pro introduced at the N-terminus is reacted with a compound of formula 3 and deprotected, and a coupling reaction of introducing a group A is performed to prepare a compound of formula 7, A process for preparing the compound of formula 1 as defined in claim 1, characterized in that a compound of formula 10 is obtained by carrying out a hydrolysis reaction on the compound and an amide-coupling reaction with the compound of formula 5. [화학식 2][Formula 2] [화학식 3][Formula 3] [화학식 7][Formula 7] [화학식 5][Formula 5] [화학식 10][Formula 10] 상기 식에서In the above formula A, B, C, D, X, Cy, p 및 q는 각각 제1항에서 정의한 바와 같고,A, B, C, D, X, Cy, p and q are each as defined in claim 1, Pro는 아미노보호기를 나타낸다.Pro represents an aminoprotecting group. N-말단에 보호기 Pro'가 도입된 하기 화학식 8의 화합물을 화학식 5의 화합물과 아미드-커플링 반응시키고 탈보호화하여 하기 화학식 9의 화합물을 형성한 후, 화학식 9의 화합물을 화학식 2의 화합물과 커플링 반응시키고 탈보호화하고, A 그룹을 도입시키는 커플링 반응을 수행하여 화학식 10의 화합물을 수득하는 것을특징으로 하여 제1항에 정의된 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법:After the amide-coupling reaction of the compound of formula (8) having the protecting group Pro 'introduced at the N-terminus with the compound of formula (5) and deprotection to form a compound of formula (9), the compound of formula (9) is A process for preparing a compound of formula (I) as defined in claim 1 characterized by carrying out a coupling reaction, deprotection, and carrying out a coupling reaction which introduces a group A. [화학식 8][Formula 8] [화학식 5][Formula 5] [화학식 9][Formula 9] [화학식 2][Formula 2] [화학식 10][Formula 10] 상기 식에서In the above formula A, B, C, D, X, Cy, p 및 q는 제1항에서 정의한 바와 같고,A, B, C, D, X, Cy, p and q are as defined in claim 1, Pro 및 Pro'는 각각 독립적으로 아미노보호기를 나타낸다.Pro and Pro 'each independently represent an aminoprotecting group. N-말단에 보호기 Pro가 도입된 하기 화학식 11의 화합물을 하기 화학식 3의 화합물과 반응시키고 가수분해시켜 하기 화학식 13의 화합물을 형성하고, 화학식 13의 화합물을 하기 화학식 5의 화합물과 아미드-커플링 반응시키고 탈보호화하여 하기 화학식 14의 화합물을 제조한 다음, 화학식 14의 화합물에 A 그룹을 도입시키는 커플링 반응을 수행하여 화학식 12의 화합물을 수득하는 것을 특징으로 하여 제1항에 정의된 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법:The compound of formula 11, wherein the protecting group Pro is introduced at the N-terminus, is reacted with a compound of formula 3 to form a compound of formula 13, and the compound of formula 13 is amide-coupled with a compound of formula 5 Reaction and deprotection to prepare a compound of formula (14), followed by a coupling reaction to introduce a group A into the compound of formula 14 to obtain a compound of formula (12) characterized in that To prepare a compound of: [화학식 11][Formula 11] [화학식 3][Formula 3] [화학식 13][Formula 13] [화학식 5][Formula 5] [화학식 14][Formula 14] [화학식 12][Formula 12] 상기 식에서In the above formula A, B, C, D, X, Cy 및 q는 각각 제1항에서 정의한 바와 같고,A, B, C, D, X, Cy and q are each as defined in claim 1, Pro는 아미노보호기를 나타낸다.Pro represents an aminoprotecting group. N-말단에 보호기 Pro가 도입된 하기 화학식 11의 화합물을 화학식 3의 화합물과 반응시키고 탈보호화하고, A 그룹을 도입시키는 커플링 반응을 수행하여 하기 화학식 15의 화합물을 제조한 다음, 화학식 15의 화합물에 대해 가수분해 반응을수행하고 화학식 5의 화합물과 아미드-커플링 반응시켜 화학식 12의 화합물을 수득하는 것을 특징으로 하여 제1항에 정의된 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법:The compound of formula 11, wherein the protecting group Pro is introduced at the N-terminus, is reacted with a compound of formula 3, deprotected, and a coupling reaction of introducing a group A is performed to prepare a compound of formula 15, A process for preparing the compound of formula 1 as defined in claim 1, characterized in that a compound of formula 12 is obtained by carrying out a hydrolysis reaction on the compound and an amide-coupling reaction with the compound of formula 5. [화학식 11][Formula 11] [화학식 3][Formula 3] [화학식 15][Formula 15] [화학식 5][Formula 5] [화학식 12][Formula 12] 상기 식에서In the above formula A, B, C, D, X, Cy 및 q는 각각 제1항에서 정의한 바와 같고,A, B, C, D, X, Cy and q are each as defined in claim 1, Pro는 아미노보호기를 나타낸다.Pro represents an aminoprotecting group. 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 유효성분으로서 제1항에 정의된 화학식 1의 화합물을 함유함을 특징으로 하는 멜라노코틴 수용체의 기능항진제 조성물.A functional anti-diarrheal composition of a melanocortin receptor characterized in that it contains a compound of the formula (1) as defined in claim 1 together with a pharmaceutically acceptable carrier. 제17항에 있어서, 비만, 발기부전증, 당뇨병, 및 염증에 대한 예방 및 치료 효과를 나타내는 조성물.18. The composition of claim 17, wherein the composition exhibits a prophylactic and therapeutic effect on obesity, erectile dysfunction, diabetes, and inflammation.
KR1020010067699A 2001-10-31 2001-10-31 Melanocortin receptor agonists KR20030035586A (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020010067699A KR20030035586A (en) 2001-10-31 2001-10-31 Melanocortin receptor agonists

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020010067699A KR20030035586A (en) 2001-10-31 2001-10-31 Melanocortin receptor agonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20030035586A true KR20030035586A (en) 2003-05-09

Family

ID=29567407

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020010067699A KR20030035586A (en) 2001-10-31 2001-10-31 Melanocortin receptor agonists

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR20030035586A (en)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100661118B1 (en) * 2003-11-12 2006-12-26 주식회사 엘지생명과학 Melanocortin receptor agonists

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000074679A1 (en) * 1999-06-04 2000-12-14 Merck & Co., Inc. Substituted piperidines as melanocortin-4 receptor agonists
WO2001070708A1 (en) * 2000-03-23 2001-09-27 Merck & Co., Inc. Substituted piperidines as melanocortin receptor agonists
KR20030027439A (en) * 2001-09-28 2003-04-07 주식회사 엘지생명과학 Melanocortin receptor agonists

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000074679A1 (en) * 1999-06-04 2000-12-14 Merck & Co., Inc. Substituted piperidines as melanocortin-4 receptor agonists
WO2001070708A1 (en) * 2000-03-23 2001-09-27 Merck & Co., Inc. Substituted piperidines as melanocortin receptor agonists
KR20030027439A (en) * 2001-09-28 2003-04-07 주식회사 엘지생명과학 Melanocortin receptor agonists

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100661118B1 (en) * 2003-11-12 2006-12-26 주식회사 엘지생명과학 Melanocortin receptor agonists

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100661118B1 (en) Melanocortin receptor agonists
US6350760B1 (en) Substituted piperidines as melanocortin-4 receptor agonists
KR101141976B1 (en) Melanocortin receptor agonists
KR20050045927A (en) Melanocortin receptor agonists
EP2882740B1 (en) Iap antagonists
KR100830763B1 (en) Piperidinylcarbonyl-pyrrolidines and their use as melanocortin agonists
CN109153644A (en) The small molecule for CEREBLON to enhancement effect T cell function
US20140135270A1 (en) Macrocyclic compounds for inhibition of inhibitors of apoptosis
JP2004502642A (en) Cannabinoid receptor modulators, methods for their production, and use of cannabinoid receptor modulators for the treatment of respiratory and non-respiratory diseases
WO2004041791A1 (en) N-aryl acetyl cyclic amine derivatives as orexin antagonists
KR20060009285A (en) Melanocortin receptor-specific compounds
TW200538101A (en) Dipeptidyl peptidase-Ⅳ inhibitors
WO2004041807A1 (en) Novel compounds
CZ20021812A3 (en) Novel cyclopropanes functioning as CGRP antagonists, pharmaceutical preparations containing those compounds and process of their preparation
EP2668157A1 (en) Protease activated receptor 2 (par2) antagonists
RU2288918C2 (en) Derivatives of n-triazolylmethylpiperazine, method for their preparing, medicinal agent, derivatives of piperazine
JP2012507493A (en) Melanocortin receptor antagonist compounds, methods for their preparation, and their use in human medicine and cosmetics
US9605022B2 (en) Macrocyclic compounds for inhibition of inhibitors of apoptosis
US6387932B1 (en) Somatostatin agonists
US20080188472A1 (en) Indole-2-Carboxylic Acid Hydrazides
TW593337B (en) Compounds with growth hormone releasing properties
KR20030035586A (en) Melanocortin receptor agonists
KR20030027439A (en) Melanocortin receptor agonists
KR20080007046A (en) Melanocortin receptor agonists
KR101553725B1 (en) 3,8-diaminotetrahydroquinoline derivative

Legal Events

Date Code Title Description
N231 Notification of change of applicant
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E601 Decision to refuse application